KR20220088699A - 골수섬유증 및 관련 상태의 치료 방법 - Google Patents

골수섬유증 및 관련 상태의 치료 방법 Download PDF

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KR20220088699A
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존 퀴젤
마리아 베코니
스티븐 로비네트
브라이언 맥도날드
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디스크 메디슨, 인크.
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Abstract

본 출원의 측면은 헵시딘 길항제, 및 골수섬유증 및/또는 골수섬유증과 연관된 상태를 치료하는데 있어서 그의 사용 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 일반적으로 만성 염증 및 진행성 골수 섬유증과 연관된 골수증식성 질환을 특징으로 하는 골수섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 빈혈은 골수섬유증에서 주요 임상 문제이고, 부정적 결과와 연관된다. 이러한 빈혈은 일반적으로 염증에 기여할 수 있는 골수 부전, 비장비대 및/또는 기능적 철 결핍으로 인해 발생하거나 또는 그와 연관된다.

Description

골수섬유증 및 관련 상태의 치료 방법
관련 출원
본 출원은 미국 가출원 일련 번호 62/907,227 (2019년 9월 27일에 출원됨, 발명의 명칭: "골수섬유증 및 관련 상태를 치료하기 위한 헤피시딘 길항제"), 63/063,761 (2020년 8월 10일에 출원됨, 발명의 명칭: "골수섬유증 및 관련 상태의 치료 방법"), 및 63/072,057 (2020년 8월 28일에 출원됨, 발명의 명칭: "골수섬유증 및 관련 상태의 치료 방법") (이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)을 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권 주장한다.
철은 산소-수송 저장 분자, 예컨대 헤모글로빈 및 미오글로빈의 주요 성분이다. 철 결핍은 빈혈을 초래하는 반면에, 철 과부하는 조직 손상 및 섬유증을 초래한다. 헵시딘은 전신 철 항상성의 주요 펩티드 호르몬 조절제이다. 이는 간세포, 십이지장 내의 장세포, 대식세포 및 지방세포 상에 존재하는 막횡단 단백질인 세포 철 외수송체 페로포틴에 결합함으로써 그의 조절 기능을 발휘한다. 헵시딘의 결합은 페로포틴 분해를 촉진하여, 세포로부터의 철의 외수송 및 혈장 내로의 철의 방출을 방지한다.
본 개시내용의 측면은 기능적 철 결핍을 유발하는 높은 헵시딘 장애, 예컨대 골수섬유증, 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 만성 신장 질환, 만성병빈혈 또는 철 제한 빈혈을 치료하는 방법을 제공한다. 간세포에서의 헵시딘 발현은 주로 2가지 신호전달 경로를 수반한다. 헵시딘 발현은 골 형태발생 단백질 (BMP) 신호전달 경로 (예를 들어, BMP6 유도된 신호전달 경로)에 의해 조절된다. BMP 신호전달 경로를 통한 헵시딘의 발현은 막 결합 공-수용체인 헤모쥬벨린에 의해 촉진된다. 헵시딘 발현은 또한 염증성 경로 (예를 들어, IL-6 매개된 JAK-STAT 경로)에 의해 조절된다. 비정상적 섬유화 반응 및/또는 염증 반응을 수반하는 상태는 높은 헵시딘 수준으로 이어질 수 있다.
특정 실시양태에서, 일반적으로 만성 염증 및 진행성 골수 섬유증과 연관된 골수증식성 질환을 특징으로 하는 골수섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 빈혈은 골수섬유증에서 주요 임상 문제이고, 부정적 결과와 연관된다. 이러한 빈혈은 일반적으로 염증에 기여할 수 있는 골수 부전, 비장비대 및/또는 기능적 철 결핍으로 인해 발생하거나 또는 그와 연관된다. 또한, 골수섬유증에서, 헵시딘 합성을 유도하는 염증유발 시토카인, 예컨대 IL-6 및 온코스타틴-M이 전형적으로 증가되고, 이는 철 격리, 대식세포 철 로딩, 뿐만 아니라 골수 증식 및 대식세포 활성화와 연관된다 (예를 들어, 도 1 참조). 생성된 헵시딘 수준의 증가는 빈혈 및 부정적 결과와 연관된다. 따라서, 본 개시내용의 측면은 BMP 신호전달 경로 (예를 들어, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 경로) 및/또는 염증 반응 (예를 들어, IL-6 매개된 JAK-STAT 경로)을 억제함으로써 높은 헵시딘 수준 (예를 들어, 골수섬유증)을 갖는 대상체를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 HJV-유도된 BMP-6 신호전달 경로 길항제로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 JAK-STAT 억제제 (예를 들어, JAK2 억제제)로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 HJV-유도된 BMP 신호전달 경로 길항제 및 JAK 억제제의 조합으로 치료된다. HJV-유도된 BMP 신호전달 경로 길항제 및 JAK 억제제를 사용하는 조합 요법은 골수 부전, 비장비대를 유의하게 개선시키고, 높은 헵시딘 수준으로 인한 빈혈의 위험을 완화시킬 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 골수섬유증을 갖는 대상체에게 유효량의 헵시딘 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 빈혈을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 손상된 철 이용률/기능적 철 결핍을 갖는다.
일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제이다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 BMP 길항제이다. 일부 실시양태에서, BMP 길항제는 BMP2, BMP4, BMP5 또는 BMP6 길항제이다. 일부 실시양태에서, BMP 길항제는 BMP6 길항제이다.
일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 그의 표적 분자를 선택적으로 억제한다. 일부 실시양태에서, 표적 분자는 BMP 수용체이다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 참조 분자와 비교하여 그의 표적 분자를 선택적으로 억제한다. 일부 실시양태에서, 참조 분자는 JAK2이다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 키나제 효력 검정으로 측정시 참조 분자에 대한 반수 최대 억제 농도 (IC50)가 표적 분자에 대한 IC50보다 적어도 10배 더 높도록 (예를 들어, 101 내지 106배 더 높은 범위이도록) 참조 분자와 비교하여 그의 표적 분자를 선택적으로 억제한다.
일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 sHJV 또는 가용성 헤모쥬벨린-Fc 융합 단백질이다. 일부 실시양태에서, 가용성 HJV-Fc 융합 단백질은 FMX8이다.
일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 BMP6 중화 항체이다. 일부 실시양태에서, BMP6 중화 항체는 LY311359, CSJ137, 또는 KY1070이다.
일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 SST0001, RO-82, RO-68, NAc-91, 및 NacRO-00으로부터 선택되는 변형된 헤파린이다.
일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 재조합 SMAD6 또는 SMAD7이다.
일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 헵시딘 중화제이다.
일부 실시양태에서, 헵시딘 중화제는 헵시딘에 결합하여 이를 중화시키는 PEG화 L-입체이성질체 RNA 압타머인 NOX-94이다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 중화제는 헵시딘에 대한 안티칼린인 PRS-080이다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 중화제는 헵시딘을 표적화하는 모노클로날 항체인 LY2787106이다.
일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 ALK2 길항제이다. 일부 실시양태에서, ALK2 길항제는 INCB000928, KER-047 또는 BLU-782이다.
일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 헤모쥬벨린 길항제이다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린 길항제는 항-헤모쥬벨린 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 RGMa 및 RGMb에 비해 RGMc에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 100 nM 미만의 평형 해리 상수 (KD)로 RGMc에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-HJV 항체는 HJV-35202이다. 일부 실시양태에서, 항-HJV 항체는 표 1의 항-HJV 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 중쇄 영역; 및/또는 (b) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 중쇄 영역; 및/또는 (b) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 중쇄 영역; 및/또는 (b) 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 중쇄 영역; 및/또는 (b) 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 중쇄 영역; 및/또는 (b) 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 (a) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 중쇄 영역; 및/또는 (b) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 JAK2, LNK, PPM1D, MPL, ASXL1, TET2, NFE2, SH2B3, SF3B1 또는 CALR 내에 골수섬유증 개시 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 후성적 조절 또는 스플라이싱에 수반되는 유전자, 즉 ASXL1, DNMT3A, TET2, SRSF2, U2AF1, EZH2 또는 SF3B1 내에 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MBN-BP로의 진행의 위험과 연관된 IDH1/2 내에 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 엑손 12 또는 엑손 14 내에 개시 돌연변이를 갖는 인간 JAK2 유전자를 함유한다. 일부 실시양태에서, JAK2 유전자 내의 개시 돌연변이는 엑손 14에 존재하고, V617F 치환을 유발한다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증은 대상체에서 염증유발 시토카인 (예를 들어, IL-6, 온코스타틴-M)의 증가된 수준과 연관된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 MPN과 연관된 체질 또는 미세혈관 증상을 갖거나 또는 가질 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 혈전색전성 또는 출혈성 합병증을 갖거나 또는 가질 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MPN-모세포기 급성 골수성 백혈병 (AML)을 갖거나 또는 가질 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 거핵구에서 리보솜병증을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 특히 거핵구에서 감소된 GATA1 발현을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 거핵구성 기능 또는 성숙에서의 결함을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대상체는 영양 철 결핍을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 100 μg/L 초과의 페리틴 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 26 pg/세포 미만의 망상적혈구 헤모글로빈 함량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 50% 미만의 트랜스페린 포화 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 2000 μg/g 건조 중량 초과의 간 철 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 50 μg/dL 미만의 범위의 혈청 철 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 400 μg/dL 미만의 범위의 총 철 결합 능력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 55 ng/ml 초과의 범위의 헵시딘 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1.8 pg/mL 초과의 IL-6 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 2 mg/dL 초과의 혈청 크레아티닌 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1.5 내지 2.0 g/dL 또는 2.0 내지 4.0 g/dL 또는 정상 헤모글로빈 수준보다 더 낮은 범위의 헤모글로빈 수준을 갖는 것으로 확인되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 10 g/dL 미만의 혈청 헤모글로빈 수준을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 8 g/dL 미만의 혈청 헤모글로빈 수준을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대상체는 혈소판감소증, 빈혈 및/또는 호중구감소증을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1회 이상의 수혈을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 수혈-의존성 빈혈을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12주 기간에 걸쳐 다수의 수혈을 받았다.
일부 실시양태에서, 대상체는 필라델피아 염색체-음성 골수증식성 신생물 (MPN)에 대한 치료로서 JAK/STAT 길항제의 1회 이상의 투여를 이전에 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판혈증 (ET), 또는 전섬유화/초기 단계 원발성 골수섬유증 (전-MF)에 대한 치료로서 JAK/STAT 길항제를 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 골수섬유증에 대한 치료로서 JAK/STAT 길항제를 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 JAK/STAT 길항제를 사용한 치료를 2-6주 동안 받았다. 일부 실시양태에서, JAK/STAT 길항제는 JAK1 또는 JAK2에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, JAK/STAT 길항제는 ACVR1/ALK2에 대해 활성이 아니다. 일부 실시양태에서, JAK/STAT 길항제는 룩솔리티닙, 페드라티닙, 파크리티닙, 바리시티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 또는 NSC13626이다. 일부 실시양태에서, JAK/STAT 길항제는 IL6 매개된 STAT3 활성화를 억제한다. 일부 실시양태에서, JAK/STAT 길항제는 GS-0387 또는 CYT-387이다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 GDF 트랩, 브로모도메인 및 말단외 도메인 (BET) 억제제, 적혈구생성 자극제, 또는 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, GDF 트랩은 소타테르셉트, 루스파테르셉트 또는 KER-050이다. 일부 실시양태에서, BET 억제제는 CPI-0610이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 적혈구생성 자극제는 에리트로포이에틴 (EPO)이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 골수섬유증을 갖는 대상체에게 유효량의 헵시딘 길항제, 및 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 빈혈을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제, 또는 헵시딘 중화제이다. 일부 실시양태에서, HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제는 BMP 길항제, HJV 길항제, BMP6을 표적화하는 변형된 헤파린, 또는 재조합 SMAD6 또는 SMAD7이다. 일부 실시양태에서, BMP 길항제는 LY311359, CSJ137, 및 KY1070으로부터 선택되는 BMP6 중화 항체이다. 일부 실시양태에서, HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제는 HJV 길항제이다. 일부 실시양태에서, HJV 길항제는 항-HJV 항체이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 GDF 트랩, JAK/STAT 억제제, BET 억제제, 적혈구생성 자극제 또는 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 GDF 트랩이다. 일부 실시양태에서, GDF 트랩은 소타테르셉트, 루스파테르셉트 또는 KER-050이다. 일부 실시양태에서, JAK/STAT 억제제는 모메노티닙이다. 일부 실시양태에서, BET 억제제는 CPI-0610이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 적혈구생성 자극제는 EPO이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 JAK-STAT 길항제에 대한 유해 반응을 갖거나 가질 위험이 있는 대상체에게 유효량의 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 특정 측면은 헤모쥬벨린 (HJV)이 헵시딘 합성의 조절제이고 헤모쥬벨린 기능의 상실이 철 과부하와 연관될 수 있다는 관찰에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 동형접합성 HJV 녹다운 동물은 IL-6에 반응하여 헵시딘 합성을 증폭시키지 못하고, 급성 염증에 대해 효과적인 저철혈(hypoferremic) 반응을 개시할 수 없다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 헤모쥬벨린 길항제일 수 있는 헵시딘 길항제를 고-헵시딘 장애의 치료에 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린 길항제는 항-헤모쥬벨린 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 (RGMa 및 RGMb와 비교하여) 그의 주요 작용 방식으로서 RGMc에 결합한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 RGMa 및/또는 RGMb에 비해 RGMc에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 100 나노몰 (nM) 미만의 평형 해리 상수 (KD) (KD < 100 nM)로 RGMc에 결합한다. 그러나, 일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 RGMa 및/또는 RGMb와 유사한 친화도로 RGMc에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 치료되는 대상체는 적혈구-수혈 의존성이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 대상체는 적혈구-수혈 비의존성이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 대상체는 때때로 수혈을 받지만, 수혈 의존성으로 분류되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 에리트로포이에틴 자극제, JAK-STAT 억제제, 성장 인자 리간드 트랩 또는 항섬유화제를 이전에 받았다. 일부 실시양태에서, 에리트로포이에틴 자극제는 다나졸, 프레드니손, 탈리도미드, 레날리도미드 및 포말리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, JAK-STAT 억제제는 룩솔리티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, INCB039110, AG490 및 PpYLKTK로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 성장 인자 리간드 트랩은 소타테르셉트 및 루스파테르셉트이다. 일부 실시양태에서, 항섬유화제는 PRM-151이다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 방법은 대상체에게 에리트로포이에틴 자극제, JAK-STAT 억제제, 성장 인자 리간드 트랩 및 항섬유화제 중 하나 이상을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 에리트로포이에틴 자극제는 다나졸, 프레드니손, 탈리도미드, 레날리도미드 및 포말리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, JAK-STAT 억제제는 룩솔리티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, INCB039110, AG490 및 PpYLKTK로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 성장 인자 리간드 트랩은 소타테르셉트이다. 일부 실시양태에서, 항섬유화제는 PRM-151이다.
일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 친화도-성숙 항체이다. 일부 실시양태에서, 친화도-성숙 항체는 마우스 모노클로날 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-헤모쥬벨린 항체는 이종 프레임워크에 그라프트된 적어도 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이종 프레임워크는 인간 프레임워크 영역을 포함하고, 적어도 3개의 CDR은 비-인간 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-인간 CDR은 설치류로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 적어도 3개의 CDR은 가변 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 3개의 CDR은 3개의 가변 중쇄 CDR 및 3개의 가변 경쇄 CDR을 포함한다.
본 발명의 교시의 상기 및 다른 측면, 구현, 작용, 기능, 특징 및 실시양태는 첨부 도면과 함께 하기 설명으로부터 보다 완전히 이해될 수 있다.
본 명세서에 포함되고 그의 일부를 구성하는 첨부 도면은 특정 실시양태를 예시하고, 기재된 설명과 함께 본원에 개시된 조성물 및 방법의 특정 측면의 비제한적 예를 제공하는 역할을 한다.
도 1은 특정 고 헵시딘 장애의 특징적인 골수증식 사이클을 도시한다.
도 2는 헵시딘 자극 경로 및 헵시딘에 의한 철 항상성의 생리학적 조절을 도시한다.
도 3a-3g는 기능적 철 결핍 (FID)에서의 헵시딘의 역할 및 헵시딘 길항제에 의한 헵시딘 수준 조절의 예를 도시한다. 도 3a는 기능적 철 결핍의 메카니즘을 도시한다. 도 3b는 기능적 철 결핍이 골수섬유증 (MF), 만성 신장 질환 (CKD), 암 및 심부전을 포함한 만성병빈혈 및 염증에 의한 빈혈의 공통 특색이라는 것을 도시한다. 도 3c는 기능적 철 결핍이 높은 철 수준 및 높은 헵시딘 수준과 연관됨을 보여준다. 도 3d는 철 제한 질환의 치료를 위해 헵시딘 길항제를 사용함으로써 헵시딘 수준을 정상으로 감소시키는 개략도이다. 도 3e는 HJV 유도된 BMP 신호전달 경로를 억제하여 헵시딘을 정상 수준으로 감소시키는 한 예로서 항-HJV 항체를 사용하는 것을 도시한다. 도 3f는 매트립타제-2가 막 결합된 HJV를 절단함으로써 헵시딘을 음성 조절한다는 것을 도시한다. 도 3g는 헵시딘 수준의 조절을 위한 가능한 헵시딘 길항제의 예를 도시한다.
도 4는 액티빈 B가 염증에 반응하여 HJV-유도된 BMP 신호전달을 통해 헵시딘 수준을 조절한다는 것을 도시한다.
도 5는 질환의 중증도에 기초한 골수섬유증에 대한 현행 치료 계획을 도시한다.
도 6은 IL-6이 시노몰구스 마카크에서 헵시딘 발현을 유도하고, 항-HJV 항체 처리가 시노몰구스 마카크에서 염증-유도된 (IL 6) 헵시딘 증가를 용량-의존성 방식으로 방지한다는 것을 도시한 그래프이다.
일부 측면에 따르면, 본 개시내용은 세포에서 헵시딘 기능을 억제하고/거나 헵시딘 발현을 감소시키는데, 특히 골수섬유증 및/또는 그의 1종 이상의 증상 또는 합병증의 치료를 위해 철 항상성을 조절하는데 효과적인, 헵시딘을 표적화하기 위한 헵시딘 길항제를 제공한다. 따라서, 관련 측면에서, 본 개시내용은 원발성 골수섬유증, 골수증식성 신생물로부터 발생하는 골수섬유증을 포함한 골수섬유증 및/또는 그의 1종 이상의 증상 또는 합병증, 예컨대 골수섬유증-연관 빈혈, 염증, 골수 부전, 비장비대, 과다이화 증상 및/또는 피로를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
정의된 용어의 설명을 비롯한 본 개시내용의 추가의 측면은 하기에 제공된다.
I. 정의
투여: 본원에 사용된 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 생리학상 및/또는 약리학상 유용한 방식으로 대상체에게 복합체를 제공하는 것 (예를 들어, 대상체에서 상태를 치료하는 것)을 의미한다.
항체: 본원에 사용된 용어 "항체"는 항원에 특이적으로 결합하는 적어도 1개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 또는 적어도 1개의 항원 결정기, 예를 들어 파라토프를 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항체는 전장 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 키메라 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 그러나, 일부 실시양태에서, 항체는 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편 또는 scFv 단편이다. 일부 실시양태에서, 항체는 낙타류 항체로부터 유래된 나노바디 또는 상어 항체로부터 유래된 나노바디이다. 일부 실시양태에서, 항체는 디아바디이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 배선 서열을 갖는 프레임워크를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 IgG, IgG1, IgG2, IgG2A, IgG2B, IgG2C, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgM 및 IgE 불변 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 (H) 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨), 및/또는 경쇄 (L) 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 불변 도메인, 예를 들어 Fc 영역을 포함한다. 이뮤노글로불린 불변 도메인은 중쇄 또는 경쇄 불변 도메인을 지칭한다. 인간 IgG 중쇄 및 경쇄 불변 도메인 아미노산 서열 및 그의 기능적 변이는 공지되어 있다. 중쇄와 관련하여, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 중쇄는 알파 (α), 델타 (Δ), 엡실론 (ε), 감마 (γ) 또는 뮤 (μ) 중쇄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 중쇄는 인간 알파 (α), 델타 (Δ), 엡실론 (ε), 감마 (γ) 또는 뮤 (μ) 중쇄를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 감마 1 CH1, CH2 및/또는 CH3 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 도메인의 아미노산 서열은 인간 감마 (γ) 중쇄 불변 영역, 예컨대 관련 기술분야에 공지된 임의의 것의 아미노산 서열을 포함한다. 인간 불변 영역 서열의 비제한적 예는 관련 기술분야에 기재되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 5,693,780 및 상기 문헌 [Kabat E A et al., (1991)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, VH 도메인은 본원에 제공된 임의의 가변 쇄 불변 영역에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 변형되고, 예를 들어 글리코실화, 인산화, 수모일화 및/또는 메틸화를 통해 변형된다. 일부 실시양태에서, 항체는 하나 이상의 당 또는 탄수화물 분자에 접합된 글리코실화 항체이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 당 또는 탄수화물 분자는 N-글리코실화, O-글리코실화, C-글리코실화, 글리피화 (GPI 앵커 부착), 및/또는 포스포글리코실화를 통해 항체에 접합된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 당 또는 탄수화물 분자는 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드, 또는 글리칸이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 당 또는 탄수화물 분자는 분지형 올리고사카라이드 또는 분지형 글리칸이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 당 또는 탄수화물 분자는 만노스 단위, 글루코스 단위, N-아세틸글루코사민 단위, 또는 인지질 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 링커 폴리펩티드 또는 이뮤노글로불린 불변 도메인에 연결된 본 개시내용의 1개 이상의 항원 결합 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 구축물이다. 링커 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 연결된 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하고, 1개 이상의 항원 결합 부분을 연결하는데 사용된다. 링커 폴리펩티드의 예가 보고되었다 (예를 들어, 문헌 [Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak, R. J., et al. (1994) Structure 2:1121-1123] 참조). 추가로, 항체는 항체 또는 항체 부분과 1종 이상의 다른 단백질 또는 펩티드와의 공유 또는 비공유 결합에 의해 형성된 보다 큰 면역부착 분자의 일부일 수 있다. 이러한 면역부착 분자의 예는 사량체 scFv 분자를 제조하기 위한 스트렙타비딘 코어 영역의 사용 (문헌 [Kipriyanov, S. M., et al. (1995) Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101]) 및 2가 및 비오티닐화 scFv 분자를 제조하기 위한 시스테인 잔기, 마커 펩티드 및 C-말단 폴리히스티딘 태그의 사용 (문헌 [Kipriyanov, S. M., et al. (1994) Mol. Immunol. 31:1047-1058])을 포함한다.
친화도 성숙 항체: "친화도 성숙 항체"는 변경(들)을 보유하지 않는 모 항체와 비교하여 표적 항원에 대한 항체의 친화도 (즉, KD, kd 또는 ka)를 개선시키는, 1개 이상의 CDR에서의 1개 이상의 변경을 갖는 항체를 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 예시적인 친화도 성숙 항체는 표적 항원에 대해 나노몰 또는 심지어 피코몰의 친화도를 가질 것이다. 바이오-디스플레이를 사용하여 제조된 조합 항체 라이브러리의 스크리닝을 비롯한 친화도 성숙 항체를 생성하기 위한 다양한 절차가 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Marks et al., BioTechnology, 10: 779-783 (1992)]은 VH 및 VL 도메인 셔플링에 의한 친화도 성숙을 기재한다. CDR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이유발은 문헌 [Barbas et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91: 3809-3813 (1994); Schier et al., Gene, 169: 147-155 (1995); Yelton et al., J. Immunol., 155: 1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol., 154(7): 3310-3319 (1995); and Hawkins et al., J. Mol. Biol., 226: 889-896 (1992)]에 기재되어 있다. 활성-증진 아미노산 잔기를 갖는 선택적 돌연변이유발 위치 및 접촉 또는 과다돌연변이 위치에서의 선택적 돌연변이는 미국 특허 번호 6,914,128 B1에 기재되어 있다.
대략: 본원에 사용된 용어 "대략" 또는 "약"은 하나 이상의 관심 값에 적용시 언급된 참조 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 언급되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 언급된 참조 값의 어느 쪽 방향으로든 (보다 큰 또는 보다 작은) 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 미만 내에 속하는 값의 범위를 지칭한다 (그러한 수가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우는 제외함).
CDR: 본원에 사용된 용어 "CDR"은 항체 가변 서열 내의 상보성 결정 영역을 지칭한다. 전형적인 항체 분자는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하며, 이는 통상적으로 항원 결합에 수반된다. VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역" ("FR")으로 공지된 보다 보존된 영역 내에 산재된, "상보성 결정 영역" ("CDR")으로도 공지된 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 전형적으로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 프레임워크 영역 및 CDR의 정도는 관련 기술분야에 공지된 방법론을 사용하여, 예를 들어 카바트 정의, IMGT 정의, 코티아 정의, AbM 정의 및/또는 접촉 정의에 의해 정확하게 확인될 수 있으며, 이들 모두는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; IMGT®, the international ImMunoGeneTics information system® http://www.imgt.org, Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res., 27:209-212 (1999); Ruiz, M. et al., Nucleic Acids Res., 28:219-221 (2000); Lefranc, M.-P., Nucleic Acids Res., 29:207-209 (2001); Lefranc, M.-P., Nucleic Acids Res., 31:307-310 (2003); Lefranc, M.-P. et al., In Silico Biol., 5, 0006 (2004) [Epub], 5:45-60 (2005); Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res., 33:D593-597 (2005); Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res., 37:D1006-1012 (2009); Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res., 43:D413-422 (2015); Chothia et al., (1989) Nature 342:877; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917, Al-lazikani et al. (1997) J. Molec. Biol. 273:927-948; and Almagro, J. Mol. Recognit. 17:132-143 (2004)]을 참조한다. 또한, hgmp.mrc.ac.uk and bioinf.org.uk/abs를 참조한다. 본원에 사용된 CDR은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 규정된 CDR을 지칭할 수 있다. 동일한 CDR을 갖는 2개의 항체는 2개의 항체가 동일한 방법, 예를 들어 IMGT 정의에 의해 결정시 그 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 것을 의미한다.
일반적으로, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 각각에 3개의 CDR이 존재하고, 이는 가변 영역 각각에 대해 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 지정된다. 본원에 사용된 용어 "CDR 세트"는 항원에 결합할 수 있는 단일 가변 영역에서 발생하는 3개의 CDR의 군을 지칭한다. 이들 CDR의 정확한 경계는 상이한 시스템에 따라 상이하게 규정된다. 카바트에 의해 기재된 시스템 (문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987) and (1991)])은 항체의 임의의 가변 영역에 적용가능한 명확한 잔기 넘버링 시스템을 제공할 뿐만 아니라 3개의 CDR을 규정하는 정확한 잔기 경계를 제공한다. 이들 CDR은 카바트 CDR로 지칭될 수 있다. CDR의 하위-부분은 L1, L2 및 L3 또는 H1, H2 및 H3으로 지정될 수 있으며, 여기서 "L" 및 "H"는 각각 경쇄 및 중쇄 영역을 지정한다. 이들 영역은 코티아 CDR로 지칭될 수 있으며, 이는 카바트 CDR과 중첩되는 경계를 갖는다. 카바트 CDR과 중첩되는 CDR을 정의하는 다른 경계는 문헌 [Padlan (FASEB J. 9:133-139 (1995)) and MacCallum (J Mol Biol 262(5):732-45 (1996))]에 기재되어 있다. 또 다른 CDR 경계 정의는 상기 시스템 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 그럼에도 불구하고 카바트 CDR과 중첩될 것이며, 다만 이들은 특정한 잔기 또는 잔기의 군 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 유의하게 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험적 발견에 비추어 단축되거나 연장될 수 있다. 본원에 사용된 방법은 이들 시스템 중 임의의 것에 따라 정의된 CDR을 이용할 수 있지만, 바람직한 실시양태는 카바트 또는 코티아 정의된 CDR을 사용한다.
항체의 CDR은 상이한 정의 시스템 (예를 들어, IMGT 정의, 카바트 정의 또는 코티아 정의)이 사용되는 경우에 상이한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 정의 시스템은 소정의 항체 서열 (예를 들어, VH 또는 VL 서열) 내의 각각의 아미노산에 번호로 주석을 달고, 중쇄 및 경쇄 CDR에 상응하는 번호가 표 3에서 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 표 3에 제시된 다양한 넘버링 시스템을 이용하여 표 2에 제공된 항-HJV 항체의 CDR 서열을 유도할 수 있다.
표 3. CDR 정의
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CDR-그라프트된 항체: 용어 "CDR-그라프트된 항체"는 하나의 종으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하지만 VH 및/또는 VL의 CDR 영역 중 하나 이상의 서열이 또 다른 종의 CDR 서열로 대체된 항체, 예컨대 뮤린 CDR (예를 들어, CDR3) 중 하나 이상이 인간 CDR 서열로 대체된 뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다.
키메라 항체: 용어 "키메라 항체"는 하나의 종으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 및 또 다른 종으로부터의 불변 영역 서열을 포함하는 항체, 예컨대 인간 불변 영역에 연결된 뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다.
상보적: 본원에 사용된 용어 "상보적"은 2개의 뉴클레오티드 또는 2 세트의 뉴클레오티드 사이의 정확한 쌍형성 능력을 지칭한다. 특히, 상보적은 2개의 뉴클레오티드 또는 2 세트의 뉴클레오티드 사이의 결합을 일으키는 수소 결합 쌍형성의 정도를 특징화하는 용어이다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드의 한 위치에서의 염기가 표적 핵산 (예를 들어, mRNA)의 상응하는 위치에서의 염기와 수소 결합할 수 있는 경우, 염기는 그 위치에서 서로 상보적인 것으로 간주된다. 염기 쌍형성은 정규 왓슨-크릭 염기 쌍형성 및 비-왓슨-크릭 염기 쌍형성 (예를 들어, 워블 염기 쌍형성 및 후그스틴 염기 쌍형성) 둘 다를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상보적 염기 쌍형성을 위해, 아데노신-유형 염기 (A)는 티미딘-유형 염기 (T) 또는 우라실-유형 염기 (U)에 상보적이고, 시토신-유형 염기 (C)는 구아노신-유형 염기 (G)에 상보적이고, 범용 염기, 예컨대 3-니트로피롤 또는 5-니트로인돌은 임의의 A, C, U 또는 T에 혼성화할 수 있고 상보적인 것으로 간주된다. 이노신 (I)은 또한 관련 기술분야에서 범용 염기인 것으로 간주되었고, 임의의 A, C, U 또는 T에 상보적인 것으로 간주된다.
보존적 아미노산 치환: 본원에 사용된 "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 치환이 이루어지는 단백질의 상대 전하 또는 크기 특징을 변경시키지 않는 아미노산 치환을 지칭한다. 변이체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 폴리펩티드 서열을 변경시키는 방법에 따라 제조될 수 있으며, 예컨대 이러한 방법을 편집해 놓은 참고문헌, 예를 들어 문헌 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook, et al., eds., Fourth Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 2012, or Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., New York]에서 발견된다. 아미노산의 보존적 치환은 하기 군 내의 아미노산들 간에 이루어진 치환을 포함한다: (a) M, I, L, V; (b) F, Y, W; (c) K, R, H; (d) A, G; (e) S, T; (f) Q, N; 및 (g) E, D.
교차-반응성: 본원에서 표적화제 (예를 들어, 항체)와 관련하여 사용된 용어 "교차-반응성"은 유사한 친화도 또는 결합력으로 유사한 유형 또는 부류의 1종 초과의 항원 (예를 들어, 다중 상동체, 파라로그 또는 오르토로그의 항원)에 특이적으로 결합할 수 있는 작용제의 특성을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 유사한 유형 또는 부류의 인간 및 비-인간 영장류 항원 (예를 들어, 인간 헤모쥬벨린 및 비-인간 영장류 헤모쥬벨린)에 대해 교차-반응성인 항체는 유사한 친화도 또는 결합력으로 인간 항원 및 비-인간 영장류 항원에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 유사한 유형 또는 부류의 인간 항원 및 설치류 항원에 대해 교차-반응성이다. 일부 실시양태에서, 항체는 유사한 유형 또는 부류의 설치류 항원 및 비-인간 영장류 항원에 대해 교차-반응성이다. 일부 실시양태에서, 항체는 유사한 유형 또는 부류의 인간 항원, 비-인간 영장류 항원 및 설치류 항원에 대해 교차-반응성이다.
유효량: 본원에 사용된 "유효량"은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 활성제와 조합하여 대상체에게 치료 효과를 부여하는데 요구되는 각각의 활성제 (예를 들어, 항-HJV 항체)의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 감소된 헵시딘 수준 또는 활성, 증가된 트랜스페린 포화 수준 (TSAT%), 및/또는 완화된 질환 상태 (예를 들어, 감소된 빈혈 또는 감소된 골수섬유증 진행)이다.
프레임워크: 본원에 사용된 용어 "프레임워크" 또는 "프레임워크 서열"은 CDR을 제외한 가변 영역의 나머지 서열을 지칭한다. CDR 서열의 정확한 정의는 상이한 시스템에 의해 결정될 수 있기 때문에, 프레임워크 서열의 의미는 상응하는 상이한 해석에 따른다. 6개의 CDR (경쇄의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 및 중쇄의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3)은 또한 경쇄 및 중쇄 상의 프레임워크 영역을 각각의 쇄 상에서 4개의 하위-영역 (FR1, FR2, FR3 및 FR4)으로 분류하고, 여기서 CDR1은 FR1과 FR2 사이에, CDR2는 FR2와 FR3 사이에, CDR3은 FR3과 FR4 사이에 위치한다. 특정한 하위-영역을 FR1, FR2, FR3 또는 FR4로 명시하지 않고, 기타로 지칭되는 프레임워크 영역은 단일 자연 발생 이뮤노글로불린 쇄의 가변 영역 내의 복합 FR을 나타낸다. 본원에 사용된 FR은 4개 하위-영역 중 하나를 나타내고, FR들은 프레임워크 영역을 구성하는 4개 하위-영역 중 2개 이상을 나타낸다. 인간 중쇄 및 경쇄 수용자 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 관련 기술분야에 공지된 수용자 서열이 본원에 개시된 항체에 사용될 수 있다.
헤모쥬벨린 (HJV): 본원에 사용된 용어 "헤모쥬벨린 (HJV)" (반발성 유도 분자 C (RGMc) 또는 제2형 혈색소증 단백질 (HFE2)로도 공지됨)은 BMP/SMAD 신호전달 경로를 통해 헵시딘 생산을 조절하는 막-결합 및 가용성 형태의 단백질을 지칭한다. HFE2 유전자는 GPI-앵커링되고 글리코실화된 HJV 분자의 2종의 공지된 부류를 코딩하며, 이는 막에 표적화되고 별개의 운명을 겪는다. HJV는 2종의 가용성 이소형 및 2종의 막-연관 이소형을 포함한 다중 이소형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 우세한 막-연관 이소형은 N- 및 C-말단 단편으로 구성된 디술피드-연결된 2-쇄 형태이다. 일부 실시양태에서, 전장 단일-쇄 이소형은 막과 회합하지만, 세포 표면으로부터 방출되어 세포외 유체에 축적된다. 일부 실시양태에서, HJV는 인간 (NCBI 유전자 ID 148738), 비-인간 영장류 (예를 들어, NCBI 유전자 ID 698805), 또는 설치류 (예를 들어, NCBI 유전자 ID 69585 또는 NCBI 유전자 ID 310681) 기원의 것일 수 있다. HJV (RGMc) 이외에도, 반발성 유도 분자 패밀리는 반발성 유도 분자 A (RGMa) 및 반발성 유도 분자 B (RGMb)를 포함한다. RGMa 및 RGMb는 발생 동안 중추 신경계에서 발현되고, 축삭 패턴화 및 뉴런 생존의 제어에 수반되는 것으로 여겨지는 반면에, HJV는 간 및 심장 및 골격근에서 생산된다.
헵시딘 길항제: 본원에 사용된 "헵시딘 길항제"는 헵시딘 발현 및/또는 헵시딘 활성을 (직접적으로 또는 간접적으로) 감소시키는 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 헵시딘-유도된 페로포틴 분해를 억제한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 헵시딘 발현을 감소시키기 위해 헵시딘 자극 경로를 통해 간접적으로 헵시딘 기능을 표적화한다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는, 예를 들어 헵시딘 펩티드를 결합시켜 유리 헵시딘을 격리시킴으로써 또는 페로포틴을 결합시켜 헵시딘-페로포틴 결합 상호작용을 억제함으로써 헵시딘 기능을 직접적으로 표적화하여, 헵시딘-유도된 페로포틴 분해를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 페로포틴-헵시딘 상호작용을 방해하는 페로포틴 억제제, 예컨대 예를 들어 문헌 [Ross SL, et al., Identification of Antibody and Small Molecule Antagonists of Ferroportin-Hepcidin Interaction. Front Pharmacol. 2017 Nov 21;8:838; Fung E., et al., High-Throughput Screening of Small Molecules Identifies Hepcidin Antagonists. Molecular Pharmacology March 2013, 83 (3) 681-690; and Angeliki Katsarou and Kostas Pantopoulos, Hepcidin Therapeutics. Pharmaceuticals (Basel). 2018 Dec; 11(4): 127]에 개시되어 있으며, 이들 각각의 관련 내용은 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 억제 핵산 (예를 들어, miRNA, shRNA, siRNA 또는 AmiRNA)이다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제이다.
HJV-유도된 BMP 신호전달: 본원에 사용된 용어 "HJV-유도된 BMP 신호전달"은 골 형태발생 단백질 (BMP) 신호전달에 대한 막 결합된 공-수용체인 헤모쥬벨린 (HJV)에 의해 유도되는 BMP 수용체를 통한 신호전달을 지칭한다. 문헌 [Xia Y, et al.]에 논의된 바와 같이, 헤모쥬벨린은 간세포에서 네오게닌과 독립적으로 BMP 리간드 및 수용체의 선택적 하위세트를 통해 헵시딘 발현을 조절하고 (문헌 [Blood. 2008 May 15; 111(10): 5195-5204], HJV-유도된 BMP 신호전달은 헵시딘 mRNA 발현을 양성 조절한다. 일부 실시양태에서, HJV는 BMP2, BMP4, BMP5, 또는 BMP6에 결합하여 BMP 신호전달을 유도하고, 예를 들어 간세포에서 헵시딘 수준을 양성으로 조절한다. 일부 실시양태에서, 매트립타제-2에 의한 HJV의 절단은 BMP 신호전달에 참여하는데 이용가능한 세포 표면 HJV의 양을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, HJV에 의한 BMP 신호전달의 유도는 네오게닌과 독립적이다. 그러나, 일부 실시양태에서, 문헌 [Zhao et al., Neogenin Facilitates the Induction of Hepcidin Expression by Hemojuvelin in the Liver, J Biol Chem. 2016 Jun 3; 291(23): 12322-12335]에 논의된 바와 같이, 네오게닌은 HJV에 의한 BMP 신호전달의 유도를 용이하게 한다. 일부 실시양태에서, BMP6은 Smad 신호전달의 철-의존성 활성화를 담당한다. 일부 실시양태에서, BMP6은 간 동모양 내피 세포로부터 분비되고, 간세포 상의 BMP 수용체 (BMPR)에 결합하여 SMAD 신호전달 캐스케이드를 활성화시킨다. 이러한 실시양태에서, HJV는, 예를 들어 간세포에서 헵시딘 수준을 양성으로 조절하기 위해 이러한 BMP6에 대한 공-수용체로서의 역할을 한다. 일부 실시양태에서, BMP는 유형 I 및 II 세린/트레오닌 키나제 수용체 중 하나 또는 그의 조합에 결합함으로써 신호를 전달한다. BMP 유형 II 수용체는 BMPRII, ActRIIA 및 ActRIIB를 포함한다. BMP 유형 I 수용체는 ALK3, ALK6, 및 ALK2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리간드 결합 시, 구성적으로 활성인 유형 II 수용체는 유형 I 수용체를 인산화하고, 이어서 유형 I 수용체는 세포내 수용체-활성화된 Smad (R-Smad), 즉 Smad 1, Smad 5 및/또는 Smad 8을 인산화한다. 이러한 실시양태에서, 활성화된 R-Smad는 공통 파트너 Smad4와 복합체화되고, 핵으로 전위되어 유전자 전사, 예를 들어 헵시딘 발현의 유도를 조절한다.
인간 항체: 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 개시내용의 인간 항체는, 예를 들어 CDR, 특히 CDR3 내에, 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내에서 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해, 또는 생체내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프트된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
인간화 항체: 용어 "인간화 항체"는 비-인간 종 (예를 들어, 마우스)으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하지만, VH 및/또는 VL 서열의 적어도 일부가 보다 "인간-유사"하도록, 즉 인간 배선 가변 서열과 보다 유사하도록 변경된 항체를 지칭한다. 인간화 항체의 한 유형은 인간 CDR 서열이 비-인간 VH 및 VL 서열에 도입되어 상응하는 비인간 CDR 서열을 대체하는 CDR-그라프트된 항체이다. 한 실시양태에서, 인간화 항-헤모쥬벨린 항체 및 항원 결합 부분이 제공된다. 이러한 항체는 전통적인 하이브리도마 기술을 사용하여 뮤린 항-헤모쥬벨린 모노클로날 항체를 수득한 다음, 시험관내 유전자 조작, 예컨대 카사이안(Kasaian) 등의 PCT 공개 번호 WO 2005/123126 A2에 개시된 것을 사용하여 인간화함으로써 생성될 수 있다.
억제 핵산: 본원에 사용된 억제 핵산은 표적 유전자의 발현 및/또는 기능을 감소시킬 수 있는 핵산을 지칭한다. 억제 RNA의 비제한적 예는 마이크로RNA (miRNA), 소형 간섭 RNA (siRNA), 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 인공 miRNA (AmiRNA), 갭머, 믹스머 또는 안타고미르를 포함한다. 억제 핵산은, 예를 들어 리보뉴클레아제 매개 분해를 통한 번역 억제 및/또는 유전자 침묵에 유용하다. 억제제 핵산은 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 단리된 단일 가닥 또는 이중 가닥 올리고뉴클레오티드) 및 그의 제제로서 직접 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산은 제제로, 또는 세포 흡수를 용이하게 하는 접합체, 예를 들어 GalNac 접합체로서 전달될 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 억제 핵산은 억제 핵산을 발현하도록 조작된 바이러스 벡터, 예컨대 렌티바이러스, 레트로바이러스, 또는 재조합 아데노-관련 바이러스 (rAAV)에 의해 전달될 수 있다.
단리된 항체: 본원에 사용된 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하는 것으로 의도된다 (예를 들어, 헤모쥬벨린에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 헤모쥬벨린 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, 헤모쥬벨린에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 다른 반발성 유도 분자 (RGM) 단백질 (예를 들어, RGMa 및/또는 RGMb)에 대한 교차-반응성을 가질 수 있다. 또한, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
JAK-STAT 신호전달: 본원에 사용된 용어 "JAK-STAT 신호전달"은 야누스 키나제 (JAK), 예컨대 예를 들어 야누스 키나제 1 (JAK1) 또는 야누스 키나제 2 (JAK2)를 동원하여 전사 인자 신호 전달자 및 전사 활성화제 (STAT), 예컨대 예를 들어 STAT3을 활성화시키는 세포 수용체를 통한 신호전달을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 문헌 [Maliken, BD, et al., The Hepcidin Circuits Act: Balancing Iron and Inflammation, Hepatology. 2011 May; 53(5): 1764-1766]에 논의된 바와 같이, JAK-STAT 신호전달은 시토카인 인터류킨-6 (IL-6)의 그의 동족 세포 수용체에 대한 결합을 수반하며, 이는 이어서 야누스 키나제 2 (JAK2)를 동원하여 STAT3을 인산화시킨다. 일부 실시양태에서, STAT3은 이어서 (JAK2 활성화/인산화 후에) 핵 내로 전위된다. 일부 실시양태에서, 활성화된 STAT3은 이어서, 예를 들어 헵시딘 프로모터 영역 내의 STAT3 결합 모티프에 결합함으로써 헵시딘 전사를 유도한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 헵시딘 발현은 염증 동안 IL-6에 의한 활성화 STAT3을 통한 JAK-STAT 신호전달을 통해 유도된다.
카바트 넘버링: 용어 "카바트 넘버링", "카바트 정의" 및 "카바트 라벨링"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 관련 기술분야에서 인식되는 이들 용어는 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 내의 다른 아미노산 잔기보다 더 가변적인 (즉, 초가변적인) 아미노산 잔기를 넘버링하는 시스템을 지칭한다 (문헌 [Kabat et al. (1971) Ann. NY Acad, Sci. 190:382-391 and, Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]). 중쇄 가변 영역에서, 초가변 영역은 CDR1의 경우 아미노산 위치 31 내지 35, CDR2의 경우 아미노산 위치 50 내지 65, 및 CDR3의 경우 아미노산 위치 95 내지 102 범위이다. 경쇄 가변 영역에서, 초가변 영역은 CDR1의 경우 아미노산 위치 24 내지 34, CDR2의 경우 아미노산 위치 50 내지 56, 및 CDR3의 경우 아미노산 위치 89 내지 97 범위이다.
골수섬유증: 본원에 사용된 용어 "골수섬유증"은 대상체의 골수 함요의 진행성 섬유증, 염증 및/또는 기능적 손상을 유발하는 병리학적 골수증식 및 이상 시토카인 생산을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 골수섬유증과 연관된 섬유증은 종종 이상 클론성 골수 세포, 예컨대 거핵구에 의해 생산된 염증성 및 섬유발생 시토카인에 대한 비-클론성 섬유모세포 반응으로부터 발생한다. 골수섬유증은 전형적으로 골수 부전, 비장비대, 과이화 증상 및 빈혈을 유발한다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증은 대상체에서 신생 발생한다. 이러한 실시양태에서, 골수섬유증은 "원발성" 골수섬유증으로 간주된다. 그러나, 일부 실시양태에서, 골수섬유증은 기존의 골수증식성 신생물로부터 발생한다. 일부 실시양태에서, 기존 골수증식성 신생물은 다혈구혈증이다. 일부 실시양태에서, 기존 골수증식성 신생물은 본태성 혈소판증가증이다.
골수섬유증-연관 빈혈: 본원에 사용된 용어 "골수섬유증-연관 빈혈"은 골수섬유증의 맥락에서 발생하거나 또는 그와 동반이환되고, 산소를 수송하는 혈액의 능력의 결핍을 특징으로 하는 상태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증-연관 빈혈은 적혈구 결핍, 헤모글로빈 결핍, 및/또는 총 혈액량 결핍의 결과이다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증-연관 빈혈은 철 결핍성 빈혈 또는 골수로성 빈혈이다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증-연관 빈혈은 만성 염증성 질환과 추가로 연관된다. 골수섬유증-연관 빈혈 이외의 빈혈의 예는 류마티스 관절염과 관련된 빈혈, 감염 빈혈, 자가면역성 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 형성부전성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 및 신부전 또는 내분비 장애로부터 유발된 빈혈, 거대모구성 빈혈, 헴 또는 글로빈 합성에서의 결함으로부터 유발된 빈혈, 적혈구에서의 구조적 결함에 의해 유발된 빈혈, 예를 들어 낫적혈구 빈혈, 철적혈모구성 빈혈, 만성 감염, 예컨대 말라리아, 트리파노소마증, HIV, 간염 바이러스 또는 다른 바이러스와 연관된 빈혈, 골수섬유증의 부재 하의 골수 결핍으로 인한 빈혈, 및 화학요법-유발 빈혈을 포함한다.
올리고뉴클레오티드: 본원에 사용된 용어 "올리고뉴클레오티드"는 200개 이하의 뉴클레오티드 길이의 올리고머 핵산 화합물을 지칭한다. 올리고뉴클레오티드의 예는 RNAi 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, siRNA, shRNA), 마이크로RNA, 갭머, 믹스머, 포스포로디아미다이트 모르폴리노, 펩티드 핵산, 압타머, 가이드 핵산 (예를 들어, Cas9가이드 RNA) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 올리고뉴클레오티드는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 변형된 뉴클레오티드 (예를 들어, 2'-O-메틸 당 변형, 퓨린 또는 피리미딘 변형)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 Rp 또는 Sp 입체화학적 입체형태일 수 있는 1개 이상의 포스포로티오에이트 연결을 포함할 수 있다.
재조합 아데노-관련 바이러스 (rAAV): 용어 "재조합 아데노-관련 바이러스 (rAAV)"는 재조합 방법을 사용하여 인공적으로 생산되거나 수득된 AAV를 지칭한다. 재조합 AAV (rAAV)는 바람직하게는 rAAV의 트랜스진이 하나 이상의 미리 결정된 조직(들) (예를 들어, 안구 조직)에 특이적으로 전달되도록 조직-특이적 표적화 능력을 갖는다. rAAV는 전형적으로 재조합 AAV 벡터를 캡슐화하는 AAV 캡시드 단백질을 포함한다. "재조합 AAV (rAAV) 벡터"는 전형적으로 최소한 트랜스진 및 그의 조절 서열, 및 5' 및 3' AAV 역전된 말단 반복부 (ITR)로 구성된다. AAV 캡시드는 이들 조직-특이적 표적화 능력 (예를 들어, 조직 향성)을 결정하는데 중요한 요소이다. 일부 실시양태에서, 표적화되는 조직에 적절한 캡시드를 갖는 rAAV가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, rAAV는 간 전달에 특이적인 AAV 캡시드 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드 단백질은 AAV2, AAV3B, AAV8, 또는 LK03 혈청형의 것이다. 일부 실시양태에서, rAAV 벡터는 BMP-6을 표적화하는 억제 핵산의 발현을 유도하는 간-특이적 프로모터를 포함한다. 간-특이적 프로모터의 비제한적 예는 인간 혈청 알부민 프로모터, 알파-1-항트립신 프로모터, 아포지단백질 E/C-I 간 제어 영역/인간 알파-1-항트립신 키메라 프로모터, 또는 알파 1 마이크로글로불린/비쿠닌 인핸서/인간 티록신-결합 글로불린 (TBG) 키메라 프로모터이다. 간 특이성 및 간 특이적 프로모터에 대한 AAV 캡시드 단백질은 관련 기술분야, 예를 들어 문헌 [Kattenhorn et al, Adeno-Associated Virus Gene Therapy for Liver, Human Gene Therapy, Vol. 27, No. 12]에 기재되어 있다.
재조합 항체: 본원에 사용된 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체 (본 개시내용에 보다 상세하게 기재됨), 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 (문헌 [Hoogenboom H. R., (1997) TIB Tech. 15:62-70; Azzazy H., and Highsmith W. E., (2002) Clin. Biochem. 35:425-445; Gavilondo J. V., and Larrick J. W. (2002) BioTechniques 29:128-145; Hoogenboom H., and Chames P. (2000) Immunology Today 21:371-378]), 인간 이뮤노글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉인 동물 (예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체 (예를 들어, 문헌 [Taylor, L. D., et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295; Kellermann S-A., and Green L. L. (2002) Current Opinion in Biotechnology 13:593-597; Little M. et al. (2000) Immunology Today 21:364-370] 참조), 또는 인간 이뮤노글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열로 스플라이싱하는 것을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 실시양태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 인간 Ig 서열에 대해 트랜스제닉인 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용되고, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 배선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만, 생체내 인간 항체 배선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다. 본 개시내용의 한 실시양태는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대 비제한적으로 인간 Ig 파지 라이브러리, 예컨대 제르무투스(Jermutus) 등의 PCT 공보 번호 WO 2005/007699 A2에 개시된 것을 사용하여 생성될 수 있는, 인간 헤모쥬벨린에 결합할 수 있는 완전 인간 항체를 제공한다.
선택적: 본원에 사용된 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 참조 분자에 비해 그의 표적 분자와 관련하여 효과를 생성하는 분자의 능력을 지칭한다. 예를 들어, 그의 표적 분자를 선택적으로 억제하는 분자는 이 분자가 억제 검정 또는 다른 억제 상황에서 참조 분자와 구별가능한 정도로 그의 표적 분자를 억제할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 억제제와 관련하여, 용어 "선택적으로 억제하다"는 억제 검정에서 실질적으로 억제되지 않는 참조 분자와 구별가능한 정도로, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 표적 분자의 선택적 억제를 허용하는 정도로 그의 표적 분자를 억제하는 억제제의 능력을 지칭한다. 예를 들어, 표적 분자 및/또는 참조 분자에 대한 반수 최대 억제 농도 (IC50)는 문헌 [Asshoff, M. et al., Momelotinib inhibits ACVR1/ALK2, decreases hepcidin production, and ameliorates anemia of chronic disease in rodents. Blood. 2017 Mar 30; 129(13): 1823-1830]에 기재된 바와 같은 키나제 효력 검정 (예를 들어, 카나 바이오사이언시스에 의한 키나제 효력 검정)에서 시험될 수 있다. 본 검정에서, 억제제 용액 (예를 들어, 시험될 선택적 억제제를 함유하는 용액)/키나제 기질을 표적 분자 용액 (예를 들어, ALK2) 또는 참조 분자 용액 (예를 들어, JAK1 또는 JAK2)과 혼합하고, 실온 하에 1시간 동안 인큐베이션한다. 반응이 종결되면, 기질에 대한 효소적 활성에 의해 생성된 신호를 측정할 수 있다. 표적 분자 및 참조 분자에 대한 반수 최대 억제제 농도를 계산할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분자는 표적 분자에 선택적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분자는 표적 분자를 선택적으로 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분자는 표적 분자에 선택적으로 길항한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분자는 표적 분자에 대해 선택적으로 중화된다.
특이적으로 결합한다: 본원에 사용된 용어 "특이적으로 결합한다"는 분자가 결합 검정 또는 다른 결합 상황에서 결합 파트너를 적절한 대조군과 구별하는데 사용될 수 있게 하는 친화도 또는 결합력의 정도로 결합 파트너에 결합하는 분자의 능력을 지칭한다. 항체와 관련하여, 용어 "특이적으로 결합한다"는 적절한 참조 항원 또는 항원들과 비교하여, 항체가 특이적 항원을 다른 것과 구별하는데, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 항원에 대한 결합을 통해 특정 세포, 예를 들어 근육 세포에 대한 우선적 표적화를 허용하는 정도로 사용될 수 있게 하는 친화도 또는 결합력의 정도로 특정 항원에 결합하는 항체의 능력을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항체가 표적에 결합하기 위해 적어도 약 10-4 M, 10-5 M, 10-6 M, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, 10-13 M, 또는 그 미만의 KD를 갖는 경우에 항체는 표적에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 헤모쥬벨린에 특이적으로 결합한다.
대상체: 본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-인간 영장류 또는 설치류이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 환자, 예를 들어 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 골수섬유증 및/또는 골수섬유증의 결과로서 발생하는 1종 이상의 상태를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 인간 환자이다.
치료: 본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 표적 질환 또는 장애, 질환/장애의 증상, 또는 질환/장애에 대한 소인을 갖는 대상체에게 장애, 질환의 증상, 또는 질환 또는 장애에 대한 소인을 치료, 치유, 완화, 경감, 변경, 교정, 호전, 개선하거나, 또는 영향을 미칠 목적으로 1종 이상의 활성제를 포함하는 조성물을 적용 또는 투여하는 것을 지칭한다. 표적 질환/장애를 완화시키는 것은 질환의 발생 또는 진행을 지연 또는 예방하거나, 또는 질환 중증도를 감소시키는 것을 포함한다.
II. 헵시딘 길항제
다른 측면 중에서, 본 개시내용은 골수섬유증, 예를 들어 골수섬유증과 연관된 빈혈의 치료를 위한 헵시딘 길항제, 및 관련 방법에 관한 것이다. 도 2는 헵시딘 자극 경로 및 헵시딘에 의한 철 항상성의 생리학적 조절을 도시한다. 도시된 바와 같이, 헵시딘은 철-방출 표적 세포 (예를 들어, 간세포, 십이지장 장세포, 조직 대식세포, 및 다른 세포 유형)에서 철 외수송체 페로포틴에 결합함으로써 작동한다. 헵시딘의 결합은 철 유출을 차단하고, 페로포틴의 유비퀴틴화, 내재화 및 리소솜 분해를 촉발한다. 이는 세포내 철 보유 및 결국 감소된 전신 철 수준을 초래한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 헵시딘 길항제는 헵시딘을 격리시키거나 페로포틴을 안정화시켜 헵시딘이 페로포틴에 결합하는 것을 억제함으로써 헵시딘 기능을 길항하는 헵시딘 억제제이다.
HAMP 유전자는 헵시딘 전구체 단백질을 코딩하며, 이는 주로 간에서 간세포에 의해 발현되고, 간외 조직에서 다른 세포에 의해 보다 낮은 수준으로 발현된다. 전구체 단백질은 후속적으로 절단되어 생물활성 헵시딘을 생성한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 헵시딘 길항제는 HAMP 또는 그의 전사 또는 번역 생성물에 결합함으로써, 또는 HAMP의 전사 또는 번역 조절인자를 억제하여 HAMP 발현을 감소시킴으로써 헵시딘 기능을 길항하는 HAMP 길항제이다.
HAMP의 전사 조절인자의 추가의 예는 비제한적으로 SMAD1/5/8 (예를 들어, BMP-SMAD 신호전달 경로) 및 STAT3 (예를 들어, JAK-STAT 신호전달 경로)을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, HAMP 길항제는 BMP-SMAD 신호전달 경로 억제제 또는 JAK-STAT 신호전달 경로 억제제이다.
i. 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제
일부 측면에서, 헵시딘의 발현 및/또는 기능을 감소시키기 위해, 예를 들어 골수섬유증 및/또는 골수섬유증의 결과로서 발생하는 1종 이상의 상태의 치료를 위해 철 항상성을 조정하기 위해 BMP-SMAD 신호전달을 억제하는 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 혈청 또는 조직 철의 증가가 BMP-SMAD 신호전달 경로를 통한 헵시딘의 전사 유도를 촉발한다는 인식에 기초한다. 일부 실시양태에서, HJV는 헵시딘 수준을 양성으로 조절하는 BMP 보조-수용체로서의 역할을 한다. 특정 세포, 예를 들어 간세포에서, HJV-유도된 BMP 신호전달은 헵시딘 mRNA 발현을 양성으로 조절한다. 이러한 실시양태에서, HJV는 BMP2, BMP4, BMP5, 및/또는 BMP6에 결합하여 BMP 신호전달을 매개하여, 예를 들어 간세포에서 헵시딘 수준을 양성으로 조절한다. 일부 실시양태에서, BMP는 유형 I 및 II 세린/트레오닌 키나제 수용체 중 하나 또는 그의 조합에 결합함으로써 신호를 전달한다. 일부 실시양태에서, 리간드 결합 시, 구성적으로 활성인 유형 II 수용체는 유형 I 수용체를 인산화하고, 이어서 유형 I 수용체는 세포내 수용체-활성화된 Smad (R-Smad), 즉 Smad 1, Smad 5 및/또는 Smad 8을 인산화한다. 이러한 실시양태에서, 활성화된 R-Smad는 공통 파트너 Smad4와 복합체화되고, 핵으로 전위되어 유전자 전사, 예를 들어 헵시딘 발현의 유도를 조절한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 골수섬유증과 연관된 빈혈의 치료를 위해 HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제를 이용한다. 일부 실시양태에서, HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제는 BMP 신호전달을 직접적으로 또는 간접적으로 억제하는 BMP 길항제 (예를 들어, BMP 항체, BMP에 대한 억제 핵산, 가용성 BMP 수용체, 가용성 헤모쥬벨린 등)이다. 일부 실시양태에서, BMP 길항제는 신호전달을 억제하는 항-BMP 항체이다. 일부 실시양태에서, 재조합 노긴이 BMP 길항제로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 항-BMP 항체는 특정한 BMP, 예를 들어 BMP6에 특이적으로 결합하여 이를 억제한다. 그러나, 일부 실시양태에서, 항-BMP는 다중 BMP에 결합하여 이를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-BMP 항체는 HJV에 결합하는 BMP에 대한 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-BMP 항체는 BMP2에 특이적으로 결합하고 하류 신호전달을 억제하는 항-BMP2 항체이다. 적합한 항-BMP2 항체는, 예를 들어 문헌 [Gorrell RE, et al., Identification of a bone morphogenetic protein type 2 receptor neutralizing antibody. BMC Res Notes. 2019; 12: 331.; and Kang MH, et al., BMP2 accelerates the motility and invasiveness of gastric cancer cells via activation of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt pathway. Exp Cell Res. 2010 Jan 1;316(1):24-37]에 개시되어 있으며, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 항-BMP 항체는 BMP4에 특이적으로 결합하고 하류 신호전달을 억제하는 항-BMP4 항체이다. 적합한 항-BMP4 항체는, 예를 들어 문헌 [Calpe S. et al., Comparison of newly developed anti-bone morphogenetic protein 4 llama-derived antibodies with commercially available BMP4 inhibitors. MAbs. 2016 May-Jun; 8(4): 678-688]에 개시되어 있고, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, BMP-2 및/또는 BMP4 길항제는 US8338377 (발명의 명칭 "BMP-ALK3 antagonists and uses for promoting bone growth", 2012년 12월 25일에 허여됨); US9738636 (발명의 명칭 "Fused heterocyclic compounds as selective BMP inhibitors", 2017년 8월 22일에 허여됨); US2019218214 (발명의 명칭 "Inhibition of BMP Signaling Compounds, Compositions and Uses Thereof", 2019년 5월 21일에 공개됨); US2019284183 (발명의 명칭 "Inhibition of bmp signaling, compounds, compositions and uses thereof", 2019년 9월 19일에 공개됨); US2020054643 (발명의 명칭 "Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors", 2020년 2월 20일에 공개됨)에 개시된 바와 같은 BMP2 및/또는 BMP4 길항제이며, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 항-BMP 항체는 BMP5에 특이적으로 결합하고 하류 신호전달을 억제하는 항-BMP5 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-BMP5 항체는, 예를 들어 인간 BMP-5 항체 AF615 (알앤디 시스템즈(R&D Systems)) 또는 인간 BMP-5 항체 MAB7151 (알앤디 시스템즈)이다.
일부 실시양태에서, 항-BMP 항체는 BMP6에 특이적으로 결합하고 하류 신호전달을 억제하는 항-BMP6 항체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용하기 위한 항-BMP6 항체는 US8795665B2 (발명의 명칭 "BMP-6 antibodies", 2014년 8월 5일에 허여됨); US8980582B2 (발명의 명칭 "BMP-6 antibodies and DNA encoding the same", 2015년 3월 17일에 허여됨); US9439963B2 (발명의 명칭 "Methods of treating anaemia", 2016년 9월 13일에 허여됨); US9862764B2 (발명의 명칭 "Compositions and methods for antibodies targeting BMP6", 2018년 1월 19일에 허여됨); WO2017216724A1 (발명의 명칭 "Methods for treating disease using inhibitors of bone morphogenetic protein 6 (bmp6)", 2017년 12월 21일에 공개됨); 및 WO2017191437A1 (발명의 명칭 "Methods, regimens, combinations & antagonists", 2017년 11월 9일에 공개됨), WO2020065252 (발명의 명칭 "Antagonists", 2020년 4월 2일에 공개됨) (이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 항BMP-6 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-BMP6 항체는 LY3113593이다. 일부 실시양태에서, 항-BMP6 항체는 CSJ137이다. 일부 실시양태에서, 항-BMP6 항체는 KY1070이다.
일부 실시양태에서, BMP 길항제는 BMP (예를 들어, dsRNA, siRNA, miRNA, shRNA, AmiRNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO), 또는 BMP2, BMP4, BMP5 또는 BMP6을 표적화하는 압타머)의 발현을 억제하는 억제 핵산이다. 일부 실시양태에서, BMP를 표적화하는 억제 핵산은 본원에서 골수섬유증 및 연관 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, BMP6을 표적화하는 억제 핵산은, 예를 들어 US9228188 (발명의 명칭 "Compositions and method for inhibiting hepcidin antimicrobial peptide (HAMP) or HAMP-related gene expression", 2016년 1월 5일에 허여됨) (그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 BMP6을 표적화하는 억제 핵산이다. 일부 실시양태에서, BMP-6을 표적화하는 억제 핵산은 억제 핵산이다. 일부 실시양태에서, 억제 핵산은 BMP-6을 표적화하는 miRNA이다. 일부 실시양태에서, 억제 핵산은 BMP-6을 표적화하는 shRNA이다. 일부 실시양태에서, 억제 핵산은 BMP-6을 표적화하는 siRNA이다. 일부 실시양태에서, 억제 핵산은 BMP-6을 표적화하는 AmiRNA이다.
일부 실시양태에서, BMP6 길항제의 추가의 예는 제한 없이 TP-0184, FKBP12, 트위스트 낭배형성 단백질, 도르소모르핀, 노긴, 코르딘, 벤트롭틴, 폴리스타틴, 폴리스타틴-관련 유전자 (FLRG), 헤파린 (예를 들어, SST0001, RO-82, RO-68, NAc-91, 및 NacRO-00), 황산화 글리코사미노글리칸, 및 스클레로스틴 도메인-함유 1 단백질 (SOSTDC1)을 포함한다. 본원에 제공된 특정 방법에 유용할 수 있는 BMP6 길항제의 추가의 예가 제공된다. 일부 실시양태에서, BMP6 길항제는 미국 특허 번호 8,318,167 (발명의 명칭 "METHODS AND COMPOSITIONS FOR REGULATING IRON HOMEOSTASIS BY MODULATION OF BMP-6", 2012년 11월 27일에 허여됨); US9,556,251 (발명의 명칭 "METHODS AND COMPOSITIONS TO REGULATE HEPCIDIN EXPRESSION", 2017년 1월 31일에 허여됨); US9,862,764 (발명의 명칭 "COMPOSITIONS AND METHODS FOR ANTIBODIES TARGETING BMP6", 2018년 1월 9일에 허여됨); US9,682,983 (발명의 명칭 "BMP INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF", 2017년 6월 20일에 허여됨); US8,507,501 (발명의 명칭 "INHIBITORS OF THE BMP SIGNALING PATHWAY", 2013년 8월 13일에 허여됨); US9,738,636 (발명의 명칭 "FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS SELECTIVE BMP INHIBITORS", 2017년 8월 22일에 허여됨); 및 US8,795,665 (발명의 명칭 "BMP-6 ANTIBODIES", 2014년 8월 5일에 허여됨); 미국 공개 번호 US2010/0093760 (발명의 명칭 "METHODS FOR IDENTIFYING COMPOUNDS THAT MODULATE CELL SIGNALING AND METHODS EMPLOYING SUCH COMPOUND", 2010년 4월 15일에 공개됨); US2014/0199314 (발명의 명칭 "METHODS AND COMPOSITIONS FOR REGULATING IRON HOMEOSTASIS BY MODULATION OF BMP-6", 2014년 7월 17일에 공개됨); US2014/0086919 (발명의 명칭 "METHODS AND COMPOSITIONS FOR REGULATING IRON HOMEOSTASIS BY MODULATION OF BMP-6", 2014년 3월 27일에 공개됨); US2016/0263117 (발명의 명칭 "COMPOSITIONS AND METHODS FOR CARDIOVASCULAR DISEASE", 2016년 9월 15일에 공개됨); US2016/0115167 (발명의 명칭 "BMP INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF", 2016년 4월 28일에 공개됨); US2017/0197968 (발명의 명칭 "COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING BMP", 2017년 7월 13일에 공개됨); US2017/0190705 (발명의 명칭 "COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING BMP", 2017년 7월 6일에 공개됨); US2017/0305883 (발명의 명칭 "COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING BMP", 2017년 10월 26일에 공개됨); US2018/0021340 (발명의 명칭 "METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF ABNORMAL BONE FORMATION IN A SOFT TISSUE", 2018년 1월 25일에 공개됨); PCT 공개 번호 WO 2017/216724 (발명의 명칭 "METHODS FOR TREATING DISEASE USING INHIBITORS OF BONE MORPHOGENETIC PROTEIN 6 (BMP6)", 2017년 12월 21일에 공개됨); WO 2018/136634 (발명의 명칭 "FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS SELECTIVE BMP INHIBITORS", 2018년 7월 26일에 공개됨); WO 2018/053234 (발명의 명칭 "TWISTED GASTRULATION POLYPEPTIDES AND USES THEREOF", 2018년 3월 22일에 공개됨); WO 2018/185341 (발명의 명칭 "REGULATOR OF BMP-SMAD SIGNALING AND USES THEREOF, 2018년 10월 11일에 공개됨); WO 2016/146651 (발명의 명칭 "MACROCYCLIC ACTIVIN-LIKE RECEPTOR KINASE INHIBITORS", 2016년 9월 22일에 공개됨) (이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 BMP6 길항제이다.
일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 BMP 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, BMP 수용체 길항제는 BMP 수용체에 대한 중화 항체이다. 일부 실시양태에서, BMP는 유형 I 및 II 세린/트레오닌 키나제 수용체 중 하나 또는 그의 조합에 결합함으로써 신호를 전달한다. BMP 유형 II 수용체는 BMPRII, ActRIIA 및 ActRIIB를 포함한다. BMP 유형 I 수용체는 ALK3, ALK6, 및 ALK2를 포함한다. 일부 실시양태에서, BMP 수용체 길항제는 BMP 수용체를 표적화하는 중화 항체이다. 일부 실시양태에서, BMP 수용체 중화 항체는 항-BMPRII 항체, 항-ActRIIA 항체, 항-ActRIIB 항체, 항-ALK3 항체, 항-ALK6 항체, 또는 항-ALK2 항체이다. 일부 실시양태에서, BMP 수용체 중화 항체는 항-ALK2 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-ALK2 항체는 US10,428,148B2 (발명의 명칭 "Anti-ALK2 antibody", 2019년 10월 1일에 허여됨); WO2020086730A1 (발명의 명칭 "Alk2 antibodies and methods of use thereof", 2020년 4월 30일에 공개됨); US2018/0118835 (발명의 명칭 "ANTI-ALK2 ANTIBODY", 2018년 5월 3일에 공개됨) (이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 항-ALK2 항체이다.
일부 실시양태에서, BMP 수용체 길항제는 BMP 수용체 (예를 들어, BMP 유형 I 수용체 또는 BMP 유형 II 수용체)의 발현을 억제하는 억제 핵산이다. 일부 실시양태에서, 억제 핵산은 ALK2 발현을 억제하는 억제 핵산이다. 따라서, 일부 실시양태에서, BMP 수용체의 발현을 억제하는 억제 핵산은 본원에서 골수섬유증 및 연관 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 그의 표적 분자를 선택적으로 억제한다. 일부 실시양태에서, 표적 분자는 BMP 수용체이다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 참조 분자와 비교하여 그의 표적 분자를 선택적으로 억제한다. 일부 실시양태에서, 참조 분자는 JAK2이다. 일부 실시양태에서, 표적 분자는 ALK2이다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 참조 분자에 대한 반수 최대 억제 농도 (IC50)가 표적 분자와 비교하여 적어도 10배 (예를 들어, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 40배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 70배, 적어도 80배, 적어도 90배, 또는 그 초과), 102배 (예를 들어, 적어도 100배, 적어도 200배, 적어도 300배, 적어도 400배, 적어도 500배, 적어도 600배, 적어도 700배, 적어도 800배, 적어도 900배, 또는 그 초과), 103배 (예를 들어, 적어도 1000배, 2 적어도 000배, 적어도 3000배, 적어도 4000배, 적어도 5000배, 적어도 6000배, 적어도 7000배, 적어도 8000배, 적어도 9000배, 또는 그 초과), 104배 (예를 들어, 적어도 1x104배, 적어도 2x104배, 적어도 3x104배, 적어도 4x104배, 적어도 5x104배, 적어도 6x104배, 적어도 7x104배, 적어도 8x104배, 적어도 9x104배, 또는 그 초과), 105배 (예를 들어, 적어도 1x105배, 적어도 2x105배, 적어도 3x105배, 적어도 4x105배, 적어도 5x105배, 적어도 6x105배, 적어도 7x105배, 적어도 8x105배, 적어도 9x105배, 또는 그 초과), 106배 (예를 들어, 적어도 1x106배, 적어도 2x106배, 적어도 3x106배, 적어도 4x106배, 적어도 5x106배, 적어도 6x106배, 적어도 7x106배, 적어도 8x106배, 적어도 9x106배 또는 그 초과), 또는 그 초과가 되도록 참조 분자와 비교하여 그의 표적 분자를 선택적으로 억제한다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 참조 분자에 대한 반수 최대 억제 농도 (IC50)가 표적 분자에 비해 10배 내지 102배, 10배 내지 103배, 또는 10배 내지 104배, 50배 내지 105배 또는 100배 내지 106배 또는 그 초과의 범위가 되도록 참조 분자와 비교하여 그의 표적 분자를 선택적으로 억제한다. 일부 실시양태에서, IC50은 키나제 효력 검정 (예를 들어, 문헌 [Asshoff, M. et al., Momelotinib inhibits ACVR1/ALK2, decreases hepcidin production, and ameliorates anemia of chronic disease in rodents. Blood. 2017 Mar 30; 129(13): 1823-1830]에 기재된 검정 (예를 들어, 카나 바이오사이언시스에 의한 키나제 효력 검정)에 따라 측정된다. 일부 실시양태에서, 선택적 BMP 수용체 억제제는 키나제 효력 검정에 의해 측정시 선택적 ALK2 억제제이다. 일부 실시양태에서, 선택적 BMP 수용체 억제제는 JAK1/JAK2를 억제하지 않는다. 일부 실시양태에서, 선택적 ALK2 억제제는 모멜로티닙이 아니다.
일부 실시양태에서, BMP 수용체 길항제는 BMP 수용체의 소분자 억제제이다. 일부 실시양태에서, BMP 수용체 길항제는 소분자 ALK2 억제제이다. 일부 실시양태에서, ALK2 억제제는 US 10,233,186 (발명의 명칭 "Inhibitors of activin receptor-like kinase", 2019년 3월 19일에 허여됨); US10,202,356 (발명의 명칭 "JAK2 AND ALK2 INHIBITORS AND METHODS FOR THEIR USE", 2019년 2월 12일에 허여됨); US10669277B2 (발명의 명칭 "Inhibitors of activin receptor-like kinase", 2020년 6월 2일에 허여됨), WO2019079649 (발명의 명칭 "Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase", 2019년 4월 25일에 공개됨); WO 2018/200855 (발명의 명칭 "NOVEL ALK2 INHIBITORS AND METHODS FOR INHIBITING BMP SIGNALING" 2018년 11월 1일에 공개됨); WO2020086730 (발명의 명칭 "Alk2 antibodies and methods of use thereof", 2020년 4월 30일에 공개됨); WO2020086963 (발명의 명칭 "Crystal forms of an alk2 inhibitor", 2020년 4월 30일에 공개됨); WO2020068729 (발명의 명칭 "Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 and/or fgfr modulators", 2020년 4월 2일에 공개됨); US2020095250 (발명의 명칭 "Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof", 2020년 3월 26일에 공개됨); US2020199131 (발명의 명칭 "Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds and uses thereof", 2020년 6월 25일에 공개됨) (이들 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 ALK2 억제제이다. 또 다른 적합한 ALK2 억제제는 문헌 [Hudson, L. et al., Novel Quinazolinone Inhibitors of ALK2 Flip between Alternate Binding Modes: Structure-Activity Relationship, Structural Characterization, Kinase Profiling, and Cellular Proof of Concept. Med. Chem.2018, 61, 16, 7261-7272 and Carvalho D, et al., ALK2 inhibitors display beneficial effects in preclinical models of ACVR1 mutant diffuse intrinsic pontine glioma. Communications Biologyvolume 2, Article number: 156 (2019)] (이들 각각의 관련 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용하기에 적합한 ALK-2 억제제는 KER-047이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용하기에 적합한 ALK-2 억제제는 BLU-782이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 사용하기에 적합한 ALK-2 억제제는 INCB000928이다. 일부 실시양태에서, ALK2 억제제는 LDN-212854, LDN-193189 또는 LDN-214117이다.
일부 실시양태에서, BMP 길항제는 BMP 리간드 트랩이다. 일부 실시양태에서, BMP 리간드 트랩은 가용성 BMP 수용체이다. 일부 실시양태에서, 가용성 BMP 수용체는 이뮤노글로불린 (예를 들어, ActRIIa-Fc 리간드 트랩 또는 달란테르셉트, 액티빈 수용체-유사 키나제-1 리간드 트랩, ActRIIb-Fc 리간드 트랩)의 Fc 부분에 융합된다. BMP 수용체를 억제함으로써 BMP 신호전달을 억제하는 것은 예를 들어 문헌 [Gomez-Puerto MC, et al., Bone morphogenetic protein receptor signal transduction in human disease. J Pathol. 2019 Jan; 247(1): 9-20]에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, BMP 리간드 트랩은 US7709605B2 (발명의 명칭 "ActRII receptor polypeptides, methods and compositions", 2010년 5월 4일에 허여됨), US9526759 (발명의 명칭 "Activin-actriia antagonists and uses for treating or preventing breast cancer", 2016년 12월 27일에 허여됨), US8058229 (발명의 명칭 "A method of increasing red blood cell levels or treating anemia in a patient", 2011년 11월 15일에 허여됨), US2013243743 (발명의 명칭 "Methods and compositions for treating ineffective erythropoiesis", 2013년 9월 19일에 공개됨), US10307455 (발명의 명칭 "Activin Type 2 Receptor Antibodies", 2019년 6월 4일에 허여됨), US7988973 (발명의 명칭 "Activin-ActRII antagonists and uses for increasing red blood cell levels", 2011년 8월 2일에 허여됨), US7612041 (발명의 명칭 "An isolated activing-binding ActRIIA polypeptide comprising the SEQ ID NO: 7 and uses for promoting bone growth", 2009년 11월 3일에 허여됨), US2011070233 A1 (발명의 명칭 "Actriib antagonists and dosing and uses thereof", 2011년 3월 24일에 공개됨), US7960343 (발명의 명칭 "Activin-actriia antagonists and uses for decreasing or inhibiting FSH secretion", 2011년 6월 14일에 허여됨), US2019282663 (발명의 명칭 "Activin receptor type iia variants and methods of use thereof", 2019년 9월 19일에 공개됨), WO2019094751 (발명의 명칭 "Activin receptor type iia variants and methods of use thereof", 2019년 5월 16일에 공개됨), US7842663 (발명의 명칭 "Variants derived from ACTRIIB and uses therefor", 2010년 11월 30일에 허여됨), US2010008918, 2010년 1월 14일에 공개됨), US8058229 (발명의 명칭 "A method of increasing red blood cell levels or treating anemia in a patient", 2011년 11월 15일에 허여됨), US8293881 (발명의 명칭 "An isolated nucleic acid encoding a truncated actriib fusion protein", 2012년 10월 23일에 허여됨), US8765385 (발명의 명칭 "Method of detection of neutralizing anti-actriib antibodies", 2014년 7월 1일에 허여됨), US2015361163 (발명의 명칭 "Methods for increasing red blood cell levels and treating sickle-cell disease", 2015년 12월 17일에 공개됨), US2017274077 (발명의 명칭 "Methods for increasing red blood cell levels and treating ineffective erythropoiesis", 2017년 9월 28일에 공개됨), US2018050085 (발명의 명칭 "Methods and compositions for treating myelofibrosis", 2018년 2월 22일에 공개됨), WO2018067740 (발명의 명칭 "Compositions and method for treating kidney disease", 2018년 4월 12일에 공개됨), US2020055919 (발명의 명칭 "Variant actriib proteins and uses thereof", 2020년 2월 20일), WO2020092523 (발명의 명칭 "Treatment of anemia due to very low, low, or intermediate risk myelodysplastic syndromes in subjects with ring sideroblasts using activing-actrii ligand traps", 2020년 5월 7일에 공개됨), US10189882 (발명의 명칭 "Methods for treating myelodysplastic syndromes and sideroblastic anemias", 2019년 1월 29일에 허여됨), WO2019/140283 (발명의 명칭 "Activin receptor type iib variants and methods of use thereof", 2019년 7월 18일에 공개됨), US8710016 (발명의 명칭 "Actriib proteins and variants and uses therefore relating to utrophin induction for muscular dystrophy therapy", 2014년 4월 29일에 허여됨), US2020/101134 (발명의 명칭 "Methods for treating myeloproliferative neoplasm-associated myelofibrosis and anemia", 2020년 4월 2일에 공개됨), US2018/148491 (발명의 명칭 "Novel Hybrid ActRIIB Ligand Trap Proteins For Treating Muscle Wasting Diseases", 2018년 5월 31일에 공개됨), US9884900 (발명의 명칭 "Methods for treating janus kinase-associated disorders by administering soluble transforming growth factor beta type II receptor", 2018년 2월 6일에 허여됨) (이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 BMP 리간드 트랩이다.
일부 실시양태에서, BMP 길항제는 사멸 BMP 수용체이다. 일부 실시양태에서, 사멸 BMP 수용체는 우성 음성 BMP 수용체이다. 일부 실시양태에서, 사멸-BMP 수용체의 과다발현은 BMP 유도된 Smad 활성을 방해하였다. 임의의 우성 음성 BMP 수용체, 예를 들어 문헌 [Pouliot et al., Overexpression of a Dominant Negative Type II Bone Morphogenetic Protein Receptor Inhibits the Growth of Human Breast Cancer Cells, Cancer Res. 2003 Jan 15;63(2):277-81; Kawakami Y et al., BMP signaling during bone pattern determination in the developing limb. Development. 1996 Nov; 122(11):3557-66; Chen et al., Differential roles for bone morphogenetic protein (BMP) receptor type IB and IA in differentiation and specification of mesenchymal precursor cells to osteoblast and adipocyte lineages, J Cell Biol. 1998 Jul 13; 142(1):295-305]이 본원에서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제는 헤모쥬벨린 길항제이다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린 길항제는 RGMa, RGMb 및 RGMc (HJV)를 비롯한 반발성 유도 분자 (RGM) 패밀리의 하나 이상의 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린 길항제는 RGMa 및 RGMb에 비해 헤모쥬벨린 (RGMc)에 선택적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린 길항제는 헤모쥬벨린의 발현을 감소시키는 안티센스 올리고뉴클레오티드이다 (예를 들어, US7534764 (발명의 명칭: "Competitive regulation of hepcidin mRNA by soluble and cell-associated hemojuvelin", 2009년 5월 19일에 허여됨); US2014127325 (발명의 명칭: "Competitive regulation of hepcidin mRNA by soluble and cell-associated hemojuvelin", 2009년 5월 19일에 허여됨); 및 WO2016180784 (발명의 명칭: "Improved treatments using oligonucleotides", 2016년 11월 17일에 공개됨) (본원에 참조로 포함됨) 참조). 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린 길항제는, 예를 들어 헤모쥬벨린의 경쟁적 결합 및/또는 화학적 변형에 의해 헤모쥬벨린을 억제하는 소분자 화합물이다.
일부 실시양태에서, HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제는 HJV 길항제이다. 일부 실시양태에서, HJV 길항제는 가용성 HJV이다. 일부 실시양태에서, 가용성 HJV는 가용성 HJV-Fc 융합 단백질이다. 일부 실시양태에서, 가용성 HJV는 US8318167B2 (발명의 명칭: "Methods and compositions for regulating iron homeostasis by modulation of BMP-6", 2012년 11월 27일에 허여됨); US9708379B2 (발명의 명칭 "COMPOSITIONS FOR REGULATING IRON HOMEOSTASIS AND METHODS OF USING SAME", 2017년 7월 18일에 허여됨), US10273273B2 (발명의 명칭 "COMPOSITIONS AND REGULATING IRON HOMEOSTASIS AND METHODS OF USING SAME", 2019년 4월 30일에 허여됨), US7968091B2 (발명의 명칭 "METHODS AND COMPOSITIONS TO REGULATE IRON METABOLISM", 2011년 6월 28일에 허여됨), US8637023B2 (발명의 명칭 "HEMOJUVELIN FUSION PROTEINS", 2014년 1월 28일에 허여됨), US8865168B2 (발명의 명칭 "METHODS AND COMPOSITIONS TO REGULATE HEPCIDIN EXPRESSION", 2014년 10월 21일에 허여됨), US9556251B2 (발명의 명칭 "METHODS AND COMPOSITIONS TO REGULATE HEPCIDIN EXPRESSION", 2017년 1월 31일에 허여됨); US8895002B2 (발명의 명칭 "Hemojuvelin fusion proteins and uses thereof", 2014년 11월 25일에 허여됨); US7511018B2 (발명의 명칭 "Juvenile hemochromatosis gene (HFE2A) cleavage products and uses thereof", 2009년 3월 31일에 허여됨) (이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 가용성 HJV이다. 일부 실시양태에서, sHJV-Fc 융합 단백질은 페룩스맥스이다. 일부 실시양태에서, sHJV-Fc 융합 단백질은 FMX-8이다.
일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린 길항제는 헤모쥬벨린 및/또는 RGM 단백질 패밀리의 하나 이상의 단백질 (예를 들어, RGMa, RGMb)에 특이적인 항체이다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린 및/또는 하나 이상의 RGM 단백질에 특이적인 항체는 US10118958 (발명의 명칭 "Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders", 2018년 11월 6일에 허여됨); US9636398 (발명의 명칭 "Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders", 2017년 5월 2일에 허여됨); 및 US8507435 (발명의 명칭 "Juvenile hemochromatosis gene (HFE2A) cleavage products and uses thereof" 2013년 8월 13일에 허여됨); US10118958 (발명의 명칭 "Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders", 2018년 11월 6일에 허여됨); US2010/0322941 (발명의 명칭 "Bone morphogenetic protein (BMP)-binding domains of proteins of the repulsive guidance molecule (RGM) protein family and functional fragments thereof, and use of same", 2010년 12월 23일에 공개됨); US9040052 (발명의 명칭 "Precision Medicine By Targeting Rare Human PCSK9 Variants for Cholesterol Treatment", 2015년 5월 26일에 허여됨); 및 US2017/0029499 (발명의 명칭 "Methods for treating hepcidin-mediated disorders", 2017년 2월 2일에 공개됨); 및 국제 공개 번호 WO2007039256 (발명의 명칭 "Binding domains of proteins of the repulsive guidance molecule (rgm) protein family and functional fragments thereof, and their use", 2007년 4월 12일에 공개됨); WO2015171691 (발명의 명칭 "Compositions and methods for growth factor modulation", 2015년 11월 12일에 공개됨); WO2018/009624 (발명의 명칭 "Tgf-beta superfamily heteromultimers and uses thereof", 2018년 1월 11일에 공개됨), 및 WO2020/086736 (발명의 명칭 "Rgmc-selective inhibitors and use thereof", 2020년 4월 30일에 공개됨) (이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 항-HJV 항체 및/또는 하나 이상의 RGM 단백질이다.
일부 실시양태에서, 항-HJV 항체는 표 1에 열거된 항-HJV 항체이다. 표 1은 항-HJV 항체의 CDR의 예시적인 아미노산 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 HJV 길항제는 표 1로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR을 포함하는 항-HJV 항체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 표 1로부터 선택되는 항-HJV 항체 중 어느 하나로부터의 중쇄 CDR (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 또는 CDR-H3) 아미노산 서열 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 표 1로부터 선택되는 항체 중 어느 하나에 대해 제공된 바와 같은 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 표 1로부터 선택되는 항-HJV 항체 중 어느 하나로부터의 경쇄 CDR (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2, 또는 CDR-L3) 아미노산 서열 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 표 1로부터 선택되는 항-HJV 항체 중 어느 하나에 대해 제공된 바와 같은 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 표 1로부터 선택되는 항-HJV 항체 중 어느 하나에 대해 제공된 바와 같은 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 도메인은 항원에 대한 항체의 결합 특이성/친화도에서 특히 중요한 역할을 할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 적어도 표 1로부터 선택되는 항-HJV 항체 중 어느 하나의 중쇄 및/또는 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 임의의 예시적인 항-HJV 항체의 기능적 변이체가 본 개시내용의 범주 내에 있다. 기능적 변이체는 참조 항체와 실질적으로 유사한 결합 및 생물학적 활성 (예를 들어, 실질적으로 유사한 결합 친화도, 결합 특이성, 억제 활성, 항염증 활성 또는 그의 조합)을 보유하면서 참조 항체와 비교하여 VH 및/또는 VL에서 1개 이상의 아미노산 잔기 변이를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-HJV 항체의 기능적 변이체는 참조 항체와 실질적으로 유사한 결합 및 생물학적 활성 (예를 들어, 실질적으로 유사한 결합 친화도, 결합 특이성, 억제 활성, 항염증 활성 또는 그의 조합)을 보유하면서 참조 항체와 비교하여 중쇄 CDR에 1개 이상의 아미노산 변이 및/또는 경쇄 CDR에 1개 이상의 아미노산 변이를 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-HJV 항체의 기능적 변이체는 참조 항체와 실질적으로 유사한 결합 및 생물학적 활성 (예를 들어, 실질적으로 유사한 결합 친화도, 결합 특이성, 억제 활성, 항염증 활성 또는 그의 조합)을 보유하면서 참조 항체와 비교하여 중쇄 프레임워크 영역에 1개 이상의 아미노산 변이 및/또는 경쇄 프레임워크 영역에 1개 이상의 아미노산 변이를 함유한다. 실질적으로, 기능 (예를 들어, 결합 친화도 및/또는 생물학적 기능)과 관련하여 본원에 사용된 항체 변이체 (예를 들어, 항-HJV 항체 변이체)는 참조 항체 (예를 들어, 표 1 및 표 2에 기재된 바와 같은 임의의 항-HJV 항체)와 비교하여 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 91%, 적어도 91%, 적어도 91%, 적어도 91%, 적어도 91%, 적어도 91%, 적어도 91%, 적어도 91%, 또는 100% 기능 (예를 들어, 결합 친화도 및/또는 생물학적 기능)을 갖는 것을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 임의의 항-HJV 항체는 표 1로부터 선택되는 항-HJV 항체 중 하나로부터의 임의의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및/또는 CDR-L3 서열과 실질적으로 유사한 하나 이상의 CDR (예를 들어, 중쇄 CDR 또는 경쇄 CDR) 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 VH (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 또는 CDR-H3) 및/또는 VL (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2 또는 CDR-L3) 영역을 따라 하나 이상의 CDR의 위치는 헤모쥬벨린 (예를 들어, 인간 헤모쥬벨린)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지되는) 한, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산 위치만큼 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 항체의 CDR을 규정하는 위치는, 헤모쥬벨린 (예를 들어, 인간 헤모쥬벨린)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지되는) 한, 본원에 기재된 항체 중 어느 하나의 CDR 위치에 비해 CDR의 N-말단 및/또는 C-말단 경계를 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 아미노산만큼 이동시킴으로써 달라질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 VH (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 또는 CDR-H3) 및/또는 VL (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2 또는 CDR-L3) 영역에 따른 1개 이상의 CDR의 길이는 헤모쥬벨린 (예를 들어, 인간 헤모쥬벨린)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지되는) 한, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 달라질 수 있다 (예를 들어, 더 짧거나 더 길 수 있음).
따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2, 및/또는 LC CDR3은 헤모쥬벨린 (예를 들어, 인간 헤모쥬벨린)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합에 비해, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지되는) 한, 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 1로부터 선택되는 임의의 항-HJV 항체로부터의 CDR) 중 하나 이상보다 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산이 더 짧을 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2 및/또는 LC CDR3은 헤모쥬벨린 (예를 들어, 인간 헤모쥬벨린)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합에 비해, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지되는) 한, 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 1로부터 선택되는 임의의 항-HJV 항체로부터의 CDR) 중 하나 이상보다 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산이 더 길 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2 및/또는 LC CDR3의 아미노 부분은 헤모쥬벨린 (예를 들어, 인간 헤모쥬벨린)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합에 비해, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지되는) 한, 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 1로부터 선택되는 임의의 항-HJV 항체로부터의 CDR) 중 하나 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산이 더 길 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2 및/또는 LC CDR3의 카르복시 부분은 헤모쥬벨린 (예를 들어, 인간 헤모쥬벨린)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합에 비해, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지되는) 한, 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 1로부터 선택되는 임의의 항-HJV 항체로부터의 CDR) 중 하나 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산이 더 길 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2 및/또는 LC CDR3의 아미노 부분은 헤모쥬벨린 (예를 들어, 인간 헤모쥬벨린)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합에 비해, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지되는) 한, 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 1로부터 선택되는 임의의 항-HJV 항체로부터의 CDR) 중 하나 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산이 더 짧을 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2 및/또는 LC CDR3의 카르복시 부분은 헤모쥬벨린 (예를 들어, 인간 헤모쥬벨린)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합에 비해, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지되는) 한, 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 1로부터 선택되는 임의의 항-HJV 항체로부터의 CDR) 중 하나 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산이 더 짧을 수 있다. 임의의 적합한 공지된 방법이 사용하여, 예를 들어 관련 기술분야에 기재된 결합 검정 및 조건을 사용하여 헤모쥬벨린 (예를 들어, 인간 헤모쥬벨린)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는지 여부를 확인할 수 있다.
일부 예에서, 본 개시내용의 임의의 항-HJV 항체는 표 1로부터 선택되는 항-HJV 항체 중 어느 하나와 실질적으로 유사한 하나 이상의 CDR (예를 들어, HC CDR 또는 LC CDR) 서열을 갖는다. 예를 들어, 항체는 헤모쥬벨린 (예를 들어, 인간 헤모쥬벨린)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합에 비해, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지되는) 한, 본원에 제공된 CDR (예를 들어, 표 1로부터 선택되는 임의의 항-HJV 항체로부터의 CDR) 중 어느 하나 내의 상응하는 CDR 영역과 비교하여 5, 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하는, 표 1로부터 선택되는 임의의 항-HJV 항체로부터의 하나 이상의 CDR 서열(들)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 CDR 내 임의의 아미노산 변이는 보존적 변이일 수 있다. 보존적 변이는, 예를 들어 결정 구조에 기초하여 결정된 바와 같이, 잔기가 헤모쥬벨린 단백질 (예를 들어, 인간 헤모쥬벨린 단백질)과의 상호작용에 수반될 가능성이 없는 위치에서 CDR 내로 도입될 수 있다. 본 개시내용의 일부 측면은 본원에 제공된 중쇄 가변 (VH) 및/또는 경쇄 가변 (VL) 도메인 중 하나 이상을 포함하는 항-HJV 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 VH 도메인은 본원에 제공된 HC CDR 서열 (예를 들어, HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3) 중 하나 이상, 예를 들어 표 1로부터 선택되는 항-HJV 중 어느 하나에 제공된 CDR-H 서열 중 임의의 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 VL 도메인은 본원에 제공된 CDR-L 서열 (예를 들어, LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3) 중 하나 이상, 예를 들어 표 1로부터 선택되는 항-HJV 항체 중 어느 하나에 제공된 LC CDR 서열 중 임의의 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-HJV 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 중쇄 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-HJV 항체는 서열식별번호: 4, 7, 10, 13 및 16 중 어느 하나로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 5, 8, 11, 14 및 17 중 어느 하나로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 6, 9, 12, 15 및 18 중 어느 하나로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-HJV 항체는 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 중쇄 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-HJV 항체는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
Figure pct00002
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 표 2로부터 선택되는 항-HJV 항체 중 어느 하나의 중쇄 가변 도메인 및/또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 임의의 항체, 및 그의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 표 2로부터 선택되는 임의의 항-HJV 항체의 중쇄 가변 및 경쇄 가변 쌍을 포함하는 임의의 항체를 포함한다.
본 개시내용의 측면은 본원에 기재된 임의의 것에 상동성인 중쇄 가변 (VH) 및/또는 경쇄 가변 (VL) 도메인 아미노산 서열을 갖는 항-HJV 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-HJV 항체는 표 2로부터 선택되는 항-HJV 항체 중 어느 하나의 중쇄 가변 서열 및/또는 임의의 경쇄 가변 서열에 대해 적어도 75% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 중쇄 가변 서열 또는 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상동성 중쇄 가변 및/또는 경쇄 가변 아미노산 서열은 본원에 제공된 임의의 CDR 서열 내에서 달라지지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 소정 정도 (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)의 서열 변이가 본원에 제공된 임의의 CDR 서열을 제외한 중쇄 가변 및/또는 경쇄 가변 서열 내에서 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-HJV 항체는 표 2로부터 선택되는 임의의 항-HJV 항체의 프레임워크 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 프레임워크 서열을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 경쇄 가변 서열을 포함한다.
표 2는 가변 중쇄 및 가변 경쇄 항-HJV 항체에 대한 예시적인 아미노산 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 헵시딘 길항제는 표 2로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및/또는 가변 경쇄를 포함하는 항-HJV 항체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
카바트 정의 시스템에 따른 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2, 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3; 및/또는 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2, 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-HJV 항체는 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역, 및/또는 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 25에 제시된 VH와 비교하여 20개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 26에 기재된 VL과 비교하여 20개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 25에 제시된 VH에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 26에 제시된 VL에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 25에 제시된 VH와 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VH의 FR 영역 내에 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 25에 제시된 VH와 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VH의 FR 영역에 5개 이하 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하), 3개 이하 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하)의 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 대안적으로 또는 추가로, 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 26에 제시된 VL에 비해 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VL의 FR 영역 내에 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 26에 제시된 VL과 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VL의 FR 영역 내에 5개 이하 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하), 3개 이하 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하)의 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨).
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
카바트 정의 시스템에 따른 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2, 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3; 및/또는 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2, 및 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-HJV 항체는 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역, 및/또는 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 27에 제시된 VH와 비교하여 20개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 28에 기재된 VL과 비교하여 20개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 27에 제시된 VH에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 28에 제시된 VL에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 27에 제시된 VH와 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VH의 FR 영역 내에 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 27에 제시된 VH와 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VH의 FR 영역에 5개 이하 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하), 3개 이하 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하)의 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 대안적으로 또는 추가로, 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 28에 제시된 VL과 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VL의 FR 영역 내에 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 28에 제시된 VL과 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VL의 FR 영역 내에 5개 이하 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하), 3개 이하 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하)의 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨).
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
카바트 정의 시스템에 따른 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2, 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3; 및/또는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2, 및 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-HJV 항체는 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역, 및/또는 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 29에 제시된 VH와 비교하여 20개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 30에 기재된 VL과 비교하여 20개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 29에 제시된 VH에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 30에 제시된 VL에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 29에 제시된 VH와 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VH의 FR 영역 내에 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 29에 제시된 VH와 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VH의 FR 영역 내에 5개 이하 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하), 3개 이하 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하)의 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 대안적으로 또는 추가로, 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 30에 제시된 VL과 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VL의 FR 영역 내에 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 30에 제시된 VL과 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VL의 FR 영역 내에 5개 이하 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하), 3개 이하 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하)의 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능이 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨).
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
카바트 정의 시스템에 따른 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2, 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3; 및/또는 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2, 및 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-HJV 항체는 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역, 및/또는 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 31에 제시된 VH와 비교하여 20개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 32에 기재된 VL과 비교하여 20개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 31에 제시된 VH에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 32에 제시된 VL에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 31에 제시된 VH와 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VH의 FR 영역 내에 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 31에 제시된 VH와 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VH의 FR 영역 내에 5개 이하 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하), 3개 이하 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하)의 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 대안적으로 또는 추가로, 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 32에 제시된 VL과 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VL의 FR 영역 내에 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 32에 제시된 VL과 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VL의 FR 영역 내에 5개 이하 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하), 3개 이하 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하)의 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨).
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
카바트 정의 시스템에 따른 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2, 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3; 및/또는 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2, 및 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-HJV 항체는 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 33에 제시된 VH와 비교하여 20개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 34에 기재된 VL과 비교하여 20개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 33에 제시된 VH에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 34에 제시된 VL에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 33에 제시된 VH와 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VH의 FR 영역 내에 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 33에 제시된 VH와 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VH의 FR 영역 내에 5개 이하 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하), 3개 이하 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하)의 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 대안적으로 또는 추가로, 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 34에 제시된 VL에 비해 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VL의 FR 영역 내에 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 34에 제시된 VL과 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VL의 FR 영역 내에 5개 이하 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하), 3개 이하 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하)의 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨).
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
카바트 정의 시스템에 따른 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2, 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3; 및/또는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2, 및 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-HJV 항체는 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역, 및/또는 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 35에 제시된 VH와 비교하여 20개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 36에 기재된 VL과 비교하여 20개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 35에 제시된 VH에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용의 항-HJV 항체는 서열식별번호: 36에 제시된 VL에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 35에 제시된 VH와 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VH의 FR 영역 내에 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 35에 제시된 VH와 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VH의 FR 영역 내에 5개 이하 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하), 3개 이하 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하)의 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 대안적으로 또는 추가로, 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 36에 제시된 VL과 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VL의 FR 영역 내에 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨). 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 36에 제시된 VL과 비교하여 (예를 들어, 카바트 정의에 기초한) VL의 FR 영역 내에 5개 이하 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하), 3개 이하 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하)의 아미노산 변이를 갖는 항-HJV 항체의 기능은 유지된다 (예를 들어, 그것이 유래된 원래 항체의 결합의, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%가 실질적으로 유지됨).
Figure pct00003
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-HJV 항체는 BMP 신호전달 경로 (예를 들어, BMP6 신호전달 경로)를 차단함으로써 헵시딘 발현을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-HJV 항체는 JAK-STAT 경로 (예를 들어, IL-6 신호전달 경로)를 차단함으로써 헵시딘 발현을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-HJV 항체는 BMP 신호전달 경로 (예를 들어, BMP6 신호전달 경로) 및 JAK-STAT 경로 (예를 들어, IL-6 신호전달 경로)를 차단함으로써 헵시딘 발현을 억제할 수 있다.
일부 실시양태에서, HJV 길항제는 HJV를 표적화하는 억제 핵산 (예를 들어, dsRNA, siRNA, miRNA, shRNA, AmiRNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO), 또는 HJV를 표적화하는 압타머)이다. 일부 실시양태에서, HJV를 표적화하는 억제 핵산은 본원에서 골수섬유증 및 연관된 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-HJV 길항제는 재조합 매트립타제-2 (TMPRSS6)이다. 매트립타제-2는 HJV를 절단할 수 있는 막횡단 세린 프로테아제이고, 세포에서 매트립타제-2 단백질의 과다발현은 헵시딘 발현의 활성화를 억제한다 (문헌 [Du X, She E, Gelbart T, et al. The serine protease TMPRSS6 is required to sense iron deficiency, Science, 2008, vol. 320 5879(pg. 1088-1092]).
일부 실시양태에서, 리간드 결합 시, 구성적으로 활성인 유형 II 수용체는 유형 I 수용체를 인산화하고, 이어서 유형 I 수용체는 세포내 수용체-활성화된 Smad (R-Smad), 즉 Smad1, Smad5 및/또는 Smad8을 인산화한다. 이러한 실시양태에서, 활성화된 R-Smad는 공통 파트너 Smad4와 복합체화되고, 핵으로 전위되어 유전자 전사, 예를 들어 헵시딘 발현의 유도를 조절한다. 일부 실시양태에서, HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제는 R-Smad (예를 들어, Smad 1, Smad 5, 및 Smad8) 및 파트너 Smad4에 대한 세포내 억제제이다. 일부 실시양태에서, R-Smad 및 Smad4에 대한 세포내 억제제는 세포내 항체이다.
일부 실시양태에서, Smad에 대한 세포내 억제제는 R-Smad (예를 들어, Smad1, Smad5, 또는 Smad8) 및 Smad4를 표적화하는 억제 핵산이다. 일부 실시양태에서, R-Smad (예를 들어, Smad1, Smad5 또는 Smad8) 및 Smad4를 표적화하는 억제 핵산은 억제 RNA이다. 일부 실시양태에서, 억제 핵산은 R-Smad (예를 들어, Smad1, Smad5 또는 Smad8) 및 Smad4를 표적화하는 miRNA이다. 일부 실시양태에서, 억제 핵산은 R-Smad (예를 들어, Smad1, Smad5, 또는 Smad8) 및 Smad4를 표적화하는 shRNA이다. 일부 실시양태에서, 억제 핵산은 R-Smad (예를 들어, Smad1, Smad5, 또는 Smad8) 및 Smad4를 표적화하는 siRNA이다. 일부 실시양태에서, 억제 핵산은 R-Smad (예를 들어, Smad1, Smad5 또는 Smad8) 및 Smad4를 표적화하는 AmiRNA이다.
일부 실시양태에서, R-Smad 및 Smad4에 대한 세포내 억제제는 재조합 억제 Smad (I-Smad) (예를 들어, Smad6 또는 Smad7)이다. 일부 실시양태에서, Smad6은 골 형태발생 단백질 (BMP) 유형 I 수용체 ALK-3 및 ALK-6에 의해 개시되는 Smad 신호전달을 우선적으로 억제하고, Smad7은 형질전환 성장 인자 β (TGF-β)- 및 BMP-유도된 Smad 신호전달 둘 다를 억제한다.
BMP-SMAD 신호전달 경로를 통한 효율적인 철 신호전달은 헵시딘 발현을 자극하는 보조 인자, 예컨대 디페릭 트랜스페린 (Tf) 센서 트랜스페린 수용체 2 (TfR)를 포함한다 (도 2). 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 헵시딘 길항제는 트랜스페린 및/또는 트랜스페린 수용체 2에 결합하여 BMP-SMAD 신호전달 경로의 활성화를 억제함으로써 헵시딘 기능을 길항하는 트랜스페린 길항제이다. 일부 실시양태에서, 트랜스페린 길항제는 Tf 및/또는 TfR을 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예컨대 siTFR2이다 (예를 들어, 미국 특허번호 US 9,228,188 (본원에 참조로 포함됨) 참조).
ii. 다른 헵시딘 길항제
일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 헵시딘 중화제이다. 헵시딘 중화제는 헵시딘을 직접 중화시키는 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 헵시딘 중화제는 HAMP 또는 그의 전사 또는 번역 생성물에 결합하는 작용제이다. 이러한 헵시딘 중화제의 예는 비제한적으로 안티센스 올리고뉴클레오티드, 소분자 억제제 화합물, 및 HAMP 전사 또는 번역 생성물 (예를 들어, 헵시딘)에 특이적인 항체, 안티칼린 또는 압타머를 포함한다.
일부 측면에서, 헵시딘 중화제는 헵시딘 억제제이다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 억제제는 헵시딘에 특이적으로 결합하는 분자 (예를 들어, 항체, 안티칼린 또는 압타머)이다. 헵시딘에 특이적으로 결합하는 분자의 예는 비제한적으로 PRS-080, LY2787106, NOX-H94 (렉사펩티드 페골(Lexaptepid Pegol)), 12B9m, LS-B4534, 리포칼린 뮤테인, 및 hNGAL 뮤테인을 포함한다 (또한, 미국 특허 번호 8,629,250; 9,315,577; 9,051,382; 9,657,098; 9,610,356; 8,530,619; 및 미국 특허 공개 번호 US 2015/0291675, US 2018/0057812, 및 US 2017/0247448 (본원에 참조로 포함됨) 참조).
일부 실시양태에서, 헵시딘 중화제는 항-헵시딘 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-헵시딘 항체는 US10323088B2 (발명의 명칭 "Humanized anti-hepcidin antibodies and uses thereof", 2017년 8월 31일에 허여됨); US8609817B2 (발명의 명칭 "Anti-hepcidin-25 selective antibodies and uses thereof", 2013년 12월 17일에 허여됨), US8304258B2 (발명의 명칭 "Methods of producing monoclonal antibodies specific for human hepcidin", 2012년 11월 6일에 허여됨), US8629250B2 (발명의 명칭 "Hepcidin, hepcidin antagonists and methods of use", 2014년 1월 14일에 허여됨), US9657098B2 (발명의 명칭 "Anti-hepcidin antibodies and uses thereof", 2017년 5월 23일에 허여됨), US9803011B2 (발명의 명칭 "Anti-hepcidin antibodies and uses thereof ", 2017년 10월 31일에 허여됨), US10239941B2 (발명의 명칭 "Anti-hepcidin antibodies and uses thereof" 2019년 3월 26일에 허여됨), 또는 US9315577B2 (발명의 명칭 "Anti-hepcidin antibodies and methods of use", 2016년 4월 19일에 허여됨) (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항-헵시딘 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-헵시딘 항체는 LY2787106이다.
일부 실시양태에서, 헵시딘 중화제는 헵시딘을 표적화하는 억제 핵산이다. 비제한적 예의 세트로서, 억제 핵산은 소형 간섭 RNA (siRNA), 마이크로RNA (miRNA), 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 다이서 기질 간섭 RNA (dsiRNA), 짧은 siRNA 또는 단일-가닥 siRNA일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 이중-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드는 RNAi 올리고뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 헵시딘을 표적화하는 억제 핵산은 비제한적으로 US20160186172 (발명의 명칭 "Compositions and methods for inhibiting hepcidin antimicrobial peptide (HAMP) or HAMP-related gene expression", 2016년 6월 30일에 공개됨; US20120115930 (발명의 명칭 "Compositions and their uses directed to hepcidin", 2012년 5월 10일에 공개됨) (이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 si헵시딘 및 XEN701을 포함한다.
일부 실시양태에서, 헵시딘 중화제는 헵시딘에 대한 안티칼린이다. 안티칼린 단백질은 항원에 결합할 수 있는 인공 단백질이다. 안티칼린-단백질은 조작된 리포칼린, 즉 전형적으로 혈장 및 다른 체액에서 발견되는 내인성 저분자량 인간 단백질이며, 이는 자연적으로 광범위한 분자에 결합하고, 이를 저장하고, 수송한다. 일부 실시양태에서, 헵시딘에 대한 리포칼린은 US9051382B2 (발명의 명칭 "Human neutrophil gelatinase-associated lipocalin (hNGAL) muteins that bind hepcidin and nucleic acid encoding such", 2015년 6월 6일에 허여됨; US20150369821 (발명의 명칭 "Novel lipocalin-mutein assays for measuring hepcidin concentration.", 2015년 12월 14일에 공개됨) (이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 리포칼린이다. 일부 실시양태에서, 헵시딘에 대한 안티칼린은 PRS-080이다.
일부 실시양태에서, 헵시딘 중화제는 헵시딘에 결합하여 이를 중화시키는 PEG화 L-입체이성질체 RNA 압타머이다. 일부 실시양태에서, 헵시딘에 대한 PEG화 L-입체이성질체 RNA 압타머는 US8841431B2 (발명의 명칭 "Hepcidin binding nucleic acids", 2-14년 9월 23일에 허여됨); WO2012055573A1 (발명의 명칭 "Use of hepcidin binding nucleic acids for depletion of hepcidin from the body", 2012년 5월 3일에 공개됨) (이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 헵시딘에 대한 PEG화 L-입체이성질체 RNA 압타머이다. 일부 실시양태에서, 헵시딘에 대한 PEG화 L-입체이성질체 RNA 압타머는 NOX-94이다. 헵시딘에 특이적으로 결합하는 다른 분자의 예는 비제한적으로 12B9m, LS-B4534, 리포칼린 뮤테인 및 hNGAL 뮤테인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헵시딘에 특이적으로 결합하는 다른 분자는 US8629250 (발명의 명칭 "Hepcidin, hepcidin antagonists and methods of use", 2014년 1월 14일에 허여됨); US9315577, "Anti-hepcidin antibodies and methods of use", 2016년 4월 19일에 허여됨); US9051382 (발명의 명칭 "Human neutrophil gelatinase-associated lipocalin (hNGAL) muteins that bind hepcidin and nucleic acid encoding such", 2015년 6월 9일에 허여됨); US9657098 (발명의 명칭 "Anti-hepcidin antibodies and uses thereof", 2017년 5월 23일에 허여됨); US9610356 (발명의 명칭 "Methods for preventing or treating disorders by increasing bioavailability of iron and related pharmaceutical formulation", 2017년 4월 4일에 허여됨); US8530619 (발명의 명칭 "Identification of the hepcidin binding site on ferroportin", 2013년 9월 10일에 허여됨); US20150291675 (발명의 명칭 "Human neutrophil gelatinase-associated lipocalin (hngal) muteins that bind hepcidin and nucleic acid encoding such", 2015년 10월 15일에 공개됨), US20180057812 (발명의 명칭 "Hepcidin antagonists for use in the treatment of inflammation", 2018년 3월 1일에 공개됨) (이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 분자이다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 중화제는 US7820163B2 (발명의 명칭 "Anti-hepcidin antibodies and uses thereof", 2010년 10월 26일에 허여됨), US8328308B2 (발명의 명칭 "Fluid ejecting apparatus, fluid ejecting head control method in fluid ejecting apparatus, and driving waveform generating apparatus for fluid ejecting head", 2012년 12월 11일에 허여됨), HN2010000752A (발명의 명칭 "Anti-hepcidin antibodies and uses thereof", 2012년 8월 7일에 공개됨), US8609817B2 (발명의 명칭 "Anti-hepcidin-25 selective antibodies and uses thereof", 2013년 12월 17일에 허여됨), WO2015/051135A2 (발명의 명칭 "Organic compositions to treat hepcidin-related diseases", 2015년 4월 9일에 공개됨), US8841431B2 (발명의 명칭 "Hepcidin Binding Nucleic Acids", 2014년 9월 23일에 허여됨), US2014/057970 (발명의 명칭 "Use of Hepcidin Binding Nucleic Acids for Depletion of Hepcidin From the Body", 2014년 2월 27일에 공개됨), US2015/0369821A1 (발명의 명칭 "Novel lipocalin-mutein assays for measuring hepcidin concentration", 2015년 12월 24일에 공개됨), US9051382B2 (발명의 명칭 "Binding proteins for hepcidin", 2015년 6월 9일에 허여됨), US9610356B2 (발명의 명칭 "Methods for preventing or treating disorders by increasing bioavailability of iron and related pharmaceutical formulation", 2017년 4월 4일에 허여됨), US9228188B2 (발명의 명칭 "Compositions and Method for Inhibiting Hepcidin Antimicrobial Peptide (HAMP) or HAMP-Related Gene Expression", 2016년 1월 5일에 허여됨), US9315577B2 (발명의 명칭 "Anti-hepcidin antibodies and methods of use", 2016년 4월 19일에 허여됨), US8629250B2 (발명의 명칭 "Hepcidin, hepcidin antagonists and methods of use", 2014년 1월 14일에 허여됨), WO2018/128828A1 (발명의 명칭 "Novel hepcidin mimetics and uses thereof", 2018년 7월 12일에 공개됨), WO2018/165186A1 (발명의 명칭 "Assessment of chronic iron deficiency", 2018년 9월 13일에 공개됨), US7411048B2 (발명의 명칭 "Diagnostic method for diseases by screening for hepcidin in human or animal tissues, blood or body fluids and therapeutic uses therefor", 2008년 8월 12일에 허여됨), US8915875B2 (발명의 명칭 "Adsorbents for the adsorption of hepcidin", 2014년 12월 23일에 허여됨), CN101816674A (발명의 명칭 "Hepcidin inhibitor and application thereof", 2010년 9월 1일에 공개됨), US9657098B2 (발명의 명칭 "Anti-hepcidin antibodies and uses thereof", 2017년 5월 23일에 허여됨), US10323088B2 (발명의 명칭 "Humanized anti-hepcidin antibodies and uses thereof", 2019년 6월 18일에 허여됨), US4628027A (발명의 명칭 "Vitro diagnostic methods using monoclonal antibodies against connective tissue proteins", 1986년 12월 9일에 허여됨), JP2019147772A (발명의 명칭 "Hepcidin expression inhibitor, and food and drink for improvement and/or prevention of iron-deficiency anemia", 2019년 9월 5일에 공개됨), of EP2335708B1 (발명의 명칭 "Sulphated glycosaminoglycans, including heparin and derivatives thereof, for use in inhibiting the expression of hepcidin and for the therapeutic treatment of anaemia with high levels of hepcidin", 2013년 10월 9일에 허여됨), US2016/0122409A1 (발명의 명칭 "Erythroferrone and erfe polypeptides and methods of regulating iron metabolism", 2016년 5월 5일에 공개됨), US20120214803A1 (발명의 명칭 "Novel Sulfonaminoquinoline Hepcidin Antagonists", 2012년 8월 23일에 공개됨), WO2011/023722A1 (발명의 명칭 "Novel quinoxalinone hepcidin antagonists", 2011년 3월 3일에 공개됨), WO2011/029832A1 (발명의 명칭 "Novel thiazol and oxazol hepcidine antagonists", 2011년 3월 17일에 공개됨), US2012/0196853A1 (발명의 명칭 "Novel Quinoline-Hepcidine Antagonists", 2012년 8월 2일에 공개됨), US2012/0214798A1 (발명의 명칭 "Novel Ethanediamone Hepcidine Antagonists", 2012년 8월 23일에 공개됨), US2012/0202806A1 (발명의 명칭 "Novel Pyrimidine- And Triazine-Hepcidine Antagonists", 2012년 8월 9일에 공개됨), CN103655542B (발명의 명칭 "Ampelopsin suppresses the application in the preparation of ferrum tune element expression in preparation", 2016년 4월 13일에 공개됨) (이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 헵시딘 중화제이다.
일부 실시양태에서, 헵시딘 억제제는 페로포틴에 특이적으로 결합하는 분자 (예를 들어, 항체, 안티칼린 또는 압타머)이다. 일부 실시양태에서, 페로포틴에 특이적으로 결합하는 분자는 LY2928057이다. 페로포틴에 결합하여 페로포틴 활성에 영향을 미치지 않으면서 헵시딘 결합을 억제하는 분자가 기재되어 있다 (또한 미국 특허 번호 8,183,346, 및 미국 특허 번호 9,175,078, WO2010065496A1 (이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조). 일부 실시양태에서, 헵시딘 억제제는 헵시딘 또는 페로포틴을 변형시켜 헵시딘-페로포틴 결합 상호작용을 억제하는 화학 개질제 화합물이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 헵시딘 억제제는 푸르술티아민이다 (예를 들어, 문헌 [ Fung and Nemeth. Haematologica. 2013 Nov; 98(11):1667-76] 참조).
iii. JAK/STAT 신호전달 길항제
일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 JAK-STAT 신호전달 경로에 수반되는 분자에 결합하여 이를 억제한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 JAK-STAT 신호전달 경로 억제제이다. 이러한 길항제의 예는 비제한적으로 IL-6, IL-6 수용체, JAK1/2 및 STAT3을 포함한다. 일부 실시양태에서, JAK-STAT 신호전달 경로 억제제는 JAK 억제제 또는 STAT 억제제이다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 하위유형 JAK1 및 JAK2 중 하나 또는 둘 다에 대해 선택적이다 (예를 들어, JAK1/2 억제제). 일부 실시양태에서, STAT 억제제는 STAT3 억제제이다.
JAK-STAT3 신호전달 경로는 염증성 시토카인 IL-6에 의해 활성화된다. IL-6 수용체 (IL-6R)에 대한 IL-6의 결합은 간세포 상에서 수용체 이량체화를 촉발시키고, 이는 JAK-STAT3 신호전달 경로의 활성화로 이어진다 (도 2). 따라서, 일부 실시양태에서, JAK-STAT 신호전달 경로 억제제는 IL-6 및/또는 IL-6 수용체에 결합하여 JAK-STAT3 신호전달 경로의 활성화를 억제함으로써 헵시딘 기능을 길항하는 IL-6 길항제이다. 일부 실시양태에서, IL-6 길항제는 인플릭시맙, 쿠르쿠민, 3,3'-디인돌릴-메탄, 토실리주맙, 및 실툭시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, IL-6 및 IL-6R 억제제는, 예를 들어 US20170029499A1 (발명의 명칭 "Methods for treating hepcidin-mediated disorders", 2017년 2월 2일에 공개됨), WO2008144757A1 (발명의 명칭 "Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies", 2008년 11월 27일에 공개됨), US20090104187A1 (발명의 명칭 "Novel Rabbit Antibody Humanization Methods and Humanized Rabbit Antibodies",2009년 4월 23일에 공개됨), WO2010065077A2 (발명의 명칭 "Antagonists of il-6 to prevent or treat thrombosis", 2010년 6월 10일에 공개됨), WO2011066369A2 (발명의 명칭 "Antagonists of il-6 to raise albumin and/or lower crp", 2011년 6월 3일에 공개됨), US9701747B2 (발명의 명칭 "Antagonists of il-6 to raise albumin and/or lower crp", 2017년 7월 11일에 허여됨), US8420089B2 (발명의 명칭 "Antagonists of il-6 to raise albumin and/or lower crp", 2013년 4월 16일에 허여됨), US9265825B2 (발명의 명칭 "Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower crp", 2016년 2월 23일에 허여됨), US8277804B2 (발명의 명칭 "Antagonists of il-6 to prevent or treat thrombosis", 2012년 10월 2일에 허여됨), US9085615B2 (발명의 명칭 "Antibodies to il-6 and use thereof", 2015년 7월 21일에 허여됨), WO2011066371A2 (발명의 명칭 "Antibodies to il-6 and use thereof", 2011년 6월 3일에 공개됨), US8323649B2 (발명의 명칭 "Antibodies to il-6 and use thereof", 2012년 12월 4일에 허여됨), US9452227B2 (발명의 명칭 "Antibodies to IL-6 and use thereof", 2016년 9월 27일에 허여됨), WO2010065079A2 (발명의 명칭 "Antibodies to il-6 and use thereof", 2010년 6월 10일에 공개됨), US9724410B2 (발명의 명칭 "Antagonists of il-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue and/or fever", 2017년 8월 8일에 허여됨), US20090238825A1 (발명의 명칭 "Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies", 2009년 9월 24일에 공개됨), US9993480B2 (발명의 명칭 "mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY", 2018년 6월 12일에 허여됨), US20170029499A1 (발명의 명칭 "Methods for treating hepcidin-mediated disorders", 2017년 2월 2일에 공개됨), US20190241650A1 (발명의 명칭 "Methods for treating il-6 mediated inflammation without immunosuppression", 2019년 8월 8일에 공개됨) (이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항-IL6 또는 IL-6R 억제제이다.
일부 실시양태에서, JAK-STAT 길항제는 선택적 JAK1 억제제이다 (예를 들어, 본원에 기재된 키나제 강력 검정에 의해 결정됨). 일부 실시양태에서, JAK-STAT 길항제는 JAK2 억제제이다 (예를 들어, 본원에 기재된 키나제 강력 검정에 의해 결정됨). 일부 실시양태에서, JAK-STAT 길항제는 ACVR1/ALK2에 대해 활성이 아니다. 일부 실시양태에서, JAK-STAT 길항제는 룩솔리티닙, 페드라티닙, 파크리티닙, 바리시티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, NSC13626이다. 일부 실시양태에서, JAK/STAT 길항제는 GS-0387 또는 CYT-387이다.
일부 실시양태에서, JAK/STAT 길항제는 선택적 JAK1/JAK2 억제제이다. 일부 실시양태에서, 선택적 JAK1/JAK2 억제제는 룩솔리티닙이다. 골수섬유증을 치료하는데 사용하기에 적합한 JAK1/JAK2 억제제는, 예를 들어 US7598257 (발명의 명칭 "Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors", 2009년 10월 6일에 허여됨; US8415362 (발명의 명칭 "Pyrazolyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors", 2013년 4월 9일에 허여됨); US8722693 (발명의 명칭 "Salts of the Janus kinase inhibitor (R)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile", 2014년 5월 13일에 허여됨); US8822481 (발명의 명칭 "Salts of the janus kinase inhibitor (R)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile", 2014년 9월 2일에 허여됨); US8829013 (발명의 명칭 "Salts of the Janus kinase inhibitor (R)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile", 2014년 9월 9일에 허여됨); US9079912 (발명의 명칭 "Salts of the janus kinase inhibitor (R)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile", 2014년 9월 2일에 허여됨); US9814722 (발명의 명칭 "Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-B] pyridines and pyrrolo[2,3-B] pyrimidines as janus kinase inhibitors", 2017년 11월 14일에 허여됨); 및 US10016429B2 (발명의 명칭 "Salts of the janus kinase inhibitor (R)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile", 2018년 7월 10일에 허여됨) (이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, JAK1/JAK2 억제제는 룩솔리티닙 (RUX)이다.
일부 실시양태에서, JAK-STAT 억제제는 선택적 JAK2 억제제이다. 골수섬유증을 치료하는데 사용하기에 적합한 JAK2 억제제는, 예를 들어 US7528143 (발명의 명칭 "Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases", 2009년 5월 5일에 허여됨); US7825246 (발명의 명칭 "Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases", 2010년 11월 2일에 허여됨); US8138199 (발명의 명칭 "Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases", 2012년 3월 20일에 허어됨); US10391094 (발명의 명칭 "Compositions and methods for treating myelofibrosis", 2019년 8월 27일에 허여됨) (이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 선택적 JAK2 억제제는 페드라티닙이다.
일부 실시양태에서, JAK-STAT 억제제는 선택적 JAK 억제제가 아니다. 일부 실시양태에서, JAK-STAT 억제제는 JAK1/JAK2 및 ACVRI (ALK2로도 공지됨)의 억제제 (예를 들어, 모멜로티닙)이다. 본원에 제공된 방법에 사용하기에 적합한 JAK1/JAK2 및 ACVRI (ALK2) 억제제는, 예를 들어 US8486941B2 (발명의 명칭 "Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof", 2013년 7월 16일에 허여됨); US10245268B2 (발명의 명칭 "Momelotinib for treating of acvr1 -mediated diseases", 2019년 4월 2일에 허여됨) (이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 비-선택적 JAK-STAT 억제제는 모멜로티닙이다 (예를 들어, 문헌 [ASSHOFF MALTE ET AL: "The Jak1/Jak2 Inhibitor Momelotinib Inhibits Alk2, Decreases Hepcidin Production and Ameliorates Anemia of Chronic Disease (ACD) in Rodents", BLOOD, vol. 126, no. 23, December 2015 (2015-12-01)] 참조).
일부 실시양태에서, JAK 억제제는 US8202881B2 (발명의 명칭 "JAK2 inhibitors and their use for the treatment of myeloproliferative diseases and cancer", 2020년 6월 19일에 허여됨), US8193189 B2 (발명의 명칭 "Quinoxaline derivatives as tyrosine kinase activity inhibitors", 2012년 6월 5일에 허여됨), US8629168 B2 (발명의 명칭 "Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as janus kinases inhibitors", 2014년 1월 14일에 허여됨), US2014/073643 (발명의 명칭 "Treatment of jak2-mediated conditions", 2014년 3월 13일에 공개됨), US9469613 B2 (발명의 명칭 "(N-(cyanomethyl)-4-(2-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-yl)benzamide", 2016년 10월 18일에 허여됨), WO2020/041466 A1 (발명의 명칭 "Platelet count-agnostic methods of treating myelofibrosis", 2020년 2월 27일에 공개됨), WO2018/096525 A2 (발명의 명칭 "Heteroaryl compounds and uses thereof", 2018년 5월 31일에 공개됨), US8716303B2 (발명의 명칭 "N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors", 2014년 5월 6일에 허여됨), US7834022B2 (발명의 명칭 "METABOLITES OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE", 2010년 11월 16일에 허여됨), US20070149506A1 (발명의 명칭 "Azepine inhibitors of Janus kinases", 2007년 6월 28일에 공개됨), US8513270B2 (발명의 명칭 "Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors", 2013년 8월 20일에 허여됨), US9359358B2 (발명의 명칭 "Cyclohexyl Azetidine Derivatives as JAK Inhibitors", 2016년 6월 7일에 허여됨), US8486902B2 (발명의 명칭 "HYDROXYL, KETO, AND GLUCURONIDE DERIVATIVES OF 3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d] PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE", 2013년 7월 16일에 허여됨), US9358229B2 (발명의 명칭 "JAK PI3K/mTOR COMBINATION THERAPY", 2016년 6월 7일에 허여됨), US8933085B2 (발명의 명칭 "Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors", 2015년 1월 13일에 허여됨), US8765727B2 (발명의 명칭 "Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors", 2014년 7월 1일에 허여됨), US9034884B2 (발명의 명칭 "Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors", 2015년 5월 19일에 허여됨), US20080312259A1 (발명의 명칭 "SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE", 2008년 12월 18일에 공개됨), US20150246046A1 (발명의 명칭 "Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes", 2015년 9월 3일에 공개됨), US8158616B2 (발명의 명칭 "Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors", 2012년 4월 17일에 허여됨), US7335667B2 (발명의 명칭 "Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl-amines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-4-yl-amines as janus kinase inhibitors", 2008년 2월 26일에 허여됨), US10064866B2 (발명의 명칭 "Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitors", 2018년 9월 4일에 허여됨), US20110207754A1 (발명의 명칭 "Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors", 2011년 8월 25일에 공개됨), US9193733B2 (발명의 명칭 "Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors", 2015년 11월 24일에 허여됨), US9382231B2 (발명의 명칭 "Bipyrazole derivatives as jak inhibitors", 2016년 7월 5일에 허여됨), US8691807B2 (발명의 명칭 "Azetidinyl phenyl, pyridyl 또는 pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors", 2014년 4월 8일에 허여됨), US9181271B2 (발명의 명칭 "Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors", 2015년 11월 10일에 허여됨), US8604043B2 (발명의 명칭 "3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors", 2013년 12월 10일에 허여됨), US9249145B2 (발명의 명칭 "HETEROCYCLIC DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS", 2016년 2월 2일에 허여됨), US8765734B2 (발명의 명칭 "Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors", 2014년 7월 1일에 허여됨), US20060106020A1 (발명의 명칭 "Tetracyclic inhibitors of Janus kinases", 2006년 5월 18일에 공개됨), US9993480B2 (발명의 명칭 "mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY", 2018년 6월 12일에 허여됨), US8309718B2 (발명의 명칭 "4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors", 2012년 11월 13일에 허여됨), US20060153852A1 (발명의 명칭 "Novel human Jak2 kinase", 2006년 7월 13일에 공개됨), US8871753B2 (발명의 명칭 "Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors", 2014년 10월 28일에 허여됨), US20080287475A1 (발명의 명칭 "4-(3-Aminopyrazole) Pyrimidine Derivatives for Use as Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Cancer", 2008년 11월 20일에 공개됨), US20090062302A1 (발명의 명칭 "Jak2 Tyrosine Kinase Inhibition", 2009년 3월 5일에 공개됨), US8648069B2 (발명의 명칭 "5-substituted indazoles as kinase inhibitors", 2014년 2월 11일에 허여됨), WO2017196261A1 (발명의 명칭 "Jak and hdac dual-inhibitor compounds", 2017년 11월 16일에 공개됨), US9949971B2 (발명의 명칭 "Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor and/or a JAK-2 Inhibitor", 2018년 4월 24일에 허여됨), US20170224819A1 (발명의 명칭 "Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a CDK 4/6 Inhibitor", 2017년 8월 10일에 공개됨), US20170239351A1 (발명의 명칭 "Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, a PD-1 Inhibitor, and/or a PD-L1 Inhibitor", 2017년 8월 24일에 공개됨), US20180317602A1 (발명의 명칭 "Combinations", 2018년 11월 8일에 공개됨), US20190135807A1 (발명의 명칭 "Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrmidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same", 2019년 5월 9일에 공개됨), US20130089512A1 (발명의 명칭 "Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors", 2013년 4월 11일에 공개됨), US9206183B2 (발명의 명칭 "Pyrazole derivatives as jak inhibitors", 2015년 12월 8일에 허여됨), US9034311B2 (발명의 명칭 "Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors", 2015년 5월 19일에 허여됨), US20140170110A1 (발명의 명칭 "Pyridin-2(1h)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases", 2014년 6월 19일에 공개됨), WO2015091531A1 (발명의 명칭 "Imidazolopyrimidin-2-yl derivatives as jak inhibitors", 2015년 6월 25일에 공개됨), US20130216498A1 (발명의 명칭 "Imidazopyridine derivatives as jak inhibitors", 2013년 8월 22일에 공개됨), US9133200B2 (발명의 명칭, "Imidazo [1,2-b] pyridazine and imidazo [4,5-b] pyridine derivatives as jak inhibitors", 2015년 9월 15일에 허여됨), US8349851B2 (발명의 명칭 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methods", 2015년 4월 7일에 허여됨), US2019/040068 A1 (발명의 명칭 "Pyrrolopyrimidine five-membered azacyclic derivative and application thereof", 2019년 2월 7일에 공개됨), US2019/328857 A1 (발명의 명칭 "Calr and jak2 vaccine compositions", 2019년 10월 31일에 공개됨), WO11153586 A1 (발명의 명칭 "Kinase inhibitors", 2011년 12월 15일에 공개됨), US10294226B2 (발명의 명칭 "Small molecule inhibitors of the JAK family of kinases", 2019년 5월 21일에 허여됨), US2019/322665 A1 (발명의 명칭 "Imidazopyrrolopyridine as inhibitors of the jak family of kinases", 2019년 10월 24일에 공개됨), US8901145B2 (발명의 명칭 "Aminopyrimidine kinase inhibitors", 2014년 12월 2일에 허여됨), US8563539B2 (발명의 명칭 "Aminopyrimidine kinase inhibitors", 2013년 10월 22일에 허여됨), US2018/002328 A1 (발명의 명칭 "Substituted imidazo[1, 2-a]pyridin-2-ylamine compounds, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof", 2018년 1월 4일에 공개됨), WO2017/143014 A1 (발명의 명칭 "Jak inhibitors and uses thereof", 2017년 8월 24일에 공개됨), WO2019/107943 A1 (발명의 명칭 "Jak inhibitor compound and preparation method therefor", 2019년 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kinase inhibitors", 2009년 5월 9일에 공개됨), WO2009/049028 (발명의 명칭 "Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators", 2009년 4월 16일에 공개됨), WO2009/055674 A1 (발명의 명칭 "Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same", 2009년 4월 30일에 공개됨), US10202356B2 (발명의 명칭 "JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use", 2019년 2월 12일에 허여됨), US2019/169208 A1 (발명의 명칭 "Macrocycle kinase inhibitors", 2019년 6월 6일에 공개됨), US2011/243853 A1 (발명의 명칭 "Models of erythropoiesis", 2011년 10월 6일에 공개됨), US8367078B2 (발명의 명칭 "Kinase inhibitor compounds", 2013년 2월 5일에 허여됨), US2015/306112 A1 (발명의 명칭 "Zhankuic acid A, a JAK2/3 tyrosine kinase inhibitor, and a potential therapeutic agent for hepatitis", 2015년 10월 29일에 공개됨), US2014/286964 A1 (발명의 명칭 "Methods for Identifying Janus Kinase (JAK) Modulators for Therapeutics", 2014년 9월 25일에 공개됨), US8937064B2 (발명의 명칭 "Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as JAK2 inhibitors", 2015년 1월 20일에 허여됨), US7767816B2 (발명의 명칭 "Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases", 2010년 8월 3일에 허여됨), US8580802B2 (발명의 명칭 "Pyrrolo[2,3-D]pyrimidines as inhibitors of Janus kinases", 2013년 11월 12일에 허여됨), US8633205B2 (발명의 명칭 "Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of protein kinases", 2014년 1월 21일에 허여됨), US8741912B2 (발명의 명칭 "Deazapurines useful as inhibitors of Janus kinases", 2014년 6월 3일에 허여됨), US2010/160287 A1 (발명의 명칭 "Compounds useful as inhibitors of janus kinases", 2010년 6월 24일에 공개됨), US8921376B2 (발명의 명칭 "Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase", 2014년 12월 30일에 허여됨), US2014/073643 A1 (발명의 명칭 "Treatment of jak2-mediated conditions", 2014년 3월 13일에 공개됨), US8809359B2 (발명의 명칭 "Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof", 2014년 8월 19일에 허여됨) (이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 JAK 억제제이다.
일부 실시양태에서, JAK/STAT 억제제는 STAT 억제제이다. STAT 억제제는, 예를 들어 US8779001B2 (발명의 명칭 "Stat3 inhibitors", 2014년 7월 15일에 허여됨), WO2019/204427A1 (발명의 명칭 "Methods for measuring and stabilizing stat3 inhibitors", 2019년 10월 24일에 공개됨), US10112933B2 (발명의 명칭 "Methods and compositions for treatment of fibrosis", 2018년 10월 30일에 허여됨), US9650399B2 (발명의 명칭 "Salicylic acid derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, composition thereof and method of use thereof", 2017년 5월 16일에 허여됨) (이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 이전에 기재된 바 있다.
iv. 염색질 조정제
일부 실시양태에서, 염색질 재형성 브로모도메인 및 말단외 (BET) 단백질은 염증에 수반되는 유전자, 예컨대 MYC, BCL-2, 및 NF-kB를 조절한다. 일부 실시양태에서, BET 하류의 NF-kB 경로는 골수섬유증에서, 예를 들어 JAK-STAT 신호전달을 통해 활성화된다. BET 단백질은 히스톤 상의 아세틸화 리신 잔기에 의해 운반되는 신호를 전달하고 이를 다양한 표현형으로 전사하는 후성적 리더로서 작용한다. 조절이상 BET 신호전달은 골수섬유증 (MF)을 포함한 수많은 질환에 수반된다. BET 억제제는, 예를 들어 US20170333406A1에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 사용하기 위한 BET 억제제는 CPI-0610이다. CPI-0610은, BET 단백질의 기능을 선택적으로 억제하여 암에서 비정상적으로 발현된 유전자의 발현을 감소시킴으로써 항종양 활성을 촉진하도록 설계된 강력하고 선택적인 소분자이다. BET 단백질은 아세틸화 히스톤 리신 잔기에 결합하고, 유전자 발현의 공동-활성화제로서 기능한다. 이들은 전사 인자 NFκB와 협력하여 염증유발 시토카인 유전자 발현을 활성화시킨다. CP-0610은 마우스 모델에서 염증유발 시토카인을 하향조절하였고, BET 억제제 및 룩솔리티닙의 조합은 비장비대, 시토카인 발현, 골수 섬유증, 및 돌연변이 대립유전자 부담을 상승작용적으로 감소시켰다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 BET 억제제는 US2019152949 (발명의 명칭 "Therapeutic compounds and uses thereof", 2019년 5월 23일에 공개됨); US10206931B2 (발명의 명칭 "Therapeutic compounds and uses thereof", 2019년 2월 19일에 허여됨); US2016317632 (발명의 명칭 "Use of cbp/ep300 bromodomain inhibitors for cancer immunotherapy", 2016년 11월 3일에 공개됨), US2017196878 (발명의 명칭 "Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer", 2017년 7월 13일에 공개됨), WO2019161162 (발명의 명칭 "P300/cbp hat inhibitors", 2019년 8월 22일에 공개됨), WO2020112086 (발명의 명칭 "Methods of treating myeloproliferative disorders", 2020년 6월 4일에 공개됨), WO2019161157 (발명의 명칭 "P300/cbp hat inhibitors", 2020년 6월 11일에 공개됨) (이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 BET 억제제이다.
v. 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제
일부 실시양태에서, 예를 들어 골수섬유증과 연관된 빈혈의 치료를 위한 본원에 제공된 면역조정제가 제공된다. 이러한 면역조정제는, 예를 들어 코르티코스테로이드, 안드로겐성 스테로이드, 탈리도미드, 포말리도미드, 레날리도미드 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 염증을 감소시키고 적혈구생성을 촉진하는데 유익한 효과를 갖는다는 점에서 유리하다. 다나졸은, 예를 들어 조혈 자극 및 면역조정 효과를 갖는 스테로이드 화합물이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 다나졸은 글루코코르티코이드 수용체에 대한 길항 효과를 가져, 적혈구생성에 대한 상향조절 효과를 유발한다 (예를 들어, 문헌 [Chai KY, et al., Danazol: An Effective and Underutilised Treatment Option in Diamond-Blackfan Anaemia. Case Reports in Hematology. Volume 2019, Article ID 4684156] 참조). 유사하게, 일부 실시양태에서, 적혈구생성을 촉진하는 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니손은, 예를 들어 MF 환자의 섬유화 골수에서 염증을 감소시키는데 유용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Amylon MD et al., Prednisone stimulation of erythropoiesis in leukemic children during remission. American Journal of Hematology. Volume 23, Issue 2, October 1986] 참조). 적혈구생성에 영향을 미치는 다른 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제는 탈리도미드 및 그의 유도체 또는 유사체, 예컨대 다나졸, 프레드니손, 탈리도미드, 레날리도미드 및 포말리도미드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 에리트로포이에틴 (EPO)이 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있다.
III. 사용 방법
본 개시내용의 측면은 대상체에서 골수섬유증 및/또는 골수섬유증의 결과로서 발생하는 1종 이상의 상태를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
골수섬유증 (MF)은 골수 섬유증으로 이어지는 비정상적 혈액 줄기 세포의 증식을 특징으로 하는 골수증식성 장애이다. 건강한 혈액 세포 (혈소판 생성을 담당하는 거핵구 및 적혈구)의 생성이 손상된다. MF는 원발성 MF (PMF) 및 속발성 MF (SMF)로 분류될 수 있다. PMF 및 SMF는 빈혈, 피로 및 비장비대를 포함하는 유사한 임상 프로파일을 가지며, 이는 흔한 증상이다. 원발성 골수섬유증 (PMF)은 그 자체로 발생하는 MF를 특징으로 한다. 속발성 골수섬유증 (SMF)은 별개의 질환, 예를 들어 자가면역 질환의 합병증으로서 골수 내의 반흔 조직의 결과로서 발생한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체는 PMF를 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체는 SMF를 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
일부 실시양태에서, 골수섬유증 (예를 들어, PMF 및/또는 SMF)을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체는 하나 이상의 유전자 내에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 JAK2 유전자 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. JAK2는 EPO, TPO 및/또는 G-CSF에 의한 골수 세포 계통 증식에 수반되는 수용체로부터의 신호를 전달하는데 필수적인 역할을 한다 (예를 들어, 문헌 [Alshemmari et al., Molecular Pathogenesis and Clinical Significance of Driver Mutations in Primary Myelofibrosis: A Review, Med Princ Pract, 2016;25(6):501-509] 참조). 일부 실시양태에서, 대상체는 엑손 12 또는 엑손 14 내에 개시 돌연변이를 갖는 인간 JAK2 유전자를 함유한다. 일부 실시양태에서, JAK2 유전자 내의 개시 돌연변이는 엑손 14에 존재하고, V617F 치환을 유발한다. 일부 실시양태에서, V617F 돌연변이는 JAK2 및 그의 연관된 신호전달 경로의 과다-활성화를 유발한다. 일부 실시양태에서, JAK2의 과다-활성화는 골수섬유증 (예를 들어, PMF 및/또는 SMF)을 유발한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 트롬보포이에틴 수용체 (MPL) 유전자 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. MPL은 트롬보포이에틴 (TPO)의 동족 수용체이고, MPL 유전자의 기능 획득을 유발하는 돌연변이는 거핵구 생성의 손상을 유발한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MPL의 W515L/K 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, MPL 유전자 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 대상체는 MF를 갖는 전체 대상체와 비교하여 빈혈이 발생할 가능성이 더 크다 (예를 들어, 10% 초과, 20% 초과, 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 90% 초과, 2배 초과, 3배 초과, 4배 초과, 5배 초과, 6배 초과, 7배 초과, 8배 초과, 9배 초과, 또는 10배 초과) (문헌 [Guglielmelli P et al., Anaemia characterises patients with myelofibrosis harbouring Mpl mutation. Br J Haematol 2007; 137: 244-247]).
일부 실시양태에서, 대상체는 칼레티쿨린 (CALR) 유전자 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. CALR 유전자는 칼슘 항상성, 세포 신호전달, 유전자 발현, 세포 부착, 자가면역 및 아폽토시스를 조절하는 다인성 단백질인 칼레티쿨린 단백질을 코딩한다. 약 140개의 CALR 돌연변이가 MF와 연관된 19개의 변이체로 확인되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CALR 유전자 내에 엑손 9 돌연변이를 갖는 MF를 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
MF와 연관된 다른 유전자에서의 추가의 돌연변이가 확인되었다. MF와 연관된 유전자의 비제한적 예는, 예를 들어 JAK2, MPL, CLAR, LNK, ASXL1, SRSF2, PPM1D, IDH1/2, TET2, EZH2, U2AF1, NFE2, SH2B3, SF3B1 또는 CBL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 유전자 중 하나 이상에서 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 MF를 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 후성적 조절 또는 스플라이싱에 수반되는 유전자 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 후성적 조절 또는 스플라이싱에 수반되는 유전자 내의 하나 이상의 돌연변이는 ASXL1, DNMT3A, TET2, SRSF2, U2AF1, EZH2 또는 SF3B1이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MBN-BP로의 진행의 위험과 연관된 IDH1/2 내에 돌연변이를 갖는다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 골수섬유증을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 치료될 대상체는 적절한 진단 또는 예후 방법론에 기초하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 동적 국제 예후 점수화 시스템 (DIPSS) 및 연령-조정된 DIPSS는 연령, 헤모글로빈 수준, 백혈구 계수, 말초 혈액 모세포 및 체질 증상을 비롯한 여러 환자-특이적 변수에 기초한 환자 결과의 모델을 제공한다 (예를 들어, 문헌 [Passamonti, F., et al. Blood. 2010 Mar 4;115(9):1703-8] (본원에 참조로 포함됨) 참조). DIPSS 모델은 환자를 예후 목적을 위한 위험 카테고리로 할당할 수 있게 하는 DIPSS 점수를 계산한다. 0의 DIPSS 점수는 "저위험" 환자를 식별하고, 1-2의 DIPSS 점수는 "중간-1 위험" 환자를 식별하고, 3-4의 DIPSS 점수는 "중간-2 위험" 환자를 식별하고, 5-6의 DIPSS 점수는 "고위험" 환자를 식별한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원에 따른 치료를 필요로 하는 대상체는 적어도 1의 DIPSS 점수를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1-4 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4)의 DIPSS 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 5 또는 6 (예를 들어, 5 또는 6)의 DIPSS 점수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 치료될 대상체는 적절한 진단 또는 예후 방법론에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 골수증식성 신생물-증상 평가 형태 총 증상 점수 (MPN-SAF TSS)는 MPN을 갖는 환자 중에서 가장 대표적이고 임상적으로 관련된 증상을 평가하도록 설계된 10-항목 수단을 제공한다. 도구는 이들 질환-관련 증상의 발생률 및 중증도의 환자의 평가를 기록한다. 이는 시간 경과에 따라 증상을 추적하고 후속 관리 결정을 안내하는데 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Emanuel RM, et al. Myeloproliferative neoplasm (MPN) symptom assessment form total symptom score: prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among patients with MPNs, J Clin Oncol. 2012;30(33):4098-4103] (본원에 참조로 포함됨) 참조). MPN-SAF TSS는 피로, 조기 포만감, 비활동, 집중력 문제, 복부 불편감, 야간 발한, 골통, 가려움증, 의도하지 않은 체중 감소 및 열과 같은 증상을 포함한다. 각각의 증상은 증상 중증도에 의해 0 (부재/가능한 한 양호) 내지 10 (상상할 수 있는 최악/가능한 한 불량) 척도로 등급화된다. MPN-SAF TSS는 0 내지 100의 가능한 범위를 가지며, 100은 최고 수준의 증상 중증도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증 증상 평가 형태 (MFSAF)는 MPN-SAF TSS로부터 유래된다. MFSAF는 MF 환자의 > 10%에 의해 보고된 증상을 측정하는 수단이고, 삶의 질 (QoL)의 척도를 포함한다. MFSAF는 피로의 포괄적 평가, 비장비대 및 연관된 기계적 증상의 평가, 및 다른 증상, 예컨대 야간 발한, 가려움증 (소양증), 골통, 열, 의도하지 않은 체중 감소 및 전체 삶의 질의 평가를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Mesa et al., The Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF): An Evidence-based Brief Inventory to Measure Quality of Life and Symptomatic Response to Treatment in Myelofibrosis, Leuk Res. 2009 Sep; 33(9): 1199-1203] (본원에 참조로 포함됨) 참조). 증상은 증상 중증도에 의해 0 (부재/가능한 한 양호) 내지 10 (상상할 수 있는 최악/가능한 한 불량) 척도로 등급화된다. MFSAF는 시간 경과에 따라 증상을 추적하고 후속 관리 결정을 안내하는데 사용될 수 있다.
일부 측면에서, MF (예를 들어, PMF 또는 SMF)를 갖는 대상체는 빈혈이 발생한다. MF에서의 빈혈은 다인성 과정의 결과이다. 일부 실시양태에서, MF에서의 빈혈은 골수 억제 및 철 대사의 결핍으로 인한 비효과적인 적혈구생성, 비장비대로 인한 적혈구의 증가된 파괴, 증가된 혈장 부피, 골수에서의 비정상적 염증유발 환경 또는 그의 조합에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 다른 원인 중에서, MF에서의 빈혈은 비정상적 철 대사와 연관된다. 일부 실시양태에서, MF 환자에서의 비정상적 철 대사는 기능적 철 결핍 (FID)이다. FID는 철 요구량과 효과적인 적혈구생성에 용이하게 이용가능한 혈청 철 사이의 불균형을 특징으로 하는 철-제한된 적혈구생성의 상태를 나타낸다. FID에서, 신체가 충분한 또는 증가된 전신 철 저장을 갖는 경우에도, 철은 격리되고 적혈구생성에 이용가능하지 않다. 일부 실시양태에서, FID는 철 저장 수준에 비해 헵시딘의 증가에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, MF 환자의 골수에서의 염증성 시토카인의 상향조절은 또한 순환 헵시딘의 상향조절과 연관되었고, FID로 이어진다. 일부 실시양태에서, MF에서의 빈혈은 요법 관련일 수 있다. 일부 실시양태에서, MF 환자는 이전에 JAK 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙 또는 페드라티닙)로 치료받았다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙 또는 페드라티닙)를 받은 환자는 MF-관련 빈혈이 발생할 더 높은 기회를 나타낸다. JAK-STAT 신호전달 경로의 억제는 적혈구생성에 필수적인 에리트로포이에틴-매개된 JAK2 신호전달의 억제로 이어진다. 일부 실시양태에서, 신규-발병 빈혈은 JAK 억제제 (예를 들어, 루브실리티닙) 치료와 연관된 주요 유해 사건으로서 확인되었다 (예를 들어, 문헌 [Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med. 2010;363(12):1117-1127; Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A doubleblind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807; Parganas E, Wang D, Stravopodis D, et al. Jak2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell. 1998;93(3):385-395; Neubauer H, Cumano A, M¨ uller M, Wu H, Huffstadt U, Pfeffer K. Jak2 deficiency defines an essential developmental checkpoint in definitive hematopoiesis. Cell. 1998;93(3):397-409] (이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조).
일부 실시양태에서, 대상체는 골수증식성 신생물 (MPN)과 연관된 체질성 또는 미세혈관 증상을 갖거나 또는 가질 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 혈전색전성 또는 출혈성 합병증을 갖거나 또는 가질 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MPN-모세포기 급성 골수성 백혈병 (AML)을 갖거나 또는 가질 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 거핵구에서 리보솜병증을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 특히 거핵구에서 감소된 GATA1 발현을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 거핵구성 기능 또는 성숙에서의 결함을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 영양 철 결핍을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 혈소판감소증, 빈혈 및/또는 호중구감소증을 나타낸다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 치료를 필요로 하는 대상체는 혈액 장애에 대한 치료적 개입을 이전에 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 1종 이상의 혈액 장애를 치료하기 위한 외과적 절차를 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 비장절제술을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1종 이상의 혈액 장애를 치료하기 위한 치료제를 이전에 받았다.
일부 실시양태에서, 대상체는 면역조정제 또는 에리트로포이에틴 자극제, 예컨대 다나졸, 프레드니손, 탈리도미드, 레날리도미드 또는 포말리도미드를 이전에 받았다.
일부 실시양태에서, 대상체는 JAK-STAT 경로 억제제를 이전에 받았다. 일부 실시양태에서, JAK-STAT 경로 억제제는 JAK 억제제 또는 STAT 억제제이다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 하위유형 JAK1 및 JAK2 중 하나 또는 둘 다에 대해 선택적이다 (예를 들어, JAK1/2 억제제). 일부 실시양태에서, STAT 억제제는 STAT3 억제제이다. 일부 실시양태에서, JAK1/2 또는 STAT3 억제제는 룩솔리티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, INCB039110, AG490 및 PpYLKTK로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판혈증 (ET), 또는 전섬유화/초기 단계 원발성 골수섬유증 (전-MF)에 대한 치료로서 JAK/STAT 길항제를 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 JAK/STAT 길항제를 사용한 치료를 2-6주 동안 받았다. 일부 실시양태에서, JAK-STAT 경로 억제제를 받은 대상체는 빈혈을 갖는다. 일부 실시양태에서, JAK-STAT 경로를 받은 대상체에서의 빈혈은 JAK-STAT 억제제에 의해 개선되지 않는다. 일부 실시양태에서, JAK-STAT 경로를 받은 대상체에서의 빈혈은 JAK-STAT 억제제를 받지 않은 대상체보다 더 중증이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 성장 인자 리간드 트랩을 이전에 받았다. 일부 실시양태에서, 성장 인자 리간드 트랩은 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 리간드 트랩이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 리간드 트랩은 소타테르셉트 또는 루스파테르셉트이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항섬유화제를 이전에 받았다. 일부 실시양태에서, 항섬유화제는 PRM-151이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 낮은 전신 철 수준을 특징으로 하는 혈액 장애 (예를 들어, MF-관련 빈혈)를 갖는 것으로 공지되어 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 골수섬유증 및/또는 골수섬유증의 결과로서 발생하는 1종 이상의 상태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 빈혈은 적혈구-수혈에 의해 해결된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적혈구-수혈 의존성이다. "수혈 의존성"은 이전 12주에 걸쳐 평균 4주 기간 당 적어도 2 단위의 수혈된 농축 적혈구의 적혈구 수혈 빈도를 갖는 환자를 지칭할 수 있다. 수혈 의존성 환자는 또한 이전 12 또는 24주 동안 적혈구 수혈을 받은 연속 4 또는 6주 기간을 갖지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적혈구-수혈 비의존성이다. "수혈 비의존성"은 빈혈성 (예를 들어, 11 g/dL 이하, 10 g/dL 이하 또는 9 g/dL 이하의 Hgb 수준)인 환자를 지칭할 수 있다. 환자는 또한 간헐적으로 수혈될 수 있으며, 이는 빈혈성이고 수혈 의존성 또는 수혈 비의존성에 대한 기준을 충족시키지 않는 환자를 의미한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12주 기간에 걸쳐 다수의 수혈을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12주 기간에 적어도 4회의 RBC 수혈을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 4, 6 또는 8주 기간에 2 단위의 농축 적혈구의 적어도 1회의 수혈을 받았고, 일부 실시양태에서, 대상체는 또한 12주 기간에 걸쳐 수혈된 적어도 4, 6 또는 8 단위의 농축 적혈구를 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 초과의 감소된 수혈 부담 감소를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 수혈 비의존성이다 (예를 들어, 적혈구-수혈을 위한 12주의 롤링 기간이 없음). 일부 실시양태에서, 대상체는 빈혈성 (예를 들어, 10 g/dL 미만의 Hgb 수준)이고, 마지막 12주 기간에 간헐적으로 수혈을 받지만 6 단위 미만의 농축 적혈구를 받는다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 골수섬유증-연관 빈혈을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 임의의 빈혈 상태는 본원에 기재된 혈액학적 표준 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증-연관 빈혈은 적절한 진단 역치 파라미터에 따라 경도 내지 중등도 빈혈 또는 중증 빈혈을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 골수섬유증-연관 빈혈은 헤모글로빈 (Hgb)의 수준에 기초하여 특징화되며, 여기서 빈혈의 중증도는 Hgb의 수준이 감소함에 따라 증가한다. 일부 실시양태에서, 경도 내지 중등도 빈혈은 적어도 8 g/dL 및 정상 하한치 미만 (예를 들어, 약 8 내지 약 14 g/dL, 약 8 내지 약 12 g/dL, 약 8 내지 약 10 g/dL, 약 10 내지 약 14 g/dL, 또는 약 10 내지 약 12 g/dL)의 Hgb 수준과 연관된다. 일부 실시양태에서, 중증 빈혈은 약 8 g/dL 이하 (예를 들어, 약 2 내지 약 8 g/dL, 약 4 내지 약 8 g/dL, 약 6 내지 약 8 g/dL, 약 2 g/dl 내지 4 g/dl, 또는 약 1.5 g/dl 내지 2 g/dl)의 Hgb 수준과 연관된다. 일부 실시양태에서, 중증 빈혈은 적혈구-수혈 의존성과 연관된다. 일부 실시양태에서, 중증 빈혈은 치료적 개입 (예를 들어, 수혈 의존성 상태의 치료적 역전)으로부터 발생하는 적혈구-수혈 비의존성과 연관되며, 여기서 대상체는 수혈 비의존성을 유지하기 위해 진행중인 치유적 치료에 의존적이다.
일부 실시양태에서, 골수섬유증-연관 빈혈은 또한 페리틴의 수준에 기초하여 특징화된다. 페리틴은 철을 함유하는 혈액 단백질이며, 그의 수준은 신체가 얼마나 많은 철을 저장하는지를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 정상 내 또는 그 초과의 혈청 페리틴 수준을 갖는다. 페리틴의 정상 범위는 인간의 경우 24-336 μg/L이고, 여성의 경우 11-307 μg/L이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 100 μg/L 초과 (예를 들어, 약 100 μg/L 내지 약 110 μg/L, 약 100 μg/L 내지 약 120 μg/L, 약 100 μg/L 내지 약 130 μg/L, 약 100 μg/L 내지 약 140 μg/L, 약 100 μg/L 내지 약 150 μg/L, 약 110 μg/L 내지 약 120 μg/L, 약 110 μg/L 내지 약 130 μg/L, 약 110 μg/L 내지 약 140 μg/L, 약 110 μg/L 내지 약 150 μg/L, 약 120 μg/L 내지 약 130 μg/L, 약 120 μg/L 내지 약 140 μg/L, 약 120 μg/L 내지 약 150 μg/L, 약 130 μg/L 내지 약 140 μg/L, 약 130 μg/L 내지 약 150 μg/L, 약 140 μg/L 내지 약 150 μg/L), 150 μg/L 초과 (예를 들어, 약 150 μg/L 내지 약 160 μg/L, 약 150 μg/L 내지 약 170 μg/L, 약 150 μg/L 내지 약 180 μg/L, 약 150 μg/L 내지 약 190 μg/L, 약 150 μg/L 내지 약 200 μg/L, 약 160 μg/L 내지 약 170 μg/L, 약 160 μg/L 내지 약 180 μg/L, 약 160 μg/L 내지 약 190 μg/L, 약 160 μg/L 내지 약 200 μg/L, 약 170 μg/L 내지 약 180 μg/L, 약 170 μg/L 내지 약 190 μg/L, 약 170 μg/L 내지 약 200 μg/L, 약 180 μg/L 내지 약 190 μg/L, 약 180 μg/L 내지 약 200 μg/L, 약 190 μg/L 내지 약 200 μg/L), 200 μg/L 초과 (예를 들어, 약 200 μg/L 내지 약 210 μg/L, 약 200 μg/L 내지 약 220 μg/L, 약 200 μg/L 내지 약 230 μg/L, 약 200 μg/L 내지 약 240 μg/L, 약 200 μg/L 내지 약 250 μg/L, 약 210 μg/L 내지 약 220 μg/L, 약 210 μg/L 내지 약 230 μg/L, 약 210 μg/L 내지 약 240 μg/L, 약 210 μg/L 내지 약 250 μg/L, 약 220 μg/L 내지 약 230 μg/L, 약 220 μg/L 내지 약 240 μg/L, 약 220 μg/L 내지 약 250 μg/L, 약 230 μg/L 내지 약 240 μg/L, 약 230 μg/L 내지 약 250 μg/L, 약 240 μg/L 내지 약 250 μg/L), 250 μg/L 초과 (예를 들어, 약 250 μg/L 내지 약 260 μg/L, 약 250 μg/L 내지 약 270 μg/L, 약 250 μg/L 내지 약 280 μg/L, 약 250 μg/L 내지 약 290 μg/L, 약 250 μg/L 내지 약 300 μg/L, 약 260 μg/L 내지 약 270 μg/L, 약 260 μg/L 내지 약 280 μg/L, 약 260 μg/L 내지 약 290 μg/L, 약 260 μg/L 내지 약 300 μg/L, 약 270 μg/L 내지 약 280 μg/L, 약 270 μg/L 내지 약 290 μg/L, 약 270 μg/L 내지 약 300 μg/L, 약 280 μg/L 내지 약 290 μg/L, 약 280 μg/L 내지 약 300 μg/L, 약 290 μg/L 내지 약 300 μg/L), 300 μg/L 초과 (예를 들어, 약 300 μg/L 내지 약 310 μg/L, 약 300 μg/L 내지 약 320 μg/L, 약 300 μg/L 내지 약 330 μg/L, 약 300 μg/L 내지 약 340 μg/L, 약 300 μg/L 내지 약 350 μg/L, 약 310 μg/L 내지 약 320 μg/L, 약 310 μg/L 내지 약 330 μg/L, 약 310 μg/L 내지 약 340 μg/L, 약 310 μg/L 내지 약 350 μg/L, 약 320 μg/L 내지 약 330 μg/L, 약 320 μg/L 내지 약 340 μg/L, 약 320 μg/L 내지 약 350 μg/L, 약 330 μg/L 내지 약 340 μg/L, 약 330 μg/L 내지 약 350 μg/L, 약 340 μg/L 내지 약 350 μg/L), 350 μg/L 초과 (예를 들어, 약 350 μg/L 내지 약 360 μg/L, 약 350 μg/L 내지 약 370 μg/L, 약 350 μg/L 내지 약 380 μg/L, 약 350 μg/L 내지 약 390 μg/L, 약 350 μg/L 내지 약 400 μg/L, 약 360 μg/L 내지 약 370 μg/L, 약 360 μg/L 내지 약 380 μg/L, 약 360 μg/L 내지 약 390 μg/L, 약 360 μg/L 내지 약 400 μg/L, 약 370 μg/L 내지 약 380 μg/L, 약 370 μg/L 내지 약 390 μg/L, 약 370 μg/L 내지 약 400 μg/L, 약 380 μg/L 내지 약 390 μg/L, 약 380 μg/L 내지 약 400 μg/L, 약 390 μg/L 내지 약 400 μg/L), 400 μg/L 초과 (예를 들어, 약 400 μg/L 내지 약 410 μg/L, 약 400 μg/L 내지 약 420 μg/L, 약 400 μg/L 내지 약 430 μg/L, 약 400 μg/L 내지 약 440 μg/L, 약 400 μg/L 내지 약 450 μg/L, 약 410 μg/L 내지 약 420 μg/L, 약 410 μg/L 내지 약 430 μg/L, 약 410 μg/L 내지 약 440 μg/L, 약 410 μg/L 내지 약 450 μg/L, 약 420 μg/L 내지 약 430 μg/L, 약 420 μg/L 내지 약 440 μg/L, 약 420 μg/L 내지 약 450 μg/L, 약 430 μg/L 내지 약 440 μg/L, 약 430 μg/L 내지 약 450 μg/L, 약 440 μg/L 내지 약 450 μg/L), 450 μg/L 초과 (예를 들어, 약 450 μg/L 내지 약 460 μg/L, 약 450 μg/L 내지 약 470 μg/L, 약 450 μg/L 내지 약 480 μg/L, 약 450 μg/L 내지 약 490 μg/L, 약 450 μg/L 내지 약 500 μg/L, 약 460 μg/L 내지 약 470 μg/L, 약 460 μg/L 내지 약 480 μg/L, 약 460 μg/L 내지 약 490 μg/L, 약 460 μg/L 내지 약 500 μg/L, 약 470 μg/L 내지 약 480 μg/L, 약 470 μg/L 내지 약 490 μg/L, 약 470 μg/L 내지 약 500 μg/L, 약 480 μg/L 내지 약 490 μg/L, 약 480 μg/L 내지 약 500 μg/L, 약 490 μg/L 내지 약 500 μg/L), 500 μg/L 초과 (예를 들어, 약 500 μg/L 내지 약 510 μg/L, 약 500 μg/L 내지 약 520 μg/L, 약 500 μg/L 내지 약 530 μg/L, 약 500 μg/L 내지 약 540 μg/L, 약 500 μg/L 내지 약 550 μg/L, 약 510 μg/L 내지 약 520 μg/L, 약 510 μg/L 내지 약 530 μg/L, 약 510 μg/L 내지 약 540 μg/L, 약 510 μg/L 내지 약 550 μg/L, 약 520 μg/L 내지 약 530 μg/L, 약 520 μg/L 내지 약 540 μg/L, 약 520 μg/L 내지 약 550 μg/L, 약 530 μg/L 내지 약 540 μg/L, 약 530 μg/L 내지 약 550 μg/L, 약 540 μg/L 내지 약 550 μg/L), 550 μg/L 초과 (예를 들어, 약 550 μg/L 내지 약 560 μg/L, 약 550 μg/L 내지 약 570 μg/L, 약 550 μg/L 내지 약 580 μg/L, 약 550 μg/L 내지 약 590 μg/L, 약 550 μg/L 내지 약 600 μg/L, 약 560 μg/L 내지 약 570 μg/L, 약 560 μg/L 내지 약 580 μg/L, 약 560 μg/L 내지 약 590 μg/L, 약 560 μg/L 내지 약 600 μg/L, 약 570 μg/L 내지 약 580 μg/L, 약 570 μg/L 내지 약 590 μg/L, 약 570 μg/L 내지 약 600 μg/L, 약 580 μg/L 내지 약 590 μg/L, 약 580 μg/L 내지 약 600 μg/L, 약 590 μg/L 내지 약 600 μg/L), 600 μg/L 초과 (예를 들어, 약 600 μg/L 내지 약 610 μg/L, 약 600 μg/L 내지 약 620 μg/L, 약 600 μg/L 내지 약 630 μg/L, 약 600 μg/L 내지 약 640 μg/L, 약 600 μg/L 내지 약 650 μg/L, 약 610 μg/L 내지 약 620 μg/L, 약 610 μg/L 내지 약 630 μg/L, 약 610 μg/L 내지 약 640 μg/L, 약 610 μg/L 내지 약 650 μg/L, 약 620 μg/L 내지 약 630 μg/L, 약 620 μg/L 내지 약 640 μg/L, 약 620 μg/L 내지 약 650 μg/L, 약 630 μg/L 내지 약 640 μg/L, 약 630 μg/L 내지 약 650 μg/L, 약 640 μg/L 내지 약 650 μg/L), 650 μg/L 초과 (예를 들어, 약 350 μg/L 내지 약 360 μg/L, 약 350 μg/L 내지 약 370 μg/L, 약 350 μg/L 내지 약 380 μg/L, 약 350 μg/L 내지 약 390 μg/L, 약 350 μg/L 내지 약 400 μg/L, 약 360 μg/L 내지 약 370 μg/L, 약 360 μg/L 내지 약 380 μg/L, 약 360 μg/L 내지 약 390 μg/L, 약 360 μg/L 내지 약 400 μg/L, 약 370 μg/L 내지 약 380 μg/L, 약 370 μg/L 내지 약 390 μg/L, 약 370 μg/L 내지 약 400 μg/L, 약 380 μg/L 내지 약 390 μg/L, 약 380 μg/L 내지 약 400 μg/L, 약 390 μg/L 내지 약 400 μg/L), 700 μg/L 초과 (예를 들어, 약 700 μg/L 내지 약 710 μg/L, 약 700 μg/L 내지 약 720 μg/L, 약 700 μg/L 내지 약 730 μg/L, 약 700 μg/L 내지 약 740 μg/L, 약 700 μg/L 내지 약 750 μg/L, 약 710 μg/L 내지 약 720 μg/L, 약 710 μg/L 내지 약 730 μg/L, 약 710 μg/L 내지 약 740 μg/L, 약 710 μg/L 내지 약 750 μg/L, 약 720 μg/L 내지 약 730 μg/L, 약 720 μg/L 내지 약 740 μg/L, 약 720 μg/L 내지 약 750 μg/L, 약 730 μg/L 내지 약 740 μg/L, 약 730 μg/L 내지 약 750 μg/L, 약 740 μg/L 내지 약 750 μg/L), 750 μg/L 초과 (예를 들어, 약 750 μg/L 내지 약 760 μg/L, 약 750 μg/L 내지 약 770 μg/L, 약 750 μg/L 내지 약 780 μg/L, 약 750 μg/L 내지 약 790 μg/L, 약 750 μg/L 내지 약 800 μg/L, 약 760 μg/L 내지 약 770 μg/L, 약 760 μg/L 내지 약 780 μg/L, 약 760 μg/L 내지 약 790 μg/L, 약 760 μg/L 내지 약 800 μg/L, 약 770 μg/L 내지 약 780 μg/L, 약 770 μg/L 내지 약 790 μg/L, 약 770 μg/L 내지 약 800 μg/L, 약 780 μg/L 내지 약 790 μg/L, 약 780 μg/L 내지 약 800 μg/L, 약 790 μg/L 내지 약 800 μg/L), 800 μg/L 초과 (예를 들어, 약 800 μg/L 내지 약 810 μg/L, 약 800 μg/L 내지 약 820 μg/L, 약 800 μg/L 내지 약 830 μg/L, 약 800 μg/L 내지 약 840 μg/L, 약 800 μg/L 내지 약 850 μg/L, 약 810 μg/L 내지 약 820 μg/L, 약 810 μg/L 내지 약 830 μg/L, 약 810 μg/L 내지 약 840 μg/L, 약 810 μg/L 내지 약 850 μg/L, 약 820 μg/L 내지 약 830 μg/L, 약 820 μg/L 내지 약 840 μg/L, 약 820 μg/L 내지 약 850 μg/L, 약 830 μg/L 내지 약 840 μg/L, 약 830 μg/L 내지 약 850 μg/L, 약 840 μg/L 내지 약 850 μg/L), 850 μg/L 초과 (예를 들어, 약 850 μg/L 내지 약 860 μg/L, 약 850 μg/L 내지 약 870 μg/L, 약 850 μg/L 내지 약 880 μg/L, 약 850 μg/L 내지 약 890 μg/L, 약 850 μg/L 내지 약 900 μg/L, 약 860 μg/L 내지 약 870 μg/L, 약 860 μg/L 내지 약 880 μg/L, 약 860 μg/L 내지 약 890 μg/L, 약 860 μg/L 내지 약 800 μg/L, 약 870 μg/L 내지 약 880 μg/L, 약 870 μg/L 내지 약 890 μg/L, 약 870 μg/L 내지 약 900 μg/L, 약 880 μg/L 내지 약 890 μg/L, 약 880 μg/L 내지 약 900 μg/L, 약 890 μg/L 내지 약 900 μg/L), 900 μg/L 초과 (예를 들어, 약 900 μg/L 내지 약 910 μg/L, 약 900 μg/L 내지 약 920 μg/L, 약 900 μg/L 내지 약 930 μg/L, 약 900 μg/L 내지 약 940 μg/L, 약 900 μg/L 내지 약 950 μg/L, 약 910 μg/L 내지 약 920 μg/L, 약 910 μg/L 내지 약 930 μg/L, 약 910 μg/L 내지 약 940 μg/L, 약 910 μg/L 내지 약 950 μg/L, 약 920 μg/L 내지 약 930 μg/L, 약 920 μg/L 내지 약 940 μg/L, 약 920 μg/L 내지 약 950 μg/L, 약 930 μg/L 내지 약 940 μg/L, 약 930 μg/L 내지 약 950 μg/L, 약 940 μg/L 내지 약 950 μg/L), 950 μg/L 초과 (예를 들어, 약 950 μg/L 내지 약 960 μg/L, 약 950 μg/L 내지 약 970 μg/L, 약 950 μg/L 내지 약 380 μg/L, 약 950 μg/L 내지 약 990 μg/L, 약 950 μg/L 내지 약 1000 μg/L, 약 960 μg/L 내지 약 970 μg/L, 약 960 μg/L 내지 약 980 μg/L, 약 960 μg/L 내지 약 990 μg/L, 약 960 μg/L 내지 약 1000 μg/L, 약 970 μg/L 내지 약 980 μg/L, 약 970 μg/L 내지 약 990 μg/L, 약 970 μg/L 내지 약 1000 μg/L, 약 980 μg/L 내지 약 990 μg/L, 약 980 μg/L 내지 약 1000 μg/L, 약 990 μg/L 내지 약 1000 μg/L), 또는 1000 μg/L 초과 (예를 들어, 약 1000 μg/L 내지 약 1500 μg/L, 약 1000 μg/L 내지 약 2000 μg/L, 약 1000 μg/L 내지 약 2500 μg/L, 약 1000 μg/L 내지 약 3000 μg/L, 약 1000 μg/L 내지 약 4000 μg/L, 약 1000 μg/L 내지 약 5000 μg/L, 약 2000 μg/L 내지 약 3000 μg/L, 약 2000 μg/L 내지 약 4000 μg/L, 약 2000 μg/L 내지 약 5000 μg/L, 약 3000 μg/L 내지 약 4000 μg/L, 약 4000 μg/L 내지 약 5000 μg/L)의 헐청 페리틴 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 100 μg/L 내지 약 1000 μg/L, 약 100 μg/L 내지 약 500 μg/L, 약 100 μg/L 내지 약 500 μg/L, 약 200 μg/L 내지 약 1000 μg/L, 약 200 μg/L 내지 약 500 μg/L, 약 300 μg/L 내지 약 1000 μg/L, 약 300 μg/L 내지 약 500 μg/L, 약 400 μg/L 내지 약 1000 μg/L, 약 400 μg/L 내지 약 500 μg/L의 혈청 페리틴 수준을 갖는다. 그러나, 다른 적합한 마커 (예를 들어, TSAT%, 혈청 철 수준, 총 철 결합 능력 (TIBC), 헤모글로빈 수준, 간 철 함량, 망상적혈구 헤모글로빈 함량, 헵시딘 수준, IL-6 수준, 크레아티닌 수준 등)가 대상체가 본원에 기재된 치료 방법에 적합한지를 결정하기 위해 평가될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
일부 실시양태에서, 골수섬유증-연관 빈혈은 망상적혈구 헤모글로빈 함량 (RET-He 또는 CHr)에 기초하여 특징화된다. 망상적혈구 헤모글로빈 함량은 망상적혈구 중의 헤모글로빈의 양을 측정한다. CHr의 정상 범위는 약 28 내지 36 pg/세포이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 정상 범위보다 낮은 CHr을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 36 pg/ml 미만, 35 pg/ml 미만, 34 pg/ml 미만, 33 pg/ml 미만, 32 pg/ml 미만, 31 pg/ml, 30 pg/ml, 29 pg/ml, 28 pg/ml 미만, 27 pg/ml 미만, 26 pg/ml 미만, 25 pg/ml 미만, 24 pg/ml 미만, 23 pg/ml 미만, 21 pg/ml 미만, 20 pg/ml 미만, 19 pg/ml 미만, 18 pg/ml 미만, 17 pg/ml 미만, 16 pg/ml 미만, 15 pg/ml 미만, 14 pg/ml 미만, 13 pg/ml 미만, 12 pg/ml 미만, 11 pg/ml 미만, 10 pg/ml 미만, 9 pg/ml 미만, 8 pg/ml 미만, 7 pg/ml 미만, 6 pg/ml 미만, 5 pg/ml 미만, 4 pg/ml 미만, 3 pg/ml 미만, 2 pg/ml 미만, 또는 1 pg/ml 미만의 CHr을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 1 pg/ml 내지 약 36 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 32 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 30 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 28 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 25 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 20 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 15 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 12 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 8 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 6 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 4 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 36 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 32 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 30 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 28 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 20 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 15 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 12 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 8 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 6 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 36 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 32 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 30 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 28 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 25 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 20 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 15 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 12 pg/ml, 약 15 pg/ml 내지 약 36 pg/ml, 약 15 pg/ml 내지 약 32 pg/ml, 약 15 pg/ml 내지 약 30 pg/ml, 약 15 pg/ml 내지 약 28 pg/ml, 약 15 pg/ml 내지 약 25 pg/ml, 약 15 pg/ml 내지 약 20 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 36 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 32 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 30 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 28 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 25 pg/ml, 약 25 pg/ml 내지 약 36 pg/ml, 약 25 pg/ml 내지 약 32 pg/ml, 약 25 pg/ml 내지 약 30 pg/ml, 약 25 pg/ml 내지 약 28 pg/ml, 약 30 pg/ml 내지 약 36 pg/ml, 약 30 pg/ml 내지 약 32 pg/ml의 CHr을 갖는다. 그러나, 다른 적합한 마커 (예를 들어, TSAT%, 혈청 철 수준, 총 철 결합 능력 (TIBC), 페리틴 수준, 헤모글로빈 수준, 간 철 함량, 헵시딘 수준, IL-6 수준, 크레아티닌 수준 등)가 대상체가 본원에 기재된 치료 방법에 적합한지를 결정하기 위해 평가될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
일부 실시양태에서, 골수섬유증-연관 빈혈은 간 철 수준을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 간 철 수준의 정상 범위는 남성에서 200-2,400 μg/g 건조 중량 및 여성에서 400-1,600 μg/g 건조 중량이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 정상보다 더 높은 간 철 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 200 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 200 μg/g 내지 250 μg/g 건조 중량, 약 200 μg/g 내지 250 μg/g 건조 중량, 약 200 μg/g 내지 300 μg/g 건조 중량, 약 220 μg/g 내지 250 μg/g 건조 중량, 약 220 μg/g 내지 300 μg/g 건조 중량, 약 250 μg/g 내지 300 μg/g 건조 중량, 약 260 μg/g 내지 300 μg/g 건조 중량, 또는 약 280 μg/g 내지 300 μg/g 건조 중량), 300 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 300 μg/g 내지 320 μg/g 건조 중량, 약 300 μg/g 내지 350 μg/g 건조 중량, 약 300 μg/g 내지 400 μg/g 건조 중량, 약 320 μg/g 내지 350 μg/g 건조 중량, 약 320 μg/g 내지 400 μg/g 건조 중량, 약 350 μg/g 내지 400 μg/g 건조 중량, 약 360 μg/g 내지 400 μg/g 건조 중량, 또는 약 380 μg/g 내지 400 μg/g 건조 중량), 400 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 400 μg/g 내지 420 μg/g 건조 중량, 약 400 μg/g 내지 450 μg/g 건조 중량, 약 400 μg/g 내지 500 μg/g 건조 중량, 약 420 μg/g 내지 450 μg/g 건조 중량, 약 420 μg/g 내지 500 μg/g 건조 중량, 약 450 μg/g 내지 500 μg/g 건조 중량, 약 460 μg/g 내지 500 μg/g 건조 중량, 또는 약 480 μg/g 내지 500 μg/g 건조 중량), 500 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 500 μg/g 내지 520 μg/g 건조 중량, 약 500 μg/g 내지 550 μg/g 건조 중량, 약 500 μg/g 내지 600 μg/g 건조 중량, 약 520 μg/g 내지 550 μg/g 건조 중량, 약 520 μg/g 내지 600 μg/g 건조 중량, 약 550 μg/g 내지 600 μg/g 건조 중량, 약 560 μg/g 내지 600 μg/g 건조 중량, 또는 약 580 μg/g 내지 600 μg/g 건조 중량), 600 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 600 μg/g 내지 620 μg/g 건조 중량, 약 600 μg/g 내지 650 μg/g 건조 중량, 약 600 μg/g 내지 700 μg/g 건조 중량, 약 620 μg/g 내지 650 μg/g 건조 중량, 약 620 μg/g 내지 700 μg/g 건조 중량, 약 650 μg/g 내지 700 μg/g 건조 중량, 약 660 μg/g 내지 700 μg/g 건조 중량, 또는 약 680 μg/g 내지 700 μg/g 건조 중량), 700 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 700 μg/g 내지 720 μg/g 건조 중량, 약 700 μg/g 내지 750 μg/g 건조 중량, 약 700 μg/g 내지 800 μg/g 건조 중량, 약 720 μg/g 내지 750 μg/g 건조 중량, 약 720 μg/g 내지 800 μg/g 건조 중량, 약 750 μg/g 내지 800 μg/g 건조 중량, 약 760 μg/g 내지 800 μg/g 건조 중량, 또는 약 780 μg/g 내지 800 μg/g 건조 중량), 800 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 800 μg/g 내지 820 μg/g 건조 중량, 약 800 μg/g 내지 850 μg/g 건조 중량, 약 800 μg/g 내지 900 μg/g 건조 중량, 약 820 μg/g 내지 850 μg/g 건조 중량, 약 820 μg/g 내지 900 μg/g 건조 중량, 약 850 μg/g 내지 900 μg/g 건조 중량, 약 860 μg/g 내지 900 μg/g 건조 중량, 또는 약 880 μg/g 내지 900 μg/g 건조 중량), 900 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 900 μg/g 내지 920 μg/g 건조 중량, 약 900 μg/g 내지 950 μg/g 건조 중량, 약 900 μg/g 내지 1000 μg/g 건조 중량, 약 920 μg/g 내지 950 μg/g 건조 중량, 약 920 μg/g 내지 1000 μg/g 건조 중량, 약 950 μg/g 내지 1000 μg/g 건조 중량, 약 960 μg/g 내지 1000 μg/g 건조 중량, 또는 약 980 μg/g 내지 1000 μg/g 건조 중량), 1000 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 1000 μg/g 내지 1200 μg/g 건조 중량, 약 1000 μg/g 내지 1500 μg/g 건조 중량, 또는 약 1200 μg/g 내지 1500 μg/g 건조 중량), 1500 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 1500 μg/g 내지 1800 μg/g 건조 중량, 약 1500 μg/g 내지 2000 μg/g 건조 중량, 또는 약 1800 μg/g 내지 2000 μg/g 건조 중량), 2000 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 2000 μg/g 내지 2200 μg/g 건조 중량, 약 2000 μg/g 내지 2500 μg/g 건조 중량, 또는 약 2200 μg/g 내지 2500 μg/g 건조 중량), 2500 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 2500 μg/g 내지 2800 μg/g 건조 중량, 약 2500 μg/g 내지 3000 μg/g 건조 중량, 또는 약 2800 μg/g 내지 3000 μg/g 건조 중량), 3000 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 3000 μg/g 내지 3200 μg/g 건조 중량, 약 3000 μg/g 내지 3500 μg/g 건조 중량, 또는 약 3200 μg/g 내지 3500 μg/g 건조 중량), 3500 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 3500 μg/g 내지 3800 μg/g 건조 중량, 약 3500 μg/g 내지 4000 μg/g 건조 중량, 또는 약 3800 μg/g 내지 4000 μg/g 건조 중량), 4000 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 4000 μg/g 내지 4200 μg/g 건조 중량, 약 4000 μg/g 내지 4500 μg/g 건조 중량, 또는 약 4200 μg/g 내지 4500 μg/g 건조 중량), 4500 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 4500 μg/g 내지 4800 μg/g 건조 중량, 약 4500 μg/g 내지 5000 μg/g 건조 중량, 또는 약 4800 μg/g 내지 5000 μg/g 건조 중량), 5000 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 5000 μg/g 내지 5200 μg/g 건조 중량, 약 5000 μg/g 내지 5500 μg/g 건조 중량, 또는 약 5200 μg/g 내지 5500 μg/g 건조 중량), 5500 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 5500 μg/g 내지 5800 μg/g 건조 중량, 약 5500 μg/g 내지 6000 μg/g 건조 중량, 또는 약 5800 μg/g 내지 6000 μg/g 건조 중량), 6000 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 6000 μg/g 내지 6200 μg/g 건조 중량, 약 6000 μg/g 내지 6500 μg/g 건조 중량, 또는 약 6200 μg/g 내지 6500 μg/g 건조 중량), 6500 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 6500 μg/g 내지 6800 μg/g 건조 중량, 약 6500 μg/g 내지 7000 μg/g 건조 중량, 또는 약 6800 μg/g 내지 7000 μg/g 건조 중량), 7000 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 7000 μg/g 내지 7200 μg/g 건조 중량, 약 7000 μg/g 내지 7500 μg/g 건조 중량, 또는 약 7200 μg/g 내지 7500 μg/g 건조 중량), 7500 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 7500 μg/g 내지 7800 μg/g 건조 중량, 약 7500 μg/g 내지 8000 μg/g 건조 중량, 또는 약 7800 μg/g 내지 8000 μg/g 건조 중량), 8000 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 8000 μg/g 내지 8200 μg/g 건조 중량, 약 8000 μg/g 내지 8500 μg/g 건조 중량, 또는 약 8200 μg/g 내지 8500 μg/g 건조 중량), 8500 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 8500 μg/g 내지 8800 μg/g 건조 중량, 약 8500 μg/g 내지 9000 μg/g 건조 중량, 또는 약 8800 μg/g 내지 9000 μg/g 건조 중량), 9000 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 9000 μg/g 내지 9200 μg/g 건조 중량, 약 9000 μg/g 내지 9500 μg/g 건조 중량, 또는 약 9200 μg/g 내지 9500 μg/g 건조 중량), 9500 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 9500 μg/g 내지 9800 μg/g 건조 중량, 약 9000 μg/g 내지 10000 μg/g 건조 중량, 또는 약 9800 μg/g 내지 10000 μg/g 건조 중량), 또는 10000 μg/g 건조 중량 초과 (예를 들어, 약 10000 μg/g 내지 15000 μg/g 건조 중량, 약 10000 μg/g 내지 20000 μg/g 건조 중량, 또는 약 10000 μg/g 내지 15000 μg/g 건조 중량)의 간 철 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 약 200 μg/g 내지 약 500 μg/g 건조 중량, 약 200 μg/g 내지 약 1000 μg/g 건조 중량, 약 200 μg/g 내지 약 2000 μg/g 건조 중량, 약 200 μg/g 내지 약 5000 μg/g 건조 중량, 약 200 μg/g 내지 약 8000 μg/g 건조 중량, 약 200 μg/g 내지 약 10000 μg/g 건조 중량, 약 500 μg/g 내지 약 1000 μg/g 건조 중량, 약 500 μg/g 내지 약 5000 μg/g 건조 중량, 약 500 μg/g 내지 약 10000 μg/g 건조 중량, 약 1000 μg/g 내지 약 2000 μg/g 건조 중량, 약 1000 μg/g 내지 약 5000 μg/g 건조 중량, 약 1000 μg/g 내지 약 10000 μg/g 건조 중량, 약 5000 μg/g 내지 약 8000 μg/g 건조 중량, 또는 약 5000 μg/g 내지 약 10000 μg/g 건조 중량의 간 철 수준을 갖는다. 그러나, 다른 적합한 마커 (예를 들어, TSAT%, 혈청 철 수준, 총 철 결합 능력 (TIBC), 페리틴 수준, 헤모글로빈 수준, 망상적혈구 헤모글로빈 함량, 헵시딘 수준, IL-6 수준, 크레아티닌 수준 등)가 대상체가 본원에 기재된 치료 방법에 적합한지를 결정하기 위해 평가될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
일부 실시양태에서, 골수섬유증-연관 빈혈은 또한 낮은 혈청 철 수준을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 혈청 철 수준의 정상 범위는 남성에서 50-150 μg/dL 및 여성에서 35-145 μg/dL 건조 중량이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 정상 혈청 철 수준보다 더 낮은 혈청 철 수준을 갖는다. 추가 일부 실시양태에서, 대상체는 150 μg/dL 미만, 140 μg/dL 미만, 130 μg/dL 미만, 120 μg/dL 미만, 110 μg/dL 미만, 100 μg/dL 미만, 90 μg/dL 미만, 80 μg/dL 미만, 70 μg/dL 미만, 60 μg/dL 미만, 50 μg/dL 미만, 45 μg/dL 미만, 40 μg/dL 미만, 35 μg/dL 미만, 30 μg/dL 미만, 25 μg/dL 미만, 20 μg/dL 미만, 15 μg/dL 미만, 10 μg/dL 미만, 또는 5 μg/dL 미만의 혈청 철 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 1 μg/dL 내지 약 150 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 150 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 150 μg/dL, 약 20 μg/dL 내지 약 150 μg/dL, 약 50 μg/dL 내지 약 150 μg/dL, 약 80 μg/dL 내지 약 150 μg/dL, 약 100 μg/dL 내지 약 150 μg/dL, 약 120 μg/dL 내지 약 150 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 120 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 120 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 120 μg/dL, 약 20 μg/dL 내지 약 120 μg/dL, 약 50 μg/dL 내지 약 120 μg/dL, 약 80 μg/dL 내지 약 120 μg/dL, 약 120 μg/dL 내지 약 120 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 100 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 100 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 100 μg/dL, 약 20 μg/dL 내지 약 100 μg/dL, 약 50 μg/dL 내지 약 100 μg/dL, 약 80 μg/dL 내지 약 100 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 80 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 80 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 80 μg/dL, 약 20 μg/dL 내지 약 80 μg/dL, 약 50 μg/dL 내지 약 80 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 50 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 50 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 50 μg/dL, 약 20 μg/dL 내지 약 50 μg/dL, 약 25 μg/dL 내지 약 50 μg/dL, 약 30 μg/dL 내지 약 50 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 25 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 25 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 25 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 20 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 15 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 20 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 18 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 16 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 15 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 12 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 12 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 10 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 8 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 5 μg/dL, 또는 약 1 μg/dL 내지 약 3 μg/dL의 혈청 철 수준을 갖는다. 그러나, 다른 적합한 마커 (예를 들어, TSAT%, 총 철 결합 능력 (TIBC), 페리틴 수준, 헤모글로빈 수준, 간 철 함량, 망상적혈구 헤모글로빈 함량, 헵시딘 수준, IL-6 수준, 크레아티닌 수준 등)가 대상체가 본원에 기재된 치료 방법에 적합한지를 결정하기 위해 평가될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
일부 실시양태에서, 골수섬유증-연관 빈혈은 낮은 총 철 결합 능력 (TIBC)을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, TIBC의 정상 범위는 250-400 μg/dL이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 정상 TIBC보다 더 낮은 TIBC를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 400 μg/dL 미만, 350 μg/dL 미만, 300 μg/dL 미만, 250 μg/dL 미만, 200 μg/dL 미만, 150 μg/dL 미만, 100 μg/dL 미만, 90 μg/dL 미만, 80 μg/dL 미만, 70 μg/dL 미만, 60 μg/dL 미만, 50 μg/dL 미만, 40 μg/dL 미만, 30 μg/dL 미만, 20 μg/dL 미만, 또는 10 μg/dL 미만의 TIBC를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 1 μg/dL 내지 약 400 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 300 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 200 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 100 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 50 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 25 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 10 μg/dL, 약 1 μg/dL 내지 약 5 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 400 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 300 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 200 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 100 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 50 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 25 μg/dL, 약 5 μg/dL 내지 약 10 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 400 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 300 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 200 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 100 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 50 μg/dL, 약 10 μg/dL 내지 약 25 μg/dL, 약 25 μg/dL 내지 약 400 μg/dL, 약 25 μg/dL 내지 약 300 μg/dL, 약 25 μg/dL 내지 약 200 μg/dL, 약 25 μg/dL 내지 약 100 μg/dL, 약 25 μg/dL 내지 약 50 μg/dL, 약 50 μg/dL 내지 약 400 μg/dL, 약 50 μg/dL 내지 약 300 μg/dL, 약 50 μg/dL 내지 약 200 μg/dL, 약 50 μg/dL 내지 약 100 μg/dL, 약 100 μg/dL 내지 약 400 μg/dL, 약 100 μg/dL 내지 약 300 μg/dL, 약 100 μg/dL 내지 약 200 μg/dL, 약 100 μg/dL 내지 약 150 μg/dL, 약 100 μg/dL 내지 약 250 μg/dL, 약 100 μg/dL 내지 약 350 μg/dL, 약 200 μg/dL 내지 약 250 μg/dL, 약 200 μg/dL 내지 약 300 μg/dL, 약 200 μg/dL 내지 약 350 μg/dL, 약 200 μg/dL 내지 약 400 μg/dL, 약 300 μg/dL 내지 약 350 μg/dL, 또는 약 350 μg/dL 내지 약 450 μg/dL의 TIBC를 갖는다. 그러나, 다른 적합한 마커 (예를 들어, TSAT%, 혈청 철 수준, 페리틴 수준, 헤모글로빈 수준, 간 철 함량, 망상적혈구 헤모글로빈 함량, 헵시딘 수준, IL-6 수준, 크레아티닌 수준 등)가 대상체가 본원에 기재된 치료 방법에 적합한지를 결정하기 위해 평가될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
일부 실시양태에서, 골수섬유증-연관 빈혈은 트랜스페린 포화 수준 (TSAT%)을 기반으로 하여 특징화된다. 일부 실시양태에서, TSAT의 정상 범위는 약 20%-50%이다. 일부 실시양태에서, 20% 미만의 트랜스페린 포화도는 철 결핍을 나타내는 반면에, 일부 실시양태에서, 50% 초과의 트랜스페린 포화도는 철 과부하를 시사한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 100% 미만, 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 또는 10% 미만의 TSAT%를 갖는다. 일부 경우에, 대상체의 TSAT%가 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상인 경우에, 헵시딘 길항제를 사용한 진행중인 치료는, 예를 들어 철 과부하를 방지하기 위해 정지되거나 또는 일시적으로 정지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 5%-10%, 5%-20%, 5%-30%, 5%-40%, 5%-50%, 5%-60%, 5%-70%, 8%-10%, 8%-20%, 8%-30%, 8%-40%, 8%-50%, 8%-60%, 8%-70%, 10%-15%, 10%-20%, 10%-30%, 10%-40%, 10%-50%, 10%-60%, 10%-70%, 15%-20%, 15%-25%, 15%-30%, 15%-40%, 15%-50%, 15%-60%, 15%-70%, 20%-25%, 20%-30%, 20%-33%, 20%-40%, 20%-50%, 20%-60%, 20%-70%, 25%-30%, 25%-35%, 25%-40%, 25%-50%, 25%-60%, 25%-70%, 30%-40%, 30%-50%, 30%-55%, 30%-60%, 30%-70%, 35%-40%, 35%-50%, 35%-55%, 35%-60%, 35%-70%, 40%-50%, 40%-55%, 40%-60%, 40%-70%, 50%-55%, 50%-60% 또는 50%-70%의 TSAT%를 갖는다. 다른 실시양태에서, 헵시딘 길항제의 투여는 대상체의 TSAT%가 95% 이하, 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 또는 30% 이하인 경우에 수행될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 철 과부하를 예방하거나 또는 달리 추가의 치료가 적절한지 여부를 평가하기 위해, 환자가 치료를 받는 동안 또는 치료 의사의 관리 하에, 예를 들어 빈혈에 대해, 예를 들어 연속적으로 또는 주기적으로 대상체의 TSAT%를 모니터링할 수 있다. 그러나, 다른 적합한 마커 (예를 들어, 혈청 철 수준, 총 철 결합 능력 (TIBC), 페리틴 수준, 헤모글로빈 수준, 간 철 함량, 망상적혈구 헤모글로빈 함량, 헵시딘 수준, IL-6 수준, 크레아티닌 수준 등)가 대상체가 본원에 기재된 치료 방법에 적합한지를 결정하기 위해 평가될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
일부 실시양태에서, 골수섬유증-연관 빈혈은 또한 높은 혈청 헵시딘 수준을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 헵시딘의 정상 범위는 1-55 ng/ml이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 정상 혈청 헵시딘 수준보다 더 높은 혈청 헵시딘 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 55 ng/ml 초과, 55 ng/ml 초과, 60 ng/ml 초과, 65 ng/ml 초과, 70 ng/ml 초과, 75 ng/ml 초과, 80 ng/ml 초과, 85 ng/ml 초과, 90 ng/ml 초과, 95 ng/ml 초과, 100 ng/ml 초과, 150 ng/ml 초과, 200 ng/ml 초과, 250 ng/ml 초과, 300 ng/ml 초과, 350 ng/ml 초과, 400 ng/ml 초과, 450 ng/ml 초과, 또는 500 ng/ml 초과의 혈청 헵시딘 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 55 ng/ml 내지 약 1000 ng/ml, 약 55 ng/ml 내지 약 800 ng/ml, 약 55 ng/ml 내지 약 600 ng/ml, 약 55 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 55 ng/ml 내지 약 400 ng/ml, 약 55 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 55 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 55 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 55 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 55 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 55 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 55 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 55 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 약 55 ng/ml 내지 약 80 ng/ml, 약 55 ng/ml 내지 약 75 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 1000 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 800 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 600 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 400 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 약 100 ng/ml 내지 약 125 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 약 1000 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 약 800 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 약 600 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 약 400 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 약 300 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 약 250 ng/ml, 약 300 ng/ml 내지 약 1000 ng/ml, 약 300 ng/ml 내지 약 800 ng/ml, 약 300 ng/ml 내지 약 600 ng/ml, 약 300 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 300 ng/ml 내지 약 400 ng/ml, 약 300 ng/ml 내지 약 350 ng/ml, 약 400 ng/ml 내지 약 1000 ng/ml, 약 400 ng/ml 내지 약 800 ng/ml, 약 400 ng/ml 내지 약 600 ng/ml, 약 400 ng/ml 내지 약 500 ng/ml, 약 400 ng/ml 내지 약 450 ng/ml, 약 800 ng/ml 내지 약 1000 ng/ml, 약 800 ng/ml 내지 약 900 ng/ml, 약 800 ng/ml 내지 약 850 ng/ml, 약 900 ng/ml 내지 약 1000 ng/ml, 또는 약 900 ng/ml 내지 약 950 ng/ml의 혈청 헵시딘 수준을 갖는다. 그러나, 다른 적합한 마커 (예를 들어, 혈청 철 수준, 총 철 결합 능력 (TIBC), 페리틴 수준, 헤모글로빈 수준, 간 철 함량, 망상적혈구 헤모글로빈 함량, IL-6 수준, 크레아티닌 수준 등)가 대상체가 본원에 기재된 치료 방법에 적합한지를 결정하기 위해 평가될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
일부 실시양태에서, 골수섬유증-연관 빈혈은 높은 혈청 크레아티닌 수준을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 혈청 크레아티닌의 정상 범위는 약 0.84 내지 1.21 mg/dL이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 정상보다 높은 혈청 크레아티닌 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1 mg/dL 초과, 1.5 mg/dL 초과, 2 mg/dL 초과, 2.5 mg/dL 초과, 3 mg/dL 초과, 3.5 mg/dL 초과, 4 mg/dL 초과, 4.5 mg/dL 초과, 5 mg/dL 초과, 5.5 mg/dL 초과, 6 mg/dL 초과, 6.5 mg/dL 초과, 7 mg/dL 초과, 7.5 mg/dL 초과, 8 mg/dL 초과, 8.5 mg/dL 초과, 9 mg/dL 초과, 9.5 mg/dL 초과, 10 mg/dL 초과, 15 mg/dL 초과, 20 mg/dL 초과, 30 mg/dL 초과, 40 mg/dL 초과, 50 mg/dL 초과, 60 mg/dL 초과, 70 mg/dL 초과, 80 mg/dL 초과, 90 mg/dL 초과, 또는 100 mg/dL 초과의 혈청 크레아티닌 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 1 mg/dl 내지 약 200 mg/dL, 1 mg/dl 내지 약 175 mg/dL, 1 mg/dl 내지 약 150 mg/dL, 1 mg/dl 내지 약 100 mg/dL, 1 mg/dl 내지 약 50 mg/dL, 1 mg/dl 내지 약 25 mg/dL, 1 mg/dl 내지 약 10 mg/dL, 1 mg/dl 내지 약 5 mg/dL, 1 mg/dl 내지 약 2 mg/dL, 약 5 mg/dl 내지 약 200 mg/dL, 5 mg/dl 내지 약 175 mg/dL, 5 mg/dl 내지 약 150 mg/dL, 5 mg/dl 내지 약 100 mg/dL, 5 mg/dl 내지 약 50 mg/dL, 5 mg/dl 내지 약 25 mg/dL, 5 mg/dl 내지 약 10 mg/dL, 약 10 mg/dl 내지 약 200 mg/dL, 10 mg/dl 내지 약 175 mg/dL, 10 mg/dl 내지 약 150 mg/dL, 10 mg/dl 내지 약 100 mg/dL, 10 mg/dl 내지 약 50 mg/dL, 10 mg/dl 내지 약 25 mg/dL, 10 mg/dl 내지 약 20 mg/dL, 10 mg/dl 내지 약 25 mg/dL, 약 20 mg/dl 내지 약 200 mg/dL, 20 mg/dl 내지 약 175 mg/dL, 20 mg/dl 내지 약 150 mg/dL, 20 mg/dl 내지 약 100 mg/dL, 20 mg/dl 내지 약 50 mg/dL, 20 mg/dl 내지 약 25 mg/dL, 약 50 mg/dl 내지 약 200 mg/dL, 50 mg/dl 내지 약 175 mg/dL, 50 mg/dl 내지 약 150 mg/dL, 50 mg/dl 내지 약 100 mg/dL, 50 mg/dl 내지 약 75 mg/dL, 약 100 mg/dl 내지 약 200 mg/dL, 100 mg/dl 내지 약 175 mg/dL, 100 mg/dl 내지 약 150 mg/dL, 또는 100 mg/dl 내지 약 125 mg/dL의 혈청 크레아티닌 수준을 갖는다. 그러나, 다른 적합한 마커 (예를 들어, 혈청 철 수준, 총 철 결합 능력 (TIBC), 페리틴 수준, 헤모글로빈 수준, 간 철 함량, 망상적혈구 헤모글로빈 함량 등)가 대상체가 본원에 기재된 치료 방법에 적합한지를 결정하기 위해 평가될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
일부 실시양태에서, 골수섬유증-연관 빈혈은 또한 높은 혈청 IL-6 수준을 특징으로 한다. IL-6의 정상 범위는 1.8 pg/ml 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 정상 혈청 IL-6 수준보다 더 높은 혈청 IL-6 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 0.5 pg/ml 초과, 0.6 pg/ml 초과, 0.7 pg/ml 초과, 0.8 pg/ml 초과, 0.9 pg/ml 초과, 1 pg/ml 초과, 1.1 pg/ml 초과, 1.2 pg/ml 초과, 1.3 pg/ml 초과, 1.4 pg/ml 초과, 1.5 pg/ml 초과, 1.6 pg/ml 초과, 1.7 pg/ml 초과, 1.8 pg/ml 초과, 2 pg/ml 초과, 3 pg/ml 초과, 4 pg/ml 초과, 5 pg/ml 초과, 6 pg/ml 초과, 7 pg/ml 초과, 8 pg/ml 초과, 9 pg/ml 초과, 10 pg/ml 초과, 20 pg/ml 초과, 30 pg/ml 초과, 40 pg/ml 초과, 50 pg/ml 초과, 60 pg/ml 초과, 70 pg/ml 초과, 80 pg/ml 초과, 90 pg/ml 초과, 100 pg/ml 초과, 200 pg/ml 초과, 300 pg/ml 초과, 400 pg/ml 초과, 500 pg/ml 초과, 600 pg/ml 초과, 700 pg/ml 초과, 800 pg/ml 초과, 900 pg/ml 초과, 또는 1000 pg/ml 초과의 혈청 IL-6 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 0.5 pg/ml 내지 약 1500 pg/ml, 약 0.5 pg/ml 내지 약 1000 pg/ml, 약 0.5 pg/ml 내지 약 800 pg/ml, 약 0.5 pg/ml 내지 약 750 pg/ml, 약 0.5 pg/ml 내지 약 500 pg/ml, 약 0.5 pg/ml 내지 약 250 pg/ml, 약 0.5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml, 약 0.5 pg/ml 내지 약 150 pg/ml, 약 0.5 pg/ml 내지 약 100 pg/ml, 약 0.5 pg/ml 내지 약 50 pg/ml, 약 0.5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml, 약 0.5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml, 약 0.5 pg/ml 내지 약 5 pg/ml, 약 0.5 pg/ml 내지 약 2.5 pg/ml, 약 0.5 pg/ml 내지 약 1 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 1500 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 1000 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 800 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 750 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 500 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 250 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 200 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 150 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 100 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 50 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 25 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 10 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 5 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 2.5 pg/ml, 약 1 pg/ml 내지 약 2 pg/ml, 약 1.2 pg/ml 내지 약 2 pg/ml, 약 1.5 pg/ml 내지 약 2 pg/ml, 약 1.2 pg/ml 내지 약 1.8 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 1500 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 1000 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 800 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 750 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 500 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 250 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 200 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 150 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 100 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 50 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 25 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 10 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 5 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 3 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 4 pg/ml, 약 2 pg/ml 내지 약 2.5 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 1500 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 1000 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 800 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 750 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 500 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 250 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 200 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 150 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 100 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 50 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 25 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 10 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 7.5 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 15 pg/ml, 약 5 pg/ml 내지 약 20 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 1500 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 1000 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 800 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 750 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 500 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 250 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 200 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 150 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 100 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 50 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 25 pg/ml, 약 10 pg/ml 내지 약 15 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 1500 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 1000 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 800 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 750 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 500 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 250 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 200 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 150 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 100 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 50 pg/ml, 약 20 pg/ml 내지 약 25 pg/ml, 약 30 pg/ml 내지 약 1500 pg/ml, 약 30 pg/ml 내지 약 1000 pg/ml, 약 30 pg/ml 내지 약 800 pg/ml, 약 30 pg/ml 내지 약 750 pg/ml, 약 30 pg/ml 내지 약 500 pg/ml, 약 30 pg/ml 내지 약 250 pg/ml, 약 30 pg/ml 내지 약 200 pg/ml, 약 30 pg/ml 내지 약 150 pg/ml, 약 30 pg/ml 내지 약 100 pg/ml, 약 30 pg/ml 내지 약 50 pg/ml, 약 30 pg/ml 내지 약 45 pg/ml, 약 30 pg/ml 내지 약 45 pg/ml, 약 50 pg/ml 내지 약 1500 pg/ml, 약 50 pg/ml 내지 약 1000 pg/ml, 약 50 pg/ml 내지 약 800 pg/ml, 약 50 pg/ml 내지 약 750 pg/ml, 약 50 pg/ml 내지 약 500 pg/ml, 약 50 pg/ml 내지 약 250 pg/ml, 약 50 pg/ml 내지 약 200 pg/ml, 약 50 pg/ml 내지 약 150 pg/ml, 약 50 pg/ml 내지 약 100 pg/ml, 약 50 pg/ml 내지 약 75 pg/ml, 약 100 pg/ml 내지 약 1500 pg/ml, 약 100 pg/ml 내지 약 1000 pg/ml, 약 100 pg/ml 내지 약 800 pg/ml, 약 100 pg/ml 내지 약 750 pg/ml, 약 100 pg/ml 내지 약 500 pg/ml, 약 100 pg/ml 내지 약 250 pg/ml, 약 100 pg/ml 내지 약 200 pg/ml, 약 100 pg/ml 내지 약 150 pg/ml, 약 100 pg/ml 내지 약 125 pg/ml, 약 500 pg/ml 내지 약 1500 pg/ml, 약 500 pg/ml 내지 약 1000 pg/ml, 약 500 pg/ml 내지 약 800 pg/ml, 약 500 pg/ml 내지 약 750 pg/ml, 약 1000 pg/ml 내지 약 1500 pg/ml, 또는 약 1000 pg/ml 내지 약 1250 pg/ml의 혈청 IL-6 수준을 갖는다. 그러나, 다른 적합한 마커 (예를 들어, 혈청 철 수준, 총 철 결합 능력 (TIBC), 페리틴 수준, 헤모글로빈 수준, 간 철 함량, 망상적혈구 헤모글로빈 함량, 크레아티닌 수준 등)가 대상체가 본원에 기재된 치료 방법에 적합한지를 결정하기 위해 평가될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 치료를 필요로 하는 대상체는 혈액 장애에 대한 어떠한 치유적 치료도 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 본원에 기재된 임의의 헵시딘 길항제로 MF-관련 빈혈에 대해 치료된다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제이다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 BMP 길항제이다. 일부 실시양태에서, BMP 길항제는 BMP2, BMP4, BMP5 또는 BMP6 길항제이다. 일부 실시양태에서, BMP 길항제는 BMP6 길항제이다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제는 BMP6 중화 항체이다. 일부 실시양태에서, BMP6 중화 항체는 LY311359, CSJ137, 또는 KY1070이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 치료를 필요로 하는 대상체는 SST0001, RO-82, RO-68, NAc-91 및 NacRO-00으로부터 선택되는 변형된 헤파린으로 치료된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 치료를 필요로 하는 대상체는 헤모쥬벨린 (HJV) 길항제로 치료된다. 일부 실시양태에서, HJV 길항제는 항-HJV 항체 (예를 들어, 표 1 또는 표 2에 기재된 임의의 항-HJV 항체)이다. 일부 실시양태에서, HJV 길항제는 HJV-35202이다. 일부 실시양태에서, HJV 길항제는 가용성 HJV이다. 일부 실시양태에서, 가용성 HJV는 가용성 헤모쥬벨린-Fc 융합 단백질이다. 일부 실시양태에서, 가용성 HJV-Fc 융합 단백질은 FMX8이다. 일부 실시양태에서, HJV 길항제는 본원에 기재된 임의의 다른 HJV 길항제이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 치료를 필요로 하는 대상체는 BMP 수용체 길항제로 치료된다. 일부 실시양태에서, BMP 수용체 길항제는 BMP 유형 I 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, BMP 유형 I 수용체 길항제는 ALK2 길항제이다. 일부 실시양태에서, ALK2 길항제는 KER-047 또는 BLU-782이다. 일부 실시양태에서, ALK2 억제제는 참조 분자 (예를 들어, JAK1/2)와 비교하여 그의 표적 분자 (예를 들어, ALK2)를 선택적으로 억제한다. 일부 실시양태에서, 참조 분자는 JAK2이다. 일부 실시양태에서, ALK2 억제제는 모멜로티닙이 아니다. 일부 실시양태에서, ALK2 길항제는 본원에 기재된 임의의 ALK2 길항제이다. 일부 실시양태에서, ALK2 억제제는 선택적 ALK2 억제제가 아니다. 일부 실시양태에서, ALK2 억제제는 또한 다른 표적 분자 (예를 들어, JAK1/2)를 억제한다. 일부 실시양태에서, ALK2 억제제는 모멜로티닙이다. 일부 실시양태에서, BMP 수용체 길항제는 BMP 유형 II 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, BMP 유형 II 수용체 길항제는 ActRIIA 또는 ActRIIB 길항제이다. 일부 실시양태에서, ActRIIA 또는 ActRIIB 길항제는 GDF 리간드 트랩이다. 일부 실시양태에서, GDF 리간드 트랩은 소타테르셉트 또는 루스파테르셉트이다. 일부 실시양태에서, BMP 수용체 길항제는 본원에 기재된 임의의 BMP 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 치료를 필요로 하는 대상체는 재조합 SMAD6 또는 SMAD7로 치료된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 치료를 필요로 하는 대상체는 SMAD1, SMAD4, SMAD5 및/또는 SMAD8을 표적화하는 길항제 (예를 들어, SMAD1, SMAD4, SMAD5 및/또는 SMAD8을 표적화하는 세포내 항체 또는 억제 핵산)로 치료된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 치료를 필요로 하는 대상체는 헵시딘 중화제로 치료된다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 중화제는 헵시딘에 결합하여 이를 중화시키는 PEG화 L-입체이성질체 RNA 압타머인 NOX-94이다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 중화제는 헵시딘에 대한 안티칼린인 PRS-080이다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 중화제는 헵시딘을 표적화하는 모노클로날 항체인 LY2787106이다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 중화제는 본원에 기재된 임의의 헵시딘 중화제이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 치료를 필요로 하는 대상체는 혈액 장애에 대한 치유적 치료를 계속 받는다. 따라서, 본 개시내용은, 일부 측면에서, 골수섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 헵시딘 길항제를 1종 이상의 추가의 치료제 (예를 들어, JAK-STAT 억제제, GDF 트랩, BET 억제제 또는 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제)와 조합하여 투여함으로써 골수섬유증 및/또는 골수섬유증의 결과로서 발생하는 1종 이상의 상태를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 (예를 들어, JAK-STAT 억제제, GDF 트랩, BET 억제제 또는 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제)와의 조합 요법에 사용될 헵시딘 길항제는 HJV 유도된 BMP-신호전달 경로 길항제, 예컨대 BMP 길항제 (예를 들어, BMP6 길항제 또는 변형된 헤파린), BMP 수용체 길항제 (예를 들어, ALK2 길항제), HJV 길항제 (예를 들어, 항-HJV 항체 또는 가용성 HJV, 예컨대 가용성 HJV.Fc 융합 단백질), 또는 헵시딘 중화제 (예를 들어, 항-헵시딘 항체, 항칼린 표적화 헵시딘, 또는 억제 핵산 표적화 헵시딘)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 헵시딘 길항제의 투여는 적혈구생성을 위한 생체이용가능한 철의 수준을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 대상체는 헵시딘 길항제 (예를 들어, HJV 유도된 BMP-신호전달 경로 길항제, 예컨대 BMP 길항제 (예를 들어, BMP6 길항제 또는 변형된 헤파린), BMP 수용체 길항제 (예를 들어, ALK2 길항제), HJV 길항제 (예를 들어, 항-HJV 항체 또는 가용성 HJV, 예컨대 가용성 HJV.Fc 융합 단백질), 또는 헵시딘 중화제 (예를 들어, 항-헵시딘 항체, 항칼린 표적화 헵시딘, 또는 억제 핵산 표적화 헵시딘))를 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제 (예를 들어, 다나졸, 프레드니손, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드) 또는 EPO와 조합하여 투여받는다. 일부 실시양태에서, 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제 (예를 들어, 다나졸, 프레드니손, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드) 또는 EPO는 HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제 (예를 들어, 다나졸, 프레드니손, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드) 또는 EPO는 BMP 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 BMP6 길항제)와 조합된다. 일부 실시양태에서, 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제 (예를 들어, 다나졸, 프레드니손, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드) 또는 EPO는 HJV 길항제 (예를 들어, HJV 길항제, 예컨대 항-HJV 항체, 또는 가용성 HJV.Fc 융합 단백질)와 조합된다. 일부 실시양태에서, 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제 (예를 들어, 다나졸, 프레드니손, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드) 또는 EPO는 본원에 기재된 항-HJV 항체 (예를 들어, 표 1 또는 표 2에 열거된 임의의 항-HJV 항체)와 조합된다. 일부 실시양태에서, HJV-Fc 융합 단백질은 FMX8이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제 (예를 들어, 다나졸, 프레드니손, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드) 또는 EPO는 BMP 수용체 길항제 (예를 들어, ALK2 억제제, 예컨대 본원에 기재된 INCB000928, KER-047 또는 BLU-782 또는 GDF 리간드 트랩)와 조합된다. 일부 실시양태에서, 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제 (예를 들어, 다나졸, 프레드니손, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드) 또는 EPO는 헵시딘 중화제 (예를 들어, 본원에 기재된 헵시딘 중화제)와 조합된다. 그러나, 일부 실시양태에서, 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제 (예를 들어, 다나졸, 프레드니손, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드) 또는 EPO는 JAK-STAT 길항제 및/또는 본원에 기재된 임의의 헵시딘 길항제와 조합하여 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 헵시딘 길항제 (예를 들어, HJV 유도된 BMP-신호전달 경로 길항제, 예컨대 BMP 길항제 (예를 들어, BMP6 길항제 또는 변형된 헤파린), BMP 수용체 길항제 (예를 들어, ALK2 길항제), HJV 길항제 (예를 들어, 항-HJV 항체 또는 가용성 HJV, 예컨대 가용성 HJV.Fc 융합 단백질), 또는 헵시딘 중화제 (예를 들어, 항-헵시딘 항체, 항칼린 표적화 헵시딘, 또는 억제 핵산 표적화 헵시딘))를 JAK-STAT 경로 억제제와 조합하여 투여받는다. 본원에 기재된 임의의 헵시딘 길항제는 JAK-STAT 억제제와 조합할 수 있다. 일부 실시양태에서, JAK-STAT 경로 억제제는 JAK 억제제 또는 STAT 억제제이다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 하위유형 JAK1 및 JAK2 중 하나 또는 둘 다에 대해 선택적이다 (예를 들어, 룩솔리티닙). 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK2에 대해 선택적이다 (예를 들어, 페드라티닙). 일부 실시양태에서, STAT 억제제는 STAT3 억제제이다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 선택적 JAK 억제제가 아니다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK1/2 및 ALK2에 대한 억제제 (예를 들어, 모멜로티닙)이다. 일부 실시양태에서, JAK1/2 또는 STAT3 억제제는 룩솔리티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, 페드라티닙, 바리시티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, INCB039110, NSC13626, AG490, 및 PpYLKTK로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, JAK1/2 또는 STAT3 억제제는 IL6 길항제 또는 IL6R 길항제 (예를 들어, IL6 또는 IL-6R 항체)이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 HJV 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-HJV 항체, 또는 가용성 HJV, 예컨대 가용성 HJV.Fc 융합 단백질)를 JAK-STAT 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙, 페드라티닙, 모멜로티닙, 또는 IL6/IL6R 길항제)와 조합하여 투여한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 BMP6 길항제 (예를 들어, 항-BMP6 항체)를 JAK-STAT 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙, 페드라티닙, 모멜로티닙, 또는 IL6/IL6R 길항제)와 조합하여 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 ALK2 길항제 (예를 들어, 항-ALK2 항체 또는 ALK2 억제제, 예컨대 INCB000928, KER-047 또는 BLU-782)를 JAK-STAT 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙, 페드라티닙, 또는 IL6/IL6R 길항제)와 조합하여 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 헵시딘 중화제 (예를 들어, 항-헵시딘 항체)를 JAK-STAT 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙, 페드라티닙, 모멜로티닙, 또는 IL6/IL6R 길항제)와 조합하여 투여받는다.
일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제 (예를 들어, HJV 유도된 BMP-신호전달 경로 길항제, 예컨대 BMP 길항제 (예를 들어, BMP6 길항제 또는 변형된 헤파린), BMP 수용체 길항제 (예를 들어, ALK2 길항제), HJV 길항제 (예를 들어, 항-HJV 항체 또는 가용성 HJV, 예컨대 가용성 HJV.Fc 융합 단백질), 또는 헵시딘 중화제 (예를 들어, 항-헵시딘 항체, 항칼린 표적화 헵시딘, 또는 억제 핵산 표적화 헵시딘))는 대상체가 JAK-STAT 경로 억제제에 대한 빈혈 반응을 나타내는 정도를 감소시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 단독요법으로서 JAK-STAT 경로 억제제로 치료된 대상체는 대상체의 치료전 상태와 비교하여 산소를 수송하는 혈액의 능력의 결핍, 대상체의 치료전 상태와 비교하여 적혈구의 결핍, 대상체의 치료전 상태와 비교하여 헤모글로빈의 결핍, 및/또는 대상체의 치료전 상태와 비교하여 총 혈액량의 결핍을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제 (예를 들어, HJV 유도된 BMP-신호전달 경로 길항제, 예컨대 BMP 길항제 (예를 들어, BMP6 길항제 또는 변형된 헤파린), BMP 수용체 길항제 (예를 들어, ALK2 길항제), HJV 길항제 (예를 들어, 항-HJV 항체 또는 가용성 HJV, 예컨대 가용성 HJV.Fc 융합 단백질), 또는 헵시딘 중화제 (예를 들어, 항-헵시딘 항체, 항칼린 표적화 헵시딘, 또는 억제 핵산 표적화 헵시딘))는 대상체가 룩솔리티닙, 파크리티닙, 페드라티닙, 바리시티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, INCB039110, NSC13626, AG490, 및 PpYLKTK로 이루어진 군으로부터 선택되는 JAK-STAT 경로 억제제에 대한 빈혈 반응을 나타내는 정도를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제 (예를 들어, HJV 유도된 BMP-신호전달 경로 길항제, 예컨대 BMP 길항제 (예를 들어, BMP6 길항제 또는 변형된 헤파린), BMP 수용체 길항제 (예를 들어, ALK2 길항제), HJV 길항제 (예를 들어, 항-HJV 항체 또는 가용성 HJV, 예컨대 가용성 HJV.Fc 융합 단백질), 또는 헵시딘 중화제 (예를 들어, 항-헵시딘 항체, 항칼린 표적화 헵시딘, 또는 억제 핵산 표적화 헵시딘))는 대상체가 JAK-STAT 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙) 투여에 대한 빈혈 반응을 나타내는 정도를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 대상체는 헵시딘 길항제 (예를 들어, HJV 유도된 BMP-신호전달 경로 길항제, 예컨대 BMP 길항제 (예를 들어, BMP6 길항제 또는 변형된 헤파린), BMP 수용체 길항제 (예를 들어, ALK2 길항제), HJV 길항제 (예를 들어, 항-HJV 항체 또는 가용성 HJV, 예컨대 가용성 HJV.Fc 융합 단백질), 또는 헵시딘 중화제 (예를 들어, 항-헵시딘 항체, 항칼린 표적화 헵시딘, 또는 억제 핵산 표적화 헵시딘))를 성장 인자 리간드 트랩과 조합하여 투여받는다. 일부 실시양태에서, 성장 인자 리간드 트랩은 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 리간드 트랩이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 리간드 트랩은 소타테르셉트 또는 루스파테르셉트이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 헤모쥬벨린 길항제를 항섬유화제와 조합하여 투여받는다. 일부 실시양태에서, 항섬유화제는 PRM-151이다. 일부 실시양태에서, 성장 인자 리간드 트랩은 HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 성장 인자 리간드 트랩은 BMP 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 BMP6 길항제)와 조합된다. 일부 실시양태에서, 성장 인자 리간드 트랩은 HJV 길항제 (예를 들어, HJV 길항제, 예컨대 항-HJV 항체, 또는 가용성 HJV.Fc 융합 단백질)와 조합된다. 일부 실시양태에서, 성장 인자 리간드 트랩은 본원에 기재된 항-HJV 항체 (예를 들어, 표 1 또는 표 2에 열거된 임의의 항-HJV 항체)와 조합된다. 일부 실시양태에서, HJV-Fc 융합 단백질은 FMX8이다. 일부 실시양태에서, 성장 인자 리간드 트랩은 BMP 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 BMP6 길항제)와 조합된다. 일부 실시양태에서, 성장 인자 리간드 트랩은 BMP 수용체 길항제 (예를 들어, ALK2 억제제, 예컨대 INCB000928, KER-047 또는 BLU-782 또는 본원에 기재된 GDF 리간드 트랩)와 조합된다. 일부 실시양태에서, 성장 인자 리간드 트랩은 헵시딘 중화제 (예를 들어, 본원에 기재된 헵시딘 중화제)와 조합된다. 그러나, 일부 실시양태에서, 성장 인자 리간드 트랩은 JAK-STAT 길항제 및/또는 본원에 기재된 임의의 헵시딘 길항제와 조합하여 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 헵시딘 길항제 (예를 들어, HJV 유도된 BMP-신호전달 경로 길항제, 예컨대 BMP 길항제 (예를 들어, BMP6 길항제 또는 변형된 헤파린), BMP 수용체 길항제 (예를 들어, ALK2 길항제), HJV 길항제 (예를 들어, 항-HJV 항체 또는 가용성 HJV, 예컨대 가용성 HJV.Fc 융합 단백질), 또는 헵시딘 중화제 (예를 들어, 항-헵시딘 항체, 항칼린 표적화 헵시딘, 또는 억제 핵산 표적화 헵시딘)) 및 BET 억제제 (예를 들어, CPI-0610)의 조합물을 사용하여 골수섬유증을 갖는 대상체에서 빈혈을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, BET 억제제 (예를 들어, CPI-0610)는 HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, BET 억제제 (예를 들어, CPI-0610)는 BMP 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 BMP6 길항제)와 조합된다. 일부 실시양태에서, BET 억제제 (예를 들어, CPI-0610)는 HJV 길항제 (예를 들어, HJV 길항제, 예컨대 항-HJV 항체, 또는 가용성 HJV.Fc 융합 단백질)와 조합된다. 일부 실시양태에서, BET 억제제 (예를 들어, CPI-0610)는 본원에 기재된 항-HJV 항체 (예를 들어, 표 1 또는 표 2에 열거된 임의의 항-HJV 항체)와 조합된다. 일부 실시양태에서, HJV-Fc 융합 단백질은 FMX8이다. 일부 실시양태에서, BET 억제제 (예를 들어, CPI-0610)는 BMP 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 BMP6 길항제)와 조합된다. 일부 실시양태에서, BET 억제제 (예를 들어, CPI-0610)는 BMP 수용체 길항제 (예를 들어, ALK2 억제제, 예컨대 본원에 기재된 INCB000928, KER-047 또는 BLU-782 또는 GDF 리간드 트랩)와 조합된다. 일부 실시양태에서, BET 억제제 (예를 들어, CPI-0610)는 헵시딘 중화제 (예를 들어, 본원에 기재된 헵시딘 중화제)와 조합된다. 그러나, 일부 실시양태에서, BET 억제제 (예를 들어, CPI-0610)는 JAK-STAT 길항제 및/또는 본원에 기재된 임의의 헵시딘 길항제와 조합하여 투여된다.
본 개시내용에 따른 대상체의 성공적인 치료는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 또는 숙련된 진료의에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제 치료는 대상체에서의 혈청 헵시딘 수준에 기초하여 평가된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체에서의 기준선 혈청 헵시딘 수준을 측정하고 (예를 들어, 헵시딘 길항제를 사용한 치료 전에 또는 다르게는 측정 시점에 헵시딘 길항제 치료의 부재 하에), 대상체에서의 치료후 혈청 헵시딘 수준과 비교한다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제가 대상체에서 혈청 헵시딘 수준을 약 1 ng/mL 내지 약 300 ng/mL로 감소시키는 대상체는 성공적으로 치료된다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 대상체에서 혈청 헵시딘 수준을 약 1 ng/mL 내지 약 200 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 10 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 또는 약 10 ng/mL 내지 약 50 ng/mL로 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제 치료는 대상체에서의 혈청 페리틴 수준에 기초하여 평가된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체에서의 기준선 혈청 페리틴 수준을 측정하고 (예를 들어, 헵시딘 길항제로의 치료 전에 또는 다르게는 측정 시점에 헵시딘 길항제 치료의 부재 하에), 대상체에서의 치료후 혈청 페리틴 수준과 비교한다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제가 대상체에서 혈청 페리틴 수준을 약 1 ng/mL 내지 약 200 ng/mL로 감소시키는 대상체는 성공적으로 치료된다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 대상체에서 혈청 페리틴 수준을 약 1 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 25 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 10 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 또는 약 10 ng/mL 내지 약 50 ng/mL로 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제 치료는 대상체에서의 혈청 헤모글로빈 수준에 기초하여 평가된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체에서의 기준선 혈청 헤모글로빈 수준을 측정하고 (예를 들어, 헵시딘 길항제를 사용한 치료 전에 또는 다르게는 측정 시점에 헵시딘 길항제 치료의 부재 하에), 대상체에서의 치료후 혈청 헤모글로빈 수준과 비교한다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제가 대상체에서 혈청 헤모글로빈 수준을 약 0.01 g/dL 내지 약 5 g/dL로 증가시키는 대상체는 성공적으로 치료된다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 대상체에서 혈청 페리틴 수준을 약 0.01 g/dL 내지 약 1 g/dL, 약 0.1 g/dL 내지 약 5 g/dL, 약 1 g/dL 내지 약 5 g/dL, 약 0.01 g/dL 내지 약 0.1 g/dL, 약 0.5 g/dL 내지 약 2.5 g/dL, 또는 약 0.1 g/dL 내지 약 1 g/dL로 감소시킨다.
헵시딘 길항제의 양이 치료 효과를 달성하였는지 여부의 결정은 본원에 제공된 교시에 기초하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 유효량은 치료될 특정한 상태, 상태의 중증도, 연령, 신체 상태, 크기, 성별 및 체중을 포함한 개별 환자 파라미터, 치료 지속기간, 공동 요법 (존재하는 경우)의 성질, 구체적 투여 경로, 및 건강 진료의의 지식 및 경험 내의 기타 요인에 따라 달라진다. 이들 인자는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 단지 상용 실험으로 다룰 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용된 특정 투여 요법, 즉 용량, 시기 및 반복은 본원에 논의된 바와 같이 특정 대상체 및 이러한 대상체의 의료 병력에 따라 달라질 것이다.
경험적 고려사항, 예컨대 최대 효과까지의 시간, 반감기 및/또는 특정 농도 초과의 시간은 일반적으로 투여량의 결정에 기여할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 헵시딘 길항제의 투여량은 항체의 1회 이상의 투여(들)가 제공된 개체에서 실험적으로 결정될 수 있다. 개체는 증분 투여량의 길항제를 받는다. 길항제의 효능을 평가하기 위해, 질환/장애의 지표를 따를 수 있다.
투여 빈도는 청구된 방법에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1회 투여될 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 다수회 투여될 것이다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 9주마다, 또는 10주마다; 또는 매월, 2개월마다, 또는 3개월마다, 또는 그 초과마다 1회이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 매일, 격주, 매주, 격월, 매월, 또는 대상체에게 안전성 위험을 최소화하면서 적합한 (예를 들어, 최대) 효능을 제공하는 임의의 시간 간격으로 투여될 것이다. 일반적으로, 효능 및 치료 및 안전성 위험은 치료 과정 전반에 걸쳐 모니터링될 수 있다.
일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제의 투여는 혈청 헵시딘-25 농도의 감소 및/또는 혈청 TSAT%의 증가를 유발하고, 일부 실시양태에서, 이러한 효과는 일정 기간 (예를 들어, 1개월 이상) 동안 지속된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제의 투여 시기 및 빈도는 1종 이상의 바이오마커, 예를 들어 철 이용률을 평가하거나 가능한 철 과부하를 플래깅하기 위한 기준을 모니터링함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 간헐적으로 또는 특정 바이오마커의 수준, 예컨대 혈청 헵시딘-25 수준 또는 트랜스페린 포화 백분율 (TSAT%)에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바이오마커 수준은 대상체가 치료를 위한 후보인지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 바이오마커는, 예를 들어 헵시딘 길항제를 사용한 치료를 계속할지 또는 치료를 재개할지 또는 치료를 중단할지를 결정하는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체의 TSAT%가 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상인 경우에 대상체는 치료에 대한 후보가 아닌 것으로 간주될 수 있다. 일부 경우에, 대상체의 TSAT%가 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상인 경우에 헵시딘 길항제를 사용한 진행중인 치료는, 예를 들어 철 과부하를 방지하기 위해 정지되거나 또는 일시적으로 정지될 수 있다. 다른 실시양태에서, 항-HJV 항체의 투여는 대상체의 TSAT%가 95% 이하, 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 또는 30% 이하인 경우에 수행될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 철 과부하를 예방하거나 또는 달리 추가의 치료가 적절한지 여부를 평가하기 위해, 환자가 치료를 받는 동안 또는 치료 의사의 관리 하에, 예를 들어 빈혈에 대해, 예를 들어 연속적으로 또는 주기적으로 대상체의 TSAT%를 모니터링할 수 있다. 그러나, 본원에 제공된 방법에 따라 투여량 및 투여 빈도를 결정하기 위해 다른 적합한 마커 (예를 들어, 페리틴 수준, 혈청 철 수준, 크레아티닌 수준 등 포함)를 모니터링할 수 있음을 이해하여야 한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 제공된 조성물 (예를 들어, 헵시딘 길항제)을 설정된 기간 동안 1회 이상의 간격으로 투여받을 수 있다. 일부 경우에, 대상체가 조성물을 하나 이상의 간격으로 투여받는 동안의 기간은 대상체가 조성물을 투여받지 않는 기간에 의해 분리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 기간의 상대적 지속기간은 치료에 대한 대상체의 반응 또는 질환의 중증도 또는 둘 다에 좌우될 수 있고/거나 치료 의사의 판단에 기초하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 1년의 과정 동안 대상체는 조성물을 2개월 동안 매주, 격주로 또는 매월 투여받을 수 있고, 이어서 투여를 10개월 동안 중단한다. 일부 실시양태에서, 1년의 과정 동안 대상체는 조성물을 3개월 동안 매주, 격주로 또는 매월 투여받을 수 있고, 이어서 투여를 9개월 동안 중단한다. 일부 실시양태에서, 1년의 과정 동안 대상체는 조성물을 4개월 동안 매주, 격주로 또는 매월 투여받을 수 있고, 이어서 투여를 8개월 동안 중단한다. 일부 실시양태에서, 1년의 과정 동안 대상체는 조성물을 5개월 동안 매주, 격주로 또는 매월 투여받을 수 있고, 이어서 투여를 7개월 동안 중단한다. 일부 실시양태에서, 1년의 과정 동안 대상체는 조성물을 6개월 동안 매주, 격주로 또는 매월 투여받을 수 있고, 이어서 투여를 6개월 동안 중단한다. 일부 실시양태에서, 1년의 과정 동안 대상체는 조성물을 7개월 동안 매주, 격주로 또는 매월 투여받을 수 있고, 이어서 투여를 5개월 동안 중단한다. 일부 실시양태에서, 1년의 과정 동안 대상체는 조성물을 8개월 동안 매주, 격주로 또는 매월 투여받을 수 있고, 이어서 투여를 4개월 동안 중단한다. 일부 실시양태에서, 1년의 과정 동안 대상체는 조성물을 9개월 동안 매주, 격주로 또는 매월 투여받을 수 있고, 이어서 투여를 3개월 동안 중단한다. 일부 실시양태에서, 1년의 과정 동안 대상체는 조성물을 10개월 동안 매주, 격주로 또는 매월 투여받을 수 있고, 이어서 투여를 2개월 동안 중단한다. 일부 실시양태에서, 1년의 과정 동안 대상체는 조성물을 2개월 투약, 2개월 휴약; 또는 3개월 투약, 3개월 휴약; 또는 4개월 투약, 4개월 휴약 동안 매주, 격주로 또는 매월 투여받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 비경구로 투여될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여되는 조성물은 피하, 피내, 정맥내, 복강내, 종양내, 근육내, 관절내, 동맥내 또는 주입 기술에 의해 투여될 수 있다. 또한, 이는 주사가능한 데포 투여 경로를 통해, 예컨대 1-, 3- 또는 6-개월 데포 주사가능한 또는 생분해성 물질 및 방법을 사용하여 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 헵시딘 길항제는 정맥내로 투여된다.
실시예
실시예 1: 헵시딘 길항제를 사용한 골수섬유증-관련 빈혈의 치료
철-제한된 적혈구생성은 절대적 및 기능적 철 결핍 (FID) 둘 다의 경우에 발생한다. FID는 효과적인 적혈구생성에 용이하게 이용가능한 철 요구량과 혈청 철 사이의 불균형을 특징으로 하는 철-제한된 적혈구생성의 상태를 나타낸다. FID에서, 신체가 충분한 또는 증가된 전신 철 저장을 갖는 경우에도, 철은 격리되고 적혈구생성에 이용가능하지 않다 (도 3a). FID는 철 저장 수준에 비해 헵시딘의 증가로 인한 것으로 나타났다. 증가된 헵시딘은 FID와 연관된 질환, 예컨대 염증 (예를 들어, 골수섬유증, 혈액투석시 만성 신장 질환 (CKD-HD), 자가면역 등), 철 과부하 (예를 들어, 골수섬유증, CKD), 유전 질환 (예를 들어, 철-불응성 철 결핍성 빈혈 (IRIDA)), 요독 (예를 들어, CKD), 감소된 클리어런스 (예를 들어, 복막 투석시 만성 신장 질환 CKD-PD)), 및 암에서 관찰된다.
FID는 질환의 병인과 관계없이 염증에 의한 빈혈 및 만성병빈혈 (AI/ACD)의 공통 특색이다. 빈혈에 대한 FID의 기여는 질환들 사이에 그리고 동일한 질환을 갖는 환자들 사이에 달라진다 (AI/ACD는 상이한 병인학적 인자를 가짐) (도 3b). FID의 다양한 병인 중에서 공유된 특색은 증가된 헵시딘 수준, 및 증가된 철 저장에 충분하다는 것이다 (도 3c).
본 개시내용은, 적어도 부분적으로, 헵시딘 길항제를 사용하여 FID를 갖는 환자 (예를 들어, 골수섬유증 환자)에서 헵시딘 수준을 감소시켜 정상 적혈구생성을 회복하는 것을 추구한다.
HAMP 유전자는 헵시딘 전구체 단백질을 코딩하며, 이는 주로 간에서 간세포에 의해 발현되고, 간외 조직에서는 다른 세포에 의해 보다 낮은 수준으로 발현된다. 전구체 단백질은 후속적으로 절단되어 생물활성 헵시딘을 생성한다. HAMP 유전자의 전사 조절인자는 BMP 신호전달 및 JAK-STAT3 신호전달을 포함한다. 헤모쥬벨린 (HJV)은 BMP 신호전달에 의해 헵시딘 발현을 유도하는데 있어서 중요한 공-수용체이다. HJV-유도된 BMP 신호전달 경로 및/또는 JAK-STAT3 신호전달 경로의 임의의 성분을 표적화함으로써 이들 경로의 억제를 통해 헵시딘 발현을 감소시킬 수 있다. HJV-유도된 BMP 신호전달 경로를 표적화함으로써 헵시딘 수준을 감소시키기 위해, BMP 길항제 (예를 들어, BMP6 길항제), HJV 길항제 (예를 들어, 항-HJV 항체, HJV-Fc), BMP 수용체 길항제, SMAD1/5/8 길항제, 또는 헵시딘 중화제를 사용할 수 있다 (도 3g).
예를 들어, 항-HJV 항체는 헵시딘 합성을 감소시키고 빈혈 중증도를 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Kovacs et al., Anti-hemojuvelin antibody corrects anemia caused by inappropriately high hepcidin levels, Haematologica. 2016 May; 101(5): e173-e176]). 도 3e. 또한, HJV는 매트립타제-2에 의해 조절된다. TMPRSS6 유전자에 의해 코딩되는 매트립타제-2는 유형 II 막횡단 세린 프로테아제 패밀리의 구성원이다. 매트립타제-2는 철 항상성에 필수적인 것으로 확립되었다. TMPRSS6은 간에서 주로 발현되고, 막 결합된 헤모쥬벨린을 절단함으로써 헵시딘의 생산을 음성 조절한다 (예를 들어, 문헌 [Du X., et al. (2008). The serine protease TMPRSS6 is required to sense iron deficiency. Science 320 1088-1092]) (도 3f). 따라서, 간 세포에서 매트립타제-2 발현을 증가시키는 것이 헵시딘 발현을 음성 조절하는 또 다른 방법일 수 있다.
또한, 액티빈 B는 간 세포에서의 SMAD1/5/8 신호전달 및 헵시딘 발현을 정규 SMAD2/3 신호전달과 유사한 정도로, 및 BMP6과 비교하여 유사하거나 약간 감소된 효력으로 자극할 수 있는 것으로 나타났다. 액티빈 B는 고전적인 액티빈 유형 II 수용체 ACVR2A 및 ACVR2B, 비-정규 BMP 유형 I 수용체 액티빈 수용체-유사 키나제 2 및 액티빈 수용체-유사 키나제 3, 및 SMAD5를 통해 헵시딘을 자극한다. 공-수용체 헤모쥬벨린은 액티빈 B에 결합하고, 액티빈 B-SMAD1/5/8 신호전달을 용이하게 한다 (문헌 [Canali et al., Activin B Induces Noncanonical SMAD1/5/8 Signaling via BMP Type I Receptors in Hepatocytes: Evidence for a Role in Hepcidin Induction by Inflammation in Male Mice, Endocrinology. 2016 Mar; 157(3): 1146-1162]). 도 4는 액티빈 B가 간세포에서 헵시딘 조절을 매개한다는 것을 도시한다.
골수섬유증 (MF)은 골수 섬유증을 유발하는 비정상적 혈액 줄기 세포의 증식을 특징으로 하는 골수증식성 장애이다. 건강한 혈액 세포 (혈소판 생성을 담당하는 거핵구 및 적혈구)의 생성이 손상된다. 몇몇 유전자가 병인에 연루되어 있는데, 대부분의 환자는 구성적으로 활성인 JAK/STAT 신호전달 및 기능장애성 조혈을 유발하는 JAK2 돌연변이를 보유하고 (문헌 [Kralovics R, 2005]), 이어서 CALR 및 MPL이 뒤따른다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증에 연루된 분자 유전자좌는 JAK2, CALR, MPL, ASXL1, SRSF2, IDH1/2, TET2, EXH2, U2AF1, 및 CBL을 포함한다.
MF는 본태성 혈소판혈증 (ET) 및 진성 다혈구혈증 (PV)을 또한 포함하는 부류인 3종의 필라델피아-음성 골수증식성 신생물 (MPN) 중 하나이다. MF는 원발성 MF (PMF) 및 속발성 MF (SMF)로 분류될 수 있다. PMF 및 SMF는 빈혈, 피로 및 비장비대를 포함하는 유사한 임상 프로파일을 가지며, 이는 흔한 증상이다.
PMF는 가장 일반적으로 단일 조혈 줄기 세포 내에서의 드라이버 돌연변이의 결과이다. PMF 환자의 약 95%는 3종의 유전자: JAK2 (63%), CALR (25%), 및 MPL (7%) 중 1종에서 돌연변이를 갖는다 (문헌 [Klampf T, 2013; Nangalia J, 2013; Cazzola M, 2014; Tefferi A, 2014c]). 이들 돌연변이 중 일부는 상호 배타적이다 (문헌 [Cazzola M, 2014; Tapper W, 2015]). 환자의 10% 미만에서 질환은 (공지된) 돌연변이에 의해 유도되지 않는다 (문헌 [Tefferi A, 2014c; Tefferi A, 2016]). 체세포 JAK2V617F는 기능-획득 돌연변이이고, MF와 연관된 유일한 JAK2 돌연변이이다. 244명의 MPN 환자의 연구에서, PMF를 갖는 환자의 57%는 JAK2V617F 돌연변이를 가졌다 (문헌 [Kralovics R, 2005]). MF 환자에서 MPL 유전자에 대한 또 다른 공통 돌연변이가 확인되었다 (MPL W515L/K 돌연변이; 문헌 [Guglielmelli P, 2007]). JAK2 및 MPL과는 달리, CALR은 유의하게 더 많은 돌연변이성 변이를 가지며; 약 140개의 CALR 돌연변이가 19개의 변이체를 갖는 것으로 확인되었고, 엑손 9 돌연변이가 MF 환자에서 가장 빈번하게 발견된다 (문헌 [Nangalia J, 2013]). TET2, ASXL1, SRSF2, IDH1/2, U2AF1 및 CBL을 포함한 추가의 유전자좌가 PMF에 연루되었다. MF 환자의 80% 초과는 이들 추가의 돌연변이 중 적어도 하나를 갖는다 (문헌 [Tefferi A, 2016]). 이들 돌연변이 중 하나의 존재는 질환 진행 및 예후에 부정적으로 영향을 미칠 것이다 (문헌 [Lasho TL, 2012; Vannucchi AM, 2013]).
SMF는 PMF와 그의 병인에서 많은 유사성을 공유하며, 이는 공통 유전적 메카니즘 JAK2, CALR 및 MPL 드라이버 돌연변이가 PV 및 ET 둘 다에서 통상적으로 발견된다는 것을 시사한다. PMF 환자와 비교하여 유사한 돌연변이 비가 ET 환자에서 발견된다 (JAK2 [58%], CALR [23%], 및 MPL [4%]) (문헌 [Elala Y, 2015]).
골수섬유증 환자에서, 모든 MF 환자의 약 32.2% 또는 새로 진단된 환자의 33.3%가 FID를 나타냈다. 추가로, 증가된 수준의 헵시딘은 감소된 헤모글로빈 및 철 과부하와 연관된다 (문헌 [Pardanani et al., Associations and Prognostic Interactions Between Circulating Levels of Hepcidin, Ferritin and Inflammatory Cytokines in Primary Myelofibrosis, Am J Hematol. 2013 Apr;88(4):312-6]). 이러한 환자는 열등한 생존이 예상되었다. FID는 골수섬유증에서의 더 나쁜 QoL 점수와 연관되고, IL-6은 빈혈 MF 환자에서 더 높았다 (문헌 [Birgegard et al., Inflammatory Functional Iron Deficiency Common in Myelofibrosis, Contributes to Anaemia and Impairs Quality of Life. From the Nordic MPN Study Group, Eur J Haematol. 2019 Mar;102(3):235-240]). 골수섬유증에서, 헵시딘 합성을 유도하는 염증유발 시토카인, 예컨대 IL-6 및 온코스타틴-M이 전형적으로 증가되고, 이는 철 격리, 대식세포 철 로딩, 뿐만 아니라 골수 증식 및 대식세포 활성화와 연관된다 (도 1 및 2).
골수섬유증의 현행 표준 관리는 환자가 있는 위험 카테고리에 따라 개별 환자에 맞추어진다 (도 5a). 승인된 JAK1/JAK2 억제제 룩솔리티닙 (자카피) 및 JAK2 억제제 페드라티닙 (FED)은 비장비대 및 증상을 개선시키지만 빈혈을 악화시킨다. 실험 작용제 모멜로티닙은 중증 빈혈을 유발하지 않으면서 JAK 억제제를 사용하여 MF를 치료하는데 통찰을 제공한다. 모멜로티닙은 JAK1, JAK2 및 또한 ACVR1 (HJV 신호전달 파트너)을 억제한다. 이는 질환 증상을 개선시킬 수 있고 빈혈을 개선시킨다. HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제 및 JAK/STAT 억제제의 조합 요법은 MF 증상을 감소시키고 동시에 FID 유도된 빈혈을 완화시키는데 효과적일 수 있다.
실시예 2: 항-HJV 항체는 비-인간 영장류에서 IL-6 유도된 헵시딘 발현을 감소시킴
도 1에 도시된 바와 같이, 골수섬유증에서, 헵시딘 합성을 유도하는 염증유발 시토카인, 예컨대 IL-6 및 온코스타틴-M이 전형적으로 증가되고, 이는 철 격리, 대식세포 철 로딩, 뿐만 아니라 골수 증식 및 대식세포 활성화와 연관된다. IL-6이 실제로 헵시딘 발현을 증가시키는지 여부 및 항-HJV 항체가 비-인간 영장류에서 IL-6에 의해 유도된 헵시딘 발현을 억제할 수 있는지 여부를 시험하기 위해, 시노를 제1일에 IL-6으로 챌린지하고, 3개의 군으로 나누었다. 제4일에, 군 1의 시노는 비히클 대조군을 받았고, 군 2의 시노는 0.6 mg/kg의 항-HJV 항체 (CDR-H1: 서열식별번호: 1, CDR-H2: 서열식별번호: 2, CDR-H3: 서열식별번호: 3, CDR-L1: 서열식별번호: 7, CDR-L2: 서열식별번호: 8, 및 CDR-L3: 서열식별번호: 9)를 받았고, 군 3의 시노는 6.0 mg/kg의 동일한 항-HJV 항체를 받았다. 제11일에, 모든 3개의 군에서 시노를 IL-6으로 다시 챌린지하고, 모든 시노에서의 혈장 헵시딘-25를 측정하였다. 도 6에 나타난 바와 같이, IL-6 챌린지는 시노의 3개의 군 모두에서 챌린지-전 기준선 (BL)과 비교하여 제1일에 혈장 헵시딘-25 농도를 증가시켰다. 제11일에 제2 IL-6 챌린지 후, 군 1의 시노는 제1일에 관찰된 것과 유사한 혈장 헵시딘-25의 증가를 나타냈다. 그러나, 군 2 (0.6 mg/kg 항-HJV 항체) 및 군 3 (6 mg/kg 항-HJV 항체)의 시노에서, 항-HJV 항체의 존재는 제11일에 혈장 헵시딘-25의 IL-6 유도된 증가를 용량-의존성 방식으로 방지하였다. 즉, 항-HJV 항체는 시노에서 염증-유도된 (IL 6) 헵시딘 증가를 용량-의존성 방식으로 방지하는데 효과적이었다. 이들 결과는 항-HJV 항체가 IL-6 신호전달 경로에 의해 유도된 헵시딘 발현을 억제할 수 있음을 시사한다.
등가물 및 범위
청구항에서, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the"와 같은 관사)는 반대로 표시되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않은 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 군 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그와 관련되는 경우에 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 정확히 하나의 군 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나 또는 달리 그와 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나 또는 달리 그와 관련되는 실시양태를 포함한다.
또한, 본 발명은 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입된 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속하는 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속하는 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가 목록으로서, 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷으로 제시되는 경우, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)는 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다. 편의상, 이들 실시양태는 본원에서 그런 말로 구체적으로 제시되지 않았다.
본 명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 어구 "및/또는"은 이와 같이 결합된 요소 중 "어느 하나 또는 둘 다", 즉 일부 경우에는 결합하여 존재하고 다른 경우에는 분리되어 존재하는 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 열거된 복수의 요소는 동일한 방식으로, 즉 그렇게 결합된 요소 중 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. 구체적으로 식별된 요소와 관련되든 관련되지 않든, "및/또는" 절에 의해 구체적으로 식별된 요소 이외의 다른 요소가 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, "포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용되는 경우, 한 실시양태에서, A 단독 (B 이외의 요소를 임의로 포함함); 또 다른 실시양태에서, B 단독 (A 이외의 요소를 임의로 포함함); 또 다른 실시양태에서, A 및 B 둘 다 (다른 요소를 임의로 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
본원 명세서 및 청구범위에서 사용된 "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로, 즉 다수의 요소 또는 요소 목록 중 적어도 하나를 포함할 뿐만 아니라 하나 초과, 및 임의로 추가의 열거되지 않은 항목을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. "~중 오직 하나" 또는 "~중 정확히 하나", 또는 청구범위에서 사용될 때, "~로 이루어진"과 같이 달리 명백하게 나타낸 용어만이 다수의 요소 또는 요소 목록 중 정확히 하나의 요소를 포함하는 것을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본원에 사용된 용어 "또는"은 "어느 하나", "중 하나", "중 단지 하나" 또는 "중 정확히 하나"와 같은 배타성의 용어가 선행될 때 배타적 대안 (즉, "하나 또는 다른 하나이지만 둘 다는 아님")을 나타내는 것으로만 해석될 것이다. "본질적으로 이루어진"은 청구범위에 사용될 때 특허법의 분야에서 사용되는 바와 같은 그의 통상적인 의미를 가질 것이다.
하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 본원 명세서 및 청구범위에 사용된 어구 "적어도 하나"는 요소의 목록에서 요소 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는 적어도 하나의 요소를 의미하지만, 요소의 목록 내에 구체적으로 열거된 각각의 및 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니며, 요소의 목록에서 요소의 임의의 조합을 배제하지는 않는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 정의는 또한, 구체적으로 확인된 요소와 관련되든 관련되지 않든, 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 목록 내에서 구체적으로 확인된 요소 이외의 요소가 임의로 존재할 수 있다는 것을 허용한다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 한 실시양태에서, B가 존재하지 않는, 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A (및 임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, A가 존재하지 않는, 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B (및 임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A, 및 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B (및 임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
또한, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 1개 초과의 단계 또는 작용을 포함하는 본원에 청구된 임의의 방법에서, 방법의 단계 또는 작용의 순서는 반드시 방법의 단계 또는 작용이 언급된 순서로 제한되지는 않는 것으로 이해되어야 한다.
청구범위 뿐만 아니라 상기 명세서에서, 모든 연결 어구, 예컨대 "포함하는", "비롯한", "보유하는", "갖는", "함유하는", "수반하는", "보유한", "로 구성된" 등은 개방형인 것으로, 즉 포함하나 이에 제한되지는 않는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 단지 연결 어구 "로 이루어진" 및 "로 본질적으로 이루어진"은 각각 미국 특허청 특허 심사 절차 매뉴얼, 섹션 2111.03에 기재된 바와 같이 폐쇄형 또는 반-폐쇄형 연결 어구일 것이다. 개방형 연결 어구 (예를 들어, "포함하는")를 사용하여 본원에 기재된 실시양태는 또한 대안적 실시양태에서 개방형 이행 어구에 의해 기재된 특색"으로 이루어진" 및 "으로 본질적으로 이루어진" 것으로 고려된다는 것이 인지되어야 한다. 예를 들어, 본 출원이 "A 및 B를 포함하는 조성물"을 기재하는 경우, 본 출원은 또한 대안적 실시양태 "A 및 B로 이루어진 조성물" 및 "A 및 B로 본질적으로 이루어진 조성물"을 고려한다.
범위가 주어지는 경우, 끝점이 포함된다. 또한, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
본원은 다양한 허여 특허, 공개 특허 출원, 학술지 및 기타 간행물을 인용하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참고문헌과 본 명세서 사이에 상충이 존재하는 경우, 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 배제가 본원에 명시적으로 제시되지 않더라도 이들은 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련되든 관련되지 않든 임의의 이유로 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만을 사용하여 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 본 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 알 것이다.
본원의 변수의 임의의 정의에서 화학적 기의 목록의 언급은 임의의 단일 기 또는 열거된 기의 조합으로서의 그 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수에 대한 실시양태의 언급은 임의의 단일 실시양태로서의 또는 임의의 다른 실시양태 또는 그의 부분과 조합된 그러한 실시양태를 포함한다. 본원의 실시양태의 언급은 임의의 단일 실시양태로서 또는 임의의 다른 실시양태 또는 그의 부분과 조합된 그러한 실시양태를 포함한다.
SEQUENCE LISTING <110> Disc Medicine, Inc. <120> METHODS FOR TREATING MYELOFIBROSIS AND RELATED CONDITIONS <130> D0842.70000WO00 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 63/072,057 <151> 2020-08-28 <150> US 63/063,761 <151> 2020-08-10 <150> US 62/907,227 <151> 2019-09-27 <160> 36 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 1 Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 2 Met Ile Tyr Tyr Asp Ser Ser Glu Lys His Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 3 Gly Thr Thr Pro Asp Tyr 1 5 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 4 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Ser Ser Asp Gly Asp Thr Phe Leu Glu 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 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Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile Tyr Tyr Asp Ser Ser Glu Lys His Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Thr Thr Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 26 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 26 Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Ser Ser 20 25 30 Asp Gly Asp Thr Phe Leu Glu Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Val Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Thr His Asp Pro Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 27 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 27 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile Tyr Tyr Asp Ser Ser Glu Lys His Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Thr Thr Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 28 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 28 Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Glu Ser 20 25 30 Asp Gly Tyr Thr Phe Leu His Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala 85 90 95 Thr His Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 29 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 29 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Met Ile Tyr Tyr Asp Ser Ser Glu Lys His Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Thr Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 30 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 30 Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Asp Thr Phe Leu His Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Val Ser His Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala 85 90 95 Thr His Asp Pro Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 31 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 31 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Tyr Tyr Asp Ser Ser Glu Lys His Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Thr Thr Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 32 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 32 Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Gly Thr Phe Leu Glu Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala 85 90 95 Thr His Asp Pro Leu Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 33 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 33 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 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Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 35 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 35 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Ser Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Asp Phe 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Ile Glu Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Asn Gly Asn Gly Tyr Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 36 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 36 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Gly Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg

Claims (93)

  1. 골수섬유증을 갖는 대상체에게 유효량의 헵시딘 길항제를 투여하는 것
    을 포함하는, 골수섬유증을 갖는 대상체에서 빈혈을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 대상체가 손상된 철 이용률/기능적 철 결핍을 갖는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 헵시딘 길항제가 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제가 BMP 길항제인 방법.
  5. 제4항에 있어서, BMP 길항제가 BMP2, BMP4, BMP5 또는 BMP6 길항제인 방법.
  6. 제5항에 있어서, BMP 길항제가 BMP6 길항제인 방법.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제가 그의 표적 분자를 선택적으로 억제하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 표적 분자가 BMP 수용체인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제가 참조 분자와 비교하여 그의 표적 분자를 선택적으로 억제하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 참조 분자가 JAK2인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제가 키나제 효력 검정으로 측정시 참조 분자에 대한 반수 최대 억제 농도 (IC50)가 표적 분자에 대한 IC50보다 적어도 10배 더 높도록 (예를 들어, 101 내지 106배 더 높은 범위이도록) 참조 분자와 비교하여 그의 표적 분자를 선택적으로 억제하는 것인 방법.
  12. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제가 sHJV 또는 가용성 헤모쥬벨린-Fc 융합 단백질인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 가용성 HJV-Fc 융합 단백질이 FMX8인 방법.
  14. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제가 BMP6 중화 항체인 방법.
  15. 제14항에 있어서, BMP6 중화 항체가 LY311359, CSJ137, 또는 KY1070인 방법.
  16. 제3항 또는 제4항에 있어서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제가 SST0001, RO-82, RO-68, NAc-91 및 NacRO-00으로부터 선택되는 변형된 헤파린인 방법.
  17. 제3항 또는 제4항에 있어서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제가 재조합 SMAD6 또는 SMAD7인 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 헵시딘 길항제가 헵시딘 중화제인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 헵시딘 중화제가 헵시딘에 결합하여 이를 중화시키는 PEG화 L-입체이성질체 RNA 압타머인 NOX-94인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 헵시딘 중화제가 헵시딘에 대한 안티칼린인 PRS-080인 방법.
  21. 제18항에 있어서, 헵시딘 중화제가 헵시딘을 표적화하는 모노클로날 항체인 LY2787106인 방법.
  22. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제가 ALK2 길항제인 방법.
  23. 제22항에 있어서, ALK2 길항제가 INCB000928, KER-047 또는 BLU-782인 방법.
  24. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 헵시딘 길항제가 헤모쥬벨린 길항제인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 헤모쥬벨린 길항제가 항-헤모쥬벨린 항체인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 항-헤모쥬벨린 항체가 RGMa 및 RGMb에 비해 RGMc에 우선적으로 결합하는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 항-헤모쥬벨린 항체가 100 nM 미만의 평형 해리 상수 (KD)로 RGMc에 결합하는 것인 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항-HJV 항체가 HJV-35202인 방법.
  29. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항-HJV 항체가 표 1의 항-HJV 항체인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 항-헤모쥬벨린 항체가
    (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 중쇄 영역; 및/또는
    (b) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 경쇄 영역
    을 포함하는 것인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 항-헤모쥬벨린 항체가
    (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 중쇄 영역; 및/또는
    (b) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 경쇄 영역
    을 포함하는 것인 방법.
  32. 제29항에 있어서, 항-헤모쥬벨린 항체가
    (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 중쇄 영역; 및/또는
    (b) 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 경쇄 영역
    을 포함하는 것인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 항-헤모쥬벨린 항체가
    (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 중쇄 영역; 및/또는
    (b) 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 경쇄 영역
    을 포함하는 것인 방법.
  34. 제29항에 있어서, 항-헤모쥬벨린 항체가
    (a) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 중쇄 영역; 및
    (b) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 가변 경쇄 영역
    을 포함하는 것인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 JAK2, LNK, PPM1D, MPL, ASXL1, TET2, NFE2, SH2B3, SF3B1 또는 CALR 내에 골수섬유증 개시 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 후성적 조절 또는 스플라이싱에 수반되는 유전자, 즉 ASXL1, DNMT3A, TET2, SRSF2, U2AF1, EZH2 또는 SF3B1 내에 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 MBN-BP로의 진행의 위험과 연관된 IDH1/2 내에 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 엑손 12 또는 엑손 14 내에 개시 돌연변이를 갖는 인간 JAK2 유전자를 함유하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, JAK2 유전자 내의 개시 돌연변이가 엑손 14에 존재하고, V617F 치환을 생성하는 것인 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 골수섬유증이 대상체에서 염증유발 시토카인 (예를 들어, IL-6, 온코스타틴-M)의 증가된 수준과 연관된 것인 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 MPN과 연관된 체질 또는 미세혈관 증상을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 대상체가 혈전색전성 또는 출혈성 합병증을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 것인 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 MPN-모세포기 급성 골수성 백혈병 (AML)을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 것인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 거핵구에서 리보솜병증을 나타내는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 대상체가 특히 거핵구에서 감소된 GATA1 발현을 나타내는 것인 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 대상체가 거핵구성 기능 또는 성숙에서의 결함을 나타내는 것인 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 영양 철 결핍을 갖지 않는 것인 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 100 μg/L 초과의 페리틴 수준을 갖는 것인 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 26 pg/세포 미만의 망상적혈구 헤모글로빈 함량을 갖는 것인 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 50% 미만의 트랜스페린 포화 수준을 갖는 것인 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 2000 μg/g 건조 중량 초과의 간 철 수준을 갖는 것인 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 50 μg/dL 미만의 범위의 혈청 철 수준을 갖는 것인 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 400 μg/dL 미만의 범위의 총 철 결합 능력을 갖는 것인 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 55 ng/ml 초과의 범위의 헵시딘 수준을 갖는 것인 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 1.8 pg/mL 초과의 IL-6 수준을 갖는 것인 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 2 mg/dL 초과의 혈청 크레아티닌 값을 갖는 것인 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 1.5 내지 2.0 g/dL 또는 2.0 내지 4.0 g/dL 또는 정상 헤모글로빈 수준보다 더 낮은 범위의 헤모글로빈 수준을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 대상체가 10 g/dL 미만의 혈청 헤모글로빈 수준을 나타내는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 대상체가 8 g/dL 미만의 혈청 헤모글로빈 수준을 나타내는 것인 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 헵시딘 길항제의 투여가 헤모글로빈 수준을 기준선으로부터 적어도 1 g/dL 증가시키는 것인 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 혈소판감소증, 빈혈 및/또는 호중구감소증을 나타내는 것인 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 1회 이상의 수혈을 받았던 것인 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 수혈-의존성 빈혈을 갖는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 12주 기간에 걸쳐 다수의 수혈을 받았던 것인 방법.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 필라델피아 염색체-음성 골수증식성 신생물 (MPN)에 대한 치료로서 JAK/STAT 길항제의 1회 이상의 투여를 이전에 받았던 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 대상체가 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판혈증 (ET), 또는 전섬유화/초기 단계 원발성 골수섬유증 (전-MF)에 대한 치료로서 JAK/STAT 길항제를 받았던 것인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 대상체가 골수섬유증에 대한 치료로서 JAK/STAT 길항제를 받았던 것인 방법.
  68. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 JAK/STAT 길항제를 사용한 치료를 2-6주 동안 받았던 것인 방법.
  69. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, JAK/STAT 길항제가 JAK1 또는 JAK2에 대해 선택적인 것인 방법.
  70. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, JAK/STAT 길항제가 ACVR1/ALK2에 대해 활성이 아닌 것인 방법.
  71. 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, JAK/STAT 길항제가 룩솔리티닙, 페드라티닙, 파크리티닙, 바리시티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙 또는 NSC13626인 방법.
  72. 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, JAK/STAT 길항제가 IL6 매개된 STAT3 활성화를 억제하는 것인 방법.
  73. 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, JAK/STAT 길항제가 GS-0387 또는 CYT-387인 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  75. 제74항에 있어서, 추가의 치료제가 GDF 트랩, 브로모도메인 및 말단외 도메인 (BET) 억제제, 적혈구생성 자극제 또는 면역조정제로부터 선택되는 것인 방법.
  76. 제75항에 있어서, GDF 트랩이 소타테르셉트, 루스파테르셉트 또는 KER-050인 방법.
  77. 제75항에 있어서, BET 억제제가 CPI-0610인 방법.
  78. 제75항에 있어서, 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제가 포말리도미드, 다나졸, 프레드니손, 탈리도미드 또는 레날리도미드인 방법.
  79. 제75항에 있어서, 적혈구생성 자극제가 에리트로포이에틴 (EPO)인 방법.
  80. 골수섬유증을 갖는 대상체에게 유효량의 헵시딘 길항제 및 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 골수섬유증을 갖는 대상체에서 빈혈을 치료하는 방법.
  81. 제80항에 있어서, 헵시딘 길항제가 HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제, 또는 헵시딘 중화제인 방법.
  82. 제81항에 있어서, HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제가 BMP 길항제, HJV 길항제, BMP6을 표적화하는 변형된 헤파린, 또는 재조합 SMAD6 또는 SMAD7인 방법.
  83. 제82항에 있어서, BMP 길항제가 LY311359, CSJ137, 및 KY1070으로부터 선택되는 BMP6 중화 항체인 방법.
  84. 제81항에 있어서, HJV-유도된 BMP 신호전달 길항제가 HJV 길항제인 방법.
  85. 제84항에 있어서, HJV 길항제가 항-HJV 항체인 방법.
  86. 제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 GDF 트랩, JAK/STAT 억제제, BET 억제제, 적혈구생성 자극제 또는 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제로부터 선택되는 것인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 추가의 치료제가 GDF 트랩인 방법.
  88. 제87항에 있어서, GDF 트랩이 소타테르셉트, 루스파테르셉트 또는 KER-050인 방법.
  89. 제86항에 있어서, JAK/STAT 억제제가 룩솔리티닙, 페드라티닙, 파크리티닙, 바리시티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, NSC13626 또는 모멜로티닙인 방법.
  90. 제86항에 있어서, BET 억제제가 CPI-0610인 방법.
  91. 제86항에 있어서, 면역조정제/에리트로포이에틴 자극제가 포말리도미드인 방법.
  92. 제86항에 있어서, 적혈구생성 자극제가 에리트로포이에틴 (EPO)인 방법.
  93. JAK-STAT 길항제에 대한 유해 반응을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 대상체에게 유효량의 헤모쥬벨린-유도된 BMP 신호전달 길항제를 투여하는 것을 포함하는, JAK-STAT 길항제에 대한 유해 반응을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
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