CN115038443A - 包含alk2抑制剂和jak2抑制剂的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了化合物、包含此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物治疗与JAK2和/或ALK2相关的疾病或障碍的方法。

Description

包含ALK2抑制剂和JAK2抑制剂的组合疗法
相关申请
本申请要求2019年11月22日提交的美国临时申请号62/939,241、2020年2月24日提交的美国临时申请号62/980,562、2020年6月5日提交的美国临时申请号63/035,194以及2020年7月27日提交的美国临时申请63/056,768的优先权，所述美国临时申请通过援引以其整体并入本文。
背景技术
骨髓增生性肿瘤(MPN)是一组引起骨髓中血细胞(血小板、白血细胞和红血细胞)过量生成的病症。MPN包括真性红细胞增多症(PV)、原发性或特发性血小板增多症(ET)、原发性或特发性骨髓纤维化、慢性髓性(髓细胞性)白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、幼年型粒单核细胞白血病(JML)和慢性嗜酸粒细胞性白血病(CEL)/嗜酸性粒细胞增多症(HES)。将这些病症分类在一起，因为它们共有下列特征的部分或全部：多能造血干细胞的参与，相对于非转化的造血干细胞而言转化克隆占主导，在不存在可定义的刺激物下过量生成一种或多种造血谱系，在体外生长因子-非依赖性集落形成，髓细胞过多，巨核细胞增生且发育异常，主要涉及染色体1、8、9、13和20的异常，血栓形成和出血性体质(diatheses)、骨髓外造血旺盛(exuberant extramedullary hematopoiesis)，和与CML中的比率相比自发转化为急性白血病或发展为骨髓纤维化但比例较低。MPN的发病率变化范围很大，从对CML而言每年每100,000名60岁以上的个体中约3例到对JML而言每年每100,000名出生到14岁的儿童中0.13例(Vardiman JW等人.,Blood 100(7):2292-302,2002)。
因此，对MPN以及其他癌症和相关适应证的新疗法仍然存在需求。
发明内容
本文提供了包含ALK2抑制剂和JAK2抑制剂的组合疗法。该组合疗法用于治疗多种癌症，包括MPN，和相关适应症(如贫血)。该组合疗法还用于治疗任何数量的JAK2相关和/或ALK2相关疾病。
一方面，本文提供了包含JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐和ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合。
另一方面，本文提供了药物组合，该药物组合包含：
(i)式I的JAK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000021
或其药学上可接受的盐；和
(ii)式II的ALK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000022
或其药学上可接受的盐。
再一方面，本文提供了包含ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐、JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
又一方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐和式I的JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003756391350000031
在药物组合物的实施方案中，ALK2抑制剂是式II的化合物：
Figure BDA0003756391350000032
或其药学上可接受的盐。
再一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐和JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐。
又一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐和式I的JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003756391350000033
在这些方法的实施方案中，ALK2抑制剂是式II的化合物：
Figure BDA0003756391350000041
或其药学上可接受的盐。
一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐。
在治疗癌症的方法的实施方案中，ALK2抑制剂是式II的化合物：
Figure BDA0003756391350000042
或其药学上可接受的盐。
在治疗癌症的方法的另一实施方案中，以单一疗法施用ALK2抑制剂。在再一实施方案中，在不存在任何其他活性药物成分下施用ALK2抑制剂。在又一实施方案中，在不存在JAK2抑制剂下施用ALK2抑制剂。
附图说明
图1显示了100mg/kg QD的式II化合物如何纠正由松节油(turpentine)单独或与式I化合物组合引起的小鼠贫血。
图2显示了30mg/kg BID的式II化合物如何纠正由松节油单独或与式I化合物组合引起的小鼠贫血。
发明详述
施用ALK2抑制剂和JAK2激酶抑制剂的组合为治疗受试者中的癌症，例如骨髓增生性肿瘤(MPN)提供了令人惊讶的协同效应。这样的方法——两种类型的药剂的组合或共同施用——可以用于治疗患有对目前可获得的疗法没有应答或有抗性的癌症的个体。
如本文所述，低剂量的ALK2抑制剂和JAK2抑制剂可被有效地用于治疗癌症，从而提供了至少一个基础，即在施用药剂组合时存在协同作用，其可能允许较每种药剂以较低的剂量(相对于目前临床医生使用的批准、推荐剂量)以获得有效治疗。与其他抗癌药剂相比，这提供了潜在的巨大的耐受性和效力优势。
本文还描述了使用ALK2抑制剂作为单一疗法治疗癌症的方法，例如，在JAK2抑制剂不存在下。
本文使用的一些术语描述如下。本披露的化合物使用标准命名来描述。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科技术语具有与如本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
定义
下面列出了本文中使用的多个术语的定义。这些定义适用于本说明书和权利要求书中所使用的术语，在特定情况下单独或作为较大基团的一部分另有限制的除外。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语一般都具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。一般而言，本文使用的术语和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学的实验室程序是本领域中熟知和普遍采用的。
如本文所用，冠词“一个/一种(a与an)”用于指代该冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象。举例来说，“一个/一种元素”是指一个元素或多于一个元素。此外，术语“包括”以及诸如“含有”、“包含”和“包括的”等其他形式的使用不是限制性的。
如本文所用，“药物组合”或“组合”是指带有或不带有关于组合使用的说明书的分开的化合物的制剂，或组合产品。因此，组合化合物可以是完全分开的药物剂型或药物组合物，它们也彼此独立销售，并且其中仅在包装设备(例如单页等)中或在其他信息(例如提供给医师和医务人员(例如口头通信，书面通信等))中提供其组合使用的说明书，用于同时或依序使用以共同起作用。
如本文所用，术语“单一疗法”意指治疗使用单一活性药物成分来治疗疾病或病症。单一疗法仍可包括用药学上可接受的载体或赋形剂治疗。在本文提供的方法的实施方案中，单一活性药物成分是式II的化合物。在另一个实施方案中，式II的化合物作为不与Janus激酶抑制剂联合的单一疗法施用。
如本文所用，术语“进行治疗”或“治疗”是指以下中的一种或多种：(1)预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示疾病的病理学或症状学的个体的疾病、病症或障碍；(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中的疾病、病症或障碍(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；和(3)减轻疾病；例如，减轻正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的疾病、病症或障碍(即逆转病理学和/或症状学)，例如降低疾病的严重程度。在一些实施方案中，术语“进行治疗”或“治疗”是指抑制或减轻疾病。
如本文所用，术语“进行预防”或“预防”意指如果没有障碍或疾病发生则没有障碍或疾病发展，或者如果已经有障碍或疾病的发展则没有障碍或疾病进一步的发展。还考虑了预防与障碍或疾病相关的一些或全部症状的能力。
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括例如家畜和宠物，如羊、牛、猪、犬、猫和海洋哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体是人类。
如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需生物结果的药剂的量。该结果可以是疾病的病征、症状或病因的减少或减轻，或生物系统的任何其他期望的改变。本领域普通技术人员可以使用常规实验确定任何个体情况下的适当治疗量。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料，如载体或稀释剂，即，所述材料可以施用于个体而不引起不期望的生物效应或以有害方式与包含其的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指所披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。本文所述的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本文讨论的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，使用非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。短语“药学上可接受的盐”不限于单盐或1：1盐。例如，“药学上可接受的盐”还包括双盐，例如双盐酸盐。合适的盐的列表参见Remington’s PharmaceuticalSciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418and Journalof Pharmaceutical Science,66,2(1977)，其各自通过援引以其整体并入本文。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将组合物给予患者或受试者。本领域存在施用化合物的多种技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺和局部施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体，诸如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，其涉及携带或转运对患者有用的化合物，使得其可执行预期功能。通常，这样的构建体从身体的一个器官或部分携带或转运到身体的另一个器官或部分。每种载体在与制剂的其他成分(包括本文披露的化合物)相容的意义上必须是“可接受的”，并且对患者无害。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；藻酸；无热原的水；等渗生理盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲液；以及药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本文披露的化合物的活性相容并且患者生理学上可接受的任何和所有包衣、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可掺入组合物中。“药学上可接受的载体”可进一步包括本文披露的化合物的药学上可接受的盐。可包括在药物组合物中的其他附加成分是本领域已知的，并且描述于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中，其通过援引并入本文。
如本文所用，术语“ALK2”或“ALK-2”是指活化素A受体，I型(ACVRI)，也称为ACVRLK2；SKR1；ACVR1A；活化素受体I型；活化素受体样激酶2；丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶受体R1；TGF-B超家族受体I型；ACTRI；TSRI；活化素A受体，II型样激酶2；激活素受体1-型；羟烷基-蛋白激酶；ACTR-I；TSR-I。因此，如本文所用，“ALK2抑制剂”是指调节ALK2活性的化合物。
如本文所用，术语“JAK2”是指经由JAK-STAT途径转导细胞因子介导的信号的细胞内非受体酪氨酸激酶(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)的Janus家族的成员Janus激酶-2。因此，如本文所用，“JAK2抑制剂”是指调节JAK2活性的化合物。JAK2抑制剂包括特异性调节JAK2的化合物以及调节JAK2和一种或多种其他Janus激酶的化合物，例如JAK1/2抑制剂化合物。
如本文所用，术语“单一制剂”是指配制成向患者递送有效量的两种治疗剂的单一载体或媒介物。单一媒介物被设计成递送有效量的每种药剂以及任何药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，媒介物是片剂、胶囊、丸剂或贴剂。在其他实施方案中，媒介物是溶液或悬浮液。
本文使用的术语“单位剂量”是指以一种剂型将两种药剂一起同时施用于接受治疗的患者。在一些实施方案中，单位剂量是单一制剂。在某些实施方案中，单位剂量包括一种或多种媒介物，使得每种媒介物包括有效量的至少一种药剂以及药学上可接受的载体和赋形剂。在一些实施方案中，单位剂量是同时向患者施用的一个或多个片剂、胶囊、丸剂或贴剂。
术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗化合物以治疗本披露中所述的治疗病症或障碍。此类施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗性化合物，如在具有固定比率的活性成分的单个胶囊中，或在多个容器中，或在用于每种活性成分的分开的容器(例如，胶囊)中。此外，这种施用还包括以顺序方式，在大约相同的时间或在不同的时间使用每种类型的治疗性化合物。在任一情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的病症或障碍中的有益效果。
本文所述的药剂的组合可显示协同效应。如本文所用，术语“协同作用”是指两种药剂例如ALK2抑制剂(例如式II的ALK2抑制剂)和JAK2抑制剂(例如式I的JAK2抑制剂)的作用，产生例如减缓癌症或其症状的症状进展的作用，该作用大于单独施用的每种药物的作用的简单相加。可以例如使用合适的方法计算协同作用，例如Sigmoid-Emax方程(Holford,N.H.G.和Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6:429-453(1981))，Loewe加合性方程(Loewe,S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326(1926))和中值作用方程(Chou,T.C.和Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984))。上述指出的各方程可应用于试验数据，以产生相应曲线，从而帮助评价药物组合的效果。与上述方程相关的相应曲线分别是浓度-效果曲线、等效应图曲线和组合指数曲线。
如本文所用，术语“协同作用”是指当活性成分，即ALK2抑制剂和JAK2抑制剂一起使用时所达到的效果大于分别使用这些化合物所产生的效果之和。
在实施方案中，本文提供了包含有效量的JAK2抑制剂和ALK2抑制剂的组合疗法。药剂(即，ALK2抑制剂(例如，式II的ALK2抑制剂)和JAK2抑制剂(例如，式I的JAK2抑制剂))的组合的“有效量”是指相对于用该组合治疗的障碍的临床可观察到的体征和症状的基线，足以提供可观察到的改善的量。
“口服剂型”包括为规定用于或计划用于口服施用的单位剂量形式。
本文提供了治疗剂的组合和治疗剂组合的施用以治疗癌症和相关适应证。如本文所用，术语“癌症”包括相关适应证如贫血。如本文所用，“药剂的组合”和类似术语是指两种类型的药剂的组合：ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐和JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐。还提供了单独药剂的外消旋混合物的用途。药理学活性代谢物包括无活性但在施用后在体内转化为药理学活性形式的那些。
除非另有说明，如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即C1-C6烷基是指具有1到6个碳原子的烷基)，包括直链和支链。在实施例中，本文提供了C1-C3、C1-C4、C1-C6烷基基团。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。
如本文所用，术语“烯基”是指衍生自烃部分的具有至少一个碳-碳双键的单价基团，在某些实施方案中，所述烃部分含有2至4个、2至6个或2至8个碳原子。烯基可以是或可以不是与另一个基团的连接点。术语“烯基”包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用，术语“炔基”是指衍生自烃部分的具有至少一个碳-碳三键的单价基团，在某些实施方案中，所述烃部分含有2至4个、2至6个或2至8个碳原子。炔基可以是或可以不是与另一个基团的连接点。术语“炔基”包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指基团–O-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。在实施方案中，本文提供了C1-C3、C1-C4、C1-C6烷氧基基团。
如本文所用，除非另外说明，否则术语“卤基”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所用，术语“环烷基”意指具有1、2或3个环的部分或完全饱和的非芳族碳环系统，其中所述环可稠合。术语“稠合”意指第二环通过具有与第一环共用(即共享)的两个相邻原子而存在(即连接或形成)。环烷基还包括双环结构，其本质上可以是桥接的或螺环的，其中双环内的每个单独的环具有3-10、3-8、3-7、3-6和5-10个原子。术语“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[3.1.0]己基、螺[3.3]庚基、双环[2.2.2]辛基和双环[1.1.1]戊基。在实施方案中，本文提供了3-10元环烷基基团。在另一实施方案中，本文提供了C8环烷基基团。在再一实施方案中，本文提供了双环-C8环烷基基团。
如本文所用，术语“杂环烷基”意指含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且具有1、2或3个环的非芳族碳环系统，其中所述环可为稠合的，其中稠合如上文所定义。杂环烷基还包括双环结构，其在性质上可以是桥接的或螺环的，其中双环内的每个单独的环具有3-8、5-10、4-6或3-10个原子，并且含有0、1或2个N、O或S原子。术语“杂环烷基”包括环酯(即，内酯)和环酰胺(即，内酰胺)并且还具体包括但不限于环氧化基(epoxidyl)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(即，噁烷基(oxanyl))、吡喃基、二噁烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,3-噁嗪基、1,3-噻嗪基、2-氮杂-双环[2.1.1]己基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环-[2.2.1]庚基、3-氮杂-双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环-[3.1.0]己基、2-氮杂-双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]-辛基、3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.5]壬基、3-氧杂螺[5.3]-壬基、和8-氧杂双环-[3.2.1]辛基。在实施方案中，本文提供了3-10元杂环烷基基团。在另一实施方案中，本文提供了5-10元杂环烷基基团。在又一实施方案中，本文提供了4-6元杂环烷基基团。
如本文所用，术语“杂芳基”意指含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且具有1、2或3个环的芳族碳环系统，其中所述环可为稠合的，其中稠合如上文所定义。术语“杂芳基”包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊[c]-吡啶基、1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑基、2,4,5,6-四氢环戊[c]-吡唑基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b]-[1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基和4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基。在实施方案中，本文提供了5-10元杂芳基基团。
应当理解的是，如果环烷基、杂环烷基或杂芳基部分可以通过不同的环原子键合或以其他方式连接至指定的部分(即，所示或所述不表示特定连接点)，则意指所有可能的点，无论是通过碳原子还是例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”是指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”是指2-或3-噻吩基等。
如本文所用，术语“取代的”是指原子或原子的基团替代氢作为连接至另一基团的取代基。
如本文所用，“任选取代的”意指所提及的基团可以是取代的或未取代的。在实施方案中，所提及的基团任选地被零个取代基取代，即所提及的基团是未取代的。在另一实施方案中，所提及的基团任选被一个或多个单独且独立地选自本文所述基团的其他基团取代。
药物组合
一方面，本文提供了包含JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐和ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合。
另一方面，本文提供了药物组合，该药物组合包含：ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及
(i)式I的JAK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000131
或其药学上可接受的盐；
其中
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤基、和C1-4烷基；
R4选自：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基；并且
Z是3-6元环烷基。
在药物组合的实施方案中，ALK2抑制剂是式II的化合物：
Figure BDA0003756391350000132
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是桥接的5-10元环烷基，任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次；
R2选自：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、和3-6元杂环烷基，其全部任选地被R3取代；并且
R3选自：羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基、和SO3H。
在式II的实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。在另一实施方案中，R2是四氢吡喃。在再一实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基并且R2是四氢吡喃。
再一方面，本文提供了药物组合，该药物组合包含：
(i)式I的JAK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000141
或其药学上可接受的盐；
其中
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤基、和C1-4烷基；
R4选自：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基；
Z是3-6元环烷基；和
(ii)式IIa的ALK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000142
或其药学上可接受的盐；
其中
L是键、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、或-C(O)-NH-(CH2)n-；
n是1、2或3；
R1选自任选地被独立地选自羟基、卤基、C1-C3烷基的取代基取代1次、2次或3次的3-7元环烷基；任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次的桥接的5-10元环烷基；
R4和R5各自独立地选自：H、卤基、C1-C3烷基；
R6是任选地被R2取代1次、2次或3次的5-10元杂环烷基；
R2在每次出现时，独立地选自：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基、C1-C3烷基、C2-C4炔基、C1-C3烷基、(CH2)m-R3，其中烷基和烷氧基任选独立地被卤基或氰基取代1次、2次或3次；
m是0、1、2或3；
R3是任选地被独立地选自由氧代、SO2-C1-C3烷基、C1-C3烷基、和3-6元环烷基组成的组的取代基取代1次、2次或3次的4-6元杂环烷基，其中烷基和环烷基任选地被卤基取代1次、2次或3次；
可替代地，两个R3与它们所连接的原子一起形成3-6元环烷基。
在式IIa的实施方案中，L-R6是
Figure BDA0003756391350000151
其中y是1、2、或3。
在药物组合的实施方案中，式IIa的ALK2抑制剂是式IIb的化合物：
Figure BDA0003756391350000152
或其药学上可接受的盐。
再一方面，本文提供了药物组合，该药物组合包含：
(i)式I的JAK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000161
或其药学上可接受的盐；
其中
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤基、和C1-4烷基；
R4选自：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基；
Z是3-6元环烷基；和
(ii)式II的ALK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000162
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是桥接的5-10元环烷基，任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次；
R2选自：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、和3-6元杂环烷基，其全部任选地被R3取代；并且
R3选自：羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基、和SO3H。
在式I的实施方案中，R1是氢。在另一实施方案中，R2是氢。在再一实施方案中，R3是氢。在又一实施方案中，R4是氰基。在实施方案中，R1、R2和R3全部是氢，并且R4是氰基。在另一实施方案中，Z是环戊基。
在式II的实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。在另一实施方案中，R1是
Figure BDA0003756391350000171
在再一实施方案中，R2是四氢吡喃。在另一实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基并且R2是四氢吡喃。
在式II的实施方案中，L-R6是
Figure BDA0003756391350000172
其中y是1、2、或3。
在药物组合的另一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈或其药学上可接受的盐。
在药物组合的再一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐。
在药物组合的另一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈磷酸盐。
在药物组合的又一实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在药物组合的实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。
在药物组合的另一实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在药物组合的再一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐，并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在药物组合的又一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐，并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)-烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在药物组合的实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐，并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。
在药物组合的另一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐；并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，ALK2抑制剂以选自以下剂量施用：5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、和50mg。在另一实施方案中，ALK2抑制剂以5mg的剂量施用。在再一实施方案中，ALK2抑制剂以10mg的剂量施用。在又一实施方案中，ALK2抑制剂以15mg的剂量施用。在实施方案中，ALK2抑制剂以20mg的剂量施用。在另一实施方案中，ALK2抑制剂以25mg的剂量施用。在再一实施方案中，ALK2抑制剂以50mg的剂量施用。在又一实施方案中，ALK2抑制剂以片剂口服施用。在另一实施方案中，ALK2抑制剂每天施用一次(QD)。
在实施方案中，JAK2抑制剂以选自以下剂量施用：5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、和50mg。在另一实施方案中，JAK2抑制剂以5mg的剂量施用。在再一实施方案中，JAK2抑制剂以10mg的剂量施用。在又一实施方案中，JAK2抑制剂以15mg的剂量施用。在实施方案中，JAK2抑制剂以20mg的剂量施用。在另一实施方案中，JAK2抑制剂以25mg的剂量施用。在再一实施方案中，JAK2抑制剂以50mg的剂量施用。在又一实施方案中，JAK2抑制剂以片剂口服施用。在另一实施方案中，JAK2抑制剂每天施用两次(BID)。
在实施方案中，ALK2以50mg的剂量QD施用，并且JAK2抑制剂以15mg的剂量BID施用。在另一实施方案中，ALK2以50mg的剂量QD施用，并且JAK2抑制剂以20mg的剂量BID施用。在再一实施方案中，ALK2以50mg的剂量QD施用，并且JAK2抑制剂以25mg的剂量BID施用。在又一实施方案中，ALK2以50mg的剂量QD施用，并且JAK2抑制剂以10mg的剂量BID施用。
与仅施用本发明的组合中所用的药物活性成分中的一种的单一疗法相比，本文提供的药物组合的施用可导致有益效果，例如协同治疗效果，例如就缓解、延迟症状进展或抑制症状而言，并且还可导致进一步令人惊讶的有益效果，例如更少的副作用、改善的生活质量或降低的发病率。
本文提供的JAK2抑制剂、其合成及其针对JAK2的生物活性可见于PCT/US2006/047369(WO2007070514)中，将其通过援引以整体并入本文。
本文提供的ALK2抑制剂、其合成及其针对ALK2的生物活性可见于PCT/CN2017/093385(WO2018014829)中，将其通过援引以整体并入本文。
药物组合物
一方面，本文提供了包含JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐、ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
另一方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐和式I的JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003756391350000201
其中
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤基、和C1-4烷基；
R4选自：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基；并且
Z是3-6元环烷基。
在式I的实施方案中，R1是氢。在另一实施方案中，R2是氢。在再一实施方案中，R3是氢。在又一实施方案中，R4是氰基。在实施方案中，R1、R2和R3全部是氢，并且R4是氰基。在另一实施方案中，Z是环戊基。
在药物组合物的实施方案中，ALK2抑制剂是式II的化合物：
Figure BDA0003756391350000202
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是桥接的5-10元环烷基，任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次；
R2选自：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、和3-6元杂环烷基，其全部任选地被R3取代；并且
R3选自：羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基、和SO3H。
在式II的实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。在另一实施方案中，R2是四氢吡喃。在再一实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基并且R2是四氢吡喃。
另一方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体，
(i)式I的JAK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000211
或其药学上可接受的盐；
其中
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤基、和C1-4烷基；
R4选自：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基；
Z是3-6元环烷基；和
(ii)式IIa的ALK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000212
或其药学上可接受的盐；
其中
L是键、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、或-C(O)-NH-(CH2)n-；
n是1、2或3；
R1选自任选地被独立地选自羟基、卤基、C1-C3烷基的取代基取代1次、2次或3次的3-7元环烷基；任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次的桥接的5-10元环烷基；
R4和R5各自独立地选自：H、卤基、C1-C3烷基；
R6是任选地被R2取代1次、2次或3次的5-10元杂环烷基；
R2在每次出现时，独立地选自：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基、C1-C3烷基、C2-C4炔基、C1-C3烷基、(CH2)m-R3，其中烷基和烷氧基任选独立地被卤基或氰基取代1次、2次或3次；
m是0、1、2或3；
R3是任选地被独立地选自由氧代、SO2-C1-C3烷基、C1-C3烷基、和3-6元环烷基组成的组的取代基取代1次、2次或3次的4-6元杂环烷基，其中烷基和环烷基任选地被卤基取代1次、2次或3次；
可替代地，两个R3与它们所连接的原子一起形成3-6元环烷基。
在式IIa的实施方案中，L-R6是
Figure BDA0003756391350000221
其中y是1、2、或3。
在药物组合物的实施方案中，式IIa的ALK2抑制剂是式IIb的化合物：
Figure BDA0003756391350000222
或其药学上可接受的盐。
在式IIa和式IIb的实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。在另一实施方案中，R2是四氢吡喃。在再一实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基并且R2是四氢吡喃。
再一方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体，
(i)式I的JAK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000231
或其药学上可接受的盐；
其中
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤基、和C1-4烷基；
R4选自：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基；
Z是3-6元环烷基；和
(ii)式II的ALK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000232
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是桥接的5-10元环烷基，任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次；
R2选自：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、和3-6元杂环烷基，其全部任选地被R3取代；并且
R3选自：羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基、和SO3H。
在式I的实施方案中，R1是氢。在另一实施方案中，R2是氢。在再一实施方案中，R3是氢。在又一实施方案中，R4是氰基。在实施方案中，R1、R2和R3全部是氢，并且R4是氰基。在另一实施方案中，Z是环戊基。
在式II的实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。在另一实施方案中，R1是
Figure BDA0003756391350000241
在式II的再一实施方案中，R2是四氢吡喃。在另一实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基并且R2是四氢吡喃。
在药物组合物的另一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈或其药学上可接受的盐。
在药物组合物的再一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐。
在药物组合物的另一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈磷酸盐。
在药物组合物的又一实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在药物组合物的实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。
在药物组合物的另一实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在药物组合物的再一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐，并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在药物组合物的又一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐，并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)-烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在药物组合物的实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐，并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。
在药物组合物的另一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐；并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，所披露的化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子替代。适合包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、和35S。在另一实施方案中，同位素标记的化合物可用于药物或底物组织分布研究。在另一实施方案中，用较重的同位素例如氘取代提供更大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。在再一实施方案中，本文描述的化合物包括2H(即，氘)同位素。
在又一实施方案中，用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的化合物通过任何合适的方法或通过使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂的方法制备。
本文所述的具体化合物和本文所述的一个或多个式所涵盖的具有不同取代基的其他化合物使用本文所述的技术和材料且如例如以下中所述来合成：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds,1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,1-40卷(John Wiley and Sons,1991),Larock’s ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989),March,Advanced OrganicChemistry第4版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,Advanced Organic Chemistry第4版,卷A和B(Plenum 2000,2001),以及Green和Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis 3rd Ed.,(Wiley 1999)(所有这些文献在此引入作为参考)。用于制备如本文所述的化合物的一般方法通过使用用于引入如本文提供的式中发现的各种部分的适当试剂和条件来修改。
在一些实施方案中，JAK2抑制剂是鲁索利替尼(ruxolitinib，一种JAK1/2抑制剂)。鲁索利替尼((R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈)(有时称为INCB018424)及其药学上可接受的盐先前已描述于美国专利US 7,598,257中，其通过援引以整体并入本文。磷酸鲁索利替尼描述于美国专利US 8,722,693中，其通过援引以其整体并入本文。本披露尤其描述了使用鲁索利替尼或其药学上可接受的盐的组合方法。在一些实施方案中，JAK2抑制剂是其中一个或多个氢原子被氘原子替代的鲁索利替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，JAK2抑制剂为美国专利US 9,249,149(其通过援引以整体并入本文)中的任何化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，JAK2抑制剂是CTP-543或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是式III的化合物：
Figure BDA0003756391350000271
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H和D；
每个R2独立地选自H和D，条件是连接至共同碳的每个R2是相同的；
每个R3独立地选自H和D，条件是连接至共同碳的每个R3是相同的；
R4选自H和D；
每个R5是相同的并且选自H和D；以及
R6、R7和R8各自独立地选自H和D；条件是当R1是H，每个R2和每个R3是H，R4是H，并且每个R6、R7和R8是H时，则每个R5是D。
在一些实施方案中，JAK2抑制剂是选自下表中的以下化合物100-130的式III化合物(其中R6、R7和R8各自为H)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，JAK2抑制剂是选自下表中的以下化合物200-231的式III化合物(其中R6、R7和R8各自为D)或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003756391350000272
Figure BDA0003756391350000281
Figure BDA0003756391350000291
在一些实施方案中，JAK2抑制剂是巴瑞替尼(baricitinib)。
在一些实施方案中，JAK2抑制剂是菲卓替尼(fedratinib)。
在一些实施方案中，JAK2抑制剂是莫美洛替尼(momelotinib)。
在一些实施方案中，JAK2抑制剂是BMS-911543。
在一些实施方案中，JAK2抑制剂是帕瑞替尼(pacritinib)。
在一些实施方案中，JAK2抑制剂是NS-018。
在一些实施方案中，JAK2抑制剂是NVP-BBT594。
在一些实施方案中，JAK2抑制剂是NVP-CHZ868。
本文所述的化合物使用任何合适的程序从可从商业来源获得的化合物开始合成，或使用本文所述的程序制备。
治疗方法
本文还提供了组合疗法，包括向有需要的受试者施用ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐和JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐。
在组合疗法的实施方案中，JAK2抑制剂是式I的化合物：
Figure BDA0003756391350000301
或其药学上可接受的盐；
其中
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤基、和C1-4烷基；
R4选自：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基；并且
Z是3-6元环烷基。
在式I的实施方案中，R1是氢。在另一实施方案中，R2是氢。在再一实施方案中，R3是氢。在又一实施方案中，R4是氰基。在实施方案中，R1、R2和R3全部是氢，并且R4是氰基。在另一实施方案中，Z是环戊基。
在组合疗法的另一实施方案中，ALK2抑制剂是式II的化合物：
Figure BDA0003756391350000302
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是桥接的5-10元环烷基，任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次；
R2选自：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、和3-6元杂环烷基，其全部任选地被R3取代；并且
R3选自：羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基、和SO3H。
在式II的实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。在另一实施方案中，R1是
Figure BDA0003756391350000311
在式II的再一实施方案中，R2是四氢吡喃。在另一实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基并且R2是四氢吡喃。
在组合疗法的另一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈或其药学上可接受的盐。
在组合疗法的再一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐。
在组合疗法的另一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈磷酸盐。
在组合疗法的又一实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在组合疗法的实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。
在组合疗法的另一实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在组合疗法的再一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐，并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在组合疗法的又一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐，并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)-烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在组合疗法的实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐，并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。
在组合疗法的另一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐；并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。
本文提供的组合疗法可用于在治疗受试者的疾病或障碍的方法中使用，所述方法包括向有需要的受试者施用包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的组合或组合物。
一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐和JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐。
一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的贫血的方法，该方法包括向该受试者施用ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐和JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐。
另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐和式I的JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003756391350000331
其中
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤基、和C1-4烷基；
R4选自：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基；并且
Z是3-6元环烷基。
在这些方法的实施方案中，ALK2抑制剂是式II的化合物：
Figure BDA0003756391350000332
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是桥接的5-10元环烷基，任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次；
R2选自：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、和3-6元杂环烷基，其全部任选地被R3取代；并且
R3选自：羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基、和SO3H。
再一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
(i)式I的JAK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000341
或其药学上可接受的盐；
其中
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤基、和C1-4烷基；
R4选自：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基；
Z是3-6元环烷基；和
(ii)式IIa的ALK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000342
或其药学上可接受的盐；
其中
L是键、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、或-C(O)-NH-(CH2)n-；
n是1、2或3；
R1选自任选地被独立地选自羟基、卤基、C1-C3烷基的取代基取代1次、2次或3次的3-7元环烷基；任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次的桥接的5-10元环烷基；
R4和R5各自独立地选自：H、卤基、C1-C3烷基；
R6是任选地被R2取代1次、2次或3次的5-10元杂环烷基；
R2在每次出现时，独立地选自：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基、C1-C3烷基、C2-C4炔基、C1-C3烷基、(CH2)m-R3，其中烷基和烷氧基任选独立地被卤基或氰基取代1次、2次或3次；
m是0、1、2或3；
R3是任选地被独立地选自由氧代、SO2-C1-C3烷基、C1-C3烷基、和3-6元环烷基组成的组的取代基取代1次、2次或3次的4-6元杂环烷基，其中烷基和环烷基任选地被卤基取代1次、2次或3次；
可替代地，两个R3与它们所连接的原子一起形成3-6元环烷基。
在式IIa的实施方案中，L-R6是
Figure BDA0003756391350000351
其中y是1、2、或3。
在这些方法的实施方案中，式IIa的ALK2抑制剂是式IIb的化合物：
Figure BDA0003756391350000352
或其药学上可接受的盐。
在式IIa和式IIb的实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。在另一实施方案中，R2是四氢吡喃。在再一实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基并且R2是四氢吡喃。
再一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用
(i)式I的JAK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000353
或其药学上可接受的盐；
其中
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤基、和C1-4烷基；
R4选自：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基；
Z是3-6元环烷基；和
(ii)式II的ALK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000361
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是桥接的5-10元环烷基，任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次；
R2选自：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、和3-6元杂环烷基，其全部任选地被R3取代；并且
R3选自：羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基、和SO3H。
在式I的实施方案中，R1是氢。在另一实施方案中，R2是氢。在再一实施方案中，R3是氢。在又一实施例中，R4是氰基。在实施方案中，R1、R2和R3全部是氢，并且R4是氰基。在另一实施方案中，Z是环戊基。
在这些方法的另一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈或其药学上可接受的盐。
在这些方法的再一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐。
在这些方法的另一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈磷酸盐。
在这些方法的又一实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在这些方法的实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。
在这些方法的另一实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在这些方法的再一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐，并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在这些方法的又一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐，并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)-烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在这些方法的实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐，并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。
在这些方法的另一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐；并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。
在这些方法的实施方案中，分别施用ALK2抑制剂和JAK2抑制剂。
一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐。
在治疗癌症的方法的实施方案中，ALK2抑制剂是式IIa的化合物：
Figure BDA0003756391350000381
或其药学上可接受的盐；
其中
L是键、(CH2)n、-CH(CH3)-、-O-(CH2)n-、-C(O)-、或-C(O)-NH-(CH2)n-；
n是1、2或3；
R1选自任选地被独立地选自羟基、卤基、C1-C3烷基的取代基取代1次、2次或3次的3-7元环烷基；任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次的桥接的5-10元环烷基；
R4和R5各自独立地选自：H、卤基、C1-C3烷基；
R6是任选地被R2取代1次、2次或3次的5-10元杂环烷基；
R2在每次出现时，独立地选自：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基、C1-C3烷基、C2-C4炔基、C1-C3烷基、(CH2)m-R3，其中烷基和烷氧基任选独立地被卤基或氰基取代1次、2次或3次；
m是0、1、2或3；
R3是任选地被独立地选自由氧代、SO2-C1-C3烷基、C1-C3烷基、和3-6元环烷基组成的组的取代基取代1次、2次或3次的4-6元杂环烷基，其中烷基和环烷基任选地被卤基取代1次、2次或3次；
可替代地，两个R3与它们所连接的原子一起形成3-6元环烷基。
在癌症治疗的实施方案中，式IIa，L-R6是
Figure BDA0003756391350000382
其中y是1、2、或3。
在癌症治疗的实施方案中，式IIa的ALK2抑制剂是式IIb的化合物：
Figure BDA0003756391350000391
或其药学上可接受的盐。
在式IIa和式IIb的实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。在另一实施方案中，R2是四氢吡喃。在再一实施方案中，R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基并且R2是四氢吡喃。
在治疗癌症的方法的另一实施方案中，式II的ALK2抑制剂是式IIa的化合物：
Figure BDA0003756391350000392
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是桥接的5-10元环烷基，任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次；
R2选自：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、和3-6元杂环烷基，其全部任选地被R3取代；并且
R3选自：羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基、和SO3H。
在治疗癌症的方法的又一实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在治疗癌症的方法的实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。
在治疗癌症的方法的另一实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在治疗癌症的方法的再一实施方案中，式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)-烟酰胺富马酸盐二水合物。
在治疗癌症的方法的另一实施方案中，以单一疗法施用ALK2抑制剂。在治疗癌症的方法的再一实施方案中，在不存在任何其他活性药物成分下施用ALK2抑制剂。在治疗癌症的方法的又一实施方案中，在不存在Janus激酶抑制剂下施用ALK2抑制剂。
在这些方法的另一实施方案中，癌症是骨髓增生性肿瘤。
在这些方法的另一实施方案中，癌症是骨髓增生异常综合征。骨髓增生异常综合征(MDS)可包括以以下一种或多种为特征的造血干细胞障碍：血细胞生成无效、进行性血细胞减少、进展为急性白血病或细胞骨髓形态学和成熟受损(骨髓发育不良)的风险。骨髓增生异常综合征还可以包括难治性贫血、伴有环形铁粒幼细胞的难治性贫血、伴有过量胚细胞的难治性贫血、在转化中伴有过量胚细胞的难治性贫血和慢性粒单核细胞白血病。
在这些方法的再一实施方案中，癌症选自：慢性髓细胞性白血病(CML)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、骨髓纤维化(MF)、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸粒细胞性白血病、慢性粒单核细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病、嗜酸细胞过多综合征、系统性肥大细胞增多症、非典型慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病(ALL)、和急性髓性白血病(AML)。在又一实施方案中，癌症是骨髓纤维化(MF)。
在这些方法的实施方案中，癌症选自：原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或特发性血小板增多症后骨髓纤维化。
一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的贫血的方法，该方法包括向该受试者施用式I的JAK2抑制剂和式II的ALK2抑制剂。
在这些方法的另一实施方案中，贫血是癌症诱导的贫血。
在这些方法的另一实施方案中，贫血是由于骨髓增生性或骨髓增生异常血液恶性肿瘤导致的。
在这些方法的另一实施方案中，贫血是骨髓纤维化诱导的贫血。
在治疗贫血的方法的一实施方案中，式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐；并且式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐或水合物。
在这些方法的另一实施方案中，受试者是人类。
在这些方法的再一实施方案中，治疗包括基本上同时施用该ALK2抑制剂和该JAK2抑制剂。
在这些方法的又一实施方案中，治疗包括在不同时间施用该ALK2抑制剂和该JAK2抑制剂。
在这些方法的实施方案中，将ALK2抑制剂施用于受试者，随后施用JAK2抑制剂。在另一实施方案中，将JAK2抑制剂施用于受试者，随后施用ALK2抑制剂。
在这些方法的另一实施方案中，ALK2抑制剂和/或JAK2抑制剂以该ALK2抑制剂和该JAK2抑制剂中的一种或两种单独施用时无效但该量在组合中是有效的剂量施用。
再一方面，本文提供了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用2-氨基-N-(4-羟基-双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐，和(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐。
又一方面，本文提供了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用2-氨基-N-(4-羟基-双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐，和(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐。
一方面，本文提供了治疗骨髓纤维化(MF)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用2-氨基-N-(4-羟基-双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐，和(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐。
另一方面，本文提供了治疗骨髓纤维化的方法，该方法包括向有需要的受试者施用2-氨基-N-(4-羟基-双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐，和(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐。
再一方面，本文提供了治疗真性红细胞增多症(PV)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用2-氨基-N-(4-羟基-双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐，和(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐。
另一方面，本文提供了治疗真性红细胞增多症(PV)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用2-氨基-N-(4-羟基-双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐，和(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐。
再一方面，本文提供了治疗骨髓纤维化(MF)的方法，该方法包括向有需要的受试者施用为式II的化合物的ALK2抑制剂：
Figure BDA0003756391350000431
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是桥接的5-10元环烷基，任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次；
R2选自：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、和3-6元杂环烷基，其全部任选地被R3取代；并且
R3选自：羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3；
其中以单一疗法施用该式II的化合物。
在治疗骨髓纤维化(MF)的方法的实施方案中，式II的化合物是2-氨基-N-(4-羟基-双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂-双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在治疗骨髓纤维化(MF)的方法的实施方案中，式II的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在治疗骨髓纤维化(MF)的方法的另一实施方案中，式II的化合物是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
在治疗骨髓纤维化(MF)的方法的实施方案中，式II的化合物是2-氨基-N-(4-羟基-双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺富马酸盐二水合物。
又一方面，本文提供了治疗JAK2相关障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用JAK2抑制剂和ALK2抑制剂。
在这些方法的实施方案中，JAK2相关障碍选自：真性红细胞增多症、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥、特应性皮炎、银屑病、皮肤敏化、皮肤刺激、皮疹、接触性皮炎、过敏性接触敏化、寻常型天疱疮(PV)和大疱性类天疱疮(BP)。
在这些方法的实施方案中，所述方法包括将治疗有效量的包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的组合或组合物施用至需要治疗的受试者(包括被鉴定为对治疗有需要的受试者)(包括但不限于人类或动物)。
在这些方法的另一实施方案中，治疗包括共同施用一定量的ALK2抑制剂和一定量的JAK2抑制剂。在实施方案中，ALK2抑制剂的量和JAK2抑制剂的量在单一制剂或单位剂型中。在又其他实施方案中，ALK2抑制剂的量和JAK2抑制剂的量在分开的制剂或单位剂型中。
在前述方法中，治疗可包括基本上同时施用ALK2抑制剂的量和JAK2抑制剂的量，或在不同时间施用ALK2抑制剂的量和JAK2抑制剂的量。在前述方法的一些实施方案中，ALK2抑制剂的量和/或JAK2抑制剂的量以当ALK2抑制剂和JAK2抑制剂中的一种或两种单独施用时无效但该量在组合中是有效的剂量施用。
在一些实施方案中，与患者中的正常水平相比或与用JAK2抑制剂单独治疗的患者中的水平相比，所述方法或治疗相对于基线降低患者中的铁调素血清水平。铁调素血清水平可降低超过约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或约100％。在一些实施方案中，铁调素血清水平相对于基线降低约50％或更多。在一些实施方案中，铁调素血清水平降低至小于约150ng/mL、140ng/mL、130ng/mL、120ng/mL、110ng/mL、100ng/mL、90ng/mL、80ng/mL、70ng/mL、60ng/mL或约50ng/mL。铁调素水平可通过标准技术测试，包括放射免疫测定、ELISA、配体结合测定或质谱。
在一些实施方案中，与患者中的正常水平相比或与用JAK2抑制剂单独治疗的患者中的水平相比，所述方法或治疗相对于基线增加患者中的血清铁浓度。血清铁浓度可增加超过约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或约100％。血清铁浓度可通过标准技术测试。
在一些实施方案中，与患者中的正常水平相比或与用JAK2抑制剂单独治疗的患者中的水平相比，所述方法或治疗相对于基线增加患者中的血红蛋白血清水平。血红蛋白血清水平可增加超过约5％、10％、15％、20％、25％或约30％。血红蛋白水平可通过标准技术测试。
在一些实施方案中，与患者中的正常水平相比或与用JAK2抑制剂单独治疗的患者中的水平相比，所述方法或治疗相对于基线增加患者中的转铁蛋白饱和度(TSAT)。TSAT可增加超过约5％、10％、15％、20％、25％或约30％。TSAT可通过标准技术测试。
在一些实施方案中，与患者中的正常水平相比或与用JAK2抑制剂单独治疗的患者中的水平相比，所述方法或治疗相对于基线降低患者中的铁蛋白血液水平。铁蛋白血液水平可降低超过约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或约100％。铁蛋白血液水平可通过标准技术测试。
包装制剂
本文包括包装的药物制剂或药物产品。这样的包装的制剂包括包含ALK2抑制剂和JAK2抑制剂的组合的一种或多种药物制剂。配制形式的化合物的组合包含在容器中。包装通常包含使用制剂治疗患有癌症或JAK2相关障碍的动物(通常为人类患者)的说明书。
在某些实施方案中，包装的药物制剂或药物产品在容器中包含本文所述的化合物的组合以及用于以固定时间表施用剂型的说明书。在这些实施方案的一些中，化合物的组合以分开的单位剂型提供。
在具体实施方案中，组合的化合物可以以相同的时间表施用，无论是通过施用含有该组合的所有化合物的单一制剂或单位剂型，还是通过施用该组合的化合物的分开的制剂或单位剂型。然而，组合中使用的一些化合物可以比每天一次更频繁地施用，或以与该组合中的其他化合物不同的频率施用。因此，在一个实施方案中，包装的药物组成物在容器中包含含有化合物组合中的所有化合物的制剂或单位剂型，和含有药剂组合中的化合物之一的另外的制剂或单位剂型(没有额外的活性化合物)，以及用于以固定的时间表施用剂型的说明书。
本文提供的包装制剂包括例如针对患者或健康护理提供者的处方信息，或作为包装的药物制剂中的标签。处方信息可以包括例如与药物制剂有关的效力、剂量和用法、禁忌证和不良反应信息。
在所有前述内容中，本发明化合物的组合可以单独、作为混合物或与另外的活性剂一起施用。
施用/剂量/制剂
另一方面，本文提供了包含本文披露的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物或药物组合。
组合的施用包括以单一制剂或单位剂型施用组合，同时但分开施用组合的各药剂，或通过任何合适的途径依次施用组合的各药剂。与组合中的其他一种或多种药剂相比，组合中各药剂的剂量可能要求更频繁地施用药剂中的一种。因此，为了允许适当的给药，包装的药物产品可以包含含有药剂组合的一种或多种剂型，和含有药剂组合中的一种但不含有组合中的其他药剂的一种或多种剂型。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便于获得有效实现对于特定的患者、组合物、以及施用模式而言所需的治疗应答而对患者无毒的活性成分的量。
特别地，所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性，施用时间，化合物的排泄速率，治疗的持续时间，与化合物组合使用的其他药物、化合物或材料，所治疗的患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和既往病史，以及医学领域熟知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师，例如内科医生或兽医可容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，内科医生或兽医可以施用药物组合物，以低于实现期望的治疗效果所需的水平给药所披露的化合物开始，并逐渐增加剂量直至实现期望的效果。
在具体实施方案中，特别有利地是将化合物配制成易于施用和剂量均匀的剂量单位形式。如本文所用，剂量单位形式是指适合作为待治疗患者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位包含预定量的所披露的化合物(经计算可产生期望治疗效果)和所需的药物媒介物。剂量单位形式由以下因素决定并直接取决于：(a)所披露的化合物的独特特性和要达到的特定治疗效果，以及(b)为治疗患者的疼痛、抑郁症或药物成瘾而复配/配制这种所披露的化合物的技术中固有的限制。
在实施方案中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体配制本文提供的化合物。在实施方案中，本文提供的药物组合物包含治疗有效量的披露的化合物和药学上可接受的载体。
本文提供的药物化合物(例如ALK2抑制剂和JAK2抑制剂)以100:1至1:100范围内的比率存在于本文披露的组合、剂型、药物组合物和药物制剂中。例如，JAK2抑制剂:ALK2抑制剂的比率范围可以是1:100至1:1，例如1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:5、1:2、或1:1的JAK2抑制剂:ALK2抑制剂。在另一实例中，ALK2抑制剂:JAK2抑制剂的比率范围可以是1:100至1:1，例如1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:5、1:2、或1:1的ALK2抑制剂:JAK2抑制剂。
产生效力而无毒性的药物化合物的最佳比率、个体和组合剂量以及浓度基于活性成分对靶标部位的可利用性的动力学，并且使用本领域技术人员已知的方法确定。
本文讨论的任何组合物的施用途径包括口服、鼻、直肠、阴道内、肠胃外、颊、舌下或局部施用。化合物可以配制成用于通过任何合适的途径施用，例如用于口服或肠胃外施用，例如经皮、经粘膜(例如舌下、经舌、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如经阴道和阴道周)、(鼻内和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。在一个实施方案中，优选的施用途径是口服。
合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、凝胶帽、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、珠粒剂、透皮贴剂、凝胶剂、散剂、丸剂、软糖剂、糖锭剂、乳膏剂、糊剂、硬膏剂、洗剂、盘剂、栓剂、用于经鼻或经口施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等。应当理解，制剂和组合物不限于本文所述的具体制剂和组合物。
对于口服应用，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和凝胶帽。用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的任何方法制备，并且这样的组合物可以含有选自由适合于制备片剂的惰性、无毒的药物赋形剂组成的组的一种或多种药剂。这样的赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉；粘合剂如淀粉；和润滑剂如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知的技术包衣以达到雅致外观或延迟活性成分的释放。用于口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊存在，其中混合了活性成分与惰性稀释剂。
对于肠胃外施用，所披露的化合物可以被配制成用于注射或输注，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注，或用于以推注剂量或连续输注进行施用。可以使用在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂，这些媒介物任选地含有其他配制用剂如助悬剂、稳定剂或分散剂。
本领域技术人员仅使用常规实验将认识到或能够确定本文所述的具体程序、实施方案、权利要求和实例的许多等同物。这样的等同物被认为在本披露的范围内并且由所附权利要求书涵盖。例如，应当理解，反应条件的改变以及本领域公认的替代方案和常规实验的使用也在本申请的范围内，所述反应条件包括但不限于反应时间、反应规模/体积、和实验试剂，例如溶剂、催化剂、压力、大气条件(如氮气气氛)、和还原/氧化剂。
应当理解，在本文提供的任何值和范围的情况下，在本披露的范围内涵盖了由这些值和范围涵盖的所有值和范围。此外，本申请还设想到了落入这些范围内的所有值以及值的范围的上限或下限。
本发明的方面进一步通过下述实施例来说明。然而，实施例决不是对所阐述的本披露教导的限制。
具体实施方式
本文披露的化合物和方法通过以下实例进一步说明，实例不应当被看作是进一步限制。除非另外指明，否则本披露的实践将采用本领域技术范围内的有机合成、细胞生物学、细胞培养和分子生物学的常规技术。
制备本文披露的化合物的方法可以至少见于WO 2018/014829和WO 2010/083283中，将其通过援引以整体并入本文。
实施例1：松节油诱导贫血
C57Bl/6小鼠(7-8周龄，雌性)购自Charles River Laboratories,Wilmington,MA，并在开始研究前两周给予低铁饲料(试验饮食#AIN-76A5TJK)。在整个研究过程中，小鼠继续这种饮食。每周将100ul体积的无菌过滤的松节油(Aldrich，cat#24245)或无菌生理盐水皮下注射到受体小鼠背部的肩胛间区，持续三周。治疗剂以10mL/kg体重的总体积口服施用。在第一次松节油注射(第0天)后不久开始向小鼠施用媒介物(0.5％DMAC:95％甲基纤维素)或化合物(n＝10/剂量组)，并且每天持续施用直到研究终止。每周一次通过眼眶窦收集血液，并通过血液学仪器(Abaxis，HM5型)测定全血细胞计数(CBC)。使用Graphpad Prism软件进行统计分析。根据Incyte IACUC方案处理小鼠。
在所进行的各实验中，ALK2抑制剂(化合物A，2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺)(100mg/kg QD)纠正了由松节油引起的贫血。在图1中，在第一次松节油注射后28天，化合物A将红血细胞计数、血红蛋白和血细胞比容改善至类似于生理盐水(非松节油诱导的贫血)对照的水平。在图2中，对于以30mg/kg BID给药化合物A，在第一次松节油注射后第21天展现相同趋势，且变化是统计上显著的(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；****p<0.0001，通过非配对t检验测定)。此外，JAK2抑制剂(鲁索利替尼，3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈)(90mg/kg BID)在每一实验中都加剧了由松节油注射引起的贫血，最可能是由于JAK2抑制在小鼠中的泛血细胞减少作用。化合物A改善了还给予了鲁索利替尼的小鼠的血液参数，在图2中RBC、血红蛋白和血细胞比容水平均显著增加。总之，这些实验表明ALK2抑制可以逆转由松节油产生的、炎症诱导的贫血引起的RBC计数、血红蛋白和血细胞比容的降低，并且在鲁索利替尼存在下，来自ALK2抑制的这种抗贫血效力是可能的。
实施例2：临床方案
在患有由骨髓增生性或骨髓增生异常血液恶性肿瘤导致的贫血的成年参与者中，进行ALK2抑制剂作为单一疗法施用或与JAK2抑制剂组合施用的的研究。
总体研究设计.I/II期研究，在患有由于骨髓增生性或骨髓增生异常血液恶性肿瘤导致的贫血(定义为Hgb<10g/dL)的受试者中化合物A作为单一疗法施用或与鲁索利替尼组合施用，开放标签、多中心、剂量递增和扩展、安全性和初步效力研究。对于单一疗法和组合部分，每个参与者将观察至少一个治疗周期(28天)。
部分1：单一疗法部分包括剂量递增和扩展阶段，其中在患有由于低风险骨髓增生异常综合征(MDS)导致的贫血的受试者中单独施用化合物A。组合部分包括剂量递增阶段，其中在患有原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)后或特发性血小板增多症(ET)后骨髓纤维化并呈现贫血的受试者(统称为“MF”受试者)中组合施用化合物A与鲁索利替尼。
部分2：组合部分仅包括扩展阶段，其中在MF受试者中组合施用化合物A与鲁索利替尼。
单一疗法和组合部分均分为2个阶段。剂量递增阶段将确定最大耐受剂量(MTD)、推荐的扩展期剂量(REPD)(将在相应的扩展部分中采取)和生物活性剂量(BAD)(定义为所探索的剂量/方案产生生物效应的证据的耐受剂量)。扩展阶段将评价在剂量递增阶段(单一疗法和组合部分)从相应治疗组中选择的REPD的安全性、效力、PK和PD。
提供了三(3)个不同的治疗组。对于单一疗法部份，仅提供1个治疗组：治疗组A(TGA)包括患有由低风险骨髓增生异常综合征(MDS)导致的贫血的受试者。对于组合部分，在患有MF所致贫血的受试者中定义了两个不同的治疗组：治疗组B(TGB)，包括接受稳定剂量的鲁索利替尼治疗至少8周的患有贫血的MF受试者(可接受的起始剂量为10mg每天两次[BID]、15mg BID、20mg BID和25mg BID)；和治疗组C(TGC)，包括患有贫血的未使用过JAK治疗的MF受试者。只要受试者从研究治疗中获益并且不符合任何永久性治疗中止的标准，治疗可以继续。
研究的每个部分的主要目的包括，对于部分1(单一疗法和组合部分的剂量递增阶段(所有治疗组)和单一疗法部分的扩展阶段)，评价单独施用或与鲁索利替尼组合施用的化合物A的安全性和耐受性。对于部分2(组合部分的扩展阶段-仅TGB和TGC)，评价与鲁索利替尼组合施用的化合物A的效力。适用于所有治疗组的次要目的包括评价化合物A和鲁索利替尼(若适用)的PD参数(包括铁调素血液水平)、PK参数、单一疗法以及组合部分的扩展阶段基于适用于MDS患者的应答标准的效力。
研究的总体设计包括长达28天的筛选部分以确认受试者的合格性，只要受试者受益于研究药物治疗并且不呈现任何研究药物治疗中止标准的治疗部分，以及在研究药物永久中止后针对存活/长期结果的随访部分直至研究结束。
化合物A作为片剂/胶囊口服施用。起始剂量可以从约10至约50mg的每日量变化，包括约25mg QD或约30mg QD的起始剂量。剂量递增基于毒性的类型和严重程度以及观察到的PK/PD结果。每日施用量范围可以是约10至约150mg，包括约15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125和约150mg。
对于TGB和TGC组，鲁索利替尼作为片剂每天两次(BID)通过口服途径连续施用。对于TGC，如果受试者的血小板值在100和200x109/L之间，则起始剂量为约15mg BID。如果受试者的血小板值大于200x109/L，则起始剂量为约20mg BID。在鲁索利替尼治疗期间，根据受试者经历的疾病应答和血液学毒性，额外剂量包括5mg、10mg、15mg、20mg和25mg BID。剂量递增基于毒性的类型和严重程度以及观察到的PK/PD结果。
对受试者样品进行以下实验室试验。在化学小组中测试铁代谢(集中进行的测量)，包括血清铁调素、血清铁、血清铁蛋白和铁蛋白指数[FTI]、铁蛋白饱和度、血清转铁蛋白、转铁蛋白饱和度、总铁结合容量(TIBC)、不饱和铁结合容量(UIBC)、血清非转铁蛋白结合铁(NTBI)、可溶性血清转铁蛋白受体(sTFR)和生长分化因子15(GDF-15)＝骨形态发生蛋白(BMP)受体。作为血液学小组的一部分测试血液学参数，包括外周血中的网织红细胞、核苷酸红血细胞、红细胞血红蛋白、红细胞生成素(EPO)、平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白(MCH)和成髓细胞。作为生物化学小组的一部分(包括C-反应蛋白(CRP))和细胞因子小组(包括白细胞介素(IL)-1、IL-2&IL-2受体(IL-2R)、IL-6、IL-8&IL-22)测试另外的炎症标记物。
纳入标准：治疗组A、B和C的纳入标准包括如下：
能够理解并愿意签署本研究的书面知情同意书(ICF)，
签署知情同意书时年龄为18岁或之上，
组织学确认的疾病，
参与者患有如下定义的MDS或MF所致贫血：
a.不受红血细胞(RBC)输注影响，血红蛋白[Hgb]值<10g/dL；考虑到在筛选期间必须在三(3)个不同的场合记录证明2周的洗脱期，两次测量之间至少有七(7)天的间隔，或
b.参与者在紧接第1周期第1天前28天内接受至少四(4)个单位RBC输注或在紧接第1周期第1天前8周内接受平均至少四(4)个单位的RBC输注，血红蛋白水平<8.5g/dL，无出血或治疗诱导的贫血。此外，最近一次输注必须发生在第1周期第1天之前的28天内。注：后一选项对应于基线时输注依赖的参与者的定义。
东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分为：
a.0或1，对于剂量递增部分(单一疗法和组合部分)，
b.0、1或2个，对于扩展部分(单一疗法和组合部分)，
预期寿命大于6个月，
愿意接受治疗前和研究中定期的骨髓活检和/或抽吸(根据疾病情况)。如果不可能进行活检和抽吸或有禁忌，或不能满足组织要求，经主办方医学监督员批准，可免除这一要求。
愿意根据以下标准避免怀孕或成为孩子的父亲：
(i)绝经后妇女(即，通过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术而手术不育或闭经≥12个月且至少50岁)。
(ii)在筛查时和第1天第一次给药前血清妊娠测试阴性的育龄妇女，同意从筛查直到安全性随访期间采取适当的预防措施以避免怀孕(至少99％的确定性)。应与受试者沟通至少99％有效预防妊娠的允许方法，并确认其理解。
(iii)同意从筛查直到安全性随访期间采取适当的避孕措施(至少99％的确定性)的男性。应与受试者沟通至少99％有效预防妊娠的允许方法，并确认其理解。
定义疾病特征的纳入标准：
受试者外周血成髓细胞计数<10％。
受试者不需要细胞减灭疗法或治疗干预。
对于治疗组A(TGA)
治疗组A的另外的纳入标准包括根据2016年世界卫生组织(WHO)标准(Swerdlow等人,2017和Arber等人,Blood,2016)确诊的骨髓增生异常综合征(MDS)。
对于骨髓增生异常综合征(MDS)受试者：
按照IPSS-R标准定义的极低、低或中度MDS(Greenberg等人,Blood,2012)，但患有骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼细胞(MDS-RS)的受试者除外，或
对于MDS/MPN重叠综合征受试者：
i.根据Patnaik等人，2013，低或中度慢性粒单核细胞白血病(CMML)，或
ii.根据Liu等人，2012标准，有利或中度不可分类的MDS/MPN重叠综合征(MDS/MPN，不可分类)，
iii.患有非典型慢性髓性白血病(aCML)、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)或MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多症(MDS/MPN-RS-T)的参与者除外。
对于治疗组B和C(TGB和TGC)：
治疗组B和C(TGB和TGC)的其他纳入标准包括根据2016年世界卫生组织标准(对于PMF，Swerdlow等人,2017和Passamonti等人,ASH publications,2016；以及对于ET后和PV后骨髓纤维化，Barosi等人,Leukemia,2008)和先前的治疗，经组织学证实诊断为原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)后或特发性血小板增多症(ET)后骨髓纤维化。
对于TGB，每名受试者必须在紧接研究的第一个治疗剂量之前至少连续八(8)周接受鲁索利替尼(10mg、15mg、20mg或25mg BID)的治疗和稳定方案，并且在紧接研究的第一个治疗剂量之前的8周期间的任何时间，每名受试者用于治疗MF的鲁索利替尼的剂量和剂量方案未被修改。
对于TGC，每名受试者必须未接受过任何JAK抑制剂的任何治疗。
排除标准：治疗组A、B和C的排除标准包括如下：
受试者筛选时的实验室值如表1所限定。
表1：排除性实验室值
Figure BDA0003756391350000541
Figure BDA0003756391350000551
TGA、TGB和TGC＝治疗组A、B和C，ULN＝正常值上限。
在首次研究治疗前28天内接受过任何大手术的受试者，
除了用于TGB的鲁索利替尼，仅在首次研究治疗之前5个半衰期或28天(以较短者为准)内，给予任何先前的化学疗法、免疫调节药物疗法、免疫抑制疗法、生物疗法、内分泌疗法、靶向疗法、抗体、促红细胞生成素刺激剂(ESA)、低甲基化剂、或粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]、罗米司亭(romiplostin)、艾曲波帕(eltrombopag)、叶酸(叶酸盐)、或维生素B12(钴胺素)以治疗受试者的疾病。在筛选前28天内受试者正在接受另一种研究性药物的治疗，或曾接受过研究性药物的治疗。
在首次研究治疗的28天或5个半衰期(以较长者为准)内，受试者接受使用CYP3A4/5的有效/强抑制剂或诱导剂的治疗，或预期在研究期间接受此类治疗。
在首次研究治疗的28天或5个半衰期(以较长者为准)内的任何先前放射疗法。对单个部位或小区域进行过姑息性放射治疗但具有首次研究治疗之前至少一(1)周的洗脱期的允许入组。
任何先前的同种异体或自体移植，或受试者是同种异体或自体移植的候选者。
白细胞增多史(WBC>25x 109/L的病史)，
存在MDS或MF以外的任何血液恶性肿瘤，
过去5年内有活动性侵袭性恶性肿瘤，早期基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、或完全切除的宫颈上皮内癌、或完全切除的乳头状甲状腺癌和滤泡性甲状腺癌的受试者除外，这些受试者由研究者决定是否有资格参加。患有具有惰性行为的恶性肿瘤(例如用放射或手术治疗的前列腺癌)的受试者可入组，只要他们具有用接受的治疗方式治愈的合理预期。
已知涉及中枢神经系统(CNS)的活动性疾病，例如脑转移或脊髓压迫，原发性CNS淋巴瘤除外，
具有临床上显著或不受控制的心脏病史，包括近期(最近12个月内)不稳定型心绞痛或急性心肌梗死，或纽约心脏学会(New York Heart Association)III或IV类充血性心力衰竭，或未受药物控制的临床上显著的心律失常。在首次给药研究药物前至少1个月内植入起搏器且心律良好的受试者允许入组，
研究者认为有临床意义的异常ECG史或存在异常ECG。排除筛选时QTc间隔>450毫秒。经主办方批准，对于具有室内传导延迟(QRS间隔120ms)的受试者，可使用JTc间隔代替QTc。排除具有左束支传导阻滞的受试者。经主办方医学监督员批准，由于起搏器而导致QTc延长的受试者可入组，
存在需要全身性抗生素、抗真菌剂或抗病毒治疗的慢性或当前活动性传染病。患有需要使用抗生素的急性细菌感染的受试者应延迟筛选/入组直至抗生素治疗过程完成且感染不再活跃，
诊断为慢性肝病(例如慢性酒精性肝病、自身免疫性肝炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、血色素沉着病、非酒精性脂肪性肝炎)的受试者，
已知患有活动性甲型肝炎、乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染或HIV阳性的受试者，
不愿意输注血液成分，包括红血细胞包和血小板输注；
研究者认为不能或不可能遵守剂量方案和研究评估的受试者，
研究者判断可能干扰充分参与研究的任何情况，包括施用研究药物和参加所需的研究访视；对受试者造成重大风险；或干扰研究数据的解释，
会干扰其遵守研究要求的能力的经常性酗酒或药物成瘾，
在首次研究药物给药前28天内未通过药物治疗控制的胃食管返流疾病(即，食管炎的当前症状或内镜证据)，
除预期不会解决的稳定慢性毒性(≤2级)(如稳定的2级周围神经病变)外，具有来自之前的治疗的任何≥2级的未解决毒性，
受试者对如适用于相关治疗组的化合物A或鲁索利替尼或类似化合物中的任何活性物质或赋形剂的使用具有已知的超敏反应或严重反应，或有任何已知的禁忌，
怀孕或目前正在哺乳期的女性，
无法吞咽和保留口服药物，和
无法理解或不愿意签署知情同意书(ICF)。
用于治疗组B和C(TGB和TGC)的其他排除标准包括具有任何血小板计数<50x109/L或ANC<0.5x109/L史的受试者(除了在治疗骨髓增生性障碍或出于任何其他原因用细胞毒性疗法治疗期间)，和在筛选前4周内的任何时间用造血生长因子受体激动剂(即，红细胞生成素[EPO])、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、罗米司亭、艾曲波帕治疗的任何受试者，和在首次研究药物给药的14天或5个半衰期(以较长者为准)内用CYP3A4的有效/强抑制剂或诱导剂治疗或预期在研究期间接受此类治疗的受试者，以及任何不愿意或无法按照研究方案要求接受MRI或CT扫描的受试者。
主要分析：
部分1：TGA-剂量递增和扩展、TGB-剂量递增、TGC-剂量递增的安全性分析：
化合物A单独施用或与鲁索利替尼组合施用的安全性将使用以下参数在安全性群体中按部分、治疗组和剂量水平进行描述性分析：
-不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)和剂量限制性毒性(DLT)的频率、持续时间和严重程度，
-生命体征和临床评价(包括心电图(ECG))变化，
-临床实验室血液和尿液样品评价，
-将总结每个剂量递增部分队列的DLT发生率。
部分2：TGB-剂量扩展、TGC-剂量扩展的效力分析：
将以其95％置信区间(CI)评估具有贫血应答的参与者的比例，所述贫血应答定义为如果输注独立则治疗期间Hgb增加≥1.5g/dL持续≥12周，或如果基线时输注依赖(如适用)则实现输注独立持续≥12周。
在单侧α为5％下，将在全分析集(FAS)群体中使用单样本比例测试以20％测试比例。
错过评价而无法评估主要终点的参与者将被视为该治疗组的无应答者。将不应用数据插补。
次要分析：单一疗法和组合部分的剂量递增阶段(所有治疗组)和单一疗法部分的扩展阶段的分析包括在定义的患者群体中单独施用或与鲁索利替尼组合施用的化合物A的效力、药代动力学(PK)和药效学(PD)。组合部分的扩展阶段(仅TGB和TGC)包括在贫血MF受试者中与鲁索利替尼组合施用的化合物A的安全性。安全性评估将包括：
血浆PK化合物A：Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、Cl/F、Vz/F、和λz，
尿液PK化合物A：Ae96h和CLr，
唾液PK化合物A：Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞和CLs，和
化合物A的代谢物的PK
血浆中(Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞)，和
尿液中(Ae、CLr、Fe(％排泄))，
Figure BDA0003756391350000591
以下PD参数将在每次访视时在PD可评价群体中按照部分、阶段、治疗组和剂量水平进行描述性总结。
-血浆铁调素水平，
-用以评估铁稳态的PD参数：总血清铁(TSI)、铁蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白饱和(TSAT)、总铁结合能力(TIBC)、不饱和铁结合能力(UIBC)、非转铁蛋白结合血清铁(NTBI)，
-用以评估红细胞生成的PD参数：网织红细胞计数(RC)、有核红血细胞(NRBC)、平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白(MCH)、血红蛋白、血细胞比容、红血细胞(RBC)计数、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)、红血细胞分布宽度(RDW)，
-其他PD参数：红细胞生成素(EPO)
部分1TGA剂量扩展的效力分析：
-根据Cheson等人,2006定义，将以95％CI估计红细胞系(HI-E)、血小板(HI-P)和中性粒细胞(HI-N)血液学改善的参与者百分比。
-将描述性总结4周治疗期内Hgb值相对于基线的平均变化。
-将估计在治疗期间在任何8周窗口中与基线相比输注负担减少≥50％的参与者的百分比。
-根据Cheson等人,2006关于脊髓发育不良综合征的定义，或根据Savona等人，2015关于MDS/MPN重叠综合征的定义(如适用)，将以95％CI估计完全应答(CR)或部分应答(PR)的参与者百分比。
-将使用卡普兰-迈耶法(Kaplan-Meier)估计无进展存活(PFS)，其定义为从化合物A的首次给药直到首次记录明确疾病进展(根据Cheson等人,2006关于骨髓增生异常综合征的定义或Savona等人,2015关于MDS/MPN重叠综合征的定义)或由于任何原因导致的死亡的时间间隔。
-将使用卡普兰-迈耶法估计无白血病存活(LFS)，其定义为从化合物A的首次给药直到首次记录白血病转化(在研究期间的任何时间，骨髓或外周血中≥20％的原始细胞(blast)百分比)或由于任何原因导致的死亡的时间间隔。
-对于筛选时输注依赖的(TD)参与者：
○根据Cheson等人,2006，将估计与之前八(8)周的预处理输注次数(如果适用)相比，RBC输注单位的绝对次数减少≥4次RBC输注/8周的参与者百分比。
○将估计具有红血细胞-输注独立性(RBC-TI)的参与者的百分比，RBC-TI定义为在治疗期间至少连续八周没有任何RBC输注。
部分2TGB和TGC剂量扩展的安全性分析：
化合物A与鲁索利替尼组合施用的安全性将使用以下参数在安全性群体中按治疗组和剂量水平进行描述性分析：
-AE和SAE的频率、持续时间和严重程度，
-生命体征、ECG和体格检查的变化，
-临床血液和尿液实验室参数的变化。
部分2TGB和TGC剂量扩展的效力分析：
-贫血应答
○贫血应答的持续时间，定义为
■对于在基线时TI的参与者，从首次出现Hgb增加≥1.5g/dL持续≥12周到贫血应答丧失持续至少四(4)周的最早日期，或由于任何原因导致的死亡的时间间隔，或
■对于在基线时TD的参与者，输注独立的持续时间定义为从首次出现输注独立的日期到最早出现输注依赖的日期或或由于任何原因导致的死亡的时间间隔，
将使用卡普兰-迈耶法以95％CI对在基线时输注依赖(TD)和输注独立(TI)的参与者分别进行估计。
-将描述性总结12周治疗期内Hgb值相对于基线的平均变化。
-第24周和第48周的RBC输注率定义为治疗期间每个参与者月RBC单位平均数。将估计基线期后每个月接受RBC输注的参与者的比例，并将计算基线期后每个月每个参与者接受的RBC单位的总数。
-将以95％CI估计第24周脾应答率(SSR24)，SSR24定义为如通过MRI或CT扫描测量的，第24周脾体积相对于基线达到≥35％减少的参与者比例。
-将估计脾长度应答，其定义为如通过触诊测量的，任何访视时脾长度相对于基线达到≥50％减少的参与者比例。
-将估计第24周的症状应答率，其定义为如通过骨髓纤维化症状评估表(MFSAF)v4.0表(Gwaltney等人,2017)测量的，在第24周相对于基线总症状评分(TSS)达到≥50％减少的参与者的比例。
-根据Tefferi等人,2013定义，将以95％CI估计具有CR或PR的参与者百分比。
-将描述性总结化合物A与鲁索利替尼的组合对骨髓的形态学效应。
-将使用卡普兰-迈耶法估计无进展存活(PFS)，其根据Tefferi等人,2013定义，定义为从研究治疗的首次给药直到首次记录明确疾病进展或由于任何原因导致的死亡的时间间隔。
-将使用卡普兰-迈耶法估计无白血病存活(LFS)，其定义为从化合物A的首次给药直到首次记录白血病转化或由于任何原因导致的死亡的时间间隔。
对于PFS，观察到任何事件时的最早时间如下：
-对于脾体积增加，进展日期将是首次MRI显示与研究中最低点相比脾体积增加25％或更大的日期(研究期包括基线评价)。
-对于脾辐照、脾切除术或死亡，进展日期将是事件的实际日期，
-对于白血病转化：
○通过20％或更高的骨髓原始细胞计数确定，进展日期将是骨髓抽吸或活检(如适用)的日期。
○通过外周原始细胞计数确定，进展日期将是首次外周原始细胞计数为20％或更高的日期，随后通过八(8)周的持续高原始细胞计数[即，无<20％的居间计数]或通过骨髓抽吸/活检确认。
部分2TGB和TGC剂量扩展的安全性分析：
安全性评估将与剂量递增部分相同。
实施例3：MF诱导的贫血的其他临床方案
本研究是一项1/2期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究，在输注依赖或存在症状性贫血的MF患者中评估化合物A单独施用(治疗组A[TGA])或与鲁索利替尼组合施用(治疗组B[TGB])。对于TGA，患者必须对使用Janus激酶抑制剂的先前疗法具有不耐受性、抗性、难治性或丧失应答(≥12周)且具有根据动态国际预后评分系统(DIPSS)中等-2或高风险等级；对于TGB，患者必须在研究治疗的首次给药前连续≥12周接受鲁索利替尼的治疗和稳定方案且具有中等-1或-2或高DIPSS风险等级。符合条件的患者必须≥18岁，具有东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态对于剂量递增阶段为0-1或对于剂量扩展阶段为0-2的评分，具有>6个月的预期寿命，并且具有组织学确认的原发性或继发性(真性红细胞增多症后、特发性血小板增多症后)MF。
如果患者患有任何其他血液恶性肿瘤；经历过任何先前同种异体或自体干细胞移植；在首次给药研究药物28天内接受过大手术；或在首次给药研究药物之前5个半衰期或28天内接受过先前的化学疗法、免疫调节药物、免疫抑制疗法、生物疗法、内分泌疗法或靶向疗法，或抗体/低甲基化剂，则不符合条件。
在研究的部分1(剂量递增)中，患者将入组TGA或TGB。化合物A单一疗法将在TGA中以50mg/天的起始剂量口服施用(28天周期)。剂量递增阶段将使用贝叶斯(Bayesian)最佳间隔设计来确定最大耐受剂量(MTD)，其中剂量增加不超过100％(2倍)，直到观察到治疗相关毒性等级≥2。TGB中的剂量递增将以低于TGA中确定为安全和可耐受的最大评价剂量(推荐剂量扩展[RDE])2个剂量的水平开始；TGB中的患者将接受化合物A与鲁索利替尼的组合。在部分1的每个治疗组中，将在剂量递增阶段治疗≤24名患者。在部分2(剂量扩展)中，将在TGB中在约25名患者中与鲁索利替尼评估RDE。患者将接受长达12个月的治疗，并且如果患者获得临床受益且具有无疾病进展的证据，则治疗可继续。
主要研究目的是确定化合物A单一疗法或与鲁索利替尼组合的安全性和耐受性(通过不良事件[AE]的频率和严重程度，身体检查和监测生命体征和实验室值，以及确定TGB的剂量限制性毒性、MTD和RDE来评估)。次要目的是确定化合物A单一疗法或与鲁索利替尼组合的功效(通过贫血应答、贫血应答的持续时间、血红蛋白相对于基线的平均变化和第24周和第48周的RBC输注率来评估)，评价化合物A的药代动力学，并评价化合物A作为单一疗法或与鲁索利替尼组合对铁调素水平、铁稳态和红细胞生成的影响。
所披露的主题不限于本文所述的具体实施例和实例的范围。实际上，除了所描述的那些之外，根据前文说明书和附图，本披露的各种修改对于本领域技术人员将是显而易见的。这类修改旨在落入所附权利要求书的范围内。
本文引用的所有参考文献(例如，出版物或专利或专利申请)通过援引以其整体并且出于所有目的并入本文，其程度如同每个单独的参考文献(例如，出版物或专利或专利申请)被具体地和单独地指示为通过援引以其整体出于所有目并入。其他实施例在以下权利要求的范围内。

Claims (44)

1.一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的组合疗法，包含ALK2抑制剂或其药学上可接受的盐和式I的JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003756391340000011
其中
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤基、和C1-4烷基；
R4选自：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基；并且
Z是3-6元环烷基。
2.如权利要求1所述的组合疗法，其中R1、R2和R3全部是氢，并且R4是氰基。
3.如权利要求1或2所述的组合疗法，其中所述式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合疗法，其中所述式I的JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合疗法，其中所述ALK2抑制剂是式II的化合物：
Figure FDA0003756391340000021
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是桥接的5-10元环烷基，任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次；
R2选自：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、和3-6元杂环烷基，其全部任选地被R3取代；并且
R3选自：羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基、和SO3H。
6.如权利要求5所述的组合疗法，其中R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。
7.如权利要求5或6所述的组合疗法，其中R2是四氢吡喃。
8.如权利要求1-7中任一项所述的组合疗法，其中所述式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的组合疗法，其中所述式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求8所述的组合疗法，其中所述式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1-10中任一项所述的组合疗法，其中所述ALK2抑制剂和JAK2抑制剂以单一制剂施用。
12.如权利要求11所述的组合疗法，还包含药学可接受的载体。
13.如权利要求1-10中任一项所述的组合疗法，其中分别施用所述ALK2抑制剂和JAK2抑制剂。
14.如权利要求1-13中任一项所述的组合疗法，其中所述癌症是骨髓增生性肿瘤或骨髓增生异常综合征。
15.如权利要求14所述的组合疗法，其中所述癌症选自：慢性髓细胞性白血病(CML)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、骨髓纤维化(MF)、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸粒细胞性白血病、慢性粒单核细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病、嗜酸细胞过多综合征、系统性肥大细胞增多症、非典型慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病(ALL)、和急性髓性白血病(AML)。
16.如权利要求14或15所述的组合疗法，其中所述癌症是骨髓纤维化(MF)。
17.如权利要求14-16中任一项所述的组合疗法，其中所述癌症选自：原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或特发性血小板增多症后骨髓纤维化。
18.如权利要求1-17中任一项所述的组合疗法，其中所述受试者是人类。
19.如权利要求1-18中任一项所述的组合疗法，其中所述治疗包括基本上同时施用所述ALK2抑制剂和所述JAK2抑制剂。
20.如权利要求1-10和13-18中任一项所述的组合疗法，其中所述治疗包括在不同时间施用所述ALK2抑制剂和所述JAK2抑制剂。
21.如权利要求20所述的组合疗法，其中将所述ALK2抑制剂施用于所述受试者，随后施用所述JAK2抑制剂。
22.如权利要求20所述的组合疗法，其中将所述JAK2抑制剂施用于所述受试者，随后施用所述ALK2抑制剂。
23.如权利要求1-22中任一项所述的组合疗法，其中所述ALK2抑制剂和/或所述JAK2抑制剂以所述ALK2抑制剂和所述JAK2抑制剂中的一种或两种单独施用时无效但所述量在组合中是有效的剂量施用。
24.一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的组合疗法，其包含2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺和(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或它们的药学上可接受的盐。
25.一种药物组合，其包含
(i)式I的JAK2抑制剂：
Figure FDA0003756391340000041
Figure FDA0003756391340000051
或其药学上可接受的盐；
其中
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤基、和C1-4烷基；
R4选自：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基；
Z是3-6元环烷基；和
(ii)式II的ALK2抑制剂：
Figure FDA0003756391340000052
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是桥接的5-10元环烷基，任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次；
R2选自：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、和3-6元杂环烷基，其全部任选地被R3取代；并且
R3选自：羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基、和SO3H。
26.如权利要求25所述的药物组合，其中所述JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求25或26所述的药物组合，其中所述JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求25-27中任一项所述的药物组合，其中所述ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求25-28中任一项所述的药物组合，其中所述ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求25-28中任一项所述的药物组合，其中所述ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
31.一种药物组合物，包含ALK2抑制剂或其药学上可接受的载体和式I的JAK2抑制剂或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003756391340000061
其中
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤基、和C1-4烷基；
R4选自：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基；并且
Z是3-6元环烷基。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中R1、R2和R3全部是氢，并且R4是氰基。
33.如权利要求31或32所述的药物组合物，其中所述JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐。
34.如权利要求31-33中任一项所述的药物组合物，其中所述JAK2抑制剂是(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐。
35.如权利要求31-34中任一项所述的药物组合物，其中所述ALK2抑制剂是式II的化合物：
Figure FDA0003756391340000071
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是桥接的5-10元环烷基，任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次；
R2选自：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、和3-6元杂环烷基，其全部任选地被R3取代；并且
R3选自：羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基、和SO3H。
36.如权利要求35所述的药物组合物，其中R1是被羟基取代的桥接的C8-环烷基。
37.如权利要求35或36所述的药物组合物，其中R2是四氢吡喃。
38.如权利要求31-37中任一项所述的药物组合物，其中所述ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
39.如权利要求31-38中任一项所述的药物组合物，其中所述ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
40.如权利要求31-38中任一项所述的药物组合物，其中所述ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐。
41.一种治疗骨髓纤维化(MF)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式II的化合物的ALK2抑制剂：
Figure FDA0003756391340000081
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是桥接的5-10元环烷基，任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次；
R2选自：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、和3-6元杂环烷基，其全部任选地被R3取代；并且
R3选自：羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基、和SO3H；
其中以单一疗法施用所述式II的化合物。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述式II的化合物是2-氨基-N-(4-羟基-双环-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂-双环[3.1.0]-己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐，其中以单一疗法施用所述式II的化合物。
43.一种治疗骨髓纤维化(MF)诱导的贫血的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式I的JAK2抑制剂：
Figure FDA0003756391340000091
或其药学上可接受的盐；
其中
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤基、和C1-4烷基；
R4选自：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、和C1-4烷氧基；并且
Z是3-6元环烷基；
和式II的化合物的ALK2抑制剂：
Figure FDA0003756391340000092
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是桥接的5-10元环烷基，任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代1次、2次或3次；
R2选自：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、和3-6元杂环烷基，其全部任选地被R3取代；并且
R3选自：羟基、卤基、氰基、硝基、SO2-C1-C3烷基、和SO3H。
44.如权利要求43所述的方法，其中
所述式I的JAK2抑制剂是3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐；并且
所述式II的ALK2抑制剂是2-氨基-N-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)烟酰胺或其药学上可接受的盐或水合物。
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