DE60126071T2 - 2,4-di(hetero-)arylamino(-oxy)-5-substituierte pyrimidinderivate als antineoplastika - Google Patents

2,4-di(hetero-)arylamino(-oxy)-5-substituierte pyrimidinderivate als antineoplastika Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidinderivate oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester davon, die zellzyklusinhibierende Wirkung aufweisen und daher aufgrund ihrer Antikrebswirkung (wie z.B. antizellproliferativen Wirkung, Antizellmigrationswirkung und/oder apoptotischen Wirkung) von Wert sind und sich deshalb zur Verwendung bei Verfahren zur Behandlung eines Warmblüters wie des Menschen eignen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Pyrimidinderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten oder Verwendung bei der Hervorrufung einer Antikrebswirkung (Antizellproliferations-/Antizellmigrationswirkung und/oder apoptotischen Wirkung) bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Im Zellzyklus spielt eine als Cycline bezeichnete Gruppe intrazellulärer Proteine eine zentrale Rolle. Die Synthese und der Abbau von Cyclinen wird streng kontrolliert, so daß ihr Expressionsniveau während des Zellzyklus schwankt. Cycline binden an cyclinabhängige Serin-/Threoninkinasen (CDKs), und diese Assoziation ist für CDK-Aktivität (wie CDK1-, CDK2-, CDK4- und/oder CDK6-Aktivität) in der Zelle entscheidend. Wenngleich noch schlecht verstanden ist, wie diese Faktoren zur Regulation der CDK-Aktivität zusammenwirken, bestimmt das Verhältnis der beiden, ob die Zelle den Zellzyklus durchläuft oder nicht.
  • Bei der kürzlichen Konvergenz der Onkogen- und Tumorsuppressorgen-Forschung wurde die Regulation des Eintritts in den Zellzyklus als Schlüsselpunkt der Mitogenese in Tumoren identifiziert. Außerdem scheinen CDKs downstream von einer Reihe von Onkogen-Signalpfaden aufzutreten. Bei der Disregulation der CDK-Aktivität durch Hochregulieren von Cyclinen und/oder Deletion endogener Inhibitoren scheint es sich um eine wichtige Achse zwischen mitogenen Signalpfaden und der Proliferation von Tumorzellen zu handeln.
  • Demgemäß wurde festgestellt, daß Inhibitoren von Zellzykluskinasen, insbesondere Inhibitoren von CDK2, CDK4 und/oder CDK6 (die in der S-Phase, der Gl-S-Phase bzw. der Gl-S-Phase operieren), als selektive Inhibitoren der Zellproliferation, wie z.B. des Wachstums von Säugetier-Krebszellen, von Wert sein sollten.
  • Weiterhin wird angenommen, daß durch die Hemmung der Focal Adhesion Kinase (FAK), die an Signalübertragungspfaden beteiligt ist, die Apoptose (der Zelltod) induziert und/oder die Zellmigration inhibiert wird und sich FAK-Inhibitoren daher möglicherweise als Antikrebsmittel eignen sollten.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß bestimmte 2,4-Pyrimidinverbindungen überraschenderweise die Wirkungen von Zellzykluskinasen mit Selektivität für CDK2, CDK4 und CDK6 und auch FAK inhibieren und somit Antikrebseigenschaften (Antizellmigrations-/Antizellproliferationseigenschaften und/oder apoptotische Eigenschaften) haben. Es wird erwartet, daß solche Eigenschaften bei der Behandlung von mit aberranten Zellzyklen und aberranter Zellproliferation assoziierten Krankheitszuständen wie Krebs (solide Tumore und Leukämien), fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation von Nutzen sind.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Pyrimidinderivat der Formel (I)
    Figure 00030001
    worin:
    Q1 und Q2 unabhängig voneinander unter Aryl oder einem über Kohlenstoff gebundenen Heteroaryl ausgewählt sind und Q1 und/oder Q2 an einem Ringkohlenstoff durch einen Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia') substituiert sind:
    Figure 00030002
    worin:
    Y für -NHC(O)- oder -C(O)NH- steht;
    Z für RaO-, RbRcN-, RdS-, ReRfNNRg-, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe steht, wobei die Phenylgruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere unter Rh ausgewählte Gruppen substituiert ist und in dem Fall, daß die heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine unter R1 ausgewählte Gruppe substituiert sein kann;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf und Rg unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C3-8-Cycloalkyl ausgewählt sind, wobei C1-4-Alkyl, C2-4- Alkenyl und C3-8-Cycloalkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Rj ausgewählte Gruppen substituiert sind;
    n für 0 oder 1 steht;
    m für 1, 2 oder 3 steht;
    Q3 für einen über Stickstoff gebundenen Heterocyclus steht; wobei der Heterocyclus gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere unter Rk ausgewählte Gruppen substituiert ist und in dem Fall, daß die heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine unter Rm ausgewählte Gruppe substituiert sein kann;
    G für -O- oder -NR2- steht;
    R2 unter Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl und C3-6-Alkinyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl und C3-6-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Rn ausgewählte Gruppen substituiert sind;
    R1 unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, N-(C1-3-Alkyl)amino, N,N-Di(C1-3-alkyl)amino, Cyano, Trifluormethyl, Trichlormethyl, C1-3-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Amino, N-(C1-3-Alkyl)amino, N,N-Di(C1-3-alkyl)amino, Hydroxy und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten], C3-5-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder einen Trifluormethylsubstituenten], C3-5-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, Mercapto, C1-3-Alkylsulfanyl, Carboxy und C1-3-Alkoxycarbonyl ausgewählt ist;
    Q1 gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch einen bis vier unabhängig voneinander unter Halogen, Mercapto, Nitro, Formyl, Formamido, Carboxy, Cyano, Amino, Ureido, Carbamoyl, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl [wobei C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Ro ausgewählte Gruppen substituiert sind], C1-4- Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, einer heterocyclischen Gruppe, C1-4-Alkyl-S(O)a, worin a für 0 bis 2 steht [gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy], N'-(C1-4-Alkyl)ureido, N',N'-Di(C1-4-alkyl)ureido, N'-(C1-4-Alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N',N'-Di(C1-4-alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)sulfamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl und C1-4-Alkanoylamino ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    und Q1 außerdem unabhängig von den obigen Substituenten oder zusätzlich dazu gegebenenfalls durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    wobei die Arylgruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere unter Rp ausgewählte Gruppen substituiert sein kann und in dem Fall, daß die heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine unter Rq ausgewählte Gruppe substituiert sein kann;
    und Q1 außerdem unabhängig von den obigen Substituenten oder zusätzlich dazu gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkoxy- oder einen Hydroxysubstituenten substituiert sein kann;
    Q2 gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch einen bis vier unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Formyl, Formamido, Carboxy, Cyano, Amino, Ureido, Carbamoyl, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy [wobei C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C1-4-Alkoxy gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Rr ausgewählte Gruppen substituiert sind], C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, einer heterocyclischen Gruppe, C1-4-Alkyl-S(O)a, worin a für 0 bis 2 steht [gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy], N'-(C1-4-Alkyl)ureido, N',N'-Di(C1-4-alkyl)ureido, N'-(C1-4-Alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N',N'-Di(C1-4-alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)sulfamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-4-Alkanoylamino und einer Gruppe der Formel (Ia) oder (Ia') gemäß obiger Darstellung ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    und Q2 außerdem unabhängig von den obigen Substituenten oder zusätzlich dazu gegebenenfalls durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    wobei die Arylgruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere unter Rs ausgewählte Gruppen substituiert sein kann und in dem Fall, daß die heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine unter Rt ausgewählte Gruppe substituiert sein kann;
    Rj, Rn, Ro und Rr unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Amino, Cyano, Formyl, Formamido, Carboxy, Nitro, Mercapto, Carbamoyl, Sulfamoyl, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkyl-S(O)a, worin a für 0 oder 2 steht, C1-4-Alkylsulfonylamino, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)2sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, Phenyl, Phenylthio, Phenoxy, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe ausgewählt sind; wobei die Phenylgruppe, Phenylthiogruppe, Phenoxygruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere unter Ru ausgewählte Gruppen substituiert sein kann und in dem Fall, daß die heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine unter Rv ausgewählte Gruppe substituiert sein kann;
    Rh, Rk, Rp, Rg und Ru unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Amino, Cyano, Formyl, Formamido, Carboxy, Nitro, Mercapto, Carbamoyl, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere unter Halogen, Cyano, Amino, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino und Hydroxy ausgewählte Gruppen], C2-4-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere unter Halogen ausgewählte Gruppen], C2-4-Alkinyl, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, C1-4-Alkoxy [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere unter Halogen ausgewählte Gruppen], C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkyl-S(O)a, worin a für 0 bis 2 steht, C1-4-Alkylsulfonylamino, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)2sulfamoyl, Phenyl, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe ausgewählt sind und
    Rj, Rq, Rt und Rv unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl und Phenylsulfonyl ausgewählt sind;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  • „Aryl" steht für Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl oder Indanyl. Insbesondere steht „Aryl" für Phenyl, Naphthyl oder Indanyl. Besonders bevorzugt steht „Aryl" für Phenyl.
  • Ein „über Kohlenstoff gebundenes Heteroaryl" ist ein vollständig ungesättigter 5- oder 6-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 9- bis 10-gliedriger bicyclischer Ring, von dem mindestens ein Atom unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist. Dieser Ring ist über ein Kohlenstoffatom an -NH- (für Q1) bzw. G (für Q2) gebunden. Vorzugsweise steht „über Kohlenstoff gebundenes Heteroaryl" für Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Indolyl, Chinolyl oder Benzimidazolyl. Besonders bevorzugt steht „über Kohlenstoff gebundenes Heteroaryl" für Pyridyl, Thiazolyl oder Pyrazolyl. Inesbondere steht „über Kohlenstoff gebundenes Heteroaryl" für Pyridyl.
  • Eine „heterocyclische Gruppe" ist ein gesättigter, teilweise gesättigter oder vollständig gesättigter mono- oder bicyclischer Ring mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, von denen mindestes eines unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, der über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann, sofern nicht anders vermerkt, wobei eine CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann und ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zu S-Oxid(en) oxidiert sein kann. Vorzugsweise steht eine „heterocyclische Gruppe" für Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Isothiazolyl, Indolyl, Chinolyl, Thienyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Thiazolidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrazolyl, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, 4-Pyridon, 1-Isochinolon, 2-Pyrrolidon, 4-Thiazolidon, Imidazo[1,2-a]pyridin oder 3-Aza-8-oxabicyclo[3.2.1]hexan. Besonders bevorzugt steht eine „heterocyclische Gruppe" für Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Piperazinyl, Thiomorpholino, Pyrazolyl, Imidazolyl, 2- Pyrrolidon, Imidazo[1,2-a]pyridin oder 3-Aza-8-oxa-bicyclo[3.2.1]hexan.
  • Ein „über Stickstoff gebundener Heterocyclus" ist ein gesättigter, teilweise gesättigter oder vollständig gesättigter mono- oder bicyclischer Ring mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, von denen eines ein Stickstoffatom ist (das wie gezeigt unter Bildung eines Amids gebunden ist), und die anderen Atome entweder alle Kohlenstoffatome sind oder Kohlenstoffatome und 1 bis 3 unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählte Heteroatome sind, wobei eine CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann und ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zu den S-Oxiden oxidiert sein kann. Es versteht sich, daß bei der Bildung dieser Stickstoffverknüpfung das Stickstoffatom nicht quaternisiert wird, d.h. eine neutrale Verbindung gebildet wird. Vorzugsweise steht „über Stickstoff gebundener Heterocyclus" für Pyrrol-l-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazol-1-yl, Imidazolin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Triazol-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperadin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, Indol-1-yl, Indolidin-1-yl oder Benzimidazol-1-yl. Besonders bevorzugt steht „über Stickstoff gebundener Heterocyclus" für Piperidin-1-yl.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe. „Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Beispiele für C2-4-Alkenyl sind Vinyl und Allyl; Beispiele für C2-6-Alkenyl sind C3-5-Alkenyl, Vinyl und Allyl; ein Beispiel für C3-6-Alkenyl ist Allyl; Beispiele für C3-6-Alkinyl sind C3-5-Alkinyl und Propin-2-yl; Beispiele für C2-4-Alkinyl sind Ethinyl und Propin-2-yl; Beispiele für C1-4-Alkanoyl sind Acetyl und Propionyl; Beispiele für C1-4-Alkoxycarbonyl sind C1-3-Alkoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl; Beispiele für C1-4-Alkylen sind Methylen, Ethylen und Propylen; Beispiele für C1-4-Alkyl sind C1-3-Alkyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl; Beispiele für C1-6-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl und 3-Methylbutyl; Beispiele für C1-4-Alkoxy sind C1-3-Alkoxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy; ein Beispiel für C2-4-Alkenyloxy ist Allyloxy; ein Beispiel für C2-4-Alkinyloxy ist Propinyloxy; Beispiele für C1-4-Alkyl-S(O)a, worin a für 0 bis 2 steht, sind C1-3-Alkylsulfanyl, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Mesyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl; Beispiele für N-C1-4-Alkylcarbamoyl sind N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl; Beispiele für N,N-Di-(C1-4-alkyl)carbamoyl sind N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl; Beispiele für N-C1-4-Alkylamino sind N-(C1-3-Alkyl)amino, Methylamino, Ethylamino und Propylamino; Beispiele für N,N-Di-(C1-4-alkyl)amino sind N,N-Di-(C1-3-alkyl)amino, Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-propylamino und Dipropylamino; Beispiele für C2-4-Alkanoylamino sind Acetamido, Propionamido und Butyramido; Beispiele für C3-8-Cycloalkyl sind Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Beispiele für C1-4-Alkanoyl sind Acetyl und Propionyl; Beispiele für C1-4-Alkanoyloxy sind Acetyloxy und Propionyloxy; Beispiele für N'-(C1-4-Alkyl)ureido sind N-Methylureido und N'-Ethylureido; Beispiele für N',N'-Di(C1-4-alkyl)ureido sind N',N'-Dimethylureido, N',N'-Diisopropylureido und N'-Methyl-N'-propylureido; Beispiele für N'-(C1-4-Alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido sind N'-Methyl-N-ethylureido und N'-Methyl-N-methylureido; Beispiele für N',N'-Di(C1-4-alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido sind N',N'-Dimethyl-N-ethylureido und N'-Methyl-N'-propyl-N-butylureido; Beispiele für N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl sind N-Methylsulfamoyl und N-Isopropylsulfamoyl; Beispiele für N,N-Di-(C1-4-alkyl)sulfamoyl sind N-Methyl-N-ethylsulfamoyl und N,N-Dipropylsulfamoyl; und Beispiele für C1-4-Alkylsulfonylamino sind Mesylamino, Ethylsulfonylamino und Propylsulfonylamino.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Pyrimidinderivats ist beispielsweise ein Säureadditionssalz eines erfindungsgemäßen Pyrimidinderivats mit ausreichender Basizität, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Pyrimidinderivats mit ausreichender Acidität ist außerdem ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form eines Prodrug, das im menschlichen oder tierischen Körper zu einer Verbindung der Formel (I) abgebaut wird, verabreicht werden. Beispiele für Prodrugs sind in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I).
  • Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxy- oder Hydroxygruppe ist ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der zugrundeliegenden Säure bzw. des zugrundeliegenden Alkohols hydrolysiert wird. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Ester für Carboxy sind u.a. C1-6-Alkoxymethylester, beispielsweise Methoxymethyl, C1-6-Alkanoyloxymethylester, beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C1-6-alkylester, beispielsweise 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, beispielsweise 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; und C1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl, und können an jeder Carboxygruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden.
  • In vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Hydroxygruppe sind u.a. anorganische Ester wie Phosphatester und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, die infolge der in-vivo-Hydrolyse des Esters unter Bildung der zugrundeliegenden Hydroxygruppe abgebaut werden. Beispiele für α-Acyloxyalkylether sind Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy. Als Auswahl für Gruppen für Hydroxy, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, seien Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (zur Bildung von Alkylcarbonatestern), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (zur Bildung von Carbamaten), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl genannt. Beispiele für Substituenten an Benzoyl sind ausgehend von einem Ringstickstoffatom über eine Methylengruppe an die 3- oder 4-Stellung des Benzoylrings gebundenes Morpholino oder Piperazino.
  • Einige Verbindungen der Formel (I) können chirale Zentren und/oder geometrische isomere Zentren (E- und Z-Isomere) aufweisen, und es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen optischen Isomere, Diastereoisomere und geometrischen Isomere mit CDK- und/oder FAK-hemmender Wirkung umfaßt.
  • Die Erfindung betrifft alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) mit CDK- und/oder FAK-hemmender Wirkung.
  • Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen wie beispielsweise hydratisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit CDK- und/oder FAK-hemmender Wirkung umfaßt.
  • Zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen Pyrimidinderivate der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester davon, in denen R1, Q1, Q2 und G eine der oben definierten Bedeutungen besitzen oder einen der folgenden Werte haben. Diese Werte können gegebenenfalls mit allen Definitionen, Ansprüchen oder Ausführungsformen gemäß vor- oder nachstehender Definitionen verwendet werden.
  • Vorzugsweise sind Q1 und Q2 unabhängig voneinander unter Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl und Pyrazolyl ausgewählt.
  • Vorzugsweise steht Q1 für Phenyl.
  • Vorzugsweise steht Q2 für Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Pyrazolyl.
  • Besonders bevorzugt steht Q2 für Phenyl oder Pyridyl.
  • Vorzugsweise steht Q1 für Phenyl, und Q2 ist unter Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl und Pyrazolyl ausgewählt.
  • Besonders bevorzugt steht Q1 für Phenyl, und Q2 ist unter Phenyl und Pyridyl ausgewählt.
  • Vorzugsweise stehen in dem Substituenten (Ia) oder (Ia'):
    Y für -NHC(O)- oder -C(O)NH-;
    Z für RaO-, RbRcN-, RdS-, Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe, wobei die Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere unter Rh ausgewählte Gruppen substituiert ist und in dem Fall, daß die heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine unter R1 ausgewählte Gruppe substituiert sein kann;
    Ra, Rb, Rc und Rd für C1-4-Alkyl;
    n für 0 oder 1;
    m für 1, 2 oder 3;
    Q3 für einen über Stickstoff gebundenen Heterocyclus, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom durch eine oder mehrere unter Rk ausgewählte Gruppen substituiert ist.
  • Besonders bevorzugt stehen in dem Substituenten (Ia) oder (Ia'):
    Y für -NHC(O)- oder -C(O)NH-;
    Z für RaO-, RbRcN-, RdS-, Phenyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidyl, Indolyl, Thienyl, Furyl [gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgruppen substituiert], Piperazinyl [gegebenenfalls an einem Ringstickstoff durch Methyl substituiert], Thiomorpholino, Pyrazolyl [gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgruppen substituiert], Imidazolyl [gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Methyl und Nitro ausgewählte Gruppen substituiert], 2-Pyrrolidon, Imidazo[1,2-a]pyridin oder 3-Aza-8-oxa-bicyclo[3.2.1]hexan;
    Ra, Rb, Rc und Rd für C1-4-Alkyl;
    n für 0 oder 1;
    m für 1, 2 oder 3;
    Q3 für gegebenenfalls durch Pyrrolidin-1-yl substituiertes Piperidin-1-yl.
  • Insbesondere steht der Substituent (Ia) oder (Ia') für N-[2-(3-Aza-8-oxabicyclo[3.2.1]hex-3-yl)ethyl] carbamoyl, N-(2-Di-n-butylaminoethyl)carbamoyl, N-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl, N-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoyl, N-[2-(3,5-Dimethylpyrazol-1-yl)ethyl]carbamoyl, N-(2-Indol-3-ylethyl)carbamoyl, N-(2-Isopropylaminoethyl)carbamoyl, N-[2-(2-Methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethyl]carbamoyl, N-(2-Methylthioethyl)carbamoyl, N-(2-Morpholinoethyl)carbamoyl, N-(2-Piperidin-1-ylethyl)carbamoyl, N-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)carbamoyl, N-(2-Thien-2-ylethyl)carbamoyl, N-(2-Thiomorpholinoethyl)carbamoyl), N-(3-n-Butoxypropyl)carbamoyl, N-(3-Di-n-butylaminopropyl)carbamoyl, N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl, N-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl]carbamoyl, N-(3-Methylthiopropyl)carbamoyl, N-(3-Morpholinopropyl)carbamoyl), N-[3-(2-Oxypyrrolidin-1-yl)propyl]carbamoyl, N-(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)carbamoyl, N-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoylmethyl, N-(2-Morpholinoethyl)carbamoylmethyl, N-(4-Dimethylaminobenzylamin)carbamoyl, N-(Imidazo[1,2-a]pyrid-1-ylmethyl)carbamoyl, N-(5-Methylfur-2-ylmethyl)carbamoyl, 4-(Pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-ylcarbonyl, 3-(Dimethylamino)propanamid oder 3-(Isopropylamino)propanamid.
  • Speziell steht der Substituent (Ia) oder (Ia') für N-(2-Isopropylaminoethyl)carbamoyl, N-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)carbamoyl oder N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl.
  • Vorzugsweise steht der Substituent der Formel (Ia) oder (Ia') im Ring Q1.
  • Vorzugsweise steht dann, wenn Q1 für Phenyl steht, der Substituent der Formel (Ia) oder (Ia') in para- oder meta-Stellung zu dem -NH-.
  • Besonders bevorzugt steht dann, wenn Q1 für Phenyl steht, der Substituent der Formel (Ia) oder (Ia') in para-Stellung zu dem -NH-.
  • Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung steht G vorzugsweise für -O-.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht G vorzugsweise für -NR2-.
  • Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung steht dann, wenn G für -NR2- steht, R2 vorzugsweise für Wasserstoff.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht dann, wenn G für -NR2- steht, R2 vorzugsweise nicht für Wasserstoff.
  • Vorzugsweise steht R1 für Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Cyano.
  • Besonders bevorzugt steht R1 für Brom.
  • Vorzugsweise ist Q1 abgesehen von dem Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia') unsubstituiert.
  • Vorzugsweise ist Q2 unsubstituiert oder durch eine oder zwei unter Fluor, Brom, Methyl, Methoxy, Methylthio oder Hydroxymethyl ausgewählte Gruppen substituiert.
  • Besonders bevorzugt ist Q2 unsubsituiert oder durch eine oder zwei unter Fluor, Methyl oder Hydroxymethyl ausgewählte Gruppen substituiert.
  • Vorzugsweise steht Q2 für Phenyl, 2-Hydroxymethylphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 3,4-Difluorphenyl, Pyrid-2-yl, 6-Methylpyrid-2-yl, 4-Methylthiazol-2-yl oder 5-Methylpyrazol-2-yl.
  • Besonders bevorzugt steht Q2 für Pyrid-2-yl, 6-Methylpyrid-2-yl, 3-Fluorphenyl oder 2-Hydroxymethylphenyl.
  • Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung ein Pyrimidinderivat der Formel (I) gemäß obiger Darstellung, worin:
    Q1 und Q2 unabhängig voneinander unter Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl und Pyrazolyl ausgewählt sind; Q2 unsubstituiert oder durch eine oder zwei unter Fluor, Brom, Methyl, Methoxy, Methylthio oder Hydroxymethyl ausgewählte Gruppen substituiert ist und Q1 an einem Ringkohlenstoff durch einen Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia') substituiert ist, wobei:
    Y für -NHC(O)- oder -C(O)NH- steht;
    Z für RaO-, RbRcN-, RdS-, Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe steht, wobei die Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere unter Rh ausgewählte Gruppen substituiert ist und in dem Fall, daß die heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine unter R1 ausgewählte Gruppe substituiert sein kann;
    Ra, Rb, Rc und Rd für C1-4-Alkyl stehen;
    n für 0 oder 1 steht;
    m für 1, 2 oder 3 steht und
    Q3 für einen über Stickstoff gebundenen Heterocyclus steht, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom durch eine oder mehrere unter Rk ausgewählte Gruppen substituiert ist;
    G für -O- oder -NH- steht und
    R1 für Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Cyano steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  • Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer besonders bevorzugten Ausgestaltung ein Pyrimidinderivat der Formel (I) gemäß obiger Darstellung, worin:
    Q1 für Phenyl steht und Q2 für Pyrid-2-yl, 6-Methylpyrid-2-yl, 3-Fluorphenyl oder 2-Hydroxymethylphenyl steht und Q1 in para-Stellung zur -NH-Verknüpfung durch eine unter N-(2-Isopropylaminoethyl)carbamoyl, N-(2-Pyrrolidin-1- ylethyl)carbamoyl oder N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl ausgewählte Gruppe substituiert ist;
    G für -NH- steht und
    R1 für Brom steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung diejenigen aus den Beispielen 41, 80, 82, 84, 85, 92, 94, 96, 114 oder 115 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung gehören zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen alle Verbindungen aus den Beispielen und pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester davon.
  • Bevorzugt sind diejenigen Ausgestaltungen der Erfindung, die die Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon betreffen.
  • Ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon kann nach einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das bekanntlich zur Herstellung chemisch verwandter Verbindungen geeignet ist. Derartige Verfahren werden, wenn sie zur Herstellung eines Pyrimidinderivats der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon angewandt werden, als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und anhand der nachfolgenden repräsentativen Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt, R1, Q1, Q2 und G eine der oben für ein Pyrimidinderivat der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und, sofern am Ring Q1 oder Q2 kein anderer Substituent gezeichnet ist, der Ring beliebige der oben beschriebenen Substituenten (die gegebenenfalls geschützt sein können, sofern erforderlich) tragen kann. Ist am Ring Q1 ein Substituent gezeichnet, so schließt dies (sofern nicht anders vermerkt) zusätzlich zu oder anstelle der Möglichkeit, daß sich der Substituent am Ring Q1 befindet, auch die Möglichkeit ein, daß sich der Substituent am Ring Q2 befindet. Die benötigten Edukte sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich (siehe beispielsweise Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March – dort finden sich auch allgemeine Empfehlungen für Reaktionsbedingungen und Reagentien). Die Herstellung derartiger Edukte wird in den beigefügten nicht einschränkenden Verfahren und Beispielen beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Edukte in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
  • Als weiteres Merkmal der Erfindung werden somit die folgenden Verfahren bereitgestellt, bei denen man:
    • a) für Verbindungen der Formel (I), worin G für -NR2-steht, ein Pyrimidin der Formel (II)
      Figure 00190001
      worin L für eine Abgangsgruppe gemäß nachstehender Definition steht, mit einer Verbindung der Formel (III):
      Figure 00190002
      worin G für -NR2- steht, umsetzt;
    • b) ein Pyrimidin der Formel (IV):
      Figure 00200001
      worin L für eine Abgangsgruppe gemäß nachstehender Definition steht, mit einer Verbindung der Formel (V):
      Figure 00200002
      umsetzt;
    • c) für Verbindungen der Formel (I), worin die Seitenkette der Formel (Ia) entspricht und Y für -C(O)NH- steht, eine Säure der Formel (VI):
      Figure 00200003
      oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (VII): Z-(CH2)m-NH2 (VII)umsetzt;
    • d) für Verbindungen der Formel (I), worin die Seitenkette der Formel (Ia) entspricht und Y für -NHC(O)- steht, ein Amin der Formel (VIII):
      Figure 00210001
      mit einer Säure der Formel (IX): Z-(CH2)m-CO2H (IX)oder einem aktivierten Derivat davon umsetzt;
    • e) für Verbindungen der Formel (I), worin die Seitenkette der Formel (Ia') entspricht, eine Säure der Formel (VI) (oder ein aktiviertes Derivat davon) mit einem Amin der Formel (X):
      Figure 00210002
      umsetzt; und danach gegebenenfalls:
    • i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt;
    • ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet;
    • iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
  • L steht für eine Abgangsgruppe; geeignete Werte für L sind beispielsweise eine Halogen-, Sulfonyloxy- oder Schwefelgruppe, beispielsweise Chlor, Brom, Methansulfonyloxy, Toluol-4-sulfonyloxy, Mesyl, Methylthio und Methylsulfinyl.
  • Spezifische Reaktionsbedingungen für die obigen Umsetzungen sind wie folgt:
  • Verfahren a)
  • Pyrimidine der Formel (II) und Verbindungen der Formel (III) können
    • i) gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer organischen Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure miteinander umgesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Dichlormethan (DCM), Acetonitril, Butanol, Tetramethylensulfon, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidin-2-on, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Rückflußtemperatur durchgeführt; oder
    • ii) unter Standard-Buchwaldbedingungen (siehe beispielsweise J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 und 6066), beispielsweise in Gegenwart von Palladiumacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel wie Toluol, Benzol und Xylol, mit einer geeigneten Base, beispielsweise einer anorganischen Base wie Caesiumcarbonat oder einer organischen Base wie Kalium-t-butanolat, in Gegenwart eines geeigneten Liganden wie 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 80°C
    miteinander umgesetzt werden.
  • Pyrimidine der Formel (II) lassen sich nach dem folgenden Schema herstellen:
    Figure 00230001
    worin Ra für eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe steht und L für eine Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht. Ra steht vorzugsweise für Methyl, Ethyl oder p-Tolyl.
  • Verbindungen der Formel (III) sind im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
  • Verfahren b)
  • Pyrimidine der Formel (IV) und Aniline der Formel (V) können i) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise eines Ketons wie Aceton oder eines Alkohols wie Ethanol oder Butanol oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Toluol oder N-Methylpyrrolidin, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure wie den oben definierten Säuren (oder einer geeigneten Lewis-Säure) und bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückfluß, vorzugsweise Rückfluß, oder ii) unter Standard-Buchwaldbedingungen gemäß obiger Beschreibung miteinander umgesetzt werden.
  • Pyrimidine der Formel (IV) werden nach dem folgenden Schema hergestellt:
    Figure 00240001
  • Worin L für eine Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht.
  • Die Aniline der Formel (V) sind im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
  • Pyrimidine der Formel (IVA) sind im Handel erhältlich oder beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IVA), in der L für -OH steht (d.h. Uracil), mit POCl3 zu einer Verbindung der Formel (IVA), in der L für -Cl steht, zugänglich.
  • Verfahren c)
  • Säuren der Formel (VI) und Amine der Formel (VII) können in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagens miteinander gekuppelt werden. Als geeignete Kupplungsreagentien können an sich bekannte Standardreagentien für die Peptidkupplung oder beispielsweise Carbonyldiimidazol und Dicyclohexylcarbodiimid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder 2,6-Dialkylpyridinen wie 2,6-Lutidin oder 2,6-Di-tert.-butylpyridin, eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind u.a. Dimethylacetamid, Dichlormethan, Benzol, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Die Kupplungsreaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 40°C durchgeführt werden.
  • Als aktivierte Säurederivate eignen sich beispielsweise Säurehalogenide, zum Beispiel Säurechloride, und aktive Ester, zum Beispiel Pentafluorphenylester. Die Umsetzung dieser Arten von Verbindungen mit Aminen ist an sich gut bekannt; sie können beispielsweise in Gegenwart einer Base wie den oben beschriebenen und in einem geeigneten Lösungsmittel wie den oben beschriebenen umgesetzt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 40°C durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (VI) sind nach dem folgenden Schema zugänglich:
    Figure 00250001
    worin Pg für eine geeignete Säureschutzgruppe wie die nachstehend beschriebenen steht.
  • Amine der Formel (VII) sind im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
  • Verfahren d)
  • Säuren der Formel (IX) und Amine der Formel (VIII) können unter den oben in Verfahren c) beschriebenen Bedingungen miteinander gekuppelt werden.
  • Amine der Formel (VIII) sind nach dem folgenden Schema zugänglich:
    Figure 00260001
    worin Pg für eine geeignete Säureschutzgruppe wie die nachstehend beschriebenen steht.
  • Säuren der Formel (IX) sind im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
  • Verfahren e)
  • Säuren der Formel (VI) und Amine der Formel (X) können unter den oben in Verfahren c) beschriebenen Bedingungen miteinander gekuppelt werden.
  • Amine der Formel (X) sind im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
  • Beispiele für Umwandlungen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) sind:
    • i) wenn G für -NR2- steht, Umwandlung von R2 als Wasserstoff in ein anderes R2, beispielsweise:
      Figure 00260002
      worin L für eine Abgangsgruppe steht;
    • ii) wenn G für -NR2- steht, Umwandlung von R2 als substituierte Seitenkette in eine andere substituierte Seitenkette, beispielsweise:
      Figure 00270001
      worin Ms für Methansulfonyl steht und Nu für ein Nucleophil steht, welches einen Substituenten einführt, bei dem es sich um einen fakultativen Substituenten für R2 gemäß der unter Formel (I) angegebenen Definition handelt (NB: die Hydroxygruppe muß nicht unbedingt am endständigen Kohlenstoff stehen, wie es oben dargestellt ist);
    • iii) Umwandlung einer Seitenkette der Formel (Ia) in eine andere Seitenkette der Formel (Ia);
    • iv) Umwandlung eines Werts von R1 in einen anderen Wert von R1 nach Standardmethoden, beispielsweise Umwandlung von R1 als Hydroxy in C1-4-Alkoxy.
  • Für den Fachmann ist ersichtlich, daß man die in den Verfahren c), d) und e) oben beschriebene Bildung der Seitenkette (Ia) oder (Ia') und der Seitenkette R2 in i) und ii) oben auch an Zwischenprodukten vornehmen kann. Beispielsweise:
    Figure 00280001
  • Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren ist Verfahren b).
  • Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen Ringsubstituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Standardreaktionen der aromatischen Substitution eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können, entweder vor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren, und als solche fallen sie mit unter den Verfahrensaspekt der Erfindung. Zu diesen Reaktionen und Modifikationen gehören z.B. die Einführung eines Substituenten durch aromatische Substitution, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für solche Vorschriften sind im Stand der chemischen Technik gut bekannt. Besondere Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen schließen die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe, beispielsweise mit einem Acylhalogenid und Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen, die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen und die Einführung einer Halogengruppe ein. Besondere Beispiele für Modifikationen schließen die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Nickelkatalysator oder durch Behandlung mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen und die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ein.
  • Es wird weiterhin einleuchten, daß es bei einigen der hier erwähnten Reaktionen erforderlich/wünschenswert sein kann, empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Die Fälle, in denen ein Schutz erforderlich bzw. wünschenswert ist, und geeignete Schützungsverfahren sind dem Fachmann bekannt. Herkömmliche Schutzgruppen können in üblicher Weise zur Anwendung gelangen (zur Erläuterung siehe T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Enthalten die Reaktanten also Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy, so kann es wünschenswert sein, die Gruppe bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
  • Geeignete Schutzgruppen für eine Amino- oder Alkylaminogruppe sind beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure abspalten, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle oder durch Behandeln mit einer Lewis-Säure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abgespalten werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin, abspalten läßt.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe wie zum Beispiel Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann eine Arylmethylgruppe wie z.B. eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle abgespalten werden.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine Veresterungsgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, die zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle abgespalten werden kann.
  • Die Schutzgruppen können mit herkömmlichen, im Stand der chemischen Technik gut bekannten Verfahren in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese abgespalten werden.
  • Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, zum Beispiel diejenigen der Formel II und IV, und werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
  • ASSAYS
  • Wie oben ausgeführt, besitzt das in der vorliegenden Erfindung definierte Pyrimidinderivat antizellproliferative Wirkung wie Antikrebswirkung, von der man annimmt, daß sie sich aus der CDK- und/oder FAK-hemmenden Wirkung der Verbindung ergibt. Diese Eigenschaften lassen sich beispielsweise unter Anwendung der unten erläuterten Verfahrensweise untersuchen:
  • CDK4-Inhibierungsassay
  • Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • HEPES
    steht für N-(2-Hydroxyethyl)piperazin-N'-(2-ethansulfonsäure)
    DTT
    steht für Dithiothretiol
    PMSF
    steht für Phenylmethylsulfonylfluorid
  • Die Verbindungen wurden in einem in-vitro-Kinaseassay in Platten mit 96 Vertiefungen unter Anwendung des Scintillation Proximity Assay (SPA – von Amersham), bei dem der Einbau von [γ-33-P]-Adenosintriphosphat in eine Testsubstanz (GST-Retinoblastoma) gemessen wird, getestet. In jede der Vertiefungen wurde die zu testende Verbindung (mit DMSO und Wasser auf die korrekten Konzentrationen verdünnt) gegeben, und in die Kontrollvertiefungen wurde entweder p16 als Inhibitor oder DMSO als positive Kontrolle gegeben.
  • Jeweils ungefähr 0,5 μl teilgereinigtes CDK4/Cyclin-D1-Enzym (die Menge richtet sich nach der Enzymaktivität), verdünnt mit 25 μl Inkubationspuffer, wurde in die Vertiefungen gegeben, gefolgt von 20 μl einer GST-Rb/ATP/ATP33-Mischung (mit 0,5 μg GST-Rb und 0,2 μM ATP und 0,14 μCi [γ-33-P]-Adenosintriphosphat), und die so erhaltene Mischung wurde sachte geschüttelt und dann 60 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert.
  • In jede der Vertiefungen wurden dann 150 μl Stopplösung mit (0,8 mg/Vertiefung Protein A-PVT SPA-Perle (Amersham)), 20 pM/Vertiefung Anti-Glutathiontransferase, Kaninchen-IgG (von Molecular Probes), 61 mM EDTA und 50 mM HEPES pH 7,5 mit 0,05 % Natriumazid gegeben.
  • Die Platten wurden mit Topseal-S versiegelt, zwei Stunden lang ruhen gelassen und dann 5 Minuten lang bei 2500 U/min, 1124xg, zentrifugiert. Die Platten wurden auf einem Topcount ausgewertet, jeweils 30 Sekunden pro Vertiefung.
  • Der zum Verdünnen der Enzym- und Substratmischungen verwendete Inkubationspuffer enthielt 50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 100 μM Natriumvanadat, 100 μM NaF, 10 mM Natriumglycerophosphat und Rinderserumalbumin (BSA) (Endkonzentration 1 mg/ml).
  • Als Kontrolle kann man anstelle von p16 auch einen anderen bekannten CDK4-Inhibitor verwenden.
  • Testsubstrat
  • In diesem Assay wurde lediglich ein Retinoblastomateil (Science 1987 Mar 13; 235 (4794): 1394–1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.) verwendet, kondensiert mit einem GST-Tag. Mit den Retinoblastoma-Aminosäuren 379–928 (aus dem Retinoblastoma-Plasmid ATCC pLRbRNL) wurde eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durchgeführt, und die Sequenz wurde in den pGEX-2T-Fusionsvektor kloniert (Smith D.B. und Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); der einen tac-Promotor für induzierbare Expression, ein internes lac Iq-Gen für die Verwendung in einem E.coli-Wirt und eine Kodierungsregion für die Thrombinspaltung enthielt – von Pharmacia Biotech), der zur Amplifizierung von Aminosäuren 792–928 verwendet wurde. Diese Sequenz wiederum wurde in pGEX-2T kloniert.
  • Die so erhaltene Retinoblastoma-Sequenz 792–928 wurde mittels Standardverfahren zur induzierbaren Expression in E.coli (BL21-(DE3)-pLysS-Zellen) exprimiert und wie folgt gereinigt.
  • E.coli-Paste wurde in 10 ml/g NETN-Puffer (50 mM Tris pH 7,5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,5 % v/v NP-40, 1 mM PMSF, 1 ug/ml Leupeptin, 1 ug/ml Aprotinin und 1 ug/ml Pepstatin) resuspendiert und pro 100 ml Homogenat 2 × 45 Sekunden ultraschallbehandelt. Nach dem Zentrifugieren wurde der Überstand auf eine 10 ml Glutathion-Sepharose-Säule (Pharmacia Biotech, Herts, Großbritannien) aufgetragen und mit NETN-Puffer gewaschen. Nach dem Waschen mit Kinase-Puffer (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, imM PMSF, 1 ug/ml Leupeptin, 1 ug/ml Aprotinin und 1 ug/ml Pepstatin) wurde das Protein mit 50 mM reduziertem Glutathion in Kinase-Puffer eluiert. Die GST-Rb(792–927) enthaltenden Fraktionen wurden gepoolt und über Nacht gegen Kinase-Puffer dialysiert. Das Endprodukt wurde mit Natriumdodecasulfat-(SDS-) PAGE (Polyacrylamidgel) unter Verwendung von 8 bis 16 % Tris-Glycin-Gelen (Novex, San Diego, USA) analysiert.
  • CDK4 und Cyclin D1
  • CDK4 und Cyclin D1 wurden aus RNA der MCF-7-Zellinie (von ATCC-Nummer:HTB22, Brustadenokarzinomalinie) wie folgt kloniert. Die RNA wurde aus MCF-7-Zellen isoliert und dann einer reversen Transkription mit Oligo-dT-Primern unterzogen. Die vollständige Kodesequenz der einzelnen Gene wurde mit PCR amplifiziert [CDK4-Aminosäuren 1–303; Lit. Cell 1992 Oct 16; 71(2): 323–334; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J., und Cyclin-D1-Aminosäuren 1–296; Lit. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56: 93–97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H.G.].
  • Nach dem Sequenzieren wurden die PCR-Produkte unter Anwendung von Standardverfahren in den Insekten-Expressionsvektor pVL 1393 (von Invitrogen 1995, Katalognummer: V1392-20) kloniert. Die PCR-Produkte wurden dann [unter Anwendung der Standard-Baculogoldvirus-Koinfektionsmethode] doppelt im Insektenzellsystem SF21 (aus Eierstockgewebe des Heerwurms gewonnene Spodoptera-Frugiperda-Zellen – im Handel erhältlich) exprimiert.
  • Im folgenden Beispiel werden Einzelheiten zur Produktion von Cyclin D1/CDK4 in SF21-Zellen (in TC100 + 10 % FBS(TCS) + 0,2 % Pluronic) mit Doppelinfektion mit einer MOI von 3 für jedes der Viren von Cyclin D1 und CDK4 beschrieben.
  • Beispielhafte Produktion von Cyclin D1/CDK4
  • In einer Rollflaschenkultur bis zu einer Zelldichte von 2,33 × 106 Zellen/ml herangezogene SF21-Zellen wurden zur Inokulation von 10 × 500 ml Rollflaschen zu 0,2 × 106 Zellen/ml verwendet. Die Rollflaschen wurden auf einem Rollgerüst bei 28°C inkubiert.
  • Nach 3 Tagen (72 Stunden) wurden die Zellen gezählt, wobei der für 2 Flaschen gefundene Durchschnittswert 1,86 × 106 Zellen/ml (99 % lebensfähig) betrug. Die Kulturen wurden dann mit dem Doppelvirussystem in einer MOI von 3 für jedes der Viren infiziert.
  • 10 × 500 ml wurden mit JS303 Cyclin-D1 Virustiter – 9 × 107 pfu/ml JS304 CDK4 Virustiter – 1 × 108 pfu/ml infiziert.
  • Figure 00350001
  • Die Viren wurden vor der Zugabe zu den Kulturen gemischt, und die Kulturen wurden wieder bei 28°C auf das Rollgerüst gelegt.
  • 3 Tage (72 Stunden) nach der Infektion wurden 5 Liter der Kultur geerntet. Die Gesamtzellenzahl bei der Ernte betrug 1,58 × 106 Zellen/ml (99 % lebensfähig). Die Zellen wurden in einer Heraeus Omnifuge 2.0 RS in Chargen von 250 ml bei 4°C 30 Minuten lang bei 2500 U/min zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen. 20 Pellets von ~ 4 × 108 Zellen/Pellet wurden in LN2 schockgefroren und bei –80°C in einem CCRF-Kühlraum aufbewahrt. Die SF21-Zellen wurden dann durch Resuspendieren in Lysepuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM Magnesiumchlorid, 1 mM DTT, 10 mM Glycerophosphat, 0,1 mM PMSF, 0,1 mM Natriumfluorid, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 5 ug/ml Aprotinin, 5 ug/ml Leupeptin und 20 % w/v Saccharose) und Zugabe von eiskaltem entionisiertem Wasser einer hypotonen Lyse unterzogen. Nach dem Zentrifugieren wurde der Überstand auf eine Poros HQ/M 1.4/100 Anionenaustauschersäule (PE Biosystems, Hertford, Großbritannien) aufgetragen. CDK4 und Cyclin D1 wurden mit 375 mM NaCl in Lysepuffer coeluiert, und ihr Vorhandensein wurde durch Western-Blot unter Verwendung geeigneter Anti-CDK4- und Anti-Cyclin-D1-Antikörper (von Santa Cruz Biotechnology, Californien, USA) kontrolliert.
  • p16-Kontrolle (Nature 366: 704–707; 1993; Serrano M, Hannon GJ, Beach D)
  • p16 (der natürliche Inhibitor von CDK4/Cyclin D1) wurde von HeLa-cDNA (Hela-Zellen von ATCC CCL2, humanes Epithelzellenkarzinom aus dem Gebärmutterhals; Cancer Res. 12: 264, 1952), kloniert in pTB 375 NBSE mit 5'-His-Tag, amplifiziert und unter Anwendung von Standardverfahren in BL21 (DE3) pLysS-Zellen transformiert (von Promega; Lit. Studier F.W. und Moffat B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986). Eine 1-Liter-Kultur wurde bis zur entsprechenden OD kultiviert und dann zur Expression von p16 über Nacht mit IPTG induziert. Die Zellen wurden dann durch Ultraschallbehandlung in 50 mM Natriumphosphat, 0,5 M Natriumchlorid, PMSF, 0,5 μg/ml Leupeptin und 0,5 μg/ml Aprotinin lysiert. Die Mischung wurde zentrifugiert, der Überstand wurde zu Nickelchelat-Perlen gegeben und es wurde 1½ Stunden lang gemischt. Die Perlen wurden mit Natriumphosphat, NaCl pH 6,0 gewaschen und das Produkt p16 eluierte mit Natriumphosphat, NaCl pH 7,4 mit 200 mM Imidazol.
  • Das pTB NBSE wurde wie folgt aus pTB 375 NBPE konstruiert:
  • p TB375
  • Bei dem für die Herstellung von pTB 375 verwendeten Hintergrundvektor handelte es sich um pZEN0042 (siehe GB Patent 2253852), der die induzierbare tetA/tetR-Tetracyclinresistenzsequenz aus dem Plasmid RP4 und die cer-Stabilitätssequenz aus dem Plasmid pKS492 in einem von pAT153 abgeleiteten Hintergrund enthielt. pTB375 wurde durch Addition einer aus dem T7 Gen 10 Promotor, einer multiplen Klonierungsstelle und der T7 Gen 10 Terminationssequenz bestehenden Expressionskassette erzeugt. Zusätzlich wurde vor der Expressionskassette eine Terminatorsequenz eingebaut, um das Transkriptionsablesen des Hintergrundvektors zu reduzieren.
  • pTB 375 NBPE
  • Die in pTB 375 vorhandene einzigartige EcoRI-Restriktionsstelle wurde entfernt. Zwischen NdeI und BamHI wurde in pTB 375 eine neue multiple Klonierungsstelle mit den Erkennungssequenzen für die Restriktionsenzyme NdeI, BamHI, PstI und EcoRI eingefügt, wodurch die ursprünglich in pTB 375 vorhandene BamHI-Stelle zerstört wurde.
  • pTB 375 NBSE
  • In pTB 375 NBPE wurde zwischen den NdeI- und EcoRI-Stellen eine neue multiple Klonierungsstelle mit den Erkennungssequenzen für die Restriktionsenzyme NdeI, BamHI, SmaI und EcoRI eingefügt. Das diese Restriktionsstellen enthaltende Oligonukleotid enthielt auch 6 Histidin-Codons, die sich zwischen den NdeI- und BamHI-Stellen im gleichen Leserahmen wie das in der NdeI-Stelle vorhandene Start-Codon (ATG) befanden.
  • Analog den obigen Ausführungen lassen sich Assays zur Untersuchung der Inhibierung von CDK2 und CDK6 entwerfen. CDK2 (EMBL Zugangsnr. X62071) kann zusammen mit Cyclin A oder Cyclin E (siehe EMBL Zugangsnr. M73812) verwendet werden, und weitere Einzelheiten zu solchen Assays finden sich in der internationalen PCT-Patentschrift Nr. WO99/21845, deren betreffende Abschnitte zur Biochemischen und Biologischen Auswertung hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden.
  • Verwendet man CDK2 mit Cyclin E, so läßt sich eine teilweise gemeinsame Aufreinigung wie folgt erzielen: Sf21-Zellen werden in Lysepuffer (50 mM Tris pH 8,2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 mM Glycerophosphat, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 0,1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 ug/ml Leupeptin und 1 ug/ml Aprotinin) resuspendiert und 2 Minuten lang in einem 10 ml-Dounce-Homogenisator homogenisiert. Nach der Zentrifugation wird der Überstand auf eine Poros HQ/M 1.4/100-Anionenaustauschersäule (PE Biosystems, Hertford, Großbritannien) aufgetragen. CDK2 und Cyclin E werden zusammen am Anfang eines 0–1 M NaCl-Gradienten (der in Lysepuffer ohne Proteaseinhibitoren gefahren wird) über 20 Säulenvolumina eluiert. Die Coelution wird durch Western-Blot sowohl mit Anti-CDK2- als auch mit Anti-Cyclin-E-Antikörpern (Santa Cruz Biotechnology, Kalifornien, USA) kontrolliert.
  • FAK3-Kinase-Inhibierungsassay
  • In diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Tyrosinkinaseaktivität humaner Focal Adhesion Kinase (FAK) bestimmt.
  • Die für FAK kodierende DNA wird durch Totalgensynthese (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19–25, 1987) oder durch Klonieren erhalten. Diese werden dann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert, wodurch man Polypeptid mit Tyrosinkinaseaktivität erhält. Durch Exprimieren von rekombinantem Protein in Insektenzellen erhaltene FAK beispielsweise zeigte intrinsische Tyrosinkinaseaktivität.
  • FAK (vollständige humane cDNA, beschrieben von Andre et al. (Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 190(1): 140–147; EMBL/GenBank Zugangsnummer L05186)) wurde so modifiziert, daß das erhaltene Protein nach der Translation am N-Terminus unmittelbar vor dem Startmethionin einen 6-Histidin-Tag aufwies. Aktives FAK-Protein ist bereits in einem Baculovirus-System unter Anwendung eines ähnlichen N-terminalen 6-Histidin-Tags exprimiert worden (Protein Expression And Purification, 1996, 7: 12–18). Die humane FAK-cDNA wurde in den Baculovirus-Transplacementvektor pFast-bac 1 (Life Technologies) kloniert, und das rekombinante Konstrukt wurde zur Herstellung von rekombinantem Baculovirus mit viraler DNA in Insektenzellen (beispielsweise Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) kotransfiziert (Einzelheiten über Methoden zum Zusammenbau rekombinanter DNA-Moleküle und die Herstellung und Anwendung von rekombinanten Baculoviren finden sich in Standard-Lehrbüchern, beispielsweise in Sambrook et al., 1989, Molecular cloning – A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbour Laboratory Press und O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors – A Laboratory Manual, W. H. Freeman und Co, New York. Spezifische Angaben zur Anwendung des pFastbac-Systems ('Bac zu Bac') werden in Anderson et al., 1995, FOCUS (Life Technologies Bulletin Magazine), 17, S. 53, gegeben).
  • Zur Expression von biologisch aktivem humanem FAK-Protein wurden Sf21-Zellen mit plaquereinem FAK-rekombinantem Virus in einer MOI von 3 infiziert und 48 Stunden später geerntet. Die geernteten Zellen wurden mit eiskalter, phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (10 mM Natriumphosphat pH 7,4, 138 mM Natriumchlorid, 2,7 mM Kaliumchlorid) gewaschen und dann in eiskaltem Lysepuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 1 mM Dithiothreitol, 100 uM Natriumfluorid, 100 uM Natriumorthovanadat, 10 mM Glycerophosphat, 100 uM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), 5 ug/ml Aprotinin, 5 ug/ml Leupeptin, 1 % Tween; das PMSF wird unmittelbar vor der Verwendung aus einer frisch zubereiteten 100 mM Lösung in Methanol zugegeben) resuspendiert, wobei 250 μl Lysepuffer pro 10 Millionen Zellen verwendet wurden. Die Suspension wurde dann 15 Minuten lang auf Eis inkubiert und bei 4°C 10 Minuten lang bei 13000 U/min zentrifugiert. Der Überstand (Enzymstammlösung) wurde abgenommen und aliquotiert, und die Aliquots wurden in flüssigem Stickstoff schockgefroren und bei –70°C aufbewahrt. Bei einer typischen Charge wurde die Enzymstammlösung 1:250 mit Enzymverdünnungsmittel ((100 mM HEPES pH 7,4, 0,2 mM Dithiothreitol, 200 uM Natriumorthovanadat, 0,1 % Triton X-100) verdünnt, und in die Vertiefungen des Assays wurden jeweils 50 ml des frisch verdünnten Enzyms gegeben (siehe FAK3-Protokoll, unten).
  • FAK3: In-vitro-Enzymassayprotokoll
  • Eine Substrat-Stammlösung wurde aus einem statistischen, Tyrosin enthaltenden Copolymer, beispielsweise Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899) zubereitet, als 1 mg/ml Stammlösung in PBS bei –20°C aufbewahrt und zum Beschichten der Platten 1 zu 500 mit PBS verdünnt.
  • Am Tag vor dem Assay wurde in alle Vertiefungen der Assayplatten 100 μl der verdünnten Substratlösung gegeben (Maxisorp Immunplatten mit 96 Vertiefungen von Life technologies, Kat.-Nr. 439454A) und die Platten wurden mit einem Plattenversiegelungssystem versiegelt und über Nacht bei 4°C aufbewahrt.
  • Am Tag des Assays wurde die Substratlösung verworfen, und die Vertiefungen der Assayplatte wurden einmal mit 200 μl PBST (PBS mit 0,05 % v/v Tween 20) und einmal mit 200 μl Hepes 50 mM pH 7,4 gewaschen.
  • Die Testverbindungen wurden als 10-mM- oder 30-mM-Stammlösungen in DMSO zubereitet und dann weiter mit in Glas destilliertem Wasser auf eine Konzentration verdünnt, die um einen Faktor von 10 über der Assayendkonzentration lag. In die Vertiefungen der gewaschenen Assayplatten wurden jeweils 10 μl der verdünnten Verbindung gegeben. Kontrollvertiefungen „ohne Verbindung" enthielten anstelle von Verbindung 10 μl glasdestilliertes Wasser.
  • In alle Testvertiefungen wurden vierzig Mikroliter einer 25 mM Manganchloridlösung mit 6,25 μM Adenosin-5'-triphosphat (ATP) gegeben. Zum Start der Reaktionen wurde in jede Vertiefung 50 μl frisch verdünntes Enzym gegeben, und die Platten wurden 90 Minuten lang bei 23°C inkubiert. Die Umsetzung wurde dann durch Zugabe von 100 μl PBS mit 20 mM EDTA gestoppt. Die Flüssigkeit wurde anschließend verworfen, und die Vertiefungen wurden zweimal mit PBST gewaschen.
  • In jede Vertiefung wurden einhundert Mikroliter an HRP-gebundener Maus-Antiphosphotyrosin-Antikörper (Santa Cruz, Produkt SC 7020-HRP), 1:1500 mit PBST mit 0,5 % w/v Rinderserumalbumin (BSA) verdünnt, gegeben, und die Platten wurden 1 Stunde lang bei Raumtemperatur inkubiert, woraufhin die Flüssigkeit verworfen wurde und die Vertiefungen zweimal mit 200 μl PBST gewaschen wurden. In jede Vertiefung wurden einhundert Mikroliter einer Lösung von 2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonsäure) (ABTS), frisch aus einer 50 mg ABTS-Tablette (Boehringer 1204 521) in 50 ml frisch zubereitetem 50 mM Phosphat-Citrat-Puffer pH 5,0 + 0,03 Natriumperborat (zubereitet mit 1 Phosphat-Citrat-Puffer mit Natriumperborat-(PCSB-)Kapsel (Sigma P4922) auf 100 ml destilliertes Wasser) zubereitet, gegeben. Die Platten wurden dann 20–60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, bis der bei 405 nm mit einem Spektrophotometer für das Lesen von Platten gemessene Extinktionswert der „ohne Verbindung"-Kontrollvertiefungen ungefähr 1,0 betrug.
  • Die Dosis-Reaktions-Kurven wurden mit Origin-Software aus den abgelesenen Extinktionswerten erstellt. Die Verbindungen wurden gemäß der durch die Analyse mit der Origin-Software erhaltenen Inhibitionkonzentration 50 (IC50) entsprechend ihrer Wirksamkeit eingeordnet.
  • Wenngleich sich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) ändern, wenn man die Struktur modifiziert, so zeigen die Verbindungen der Formel (I) in den obigen Assays im allgemeinen bei IC50- Konzentrationen bzw. -Dosierungen im Bereich von 250 μM bis 1 nM Wirkung.
  • Bei dem Test im obigen in-vitro-Assay wurde die CDK4-inhibierende Wirkung von Beispiel 45 als IC50 = 0,235 μM gemessen. Bei dem Test im obigen in-vitro-Assay wurde die FAK-hemmende Wirkung von Beispiel 47 als IC50 = 0,097 μM und die von Beispiel 52 als IC50 = 0,814 μM gemessen.
  • Die in-vivo-Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung läßt sich durch Standardverfahren ermitteln, beispielsweise indem man die Hemmung des Zellwachstums mißt und die Zytotoxizität abschätzt. Weitere Einzelheiten finden sich in den folgenden Literaturstellen:
    • a) Attenuation of the Expression of the Focal Adhesion Kinase induces Apoptosis in Tumor Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1996) 7, S. 413–418;
    • b) The COOH-Terminal Domain of the Focal Adhesion Kinase Induces Loss of Adhesion and Cell Death in Human Tumour Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1998) 9, S. 999–1005;
    • c) Inhibition of pp125-FAK in Cultured Fibroblasts Results in Apoptosis. Hungerford J.E. et al. The Journal of Cell Biology (1996) 135, S. 1383–1390;
    • d) Inhibition of Focal Adhesion Kinase (FAK) Signalling in Focal Adhesions Decreases Cell Motility and Proliferation. Gilmore A.P. und Romer L.H. Molecular Biology of the Cell (1996) 7, S. 1209–1224.
  • Die Hemmung des Zellwachstums läßt sich durch Anfärben der Zellen mit Sulforhodamin B (SRB), einem Fluoreszenzfarbstoff, der Proteine anfärbt, messen, wodurch man die Menge an Protein (d.h. Zellen) in einer Vertiefung abschätzen kann (siehe Boyd, M. R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10: 1–12). Die Messung der Inhibierung des Zellwachstums wird im Einzelnen wie folgt durchgeführt:
    Die Zellen wurden in entsprechendem Medium in einem Volumen von 100 μl in Platten mit 96 Vertiefungen plattiert; bei dem Medium handelte es sich um Dulbecco's Modified Eagle Medium für MCF-7, SK-UT-1B und SK-UT-1. Die Zellen wurden über Nacht anhaften gelassen, dann wurden verschiedene Konzentrationen der Inhibitorverbindungen mit einer Maximalkonzentration von 1 % DMSO (v/v) zugesetzt. Eine Kontrollplatte wurde getestet, wodurch man einen Wert für die Zellen vor Zugabe der Verbindung erhielt. Die Zellen wurden drei Tage lang bei 37°C (5 % CO2) inkubiert.
  • Nach den drei Tagen wurde den Platten TCA in einer Endkonzentration von 16 % (v/v) zugesetzt. Die Platten wurden dann 1 Stunde lang bei 4°C inkubiert, worauf der Überstand entfernt und die Platten mit Leitungswasser gewaschen wurden. Nach dem Trocknen wurde bei 37°C 30 Minuten lang 100 μl SRB-Farbstoff (0,4 % SRB in 1 %iger Essigsäure) zugegeben. Überschüssiges SRB wurde entfernt, und die Platten wurden mit 1 %iger Essigsäure gewaschen. Das proteingebundene SRB wurde in 10 mM Tris pH 7,5 solubilisiert und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die ODs wurden bei 540 nm abgelesen, und die eine 50 %ige Wachstumshemmung bewirkende Konzentration an Inhibitor wurde aus einer semi-log-Auftragung der Inhibitorkonzentration gegen die Extinktion bestimmt. Die Verbindungskonzentration, bei der die optische Dichte unter dem beim Plattieren der Zellen zu Beginn des Experiments erhaltenen Wert fällt, ergab den Toxizitätswert.
  • Typische IC50-Werte für erfindungsgemäße Verbindungen bei der Prüfung im SRB-Assay liegen im Bereich von 1 mM bis 1 nM.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, in einer für die parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravasal oder Infusion) geeigneten Form als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form als Salbe oder Creme oder in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form als Zäpfchen vorliegen.
  • Im allgemeinen werden die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe dargestellt.
  • Das Pyrimidin wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 5 bis 5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Tiers verabreicht, d.h. ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg, und hierdurch wird normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereitgestellt. Eine Einheitsdosisform wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1–250 mg Wirkstoff. Vorzugsweise liegt die Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg. Die Tagesdosis hängt jedoch notwendigerweise vom behandelten Wirt, von dem jeweiligen Verabreichungsweg und dem Schweregrad der behandelten Erkrankung ab. Demgemäß wird die optimale Dosierung von dem den betreffenden Patienten behandelnden Arzt bestimmt.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einem Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines Warmblüters wie des Menschen bereitgestellt.
  • Es wurde gefunden, daß es sich bei den in der vorliegenden Erfindung definierten Pyrimidinderivaten oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder in vivo hydrolysierbaren Ester davon um wirksame Zellzyklusinhibitoren (Antizellproliferationsmittel) handelt, wobei angenommen wird (ohne Festlegung auf irgendeine bestimmte Theorie), daß diese Eigenschaft auf ihre CDK-hemmenden Eigenschaften zurückzuführen ist. Die Verbindungen sind darüber hinaus wirksame FAK-Inhibitoren. Demgemäß wird erwartet, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sich zur Behandlung von Krankheiten bzw. medizinischen Zuständen eignen, die ausschließlich oder teilweise durch CDK- und/oder FAK-Enzyme vermittelt werden, d.h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, bei einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine CDK- und/oder FAK hemmende Wirkung hervorzurufen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen somit ein Verfahren zur Behandlung der Proliferation und/oder Migration maligner Zellen bereit, das durch eine Hemmung von CDK- und/oder FAK-Enzymen charakterisiert ist, d.h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, eine antiproliferative Wirkung/Antimigrationswirkung hervorzurufen, die ausschließlich oder teilweise durch die Inhibierung von CDKs und/oder FAK vermittelt wird. Die Verbindungen können sich auch als FAK-Inhibitoren eignen, indem sie Zelltod (Apoptose) induzieren. Es wird erwartet, daß ein derartiges erfindungsgemäßes Pyrimidinderivat eine breite Palette von Antikrebswirkungen hat, da CDKs und/oder FAK für viele häufig vorkommende Humankarzinome, wie Leukämie und Brust-, Lungen-, Kolon-, Rektal-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs, mitverantwortlich gemacht werden. Es wird somit erwartet, daß ein erfindungsgemäßes Pyrimidinderivat gegen diese Krebserkrankungen wirksam ist. Weiterhin wird erwartet, daß ein Pyrimidinderivat der vorliegenden Erfindung gegen verschiedene Leukämien, lymphoide maligne Tumore und solide Tumore, wie Karzinome und Sarkome in Geweben wie der Leber, den Nieren, der Prostata und der Bauchspeicheldrüse, Wirkung besitzt. Insbesondere wird erwartet, daß solche erfindungsgemäßen Verbindungen das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, wie beispielsweise des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut, in vorteilhafter Weise verlangsamen. Ganz besonders wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit CDK und/oder FAK assoziiert sind, insbesondere von Tumoren, deren Wachstum und Verbreitung in beträchtlichem Maße von CDK und/oder FAK abhängen, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, hemmen.
  • Weiterhin wird erwartet, daß ein erfindungsgemäßes Pyrimidinderivat gegen andere Zellproliferations-/Migrationskrankheiten bei einer breiten Palette anderer Krankheitszustände, beispielsweise bei Leukämien, fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation Wirkung besitzt.
  • Gemäß dieser Ausgestaltung der Erfindung wird somit ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon gemäß obiger Definition zur Verwendung als Medikament sowie die Verwendung eines Pyrimidinderivats der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon gemäß obiger Definition zur Herstellung eines Medikaments zur Hervorrufung einer Krebs entgegenwirkenden, zellzyklusinhibierenden Wirkung (Antizellproliferationswirkung) und/oder FAK-inhibierenden Wirkung (Antizellmigrationswirkung und/oder apoptoseinduzierenden Wirkung) bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt. Insbesondere wird durch die Hemmung von CDK2, CDK4 und/oder CDK6, speziell von CDK4 und CDK6, eine zellzyklusinhibierende Wirkung in der S- oder G1-S-Phase hervorgerufen.
  • Wie oben angegeben, hängt die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer bestimmten Zellproliferationskrankheit erforderlichen Dosis notwendigerweise vom behandelten Wirt, der Verabreichungsroute und dem Schweregrad der behandelten Krankheit ab. In Betracht gezogen wird eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise von 1–50 mg/kg.
  • Die oben definierte CDK- und/oder FAK-hemmende Wirkung kann als Einzeltherapie zur Anwendung kommen oder zusätzlich zur erfindungsgemäßen Verbindung eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Derartige Kombinationsbehandlungen können durch die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung erfolgen. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie ist es üblich, bei der Behandlung eines Krebspatienten eine Kombination verschiedener Behandlungsformen anzuwenden. Bei der/den anderen, zusätzlich zu der oben definierten zellzyklus inhibierenden Behandlung erfolgenden Komponente(n) einer derartigen Kombinationsbehandlung in der medizinischen Onkologie kann es sich um einen operativen Eingriff, eine Strahlentherapie oder eine Chemotherapie handeln. Eine derartige Chemotherapie kann drei Hauptkategorien von Therapeutika umfassen:
    • (i) andere zellzyklusinhibierende Mittel, die auf die gleiche oder eine andere Weise wie die oben definierten wirken;
    • (ii) Cytostatika, wie Antiöstrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestagene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatasehemmer (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestagene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), Agonisten und Antagonisten von LHRH (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Testosteron-5α-dihydroreduktasehemmer (beispielsweise Finasterid), antiinvasive Mittel (beispielsweise Metalloproteinaseinhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Rezeptorfunktion des Urokinaseplasminogenaktivators) und Inhibitoren der Funktion von Wachstumsfaktoren (wobei zu diesen Wachstumsfaktoren beispielsweise der Platelet Derived Growth Factor und der Hepatocyte Growth Factor zählen und wobei zu den Inhibitoren Antikörper gegen Wachtumsfaktoren, Antikörper gegen Wachstumsfaktorrezeptoren, Tyrosinkinasehemmer und Serin-/Threoninkinasehemmer gehören); und
    • (iii) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zur Anwendung kommen, wie Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil-, Purin- und Adenosinanaloga, Cytosinarabinosid); Antibiotika mit Antitumorwirkung (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (bei spielsweise Stickstofflost, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); antimitotische Mittel (beispielsweise Vincaalkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxoter); Topoisomerasehemmer (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan). Gemäß dieser Ausgestaltung der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, das ein Pyrimidinderivat der Formel (I) gemäß obiger Definition und eine zusätzliche Substanz mit Antitumorwirkung gemäß obiger Definition zur Kombinationsbehandlung von Krebs enthält. Weiterhin kann auch die Verabreichung eines Antiemetikums von Nutzen sein, beispielsweise bei der Anwendung einer wie oben beschriebenen Kombinationsbehandlung.
  • Neben ihrer Anwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon auch als pharmakologische Werkzeuge für die Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der Zellzyklusaktivität in Versuchstieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Auf die obigen anderen Merkmale hinsichtlich pharmazeutischer Zusammensetzung, Verfahren, Methode, Verwendung und Medikamentenherstellung treffen auch die hier beschriebenen alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen zu.
  • Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen gegebenenfalls dem Fachmann bekannte Standardtechniken und an die in diesen Beispielen beschriebenen Techniken angelehnte Techniken zur Anwendung gelangen können und, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und die Aufarbeitung nach dem Abfiltrieren von restlichen Feststoffen wie Trockenmitteln erfolgte;
    • (ii) bei Umgebungstemperatur, d.h. in der Regel im Bereich von 18–25°C, und an der Luft gearbeitet wurde, sofern nicht anders vermerkt oder sofern der Fachmann nicht ansonsten unter Inertgasatmosphäre, wie Argonatmosphäre, arbeiten würde;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasenkieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, durchgeführt wurde; Bond-Elute-Chromatographie mit Mega-Bond-Elut-Kartuschen von Varian, (10 g, Bestellcode 1225–6034) von Varian Sample Preparation Products, Kalifornien, USA, durchgeführt wurde;
    • (iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die Strukturen der Endprodukte der Formel (I) im allgemeinen durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektrometrie bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR in deuteriertem DMSOd6 (sofern nicht anders vermerkt) auf der Delta-Skala (ppm Tieffeldverschiebung gegenüber Tetramethylsilan) auf einem Spektrometer der Bauart Gemini 2000 von Varian bei einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Spektrometer der Bauart AM250 von Bruker bei einer Feldstärke von 250 MHz gemessen wurden; und die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s: Singulett; d: Dublett; t: Triplett; tt: Triplett-Triplett; q: Quartett, tq: dreifaches Quartett; m: Multiplett; br: breit; Massenspektrometrie (MS) durch Elektrospray auf einem Gerät der Bauart VG Platform durchgeführt wurde;
    • (vi) sofern im Text keine weiteren Angaben gemacht werden, die analytische Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) auf einer Spherisorb-ODS-1-Säule mit einer Länge von 25 cm von Waters bei einer Durchflußrate von 2 ml/Minute unter Verwendung von Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure (60:40:0,1 v/v) als Elutionsmittel gereinigt wurde, die Detektion bei einer Wellenlänge von 254 nm erfolgte und die Daten als Retentionszeit (RT) in Minuten angegeben sind;
    • (vii) Robotersynthesen unter Verwendung eines Roboters der Bauart Zymate XP mit Lösungszugaben über eine Zymate Master Laboratory Station und Rührung über eine Stem RS5000 Reacto-Station bei 25°C durchgeführt wurden;
    • (viii) die Aufarbeitung und Reinigung von Reaktionsmischungen aus Robotersynthesen folgendermaßen durchgeführt wurde: Eindampfungen wurden im Vakuum auf einem Gerät der Bauart Savant AES 2000 durchgeführt; Säulenchromatographie wurde entweder unter Verwendung von Anachem-Sympur-MPLC- oder Jones-Flashmaster-MPLC-Systemen an Kieselgel unter Verwendung von Mega-Bond-Elut-Kartuschen von Varian durchgeführt; die Strukturen der Endprodukte wurden mittels LCMS auf einem Micromass-OpenLynx-System unter Verwendung der folgenden Parameter bestätigt und sind als Retentionszeit (RT) in Minuten angegeben:
    Säule: 4,6 mm × 3 cm Hichrom RPB
    Lösungsmittel (System A): I = 5 % Methanol in Wasser + 0,1 % Ameisensäure, II = 5 % Methanol in Acetonitril + 0,1 % Ameisensäure
    Lösungsmittel (System B): I = Wasser + 0,1 % Ameisensäure, II = Acetonitril + 0,1 % Ameisensäure
    Laufzeit: 10 Minuten mit einem 6-Minuten-Gradienten von 5–95 % II
    Wellenlänge: 254 nm, Bandbreite 10 nm
    Massendetektor: Micromass Plattform LC
    • (ix) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit durch Analyse mittels Dünnschichtchromatographie (DC), HPLC, Infrarot (IR), MS oder NMR abgeschätzt wurde;
    • (x) beim Trocknen von Lösungen Magnesiumsulfat als Trockenmittel verwendet wurde;
    • (xi) vor- oder nachstehend die folgenden Abkürzungen verwendet werden können:
    DCM
    Dichlormethan;
    DMF
    N,N-Dimethylformamid;
    DMSO
    Dimethylsulfoxid;
    NMP
    N-Methylpyrrolidin-2-on;
    THF
    Tetrahydrofuran.
    • (xii) zur Ausräumung jeglicher Zweifel dann, wenn „Vorläuferamine" beschrieben werden und diese Amine mehr als einen Stickstoff enthalten, das resultierende gebildete Beispiel keine quaternäre Verbindung ist.
  • Beispiel 1
  • 4-Anilino-5-chlor-2-{4-{N-[3-(imidazol-1-yl)propyl]carbamoyl}anilino}pyrimidin
  • 1-(3-Aminopropyl)imidazol (93,9 mg, 0,75 mmol) wurde in einem Reaktionsrohr mit 4-Anilino-2-(4-carboxyanilino)-5-chlorpyrimidin (Methode 1; 170 mg, 0,5 mmol) versetzt. Dann wurde 1-Hydroxybenzotriazol (101 mg, 0,75 mmol) gefolgt von N,N-Diisopropylethylamin (130 ml, 0,75 mmol) in DCM (4 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Argon gespült und dann 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (105 mg, 0,55 mmol) in DCM (3 ml) wurde die Mischung 16 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml), Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen und die organische Phase auf eine Mega-Bond-Elut-Kartusche von Varian aufgegeben. Durch Elution mit 0–10 % 2,0 M methanolischer Ammoniaklösung in DCM wurde das Produkt (11,6 mg, 5,2 %) erhalten. NMR: 2,0–2,15 (m, 2H), 3,0–3,1 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,4 (t, 2H); 7,6 (d, 4H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,6 (br t, 1H), 9,25 (d, 1H), 9,6 (br s, 1H), 10,3 (br s, 1H); LCMS (MH+): 448; HPLC (RT, System A): 6,16.
  • Beispiele 2–10
  • Die folgenden Verbindungen wurden mit einem Roboter der Bauart Zymate XP unter Verwendung von 4-Anilino-2-(4-carboxyanilino)-5-chlorpyrimidin (Methode 1) und dem entsprechenden Amin in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt:
    Figure 00530001
  • Beispiele 11–20
  • Die folgenden Verbindungen wurden mit einem Roboter der Bauart Zymate XP unter Verwendung von 4-Anilino-5-brom-2-(3-carboxyanilino)pyrimidin (Methode 4) und dem entsprechenden Amin in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt:
    Figure 00540001
  • Beispiele 21–30
  • Die folgenden Verbindungen wurden mit einem Roboter der Bauart Zymate XP unter Verwendung von 5-Brom-2-(4-carboxyanilino)-4-(4-methoxyanilino)pyrimidin (Methode 5) und dem entsprechenden Amin in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt:
    Figure 00550001
  • Beispiele 31–40
  • Die folgenden Verbindungen wurden mit einem Roboter der Bauart Zymate XP unter Verwendung von 5-Brom-2-(4-carboxyanilino)-4-(4-methoxyphenoxy)pyrimidin (Methode 26) und dem entsprechenden Amin in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt:
    Figure 00560001
  • Beispiele 41–58
  • Die folgenden Verbindungen wurden mit einem Roboter der Bauart Zymate XP unter Verwendung von 4-Anilino-5-brom-2-(4-carboxyanilino)pyrimidin (Methode 6) und dem entsprechenden Amin in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt:
    Figure 00570001
  • Beispiel 59
  • 5-Brom-4-(4-fluoranilino)2-(4-{N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]carbamoyl}anilino)pyrimidin
  • Eine Mischung von 5-Brom-2-(4-carboxyanilino)-4-(4-fluoranilino)pyrimidin (Methode 7; 100 mg, 0,25 mmol), N-(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon (38 mg, 0,27 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (44 mg, 0,32 mmol) in DMF (0,5 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (52 mg, 0,27 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden gerührt und dann mit einer Mischung von gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser im Verhältnis 1:1 (10 ml) versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuumofen bei 40°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, was das Produkt in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (98 mg, 75 %) ergab. MS (MH+): 528; HPLC (RT); 4,01.
  • Beispiele 60–85
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden 4-Anilino-5-brom-2-(4-carboxyanilino)pyrimidins (Methoden 7–13) und des entsprechenden Amins in Analogie zu Beispiel 59 hergestellt:
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
  • Beispiele 86–90
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung von 2-(4-Carboxyanilino)-5-fluor-4-(4-methoxyanilino)pyrimidin (Methode 27) und dem entsprechenden Amin in Analogie zu Beispiel 59 hergestellt:
    Figure 00600002
    Figure 00610001
  • Beispiele 91–98
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden 5-Brom-2-(4-carboxyanilino)-4-(2-pyridylamino)pyrimidins (Methoden 30–31) und des entsprechenden Amins in Analogie zu Beispiel 59 hergestellt:
    Figure 00620001
  • Beispiele 99–100
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung von 4-Anilino-5-brom-2-[4-(carboxymethyl)anilino]pyrimidin (Methode 32) und dem entsprechenden Amin in Analogie zu Beispiel 59 hergestellt:
    Figure 00630001
  • Beispiel 101
  • 4-Anilino-5-brom-2-{4-[3-(dimethylamino)propionamido]anilino}pyrimidin
  • Eine Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran (2,0 M; 4 ml) wurde zu einer Lösung von 4-Anilino-5-brom-2-[4-(3-chlorpropionamido)anilino]pyrimidin (Methode 37; 60 mg, 0,135 mmol) in DMF (0,2 ml) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde auf 80°C erhitzt, mit DCM (4 ml) verdünnt und auf eine Mega-Bond-Elut-Kartusche von Varian aufgegeben. Durch Elution mit 0–10 % 2,0 M methanolischer Ammoniaklösung in DCM wurde das Produkt (5,4 mg, 9 %) erhalten. MS (MH+): 455, 457; HPLC (RT) 2,70.
  • Beispiel 102
  • 4-Anilino-5-brom-2-{4-[3-(isopropylamino)propionamido]anilino}pyrimidin
  • Das Produkt wurde in Analogie zu Beispiel 101, aber ausgehend von 4-Anilino-5-brom-2-[4-(3-chlorpropionamido)anilino]pyrimidin (Methode 37) und Isopropylamin erhalten. MS (MH+): 469, 471; HPLC (RT): 3,70.
  • Beispiel 103
  • 4-Anilino-2-{4-N-[3-imidazol-1-yl)propyl]carbamoyl}anilino}-5-methylpyrimidin
  • 4-Anilino-2-chlor-5-methylpyrimidin (Methode 23; 219 mg, 1,0 mmol) wurde in n-Butanol (20 ml) und Methanol (4 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-{N-[3-(Imidazol-1-yl)propyl]carbamoyl}anilin (Methode 40; 200 mg, 0,9 mmol) und etherischem Chlorwasserstoff (1,0 M; 2 ml, 2,0 mmol) wurde die Lösung 20 Stunden auf 100°C erhitzt und dann 4 Tage stehen gelassen. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether (20 ml) gewaschen, was das Produkt in Form eines Hydrochloridsalzes (128 mg, 31 %) ergab. NMR: 2,0–2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 3,2–3,3 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,45–7,6 (m, 6H), 7,7 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,65 (br t, 1H), 9,25 (s, 1H), 10,0 (br s, 1H), 11,0 (br s, 1H); MS (MH+): 428,2.
  • Beispiel 104
  • 4-Anilino-5-brom-2-{4-{N-[2-(diethylamino)ethyl]carbamoyl}anilino}pyrimidin
  • Das Produkt wurde in Analogie zu Beispiel 103, aber ausgehend von 4-{N-[2-(Diethylamino)ethyl]carbamoyl}anilin und 4-Anilino-5-brom-2-chlorpyridin (Methode 15) erhalten. NMR: 1,0 (t, 6H), 2,4 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 7,2 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (t, 6H), 8,1 (bs, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); MS (MH+): 483, 485.
  • Beispiele 105–109
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung von 4-{N-[3-(Imidazol-1-yl)propyl]carbamoyl}anilin (Methode 40) und dem entsprechenden 5-substituierten 4-Anilino-2-chlorpyrimidin (Methoden 16, 22, 24–25) in Analogie zu Beispiel 103 hergestellt:
    Figure 00650001
    Figure 00660001
  • Beispiele 110–113
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung von 4-{N-[3-(Imidazol-1-yl)propyl]carbamoyl}anilin (Methode 40) und dem entsprechenden 4-Anilino-5-brom-2-chlorpyrimidin (Methoden 16–18, 21) in Analogie zu Beispiel 103 hergestellt:
    Figure 00660002
  • Beispiele 114–117
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung von 4-{N-[3-(Imidazol-1-yl)propyl]carbamoyl}anilin (Methode 40) und dem entsprechenden 5-substituierten 2-Chlor-4-(pyridin-2-ylamino)pyrimidin (Methoden 33–36) in Analogie zu Beispiel 103 hergestellt:
    Figure 00670001
  • Beispiele 118–119
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung von 4-{N-[3-(Imidazol-1-yl)propyl]carbamoyl}anilin (Methode 40) und dem entsprechenden 4-substituierten 5-Brom-2-chlorpyrimidin-Zwischenprodukt (Methoden 44–45) in Analogie zu Beispiel 103 hergestellt:
    Figure 00680001
  • Herstellung von Edukten
  • Die Edukte für die obigen Beispiele sind entweder im Handel erhältlich oder nach Standardmethoden aus bekannten Substanzen leicht zugänglich. So erläutern beispielsweise die folgenden Umsetzungen einige der bei den obigen Umsetzungen verwendeten Edukte, ohne daß dies eine Einschränkung darstellen soll.
  • Methode 1
  • 4-Anilino-2-(4-carboxyanilino)-5-chlorpyridin
  • Eine Lösung von 4-Anilino-2,5-dichlorpyrimidin (Methode 2; 2,41 g, 10,0 mmol) und 4-Aminobenzoesäure (1,10 g, 8,0 mmol) in Sulfolan (10 ml) wurde mit etherischem Chlorwasserstoff (1,0 M; 10 ml, 10,0 mmol) versetzt, wonach die Mischung 3 Stunden auf 140°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und mit Aceton (75 ml) versetzt. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und mit Aceton (50 ml) gewaschen, was das Produkt (2, 63 g, 97 %) ergab. NMR: 7,25 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,55–7,65 (m, 4H), 7,7 (d, 2H), 8,35 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H), 10,4 (br s, 1H); MS (MH+): 341, 343.
  • Methode 2
  • 4-Anilino-2,5-dichlorpyrimidin
  • Eine Lösung von 2,4,5-Trichlorpyrimidin (Methode 3; 5,5 g, 30,0 mmol), Anilin (2,79 g, 30,0 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (3,87 g, 30,0 mmol) in n-Butanol (75 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen verbleibende Rückstand wurde in DCM (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (3 × 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen wurde der Rückstand. mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 15 % Essigsäureethylester/Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, was das Produkt in Form eines Öls, das beim Stehen fest wurde, ergab (3,94 g, 54 %). NMR: 7,2 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); MS (MH+): 240, 242, 244.
  • Methode 3
  • 2,4,5-Trichlorpyrimidin
  • 5-Chloruracil (10,0 g, 68,5 mmol) wurde in Phosphoroxychlorid (60 ml) gelöst und mit Phosphorpentachlorid (16,0 g, 77,0 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und dann unter kräftigem Rühren langsam in Wasser (200 ml) gegossen. Nach 1,5 Stunden Rühren wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (250 ml) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit einer weiteren Portion Essigsäureethylester (250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM als Elutionsmittel gereinigt, was das Produkt in Form einer gelben Flüssigkeit (6,37 g, 51 %) ergab. NMR (CDCl3): 8,62 (s, 1H); MS (MH+): 182, 184, 186.
  • Methode 4
  • 4-Anilino-5-brom-2-(3-carboxyanilino)pyrimidin
  • Das Produkt wurde in Analogie zu Methode 1, aber ausgehend von 4-Anilino-5-brom-2-chlorpyrimidin und 3-Aminobenzoesäure erhalten. NMR: 7,2–7,4 (m, 4H), 7,55–7,6 (m, 3H), 7,8 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,3 (br s, 1H), 10,2 (br s, 1H): MS (MH+): 385, 387.
  • Methoden 5–13
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden unter Verwendung von 4-Aminobenzoesäure und dem entsprechenden 5-substituierten 4-Anilino-2-chlorpyrimidin (Methoden 14–22) in Analogie zu Methode 1 hergestellt:
    Figure 00710001
  • Methoden 14–25
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden unter Verwendung des entsprechenden Anilins und des entsprechenden 5-substituierten 2,4-Dichlorpyrimidins in Analogie zu Methode 2 hergestellt:
    Figure 00710002
    Figure 00720001
  • Methoden 26–27
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden unter Verwendung von 4-Aminobenzoesäure und dem entsprechenden 5-substituierten 4-Phenoxy-2-chlorpyrimidin (Methoden 28–29) in Analogie zu Methode 1 hergestellt:
    Figure 00720002
  • Methode 28
  • 5-Brom-2-chlor-4-(4-methoxyphenoxy)pyrimidin
  • Eine Mischung von 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin (5,0 g, 22,0 mmol), 4-Methoxyphenol (2,72 g, 22,0 mmol) und Kaliumcarbonat (6,07 g, 44,0 mmol) in DMF (20 ml) wurde 24 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser (100 ml) wurde der abgeschiedene Feststoff abfiltriert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, was das Produkt (6,6 g, 96 %) ergab. NMR: 3,8 (s, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,8 (s, 1H).
  • Methode 29
  • 2-Chlor-5-fluor-4-(4-methoxyphenoxy)pyrimidin
  • Das Produkt wurde in Analogie zu Methode 28, aber ausgehend von 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin und 4-Methoxyphenol erhalten. NMR: 3,84 (s, 3H), 6,79–7,00 (m, 2H), 7,06–7,18 (m, 2H), 8,31–8,36 (m, 1H); MS (M+): 254, 256.
  • Methoden 30–31
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden unter Verwendung von 4-Aminobenzoesäure und dem entsprechenden 5-Brom-2-chlor-4-(2-pyridylamino)pyrimidin (Methoden 32–33) in Analogie zu Methode 1 hergestellt:
    Figure 00730001
  • Methode 32
  • 4-Anilino-5-brom-2-[4-(carboxymethyl)anilino]pyrimidin Eine Mischung von 4-Anilino-5-brom-2-chlorpyrimidin (Methode 15; 1,50 g, 5,3 mmol), 4-Aminophenylessigsäure (0,76 g, 5,0 mmol) und konzentrierter Salzsäure (0,98 ml, 5,3 mmol) in n-Butanol (20 ml) wurde 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Der sich beim Abkühlen abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und mit n-Butanol (20 ml) und Diethylether (20 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in THF (20 ml) und Methanol (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 2 M Natriumhydroxid (3,80 ml, 7,6 mmol) wurde die Lösung 18 Stunden gerührt. Nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen wurde der Rückstand zwischen Ether (20 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und auf pH 3 angesäuert, was das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (350 mg) ergab. NMR: 7,0 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); MS (MH+); 399, 401.
  • Methoden 33–36
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden unter Verwendung des entsprechenden 2-Aminopyrimidins und des entsprechenden 5-substituierten 2,4-Dichlorpyrimidins in Analogie zu Methode 2 hergestellt:
    Figure 00740001
  • Methode 37
  • 4-Anilino-5-brom-2-[4-(3-chlorpropionamido)anilino]pyrimidin
  • Eine gerührte Lösung von 2-(4-Aminoanilino)-4-anilino-5-brompyrimidin (Methode 38; 0,40 g, 1,13 mmol) und Triethylamin (0,173 ml, 1,24 mmol) in DMF (1 ml) wurde mit Chlorpropionylchlorid (0,143 g, 1,13 mmol) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser (4 ml) versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether (1 ml) gewaschen, was das Produkt (0,21 g, 42 %) in Form eines braunen Feststoffs ergab. MS (MH+): 448, 450.
  • Methode 38
  • 2-(4-Aminoanilino)-4-anilino-5-brompyrimidin
  • Eine gerührte Lösung von Anilino-5-brom-2-(4-nitroanilino)pyrimidin (Methode 39; 7,0 g, 18,2 mmol) in einer heißen Mischung von Ethanol und Wasser (1:1, 100 ml) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten mit Natriumhydrosulfit (9,5 g, 54,5 mmol) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde noch zwei Stunden gerührt, wonach unlösliche Substanz abfiltriert wurde. Nach Auf konzentrieren des Filtrats wurde der Rückstand zwischen 1 M Natronlauge (50 ml) und DCM (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen von flüchtigen Substanzen wurde das Produkt (4,55 g, 70 %) erhalten. MS (MH+): 356, 358.
  • Methode 39
  • 4-Anilino-5-brom-2-(4-nitroanilino)pyrimidin
  • Das Produkt wurde in Analogie zu Methode 1, aber ausgehend von 4-Anilino-5-brom-2-chlorpyrimidin (Methode 15) erhalten. MS (MH+): 386, 388.
  • Methode 40
  • 4-{N-[3-(Imidazol-1-yl)propyl]carbamoyl}anilin
  • Eine Mischung von 4-{N-[3-(Imidazol-1-yl)propyl]carbamoyl}nitrobenzol (Methode 41; 2,0 g, 7,30 mmol), 10 % Palladium auf Kohle (100 mg), Cyclohexen (40 ml) und Ethanol (80 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurden zwei weitere Portionen Cyclohexen (40 ml) zugegeben, wonach jeweils 1 Stunde weiter erhitzt wurde. Die Mischung wurde abkühlen gelasse, wonach der Katalysator abfiltriert wurde. Nach Auf konzentrieren des Filtrats durch Eindampfen wurde der Rückstand aus einer Mischung von Ethanol und Ether umkristallisiert, was das Produkt (1,2 g, 67 %) ergab. NMR: 1,9–2,0 (m, 2H), 3,1–3,2 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 5,6 (br s, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,0 (br t, H).
  • Methode 41
  • 4-{N-[3-(Imidazol-1-yl)propyl]carbamoyl}nitrobenzol
  • Eine Lösung von 4-Nitrobenzoylchlorid (18,5 g, 0,1 mol) in DCM (200 ml) wurde bei 0°C zu einer gerührten Lösung von 1-(3-Aminopropyl)imidazol (14,0 g, 0,112 mol) und Triethylamin (15 ml, 0,107 mol) in DCM (200 ml) getropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, wonach der abgeschiedene Feststoff abfiltriert und mit Wasser (100 ml) und Aceton (100 ml) gewaschen wurde, was das Produkt (21,6 g, 79 %) ergab. NMR: 1,9–2,0 (m, 2H), 3,2–3,3 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,3 (d, 2H), 8,8 (br s, 1H).
  • Methode 42
  • 4-Anilino-5-cyano-2-(methansulfonyl)pyrimidin
  • Eine Lösung von 4-Anilino-5-cyano-2-(methylthio)pyrimidin (Methode 43; 1,0 g, 4,13 mmol) in Chloroform (100 ml) wurde portionsweise mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57–86 %ig, 2,67 g, 8,8–13,3 mmol) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (100 ml), Wasser (100 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen von flüchtigen Substanzen wurde der Rückstand in DCM (10 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde auf eine mit einer Lösung von 20 % Essigsäureethylester in Isohexan voräquilibrierte Siliciumoxidsäule aufgegeben. Durch Elution mit 20–50 % Essigsäureethylester in Isohexan und Aufkonzentrieren der entsprechenden Fraktionen wurde das Produkt in Form eines gelben Feststoffs (680 mg, 61 %) erhalten. NMR (CDCl3): 3,26 (s, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,44 (dd, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,65 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H): MS (MH+): 274,9.
  • Methode 43
  • 4-Anilino-5-cyano-2-(methylthio)pyrimidin
  • Das Produkt wurde in Analogie zu Beispiel 2, aber ausgehend von 4-Chlor-5-cyano-2-(methylthio)pyrimidin (erhalten wie in J. Het. Chem. 1971, 8, 445, beschrieben) und durch Umsetzung bei 85°C erhalten. NMR (CDCl3): 2,51 (s, 3H), 7,15 (br s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,38 (s, 1H).
  • Methoden 44–45
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden unter Verwendung des entsprechenden Aminoheterocyclus und 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin in Analogie zu Methode 2 hergestellt:
    Figure 00780001
  • Beispiel 120
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon enthalten (im folgenden Verbindung X) zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung beim Menschen erläutert:
    Figure 00780002
    Figure 00790001
    Figure 00800001
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen lassen sich durch im Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannte Vorschriften erhalten. Die Tabletten (a)–(c) können auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise durch einen Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims (16)

  1. Pyrimidinderivat der Formel (I):
    Figure 00810001
    worin: Q1 und Q2 unabhängig voneinander unter Aryl oder einem über Kohlenstoff gebundenen vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring oder einem 9- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ring, von dem mindestens ein Atom unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, ausgewählt sind und Q1 und/oder Q2 an einem Ringkohlenstoff durch einen Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia') substituiert sind:
    Figure 00810002
    worin: Y für -NHC(O)- oder -C(O)NH- steht; Z für RaO-, RbRcN-, RdS-, ReRfNNRg-, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe steht, wobei die Phenylgruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere unter Rh ausgewählte Gruppen substituiert ist und in dem Fall, daß die heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenen falls durch eine unter R1 ausgewählte Gruppe substituiert sein kann; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf und Rg unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C3-8-Cycloalkyl ausgewählt sind, wobei C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C3-8-Cycloalkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Rj ausgewählte Gruppen substituiert sind; n für 0 oder 1 steht; m für 1, 2 oder 3 steht; Q3 für einen über Stickstoff gebundenen gesättigten, teilweise gesättigten oder vollständig gesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, von denen eines Stickstoff ist, und gegebenenfalls 1 bis 3 weiteren unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählten Heteroatomen, wobei eine CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann und ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zu S-Oxiden oxidiert sein kann, steht; wobei der Heterocyclus gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere unter Rk ausgewählte Gruppen substituiert ist und in dem Fall, daß die heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine unter Rm ausgewählte Gruppe substituiert sein kann; G für -O- oder -NR2- steht; R2 unter Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl und C3-6-Alkinyl ausgewählt ist, wobei C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl und C3-6-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Rn ausgewählte Gruppen substituiert sind; R1 unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, N-(C1-3-Alkyl)amino, N,N-Di(C1-3-alkyl)amino, Cyano, Trifluormethyl, Trichlormethyl, C1-3-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Amino, N-(C1-3-Alkyl)amino, N,N-Di(C1-3-alkyl)amino, Hydroxy und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten], C3-5-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Halogensubstituenten oder einen Trifluormethylsubstituenten], C3-5-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, Mercapto, C1-3-Alkylsulfanyl, Carboxy und C1-3-Alkoxycarbonyl ausgewählt ist; Q1 gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch einen bis vier unabhängig voneinander unter Halogen, Mercapto, Nitro, Formyl, Formamido, Carboxy, Cyano, Amino, Ureido, Carbamoyl, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl [wobei C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Ro ausgewählte Gruppen substituiert sind], C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, einer heterocyclischen Gruppe, C1-4-Alkyl-S(O)a, worin a für 0 bis 2 steht [gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy], N'-(C1-4-Alkyl)ureido, N',N'-Di(C1-4-alkyl)ureido, N'-(C1-4-Alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N',N'-Di(C1-4-alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)sulfamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl und C1-4-Alkanoylamino ausgewählte Substituenten substituiert ist; und Q1 außerdem unabhängig von den obigen Substituenten oder zusätzlich dazu gegebenenfalls durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; wobei die Arylgruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere unter Rp ausgewählte Gruppen substituiert sein kann und in dem Fall, daß die heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine unter Rq ausgewählte Gruppe substituiert sein kann; und Q1 außerdem unabhängig von den obigen Substituenten oder zusätzlich dazu gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkoxy- oder einen Hydroxysubstituenten substituiert sein kann; Q2 gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch einen bis vier unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Formyl, Formamido, Carboxy, Cyano, Amino, Ureido, Carbamoyl, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy [wobei C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C1-4-Alkoxy gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter Rr ausgewählte Gruppen substituiert sind], C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, einer heterocyclischen Gruppe, C1-4-Alkyl-S(O)a, worin a für 0 bis 2 steht [gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy], N'-(C1-4-Alkyl)ureido, N',N'-Di(C1-4-alkyl)ureido, N'-(C1-4-Alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N',N'-Di(C1-4-alkyl)-N-(C1-4-alkyl)ureido, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)sulfamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C2-4-Alkenyloxy, C2-4-Alkinyloxy, C1-4-Alkanoylamino und einer Gruppe der Formel (Ia) oder (Ia') gemäß obiger Darstellung ausgewählte Substituenten substituiert ist; und Q2 außerdem unabhängig von den obigen Substituenten oder zusätzlich dazu gegebenenfalls durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; wobei die Arylgruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere unter Rs ausgewählte Gruppen substituiert sein kann und in dem Fall, daß die heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine unter Rt ausgewählte Gruppe substituiert sein kann; Rj, Rn, Ro und Rr unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Amino, Cyano, Formyl, Formamido, Carboxy, Nitro, Mercapto, Carbamoyl, Sulfamoyl, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkyl-S(O)a, worin a für 0 oder 2 steht, C1-4-Alkylsulfonylamino, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)2sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, Phenyl, Phenylthio, Phenoxy, C3-8-Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe ausgewählt sind; wobei die Phenylgruppe, Phenylthiogruppe, Phenoxygruppe, C3-8-Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch eine oder mehrere unter Ru ausgewählte Gruppen substituiert sein kann und in dem Fall, daß die heterocyclische Gruppe eine -NH-Gruppierung enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine unter Rv ausgewählte Gruppe substituiert sein kann; Rh, Rk, Rp, Rs und Ru unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Amino, Cyano, Formyl, Formamido, Carboxy, Nitro, Mercapto, Carbamoyl, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere unter Halogen, Cyano, Amino, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino und Hydroxy ausgewählte Gruppen], C2-4-Alkenyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere unter Halogen ausgewählte Gruppen], C2-4-Alkinyl, N-C1-4-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, C1-4-Alkoxy [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere unter Halogen ausgewählte Gruppen], C1-4-Alkoxycarbonyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkyl-S(O)a, worin a für 0 bis 2 steht, C1-4-Alkylsulfonylamino, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)2sulfamoyl, Phenyl, C3-8- Cycloalkyl und einer heterocyclischen Gruppe ausgewählt sind und Rj, Rq, Rt und Rv unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl und Phenylsulfonyl ausgewählt sind; wobei Aryl für Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl oder Indanyl steht; eine heterocyclische Gruppe für einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens eines unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, steht, der über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann, sofern nicht anders vermerkt, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann und ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zu S-Oxiden oxidiert sein kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  2. Pyrimidinderivat nach Anspruch 1, worin Q1 für Phenyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  3. Pyrimidinderivat nach Anspruch 1 oder 2, worin Q2 für Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Pyrazolyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  4. Pyrimidinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Substituent (Ia) oder (Ia') für N-[2-(3-Aza-8-oxabicyclo[3.2.1]hex-3-yl)ethyl]carbamoyl, N-(2-Di-n-butylaminoethyl)carbamoyl, N-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl, N-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoyl, N-[2-(3,5-Dimethylpyrazol-1-yl)ethyl] carbamoyl, N-(2-Indol-3-ylethyl)carbamoyl, N-(2-Isopropylaminoethyl)carbamoyl, N-[2-(2-Methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethyl]carbamoyl, N-(2-Methylthioethyl)carbamoyl, N-(2-Morpholinoethyl)carbamoyl, N-(2-Piperidin-1-ylethyl)carbamoyl, N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoyl, N-(2-Thien-2-ylethyl)carbamoyl, N-(2-Thiomorpholinoethyl)carbamoyl), N-(3-n-Butoxypropyl)carbamoyl, N-(3-Di-n-butylaminopropyl)carbamoyl, N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl, N-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl]carbamoyl, N-(3-Methylthiopropyl)carbamoyl, N-(3-Morpholinopropyl)carbamoyl), N-[3-(2-Oxypyrrolidin-1-yl)propyl]carbamoyl, N-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)carbamoyl, N-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoylmethyl, N-(2-Morpholinoethyl)carbamoylmethyl, N-(4-Dimethylaminobenzylamin)carbamoyl, N-(Imidazo[1,2-a]pyrid-1-ylmethyl)carbamoyl, N-(5-Methylfur-2-ylmethyl)carbamoyl, 4-(Pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-ylcarbonyl, 3-(Dimethylamino)propanamid oder 3-(Isopropylamino)propanamid steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  5. Pyrimidinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Substituent der Formel (Ia) oder (Ia') am Ring Q1 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  6. Pyrimidinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin dann, wenn Q1 für Phenyl steht, der Substituent der Formel (Ia) oder (Ia') in para- oder meta-Stellung zu dem -NH- steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  7. Pyrimidinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin G für -O- oder -NH- steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  8. Pyrimidinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R1 für Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Cyano steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  9. Pyrimidinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin Q1 abgesehen von dem Substituenten der Formel (Ia) oder (Ia') unsubstituiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  10. Pyrimidinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin Q2 unsubstituiert oder durch eine oder zwei unter Fluor, Brom, Methyl, Methoxy, Methylthio oder Hydroxymethyl ausgewählte Gruppen substituiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  11. Pyrimidinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 10, ausgewählt unter: 2-{4-[N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl]anilino}-4-anilino-5-brompyrimidin; 2-{4-[N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoyl]anilino}-4-(3-fluoranilino)-5-brompyrimidin; 2-{4-[N-(2-Isopropylaminoethyl)carbamoyl]anilino}-4-(3-fluoranilino)-5-brompyrimidin; 2-{4-[N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoyl]anilino}-4-(2-hydroxymethylanilino)-5-brompyrimidin; 2-{4-[N-(2-Isopropylaminoethyl)carbamoyl]anilino}-4-(2-hydroxymethylanilino)-5-brompyrimidin; 2-{4-[N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoyl]anilino}-4-(6-methylpyrid-2-ylamino)-5-brompyrimidin; 2-{4-[N-(2-Isopropylaminoethyl)carbamoyl]anilino}-4-(6-methylpyrid-2-ylamino)-5-brompyrimidin; 2-{4-[N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoyl]anilino}-4-(pyrid-2-ylamino)-5-brompyrimidin; 2-{4-[N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl]anilino}-4-(pyrid-2-ylamino)-5-brompyrimidin; 2-{4-[N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl]anilino}-4-(6-methylpyrid-2-ylamino)-5-brompyrimidin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei dem man: a) für Verbindungen der Formel (I), worin G für -NR2- steht, ein Pyrimidin der Formel (II)
    Figure 00890001
    worin L für eine Abgangsgruppe gemäß nachstehender Definition steht, mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00890002
    worin G für -NR2- steht, umsetzt; b) ein Pyrimidin der Formel (IV)
    Figure 00900001
    worin L für eine Abgangsgruppe gemäß nachstehender Definition steht, mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00900002
    umsetzt; c) für Verbindungen der Formel (I), worin die Seitenkette der Formel (Ia) entspricht und Y für -C(O)NH- steht, eine Säure der Formel (VI):
    Figure 00900003
    oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (VII): Z-(CH2)m-NH2 (VII)umsetzt; d) für Verbindungen der Formel (I), worin die Seitenkette der Formel (Ia) entspricht und Y für -NHC(O)- steht, ein Amin der Formel (VIII):
    Figure 00910001
    mit einer Säure der Formel (IX): Z-(CH2)m-CO2H (IX)oder einem aktivierten Derivat davon umsetzt; e) für Verbindungen der Formel (I), worin die Seitenkette der Formel (Ia') entspricht, eine Säure der Formel (VI) (oder ein aktiviertes Derivat davon) mit einem Amin der Formel (X):
    Figure 00910002
    umsetzt; und danach gegebenenfalls: i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet; iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  14. Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung bei einem Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines Warmblüters wie des Menschen.
  15. Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Medikament.
  16. Verwendung eines Pyrimidinderivats der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon nach einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Hervorrufung einer Krebs entgegenwirkenden, zellzyklusinhibierenden Wirkung (Antizellproliferationswirkung) und/oder FAK-inhibierenden Wirkung (Antizellmigrationswirkung und/oder apoptoseinduzierenden Wirkung) bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
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