CN100445270C - 嘧啶化合物 - Google Patents

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CN100445270C CNB018058450A CN01805845A CN100445270C CN 100445270 C CN100445270 C CN 100445270C CN B018058450 A CNB018058450 A CN B018058450A CN 01805845 A CN01805845 A CN 01805845A CN 100445270 C CN100445270 C CN 100445270C
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Abstract

式(I)的嘧啶衍生物或者其可药用盐或体内可水解的酯，其中：Q1和Q2独立地选自可任选被取代的(如说明书中所定义的)芳基或碳连接的杂芳基；Q1和Q2中的一个或两个在环碳原子上被选自下列的取代基取代：氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)或式(Ia)或(Ia′)的取代基：其中Q1、Q2、G、R1、Y、Z、Q3、n和m如说明书中所定义。还描述了制备所述化合物的方法、药物组合物，及其作为细胞周期蛋白依赖性丝氨酸/苏氨酸激酶(CDK)抑制剂的应用。

Description

嘧啶化合物
本发明涉及嘧啶衍生物或者其可药用盐或体内可水解的酯，它们具有细胞周期抑制活性，有用的是它们的抗细胞增殖(例如抗癌)活性，因此它们可用于治疗温血动物，如人的治疗方法。本发明还涉及制备所述嘧啶衍生物的方法，涉及包含它们的药物组合物以及它们在制备药物中的应用或者在温血动物，如人中生产抗细胞增殖作用的应用。
被称为细胞周期蛋白的一组细胞内蛋白在细胞周期中起着重要作用。细胞周期蛋白的合成和降解受到严密控制，致使细胞周期期间它们的表达水平产生波动。细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性丝氨酸/苏氨酸激酶(CDKs)结合，这种结合对于细胞内的CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6)活性是必需的。虽然这些因子如何结合调节CDK活性的细节还不太清楚，但这两种物质间的平衡指示了细胞是否发展经过细胞周期。
最近的致癌基因和肿瘤抑制基因研究的焦点已经确认，进入细胞周期的规律是肿瘤中致有丝分裂的关键控制点。并且，CDKs可能位于许多致癌基因信号传输途径的下游。通过上调细胞周期蛋白和/或消除内源性抑制剂使CDK失调可能是致有丝分裂信号传输途径和肿瘤细胞增殖的关键。
因此认为，细胞周期激酶的抑制剂，尤其是CDK2、CDK4和/或CDK6(它们分别在S-阶段、G1-S和G1-S阶段起作用)的抑制剂应具有选择性细胞增殖，例如哺乳动物癌细胞生长的抑制剂的价值。
本发明基于下列发现：某些2，4-嘧啶化合物出人意料地抑制细胞周期激酶，对CDK2、CDK4和CDK6表现出选择性，因此具有抗细胞增殖特性。预期这些特性在与异常细胞周期和细胞增殖有关的疾病治疗中具有价值，这些疾病是例如癌症(实体肿瘤和白血病)、纤维增生性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自体免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和与视网膜血管增殖有关的眼病。
本发明提供式(I)的嘧啶衍生物或者其可药用盐或体内可水解的酯，
Figure C0180584500071
其中：
Q1和Q2独立地选自芳基或碳连接的杂芳基；Q1和Q2中的一个或两个在环碳原子上被选自下列的取代基取代：氨磺酰基(sulphamoyl)、N-(C1-4烷基)氨磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)或式(Ia)或(Ia′)的取代基：
Figure C0180584500072
其中：
Y是-NHS(O)2-、-S(O)2NH-或-S(O)2-；
Z是RaO-、RbRcN-、RdS-、ReRfNNRg-、C3-8环烷基、苯基或杂环基；其中所述苯基、C3-8环烷基或杂环基的环碳原子上任选被一个或多个选自Rh的基团取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-基，该氮原子可任选地被选自Ri的基团取代；
Ra、Rb、Re、Rd、Re、Rf和Rg独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、苯基、杂环基和C3-8环烷基；其中所述C1-4烷基、C2-4链烯基和C3-8环烷基可任选地被一个或多个选自Rj的基团取代；
n是0或1；
m是1、2或3，此外，当Z是C3-8环烷基、苯基或杂环基时，m可以是0；
Q3是氮连接的杂环；其中所述杂环的环碳原子上可任选被一个或多个Rk基团取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-基，该氮原子可任选地被选自Rm的基团取代；
G是-O-、-S-或-NR2-；
R2选自氢、C1-6烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基；其中所述C1-6烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基可任选被一个或多个选自Rn的基团取代；
R1选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-二-(C1-3烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氯甲基、C1-3烷基[可任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、氨基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-二-(C1-3烷基)氨基、羟基和三氟甲基]、C3-5链烯基[可任选被三个卤素取代基或者被一个三氟甲基取代基取代]、C3-5炔基、C1-3烷氧基、巯基、C1-3烷硫基、羧基和C1-3烷氧羰基；
Q1的环碳原子上可任选被一至四个独立选自下列的取代基取代：卤素、巯基、硝基、甲酰基、甲酰氨基、羧基、氰基、氨基、脲基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基[其中所述C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基可任选被一个或多个选自Ro的基团取代]、C1-4链烷酰基，C1-4烷氧羰基、杂环基、C1-4烷基S(O)a，其中a是0或1[可任选被羟基取代]、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-二-(C1-4烷基)脲基、N′-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-二-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、N-C1-4烷基氨基，N，N-二-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基和C1-4链烷酰氨基；
或者除上述取代基以外，Q1还可独立地被一至两个独立选自芳基、C3-8环烷基和杂环基的取代基取代；其中所述芳基、C3-8环烷基或杂环基的环碳原子上可任选被一个或多个选自Rp的基团取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-基，该氮原子可任选地被选自Rq的基团取代；
或者除上述取代基以外，Q1还可被一个C1-4烷氧基或被一个羟基取代基取代；Q2的环碳原子上可任选被一至四个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、巯基、硝基、甲酰基、甲酰氨基、羧基、氰基、氨基、脲基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基[其中所述C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基可任选被一个或多个选自Rr的基团取代]、C1-4链烷酰基、C1-4烷氧羰基、杂环基、C1-4烷基S(O)a，其中a是0或1[可任选被羟基取代]、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-二-(C1-4烷基)脲基、N′-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、N′N′-二-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基和C1-4链烷酰氨基；
或者除上述取代基以外，Q2还可任选被一至两个独立选自芳基、C3-8环烷基或杂环基的取代基取代；其中所述芳基、C3-8环烷基或杂环基的环碳原子上可任选被一个或多个选自Rs的基团取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-基，该氮原子可任选地被选自Rt的基团取代；
Rj、Rn、Ro和Rr独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基、甲酰基、甲酰氨基、羧基、硝基、巯基、氨基甲酰基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4链烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-4烷基磺酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苯基、苯硫基、苯氧基、C 3-8环烷基和杂环基；其中所述苯基、苯硫基、苯氧基、C3-8环烷基或杂环基的环碳原子上可任选被一个或多个选自Ru的基团取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH-基，该氮原子可任选地被选自Rv的基团取代；
Rh、Rk、Rp、Rs和Ru独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基、甲酰基、甲酰氨基、羧基、硝基、巯基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-4烷基[可任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、氰基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基或羟基]、C2-4链烯基[可任选被一个或多个选自卤素的基团取代]、C2-4炔基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰氧基、C1-4烷氧基[可任选被一个或多个选自卤素的基团取代]、C1-4烷氧羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4链烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-4烷基磺酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、苯基、C3-8环烷基和杂环基；并且
Ri、Rq、Rt和Rv独立地选自C1-4烷基、C1-4链烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基。
“芳基”是完全的或部分不饱和的、单环或双环碳环，它包含4-12个原子。“芳基”优选是包含5或6个原子的单环或者包含9或10个原子的双环。“芳基”更优选是苯基、萘基、四氢萘基或二氢化茚基。“芳基”特别优选是苯基、萘基或二氢化茚基。“芳基”最优选是苯基。
“碳连接的杂芳基”是完全不饱和的5或6元单环或者9或10元双环，所述环中的至少一个原子选自氮、硫或氧。该环通过碳原子与-NH-(Q1的)或G(Q2的)连接。“碳连接的杂芳基”优选是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、喹啉基或苯并咪唑基。“碳连接的杂芳基”更优选是吡啶基、噻唑基或吡唑基。“碳连接的杂芳基”特别优选是吡啶基。
“杂环基”是饱和的、部分饱和的或不饱和的、包含4-12个原子的单环或双环，所述4-12个原子中的至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，该杂环基可以是碳或氮连接的，其中的-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，并且环硫原子可任选地被氧化形成S-氧化物。“杂环基”优选是吡咯烷基、吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、异噁唑基、噻唑基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡唑基、吡咯啉基、高哌嗪基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、4-吡啶酮、1-异喹啉酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、咪唑并[1，2-a]吡啶或3-氮杂-8-氧杂双环[3，2，1]己烷。“杂环基”更优选是吡咯烷基、吗啉代、哌啶基、异噁唑基、噻二唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、哌嗪基、硫代吗啉代、吡唑基、咪唑基、2-吡咯烷酮、咪唑并[1，2-a]吡啶或3-氮杂-8-氧杂双环[3，2，1]己烷。“杂环基”尤其优选是吗啉代、异噁唑基、噻二唑基、噻唑基或吡啶基。
“氮连接的杂环基”是包含4-12个原子的饱和的、部分饱和的或完全饱和的单环或双环，所述4-12个原子中的一个原子是氮原子(如上所示连接形成酰胺)，其它的原子可以都是碳原子或者它们是碳原子和1-3个选自氮、硫和氧的杂原子，其中的-CH2-基可任选地被-C(O)-置换并且环硫原子可任选地被氧化形成S-氧化物。应该清楚，在形成这种氮连接中，氮原子是非季铵化的，即形成中性化合物。“氮连接的杂环”优选是吡咯-1-基、吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基、咪唑啉-1-基、咪唑烷-1-基、吡唑-1-基、吡唑啉-1-基、吡唑烷-1-基、三唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗啉代、吲哚-1-基、二氢吲哚-1-基或苯并咪唑-1-基。“氮连接的杂环”更优选是哌啶-1-基。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链的烷基，但涉及单个具体烷基时，如“丙基”则仅指直链基团。类似的约定也适用于其它一般性术语。“卤素”是氟、氯、溴和碘。
C2-4链烯基的实例是乙烯基和烯丙基；C2-6链烯基的实例是C3-5链烯基是乙烯基和烯丙基；C3-6链烯基的实例是C3-5炔基和烯丙基；C3-6炔基的实例是丙炔-2-基；C2-4炔基的实例是乙炔基和丙炔-2-基；C2-6炔基的实例是乙炔基和丙炔-2-基；C1-4链烷酰基的实例是乙酰基和丙酰基；C1-4烷氧羰基的实例是C1-3烷氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基是叔丁氧羰基；C1-4亚烷基的实例是亚甲基、亚乙基和亚丙基；C1-4烷基的实例是C1-3烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；C1-6烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和3-甲基丁基；C1-4烷氧基的实例是C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；C2-4链烯氧基的实例是烯丙氧基；C2-4炔氧基的实例是丙炔氧基；C1-4烷基S(O)a(其中a是0或1)的实例是C1-3烷硫基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和丙基亚磺酰基；C1-4烷基S(O)a(其中a是0-2)的实例是甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基；C1-4烷基磺酰基的实例是甲磺酰基和乙基磺酰基；N-C1-4烷基氨基甲酰基的实例是N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；N，N-二-(C1-4烷基)-氨基甲酰基的实例是N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；N-C1-4烷基氨基的实例是N-(C1-3烷基)氨基、甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；N，N-二-(C1-4烷基)氨基的实例是N，N-二-(C1-3烷基)氨基、二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二丙基氨基；C1-4链烷酰基氨基的实例是乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基；C3-8环烷基的实例是环丙基、环戊基和环已基；C1-4链烷酰基的实例是乙酰基和丙酰基；C1-4链烷酰氧基的实例是乙酰氧基和丙酰氧基；N′-(C1-4烷基)脲基的实例是N′-甲基脲基和N-乙基脲基；N′，N′-二-(C1-4烷基)脲基的实例是N′，N′-二甲基脲基、N′，N′-二异丙基脲基和N′-甲基-N′-丙基脲基；N′-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基的实例是N′-甲基-N-乙基脲基和N′-甲基-N-甲基脲基；N′，N′-二-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基的实例是N′，N′-二甲基-N-乙基脲基和N′-甲基-N′-丙基-N-丁基脲基；N-(C1-4烷基)氨磺酰基的实例是N-甲基氨磺酰基和N-异丙基氨磺酰基；N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基的实例是N-甲基-N-乙基氨磺酰基和N，N-二丙基氨磺酰基；并且C1-4烷基磺酰基氨基的实例是甲磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基和丙基磺酰基氨基。
本发明的嘧啶衍生物的一种适宜的可药用盐是，例如具有足够碱性的本发明嘧啶衍生物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。此外，具有充分酸性的本发明嘧啶衍生物的合适的可药用盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，和碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐或者与获得生理可接受阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
本发明式(I)化合物可以以前药的形式施用，所述前药在人或动物体内分解释放出式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的在体内可水解的酯。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的在体内可水解的酯是例如在人或动物体内水解以生成母酸或醇的可药用酯。对于羧基，合适的可药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲酯、C1-6烷酰氧基甲酯。例如新戊酰氧基甲基、邻苯二甲酰氨基酯，C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基，并且可在本发明化合物中的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物的在体内可水解的酯包括无机酯例如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及相关化合物，它们在体内通过酯水解释放出母羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基，体内可水解的酯形成基团的选择包括链烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(以生成烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。在苯甲酰基上的取代基的实例包括从环氮原子上经由亚甲基连接在苯甲酰基环的3-位或4-位上的吗啉代和哌嗪子基。
某些式(I)化合物可能具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应当理解，本发明包括具有CDK抑制活性的所有这样的旋光非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具有CDK抑制活性的任何和所有互变异构形式的式(I)化合物。
还应当理解，一些式(I)化合物可以以溶剂化以及非溶剂化形式例如水合物形式存在。应当理解，本发明包括具有CDK抑制活性的所有这样的溶剂化形式。
特别优选的本发明化合物包括式(I)嘧啶衍生物或其可药用盐或在体内可水解的酯，其中R1、Q1、Q2、和G具有任何上文定义的含义，或者任何下列值。适当的话，任何定义、权利要求或上下文中的实施方案可使用这些值。
Q1和Q2优选独立地选自苯基和吡啶基。
Q1优选为苯基。
Q2优选为苯基或吡啶基。
优选地，Q1是苯基，Q2选自苯基和吡啶基。
更优选地Q1和Q2是苯基。
优选地，Q1和Q2中的一个或者Q1和Q2都在环碳原子上被一个选自下列的取代基取代：氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基(可任选被羟基取代)、C1-4烷基磺酰基或式(Ia)的取代基，其中：
Y是-S(O)2NH-或-S(O)2-；
Z是RaO-，RbRcN-或一个杂环基团；其中杂环基团是在环碳上由一个或多个选自Rh的基团任选取代；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢，C1-4烷基和苯基；
N是0；
M是2或另外当Z是杂环基时m可以是0。
更优选Q1和Q2之一或Q1和Q2都在环碳原子上被一个选自下列的取代基取代：氨磺酰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基(任选被羟基取代)，C1-4烷基磺酰基或式(Ia)的取代基，其中：
Y是-S(O)2NH-或-S(O)2-；
Z是RaO-、RbRcN-、噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡啶基或吗啉代；其中噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡啶基或吗啉代的环碳原子可任选被一个或多个甲基取代；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-4烷基和苯基；
n是0；
m是2，或者此外，当Z是噻唑基、异噁唑基、噻二唑基或吡啶基时，m可以是0。
特别优选地，Q1和Q2中的一个或者Q1和Q2二者都在环碳原子上被一个选自下列的基团取代：氨磺酰基、甲磺酰基、N-(2-二乙基氨基乙基)氨磺酰基、2-(N-甲基-N-苯基氨基)乙基磺酰基、2-吗啉代乙基磺酰基、N-(5-甲基噻二唑-2-基)氨磺酰基、N，N-二-(2-羟基乙基)氨磺酰基、N-(噻唑-2-基)氨磺酰基、N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)氨磺酰基、N-(吡啶-2-基)氨磺酰基和N-甲基氨磺酰基。
更特别优选地，Q1和Q 2中的一个或者Q1和Q2二者都在环碳原子上被一个选自氨磺酰基和N-甲基氨磺酰基的取代基取代。
优选地，Q1被一个选自下列的基团取代：氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)或者式(Ia)或(Ia′)的取代基；并且另外Q2可任选地被氨磺酰基取代。
更优选地，Q1在相对于-NH-的对位或间位被下列基团取代：氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)或者式(Ia)或(Ia′)的取代基；并且另外，Q2可任选在G的对位被氨磺酰基取代。
尤其优选地，Q1在相对于-NH-的对位或间位被下列基团取代：氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)或者式(Ia)或(Ia′)的取代基；并且另外，Q2可任选在G的对位被氨磺酰基取代。
在本发明一个方面，G优选为-O-。
在本发明一个方面，G优选为-S-。
在本发明另一个方面，G优选为-NR2-。
在本发明另一个方面，G优选为-O-或-NR2-。
在本发明一个方面，当G是-NR2-时，R2优选为氢。
在另一个本发明方面，当G是-NR2-时，R2优选不是氢。
G优选是-O-或-NR2-，其中R2选自氢、C1-6烷基和C3-6链烯基；其中所述C1-6烷基和C3-6链烯基可任选被一个或多个卤素、氰基或苯基取代。
G更优选是-O-或-NR2-，其中R2选自氢、C1-6烷基和C3-6链烯基；其中所述C1-6烷基和C3-6链烯基可任选被一个或多个卤素或苯基取代。
G尤其优选是-O-、-NH-、-(4，4，4-三氟丁基)N-、-(3-溴-2-丙烯基)N-或-(3-苯基-2-丙烯基)N-。
G更尤其优选是-O-或-NH-。
R1优选是氢或卤素。
R1更优选是氢、氯或溴。
Q1可任选被一个C1-4烷氧基取代基取代和一个选自下列的基团取代：氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)、C1-4烷基磺酰基(可任选被卤素或羟基取代)或者式(Ia)或(Ia′)的取代基。
Q1更优选被一个选自氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基或N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基的基团取代。
Q2优选被一个或两个选自下列的基团取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和杂环基。
Q2更优选在环碳原子上任选地被一至二个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、甲基、甲氧基和吗啉代。
Q2尤其优选在环碳原子上任选地被一至二个独立地选自氰基和甲氧基的取代基取代。
Q2优选是苯基、2-吗啉代苯基、2-氰基苯基、4-溴苯基、2-氟-5-甲基苯基、4-甲氧基苯基或4-氨磺酰基苯基。
Q2更优选是苯基、2-氰基苯基、4-甲氧基苯基或4-氨磺酰基苯基。
因此，本发明的一个优选方面提供了如上所示的式(I)的嘧啶衍生物或其可药用盐或在体内可水解的酯，其中：
Q1和Q2独立地选自苯基和吡啶基；Q1和Q2中的一个或者Q1和Q2二者都在环碳原子上被一个选自下列的基团取代：氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基(可任选被羟基取代)、C1-4烷基磺酰基或者式(Ia)的取代基，其中：
Y是-S(O)2NH-或-S(O)2-；
Z是RaO-、RbRcN-或杂环基；其中的杂环基可任选地在环碳原子上被一个或多个选自Rh的基团取代；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-4烷基和苯基；
n是0；
m是2，或者此外，当Z是杂环基时，m可以是0；
G是-O-或-NR2-，其中R2选自氢、C1-6烷基和C3-6链烯基；其中所述C1-6烷基和C3-6链烯基可任选被一个或多个卤素或苯基取代；
R1是氢或卤素。
因此，本发明的一个更优选方面提供了如上所示的式(I)的嘧啶衍生物或其可药用盐或在体内可水解的酯，其中：
Q1是C1-4烷氧基任选取代的苯基，Q2是由一个或多个卤素、氰、甲基、甲氧基和吗啉代任选取代的苯基；Q1在-NH-的对位被选自以下基团取代：氨磺酰基、甲磺酰基、N-(2-二乙氨基乙基)氨磺酰基、2-(N-甲基-N-苯基氨基)乙基磺酰基、2-吗啉代乙基磺酰基、N-5-甲基噻唑-2-基)氨磺酰基、N，N-二-(2-羟乙基)氨磺酰基、N-(噻唑-2-基)氨磺酰基、N-(3，4-二甲基异噁唑基-5-基)氨磺酰基、N-(吡啶-2-基)氨磺酰基和N-甲基氨磺酰基；Q2是选自氨磺酰基任选取代；
G是-O-，-NH-，-(4，4，4-三氟丁基)N-，-(3-溴-2-丙烯基)N-或-3-苯基-2-丙烯基)N-；
R1是氢、氯或溴。
在一个本发明方面中，优选的本发明化合物是实施例1、20、21、29或31的化合物或其可药用盐或在体内可水解的酯。
在另一个本发明方面，优选的本发明化合物包括任何实施例的化合物或其可药用盐或在体内可水解的酯。
优选的本发明方面是涉及本发明化合物或其可药用盐的那些。
式(I)嘧啶衍生物或其可药用盐或在体内可水解的酯可通过适于制备在化学上相关的化合物的任何已知方法制得。当用于制备式(I)嘧啶衍生物或其可药用盐或在体内可水解的酯时，这样的方法是作为本发明另外的特征提供的，并且可通过下述代表性实施例举例说明，其中除非另有说明，否则R1、Q1、Q2和G具有上文关于式(I)嘧啶衍生物所定义的任何含义，并且除非在环Q1或Q2上画出另一取代基，否则环可携带任何上述取代基(任选按照需要保护的)。当在环Q1上画出取代基时，这包括(除非另有说明)在环Q2上还携带取代基的可能性，或者环Q2上携带取代基以代替在环Q1上的取代基。必需原料可通过标准有机化学方法获得(参见例如Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March-还用于反应条件和试剂的一般指导)。在随同的非限制性方法和实施例中描述了这样的原料的制备。或者，必需原料可通过在本领域技术人员知识范围内的类似于所举例说明的方法的方法制得。
因此，作为本发明另一特征，本发明提供了下列方法，包括：
a)对于其中G是-NR2-的式(I)化合物，将式(II)嘧啶
其中L是如下所定义的可置换基团，
与式(III)化合物反应
Figure C0180584500172
其中G是-NR2-；
b)将式(IV)嘧啶
Figure C0180584500181
其中L是如下所定义的可置换基团，
与式(V)化合物反应
Figure C0180584500182
c)对于其中侧链是式(Ia)，且Y是-S(O)2NH-的式(I)化合物，将式(VI)化合物
Figure C0180584500183
其中L是可置换基团；
与式(VII)胺反应：
Z-(CH2)m-NH2
(VII)
d)对于其中侧链是式(Ia)，且Y是-NHS(O)2-的式(I)化合物，将式(VIII)化合物
Figure C0180584500184
与式(IX)化合物反应：
Z-(CH2)m-SO2L
(IX)
其中L是可置换基团；
e)对于其中侧链是式(Ia′)的式(I)化合物，将式(VI)化合物与式(X)胺反应
Figure C0180584500191
然后如果需要的话：
i)将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成可药用盐或在体内可水解的酯。
本领域技术人员还可以理解，还可以制备这样的式(I)化合物，其中一个Q1和Q2或者Q1和Q2都在一个环碳原子上被选自下列的基团取代：氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基(任选被卤素或羟基取代)、或N，N-二(C1-4烷基)氨磺酰基(任选被卤素或羟基取代)。
L是可置换基团，L的合适的值是例如卤素、磺酰氧基或硫基，例如氯、溴、甲磺酰氧基、甲苯-4-磺酰氧基、甲磺酰基、甲硫基和甲基亚磺酰基。
上述反应的具体反应条件如下：
方法a)
式(II)嘧啶与式(III)化合物可以在下列条件下反应：
i)任选在合适的酸例如无机酸如盐酸或硫酸存在下，或者在有机酸例如乙酸或甲酸存在下进行反应。该反应优选在合适的惰性溶剂或稀释剂例如二氯甲烷(DCM)、乙腈、丁醇、环丁砜、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中于例如0℃-150℃温度下、方便起见在接近回流温度下进行；或者
ii)在标准Buchwald条件下(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)，例如在乙酸钯存在下，在合适的溶剂例如芳族溶剂如甲苯、苯或二甲苯中，使用合适的碱例如无机碱如碳酸铯或有机碱例如叔丁氧基钾，在合适的配体例如2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘存在下，在25-80℃温度下进行。
式(II)嘧啶可依据下述反应方案制得：
Figure C0180584500201
其中L是如上所定义的可置换基团。
式(IIB)和(III)化合物可商购获得，或者通过本领域已知方法制得。
方法b)
式(IV)嘧啶和式(V)苯胺可在下列条件下反应：
i)在合适的溶剂例如酮如丙酮或醇例如乙醇或丁醇或芳烃例如甲苯或N-甲基吡咯烷存在下，任选在合适的酸例如上文定义的酸(或合适的路易斯酸)存在下，在0℃-回流温度下、优选回流温度下进行反应；或者
ii)在如上所述的标准Buchwald条件下进行反应。
式(IV)嘧啶可依据下述反应方案制得
Figure C0180584500211
其中L是如上所定义的可置换基团。
式(V)苯胺可商购获得，或者可通过本领域已知方法制得。
式(IVA)嘧啶可商购获得，或者可通过例如将其中L是-OH的式(IVA)化合物(即尿嘧啶)与POCl3反应以生成其中L是-Cl的式(IVA)化合物来制得。
方法c)
可在碱例如叔胺如三乙胺存在下以及在催化剂例如二甲基氨基吡啶存在下将式(VI)化合物与式(VII)胺偶联在一起。适用于该反应的溶剂包括腈例如乙腈和酰胺例如二甲基甲酰胺。方便起见，该反应在0-120℃温度下进行。
式(VI)化合物(例如当L是氯时)可依据下列方案制得：
Figure C0180584500212
其中Pg是合适的硫保护基例如如下所述的保护基。
式(VII)胺和式(VIa)胺可商购获得，或者可通过本领域已知的方法制得。
方法d)
可在如上文方法c)中描述的条件下，将式(IX)化合物与式(VIII)胺偶联在一起。
式(VIII)胺可依据下列方案制得：
Figure C0180584500221
其中Pg是合适的氨基保护基例如如下所述的保护基。
式(IX)化合物可商购获得，或者可通过本领域已知的方法制得。
方法e)
可在如上文方法c)中描述的条件下，将式(VI)化合物与式(X)胺偶联在一起。
式(X)胺可商购获得，或者可通过本领域已知的方法制得。
将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物的实例有：
i)当G是-NR2-时，将作为氢的R2转化成其它R2，例如：
Figure C0180584500222
其中L是可置换基团；
ii)当G是-NR2-时，将作为取代的侧链的R2转化成另一取代的侧链，例如：
Figure C0180584500231
其中Ms是甲磺酰基，且Nu是引入如式(I)中所定义的R2的任选取代基的亲核试剂(NB羟基部分无需在如上所示的末端碳上)；
iii)将一个式(Ia)侧链转化成另一式(Ia)侧链。
iv)使用标准技术将R1的一个值转化成R1的另一个值，例如将作为羟基的R1转化成C1-4烷氧基。
本领域技术人员应当理解，在上述方法c)、d)和e)中描述的形成侧链(Ia)或(Ia′)和在上述i)和ii)中形成侧链R2还可以在中间体上进行。
本发明优选方法是方法b)。
应当理解，在本发明化合物中的各个环取代基可在进行上述方法之前或者之后立即通过标准芳族取代反应引入或者通过常规官能团修饰来生成，并且这也包括在本发明方法中。这样的反应和修饰包括例如通过芳族取代反应引入取代基、将取代基还原、将取代基烷基化和将取代基氧化。用于这些方法的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。芳族取代反应的特别实例包括使用硝酸引入硝基，在FriedelCrafts条件下使用例如酰卤和路易斯酸(例如氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下使用例如烷基卤和路易斯酸(例如氯化铝)引入烷基；和引入卤素基团。修饰的特别实例包括通过例如用镍催化剂氢化或者在盐酸存在下、加热条件下用铁处理来将硝基还原成氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应当理解，在某些上述反应中，可能必需/最好将化合物中的任何敏感基团保护起来。需要或最好进行保护的情况以及合适的保护方法是本领域技术人员已知的。可依据标准惯例使用常规保护基(参见例如T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，1991)。因此，在某些本文所述的反应中，如果反应物包含基团例如氨基、羧基或羟基，可能最好将基团保护起来。
对于氨基或烷基氨基，合适的保护基是例如酰基，例如链烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必需根据所选的保护基而变。因此，例如，酰基如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可通过例如用合适的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者，酰基例如叔丁氧基羰基可通过例如用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来除去，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基可通过例如用催化剂例如披钯碳氢化或者通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。对于伯氨基，合适的保护基是例如邻苯二甲酰基，其通过用烷基胺例如二甲基氨基丙基胺或肼处理来除去。
对于羟基，合适的保护基是例如酰基如链烷酰基例如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或芳基甲基例如苄基。上述保护基的脱保护条件必需根据所选的保护基而变。因此，例如，酰基如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可通过例如用合适的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者，芳基甲基例如苄基可通过例如用催化剂，如披钯碳氢化来除去。
对于巯基，合适的保护基是例如酰基，如链烷酰基，如乙酰基、芳酰基，如苯甲酰基，或者芳基甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件将根据保护基的选择发生必要的变化。因此，例如酰基，如链烷酰基或芳酰基可用适宜的碱，如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠通过水解除去。或者，乙酰基或苯甲酰基可用钠和氨通过分解除去。
对于羧基，合适的保护基是例如酯化基团，例如可通过例如用碱如氢氧化钠水解来除去的甲基或乙基，或例如可通过例如用酸如有机酸例如三氟乙酸处理来除去的叔丁基，或例如可通过例如用催化剂如披钯碳氢化来除去的苄基。
可在合成中的任何适宜步骤使用化学领域众所周知的常规技术来除去保护基。
许多本文限定的中间体是新的，例如式I I和IV中间体，它们作为本发明另外的特征提供。
测定
如上所述，在本发明中定义的嘧啶衍生物具有抗细胞增殖活性例如抗癌活性，据信这是由于它们的CDK抑制活性所致。这些性质可通过例如使用下列方法来评价：
CDK4抑制测定
使用下列缩写：
HEPES是N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)
DTT是二硫苏糖醇
PMSF是苯基甲基磺酰氟
使用测定掺入到测试底物(GST-成视网膜细胞瘤)内的[γ-33-P]-三磷酸腺苷的闪烁近似测定法(SPA-得自Amersham)，在96孔格式板中在体外激酶测定中测试化合物。将测试化合物(在DMSO和水中稀释至合适的浓度)置于每个孔中，将p16作为抑制剂对照或DMSO作为正对照置于对照孔中。
将在25μl培养缓冲液中稀释的大约0.5μl CDK4/细胞周期蛋白D1部分纯化酶(其量取决于酶活性)加到每个孔中，然后加入20μlGST-Rb/ATP/ATP33混合物(含有0.5μg GST-Rb和0.2μM ATP以及0.14μCi[γ-33-P]-三磷酸腺苷)，并将所得混合物轻微振摇，然后在室温培养60分钟。
然后向每个孔中加入含有(0.8mg/孔蛋白A-PVT SPA珠子(Amersham))、20pM/孔抗-谷胱甘肽转移酶、兔子IgG(得自分子探针)、61mM EDTA和含0.05％叠氮化钠的50mM HEPES pH 7.5的150μL终止溶液。
用Topseal-S板密封器将平板密封，放置2个小时，然后以2500rpm、1124×g旋转5分钟。将平板在Topcount上读取，每个孔读取30秒。
用于稀释酶和底物混合物的培养缓冲液含有50mM HEPES pH7.5、10mM MnCl2、1mM DTT、100pM钒酸钠、100μM NaF、10mM甘油磷酸钠BSA(1mg/ml终体积)。
可使用另一已知的CDK4抑制剂代替p 16作为对照。
测试底物
在该测定中，仅使用一部分与GST尾融合的成视网膜细胞瘤(Science 1987 Mar 13；235(4794)：1394-1399；Lee W.H.，Bookstein R.，Hong F.，Young L.J.，Shew J.Y.，Lee E.Y.)。进行成视网膜细胞瘤氨基酸379-928(得自成视网膜细胞瘤质粒ATCCpLRbRNL)的PCR，将该序列克隆到用于扩增氨基酸792-928的pGEX 2T融合载体内(Smith D.B.和Johnson，K.S.Gene 67，31(1988)；该载体含有用于诱导表达的tac启动子、用于在任何大肠杆菌宿主中使用的内lac Iq基因、和用于凝血酶分裂的编码区域-得自PharmaciaBiotech)。再将该序列克隆到pGEX 2T内。
使用标准诱导表达技术将由此获得的成视网膜细胞瘤792-928序列在大肠杆菌(BL21(DE3)pLysS细胞)中表达，并如下所述纯化。
将大肠杆菌粘重悬在10ml/g NETN缓冲液(50mM Tris pH 7.5，120mM NaCl，1mM EDTA，0.5％v/v NP-40，1mM PMSF，1ug/ml亮抑蛋白酶肽，1ug/ml抑肽酶和1ug/ml胃蛋白酶抑制剂)中，并超声2×45秒/100ml匀化物。离心后，将上清液负载到10ml谷胱甘肽琼脂糖柱(Pharmacia Biotech，Herts，UK)上，并用NETN缓冲液洗涤。用激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，10mM MgCl2，1mM DTT，1mM PMSF，1ug/ml亮抑蛋白酶肽，1ug/ml抑肽酶和1ug/ml胃蛋白酶抑制剂)洗涤，用50mM还原谷胱甘肽在激酶缓冲液中的溶液将蛋白稀释。将含有GST-Rb(792-927)的级分汇集，并用激酶缓冲液透析过夜。通过使用8-16％Tris-甘氨酸凝胶(Novex，San Diego，USA)的十二烷基硫酸钠(SDS)PAGE(聚丙烯酰胺凝胶)分析终产物。
CDK4和细胞周期蛋白D1
按照下述方法将CDK4和细胞周期蛋白D1从RNA中克隆到MCF-7细胞系(得自ATCC号：HTB22，乳腺癌系)内。该RNA是由MCF-7细胞，然后用低聚dT引物逆转录制得的。使用PCR来扩增每个基因的完全编码序列[CDK4氨基酸1-303；Ref.Cell 1992 Oct 16；71(2)：323-334；Matsushime H.，Ewen M.E.，Stron D.K.，Kato J.Y.，Hanks S.K.，Roussel M.F.，Sherr C.J.和细胞周期蛋白D1氨基酸1-296；Ref.Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.，1991；56：93-97；ArnoldA.，Motokura T.，Bloom T.，Kronenburg，Ruderman  J.，JuppnerH.，Kim H.G.]。
定序后，使用标准技术将PCR产物克隆到昆虫表达载体pVL1393(得自Invitrogen 1995编入目录号：V1392-20)。然后将PCR产物双重表达[使用标准病毒Baculogold共感染技术]到昆虫SF21细胞系统(Spodoptera Frugiperda细胞，得自Fall Army Worm的卵巢细胞-可商购获得)内。
下列实施例提供了在SF21细胞中(在TC100+10％FBS(TCS)+0.2％Pluronic)(对于每个细胞周期蛋白D1 & CDK4的病毒，具有双重感染MOI 3)制备细胞周期蛋白D1/CDK4的详细描述。
制备细胞周期蛋白D1/CDK4的实施例
使用在滚式瓶培养物中生长至2.33×106个细胞/ml的SF21细胞以0.2×10E6个细胞/ml接种到滚式瓶中。将滚式瓶在滚柱装置上于28℃培养。
3天(72小时)后，得自2个瓶的平均值为1.86×10E6个细胞/ml(99％存活)。然后用双重病毒以MOI 3/每个病毒感染培养物。
感染10×500ml，JS303细胞周期蛋白D1病毒效价-9×10E7pfu/ml。JS304 CDK4病毒效价-1×10E8pfu/ml。
细胞周期蛋白D1(对于每个500ml瓶)1.86×10E6×500×3/0.9×108＝31ml病毒。
CDK4(对于每个500ml瓶)1.86×10E6×500×3/1×108＝31ml病毒。
在加入培养物之前，将病毒混合在一起，并将培养物再置于滚柱装置上于28℃培养。
转染3天(72小时)后，收获5升培养物。收获物中的总细胞数目为1.58×10E6个细胞/ml(99％存活)。将细胞以250ml批量在Heraeus Omnifuge 2.0RS中以2500rpm于4℃旋转30分钟。弃去上清液，将20个沉降团(~4×10E8个细胞/沉降团)在液氮中迅速冷冻，并在CCRF冷室中于-80℃贮存。然后通过重悬在裂解缓冲液(50mMHEPES pH 7.5，10mM氯化镁，1mM DTT，10mM甘油磷酸盐，0.1mM PMSF，0.1mM氟化钠，0.1mM原钒酸钠，5ug/ml抑肽酶，5ug/ml亮抑蛋白酶肽和20％w/v蔗糖)中、并加入冰冷的去离子水将SF21细胞进行低渗裂解。离心后，将上清液负载到Poros HQ/M 1.4/100阴离子交换柱(PE Biosystems，Hertford，UK)上。将CDK4和细胞周期蛋白D1用375mM NaCl在裂解缓冲液中的溶液共洗脱下来，通过蛋白质印迹法，使用合适的抗-CDK4和抗-细胞周期蛋白D1抗体(得自Santa CruzBiotechnology，California，US)检查其存在。
p16对照(Nature 366.：704-707：1993：Serrano M.Hannon GJ.Beach D)
将p16(CDK4/细胞周期蛋白D1的天然抑制剂)从HeLa cDNA(得自ATCC CCL2的Hela细胞，得自子宫颈的人上皮癌；Cancer Res.12：264，1952)中扩增，克隆到具有5′His尾的pTB 375NBSE中，并用标准技术转化到BL21(DE3)pLysS细胞(得自Promega；Ref.Studier F.W.和Moffat B.A.，J.Mol.Biol.，189，113，1986)中。将1升培养物生长至适当OD，然后用IPTG诱导以过夜表达p16。然后通过在50mM磷酸钠，0.5M氯化钠，PMSF，0.5μg/ml亮抑蛋白酶肽和0.5μg/ml抑肽酶中超声来裂解细胞。将该混合物旋转，把上清液加到镍蝥合物珠子中，并混合1.5小时。将珠子在磷酸钠，NaCl pH 6.0中洗涤，并将p16产物洗脱到具有200mM咪唑的磷酸钠，NaCl pH 7.4。
按照下列方法用pTB 375NBPE构建pTB NBSE：-
p TB 375
用于生成pTB 375的背底载体是pZEN0042(参见UK专利2253852)，并在pAT153衍生背底中含有得自质粒RP4的tetA/tetR诱导四环素抗性序列和得自质粒pKS492的cer稳定性序列。通过加入由T7基因10启动子、多克隆位点和T7基因10终止序列构成的表达试剂盒来生成pTB375。此外，设计用来减少从背底载体的转录读取的终止子序列包括在表达试剂盒的上游。
pTB 375 NBPE
除去存在于pTB 375中的独特的EcoRI限制位点。将含有关于限制酶NdeI、BamHI、PstI和EcoRI的识别序列的新的多克隆位点引入到pTB 375内，其中是引入到位于破坏存在于pTB 375中的初始BamHI位点的NdeI和BamHI位点之间。
pTB 375 NBSE
将含有关于限制酶NdeI、BamHI、SmaI和EcoRI的识别序列的新的多克隆位点引入到pTB 375 NBPE内NdeI和EcoRI位点之间。含有这些限制位点的低聚核苷酸在与存在于NdeI位点内的起始密码子(ATG)相同的阅读框架中还含有6个位于NdeI和BamHI之间的6个组氨酸密码子。
按照类似于上述的方法，可构建设计用来评价CDK2和CDK6抑制的测定。CDK2(EMBL登记号X62071)可以与细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白E(见EMBL登记号M73812)一起使用，关于这些测定的进一步详细描述公开于PCT国际出版物WO99/21845，该文献的有关生物化学&生物学评价章节引入本发明以作参考。
如果使用具有细胞周期蛋白E部分的CDK2，可如下所述进行共纯化：将Sf21细胞重悬在裂解缓冲液(50mM Tris pH 8.2，10mM MgCl2，1mM DTT，10mM甘油磷酸盐，0.1mM原钒酸钠，0.1mM NaF，1mM PMSF，1ug/ml亮抑蛋白酶肽和1ug/ml抑肽酶)中，并在10ml Dounce均化器中均化2分钟。离心后，将上清液负载到Poros HQ/M 1.4/100阴离子交换柱(PE Biosystems，Hertford，UK)上。在0-1M NaCl梯度(在没有蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液中)将CDK2和细胞周期蛋白E共洗脱下来，洗脱20个柱体积。通过使用抗-CDK2和抗-细胞周期蛋白E抗体的蛋白质印迹法(Santa Cruz Biotechnology，California，US)来检查共洗脱。
虽然式(I)化合物的药理性质随着结构的改变而变化，但是在上述测定中，可在250μM-1nM的IC50浓度或剂量证实式(I)化合物所具有的一般活性。
当在上述体外测定中测试时，所测定的实施例23的CDK2抑制活性为IC50＝0.347μM。
本发明化合物的体内活性可通过标准技术来评价，例如通过测定抑制细胞生长和评价细胞毒性来评价。
细胞生长抑制可通过用Sulforhodamine B(SRB)将细胞染色来测定，SRB是一种荧光染料，其将蛋白染色，并因此给出孔中蛋白(即细胞)的估计量(参见Boyd，M.R.(1989)NCI临床前抗肿瘤药物开发筛选的状况.Prin.Prac Oncol 10：1-12)。因此，提供关于测定细胞生长抑制的下列详细描述：-
在96孔平板中，将细胞以100μl的体积铺在适当培养基中；培养基是用于MCF-7、SK-UT-1B和SK-UT-1的Dulbecco改性的Eagle培养基。将细胞过夜附着，然后将抑制剂化合物以最大浓度为1％DMSO(v/v)的不同浓度加入。测定对照平板以得到用药前的细胞的值。将细胞在37℃(5％CO2)培养3天。
在3天结束时，将TCA以16％(v/v)的终浓度加到平板中。然后将平板在4℃培养1小时，取出上清液，用自来水洗涤平板。干燥后，加入100μl SRB染料(0.4％SRB在1％乙酸中的溶液)，在37℃培养30分钟。取出过量SRB，用1％乙酸洗涤平板。将与蛋白结合的SRB溶解在10mM Tris pH7.5中，并在室温振摇30分钟。在540nm读取OD，从抑制剂浓度对吸收度的半对数曲线确定出引起50％抑制的抑制剂浓度。将光密度降至低于当在开始实验时铺细胞所获得的光密度的化合物的浓度给出毒性的值。
当在SRB测定中测试时，本发明化合物的一般IC50值为1mM-1nM。
依据本发明的另一方面，本发明提供了包含如上所定义的式(I)嘧啶衍生物或其可药用盐或在体内可水解的酯和可药用稀释剂或载体的药物组合物。
本发明组合物可呈口服给药的形式，例如呈片剂或胶囊形式，适于非胃肠道注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内注射或输注)的形式，例如呈无菌溶液、悬浮液或乳液的形式，适于局部给药的形式，例如呈膏剂或霜剂的形式，或适于直肠给药的形式，例如呈栓剂形式。
上述组合物一般可用常用赋形剂以常规方式制得。
本发明嘧啶化合物通常以5-5000mg/平方米身体面积，即约0.1-100mg/kg的单位剂量施用给温血动物，并且这通常提供了治疗有效剂量。单位剂型例如片剂或胶囊通常含有例如1-250mg活性组分。优选使用1-50mg/kg的日剂量。然而，日剂量必须根据所治疗的对象、特定的给药途径、和所治疗的疾病的严重程度而改变。因此，最佳剂量可由治疗任何特定患者的医师决定。
依据本发明另一方面，本发明提供了用于预防或治疗温血动物例如人的方法中的如上所定义的式(I)嘧啶衍生物或其可药用盐或在体内可水解的酯。
我们已经发现，本发明定义的嘧啶衍生物或其可药用盐或在体内可水解的酯是有效的细胞周期抑制剂(抗细胞增殖剂)，据信该特征(不想受缚于理论)是由于其CDK抑制性质所致。因此，预计本发明化合物可用于治疗仅由或部分由CDK酶介导的疾病或病症，即本发明化合物可用于在需此治疗的温血动物中产生CDK抑制作用。因此，本发明化合物提供了通过抑制CDK酶来治疗恶性细胞增殖的方法，即化合物可用于产生仅由或部分由CDK抑制介导的抗增殖作用。预计本发明的这类嘧啶衍生物具有宽范的抗癌性质，这是因为CDK涉及多种常见的人癌症，例如白血病和乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌。因此，预计本发明嘧啶衍生物具有抗这些癌的抗癌活性。此外还预计本发明嘧啶衍生物具有抗一系列白血病、淋巴恶性肿瘤和实体瘤例如组织中例如肝脏、肾、前列腺和胰腺中的癌和肉瘤。特别是，预计本发明化合物能有利地减慢原发性或复发性实体瘤例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤肿瘤的生长。更特别地，依据本发明化合物或其可药用盐或在体内可水解的酯能抑制与CDK有关的这些原发性和复发性实体瘤的生长，尤其是其生长和扩散显著依赖于CDK的肿瘤，包括例如一些结肠、乳腺、肺、外阴和皮肤的肿瘤。
还预计，本发明嘧啶衍生物具有抗广泛的其它病症中的其它细胞增殖疾病的活性，这些其它病症包括白血病、纤维增殖和分化性病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和具有视网膜血管增殖的眼疾病。
因此，依据本发明该方面，本发明提供了用作药物的如上所定义的式(I)嘧啶衍生物或其可药用盐或在体内可水解的酯；和如上所定义的式(I)嘧啶衍生物或其可药用盐或在体内可水解的酯在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌、细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的药物中的应用。特别是，通过抑制CDK2、CDK4和/或CDK6，尤其是CDK2，在S或G1-S期产生细胞周期抑制作用。
依据本发明另一方面，本发明提供了在需此治疗的温血动物例如人中产生抗癌、细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的方法，包括给所述动物施用有效量的如上所定义的嘧啶衍生物。特别是，通过抑制CDK2、CDK4和/或CDK6，尤其是CDK2，在S或G1-S期产生的抑制作用。
预防或治疗特定细胞增殖疾病所需的上述剂量必须根据所治疗的对象、给药途径和所治疗的疾病的严重程度而改变。可采用例如1-100mg/kg、优选1-50mg/kg的单位剂量。
上文所定义的CDK抑制活性可作为单独的治疗应用，或者除了本发明化合物以外，还采用一种或多种其它物质和/或治疗。这样的联合治疗可通过同时、依次或单独施用本发明各组分来实现。在肿瘤医疗领域，联合使用不同形式的治疗来治疗各癌症患者是标准惯例。在肿瘤医疗领域，除了上文定义的细胞周期抑制治疗以外，这样的联合治疗的其它组分可以是：手术、放疗或化疗。这样的化疗可使用下列3类主要的治疗剂：
(i)通过与上文限定的机制相同或不同的机制起作用的其它细胞周期抑制剂；
(ii)细胞抑制剂例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如anastrozole、来曲唑、伏氯唑、依西美)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如乙酸性瑞林、luprolide)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如芬甾酮)、抗侵袭剂(例如金属蛋白酶抑制剂如marimastat和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂)以及生长因子功能抑制剂(这样的生长因子包括例如血小板衍生生长因子和肝细胞生长因子，这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和
(iii)肿瘤治疗中使用的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合例如抗代谢物(例如抗叶酸剂如甲氨蝶呤、氟代嘧啶例如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；抗肿瘤抗体(例如蒽环例如阿霉素、柔红霉素、表阿霉素和去甲氧柔红霉素，丝裂霉素-C、更生霉素、光辉霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝脲、噻替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱例如长春新碱和taxoids例如紫杉醇、taxotere)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替堪)。依据本发明的该方面，本发明提供了包含如上所定义的式(I)嘧啶衍生物或其可药用盐或在体内可水解的酯和如上所定义的用于癌症联合治疗的其它抗肿瘤物质的药物。还可以施用抗吐剂，例如当施用如上所述的联合治疗时施用抗吐剂。
除了治疗应用，式(I)化合物及其可药用盐还可用作开发和标准化体外和体内测试系统的药理工具，这样的测试系统是为了在实验动物例如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中评价细胞周期活性抑制剂的作用，这是开发新的治疗剂的一部分。
在上述其它药物组合物、加工、方法、应用以及药物制备特征中，也可以使用本文所述的本发明化合物的其它且优选的实施方案。
用下列非限制性实施例举例说明本发明，其中在适当时可使用化学技术人员已知的标准技术和类似于这些实施例中描述的技术，并且除非另有说明，否则：
(i)蒸发是通过在真空下旋转蒸发进行的，并且后处理操作是在除去残余固体例如干燥剂后通过过滤进行的；
(ii)除非另有说明，否则操作是在室温、一般是18-25℃在空气中进行的，或者本领域技术人员可在惰性气氛下例如氩气氛下进行的；
(iii)柱色谱(采用快速方法)和中压液相色谱(MPLC)是在得自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相二氧化硅上进行的；
(iv)给出产率仅是为了举例说明，并且不一定是可达到的最大产率；
(v)给出的熔点是用Mettler SP62自动熔点仪、油浴装置或Koffler电热板装置测定的。
(vi)式(I)终产物的结构一般是通过核(一般是质子)磁共振(NMR)和质谱技术证实的；质子磁共振化学位移值是在氘化DMSO-d6(除非另有说明)中以δ标度(距离四甲基甲硅烷的ppm低场)使用VarianGemini 2000或在250MHz场强度操作的Bruker AM250光谱计在300MHz场强度测定的(除非另有说明)；峰多重性如下所示：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；质谱(MS)是通过电喷雾在VG平台上进行的；
(vii)通常不全面描绘中间体的特征，通过薄层色谱(TLC)、高压液相色谱(HPLC)、红外(IR)、MS或NMR分析纯度。
(viii)本文中使用下列缩写：
DMF         N，N-二甲基甲酰胺；
NMP         N-甲基吡咯烷-2-酮；
DMSO        二甲亚砜；
Rt          保留时间
(ix)系统A：
柱          4.6mm×10cm Hichrom RPB 5A
溶剂        A＝95％水，5％乙腈+0.1％甲酸
            B＝95％乙腈，5％水+0.1％甲酸
洗脱时间    10分钟，其中9.5分钟为5-95％B的梯度洗脱
波长        254nm，带宽10nm
质量检测器  平台LC
实施例1
2-(4-氨磺酰基苯氨基)-4-(2-氰基苯氨基)嘧啶
将2-氯-4-(2-氰基苯氨基)嘧啶(250mg，1.09mmol)溶于正丁醇(3ml)并加入磺胺(150mg，0.87mmol)。所得悬浮液用甲醇处理直至所有的固体溶解。将反应混合物在95℃加热12小时后，使之冷却到室温。然后使用氨的甲醇溶液将反应混合物碱化至pH 9-10并从二氧化硅上蒸发(5ml)。残余物经柱色谱，用0-15％2.0M氨的甲醇溶液的二氯甲烷溶液洗脱纯化，得到固体产物(256mg)。
Figure C0180584500341
实施例2-11
采用类似于实施例1中所述的方法，使用适宜的4-磺酰基苯胺和2-氯-4-苯氨基嘧啶中间体制备下列化合物。
Figure C0180584500351
Figure C0180584500361
Figure C0180584500371
1产物经柱色谱纯化两次，然后用甲醇重结晶。
2在500MHz NMR仪上测定。
实施例13
2-(4-氨磺酰基苯氨基)-4-[2-氟-5-甲基-N-(4，4，4-三氟丁基)苯氨 基]嘧啶
2-氯-4-(N-4，4，4-三氟丁基-2-氟-5-甲基苯氨基)嘧啶(215mg，0.62mmol)溶于正丁醇(2ml)并加入磺胺(85mg，0.50mmol)。所得悬浮液用甲醇处理直至所有的固体溶解。将反应混合物在95℃加热12小时后，使之冷却到室温。过滤收集沉淀的固体，用少量甲醇洗涤并真空干燥，得到白色固体(132mg)。
Figure C0180584500381
实施例14-22
通过类似于实施例13中所述的方法，使用适宜的4-磺酰基苯胺和2-氯-4-苯氨基嘧啶中间体制备下列化合物。
Figure C0180584500391
Figure C0180584500401
1在Micromass OpenLynx系统上用系统A通过LCMS进行色谱和MS。
实施例23
2-(4-氨磺酰基苯氨基)-4-(2-氰基苯氨基)-5-氯嘧啶
2，5-二氯-4-(2-氰基苯氨基)嘧啶(265mg，1.00mmol)溶于正丁醇(1ml)并加入磺胺(207mg，1.20mmol)。所得悬浮液加热回流2小时后，使之冷却到室温。然后使用氨的甲醇溶液将反应混合物碱化至并从二氧化硅上蒸发。残余物经柱色谱，用0-15％2.0M氨的甲醇溶液的二氯甲烷溶液洗脱纯化，得到固体产物(42.6mg)。
NMR(303.1K)：7.09(2H，s)，7.41-7.59(5H，m)，7.65(1H，d)，7.74-7.86(1H，m)，7.94(1H，d)，8.25(1H，s)，9.46(1H，s)，9.78(1H，s)；MS(M+H)+；401，403.
实施例24-28
采用类似于实施例23中所述的方法，使用适宜的4-磺酰基苯胺制备下列化合物。
Figure C0180584500411
Figure C0180584500412
Figure C0180584500421
实施例29
2，4-二-(4-氨磺酰基苯氨基)-5-溴嘧啶
将5-溴-2，4-二氯嘧啶(228mg，1.0mmol)、4-磺胺(180mg，1.05mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(174μl，1.0mmol)的正丁醇(30ml)溶液在100℃加热16小时。溶液中形成胶状物。加入乙醚(20ml)，使胶状物固化，进而沉淀。过滤收集固体并用热的甲醇研制，得到白色固体的变体产物(55mg)。
NMR：(s，2H)，7.30(s，2H)，7.64(d，2H)，7.80(m，4H)，7.88(d，2H)，8.36(s，1H)，8.93(s，1H)，9.g8(s，1H).
实施例30
2-(3-氨磺酰基苯氨基)-4-[(2-吗啉代)苯氨基]嘧啶
在该实施例中，使用Zymate XP机器人进行操作，其中经ZymateMaster Laboratory Station添加溶液，并在Stem RS5000Reacto-Station中搅拌。在Micromass OpenLynx系统中，使用SystemA通过LCMS证实化合物的结构。
往3-氨基苯磺酰胺(172mg，1.0mmol)在1，4-二噁烷(8ml)中的溶液中加入2-氯-4-[(2-吗啉代)苯氨基]嘧啶(290mg，1mmol)和氯化氢(4.0M的1，4-二噁烷溶液，50μl)。该混合物在100℃加热60小时。冷却反应混合物，过滤所得固体，用1，4-二噁烷洗涤并干燥(在48℃真空干燥)，得到浅棕色固体(358mg)。Rt 5.88；MS(M+H)+：427。
实施例31
2-(4-氨磺酰基苯氨基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-氯嘧啶
将2，5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶(方法25；0.65g，2.4mmol)和磺胺(0.38g，2.2mmol)的NMP(1.5ml)溶液在100℃加热4小时。将反应混合物分配到水和乙酸乙酯中。蒸发该有机溶液，残余物经柱色谱，用0.1％甲酸、4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化，得到固体产物(0.17g，19％)。
NMR：3.81(s，3H)，7.05(d，2H)，7.10(s，2H)，7.22(d，2H)，7.50(d，4H)，8.50(s，1H)，10.6(br s，1H)；MS [M-H]-：405，407.
原料的制备
上述实施例的原料是市售的或者采用标准方法由已知化合物方便地制备。用下列方法制备上述反应中使用的某些原料。
方法1
2-氯-4-(2-氟-5-甲基(N-4，4，4-三氟丁基)苯氨基)嘧啶
将2-氯-4-(2-氟-5-甲基苯氨基)嘧啶(750mg，3.16mmol)、4，4，4-三氟-1-溴丁烷(725mg，3.80mmol)和碳酸钾(525mg，3.80mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中。将反应混合物在室温搅拌12小时后，在二氧化硅(5ml)上蒸发并经柱色谱，用乙酸乙酯(0-40％)：异己烷洗脱纯化，经蒸发得到固体(976mg)。
NMR(373K)：1.79(m，2H)，2.28(m，2H)，2.33(s，3H)，3.91(t，2H)，6.19(d，1H)，7.28(m，3H)，8.03(d，1H)；MS(M+H)+：347，349.
方法2-10
采用类似于方法1中描述的方法，用适宜的2-氯-4-苯氨基嘧啶和有关的烷基化试剂制备下列化合物。
Figure C0180584500441
  方法   R<sup>1</sup>   R<sup>2</sup>   R<sup>3</sup>   MS(M+H)<sup>+</sup>
  2   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   4-Br   H   393，395<sup>1</sup>
  3   -CH<sub>2</sub>CH＝CHBr   4-Br   H   401，403，405<sup>1</sup>
  4   -CH<sub>2</sub>CH＝CHPh   4-Br   H   400.2，402.2
  5   -CH<sub>2</sub>CH＝CHBr   2-F，5-CH<sub>3</sub>   H   355，357<sup>1</sup>
  6   -CH<sub>2</sub>CH＝CHPh   2-F，5-CH<sub>3</sub>   H   354.3，356.3
  7   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>   2-CN   H   340<sup>1</sup>
  8   -CH<sub>2</sub>CH＝CHBr   2-CN   H   348，350，352<sup>1</sup>
  9   -CH<sub>2</sub>CH＝CHPh   2-CN   H   347.2，349.3
  10   -CH<sub>2</sub>CH＝CHPh   2-F，5-CH<sub>3</sub>   Cl   388.3，390.3
1其中显示的质谱是M+。
方法11
2-氯-4-(2-氰基苯氨基)嘧啶
将2，4-二氯嘧啶(3g，0.02mol)、邻氨基苯甲腈(2.38g，0.02mol)和浓盐酸(计算量的)加到水(5ml)中。将该反应混合物温热到40℃，以溶解原料并将所得溶液在室温搅拌12小时。过滤收集已形成的沉淀固体，真空干燥，得到浅黄色固体(5.14g)。
NMR：6.78(d，1H)，7.39(t，1H)，7.61(d，1H)，7.71(t，1H)，7.85(d，1H)，8.20(d，1H)，10.22(br s，1H)；MS(M+H)+：231.1，233.1.
方法12
2-氯-4-(4-溴苯氨基)嘧啶
将2，4-二氯嘧啶(3g，20.14mmol)、4-溴苯胺(3.46g，20.14mmol)和二-异丙基乙基胺(3.86ml，22.15mmol)溶于正丁醇(5ml)。将反应混合物在120℃加热12小时，冷却并在二氧化硅(5ml)上蒸发。残余物经柱色谱，用乙酸乙酯(50％)：异己烷洗脱纯化，经蒸发得到固体(4.77g)。
NMR：6.74(d，1H)，7.55(m，4H)，8.16(d，1H)，10.09(br s，1H)；MS(M+H)+：284.1，286.1，288.0.
方法13-17
采用类似于方法12中描述的方法，用适宜的2，4-二氯嘧啶和有关苯胺制备下列化合物。
Figure C0180584500451
Figure C0180584500452
方法18
4-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基氨基]苯磺酰胺
如Therapie，1965，20(4)，p.917-29中所述制备上述原料。
方法19
2，4，5-三氯嘧啶
将5-氯尿嘧啶(10.0g，68.5mmol)溶于三氯氧化磷(60ml)并加入五氯化磷(16.0g，77mmol)。将反应混合物在回流下(110℃)搅拌16小时后，使之冷却到20℃。然后在25℃下，将反应混合物缓慢地、小心地倒入水(200ml)中并剧烈搅拌。然后充分搅拌90分钟后，加入EtOAc(250ml)。蒸发有机层，水层再萃取到乙酸乙酯(250ml)中。然后合并有机层，并用碳酸氢钠(200ml水溶液)、盐水(200ml)洗涤，然后蒸发得到黄色液体。粗品经柱色谱，用二氯甲烷洗脱纯化，得到黄色液体的产物(6.37g，51％)。NMR(CDCl3)：8.62(s，1H)；MS(M+)：182，184，186.
方法20
4-[2-羟基-3-(二甲基氨基)丙氧基]苯胺盐酸盐
用10％的批钯木碳(0.4g)将4-[2-羟基-3-(二甲基氨基)丙氧基]硝基苯(方法21，3.75g)的乙醇(40ml)溶液催化氢化过夜。滤过硅藻土除去催化剂并浓缩滤液。将残余物溶于含少量异丙醇的乙醚中并加入氯化氢的乙醚溶液(1M，16ml)。蒸发除去乙基，将固体残余物悬浮在异丙醇中。该混合物在蒸汽浴上加热数分钟后，使之冷却。过滤收集不溶性固体，用异丙醇和乙醚洗涤并干燥，得到产物(3.04g，72.4％)。
NMR：2.80(s，6H)，3.15(m，2H)，3.88(m，2H)，4.25(m，1H)，5.93(br S，1H)，6.88(m，4H)；MS(M+H)+：211；C11H18N2O2.1.6HCl理论值：C；49.2，H；7.4，N；10.4，Cl；21.7％；实测值：C；49.2，H；7.2，N；10.1；Cl；19.1％.
方法21
4-[2-羟基-3-(二甲氨基)丙氧基]硝基苯
将4-(2，3-环氧丙氧基)硝基苯(如Synthetic Communications，1994，24，833中制得；4.3g)溶于甲醇(30ml)和DMF(10ml)。加入二甲胺的甲醇溶液(2M，17ml)并将该混合物搅拌过夜。蒸发除去挥发性物质，将残余物分配到饱和碳酸氢钠(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中。分离有机层并用饱和氯化钠溶液洗涤(2x100ml)，并干燥(MgSO4)。浓缩，得到油状产物，该油状产物在高真空下缓慢结晶(4.79g，89.9％)。
NMR(CDCl3)：2.33(s，6H)，2.98(m，1H)，2.54(m，1H)，4.00(m，3H)，7.00(d，2H)，8.20(d，2H)；MS (M+H)+：241.
方法22
4-{2-[(N-甲基-N-苯基)氨基]乙基磺酰基}苯胺
往4-{2-[(N-甲基-N-苯基)氨基]乙基磺酰基}硝基苯(方法23；10g，31.25mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入5ml水、1ml HCl(浓)和25g铁钉粉。将反应物在回流下加热3小时。将反应物冷却，加入苛性碱碱化并过滤。用另外的100ml沸乙醇萃取残余的铁并再次过滤。往合并的滤液中加入水(400ml)，过滤收集产物。粗品溶于用炭处理过的丙酮(80ml)中，过滤并加入水使之沉淀。过滤收集产物(6g)。Mp 158-159℃；
NMR：2.8(s，3H)，3.2(m，2H)，3.5(m，2H)，6.1(s，2H)，6.5(d，2H)，6.6(m.3H)，7.1(t，2H)，7.5(d，2H)；MS (M+H)+：291.
方法23
4-{2-(N-甲基-N-苯基)氨基]乙基磺酰基}硝基苯
往1-[(2-氯乙基)磺酰基]-4-硝基苯(US 5,716,936；5g，22.8mmol)的水(50ml)中加入乙酸钠(3g，36.6mmol)和N-甲基苯胺(3.3g，30.8mmol)。将反应物加热回流1小时。大致冷却后，滗析热的上清水溶液。残余的油状物用冷水洗涤。过滤收集所得固体并风干。粗品在苯/石油醚中重结晶，得到红色结晶(5.3g)。Mp 111-113℃。该物质无需进一步表征即可使用。
方法24
4-[(2-[N-吗啉代]乙基)磺酰基]苯胺
采用类似于上面方法22中使用的方法(A-C部分)，使用吗啉代替N-甲基苯胺。
NMR：2.2(m，4H)，3.3(m，4H)，3.4(m，4H)，6.05(br s，2H)，6.6(d，2H)，7.4(d，2H)；MS(M+H)+：271.
方法25
2，5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶
将2，4，5-三氯嘧啶(1.0g，5.4mmol)和4-甲氧基苯酚(0.64g，5.2mmol)的NMP(2.5ml)溶液用无水碳酸钾(1.65g，12mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应物分配到水和乙酸乙酯中。蒸发有机层并经柱色谱，用10％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱纯化，得到固体产物(1.33g，90％)。NMR：3.78(s，3H)，7.00(d，2H)，7.20(d，2H)，8.77(s，1H)；MS  (M+H)+271，273.
实施例32
下面举例说明在人类中治疗或预防用的含有式(I)化合物或其可药用盐或在体内可水解的酯(下文中称为化合物X)的代表性药物剂型：
  (a)：片剂I   mg/片
  化合物X   100
  乳糖Ph.eur   182.75
  交联羧甲基纤维素钠   12.0
  玉米淀粉糊(5％w/v糊)   2.25
  硬脂酸镁   3.0
  (b)：片剂II   mg/片
  化合物X   50
  乳糖Ph.eur   223.75
  交联羧甲基纤维素钠   6.0
  玉米淀粉   15.0
  聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)   2.25
  硬脂酸镁   3.0
  (c)：片剂III   mg/片
  化合物X   1.0
  乳糖Ph.eur   93.25
  交联羧甲基纤维素钠   4.0
  玉米淀粉糊(5％w/v糊)   0.75
  硬脂酸镁   1.0
  (d)：胶囊   mg/胶囊
  化合物X   10
  乳糖Ph.eur   488.5
  硬脂酸镁   1.5
  (e)：注射剂I   (50mg/ml)
  化合物X   5.0％w/v
  1M氢氧化钠溶液   15.0％w/v
  0.1M盐酸   (将pH调节至7.6)
  聚乙二醇400   4.5％w/v
  注射用水   至100％
  (f)：注射剂II   10mg/ml
  化合物X   1.0％w/v
  磷酸钠BP   3.6％w/v
  0.1M氢氧化钠溶液   15.0％w/v
  注射用水   至100％
  (g)：注射剂III   (1mg/ml，缓冲至pH6)
  化合物X   0.1％w/v
  磷酸钠BP   2.26％w/v
  柠檬酸   0.38％w/v
  聚乙二醇400   3.5％w/v
  注射用水   至100％
注解
上述制剂可通过药物领域众所周知的常规方法制得。可通过常规方法将片剂(a)-(c)包衣，以例如提供邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣。

Claims (12)

1.式(I)的嘧啶衍生物或者其可药用盐，
其中：
Q1和Q2为苯基；Q1和Q2中的一个或Q1和Q2两个在环碳原子上被选自下列的取代基取代：氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、未取代的或者被羟基取代的N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基或式(Ia)的取代基：
其中：
Y是-S(O)2NH-或-S(O)2-；
Z是RbRcN-或杂环基；其中所述杂环基为未取代的或者在环碳原子上任选被一个或多个选自Rh的基团取代；
Rb和Rc独立地选自氢、C1-4烷基和苯基；
n是0或1；
m是1、2或3，此外，当Z是杂环基时，m可以是0；
G是-O-或-NR2-；
R2选自氢、C1-6烷基和C3-6链烯基；其中所述C1-6烷基和C3-6链烯基为未取代的或者被一个或多个选自Rn的基团取代；
R1选自氢和卤素；
Q1的环碳原子上任选被一个C1-4烷氧基取代；
Q2的环碳原子上任选被一至四个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和杂环基；
Rn选自卤素和苯基；
Rh为C1-4烷基。
2.权利要求1的嘧啶衍生物或者其可药用盐，其中Q1和Q2中的一个或者Q1和Q2二者都在环碳原子上被一个选自下列的基团取代：氨磺酰基、甲磺酰基、N-(2-二乙基氨基乙基)氨磺酰基、2-(N-甲基-N-苯基氨基)乙基磺酰基、2-吗啉代乙基磺酰基、N-(5-甲基噻二唑-2-基)氨磺酰基、N，N-二-(2-羟基乙基)氨磺酰基、N-(噻唑-2-基)氨磺酰基、N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)氨磺酰基、N-(吡啶-2-基)氨磺酰基和N-甲基氨磺酰基。
3.权利要求1的嘧啶衍生物或者其可药用盐，其中Q1在相对于-NH-的对位或间位被下列基团取代：氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、未取代的或者被羟基取代的N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基或者式(Ia)的取代基。
4.权利要求1-3任一项的嘧啶衍生物或者其可药用盐，其中G是-O-、-NH-、-(4，4，4-三氟丁基)N-、-(3-溴-2-丙烯基)N-或-(3-苯基-2-丙烯基)N-。
5.权利要求1-3任一项的嘧啶衍生物或者其可药用盐，其中Q1被C1-4烷氧基取代。
6.权利要求1-3任一项的嘧啶衍生物或者其可药用盐，其中Q2为未取代的或者在环碳原子上被一至两个独立选自卤素、氰基、甲基、甲氧基和吗啉代的取代基取代。
7.权利要求1-3任一项的嘧啶衍生物或者其可药用盐，选自
2-(4-氨磺酰基苯氨基)-4-(2-氰基苯氨基)嘧啶；
2-(4-N-甲基氨磺酰基苯氨基)-4-苯氨基-5-溴嘧啶；
2-(4-氨磺酰基苯氨基)-4-苯氨基-5-溴嘧啶；
2，4-二-(4-氨磺酰基苯氨基)-5-溴嘧啶；或
2-(4-氨磺酰基苯氨基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-氯嘧啶。
8.一种如权利要求1的嘧啶衍生物或者其可药用盐的制备方法，包括：
a)对于其中G是-NR2-的式(I)化合物，R2如权利要求1所定义，将式(II)嘧啶
Figure C018058450004C1
其中L是可置换基团，并且Q1和R1如权利要求1所定义，并且如果必要，其中任何敏感基团是被保护的，
与式(III)化合物反应，
Figure C018058450004C2
其中G是-NR2-；并且Q2和R2如权利要求1所定义，或
b)将式(IV)嘧啶：
其中L是可置换基团，并且G、Q2和R1如权利要求1所定义，并且如果必要，其中任何敏感基团是被保护的，
与式(V)化合物反应，
Figure C018058450004C4
其中Q1如权利要求1所定义；或
c)对于其中侧链是如权利要求1所定义的式(Ia)，且Y是-S(O)2NH-的式(I)化合物，
将式(VI)化合物：
Figure C018058450005C1
其中L是可置换基团；并且Q1、Q2、G、R1和n如权利要求1所定义，并且如果必要，其中任何敏感基团是被保护的，
与式(VII)的胺反应，
Z-(CH2)m-NH2
(VII)
其中Z和m如权利要求1所定义。
9.权利要求8的方法，其中所述方法进一步包括：
i)将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基以得到式(I)化合物；
iii)形成可药用盐。
10.一种药物组合物，它包含权利要求1-7中任一项的式(I)嘧啶衍生物或者其可药用盐，和可药用稀释剂或载体。
11.权利要求1-7中任一项的式(I)嘧啶衍生物或者其可药用盐在制备用于在温血动物中产生抗癌、细胞周期抑制作用的药物中的应用。
12.权利要求11的应用，其中所述温血动物是人。
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