DE60128343T2 - Pyrimidine verbindungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidinderivate bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze, die eine zellzyklus-inhibierende Wirkung aufweisen und sich aufgrund ihrer antizellproliferativen Wirkung (wie z.B. Antikrebswirkung) für die Verwendung als Medikamente eignen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Pyrimidinderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten oder Verwendung zum Hervorrufen einer Antizellproliferationswirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Im Zellzyklus spielt eine als Cycline bezeichnete Familie intrazellulärer Proteine eine zentrale Rolle. Die Synthese und der Abbau von Cyclinen wird streng kontrolliert, so daß ihr Expressionsniveau während des Zellzyklus schwankt. Cycline binden sich an cyclinabhängige Serin-/Threoninkinasen (CDKs), und diese Assoziation ist für die CDK-Aktivität (wie CDK1-, CDK2-, CDK4- und/oder CDK6-Aktivität) in der Zelle entscheidend. Wenngleich man die genauen Details davon, wie diese Faktoren kombiniert die CDK-Aktivität beeinflussen, noch schlecht versteht, steht fest, daß das Verhältnis der beiden bestimmt, ob die Zelle den Zellzyklus durchläuft oder nicht.
  • Bei der in der jüngeren Zeit erfolgten Konvergenz in der Forschung mit Onkogenen und Tumorsuppressorgenen wurde gefunden, daß es sich bei der Regulation des Eintritts in den Zellzyklus um einen Schlüsselpunkt der Mitogenese in Tumoren handelt. Außerdem scheinen CDKs downstream von einer Reihe von Onkogen-Signalpfaden aufzutreten. Bei der Disregulation der CDK-Aktivität durch Hochregulieren von Cyclinen und/oder Deletierung endogener Inhibitoren scheint es sich um eine wichtige Achse zwischen mitogenen Signalpfaden und der Proliferation von Tumorzellen zu handeln.
  • Demgemäß wurde festgestellt, daß Inhibitoren von Zellzykluskinasen, insbesondere Inhibitoren von CDK2, CDK4 und/oder CDK6 (die die S-Phase, die G1-S-Phase bzw. die G1-S-Phase regulieren), als selektive Inhibitoren der Zellproliferation wie z.B. des Wachstums von Krebszellen in Säugetieren von Nutzen sein sollten.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß bestimmte 2,4-Pyrimidinverbindungen überraschenderweise die Wirkungen von Zellzykluskinasen mit Selektivität für CDK2, CDK4 und CDK6 hemmen und somit Antizellproliferationseigenschaften haben. Es ist anzunehmen, daß solche Eigenschaften bei der Behandlung von mit aberranten Zellzyklen und aberranter Zeltproliferation assoziierten Krankheiten wie Krebs (feste Tumore und Leukämien), fibroproliferativen und differenzierenden Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Karposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atheroma, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Gefäße in der Netzhaut von Nutzen sein sollten.
  • Erfindungsgemäß werden Pyrimidinderivate der Formel (I)
    Figure 00020001
    wobei:
    Q1 und Q2 für Phenyl stehen; und einer der Reste Q1 und Q2 oder beide Reste Q1 und Q2 an einem Ringkohlenstoff durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy), N,N-Di-(C1-4-alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy), C1-4-Alkylsulfonyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy) oder einen Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia'):
    Figure 00030001
    substituiert sind, wobei:
    Y für -NHS(O)2-, -S(O)2NH- oder -S(O)2- steht;
    Z für RaO-, RbRcN-, RdS-, ReRfNNRg-, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe steht; wobei die Phenylgruppe, die C3-8-Cycloalkylgruppe oder die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Rh substituiert ist; und wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe eine -NN-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus R1 substituiert sein kann;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf und Rg unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe und C3-8-Cycloalkyl; wobei C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C3-8-Cycloalkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus R3 substituiert sind;
    n für 0 oder 1 steht;
    m für 1, 2 oder 3 steht; und m zusätzlich für 0 stehen kann, wenn Z für C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe steht;
    Q3 für einen über Stickstoff gebundenen Heterocyclus steht; wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Rk substituiert ist; und wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe eine -NN-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Rm substituiert sein kann;
    G für -O-, -S- oder -NR2- steht;
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl und C3-6-Alkinyl; wobei C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl und C3-6-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Rn substituiert sind; R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, N-(C1-3-Alkyl)amino, N,N-Di-(C1-3-alkyl)amino, Cyano, Trifluormethyl, Trichlormethyl, C1-3-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, N-(C1-3-Alkyl)amino, N,N-Di-(C1-3-alkyl)amino, Hydroxy und Trifluormethyl], C3-5-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten, oder durch einen Trifluormethylsubstituenten], C3-5-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, Mercapto, C1-3-Alkylsulfanyl, Carboxy und C1-3-Alkoxycarbonyl;
    Q1 gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein bis vier Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Mercapto, Nitro, Formyl, Formamido, Carboxy, Cyano, Amino, Ureido, Carbamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, eine heterocyclische Gruppe, C1-4-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 oder 1 steht, N'-(C1-4-Alkyl)ureido, N',N'-Di-(C1-4-alkyl)ureido, N'-(C1-4-Alkyl)-N-(C1-4- alkyl)ureido, N',N'-Di-(C1-4-alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di-(C1-4-alkyl)amino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-Alkyl)carbamoyl und C1-4-Alkanoylamino substituiert ist;
    und Q1 außerdem, unabhängig von oder zusätzlich zu den obigen Substituenten, gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Aryl, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann; wobei diese Arylgruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus R substituiert sein kann; und wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe eine -NN-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Rq substituiert sein kann;
    und Q1 außerdem, unabhängig von oder zusätzlich zu den obigen Substituenten, gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkoxysubstituenten oder durch einen Hydroxysubstituenten substituiert sein kann; Q2 gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein bis vier Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Formyl, Formamido, Carboxy, Cyano, Amino, Ureido, Carbamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, einer heterocyclischen Gruppe, C1-4-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 oder 1 steht, N'-(C1-4-Alkyl)ureido, N',N'-Di-(C14-alkyl)ureido, N'-(C1-4-Alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N',N'-Di-(C1-4-alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di-(C1-4-alkyl)amino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy und C1-4-Alkanoylamino substituiert sein kann;
    und Q2 außerdem, unabhängig von oder zusätzlich zu den obigen Substituenten, gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Aryl, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann; wobei diese Arylgruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Rs substituiert sein kann; und wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe eine -NN-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Rt substituiert sein kann;
    Rj und Rn unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, Amino, Cyano, Formyl, Formamido, Carboxy, Nitro, Mercapto, Carbamoyl, Sulfamoyl, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di-(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-4-Alkylsulfonylamino, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, -(C1-4-Alkyl)2sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, -(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, Phenyl, Phenylthio, Phenoxy, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe; wobei diese Phenylgruppe, Phenylthiogruppe, Phenoxygruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Ru substituiert sein kann; und wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe eine -NN-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus R'' substituiert sein kann;
    Rh, Rk, Rp, Rs und Ru unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, Amino, Cyano, Formyl, Formamido, Carboxy, Nitro, Mercapto, Carbamoyl, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di-(C1-4-alkyl)amino oder Hydroxy], C2-4-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen], C2-4-Alkinyl, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di-(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, C1-4-Alkoxy [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen], C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-4-Alkylsulfonylamino, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)2sulfamoyl, Phenyl, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe; und
    Rj, Rq, Rt und Rv unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl und Phenylsulfonyl; mit der Maßgabe, daß, wenn R1 für Nitro steht, G für -NH steht und Q1 und Q2 gleich sind, Q1 nicht für in der 4-Stellung durch Sulfamoyl oder N-substituiertes Sulfamoyl, wobei der Substituent am Stickstoff ausgewählt ist aus Pyrimidin, 4-Methylpyrimidin oder 4,6-Dimethylpyrimidin, substituiertes Phenyl steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereitgestellt.
  • „Aryl" steht für einen vollständig oder teilweise ungesättigten mono- oder bicyclischen Kohlenstoffring mit 4-12 Atomen. Vorzugsweise steht „Aryl" für einen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen. Besonders bevorzugt steht „Aryl" für Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl oder Indanyl. Insbesondere steht „Aryl" für Phenyl, Naphthyl oder Indanyl. Ganz besonders bevorzugt steht „Aryl" für Phenyl.
  • Eine „heterocyclische Gruppe" ist ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens eines unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, der über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann, sofern nicht anders vermerkt, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann und ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zu S-Oxid(en) oxidiert sein kann. Vorzugsweise steht eine „heterocyclische Gruppe" für Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Isothiazolyl, Indolyl, Chinolyl, Thienyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrazolyl, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, 4-Pyridon, 1-Isochinolon, 2-Pyrrolidon, 4-Thiazolidon, Imidazo[1,2-a]pyridin oder 3-Aza-8-oxabicyclo[3.2.1]hexan. Besonders bevorzugt steht eine „heterocyclische Gruppe" für Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Piperazinyl, Thiomorpholino, Pyrazolyl, Imidazolyl, 2-Pyrrolidon, Imidazo[1,2-a]pyridin oder 3-Aza-8-oxabicyclo[3.2.1]hexan. Eine „heterocyclische Gruppe" steht insbesondere für Morpholino, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl oder Pyridyl.
  • Ein „über Stickstoff gebundener Heterocyclus" ist ein gesättigter, teilweise gesättigter oder vollständig ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, von denen eines ein Stickstoffatom ist (das wie gezeigt unter Bildung eines Amids gebunden ist), und die anderen Atome entweder alle Kohlenstoffatome sind oder Kohlenstoffatome und 1 bis 3 unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählte Heteroatome sind, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann und ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zu den S-Oxiden oxidiert sein kann. Es versteht sich, daß bei der Bildung dieser Stickstoffverknüpfung das Stickstoffatom nicht quaternisiert wird, d.h. eine neutrale Verbindung gebildet wird. Vorzugsweise steht „über Stickstoff gebundener Heterocyclus" für Pyrrol-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazol-1-yl, Imidazolin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Triazol-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, Indol-1-yl, Indolidin-1-yl oder Benzimidazol-1-yl. Besonders bevorzugt steht „über Stickstoff gebundener Heterocyclus" für Piperidin-1-yl.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe. „Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Beispiele für C2-4-Alkenyl sind Vinyl und Allyl; Beispiele für C2-6-Alkenyl sind C3-5-Alkenyl, Vinyl und Allyl; Beispiele für C3-6-Alkenyl sind C3-5-Alkenyl und Allyl; ein Beispiel für C3-6-Alkinyl ist Propin-2-yl; Beispiele für C2-4-Alkinyl sind Ethinyl und Propin-2-yl; Beispiele für C2-6-Alkinyl sind Ethinyl und Propin-2-yl; Beispiele für C1-4-Alkanoyl sind Acetyl und Propionyl; Beispiele für C1-4-Alkoxycarbonyl sind C1-3-Alkoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl; Beispiele für C1-4-Alkylen sind Methylen, Ethylen und Propylen; Beispiele für C1-4-Alkyl sind C1-3-Alkyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl; Beispiele für C1-6-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl und 3-Methylbutyl; Beispiele für C1-4-Alkoxy sind C1-4-Alkoxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy; ein Beispiel für C2-4-Alkenyloxy ist Allyloxy; ein Beispiel für C2-4-Alkinyloxy ist Propinyloxy; Beispiele für C1-4-Alkyl-S(O)a, worin a für 0 oder 1 steht, sind C1-3-Alkylsulfanyl, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und Propylsulfinyl; Beispiele für C1-4-Alkyl-S(O)a, worin a für 0 bis 2 steht, sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Mesyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl; Beispiele für C1-4-Alkylsulfonyl sind Mesyl und Ethylsulfonyl; Beispiele für N-C1-4-Alkylcarbamoyl sind N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl; Beispiele für N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl sind N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl; Beispiele für N-C1-4-Alkylamino sind N-(C1-3-Alkyl)amino, Methylamino, Ethylamino und Propylamino; Beispiele für N,N-Di-(C1-4-alkyl)amino sind N,N-Di-(C1-3-alkyl)amino, Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-propylamino und Dipropylamino; Beispiele für C2-4-Alkanoylamino sind Acetamido, Propionamido und Butyramido; Beispiele für C3-8-Cycloalkyl sind Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Beispiele für C1-4-Alkanoyl sind Acetyl und Propionyl; Beispiele für C1-4-Alkanoyloxy sind Acetyloxy und Propionyloxy; Beispiele für N'-(C1-4-Alkyl)ureido sind N'-Methylureido und N'-Ethylureido; Beispiele für N',N'-Di(C1-4-alkyl)ureido sind N',N'-Dimethylureido, N',N'-Diisopropylureido und N'-Methyl-N'-propylureido; Beispiele für N'-(C1-4-Alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido sind N'-Methyl-N-ethylureido und N'-Methyl-N-methylureido; Beispiele für N',N'-Di(C1-4-alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido sind N',N'-Dimethyl-N-ethylureido und N'-Methyl-N'-propyl-N-butylureido; Beispiele für N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl sind N-Methylsulfamoyl und N-Isopropylsulfamoyl; Beispiele für N,N-Di-(C1-4-alkyl)sulfamoyl sind N-Methyl-N-ethylsulfamoyl und N,N-Dipropylsulfamoyl; und Beispiele für C1-4-Alkylsulfonylamino sind Mesylamino, Ethylsulfonylamino und Propylsulfonylamino.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Pyrimidinderivats ist beispielsweise ein Säureadditionssalz eines erfindungsgemäßen Pyrimidinderivats mit ausreichender Basizität, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Pyrimidinderivats mit ausreichender Acidität ist außerdem ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form eines Prodrug, das im menschlichen oder tierischen Körper zu einer Verbindung der Formel (I) abgebaut wird, verabreicht werden. Beispiele für Prodrugs sind in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I).
  • Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxy- oder Hydroxygruppe ist ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der zugrundeliegenden Säure bzw. des zugrundeliegenden Alkohols hydrolysiert wird. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Ester für Carboxy sind u.a. C1-6-Alkoxymethylester, beispielsweise Methoxymethyl, C1-6-Alkanoyloxymethylester, beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C1-6-alkylester, beispielsweise 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, beispielsweise 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; und C1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl, und können an jeder Carboxygruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden.
  • In vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Hydroxygruppe sind u.a. anorganische Ester wie Phosphatester und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, die infolge der in-vivo-Hydrolyse des Esters unter Bildung der zugrundeliegenden Hydroxygruppe abgebaut werden. Beispiele für α-Acyloxyalkylether sind Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy. Als Auswahl für Gruppen für Hydroxy, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, seien Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (zur Bildung von Alkylcarbonatestern), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (zur Bildung von Carbamaten), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl genannt. Beispiele für Substituenten an Benzoyl sind ausgehend von einem Ringstickstoffatom über eine Methylengruppe an die 3- oder 4-Stellung des Benzoylrings gebundenes Morpholino oder Piperazino.
  • Einige Verbindungen der Formel (I) können chirale Zentren und/oder geometrische isomere Zentren (E- und Z-Isomere) aufweisen, und es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen optischen Isomere, Diastereoisomere und geometrischen Isomere mit CDK-hemmender Wirkung umfaßt.
  • Die Erfindung betrifft alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) mit CDK-hemmender Wirkung.
  • Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen wie beispielsweise hydratisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit CDK-hemmender Wirkung umfaßt.
  • Zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen Pyrimidinderivate der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydroly sierbare Ester davon, in denen R1, Q1, Q2 und G eine der oben definierten Bedeutungen besitzen oder einen der folgenden Werte haben. Diese Werte können gegebenenfalls mit allen Definitionen, Ansprüchen oder Ausführungsformen gemäß vor- oder nachstehender Definitionen verwendet werden.
  • Vorzugsweise ist einer der Reste Q1 oder Q2 oder sowohl Q1 als auch Q2 an einem Ringkohlenstoff substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), C1-4-Alkylsulfonyl oder einen Substituenten der Formel (Ia), wobei
    Y für -S(O)2NH- oder -S(O)2- steht;
    Z für RaO-, RbRcN- oder eine heterocyclische Gruppe steht; wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Rh;
    Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und Phenyl;
    n für 0 steht;
    m für 2, oder m zusätzlich für 0 stehen kann, wenn
    Z für eine heterocyclische Gruppe steht.
  • Besonders bevorzugt ist einer der Reste Q1 oder Q2 oder sowohl Q1 als auch Q2 an einem Ringkohlenstoff substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl) sulfamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), C1-4-Alkylsulfonyl oder einen Substituenten der Formel (Ia), wobei
    Y für -S(O)2NH- oder -S(O)2- steht;
    Z für RaO-, RbRcN-, Thiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Morpholino steht; wobei Thiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl oder Morpholino gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff substituiert sind durch eine oder mehrere Methyl;
    Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und Phenyl;
    n für 0 steht;
    m für 2 steht, oder m zusätzlich für 0 stehen kann, wenn Z für Thiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl oder Pyridyl steht.
  • Insbesondere ist einer der Reste Q1 oder Q2 oder sowohl Q1 als auch Q2 an einem Ringkohlenstoff substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl, Mesyl, N-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoyl, 2-(N-Methyl-N-phenylamino)ethylsulfonyl, 2-Morpholinoethylsulfonyl, N-(5-Methylthiadiazol-2-yl)-sulfamoyl, N,N-Di-(2-hydroxyethyl)sulfamoyl, N-(Thiazol-2-yl)sulfamoyl, N-(3,4-Dimethylisoxazol-5-yl)sulfamoyl, N-(Pyrid-2-yl)sulfamoyl und N-Methylsulfamoyl.
  • Ganz insbesondere ist einer der Reste Q1 oder Q2 oder sowohl Q1 als auch Q2 an einem Ringkohlenstoff substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl und N-Methylsulfamoyl.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei dem durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy), N,N-Di-(C1-4-alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy), C1-4-Alkylsulfonyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy) oder einen Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia') substituierten Rest um Q1; und Q2 ist gegebenenfalls zusätzlich substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl.
  • Besonders bevorzugt ist Q1 in der para- oder meta-Stellung, bezogen auf das -NH-, substituiert durch Sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy), N,N-Di-(C1-4-alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy), C1-4-Alkylsulfonyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy) oder einen Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia'); und Q2 ist gegebenenfalls zusätzlich substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl para zu G.
  • Insbesondere ist Q1 in der para-Stellung, bezogen auf das -NH-, substituiert durch Sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy), N,N-Di-(C1-4-alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy), C1-4-Alkylsulfonyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy) oder einen Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia'); und Q2 ist gegebenenfalls zusätzlich substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl para zu G.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht G vorzugsweise für -O-.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht G vorzugsweise für -S-.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung steht G vorzugsweise für -NR2-.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht G vorzugsweise für -O- oder -NR2-.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht, wenn G für -NR2- steht, R2 vorzugsweise für Wasserstoff.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht, wenn G für -NR2- steht, R2 vorzugsweise nicht für Wasserstoff.
  • Vorzugsweise steht G für -O- oder NR2, wobei R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und C3-6-Alkenyl; wobei C1-6-Alkyl und C3-6-Alkenyl gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder mehrere Halogen-, Cyano- oder Phenylgruppen.
  • Besonders bevorzugt steht G für -O- oder -NR2-, wobei R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und C3-6-Alkenyl; wobei C1-6-Alkyl und C3-6-Alkenyl gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder mehrere Halogen- oder Phenylgruppen.
  • Insbesondere steht G für -O-, -NH-, -(4,4,4-Trifluorbutyl)-N-, -(3-Brom-2-propenyl)-N- oder -(3-Phenyl-2-propenyl)-N-.
  • Ganz insbesondere steht G für -O- oder -NH-.
  • Vorzugsweise steht R1 für Wasserstoff oder Halogen.
  • Besonders bevorzugt steht R1 für Wasserstoff, Chlor oder Brom.
  • Vorzugsweise ist Q1 gegebenenfalls substituiert durch einen C1-4-Alkoxysubstituenten und substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)-sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy), N,N-Di-(C1-4-alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy), C1-4-Alkylsulfonyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy) oder einen Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia').
  • Besonders bevorzugt ist Q1 substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl und N,N-Di-(C1-4-alkyl)-sulfamoyl.
  • Vorzugsweise ist Q2 unsubstituiert oder substituiert durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und eine heterocyclische Gruppe.
  • Besonders bevorzugt ist Q2 an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Methyl, Methoxy und Morpholino.
  • Insbesondere ist Q2 an einem Ringkohlenstoff gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Cyano und Methoxy.
  • Vorzugsweise steht Q2 für Phenyl, 2-Morpholinophenyl, 2-Cyanophenyl, 4-Bromphenyl, 2-Fluor-5-methylphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 4-Sulfamoylphenyl.
  • Besonders bevorzugt steht Q2 für Phenyl, 2-Cyanophenyl, 4-Methoxyphenyl oder 4-Sulfamoylphenyl.
  • Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung werden daher wie oben gezeigte Pyrimidinderivate der Formel (I), in denen
    Q1 und Q2 für Phenyl stehen; und einer der Reste Q1 und Q2 oder sowohl Q1 als auch Q2 an einem Ringkohlenstoff substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)-sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), C1-4-Alkylsulfonyl oder einen Substituenten der Formel (Ia), wobei:
    Y für -S(O)2NH- oder -S(O)2- steht;
    Z für RaO-, RbRcN- oder eine heterocyclische Gruppe steht; wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff substituiert ist durch eine Gruppe ausgewählt aus Rh;
    Ra, Rb und Rc unabhänig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und Phenyl;
    n für 0 steht;
    m für 2 steht, oder m zusätzlich für 0 stehen kann, wenn Z für eine heterocyclische Gruppe steht;
    G für -O- oder -NR2- steht, wobei R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und C3-6-Alkenyl;
    wobei C1-6-Alkyl und C3-6-Alkenyl gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder mehrere Halogen- oder Phenylgruppen;
    R1 für Wasserstoff oder Halogen steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereitgestellt.
  • Gemäß einem besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung werden daher wie oben gezeigte Pyrimidinderivate der Formel (I), in denen
    Q1 für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen C1-4-Alkoxysubstituenten, steht, und Q2 für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Halogen, Cyano, Methyl, Methoxy und Morpholino, steht; und Q1 in der para-Stellung, bezogen auf das -NH-, substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl, Mesyl, N-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoyl, 2-(N-Methyl-N-phenylamino)ethylsulfonyl, 2-Morpholinoethylsulfonyl, N-(5-Methylthiadiazol-2-yl)sulfamoyl, N,N-Di-(2-hydroxyethyl)sulfamoyl, N-(Thiazol-2-yl)sulfamoyl, N-(3,4-Dimethylisoxazol-5-yl)-sulfamoyl, N-(Pyrid-2-yl)sulfamoyl und N-Methylsulfamoyl; und Q2 gegebenenfalls substituiert ist durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl; G für -O-, -NH-, -(4,4,4-Trifluorbutyl)-N-, -(3-Brom-2-propenyl)-N- oder -(3-Phenyl-2-propenyl)-N-steht;
    R1 für Wasserstoff, Chlor oder Brom steht,
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereitgestellt.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung sind die Verbindungen der Beispiele 1, 20, 21, 29 und 31 und deren pharma zeutisch annehmbare Salze bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung zählen zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen alle in den Beispielen genannten und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Die Pyrimidinderivate der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze lassen sich nach allen als für die Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen anwendbar bekannten Verfahren darstellen. Solche Verfahren werden, wenn sie zur Herstellung eines Pyrimidinderivats der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon angewendet werden, als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und werden durch die folgenden repräsentativen Beispiele erläutert, in denen, wenn nicht anders angegeben, R1, Q1, Q2 und G einer der oben für die Pyrimidinderivate der Formel (I) definierten Bedeutungen haben, und, wenn kein anderer Substituent an Ring Q1 oder Q2 gezeichnet ist, der Ring beliebige der oben beschriebenen Substituenten tragen kann (gegebenenfalls, falls erforderlich, geschützt). Ist ein Substituent an Ring Q1 gezeichnet, so schließt dies (wenn nicht anders angegeben) auch die Möglichkeit ein, daß der Substituent zusätzlich zu oder anstelle davon, daß der Susbtituent an Ring Q1 vorhanden ist, and Ring Q2 vorhanden sein kann. Die erforderlichen Ausgangsmaterialien lassen sich nach Standardvorschriften der organischen Chemie erhalten (siehe zum Beispiel Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March – in dem sich auch allgemeine Hinweise zu den Reaktionsbedingungen und Reagentien finden). Die Herstellung solcher Ausgangsmaterialien ist in den begleitenden nicht-einschränkenden Verfahren und Beispielen beschrieben. Alternativ dazu kann man die erforderlichen Ausgangsmaterialien nach dem Durchschnittsfachmann geläufigen Vorschriften analog den erläuterten erhalten.
  • Als weiteres Merkmal der Erfindung werden somit die folgenden Verfahren bereitgestellt, bei denen man:
    • a) für Verbindungen der Formel (I), in denen G für -NR2- steht, ein Pyrimidin der Formel (II):
      Figure 00200001
      in welcher L für eine wie unten definierte Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (III):
      Figure 00200002
      in welcher G für -NR2- steht, umsetzt;
    • b) ein Pyrimidin der Formel (IV):
      Figure 00200003
      in welcher L für eine wie unten definierte Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (V):
      Figure 00200004
      umsetzt;
    • c) für Verbindungen der Formel (I), in denen die Seitenkette die Formel (Ia) aufweist und Y für -S(O)2NH- steht, eine Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00210001
      in welcher L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Amin der Formel (VII): Z-(CH2)m-NH2 (VII) umsetzt;
    • d) für Verbindungen der Formel (I), in denen die Seitenkette die Formel (Ia) aufweist und Y für -NHS(O)2- steht, ein Amin der Formel (VIII):
      Figure 00210002
      mit einer Verbindung der Formel (IX): Z-(CH2)mSO2L (IX) in welcher L für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt;
    • e) für Verbindungen der Formel (I), in denen die Seitenkette die Formel (Ia') aufweist, eine Verbindung der Formel (VI) mit einem Amin der Formel (X):
      Figure 00220001
      umsetzt und anschließend, falls erforderlich:
    • i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt;
    • ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt;
    • iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
  • Dem fachkundigen Leser wird weiterhin bewußt sein, daß Verfahren c) auch zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I) angewendet werden kann, in denen Q1 oder Q2 oder sowohl Q1 als auch Q2 an einem Ringkohlenstoff substituiert sein können durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy) oder N,N-Di-(C1-4-alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy)
  • L steht für eine Abgangsgruppe; geeignete Werte für L sind beispielsweise eine Halogen-, Sulfonyloxy- oder Schwefelgruppe, beispielsweise Chlor, Brom, Methansulfonyloxy, Toluol-4-sulfonyloxy, Mesyl, Methylthio und Methylsulfinyl.
  • Spezifische Reaktionsbedingungen für die obigen Umsetzungen sind wie folgt:
  • Verfahren a)
  • Pyrimidine der Formel (II) und Verbindungen der Formel (III) können
    • i) gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer organischen Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure miteinander umgesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Dichlormethan (DCM), Acetonitril, Butanol, Tetramethylensulfon, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidin-2-on, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Rückflußtemperatur durchgeführt; oder
    • ii) unter Standard-Buchwaldbedingungen (siehe beispielsweise J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 und 6066), beispielsweise in Gegenwart von Palladiumacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel wie Toluol, Benzol und Xylol, mit einer geeigneten Base, beispielsweise einer anorganischen Base wie Caesiumcarbonat oder einer organischen Base wie Kalium-t-butanolat, in Gegenwart eines geeigneten Liganden wie 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 80°C
    miteinander umgesetzt werden.
  • Pyrimidine der Formel (II) lassen sich nach dem folgenden Schema herstellen:
    Figure 00240001
    worin L für eine Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht.
  • Verbindungen der Formel (IIB) und (III) sind im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
  • Verfahren b)
  • Pyrimidine der Formel (IV) und Aniline der Formel (V) können i) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise eines Ketons wie Aceton oder eines Alkohols wie Ethanol oder Butanol oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Toluol oder N-Methylpyrrolidin, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure wie den oben definierten Säuren (oder einer geeigneten Lewis-Säure) und bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückfluß, vorzugsweise Rückfluß, oder
    ii) unter Standard-Buchwaldbedingungen gemäß obiger Beschreibung miteinander umgesetzt werden.
  • Pyrimidine der Formel (IV) werden nach dem folgenden Schema hergestellt:
    Figure 00250001
    worin L für eine Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht.
  • Die Aniline der Formel (V) sind im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
  • Pyrimidine der Formel (IVA) sind im Handel erhältlich oder beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IVA), in der L für -OH steht (d.h. Uracil), mit POCl3 zu einer Verbindung der Formel (IVA), in der L für -Cl steht, zugänglich.
  • Verfahren c)
  • Verbindungen der Formel (VI) und Amine der Formel (VII) können in Gegenwart einer Base, zum Beispiel eines tertiären Amins wie Triethylamin, und in Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel Dimethylaminopyridin, miteinander gekuppelt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung schließen Nitrile wie Acetonitril und Amide wie Dimethylformamid ein. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 120°C durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (VI) (beispielsweise wenn L für Chlor steht) sind nach dem folgenden Schema zugänglich:
    Figure 00260001
    worin Pg für eine geeignete Schwefelschutzgruppe wie die nachstehend beschriebenen steht.
  • Amine der Formel (VII) und Amine der Formel (VIa) sind im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
  • Verfahren d)
  • Verbindungen der Formel (IX) und Amine der Formel (VIII) können unter den oben in Verfahren c) beschriebenen Bedingungen miteinander gekuppelt werden.
  • Amine der Formel (VIII) sind nach dem folgenden Schema zugänglich:
    Figure 00260002
    worin Pg für eine geeignete Aminoschutzgruppe wie die nachstehend beschriebenen steht.
  • Verbindungen der Formel (IX) sind im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
  • Verfahren e)
  • Verbindungen der Formel (VI) und Amine der Formel (X) können unter den oben in Verfahren c) beschriebenen Bedingungen miteinander gekuppelt werden.
  • Amine der Formel (X) sind im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
  • Beispiele für Umwandlungen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) sind:
    • i) wenn G für -NR2- steht, Umwandlung von R2 als Wasserstoff in ein anderes R2, beispielsweise:
      Figure 00270001
      worin L für eine Abgangsgruppe steht;
    • ii) wenn G für -NR2- steht, Umwandlung von R2 als substituierte Seitenkette in eine andere substituierte Seitenkette, beispielsweise:
      Figure 00270002
      worin Ms für Methansulfonyl steht und Nu für ein Nucleophil steht, welches einen Substituenten einführt, bei dem es sich um einen fakultativen Substituenten für R1 gemäß der unter Formel (I) angegebenen Definition handelt (NB: die Hydroxygruppe muß nicht unbedingt am endständigen Kohlenstoff stehen, wie es oben dargestellt ist);
    • iii) Umwandlung einer Seitenkette der Formel (Ia) in eine andere Seitenkette der Formel (Ia);
    • iv) Umwandlung eines Werts von R1 in einen anderen Wert von R1 nach Standardmethoden, beispielsweise Umwandlung von R1 als Hydroxy in C1-4-Alkoxy.
  • Für den Fachmann ist ersichtlich, daß man die in den Verfahren c), d) und e) oben beschriebene Bildung der Seitenkette (Ia) oder (Ia') und der Seitenkette R2 in i) und ii) oben auch an Zwischenprodukten vornehmen kann.
  • Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren ist Verfahren b).
  • Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen Ringsubstituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Standardreaktionen der aromatischen Substitution eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können, entweder vor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren, und als solche fallen sie mit unter den Verfahrensaspekt der Erfindung. Zu diesen Reaktionen und Modifikationen gehören z.B. die Einführung eines Substituenten durch aromatische Substitution, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für solche Vorschriften sind im Stand der chemischen Technik gut bekannt. Besondere Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen schließen die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe, beispielsweise mit einem Acylhalogenid und Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen, die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedin gungen und die Einführung einer Halogengruppe ein. Besondere Beispiele für Modifikationen schließen die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Nickelkatalysator oder durch Behandlung mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen und die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ein.
  • Es wird weiterhin einleuchten, daß es bei einigen der hier erwähnten Reaktionen erforderlich/wünschenswert sein kann, empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Die Fälle, in denen ein Schutz erforderlich bzw. wünschenswert ist, und geeignete Schätzungsverfahren sind dem Fachmann bekannt. Herkömmliche Schutzgruppen können in üblicher Weise zur Anwendung gelangen (zur Erläuterung siehe T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Enthalten die Recktanten also Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy, so kann es wünschenswert sein, die Gruppe bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
  • Geeignete Schutzgruppen für eine Amino- oder Alkylaminogruppe sind beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure abspalten, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle oder durch Behandeln mit einer Lewis-Säure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abgespalten werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin, abspalten läßt.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe wie zum Beispiel Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann eine Arylmethylgruppe wie z.B. eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle abgespalten werden.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Thiogruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe, zum Beispiel Benzoyl, oder einer Arylmethylgruppe, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann eine Acetyl- oder Benzoylgruppe zum Beispiel durch Abspalten mit Natrium und Ammoniak entfernen.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine Veresterungsgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, die zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle abgespalten werden kann.
  • Die Schutzgruppen können mit herkömmlichen, im Stand der chemischen Technik gut bekannten Verfahren in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese abgespalten werden.
  • Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, zum Beispiel diejenigen der Formel II und IV, und werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
  • ASSAYS
  • Wie oben ausgeführt, besitzt das in der vorliegenden Erfindung definierte Pyrimidinderivat antizellproliferative Wirkung wie Antikrebswirkung, von der man annimmt, daß sie sich aus der CDK- hemmenden Wirkung der Verbindung ergibt. Diese Eigenschaften lassen sich beispielsweise unter Anwendung der unten erläuterten Verfahrensweise untersuchen:
  • CDK4-Inhibierungsassay
  • Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    HEPES steht für N-(2-Hydroxyethyl)piperazin-N'-(2-ethansulfonsäure)
    DTT steht für Dithiothretiol
    PMSF steht für Phenylmethylsulfonylfluorid
  • Die Verbindungen wurden in einem in-vitro-Kinaseassay in Platten mit 96 Vertiefungen unter Anwendung des Scintillation Proximity Assay (SPA – von Amersham), bei dem der Einbau von [γ-33-P]-Adenosintriphosphat in eine Testsubstanz (GST-Retinoblastoma) gemessen wird, getestet. In jede der Vertiefungen wurde die zu testende Verbindung (mit DMSO und Wasser auf die korrekten Konzentrationen verdünnt) gegeben, und in die Kontrollvertiefungen wurde entweder p16 als Inhibitor oder DMSO als positive Kontrolle gegeben.
  • Jeweils ungefähr 0,5 µl teilgereinigtes CDK4/Cyclin-D1-Enzym (die Menge richtet sich nach der Enzymaktivität), verdünnt mit 25 µl Inkubationspuffer, wurde in die Vertiefungen gegeben, gefolgt von 20 µl einer GST-Rb/ATP/ATP33-Mischung (mit 0,5 µg GST-Rb und 0,2 µM ATP und 0,14 µCi [γ-33-P]-Adenosintriphosphat), und die so erhaltene Mischung wurde sachte geschüttelt und dann 60 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert.
  • In jede der Vertiefungen wurden dann 150 µl Stoplösung mit (0,8 mg/Vertiefung Protein A-PVT SPA-Perle (Amersham)), 20 pM/Vertiefung Anti-Glutathiontransferase, Kaninchen-IgG (von Molecular Probes), 61 mM EDTA und 50 mM HEPES pH 7,5 mit 0,05% Natriumazid gegeben.
  • Die Platten wurden mit Topseal-S versiegelt, zwei Stunden lang ruhen gelassen und dann 5 Minuten lang bei 2500 U/min, 1124xg, zentrifugiert. Die Platten wurden auf einem Topcount ausgewertet, jeweils 30 Sekunden pro Vertiefung.
  • Der zum Verdünnen der Enzym- und Substratmischungen verwendete Inkubationspuffer enthielt 50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 100 µM Natriumvanadat, 100 µM NaF, 10 mM Natriumglycerophosphat und Rinderserumalbumin (BSA) (Endkonzentration 1 mg/ml).
  • Als Kontrolle kann man anstelle von p16 auch einen anderen bekannten CDK4-Inhibitor verwenden.
  • Testsubstrat
  • In diesem Assay wurde lediglich ein Retinoblastomateil (Science 1987 Mar13; 235 (4794): 1394–1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.) verwendet, kondensiert mit einem GST-Tag. Mit den Retinoblastoma-Aminosäuren 379–928 (aus dem Retinoblastoma-Plasmid ATCC pLRbRNL) wurde eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durchgeführt, und die Sequenz wurde in den pGEX-2T-Fusionsvektor kloniert (Smith D.B. und Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); der einen tac-Promotor für induzierbare Expression, ein internes lac Iq-Gen für die Verwendung in einem E.coli-Wirt und eine Kodierungsregion für die Thrombinspaltung enthielt – von Pharmacia Biotech), der zur Amplifizierung von Aminosäuren 792–928 verwendet wurde. Diese Sequenz wiederum wurde in PGEX-2T kloniert.
  • Die so erhaltene Retinoblastoma-Sequenz 792–928 wurde mittels Standardverfahren zur induzierbaren Expression in E.coli (BL21-(DE3)-pLysS-Zellen) exprimiert und wie folgt gereinigt.
  • E.coli-Paste wurde in 10 ml/g NETN-Puffer (50 mM Tris pH 7,5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,5% v/v NP-40, 1 mM PMSF, 1 ug/ml Leupeptin, 1 ug/ml Aprotinin und 1 ug/ml Pepstatin) resuspendiert und pro 100 ml Homogenat 2 × 45 Sekunden ultraschallbehandelt. Nach dem Zentrifugieren wurde der Überstand auf eine 10 ml Glutathion- Sepharose-Säule (Pharmacia Biotech, Herts, Großbritannien) aufgetragen und mit NETN-Puffer gewaschen. Nach dem Waschen mit Kinase-Puffer (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgC12, 1 mM DTT, imM PMSF, 1 ug/ml Leupeptin, 1 ug/ml Aprotinin und 1 ug/ml Pepstatin) wurde das Protein mit 50 mM reduziertem Glutathion in Kinase-Puffer eluiert. Die GST-Rb(792–927) enthaltenden Fraktionen wurden gepoolt und über Nacht gegen Kinase-Puffer dialysiert. Das Endprodukt wurde mit Natriumdodecasulfat-(SDS-)PAGE (Polyacrylamidgel) unter Verwendung von 8 bis 16% Tris-Glycin-Gelen (Novex, San Diego, USA) analysiert.
  • CDK4 und Cyclin D1
  • CDK4 und Cyclin D1 wurden aus RNA der MCF-7-Zellinie (von ATCC-Nummer:HTB22, Brustadenokarzinomalinie) wie folgt kloniert. Die RNA wurde aus MCF-7-Zellen isoliert und dann einer reversen Transkription mit Oligo-dT-Primern unterzogen. Die vollständige Codesequenz der einzelnen Gene wurde mit PCR amplifiziert [CDK4-Aminosäuren 1–303; Lit. Cell 16. Okt. 1992; 71(2): 323–334; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato J.Y., Ranks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J., und Cyclin-D1-Aminosäuren 1–296; Lit. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56: 93–97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H.G.].
  • Nach dem Sequenzieren wurden die PCR-Produkte unter Anwendung von Standardverfahren in den Insekten-Expressionsvektor pVL 1393 (von Invitrogen 1995, Katalognummer: V1392-20) kloniert. Die PCR-Produkte wurden dann [unter Anwendung der Standard-Baculogoldvirus-Koinfektionsmethode] doppelt im Insektenzellsystem SF21 (aus Eierstockgewebe des Heerwurms gewonnene Spodoptera-Frugiperda-Zellen – im Handel erhältlich) exprimiert.
  • Im folgenden Beispiel werden Einzelheiten zur Produktion von Cyclin D1/CDK4 in SF21-Zellen (in TC100 + 10% FBS(TCS) + 0,2% Pluronic) mit Doppelinfektion mit einer MOI von 3 für jedes der Viren von Cyclin D1 und CDK4 beschrieben.
  • Beispielhafte Produktion von Cyclin D1/CDK4 In einer Rollflaschenkultur bis zu einer Zelldichte von 2,33 × 106 Zellen/ml herangezogene SF21-Zellen wurden zur Inokulation von 10 × 500 ml Rollflaschen zu 0,2 × 106 Zellen/ml verwendet. Die Rollflaschen wurden auf einem Rollgerüst bei 28°C inkubiert.
  • Nach 3 Tagen (72 Stunden) wurden die Zellen gezählt, wobei der für 2 Flaschen gefundene Durchschnittswert 1,86 × 106 Zellen/ml (99% lebensfähig) betrug. Die Kulturen wurden dann mit dem Doppelvirussystem in einer MOI von 3 für jedes der Viren infiziert.
  • 10 × 500 ml wurden mit JS303 Cyclin-D1 Virustiter – 9 × 107 pfu/ml JS304 CDK4 Virustiter – 1 × 108 pfu/ml infiziert.
  • Figure 00350001
  • Die Viren wurden vor der Zugabe zu den Kulturen gemischt, und die Kulturen wurden wieder bei 28°C auf das Rollgerüst gelegt.
  • 3 Tage (72 Stunden) nach der Infektion wurden 5 Liter der Kultur geerntet. Die Gesamtzellenzahl bei der Ernte betrug 1,58 × 106 Zellen/ml (99% lebensfähig). Die Zellen wurden in einer Heraeus Omnifuge 2.0 RS in Chargen von 250 ml bei 4°C 30 Minuten lang bei 2500 U/min zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen. 20 Pellets von – 4 × 108 Zellen/Pellet wurden in LN2 schockgefroren und bei –80°C in einem CCRF-Kühlraum aufbewahrt. Die SF21-Zellen wurden dann durch Resuspendieren in Lysepuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM Magnesiumchlorid, 1 mM DTT, 10 mM Glycerophosphat, 0,1 mM PMSF, 0,1 mM Natriumfluorid, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 5 ug/ml Aprotinin, 5 ug/ml Leupeptin und 20% w/v Saccharose) und Zugabe von eiskaltem entionisiertem Wasser einer hypotonen Lyse unterzogen. Nach dem Zentrifugieren wurde der Überstand auf eine Poros HQ/M 1.4/100 Anionenaustauschersäule (PE Biosystems, Hertford, Großbritannien) aufgetragen. CDK4 und Cyclin D1 wurden mit 375 mM NaCl in Lysepuffer coeluiert, und ihr Vorhandensein wurde durch Western-Blot unter Verwendung geeigneter Anti-CDK4- und Anti-Cyclin-D1-Antikörper (von Santa Cruz Biotechnology, Kalifornien, USA) kontrolliert.
  • p16-Kontrolle (Nature 366: 704–707; 1993; Serrano M, Hannon GJ, Beach D)
  • p16 (der natürliche Inhibitor von CDK4/Cyclin D1) wurde von HeLa-cDNA (Hela-Zellen von ATCC CCL2, humanes Epithelzellenkarzinom aus dem Gebärmutterhals; Cancer Res. 12: 264, 1952), kloniert in pTB 375 NBSE mit 5'-His-Tag, amplifiziert und unter Anwendung von Standardverfahren in BL21 (DE3) pLysS-Zellen transformiert (von Promega; Lit. Studier F.W. und Moffat B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986). Eine 1-Liter-Kultur wurde bis zur entsprechenden OD kultiviert und dann zur Expression von p16 über Nacht mit IPTG induziert. Die Zellen wurden dann durch Ultraschallbehandlung in 50 mM Natriumphosphat, 0,5 M Natriumchlorid, PMSF, 0,5 µg/ml Leupeptin und 0,5 µg/ml Aprotinin lysiert. Die Mischung wurde zentrifugiert, der Überstand wurde zu Nickelchelat-Perlen gegeben und es wurde 1% Stunden lang gemischt. Die Perlen wurden mit Natriumphosphat, NaCl pH 6,0 gewaschen und das Produkt p16 eluierte mit Natriumphosphat, NaCl pH 7,4 mit 200 mM Imidazol.
  • Das pTB NBSE wurde wie folgt aus pTB 375 NBPE konstruiert:
  • p TB375
  • Bei dem für die Herstellung von pTB 375 verwendeten Hintergrundvektor handelte es sich um pZEN0042 (siehe GB Patent 2253852 ), der die induzierbare tetA/tetR-Tetracyclinresistenzsequenz aus dem Plasmid RP4 und die cer-Stabilitätssequenz aus dem Plasmid pKS492 in einem von pAT153 abgeleiteten Hintergrund enthielt. pTB375 wurde durch Addition einer aus dem T7 Gen 10 Promotor, einer multiplen Klonierungsstelle und der T7 Gen 10 Terminationssequenz bestehenden Expressionskassette erzeugt. Zusätzlich wurde vor der Expressionskassette eine Terminatorsequenz eingebaut, um das Transkriptionsablesen des Hintergrundvektors zu reduzieren.
  • pTB 375 NBPE
  • Die in pTB 375 vorhandene einzigartige EcoRI-Restriktionsstelle wurde entfernt. Zwischen NdeI und BamHI wurde in pTB 375 eine neue multiple Klonierungsstelle mit den Erkennungssequenzen für die Restriktionsenzyme NdeI, BamHI, PstI und EcoRI eingefügt, wodurch die ursprünglich in pTB 375 vorhandene BamHI-Stelle zerstört wurde.
  • pTB 375 NBSE
  • In pTB 375 NBPE wurde zwischen den NdeI- und EcoRI-Stellen eine neue multiple Klonierungsstelle mit den Erkennungssequenzen für die Restriktionsenzyme NdeI, BamHI, SmaI und EcoRI eingefügt. Das diese Restriktionsstellen enthaltende Oligonukleotid enthielt auch 6 Histidin-Codons, die sich zwischen den NdeI- und BamHI-Stellen im gleichen Leserahmen wie das in der NdeI-Stelle vorhandene Start-Codon (ATG) befanden.
  • Analog den obigen Ausführungen lassen sich Assays zur Untersuchung der Inhibierung von CDK2 und CDK6 entwerfen. CDK2 (EMBL Zugangsnr. X62071) kann zusammen mit Cyclin A oder Cyclin E (siehe EMBL Zugangsnr. M73812) verwendet werden, und weitere Einzelheiten zu solchen Assays finden sich in der internationalen PCT-Patentschrift Nr. WO99/21845 , deren betreffende Abschnitte zur Biochemischen und Biologischen Auswertung hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden.
  • Verwendet man CDK2 mit Cyclin E. so läßt sich eine teilweise gemeinsame Aufreinigung wie folgt erzielen: Sf21-Zellen werden in Lysepuffer (50 mM Tris pH 8,2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 mM Glycerophosphat, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 0,1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 ug/ml Leupeptin und 1 ug/ml Aprotinin) resuspendiert und 2 Minuten lang in einem 10 ml-Dounce-Homogenisator homogenisiert. Nach der Zentrifugation wird der Überstand auf eine Poros HQ/M 1.4/100-Anionenaustauschersäule (PE Biosystems, Hertford, Großbritannien) aufgetragen. CDK2 und Cyclin E werden zusammen am Anfang eines 0–1 M NaCl-Gradienten (der in Lysepuffer ohne Proteaseinhibitoren gefahren wird) über 20 Säulenvolumina eluiert. Die Coelution wird durch Western-Blot sowohl mit Anti-CDK2- als auch mit Anti-Cyclin-E-Antikörpern (Santa Cruz Biotechnology, Kalifornien, USA) kontrolliert.
  • Wenngleich sich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) ändern, wenn man die Struktur modifiziert, so zeigen die Verbindungen der Formel (I) in den obigen Assays im allgemeinen bei IC50-Konzentrationen bzw. -Dosierungen im Bereich von 250 µM bis 1 nM Wirkung.
  • Bei dem Test im obigen in-vitro-Assay wurde die CDK4-inhibierende Wirkung von Beispiel 23 als IC50 = 0,347 µM gemessen.
  • Die in-vivo-Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung läßt sich durch Standardverfahren ermitteln, beispielsweise indem man die Hemmung des Zellwachstums mißt und die Zytotoxizität abschätzt.
  • Die Hemmung des Zellwachstums läßt sich durch Anfärben der Zellen mit Sulforhodamin B (SRB), einem Fluoreszenzfarbstoff, der Proteine anfärbt, messen, wodurch man die Menge an Protein (d.h. Zellen) in einer Vertiefung abschätzen kann (siehe Boyd, M. R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10: 1–12). Die Messung der Inhibierung des Zellwachstums wird im einzelnen wie folgt durchgeführt:
    Die Zellen wurden in entsprechendem Medium in einem Volumen von 100 µl in Platten mit 96 Vertiefungen plattiert; bei dem Medium handelte es sich um Dulbecco's Modified Eagle Medium für MCF-7, SK-UT-1B und SK-UT-1. Die Zellen wurden über Nacht anhaften gelassen, dann wurden verschiedene Konzentrationen der Inhibitorverbindungen mit einer Maximalkonzentration von 1% DMSO (v/v) zugesetzt. Eine Kontrollplatte wurde getestet, wodurch man einen Wert für die Zellen vor Zugabe der Verbindung erhielt. Die Zellen wurden drei Tage lang bei 37°C (5% CO2) inkubiert.
  • Nach den drei Tagen wurde den Platten TCA in einer Endkonzentration von 16% (v/v) zugesetzt. Die Platten wurden dann 1 Stunde lang bei 4°C inkubiert, worauf der Überstand entfernt und die Platten mit Leitungswasser gewaschen wurden. Nach dem Trocknen wurde bei 37°C 30 Minuten lang 100 µl SRG-Farbstoff (0,4% SRB in 1%iger Essigsäure) zugegeben. Überschüssiges SRB wurde entfernt, und die Platten wurden mit 1%iger Essigsäure gewaschen. Das proteingebundene SRB wurde in 10 mM Tris pH 7,5 solubilisiert und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die ODs wurden bei 540 nm abgelesen, und die eine 50%ige Wachstumshemmung bewirkende Konzentration an Inhibitor wurde aus einer semi-log-Auftragung der Inhibitorkonzentration gegen die Extinktion bestimmt. Die Verbindungskonzentration, bei der die optische Dichte unter den beim Plattieren der Zellen zu Beginn des Experiments erhaltenen Wert fällt, ergab den Toxizitätswert.
  • Typische IC50-Werte für erfindungsgemäße Verbindungen bei der Prüfung im SRB-Assay liegen im Bereich von 1 mM bis 1 nM.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, in einer für die parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravasal oder Infusion) geeigneten Form als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form als Salbe oder Creme oder in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form als Zäpfchen vorliegen.
  • Im allgemeinen werden die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe dargestellt.
  • Das Pyrimidin wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 5 bis 5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Tiers verabreicht, d.h. ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg, und hierdurch wird normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereitgestellt. Eine Einheitsdosisform wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1–250 mg Wirkstoff. Vorzugsweise liegt die Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg. Die Tagesdosis hängt jedoch notwendigerweise vom behandelten Wirt, von dem jeweiligen Verabreichungsweg und dem Schweregrad der behandelten Erkrankung ab. Demgemäß wird die optimale Dosierung von dem den betreffenden Patienten behandelnden Arzt bestimmt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einem Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines Warmblüters wie des Menschen bereitgestellt.
  • Es wurde gefunden, daß es sich bei den in der vorliegenden Erfindung definierten Pyrimidinderivaten oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder in vivo hydrolysierbaren Ester davon um wirksame Zellzyklusinhibitoren (Antizellproliferationsmittel) handelt, wobei angenommen wird (ohne Festlegung auf irgendeine bestimmte Theorie), daß diese Eigenschaft auf ihre CDK-hemmenden Eigenschaften zurückzuführen ist. Demgemäß wird erwartet, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sich zur Behandlung von Krankheiten bzw. medizinischen Zuständen eignen, die ausschließlich oder teilweise durch CDK-Enzyme vermittelt werden, d.h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, bei einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine CDK-hemmende Wirkung hervorzurufen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen somit ein Verfahren zur Behandlung der Proliferation maligner Zellen bereit, das durch eine Hemmung von CDK-Enzymen charakterisiert ist, d.h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, eine antiproliferative Wirkung hervorzurufen, die ausschließlich oder teilweise durch die Inhibierung von CDKs vermittelt wird. Es wird erwartet, daß ein derartiges erfindungsgemäßes Pyrimidinderivat eine breite Palette von Antikrebswirkungen hat, da CDKs für viele häufig vorkommende Humankarzinome, wie Leukämie und Brust-, Lungen-, Kolon-, Rektal-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs, mitverantwortlich gemacht werden. Es wird somit erwartet, daß ein erfindungsgemäßes Pyrimidinderivat gegen diese Krebserkrankungen wirksam ist. Weiterhin wird erwartet, daß ein Pyrimidinderivat der vorliegenden Erfindung gegen verschiedene Leukämien, lymphoide maligne Tumore und solide Tumore, wie Karzinome und Sarkome in Geweben wie der Leber, den Nieren, der Prostata und der Bauchspeicheldrüse, Wirkung besitzt. Insbesondere wird erwartet, daß solche erfindungsgemäßen Verbindungen das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, wie beispielsweise des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut, in vorteilhafter Weise verlangsamen. Ganz besonders wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit CDK assoziiert sind, insbesondere von Tumoren, deren Wachstum und Verbreitung in beträchtlichem Maße von CDK abhängen, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, hemmen.
  • Weiterhin wird erwartet, daß ein erfindungsgemäßes Pyrimidinderivat gegen andere Zellproliferations-/Migrationskrankheiten bei einer breiten Palette anderer Krankheitszustände, beispielsweise bei Leu kämien, fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation Wirkung besitzt.
  • Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird somit ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon gemäß obiger Definition zur Verwendung als Medikament sowie die Verwendung eines Pyrimidinderivats der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon gemäß obiger Definition zur Herstellung eines Medikaments zur Hervorrufung einer Krebs entgegenwirkenden, zellzyklusinhibierenden Wirkung (Antizellproliferationswirkung) bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt. Insbesondere wird durch die Hemmung von CDK2, CDK4 und/oder CDK6, speziell von CDK2, eine zellzyklusinhibierende Wirkung in der S- oder G1-S-Phase hervorgerufen.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal dieses Aspekts der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zum Herbeiführen einer Anti-Krebs-, den Zellzyklus inhibierenden (antizellproliferativen) Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man diesem Tier eine wirksame Menge eines wie unmittelbar oben definierten Pyrimidinderivats verabreicht. Insbesondere wird eine inhibierende Wirkung in der G1-S-Phase durch Hemmung von CDK2, CDK4 und/oder CDK6, vor allem von CDK2, hervorgerufen.
  • Wie oben angegeben, hängt die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer bestimmten Zellproliferationskrankheit erforderlichen Dosis notwendigerweise vom behandelten Wirt, der Verabreichungsroute und dem Schweregrad der behandelten Krankheit ab. In Betracht gezogen wird eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise von 1–50 mg/kg.
  • Die oben definierte CDK-hemmende Wirkung kann als Einzeltherapie zur Anwendung kommen oder zusätzlich zur erfindungsgemäßen Verbindung eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Derartige Kombinationsbehandlungen können durch die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung erfolgen. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie ist es üblich, bei der Behandlung eines Krebspatienten eine Kombination verschiedener Behandlungsformen anzuwenden. Bei der/den anderen, zusätzlich zu der oben definierten zellzyklusinhibierenden Behandlung erfolgenden Komponente(n) einer derartigen Kombinationsbehandlung in der medizinischen Onkologie kann es sich um einen operativen Eingriff, eine Strahlentherapie oder eine Chemotherapie handeln. Eine derartige Chemotherapie kann drei Hauptkategorien von Therapeutika umfassen:
    • (i) andere zellzyklusinhibierende Mittel, die auf die gleiche oder eine andere Weise wie die oben definierten wirken;
    • (ii) Cytostatika, wie Antiöstrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestagene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatasehemmer (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestagene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), Agonisten und Antagonisten von LHRH (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Testosteron-5α-dihydroreduktasehemmer (beispielsweise Finasterid), antiinvasive Mittel (beispielsweise Metalloproteinaseinhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Rezeptorfunktion des Urokinase plasminogenaktivators) und Inhibitoren der Funktion von Wachstumsfaktoren (wobei zu diesen Wachstumsfaktoren beispielsweise der Platelet Derived Growth Factor und der Hepatocyte Growth Factor zählen und wobei zu den Inhibitoren Antikörper gegen Wachtumsfaktoren, Antikörper gegen Wachstums faktorrezeptoren, Tyrosinkinasehemmer und Serin-/Threoninkinasehemmer gehören); und
    • (iii) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zur Anwendung kommen, wie Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil-, Purin- und Adenosinanaloga, Cytosinarabinosid); Antibiotika mit Antitumorwirkung (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise Stickstoff lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); antimitotische Mittel (beispielsweise Vincaalkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxoter); Topoisomerasehemmer (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan). Gemäß dieser Ausgestaltung der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, das ein Pyrimidinderivat der Formel (I) gemäß obiger Definition oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon und eine zusätzliche Substanz mit Antitumorwirkung gemäß obiger Definition zur Kombinationsbehandlung von Krebs enthält. Weiterhin kann auch die Verabreichung eines Antiemetikums von Nutzen sein, beispielsweise bei der Anwendung einer wie oben beschriebenen Kombinationsbehandlung.
  • Neben ihrer Anwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon auch als pharmakologische Werkzeuge für die Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der Zellzyklusaktivität in Versuchstieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Auf die obigen anderen Merkmale hinsichtlich pharmazeutischer Zusammensetzung, Verfahren, Methode, Verwendung und Medikamentenherstellung treffen auch die hier beschriebenen alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen zu.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen gegebenenfalls dem Fachmann bekannte Standardtechniken und an die in diesen Beispielen beschriebenen Techniken angelehnte Techniken zur Anwendung gelangen können und, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und die Aufarbeitung nach dem Abfiltrieren von restlichen Feststoffen wie Trockenmitteln erfolgte;
    • (ii) bei Umgebungstemperatur, d.h. in der Regel im Bereich von 18–25°C, und an der Luft gearbeitet wurde, sofern nicht anders vermerkt oder sofern der Fachmann nicht ansonsten unter Inertgasatmosphäre, wie Argonatmosphäre, arbeiten würde;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) bzw. Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasenkieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, durchgeführt wurde;
    • (iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die angegebenen Schmelzpunkte mit einem automatischen Mettler SP62-Schmelzpunktbestimmungapparat, einem Ölbadapparat oder einem Koffler-Heizplattenapparat bestimmt wurden; (vi) die Strukturen der Endprodukte der Formel (I) im allgemeinen durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektrometrie bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR in deuteriertem DMSOd6 (sofern nicht anders vermerkt) auf der Delta-Skala (ppm Tieffeldverschiebung gegenüber Tetramethylsilan) auf einem Spektrometer der Bauart Gemini 2000 von Varian bei einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Spektrometer der Bauart AM250 von Bruker bei einer Feldstärke von 250 MHz gemessen wurden; und die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s: Singulett; d: Dublett; t: Triplett; tt: Triplett-Triplett; q: Quartett, tq: dreifaches Quartett; m: Multiplett; br: breit; Massenspektrometrie (MS) durch Elektrospray auf einem Gerät der Bauart VG Platform durchgeführt wurde; (vii) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit durch Analyse mittels Dünnschichtchromatographie (DC), HPLC, Infrarot (IR), MS oder NMR abgeschätzt wurde; (viii) vor- oder nachstehend die folgenden Abkürzungen verwendet werden können:
    DMF
    N,N-Dimethylformamid;
    NMP
    N-Methylpyrrolidin-2-on;
    DMSO
    Dimethylsulfoxid;
    Rt
    Retentionszeit
    (ix) System A:
    Säule: 4,6 mm × 10 cm Hichrom RPB 5A
    Lösungsmittel: A = 95% Wasser, 5% Acetonitril + 0,1% Ameisensäure
    B = 95% Acetonitril, 5% Wasser + 0,1% Ameisensäure
    Laufzeit: 10 Minuten mit einem 9,5-Minuten-Gradienten von 5–95% B
    Wellenlänge: 254 nm, Bandbreite 10 nm
    Massendetektor : Plattform LC
  • Beispiel 1
  • 2-(4-Sulfamoylanilino)-4-(2-cyanoanilino)pyrimidin
  • 2-Chlor-4-(2-cyanoanilino)-pyrimidin (250 mg, 1,09 mmol) wurde in n-Butanol (3 ml) gelöst und mit Sulfanilamid (150 mg, 0,87 mmol) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde mit Methanol behandelt, bis das gesamte feste Material in Lösung gegangen war. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang auf 95°C erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann mit methanolischem Ammoniak auf einen pH-Wert von 9–10 basisch gestellt und auf Kieselgel (5 ml) eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–15% 2,0 M methanolischer Ammoniaklösung in Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man ein festes Produkt (256 mg) erhielt. NMR (303,1 K): 6,58 (d, 1H), 7,24 (br s, 2H), 7,56 (m, 5H), 7,69 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,88 (br s, 1H), 11,07 (br s, 1H); MS (M + H)+: 367,1.
  • Beispiele 2 bis 11
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der entsprechenden 4-Sulfonylanilin- und 2-Chlor-4-anilinopyrimidin-Zwischenprodukte dargestellt.
    Figure 00490001
    (Fortsetzung)
    Figure 00500001
    (Fortsetzung)
    Figure 00510001
  • Beispiel 13
  • 2-(4-Sulfamoylanilino)-4-[2-fluor-5-methyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)anilino]pyrimidin
  • 2-Chlor-4-(N-4,4,4-trifluorbutyl-2-fluor-5-methylanilino)pyrimidin (215 mg, 0,62 mmol) wurde in n-Butanol (2 ml) gelöst und mit Sulfanilamid (85 mg, 0,50 mmol) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde mit Methanol behandelt, bis das gesamte feste Material in Lösung gegangen war. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang auf 95°C erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit einem kleinen Volumen an Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man einen weißen Feststoff (132 mg) erhielt. NMR (400 MHz bei 373 K): 1,85 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,97 (t, 2H), 6,04 (d, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,67 (m, 4H), 8,02 (d, 1H), 10,00 (br s, 1H); MS (M + H)+: 484,4.
  • Beispiele 14 bis 22
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 13 beschriebenen unter Verwendung der entsprechenden 4-Sulfonylanilin- und 2-Chlor-4-anilinopyrimidin-Zwischenprodukte dargestellt.
  • Figure 00520001
  • Beispiel 23
  • 2-(4-Sulfamoylanilino)-4-(2-cyanoanilino)-5-chlorpyrimidin
  • 2,5-Dichlor-4-(2-cyanoanilino)pyrimidin (265 mg, 1,00 mmol) wurde in n-Butanol (1 ml) gelöst und mit Sulfanilamid (207 mg, 1,20 mmol) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann mit methanolischem Ammoniak basisch gestellt und auf Kieselgel eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–15% 2,0 M methanolischer Ammoniaklösung in Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man ein festes Produkt (42,6 mg) erhielt. NMR (303,1 K): 7,09 (2H, s), 7,41-7,59 (5H, m), 7,65 (1H, d), 7,74-7,86 (1H, m), 7,94 (1H, d), 8,25 (1H, s), 9,46 (1H, s), 9,78 (1H, s); MS (M + H)+: 401, 403.
  • Beispiele 24 bis 28
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 23 beschriebenen unter Verwendung der entsprechenden 4-Sulfonylaniline dargestellt.
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Beispiel 29
  • 2,4-Di-(4-sulfamoylanilino)-5-brompyrimidin
  • Eine Lösung von 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin (228 mg, 1,0 mmol), 4-Sulfanilamid (180 mg, 1,05 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (174 µl, 1,0 mmol) in n-Butanol (30 ml) wurden 16 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Aus der Lösung schied sich ein Gummi ab. Durch Zugabe von Diethyleter (20 ml) wurde das Gummi verfestigt, und es kam zur Ausfällung von weiterem Niederschlag. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit heißem Methanol verrieben, wodurch man das Titelprodukt als einen weißen Feststoff (55 mg) erhielt. NMR: (s, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,80 (m, 4H), 7,88 (d, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,88 (s, 1H).
  • Beispiel 30
  • 2-(3-Sulfamoylanilino)-4-[(2-morpholino)anilino]pyrimidin
  • In diesem Beispiel wurden die Arbeitsschritte von einem Zymate-XP-Roboter durchgeführt, wobei die Lösungen mit einer Zymate Master Laboratory Station zugegeben wurden und in einer Stem RS5000 Reacto-Station gerührt wurden. Die Struktur der Verbindung wurde durch LCMS auf einem Micromass-OpenLynx-System unter Verwendung von System A bestätigt.
  • 3-Aminobensensulfonamid (172 mg, 1,0 mmol) in 1,4-Dioxan (8 ml) wurde mit 2-Chlor-4-[(2-morpholino)anilino]pyrimidin (290 mg, 1 mmol) und Wasserstoffchlorid (4,0 M Lösung in 1,4-Dioxan, 50 µl) versetzt. Die Mischung wurde 60 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit 1,4-Dioxan gewaschen und getrocknet (im Vakuum bei 48°C), wodurch man einen hellbraunen Feststoff (358 mg) erhielt. Rt 5,88; MS (M + H)+: 427.
  • Beispiel 31
  • 2-(4-Sulfamoylanilino)-4-(4-methoxyphenoxy)-5-chlorpyrimidin
  • Eine Lösung von 2,5-Dichlor-4-(4-methoxyphenoxy)pyrimidin (Verfahren 25; 0,65 g, 2,4 mmol) und Sulfanilamid (0,38 g, 2,2 mmol) in NMP (1,5 ml) wurde 4 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Lösung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 0,1% Ameisensäure, 4% Methanol in Dichlormethan aufgereinigt, wodurch man ein festes Produkt (0,17 g, 19%) erhielt. NMR: 3,81 (s, 3H), 7,05 (d, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,50 (d, 4H), 8,50 (s, 1H), 10,6 (br s, 1H); MS (M – H)-: 405, 407.
  • Herstellung von Ausgangsmaterialien
  • Die Ausgangsmaterialien für die obigen Beispiele sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich leicht nach Standardverfahren aus bekannten Verbindungen darstellen. Die folgenden Verfahren sind Verfahren, die zur Darstellung einiger der in den obigen Reaktionen verwendeten Ausgangsmaterialien angewendet wurden.
  • Verfahren 1
  • 2-Chlor-4-(2-fluor-5-methyl-(N-4,4,4-trifluorbutyl)anilino)pyrimidin
  • 2-Chlor-4-(2-fluor-5-methylanilino)pyrimidin (750 mg, 3,16 mmol), 4,4,4-Trifluor-1-brombutan (725 mg, 3,80 mmol) und Kaliumcarbonat (525 mg, 3,80 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Kieselgel (5 ml) eingedampft und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester (0–40%) in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man nach dem Eindampfen einen Feststoff (976 mg) erhielt. NMR (373 K): 1,79 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 6,19 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 8,03 (d, 1H); MS (M + H)+: 347, 349.
  • Verfahren 2 bis 10
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem Verfahren analog dem in Verfahren 1 beschriebenen unter Verwendung des entsprechenden 2-Chlor-4-anilinopyrimidins und des betreffenden Alkylierungsmittels dargestellt.
  • Figure 00570001
  • Verfahren R1 R2 R3 MS (M + H)+
    2 -CH2CH2CH2CF3 4-Br H 393, 3951
    3 -CH2CH=CHBr 4-Br H 401, 403, 4051
    4 -CH2CH=CHPh 4-Br H 400,2, 402,2
    5 -CH2CH=CHBr 2-F, 5-CH3 H 355, 3571
    6 -CH2CH=CHPh 2-F, 5-CH3 H 354,3, 356,3
    7 -CH2CH2CH2CF3 2-CN H 3401
    9 -CH2CH=CHPh 2-CN H 347,2, 349,3
    10 -CH2CH=CHPh 2-F, 5-CH3 Cl 388,3, 390,3
    1 wobei es sich bei der geyeigten Masse um M+ handelt.
  • Verfahren 11
  • 2-Chlor-4-(2-cyanoanilino)-pyrimidin
  • 2,4-Dichlorpyrimidin (3 g, 0,02 mol), Anthranilsäurenitril (2,38 g, 0,02 mol) und konzentrierte Salzsäure (katalytische Menge) wurden zu Wasser (5 ml) gegeben.
  • Die Reaktionsmischung wurde auf 40°C erwärmt, um die Ausgangsmaterialien in Lösung zu bringen, und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der feste Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man einen hellgelben Feststoff (5,14 g) erhielt. NMR: 6,78 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 10,22 (br s, 1H); MS (M + H)+: 231,1, 233,1.
  • Verfahren 12
  • 2-Chlor-4-(4-bromanilino)pyrimidin
  • 2,4-Dichlorpyrimidin (3 g, 20,14 mmol), 4-Bromanilin (3,46 g, 20,14 mmol) und Diisopropylethylamin (3,86 ml, 22,15 mmol) wurden in n-Butanol (5 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang auf 120°C erhitzt, abgekühlt und auf Kieselgel (5 ml) eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester (50%) in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, was beim Eindampfen einen Feststoff (4,77 g) lieferte. NMR: 6,74 (d, 1H), 7,55 (m, 4H), 8,16 (d, 1H), 10,09 (br s, 1H); MS (M + H)+: 284,1, 286,1, 288,0.
  • Verfahren 13–17
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem Verfahren analog dem in Verfahren 12 beschriebenen unter Verwendung des entsprechenden 2-Chlor-4-anilinopyrimidins und dem betreffenden Anilin dargestellt.
  • Figure 00580001
  • Figure 00580002
  • Figure 00590001
  • Verfahren 18
  • 4-[2-(N,N-Diethylamino)ethylamino]benzolsulfonamid
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie in Therapie 1965, 20(4), S. 917–29 beschrieben dargestellt.
  • Verfahren 19
  • 2,4,5-Trichlorpyrimidin
  • 5-Chloruracil (10,0 g, 68,5 mmol) wurde in Phosphoroxychlorid (60 ml) gelöst und mit Phosphorpentachlorid (16,0 g, 77 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann 16 Stunden lang unter Rückfluß (110°C) gerührt und anschließend auf 20°C abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam und vorsichtig unter kräftigem Rühren in 25°C warmes Wasser (200 ml) gegossen. Anschließend wurde 90 Minuten lang gut gerührt und mit EtOAc (250 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (250 ml) rückextrahiert. Die organischen Phasen wurde dann vereinigt und mit Natriumhydrogencarbonat (200 ml, wäßrige Lösung) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und dann zu einer gelben Flüssigkeit eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man das Produkt als eine gelbe Flüssigkeit (6,37 g, 51%) erhielt. NMR (CDCl3): 8,62 (s, 1H); MS (M+): 182, 184, 186.
  • Verfahren 20
  • 4-[2-Hydroxy-3-(dimethylamino)propoxy]anilinhydrochlorid
  • Eine Lösung von 4-[2-Hydroxy-3-(dimethylamino)propoxy]-nitrobenzol (Verfahren 21, 3,75 g) in Ethanol (40 ml) wurde über Nacht katalytisch über 10% Palladium auf Aktivkohle (0,4 g) hydriert. Der Katalysator wurde über Diatomeenerde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether, der eine kleine Menge an Isopropanol enthielt, gelöst und mit etherischen Wasserstoffchlorid (1 M, 16 ml) versetzt. Der Diethylether wurde abgedampft, und der feste Rückstand wurde in Isopropanol suspendiert. Die Mischung wurde mehrere Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt und dann abkühlen gelassen. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol und Ether gewaschen und getrocknet, wodurch man das Produkt (3,04 g, 72,4%) erhielt. NMR: 2,80 (s, 6H), 3,15 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,93 (br s, 1H), 6,88 (m, 4H); MS (M + H)+: 211; Elementaranalyse, berechnet für C11H18N2O2·1,6 HCl: C 49,2, H 7,4, N 10,4, Cl 21,7%; gefunden: C 49,2, H 7,2, N 10,1, Cl 19,1%.
  • Verfahren 21
  • 4-[2-Hydroxy-3-(dimethylamino)propoxy]nitrobenzol
  • 4-(2,3-Epoxipropoxy)nitrobenzol (erhalten wie in Synthetic Communications 1994, 24, 833 beschrieben; 4,3 g) wurde in Methanol (30 ml) und DMF (10 ml) gelöst. Eine Lösung von Dimethylamin in Methanol (2 M, 17 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Flüchtiges Material wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen einer gesättigten Natrium hydrogencarbonatlösung (100 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Durch Einengen erhielt man das Produkt als ein Öl, das im Hochvakuum langsam kristallisierte (4,79 g, 89,9%). NMR (CDCl3): 2,33 (s, 6H), 2,98 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 7,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); MS (M + H)+: 241.
  • Verfahren 22
  • 4-{2-[(N-Methyl-N-phenyl)amino]ethylsulfonyl}anilin Eine Lösung von 4-{2-[(N-Methyl-N-phenyl)amino]ethylsulfonyl}nitrobenzol (Verfahren 23; 10 g, 31,25 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde mit 5 ml Wasser, 1 ml HCl (konzentriert) und 25 g feinem Eisenpulver versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, durch Zugabe von Base alkalisch gestellt und filtriert. Der Eisenrückstand wurde mit weiteren 100 ml kochendem Ethanol extrahiert und nochmals filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden mit Wasser (400 ml) versetzt, und das Produkt wurde abfiltriert. Das Rohmaterial wurde in Aceton (80 ml) gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert (6 g). Schmelzpunkt 158–159°C; NMR: 2,8 (s, 3H), 3,2 (m, 211), 3,5 (m, 211), 6,1 (s, 211), 6,5 (d, 2H), 6,6 (m, 3H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (d, 2H); MS (M + H)+: 291.
  • Verfahren 23
  • 4-{2-[(N-Methyl-N-phenyl)amino]ethylsulfonyl}nitrobenzol
  • Eine Lösung von 1-[(2-Chlorethyl)sulfonyl]-4-nitrobenzol ( US 5 716 936 ; 5 g, 22,8 mmol) in Wasser (50 ml) wurde mit Natriumacetat (3 g, 36,6 mmol) und N- Methylanilin (3,3 g, 30,8 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach kurzem Abkühlen wurde der heiße wäßrige Überstand abdekantiert. Das verbliebene Öl wurde mit kaltem Wasser gewaschen. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das Rohmaterial wurde aus Benzol/Petrolether umkristallisiert, wodurch man rote Kristalle (5,3 g) erhielt. Schmelzpunkt 111–113°C. Dieses Material wurde ohne weitere Charakterisierung verwendet.
  • Verfahren 24
  • 4-[(2-[N-Morpholino]ethyl)sulfonyl]anilin
  • Die Titelverbindung läßt sich nach einem Verfahren analog dem oben in Verfahren 22 (Teile A bis C) angewendeten darstellen, wobei Morpholin anstelle von N-Methylanilin verwendet wird. NMR: 2,2 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 6,05 (br s, 2H), 6,6 (d, 2H), 7,4 (d, 2H); MS (M + H)+: 271.
  • Verfahren 25
  • 2,5-Dichlor-4-(4-methoxyphenoxy)pyrimidin
  • Eine Lösung von 2,4,5-Trichlorpyrimidin (1,0 g, 5,4 mmol) und 4-Methoxyphenol (0,64 g, 5,2 mmol) in NMP (2,5 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,65 g, 12 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man ein festes Produkt (1,33 g, 90%) erhielt. NMR: 3,78 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 8,77 (s, 1H); MS (M + H)+ 271, 273.
  • Beispiel 32
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon enthalten (im folgenden Verbindung X) zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung beim Menschen erläutert:
    (a): Tablette I mg/Tablette
    Verbindung X 100
    Lactose Ph.Eur 182,75
    Croscarmellose-Natrium 12,0
    Maisstärkepaste (5%ige Paste w/v) 2,25
    Magnesiumstearat 3,0
    (b): Tablette II mg/Tablette
    Verbindung X 50
    Lactose Ph.Eur. 223,75
    Croscarmellose-Natrium 6,0
    Maisstärke 15,0
    Polyvinylpyrrolidon (5%ige Paste w/v) 2,25
    Magnesiumstearat 3,0
    (c): Tablette III mg/Tablette
    Verbindung X 1,0
    Lactose Ph.Eur 93,25
    Croscarmellose-Natrium 4,0
    Maisstärkepaste (5%ige Paste w/v) 0,75
    Magnesiumstearat 1,0
    (d): Kapsel mg/Kapsel
    Verbindung X 10
    Lactose Ph.Eur 488,5
    Magnesiumstearat 1,5
    (e): Injektionslösung I (50 mg/ml)
    Verbindung X 5,0% w/v
    1 M Natronlauge 15,0% v/v
    0,1 M Salzsäure (zum Einstellen des pH-Wertes auf 7,6)
    Polyethylenglykol 400 4,5% w/v
    Wasser für Injektionszwecke ad 100%
    (f): Injektionslösung II 10 mg/ml
    Verbindung X 1,0% w/v
    Natriumphosphat BP 3,6% w/v
    0,1 M Natronlauge 15,0% v/v
    Wasser für Injektionszwecke ad 100%
    (g): Injektionslösung III (1 mg/ml, gepuffert auf pH 6)
    Verbindung X 0,1% w/v
    Natriumphosphat BP 2,26% w/v
    Citronensäure 0,38% w/v
    Polyethylenglykol 400 3,5% w/v
    Wasser für Injektionszwecke ad 100%
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen lassen sich durch im Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannte Vorschriften erhalten. Die Tabletten (a)–(c) können auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise durch einen Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims (13)

  1. Pyrimidinderivate der Formel (I):
    Figure 00660001
    wobei: Q1 und Q2 für Phenyl stehen; und einer der Reste Q1 und Q2 oder beide Reste Q1 und Q2 an einem Ringkohlenstoff durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy), N,N-Di-(C1-4-alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy), C1-4-Alkylsulfonyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy) oder einen Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia'):
    Figure 00660002
    substituiert sind, wobei: Y für -NHS(O)2-, -S(O)2NH- oder -S(O)2- steht; Z für RaO-, RbRcN-, RdS-, ReRfNNRg-, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe steht; wobei die Phenylgruppe, die C3-8-Cycloalkylgruppe oder die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Rh substituiert ist; und wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe eine -NN-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus R1 substituiert sein kann; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf und Rg unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe und C3-8-Cycloalkyl; wobei C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C3-8-Cycloalkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus R substituiert sind; n für 0 oder 1 steht; m für 1, 2 oder 3 steht; und m zusätzlich für 0 stehen kann, wenn Z für C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe steht; Q3 für einen über Stickstoff gebundenen Heterocyclus steht; wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Rk substituiert ist; und wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe eine -NN-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Rm substituiert sein kann; G für -O-, -S- oder -NR2- steht; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl und C3-6-Alkinyl; wobei C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl und C3-6-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Rn substituiert sind; R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, N-(C1-3-Alkyl)amino, N,N-Di-(C1-3-alkyl)amino, Cyano, Trifluormethyl, Trichlormethyl, C1-3-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, N-(C1-3-Alkyl)amino, N,N-Di-(C1-3-alkyl)amino, Hydroxy und Trifluormethyl], C3-5-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten, oder durch einen Trifluormethylsubstituenten], C3-5-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, Mercapto, C1-3-Alkylsulfanyl, Carboxy und C1-3-Alkoxycarbonyl; Q1 gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein bis vier Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Mercapto, Nitro, Formyl, Formamido, Carboxy, Cyano, Amino, Ureido, Carbamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, eine heterocyclische Gruppe, C1-4-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 oder 1 steht, N'-(C1-4-Alkyl)ureido, N',N'-Di-(C1-4-alkyl)ureido, N'-(C1-4-Alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N',N'-Di-(C1-4-alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di-(C1-4-alkyl)amino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl und C1-4-Alkanoylamino substituiert ist; und Q1 außerdem, unabhängig von oder zusätzlich zu den obigen Substituenten, gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Aryl, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann; wobei diese Arylgruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus R substituiert sein kann; und wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe eine -NN-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Rq substituiert sein kann; und Q1 außerdem, unabhängig von oder zusätzlich zu den obigen Substituenten, gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkoxysubstituenten oder durch einen Hydroxysubstituenten substituiert sein kann; Q2 gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein bis vier Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Formyl, Formamido, Carboxy, Cyano, Amino, Ureido, Carbamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, einer heterocyclischen Gruppe, C1-4-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 oder 1 steht, N'-(C1-4-Alkyl)ureido, N',N'-Di-(C1-4-alkyl)ureido, N'-(C1-4-Alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N',N'-Di-(C1-4-alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di-(C1-4-alkyl)amino, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy und C1-4-Alkanoylamino substituiert sein kann; und Q2 außerdem, unabhängig von oder zusätzlich zu den obigen Substituenten, gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Aryl, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann; wobei diese Arylgruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Rs substituiert sein kann; und wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe eine -NN-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Rt substituiert sein kann; Rj und Rn unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, Amino, Cyano, Formyl, Formamido, Carboxy, Nitro, Mercapto, Carbamoyl, Sulfamoyl, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di-(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-4-Alkylsulfonylamino, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, -(C1-4-Alkyl)2sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, -(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, Phenyl, Phenylthio, Phenoxy, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe; wobei diese Phenylgruppe, Phenylthiogruppe, Phenoxygruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Ru substituiert sein kann; und wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe eine -NN-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Rv substituiert sein kann; Rh, Rk, Rp, Rs und Ru unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, Amino, Cyano, Formyl, Formamido, Carboxy, Nitro, Mercapto, Carbamoyl, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, Amino, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di-(C1-4-alkyl)amino oder Hydroxy], C2-4-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen], C2-4-Alkinyl, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di-(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, C1-4-Alkoxy [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen], C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkyl-S(O)a, wobei a für 0 bis 2 steht, C1-4-Alkylsulfonylamino, N-(C1-4- Alkyl)sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)2sulfamoyl, Phenyl, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe; und Rj, Rq, Rt und Rv unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, -(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl und Phenylsulfonyl; mit der Maßgabe, daß, wenn R1 für Nitro steht, G für -NH steht und Q1 und Q2 gleich sind, Q1 nicht für in der 4-Stellung durch Sulfamoyl oder N-substituiertes Sulfamoyl, wobei der Substituent am Stickstoff ausgewählt ist aus Pyrimidin, 4-Methylpyrimidin oder 4,6-Dimethylpyrimidin, substituiertes Phenyl steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  2. Pyrimidinderivate nach Anspruch 1, wobei einer der Reste Q1 und Q2 oder beide der Reste Q1 und Q2 an einem Ringkohlenstoff substituiert sind durch eine Gruppe ausgewählt aus Sulfamoyl, Mesyl, N-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoyl, 2-(N-Methyl-N-phenylamino)ethylsulfonyl, 2-Morpholinoethylsulfonyl, -(5-Methylthiadiazol-2-yl)sulfamoyl, N,N-Di-(2-hydroxyethyl)sulfamoyl, N-(Thiazol-2-yl)sulfamoyl, -(3,4-Dimethylisoxazol-5-yl)sulfamoyl, N-(Pyrid-2-yl)sulfamoyl und N-Methylsulfamoyl, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  3. Pyrimidinderivate nach Anspruch 1 oder 2, wobei Q1 für in der para- oder meta-Stellung, bezogen auf die -NN-Einheit, durch Sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy), N,N-Di-(C1-4-alkyl)sulfamoyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy), C1-4-Alkylsulfonyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Hydroxy) oder einen Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia') substituiertes Phenyl steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  4. Pyrimidinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei G für -O-, -NH-, -(4,4,4-Trifluorbutyl)N-, -(3-Brom-2-propenyl)N- oder -(3-Phenyl-2-propenyl)N- steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  5. Pyrimidinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 für Wasserstoff oder Halogen steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  6. Pyrimidinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Q1 gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkoxysubstituenten substituiert ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  7. Pyrimidinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Q2 gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Methyl, Methoxy und Morpholino substituiert ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  8. Pyrimidinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, ausgewählt aus: 2-(4-Sulfamoylanilino)-4-(2-cyanoanilino)-pyrimidin; 2-(4-N-Methylsulfamoylanilino)-4-anilino-5-brom-pyrimidin; 2-(4-Sulfamoylanilino)-4-anilino-5-brompyrimidin; 2,4-Di-(4-sulfamoylanilino)-5-brompyrimidin oder 2-(4-Sulfamoylanilino)-4-(4-methoxyphenoxy)-5-chlorpyrimidin; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  9. Verfahren zur Herstellung eines Pyrimidinderivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem man: f) für Verbindungen der Formel (I), in denen G für -NR2- steht, ein Pyrimidin der Formel (II):
    Figure 00730001
    in welcher L für eine wie unten definierte Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00730002
    in welcher G für -NR2- steht, umsetzt; g) ein Pyrimidin der Formel (IV):
    Figure 00730003
    in welcher L für eine wie unten definierte Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00740001
    umsetzt; h) für Verbindungen der Formel (I), in denen die Seitenkette die Formel (Ia) aufweist und Y für -S(O)2NH- steht, eine Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00740002
    in welcher L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Amin der Formel (VII): Z-(CH2)m-NH2 (VII) umsetzt; i) für Verbindungen der Formel (I), in denen die Seitenkette die Formel (Ia) aufweist und Y für -NHS(O)2- steht, ein Amin der Formel (VIII):
    Figure 00740003
    mit einer Verbindung der Formel (IX): Z-(CH2)m-SO2L (IX)in welcher L für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; j) für Verbindungen der Formel (I), in denen die Seitenkette die Formel (Ia') aufweist, eine Verbindung der Formel (VI) mit einem Amin der Formel (X):
    Figure 00750001
    umsetzt und anschließend, falls erforderlich: i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  11. Pyrimidinderivat der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei einem Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines Warmblüters wie des Menschen.
  12. Pyrimidinderivat der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Medikament.
  13. Verwendung eines Pyrimidinderivats der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer antineoplastischen, zellzyklusinhibierenden (antizellproliferierenden) Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
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