JP2023502742A - Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法 - Google Patents

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Abstract

化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにそのような化合物を使用してJAK2及び/又はALK2に関連する疾患又は障害を処置する方法が本明細書で提供される。

Description

関連出願
この出願は、2019年11月22日に出願された米国仮出願第62/939,241号、2020年2月24日に出願された米国仮出願第62/980,562号、2020年6月5日に出願された米国仮出願第63/035,194号、及び2020年7月27日に出願された米国仮出願第63/056,768号に対して優先権を主張し、それらの内容はそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
骨髄増殖性腫瘍(MPN)は、骨髄における血球(血小板、白血球及び赤血球)の過剰生産を引き起こす一群の障害である。MPNは真性多血症(PV)、原発性又は本態性血小板血症(ET)、原発性又は特発性骨髄線維症、慢性骨髄性(骨髄球性)白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、若年性骨髄単球性白血病(JML)及び慢性好酸球性白血病(CEL)/好酸球増加症候群(HES)を含む。これらの障害は、以下の特徴の一部又は全てを共有しているので1つにまとめられる:多能性造血前駆細胞の関与、非形質転換造血前駆細胞に対する形質転換クローンの優勢、限定できる刺激の非存在下での1種又は複数の造血系列の過剰生産、in vitroでの増殖因子に依存しないコロニー形成、骨髄過形成、巨核球過形成及び異形成、1、8、9、13、及び20番染色体が主に関与する異常、血栓性及び出血性素因、過剰増殖性髄外造血、並びにCMLにおける比率と比較すると低い比率であるが、急性白血病への自然形質転換又は骨髄線維症の発症。MPNの発生率は、CMLについては毎年60歳超の個体100,000人当たりおよそ3人からJMLについては毎年、出生～14歳の小児100,000人当たり0.13人の範囲で大きく変わる(Vardiman JWら、Blood 100 (7):2292～302頁、2002)。
PCT/US2006/047369(WO2007070514) PCT/CN2017/093385(WO2018014829) 米国特許第7,598,257号 米国特許第8,722,693号 米国特許第9,249,149号 WO2018/014829 WO2010/083283
Vardiman JWら、Blood 100 (7): 2292～302頁、2002 Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、1418頁 Journal of Pharmaceutical Science、66、2 (1977) Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro編、Mack Publishing Co.、1985、Easton、PA) Holford, N. H. G.及びScheiner, L. B.、Clin. Pharmacokinet. 6: 429～453頁(1981) Loewe, S.及びMuischnek, H.、Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313～326頁(1926) Chou, T. C.及びTalalay, P.、Adv. Enzyme Regul. 22:27～55頁(1984) Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1～17巻(John Wiley and Sons、1991) Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1～5巻及び補遺(Elsevier Science Publishers、1989) Organic Reactions、1～40巻(John Wiley and Sons、1991) Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989) March、Advanced Organic Chemistry 第4版、(Wiley 1992) Carey及びSundberg、Advanced Organic Chemistry 第4版、A及びB巻(Plenum 2000、2001) Green及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis 第3版、(Wiley 1999) Arberら、Blood、2016 Greenbergら、Blood、2012 Passamontiら、ASH publications、2016 Barosiら、Leukemia、2008
MPN、並びに他のがん及び関連する兆候の新しい処置が依然として必要とされている。
ALK2阻害剤及びJAK2阻害剤を含む併用療法が本明細書で提供される。併用療法は、MPNを含む様々ながん、及び貧血等の関連する兆候の処置に有用である。併用療法は、任意の数のJAK2関連及び/又はALK2関連疾患の処置にも有用である。
ある態様では、JAK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む医薬の組合せが本明細書で提供される。
別の態様では、
(i)式Iを有するJAK2阻害剤:
Figure 2023502742000001
 又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)式IIを有するALK2阻害剤:
Figure 2023502742000002
 又はその薬学的に許容される塩
を含む、医薬の組合せが本明細書で提供される。
更に別の態様では、ALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、JAK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
更に別の態様では、ALK2阻害剤、薬学的に許容される担体、及び式Iを有するJAK2阻害剤:
Figure 2023502742000003
 又はその薬学的に許容される塩
を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
医薬組成物のある実施形態では、ALK2阻害剤は式IIの化合物:
Figure 2023502742000004
 又はその薬学的に許容される塩
である。
更に別の態様では、対象にALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びJAK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提供される。
更に別の態様では、対象にALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及び式Iを有するJAK2阻害剤:
Figure 2023502742000005
 又はその薬学的に許容される塩
を投与する工程を含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提供される。
方法のある実施形態では、ALK2阻害剤は式IIの化合物:
Figure 2023502742000006
 又はその薬学的に許容される塩
である。
ある態様では、対象にALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提供される。
がんを処置する方法のある実施形態では、ALK2阻害剤は式IIの化合物:
Figure 2023502742000007
 又はその薬学的に許容される塩
である。
がんを処置する方法の別の実施形態では、ALK2阻害剤は単剤療法として投与される。更に別の実施形態では、ALK2阻害剤は、任意の他の活性医薬成分の非存在下で投与される。更に別の実施形態では、ALK2阻害剤は、JAK2阻害剤の非存在下で投与される。
100mg/kg QDの式IIの化合物が、単独で又は式Iの化合物と組み合わせて、テルペンチンによって引き起こされたマウスにおける貧血をどのように治すかを示す図である。 30mg/kg BIDの式IIの化合物が、単独で又は式Iの化合物と組み合わせて、テルペンチンによって引き起こされたマウスにおける貧血をどのように治すかを示す図である。
ALK2阻害剤及びJAK2キナーゼ阻害剤の組合せを投与することは、対象におけるがん、例えば骨髄増殖性腫瘍(MPN)の処置に驚くほどの相乗効果を提供する。そのような手法、すなわち2種類の薬剤の組合せ又は共投与は、例えば、現在利用可能な療法に反応しない又は抵抗性である、がんを患っている個体を処置するのに有用であり得る。
本明細書に記載の通り、低用量のALK2阻害剤及びJAK2阻害剤を有効に使用してがんを処置することができ、したがって、各薬剤のより少ない投薬(臨床医によって使用される、現在承認されている推奨用量に対して)が有効な処置をもたらすことを可能にし得る、薬剤の組合せの投与の相乗効果があるという少なくとも1つの根拠が提供される。これは他の抗がん剤に対して潜在的に劇的な忍容性及び有効性の利点を提供する。
ALK2阻害剤を単剤療法として、例えばJAK2阻害剤の非存在下で使用してがんを処置する方法も本明細書に記載される。
本明細書で使用されるある特定の用語が下に記載される。本開示の化合物は標準的な命名法を使用して記載される。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、この発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
定義
本明細書で使用される様々な用語の定義が下に記載される。特定の事例において個々に又はより大きい群の一部として特に限定されない限り、用語がこの明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される場合、これらの定義は用語に当てはまる。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は一般的に、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。一般的に、本明細書で使用される命名法並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験手順は、当技術分野で周知であり、一般に採用されるものである。
本明細書で使用される場合、冠詞「a(1つの)」及び「an(1つの)」は、冠詞の文法上の目的語の1つ又は1つより多く(すなわち少なくとも1つ)を指す。例として、「1つの要素」は、1つの要素又は1つより多くの要素を意味する。更に、用語「含む(including)」並びに「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含まれる(included)」等の他の形態の使用は限定的でない。
本明細書で使用される場合、「医薬の組合せ」又は「組合せ」は、組み合わされた使用についての指示書がある若しくはない別々の化合物の製剤又は組合せ製品を指す。したがって、組合せ化合物は、互いに独立して販売もされており、それらの組み合わされた使用についての指示書だけが包装用品、例えばリーフレット等、又は例えば、医師及び医療スタッフに提供される(例えば、口頭でのコミュニケーション、筆記等におけるコミュニケーション)、連帯で活性になるための同時若しくは逐次使用についての他の情報において提供される、完全に別々の医薬剤形であるか又は医薬組成物中にあり得る。
本明細書で使用される場合、用語「単剤療法」は、処置が単一の活性医薬成分を使用して疾患又は状態を処置することを意味する。単剤療法は、薬学的に許容される担体又は賦形剤による処置を更に含み得る。本明細書で提供される方法のある実施形態では、単一の活性医薬成分は式IIの化合物である。別の実施形態では、式IIの化合物は、ヤヌスキナーゼ阻害剤と共にではなく、単剤療法として投与される。
本明細書で使用される場合、用語「処置すること」又は「処置」は、(1)疾患を防止すること;例えば、疾患、状態又は障害にかかりやすい可能性があるが、疾患の病状又は総体的症状をまだ経験も示してもいない個体において疾患、状態又は障害を防止すること;(2)疾患を阻害すること;例えば、疾患、状態又は障害の病状又は総体的症状を経験している又は示している個体において疾患、状態又は障害を阻害すること(すなわち病状及び/又は総体的症状の更なる発症を停止すること);及び(3)疾患を寛解させること;例えば、疾患、状態又は障害の病状又は総体的症状を経験している又は示している個体において疾患、状態又は障害を寛解させること(すなわち病状及び/又は総体的症状を好転させること)、例えば疾患の重症度を下げることのうちの1つ又は複数を指す。一部の実施形態では、用語「処置すること」又は「処置」は、疾患を阻害すること又は寛解させることを指す。
本明細書で使用される場合、用語「防止する」又は「防止」は、何も発生したことがない場合は障害若しくは疾患の発症がないこと、又は障害若しくは疾患の発症がすでにあった場合は更なる障害若しくは疾患の発症がないことを意味する。障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを防止する能力も考慮される。
本明細書で使用される場合、用語「患者」、「個体」、又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物は、例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ並びに海洋性哺乳動物等の家畜及びペットを含む。好ましくは、患者、対象、又は個体はヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」、「薬学的有効量」、及び「治療有効量」は、非毒性であるが、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、或いは原因の減少若しくは緩和、又は生物学的システムの任意の他の所望の変更であり得る。任意の個々の症例における適当な治療量は、日常的な実験を使用して当業者によって決定され得る。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物学的活性又は特性を無効にせず、相対的に非毒性である、担体又は希釈剤等の物質を指し、すなわち物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、それが含有される組成物の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することもなく個体に投与され得る。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体であって、既存の酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が改変された誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、これらに限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等を含む。本明細書に記載の薬学的に許容される塩は、例えば非毒性無機又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩を含む。本明細書で検討される薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般的にそのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を化学量論量の適当な塩基又は酸と、水若しくは有機溶媒中で、又はその2つの混合物中で反応させることによって調製することができ、一般的にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が使用される。フレーズ「薬学的に許容される塩」は、モノ又は1:1塩に限定されない。例えば「薬学的に許容される塩」は、ビス塩酸塩等のビス塩も含む。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、1418頁及びJournal of Pharmaceutical Science、66、2 (1977)において見出され、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、少なくとも1種の化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、組成物の患者又は対象への投与を容易にする。これらに限定されないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び局所投与を含む、化合物を投与する多数の技術が当技術分野に存在する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、患者に有用な化合物を、その意図される機能を果たすことができるように運搬又は輸送することに関与する薬学的に許容される物質、組成物又は担体、例えば、液体又は固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料を意味する。典型的には、そのような構築物は、1つの臓器又は身体の部分から別の臓器又は身体の部分に運搬又は輸送される。各担体は、本明細書に開示される化合物を含む、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働き得る物質の一部の例は、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン;セルロース、及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース;粉末トラガント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤ワックス;油、例えばラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油;グリコール、例えばプロピレングリコール;ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;表面活性剤;アルギン酸;発熱物質不含水;等張食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコール;リン酸緩衝溶液;並びに医薬製剤において採用される他の非毒性の適合性のある物質を含む。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、本明細書に開示される化合物の活性と適合性があり、患者に生理学的に許容される、ありとあらゆるコーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤等も含む。補助的な活性化合物も組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」は、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩を更に含み得る。医薬組成物に含まれ得る他の追加の成分は、当技術分野で公知であり、参照により本明細書に組み込まれる、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro編、Mack Publishing Co.、1985、Easton、PA)に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「ALK2」又は「ALK-2」は、ACVRLK2、SKR1、ACVR1A、アクチビン受容体I型、アクチビン受容体様キナーゼ2、セリン/トレオニン-タンパク質キナーゼ受容体R1、TGF-Bスーパーファミリー受容体I型、ACTRI、TSRI、アクチビンA受容体II型様キナーゼ2、アクチビン受容体1型、ヒドロキシアルキル-タンパク質キナーゼ、ACTR-I、TSR-Iとしても知られているアクチビンA受容体I型(ACVRI)を指す。したがって、「ALK2阻害剤」は、本明細書で使用される場合、ALK2の活性を調節する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「JAK2」は、JAK-STAT経路を介してサイトカイン媒介シグナルを変換する細胞内非受容体型チロシンキナーゼのヤヌスファミリー(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)のメンバーであるヤヌスキナーゼ-2を指す。したがって、「JAK2阻害剤」は、本明細書で使用される場合、JAK2の活性を調節する化合物を指す。JAK2阻害剤は、JAK2を特異的に調節する化合物並びにJAK2及び1種又は複数の他のヤヌスキナーゼを調節する化合物、例えばJAK1/2阻害剤化合物を含む。
用語「単一製剤」は、本明細書で使用される場合、有効量の両方の治療剤を患者に送達するために製剤化された単一の担体又はビヒクルを指す。単一のビヒクルは、有効量の各々の薬剤を、任意の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に送達するように設計される。一部の実施形態では、ビヒクルは錠剤、カプセル剤、丸剤、又は貼付剤である。他の実施形態では、ビヒクルは溶液剤又は懸濁剤である。
用語「単位用量」は、両方の薬剤を一緒に、1つの剤形で、処置されている患者に同時投与することを意味する。一部の実施形態では、単位用量は単一製剤である。ある特定の実施形態では、単位用量は、各ビヒクルが有効量の少なくとも1種の薬剤を薬学的に許容される担体及び賦形剤と共に含むように1種又は複数のビヒクルを含む。一部の実施形態では、単位用量は、患者に同時に投与される1つ又は複数の錠剤、カプセル剤、丸剤、又は貼付剤である。
用語「併用療法」は、本開示に記載の治療的状態又は障害を処置するための2種以上の治療用化合物の投与を指す。そのような投与は、実質的に同時の様式での、例えば、固定比の活性成分を有する単一カプセル剤での、又は各活性成分について多数若しくは別々の容器(例えばカプセル剤)でのこれらの治療用化合物の共投与を包含する。加えて、そのような投与は、各種類の治療用化合物を逐次的様式で、およそ同時に又は異なる時間に使用することも包含する。どちらの場合でも処置レジメンは、本明細書に記載の状態又は障害の処置において薬物の組合せの有益な効果を提供する。
本明細書に記載の薬剤の組合せは相乗効果を発揮し得る。用語「相乗効果」は、本明細書で使用される場合、単独で投与された各薬物の効果の単純な加算より大きい効果、例えばがん又はその症状の症候性進行を遅らせることをもたらす、例えばALK2阻害剤(例えば式IIのALK2阻害剤)及びJAK2阻害剤(例えば式IのJAK2阻害剤)等の2種の薬剤の作用を指す。相乗効果は、例えば、Sigmoid-Emax式(Holford, N. H. G.及びScheiner, L. B.、Clin. Pharmacokinet. 6:429～453頁(1981))、Loewe相加性の式(Loewe, S.及びMuischnek, H.、Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114:313～326頁(1926))及びmedian-effect式(Chou, T. C.及びTalalay, P.、Adv. Enzyme Regul. 22:27～55頁(1984))等の適切な方法を使用して計算され得る。上で言及された各式を実験データに適用し、対応するグラフを作成し、薬物の組合せの効果の判定に役立てることができる。上で言及された式に関連する対応するグラフはそれぞれ濃度-効果曲線、アイソボログラム曲線及び併用指数曲線である。
本明細書で使用される場合、用語「相乗効果」は、活性成分、すなわちALK2阻害剤及びJAK2阻害剤が一緒に使用される場合に達成される効果が、化合物を別々に使用することから得られる効果の和より大きいことを指す。
ある実施形態では、有効量のJAK2阻害剤及びALK2阻害剤を含む併用療法が本明細書で提供される。薬剤の組合せ(すなわちALK2阻害剤(例えば、式IIのALK2阻害剤)及びJAK2阻害剤(例えば、式IのJAK2阻害剤))の「有効量」は、組合せで処置される障害のベースラインの臨床的に観察可能な徴候及び症状に対する観察可能な改善をもたらすのに十分な量である。
「経口剤形」は、経口投与のために処方された又は経口投与を目的とした単位剤形を含む。
治療剤の組合せ並びにがん及び関連する兆候を処置するための薬剤の組合せの投与が本明細書で提供される。本明細書で使用される場合、用語「がん」は、貧血等の関連する兆候を含む。本明細書で使用される場合、「薬剤の組合せ」及び同様の用語は、2種類の薬剤の組合せ:ALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びJAK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩を指す。個々の薬剤のラセミ混合物の使用も提供される。薬理学的に活性な代謝産物は、不活性であるが、投与後に体内で薬理学的に活性な形態に変換されるものを含む。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に述べられていない限り、指定された炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味し(すなわちC1～C6-アルキルは1～6個の炭素原子を有するアルキルを意味する)、直鎖及び分枝鎖を含む。ある実施形態では、C1～C3、C1～C4、C1～C6アルキル基が本明細書で提供される。例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルを含む。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、ある特定の実施形態では、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する2～4、2～6、又は2～8個の炭素原子を含有する炭化水素部分から得られる一価の基を指す。アルケニル基は別の基との付着点であってもなくてもよい。用語「アルケニル」は、これらに限定されないが、エテニル、1-プロペニル、1-ブテニル、ヘプテニル、オクテニル等を含む。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、ある特定の実施形態では、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する2～4、2～6、又は2～8個の炭素原子を含有する炭化水素部分から得られる一価の基を指す。アルキニル基は別の基との付着点であってもなくてもよい。用語「アルキニル」は、これらに限定されないが、エチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等を含む。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は-O-アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。アルコキシは、例としてメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ等を含む。ある実施形態では、C1～C3、C1～C4、C1～C6アルコキシ基が本明細書で提供される。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は別の置換基の一部として、特に述べられていない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、1、2又は3つの環を有し、そのような環が縮合されてもよい、部分的又は完全に飽和している非芳香族炭素環系を意味する。用語「縮合される」は、第1の環と共通の(すなわち共有される)2つの隣接する原子を有することによって、第2の環が存在する(すなわち付着する又は形成される)ことを意味する。シクロアルキルは、二環内の各々の個々の環が3～10、3～8、3～7、3～6、及び5～10個の原子で変動する性質で架橋又はスピロ環式であり得る二環式構造も含む。用語「シクロアルキル」は、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、スピロ[3.3]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル及びビシクロ[1.1.1]ペンチルを含む。ある実施形態では、3～10員シクロアルキル基が本明細書で提供される。別の実施形態では、C8シクロアルキル基が本明細書で提供される。更に別の実施形態では、ビシクロ-C8シクロアルキル基が本明細書で提供される。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、N、O、及びSから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、1、2又は3つの環を有し、そのような環が縮合されてもよい非芳香族炭素環系を意味し、縮合は上で定義されている。ヘテロシクロアルキルは、二環内の各々の個々の環が3～8、5～10、4～6、又は3～10個の原子で変動し、0、1、又は2つのN、O、又はS原子を含有する性質で架橋又はスピロ環式であり得る二環式構造も含む。用語「ヘテロシクロアルキル」は、環状エステル(すなわちラクトン)及び環状アミド(すなわちラクタム)を含み、これらに限定されないが、特にエポキシジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル(すなわちオキサニル)、ピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、1,3-オキサジナニル、1,3-チアジナニル、2-アザ-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ-[2.2.1]ヘプタニル、3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサニル、2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]-オクタニル、3-オキサ-7-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナニル、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.5]ノナニル、3-オキサスピロ[5.3]-ノナニル、及び8-オキサビシクロ-[3.2.1]オクタニルも含む。ある実施形態では、3～10員ヘテロシクロアルキル基が本明細書で提供される。別の実施形態では、5～10員ヘテロシクロアルキル基が本明細書で提供される。更に別の実施形態では、4～6員ヘテロシクロアルキル基が本明細書で提供される。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSから独立して選択される1、2、3、又は4個ヘテロ原子を含有し、1、2、又は3つの環を有し、そのような環が縮合されてもよい、芳香族炭素環系を意味し、縮合は上で定義されている。用語「ヘテロアリール」は、これらに限定されないが、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]-ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]-ピリジニル、1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾリル、2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]-ピラゾリル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリル、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]-[1,2,4]トリアゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾリル及び4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾリルを含む。ある実施形態では、5～10員ヘテロアリール基が本明細書で提供される。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分が、様々な環原子(すなわち特定の付着点の表示なしに示される又は記載される)により指定された部分に結合又はそうでなければ付着し得る場合、炭素原子又は例えば三価の窒素原子によるかどうかにかかわらず、全ての可能な点が意図されることが理解されるべきである。例えば、用語「ピリジニル」は、2-、3-又は4-ピリジニルを意味し、用語「チエニル」は2-又は3-チオエニルを意味する等である。
本明細書で使用される場合、用語「置換されている」は、原子又は原子団が、別の基に付着した置換基として水素を置き換えたことを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「任意選択で置換されている」は、言及された基が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。一実施形態では、言及された基は0個の置換基で任意選択で置換されている、すなわち言及された基は置換されていない。別の実施形態では、言及された基は、本明細に記載の基から個々に及び独立して選択される1つ又は複数の追加の基で任意選択で置換されている。
医薬の組合せ
ある態様では、JAK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む医薬の組合せが本明細書で提供される。
別の態様では、ALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及び
(i)式Iを有するJAK2阻害剤:
Figure 2023502742000008
 (式中、
R1、R2及びR3は独立して水素、ハロ、及びC1～4アルキルからなる群から選択され、
R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、及びC1～4アルコキシからなる群から選択され、
Zは3～6員シクロアルキルである)
又はその薬学的に許容される塩
を含む、医薬の組合せが本明細書で提供される。
医薬の組合せのある実施形態では、ALK2阻害剤は式IIの化合物:
Figure 2023502742000009
 (式中、
R1はヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルであり、
R2はC1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルコキシ、3～6員シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全てはR3で任意選択で置換されており、
R3はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、SO2-C1～C3アルキル、及びSO3Hからなる群から選択される)
又はその薬学的に許容される塩
である。
式IIのある実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルである。別の実施形態では、R2はテトラヒドロピランである。更に別の実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルであり、R2はテトラヒドロピランである。
更に別の態様では、
(i)式Iを有するJAK2阻害剤:
Figure 2023502742000010
 (式中、
R1、R2及びR3は独立して水素、ハロ、及びC1～4アルキルからなる群から選択され、
R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、及びC1～4アルコキシからなる群から選択され、
Zは3～6員シクロアルキルである)
又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)式IIaを有するALK2阻害剤:
Figure 2023502742000011
 (式中、
Lは結合、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、又は-C(O)-NH-(CH2)n-であり、
nは1、2、又は3であり、
R1は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1～C3アルキルから独立して選択される置換基で1、2、又は3回任意選択で置換されている3～7員シクロアルキル;ヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルから選択され、
R4及びR5は各々独立してH、ハロゲン、C1～C3アルキルからなる群から選択され、
R6はR2で1、2、又は3回任意選択で置換されている5～10員ヘテロシクロアルキルであり、
R2は各出現において独立してC1～C3アルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、C1～C3アルキル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルキル、(CH2)m-R3からなる群から選択され、アルキル及びアルコキシは、ハロ又はシアノで1、2、又は3回独立して任意選択で置換されており、
mは0、1、2又は3であり、
R3は、オキソ、SO2-C1～C3アルキル、C1～C3アルキル、及び3～6員シクロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で1、2、又は3回任意選択で置換されている4～6員ヘテロシクロアルキルであり、アルキル及びシクロアルキルは、ハロで1、2、又は3回任意選択で置換されており、
或いは、2つのR3は、それらが付着した原子と一緒になって3～6員シクロアルキルを形成する)
又はその薬学的に許容される塩
を含む、医薬の組合せが本明細書で提供される。
式IIaのある実施形態では、L-R6は、
Figure 2023502742000012
 (式中、yは1、2、又は3である)
である。
医薬の組合せのある実施形態では、式IIaのALK2阻害剤は式IIbの化合物:
Figure 2023502742000013
 又はその薬学的に許容される塩
である。
更に別の態様では、
(i)式Iを有するJAK2阻害剤:
Figure 2023502742000014
 (式中、
R1、R2及びR3は独立して水素、ハロ、及びC1～4アルキルからなる群から選択され、
R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、及びC1～4アルコキシからなる群から選択され、
Zは3～6員シクロアルキルである)
又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)式IIを有するALK2阻害剤:
Figure 2023502742000015
 (式中、
R1はヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルであり、
R2はC1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルコキシ、3～6員シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全てはR3で任意選択で置換されており、
R3はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、SO2-C1～C3アルキル、及びSO3Hからなる群から選択される)
又はその薬学的に許容される塩
を含む、医薬の組合せが本明細書で提供される。
式Iのある実施形態では、R1は水素である。別の実施形態では、R2は水素である。更に別の実施形態では、R3は水素である。更に別の実施形態では、R4はシアノである。ある実施形態では、R1、R2及びR3は全て水素であり、R4はシアノである。別の実施形態では、Zはシクロペンチルである。
式IIのある実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルである。別の実施形態では、R1は、
Figure 2023502742000016
 である。
更に別の実施形態では、R2はテトラヒドロピランである。別の実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルであり、R2はテトラヒドロピランである。
式IIのある実施形態では、L-R6は、
Figure 2023502742000017
 (式中、yは1、2、又は3である)
である。
医薬の組合せの別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩である。
医薬の組合せの更に別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩である。
医薬の組合せの別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-プロパンニトリルリン酸塩である。
医薬の組合せの更に別の実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
医薬の組合せのある実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩である。
医薬の組合せの別の実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
医薬の組合せの更に別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
医薬の組合せの更に別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルリン酸塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
医薬の組合せのある実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩である。
医薬の組合せの別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルリン酸塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態では、ALK2阻害剤は5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、及び50mgからなる群から選択される用量で投与され、別の実施形態では、ALK2阻害剤は5mgの用量で投与される。更に別の実施形態では、ALK2阻害剤は10mgの用量で投与される。更に別の実施形態では、ALK2阻害剤は15mgの用量で投与される。ある実施形態では、ALK2阻害剤は20mgの用量で投与される。別の実施形態では、ALK2阻害剤は25mgの用量で投与される。更に別の実施形態では、ALK2阻害剤は50mgの用量で投与される。更に別の実施形態では、ALK2阻害剤は錠剤として経口投与される。別の実施形態では、ALK2阻害剤は1日1回(QD)投与される。
ある実施形態では、JAK2阻害剤は5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、及び50mgからなる群から選択される用量で投与され、別の実施形態では、JAK2阻害剤は5mgの用量で投与される。更に別の実施形態では、JAK2阻害剤は10mgの用量で投与される。更に別の実施形態では、JAK2阻害剤は15mgの用量で投与される。ある実施形態では、JAK2阻害剤は20mgの用量で投与される。別の実施形態では、JAK2阻害剤は25mgの用量で投与される。更に別の実施形態では、JAK2阻害剤は50mgの用量で投与される。更に別の実施形態では、JAK2阻害剤は錠剤として経口投与される。別の実施形態では、JAK2阻害剤は1日2回(BID)投与される。
ある実施形態では、ALK2は50mg QDの用量で投与され、JAK2阻害剤は15mg BIDの用量で投与される。別の実施形態では、ALK2は50mg QDの用量で投与され、JAK2阻害剤は20mg BIDの用量で投与される。更に別の実施形態では、ALK2は50mg QDの用量で投与され、JAK2阻害剤は25mg BIDの用量で投与される。更に別の実施形態では、ALK2は50mg QDの用量で投与され、JAK2阻害剤は10mg BIDの用量で投与される。
本明細書で提供される医薬の組合せの投与は、例えば症状を緩和すること、症状の進行を遅延させること又は症状を阻害することに関して有益な効果、例えば相乗的治療効果をもたらすことができ、本発明の組合せにおいて使用される薬学的活性成分のうちの1種だけを適用する単剤療法と比較して、更なる驚くべき有益な効果、例えば、より少ない副作用、生活の質の改善又は罹患率の低下ももたらすことができる。
本明細書で提供されるJAK2阻害剤、それらの合成、及びJAK2に対するそれらの生物学的活性は、その全体が参照により組み込まれるPCT/US2006/047369(WO2007070514)において見出され得る。
本明細書で提供されるALK2阻害剤、それらの合成、及びALK2に対するそれらの生物学的活性は、その全体が参照により組み込まれるPCT/CN2017/093385(WO2018014829)において見出され得る。
医薬組成物
ある態様では、JAK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、ALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
別の態様では、ALK2阻害剤、薬学的に許容される担体、及び式Iを有するJAK2阻害剤:
Figure 2023502742000018
 (式中、
R1、R2及びR3は独立して水素、ハロ、及びC1～4アルキルからなる群から選択され、
R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、及びC1～4アルコキシからなる群から選択され、
Zは3～6員シクロアルキルである)
又はその薬学的に許容される塩
を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
式Iのある実施形態では、R1は水素である。別の実施形態では、R2は水素である。更に別の実施形態では、R3は水素である。更に別の実施形態では、R4はシアノである。ある実施形態では、R1、R2及びR3は全て水素であり、R4はシアノである。別の実施形態では、Zはシクロペンチルである。
医薬組成物のある実施形態では、ALK2阻害剤は式IIの化合物:
Figure 2023502742000019
 (式中、
R1はヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルであり、
R2はC1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルコキシ、3～6員シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全てはR3で任意選択で置換されており、
R3はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、SO2-C1～C3アルキル、及びSO3Hからなる群から選択される)
又はその薬学的に許容される塩
である。
式IIのある実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルである。別の実施形態では、R2はテトラヒドロピランである。更に別の実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルであり、R2はテトラヒドロピランである。
別の態様では、薬学的に許容される担体、
(i)式Iを有するJAK2阻害剤:
Figure 2023502742000020
 (式中、
R1、R2及びR3は独立して水素、ハロ、及びC1～4アルキルからなる群から選択され、
R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、及びC1～4アルコキシからなる群から選択され、
Zは3～6員シクロアルキルである)
又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)式IIaを有するALK2阻害剤:
Figure 2023502742000021
 (式中、
Lは結合、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、又は-C(O)-NH-(CH2)n-であり、
nは1、2、又は3であり、
R1は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1～C3アルキルから独立して選択される置換基で1、2、又は3回任意選択で置換されている3～7員シクロアルキル;ヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルから選択され、
R4及びR5は各々独立してH、ハロゲン、C1～C3アルキルからなる群から選択され、
R6はR2で1、2、又は3回任意選択で置換されている5～10員ヘテロシクロアルキルであり、
R2は各出現において独立してC1～C3アルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、C1～C3アルキル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルキル、(CH2)m-R3からなる群から選択され、アルキル及びアルコキシはハロ又はシアノで1、2、又は3回独立して任意選択で置換されており、
mは0、1、2又は3であり、
R3はオキソ、SO2-C1～C3アルキル、C1～C3アルキル、及び3～6員シクロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で1、2、又は3回任意選択で置換されている4～6員ヘテロシクロアルキルであり、アルキル及びシクロアルキルはハロで1、2、又は3回任意選択で置換されており、
或いは2つのR3は、それらが付着している原子と一緒になって3～6員シクロアルキルを形成する)
又はその薬学的に許容される塩
を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
式IIaのある実施形態では、L-R6は、
Figure 2023502742000022
 (式中、yは1、2、又は3である)
である。
医薬組成物のある実施形態では、式IIaのALK2阻害剤は式IIbの化合物:
Figure 2023502742000023
 又はその薬学的に許容される塩
である。
式IIa及び式IIbのある実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルである。別の実施形態では、R2はテトラヒドロピランである。更に別の実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルであり、R2はテトラヒドロピランである。
更に別の態様では、薬学的に許容される担体、
(i)式Iを有するJAK2阻害剤:
Figure 2023502742000024
 (式中、
R1、R2及びR3は独立して水素、ハロ、及びC1～4アルキルからなる群から選択され、
R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、及びC1～4アルコキシからなる群から選択され、
Zは3～6員シクロアルキルである)
又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)式IIを有するALK2阻害剤:
Figure 2023502742000025
 (式中、
R1はヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルであり、
R2はC1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルコキシ、3～6員シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全てはR3で任意選択で置換されており、
R3はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、SO2-C1～C3アルキル、及びSO3Hからなる群から選択される)
又はその薬学的に許容される塩
を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。
式Iのある実施形態では、R1は水素である。別の実施形態では、R2は水素である。更に別の実施形態では、R3は水素である。更に別の実施形態では、R4はシアノである。ある実施形態では、R1、R2及びR3は全て水素であり、R4はシアノである。別の実施形態では、Zはシクロペンチルである。
式IIのある実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルである。別の実施形態では、R1は、
Figure 2023502742000026
 である。
式IIの更に別の実施形態では、R2はテトラヒドロピランである。別の実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルであり、R2はテトラヒドロピランである。
医薬組成物の別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩である。
医薬組成物の更に別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩である。
医薬組成物の別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-プロパンニトリルリン酸塩である。
医薬組成物の更に別の実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
医薬組成物のある実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩である。
医薬組成物の別の実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
医薬組成物の更に別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
医薬組成物の更に別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルリン酸塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
医薬組成物のある実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩である。
医薬組成物の別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルリン酸塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、開示される化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書で提示される化合物の範囲内に含まれる。
本明細書に記載の化合物は、1つ又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界において通常見出される原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられている同位体標識された化合物も含む。本明細書に記載の化合物に含めるのに適した同位体の例は、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、及び35Sを含み、これらに限定されない。別の実施形態では、同位体標識された化合物は、薬物又は基質組織分布研究において有用である。別の実施形態では、重水素等のより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性(例えば、in vivo半減期の増加又は必要投与量の減少)をもたらす。更に別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は2H(すなわち重水素)同位体を含む。
更に別の実施形態では、11C、18F、15O及び13N等の陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影(PET)研究において有用である。同位体標識された化合物は、任意の適切な方法によって、又は他の場合に採用される標識されていない試薬の代わりに、適当な同位体標識された試薬を使用するプロセスによって調製される。
本明細書に記載の特定の化合物、及び異なる置換基を有する本明細書に記載の式の1つ又は複数によって包含される他の化合物は、本明細書に記載の技術及び材料を使用し、例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1～17巻(John Wiley and Sons、1991);Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1～5巻及び補遺(Elsevier Science Publishers、1989);Organic Reactions、1～40巻(John Wiley and Sons、1991)、Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989)、March、Advanced Organic Chemistry 第4版、(Wiley 1992);Carey及びSundberg、Advanced Organic Chemistry 第4版、A及びB巻(Plenum 2000、2001)、並びにGreen及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis第3版、(Wiley 1999)(これらの全てはそのような開示のために参照により組み込まれる)に記載の通りに合成される。本明細書に記載の通りの化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供される通りの式において見出される様々な部分の導入のために、適当な試薬及び条件を使用して改変される。
一部の実施形態では、JAK2阻害剤はルキソリチニブ(JAK1/2阻害剤)である。ルキソリチニブ((R)-3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-シクロペンチルプロパンニトリル)(INCB018424と称されることがある)及びその薬学的に許容される塩は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,598,257号において以前に記載されている。ルキソリチニブリン酸塩は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,722,693号に記載されている。本開示はとりわけ、ルキソリチニブ又はその薬学的に許容される塩を使用する併用方法を記載する。一部の実施形態では、JAK2阻害剤は、1つ又は複数の水素原子が重水素原子によって置き換えられているルキソリチニブ又はその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、JAK2阻害剤は、米国特許第9,249,149号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)における化合物のいずれか又はその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、JAK2阻害剤はCTP-543又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、化合物は式IIIの化合物:
Figure 2023502742000027
 又はその薬学的に許容される塩、(式中、
R1はH及びDから選択され、
各R2は独立してH及びDから選択され、但し共通の炭素に付着した各R2は同じであることを条件とし、
各R3は独立してH及びDから選択され、但し共通の炭素に付着した各R3は同じであることを条件とし、
R4はH及びDから選択され、
各R5は同じであり、H及びDから選択され、
R6、R7、及びR8は各々独立してH及びDから選択され、但しR1がHである場合、各R2及び各R3はHであり、R4はHであり、R6、R7、及びR8の各々はHであり、そして各R5はDである)
である。
一部の実施形態では、JAK2阻害剤は、下の表における以下の化合物100～130から選択される式IIIの化合物(式中、R6、R7、及びR8は各々Hである)又はその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、JAK2阻害剤は、下の表における以下の化合物200～231から選択される式IIIの化合物(式中、R6、R7、及びR8は各々Dである)又はその薬学的に許容される塩である。
Figure 2023502742000028
Figure 2023502742000029
Figure 2023502742000030
一部の実施形態では、JAK2阻害剤はバリシチニブである。
一部の実施形態では、JAK2阻害剤はフェドラチニブである。
一部の実施形態では、JAK2阻害剤はモメロチニブである。
一部の実施形態では、JAK2阻害剤はBMS-911543である。
一部の実施形態では、JAK2阻害剤はパクリチニブである。
一部の実施形態では、JAK2阻害剤はNS-018である。
一部の実施形態では、JAK2阻害剤はNVP-BBT594である。
一部の実施形態では、JAK2阻害剤はNVP-CHZ868である。
本明細書に記載の化合物は、商業的供給源から入手可能な化合物から開始する任意の適切な手順を使用して合成される、又は本明細書に記載の手順を使用して調製される。
処置の方法
それを必要とする対象にALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びJAK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む併用療法も本明細書で提供される。
併用療法のある実施形態では、JAK2阻害剤は式Iの化合物:
Figure 2023502742000031
(式中、
R1、R2及びR3は独立して水素、ハロ、及びC1～4アルキルからなる群から選択され、
R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、及びC1～4アルコキシからなる群から選択され、
Zは3～6員シクロアルキルである)
又はその薬学的に許容される塩
である。
式Iのある実施形態では、R1は水素である。別の実施形態では、R2は水素である。更に別の実施形態では、R3は水素である。更に別の実施形態では、R4はシアノである。ある実施形態では、R1、R2及びR3は全て水素であり、R4はシアノである。別の実施形態では、Zはシクロペンチルである。
併用療法の別の実施形態では、ALK2阻害剤は式IIの化合物:
Figure 2023502742000032
 (式中、
R1はヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルであり、
R2はC1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルコキシ、3～6員シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全てはR3で任意選択で置換されており、
R3はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、SO2-C1～C3アルキル、及びSO3Hからなる群から選択される)
又はその薬学的に許容される塩である。
式IIのある実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルである。別の実施形態では、R1は、
Figure 2023502742000033
 である。
式IIの更に別の実施形態では、R2はテトラヒドロピランである。別の実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルであり、R2はテトラヒドロピランである。
併用療法の別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩である。
併用療法の更に別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩である。
併用療法の別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-プロパンニトリルリン酸塩である。
併用療法の更に別の実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
併用療法のある実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩である。
併用療法の別の実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
併用療法の更に別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
併用療法の更に別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルリン酸塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
併用療法のある実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩である。
併用療法の別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルリン酸塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書で提供される併用療法は、それを必要とする対象に、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組合せ又は組成物を投与する工程を含む、対象において疾患又は状態を処置する方法において使用され得る。
ある態様では、対象にALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びJAK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提供される。
ある態様では、対象にALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及びJAK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、それを必要とする対象において貧血を処置する方法が本明細書で提供される。
別の態様では、対象にALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及び式Iを有するJAK2阻害剤:
Figure 2023502742000034
 (式中、
R1、R2及びR3は独立して水素、ハロ、及びC1～4アルキルからなる群から選択され、
R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、及びC1～4アルコキシからなる群から選択され、
Zは3～6員シクロアルキルである)
又はその薬学的に許容される塩
を投与する工程を含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提供される。
方法のある実施形態では、ALK2阻害剤は式IIの化合物:
Figure 2023502742000035
 (式中、
R1はヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルであり、
R2はC1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルコキシ、3～6員シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全てはR3で任意選択で置換されており、
R3はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、SO2-C1～C3アルキル、及びSO3Hからなる群から選択される)
又はその薬学的に許容される塩
である。
更に別の態様では、対象に
(i)式Iを有するJAK2阻害剤:
Figure 2023502742000036
 (式中、
R1、R2及びR3は独立して水素、ハロ、及びC1～4アルキルからなる群から選択され、
R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、及びC1～4アルコキシからなる群から選択され、
Zは3～6員シクロアルキルである)
又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)式IIaを有するALK2阻害剤:
Figure 2023502742000037
 (式中、
Lは結合、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、又は-C(O)-NH-(CH2)n-であり、
nは1、2、又は3であり、
R1は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1～C3アルキルから独立して選択される置換基で1、2、又は3回任意選択で置換されている3～7員シクロアルキル;ヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルから選択され、
R4及びR5は各々独立してH、ハロゲン、C1～C3アルキルからなる群から選択され、
R6はR2で1、2、又は3回任意選択で置換されている5～10員ヘテロシクロアルキルであり、
R2は各出現において独立してC1～C3アルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、C1～C3アルキル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルキル、(CH2)m-R3からなる群から選択され、アルキル及びアルコキシはハロ又はシアノで1、2、又は3回独立して任意選択で置換されており、
mは0、1、2又は3であり、
R3は、オキソ、SO2-C1～C3アルキル、C1～C3アルキル、及び3～6員シクロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で1、2、又は3回任意選択で置換されている4～6員ヘテロシクロアルキルであり、アルキル及びシクロアルキルはハロで1、2、又は3回任意選択で置換されており、
或いは2つのR3は、それらが付着している原子と一緒になって3～6員シクロアルキルを形成する)
又はその薬学的に許容される塩
を投与する工程を含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提供される。
式IIaのある実施形態では、L-R6は、
Figure 2023502742000038
 (式中、yは1、2、又は3である)
である。
方法のある実施形態では、式IIaのALK2阻害剤は式IIbの化合物:
Figure 2023502742000039
 又はその薬学的に許容される塩
である。
式IIa及び式IIbのある実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルである。別の実施形態では、R2はテトラヒドロピランである。更に別の実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルであり、R2はテトラヒドロピランである。
更に別の態様では、対象に
(i)式Iを有するJAK2阻害剤:
Figure 2023502742000040
 (式中、
R1、R2及びR3は独立して水素、ハロ、及びC1～4アルキルからなる群から選択され、
R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、及びC1～4アルコキシからなる群から選択され、
Zは3～6員シクロアルキルである)
又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)式IIを有するALK2阻害剤:
Figure 2023502742000041
 (式中、
R1はヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルであり、
R2はC1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルコキシ、3～6員シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全てはR3で任意選択で置換されており、
R3はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、SO2-C1～C3アルキル、及びSO3Hからなる群から選択される)
又はその薬学的に許容される塩
を投与する工程を含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提供される。
式Iのある実施形態では、R1は水素である。別の実施形態では、R2は水素である。更に別の実施形態では、R3は水素である。更に別の実施形態では、R4はシアノである。ある実施形態では、R1、R2及びR3は全て水素であり、R4はシアノである。別の実施形態では、Zはシクロペンチルである。
方法の別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩である。
方法の更に別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩である。
方法の別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-プロパンニトリルリン酸塩である。
方法の更に別の実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
方法のある実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩である。
方法の別の実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
方法の更に別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
方法の更に別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルリン酸塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
方法のある実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩である。
方法の別の実施形態では、式IのJAK2阻害剤は(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルリン酸塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩である。
方法のある実施形態では、ALK2阻害剤及びJAK2阻害剤は別々に投与される。
ある態様では、対象にALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法が本明細書で提供される。
がんを処置する方法のある実施形態では、ALK2阻害剤は式IIaの化合物:
Figure 2023502742000042
 (式中、
Lは結合、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、又は-C(O)-NH-(CH2)n-であり、
nは1、2、又は3であり、
R1はヒドロキシル、ハロゲン、C1～C3アルキルから独立して選択される置換基で1、2、又は3回任意選択で置換されている3～7員シクロアルキル;ヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルから選択され、
R4及びR5は各々独立してH、ハロゲン、C1～C3アルキルからなる群から選択され、
R6はR2で1、2、又は3回任意選択で置換されている5～10員ヘテロシクロアルキルであり、
R2は各出現において独立してC1～C3アルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3アルコキシ-C1～C3アルキル、C1～C3アルキル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルキル、(CH2)m-R3からなる群から選択され、アルキル及びアルコキシは、ハロ又はシアノで1、2、又は3回独立して任意選択で置換されており、
mは0、1、2又は3であり、
R3はオキソ、SO2-C1～C3アルキル、C1～C3アルキル、及び3～6員シクロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で1、2、又は3回任意選択で置換されている4～6員ヘテロシクロアルキルであり、アルキル及びシクロアルキルはハロで1、2、又は3回任意選択で置換されており、
或いは、2つのR3は、それらが付着している原子と一緒になって3～6員シクロアルキルを形成する)
又はその薬学的に許容される塩
である。
がん処置、式IIaのある実施形態では、L-R6は、
Figure 2023502742000043
 (式中、yは1、2、又は3である)
である。
がん処置のある実施形態では、式IIaのALK2阻害剤は式IIbの化合物:
Figure 2023502742000044
 又はその薬学的に許容される塩である。
式IIa及び式IIbのある実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルである。別の実施形態では、R2はテトラヒドロピランである。更に別の実施形態では、R1はヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルであり、R2はテトラヒドロピランである。
がんを処置する方法の別の実施形態では、式IIaのALK2阻害剤は式IIの化合物:
Figure 2023502742000045
 (式中、
R1はヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルであり、
R2はC1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルコキシ、3～6員シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全てはR3で任意選択で置換されており、
R3はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、SO2-C1～C3アルキル、及びSO3Hからなる群から選択される)
又はその薬学的に許容される塩
である。
がんを処置する方法の更に別の実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
がんを処置する方法のある実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩である。
がんを処置する方法の別の実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
がんを処置する方法の更に別の実施形態では、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-ニコチンアミドフマル酸塩二水和物である。
がんを処置する方法の別の実施形態では、ALK2阻害剤は単剤療法として投与される。がんを処置する方法の更に別の実施形態では、ALK2阻害剤は任意の他の活性医薬成分の非存在下で投与される。がんを処置する方法の更に別の実施形態では、ALK2阻害剤はヤヌスキナーゼ阻害剤の非存在下で投与される。
方法の別の実施形態では、がんは骨髄増殖性腫瘍である。
方法の別の実施形態では、がんは骨髄異形成症候群である。骨髄異形成症候群(MDS)は、以下の1つ又は複数によって特徴付けられる造血幹細胞障害を含み得る:無効な血球産生、進行性血球減少症、急性白血病への進行のリスク又は形態及び成熟障害(骨髄造血不全)を有する細胞性骨髄。骨髄異形成症候群は不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、芽球増加を伴う不応性貧血、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血及び慢性骨髄単球性白血病も含み得る。
方法の更に別の実施形態では、がんは慢性骨髄白血病(CML)、真性多血症(PV)、本態性血小板血症(ET)、骨髄線維症(MF)、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、非定型慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、及び急性骨髄白血病(AML)からなる群から選択される。更に別の実施形態では、がんは骨髄線維症(MF)である。
方法のある実施形態では、がんは原発性骨髄線維症、真性多血症後骨髄線維症、又は本態性血小板血症後骨髄線維症からなる群から選択される。
ある態様では、対象に式IのJAK2阻害剤及び式IIのALK2阻害剤を投与する工程を含む、それを必要とする対象において貧血を処置する方法が本明細書で提供される。
方法の別の実施形態では、貧血はがん誘導性貧血である。
方法の別の実施形態では、貧血は骨髄増殖性又は骨髄異形成血液悪性腫瘍に起因する。
方法の別の実施形態では、貧血は骨髄線維症誘導性貧血である。
貧血を処置する方法のある実施形態では、式IのJAK2阻害剤は3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩であり、式IIのALK2阻害剤は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物である。
方法の別の実施形態では、対象はヒトである。
方法の更に別の実施形態では、処置はALK2阻害剤及びJAK2阻害剤を実質的に同時に投与することを含む。
方法の更に別の実施形態では、処置はALK2阻害剤及びJAK2阻害剤を異なる時間に投与することを含む。
方法のある実施形態では、ALK2阻害剤が対象に投与され、後にJAK2阻害剤の投与が続く。別の実施形態では、JAK2阻害剤が対象に投与され、後にALK2阻害剤の投与が続く。
方法の別の実施形態では、ALK2阻害剤及び/又はJAK2阻害剤は、ALK2阻害剤及びJAK2阻害剤の一方又は両方が単独で投与される場合に有効でない投与量で投与されるが、その量は組合せにおいて有効である。
更に別の態様では、それを必要とする対象に2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-ビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩、及び(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、がんを処置する方法が本明細書で提供される。
更に別の態様では、それを必要とする対象に2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-ビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩及び(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルリン酸塩を投与する工程を含む、がんを処置する方法が本明細書で提供される。
ある態様では、それを必要とする対象に2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-ビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩、及び(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、骨髄線維症(MF)を処置する方法が本明細書で提供される。
別の態様では、それを必要とする対象に2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-ビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩及び(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルリン酸塩を投与する工程を含む、骨髄線維症を処置する方法が本明細書で提供される。
更に別の態様では、それを必要とする対象に2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-ビシクロ-[2.2.2]-オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-1-イル)-フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩、及び(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、真性多血症(PV)を処置する方法が本明細書で提供される。
別の態様では、それを必要とする対象に2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-ビシクロ-[2.2.2]-オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-1-イル)-フェニル)ニコチンアミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩及び(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルリン酸塩を投与する工程を含む、真性多血症(PV)を処置する方法が本明細書で提供される。
更に別の態様では、それを必要とする対象に式IIの化合物:
Figure 2023502742000046
 (式中、
R1はヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルであり、
R2はC1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルコキシ、3～6員シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全てはR3で任意選択で置換されており、
R3はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、SO2-C1～C3からなる群から選択される)
又はその薬学的に許容される塩
であるALK2阻害剤を投与する工程を含み、
式IIの化合物が単剤療法として投与される、骨髄線維症(MF)を処置する方法が本明細書で提供される。
骨髄線維症(MF)を処置する方法のある実施形態では、式IIの化合物は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-ビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
骨髄線維症(MF)を処置する方法のある実施形態では、式IIの化合物は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
骨髄線維症(MF)を処置する方法の別の実施形態では、式IIの化合物は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
骨髄線維症(MF)を処置する方法のある実施形態では、式IIの化合物は2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-ビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミドフマル酸塩二水和物である。
更に別の態様では、それを必要とする対象にJAK2阻害剤及びALK2阻害剤を投与する工程を含む、JAK2関連障害を処置する方法が本明細書で提供される。
方法のある実施形態では、JAK2関連障害は真性多血症、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚刺激、皮膚発疹、接触皮膚炎、アレルギー性接触感作、尋常性天疱瘡(PV)、及び水疱性類天疱瘡(BP)からなる群から選択される。
方法のある実施形態では、方法は、処置を必要とする(必要とすると特定された対象を含む)対象(これらに限定されないが、ヒト又は動物を含む)への本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む治療有効量の組合せ又は組成物の投与を含む。
方法の別の実施形態では、処置はALK2阻害剤の量及びJAK2阻害剤の量を共投与することを含む。ある実施形態では、ALK2阻害剤の量及びJAK2阻害剤の量は、単一製剤又は単位剤形中にある。更に他の実施形態では、ALK2阻害剤の量及びJAK2阻害剤の量は、別々の製剤又は単位剤形中にある。
前述の方法において、処置は、ALK2阻害剤の量及びJAK2阻害剤の量を実質的に同時に投与すること、又はALK2阻害剤の量及びJAK2阻害剤の量を異なる時間に投与することを含み得る。前述の方法の一部の実施形態では、ALK2阻害剤の量及び/又はJAK2阻害剤の量は、ALK2阻害剤及びJAK2阻害剤の一方又は両方が単独で投与される場合に有効でない投与量で投与されるが、この量は組合せにおいて有効である。
一部の実施形態では、方法又は処置は、ベースラインに対して患者におけるヘプシジン血清レベルを、患者における通常レベルと比較して、又はJAK2阻害剤単独で処置された患者におけるレベルと比較して低下させる。ヘプシジン血清レベルは、約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%超又は約100%低下し得る。一部の実施形態では、ヘプシジン血清レベルは、ベースラインに対して約50%以上低下する。一部の実施形態では、ヘプシジン血清レベルは、約150ng/mL、140、130、120、110、100、90、80、70、60又は約50ng/mL未満に低下する。ヘプシジンレベルは、ラジオイムノアッセイ、ELISA、リガンド結合アッセイ又は質量分析法を含む標準的な技術によって検査され得る。
一部の実施形態では、方法又は処置は、ベースラインに対して患者における血清鉄濃度を、患者における通常レベルと比較して、又はJAK2阻害剤単独で処置された患者におけるレベルと比較して上昇させる。血清鉄濃度は、約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%超又は約100%上昇し得る。血清鉄濃度は標準的な技術によって検査され得る。
一部の実施形態では、方法又は処置は、ベースラインに対して患者におけるヘモグロビン血清レベルを、患者における通常レベルと比較して、又はJAK2阻害剤単独で処置される患者におけるレベルと比較して上昇させる。ヘモグロビン血清レベルは、約5%、10%、15%、20%、25%又は約30%超上昇し得る。ヘモグロビンレベルは、標準的な技術によって検査され得る。
一部の実施形態では、方法又は処置は、ベースラインに対して患者におけるトランスフェリン飽和度(TSAT)を、患者における通常レベルと比較して、又はJAK2阻害剤単独で処置される患者におけるレベルと比較して上昇させる。TSATは約5%、10%、15%、20%、25%又は約30%超上昇し得る。TSATは標準的な技術によって検査され得る。
一部の実施形態では、方法又は処置は、ベースラインに対して患者におけるフェリチン血液レベルを、患者における通常レベルと比較して、又はJAK2阻害剤単独で処置される患者におけるレベルと比較して低下させる。フェリチン血液レベルは、約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%超又は約100%低下し得る。フェリチン血液レベルは標準的な技術によって検査され得る。
包装製剤
包装された医薬製剤又は医薬製品が本明細書に含まれる。そのような包装された製剤は、ALK2阻害剤及びJAK2阻害剤の組合せを含む1種又は複数の医薬製剤を含む。製剤化された形態の化合物の組合せが容器に含有される。包装は典型的には、製剤を使用してがん又はJAK2関連障害を患っている動物(典型的にはヒト患者)を処置するための指示書を含有する。
ある特定の実施形態では、包装された医薬製剤又は医薬製品は、剤形を固定スケジュールで投与するための指示書を有する容器内に本明細書に記載の化合物の組合せを含有する。これらの実施形態の一部では、化合物の組合せは別々の単位剤形で提供される。
特定の実施形態では、組合せの化合物は、組合せの化合物の全てを含有する単一製剤若しくは単位剤形を投与することによるか、又は組合せの化合物の別々の製剤若しくは単位剤形を投与することによるかで、同じスケジュールで投与され得る。しかし、組合せにおいて使用される化合物の一部は、1日1回より頻繁に、又は組合せにおける他の化合物と異なる頻度で投与され得る。したがって、一実施形態では、包装された医薬製剤は、剤形を固定スケジュールで投与するための指示書を有する容器内に、化合物の組合せにおける化合物の全てを含有する製剤又は単位剤形、及び薬剤の組合せにおける化合物のうちの1種を含み、追加の活性化合物を含まない追加の製剤又は単位剤形を含有する。
本明細書で提供される包装製剤は、例えば患者若しくは医療提供者への、又は包装された医薬製剤内のラベルとしての処方情報を含む。処方情報は、例えば有効性、用法用量、禁忌及び医薬製剤に関する有害反応情報を含み得る。
前述の全てにおいて、本発明の化合物の組合せは、単独で、混合物として、又は追加の活性剤と共に投与され得る。
投与/投与量/製剤
別の態様では、本明細書に開示される化合物を薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物又は医薬の組合せが本明細書で提供される。
組合せの投与は、任意の適切な経路による、単一製剤若しくは単位剤形の組合せの投与、組合せの個々の薬剤の同時であるが別々の投与、又は組合せの個々の薬剤の逐次的な投与を含む。組合せの個々の薬剤の投与量は、組合せにおける他の薬剤と比較して、薬剤のうちの1つのより頻繁な投与を必要とし得る。したがって、適当な投薬を可能にするために、包装された医薬製品は、薬剤の組合せを含有する1つ又は複数の剤形、及び薬剤の組合せのうちの1つを含有するが、組合せの他の薬剤を含有しない1つ又は複数の剤形を含有し得る。
医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に有毒となることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に対する所望の治療反応を達成するのに有効である活性成分の量が得られるように変えられ得る。
特に、選択される投与量レベルは、採用される特定の化合物の活性、投与の時間、化合物の排出速度、処置の期間、化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物又は物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康及び既往歴、並びに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。
当業者である医学博士、例えば医師又は獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで、開示される化合物を投与するために医薬組成物の投与を始め、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増やすことができる。
特定の実施形態では、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、化合物を投与単位形態で製剤化することが特に有利である。投与単位形態は、本明細書で使用される場合、処置される患者の単位投与量として適切な物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要とされる医薬ビヒクルと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の開示される化合物を含有する。投与単位形態は、(a)開示される化合物の独自の特徴及び達成される特定の治療効果、並びに(b)患者における疼痛、抑うつ障害、又は薬物中毒の処置のためのそのような開示される化合物を調合/製剤化する技術分野に固有の限界によって規定され、これらに直接依存する。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を使用して製剤化される。一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、治療有効量の開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
本明細書で提供される薬物化合物(例えばALK2阻害剤及びJAK2阻害剤)は、本明細書で開示される組合せ、剤形、医薬組成物、及び医薬製剤中に100:1～1:100の範囲の比で存在する。例えばJAK2阻害剤:ALK2阻害剤の比は、1:100～1:1の範囲、例えば1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:5、1:2、又は1:1のJAK2阻害剤:ALK2阻害剤であり得る。別の例では、ALK2阻害剤:JAK2阻害剤の比は、1:100～1:1の範囲、例えば1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:5、1:2、又は1:1のALK2阻害剤:JAK2阻害剤であり得る。
毒性を伴わずに有効性をもたらす、薬物化合物の最適な比、個々の及び合計の投与量、並びに濃度は、標的部位に対する活性成分の利用能の動態に基づき、当業者に公知の方法を使用して決定される。
本明細書で検討される組成物のいずれかの投与経路は、経口、鼻、直腸、膣内、非経口、口腔、舌下又は局所を含む。化合物は、任意の適切な経路による投与のために、例えば経口又は非経口、例えば経皮、経粘膜(例えば舌下、舌、(経)口腔、(経)尿道、膣(例えば経膣及び膣周囲)、鼻(内)及び(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与のために製剤化され得る。一実施形態では、好ましい投与経路は経口である。
適切な組成物及び剤形は、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、ゲルキャップ、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ、経皮貼付剤、ゲル剤、散剤、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム剤、パスタ剤、硬膏剤、ローション剤、ディスク、坐剤、鼻又は経口投与用液体スプレー剤、吸入用乾燥散剤又はエアロゾル化された製剤、膀胱内投与用組成物及び製剤等を含む。製剤及び組成物は、本明細書に記載される特定の製剤及び組成物に限定されないことが理解されるべきである。
経口適用には、錠剤、糖衣錠、液剤、ドロップ剤、坐剤、又はカプセル剤、カプレット及びゲルキャップが特に適している。経口使用を目的とした組成物は、当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性の非毒性医薬賦形剤からなる群から選択される1種又は複数の薬剤を含有し得る。そのような賦形剤は、例えば、ラクトース等の不活性希釈剤;トウモロコシデンプン等の造粒及び崩壊剤;デンプン等の結合剤;並びにステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を含む。錠剤は、コーティングされなくてもよい、又は美観のために若しくは活性成分の放出を遅延させるために公知の技術によってコーティングされてもよい。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性希釈剤と混合される、硬質ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
非経口投与について、開示される化合物は、注射又は注入、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下注射若しくは注入のために、又はボーラス用量若しくは連続注入での投与のために製剤化され得る。懸濁化剤、安定剤又は分散剤等の他の製剤用剤を任意選択で含有する、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又は乳剤が使用され得る。
当業者は、日常的な実験だけを使用して、特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、及び本明細書に記載の例の多数の均等物を認識する、又は確認することができる。そのような均等物は、この開示の範囲内であるとみなされ、本明細書に添付の特許請求の範囲によって包含された。例えば、当技術分野で認識されている代替物を用いて、及び日常的な実験だけを使用する、これらに限定されないが、反応時間、反応サイズ/体積、及び溶媒等の実験試薬、触媒、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、及び還元/酸化剤を含む反応条件における改変は、本出願の範囲内であると理解されるべきである。
本明細書において値及び範囲がどこで提供されようと、これらの値及び範囲によって包含される全ての値及び範囲は、本開示の範囲内に包含されることが意図されていることが理解されるべきである。更に、これらの範囲内に入る全ての値、及び値の範囲の上限又は下限も本出願によって企図される。
以下の実施例は、本開示の態様を更に例示する。しかし、それらは決して記載の通りの本開示の教示の限定ではない。
本明細書で開示される化合物及び方法は、更なる限定とみなされるべきでない以下の実施例によって更に例示される。本開示の実施は、特に示されない限り、当技術分野の技量の範囲内である、有機合成、細胞生物学、細胞培養、及び分子生物学の従来の技術を採用する。
本明細書に開示される化合物を調製するためのプロセスは、少なくともWO2018/014829及びWO2010/083283において見出すことができ、これらの内容はそれらの全体が組み込まれる。
(実施例1)
テルペンチン誘導性貧血
C57Bl/6マウス(7～8週齢、メス)をCharles River Laboratories社、Wilmington、MAから購入し、研究を始める2週間前に低鉄飼料(試験食#AIN-76A 5TJK)下に置いた。マウスは、研究の過程を通してこの食事を続けた。レシピエントマウスの背中の肩甲骨内領域において、100ulの体積の滅菌濾過テルペンチン(Aldrich社、カタログ番号24245)又は無菌食塩水を3週間毎週マウスに皮下注射した。治療剤は10mL/kg体重の総体積で経口投与した。マウスにビヒクル(0.5%DMAC:95%メチルセルロース)又は化合物(投与群当たりn=10)を投与し、これは最初のテルペンチン注射(0日目)の直後に開始し、研究終了まで毎日続けた。血液を眼窩静脈叢から週1回採取し、全血球計算値(CBC)を血液計測器(Abaxis社、モデルHM5)によって決定した。統計分析は、Graphpad Prismソフトウェアを使用して行った。マウスはIncyte社のIACUCプロトコールに従って扱った。
行った実験の各々において、ALK2阻害剤(化合物A、2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド)(100mg/kg QD)は、テルペンチンによって引き起こされた貧血を治した。図1において、化合物Aは、最初のテルペンチン注射の28日後に、赤血球数、ヘモグロビン、及びヘマトクリットを食塩水(テルペンチン誘導性貧血がない)対照と同様のレベルまで改善した。図2において、30mg/kg BIDで投与される化合物Aを用いて、最初のテルペンチン注射後21日目までに同じ傾向が実証され、変化は統計的に有意であった(対応のないt検定で決定した*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001)。また、JAK2阻害剤(ルキソリチニブ、3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル)(90mg/kg BID)は、各実験においてテルペンチン注射によって引き起こされた貧血を悪化させ、これはマウスにおけるJAK2阻害の汎血球減少効果に起因する可能性が最も高かった。化合物Aは、ルキソリチニブも投与したマウスの血液パラメーターを改善し、図2におけるRBC、ヘモグロビン、及びヘマトクリットレベルの有意な増加を伴った。これらの実験は全体で、ALK2阻害が、テルペンチンによりもたらされた炎症誘導性貧血によって引き起こされたRBC数、ヘモグロビン、及びヘマトクリットの減少を好転させ、ALK2阻害に由来するこの抗貧血効果は、ルキソリチニブの存在下で可能であることを示す。
(実施例2)
臨床プロトコール
単剤療法として又はJAK2阻害剤と組み合わせて投与したALK2阻害剤の研究を、骨髄増殖性又は骨髄異形成血液悪性腫瘍に起因する貧血を有する成人参加者において行う。
全体の研究設計。骨髄増殖性又は骨髄異形成血液悪性腫瘍に起因する貧血(Hgb<10g/dLと定義される)を有する対象において、単剤療法として又はルキソリチニブと組み合わせて投与された化合物AのフェーズI/II研究オープンラベル、多施設、用量漸増及び拡大、安全性及び予備的有効性研究。単剤療法及び組合せ部分の両方について、各参加者は少なくとも1回の処置サイクル(28日)について観察される。
パート1:低リスク骨髄異形成症候群(MDS)に起因する貧血を有する対象において化合物Aが単独で投与される、用量漸増及び拡大段階の両方を含む単剤療法部分。まとめて「MF」対象と呼ぶ、原発性骨髄線維症(PMF)、真性多血症(PV)後又は本態性血小板血症(ET)後骨髄線維症を有し、貧血を示している対象において化合物Aがルキソリチニブと組み合わせて投与される、用量漸増段階を含む組合せ部分。
パート2:MF対象において化合物Aがルキソリチニブと組み合わせて投与される、拡大段階だけを含む組合せ部分。
単剤療法及び組合せ部分の両方を2段階に分ける。用量漸増段階は、最大耐用量(MTD)、対応する拡大部分において進められる推奨拡大相用量(REPD)及び調査された用量/レジメンの生物学的効果の証拠をもたらす忍容された用量と定義される生物学的活性用量(BAD)を決定する。拡大段階は、対応する処置群の用量漸増段階(単剤療法及び組合せ部分)において選択されたREPDの安全性、有効性、PK、及びPDを評価する。
3つの異なる処置群を用意する。単剤療法部分について、1つの処置群だけを用意する:低リスク骨髄異形成症候群(MDS)に起因する貧血を有する対象を含む処置群A(TGA)。組合せ部分について、2つの異なる処置群をMFに起因する貧血を有する対象において定義する:少なくとも8週間の処置の間、安定用量のルキソリチニブを服用する(許容される開始用量は10mg1日2回[BID]、15mg BID、20mg BID及び25mg BIDである)貧血を有するMF対象を含む処置群B(TGB)、及び貧血を有するJAK処置未経験MF対象を含む処置群C(TGC)。対象が研究処置から利益を受けており、永久的な処置中止の任意の基準を満たしていない限り、処置は続き得る。
研究の各部分の主要目的は、パート1(単剤療法及び組合せ部分の用量漸増段階(全ての処置群)並びに単剤療法部分の拡大段階)について、単独で又はルキソリチニブと組み合わせて投与された化合物Aの安全性及び忍容性の評価を含む。パート2(組合せ部分の拡大段階- TGB及びTGCだけ)について、ルキソリチニブと組み合わせて投与された化合物Aの有効性の評価。全ての処置群に適用可能な副次的目的は、PDパラメーター(ヘプシジン血液レベルを含む)、化合物A及び該当する場合はルキソリチニブのPKパラメーター、単剤療法及び組合せ部分の拡大段階についての、MDS患者に適用可能な反応基準に基づく有効性の評価を含む。
研究の全体的な設計は、対象の適格性を確認するための最大28日間のスクリーニング部分、対象が研究薬物療法から利益を得、任意の研究薬物処置中止基準を示さない限りにおける処置部分、及び研究薬物の永久的中止後から研究終了までの生存/長期転帰についての追跡調査部分を含む。
化合物Aを錠剤/カプセル剤として経口投与する。開始用量は、約25mg QD又は約30mg QDの開始用量を含む、およその1日量である約10から約50mgまで変わり得る。用量漸増は、毒性の種類及び重症度並びに観察されたPK/PD結果に基づく。投与は、約15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125及び約150mgを含む、1日量である約10～約150mgの範囲であり得る。
TGB及びTGC群について、ルキソリチニブを経口経路により、錠剤として1日2回(BID)連続的に投与する。TGCについて、対象の血小板値が100～200×109/Lである場合、開始用量は約15mg BIDである。対象の血小板値が200×109/Lを超える場合、開始用量は約20mg BIDである。ルキソリチニブによる処置中、対象によって経験される疾患反応及び血液学的毒性に従い、追加用量は5mg、10mg、15mg、20mg及び25mg BIDを含む。用量漸増は、毒性の種類及び重症度並びに観察されるPK/PD結果に基づく。
以下の臨床検査を対象試料に行う。鉄代謝(中心的に行われる測定)は、血清ヘプシジン、血清鉄、血清フェリチン及びフェリチン指数[FTI]、フェリチン飽和度、血清トランスフェリン、トランスフェリン飽和度、総鉄結合能(TIBC)、不飽和鉄結合能(UIBC)、血清非トランスフェリン結合鉄(NTBI)、可用性血清トランスフェリン受容体(sTFR)、並びに増殖分化因子15(GDF-15)=骨形成タンパク質(BMP)受容体を含む化学パネルにおいて検査する。血液学的パラメーターは、末梢血における網状赤血球、有核赤血球、赤血球ヘモグロビン、エリスロポエチン(EPO)、平均赤血球容積(MCV)、平均赤血球ヘモグロビン(MCH)、及び骨髄芽球を含む血液学パネルの一部として検査する。炎症の追加のマーカーは、C反応性タンパク質(CRP)を含む生化学パネル、並びにインターロイキン(IL)-1、IL-2及びIL-2受容体(IL-2R)、IL-6、IL-8及びIL-22を含むサイトカインパネルの一部として検査する。
組入れ基準:処置群A、B及びCについての組入れ基準は以下を含む:
研究についての書面によるインフォームドコンセントフォーム(ICF)を理解する能力及びそれに署名する意志があること、
インフォームドコンセントに署名する時点で18歳以上、
組織学的に確認された疾患、
以下の通りに定義される、MDS又はMFに起因する貧血を有する参加者:
a.赤血球(RBC)輸血の影響のないヘモグロビン[Hgb]値<10g/dL;2週間のウォッシュアウト期間がスクリーニング中に実証されなければならないことを考慮して、測定間隔を少なくとも7日として3回の別々の機会に記録する、又は
b.出血又は処置誘導性貧血の非存在下で、<8.5g/dLのヘモグロビンレベルについて、少なくとも4単位のRBC輸血をサイクル1の1日目の直前の28日間に受けた、又は平均少なくとも4単位のRBC輸血をサイクル1の1日目の直前の8週間に受けた参加者。加えて、最近の輸血エピソードがサイクル1の1日目の前の28日間において生じていなければならない。注:後者の選択肢は、ベースラインの輸血依存参加者の定義に対応する。
米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータススコア:
a.用量漸増部分(単剤療法及び組合せ部分)については0又は1、
b.拡大部分(単剤療法及び組合せ部分)については0、1又は2、
6カ月超の余命、
前処置並びに定期的な研究中の骨髄生検及び/又は穿刺(疾患に応じて)を受ける意志があること。生検及び穿刺が可能でない若しくは禁忌である、又は組織要件を満たすことができない場合、この要件はスポンサーの医学モニターからの承認により撤回され得る。
以下の基準に基づいて、妊娠又は子供を作ることを避ける意志があること:
(i)閉経後女性(すなわち、子宮摘出術及び/若しくは両側卵巣摘出術による外科的不妊又は≧12カ月の無月経及び少なくとも50歳。)
(ii)スクリーニング時及び1日目の最初の用量の前に陰性血清妊娠検査を有し、スクリーニングから安全性追跡調査まで、妊娠を避ける適当な予防策(少なくとも99%の確実性を有する)をとることに同意する、出産可能性のある女性。妊娠を防止するのに少なくとも99%有効な許可される方法を対象に伝えるべきであり、それらの理解を確認する。
(iii)スクリーニングから安全性追跡調査まで、子供を作ることを避けるための適当な予防策(少なくとも99%の確実性を有する)をとることに同意する男性。妊娠を防止するのに少なくとも99%有効な許可される方法を対象に伝えるべきであり、それらの理解を確認する。
疾患の特徴を定義する組入れ基準:
末梢血骨髄芽球数<10%を有する対象。
細胞減少療法又は治療的介入を必要としない対象。
処置群A(TGA)について
処置群Aについての追加の組入れ基準は、2016世界保健機関(WHO)基準(Swerdlowら、2017及びArberら、Blood、2016)に従う骨髄異形成症候群(MDS)の確定診断を含む。
骨髄異形成症候群(MDS)対象について:
環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群(MDS-RS)を示している対象を除く、IPSS-R基準(Greenbergら、Blood、2012)によって定義される通りの超低リスク、低リスク又は中間リスクMDS、或いは
MDS/MPN重複症候群対象について:
i.Patnaikら、2013に従う、低リスク若しくは中間リスク慢性骨髄単球性白血病(CMML)、又は
ii.Liuら、2012の基準の通りの良好若しくは中間リスクの分類不能MDS/MPN重複症候群(MDS/MPN、分類不能)、
iii.非定型慢性骨髄白血病(aCML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)又は環状鉄芽球及び血小板増加症を伴うMDS/MPN(MDS/MPN-RS-T)を示している参加者を除く。
処置群B及びC(TGB及びTGC)について:
処置群B及びC(TGB及びTGC)についての追加の組入れ基準は、2016世界保健機関基準(PMFについてはSwerdlowら、2017及びPassamontiら、ASH publications、2016並びにET後及びPV後骨髄線維症についてはBarosiら、Leukemia、2008)に従う、原発性骨髄線維症(PMF)、真性多血症(PV)後又は本態性血小板血症(ET)後骨髄線維症の組織学的に確定された診断及び以前の処置を含む。
TGBについて、各対象は、研究における最初の処置用量の直前の少なくとも連続8週間、ルキソリチニブ(10mg、15mg、20mg又は25mg BID)の治療的で安定なレジメンを受けていなければならず、各対象のMFを処置するためのルキソリチニブの用量及び用量レジメンは、研究における最初の処置用量の直前の8週間のいずれの時点でも改変されていない。
TGCについて、各対象は、任意のJAK阻害剤による任意の処置が未経験でなければならない。
除外基準:処置群A、B及びCについての除外基準は以下を含む:
Table 1(表2)に定義されるスクリーニング時の検査値を有する対象。
Figure 2023502742000047
最初の研究処置の前28日以内の任意の大手術を有する対象、
TGBのルキソリチニブだけを除いて、5半減期以内又は最初の研究処置の前28日以内(どちらか短いほう)の、対象の疾患を処置するための任意の以前の化学療法、免疫調節薬物療法、免疫抑制療法、生物学的療法、内分泌療法、標的化療法、抗体、エリスロポエチン刺激剤(ESA)、メチル化阻害剤、又は顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子[GM-CSF]、ロミプロスチム、エルトロンボパグ、葉酸(葉酸塩)、又はビタミンB12(コバラミン)。別の治験薬での処置を受けている又はスクリーニング前28日以内に治験薬で処置されていた対象、
最初の研究処置から28日以内又は5半減期以内(どちらか長いほう)にCYP3A4/5の強力な/強い阻害剤若しくは誘導剤による処置を受けている、又は研究中にそのような処置を受けることが予想される対象。
最初の研究処置から28日以内又は5半減期以内(どちらか長いほう)の任意の以前の放射線療法。単一部位又は小領域への緩和的放射線療法は、最初の研究処置の前に少なくとも1週間のウォッシュアウトを用いて許された。
任意の以前の同種若しくは自家移植、又は対象が同種若しくは自家移植の候補、
白血球増加症の履歴(WBC>25×109/Lの履歴)、
MDS又はMF以外の任意の血液悪性腫瘍の存在、
治験責任医師の裁量で参加に適格であり得る早期基底細胞若しくは皮膚扁平上皮がん、又は完全に切除された子宮頸部の上皮内癌、又は完全に切除された甲状腺乳頭がん及び甲状腺濾胞がんを有する対象を除く、過去5年にわたる活動性浸潤性悪性腫瘍。放射線又は手術で処置された、前立腺がん等の無痛性挙動を伴う悪性腫瘍を有する対象は、受けた処置法で治癒した妥当な予想を有する限り登録され得る、
原発性CNSリンパ腫を除く、中枢神経系(CNS)が関与する既知の活動性疾患、例えば脳転移又は脊髄圧迫、
最近(この12カ月以内)の不安定狭心症若しくは急性心筋梗塞、又はNew York Heart AssociationクラスIII若しくはIVのうっ血性心不全、又は薬で制御されない臨床的に重大な不整脈を含む、臨床的に重大な又は制御されない心疾患の履歴。ペースメーカー及び研究薬の最初の用量の前の少なくとも1カ月間十分に制御された律動を有する対象は許される、
治験責任医師の意見で、臨床的に意味のある異常なECGの履歴又は存在。スクリーニングQTc間隔>450ミリ秒は除外される。心室内伝導遅延(QRS間隔120ms)を有する対象について、スポンサーの承認により、JTc間隔がQTcの代わりに使用され得る。左脚ブロックを有する対象は除外される。ペースメーカーに起因するQTc延長を有する対象は、スポンサーの医学モニターからの事前の承認により登録され得る、
全身抗生物質、抗真菌、又は抗ウイルス処置を必要とする慢性又は現在の活動性感染性疾患の存在。抗生物質使用を必要とする急性細菌感染を有する対象は、抗生物質療法のコースが完了し、感染がもはや活動性でなくなるまでスクリーニング/登録を遅延させるべきである、
慢性肝臓疾患(例えば慢性アルコール性肝臓疾患、自己免疫性肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、ヘモクロマトーシス、非アルコール性脂肪性肝炎)の診断を有する対象、
公知の活動性A型肝炎、B型肝炎ウイルス(HBV)、若しくはC型肝炎ウイルス(HCV)感染を有する又はHIV陽性の対象、
赤血球パック及び血小板輸血を含む血液成分を輸血する意志がないこと、
治験責任医師の意見で、投与スケジュール及び研究評価に従うことができない又は従いそうにない対象、
治験責任医師の判断で、研究薬物の投与及び要求される研究訪問に出席することを含む研究への完全参加を妨げる、対象に重大なリスクをもたらす、又は研究データの解釈を妨げる任意の状態、
研究要件に従う能力を妨げる活動性アルコール又は薬物中毒、
最初の研究薬物用量の前28日以内の薬で制御されない胃食道逆流疾患(すなわち食道炎の現在の症状又は内視鏡の証拠)、
安定なグレード2末梢神経障害等の消散することが予想されない安定な慢性毒性(≦グレード2)を除く、過去の療法に由来する任意の消散しない毒性≧グレード2を有する、
対象が化合物A又はルキソリチニブ又は関連処置群に適当な同様の化合物における活性物質又は賦形剤のいずれかの使用に対する公知の過敏症又は激しい反応、又は任意の公知の禁忌を有する、
妊娠中又は現在授乳中の女性、
経口薬を飲み込むこと及び保持することができない、並びに
インフォームドコンセントフォーム(ICF)を理解できない又はそれに署名する意志がないこと。
処置群B及びC(TGB及びTGC)についての追加の除外基準は、骨髄増殖性障害のための処置又は任意の他の理由のための細胞傷害性療法による処置中を除いて、血小板数<50×109/L又はANC<0.5×109/Lの任意の履歴を有する対象、及びスクリーニング前4週間以内の任意の時点で、造血増殖因子受容体アゴニスト(すなわちエリスロポエチン[EPO])、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、ロミプロスチム、エルトロンボパグによる処置を受けている任意の対象、及び最初の研究薬物用量から14日又は5半減期以内(どちらか長いほう)にCYP3A4の強力な/強い阻害剤若しくは誘導剤による処置を受けている又は研究の過程中にそのような処置を受けることが予想される対象、及び研究プロトコール要件によるMRI又はCTスキャンを受ける意志がない又は受けられない任意の対象を含む。
一次解析:
パート1:TGA-用量漸増及び拡大、TGB-用量漸増、TGC-用量漸増についての安全性解析:
単独で又はルキソリチニブと組み合わせて投与された化合物Aの安全性は、パート、処置群、及び安全性解析対象集団における用量レベルごとに以下のパラメーターを使用して記述的に解析される:
- 有害事象(AE)、重度の有害事象(SAE)及び用量制限毒性(DLT)の頻度、期間、及び重症度、
- バイタルサイン及び心電図(ECG)を含む臨床評価における変化、
- 臨床検査血液及び尿試料評価、
- DLT率は用量漸増部分の各コホートについてまとめられる。
パート2:TGB-用量拡大、TGC-用量拡大についての有効性解析:
輸血に依存しない場合又は該当する場合にはベースラインで輸血に依存するならば≧12週間の輸血非依存を達成する場合、処置中≧12週間Hgb増加≧1.5g/dLと定義される貧血反応を有する参加者の割合は、その95%信頼区間(CI)で推定される。割合は、5%の片側アルファで最大の解析対象集団(FAS)集団において母比率の検定を使用して20%に対して検定される。
主要エンドポイントの評価を阻む欠落判定を有する参加者は、その処置群についてノンレスポンダーとみなされる。データインピュテーションは適用されない。
二次解析:単剤療法及び組合せ部分の用量漸増段階(全ての処置群)並びに単剤療法部分の拡大段階の解析は、単独で又はルキソリチニブと組み合わせて、定義された患者集団において投与された化合物Aの有効性、薬物動態(PK)、及び薬力学(PD)を含む。組合せ部分の拡大段階(TGB及びTGCのみ)は、貧血MF対象においてルキソリチニブと組み合わせて投与された化合物Aの安全性を含む。安全性判定は、
血漿中化合物AのPK:Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、Cl/F、Vz/F、及びλz、
尿中化合物AのPK:Ae96h及びCLr、
唾液中化合物AのPK:Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞及びCL、並びに
化合物Aの代謝産物のPK
血漿中(Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞)、及び
尿中(Ae、CLr、Fe(排出%))を含む。
Figure 2023502742000048
以下のPDパラメーターは、各訪問でのPD評価可能集団におけるパート、段階、処置群、及び用量レベルごとに記述的にまとめられる。
- 血漿中ヘプシジンレベル
- 鉄の恒常性を判定するためのPDパラメーター:総血清鉄(TSI)、フェリチン、トランスフェリン、トランスフェリン飽和度(TSAT)、総鉄結合能(TIBC)、不飽和鉄結合能(UIBC)、非トランスフェリン結合血清鉄(NTBI)、
- 赤血球生成を判定するためのPDパラメーター:網状赤血球数(RC)、有核赤血球(NRBC)、平均赤血球容積(MCV)、平均赤血球ヘモグロビン(MCH)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球(RBC)数、平均赤血球ヘモグロビン濃度(MCHC)、赤血球分布幅(RDW)、
- 他のPDパラメーター:エリスロポエチン(EPO)。
パート1 TGA用量拡大についての有効性解析:
- Chesonら、2006の定義の通りの赤血球系列の血液学的改善(HI-E)、血小板の血液学的改善(HI-P)、及び好中球の血液学的改善(HI-N)を有する参加者のパーセンテージは95%CIで推定される。
- 4週間の処置期間にわたるHgb値におけるベースラインからの平均変化は記述的にまとめられる。
- 処置期間中の任意の8週間のウインドウにおいてベースラインと比較して輸血負荷の≧50%減少を有する参加者のパーセンテージが推定される。
- Chesonら、2006の骨髄異形成症候群についての定義の通りの又は該当する場合はSavonaら、2015のMDS/MPN重複症候群についての定義の通りの完全奏効(CR)又は部分奏効(PR)を有する参加者のパーセンテージは95%CIで推定される。
- 化合物Aの最初の用量から決定的な疾患進行の最初の文書化(Chesonら、2006の骨髄異形成症候群についての定義又はSavonaら、2015のMDS/MPN重複症候群についての定義の通り)又は任意の原因による死亡までの間隔と定義される無増悪生存期間(PFS)はカプラン・マイヤー法を使用して推定される。
- 化合物Aの最初の用量から最初の文書化された白血病形質転換(研究中の任意の時点での骨髄又は末梢血における≧20%の芽球パーセンテージ)又は任意の原因による死亡までの間隔と定義される無白血病生存期間(LFS)はカプラン・マイヤー法を使用して推定される。
- スクリーニング時の輸血依存(TD)参加者について:
○ Chesonら、2006の通り、該当する場合は、過去8(8)週間における処置前輸血数と比較して、≧4RBC輸血の絶対数/8週間のRBC輸血単位の減少を有する参加者のパーセンテージが推定される。
○ 処置期間中の少なくとも連続8週間、RBC輸血が一切存在しないことと定義される赤血球輸血非依存性(RBC-TI)を有する参加者のパーセンテージが推定される。
パート2 TGB及びTGC用量拡大についての安全性解析:
ルキソリチニブと組み合わせて投与される化合物Aの安全性は、安全性解析対象集団において処置群及び用量レベルごとに以下のパラメーターを使用して記述的に解析される:
- AE及びSAEの頻度、期間、及び重症度
- バイタルサイン、ECG、及び身体検査における変化、
- 臨床血液及び尿検査パラメーターにおける変化。
パート2 TGB及びTGC用量拡大についての有効性解析:
- 貧血反応
○ 以下の通り定義される貧血反応の期間
・ ベースラインのTI参加者については、≧12週間のHgb増加≧1.5g/dLの最初の開始から少なくとも4(4)週間持続する貧血反応の消失の最も早い日付、若しくは任意の原因による死亡までの間隔、又は
・ 輸血非依存期間はベースラインのTD参加者については、輸血非依存の最初の開始の日付から輸血依存の最も早い開始の日付若しくは任意の原因による死亡までの間隔と定義される
は、ベースラインの輸血依存(TD)及び輸血非依存(TI)参加者について別々に、カプラン・マイヤー法を使用して95%CIで推定される。
- 12週間の処置期間にわたるHgb値におけるベースラインからの平均変化は記述的にまとめられる。
- 処置中の参加者1月当たりのRBC単位の平均数と定義される24～48週目のRBC輸血率。ベースライン期間後の各月についてRBC輸血を受けている参加者の割合が推定され、ベースライン期間後の各月について参加者ごとの受けられたRBC単位の合計数が計算される。
- MRI又はCTスキャンによって測定される、ベースラインに対する24週目の脾臓体積の≧35%の減少を達成する参加者の割合と定義される24週目の脾臓反応率(SSR24)は95%CIで推定される。
- 触診によって測定されるベースラインに対する任意の訪問時の脾臓長の≧50%減少を達成する参加者の割合と定義される脾臓長反応が推定される。
- Myelofibrosis Symptom Assessment Form(MFSAF)v4.0フォーム(Gwaltneyら、2017)によって測定されるベースラインに対する24週目の総症状スコア(TSS)における≧50%減少を達成する参加者の割合と定義される24週目の症状反応率が推定される。
- Tefferiら、2013の定義に従うCR又はPRを有する参加者のパーセンテージは95%CIで推定される。
- 骨髄に対する化合物Aとルキソリチニブの組合せの形態学的効果は記述的にまとめられる。
- Tefferiら、2013の定義の通り、研究処置の最初の用量から決定的な疾患進行の最初の文書化又は任意の原因による死亡までの間隔と定義される無増悪生存期間(PFS)はカプラン・マイヤー法で推定される。
- 化合物Aの最初の用量から最初の文書化された白血病形質転換又は任意の原因による死亡までの間隔と定義される無白血病生存期間(LFS)は、カプラン・マイヤー法で推定される。
PFSについて、任意の事象が観察された最も早い時間は以下の通りである:
- 脾臓体積増加について、進行の日付は研究中最低値(研究中期間はベースライン評価を含む)と比較して、脾臓体積の25%以上の増加を示す最初のMRIの日付である、
- 脾臓照射、脾臓摘出術、又は死亡について、進行の日付は事象の実際の日付である、
- 白血病形質転換について:
○ 20%以上の骨髄芽球数によって決定され、進行の日付は、該当する場合は骨髄穿刺又は生検の日付である、
○ 末梢芽球数によって決定され、進行の日付は、後に8(8)週間の持続する高い芽球数[すなわち<20%の数が途中にない]又は骨髄穿刺/生検によって確認される20%以上の最初の末梢芽球数の日付である。
パート2 TGB及びTGC用量拡大についての安全性解析:
安全性判定は用量漸増部分におけるものと同一である。
(実施例3)
MF誘導性貧血についての追加の臨床プロトコール
この研究は、輸血依存である又は症候性貧血を示すMFを有する患者において、化合物Aを単独で(処置群A[TGA])又はルキソリチニブと組み合わせて(処置群B[TGB])判定するフェーズ1/2、オープンラベル、多施設、用量漸増及び拡大研究である。TGAについて、患者は、ヤヌスキナーゼ阻害剤による以前の療法(≧12週間)に不耐性、抵抗性、不応性、又は反応消失でなければならず、Dynamic International Prognostic Scoring System(DIPSS)に従う中間-2又は高のリスク分類を有しなければならない。TGBについて、患者は、研究処置の最初の用量の前≧連続12週間ルキソリチニブの治療的で安定なレジメンを受けていなければならず、中間-1若しくは-2、又は高のDIPSSリスク分類を有しなければならない。適格になるために、患者は、≧18歳でなければならず、用量漸増段階での0～1又は用量拡大段階での0～2の米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータスを有しなければならず、余命>6カ月を有しなければならず、組織学的に確認された原発性又は続発性(真性多血症後、本態性血小板血症後)MFを有しなければならない。
任意の他の血液悪性腫瘍を有する場合、任意の以前の同種又は自家幹細胞移植を受けていた場合、研究薬物の最初の用量から28日以内に大手術を受けていた場合、或いは以前の化学療法、免疫調節薬物、免疫抑制、生物学的、内分泌、若しくは標的化療法、又は抗体/メチル化阻害剤を5半減期以内又は研究薬物の最初の用量の前28日以内に受けた場合、患者は不適格である。
研究のパート1(用量漸増)において、患者はTGA又はTGBに登録される。化合物A単剤療法は、TGAにおいて50mg/日の開始用量で経口投与される(28日サイクル)。用量漸増段階は、最大耐用量(MTD)を決定するためにBayesian optimal interval designを使用し、処置関連毒性グレード≧2が観察されるまで100%(2倍)を超えない用量増加を伴う。TGBにおける用量漸増は、TGAにおいて安全且つ忍容性があると決定された最大評価用量(拡大相推奨用量[RDE])の2用量レベル下から開始し、TGBの患者は化合物Aをルキソリチニブと組み合わせて受ける。パート1における各処置群では、≦24人の患者が用量漸増段階で処置される。パート2(用量拡大)において、TGBにおけるRDEは、およそ25人の患者においてルキソリチニブと組み合わせて評価される。患者は処置を最大12カ月間受け、患者が臨床的利益を得ており、進行性疾患の証拠を有しない場合、処置は続き得る。
主要研究目的は、化合物Aの単剤療法又はルキソリチニブとの組合せでの安全性及び忍容性を決定することである(有害事象[AE]の頻度及び重症度、身体検査、並びにバイタルサイン及び検査値のモニタリング、並びに用量制限毒性、MTD、及びTGBのRDEの特定によって判定される)。副次的目的は、化合物Aの単剤療法又はルキソリチニブと組み合わせた有効性を決定すること(貧血反応、貧血反応の期間、ヘモグロビンにおけるベースラインからの平均変化、及び24～48週目のRBC輸血率によって判定される)、化合物Aの薬物動態を評価すること、並びにヘプシジンレベル、鉄恒常性、及び赤血球生成に対する化合物Aの単剤療法としての又はルキソリチニブとの組合せでの効果を評価することである。
開示された主題は、本明細書に記載の特定の実施形態及び例によって範囲を限定されるべきでない。実際、記載されているものに加えて、本開示の様々な改変が、前述の記載及び付属の図面から当業者に明らかになる。そのような改変は添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
本明細書で引用される全ての参考文献(例えば刊行物又は特許又は特許出願)は、各々の個々の参考文献(例えば刊行物又は特許又は特許出願)がその全体においてあらゆる目的で参照により組み込まれることが具体的且つ個々に示されるのと同程度に、それらの全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。他の実施形態は以下の特許請求の範囲内である。

Claims (44)

  1. それを必要とする対象におけるがんの処置において使用するための、ALK2阻害剤又はその薬学的に許容される塩、及び式Iを有するJAK2阻害剤:
    Figure 2023502742000049
     (式中、
    R1、R2及びR3は独立して水素、ハロ、及びC1～4アルキルからなる群から選択され、
    R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、及びC1～4アルコキシからなる群から選択され、
    Zは3～6員シクロアルキルである)
    又はその薬学的に許容される塩
    を含む、併用療法。
  2. R1、R2及びR3が全て水素であり、R4がシアノである、請求項1に記載の併用療法。
  3. 式IのJAK2阻害剤が3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩である、請求項1又は2に記載の併用療法。
  4. 式IのJAK2阻害剤が(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩である、請求項1から3のいずれか一項に記載の併用療法。
  5. ALK2阻害剤が式IIの化合物:
    Figure 2023502742000050
     (式中、
    R1はヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルであり、
    R2はC1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルコキシ、3～6員シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全てはR3で任意選択で置換されており、
    R3はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、SO2-C1～C3アルキル、及びSO3Hからなる群から選択される)
    又はその薬学的に許容される塩
    である、請求項1から4のいずれか一項に記載の併用療法。
  6. R1がヒドロキシで置換されている架橋C8-シクロアルキルである、請求項5に記載の併用療法。
  7. R2がテトラヒドロピランである、請求項5又は6に記載の併用療法。
  8. 式IIのALK2阻害剤が2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項1から7のいずれか一項に記載の併用療法。
  9. 式IIのALK2阻害剤が2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項8に記載の併用療法。
  10. 式IIのALK2阻害剤が2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項8に記載の併用療法。
  11. ALK2阻害剤及びJAK2阻害剤が単一製剤で投与される、請求項1から10のいずれか一項に記載の併用療法。
  12. 薬学的に許容される担体を更に含む、請求項11に記載の併用療法。
  13. ALK2阻害剤及びJAK2阻害剤が別々に投与される、請求項1から10のいずれか一項に記載の併用療法。
  14. がんが骨髄増殖性腫瘍又は骨髄異形成症候群である、請求項1から13のいずれか一項に記載の併用療法。
  15. がんが慢性骨髄白血病(CML)、真性多血症(PV)、本態性血小板血症(ET)、骨髄線維症(MF)、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、非定型慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、及び急性骨髄白血病(AML)からなる群から選択される、請求項14に記載の併用療法。
  16. がんが骨髄線維症(MF)である、請求項14又は15に記載の併用療法。
  17. がんが原発性骨髄線維症、真性多血症後骨髄線維症、又は本態性血小板血症後骨髄線維症からなる群から選択される、請求項14から16のいずれか一項に記載の併用療法。
  18. 対象がヒトである、請求項1から17のいずれか一項に記載の併用療法。
  19. 処置がALK2阻害剤及びJAK2阻害剤を実質的に同時に投与することを含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の併用療法。
  20. 処置がALK2阻害剤及びJAK2阻害剤を異なる時間に投与することを含む、請求項1から10及び13から18のいずれか一項に記載の併用療法。
  21. ALK2阻害剤が対象に投与され、後にJAK2阻害剤の投与が続く、請求項20に記載の併用療法。
  22. JAK2阻害剤が対象に投与され、後にALK2阻害剤の投与が続く、請求項20に記載の併用療法。
  23. ALK2阻害剤及び/又はJAK2阻害剤が、ALK2阻害剤及びJAK2阻害剤の一方又は両方が単独で投与された場合は有効でない投与量で投与されるが、その量が組合せにおいて有効である、請求項1から22のいずれか一項に記載の併用療法。
  24. それを必要とする対象におけるがんの処置において使用するための、2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド及び(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、併用療法。
  25. (i)式Iを有するJAK2阻害剤:
    Figure 2023502742000051
     (式中、
    R1、R2及びR3は独立して水素、ハロ、及びC1～4アルキルからなる群から選択され、
    R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、及びC1～4アルコキシからなる群から選択され、
    Zは3～6員シクロアルキルである)
    又はその薬学的に許容される塩、及び
    (ii)式IIを有するALK2阻害剤:
    Figure 2023502742000052
     (式中、
    R1はヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルであり、
    R2はC1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルコキシ、3～6員シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全てはR3で任意選択で置換されており、
    R3はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、SO2-C1～C3アルキル、及びSO3Hからなる群から選択される)
    又はその薬学的に許容される塩
    を含む、医薬の組合せ。
  26. JAK2阻害剤が3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩である、請求項25に記載の医薬の組合せ。
  27. JAK2阻害剤が(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩である、請求項25又は26に記載の医薬の組合せ。
  28. ALK2阻害剤が2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項25から27のいずれか一項に記載の医薬の組合せ。
  29. ALK2阻害剤が2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項25から28のいずれか一項に記載の医薬の組合せ。
  30. ALK2阻害剤が2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項25から28のいずれか一項に記載の医薬の組合せ。
  31. ALK2阻害剤、薬学的に許容される担体、及び式Iを有するJAK2阻害剤:
    Figure 2023502742000053
     (式中、
    R1、R2及びR3は独立して水素、ハロ、及びC1～4アルキルからなる群から選択され、
    R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、及びC1～4アルコキシからなる群から選択され、
    Zは3～6員シクロアルキルである)
    又はその薬学的に許容される塩
    を含む、医薬組成物。
  32. R1、R2及びR3が全て水素であり、R4がシアノである、請求項31に記載の医薬組成物。
  33. JAK2阻害剤が3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩である、請求項31又は32に記載の医薬組成物。
  34. JAK2阻害剤が(3R)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩である、請求項31から33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  35. ALK2阻害剤が式IIの化合物:
    Figure 2023502742000054
     (式中、
    R1はヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルであり、
    R2はC1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルコキシ、3～6員シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全てはR3で任意選択で置換されており、
    R3はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、SO2-C1～C3アルキル、及びSO3Hからなる群から選択される)
    又はその薬学的に許容される塩
    である、請求項31から34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  36. R1がヒドロキシルで置換されている架橋C8-シクロアルキルである、請求項35に記載の医薬組成物。
  37. R2がテトラヒドロピランである、請求項35又は36に記載の医薬組成物。
  38. ALK2阻害剤が2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項31から37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  39. ALK2阻害剤が2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1R,5S)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項31から38のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  40. ALK2阻害剤が2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-((1S,5R)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項31から38のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  41. それを必要とする対象に式IIの化合物:
    Figure 2023502742000055
     (式中、
    R1はヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルであり、
    R2はC1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルコキシ、3～6員シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全てはR3で任意選択で置換されており、
    R3はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、SO2-C1～C3アルキル、及びSO3Hからなる群から選択される)
    又はその薬学的に許容される塩
    であるALK2阻害剤を投与する工程を含み、
    式IIの化合物が単剤療法として投与される、骨髄線維症(MF)を処置する方法。
  42. 式IIの化合物が2-アミノ-N-(4-ヒドロキシ-ビシクロ-[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩であり、式IIの化合物が単剤療法として投与される、請求項41に記載の方法。
  43. それを必要とする対象に、式Iを有するJAK2阻害剤:
    Figure 2023502742000056
     (式中、
    R1、R2及びR3は独立して水素、ハロ、及びC1～4アルキルからなる群から選択され、
    R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、及びC1～4アルコキシからなる群から選択され、
    Zは3～6員シクロアルキルである)
    又はその薬学的に許容される塩、
    及び式IIの化合物:
    Figure 2023502742000057
     (式中、
    R1はヒドロキシル又はC1～C3アルコキシで1、2、又は3回任意選択で置換されている架橋5～10員シクロアルキルであり、
    R2はC1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、C2～C4アルキニル、C1～C3アルコキシ、3～6員シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらの全てはR3で任意選択で置換されており、
    R3はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、SO2-C1～C3アルキル、及びSO3Hからなる群から選択される)
    又はその薬学的に許容される塩
    であるALK2阻害剤を投与する工程を含む、骨髄線維症(MF)誘導性貧血を処置する方法。
  44. 式IのJAK2阻害剤が3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル又はその薬学的に許容される塩であり、
    式IIのALK2阻害剤が2-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-5-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物である、請求項43に記載の方法。
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