KR20120030447A

KR20120030447A - Ｊａｋ 저해물질로서 ３-［４-（７ｈ-피롤로［２,３-ｄ］피리미딘-４-일）-１ｈ-피라졸-１-일］옥탄- 또는 헵탄-니트릴

Info

Publication number: KR20120030447A
Application number: KR1020117030773A
Authority: KR
Inventors: 윤-롱 리; 제임스 디. 로저스
Original assignee: 인사이트 코포레이션
Priority date: 2009-05-22
Filing date: 2010-05-21
Publication date: 2012-03-28
Also published as: PT2432472T; PE20120371A1; ES2761300T3; EP3643312A1; JP2012527481A; AR076920A1; JP6302442B2; LT2432472T; PL2432472T3; CN102458411A; CN106967070A; TW201106951A; CR20110621A; BRPI1012108B1; AU2010249443A1; UA106078C2; US20100298355A1; BRPI1012108A2; NZ596374A; SG10201402492TA

Abstract

본 발명은 야누스 키나아제 (JAK) 저해물질 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 또는 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴, 그리고 이의 조성물 및 이용 방법에 관계하고, 이는 예로써, 염증 질환 및 자가면역 질환, 피부 질환, 암, 그리고 기타 질환을 비롯한 JAK-연관된 질환의 치료에 유용하다.

Description

ＪＡＫ 저해물질로서 ３-［４-（７Ｈ-피롤로［２,３-Ｄ］피리미딘-４-일）-１Ｈ-피라졸-１-일］옥탄- 또는 헵탄-니트릴 {3-[4-(7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL]OCTANE- OR HEPTANE-NITRILE AS JAK INHIBITORS}

본 출원은 2009년 5월 22일 제출된 U.S. 가출원 번호 61/180,582호에 우선권을 주장하고, 이는 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다.

본 발명의 기술분야

본 발명의 배경기술

단백질 키나아제 (PK)는 특히, 세포 성장, 생존, 분화, 장기 형성, 형태형성, 신혈관신생, 조직 수복, 그리고 재생을 비롯한 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 단백질 키나아제는 또한, 암을 비롯한 많은 인간 질환에서 특수한 역할을 수행한다. 사이토킨, 저분자량 폴리펩티드 또는 당단백질은 패혈증에 대한 호스트 염증 반응에 관여하는 많은 경로를 조절한다. 사이토킨은 세포 분화, 증식 및 활성화에 영향을 주고, 그리고 친염증성 반응 및 항염증성 반응 둘 모두를 조정하여 호스트가 병원체에 적절하게 반응할 수 있도록 할 수 있다. 폭넓은 범위의 사이토킨의 신호전달은 단백질 티로신 키나아제의 야누스 키나아제 패밀리 (Janus Kinase family, JAK), 그리고 신호 변환 및 전사인자 활성화 (Signal Transducers and Activators of Transcription, STAT)를 필요로 한다. 4가지 공지된 포유동물 JAK가 존재한다: JAK1 (야누스 키나아제-1), JAK2, JAK3 (일명, 야누스 키나아제, 백혈구; JAKL; 그리고 L-JAK), 그리고 TYK2 (단백질-티로신 키나아제 2).

사이토킨-자극된 면역 반응 및 염증 반응은 질환 병인의 원인이 된다: 중증복합면역결핍증 (severe combined immunodeficiency, SCID)과 같은 병리는 면역계의 억제에 기인하는 반면, 과다활성 또는 부적절한 면역/염증 반응은 자가면역 질환 (가령, 천식, 전신성 홍반성 낭창, 갑상선염, 심근염), 그리고 경피증 및 골관절염과 같은 질환의 병리 원인이 된다 (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).

JAK의 발현에서 결함은 많은 질환 상태 (disease state)와 연관된다. 가령, Jak1-/- 생쥐는 출생 시에 작고, 양육이 불가하고, 그리고 분만 전후에 폐사한다 (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al . (1998) Cell 93(3): 373-83). Jak2-/- 생쥐 태아는 빈혈성이고, 그리고 명확한 적혈구 생성 (erythropoiesis)의 부재로 인하여 성교후 (postcoitum) 대략 12.5일 시점에 폐사한다.

JAK/STAT 경로, 그리고 특히 4가지 JAK 모두 천식 반응, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 그리고 하부 호흡기의 기타 관련된 염증 질환의 병인에서 일정한 역할을 수행하는 것으로 생각된다. JAK를 통해 신호하는 복수의 사이토킨은 상부 호흡기의 염증 질환/장애, 예를 들면, 고전적인 알레르기 반응 인지에 상관없이 코와 두 (sinus)에 영향을 주는 것들 (가령, 비염 및 정맥두염)과 연관된다. JAK/STAT 경로는 또한, 눈의 염증 질환/장애 및 만성 알레르기 반응과 관련된다.

암에서 JAK/STAT의 활성화는 사이토킨 자극 (가령, IL-6 또는 GM-CSF)에 의해, 또는 JAK 신호전달의 내인성 억제자 (endogenous suppressor), 예를 들면, SOCS (사이토킨 신호전달의 억제자) 또는 PIAS (활성화된 STAT의 단백질 저해물질)에서 감소에 의해 발생할 수 있다 (Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). STAT 신호전달, 그리고 JAK 하류의 다른 경로 (가령, Akt)의 활성화는 많은 암 유형에서 불량한 예후와 상관하였다 (Bowman, T., et al . Oncogene 19:2474-2488, 2000). JAK/STAT를 통해 신호하는 순환 사이토킨의 상승된 수준은 악액질 및/또는 만성 피로에서 원인 역할을 한다. 따라서 JAK 저해는 잠재적인 항-종양 활성을 뛰어넘는 이유로 인하여, 암 환자에 유익할 수 있다.

JAK2 티로신 키나아제는 골수증식성 질환, 예를 들면, 진성적혈구증가증 (PV), 본태 혈소판혈증 (ET), 골수섬유증을 동반한 골수양화생 (myeloid metaplasia with myelofibrosis, MMM)을 앓는 환자에 유익할 수 있다 (Levin, et al ., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). JAK2V617F 키나아제의 저해는 조혈 세포의 증식을 감소시키는데, 이는 PV, ET, 그리고 MMM을 앓는 환자에서 약리학적 저해를 위한 잠재적 표적으로서 JAK2를 암시한다.

JAK의 저해는 피부 면역 질환, 예를 들면, 건선, 그리고 피부 감작화를 앓는 환자에 유익할 수 있다. 건선의 유지는 다양한 케모킨 및 성장 인자 이외에, 다수의 염증성 사이토킨에 의존하는 것으로 생각되고 (JCI, 113:1664-1675), 이들 인자 중에서 대부분은 JAK를 통해 신호한다 (Adv Pharmacol . 2000;47:113-74).

따라서 야누스 키나아제 또는 관련된 키나아제의 저해물질이 폭넓게 탐구된다. 가령, 피롤로피리딘 및 피롤로피리미딘을 비롯한 일정한 JAK 저해물질은 2006년 12월 12일 제출된 U.S. Ser. No. 11/637,545에서 보고된다.

따라서 키나아제, 예를 들면, JAK를 저해하는 새로운 또는 향상된 치료제가 면역 및 염증성 경로의 증대 또는 억제를 목적으로 하는 새롭고 더욱 효과적인 약제 (가령, 장기 이식을 위한 면역억제제), 그리고 자가면역 질환, 과다활성 염증 반응과 관련된 질환 (가령, 습진), 알레르기, 암 (가령, 전립선, 백혈병, 다발성 골수종), 그리고 다른 치료제에 의해 유발된 일부 면역 반응 (가령, 피부 발진 또는 접촉성 피부염 또는 설사)의 예방 및 치료를 위한 작용제의 개발을 위해 지속적으로 요구된다. 본 발명의 화합물, 그리고 본 명세서에서 기술된 용도를 위한 이들의 조성물 및 방법은 이들 요구 및 다른 목적을 지향한다.

본 발명의 요약

본 발명에서는 특히, JAK 저해물질 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다.

본 발명에서는 또한, 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다.

본 발명에서는 또한, 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 또는 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.

본 발명에서는 또한, 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 또는 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 환자에게 투여함으로써, 본 명세서에서 언급된 다양한 JAK-연관된 질환과 장애 중에서 한 가지를 치료하는 방법을 제시한다.

본 발명에서는 또한, 치료 용도를 위한 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 또는 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다.

본 발명에서는 또한, 치료 용도를 위한 약제의 생산에서, 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 또는 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.

본 발명에서는 또한, 국소 또는 경피 투여를 위한 조성물을 제시하고, 여기서 이들 조성물은 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 또는 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

본 발명에서는 또한, 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 또는 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 국소 투여함으로써, 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 질환, 염증 질환, 바이러스 질환, 그리고 피부 질환을 치료하는 방법을 제시한다.

본 발명에서는 또한, 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 인산염 또는 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴 인산염을 제조하는 방법을 제시한다.

본 발명에서는 또한, 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 또는 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 제조에 유용한 중간물질, 이들을 제조하는 방법, 그리고 이들을 포함하는 조성물을 제시한다.

상세한 설명

본 발명에서는 특히, JAK 저해물질 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 (화학식 I) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:

[화학식 I]

본 발명에서는 특히, JAK 저해물질 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴 (화학식 II) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:

[화학식 II]

II

본 명세서에서 기술된 화합물은 비대칭일 수 있다 (가령, 하나 이상의 입체중심 (stereocenter)을 갖는다). 달리 지시되지 않으면, R/S 거울상이성질체 둘 모두 의도된다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 예로써, 라세미 혼합물의 분할 (resolution)에 의해, 또는 입체선별적 합성 (stereoselective synthesis)에 의해 광학 비활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당분야에 공지되어 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 S 거울상이성질체로부터 선택적으로 실질적으로 분리된 R 거울상이성질체이다. 일부 구체예에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 R 거울상이성질체로부터 선택적으로 실질적으로 분리된 S 거울상이성질체이다.

화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당분야에 공지된 다수의 방법 중에서 한 가지에 의해 수행될 수 있다. 방법의 실례에는 광학 활성, 염-형성 유기산인 키랄 분할 산 (chiral resolving acid)을 이용한 분별 재결정화 (fractional recrystallization)가 포함된다. 분별 재결정화 방법에 적합한 분할 작용제 (resolving agent)는 예로써, 광학 활성 산, 예를 들면, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 유산, 또는 다양한 광학 활성 캄포르설폰산, 예를 들면, β-캄포르설폰산의 D와 L 형태이다.

라세미 혼합물의 분할은 또한, 광학 활성 분할 작용제 (가령, 디니트로벤조일페닐글리신)로 채워진 칼럼에서 용리에 의해 수행될 수 있다. 적절한 용리 용매 조성은 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본 명세서에서, 용어 "화합물"은 달리 명시되지 않으면, 묘사된 구조의 모든 입체이성질체 및 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다.

모든 화합물, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 다른 물질, 예를 들면, 물과 용매과 함께 발견되거나 (가령, 수화물 및 용매화합물), 또는 분리될 수 있다.

일부 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 분리된다. "실질적으로 분리된"은 본 발명의 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 상기 화합물이 분리된다는 것을 의미한다. 부분적인 분리에는 예로써, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물이 포함될 수 있다. 실질적인 분리에는 중량으로 적어도 대략 50%, 적어도 대략 60%, 적어도 대략 70%, 적어도 대략 80%, 적어도 대략 90%, 적어도 대략 95%, 적어도 대략 97% 또는 적어도 대략 99%의 본 발명의 화합물, 또는 이의 염을 포함하는 조성물이 포함될 수 있다. 화합물 및 이들의 염을 분리하는 방법은 당분야에서 일과적이다.

본 명세서에서, 구(句) "제약학적으로 허용되는"은 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율로, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점이나 합병증 없이 인간과 동물 조직과의 접촉에 사용하기 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭한다.

본 명세서에서, 표현 "주위 온도" 및 "실온"은 당분야에서 알려져 있고, 그리고 일반적으로, 대략적으로 반응이 수행되는 장소의 온도, 예를 들면, 반응 온도, 예를 들면, 대략 20℃ 내지 대략 30℃의 온도를 지칭한다.

본 발명의 화합물은 하기 실시예 섹션에서 기술된 합성 절차에 따라 제조될 수 있다. 다른 측면에서, 본 발명에서는 화학식 III의 화합물의 인산염을 제조하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 화학식 III의 화합물을 인산과 조합하는 단계를 포함한다:

[화학식 III]:

III

여기서 R¹은 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, 조합은 유기 용매 (가령, 알코올)의 존재에서 대략 20℃ 이상 (가령, 대략 40℃ 이상, 대략 60℃ 이상, 대략 80℃ 이상, 또는 대략 100℃ 이상)의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 조합은 대략 60℃에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 부탄올일 수 있다. 일부 구체예에서, 알코올은 이소프로판올이다.

일부 구체예에서, 본 발명에서는 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 인산염을 제조하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 선택적으로 유기 용매 (가령, 알코올)의 존재에서 대략 20℃ 이상 (가령, 대략 40℃ 이상, 대략 60℃ 이상, 대략 80℃ 이상, 또는 대략 100℃ 이상)의 온도에서 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴을 인산과 조합하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 조합은 대략 60℃에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 부탄올일 수 있다.

일부 구체예에서, 본 발명에서는 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴 인산염을 제조하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 선택적으로 유기 용매 (가령, 알코올)의 존재에서 대략 20℃ 이상 (가령, 대략 40℃ 이상, 대략 60℃ 이상, 대략 80℃ 이상, 또는 대략 100℃ 이상)의 온도에서 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴을 인산과 조합하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 조합은 대략 60℃에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 부탄올일 수 있다.

본 발명은 또한, 본 명세서에서 기술된 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 명세서에서, "제약학적으로 허용되는 염"은 부모 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티 (moiety)를 염 형태로 변환시킴으로써 변형되는 이들 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약학적으로 허용되는 염의 실례에는 염기성 잔기, 예를 들면, 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예를 들면, 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 제약학적으로 허용되는 염에는 예로써, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 부모 화합물의 전통적인 비-독성 염이 포함된다. 본 발명의 제약학적으로 허용되는 염은 전통적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 보유하는 부모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이런 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양 (stoichiometric amount)의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올 (가령, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (ACN)과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 적절한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에서 발견되고, 이들 각각은 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다.

방법

본 발명의 화합물은 하나 이상의 야누스 키나아제 (JAK)의 활성을 조정할 수 있다. 용어 "조정"은 키나아제의 JAK 패밀리의 하나 이상의 구성원의 활성을 증가시키거나 감소시킬 수 있는 능력을 지칭한다. 따라서 본 발명의 화합물은 JAK를 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴으로써 JAK를 조정하는 방법에 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 JAK의 저해물질로서 작용할 수 있다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 조정량을 투여함으로써 수용체의 조정이 필요한 개체에서 JAK의 활성을 조정하는데 이용될 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적 조성물의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에 투여함으로써 개체 (가령, 환자)에서 JAK-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관계한다. JAK-연관된 질환에는 과다발현 및/또는 비정상적인 활성 수준을 비롯하여, JAK의 발현 또는 활성에 직접적으로 또는 간접적으로 연관되는 임의의 질환, 장애 또는 이상이 포함될 수 있다. JAK-연관된 질환에는 또한, JAK 활성을 조정함으로써 예방되거나, 개선되거나, 또는 치유될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 이상이 포함될 수 있다.

JAK-연관된 질환의 실례에는 예로써, 장기 이식 거부반응 (가령, 동종이식편 거부반응 및 이식편 대 숙주 질환)을 비롯한 면역계와 관련된 질환이 포함된다.

JAK-연관된 질환의 추가 실례에는 자가면역 질환, 예를 들면, 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 소아 관절염, 건성성 관절염, I형 당뇨병, 낭창, 건선, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 자가면역 갑상선 질환 등이 포함된다. 일부 구체예에서, 자가면역 질환은 자가면역 수포성 피부 질환, 예를 들면, 심상성 천포창 (PV) 또는 수포성 유사천포창 (BP)이다.

JAK-연관된 질환의 추가 실례에는 알레르기 장애, 예를 들면, 천식, 음식 알레르기, 아토피성 피부염 및 비염이 포함된다. JAK-연관된 질환의 추가 실례에는 바이러스 질환, 예를 들면, 엡스타인 바르 바이러스 (EBV), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLV 1, 수두대상포진 바이러스 (VZV) 및 인간 유두종 바이러스 (HPV)가 포함된다.

JAK-연관된 질환 또는 장애의 추가 실례에는 피부 질환, 예를 들면, 건선 (가령, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작화 (가령, 접촉성 피부염 또는 알레르기 접촉성 피부염)가 포함된다. 가령, 국소 적용될 때 일부 약제를 비롯한 일정한 물질은 피부 감작화를 유발할 수 있다. 일부 구체예에서, 바람직하지 않은 감작화를 유발하는 작용제와 함께, 본 발명의 적어도 하나의 JAK 저해물질의 공동-투여 또는 순차적 투여는 이런 바람직하지 않은 감작화 또는 피부염을 치료하는데 유익할 수 있다. 일부 구체예에서, 피부 질환은 본 발명의 적어도 하나의 JAK 저해물질의 국소 투여에 의해 치료된다.

추가의 구체예에서, JAK-연관된 질환은 고형 종양으로 특징되는 것들 (가령, 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 아교모세포종, 카포시 육종, 캐슬만씨병, 흑색종 등), 혈액학적 암 (가령, 림프종, 백혈병, 예를 들면, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 다발성 골수종), 그리고 피부 암, 예를 들면, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) 및 피부 B-세포 림프종을 비롯한 암이다. CTCL의 실례에는 세자리 증후군 및 균상식육종이 포함된다.

일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 JAK 저해물질, 그리고 기타 JAK 저해물질, 예를 들면, U.S. Ser. No. 11/637,545에서 보고된 것들은 염증-연관된 암을 치료하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 염증성 장 질환과 연관된다. 일부 구체예에서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염이다. 일부 구체예에서, 염증성 장 질환은 크론병이다. 일부 구체예에서, 염증-연관된 암은 대장염-연관된 암이다. 일부 구체예에서, 염증-연관된 암은 결장암 또는 결장직장암이다. 일부 구체예에서, 암은 위암, 위장관계 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양 (GIST), 선암종, 소장암, 또는 직장암이다.

JAK-연관된 질환에는 돌연변이 JAK2의 발현으로 특징되는 것들, 예를 들면, 슈도-키나아제 도메인 내에서 적어도 하나의 돌연변이 (가령, JAK2V617F)를 보유하는 것들이 더욱 포함될 수 있다.

JAK-연관된 질환에는 골수증식성 질환 (MPD), 예를 들면, 진성적혈구증가증 (PV), 본태 혈소판혈증 (ET), 골수양화생을 동반한 골수섬유증 (MMM), 원발성 골수섬유증 (PMF), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 호산구과다 증후군 (HES), 전신 비만 세포 질환 (SMCD) 등이 더욱 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 골수증식성 질환은 원발성 골수섬유증 (PMF) 또는 포스트 진성적혈구증가증/본태 혈소판혈증 골수섬유증 (Post-PV/ET MF)이 더욱 포함될 수 있다.

본 발명에서는 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 국소 제제의 투여에 의해 건선 또는 다른 피부 질환을 치료하는 방법을 제시한다.

본 발명에서는 또한, 본 발명의 화합물의 투여에 의해 다른 약제의 피부학적 부작용을 치료하는 방법을 제시한다. 가령, 다수의 제약학적 약제가 여드름성 발진 또는 관련된 피부염으로 나타날 수 있는 바람직하지 않은 알레르기 반응을 유발한다. 이런 바람직하지 않은 부작용을 유발하는 제약학적 작용제의 실례에는 항-암 약물, 예를 들면, 제피티닙 (gefitinib), 세툭시맙 (cetuximab), 에를로티닙 (erlotinib) 등이 포함된다. 본 발명의 화합물은 바람직하지 않은 피부학적 부작용을 유발하는 제약학적 작용제와 공동으로 (가령, 동시에 또는 순차적으로), 전신 또는 국소 (가령, 피부염의 부근에 국한됨) 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약제와 함께 국소 투여될 수 있는데, 여기서 이들 다른 약제는 본 발명의 화합물의 부재에서 국소 적용될 때, 접촉성 피부염, 알레르기성 접촉성 감작화, 또는 유사한 피부 질환을 유발한다. 따라서 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물, 그리고 피부염, 피부 질환, 또는 관련된 부작용을 유발할 수 있는 추가의 제약학적 작용제를 함유하는 국소 제제를 포함한다.

추가의 JAK-연관된 질환에는 염증 및 염증 질환이 포함된다. 염증 질환의 실례에는 눈의 염증 질환 (가령, 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염, 또는 관련된 질환), 호흡기의 염증 질환 (가령, 코와 두를 비롯한 상부 호흡기, 예를 들면, 비염 또는 정맥두염, 또는 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 등을 비롯한 하부 호흡기), 염증성 근병증, 예를 들면, 심근염, 그리고 기타 염증 질환이 포함된다.

본 명세서에서 기술된 JAK 저해물질은 허혈 재관류 손상 또는 염증성 허혈 사건에 관련된 질환 또는 장애, 예를 들면, 뇌졸중 또는 심장 마비를 치료하는데 더욱 이용될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 JAK 저해물질은 예로써, 암에 기인하거나, 또는 암과 관련된 거식증, 악액질 또는 피로를 치료하는데 더욱 이용될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 JAK 저해물질은 재협착, 경피증 (sclerodermitis) 또는 섬유증을 치료하는데 더욱 이용될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 JAK 저해물질은 저산소증 또는 성상교세포증 (astrogliosis)과 관련된 질환, 예를 들면, 당뇨병성 망막증, 암, 또는 신경퇴행을 치료하는데 더욱 이용될 수 있다 (참조: Dudley, A.C. et al . Biochem . J. 2005, 390(Pt 2):427-36 및 Sriram, K. et al . J. Biol . Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2). 본 명세서에서 기술된 JAK 저해물질은 알츠하이머병을 치료하는데 더욱 이용될 수 있다.

본 명세서에서 기술된 JAK 저해물질은 기타 염증 질환, 예를 들면, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS) 및 패혈성 쇼크를 치료하는데 더욱 이용될 수 있다.

본 명세서에서 기술된 JAK 저해물질은 예로써, 양성 전립선 비대 또는 양성 전립선 과형성으로 인한 통풍 및 증가된 전립선 크기를 치료하는데 더욱 이용될 수 있다.

일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 JAK 저해물질은 건성안 질환을 치료하는데 더욱 이용될 수 있다. 본 명세서에서, "건성안 질환"은 "불쾌감, 시력 장애, 그리고 눈 표면에 잠재적인 손상을 동반한 눈물막 불안정 (tear film instability)의 증상을 유발하는 눈물과 눈 표면의 다인성 질환, 이것은 눈물막의 증가된 삼투질농도 (increased osmolarity) 및 눈 표면의 염증을 동반한다."로서 건성안을 정의한 Dry Eye Workshop (DEWS)의 최신 공식 보고서에서 요약된 질환 상태를 포함하는 것으로 의도된다 (Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007). 일부 구체예에서, 건성안 질환은 수성 눈물-결함성 건성안 (ADDE) 또는 증발성 건성안 질환, 또는 이들의 적절한 조합에서 선택된다.

추가의 측면에서, 본 발명에서는 결막염, 포도막염 (만성 포도막염 포함), 맥락막염, 망막염, 섬모체염, 공막염, 겉공막염, 또는 홍채염을 치료하거나; 각막 이식, 라식 (LASIK, laser assisted in situ keratomileusis), 굴절교정레이저각막절제 (photorefractive keratectomy), 또는 라섹 (LASEK, laser assisted sub-epithelial keratomileusis)에 관련된 염증 또는 통증을 치료하거나; 각막 이식, 라식, 굴절교정레이저각막절제, 또는 라섹에 관련된 시력 선명도 (visual acuity)의 상실을 저해하거나; 또는 필요한 환자에서 이식 거부반응을 저해하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 환자에 투여하는 단계를 포함한다.

부가적으로, 본 발명의 화합물, 그리고 기타 JAK 저해물질, 예를 들면, U.S. Ser. No. 11/637,545에서 보고된 것들은 바이러스 감염과 연관된 호흡 기능장애 또는 부전, 예를 들면, 인플루엔자 및 SARS를 치료하는데 이용될 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명에서는 본 명세서에서 기술된 바와 같은 치료 방법 중의 한 가지에서 이용을 위한 본 발명의 화합물 또는 염을 제시한다. 추가의 측면에서, 본 발명에서는 본 명세서에서 기술된 바와 같은 치료 방법 중의 한 가지에서 이용을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 염의 용도를 제시한다.

본 명세서에서, 용어 "접촉"은 지시된 모이어티를 시험관내 또는 생체내 시스템에 함께 모으는 것을 지칭한다. 가령, JAK를 본 발명의 화합물과 "접촉시킴"은 본 발명의 화합물을 개체 또는 환자, 예를 들면, JAK를 가진 인간에게 투여뿐만 아니라, 예로써 JAK를 함유하는 세포 또는 정제된 제조물을 함유하는 샘플 내로 본 발명의 화합물을 도입함을 포함한다.

본 명세서에서, 용어 "개체" 또는 "환자"는 동의어로서 이용되고, 포유동물, 바람직하게는 생쥐, 쥐, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 비롯한 임의의 동물을 지칭하고, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.

본 명세서에서, 구(句) "치료 효과량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 탐구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약학적 작용제의 양을 의미한다.

본 명세서에서, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는

(1) 질환의 예방, 예를 들면, 질환, 장애 또는 이상에 걸리기 쉽지만 아직 질환의 병리 또는 징후를 겪거나 나타내지 않은 개체에서 질환, 장애 또는 이상의 예방;

(2) 질환의 저해, 예를 들면, 질환, 장애 또는 이상의 병리 또는 징후를 겪거나 나타내는 개체에서 질환, 장애 또는 이상의 저해 (즉, 병리 및/또는 징후의 추가 발달의 정지); 그리고

(3) 질환의 완화, 예를 들면, 질환, 장애 또는 이상의 병리 또는 징후를 겪거나 나타내는 개체에서 질환, 장애 또는 이상의 완화 (즉, 병리 및/또는 징후의 반전), 예를 들면, 질환의 중증도 감소 중에서 하나 이상을 지칭한다.

복합 요법

하나 이상의 추가의 제약학적 작용제, 예를 들면, 화학요법제, 소염제, 스테로이드, 면역억제제뿐만 아니라 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나아제 저해물질, 예를 들면, WO 2006/056399호에 기재된 것들, 또는 기타 작용제는 JAK 관련 질환, 장애 또는 이상의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 하나 이상의 추가의 제약학적 작용제는 환자에 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

화학요법제의 실례에는 프로테오좀 저해물질 (가령, 보르테조밉), 탈리도미드, 레블리미드 및 DNA-손상제, 예를 들면, 멜팔란, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 에토포시드, 카르무스틴 등이 포함된다.

스테로이드의 실례에는 코르티코스테로이드, 예를 들면, 덱사메타손 또는 프레드니손이 포함된다.

Bcr-Abl 저해물질의 실례에는 미국 특허 5,521,184호, WO 04/005281호, EP2005/009967호, EP2005/010408호 및 미국 특허 60/578,491호에 기재된 속 및 종의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.

적합한 Flt-3 저해물질의 실례에는 WO 03/037347호, WO 03/099771호 및 WO 04/046120호에 기재된 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.

적합한 RAF 저해물질의 실례에는 WO 00/09495호 및 WO 05/028444호에 기재된 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.

적합한 FAK 저해물질의 실례에는 WO 04/080980호, WO 04/056786호, WO 03/024967호, WO 01/064655호, WO 00/053595호 및 WO 01/014402호에 기재된 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.

일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 특히, 이마티니브 또는 기타 키나아제 저해물질에 내성인 환자를 치료하기 위해, 이마티니브를 비롯한 하나 이상의 다른 키나아제 저해물질과 병용될 수 있다.

일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 암, 예를 들면, 다발성 골수종의 치료에서 화학요법제와 병용될 수 있고, 그리고 이의 독성 효과의 약화 없이, 화학요법제 단독에 반응과 비교하여 치료 반응을 개선시킬 수 있다. 예로써, 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가의 제약학적 작용제의 실례에는 제한없이, 멜팔란, 멜팔란과 프레드니손 [MP], 독소루비신, 덱사메타손 및 벨카드 (보르테조미브)가 포함될 수 있다. 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가의 작용제에는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나아제 저해물질이 포함된다. 추가적인 또는 상승적인 효과는 본 발명의 JAK 저해물질과 추가의 작용제를 조합한 결과로서 바람직하다. 게다가, 덱사메타손과 같은 작용제에 대한 다발성 골수종 세포의 내성은 본 발명의 JAK 저해물질로 치료 시에 가역적일 수 있다. 이들 작용제는 본 발명의 화합물과 단일 또는 연속 제형으로 조합되거나, 또는 이들 작용제는 별개의 제형으로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

일부 구체예에서, 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드는 본 발명의 화합물과 공동으로 환자에 투여되고, 여기서 덱사메타손은 지속적으로와 반대로 간헐적으로 투여된다.

일부 추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물과 기타 치료제의 조합은 골수 이식 또는 줄기 세포이식 이전에, 동안 및/또는 이후에 환자에 투여될 수 있다.

제약학적 제제 및 제형

약제로서 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 제약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 그리고 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료되는 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소 (경피, 표피, 눈, 그리고 비강내, 질 및 직장 전달을 비롯한 점막 포함), 폐 (가령, 분무기를 비롯한 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의해; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여에는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 경막내 또는 뇌실내 투여가 포함된다. 비경구 투여는 단일 일시 주사의 형태일 수 있거나, 또는 예로써, 연속 관류 펌프에 의해 달성될 수 있다. 국소 투여를 위한 제약학적 조성물 및 제제에는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점안약, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말이 포함될 수 있다. 통상적인 제약학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기부, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다. 피복된 콘돔, 장갑 등이 유용할 수 있다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 (부형제)와 공동으로 함유하는 제약학적 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예로써, 캡슐, 향낭, 종이 또는 기타 용기의 형태로 이런 담체에 내포된다. 부형제가 희석제로서 기능하는 경우에, 이는 활성 성분을 위한 운반제, 담체 또는 매질로서 기능하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지, 향낭, 교갑, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질에서), 연고, 예를 들면, 중량으로 최대 10%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 무균 주사 용액 및 무균 포장된 분말의 형태일 수 있다.

제제 제조에서, 활성 화합물은 분쇄되어 다른 성분과 조합되기 이전에 적절한 입자 크기를 제공할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우에, 이는 200 mesh 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 물 용해성인 경우에, 입자 크기는 분쇄에 의해 조정되어 제형에 실질적으로 균일한 분포, 예를 들면, 대략 40 mesh를 제공한다.

본 발명의 화합물은 공지된 분쇄 절차, 예를 들면, 습윤 분쇄를 이용하여 분쇄되어 정제 형성 및 기타 제제 유형에 적절한 입자 크기를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된 (나노미립자) 제조물은 당해 분야, 예를 들면, 국제특허 공개공보 WO 2002/000196호에 공지된 절차로 제조될 수 있다.

적합한 부형제의 일부 실례에는 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제제는 윤활제, 예를 들면, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예를 들면, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여된 이후, 활성 성분의 빠른, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.

조성물은 단위 제형으로 제제화될 수 있고, 각 제형은 대략 5 내지 대략 1000mg(1g), 더욱 일반적으로 대략 100 내지 대략 500mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 제형"은 인간 개체 및 기타 동물에 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고, 각 단위는 적합한 제약학적 부형제와 함께, 목적하는 치료학적 효과를 생산하도록 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한다.

활성 화합물은 넓은 용량 범위에서 효과적일 수 있고, 일반적으로 제약학적 효과량으로 투여된다. 하지만, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 치료되는 질환, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물; 개별 환자의 연령, 체중 및 반응; 환자의 징후의 중증도 등을 비롯한 관련 상황에 따라 전문의에 의해 일반적으로 결정될 것으로 이해될 것이다.

고체 조성물, 예를 들면, 정제의 제조를 위해, 주요 활성 성분은 제약학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물이 균일한 것으로 지칭될 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 고르게 분산되고, 따라서 조성물은 동등하게 효과적인 단위 제형, 예를 들면, 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있다. 그 다음, 이러한 고체 예비제제는 예로써, 대략 0.1 내지 대략 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 제형으로 세분된다.

본 발명의 정제 또는 환제는 피복되거나 달리 화합되어 연장된 작용의 장점을 제공하는 제형을 제공할 수 있다. 가령, 정제 또는 환제는 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자를 감싸고 있는 형태일 수 있다. 이들 두 성분은 위에서 분해에 저항하는 기능을 하고 내부 성분이 십이지장 내로 그대로 통과하거나 방출이 지연될 수 있도록 하는 장용성 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용성층 또는 피복물에 이용될 수 있고, 이러한 물질에는 다수의 고분자 산, 그리고 고분자 산과 셀락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물이 포함된다.

본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태에는 수용액, 적절하게 풍미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 그리고 식용 오일, 예를 들면, 목화씨 기름, 참깨 기름, 코코넛 기름 또는 땅콩 기름으로 풍미된 에멀젼뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 제약학적 운반제가 포함된다.

흡입 또는 통기를 위한 조성물은 제약학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서 용액 및 현탁액, 그리고 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기술된 바와 같은 적합한 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 비활성 기체를 이용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 호흡되거나, 또는 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.

국소 제제는 하나 이상의 전통적인 담체를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 연고는 물, 그리고 예로써, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린 등에서 선택되는 하나 이상의 소수성 담체를 포함할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 기타 성분, 예를 들면, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 공동으로, 물에 기초될 수 있다. 바람직하게는, 겔은 기타 성분, 예를 들면, 글리세롤, 히드록시에틸 셀룰로오스 등과 공동으로, 이소프로필 알코올 및 물을 이용하여 조제될 수 있다. 일부 구체예에서, 국소 제제는 적어도 대략 0.1, 적어도 대략 0.25, 적어도 대략 0.5, 적어도 대략 1, 적어도 대략 2, 또는 적어도 대략 5 wt%의 본 발명의 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 국소 제제는 선택적으로 목적 징후, 예를 들면, 건선 또는 기타 피부 질환의 치료를 위한 사용설명서가 부착된, 예로써 100 g의 튜브 내에 포장될 수 있다.

본 발명에서는 또한, 치료 효과량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 국소 피부 적용을 위한 제약학적 제제를 제시한다.

일부 구체예에서, 제약학적 제제는

수중유 에멀젼; 그리고

치료 효과량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

일부 구체예에서, 에멀젼은 물, 오일 성분, 그리고 유화제 성분을 포함한다.

본 명세서에서, 용어 "유화제 성분"은 한 측면에서, 요소 또는 입자를 유체 매질 내에서 현탁 상태로 유지시키는 물질, 또는 물질의 혼합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 유화제 성분은 물과 조합될 때, 오일 상이 에멀젼을 형성할 수 있도록 한다. 일부 구체예에서, 유화제 성분은 하나 이상의 비-이온성 계면활성제를 지칭한다.

일부 구체예에서, 오일 성분은 중량으로 제제의 대략 10% 내지 대략 40%의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 오일 성분은 바셀린, 지방 알코올, 미네랄 오일, 트리글리세리드, 그리고 실리콘 오일에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 오일 성분은 백색 바셀린, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 경 미네랄 오일, 중간 사슬 트리글리세리드, 그리고 디메티콘에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 오일 성분은 밀폐제 (occlusive agent) 성분을 포함한다.

일부 구체예에서, 밀폐제 성분은 중량으로 제제의 대략 2% 내지 대략 15%의 양으로 존재한다.

본 명세서에서, 용어 "밀폐제 성분"은 각질층 (stratum corneum)으로부터 수분의 증발을 예방함으로써 경표피 수분 손실 (transepidermal water loss, TEWL)을 감소시키는 피부 상에 밀폐 필름을 형성하는 소수성 작용제 또는 소수성 작용제의 혼합물을 지칭한다.

일부 구체예에서, 밀폐제 성분은 지방산 (가령, 라놀린 산), 지방 알코올 (가령, 라놀린 알코올), 탄화수소 오일 & 왁스 (가령, 바셀린), 다가 알코올 (가령, 프로필렌 글리콜), 실리콘 (가령, 디메티콘), 스테롤 (가령, 콜레스테롤). 식물성 또는 동물성 지방 (가령, 코코아 버터), 식물성 왁스 (가령, 카르나우바 왁스), 그리고 왁스 에스테르 (가령, 밀랍)에서 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 밀폐제 성분은 라놀린 산 지방 알코올, 라놀린 알코올, 바셀린, 프로필렌 글리콜, 디메티콘, 콜레스테롤, 코코아 버터, 카르나우바 왁스, 그리고 밀랍에서 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 밀폐제 성분은 바셀린을 포함한다.

일부 구체예에서, 밀폐제 성분은 백색 바셀린을 포함한다.

일부 구체예에서, 오일 성분은 경화제 (stiffening agent) 성분을 포함한다.

일부 구체예에서, 경화제 성분은 중량으로 제제의 대략 2% 내지 대략 8%의 양으로 존재한다.

본 명세서에서, 용어 "경화제 성분"은 제제의 점성 (viscosity) 및/또는 경도 (consistency)를 증가시키는, 또는 제제의 유동학 (rheology)을 개선하는 물질 또는 물질의 혼합물을 지칭한다.

일부 구체예에서, 경화제 성분은 지방 알코올에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 경화제 성분은 C₁₂ _-20지방 알코올에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 경화제 성분은 C₁₆ _-18지방 알코올에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 경화제 성분은 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 오일 성분은 연화제 성분을 포함한다.

일부 구체예에서, 연화제 성분은 중량으로 제제의 대략 5% 내지 대략 15%의 양으로 존재한다.

본 명세서에서, 용어 "연화제 성분"은 피부를 연화시키거나 진정시키는, 또는 자극된 내부 표면을 진정시키는 작용제를 지칭한다.

일부 구체예에서, 연화제 성분은 미네랄 오일 및 트리글리세리드에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 연화제 성분은 경 미네랄 오일 및 중간 사슬 트리글리세리드에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 연화제 성분은 경 미네랄 오일, 중간 사슬 트리글리세리드, 그리고 디메티콘에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 물은 중량으로 제제의 대략 35% 내지 대략 65%의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 유화제 성분은 중량으로 제제의 대략 1% 내지 대략 9%의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 유화제 성분은 글리세릴 지방 에스테르 및 소르비탄 지방 에스테르에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 유화제 성분은 글리세릴 스테아레이트, 그리고 폴리소르베이트 20에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 제약학적 제제는 안정화제 (stabilizing agent) 성분을 더욱 포함한다.

일부 구체예에서, 안정화제 성분은 중량으로 제제의 대략 0.05% 내지 대략 5%의 양으로 존재한다.

본 명세서에서, 용어 "안정화제 성분"은 제약학적 제제의 안정성 및/또는 제제 내에서 성분의 융화성을 향상시키는 물질 또는 물질의 혼합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 안정화제 성분은 에멀젼의 응집 (agglomeration)을 예방하고 수중유 에멀젼 내에서 비말 (droplet)을 안정화시킨다.

일부 구체예에서, 안정화제 성분은 다당류에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 안정화제 성분은 산탄 검을 포함한다.

일부 구체예에서, 제약학적 제제는 용매 성분을 더욱 포함한다.

일부 구체예에서, 용매 성분은 중량으로 제제의 대략 10% 내지 대략 35%의 양으로 존재한다.

본 명세서에서, 용어 "용매 성분"은 제제 내에서 본 발명의 화합물 또는 기타 물질을 용해시킬 수 있는 액체 물질 또는 액체 물질의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 용매 성분은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 적당한 용해도를 갖는 액체 물질 또는 액체 물질의 혼합물이다.

일부 구체예에서, 용매 성분은 알킬렌 글리콜 및 폴리알킬렌 글리콜에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 용매 성분은 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유리 기부 기초 (free base basis)에서 중량으로 제제의 대략 0.5% 내지 대략 2.0%의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유리 기부 기초 (free base basis)에서 중량으로 제제의 대략 0.5%의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유리 기부 기초 (free base basis)에서 중량으로 제제의 대략 1%의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유리 기부 기초 (free base basis)에서 중량으로 제제의 대략 1.5%의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유리 기부 기초 (free base basis)에서 중량으로 제제의 대략 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 09, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 그리고 2.0%에서 선택되는 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 제약학적 제제는 물; 오일 성분; 유화제 성분; 용매 성분; 안정화제 성분; 그리고 유리 기부 기초 (free base basis)에서 중량으로 제제의 대략 0.5% 내지 대략 2.0%의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

일부 구체예에서, 제약학적 제제는

중량으로 제제의 대략 35% 내지 대략 65%의 물;

중량으로 제제의 대략 10% 내지 대략 40%의 오일 성분;

중량으로 제제의 대략 1% 내지 대략 9%의 유화제 성분;

중량으로 제제의 대략 10% 내지 대략 35%의 용매 성분;

중량으로 제제의 대략 0.05% 내지 대략 5%의 안정화제 성분; 그리고

유리 기부 기초 (free base basis)에서 중량으로 제제의 대략 0.5% 내지 대략 2.0%의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

일부 구체예에서:

오일 성분은 바셀린, 지방 알코올, 미네랄 오일, 트리글리세리드, 그리고 디메티콘에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하고;

유화제 성분은 글리세릴 지방 에스테르 및 소르비탄 지방 에스테르에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하고;

용매 성분은 알킬렌 글리콜 및 폴리알킬렌 글리콜에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하고; 그리고

안정화제 성분은 다당류에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서:

오일 성분은 백색 바셀린, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 경 미네랄 오일, 중간 사슬 트리글리세리드, 그리고 디메티콘에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하고;

유화제 성분은 글리세릴 스테아레이트 및 폴리소르베이트 20에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하고;

용매 성분은 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하고; 그리고

안정화제 성분은 산탄 검을 포함한다.

일부 구체예에서, 제약학적 제제는

중량으로 제제의 대략 35% 내지 대략 65%의 물;

중량으로 제제의 대략 2% 내지 대략 15%의 밀폐제 성분;

중량으로 제제의 대략 2% 내지 대략 8%의 경화제 성분;

중량으로 제제의 대략 5% 내지 대략 15%의 연화제 성분;

중량으로 제제의 대략 1% 내지 대략 9%의 유화제 성분;

중량으로 제제의 대략 0.05% 내지 대략 5%의 안정화제 성분;

중량으로 제제의 대략 10% 내지 대략 35%의 용매 성분; 그리고

일부 구체예에서:

밀폐제 성분은 바셀린을 포함하고;

경화제 성분은 하나 이상의 지방 알코올에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하고;

연화제 성분은 미네랄 오일 및 트리글리세리드에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하고;

안정화제 성분은 다당류에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하고; 그리고

용매 성분은 알킬렌 글리콜 및 폴리알킬렌 글리콜에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서:

밀폐제 성분은 백색 바셀린을 포함하고;

경화제 성분은 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하고;

연화제 성분은 경 미네랄 오일, 중간 사슬 트리글리세리드, 그리고 디메티콘에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하고;

안정화제 성분은 산탄 검을 포함하고; 그리고

용매 성분은 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 제약학적 제제는 항균성 보존 성분 (antimicrobial preservative component)을 더욱 포함한다.

일부 구체예에서, 항균성 보존 성분은 중량으로 제제의 대략 0.05% 내지 대략 3%의 양으로 존재한다.

본 명세서에서, 구(句) "항균성 보존 성분"은 제제 내에서 미생물 성장을 저해하는 물질 또는 물질의 혼합물이다.

일부 구체예에서, 항균성 보존 성분은 알킬 파라벤 및 페녹시에탄올에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 항균성 보존 성분은 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 그리고 페녹시에탄올에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다.

일부 구체예에서, 제약학적 제제는 킬레이트화제 성분을 더욱 포함한다.

본 명세서에서, 구(句) "킬레이트화제 성분"은 금속 이온과 강하게 결합하는 능력을 갖는 화합물 또는 화합물의 혼합물을 지칭한다.

일부 구체예에서, 킬레이트화제 성분은 에데테이트 디나트륨을 포함한다.

본 명세서에서, "중량으로 제제의 %(또는 제제의 wt%)"는 제제 내에서 성분의 농도 퍼센트가 중량/중량 기초 (weight/weight basis)에 있음을 의미한다. 가령, 1% w/w의 성분 A = [(성분 A의 질량) / (제제의 총 질량)] x 100.

본 명세서에서, "유리 기부 기초 (free base basis)에서 중량으로 제제의 %"의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 % w/w가 전체 제제 내에서 본 발명의 화합물의 유리 기부의 중량에 기초하여 계산된다는 것을 의미한다.

일부 구체예에서, 이들 성분은 정확하게 명시된 범위 내에 존재한다 (가령, 용어 "대략"이 존재하지 않는다). 일부 구체예에서, "대략"은 상기 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다.

인지되는 바와 같이, 본 명세서에서 기술된 제약학적 제제의 일부 성분은 복수의 기능을 가질 수 있다. 가령, 소정의 물질은 유화제 성분 및 안정화제 둘 모두로서 기능할 수도 있다. 일부 이와 같은 경우에, 소정의 성분의 기능은 비록 이의 성질이 복수 기능성을 가능하게 할지라도 단일한 것으로 간주될 수 있다. 일부 구체예에서, 제제의 각 성분은 상이한 물질 또는 물질의 혼합물을 포함한다.

본 명세서에서, 용어 "성분"은 한 가지 물질 또는 물질의 혼합물을 의미할 수 있다.

본 명세서에서, 용어 "지방 산"은 포화된 또는 불포화된 지방족 산을 지칭한다. 일부 구체예에서, 지방산은 상이한 지방산의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 지방산은 평균적으로, 대략 8 내지 대략 30개 탄소를 보유한다. 일부 구체예에서, 지방산은 평균적으로, 대략 12 내지 20개, 14-20개, 또는 16-18개 탄소를 보유한다. 적절한 지방산에는 세틸산, 스테아르산, 라우르산, 미리스트산, 에루식산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 카프르산, 카프릴산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 히드록시스테아르산, 12-히드록시스테아르산, 세토스테아르산, 이소스테아르산, 세스퀴올레산, 세스퀴-9-옥타데칸산, 세스퀴이소옥타데칸산, 베헨산, 이소베헨산, 그리고 아라키돈산, 또는 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 명세서에서, 용어 "지방 알코올"은 포화된 또는 불포화된 지방족 알코올을 지칭한다. 일부 구체예에서, 지방 알코올은 상이한 지방 알코올의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 지방 알코올은 평균적으로, 대략 12 내지 대략 20개, 대략 14 내지 대략 20개, 또는 대략 16 내지 대략 18개 탄소를 보유한다. 적절한 지방 알코올에는 스테아릴 알코올, 라우릴 알코올, 팔미틸 알코올, 세틸 알코올, 카프릴 알코올, 카프릴릴 알코올, 올레일 알코올, 리놀레닐 알코올, 아라키도닉 알코올, 베헤닐 알코올, 이소베헤닐 알코올, 셀라킬 알코올, 키밀 알코올, 그리고 리놀레일 알코올, 또는 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 공동으로 이용된 용어 "폴리알킬렌 글리콜"은 옥시알킬렌 단위체 단위를 보유하는 중합체, 또는 상이한 옥시알킬렌 단위체 단위의 공중합체를 지칭하고, 여기서 알킬렌 기는 2 내지 6개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 3개 탄소 원자를 보유한다. 본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 공동으로 이용된 용어 "옥시알킬렌"은 화학식 -O-알킬렌-의 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 폴리알킬렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜이다.

본 명세서에서, 용어 "소르비탄 지방 에스테르"에는 소르비탄 에스테르 및 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르를 비롯하여, 소르비탄 또는 소르비톨, 지방산, 그리고 선택적으로, 폴리(에틸렌 글리콜) 단위로부터 유도된 산물이 포함된다. 일부 구체예에서, 소르비탄 지방 에스테르는 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르이다.

본 명세서에서, 용어 "소르비탄 에스테르"는 소르비톨 및 적어도 하나의 지방산의 에스테르화로부터 유도된 화합물, 또는 화합물의 혼합물을 지칭한다. 소르비탄 에스테르를 유도하는데 유용한 지방산에는 본 명세서에서 기술된 것들이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적절한 소르비탄 에스테르에는 Span™ 시리즈 (Uniqema)가 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 여기에는 Span 20 (소르비탄 모노라우레이트), 40 (소르비탄 모노팔미테이트), 60 (소르비탄 모노스테아레이트), 65 (소르비탄 트리스테아레이트), 80 (소르비탄 모노올리에이트), 그리고 85 (소르비탄 트리올리에이트)가 포함된다. 다른 적절한 소르비탄 에스테르에는 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는 R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.에서 열거된 것들이 포함된다.

본 명세서에서, 용어 "폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르"는 소르비탄 에스테르의 에톡실화로부터 유도된 화합물, 또는 이의 혼합물을 지칭한다. 상기 화합물의 폴리옥시에틸렌은 지방 에스테르 및 소르비탄 모이어티 사이에 위치할 수 있다. 본 명세서에서, 용어 "소르비탄 에스테르"는 소르비톨 및 적어도 하나의 지방산의 에스테르화로부터 유도된 화합물, 또는 화합물의 혼합물을 지칭한다. 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르를 유도하는데 유용한 지방산에는 본 명세서에서 기술된 것들이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 화합물 또는 혼합물의 폴리옥시에틸렌 부분은 대략 2 내지 대략 200개 옥시에틸렌 단위를 보유한다. 일부 구체예에서, 화합물 또는 혼합물의 폴리옥시에틸렌 부분은 대략 2 내지 대략 100개 옥시에틸렌 단위를 보유한다. 일부 구체예에서, 화합물 또는 혼합물의 폴리옥시에틸렌 부분은 대략 4 내지 대략 80개 옥시에틸렌 단위를 보유한다. 일부 구체예에서, 화합물 또는 혼합물의 폴리옥시에틸렌 부분은 대략 4 내지 대략 40개 옥시에틸렌 단위를 보유한다. 일부 구체예에서, 화합물 또는 혼합물의 폴리옥시에틸렌 부분은 대략 4 내지 대략 20개 옥시에틸렌 단위를 보유한다. 적절한 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르에는 Tween™ 시리즈 (Uniqema)가 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 여기에는 Tween 20 (POE(20) 소르비탄 모노라우레이트), 21 (POE(4) 소르비탄 모노라우레이트), 40 (POE(20) 소르비탄 모노팔미테이트), 60 (POE(20) 소르비탄 모노스테아레이트), 60K (POE(20) 소르비탄 모노스테아레이트), 61 (POE(4) 소르비탄 모노스테아레이트), 65 (POE(20) 소르비탄 트리스테아레이트), 80 (POE(20) 소르비탄 모노올리에이트), 80K (POE(20) 소르비탄 모노올리에이트), 81 (POE(5) 소르비탄 모노올리에이트), 그리고 85 (POE(20) 소르비탄 트리올리에이트)가 포함된다. 본 명세서에서, 약어 "POE"는 폴리옥시에틸렌을 지칭한다. POE 약어 다음에 숫자는 화합물 내에서 옥시에틸렌 반복 단위의 숫자를 지칭한다. 다른 적절한 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르에는 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는 R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.에서 열거된 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 포함된다. 일부 구체예에서, 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르는 폴리소르베이트이다. 일부 구체예에서, 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르는 폴리소르베이트 20이다.

본 명세서에서, 용어 "글리세릴 지방 에스테르"는 지방산의 모노-, 디- 또는 트리글리세리드를 지칭한다. 글리세릴 지방 에스테르는 설폰산 기, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 선택적으로 치환될 수 있다. 지방산의 글리세리드를 유도하는데 적절한 지방산에는 본 명세서에서 기술된 것들이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 글리세릴 지방 에스테르는 12 내지 18개 탄소 원자를 보유하는 지방산의 모노-글리세리드이다. 일부 구체예에서, 글리세릴 지방 에스테르는 글리세릴 스테아레이트이다.

본 명세서에서, 용어 "트리글리세리드"는 지방산의 트리글리세리드를 지칭한다. 일부 구체예에서, 트리글리세리드는 중간 사슬 트리글리세리드이다.

본 명세서에서, 용어 "알킬렌 글리콜"은 화학식 -O-알킬렌-의 기를 지칭하고, 여기서 알킬렌 기는 2 내지 6개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 3개 탄소 원자를 보유한다. 일부 구체예에서, 알킬렌 글리콜은 프로필렌 글리콜 (1,2-프로판디올)이다.

본 명세서에서, 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 화학식 -O-CH₂-CH₂-의 에틸렌 글리콜 단위체 단위를 보유하는 중합체를 지칭한다. 적절한 폴리에틸렌 글리콜은 중합체 분자의 각 단부에서 유리 히드록실 기를 보유하거나, 또는 저급 알킬, 예를 들면, 메틸 기로 에테르화된 하나 이상의 히드록실 기를 보유할 수 있다. 또한, 에스테르화가능 카르복시 기를 보유하는 폴리에틸렌 글리콜의 유도체가 적절하다. 본 발명에 유용한 폴리에틸렌 글리콜은 임의의 사슬 길이 또는 분자량의 중합체일 수 있고, 그리고 가지 (branching)를 보유할 수 있다. 일부 구체예에서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 대략 200 내지 대략 9000이다. 일부 구체예에서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 대략 200 내지 대략 5000이다. 일부 구체예에서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 대략 200 내지 대략 900이다. 일부 구체예에서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 대략 400이다. 적절한 폴리에틸렌 글리콜에는 폴리에틸렌 글리콜-200, 폴리에틸렌 글리콜-300, 폴리에틸렌 글리콜-400, 폴리에틸렌 글리콜-600, 그리고 폴리에틸렌 글리콜-900이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 명칭에서 대시 (-) 이후에 숫자는 중합체의 평균 분자량을 지칭한다.

수중유 크림 제제는 고저 전단 혼합 블레이드 (shear mixing blade)가 구비된 오버헤드 혼합기 (overhead mixer)를 이용하여 합성될 수 있다. 가령, 일부 구체예에서, 제제는 하기 절차에 의해 합성될 수 있다.

1. 항균성 보존 성분의 적어도 일부를 용매 성분의 일부와 혼합함으로써, 항균성 보존 상이 제조될 수 있다.

2. 이후, 안정화제 성분을 용매 성분의 일부와 혼합함으로써, 안정화제 상이 제조된다.

3. 그 다음, 연화제 성분, 유화제 성분, 밀폐제 성분, 그리고 경화제 성분을 혼합함으로써, 유성 상이 제조된다. 유성 상은 70-80℃로 가열되어 용해되고 균일한 혼합물이 형성된다.

4. 그 다음, 정제된 물, 나머지 용매 성분, 그리고 킬레이트화제 성분을 혼합함으로써 수성 상이 제조된다. 수성 상은 70-80℃로 가열된다.

5. 단계 4의 수성 상, 단계 1의 항균성 보존 상, 그리고 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 조합되어 혼합물이 형성된다.

6. 그 다음, 단계 2로부터 안정화제 상이 단계 5로부터 혼합물에 첨가된다.

7. 그 다음, 단계 3으로부터 유성 상이 높은 전단 혼합 하에, 단계 6으로부터 혼합물과 조합되어 에멀젼이 형성된다.

8. 최종적으로, 추가의 항균성 보존 성분이 단계 7로부터 에멀젼에 첨가될 수 있다. 혼합이 지속되고, 이후 산물이 낮은 전단 혼합 하에 냉각된다.

환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 물질, 투여의 목적, 예를 들면, 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료학적 적용에서, 조성물은 이미 질환을 겪고 있는 환자에게 질환 및 이의 합병증을 치료하거나 이의 징후를 적어도 부분적으로 정지시키는데 충분한 양으로 투여될 수 있다. 효과량은 치료되는 질환 상태뿐만 아니라 인자, 예를 들면, 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 전반적인 상태 등에 따라 담당 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다.

환자에게 투여되는 조성물은 상기 기술된 제약학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 살균 기술에 의해 살균될 수 있거나, 또는 살균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 이용되도록 포장되거나, 또는 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제조물은 투여에 앞서 무균 수성 담체와 조합될 수 있다. 화합물 제조물의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 상기 특정한 부형제, 담체 또는 안정화제의 이용은 제약학적 염의 형성을 야기할 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 화합물의 치료 용량은 예로써, 치료가 수행되는 특정한 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 그리고 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 제약학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 용량, 화학적 특징 (가령, 소수성) 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 가령, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 대략 0.1 내지 대략 10%(w/v)의 화합물을 함유하는 수성 생리학적 완충 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 복용량 범위는 1일 체중 kg당 대략 1㎍ 내지 대략 1g이다. 일부 구체예에서, 복용량 범위는 1일 체중 kg당 대략 0.01mg 내지 대략 100mg이다. 용량은 질환 또는 장애의 진행 유형 및 정도, 특정한 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제제 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 좌우된다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모형 검사 시스템으로부터 도출된 용량-반응 곡선으로부터 외삽법에 의해 추정될 수 있다.

본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가의 제약학적 작용제, 예를 들면, 화학요법제, 스테로이드, 소염제 화합물 또는 면역 저해물질을 추가로 포함할 수 있고, 이의 실례는 상기에 열거된다.

표지된 화합물 및 분석평가 방법

본 발명의 다른 측면은 인간을 비롯한 조직 샘플에서 JAK를 국지화하고 정량하고, 그리고 표지된 화합물의 저해 결합에 의해 JAK 리간드를 확인하기 위해, 화상 기술뿐만 아니라 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 분석평가에 유용할 수 있는 본 발명의 표지된(방사성-표지된, 형광-표지된 등) 화합물에 관계한다. 따라서 본 발명에는 이런 표지된 화합물을 포함하는 JAK 분석평가가 포함된다.

본 발명은 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 더욱 포함한다. "동위원소적으로" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 관찰되는 (즉, 자연적으로 발생된) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되거나 치환되는 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 적합한 방사성핵종에는 ²H(또한, 중수소에 대한 D로 기재됨), ³H(또한, 삼중수소에 대한 T로 기재됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 즉시 방사성-표지된 화합물에 도입되는 방사성핵종은 방사성-표지된 화합물의 특정한 적용에 따라 달라질 것이다. 가령, 시험관내 JAK 표지화 및 경쟁 분석평가에, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I , ¹³¹I, 또는 ³⁵S가 도입된 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-화상 적용에서, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.

"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성핵종이 도입된 화합물인 것으로 이해된다. 일부 구체예에서 방사성핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S 및 ⁸²Br로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명에는 본 발명의 화합물 내로 방사성동위원소를 도입하는 합성 방법이 더욱 포함될 수 있다. 유기 화합물 내로 방사성동위원소를 도입하는 합성 방법은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있고, 그리고 당해 분야의 평균적 기술자는 본 발명의 화합물에 적용가능한 방법을 용이하게 인식할 것이다.

본 발명의 표지된 화합물은 화합물을 확인/평가하는 스크리닝 분석평가에서 이용될 수 있다. 가령, 표지되는 새로 합성되거나 확인된 화합물 (즉, 시험 화합물)은 표지화의 추적을 통해 JAK와 접촉할 때 이의 농도 변화를 모니터링함으로써 JAK와 결합하는 능력에 대해 평가될 수 있다. 가령, 시험 화합물 (표지된)은 JAK에 결합하는 것으로 알려진 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서 JAK에 결합하는 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 이의 결합 친화력과 직접적으로 상관한다. 반대로, 일부 다른 스크리닝 분석평가에서, 표준 화합물은 표지되고, 그리고 시험 화합물은 표지되지 않는다. 따라서 표준 화합물과 시험 화합물 사이의 경쟁을 평가하기 위해 표지된 표준 화합물의 농도가 모니터링되고, 따라서 시험 화합물의 상대적인 결합 친화력이 확인된다.

키트

본 발명에는 또한, 예로써 JAK 관련 질환 또는 장애, 예를 들면, 암의 치료 또는 예방에서 유용한 제약학적 키트가 포함되고, 상기 키트는 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 이런 키트는 원하는 경우에, 당해 분야의 평균적 기술자에게 명백한, 하나 이상의 다양한 통상적인 제약학적 키트 성분, 예를 들면, 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 더욱 포함할 수 있다. 삽입물 또는 라벨로서, 투여되는 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분의 혼합 지침을 지시하는 사용설명서 역시 키트에 포함될 수 있다.

본 발명은 특정한 실시예에 의해 더욱 상세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 설명의 목적으로 제공되고, 본 발명을 제한하는 것으로 결코 의도되지 않는다. 당해 분야의 평균적 기술자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하는, 변경되거나 변형될 수 있는 다양한 비-결정적인 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.

실시예

실시예 1. 3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 옥탄니트릴 인산염

단계 1: 옥트 -2- 엔니트릴

테트라히드로푸란에서 1.0 M의 칼륨 tert-부톡시드 (165 ㎖, 0.165 mol)의 용액에 0℃에서, 테트라히드로푸란 (100 ㎖)에서 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (27 ㎖, 0.17 mol)의 용액이 방울방울 첨가되었다. 반응물은 실온으로 가온되고, 이후 30분 동안 교반후 0℃로 다시 냉각되었다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (150 ㎖)에서 헥사날 (18 ㎖, 0.15 mol)의 용액이 첨가되었다. 반응물은 하룻밤동안 교반되고, 실온으로 가온되었다. 반응물은 물로 진정되고 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출되었다. 모아진 유기 층은 염수로 세척되고, MgSO₄에서 건조되고, 농축되고, 그리고 실리카 겔 (헥산에서 0 내지 15% EtOAc로 용리)에서 정제되어 원하는 산물 (~17 g, 92%)이 cis와 trans 이성질체의 혼합물로서 제공되었다. C₈H₁₄N(M+H)⁺에 대해 계산된 MS: m/z = 124.113; 관찰됨: 124.3.

단계 2: 3-[4-(7-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 옥탄니트릴

아세토니트릴 (120 ㎖, 2.3 mol)에서 4-(1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (미국 특허 출원 공개 번호 2007/0135461호 또는 국제 출원 번호 PCT/US2006/047369호 (WO 2007/070514호로서 공개됨)의 실시예 65에서 기술된 바와 실질적으로 동일하게 제조됨; 12 g, 0.038 mol), 옥트-2-엔니트릴 (6.0 g, 0.049 mol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU, 4.6 ㎖, 0.030 mol)의 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 진공에서 농축된 이후, 결과의 잔류물은 실리카 겔에서 정제되어 (헥산에서 0 내지 40% EtOAc로 용리되어) 원하는 산물 (15 g, 89.89%)이 제공되었다. 거울상이성질체 (첫 번째 피크 체류 시간 11.02분, 두 번째 피크 체류 시간 14.10분)는 25 ㎖/min에서 15% 에탄올 및 85% 헥산의 이동상으로 용리하는 ChiralCel OD-H 칼럼 (30x250 mm, 5μM)에서 분리되었다. C₂₃H₃₅N₆OSi(M+H)⁺에 대해 계산된 MS: m/z = 439.264; 관찰됨: 439.4. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.73 (2H, s), 4.59 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.06 (2H, td, J = 16.8 및 7.5 Hz), 2.21 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.40-1.21 (6H, m), 0.98 (2H, t, J = 8.3 Hz), 0.91 (3H, t, J = 6.3 Hz), 0.00 (9H, s) ppm.

단계 3: 3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 옥탄니트릴

아세토니트릴 (200.0 ㎖, 3.829 mol) 및 물 (16.0 ㎖, 0.888 mol, ~8% 아세토니트릴/물)에서 3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 (13 g, 0.030 mol) (단계 2에서 키랄 분리로부터 피크 2)의 용액에 리튬 테트라플루오로붕산염 (28.4 g, 0.297 mol)이 첨가되었다. 반응물은 100℃에서 하룻밤동안 환류되었다. 혼합물은 냉각되고, 그리고 물에서 7.2 M의 수산화암모늄 (17 ㎖, 0.12 mol)이 실온에서 5분에 걸쳐 조금씩 첨가되고, 2시간 동안 교반하면서 pH가 9-10로 조정되었다. 고체는 여과에 의해 제거되고, 그리고 여과액은 예비 LCMS (XBridge C18 칼럼, 0.15% NH₄OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리)에 의한 정제를 위해 아세토니트릴, 물 및 MeOH로 희석되어 원하는 산물 (5.9 g, 64%)이 제공되었다. C₁₇H₂₁N₆(M+H)⁺에 대해 계산된 MS: m/z = 309.183; 관찰됨: 309.3. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 12.10 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.58 (1H, m), 6.97 (1H, m), 4.71 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.16 (1H, br s), 1.93 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.19 (5H, m), 0.97 (1H, m), 0.78 (3H, t, J = 6.3 Hz) ppm.

단계 4. 3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 옥탄니트릴 인산염

이소프로필 알코올 (80 ㎖, 1 mol)에서 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 (단계 3으로부터, 4.50 g, 0.0146 mol)의 용액에 이소프로판올 (5.0 ㎖)에서 인산 (1.43 g, 0.0146 mol)의 혼합물이 첨가되고, 생성된 용액은 60℃에 유지되었다. 인산염은 침전되었다. 가열은 지속되지만 용해에 영향을 주지 않았다. 실온으로 냉각된 이후, 인산염은 여과되고, 자연 건조되고, 이후 약간의 디에틸 에테르로 헹굼되고, 그리고 자연 건조되었다. 염기, C₁₇H₂₁N₆(M+H)⁺에 대해 계산된 MS: m/z = 309.183; 관찰됨: 309.3. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.10 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.71 (1H, m), 3.17 (2H, m), 1.94 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.18 (5H, m), 0.97 (1H, m), 0.78 (3H, t, J = 6.8 Hz). 산물은 역상 HPLC 칼럼에서 3번의 상이한 작업에 의해 99.9% 순수한 것으로 확인되었고, 그리고 키랄 HPLC 칼럼에서 6번의 상이한 작업에 의해 99.7% 거울상체 잉여 (enantiomeric excess)를 갖는 것으로 확인되었다.

실시예 2. 3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 헵탄니트릴 인산염

단계 1. 헵트 -2- 엔니트릴

테트라히드로푸란에서 1.00 M의 칼륨 tert-부톡시드 (49.3 ㎖, 49.3 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (63 ㎖)에서 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (8.37 ㎖, 51.7 mmol)의 용액이 방울방울 첨가되었다. 반응물은 실온으로 가온되고, 이후 0℃에서 다시 냉각되었다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (12.6 ㎖)에서 펜타날 (5.0 ㎖, 47 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응물은 실온으로 가온되고 하룻밤동안 교반되었다. 물로 진정된 이후, 혼합물은 에테르로 추출되었다. 모아진 유기 층은 염수로 세척되고, 건조되고, 그리고 증발 건조되었다. 가공되지 않은 혼합물은 다음 단계에 직접 이용되었다. C₇H₁₂N(M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 110.1; 관찰됨: 110.3.

단계 2. 3-[4-(7-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 헵탄니트릴

아세토니트릴 (58 ㎖)에서 4-(1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (6.1 g, 19 mmol)의 용액에 가공되지 않은 헵트-2-엔니트릴 (2.6 g, 23 mmol), 그 이후에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (3.49 ㎖, 23.4 mmol)이 첨가되었다. 결과의 혼합물은 실온에서 주말 동안 교반되고, 이후 증발 건조되었다. 잔류물은 헥산에서 0 내지 50%의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔에서 정제되어 원하는 산물 (6.90 g, 84%)이 제공되었다. C₂₂H₃₃N₆OSi(M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 425.2; 관찰됨: 425.4. 라세미 혼합물은 28 ㎖/min의 유속에서 15% 에탄올 및 85% 헥산 혼합물로 용리하는 OD-H 칼럼 (3x25cm, 5 μM)에 적용되어 원하는 2가지 거울상이성질체가 제공되었다. 9.46 min의 첫 번째 피크 체류 시간; 12.35 min의 두 번째 피크 (3.45 g) 체류 시간.

단계 3. 3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 헵탄니트릴

교반 막대, 응축기 및 질소 주입구 (nitrogen inlet)가 구비된 500 ㎖ 원형 바닥 플라스크 내로 아세토니트릴 (58 ㎖), 물 (5.0 ㎖), 3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴 (단계 2에서 키랄 분리로부터 두 번째 피크, 3.50 g, 8.24 mmol), 그리고 리튬 테트라플루오로붕산염 (7.88 g, 82.4 mmol)이 채워졌다. 혼합물은 하룻밤동안 환류 온도로 가온되었다. 반응 혼합물에 실온에서 5분 동안 물에서 7.2 M의 수산화암모늄 (4.3 ㎖, 31 mmol)이 조금씩 채워지고 pH가 9-10으로 조정되었다. 결과의 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의해 제거되고, 그리고 여과액은 RP-HPLC (XBridge 칼럼 C18, 30 x 100 mm 5 μM; 주입 부피 (injection volume) 5 ㎖ 및 유속 60 ㎖/min으로; 물 및 아세토니트릴 및 0.15% NH₄OH의 구배에서)에서 정제되어 원하는 산물 (1.79 g, 74%)이 제공되었다. C₁₆H₁₉N₆(M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 295.2; 관찰됨: 295.2.

단계 4. 3-[4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 헵탄니트릴 인산염

이소프로필 알코올 (8.0 ㎖)에서 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴 (0.363 g, 1.23 mmol)의 용액에 60℃에서, 1.0 ㎖ 이소프로필 알코올에서 인산 (0.133 g, 1.36 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 60℃에서 1시간 동안 가열되고, 이후 실온으로 냉각되었다. 침전물은 여과되고, 자연 건조되고, 에틸 에테르로 헹굼되고, 이후 더욱 자연 건조되어 원하는 인산염 (418 mg, 86.5%)이 제공되었다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 12.10 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.58 (1H, m), 6.97 (1H, m), 4.71 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.17 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.21 (3H, m), 0.95 (1H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.2 Hz) ppm.

실시예 A: 시험관내 JAK 키나아제 분석평가

본 발명의 화합물은 Park et al ., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104에서 기술된 하기 시험관내 분석평가에 따라 JAK 표적의 저해 활성에 대해 조사되었다. N-말단 His 태그를 보유하는 인간 JAK1 (a.a. 837-1142), JAK2 (a.a. 828-1132) 및 JAK3 (a.a. 781-1124)의 촉매 도메인 (catalytic domain)은 곤충 세포에서 배큘로바이러스 (baculovirus)를 이용하여 발현되고 정제되었다. JAK1, JAK2 또는 JAK3의 촉매 활성은 비오틴화된 펩티드의 인산화 (phosphorylation)를 측정함으로써 평가되었다. 인산화된 펩티드는 균일 시간차 형광 (homogenous time resolved fluorescence, HTRF)에 의해 검출되었다. IC₅₀은 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 그리고 0.1 mg/㎖ (0.01%) BSA를 함유하는 50 mM Tris (pH 7.8) 완충액 내에 상기 효소, ATP 및 500 nM 펩티드를 포함하는 40 ㎕ 반응물에서 각 키나아제에 대해 측정되었다. 이들 반응에서 ATP 농도는 Jak1의 경우에 90 μM, Jak2의 경우에 30 μM, 그리고 Jak3의 경우에 3 μM이었다. 반응은 실온에서 1시간 동안 수행되고, 이후 분석평가 완충액 (Perkin Elmer, Boston, MA)에서 20 ㎕ 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20로 중단되었다. 유러퓸 표지된 항체에 결합은 40분 동안 진행되고, 그리고 HTRF 신호는 Fusion 플레이트 판독기 (Perkin Elmer, Boston, MA)에서 측정되었다.

본 발명의 화합물은 강력한 JAK 저해물질인 것으로 밝혀졌다. 가령 1, 키랄 분리 단계의 피크 2로부터 유도된 거울상이성질체는 JAK2에 대해 10 nM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 동일한 거울상이성질체의 인산 염 형태는 유사하게 활동적이었다. 또한, 실시예 1의 경우에, 키랄 분리 단계의 피크 1로부터 유도되는 거울상이성질체 역시 비록 다른 거울상이성질체 만큼 강력하진 않지만, JAK2에 대해 10 nM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

실시예	Km ATP에서 JAK1 IC₅₀ (nM)	Km ATP에서 JAK2 IC₅₀ (nM)
1, 첫 번째 피크 (유리 기부)	3.9	2.2
1, 두 번째 피크 (유리 기부)	0.34	0.26
1, 두 번째 피크 (인산염)	0.63	0.29
2, 첫 번째 피크 (유리 기부)	1.8	1.4
2, 두 번째 피크 (유리 기부)	0.57	0.3
2, 두 번째 피크 (인산염)	2	0.65

실시예 B: 세포 평가분석

성장을 위하여 사이토킨 및 따라서, JAK/STAT 신호 전달에 의존하는 암 세포주 (가령, INA-6)는 RPMI 1640, 10% FBS, 그리고 1 ng/㎖의 적절한 사이토킨에서 웰(well)당 6000개 세포 (96 웰 평판 형식)에 도말되었다. 화합물은 DMSO/배지 (최종 농도 0.2% DMSO)에서 이들 세포에 첨가되고 37℃, 5% CO₂에서 72시간 동안 배양되었다. 세포 생존능에 대한 화합물의 효과는 CellTiter-Glo 발광 세포 생존능 분석평가 (Promega), 그 이후에 TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA) 정량을 이용하여 평가된다. 화합물의 잠재적인 부정확한 효과 (off-target effect)는 동일한 분석평가 해독 (readout)으로, 비-JAK 주동된 세포주를 이용하여 병렬로 측정된다. 모든 실험은 전형적으로, 이중으로 수행된다.

이들 세포주는 JAK 키나아제, 또는 잠재적인 하류 기질, 예를 들면, STAT 단백질, Akt, Shp2, 또는 Erk의 인산화에 대한 화합물의 효과를 조사하는데 이용된다. 이들 실험은 하룻밤 사이토킨 기아, 그 이후에 화합물과의 짧은 사전-배양 (2 시간 이하) 및 대략 1시간 이하의 사이토킨 자극 이후에 수행된다. 그 다음, 단백질은 세포로부터 추출되고, 그리고 인산화된 단백질 및 완전한 단백질을 구별할 수 있는 항체를 이용한 웨스턴 블롯팅 (Western blotting) 또는 ELISA를 비롯한 당업자에게 익숙한 기술에 의해 분석된다. 이들 실험은 종양 세포 생존 생태 또는 염증 질환의 매개자에 대한 화합물의 활성을 조사하기 위하여 정상 또는 암 세포를 이용한다. 가령, 후자와 관련하여, 사이토킨, 예를 들면, IL-6, IL-12, IL-23, 또는 IFN이 STAT 단백질(들)의 인산화, 그리고 잠재적으로, 전사 프로필 (transcriptional profile) (어레이 또는 qPCR 기술에 의해 평가됨) 또는 단백질, 예를 들면, IL-17의 생산 및/또는 분비를 유발하는 JAK 활성화를 자극하는데 이용된다. 이들 사이토킨 매개된 효과를 저해하는 화합물의 능력은 당업자에게 통상적인 기술을 이용하여 측정된다.

본 발명의 화합물은 돌연변이 JAK, 예를 들면, 골수 증식성 질환 (myeloid proliferative disorder)에서 관찰되는 JAK2V617F 돌연변이에 반하는 그들의 효능과 활성을 평가하도록 설계된 세포 모형에서 조사될 수 있다. 이들 실험에는 종종, 야생형 또는 돌연변이 JAK 키나아제가 이소성으로 발현되는 혈액학적 계통의 사이토킨 의존성 세포 (가령, BaF/3)가 이용된다 (James, C., et al . Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al . JBC 280:41893-41899). 종점 (endpoint)에는 세포 생존, 증식, 그리고 인산화된 JAK, STAT, Akt, 또는 Erk 단백질에 대한 화합물의 효과가 포함된다.

본 발명의 화합물은 T-세포 증식을 저해하는 활성에 대해 평가될 수 있다. 이런 분석평가는 두 번째 사이토킨 (즉. JAK) 주동된 증식 분석평가이고, 또한 면역 억제 또는 면역 활성화 저해의 간편한 분석평가인 것으로 간주될 수 있다. 하기는 이들 실험이 어떻게 수행되는 지에 관한 짧은 개요이다. 말초혈 단핵 세포 (PBMC)는 Ficoll Hypaque 분리 방법을 이용하여 인간 전혈 샘플로부터 준비되고, 그리고 T-세포 (분획물 2000)는 세정 (elutriation)에 의해 PBMC로부터 획득된다. 새로 분리된 인간 T-세포는 37℃에서 최대 2일 동안 배양 배지 (10% 소 태아 혈청, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640)에서 2 x 10⁶개 세포/㎖의 밀도로 유지된다. IL-2 자극된 세포 증식 분석을 위하여, T-세포는 먼저, 10 ㎍/㎖의 최종 농도로 72시간 동안 피토헤마글루티닌 (Phytohemagglutinin, PHA)으로 처리된다. PBS로 1회 세척후, 6000개 세포/웰이 96-웰 평판에 도말되고, 그리고 배양 배지에서 100 U/㎖ 인간 IL-2 (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel)의 존재에서 상이한 농도의 화합물로 처리된다. 이들 평판은 37℃에서 72시간 배양되고, 그리고 증식 지수는 제조업체 제안된 프로토콜 (Promega; Madison, WI)에 따라 CellTiter-Glo 발광 시약을 이용하여 평가된다.

실시예 C: 생체내 항-종양 효능

본 발명의 화합물은 면역 약화된 생쥐에서 인간 종양 이종이식편 모형에서 평가될 수 있다. 가령, INA-6 형질세포종 (plasmacytoma) 세포주의 발암성 변이체 (tumorigenic variant)는 SCID 생쥐를 피하 접종하는데 이용될 수 있다 (Burger, R., et al . Hematol J. 2:42-53, 2001). 종양 보유 동물은 이후, 약물 또는 운반제 치료 군으로 무작위화되고, 그리고 상이한 복용량의 화합물이 경구, i.p., 또는 이식가능 펌프를 이용한 연속 주입을 비롯한 다수의 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 종양 성장은 시간의 흐름에서 캘리퍼스 (caliper)를 이용하여 추적될 수 있다. 게다가, 종양 샘플은 JAK 활성 및 하류 신호전달 경로에 대한 화합물 효과를 평가하는 앞서 기술된 바와 같은 분석 (실시예 B)을 위하여, 치료의 시작후 임의의 시점에 수확될 수 있다. 이에 더하여, 화합물의 선택도 (selectivity)는 다른 공지된 키나아제 (가령, Bcr-Abl)에 의해 주동되는 이종이식편 종양 모형, 예를 들면, K562 종양 모형을 이용하여 평가될 수 있다.

실시예 D: 뮤린 피부 접촉 지연성 과민 반응 검사

본 발명의 화합물은 또한, T-세포 주동된 뮤린 지연성 과민반응 검사 모형에서 효능 (JAK 표적 저해)에 대해 조사될 수 있다. 뮤린 피부 접촉 지연성 과민 (DTH) 반응은 임상적 접촉성 피부염, 그리고 피부의 기타 T-림프구 매개된 면역 질환, 예를 들면, 건선의 유효한 모형인 것으로 간주된다 (Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). 뮤린 DTH는 면역 침윤물, 염증성 사이토킨의 동반 증가, 그리고 케라티노사이트 과다증식을 비롯한 복합적인 특성을 건선과 공유한다. 게다가, 임상에서 건선을 치료하는데 유효한 많은 부류의 작용제는 또한, 생쥐에서 DTH 반응의 효과적인 저해물질이다 (Agents Actions . 1993 Jan;38(1-2):116-21).

0일 및 1일자에, Balb/c 생쥐는 항원 2,4,디니트로-플루오르벤젠 (DNFB)으로 그들의 제모된 복부에 국소 적용에 의해 감작화된다. 5일자에, 기술자용 측미계를 이용하여 귀의 두께가 측정된다. 이러한 측정은 기록되고 기준선 (baseline)으로서 이용된다. 동물의 양쪽 귀는 이후, 0.2%의 농도에서 총 20 ㎕ (내부 귓바퀴(internal pinna)에 10 ㎕ 및 외부 귓바퀴 (external pinna)에 10 ㎕)로 DNFB의 국소 적용에 의해 공격된다. 공격후 24시간 내지 72시간 시점에, 귀는 다시 한 번 측정된다. 검사 화합물로 치료는 감작화 및 공격 단계 (-1일 내지 7일) 동안, 또는 공격 단계 (통상적으로, 4일 오후 내지 7일) 이전 및 동안 제공되었다. 검사 화합물 (상이한 농도에서) 치료는 전신 또는 국소 (치료의 귀에 국소 적용) 제공되었다. 검사 화합물의 효능은 치료가 없는 상황과 비교하여 귀 부종에서 감소로 표시된다. 화합물이 20% 이상의 감소를 유발하면, 이는 유효한 것으로 간주된다. 일부 실험에서, 생쥐는 공격되지만 감작화되지 않는다 (음성 대조).

검사 화합물의 저해 효과 (JAK-STAT 경로의 활성화 저해)는 면역조직화학 분석에 의해 확인될 수 있다. JAK-STAT 경로(들)의 활성화는 기능적 전사 인자의 형성 및 전좌 (translocation)를 유발한다. 게다가, 면역 세포의 유입 및 케라티노사이트의 증가된 증식 역시 조사되고 정량될 수 있는, 귀에서 독특한 발현 프로필 변화를 제공한다. 포르말린 고정되고 파라핀 포매된 귀 절편 (DTH 모형에서 공격 단계후 수확됨)은 인산화된 STAT3 (클론 58E12, Cell Signaling Technologies)과 특이적으로 상호작용하는 항체를 이용한 면역조직화학 분석에 종속된다. 이들 생쥐 귀는 비교를 위한 DTH 모형에서, 검사 화합물, 운반제, 또는 덱사메타손 (건선에 대한 임상적으로 유효한 치료제)으로 치료되거나, 또는 어떤 치료도 제공되지 않는다. 검사 화합물 및 덱사메타손은 정성적으로 및 정량적으로 유사한 전사 변화를 유발할 수 있고, 그리고 검사 화합물 및 덱사메타손 둘 모두 침윤 세포의 숫자를 감소시킬 수 있다. 검사 화합물의 전신 및 국소 투여 둘 모두 저해 효과, 다시 말하면, 침윤 세포의 숫자에서 감소 및 전사 변화의 저해를 유발할 수 있다.

실시예 E: 생체내 소염 활성

본 발명의 화합물은 단일 또는 복합 염증 반응을 모사하도록 설계된 설치류 또는 비-설치류 모형에서 평가될 수 있다. 가령, 관절염의 설치류 모형은 예방적으로 또는 치료적으로 투약된 화합물의 치료 잠재력 (therapeutic potential)을 평가하는데 이용될 수 있다. 이들 모형에는 생쥐 또는 쥐 콜라겐-유도된 관절염, 쥐 어쥬번트-유도된 관절염, 그리고 콜라겐 항체-유도된 관절염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 다발성 경화증, I형-진성 당뇨병, 포도막망막염, 갑상선염, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 심근염, 기도 감작화 (천식), 낭창, 또는 대장염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 자가면역 질환 역시 본 발명의 화합물의 치료 잠재력을 평가하는데 이용될 수 있다. 이들 모형은 연구 공동체에서 충분히 확립되고 당업자에게 익숙하다 (Current Protocols in Immunology , Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).

실시예 F: 건성안 , 포도막염, 그리고 결막염의 치료를 위한 동물 모형

작용제는 토끼 콘카나발린 A (ConA) 눈물샘 모형, 스코폴아민 생쥐 모형 (피하 또는 경피), 보툴리누스균 생쥐 눈물샘 모형, 또는 눈 샘 기능장애 (ocular gland dysfunction)를 유발하는 임의의 다양한 자발적 설치류 자가-면역 모형 (가령, NOD-SCID, MRL/lpr, 또는 NZB/NZW)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 당업자에게 공지된 건성안의 한 가지 이상의 전임상 모형에서 평가될 수 있다 (Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 및 Schrader et al ., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312). 이들 모형에서 종점에는 눈 샘과 눈 (각막 등)의 조직병리학, 그리고 아마도, 눈물 생산을 측정하는 고전적인 Schirmer 검사 또는 이의 변형된 이형 (Barabino et al .)이 포함될 수 있다. 활성은 측정가능한 질환의 존재 이전에 또는 이후에 시작될 수 있는 복수의 투여 경로 (가령, 전신 또는 국소)로 투약에 의해 평가될 수 있다.

작용제는 당업자에게 공지된 포도막염의 한 가지 이상의 전임상 모형에서 평가될 수 있다. 이들에는 실험적 자가면역 포도막염 (EAU) 및 내독소 유도된 포도막염 (EIU)의 모형이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. EAU 실험은 토끼, 쥐 또는 생쥐에서 수행될 수 있고, 그리고 수동적 또는 능동적 면역화 (immunization)를 수반할 수도 있다. 가령, 동물이 동일한 항원으로 눈에 공격받은 이후에, 다수의 망막 항원이 이들 동물을 관련된 면역원 (immunogen)에 감작화시키는데 이용될 수 있다. EIU 모형은 더욱 급성이고, 그리고 아치사량 (sublethal dose)으로 리포다당류의 국소 또는 전신 투여를 수반한다. EIU 및 EAU 모형 둘 모두에 대한 종점에는 안저 검사 (fundoscopic exam), 특히, 조직병리학이 포함된다. 이들 모형은 Smith et al., Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512에서 재고된다. 활성은 측정가능한 질환의 존재 이전에 또는 이후에 시작될 수 있는 복수의 투여 경로 (가령, 전신 또는 국소)로 투약에 의해 평가된다. 앞서 열거된 일부 모형은 또한, 공막염/상공막염, 맥락막염, 섬모체염, 또는 홍채염이 발생할 수 있고, 이런 이유로 이들 질환의 치료적 처치를 위한 화합물의 잠재적 활성을 조사하는데 유용할 수 있다.

작용제는 또한, 당업자에게 공지된 결막염의 한 가지 이상의 전임상 모형에서 평가될 수도 있다. 이들 모형에는 기니-피그, 쥐, 또는 생쥐를 이용하는 설치류 모형이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 기니-피그 모형에는 능동적 또는 수동적 면역화 및/또는 난백 알부민 (ovalbumin) 또는 호그위드 (ragweed)와 같은 항원으로 면역 공격 프로토콜을 이용하는 것들이 포함된다 (Groneberg, D.A., et al ., Allergy 2003, 58, 1101-1113에서 재고됨). 쥐와 생쥐 모형은 기니-피그 모형과 전반적인 설계에서 유사하다 (Groneberg에 의해 재고됨). 활성은 측정가능한 질환의 존재 이전에 또는 이후에 시작될 수 있는 복수의 투여 경로 (가령, 전신 또는 국소)로 투약에 의해 평가될 수 있다. 이런 연구를 위한 종점에는 예로써, 눈 조직, 예를 들면, 결막의 조직학적 분석, 면역학적 분석, 생화학적 분석, 또는 분자 분석이 포함될 수 있다.

본 명세서에 기재된 것들 이외에, 본 발명의 다양한 변형은 상기 기재로부터 당해 분야의 평균적 기술자에게 명백할 것이다. 이런 변형 역시 첨부된 특허청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서에 기재된, 모든 특허, 특허 공보, 그리고 간행물을 비롯한 각 참고문헌은 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다.

Claims

3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴;
3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 화합물.
청구항 1에 있어서, 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, (3R)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, (3S)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 인산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, (3R)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 인산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, (3S)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 인산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, (3R)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, (3S)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴 인산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, (3R)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴 인산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, (3S)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴 인산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염, 그리고 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
청구항 14에 있어서, 국소 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 14에 있어서, 경피 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 16에 있어서, 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 또는 겔의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
환자에서 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 질환은 JAK 활성과 연관되고, 상기 방법은 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 자가면역 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 19에 있어서, 자가면역 질환은 피부 질환, 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 건성성 관절염, 소아 관절염, I형 당뇨병, 낭창, 건선, 염증성 장 질환, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 심근염, 또는 자가면역 갑상선 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 19에 있어서, 자가면역 질환은 수포성 피부 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 21에 있어서, 수포성 피부 질환은 심상성 천포창 (PV) 또는 수포성 유사천포창 (BP)인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 19에 있어서, 자가면역 질환은 류머티스성 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 19에 있어서, 자가면역 질환은 피부 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 24에 있어서, 피부 질환은 아토피성 피부염 또는 건선인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 24에 있어서, 피부 질환은 피부 감작화, 피부 자극, 피부 발진, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 감작화인 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 27에 있어서, 암은 고형 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 27에 있어서, 암은 전립선암, 신장암, 간암, 유방암, 폐암, 갑상선암, 카포시 육종, 캐슬만씨병 또는 췌장암인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 27에 있어서, 암은 림프종, 백혈병, 또는 다발성 골수종인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 27에 있어서, 암은 피부 T-세포 림프종 또는 피부 B-세포 림프종인 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 골수증식성 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 32에 있어서, 골수증식성 질환은 진성적혈구증가증 (PV), 본태 혈소판혈증 (ET), 원발성 골수섬유증 (PMF), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 호산구과다 증후군 (HES), 특발성 골수섬유증 (IMF), 또는 전신 비만 세포 질환 (SMCD)인 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 염증 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 34에 있어서, 염증 질환은 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염, 호흡기의 염증 질환, 염증성 근병증, 또는 심근염인 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 바이러스 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 36에 있어서, 바이러스 질환은 엡스타인 바르 바이러스 (EBV), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLV 1, 수두-대상포진 바이러스 (VZV) 또는 인간 유두종 바이러스 (HPV)인 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 장기 이식 거부반응을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 허혈 재관류 또는 허혈 사건에 관련된 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 식욕부진 또는 악액질을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 식욕부진 또는 악액질은 암에 기인하거나, 또는 암과 연관되는 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 피로를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 피로는 암에 기인하거나, 또는 암과 연관되는 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 동종이식편 거부반응 또는 이식편 대 숙주 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 류머티스성 관절염을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 건선을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 피부염을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 홍채염을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 포도막염을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 공막염을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
환자에서 결막염을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 4 및 8 내지 10중에서 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 청구항 5 내지 7 및 11 내지 13중에서 어느 한 항의 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 III의 화합물의 인산염을 제조하는 방법에 있어서, 화학식 III의 화합물을 인산과 조합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
화학식 III

여기서 R¹은 H 또는 메틸이다.
청구항 50에 있어서, 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]옥탄니트릴 인산염을 제조하는 방법인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 50에 있어서, 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]헵탄니트릴 인산염을 제조하는 방법인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 50 내지 52중 어느 한 항에 있어서, 결합은 유기 용매의 존재에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 53에 있어서, 유기 용매는 알코올인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 \54에 있어서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 그리고 부탄올로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 50 내지 52중 어느 한 항에 있어서, 결합은 대략 20℃ 이상의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 50 내지 52중 어느 한 항에 있어서, 결합은 대략 60℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.