MXPA02008370A - Compuestos de pirimidina. - Google Patents

Compuestos de pirimidina.

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MXPA02008370A
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sulfamoyl
halogen
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Gloria Anne Breault
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Astrazeneca Ab
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Abstract

Los derivados de pirimidina de formula (I) en donde: Q1°y Q2 se seleccionan independientemente de arilo o carbono unido a heteroarilo opcionalmente sustituido como se definio dentro de; y uno de Q1 y Q2 o ambos Q1. y Q2 se sustituyen en un carbono del anillo por un grupo seleccionado de sulfamoil, N-(C1-4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por el halogeno o hidroxilo), N, N-di- (C1-4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halogeno o hidroxilo), C1-4alquilsulfonil (opcionalmente sustituido por halogeno o hidroxilo) o un substituyente de formula (Ia) o (Ia'): en donde Ql, Q2, G, R1, Y, Z, Q3 n y m son definidos dentro de; y sales farmaceuticamente aceptables y sus esteres, hidrolizables in vivo se describen alli mismo. Procesos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y su uso como inhibidores (CDK) ciclina-dependientes serina/treonina quinasa tambien son descritos. (ver formula).

Description

COMPUESTOS DE PIRIMIDINA ! _ _ / DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN / La invención se relaciona con derivados de pírimidina, o sales farmacéuticamente aceptables o con esteres de la misma, hidrolizables in vivo, qué poseen la actividad inhibitoria del ciclo celular y son consecuentemente útiles por su actividad anti-proliferación celular (tal como anti-cáncer) y son por consiguiente útiles en los métodos de tratamiento de animales de sangre caliente, tales como el hombre. La invención también se relaciona con los procesos para la fabricación de dichos derivados de la pirimidina, las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos o su uso en la producción de un efecto de proliferación anti-célular en un animal de sangre caliente tal como el hombre. una familia de proteínas intracelulares llamadas ciclinas juega un papel central en el ciclo celular. Se controlan la síntesis y degradación de ciclinas herméticamente tal que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas se ligan a las quinasas serina/treonina-dependientes (CDKs, por sus siglas en ingles) y esta asociación es esencial para la actividad de CDK (tales como CDKI, CDK2, CDK4, y/o CDK6) , dentro de la célula. Aunque los detalles precisos de cómo cada uno de éstos factores se combinan para regular la actividad de CDK se entiende pobremente, el equilibrio entre los dos dictámenes si o no la célula progresará a través del ciclo celular. La reciente convergencia de oncogenes y la investigación del gen supresor de tumor tienen identificada la regulación de entrada en el ciclo celular como un punto clave de control importante de mito génesis en tumores. Es más, los CDS parecen ser corriente abajo de un numero de señalamientos de rutas oncogenes. La desregulación de la actividad de CDK por el incremento de regulación de ciclinas y/o supresión de los inhibidores endógenos parecen ser un eje importante entre las rutas de señalización de mito génica y proliferación de células tumorales. Consecuentemente se ha reconocido que un inhibidor de quinasas del ciclo celular, particularmente, los inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (los cuales operan en la fase-S, Gl-S y fase Gl-S respectivamente) debe ser de valor como un inhibidor selectivo de proliferación celular, tal como el crecimiento de las células de cáncer de mama. La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos 2, -pirimidina sorprendentemente inhiben los efectos del ciclo celular de las quinasas que muestran selectividad por CDK2, CDK4 y CDK6, y así poseen propiedades de anti-proliferación celular. Se espera que tales propiedades sean de valor en el tratamiento de estados de la enfermedad asociados con ciclos celulares anormales y proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias) , desordenes fibroproliferativos y diferenciativos, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma agudo, nefropatías crónicas, ateroma, arteriosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades del hueso y enfermedades oculares con proliferación de vaso retinal. De acuerdo con la invención allí se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula (I) : (D en donde : Qi y Q2 se seleccionan independientemente de arilo o carbono unido a heteroarilo; y uno de Qi y Q2 o ambos Qi y Q2 se sustituyen en un anillo de carbono por un grupo seleccionado de sulfamoil, N- (C?-4 alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo), N,N-di-( C1-4 alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo) , C?-4 alquilsulfonil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo) , o un substituyente de fórmula (la) o da') : (la) a*1) en donde: Y es -NHS (0) , -S(0)2NH- o -S(0)2-; Z es Ra0-, RbRcN-, RS-, ReRfNNRg-, C3-8 cicloalquil, fenil o un grupo heterocíclico; en donde dicho fenil, C3-8 cicloalquil, o grupo heterocíclico se sustituyen opcionalmente sobre un anillo de carbono por uno o más grupos seleccionados de Rh; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una unidad -NH- en que el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R1; Ra, Rb, Rc, R, Re, Rf, Rg- son independientemente seleccionados de hidrógeno, C?-4 alquilo, C2-4 alquenilo, fenilo, grupo heterocíclico y C3-8 cicloalquilo; en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, y C3-8 cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de RJ; n es 0 o 1; m es 1, 2 o 3, además m puede tener 0 cuando Z es C3-8 cicloalquilo, fenilo o un grupo heterocíclico; Q3 es un nitrógeno unido al heterociclo; en donde dicho heterociclo es opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de R ; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una unidad -NH-en que el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rm G es -0-, -S- o NR2-; R2 se selecciona de hidrógeno, C?-6 alquilo, C3-6 alqenilo, C3-6 alquinilo; en donde dichos C?-6 alquilo, C3-6 alqenilo y C3-e alquinilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionado de Rn; R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, N- (C1-3 alquil) amino, N,N-di-(C?-3 alquil) amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, C1-3 alquilo [opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, amino, N- (C1-3 alquil) amino, N,N-di-(C?~3 alquil) amino, hidroxilo, y trifluorometilo] , C3-5 alquenilo [opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes halógeno, o por un sustituyente trifluorometilo], C3-5 alquinilo , C1-3 alcoxi, mercapto, C1-3 alquilsulfañilo, carboxi y C1-3 alcoxicarbonilo; Qi se sustituye opcionalmente sobre un anillo de carbono por uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoilo, C?-4 alquilo, C2~4 alquenilo, C2-4 alquinilo [en donde dichos C?-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de R°] , C?-4 alcanoilo, C?-4 alcoxicarbonilo, grupo heterocíclico, C?-4 alquilS(0)a en donde a es 0 o 1 [opcionalmente sustituido por hidroxilo], N'-(C?-4 alquil) ureido, N' ,N' -di- (C?-4 alquil) ureido, N' - (C?-4 alquil) -N- (C?-4 alquil) ureido, N',N'-di- (C?- alquil) -N- (C?~4 alquil) ureido, N-C?-4 alquilamino, N-N-di- (C?-4 alquil) amino, N-C?-4 alquilcarbamoil, N,N-di-C?-4 alquilcarbamoil y C?-4 alcanoilamino; Y también independientemente, o en adición de, los substituyentes anteriores, Qx puede ser opcionalmente sustituido por uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de arilo, C3~8 cicloalquilo y un grupo heterocíclico; en donde dicho arilo, C3-8 cicloalquilo o grupo heterocíclico pueden ser opcionalmente sustituidos sobre un anillo de carbono por uno o más grupos seleccionados de Rp; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una unidad -NH- en que el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rq; Y también independientemente, o además de, los substituyentes anteriores, Qi puede ser opcionalmente sustituido por un sustituyente C?-4alcoxilo o por un hidroxilo Q2 es opcionalmente sustituido sobre un anillo de carbono por uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxilo, ciano, amino, ureido, carbamoilo, C?-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C?-4 alcoxilo [en donde dicho C?-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C?-4 alcoxilo son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de R1] , C?-4 alcanoilo, C-4 alcoxicarbonilo, grupo heterocíclico, C?-4 alquilS(0)a en donde a es 0 o 1 [opcionalmente sustituido por hidroxilo] , N' C?-4 (alquil) ureido, , N' ,N' -di- (C?-4 alquil) ureido, N' (C?-4 alquil) -N- (C?-4 alquil) ureido, N' ,N' -di (C?-4 (alquil) -N- (C?-4 alquil) ureido, N-C?-4 alquilamino, N,N-di-(C?-4 alquil) amino, N-C?-4alquilcarbamoilo, N, N-di- (C?-4alquil) carbamoil, C2-4alqueniloxi, C2-4alquiniloxi y C?-4 alcanoilamino; Y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q2 puede ser opcionalmente sustituida por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, C3-8cicloalquilo, o un grupo heterocíclico; en donde dicho arilo, C3-8CÍcloalquilo, o grupo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido sobre un anillo de carbono por uno o mas grupos seleccionados de Rs; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una unidad -NH- en que el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rt ; RJ, Rn, R° y Rr se seleccionan independientemente de hidroxilo, halógeno, amino, ciano, formilo, formamido, carboxilo, nitro, mercapto, carbamoil, sulfamoil, N-C?- alquilamino, N, N-di- (C?-4alquil) amino, C?-alcanoilo, C?~ 4alcanoiloxi, C?-4alcoxi, C2-4alcoxicarbonilo, N-C?-4alquilcarbamoil, N, N-di-C?-4alquilcarbamoil, C?~ 4alcanoilamino, C?-4alquilS (0) a, en donde el valor de a es de 0 a 2, C?-4alquilsulfonilamino, N- (C?-4alquil) sulfamoil, N- (C?~ 4alquil) 2sulfamoil, N- (C?-4alquil) carbamoil, N-(C?-4alquil) 2carbamoil, fenilo, feniltio, fenoxi, C3-8cicloalquilo y un grupo heterocíclico; en donde dicho fenilo, feniltio, fenoxi, C3-8cicloalquilo o grupo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituidos sobre un anillo de carbono por uno o mas grupos seleccionados de Ru; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una unidad -NH- en que el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rv; Rh, Rk, Rp, Rs, y Ru, son independientemente seleccionados de hidroxilo, halógeno, amino, ciano, formilo, formamido, carboxilo, nitro, mercapto, carbamoil, sulfamoil, C?-4 alquilo [opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halógeno, ciano, amino, N-C?-4 alquilamino, N, N-di- (C?-4alquil) amino o hidroxilo], C2-4 alquenil [opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halógeno], C2-4 alquinil, N-C?-4 alquilamino, N,N-di-C?-4alquilamino C?-4alcanoil, C?-4 alcanoiloxi, C?-4 alcoxi, [opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halógeno] C?-4 alcoxicarbonil, N-C?- 4alquilcarbamoil, N, N-di- (C?-4alquil) carbamoil, C?-4 alcanoilamino, C?-4alquil-S (0) a, en donde a es tiene un valor de 0 a 2, C?-4 alquilsulfonilamino, N- (C?-4 alquil) sulfamoil, N- (C?-4alquil) 2sulfamoil, fenilo, C3-8cicloalquilo y un grupo heterocíclico; R1, Rq, R11, y Rv, son independientemente seleccionados C?-4alquilo C?- alcanoilo, C?-4 alquisulfonilo, C?-4 alcoxicarbonilo, carbamoil, N- (C?-4alquil) carbamoil, N,N- (C?-4alquil) carbamoil, benzilo, benziloxicarbonilo, benzoilo, y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster de los mismos hidrolizable in vivo. "Arilo" es un anillo de carbono total o parcialmente insaturado, anillo de carbono mono o bicíclico que contiene de 4-12 átomos. Preferentemente "arilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. Más preferentemente "arilo" es fenilo, naftilo, tetralinilo o indanilo. Particularmente "arilo" es fenilo, naftilo o indanilo. Más particularmente "arilo" es fenilo. Un "carbono unido al heteroarilo" es un anillo monocíclico totalmente insaturado, de 5 o 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 o 10 miembros de los cuales por lo menos un átomo es seleccionado de nitrógeno, azufre u oxígeno. Este anillo se une vía un átomo de carbono al -NH- (para Qx) o G (para Q2) . Preferentemente el "carbono unido al heteroarilo" es furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, ísoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo o benzimidazolilo. Más preferentemente el "carbono unido al heteroarilo" es piridilo, tiazolilo o pirazolilo. Particularmente el "carbono unido al heteroarilo" es el piridilo. Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene de 4 a 12 átomos de los cuales por lo menos un átomo es seleccionado de nitrógeno, azufre u oxigeno, el cual puede, a menos que por otra parte se especifique lo contrario, ser carbono o nitrógeno unidos, en donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado a la forma S-oxido(s). Preferentemente un "grupo heterocíclico" es pirrolidinil, morfolin, piperidil, piridil, piranil, pirrol, isotiazolil, indolil, quinolil, tienil, furil, 1,3-benzodioxolil, tiadiazolil, piperazinil, isoxazolil, tiazolil, tiazolidinil, pirrolidinil, tiomorfolin, pirazolil, pirrolinil, homopiperazinil, tetrahidropiranil, imidazolil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, isoxazolil, 4-piridona, 1- isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, imidazo [1,2-ajpiridin o 3-aza-8-oxibiciclo [3, 2, 1] hexano. Más preferentemente un "grupo heterocíclico" es pirrolidinil, morfolin, piperidil, isoxazolil, tiadiazolil, tiazolil, piridil, indolil, tienil, furil, piperazinil, tiomorfolin, pirazolil, imidazolil, 2-pirrolidona, imidazo [1, 2-a] piridin o 3-aza-8-oxabiciclo [3, 2, 1] exano. Particularmente un "grupo heterocíclico" es morfolin, isoxazolil, tiadiazolil, tiazolil o piridil. Un "nitrógeno unido al heterociclo" es un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que contiene de 4-12 átomos, un átomo de los cuales es un átomo de nitrógeno (unido para formar una amida como se muestra) y los otros átomos son cualesquiera son todos átomos de carbono o ellos son átomos de carbono y de 1-3 heteroatomos se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)- y un anillo con un átomo de azufre puede oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Se aprecia que en la formación de este enlace de nitrógeno, el átomo de nitrógeno no cuaternizado, es decir se forma un compuesto neutro. Preferentemente el "nitrógeno unido al heterociclo" es pirrol-1-il, pirrolin-1-il, pirrolidin-1-il, imidazol-1-il, imidazolin-1-il, imidazolidin-1-il, pirazol-1-il, pirazolin-1-il, pirazolidin-1-il, triazol-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, morfolin, tiomorfolin, indol-1-il, indolidin-1-il o benzimidazol-1-il. Más preferentemente el "nitrógeno unido al heterociclo" es piperidin-1-il. En esta especificación el término "alquilo" incluye ambos grupos alquilo de cadena recta y ramificada pero referencias a los grupos alquilo individuales tal como el "propilo" son específicas para la versión de cadena recta únicamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos. "Halógeno" es flúor, cloro, bromo e iodo. Ejemplos de C?-4alquenilo son vinilo y alilo; ejemplos de C2-6alquenilo son C3-5alquenilo, vinilo y alilo; ejemplos de C3-6alquenilo son C3-5alquinilo y alilo; un ejemplo de C3-6alquinilo es propin-2-il; ejemplos de C2-4alquinilo son etinil y propin-2-il; ejemplos de C2-ealquinilo son etinil y propin-2-il; ejemplos de C?-4alcanoilo son acetilo y propionilo; ejemplos de C?-4alcoxicarbonilo son C?~ 3alcoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo; ejemplos de C?~ 4alquileno metileno, etileno, y propileno; ejemplos de C?~ 4alquilo son C?-3alquilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo; ejemplos de C?~ 6alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo y 3-metilbutilo; ejemplos de C?-4alcoxi son C?-3alcoxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; un ejemplo de C2-4alqueniloxi es aliloxi; un ejemplo de C2-4alquiniloxi es propiniloxi; ejemplos de C?~ 4alquilS(0)a en donde a es 0 o 1 son C?-3alquilsulfanil, metiltio, etiltio, propiltio, metilsulfinil, etilsulfinil y propilsulfinil; ejemplos de C?-4alquilS (0) a en donde a tiene un valor de 0 a 2 son metiltio, etiltio, propiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, propilsulfinil, mesil, etilsulfonil y propilsulfonil; ejemplos de C?-4alquilsulfonil son mesil y etilsulfonil; ejemplos de N-C?-4alquilcarbamoil son N-metilcarbamoil, N-etilcarbamoil y N-propilcarbamoil; ejemplos de N, N-di- (C?-alquil) -carbamoil son N,N-dimetilcarbamoil, N-etil-N-metilcarbamoil y N,N-dietilcarbamoil; ejemplos de N-C?-4alquilamino son N- (C?~ 3alquilamino, metilamino, etilamino y propilamino; ejemplos de N, N-di- (C?-4alquil) amino son N, N-di- (C?-3alquil) amino, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino y dipropilamino; ejemplos de C?-4alcanoilamino son acetamido, propionamido y butiramido; ejemplos de C3-8cicloalquilo son ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo; ejemplos de C?-4alcanoilo son acetilo y 'propionilo; ejemplos de C?-4alcanoiloxi son acetiloxi y propioniloxi; ejemplos de N'-( C?-4alquil) ureido son N-metilureido y N-etilureido; ejemplos de N' , N ' -di- (C?-4alquil) ureido son N',N'-dimetilureido, N' ,N' -diisopropilureido y N'-metil-N'-propilureido; ejemplos de N '- (C?-alquil) -N- (C?-4alquil) ureido son N-metil-N-etilureido y N-metil-N-metilureido; ejemplos de N1 ,N'-di- (C?-alquil) -N- (C?-4alquil)ureido son N ' , N ' -dimetil-N-etilureido y N ' -metil-N' -propil-N-butilureido; ejemplos de N- (C?-4alquil) sulfamoil son N-metilsulfamoil y N-isopropilsulfamoil; ejemplos de N, N-di- (C?-4alquil) sulfamoil son N-metil-N-etilsulfamoil y N, N-dipropilsulfamoil; y ejemplos de C?-4alquilsulfonilamino son mesilamino, etilsulfonilamino y propilsulfonilamino. Una sal farmacéuticamente aceptable conveniente de un derivado de pirimidina de la invención por ejemplo, es una sal de ácido-adición de un derivado de pirimidina de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de ácido-adición con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o ácido maleico. Además una sal farmacéuticamente aceptable conveniente de un derivado de pirimidina de la invención que es suficientemente acidica es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-terreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que suministra un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en forma de una pro-droga qué es descompuesta en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de fórmula (I) . Ejemplos de pro-drogas incluyen esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) conteniendo grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el progenitor ácido o alcohol. Esteres farmacéuticamente aceptables convenientes para carboxi incluyen C?~ 6alcoximetilesteres por ejemplo metoximetil, C?~ 6alcanoiloximetil esteres por ejemplo pivaloiloximetil, ftalidil esteres, C3-8CÍcloalcoxicarboniloxiC?-6alquil esteres por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietil; 1, 3-dioxolen-2-onilmetil esteres por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolen-2-onilmetil; y Ci-ßalcoxicarboniloxietil esteres por ejemplo 1-metoxicarboniloxietil y puede ser formado a cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) conteniendo un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres y compuestos relacionados los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo de la descomposición del éster para dar el grupo hidroxi progenitor. Ejemplos de a-aciloxialquil éteres incluyen acetoximetoxi y 2, 2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de éster .hidrolizable in vivo que forma los grupos hidroxi incluyen alcanoil, benzoil, fenilacetil y benzoil sustituidos y fenilacetil, alcoxicarbonil (para dar alquil carbonato esteres) , dialquilcarbamoil y N- (dialquilaminoetil) -N-alquilcarbamoil (para dar carbamatos), dialquilaminoacetil y carboxiacetil . Ejemplos de substituyentes en el benzoil incluyen morfolin y piperazin unidos a partir de un anillo con átomo de nitrógeno vía un grupo metileno para la posición 3- o 4- del anillo de benzoil. Algunos compuestos de fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros geométricos isoméricos (someros E- y Z-) , y será entendido que la invención abarca todos de tales ópticos, diastereo-isómeros e isómeros geométricos que poseen actividad CDK inhibitoria. La invención se relaciona con cualquiera y todas las formas tautomericas de los compuestos de fórmula (I) que poseen actividad CDK inhibitoria. También será entendido que ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en sus formas solvatadas así como no solvatadas, por ejemplo en forma de hidratos. Se entiende que la ' invención abarca todas de tales formas solvatadas que poseen actividad CDK inhibitoria. Compuestos particulares preferidos de la invención comprenden un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster hidrolizable in vivo, del mismo, en donde R1, Qx, Q2 y G tienen cualquiera de los significados definidos arriba en el texto, o cualquiera de los valores siguientes. Tales valores pueden ser usados donde se asigne con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas arriba en el texto o después . Preferentemente Qi, y Q2 se seleccionan independientemente de fenilo y piridilo. Preferentemente Qx, es fenilo. Preferentemente Q2 es fenilo o piridilo. Preferentemente Qx, es fenilo y Q2 se selecciona de fenilo o piridilo. Más preferentemente Qx, y Q2 son fenilo. Preferentemente uno de Qx, y Q2 o ambos Qi, y Q2 son sustituidos sobre el anillo de carbono por un grupo seleccionado de sulfamoil, N- (C?-4alquil) sulfamoil, N,N-di- (C?-4alquil) sulfamoil, (opcionalmente sustituido por hidroxi), C?-4alquilsulfonil o un substituyente de fórmula (la) en donde: Y es -S(0)2NH- o -S(0)2-; Z es Ra0-, RbRcN- o un grupo heterocíclico; en donde el grupo heterociclico es opcionalmente sustituido sobre un anillo de carbono por uno o más grupos seleccionados de Rh; Ra, Rb, y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno, C?-4alquil y fenil; n es 0; m es 2 años o además m puede ser 0 cuando Z es un grupo heterocíclico. Más preferentemente uno de Qx, y Q2 o ambos Qx, y Q2 se sustituyen sobre un anillo de carbono por un grupo seleccionado de sulfamoil, N- (C?-alquil) sulfamoil, N,N-di-( C?-4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por hidroxi), C?-4alquilsulfonil o un substituyente de fórmula (la) en donde : Y es -S(0)2NH- o -S(0)2-; Z es Ra0-, RbRcN-, tiazolil, isoxazolil, tiadiazolil, piridil o morfolin; en donde tiazolil, isoxazolil, tiadiazolil, piridil o morfolin son opcionalmente sustituidos sobre un anillo de carbono por uno o más metilos; R , Rb, y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno, C?-4alquil y fenil; n es O; m es 2 o además m puede ser O cuando Z es tiazolil, isoxazolil, tiadiazolil o piridil. Particularmente uno de Qi, y Q2 o ambos Qi, y Q2 se sustituyen sobre un anillo de carbono por un grupo seleccionado de sulfamoil, mesil, N-(2-dietilaminoetil) sulfamoil, 2- (N-metil-N-fenilamino) etilsulfonil, 2-morfolinetilsulfonil, N-(5-metiltiadiazol-2-il) sulfamoil, N, N-di- (2- hidroxietil) sulfamoil, N- (tiazol-2-il) sulfamoil, N-(3,4- dimetilisoxazol-5-il) sulfamoil, N- (pirid-2-il) sulfamoil y N-metilsulfamoil . Más particularmente uno de Qx, y Q2 o ambos Qx, y Q2 se sustituyen sobre un anillo de carbono por un grupo seleccionado de sulfamoil y N-metilsulfamoil . Preferentemente es Qx, que se sustituye por un grupo seleccionado de sulfamoil, N- (C?-4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo), N,N-di- (C?-4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo) , C?-4alquilsulfonil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo) o un substituyente de fórmula (la) o (la' ) ; y Q2 es adicionalmente opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de sulfamoil. Más preferentemente es Qx que se sustituye en la posición para- o meta- relativa al -NH- del sulfamoil, N- (Ci-4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo), N, N-di- (C?-4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo) , C?-4alquilsulfonil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo) , o un substituyente de fórmula (la) o (la'); y Q2 es adicionalmente opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de para-sulfamoil para G. Particularmente este es Qx que es sustituido en la posición para relativa al -NH- por sulfamoil, N- (C?~ 4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo), N, N-di- (C?-4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo) , C?-4alquilsulfonil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo) , o un substituyente de fórmula (la) o (la'); y Q2 es adicionalmente opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de para-sulfamoil para G. En un aspecto de de la invención preferentemente G es -0-. En otro aspecto de de la invención preferentemente G es -S-. En un aspecto más de la invención preferentemente G es -NR -. En un aspecto de la invención preferentemente G es -0- u -NR2-, En un aspecto de la invención cuando G es -NR2-, preferente ¡mmeennttee RR22 eess hhiiddrróóggeennoo. En otro aspecto de la cuando G es -NR^ preferentemente R no es hidrógeno. Preferentemente G es -0- u -NR2- en donde R2 se selecciona de hidrógeno, C?-6alquil y C3~6alquenil; en donde dichos C?-6alquil y C3~6alquenil son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos halógeno, ciano o fenil. Más preferentemente G es -O- u -NR2- en donde R2 se selecciona de hidrógeno, C?-6alquil y C3-6alquenil en donde dichos C?-6alquil y C3~6alquenil son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos halógeno o fenilo. Particularmente G es -O-, -NH-, -(4,4,4-trifluorobutil) N-, - (3-bromo-2-propenil) - o -(3-fenil-2-propenil)N-. Más particularmente G es 0 o -NH- . Preferentemente R1 es hidrógeno o halógeno. Más preferentemente R1 es hidrógeno, cloro o bromo. Preferentemente Qx se sustituye opcionalmente por un substituyente C?-4alcoxi y es sustituido por un grupo seleccionado de sulfamoil, N- (C?-4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo), N,N-di- (C?-4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo) , C?-4alquilsulfonil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo), o un substituyente de fórmula (la) o da') . Más preferentemente Qi se sustituye por un grupo seleccionado de sulfamoil, N- (C?-4alquil) sulfamoil o N,N-di-(C?-4alquil) sulfamoil. Preferentemente Q2 es no substituido o no sustituido por uno o dos grupos seleccionados de halógeno, ciano, C?-4alquil, C?-alcoxi y un grupo heterocíclico. Más preferentemente Q2 se sustituye opcionalmente sobre un anillo de carbono por uno o dos substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, metilo, metoxi y morfolino. Particularmente Q2 se sustituye opcionalmente sobre un anillo de carbono por uno a dos substituyentes seleccionados independientemente de ciano y metoxi. Preferentemente Q2 es fenil, 2-morfolinfenil, 2-cianofenil, 4-bromofenil, 2-fluoro-5-metilfenil, 4-metoxifenil o 4-sulfamoilfenil . Más preferentemente Q2 es fenil, 2-cianofenil, 4-metoxifenil o 4-sulfamoilfenil . Por consiguiente, en un aspecto preferido de la invención allí se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula (I) como se delineo anteriormente, en donde: Qi y Q2 se seleccionan independientemente de fenilo y piridilo; y uno de Qi y Q2 o ambos Qi y Q2 se sustituyen sobre un anillo de carbono por un grupo seleccionado de sulfamoil, N- (C?-4alquil) sulfamoil, N,N-di-( C?~ 4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por hidroxilo), C?-alquilsulfonil o un substituyente de fórmula (la) en donde : Y es -S(0)2NH- o -S(0)2-; Z es RaO-, RbRcN- o un grupo heterocíclico; en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido sobre el anillo de carbono por uno o más grupos seleccionados de Rh; Ra, Rb, y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno, C?-4alquilo y fenilo; n es O; m es 2 o además m puede ser 0 cuando Z es un grupo heterocíclico; G es -0- o -NR2- en donde R2 se selecciona de hidrógeno, C?-6alquilo y C3-ealquenilo; en donde dichos C?~ 6alquilo y C3-6alquenilo son sustituidos opcionalmente por uno o más halógenos o fenilos; R1 es hidrógeno o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo. Por consiguiente, en un aspecto más preferido de la invención allí se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula (I) como se delineo anteriormente, en donde: Qx es fenilo opcionalmente sustituido por un substituyente C?-4alcoxi y Q2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno, ciano, metilo, metoxi y morfolino; y Qx se sustituye en la posición para-relativa al grupo -NH- por un grupo seleccionado de sulfamoil, mesil, N- (2-dietilaminoetil) sulfamoil, 2- (N-metil-N-fenilamino) etilsulfonil, 2-morfolinetilsulfonil, N-(5-metiltiadiazol-2-il) sulfamoil, N,N-di- (2-hidroxietil) sulfamoil, N- (tiazol-2-il) sulfamoil, N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il) sulfamoil, N- (pirid-2-il) sulfamoil y N-metilsulfa oil; y Q2 se sustituye opcionalmente por un grupo seleccionado de sulfamoil; G es -O-, -NH-, -(4,4,4-trifluorobutil)N-, -(3- bromo-2-propenil) N-; o - (3-fenil-2-propenil) N-; R1 es hidrógeno, cloro, bromo o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo. En un aspecto de la invención los compuestos preferidos de la invención son aquéllos de los ejemplos 1, 20, 21, 29 o 31 o sales farmacéuticamente aceptables o esteres de los mismos hidrolizables in vivo . En un aspecto mas de la invención los compuestos preferidos de la invención incluyen uno cualquiera de los Ejemplos o sales farmacéuticamente aceptables o en esteres de los mismos hidrolizables in vivo . Los aspectos preferidos de la invención son aquéllos en los cuales correlacionan al compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal ' farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, puede prepararse por cualquier proceso conocido para ser aplicable a la preparación de compuestos químicamente- relacionados . Tales procesos, cuando se usan para preparar un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo, hidrolizable in vivo, son proporcionados como un rasgo extensivo de la invención y se ilustran por los siguientes ejemplos representativos en los cuales, a menos que por otra parte se afirme lo contrario R1, Qx, Q2 y G tenga cualquiera de los significados definidos anteriormente para un derivado de pirimidina de fórmula (I) y a menos que otro substituyete sea arrastrado en el anillo Qx o Q2 el anillo puede llevar cualquiera de los substituyentes descritos anteriormente (opcionalmente protegido cuando sea necesario) . En donde un substituyente es colocado sobre el anillo Qx, esto incluye (a menos que se declare lo contrario) las posibilidades del substituyente estando sobre el anillo además de, o en lugar del substituyente que está sobre el anillo Q2. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por los procedimientos normales de química orgánica (vea por ejemplo, la Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience) , Jerry March - también utilizado como guía general sobre las condiciones de reacción y reactivos) . La preparación de tales materiales de partida se describe dentro de los procesos y ejemplos no-limitativos que los acompañan. Alternativamente los materiales de apartida necesarios son asequibles por procedimientos análogos a aquéllos ilustrados los cuales están dentro de la técnica ordinaria de un químico orgánico. Así, como un rasgo extensivo de la invención allí se proporcionan los procesos siguientes qué comprenden: a) Para los compuestos de fórmula (I) donde G es - NR -; reaccionando una pirimidina de fórmula (II] en donde L es un grupo del desplazable como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (III) : p) en donde G es -NR2-; b) La reacción de una pirimidina de fórmula (IV) : (TV) en donde L es un grupo desplazable como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (V) : (V) c) Para los compuestos de fórmula (I) en donde la cadena lateral es de fórmula (la) y Y es -S(0)2NH-; por reacción de un compuesto de fórmula (VI) : (VI) en donde L es un grupo desplazable; con una amina de fórmula (VII) : Z-(CH2)m-NH2 (VII) d) Para compuestos de fórmula (I) en donde la cadena lateral es de fórmula (la) y Y es -NHS(0)2- por reacción de una amina de fórmula (VIII) : (VIII) con un compuesto de fórmula (IX) : Z-(CH2)m-S02L (IX) en donde L es un grupo desplazable; e) Para compuestos de fórmula (1) en donde la cadena lateral es de fórmula (la'); por reacción de un compuesto de fórmula (VI) con una amina de fórmula (X) : (X) y después de esto, si es necesario: i) convirtiendo un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); ii) removiendo cualquier grupo protector; iii) formando una sal farmacéuticamente aceptable o el éster hidrolizable in vivo. El lector experimentado también apreciará que el proceso c) también puede ser usado para fabricar compuestos de fórmula (I) en donde uno de Qx y Q2 o ambos Q y Q2 se sustituyen sobre un anillo de carbono por un grupo seleccionado de sulfamoil, N- (C?-4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo) o N,N-di- ( C?-4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo) . L es un grupo desplazable, los valores convenientes para L son por ejemplo, un halógeno, sulfoniloxi, o grupo sulfuro, por ejemplo un chloro, bromo, metanosulfoniloxi, toluen-4-sulfoniloxi, mesil, metiltio y metilsulfinil. Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son como sigue: Proceso a) Pirimidinas de fórmula (II) y compuestos de fórmula (III) pueden reaccionar juntos: i) opcionalmente en presencia de un ácido conveniente, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente inerte conveniente o diluente, por ejemplo, diclorometano (DCM) , acetonitrilo, butanol, tetrametilensulfona, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N, N-dimetilformamida, N;N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona, y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 0° a 150°C, convenientemente en o cerca de la temperatura de reflujo; o ii) bajo las condiciones estándar de Buchwald (ver por ejemplo J. Am . Chem . Soc , 118, 7215; J. Am . Chem . Soc. , 119, 8451; J. Org. Chem . , 62, 1568 y 6066) por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente conveniente por ejemplo un disolvente aromático tal como el tolueno, benceno o xileno, con una base conveniente por ejemplo una base inorgánica como carbonato de cesio o una base orgánica tal como t-butoxido de potasio, en presencia de un ligando conveniente tal como 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftil y a una temperatura en el rango de 25 a 80°C. Pirimidinas de fórmula (II) pueden prepararse según el siguiente esquema de reacción: m en donde L es un grupo desplazable como se definió anteriormente . Compuestos de fórmula (IIB) y (III) están comercialmente disponibles o se preparan por procesos conocidos en el arte.
Proceso b) Pirimidinas de fórmula (IV) y anilinas de fórmula (V) pueden reaccionar juntas, i) en presencia de un disolvente conveniente por ejemplo una cetona tal como acetona o un alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metilpirrolidina, opciónalmente en presencia de un ácido conveniente tal como aquéllos definidos anteriormente (o un ácido de Lewis conveniente) y a una temperatura en el rango de 0°C hasta reflujo, preferentemente a reflujo; o ii) bajo las condiciones estándar de Buchwald como se describió anteriormente. Pirimidinas de fórmula (IV) se preparan de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: om l)«Pr?Etír BuOH,?;or 2)- condiciones Buchwald av> (IVA) en donde L es un grupo desplazable como se definió anteriormente . Las anilinas de fórmula (V) están comercialmente disponibles o se preparan por los procesos conocidos en el arte .
Pirimidinas de fórmula (IV A) están comercialmente disponibles o pueden prepararse por, por ejemplo, reaccionando un compuesto de fórmula (IV A) en donde L es -OH (es decir un uracilo) , con POCI3 para dar un compuesto de fórmula (IV A) en donde L es -Cl . Proceso c) Compuestos de fórmula (VI) y aminas de fórmula (VII) pueden ser acopladas juntas en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina y en presencia de un catalizador por ejemplo dimetilaminopiridina. Disolventes convenientes para la reacción incluyen nitrilos tales como acetonitrilo y amidas tales como dimetilformamida. La reacción es convenientemente realizada a una temperatura en el rango de de O a 120°C. Compuestos de fórmula (VI) (por ejemplo cuando L es cloro) pueden prepararse de acuerdo con siguiente esquema de reacción: I da (protección n donde Pg es un grupo sulfuro protector conveniente tal como aquellos descritos anteriormente. Aminas de fórmula (VII) y aminas de fórmula (Vía) están comercialmente disponibles o se preparan por procesos conocidos en el arte. Proceso d) Compuestos de fórmula (IX) y aminas de fórmula (VIII) pueden acoplarse juntos bajo las condiciones descritas anteriormente en el proceso c) . Aminas de fórmula (VIII) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: en donde Pg es un grupo amino protector conveniente tal como aquéllos descritos anteriormente. Compuestos de fórmula (IX) están comercialmente disponibles o se preparan por los procesos conocidos en el arte. Proceso e) Compuestos de fórmula (VI) y aminas de fórmula (X) pueden acoplarse juntos bajo las condiciones descritas anteriormente en el proceso c) .
Aminas de fórmula (X) están comercialmente disponibles o se preparan por los procesos conocidos en el arte. Ejemplos de conversiones de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) son: i) donde G es -NR2-; conversión de R2 como hidrógeno en otro R2 por ejemplo: (IA) (EB) en donde L es un grupo desplazable; ii) donde G es -NR2-; conversión de R2 como una cadena lateral sustituida en otra cadena lateral sustituida, por ejemplo: (JE) en donde Ms es metanosulfonil, y Nu es un nucleófilo que introduce un substituyente que es un substituyente optativo para R2 como se definió en la fórmula (I) (NB que la mitad del hidroxilo no necesariamente tiene que estar en el carbono terminal como se delineo anteriormente) ; iii) Conversión de una cadena lateral de fórmula (la) en otra cadena lateral de fórmula (I). iv) Conversión de un valor de R1 en otro valor de R1, usando técnicas estándar, por ejemplo, conversión de R1 como hidroxilo en C?-4alcoxi. El lector experimentado apreciará que la formación de la cadena lateral (la) o (la') descrita anteriormente en los procesos c) , d) y e) y de la cadena lateral R2 en i) e ii) anterior puede también ser ejecutada sobre los intermediarios . Un proceso preferido de la invención es el proceso b) . Se apreciará que ciertos de los varios (sustituyentes de los anillos) anillos substituyentes en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por reacciones de substitución aromáticas normales o generados por modificaciones convencionales del grupo funcional cualquier precedente para o inmediatamente siguiendo los procesos arriba mencionados, y como tal son incluido en el aspecto del proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un substituyente por medio de una reacción de substitución aromática, reducción de substituyentes, alquilacion, de substituyentes y oxidación de substituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en el arte químico. Ejemplos particulares de reacciones de substitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinil o alquilsulfonil. También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en dónde la protección es necesaria o deseable y métodos convenientes para protección son conocidos por aquéllos experimentados en el arte. Pueden usarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Síntesis, John Wiley and Sons, 1991) . Así, si los reactantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi que pueden ser atractivos para proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas anteriormente. Un grupo protector apropiado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo como el acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo el benziloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo.
Las condiciones de desprotección para los grupos anteriormente protegidos necesariamente varían con la opción protectora del grupo. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o grupo alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede removerse por ejemplo, por hidrólisis con una base apropiada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. Alternativamente un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede quitarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido apropiado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benziloxicarbonilo puede ser removido, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-sobe-carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Una alternativa apropiada de grupo protector para un grupo amina primaria es, por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual puede ser removido por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector apropiado .para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo benzilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriormente citados necesariamente variarán con la opción del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo aroilo pueden ser removidos, por ejemplo, por hidrólisis con una base apropiada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. Alternativamente un grupo arilmetilo tal como un grupo benzilo puede quitarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-sobre-carbón. Un grupo protector apropiado para un grupo tio es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo benzilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriormente citados necesariamente variarán con la opción del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo aroilo pueden removerse, por ejemplo, por hidrólisis con una base apropiada tal como hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. Alternativamente un grupo acetilo o benzoilo pueden quitarse, por ejemplo, por la ruptura con sodio y amoníaco. Un grupo protector apropiado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificado, por ejemplo un grupo metilo o etilo los cuales pueden ser removidos, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo el cual puede ser removido, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo benzilo el cual puede ser removido, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-sobre-carbón. Los grupos protectores pueden ser removidos en cualquier fase apropiada en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en el arte químico. Muchos de los intermediarios definidos aquí son nuevos, por ejemplo, aquéllos de fórmula" II y IV y éstos se proporcionan como un rasgo extensivo de la invención. EXPERIMENTOS Como se menciono anteriormente el derivado de pirimidina definido en la presente invención posee actividad anti-proliferación celular tal como actividad anti-cáncer que se cree que surge a partir de la actividad CDK inhibitoria del compuesto. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, usando el conjunto de procedimientos (set out below) colocados abajo: Prueba de inhibición CDK4 Las abreviaciones siguientes se han usado: HEPES es el ácido N- (2-Hidroxietil) piperazin-N ' - (2-etanosulfonico) DTT es Ditiotretiol PMSF es fluoruro, de fenilmetilsulfonilo Los compuestos se probaron en una prueba de quinasa in vitro bien en 96 el formato usando la prueba de centelleo de proximidad (SPA, por sus siglas en ingles, obtenido de Amersham) para medir la incorporación de [D-33-P] -Adenosin Trifosfato en un substrato de prueba (GST-Retinoblastoma) . En cada uno bien se puso el compuesto a ser probado (diluido en DMSO y agua para corregir las concentraciones) y en control de agua cualquier plß como un inhibidor del control o DMSO como control positivo. Aproximadamente 0.5D1 de CDK4/Ciclina DI enzima parcialmente purificada (cantidad dependiente de la actividad de la enzima) diluida en 25D1 amortiguador (buffer) de la incubación se agregó bien entonces a cada uno 20D1 de mezcla GST-Rb/ATP/ATP33 (conteniendo 0.5Dg GST-Rb y 0.2DM ATP y 0.14DCi [0-33-P] -Adenosin Trifosfato), y la mezcla resultante agitada suavemente, entonces, incubado a la temperatura ambiente durante 60 minutos. A cada uno bien se agregó 150DL de solución de parada que contiene entonces (0.8mg/well de proteína A-PVTSPA cuenta (Amersham) ) , 20pM/well de Anti-Glutation Transferasa, Conejo IgG (obtenida de Molecular Probes) , 61mM EDTA y 50mM HEPES pH 7.5 que contiene 0.05% de azida de sodio. Los platos se sellaron con sellador de platos Topseal-S, dejados durante dos horas y entonces centrifugada a 250Orpm, 1124xg., durante 5 minutos. Los platos se leyeron bien en un Topcount durante 30 segundos por well.
El amortiguador (buffer) de la incubación usado para diluir la enzima y las mezclas del substrato contuvieron 50mM HEPES pH 7.5, lO M MnCl2, lmM DTT, 100DM de vanadato de sodio, 100DM NaF, lOmM, Glicerofosfato de sodio, BSA (lmg/ml final) . Como control, otro inhibidor conocido de CDK4 pueden usarse en lugar de plß. Prueba de substrato En esta prueba sólo parte del retinoblastoma (Science 1987 Mar 13; 235(4794): 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F. , Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.) se usó, fundido por un GST etiqueta. PCR de retinoblastoma aminoácidos 379-928 (obtenido del plasmido de retinoblastoma ATCCpLRbRNL) se realizó, y la secuencia clonada dentro del vector de fusión pGEX2T (Smith D.B. y Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988) ; el cual contuvo un promotor de tac para la expresión inducible, gene internal lac Iq para usarse en cualquier huésped E.Coli, y una región codificando para la hendidura del tbrombin - obtenido de Pharmacia Biotech) el cual fue usado para amplificar los aminoácidos 792-928. Esta secuencia fue otra vez clonada dentro de pGEX2T. La secuencia del retinobla.stoma 792-928 así obtenido fue expresado en E.Coli (BL21 (DE3) pLysScells) usando técnicas estándar de expresión inducible, y purificada como sigue.
La pasta de E.coli fue resuspendida en lOml/g de amortiguador (buffer) NETN (50mM Tris pH 7.5, 120mM, NaCl, lmM EDTA, 0.5%v/v NP-40, lmM PMSF, IDg/ml leupeptin, lug/ml, aprotinin y IDg/ml pepstatin) y sonicated por 2 x 45 segundos por lOOml de homogenato. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargo hacia lOml de glutation en la columna de Sepharose (Pharmacia Biotech, Herts, UK) , y lavó con amortiguador (Buffer) . Después de lavar con el amortiguador (Buffer) de quinasa (50mM HEPES pH 7.5, lOmM MgCl2, lmM DTT, imM PMSF, lD/ml leupeptin, Dg/ml aprotinin y 1 Dg/ml pepstatin) la proteína se eluyo con 50mM de glutation reducido en amortiguador (Buffer) de quinasa. Las fracciones que contienen GST-Rb (792-927) se combinaron y dializados toda la noche contra el amortiguador (Buffer) de quinasa. El producto final se analizó por Sulfato de sodio Dodeca (SDS) PAGE (gel de poliacrilamida) usando 8-16% de geles de Tris-glicina (Novex. San Diego. EE.UU. ) . CDK4 y Ciclina DI Se clonaron (duplicaron) CDK4 y Ciclina DI a partir de ARN de la línea celular MCF-7 (obtenido de ATCC número :HTB22 línea de adenocarcinoma de mama) como sigue. El ARN se preparó a partir de células MCF-7, entonces usando los imprimadores (cebadores) oligo dT se hizo la trascripción reversa. PCR fue usado para amplificar la secuencia de codificación completa de cada gene [CDK4 aminoácidos 1-303; Ref. Cell 1992 Oct 16; 71(2): 323-334; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J. y Ciclina DI aminoácidos 1-296; Ref. Harb Symp. Quant . Biol., 1991; 56:93-97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg. Ruderman J. , Juppner, H., Kim H.G.]. Después de la secuenciación los productos PCR fueron clonados (duplicados) usando técnicas estándares dentro del vector de expresión del insecto pVLl393 (obtenido de Invitrogen número del catálogo 1995: VI392-20) . Los productos PCR fueron expresados entonces dualmente [usando un virus estándar Baculogold técnica de co-infección] en el sistema celular del insecto SF21 (células de Spodoptera Frugiperda derivadas del tejido ovárico de Fall Army Worrm-Comercialmente disponible) . Los siguientes ejemplos proporcionan detalles de la producción de Ciclina D1/CDK4 en células SF21 (en TCIOO + 10% FBS (TCS) + 0.2% Pluronic) teniendo la infección dual MOI 3 para cada virus de Ciclina DI & CDK4. Ejemplo producción de Ciclina D1/CD4 Células SF21 cultivadas en una botella cilindrica con medio de cultivo hasta 2.33 x 106 células/ml fueron usadas para inocular botellas cilindricas de 10 x 500ml a 0.2 x 10E6 células/ml. Las botellas cilindricas se incubaron en un equipo de cilindro a 28 °C.
Después de 3 días (72 hrs.) las células fueron contadas, y el promedio encontrado de 2 botellas fue de 1.86 x 10E6 células/ml. (99% viables) . Los cultivos se infectaron entonces con los viruses duales a un MOI 3 para cada virus. Se infectaron 10 x 50Oml con el virus JS303 Ciclina DI titulado - virus 9 x 10E7 pfu/ml. JS304 CDK4 titulado - 1 x 10E8 pfu/ml.
Ciclina DI 1.86 x 10E6 x 500 x 3 = 31 ml de virus 0.9 x 108 para cada botella de 500 ml. CDK4 1.86 x 10E6 x 500 x 3 = 28 ml de virus 1 x 108 para cada botella de 500 ml . Los viruses fueron mezclados juntos antes de la adición a los cultivos, y los cultivos devueltos al equipo de cilindro a 28°C. Después de 3 días (72 hrs.) la post-infección de 5 litros de cultivo fue cosechada. El total la cuenta celular a la cosecha fue 1.58 x 10E6 células/ml (99% viable). Las células fueron centrifugadas a 2500rpm, 30 min., 4°C en Heraeus Omnifuge 2.0 RS en porciones de 250ml. El sobrenadante fue desechado. 20 comprimidos de «4 x 10E8 células/comprimido fueron congelados instantáneamente en LN2 y almacenados a -80°C en el cuarto frío CCRF. Las células SF21 fueron entonces hipotónicamente usadas por resuspensión en amortiguador (buffer) lisis (50mM HEPES pH 7.5, lOmM cloruro de magnesio, lmM DTT, lOmM, glicerofosfato, O. lmM PMSF, O. lmM fluoruro de sodio, O.lmM ortovanadato de sodio, 5ug/ml aprotinin, 5ug/ml leupeptin y 20% sacarosa w/v), y agregando agua helada des-ionizada. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargo en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK) . CDK4 y Ciclina DI fueron co-elucionados con 375mM NaCl en amortiguador (buffer) de lisis, y su presencia verificada por papel secante, usando apropiados anticuerpos anti-CDK4 y anti-Ciclina DI (obtenidos de Santa Cruz Biotechnology, California, EE.UU.). Control plß mando (Nature 366:704-707: 1993; Serrano M. Hannon GJ. Beach D) plß (el inhibidor natural de CDK4/Ciclina DI) se amplificó a partir de HeLacDNA (células Hela obtenidas de ATCC CCL2, carcinoma epiteloide humano de la cerviz; Cáncer Res. 12: 264, 1952), clonado (duplicado) en pTB 375 NBSE el cual tiene una etiqueta 5' His y transformado utilizando técnicas estándar en células BL21 (DE3)pLysS (obtenidas de Promega; Ref. Studier F.W. and Moffat B.A., Mol. Biol., 189, 113, 1986) . A 1 litro de cultivo desarrollado con la apropiada OD entonces inducida con IPTG para expresar el pl6 toda la noche. Las células fueron entonces lisadas por sonicación en 50mM fosfato de sodio, 0.5M cloruro de sodio, PMSF, 0.5 Dg/ml leupeptin y 0.5 Dg/ml aprotinin. La mezcla fue centrifugada, el sobrenadante agregado a cuentas de quelato de níquel y mezclado durante 1 horas. Las cuentas se lavaron en fosfato de sodio, NaCl pH 6.0 y el producto plß eluido en fosfato de sodio, NaCl pH 7.4 con 200mM imidazol. El pTB NBSE se construyó a partir de pTB 375 NBPE como sigue: p TB375 El vector antecedente usado para la generación de pTB 375 fue pZEN0042 (ver patente UK 2253852) y conteniendo la secuencia resistente, inducible, a tetraciclina tetA/tetR del plasmido RP4 y la secuencia de estabilidad cer del plasmido pKS492 en un antecedente derivado de pAT153. El pTB375 se generó por la adición de un cassette de expresión que consiste en el gene T7 10 promotor, múltiple sitio de clonación (duplicación) y gene T7 10 terminación de secuencia. Además, una secuencia exterminadora diseñada para reducir la lectura transcripcional a través del vector antecedente fue incluida contracorriente del cassette de expresión. pTB 375 NBPE El único sitio EcoRI de restricción presente en pTB 375 fue removido. Un nuevo sitio de clonación (duplicación) múltiple que contiene las secuencias de reconocimiento para las enzimas de restricción Ndel, BamHl, PstI y EcoRI se introdujeron en pTB 375 entre los sitios Ndel y BamHl destruyendo el sitio BamHl original presente en pTB 375. pTB 375 NBSE Un nuevo sitio de clonación múltiple que contiene las secuencias de reconocimiento para la restricción de enzimas Ndel, BamHl, Smal y EcoRI se introdujeron en pTB 375 NBPE entre los sitios Ndel y EcoRI . Los oligonucleotidos que contienen éstos sitios de restricción también contienen 6 codons de histidina localizados entre los sitios NedI y BamHl en el mismo marco de lectura como el codon iniciador (ATG) presente dentro del sitio Ndel. Por analogía a lo anterior, las pruebas diseñadas para evaluar la inhibición de CDK2 y CDK6 fueron construidas. CDK2 (EBML acceso No. X62071) puede usarse junto con Ciclina A o Ciclina E (ver EMBL acceso No. M73812), y más detalles para tales pruebas están contenidos en el PCT Publicación Internacional No. W099/21845, las secciones de evaluación bioquímica & biológicas de las cuales están incorporadas por la presente por referencia. Si usando CDK2 con Ciclina E la co-purificación parcial puede lograrse como sigue: Células Sf21 son resuspendidas en el amortiguador (buffer) de lisis (50mM Tris pH 8.2, lOmM MgCl2, lmM DTT, lOmM glicerofosfato, O.lmM ortovanadato de sodio, O.lmM NaF, lmM PMSF, 1 ug/ml, leupeptin y 1 ug/ml aprotinin) y homogenizado durante 2 minutos en lOml de homogenizador Dounce. Después de la centrifugación, el sobrenadante es cargado en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK) . CDK2 y Ciclina E son co-elucionados al principio de un gradiente de O-lM de NaCl (corrida en amortiguador (buffer) de lisis menos inhibidores de proteasa) sobre 20 volúmenes de columna. La co-elución se verifica por papel secante que usa ambos anticuerpos anti-CDK2 y anti-Ciclina E (Santa Cruz Biotechnology, California, EE.UU.) . Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula (1) varían con el cambio estructural, en general la actividad poseída por los compuestos de fórmula (I) en los experimentos anteriores puede demostrarse en concentraciones de IC50 o dosis en el rango 250 DuM a InM. Cuando se probó en las pruebas in vi tro anteriores la actividad inhibitoria CDK2 del ejemplo 23 fue medida como IC50; = 0.347 DM. La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención puede evaluarse por técnicas estándares, por ejemplo midiendo la inhibición de crecimiento celular y evaluando, la citotoxicidad. La inhibición del crecimiento celular puede medirse mediante el manchando de las células con sulforodamina B (SRB) , un tinte fluorescente que mancha las proteínas y por consiguiente da una estimación de la cantidad de proteína (es decir las células) en un bien (ver Boyd, M. R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10: 1-12). Así, los detalles siguientes se proporcionan de la medición de la inhibición del crecimiento celular: Las células se colocaron en placas en un medio apropiado en un volumen de 100. DI en 96 bien placas (well plates); los medios fueron Dulbecco' s Modified Tagle para MCF-7, SK-UT-1B y SK-UT-1. Se permitió que las células fueran fijadas durante toda la noche, entonces se agregaron los compuestos inhibidores en varias concentraciones en una concentración máxima de 1% DMSO (v/v) . Una placa de control fue ensayada para dar un valor para las células antes de la dosificación. Las células se incubaron a 37°C, (5% C02) durante tres días. Al final de los tres días se agregó TCA a las placas para una concentración final de 16% (v/v) . Las placas fueron entonces incubadas a 4°C durante 1 hora, el sobrenadante removido y las placas lavadas en el grifo de agua. Después del secado, 100. DI colorante SRB (0.4% SRB en 1% ácido acético) se agregó durante 30 minutos a 37°C. El exceso de SRB fue removido y las placas lavadas en ácido acético al 1%.
La unión SRB-proteína fue solubilizado en lOmM Tris pH 7.5 y agitado durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los ODs se leyeron a 540nm, y la concentración de inhibidor causando 50% de inhibición de crecimiento fue determinada a partir de una gráfica semi-logarítmica de concentración de inhibidor contra absorbancia. La concentración de compuesto que redujo la densidad óptica hacia abajo que la obtenida cuando las células se colocaron en placas al inicio del experimento da el valor para la toxicidad. Valores típicos de IC50 para los compuestos de la invención cuando son probados en el ensayo de SRB están en el rango de lmM a InM. Según un aspecto extensivo de la invención allí se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo, como se definió anteriormente en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en forma apropiada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, hipodérmica, intramuscular, intravascular o infusión) como una disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema o para administración rectal como un supositorio. En general las composiciones anteriores pueden prepararse de manera convencional usando excipientes convencionales . La pirimidina normalmente se administrará a animales de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del rango 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir aproximadamente 0.1-100 mg/kg, y esto normalmente 'proporciona una dosis terapéuticamente-eficaz . Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula normalmente contendrá, por ejemplo 1-250 mg de ingrediente activo. Preferentemente una dosis diaria en el rango de 1-50 mg/kg es empleada. Sin embargo la dosis diaria será necesariamente variada, dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad a tratarse. De acuerdo con la dosificación óptima puede ser determinado por el practicante que está tratando a cualquier paciente particular. De acuerdo con un aspecto mas de la presente invención allí se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo como se definió anteriormente para su uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre .
Hemos encontrado que los derivado de la pirimidina definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo, son inhibidores eficaces del ciclo celular (agentes anti-proliferación celular) , cuya propiedad (sin estar limitado por la teoría) es creído para levantarse a partir de sus propiedades CDK inhibitorias. De acuerdo con los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas exclusivamente o en parte por las enzimas CDK, es decir los compuestos pueden usarse para producir un efecto CDK inhibitorio en un animal de sangre caliente en la necesidad de tal tratamiento. De esta manera los compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de la proliferación de células malignas caracterizadas por la inhibición de enzimas CDK, es decir los compuestos pueden usarse para producir un efecto anti-proliferativo mediado exclusivamente o en parte por la inhibición de CDKs. Tal como un derivado de pirimidina de la invención se espera que posea una amplia gama de propiedades anti-cáncer como CDKs han sido implicadas en muchos cánceres humanos comunes tal como leucemia y mama, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, páncreas y ovárico. Así se espera que un derivado de pirimidina de la invención posea la actividad anti-cáncer contra estos cánceres. Además se espera que un derivado de pirimidina de la presente invención posea la actividad contra un rango de leucemias, malignidades linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en los tejidos tal como hígado, riñon, próstata y páncreas. En particular tales compuestos de la invención son esperados para retardar ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, pecho o mama, próstata, pulmones y piel. Más particularmente tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster, hidrolizable in vivo, se espera que inhiban el crecimiento de esos tumores sólidos primarios y recurrentes los cuales son asociados con CDK, especialmente esos tumores que son significativamente dependientes en CDK, para su crecimiento y diseminación, incluyendo por ejemplo, ciertos tumores del colon, mama o pecho, próstata, pulmón, vulva y piel. Se espera además que un derivado de pirimidina de la presente invención poseerá actividad contra otras enfermedades de proliferación-celular en una gama amplia de otros estados de la enfermedad incluyendo leucemias, desordenes fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas y crónicas, ateroma, arteriosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades de los huesos y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales. Así de acuerdo con este aspecto de la invención allí se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo, como se definió anteriormente para su uso como un medicamento; y el uso de un derivado de pirimidina de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo, como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un anti-cáncer, inhibidor del ciclo celular (anti-proliferación celular) eficaz en animales de sangre caliente tal el hombre. Particularmente, un efecto inhibitorio del ciclo celular se produce en la fase S o Gl-S por inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2. De acuerdo con un rasgo extensivo de este aspecto de la invención allí se proporciona un método para la producción de un anti-cáncer, efecto inhibidor del ciclo celular (anti-proliferacion-célular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en la necesidad de tal tratamiento que comprende la administración a dicho animal de una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina como se definió inmediatamente anteriormente. Particularmente, un efecto inhibitorio se produce en la fase S o Gl-S mediante la inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente de CDK2. Como se menciono anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para los tratamientos terapéuticos o profilácticos de una enfermedad particular de proliferación-celular variará, dependiendo del huésped tratado, la vía de administración y la severidad de la enfermedad tratada. Una dosis unitaria en el rango, por ejemplo, de 1-100 mg/kg, preferentemente 1-50 mg/kg es visualizada. La actividad inhibitoria CDK definida anteriormente puede ser aplicada como una sola terapia o puede involucrar, además de un compuesto de la invención, uno o más de otras substancias y/o tratamientos. Tal tratamiento en conjunto puede lograrse por vía de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es la práctica normal para usar 'una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En la oncología médica el (los) otro(s) componente (s) de tal conjunto de tratamiento en adición (además) del tratamiento inhibitorio del ciclo celular definido anteriormente puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente terapéutico: (i) Otros agentes inhibitorios del ciclo celular que trabajan por los mismos o diferentes mecanismos de aquellos definidos anteriormente; (ii) Agentes citostáticos tales como antiestrogenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno) , progestogenos (ejemplo acetato de megestrol) , inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano) , antiprogestogenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutalnida, acetato de ciproterona) , agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, luprolida) , inhibidores de testosterona 5a-dihidroreductasa (por ejemplo finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa similares a marimastat e inhibidores de la función activador-receptor de plasminogen-uroquinasa) e inhibidores de la función factor de crecimiento, (tales factores de crecimiento incluyen por ejemplo plaqueta derivada del factor de crecimiento y factor de crecimiento del hepatocito tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos receptores del factor de crecimiento, inhibidores quinasa tirosina e inhibidores quinasa serina/treonina) ; y (iii) drogas antiproliferativas/antineoplasticas y combinaciones de las mismas, como es usado en oncología médica, tal como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos similares a metotrexato, fluoropirimidinas similares a 5-fluorouracilo, purina y análogos de adenosina, arabinosido de citosina); antibióticos antitumor (por ejemplo antraciclinas similares a doxorubicina, daunomicina, epirubicina, e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina) ; derivados de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino) ; agentes alquilantes (por ejemplo mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucilo, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa) ; agentes antimitoticos (por ejemplo vinca alcaloides similares a vincrisitina y taxoides similares a taxol, taxotera) ; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas similares a etoposida y teniposida, amsacrina, topotecano) . De acuerdo con este aspecto de la invención allí se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de pirirnidina de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo, y una sustancia anti-tumor adicional como se definió anteriormente para el tratamiento en conjunto del cáncer. Un anti-emético también puede administrarse útilmente, por ejemplo al usar tal tratamiento en conjunto como se describió anteriormente. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vi tro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de actividad del ciclo celular en los animales del laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación (búsqueda) para nuevos agentes terapéuticos. En la otra anteriormente citada, composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de fabricación del medicamento, la alternativa y modalidades preferidas de los compuestos de la invención descrita aquí también aplica. La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos no limitativos, en los cuales las técnicas estándar conocidas por los químicos experimentados y técnicas análogas a aquéllas descritas en estos Ejemplos pueden usarse donde sea apropiado, y en el cual, a menos que por otra parte se declare lo contrario: (i) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación rotatoria al vacío y trabajando procedimientos llevados a cabo después de la remoción de sólidos residuales tales como agentes secantes por filtración; (ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, típicamente en el rango de 18-25°C y en el aire a menos que declare otra cosa, o a menos que la persona experimentada operaría por otra parte bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; (iii) columna de cromatografía (por el procedimiento rápido) y cromatografía líquida de presión media (MPLC) se realizó en Merck Kieselgel silica (Art. 9385) o Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) sílice de fase-reversa obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania; (iv) se dan los rendimientos solo para ilustración y necesariamente no son el máximo asequible; (v) los puntos de fusión dados fueron determinados usando un aparato, Mettier SP62, para determinación de puntos de fusión automático, un aparato de baño de aceite o un aparato Koffler de plato caliente, (vi) la estructuras de los productos finales de fórmula (I) generalmente confirmados por resonancia magnética nuclear (generalmente de protón) (NMR) y técnicas espectrales de masa; en la resonancia magnética de protón los valores de cambio químicos fueron medidos en DMSO-de deuterado (a menos que por otra parte se indique otra cosa) en la escala delta (ppm del campo bajo a partir de tetrametilsilano) usando un espectrómetro Varian Géminis 2000 que opera a una fuerza de campo de 300MHz a menos que por otra parte se declaró lo contrario; y las multiplicidades de cresta (pico) se muestran como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, amplitud; espectrometría de masa (MS) se realizó por electro rocío en una plataforma VG; (vii) los intermediarios no eran generalmente, totalmente caracterizados y la pureza se evaluó por cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía liquida de alto rendimiento (HPLC), infra-rojo (IR), análisis de MS o NMR; (viii) Las abreviaciones siguientes pueden usarse mas arriba en el texto o después: DMF N. -dimetilformamida; NMP N-metilpirrolidin-2-ona; DMSO dimetilsulfoxido; Rt tiempo de retención; (ix) Sistema A: Columna 4. ßmm x lOcm Hichrom RPB 5A Disolvente A = 95% agua, 5% acetonitrilo + 0.1% ácido fórmico B = 95% acetonitrilo, 5% agua + 0.1% ácido fórmico Tiempo de 10 minutos con un gradiente de Ejecución 9.5 minutos a partir de 5-95% B Longitud de onda 254nm banda ancha lOnm Detector de Masa Plataforma LC Ejemplo 1 2- (4-sulfamoilanilino) -4- (2-cianoanilino) pirimidina (250mg, 1.09mmol) de 2-Cloro-4- (2-cianoanilino) pirimidina se disuelven en (3ml) de n-butanol y se agregan (150mg, 0.87mmol) de sulfanilamida. La suspensión resultante se trata con metanol hasta que todo el sólido se disuelve. La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 12 horas y se permitió enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue entonces basificada a pH 9-10 usando amoniaco metanolico y se evaporo sobre (5ml) de sílica. El residuo se purificó por elución en cromatografía de columna con 0-15% de disolución de amoniaco metanolico 2. OM en diclorometano para obtener (256mg) de un producto sólido. NMR (303.1K) : 6.58 (d, 1H) , 7.24 (br s, 2H) , 7.56 (m, 5H) , 7.69 (d, 1H) , 7.82 (t, 1H), 7.95 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 10.88 (br s, 1H) , 11.07 (br s, 1H) ; MS (M+H)+: 367.1. Ejemplos 2-11 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 usando los intermediarios 4-sulfonil anilina y 2-cloro-4-anilinpirimidina apropiados. 1 Producto purificado dos veces por cromatografía de columna seguido por recristalización a partir de metanol. 2 Ejecución o corrida en una maquina de NMR a 500MHz. Ejemplo 13 2- (4-sulfamoilanilino) -4- [2-fluoro-5-metil-N- (4,4,4- trifluorobutil) anilino] pirimidina (215mg, 0.62mmol) de 2-Cloro-4- (N-4, 4, 4- trifluorobutil-2-fluoro-5-metilanilino) irimidina se disolvieron en (2ml) de n-butanol y (85mg, 0.50mmol) de sulfanilamida se agregan. La suspensión resultante se trata con metanol hasta que todo el sólido se disuelve. La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 12 horas y se permitió enfriar a temperatura ambiente. El sólido que ha precipitado se recolecta por filtración, se lava con un pequeño volumen de metanol y se seca al vacío para obtener un rendimiento de (132mg) de un sólido blanco. NMR (400MHz @ 373K) : 1.85 (m, 2H) , 2.31 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 3.97 (t, 2H) , 6.04 (d, 1H) , 7.29 (m, 3H) , 7.67 (m, 4H) , 8.02 (d, 1H) , 10.00 (br s, 1H) ; MS (M+H)+: 484.4. Ejemplos 14-22 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al descrito en el Ejemplo 13 usando los intermediarios 4-sulfonil anilina y 2-cloro-4-anilinpirimidina apropiados. 10 15 •"•Cromatografia y MS se llevaron a cabo por LCMS en un aparato Micromass OpenLynx usando el sistema A: Ejemplo 23 2- (4-Sulfamoilanilino) -4- (2-cianoanilino) -5-pirimidina (265mg, l.OOmmol) de 2, 5-Dicloro-4- (2-cianoanilino) pirimidina se disuelven en (lml) de n-butanol y se agregan (207 mg, 1.20mmol) de sulfanilamida . La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y se permitió enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue entonces basificada usando amoníaco metanolico y evaporado sobre sílica. El residuo se purificó por el elución en cromatografía de columna con 0-15% de disolución de amoniaco metanolico 2. OM en diclorometano para proporcionar (42.6mg) de un producto sólido. NMR (303.1K) : 7.09 (2H, s) , 7.41-7.59 (5H, m) , 7.65 (1H, d) , 7.74-7.86 (1H, m) , 7.94 (1H, d) , 8.25 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.78 (1H, s) ; MS (M+H)+: 401, 403. Ejemplos 24-28 Los siguientes compuestos siguientes se prepararon por un método análogo al descrito en el Ejemplo 23 que usando la 4-sulfonil anilina apropiada.
Ejemplo 29 2, 4-di- (4-sulfamoilanilino) -5-bromopirimidina una disolución de (228mg, l.Ommol) de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina, (180mg, 1.05mmol) de 4-sulfanilamida y (174D1, l.Ommol) de N, N-diisopropiletilamina en (30ml) de n-butanol fue calentada a 100°C durante 16 horas. Se formo una goma fuera de la disolución. Se agregaron (20ml) de dietil, causando que la goma se solidificara, y además ocurriera una precipitación. El sólido fue recolectado por filtración y triturado con metanol caliente, dando (55mg) del producto del título como un sólido blanco. NMR: (s, 2H) , 7.30 (s, 2H) , 7.64 (d, 2H), 7.80 (m, 4H) , 7.88 (d, 2H) , 8.36 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 9.88 (s, 1H) . Ejemplo 30 2- (3-sulfamoilanilino) -4- [ (2-morfolino) pirimidina . En este ejemplo las operaciones fueron llevadas a cabo usando un robot Zymate XP con adición de disolución vía Zymate Master Laboratory Station y agitados en un Stem RS5000 Reacto-Station. La estructura del compuesto fue confirmada por LCMS en un sistema Micromass OpenLynx usando el sistema A. A (172mg, l.Ommol) de 3-aminobenzensulfonamida en (8ml) de 1,4-dioxano se agregaron (290mg, l.Ommol) de 2-cloro-4- [ (2-morfolino) anilino] pirimidina y (disolución 4. OM en 50D1 de 4-dioxano) . La mezcla fue calentada a 100°C durante 60 hrs. La mezcla de reacción fue enfriada, el sólido resultante se filtró, se lavó con 1,4-dioxano y secado (al vacío a 48°C) para dar (358mg) de un sólido castaño pálido. Rt 5.88; MS (M+H)+: 427. Ejemplo 31 2- (4-sulfamoilanilino) -4- (4-metoxifenoxi) -5-cloropirimidina. Una disolución de (0.65g, 2.4mmol; método 25) de 2, 5-dicloro-4- (4-metoxifenoxi) pirimidina y (0.38g, 2.2mmol) de sulfanilamida en (1.5ml)de NMP se calentó a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo. La fase orgánica de la disolución fue evaporada y el residuo purificado mediante elución en cromatografia de columna con 0.1% de ácido fórmico, 4% de metanol en diclorometano para proporcionar (0.17g, 19%) de un producto sólido. NMR 3.81 (s, 3H) , 7.05 (d, 2H) , 7.10 (s, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 7.50 (d, 4H) , 8.50 (s, 1H) , 10.6 (br s, 1H) ; MS [M-H]": 405, 407. Preparación de materiales de partida Los materiales de partida para los ejemplos anteriormente mencionados están comercialmente disponibles o son fácilmente preparados por los métodos estándar a partir de compuestos conocidos. Los siguientes son métodos usados en la preparación de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores. Método 1 2-Cloro-4-(2-fluoro-5-metil (N-4,4,4-trifluorobutil) anilino) pirimidina Se disolvieron (750mg, 3.16mmol) de 2-Cloro-4- (2- fluoro-5-metilanilino)pirimidina, (725mg, 3.80mmol) de 4,4,4-trifluoro-1-bromobutano y (525mg, 3.80mmol) de carbonato de potasio, en (3ml) de N; N-Dimetilformamida . La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y entonces se evaporó sobre (5ml) de sílica y se purificó mediante elusión en cromatografía de columna . con acetato de etilo (0-40%) : isohexano, para obtener, sobre la evaporación, un rendimiento de (976mg) de un sólido. NMR(373K): 1.79 (m, 2H) , 2.28 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 3.91 (t, 2H) , 6.19 (d, 1H) , 7.28 ( , 3H), 8.03 (d, 1H) ; MS (M+H)+: 347,349. Métodos 2-10 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al descrito en el Método 1 usando la 2-cloro-4-anilinopirimidina apropiada y los agentes alquilantes pertinentes .
Monde la masa mostrada es un M+.
Método 11 2-Cloro-4- (2-cianoanilino) pirimidina (3g, 0.02mmol) de 2, 4-Dicloropirimidina, (2.38g, 0.02mmol) de antranilonitrilo y ácido clorhídrico concentrado (cantidad catalítica) fueron agregados a (5 ml) de agua. La mezcla de reacción se calentó a 40°C para disolver los materiales de partida y la disolución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido precipitado que ha sido formado se recolecta por filtración y secado al vació para rendir (5.14g) de un sólido amarillo pálido. NMR: 6.78 (d, 1H) , 7.39 (t, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.71 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.20 (d, 1H) , 10.22 (br s, 1H) ; MS (M+H)+: 231.1, 233.1. Método 12 2-Cloro-4- (4-bromoanilino) pirimidina Se disolvieron (3g, 20.14mmol) de 2,4 dicloropirimidina, (3.46g, 20.14mmol) de 4-bromoanilina y (3.86ml, 22.15mmol) de diisopropiletilamina en (5ml) de n-butanol. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 12 horas, enfriada y evaporada sobre (5ml) de sílica. El residuo se purificó mediante elución en cromatografía de columna con acetato de etilo (50%) : isohexano, para obtener, sobre la evaporación, un rendimiento de (4.77g) de un sólido. NMR: 6.74 (d, 1H) , 7.55 (m, 4H) , 8.16 (d, 1H) , 10.09 (br s, 1H) ; MS (M+H)+: 284.1, 286.1, 288.0. Métodos 13-17 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al descrito en el Método 12 que usando la 2,4-dicloropirimidina apropiada y la anilina pertinente.
Método 18 4- [2- (N, N-dietilamino) etilamino] bencensulfonamida Los materiales de partida anteriores fueron preparados como se describe en Therapie, 1965, 20 (4), pág. 917-29. Método 19 2, 4, 5-Tricloropirimidina Se disolvieron (10. Og, 68.5mmol) de 5-clorouracilo en (60ml) de oxicloruro de fósforo y se agregaron (16. Og, 77mmol) de pentacloruro de fósforo. La mezcla de reacción fue entonces agitada a reflujo (110°C) durante 16 hrs., entonces enfriada a 20 °C. La mezcla de reacción fue entonces vertida lenta y cuidadosamente en (200ml) de agua a 25 °C con agitación vigorosa. Entonces bien agitada durante 90 minutos antes de la adición de (250ml) de EtOAc. La fase orgánica separada de la fase acuosa re-extraída en (250ml) de EtOAc.
Las fases orgánicas fueron combinadas entonces y lavadas con (200ml de disolución acuosa) de bicarbonato de sodio, (200 ml) de salmuera y entonces se evaporan para obtener un líquido amarillo. El material crudo se purificó mediante elusión en cromatografía de columna eluyendo con diclorometano para proporcionar (6.37g, 51%) del producto como un líquido amarillo. NMR (CDC13) : 8.62 (s, 1H) ; MS (M+) : 182, 184, 186. Método 20 Clorhidrato de 4- [2-hidroxi-3- (dimetilamino) propoxi] anilina Una disolución de (3.75g, método 21) 4- [2-hidroxi-3- (dimetilamino) propoxi] nitrobenzeno en (40 ml) de etanol se hidrogenó catalíticamente sobre (0.4g) de paladio-sobre-carbón al 10% durante toda la noche. El catalizador fue removido por filtración a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en dietil-éter conteniendo una cantidad pequeña de isopropanol y se agregaron (ÍM, 16ml) de cloruro de hidrógeno etéreo. El dietil-éter fue removido por evaporación y el residuo sólido se suspendió en isopropanol. La mezcla fue calentada en un baño de vapor durante varios minutos y entonces enfriada. El sólido insoluble fue colectado por filtración, lavado con isopropanol y éter, y secado para dar (3.04g, 72.4%) del producto. NMR: 2.80 (s, 6H) , 3.15 (m, 2H) , 3.88 (m, 2H) , 4.25 (m, 1H) , 5.93 (abr S, 1H) , 6.88 (m, 4H) ; MS (MPH)+: 211; C??H?8N202»1.6 Cl. requiere: EL C; 49.2, H; 7.4, N; 10.4, Cl; 21.7%; encontrados: C; 49.2, H; 7.2, N; 10.1; Cl . ; 19.1%. Método 21 4- [2-Hidroxi-3- (dimetilamino) propoxi] nitrobenzeno se disolvieron (4.3g) de 4- (2, 3-epoxipropoxi) nitrobenzeno, (obtenidos como se describe en Synthetic Communications, 1994, 24, 833; 4.3g) , en (30ml) de metanol (10 ml) de DMF. Se agrego una disolución de (2M, 17ml) de dimetilamina en metanol y la mezcla fue agitada durante toda la noche. El material volátil fue removido por evaporación y el residuo se dividió (particiono) entre (lOO l) de bicarbonato de sodio saturado y (100 ml) de acetato de etilo (100 ml) . La fase orgánica fue separada y lavada con (2 x lOOml) de cloruro de sodio saturado y secada (MgS04) . La concentración dio (4.79g, 89.9%) del producto como un aceite que cristalizó lentamente bajo alto vacío. NMR (CDC13) : 2.33 (s, 6H) , 2.98 (m, lH) , 2.54 (m, 1H) , 4.00 (m, 3H) , 7.00 (d, 2H), 8.20 (d, 2H) ; MS (M+H)+: 241. Método 22 4-{2- [ (N-metil-N-fenil) amino] etilsulfonil}anilina A una disolución de (Método 23; lOg, 31.25mmol) de 4-{2- (N-metil-N-fenil) amino] etilsulfoniljnitrobenzeno en (lOOml) de etanol se agregaron 5 ml de agua, 1 ml de HCl (conc.) y 25g de hierro en polvo. La reacción fue calentada a reflujo durante 3 horas. La reacción fue enfriada, basificada mediante la adición de cáustica y filtrada. El residuo férrico se extrajo con un lOOml más de etanol en ebullición y nuevamente filtrado. A los filtrados combinados se agregó (400ml) de agua, el producto fue reunido por filtración. El material crudo se disolvió en (80ml) de acetona tratado con carbón vegetal, filtrado y precipitado por la adición de agua. El producto fue reunido por filtración. (6g) . Punto de fusión 158-159°C; NMR: 2.8 (s, 3H) , 3.2 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 6.1 (s, 2H), 6.5 (d, 2H), 6.6 (m. 3H) , 7.1 (t, 2H) , 7.5 (d, 2H) ; MS (M+H)+: 291. Método 23 4-{2- [ (N-Metil-N-fenil) amino] etilsulfonil}nitrobenzeno A una disolución de (5g) de 1- (2-cloroetil) sulfonil] -4-nitrobenzeno, (USP 5,716,936; 5g, 22.8mmol), en (50 ml) de agua se agregaron (3g, 36.6mmol) de acetato de sodio y (3.3g, 30.8mmol) de N-metilanilina. La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar brevemente, el sobrenadante acuoso, caliente fue decantado. El aceite residual se lavó con agua fría. El sólido resultante fue reunido por filtración y secados con aire. El material crudo fue recristalizado de benzeno/éter de petróleo para dar (5.3g) de cristales rojos. Punto de fusión 111-113°C. Este material fue usado sin mayor caracterización. Método 24 4- [ (2- [N-Morfolino] etil) sulfonil] anilina El compuesto del título puede- prepararse por un método análogo al usado en el anterior Método 22 (partes A-C) usando morfolina en lugar de N-metilanilina. NMR: 2.2 (m, 4H) , 3.3 (m, 4H) , 3.4 (m, 4H) , 6.05 (br s, 2H) , 6.6 (d, 2H) , 7.4 (d, 2H) ; MS (M+H)+: 271. Método 25 2, 5-Dicloro-4- ( 4-metoxifenoxi) pirimidina Una disolución de (l.Og, 5.4mmol) de 2,4,5-tricloropirimidina y (0.64g, 5.2mmol) de 4-metoxifenol en (2.5ml) de NMP se trató con (1.65g, 12mmol) de carbonato de potasio anhidro. La mezcla de reacción se dejo en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción fue dividida (particionada) con agua y acetato del etilo. La fase orgánica fue evaporada y el residuo purificado mediante elución en cromatografía de columna con acetato del etilo al 10% en isohexano para obtener (1.33g, 90%) de un producto sólido. NMR: 3.78 (s, 3H) , 7.00 (d, 2H) , 7.20 (d, 2H) , 8.77 (s, 1H) ; MS (M+H)+: 271, 273. Ejemplo 32 Las siguientes tablas ilustran las formas de dosificación farmacéutica representativa conteniendo el compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo (de ahora en adelante compuesto X) , para uso terapéutico o profiláctico en los humanos: Nota Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en el arte farmacéutico. Las tabletas (a)-(c) pueden ser recubiertas entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato celulosa ftalato.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de pirimidina de fórmula (I) (0 en donde: Qi y Q2 se seleccionan independientemente de arilo o carbono unido a heteroarilo; y uno de Qi y Q2 o ambos Qi y Q2 se sustituyen en un anillo de carbono por un grupo seleccionado de sulfamoil, N- (C?-4 alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo), N,N-di-( C?~4 alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo) , C?-4 alquilsulfonil (opcionalmente sustituido por • halógeno o hidroxilo), o un substituyente de fórmula (la) o da') : s») sa') en donde : Y es -NHS (0)2/ -S(0)2NH- o -S(0)2-; Z es Ra0-, RbRcN-, RdS-, ReRfNNRg-, C3-8 cicloalquil, fenil o un grupo heterocíclico; en donde dicho fenil, C3-8 cicloalquil, o grupo heterocíclico se sustituyen opcionalmente sobre un anillo de carbono por uno o más grupos seleccionados de Rh; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una unidad -NH- en que el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R1; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg- son independientemente seleccionados de hidrógeno, C?- alquilo, C2- alquenilo, fenilo, grupo heterocíclico y C3-8 cicloalquilo; en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, y C3-8 cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de RJ; n es 0 o 1; m es 1, 2 o 3, además m puede tener 0 cuando Z es C3-8 cicloalquilo, fenilo o un grupo heterocíclico; Q3 es un nitrógeno unido al heterociclo; en donde dicho heterociclo es opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de Rk; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una unidad -NH-en que el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rm G es -0-, -S- o NR - R2 se selecciona de hidrógeno, C?~e alquilo, C3-6 alqenilo, C3-6 alquinilo; en donde dichos C?-6 alquilo, C3-6 alqenilo y C3~6 alquinilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionado de Rn; R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, N-(C?-3 alquil) amino, N,N-di-(C?-3 alquil) amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, C?-3 alquilo [opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, amino, N-(C?~3 alquil) amino, N,N-di-(C?~3 alquil) amino, hidroxilo, y trifluorometilo] , C3-5 alquenilo [opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes halógeno, o por un sustituyente trifluorometilo], C3-5 alquinilo , C1-3 alcoxi, mercapto, C1-3 alquilsulfanilo, carboxi y C?-3 alcoxicarbonilo; Qi se sustituye opcionalmente sobre un anillo de carbono por uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoilo, C?-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo [en donde dichos C1-4 alquilo, C2- alquenilo y C2- alquinilo son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de R°] , C1-4 alcanoilo, C1-4 alcoxicarbonilo, grupo heterocíclico, C1-4 alquilS(0)a en donde a es 0 o 1 [opcionalmente sustituido por hidroxilo], N'-(C?-4 alquil) ureido, N' , N' -di- (C1-alquil) ureido, N' - (C1-4 alquil) -N- (C?~4 alquil) ureido, N',N'- di- (Cl-4 alquil) -N- (C1-4 alquil) ureido, N-C1-4 alquilamino, N- N-di-(C?~4 alquil) amino, N-C1-4 alquilcarbamoil, N,N-di-C?~4 alquilcarbamoil y C1-4 alcanoilamino; Y también independientemente, o en adición de, los substituyentes anteriores, Qi puede ser opcionalmente sustituido por uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de arilo, C3-8 cicloalquilo y un grupo heterocíclico; en donde dicho arilo, C3-8 cicloalquilo o grupo heterocíclico pueden ser opcionalmente sustituidos sobre un anillo de carbono por uno o más grupos seleccionados de Rp; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una unidad -NH- en que el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rq; Y también independientemente, o además de, los substituyentes anteriores, Qi puede ser opcionalmente sustituido por un sustituyente C?-4alcoxilo o por un hidroxilo Q2 es opcionalmente sustituido sobre un anillo de carbono por uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxilo, ciano, amino, ureido, carbamoilo, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C?~ alcoxilo [en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 alcoxilo son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de R1] , C1-4 alcanoilo, C?~4 alcoxicarbonilo, grupo heterocíclico, C?-4 alquilS(0)a en donde a es 0 o 1 [opcionalmente sustituido por hidroxilo] , N' C1-4 (alquil) ureido, , N' , N' -di- (C?~ alquil) ureido, N' (C?-4 alquil) -N- (C?-4 alquil) ureido, N' , N' -di (C?~4 (alquil) -N- (C?~4 alquil) ureido, N-C1-4 alquilamino, N,N-di-(C?-4 alquil) amino, N-C?-4alquilcarbamoilo, N, N-di- (C?-4alquil) carbamoil, C2-4alqueniloxi, C2-4alquiniloxi y C1-4 alcanoilamino; Y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q2 puede ser opcionalmente sustituida por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, C3-8cicloalquilo, o un grupo heterocíclico; en donde dicho arilo, C3-8cicloalquilo, o grupo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido sobre un anillo de carbono por uno o mas grupos seleccionados de Rs; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una unidad -NH- en que el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rt; Rj, Rn, R° y Rr se seleccionan independientemente de hidroxilo, halógeno, amino, ciano, formilo, formamido, carboxilo, nitro, mercapto, carbamoil, sulfamoil, N-Ci-4alquilamino, N, N-di- (C?-4alquil) amino, C?-4alcanoilo, Ci-4alcanoiloxi, C?-4alcoxi, C2-4alcoxicarbonilo, N-Ci-4alquilcarbamoil, N, N-di-C?-4alquilcarbamoil, Ci-4alcanoilamino, C?-4alquilS (O) a, en donde el valor de a es de 0 a 2, C?-alquilsulfonilamino, N- (C?-4alquil) sulfamoil, N- (Ci-4alquil) 2sulfamoil, N- (C?-4alquil) carbamoil, N-(C?- 4alquil) 2carbamoil, fenilo, feniltio, fenoxi, C3-8cicloalquilo y un grupo heterocíclico; en donde dicho fenilo, feniltio, fenoxi, C3-8cicloalquilo o grupo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituidos sobre un anillo de carbono por uno o mas grupos seleccionados de Ru; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una unidad -NH- en que el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rv; Rh, Rk, Rp, Rs, y Ru, son independientemente seleccionados de hidroxilo, halógeno, amino, ciano, formilo, formamido, carboxilo, nitro, mercapto, carbamoil, sulfamoil, C1-4 alquilo [opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halógeno, ciano, amino, N-C1-4 alquilamino, N,N-di-C?-4alquilamino o hidroxilo], C2-4 alquenil [opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halógeno] , C2-4 alquinil, N-C1-4 alquilamino, N, N-di- (C?-4alquil) amino, C?-4alcanoil, C1-4 alcanoiloxi, C?~4 alcoxi, [opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halógeno] C1-4 alcoxicarbonil, N-Ci-4alquilcarbamoil, N, N-di- (C?-4alquil) carbamoil, C1-4 alcanoilamino, C?~4alquil-S (0) a, en donde a es tiene un valor de 0 a 2, C1- alquilsulfonilamino, N- (C1-4 alquil) sulfamoil, N- (C?-4alquil) 2sulfamoil, fenilo, C3-8cicloalquilo y un grupo heterocíclico; R1, Rq, Rt, y Rv, son independientemente seleccionados C?-4alquilo, C?-4 alcanoilo, C?-4 alquisulfonilo, C1-4 alcoxicarbonilo, carbamoil, N- (C?-4alquil) carbamoil, N,N- (C?-4alquil) carbamoil, benzilo, benziloxocarbonilo, benzoilo, y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster de los mismos, hidrolizable in vivo . 2. Un derivado de pirimidina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es fenilo o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo 3. Un derivado de pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque Q2 es fenilo o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo. 4. Un derivado de pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque uno de Qi y Q2 o ambos Qi y Q2 se sustituyen en un carbono del anillo por un grupo seleccionado de sulfamoil, mesil, N-(2-dietilaminoetil) sulfamoil, 2- (N-metil-N-fenilamino) etilsulfonil, 2-morfolinlinoetisulfonil, N-(5-metiltiadiazol-2-il) sulfamoil, N, N-di- (2-hidroxietil) sulfamoil, N- (tiazol-2-il) sulfamoil, N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il) sulfamoil, N- (pirid-2-il) sulfamoil y N-metilsulfamoil o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo. 5. Un derivado de pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Qi es fenilo sustituido en la posición para- o meta- relativa al grupo -NH- del sulfamoil, N- (C?-4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo), N,N-di- (C?-4alquil) sulfamoil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo) , C?-4alquilsulfonil (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo) o un sustituyente de fórmula (la) o (la') o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo . 6. Un derivado de pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque G es -O-, -NH-, - (4, 4, 4-trifluorobutil) N-, -(3-bromo-2-propenil) N- o - (3-fenil-2-propenil) N- o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo. 7. Un derivado de pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 es hidrógeno o halógeno o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo . 8. Un derivado de pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Qi es opcionalmente sustituido por un sustituyente Ci-4alcoxi o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo. 9. Un derivado de pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Q2 es opcionalmente sustituido sobre un carbono del anillo por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados halógeno, ciano, metil, metoxi y morfolino o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo . 10. Un derivado de pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se selecciona de: 2- (4-sulfamoilanilino) -4- (2-cianoanilino) pirimidina; 2- (4-N-metilsulfamoilanilino) -4-anilino-5-bromopirimidina;
  2. 2- (4-sulfamoilanilino) -4-anilino-5-bromopirimidina; 2, -di- (4-sulfamoilanilino) -5-bromopirimidina; o 2- (4-sulfarmoilanilino) -4- (4-metoxifenoxi) -5-cloropirimidina; o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo. 11. Un proceso para preparar un derivado de pirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 caracterizado, porque comprende : a) Para los compuestos de fórmula (I) donde G es -NR2-; reaccionando una pirimidina de fórmula (II): en donde L es un grupo desplazable como definió debajo, con un compuesto de fórmula (III) : sp) en donde G es -NR2-; b) la reacción de una pirimidina de fórmula (IV) (IV) en donde L es un grupo desplazable como se definió debajo, con un compuesto de fórmula (V) : (V) c) para los compuestos de fórmula (I) en donde la cadena lateral es de fórmula (la) y Y es -S(0)2NH-; por la reacción de un compuesto de fórmula (VI) : <VD en donde L es un grupo desplazable; con, una amina de fórmula (VII) : Z-(CH2)m-NH2 (VII) d) Para los compuestos de fórmula (I) en donde la cadena lateral es de fórmula (la) y Y es -NHS(0)2-; por reacción de un compuesto de fórmula (VIII) : H2N- (vm) con un compuesto de fórmula (IX) Z-(CH2)m-S02L (IX) donde L es un grupo desplazable; e) para compuestos de fórmula (I) en donde la cadena lateral es de fórmula (la' ) ; por reacción de un compuesto de fórmula (VI) con una amina de fórmula (X) : (X) y después de esto si es necesario: i) convirtiendo un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) ; ii) removiendo cualquiera de los grupos protectores; iii) formando una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo . 12. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 13. Un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, para el uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre. 14. Un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el uso como un medicamento. 15. El uso de un derivado de pirimidina de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo, hidrolizable in vivo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticáncer, inhibitorio del ciclo celular (proliferación anti-celular) en un animal de sangre caliente tal como el hombre. 16. De acuerdo con un rasgo mas de este aspecto de la invención allí se proporciona un método para producir un efecto anti-cáncer, inhibitorio del ciclo celular (proliferación anti-celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en la necesidad de tal tratamiento que comprende la administración, a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo hidrolizable in vivo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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