JP2023549835A - がんを治療する材料及び方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量のＭＡＬＴ－１阻害剤を対象に投与することを含み、任意選択で、チェックポイント阻害剤と組み合わせて、ＭＡＬＴ－１阻害剤が、治療サイクルにわたって連続的な１日用量で投与される、方法を提供する。【選択図】なし

Description

固形腫瘍は、それらを制御又は拒絶する可能性を有するエフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）、並びにＴｅｆｆの機能を制限し、それによって腫瘍成長を促進する制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）によって浸潤される^１。Ｔｅｆｆの抗腫瘍活性は、治療的に引き出され、現在、いくつかの選択された形態のヒトがんの治療のために利用されている。しかしながら、弱い腫瘍関連炎症応答及びＴｒｅｇの免疫抑制機能は、腫瘍免疫療法のより広範な有効性に対する主要な障害である^２。

いくつかの態様では、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量のＭＡＬＴ－１阻害剤を対象に投与することを含み、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、治療サイクルにわたって連続用量で投与される、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象にチェックポイント阻害剤を投与することを更に含む。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、小分子である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、ＭＩ－２若しくはその類似体、ＭＩ－２Ａ１、ＭＩ－２Ａ２、ＭＩ－２Ａ３、ＭＩ－２Ａ４、ＭＩ－２Ａ５、ＭＩ－２Ａ６、ＭＩ－２Ａ７、ピラゾロピリミジン誘導体、フェノチアジン誘導体、チアゾロ－ピリジン誘導体、若しくはテトラペプチドＺ－ＶＲＰＲ－ＦＭＫ、又はその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、メパジン、チオリダジン、若しくはプロマジン、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、（Ｓ）－メパジン、又はその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、ＭＡＬＴ－１プロテアーゼ生化学活性アッセイで評価される場合、２０～２０００ｎＭのＩＣ_５０を有する（実施例１を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、２００～１０００ｎＭのＩＣ_５０を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、３００～１０００ｎＭのＩＣ_５０を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、５０～２５０ｎＭのＩＣ_５０を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、２００～５００ｎＭのＩＣ_５０を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、１００～４００ｎＭのＩＣ_５０を有する。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、１超のｃＬｏｇＰの分配係数を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、２ｃＬｏｇＰ～５ｃＬｏｇＰの範囲の分配係数を有する。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、６より大きいｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、６．５～１１の範囲のｐＫａを有する。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、末梢循環Ｔｒｅｇを枯渇させない。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴＹ－１阻害剤は、自己免疫疾患を誘導しない。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、対象における血清ＩｇＥの量を増加させない。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、対象における血清ＩｇＧの量を増加させない。

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＮＫＧ２Ａ抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１抗体である。例示的な抗ＰＤ１抗体としては、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、チシエリズマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ及びダブラフェニブ＋トラメチニブ、シムチリマブ（Ｔｙｖｙｔ（登録商標））、ＪＴＸ－４０１４、ドスタリマブ、レチファンリマブ、ＵＮＰ－１２、及びピディリズマブが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤＬ１抗体である。例示的な抗ＰＤＬ１抗体としては、アテゾリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、アベルマブ、及びデュルバルマブが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、３週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、６週間に１回投与される。

本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、治療されるがんは、がん腫、黒色腫、肉腫、骨髄腫、白血病、又はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、又は子宮頸がんである。

いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。例示的な固形腫瘍は、副腎皮質腫瘍、歯槽軟部肉腫、軟骨肉腫、結腸直腸がん、類腱腫、脱形成性小丸細胞腫瘍、内分泌腫瘍、内胚葉洞腫瘍、類上皮血管内皮腫、ユーイング肉腫、生殖細胞腫瘍（固形腫瘍）、骨及び軟部組織の巨大細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞がん、黒色腫、腎腫、神経芽腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫（ＮＲＳＴＳ）、骨肉腫、傍脊柱肉腫、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、又はウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、提示される定義された要素に加えて、他の要素も存在することができることを意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の使用は、限定ではなく、包含を示す。

「からなる」という用語は、本明細書に記載される組成物、方法、及びそれらのそれぞれの成分を指し、実施形態のその説明に記載されていない任意の要素を除外する。

本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という用語は、所与の実施形態に必要な要素を指す。この用語は、技術の実施形態の基本的かつ新規又は機能的な特徴に物質的に影響を及ぼさない追加の要素の存在を許容する。

「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形の用語は、文脈が別途明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。同様に、「又は」という用語は、文脈が別途明確に示さない限り、「及び」を含むことが意図される。本明細書に記載されるものと同様又は等価である方法及び材料を本開示の実施又は試験において使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。「例えば（ｅ．ｇ．）」という略語は、ラテン語のｅｘｅｍｐｌｉ ｇｒａｔｉａに由来し、本明細書において非限定的な例を示すために使用される。したがって、「ｅ．ｇ．」という略語は、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」という用語と同義である。

他の用語は、以下の技術の様々な態様及び実施形態の記述内で定義される。

（Ｓ）－メパジンによる単剤療法及び抗ＰＤ－１阻害剤との（Ｓ）－メパジンの併用療法の両方が、マウスにおける腫瘍体積を減少させることを示すグラフを提供する。 ラットにおける循環Ｔｒｅｇにおける（Ｓ）－メパジン（１５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ経口投薬として）の効果を示すグラフである。 Ｔｒｅｇ再プログラム（免疫抑制の喪失及び炎症誘発性ＩＦＮ－γの分泌）を達成するためのＭＡＬＴ－１プロテアーゼ阻害剤の所望の特異性を示す。 処置動物における（Ｓ）－メパジン（ＭＰＴ－０１１８）がＩｇＥの血清レベルを低下させなかったことを示すグラフである。 処置動物における（Ｓ）－メパジン（ＭＰＴ－０１１８）がＩｇＧの血清レベルを低下させなかったことを示すグラフである。 以下の実施例に記載されるように、１日目に、１６ｍｇ／ｋｇで８時間にわたってマウスに静脈内投与される（Ｓ）－メパジンの血漿薬物動態パラメータを示すグラフである。 以下の実施例に記載されるように、２０日目に、６４ｍｇ／ｋｇで２４時間にわたってマウスに経口投与される（Ｓ）－メパジンの腫瘍薬物動態パラメータを示すグラフである。 以下の実施例に記載されるように、抗ＰＤ１抗体治療の前に、又は抗ＰＤ１抗体治療と同時投与され、ビヒクル若しくは抗ＰＤ－１抗体治療単独と比較される、Ｄ４Ｍ．３Ａ腫瘍を移植され、（Ｓ）－メパジン（ＭＰＴ－０１１８）を投与されたマウスの経時的な腫瘍体積を示すグラフである。 示されるように、２４時間にわたって、６４ｍｇ／ｋｇの経口、１日１回、１日２回、又は１日３回でマウスに投与される（Ｓ）－メパジンの腫瘍濃度を示すグラフである。

健康な組織では、制御性（Ｔｒｅｇ）細胞及びＴエフェクター（Ｔｅｆｆ）細胞は、健康な組織における自己免疫を予防するために平衡状態にある。対照的に、腫瘍組織では、大量のＴｒｅｇが免疫応答を廃止する。タンパク質分解又は遺伝子欠失によるＭＡＬＴ－１足場及びプロテアーゼ機能の両方の障害は、自己免疫毒性をもたらす免疫抑制を引き起こすＴｅｆｆ及びＴｒｅｇ細胞の機能を妨げる。

ＭＡＬＴ－１阻害剤（０．００４μＭのＩＣ５０を有する、ＭＬＴ－９４３）の連続投与は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に悪影響を及ぼし、血清ＩｇＥの増加及びＭＡＬＴ－１プロテアーゼ活性のノックダウンは、血清ＩｇＧを増加させ、したがって、がん治療に対するＭＡＬＴ－１阻害の長期的安全性に疑問を投げかけることが最近報告された。Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，（Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１：７４５，２０２０）は、強力かつ選択的なＭＡＬＴ－１プロテアーゼ阻害剤であるＭＬＴ－９４３を用いた動物試験において、Ｔｒｅｇの重度の減少を観察した。Ｍａｒｔｉｎグループは、様々な投与レジメンがＴｒｅｇ細胞の頻度又はＴｒｅｇ活性化マーカーの発現に影響を及ぼさなかったことを以前の研究が報告したので、ＭＡＬＴ－１阻害剤による療法のためのラセミ酸メパジンの使用に疑問を投げかけた。Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．は、間欠投与（又はＭＬＴ－９４３の急性適用）などの代替戦略は、連続投与で観察される有害な影響を打ち消すために考慮されるべきであると結論付けた。

最大のＭＡＬＴ－１妨害物（ＩＣ５０＜２０ｎＭ）（例えば、ＭＬＴ－９４３）のために最適化されたＭＡＬＴ－１プロテアーゼ阻害剤は、自己免疫毒性をもたらす健康な組織内のＴｒｅｇを不釣り合いに枯渇させる。対照的に、単剤療法として、又はチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される中程度の活性（ＩＣ５０ ２０ｎＭ～２０００ｎＭ）を有する部分的ＭＡＬＴ－１プロテアーゼ阻害剤は、新しいＴｅｆｆ浸潤をもたらす増加したＩＦＮ－γ産生を誘導することによって、固形腫瘍でＴｒｅｇ再プログラムを誘発する用量で、健康な組織における免疫平衡に影響を及ぼさない。したがって、中程度の活性を有するＭＡＬＴ－１プロテアーゼ阻害剤は、自己免疫毒性を引き起こすことなく、抗腫瘍免疫応答を発現する。

本発明者らは、Ｔｒｅｇ再プログラム（ＭＬＴ－９４３について報告された有害な効果なしに、免疫抑制の喪失及び炎症誘発性ＩＦＮ－γの分泌）を達成するためのＭＡＬＴ－１プロテアーゼ阻害剤の所望の効力を同定した。例えば、本発明者らは、ＭＡＬＴ－１阻害剤が中等度の効力を有するＭＡＬＴ－１阻害剤であり、高い細胞透過性を有する場合、ＭＡＬＴ－１阻害剤による連続（すなわち、毎日）投与が可能であり、末梢循環Ｔｒｅｇに対する枯渇効果がないことを同定した。

本明細書で使用される場合、「中等度の効力」という用語は、ＭＡＬＴ－１生化学的活性アッセイで測定される場合、ＭＡＬＴ－１プロテアーゼ活性に対して２０ｎＭ～２０００ｎＭのＩＣ５０を有する化合物を指す。ＩＣ５０は、インビトロでＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性の５０％を阻害するＭＡＬＴ－１阻害剤の濃度として決定される。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害剤は、３００ｎＭ～１０００ｎＭ、２００ｎＭ～５００ｎＭ、１００ｎＭ～４００ｎＭ、又は５０ｎＭ～２５０ｎＭのＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、２０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、１５０ｎＭ、２００ｎＭ、２５０ｎＭ、３００ｎＭ、３５０ｎＭ、４００ｎＭ、４５０ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１０００ｎＭ、１１００ｎＭ、１２００ｎＭ、１３００ｎＭ、１４００ｎＭ、１５００ｎＭ、１６００ｎＭ、１７００ｎＭ、１８００ｎＭ、１９００ｎＭ又は２０００ｎＭのＩＣ５０を有する。

いくつかの実施形態では、中等度の効力のＭＡＬＴ－１阻害剤は、細胞にも高度に透過性である。細胞へのＭＡＬＴ－１阻害剤の透過性は、溶液中のＭＡＬＴ－１阻害剤が細胞膜を横切る速度として測定することができ、分配係数として表される。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、１超のｃｌｏｇＰの分配係数を有する。例えば、いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、１～５（例えば、１、２、３、４、又は５）の範囲のｃｌｏｇＰを有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、６超のｐＫａ（例えば、６、７、８、９、１０、又は１１）を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、６～１１の範囲のｐＫａを有する。

例示的なＭＡＬＴ－１阻害剤の特性を提供する表を以下に示す。

表に示されているように、（Ｓ）－メパジンは、自己免疫の副作用のない細胞透過性のための良好な物理化学的特性を有する中等度の効力のＭＡＬＴ－１阻害剤である。一方、ＭＬＴ－９４３は、細胞透過性の低い非常に強力なＭＡＬＴ－１阻害剤であり、長期間の使用で高い自己免疫副作用を示している。

本明細書に記載されるように、ＭＡＬＴ－１阻害剤の連続的な１日投与は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む、Ｔｒｅｇ以外の免疫細胞の抗腫瘍効果の減衰をもたらす。ＭＡＬＴ－１阻害剤の連続投与は、Ｔｒｅｇを不安定化させ、ＩＦＮ－γ及び／又はＴＮＦ－αを分泌させ、これにより、腫瘍を炎症させ、追加の抗腫瘍エフェクター細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞）を動員することが企図される。

したがって、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量のＭＡＬＴ－１阻害剤を対象に投与することを含み、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、治療サイクルにわたって連続用量で投与される、方法を提供する。本明細書で使用される場合、「連続的」という用語は、治療サイクルの長さのＭＡＬＴ－１阻害剤の毎日の投与を指す。

本開示はまた、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量のチェックポイント阻害剤を対象に投与することと、治療有効量のＭＡＬＴ－１阻害剤を対象に投与することとを含み、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、治療サイクルにわたって連続用量で投与される、方法を提供する。

ＭＡＬＴ－１阻害剤
いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、ＭＡＬＴ－１パラカスパーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１パラカスパーゼ活性の阻害剤は、ＭＡＬＴ－１阻害剤－２（ＭＩ－２、化学名：２－クロロ－Ｎ－［４－［５－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－１－イル］フェニルアセトアミド）である。ＭＩ－２は、ＭＡＬＴ－１に直接結合し、ＭＡＬＴ－１のプロテアーゼ機能を不可逆的に抑制し、Ｔｏｃｒｉｓ、カタログ番号４８４８、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮから市販されている。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１パラカスパーゼ活性の阻害剤は、ＭＩ－２の類似体である。ＭＩ－２（ＭＩ－２Ａ１、ＭＩ－２Ａ２、ＭＩ－２Ａ３、ＭＩ－２Ａ４、ＭＩ－２Ａ５、ＭＩ－２Ａ６、及びＭＩ－２Ａ７）の類似体は、抗ＭＡＬＴ－１パラカスパーゼ活性を有すると同定されており、例えば、Ｆｏｎｔａｎ，Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０１２ Ｄｅｃ １１；２２（６）：８１２－８２４、及びＸｉｎ ＢＴ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２４，２０１６：３３１２－３３２９に更に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

場合によっては、ＭＩ－２の類似体は、ＷＯ２０１４／０７４８１５に開示されており、その開示は、参照によりその全体が組み込まれる。場合によっては、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、ＷＯ２０１４／０７４８１５に開示されている化合物であり、その開示は、その全体が参照により組み込まれる。場合によっては、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、

の構造を有し、破線結合は、結合が存在し得るか、又は存在し得ないことを示し、二重結合がＹ^１とＹ^２との間に存在する場合、Ｙ^１は、Ｎ又はＣＲであり、Ｙ^２は、Ｃであり、Ａｒ^１が存在し、単一結合がＹ^１とＹ^２との間に存在する場合、Ｙ^１は、ＣＲ_２であり、Ｙ^２は、Ｏ又はＳであり、Ａｒ^１は存在せず、各々独立して選択されたＲは、Ｈ又は（Ｃｌ－Ｃ６）アルキルであり、Ｒ^１は、アルキル、アルコキシアルキル、又はアリールアルキルであり、任意のアルキル、アルコキシアルキル、又はアリールアルキルは、ハロ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシで単置換又は独立して多置換され得、ただし、二重結合が酸素原子とＹ^３を含む環との間に存在する場合、Ｒ^１は存在せず、Ａｒ^３は存在し、単一結合が酸素原子と環との間に存在する場合、Ｒ^１は存在し、Ｙと酸素原子を有する炭素原子との間に二重結合が存在し、Ａｒ^３は存在せず、Ａｒ^１は、１～３個のＪ^１基で置換されたフェニルであり、Ｊ^１は、ハロ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシであり、Ａｒ^２は、１～３個のＪ^２基で置換されたフェニルであり、Ｊ^２は、式－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ^２の基であり、Ｒ^２は、アルキル、アリール、又はアリールアミノであり、任意のアルキル、アリール、又はアリールアミノは、０～２個のハロ、ニトロ、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基で置換され、Ａｒ^３は、１～３個のＪ^３基で置換されたフェニルであり、Ｊ^３は、ハロ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシである。場合によっては、化合物は、

であるか、又は

である。

他の実施形態では、ＭＡＬＴ－１パラカスパーゼ活性の阻害剤は、ピラゾロピリミジン誘導体である。ピラゾロピリミジン誘導体ファミリーの阻害性ＭＡＬＴ－１作用は、例えば、米国特許出願第１５／３１２，３２１号又はＷＯ２０１５／１８１７４７に更に記載されており、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ピラゾロピリミジン誘導体は、ＷＯ２０１５／１８１７４７に開示される式（Ｉ）の構造

を有することができ、式中
Ｒ_１は、ハロゲン、シアノ、又はハロゲンで任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ－ジ－ＣｒＣ_６アルキルアミノ、Ｎ－モノ－ＣｒＣ_６アルキルアミノ、Ｏ－Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシで１回以上任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、該アルコキシは、再び、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｎ，Ｎ－ジ－ＣｒＣ_６アルキルアミノ、Ｒｇ、若しくはフェニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｎ，Ｎ－ジ－ＣｒＣ_６アルキルアミノ、若しくはＣｉ－Ｃ_６アルコキシＣｉ－Ｃ_６アルキルで任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルで任意選択で置換され得、かつ／又は該任意選択の置換基のうちの２つは、それらが結合する原子とともに、１～２０個の原子を含む環状若しくはスピロ環状の４～６員飽和複素環、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択で置換されたフェニル、該環が、アミノ若しくはヒドロキシで任意選択で置換され得るＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択で置換されている、Ｎ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、
Ｒｇ、又はＮ，Ｎ－ジ－ＣｒＣ_６アルキルアミノカルボニルを形成し得、
Ｒｇは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ－カルボニルで任意選択で置換されている、Ｎ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員複素環であり、
Ｒは、Ｒａで２回以上独立して置換されたフェニル、Ｒｂで１回以上独立して置換された２－ピリジル、Ｒｃで１回以上独立して置換された３－ピリジル、又はＲｄで１回以上独立して置換された４－ピリジルであり、Ｒａは、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、－ＣＯＯＣｒＣ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン又は
環がＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択で置換されているＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロシクリル環、該環がアミノで任意選択で置換されているＮ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、アミノ若しくはヒドロキシ、又はＮ－モノ若しくはＮ，Ｎ－ジ－ＣｒＣ_６アルキルアミノカルボニルで任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ／又は
２つのＲａは、それらが結合する原子とともに、１～２個のＮ原子を有する５～６員複素環式又は複素芳香族環を形成してよく、任意のかかる環は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又はオキソで任意選択で置換され、
Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンで任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、フェニル、Ｎ，Ｎ－ジ－ＣｒＣ_６アルキルアミノ、ハロゲン又はフェニルで任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、該環がアミノ若しくはヒドロキシ、又はモノ若しくはジ－Ｎ－ｄ－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｏ－Ｒｈ、若しくはＲｈで任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルで任意選択で置換されている１～３個のＮ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、Ｒｈは、該環がＣ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル又はオキシルで任意選択で置換されているＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロシクリル環である。

ピラゾロピリミジンの誘導体としては、Ｚａｌｅｐｌｏｎ（商標）、Ｉｎｄｉｐｌｏｎ（商標）、Ｏｃｉｎａｐｌｏｎ、Ｄｉｖａｐｌｏｎ、及びＬｏｒｅｄｉｐｌｏｎが挙げられるが、これらに限定されない。ピラゾロピリミジン誘導体は、分子式Ｃ_６Ｈ_５Ｎ_３を有する一連の異性体複素環式化合物である。それらは、例えば、いくつかの医薬品及び農薬を含む様々な複雑な化合物の中心を形成する。ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンとして知られるピラゾロピリミジンの１つの異性体は、ベンゾジアゼピンに関連する鎮静剤及び抗不安薬のクラスの基礎である。一実施形態では、ＭＡＬＴ－１パラカスパーゼ活性の阻害剤は、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンを含む化学構造を含む。

場合によっては、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、（Ｓ）－１－（５－シアノピリジン－３－イル）－３－（７－（１－メトキシエチル）－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）尿素；１－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノ－６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（１－（２－メトキシエトキシ）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（１－メトキシ－２－メチルプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；１－（２－クロロ－７－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－シアノピリジン－３－イル）尿素；１－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ジメトキシプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；１－（７－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）エチル）－２－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシ－２－メチルプロピル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（７－（１－メトキシ－２－メチルプロピル）－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－シアノ－６－メトキシピリジン－３－イル）尿素；１－（２－フルオロ－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；１－（２－クロロ－７－（１，２－ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）尿素；１－（２－クロロ－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）ピリジン－４－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）－ピラゾロ［１，５－ａ］－ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノ－６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（７－（１－メトキシ－２－メチルプロピル）－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］－ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（２－シアノピリジン－４－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノ－６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（７－（１－メトキシエチル）－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；１－（２－クロロ－７－（（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ジメトキシプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）尿素；１－（７－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）エチル）－２－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－シアノ－６－メトキシピリジン－３－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（７－（１－メトキシエチル）－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－６－クロロ－４－（３－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド；（Ｓ）－１－（５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）尿素；（Ｓ）－３－クロロ－５－（３－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド；（Ｓ）－１－（５－クロロ－ピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－クロロ－６－（ピロリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ－［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素（Ｓ）－３－クロロ－５－（３－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ウレイド）－Ｎ－メチルピコリンアミド；（Ｓ）－１－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－クロロピリジン－３－イル）尿素；（Ｓ）－１－（７－（１－アミノエチル）－２－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノピリジン－３－イル）－３－（７－（１－ヒドロキシエチル）－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；１－（２－（（Ｓ）－２－アミノプロポキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－４－（３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ウレイド）ピリジン１－オキシド；１－（２－クロロ－７－（（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ジメトキシプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－シアノ－６－メトキシピリジン－３－イル）尿素；１－（２－クロロ－７－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（２－シアノピリジン－４－イル）尿素；及び（Ｓ）－３－クロロ－５－（３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ウレイド）ピコリンアミドから選択されるピラゾロピリミジン誘導体である。

場合によっては、ピラゾロピリミジンＭＡＬＴ－１阻害剤化合物は、国際公開第２０１７／０８１６４１号に開示されているとおりであり、その開示は、その全体が参照により組み込まれる。化合物は、

の構造を持つことができ、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、又はシアノであり、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン若しくはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル任意選択で置換されたアミノ、フタルイミド、若しくは該環がＣ_１－Ｃ_３アルキルカルボニルで任意選択で置換されている窒素若しくは酸素ヘテロ原子を含む５員若しくは６員複素環で任意選択で置換されたヒドロキシであるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含む３～５員炭素環若しくは複素環を形成し、Ｒ４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシで任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｘ１は、Ｎ、Ｎ－Ｏ、又はＣＲ^６であり、Ｘ_２は、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｒ５は、クロロ、シアノ、又はハロゲン及び／若しくはヒドロキシで任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ６は、水素、オキソ、メトキシ、１，２，３－トリアゾール－２－イル、又はＲ９及びＲ１０で窒素原子で置換されたアミノカルボニルであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン及び／若しくはヒドロキシで任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルであり、Ｒ８は、水素、メトキシ又はアミノで任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、Ｒ９及び１０は、互いに独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｎ－モノ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノ、若しくはＮ，Ｎ－ジ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノで任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ９及び１０は、それらが結合する窒素原子とともに、環がＣ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ又はオキソで任意選択で置換されている酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を有する５～７員複素環を形成し、ただし、Ｘ１及びＸ_２は、同時にＮであってはならないか、又はＸ_２がＮの場合Ｘ１はＮ－Ｏであってはならない。場合によっては、化合物は、（Ｓ）－１－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）尿素；１－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノ－６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（１－（２－メトキシエトキシ）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（１－メトキシ－２－メチルプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；１－（２－クロロ－７－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－シアノピリジン－３－イル）尿素；１－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ジメトキシプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；１－（７－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）エチル）－２－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシ－２－メチルプロピル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（７－（１－メトキシ－２－メチルプロピル）－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－シアノ－６－メトキシピリジン－３－イル）尿素；１－（２－フルオロ－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（２－（１－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；１－（２－クロロ－７－（１，２－ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１＾トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）尿素；１－（２－クロロ－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（２－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）ピリジン－４－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）－ピラゾロ［１，５－ａ］－ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノ－６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（７－（１－メトキシ－２－メチルプロピル）－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］－ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（２－シアノピリジン－４－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノ－６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（７－（１－メトキシエチル）－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；１－（２－クロロ－７－（（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ジメトキシプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）尿素；１－（７－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）エチル）－２－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－シアノ－６－メトキシピリジン－３－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（７－（１－メトキシエチル）－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－６－クロロ－４－（３－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド；（Ｓ）－１－（５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）尿素；（Ｓ）－３－クロロ－５－（３－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド；（Ｓ）－１－（５－クロロ－ピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－クロロ－６－（ピロリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ－［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－３－クロロ－５－（３－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ウレイド）－Ｎ－メチルピコリンアミド；（Ｓ）－１－（２－クロロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－クロロピリジン－３－イル）尿素；（Ｓ）－１－（７－（１－アミノエチル）－２－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）尿素；（Ｓ）－１－（５－シアノピリジン－３－イル）－３－（７－（１－ヒドロキシエチル）－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－１－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－３－（２－フルオロ－７－（１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；１－（２－（（Ｓ）－２－アミノプロポキシ）－５－クロロピリジン－３－イル）－３－（２－クロロ－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素；（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－４－（３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ウレイド）ピリジン１－オキシド；１－（２－クロロ－７－（（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ジメトキシプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（５－シアノ－６－メトキシピリジン－３－イル）尿素；１－（２－クロロ－７－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－（２－シアノピリジン－４－イル）尿素；及び（Ｓ）－３－クロロ－５－（３－（２－フルオロ－７－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ウレイド）ピコリンアミドから選択される。

場合によっては、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、国際公開第２０１８／０８５２４７号に開示されている化合物であり、その開示は、その全体が参照により組み込まれる。場合によっては、化合物は、構造

を有し、式中、Ａは、縮合二環式ヘテロアリール環であり、Ｂは、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ^１及びＲ^３の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アシル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、－ＯＲ^Ａ、－Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、－ＳＲ^Ａ、－ＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ）ＯＲ^Ａ、－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＮＲ^ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ、－ＮＲ^ＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）_２、又は窒素原子に結合した場合の窒素保護基であり、Ｒは、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクリルエン、置換若しくは非置換アリーレン、置換若しくは非置換ヘテロアリーレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキルエン、置換若しくは非置換アルキルヘテロアリーレン、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキルエン、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^Ａ）－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ－、－ＮＲ^ＡＣ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^ＡＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ^ＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）－であり、Ｒ^Ａの各出現は、独立して、水素、置換若しくは非置換アシル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合した場合、窒素保護基、酸素原子に結合した場合、酸素保護基、若しくは硫黄原子に結合した場合、硫黄保護基であるか、又は２つのＲ^Ａ基が結合して、置換若しくは非置換複素環を形成し、Ｌは、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換アルケニレン、置換若しくは非置換アルキニレン、置換若しくは非置換カルボシクロイレン、置換若しくは非置換ヘテロシクリルエン、置換若しくは非置換アリーレン、置換若しくは非置換ヘテロアリーレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキルエン、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^Ａ）－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ａ－、－ＮＲ^ＡＣ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ－、－ＮＲ^ＡＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ^ＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、若しくは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）－、又はそれらの組み合わせであり、Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ｍ及びｎは、各々独立して、０又は１であり、ただし、ｍ＋ｎ＝１であり、ｋは、０、１、２、３又は４であり、ｐは０、１、２、３、又は４である。場合によっては、Ａは、

である。場合によっては、－Ｒ^２－Ｌ－は、

であり、Ｒ^４は、水素又はＣ_１－６アルキルであり、ｔは、０、１、２、３、４、５、又は６である。場合によっては、Ｅは、

である。様々な場合において、化合物は、

（Ｘは、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ^３であり、Ｙは、ＣＨ又はＮであり、Ｚは、ＮＨ、Ｓ、又はＯである）、

（Ｘは、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ^３である）、

（Ｘは、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ^３である）、

（ｔは、２又は４である）、

（ｔは、２又は４である）、

（ｔは、２又は４である）、

（ｔは、０、１、２、３、４、５、又は６である）、

（ｔは、０、１、２、３、４、５、又は６である）、又は

（ｔは、０、１、２、３、４、５、又は６である）の構造を有する。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１パラカスパーゼ活性の阻害剤は、フェノチアジン誘導体である。フェノチアジンは、式Ｓ（Ｃ_６Ｈ_４）_２ＮＨを有する有機化合物であり、複素環式化合物のチアジンクラスに関連する。フェノチアジンは医薬品使用ではなく、医薬品化学の典型的なリード構造であり、フェノチアジンの誘導体が広く使用されている。フェノチアジンの誘導体としては、フェノチアジンのコア構造を含み、メパジン、チオリダジン、プロマジン、クロルプロマジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ（商標）、Ａｍｉｎａｚｉｎｅ（商標）、Ｃｈｌｏｒ－ＰＺ（商標）、Ｋｌｏｒａｚｉｎｅ（商標）、Ｐｒｏｍａｃｈｌｏｒ（商標）、Ｐｒｏｍａｐａｒ（商標）、Ｓｏｎａｚｉｎｅ（商標）、Ｃｈｌｏｒｐｒｏｍ（商標）、Ｃｈｌｏｒ－Ｐｒｏｍａｎｙｌ（商標）、Ｌａｒｇａｃｔｉｌ（商標））、プロマジン（Ｓｐａｒｉｎｅ（商標）、Ｐｒｏｐａｚｉｎｅ（商標））、トリフルプロマジン（Ｃｌｉｎａｚｉｎｅ（商標）、Ｎｏｖａｆｌｕｒａｚｉｎｅ（商標）、Ｐｅｎｔａｚｉｎｅ（商標）、Ｔｅｒｆｌｕｚｉｎｅ（商標）、Ｔｒｉｆｌｕｒｉｎ（商標）、Ｖｅｓｐｒｉｎ（商標））、メソリダジン（Ｓｅｒｅｎｔｉｌ（商標））、チオリダジン（Ｍｅｌｌａｒｉｌ（商標）、Ｎｏｖｏｒｉｄａｚｉｎｅ（商標）、Ｔｈｉｏｒｉｌ（商標）、Ｓｏｎａｐａｘ（商標））、フルフェナジン（Ｐｒｏｌｉｘｉｎ（商標）、Ｐｅｒｍｉｔｉｌ（商標）、Ｍｏｄｅｃａｔｅ（商標）、Ｍｏｄｉｔｅｎ（商標））、ペルフェナジン（Ｔｒｉｌａｆｏｎ（商標）、Ｅｔｒａｆｏｎ（商標）、Ｔｒｉａｖｉｌ（商標）、Ｐｈｅｎａｚｉｎｅ（商標）、Ｅｔａｐｅｒａｚｉｎ（商標））、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（商標）、Ｓｔｅｍｅｔｉｌ（商標））、及びトリフルオペラジン（Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ（商標）、Ｔｒｉｐｈｔａｚｉｎｅ（商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１パラカスパーゼ活性の阻害剤は、フェノチアジンを含む化学構造を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１パラカスパーゼ活性の阻害剤は、メパジンである。メパジンは、ＭＡＬＴ－１阻害作用を含み、例えば、Ｎａｇｅｌ Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１２に更に考察され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。場合によっては、メパジンは、（Ｓ）－メパジン、又はその薬学的に許容される塩として存在する。（Ｓ）－メパジンは、例えば、米国特許第９，７１８，８１１号に詳細に記載され、その開示は、参照によりその全体が組み込まれる。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、例えば、ＷＯ２０１８／１１９０３６に開示されているようなピラゾール誘導体であり、その開示はその全体が参照により組み込まれ、例えば、

の構造を有し、Ｒ_１は、ｉ）フルオロ又はアミノ置換基で任意選択で置換されたナフタレン－ｌ－イル、並びにｉｉ）Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する９～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、１つ以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるようなものであり、ｉｉ）の該ヘテロアリールは、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、１，１－ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、１－エトキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、４－オキソテトラヒドロフラン－２－イル、５－オキソピロリジン－２－イル、１，４－ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、ｌ－（ｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－イル、Ｎ－（メチル）ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン－２－イル、３－ヒドロキシ－ピロリジン－ｌ－イル、ピロリジン－２－イル、３－ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン－３－イル、又はアゼチジン－２－イルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で独立して置換され、Ｒ_２は、Ｃ１－４アルキル、１－メトキシ－エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｇ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ_４）であり、Ｇ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ_３）であり、Ｇ１及びＧ２のうち１つだけがどのような場合でもＮであるようにし、Ｒ_３は、独立して、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１－４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から選択されるか、又はＧ１がＮである場合、Ｒ３は、Ｃ１－４アルコキシカルボニルから更に選択され、Ｒ_４は、ｉ）Ｇ２がＮである場合、水素、ｉｉ）Ｃｉ－４アルコキシ、ｉｉｉ）シアノ、ｉｖ）シクロプロピルオキシ、ｖ）トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、２－アミノ－ピリミジン－４－イル、２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル、２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル、ｌＨ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イルからなる群から選択されるヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールは、独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ２－４アルキル）アミノ、又はシアノ、ｖｉ）１－メチル－ピペリジン－４－イルオキシ、ｖｉｉ）４－メチル－ピペラジン－１－イルカルボニル、ｖｉｉｉ）（４－アミノブチル）アミノカルボニル、ｉｘ）（４アミノ）ブトキシ、ｘ）４－（４－アミノブチル）－ピペラジン－１－イルカルボニル、ｘｉ）メトキシカルボニル、ｘｉｉ）５－クロロ－６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イルアミノカルボニル、ｘｉｉｉ）１，１－ジオキソ－イソチアゾリジン－２－イル、ｘｉｖ）３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル、ｘｖ）２－オキソピロリジン－ｌ－イル、ｘｖｉ）（Ｅ）－（４－アミノブト－１－エン－１－イル－アミノカルボニル、ｘｖｉｉ）ジフルオロメトキシ、及びｘｖｉｉｉ）モルホリン－４－イルカルボニルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換され、Ｒ_５は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルホニル、シアノ、Ｃ１－４アルキル、エチニル、モルホリン－４－イル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニル、メチルスルフィニル、３－ヒドロキシ－ピロリジン－ｌ－イル、ピロリジン－２－イル、３－ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、メチルチオ、及び１，１－ジフルオロエチルからなる群から選択されるか、又はＲ_４及びＲ_５が一緒になって、８－クロロ－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル、８－クロロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル、２－メチル－ｌ－オキソ－ｌ，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル、３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル、１，３－ジオキソロ［４，５］ピリジン－５－イル、１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル、２，２－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル、１－オキソイソインドリン－５－イル、又は２－メチル－１－オキソイソインドリン－５－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イルを形成し得、Ｒ_６は、水素、Ｃ１－４アルキル、フルオロ、２－メトキシ－エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ_７は、水素又はフルオロである。場合によっては、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、ＷＯ２０１８／１１９０３６の４０～１３３頁で表１に列挙される化合物（化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１，９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、又は４５０）である。

様々な場合において、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、国際公開第２０１８／０２１５２０号に開示されている化合物であり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

他の実施形態では、ＭＡＬＴ－１パラカスパーゼ活性の阻害剤は、テトラペプチドＺ－ＶＲＰＲ－ＦＭＫ（Ｚ－ＶＲＰＲ－ＦＭＫ、Ｃ_３１Ｈ_４９ＦＮ_１０Ｏ_６）である。Ｚ－ＶＲＰＲ－ＦＭＫは、パラカスパーゼの選択的ＭＡＬＴ－１阻害剤ＭＡＬＴ－１のタンパク質分解活性である。

開示される方法での使用が企図される他のＭＡＬＴ－１阻害剤としては、チアゾロ－ピリジン、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、国際公開第２０１８／０２０４７４号に開示されるものが挙げられる。場合によっては、チアゾロピリジンは

の構造を有し、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換アルキル、及びシクロアルキルから選択され、Ｒ^２は、ａ）アルキル、又はオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、－ＯＲ^４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＳＯ_２（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－ＮＲ^５Ｒ^５Ａ、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、及びＣ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５Ａから独立して選択される１～４個の置換基で置換されたアルキル；ｂ）シクロアルキル、又はハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換アルキル、－ＯＲ^４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、及びＣ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５Ａから独立して選択される１～４個の置換基で置換されたシクロアルキル；ｃ）シクロアルケニル；ｄ）シアノ；ｅ）置換若しくは非置換アリール；ｆ）置換若しくは非置換ヘテロアリール；ｇ）ヘテロシクリル、又は環炭素原子上で置換される場合、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換アルキル、シクロアルキル、－ＯＲ^４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５Ａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（アルキル）、－Ｎ（Ｈ）Ｒ^５、及び－Ｎ（アルキル）_２から独立して選択される１～４個の置換基で置換され、複素環基が環窒素上で置換される場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ_２（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^５、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ^５から独立して選択される置換基で置換される、環炭素原子若しくは環窒素原子のいずれかで置換されたヘテロシクリル；並びにｈ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ、から選択され、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、水素、シクロアルキル、並びにアルキル、又はオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シクロアルキル、－ＯＲ^４、及び置換若しくは非置換アリールから独立して選択される１～４個の置換基で置換されたアルキルから選択され、Ｒ^３は、ａ）ヘテロアリール又は、ハロゲン、シアノ、－ＣＯＯＲ^４ｂ、－ＯＲ^４ａ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、ニトロ、－ＳＯ_２アルキル、－ＳＯ_２ＮＨ（アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＨ（ＣＦ_３）、－ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、－ＮＨＳＯ_２（アルキル）、－ＣＯＲ^６、－ＣＯＮ（Ｈ）ＯＨ、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^５ａ、－Ｎ（Ｒ^５）ＣＯＲ^５ａ、及び－ＮＲ^５Ｒ^５ａから選択される１～４個の置換基で置換されたヘテロアリール、ｂ）アリール、又はハロゲン、シアノ、－ＣＯＯＲ^４ｂ、－ＯＲ^４ａ、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、ニトロ、－ＳＯ_２アルキル、－ＳＯ_２ＮＨ（アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＨ（ＣＦ_３）、－ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、－ＮＨＳＯ_２（アルキル）、－ＣＯＲ^６、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^５ａ、－ＣＯ（ＮＨ）ＯＨ、－Ｎ（Ｒ^５）ＣＯＲ^５ａ、－ＮＲ^５Ｒ^５ａから選択される１～４個の置換基で置換されたアリール、及びヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されたヘテロアリール、ｃ）ヘテロシクリル又は、オキソ（＝Ｏ）及び置換若しくは非置換アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されたヘテロシクリル、並びにｄ）Ｘは、ハロゲンであり、環Ａは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択されるヘテロ原子を含有する複素環であり、オキソ（＝Ｏ）基で任意選択で置換されている

から選択され、Ｒ^４は、水素、シクロアルキル、及び置換若しくは非置換アルキルから選択され、Ｒ^４Ａは、ａ）水素、アルキル、及びシクロアルキル、並びにｂ）ハロゲン、－Ｏ－アルキル、－ＮＲ^５Ｒ^５Ａ、及び置換若しくは非置換ヘテロシクリルから独立して選択される１～４個の置換基で置換されたアルキルから選択され、Ｒ^４ｂは、水素及びアルキルから選択され、Ｒ^５及びＲ^５Ａは、各々独立して、ａ）水素、アルキル、及びシクロアルキル、ｂ）Ｏ－アルキルで置換されたアルキル、ＮＨ_２、及び－ＣＯＮＨ_２、ｃ）ヘテロアリール、並びにｄ）アルキルで置換されたヘテロシクリルから選択され、Ｒ^６は、アルキル、ヘテロシクリル、並びにアルキル基が置換される場合、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）、－ＮＲ^８Ｒ^８Ａ、－ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、及びＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８Ａから選択される１～４個の置換基で置換され；アリール基が置換される場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^８Ａ、－ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８Ａ、－ＳＯ_２－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル、及びハロアルキルから独立して選択される１～４個の置換基で置換され；ヘテロアリール基が置換される場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ^７、－ＮＲ^８Ｒ^８ａ、－ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８ＮＲ^８ａ、－ＳＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で置換され；複素環基が置換される場合、環炭素原子上又は環ヘテロ原子上のいずれかで置換され；環炭素原子上で置換される場合、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ペルハロアルキル、－ＯＲ^７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、－Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、及び－Ｎ（アルキル）_２から独立して選択される１～４個の置換基で置換され；複素環基が環窒素上で置換される場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＳＯ_２（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、及びＣ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）から独立して選択される置換基で置換され；複素環基が環硫黄上で置換される場合、１個又は２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換される、シクロアルキルから選択され、Ｒ^７は、水素、アルキル、ペルハロアルキル、及びシクロアルキルから選択され、Ｒ^８及びＲ^８ａは、各々独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、Ｒ^９は、アルキル及びシクロアルキルから選択される。場合によっては、化合物は、ＷＯ２０１８／０２０４７４の１７～３７頁で化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１，９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、又は２４０である。

場合によっては、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、国際公開第２０２０／０１１１０８６号に開示されている化合物であり、その開示は、その全体が参照により組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、（（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ’－（８－（１－メトキシエチル）－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）尿素、（Ｓ）－Ｎ－（６－クロロ－４－（１－メトキシエチル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ’－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）尿素、（Ｓ）－Ｎ－（４－（１－メトキシエチル）－６－メチル－１，５－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ’－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）尿素、（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ’－（８－（１－メトキシエチル）－２－メチルイミダゾ［１、２－ｂ］ピリダジン－７－イル）尿素、（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ’－（８－（１－メトキシエチル）－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）尿素、（Ｓ）－Ｎ－（８－（１－メトキシエチル）－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－Ｎ’－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）尿素、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ’－（８－（２－メトキシプロパン－２－イル）－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）尿素、Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ’－（２－クロロ－８－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）尿素、又はＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ’－（２－メチル－８－（プロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）尿素である。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、国際公開第２０２０／２０８２２Ａ１号に開示されている化合物であり、その開示は、参照によりその全体が組み込まれる。一般的な構造は、以下である。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２８（２０１８）２１５３－２１５８に開示されているＮ－アリール－ピペリジン－４－カルボキサミドであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、

の一般構造を有する化合物であり、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，（Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１９ Ｄｅｃ １；２９（２３）：１２６７４３）に記載されたとおりであり、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、

の構造、又はその薬学的に許容される塩を有する。場合によっては、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、

（ＪＮＪ－６７８５６６３３）の構造、又はその薬学的に許容される塩を有する。

場合によっては、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、ＷＯ２０２１／２０７３４３に開示されている構造を有する。例えば、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、

の構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、ハロＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、
アミノ、ヒドロキシメチル、－ＣＯＮＲａＲｂ、及びＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２から選択され、
Ｒ^２は、Ｈであるか、又は
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロシクリル－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、５～６員ヘテロシクリル－Ｏ－、フェニル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれかは、
Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アルケニル、シアノ、アジド、ＮＲａＲｂ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、５～６員ヘテロシクリル－Ｏ－、５～６員ヘテロシクリル、及びフェニルから独立して選択された１～３個の置換基で任意選択で置換され、
Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル－Ｏ－、５～６員ヘテロシクリル、及びフェニルは、任意選択で、各々独立して、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシＣ_１－Ｃ_４アルキル、ＮＲａＲｂ、及びアミノＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択で置換され、
Ｒ^３は、フェニル、４～１１員ヘテロシクリル、及び５～１１員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれかは、任意選択で、１、２、又は３つのＲ^１３で任意選択で置換され、
各Ｒ^１３は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルコキシから選択されるか、又は
Ｒ^１３は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、フェニルＣ_１－Ｃ_３アルキル－、４～１１員ヘテロシクリル、４～１１員ヘテロシクリル－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－、４～１１員ヘテロシクリル－Ｏ－、及び５～１１員ヘテロアリールであり、これらのいずれかは、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アジド、ＮＲａＲｂ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、５～６員ヘテロシクリル－Ｏ－、５～６員ヘテロシクリル、及びフェニルから各々独立して選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択で置換され、４～１１員ヘテロシクリル、４～１１員ヘテロシクリル－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－、４～１１員ヘテロシクリル－Ｏ－、又は５～１１員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ_１－６アルキルで置換され得、
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、ハロメチル、及びハロメトキシから選択され、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、及びＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルから選択されるか、又は
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子とともに、４、５、若しくは６員ヘテロシクリル又は４、５、若しくは６員ヘテロアリールを形成し、４、５、若しくは６員ヘテロシクリル又は４、５、若しくは６員ヘテロアリールは、更なる窒素原子又は酸素原子を含有し得、１つ又は２つのフルオロで任意選択で置換される。

特定の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、

から選択される。

特定の実施形態では、Ｒ^１及びＲ^４は、両方とも、フルオロ若しくはクロロ、好ましくはフルオロなどのハロであるか、又はＲ^１及びＲ^５は、両方とも、フルオロ若しくはクロロ、好ましくはフルオロなどのハロであるか、又はＲ^４及びＲ^５は、両方とも、フルオロ若しくはクロロ、好ましくはフルオロなどのハロである。

いくつかの実施形態では、ＭＡＴＬ－１阻害剤は、

の構造、又はその薬学的に許容される塩を有する。

特定の実施形態では、ピリジン－３－イルは、１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、置換基は、各々独立して、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、及び５員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、置換基は、各々独立して、メチル、クロロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及び５員ヘテロアリールから選択される。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、

の構造、又はその薬学的に許容される塩を有する。

特定の実施形態では、ピリダジン－４－イルは、１つ又は２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、置換基は、各々独立して、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコイ、及び５員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、置換基は、メチル、クロロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及び５員ヘテロアリールから選択される。

特定の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキルで任意選択で置換された４－ピリジニルである。

特定の実施形態では、Ｒ^３は、

から選択される。

場合によっては、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、

の構造を有し、式中、Ｘ_１は、ＣＨ又はＮであり、Ｘ_２は、ＣＲ_ｃ又はＮであり、Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、又はハロＣ_１－４アルキル（例えば、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ_３）であり、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル、又は５～６員ヘテオレイルであり、Ｃ_１－６アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル又はヒドロキシル（例えば、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＭｅ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＥｔ、ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、ｉＰｒ、ＣＨ_２ＣＦ_３、シクロプロピル、イソキサゾリル、モルホリニル）で任意選択で置換され、Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ又はハロ（例えば、Ｈ、Ｃｌ、又はＦ）であり、Ｒ^１３は、ハロ又はＣ_１－４アルキルであり、Ｃ_１－４アルキルは、１、２、又は３つのハロ（例えば、Ｃｌ、Ｍｅ、又はＣＦ_３）で任意選択で置換され、Ｒ_ｃは、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、５～６員ヘテロシクリル、又は５～６員ヘテロアリールであり、５～６員ヘテロアリールが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、Ｃ_１－６アルキルで任意選択で置換され得、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールは、オキソで任意選択で置換され得る。

特定の実施形態では、Ｒｃは、－Ｏ－ＣＨＦ_２、

から選択される。

場合によっては、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、

の構造を有し、Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、Ｈ又はハロ（例えば、Ｈ又はＣｌ）であり、Ｒ^２は、Ｃ_３－７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、Ｒ^１３は、１、２、又は３つのハロ（例えば、ＣＦ_３）で任意選択で置換されたＣ_１－４アルキルである。

場合によっては、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、以下の表に示される構造、又はその薬学的に許容される塩を有する。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、構造

を有するか、又は以下の式に示す構造を有する。

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、阻害性核酸である。所与の遺伝子の発現の阻害剤（例えば、ＭＡＬＴ－１）は、例えば、阻害性核酸であり得る。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、阻害性核酸は、阻害性ＲＮＡ（ｉＲＮＡ）、例えば、ｓｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡである。二本鎖ＲＮＡ分子（ｄｓＲＮＡ）は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）として知られる高度に保存された調節機構で遺伝子発現を遮断することが示されている。本明細書に記載される阻害性核酸は、３０ヌクレオチド以下の長さの領域、例えば、１５～３０ヌクレオチド長、一般に１９～２４ヌクレオチド長の領域を有するＲＮＡ鎖（アンチセンス鎖）を含むことができ、この領域は、標的ｍＲＮＡ転写産物の少なくとも一部に実質的に相補的である。これらのｉＲＮＡの使用は、ｍＲＮＡ転写産物の標的分解を可能にし、その結果、標的の発現及び／又は活性が低下する。

本明細書で使用される場合、「ｉＲＮＡ」という用語は、その用語が本明細書で定義されるようなＲＮＡを含有し、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）経路を介してＲＮＡ転写物の標的切断を媒介する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるｉＲＮＡは、ＭＡＬＴ－１の発現及び／又は活性の阻害をもたらす。特定の実施形態では、細胞を阻害剤（例えば、ｉＲＮＡ）と接触させると、ｉＲＮＡの存在なしに、細胞内に見出される標的ｍＲＮＡ（例えば、ＣＢＭシグナルオソーム複合体又はその成分）の少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、最大１００％及びそれを含むレベルによって細胞内の標的ｍＲＮＡレベルが低下する。

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ｉＲＮＡは、ｄｓＲＮＡであり得る。ｄｓＲＮＡは、ｄｓＲＮＡが使用される条件下で、ハイブリダイゼーションして二本鎖構造を形成するのに十分に相補的な２つのＲＮＡ鎖を含む。ｄｓＲＮＡ（アンチセンス鎖）の一本鎖は、標的配列に実質的に相補的であり、概して完全に相補的である相補性領域を含む。標的配列は、標的の発現中に形成されたｍＲＮＡの配列に由来することができる。他の鎖（センス鎖）は、アンチセンス鎖に相補的な領域を含み、これにより、２本の鎖は、好適な条件下で組み合わされるとハイブリダイゼーションし、二本鎖構造を形成する。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。本明細書で使用される場合、「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、ＤＮＡ又はｍＲＮＡ配列、例えば、ｍｉｃｒｏＲＮＡの配列に相補的な合成核酸配列を指す。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的に結合し、転写、翻訳、又はスプライシングのレベルで発現を停止することによって、ＤＮＡ又はＲＮＡ標的の発現を遮断するように設計することができる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、厳しい条件下で目的の遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ－１遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＸＭ＿０１１５２５７９４）にハイブリダイズするように設計された相補的核酸配列である。例えば、ＭＡＬＴ－１を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＭＡＬＴ－１遺伝子のコード配列の一部に相補的な、少なくとも５塩基、少なくとも１０塩基、少なくとも１５塩基、少なくとも２０塩基、少なくとも２５塩基、少なくとも３０塩基、又はそれ以上の塩基を含んでもよい（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＸＭ＿０１１５２５７９４）。

いくつかの実施形態では、ｉＲＮＡ、例えば、ｄｓＲＮＡのＲＮＡは、安定性又は他の有益な特性を高めるために化学的に修飾される。本発明で特色とされる核酸は、当該技術分野で確立された方法、例えば“Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｂｅａｕｃａｇｅ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｒｓ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ＵＳＡに記載されている方法により合成及び／又は修飾され得、参照により本明細書に組み込まれる。

阻害性核酸の例示的な実施形態は、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、及び／又はｍｉＲＮＡを含むことができ、これらは当該技術分野において周知であり、したがって、本明細書に記載されていない。

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、ＭＡＬＴ－１の活性を阻害するｓｉＲＮＡである。当業者は、例えば、ｗｗｗ．ｄｈａｒａｍａｃｏｎ．ｇｅｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／ｄｅｓｉｇｎ－ｃｅｎｔｅｒ／のワールドワイドウェブ上に見られるｓｉＤＥＳＩＧＮ Ｃｅｎｔｅｒなどの公的に入手可能な設計ツールを使用して、ＭＡＬＴ－１の活性を標的にするためにｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、又はｍｉＲＮＡを設計することができる。ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、又はｍｉＲＮＡは、一般に、Ｄｈａｒｍａｃｏｎ（Ｌａｙｆａｙｅｔｔｅ，ＣＯ）又はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）などの会社を使用して作製される。当業者は、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、又はｍｉＲＮＡが、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、又はｍｉＲＮＡを細胞にトランスフェクトし、ＭＡＬＴ－１又はそのタンパク質分解標的、例えば、Ａ２０、ＲｅｌＢ、ＣＹＬＤ、ＢＣＬ１０、Ｒｅｇｎａｓｅ、Ｒｏｑｕｉｎ－１、Ｒｏｑｕｉｎ－２、ＨＯＩＬのいずれかを、ウェスタンブロッティング（ＭＡＬＴ－１の発現レベルの低下又はそのタンパク質分解標的のレベルの低下を検出するため）又は機能アッセイ（例えば、抗ＣＤ３ｅｐｓｉｌｏｎ及び抗ＣＤ２８抗体での活性化時のＩＬ－２分泌などのＭＡＬＴ－１に依存するＴ細胞機能の測定値）を介して検出することによって、ＭＡＬＴ－１タンパク質又はＭＡＬＴ－１の活性を下方制御するのに有効であるかどうかを容易に評価することができるであろう。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、抗体又はその抗原結合断片、又は抗体試薬である。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン又は免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、所与の抗原に特異的に結合するポリペプチドを指す。抗体試薬は、抗体又は抗体の抗原結合ドメインを含むポリペプチドを含むことができる。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体試薬は、モノクローナル抗体又はモノクローナル抗体の抗原結合ドメインを含むポリペプチドを含むことができる。例えば、抗体は、重鎖（Ｈ）可変領域（本明細書ではＶＨと略される）、及び軽鎖（Ｌ）可変領域（本明細書ではＶＬと略される）を含むことができる。別の実施例では、抗体は、２つの重鎖（Ｈ）可変領域及び２つの軽鎖（Ｌ）可変領域を含む。「抗体試薬」という用語は、抗体の抗原結合断片（例えば、一本鎖抗体、Ｆａｂ及びｓＦａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ＣＤＲ、及びドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（例えば、ｄｅ Ｗｉｌｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６；２６（３）：６２９－３９を参照されたい（その全体は参照により本明細書に組み込まれる））並びに完全抗体を包含する。抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、又はＩｇＭ（並びにこれらの亜型及び組み合わせ）の構造的特徴を有することができる。抗体は、マウス、ウサギ、ブタ、ラット、及び霊長類（ヒト及び非ヒト霊長類）並びに霊長類化抗体を含む任意の供給源に由来することができる。抗体としては、ミッドボディ、ナノボディ、ヒト化抗体、キメラ抗体なども挙げられる。

ＶＨ領域及びＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（「ＦＲ」）と呼ばれる、より保存された領域と散在する、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）と呼ばれる、超可変性の領域に更に細分化され得る。フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は、正確に定義されている（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２、及びＣｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７を参照し、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。各ＶＨ及びＶＬは、典型的には、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端まで、以下の順序で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。

いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＭＡＬＴ－１をコードするアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列に結合する（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＸＰ＿０１１５２４０９６）。いくつかの実施形態では、抗ＭＡＬＴ－１抗体は、ヒトＭＡＬＴ－１配列を含むアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＸＰ＿０１１５２４０９６）に結合するか、又はヒトＭＡＬＴ－１配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％以上の配列同一性を有する配列を含むアミノ酸配列に結合する。別の実施形態では、ヒトＭＡＬＴ－１配列の断片を含むアミノ酸配列に結合する抗体又は抗体試薬であって、その断片は、その標的、例えば、ＭＡＬＴ－１に結合するのに十分であり、例えば、ＭＡＬＴ－１の機能を阻害する。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１の活性を阻害する薬剤は、阻害ポリペプチドである。本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」という用語は、アミノ酸のポリマーを指す。「タンパク質」及び「ポリペプチド」という用語は、本明細書では互換的に使用される。ペプチドは、比較的短いポリペプチドであり、典型的には約２～６０個のアミノ酸、２～１０個のアミノ酸、２～２０個のアミノ酸、２～３０個のアミノ酸、２～４０個のアミノ酸、２～５０個のアミノ酸、２～６０個のアミノ酸、５０～６０個のアミノ酸、４０～６０個のアミノ酸、３０～６０個のアミノ酸、２０～６０個のアミノ酸、１０～６０個のアミノ酸、２～１５、１０～３０個のアミノ酸、２０～５０個のアミノ酸、３０～６０個のアミノ酸、３０～４０個のアミノ酸、又は４０～５０個のアミノ酸の長さである。本明細書で使用されるポリペプチドは、典型的には、タンパク質に最も一般的に見られる２０個のＬ－アミノ酸などのアミノ酸を含有する。しかしながら、当該技術分野で既知の他のアミノ酸及び／又はアミノ酸類似体を使用することができる。ポリペプチド中の１つ以上のアミノ酸は、例えば、炭水化物基、リン酸基、脂肪酸基、コンジュゲーション、官能化などのためのリンカーなどの化学物質の付加によって修飾されてもよい。それと共有結合又は非共有結合的に会合した非ポリペプチド部分を有するポリペプチドは、依然として「ポリペプチド」とみなされる。例示的な修飾としては、グリコシル化及びパルミトイル化が挙げられる。ポリペプチドは、天然源から精製することができ、組換えＤＮＡ技術を使用して製造することができるか、又は従来の固相ペプチド合成などの化学的手段によって合成することができる。本明細書で使用される「ポリペプチド配列」又は「アミノ酸配列」という用語は、ポリペプチドを生化学的に特徴付けるポリペプチド材料自体及び／又は配列情報（すなわち、アミノ酸名の略語として使用される文字の連続又は３つの文字コード）を指すことができる。別段の指示がない限り、本明細書に提示されるポリペプチド配列は、Ｎ末端からＣ末端方向に提示される。

チェックポイント阻害剤
本明細書に記載される方法は、対象にチェックポイント阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、小分子、阻害性核酸、阻害性ポリペプチド、その抗体若しくは抗原結合ドメイン、又は抗体試薬である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントポリペプチドに結合し、その活性を阻害する抗体若しくはその抗原結合ドメイン、又は抗体試薬である。治療薬を標的とする一般的なチェックポイントとしては、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡ、及びＴＩＧＩＴが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２ポリペプチドに結合し、その活性を阻害する抗体若しくはその抗原結合ドメイン、又は抗体試薬である。

既知のチェックポイントレギュレータ（例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡ、又はＴＩＧＩＴ）の阻害剤は、当該技術分野において既知である。チェックポイント阻害剤の非限定的な例（チェックポイント標的及び括弧内に記載されている製造業者を含む）としては、ＭＧＡ２７１（Ｂ７－Ｈ３：ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ－４、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（ＰＤ－１、Ｍｅｒｃｋ）、ニボルマブ（ＰＤ－１、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、アテゾリズマブ（ＰＤ－Ｌ１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ３：Ｉｍｍｕｎｔｅｐ）、ＢＭＳ－９８６０１６（ＬＡＧ３、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＩＰＨ２１０１（ＫＩＲ、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ピディリズマブ（ＰＤ－１、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＰＤ－Ｌ１、Ｒｏｃｈｅ）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ－Ｌ１、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＰＤ－Ｌ１、ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）、ＡＵＮＰ１２（ＰＤ－１、Ａｕｒｉｇｅｎｅ）、ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＤ－Ｌ１、Ｍｅｒｃｋ）、デュルバルマブ（ＰＤ－Ｌ１、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、及びＴＳＲ－０２２（ＴＩＭ３、Ｔｅｓａｒｏ）を挙げることができる。

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１を阻害する。ＰＤ－１阻害剤としては、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、ニボルマブ、ＡＵＮＰ－１２、及びピディリズマブが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１を阻害する。ＰＤ－Ｌ１阻害剤としては、アテゾリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、アベルマブ、及びデュルバルマブが挙げられるが、これらに限定されない。

プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１；分化クラスター２７４（ＣＤ２７４）又はＢ７ホモログ１（Ｂ７－Ｈ１）としても知られる）は、妊娠、組織同種移植片、自己免疫疾患、及び肝炎などの特定の事象において免疫系を抑制するように機能する膜貫通タンパク質である。ＰＤ－Ｌ１のその受容体プログラム死－１（ＰＤ－１）への結合は、Ｔ細胞の増殖及び機能を低下させ、アポトーシスを誘導し得る阻害シグナルを伝達する。ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－１発現は、様々な腫瘍においてがん細胞回避を促進することが示されている。ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－ｌ遮断は、ＰＤ－ｌ又はそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体を含む様々なメカニズムによって達成され得る。ＰＤ－ｌ及びＰＤ－Ｌ１遮断の例は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、並びにＰＣＴ公開特許出願第０３／０４２４０２号、同第２００８／１５６７１２号、同第２０１０／０８９４１１号、同第２０１０／０３６９５９号、同第２０１１／０６６３４２号、同第２０１１／１５９８７７号、同第２０１１／０８２４００号、及び同第２０１１／１６１６９９号に記載されている。特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。ＰＤ－１阻害剤としては、そのリガンドＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２によるＰＤ－１の活性化に結合し、それを遮断する完全ヒトＩｇＧ４抗体であるニボルマブ（ＭＤＸ１１０６、ＢＭＳ９３６５５８、ＯＮＯ４５３８）、ＰＤ－１に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であるランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５又はＳＣＨ９００４７５）、ＰＤ－１に結合するヒト化抗体であるＣＴ－０１１、Ｂ７－ＤＣの融合タンパク質であるＡＭＰ－２２４、抗体Ｆｃ部分、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）遮断のためのＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５－０１）などの抗ＰＤ－１抗体及び同様の結合タンパク質が挙げられる。

投与
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載の間欠的投与法に従ってチェックポイント阻害剤及びＭＡＬＴ－１阻害剤を投与することを含む、がんを有するか、又はがんを有すると診断された対象の治療に関する。本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒト又は動物を意味する。通常、動物は、霊長類、げっ歯類、家畜又は狩猟動物などの脊椎動物である。霊長類としては、例えば、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、及びマカク、例えば、アカゲザルが挙げられる。げっ歯類としては、例えば、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギ、及びハムスターが挙げられる。飼育動物及び狩猟動物としては、例えば、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、ネコ種、例えば、飼いネコ、イヌ種、例えば、イヌ、キツネ、オオカミ、トリ種、例えば、ニワトリ、エミュー、ダチョウ、並びに魚、例えば、トラウト、ナマズ、及びサケが挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、霊長類、例えば、ヒトである。「個体」、「患者」及び「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。

好ましくは、対象は、哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、又はウシであり得るが、これらの実施例に限定されない。ヒト以外の哺乳動物は、疾患、例えば、がんの動物モデルを表す対象として有利に使用され得る。対象は、オス又はメスであり得る。

対象は、治療を必要とする状態（例えば、とりわけ、黒色腫、結腸がん、又は別のタイプのがん）又はそのような状態に関連する１つ以上の合併症と以前に診断されたか、又はその状態に罹患しているか、又はそれを有すると特定されたものであり得、任意選択で、その状態又はその状態に関連する１つ以上の合併症の治療を既に受けたものである。あるいは、対象は、そのような状態又は関連する合併症を有すると以前に診断されていない対象でもあり得る。例えば、対象は、状態の１つ以上の危険因子を示す対象、又は状態に関連する１つ以上の合併症を示す対象、又はリスク因子を示さない対象であり得る。対象は、状態（例えば、抗がん療法）のための治療又は療法を以前に受けたことがある対象であり得る。

特定の状態の治療を「必要とする対象」は、その状態を有する対象であってもよく、その状態を有すると診断されてもよく、又はその状態を発症するリスクがある対象であってもよい。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、がんの症状を緩和するために、本明細書に記載の間欠投与群に従って、有効量のチェックポイント阻害剤及びＭＡＬＴ－１阻害剤を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「がんの症状を緩和すること」は、がんに関連する任意の状態又は症状を改善することである。同等の未処理の対照と比較して、かかる減少は、当業者に既知の任意の標準的な技術によって測定されるように、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上である。「減少する」、「低減した」、「低減」、又は「阻害する」という用語は全て、統計的に有意な量の減少を意味するように本明細書で使用される。いくつかの実施形態では、「低減する」、「低減」、「減少する」、又は「阻害する」は、典型的には、参照レベルと比較して少なくとも１０％の減少（例えば、所与の治療又は薬剤の欠如）を意味し、例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又はそれ以上の減少を含み得る。本明細書で使用される場合、「低減」又は「阻害」は、参照レベルと比較して完全な阻害又は低減を包含しない。「完全阻害」は、参照レベルと比較して１００％阻害である。該当する場合、減少は、好ましくは、所与の疾患（例えば、黒色腫又は結腸がん）を有しない個体について、正常の範囲内として受け入れられるレベルまで低下させることができる。

いくつかの実施形態では、薬剤は、全身的又は局所的に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、局所的に、例えば、腫瘍の部位で投与される。ＭＡＬＴ－１阻害剤の投与経路は、送達される薬剤の種類（例えば、阻害性核酸、又は小分子）に最適化され得、当業者によって決定され得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、経腸／胃腸（経口）、非経口、又は局所的に投与される。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、がんの少なくとも１つの症状（例えば、頭痛）を緩和するために必要な薬剤の量を指す。したがって、「治療上有効な量」という用語は、典型的な対象に投与されたとき、特定の抗がん効果を提供するのに十分な量の薬剤を指す。本明細書で使用される有効量はまた、様々な文脈において、がんの症状の発症を遅らせる、症状のがんの経過を変更する（例えば、がんの進行を遅らせる）、又はがんの症状を逆転させるのに十分な量の薬剤を含むであろう。したがって、正確な「有効量」を指定することは一般的に実用的ではない。しかしながら、任意の所与のケースでは、適切な「有効量」は、日常的な実験のみを使用して当業者によって決定され得る。

有効量、毒性、及び治療有効性は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって評価され得る。投与量は、使用される投薬形態及び利用される投与経路に応じて変化し得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きな治療指数を示す組成物及び方法が好ましい。治療上有効な用量は、最初は、細胞培養アッセイから推定され得る。また、用量は、細胞培養において、又は適切な動物モデルにおいて決定されたＩＣ５０（すなわち、症状の半最大阻害を達成する薬剤の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて製剤化することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。任意の特定の投与量の効果は、とりわけ、好適なバイオアッセイ、例えば、非侵襲的イメージングによって監視することができる。投与量は、医師によって決定され、必要に応じて、治療の観察された効果に合わせて調整され得る。

投与量
本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、好適な１回の投与のための投与量を指す。例として、単位剤形は、送達デバイス、例えば、注射器又は静脈内ドリップバッグに配置される治療剤の量であり得る。一実施形態では、単位剤形は、単回投与で投与される。別の実施形態では、複数の単位剤形を同時に投与することができる。

本明細書に記載される薬剤の投与量は、医師によって決定され、必要に応じて、治療の観察される効果に合わせて調整され得る。治療の期間及び頻度に関して、治療が治療上の利益を提供しているとき、治療を中止するか、治療を再開するか、又は治療レジメンに他の変更を加えるかを決定するために、対象を監視することは、当業者にとって典型的である。投与量は、細胞毒性効果などの有害な副作用を引き起こすほど大きくあってはならない。投与量はまた、任意の合併症の場合に個々の医師によって調整することができる。

投与量範囲は、効力に依存し、所望の効果、例えば、腫瘍サイズの減少をもたらすのに十分な大きさの量を含む。一般に、投与量は、薬剤の種類（例えば、阻害性抗体、ＭＡＬＴ－１の小分子阻害剤、又は阻害性核酸）、チェックポイント阻害剤、又は抗がん治療（例えば、化学療法）、及び患者の年齢、性別、及び状態によって変化する。典型的には、投与量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～５ｇ／ｋｇ体重の範囲である。いくつかの実施形態では、投与量範囲は、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～１ｇ／ｋｇ体重、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．５ｇ／ｋｇ体重、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．１ｇ／ｋｇ体重、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～２５ｍｇ／ｋｇ体重、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～１０ｍｇ／ｋｇ体重、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～５ｍｇ／ｋｇ体重、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～１ｍｇ／ｋｇ体重、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．１ｍｇ／ｋｇ体重、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．００５ｍｇ／ｋｇ体重である。あるいは、いくつかの実施形態では、投与量範囲は、０．１ｇ／ｋｇ体重～５ｇ／ｋｇ体重、０．５ｇ／ｋｇ体重～５ｇ／ｋｇ体重、１ｇ／ｋｇ体重～５ｇ／ｋｇ体重、１．５ｇ／ｋｇ体重～５ｇ／ｋｇ体重、２ｇ／ｋｇ体重～５ｇ／ｋｇ体重、２．５ｇ／ｋｇ体重～５ｇ／ｋｇ体重、３ｇ／ｋｇ体重～５ｇ／ｋｇ体重、３．５ｇ／ｋｇ体重～５ｇ／ｋｇ体重、４ｇ／ｋｇ体重～５ｇ／ｋｇ体重、４．５ｇ／ｋｇ体重～５ｇ／ｋｇ体重、４．８ｇ／ｋｇ体重～５ｇ／ｋｇ体重である。態様のいずれかのいくつかの実施形態では、用量範囲は、１μｇ／ｋｇ体重～２０μｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤の用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ、又は０．５ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇ、又は１．５ｍｇ／ｋｇ、又は２ｍｇ／ｋｇ、又は２．５ｍｇ／ｋｇ、又は３ｍｇ／ｋｇ、又は３．５ｍｇ／ｋｇ、又は４ｍｆ／ｋｇ又は４．５ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ、又は６ｍｇ／ｋｇ、又は７ｍｇ／ｋｇ、又は８ｍｇ／ｋｇ、又は９ｍｇ／ｋｇ、又は９ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ、又は１１ｍｇ／ｋｇ、又は１２ｍｇ／ｋｇ、又は１３ｍｇ／ｋｇ、又は１４ｍｇ／ｋｇ、又は１５ｍｇ／ｋｇ、又は１６ｍｇ／ｋｇ、又は１７ｍｇ／ｋｇ、又は１８ｍｇ／ｋｇ、又は１９ｍｇ／ｋｇ、又は２０ｍｇ／ｋｇ、又は２１ｍｇ／ｋｇ、又は２２ｍｇ／ｋｇ、又は２３ｍｇ／ｋｇ、又は２４ｍｇ／ｋｇ、又は２５ｍｇ／ｋｇ、又は２６ｍｇ／ｋｇ、又は２７ｍｇ／ｋｇ、又は２８ｍｇ／ｋｇ、又は２９ｍｇ／ｋｇ、又は３０ｍｇ／ｋｇ、又は３１ｍｇ／ｋｇ、又は３２ｍｇ／ｋｇ、又は３３ｍｇ／ｋｇ、又は３４ｍｇ／ｋｇ、又は３５ｍｇ／ｋｇ、又は３６ｍｇ／ｋｇ、又は３７ｍｇ／ｋｇ、又は３８ｍｇ／ｋｇ、又は３９ｍｇ／ｋｇ、又は４０ｍｇ／ｋｇである。

あるいは、用量範囲を滴定して、１μｇ／ｍＬ～２０μｇ／ｍＬの血清レベルを維持する。いくつかの実施形態では、投与量範囲は、１μｇ／ｍＬ～１５μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ～１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ～５μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ～２．５μｇ／ｍＬ、２．５μｇ／ｍＬ～２０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ～２０μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ～２０μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ～２０μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ～５μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ～１５μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ～１０μｇ／ｍＬ、２．５μｇ／ｍＬ～１０μｇ／ｍＬ、又は２．５μｇ／ｍＬ～１５μｇ／ｍＬである。

いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤の用量は、８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤の用量は、１６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ－１阻害剤の用量は、３２ｍｇ／ｋｇである。

本明細書に記載される薬剤の非経口剤形は、硬膜外、脳内、脳室内、上皮、鼻投与、動脈内、関節内、心内、海綿体内注射、皮内、病変内、筋肉内、眼内、骨内注入、腹腔内、髄腔内、子宮内、膣内投与、静脈内、膀胱内、硝子体内、皮下、経皮、血管周投与、又は経粘膜経口を含むが、これらに限定されない、様々な経路によって対象に投与され得る。非経口剤形の投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然な防御をバイパスするので、非経口剤形は、好ましくは、滅菌されるか、又は患者への投与前に滅菌されることが可能である。非経口剤形の例としては、注射の準備ができた溶液、注射のための薬学的に許容されるビヒクルに溶解又は懸濁される準備ができた乾燥生成物、注射の準備ができた懸濁液、制御放出非経口剤形、及びエマルションが挙げられるが、これらに限定されない。

本開示の非経口投与形態を提供するために使用され得る好適なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、滅菌水、注射用水ＵＳＰ、生理食塩水、グルコース溶液、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンガー注射液などのこれらに限定されない水性ビヒクル、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールなどのこれらに限定されない水混和性ビヒクル、並びにトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、油脂酸エチル、イソプロピルミリステート、及び安息香酸ベンジルなどのこれらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。

連続投与レジメン
実施例１に記載されるように、ＩＣ_５０が２０～２０００ｎＭであるＭＡＬＴ－１阻害剤を、それを必要とする対象に、治療サイクルにわたって連続用量で投与することは、ＭＡＬＴ－１阻害剤の間欠投与と比較して、増強された抗腫瘍効果をもたらす。本明細書で使用される場合、「間欠投与」という用語は、治療剤の非連続投与を指す。例えば、治療薬は、最初の期間にわたって投与され、治療薬を控える期間（すなわち、治療薬が投与されない）が続き、その後治療薬が再び投与される更なる期間が続く。対照的に、本明細書で使用される場合、「連続投与」は、治療薬を控える時期を含まない投与期間を指す。

本明細書に記載されるのは、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量のチェックポイント阻害剤を対象に投与することと、治療有効量のＭＡＬＴ－１阻害剤を対象に投与することとを含み、ＭＡＬＴ－１阻害剤は、治療サイクルにわたって連続用量で投与される、方法である。

本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、チェックポイント阻害剤は、ＭＡＬＴ－１阻害剤の治療サイクルの期間中に投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、週に１回（すなわち、７日ごと）、２週間に１回（すなわち、１４日ごと）、３週間に１回（すなわち、２１日ごと）、４週間に１回（すなわち、２８日ごと）、５週間に１回（すなわち、３５日ごと）、６週間に１回（すなわち、４２日ごと）又はそれ以上投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、７、８、９、１０又は１１週に１回投与される。

がんの治療
本明細書で使用される場合、「がん」は、正常な細胞制御を失い、無制御な成長、分化の欠如、局所組織浸潤、及び転移をもたらす細胞の過剰増殖を指す。がんは、組織学的タイプ（例えば、それらが起源する組織）及びその原発部位（例えば、がんが最初に発症する身体の位置）に基づいて分類され、がん腫、黒色腫、肉腫、骨髄腫、白血病、又はリンパ腫であり得る。「がん」は、固形腫瘍も指し得る。本明細書で使用される場合、「腫瘍」という用語は、例えば、悪性タイプ又は良性タイプの細胞又は組織の異常な成長を指す。「がん」は転移性であり得、これは、がん細胞がその原発部位から拡散し、二次部位に移行したことを意味する。

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、「治療すること」、又は「改善」という用語は、黒色腫、結腸がん、又は特定の療法、例えば、チェックポイント阻害剤療法に耐性のあるがんを含む他のがんに関連する状態の進行又は重症度を逆転、軽減、改善、阻害、遅延又は停止することが目的である、治療処置を指す。「治療すること」という用語は、状態、疾患、又は障害の少なくとも１つの有害作用又は症状を低減又は改善することを含む。１つ以上の症状又は臨床マーカーが低減された場合、治療は一般的に「効果的」である。あるいは、疾患の進行が低減又は阻止される場合、治療は「効果的」である。すなわち、「治療」は、症状又はマーカーの向上だけでなく、治療しない場合に予想されるものと比較した、症状の進行又は悪化の停止又は少なくとも遅延も含む。有益な又は所望の臨床結果としては、１つ以上の症状の軽減、疾患の程度の低下、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は緩徐、疾患の状態の改善又は緩和、寛解（部分的又は完全な）、及び／又は死亡率の低下が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、がんは、がん腫、黒色腫、肉腫、骨髄腫、白血病、又はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣がん、卵巣がんの前立腺がんである。

がん腫は、上皮組織に由来するがんである。がん腫は、全てのがんの約８０～９０％を占める。がん腫は、分泌可能な臓器又は腺（例えば、乳房、肺、前立腺、結腸、又は膀胱）に影響を及ぼし得る。がんには２つの亜型が存在する：臓器又は腺で発症する腺がん、及び扁平上皮に由来する扁平上皮がん。腺がんは、一般的に、粘膜に発生し、厚くなったプラーク様の白色粘膜として観察される。発生した軟部組織から容易に広がることが多い。扁平上皮がんは、身体のどの領域からも発生する可能性がある。がん腫の例としては、前立腺がん、結腸直腸がん、マイクロサテライト安定結腸がん、マイクロサテライト不安定結腸がん、肝細胞がん、乳がん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、腎細胞がん、非浸潤性腺管がん、浸潤性腺管がんが挙げられるが、これらに限定されない。

肉腫は、支持組織及び結合組織、例えば、骨、腱、軟骨、筋肉、及び脂肪に由来するがんである。肉腫腫瘍は、通常、それらが成長する組織に似ている。肉腫の非限定的な例としては、骨肉腫若しくは骨原性肉腫（骨に由来する）、軟骨肉腫（軟骨に由来する）、平滑筋肉腫（平滑筋に由来する）、横紋筋肉腫（骨格筋に由来する）、中皮肉腫若しくは中皮腫（体腔の膜内膜に由来する）、線維肉腫（繊維組織に由来する）、血管肉腫若しくは血管内皮血腫（血管に由来する）、脂肪肉腫（脂肪組織に由来する）、神経細胞腫若しくは星細胞腫（脳に見出される神経原性結合組織に由来する）、筋肉腫（初期結合組織に由来する）、又は間葉系腫瘍若しくは混合中胚葉系腫瘍（混合結合組織型に由来する）が挙げられる。

黒色腫は、色素含有メラノサイトから形成されるがんの一種である。黒色腫は、典型的には、皮膚で発症するが、口、腸、又は眼で発生することができる。

骨髄腫は、骨髄の形質細胞に由来するがんである。骨髄腫の非限定的な例としては、多発性骨髄腫、形質細胞腫及びアミロイドーシスが挙げられる。

白血病（「血液がん」としても知られている）は、血液細胞産生の部位である骨髄のがんである。白血病は、未熟な白血球の過剰産生に関連することが多い。未熟な白血球は、正常に機能しないため、患者は感染しやすくなる。白血病は更に赤血球に影響を及ぼし、貧血による血液凝固及び疲労を引き起こす可能性がある。白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）として分類され得る。白血病の例としては、骨髄性又は顆粒球性白血病（骨髄性及び顆粒球性白血球シリーズの悪性疾患）、リンパ性、リンパ球性、又はリンパ芽球性白血病（リンパ球及びリンパ球性血球シリーズの悪性疾患）、並びに真性多血症又は赤血球血症（種々の血液細胞産物の悪性疾患が、赤血球が優勢である）が挙げられるが、これらに限定されない。

リンパ腫は、リンパ系の腺又は結節（例えば、脾臓、扁桃、及び胸腺）で発症し、体液を精製し、白血球又はリンパ球を産生する。白血病とは異なり、リンパ腫は、固形腫瘍を形成する。リンパ腫は、特定の臓器、例えば胃、乳房、又は脳にも発生する可能性があり、これは結節外リンパ腫と称される）。リンパ腫は、２つのカテゴリに分類される：ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫。ホジキンリンパ腫におけるリードステルンベルグ細胞の存在は、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫とを診断的に区別する。リンパ腫の非限定的な例としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞性リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、毛細胞性白血病（ＨＣＬ）が挙げられる。一実施形態では、がんは、ＤＬＢＣＬ又は濾胞性リンパ腫である。

いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。固形腫瘍の非限定的な例としては、副腎皮質腫瘍、歯槽軟部肉腫、軟骨肉腫、結腸直腸がん、類腱腫、脱形成性小丸細胞腫瘍、内分泌腫瘍、内胚葉洞腫瘍、類上皮血管内皮腫、ユーイング肉腫、生殖細胞腫瘍（固形腫瘍）、骨及び軟部組織の巨大細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞がん、黒色腫、腎腫、神経芽腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫（ＮＲＳＴＳ）、骨肉腫、傍脊柱肉腫、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、並びにウィルムス腫瘍が挙げられる。固形腫瘍は、骨、筋肉、又は臓器に見出すことができ、肉腫又はがん腫であり得る。

様々な実施形態では、がんは、転移性である。

様々な場合において、本明細書に開示される方法を使用して治療される対象は、固形腫瘍又は微小腫瘍環境を有する可溶性がんに罹患している。様々な場合において、がんは、黒色腫、頭頸部がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、膀胱がん、腎がん、前立腺がん、中枢神経系（ＣＮＳ）がん、乳がん、胃がん、甲状腺がん、卵巣がん、又は非ホジキンリンパ腫である。場合によっては、がんは、黒色腫である。様々な場合において、がんは、膀胱がんである。様々な場合において、がんは、腎臓がんである。様々な場合において、がんは、非小細胞肺がんである。様々な場合において、がんは、頭頸部がんである。

更なる任意の併用療法
様々な実施形態では、特定の投与スケジュールとともに本明細書に開示される併用療法は、第３の治療剤、例えば、追加の抗がん療法の療法と組み合わせることができる。抗がん療法は、例えば、化学療法、放射線療法、化学放射線療法、免疫療法、ホルモン療法、手術又は幹細胞療法であり得る。

いくつかの実施形態によれば、対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせて化学療法剤を投与される。例示的な化学療法剤としては、白金化学療法剤、アントラサイクリン治療剤、又はアルキル化化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤の非限定的な例としては、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン））、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、デカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、免疫細胞抗体（例えば、アレムツザマブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ）、抗代謝物（例えば、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体、並びにデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、フルダラビン）、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＮＦＲグルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）アゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えば、アクラシノマイシンＡ、グリオキシン又はボルテゾミブ）、サリドマイドなどの免疫調節剤又はサリドマイド派生物（例えば、レナリドマイド）が挙げられる。併用療法での使用が検討されている一般的な化学療法剤としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントオキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノサイド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポゾーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸リポゾーム注射法（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンリン酸（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、タキセノール（Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンの注射液（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））を有するポリフェプロサン２０、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射液（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））のためのトポテカン塩酸塩、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。例示的なアルキル化剤としては、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア及びトリアゼン）：ウラシルマスタード（Ａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、クロレタミナシル（登録商標）、デメチルドパン（登録商標）、デスメチルドパン（登録商標）、ヘマンタミン（登録商標）、ノルドパン（登録商標）、ウラシルニトロゲンマスタード（登録商標）、ウラシロスト（登録商標）、ウラシルモスタザ（登録商標）、ウラムスチン（登録商標）、ウラモスチン（登録商標）、クロロメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（商標））、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンエチオフォスフォラミン、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、及びダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。追加の例示的なアルキル化剤としては、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）及びＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシン－Ｄとしても知られている、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、メルファラン（別名、Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシン、及びフェニルアラニンマスタード、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られている、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）及びＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られている、ＣｅｅＮＵ（登録商標））、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られている、プラチノール（登録商標）、プラチノール（登録商標）－ＡＱ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣ、イミダゾールカルボキサミドとしても知られている、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られている、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））、プレドナムスチン、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスティン、メクロロエタミン塩酸塩としても知られている、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡ及びＴＳＰＡとしても知られている、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、及びベンダムスチンＨＣ１（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））が挙げられる、これらに限定されない。例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、テムシロリムス、リダフォロリムス（正式には、デフェロリムス、（ｌＲ，２Ｒ，４５）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９５，１２５，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３５，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０５，３２５，３５Ｒ）－ｌ，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－ｌｌ，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４’９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネートとしても知られ、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られ、ＰＣＴ公開第０３／０６４３８３号に記載されている）、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤＯＯｌ）、ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））、ｓｉｍａｐｉｍｏｄ（ＣＡＳ１６４３０１－５１－３）、エムシロリムス、（５｛２，４－ビス［（３５）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－（ｉ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）、２－アミノ－８－［ｉｒａｗ５－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド、［２，３－ＪＪピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ１０１３１０１－３６－４）、及びＮ２－［ｌ，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－ｌ－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－ａ－アスパルチルＬ－セリン－、分子内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ９３６４８７－６７－１）並びにＸＬ７６５が挙げられる。例示的な免疫調節剤としては、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、レナリドマイド（ＣＣ－５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）、及びＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２、及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ９５１２０９－７１－５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が挙げられる。例示的なアントラサイクリンとしては、例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）及びＲｕｂｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ダウノルビシン（塩酸ダウノルビシン、ダウノマイシン、及びルビドマイシン塩酸、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））、マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、ラビドマイシン、及びデアセチルラビドマイシンが挙げられる。例示的なビンカアルカロイドとしては、例えば、ビノレルビン酒石酸塩（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、及びビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））、ビンブラスチン（ビンブラスチン硫酸塩、ビンカレウコブラスチン及びＶＬＢとしても知られる、Ａｌｋａｂａｎ－ＡＱ（登録商標）、及びＶｅｌｂａｎ（登録商標））、及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
例示的なプロテオソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カーフィルゾミブ（ＰＸ－１７１－００７、（５）－４－メチル－Ｎ－（（５）－ｌ－（（（５）－４－メチル－ｌ－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－ｌ－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－ｌ－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－２－（（５）－２－（２－モルホリノアセトアミド）－４－フェニルブタナミド）－ペンタンアミド）、マリゾミブ（ＮＰＴ００５２）、クエン酸イキサゾミブ（ＭＬＮ－９７０８）、デラノゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）、及びＯ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－５－チアゾリル）カルボニル］－Ｌ－セリル－Ｏ－メチル－Ｎ－［（ｌｌＳ’）－２－［（２Ｒ）－２－メチル－２－オキシラニル］－２－オキソ－ｌ－（フェニルメチル）エチル］－Ｌ－セリンアミド（ＯＮＸ－０９１２）が挙げられる。

当業者は、本明細書に記載される方法及び組成物とともに使用する化学療法剤を容易に同定することができる（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｄｒｕｇ Ｍａｎｕａｌ ２０１４，Ｅｄｗａｒｄ Ｃｈｕ，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｔ．ＤｅＶｉｔａ Ｊｒ．，Ｊｏｎｅｓ ＆ Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｌｅａｒｎｉｎｇ；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ８５ ｉｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ：Ｅｒａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｃｈｓ．２８－２９ ｉｎ Ａｂｅｌｏｆｆ’ｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１３ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、及びＦｉｓｃｈｅｒ Ｄ Ｓ（ｅｄ）：Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，４ｔｈ ｅｄ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏｓｂｙ－Ｙｅａｒ Ｂｏｏｋ，２００３を参照されたい）。

いくつかの実施形態によれば、対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせて放射線療法を投与される。本明細書に開示される本発明によれば、放射線療法は、非侵襲的（外部）及び侵襲的（内部）放射線療法の両方を包含する。外部放射線療法では、治療は体外の放射線源の影響を受けるが、侵襲的放射線療法では、治療は体内に植え付けられた放射線源の影響を受ける。非侵襲的又は侵襲的放射線療法によって治療される代表的な疾患としては、例えば、がん、関節リウマチ、血管形成術、又は再狭窄が挙げられる。

いくつかの実施形態によれば、対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせて化学放射線療法、例えば、化学療法と放射線療法との組み合わせを投与される。

いくつかの実施形態によれば、対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせて免疫療法を投与される。本明細書で使用される場合、「免疫療法」は、例えば、対象の免疫系の機能を増強するように、又は、がん細胞の成長を停止若しくは遅延させ、がん細胞の転移を停止させ、かつ／又は対象における細胞死のためにがん細胞を標的にするために、免疫細胞若しくは免疫分子（例えば、サイトカイン）の移行を使用するように設計された治療を指す。例示的な免疫療法としては、モノクローナル抗体、非特異的免疫療法、腫瘍溶解性ウイルス療法、養子Ｔ細胞療法（例えば、養子ＣＤ４^＋又はＣＤ８^＋エフェクターＴ細胞療法）、養子ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞療法、養子ＮＫＴ細胞療法、ＣＡＲ Ｔ細胞療法、及びがん（例えば、腫瘍）ワクチンが挙げられる。

いくつかの実施形態によれば、対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせて非特異的免疫療法を投与される。２つの一般的な非特異的免疫療法としては、例えば、インターフェロン及びインターロイキンが挙げられる。インターフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ［２α］、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ［２β］、Ａｌｆｅｒｏｎ［２α］など）は、プログラム細胞死のためにがん細胞を標的にするために免疫系を促進し、かつ／又はがん細胞の成長を遅らせる。インターロイキン（インターロイキン－２、ＩＬ－２、又はアルデスロイキン（プロロイキン）など）は、免疫系を促進して、プログラム細胞死のためにがん細胞を標的とする細胞を産生する。インターロイキンは、黒色腫を含む、例えば、腎臓がん及び皮膚がんを治療するために使用される。

いくつかの実施形態によれば、対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせて腫瘍溶解性ウイルスを投与される。腫瘍溶解性ウイルス療法は、遺伝子修飾ウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス、又は他のウイルス）を利用して、免疫応答を介してプログラム細胞死のためにがん細胞を標的とする。腫瘍溶解性ウイルスは局所的に投与され、例えば、腫瘍に注射され、ウイルスはがん細胞に侵入して複製する。複製は、がん細胞の溶解をもたらし、抗原の放出をもたらし、プログラム細胞死のためにがん細胞を標的とする免疫応答を活性化することができる。ウイルスの投与は、所望の効果が得られるまで繰り返すことができる（例えば、腫瘍が根絶される）。腫瘍溶解性ウイルス療法（例えば、ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ（Ｉｍｌｙｇｉｃ）、又はＴ－ＶＥＣ）は、黒色腫の治療のために承認されている。

いくつかの実施形態では、がんを有する対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせて操作されたＴ細胞を投与される。Ｔ細胞療法は、外因性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されたＴ細胞を利用する。本明細書で使用される場合、「キメラ抗原受容体」又は「ＣＡＲ」は、抗原結合ドメイン（例えば、抗体（例えば、ｓｃＦＶ）の抗原結合部分）、膜貫通ドメイン、及びＴ細胞シグナル伝達及び／又はＴ細胞活性化ドメイン（例えば、細胞内シグナル伝達ドメイン）を含む人工的に構築されたハイブリッドポリペプチドを指す。ＣＡＲは、モノクローナル抗体の抗原結合特性を利用して、非ＭＨＣ制限された様式で選択された標的にＴ細胞特異性及び反応性をリダイレクトする能力を有する。ＣＡＲの更なる議論は、例えば、Ｍａｕｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１４ １２３：２６２４－３５、Ｒｅａｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１４ １６：１４４１－１４５８、Ｈｏｙｏｓ ｅｔ ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２０１２ ９７：１６２２、Ｂｙｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４ ３２：３０３９－４７、Ｍａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００９ ６９：４５５９－４５６２、及びＴａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２ １８：６４３６－６４４５に見出すことができる。これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、がんを有する対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせて腫瘍細胞の細胞表面上の腫瘍抗原を標的とするＣＡＲ Ｔ細胞を投与される。本明細書で使用される場合、「腫瘍抗原」という用語は、がん細胞によって差異的に発現され、それによってがん細胞を標的とするために利用され得る抗原を指す。がん抗原は、明らかに腫瘍特異的な免疫応答を潜在的に刺激することができる抗原である。これらの抗原のいくつかは、必ずしも発現されないが、正常な細胞によってコードされる。これらの抗原は、正常細胞内で通常沈黙している（すなわち、発現されていない）抗原、分化の特定の段階でのみ発現される抗原、及び胚及び胎児抗原などの一時的に発現される抗原として特徴付けることができる。他のがん抗原は、がん遺伝子（例えば、活性化されたｒａｓがん遺伝子）、サプレッサー遺伝子（例えば、変異体ｐ５３）、及び内部欠失又は染色体転座から生じる融合タンパク質などの変異細胞遺伝子によってコードされる。更に他のがん抗原は、ＲＮＡ及びＤＮＡ腫瘍ウイルス上に運ばれるものなどのウイルス遺伝子によってコードされ得る。多くの腫瘍抗原は、複数の固形腫瘍の観点から定義されている：免疫によって定義されるＭＡＧＥ１、２、及び３、ＭＡＲＴ－１／Ｍｅｌａｎ－Ａ、ｇｐ１００、がん胎児抗原（ＣＥＡ）、ＨＥＲ２、ムチン（すなわち、ＭＵＣ－１）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、及び前立腺酸ホスファターゼ（ＰＡＰ）。更に、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、エプスタインバー（ＥＢＶ）、及びヒト乳頭腫（ＨＰＶ）によってコードされるものなどのウイルスタンパク質は、それぞれ、肝細胞がん、リンパ腫、及び子宮頸がんの発症において重要であることが示されている。

いくつかの実施形態では、がんを有する対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせて、非小細胞肺がん、上皮がん、神経膠腫上のＥＧＦＲ（表皮成長因子受容体）を標的とするＣＡＲ Ｔ細胞；膠芽腫上のＥＧＦＲｖＩＩＩ（表皮成長因子受容体のバリアントＩＩＩ）；卵巣がん、乳がん、膠芽腫、結腸がん、骨肉腫、髄芽腫上のＨＥＲ２（ヒト表皮成長因子受容体２）；中皮腫、卵巣がん、膵臓腺がん上のＭＳＬＮ（メソテリン）；前立腺がん上のＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）；膵腺がん、乳がん、直腸がん上のＣＥＡ（がん胎児抗原）；神経芽細胞腫、黒色腫上のＧＤ２（ジシアロガングリオシド２）；神経膠腫上のＩＬ１３Ｒα２（インターロイキン１３Ｒａ２）：；肝細胞がん上のＧＰＣ３（グリピカン－３）；腎細胞がん（ＲＣＣ）上のＣＡＩＸ（炭素性無水物酵素ＩＸ）；神経芽腫、黒色腫、卵巣腺がん上のＬ１－ＣＡＭ（Ｌ１細胞接着分子）；上皮卵巣がん上のＣＡ１２５（がん抗原１２５、ＭＵＣ１６としても知られている）；膠芽腫、胆管がん（ＣＣＡ）上のＣＤ１３３（分化クラスター１３３、プロミニン－１としても知られている）；悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）上のＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質）；黒色腫及び卵巣がん上のＣＴＡＧ１Ｂ（がん抗原／精巣抗原１Ｂ、ＮＹ－ＥＳＯ－１としても知られている）；精嚢がん上のＭＵＣ１（ムチン１）上；卵巣がん上のＦＲ－α（葉酸受容体－α）を投与される。

いくつかの実施形態では、がんを有する対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせてチェックポイント阻害剤を標的とするＣＡＲ Ｔ細胞を投与される。一実施形態では、がんを有する対象は、抗ＰＤ－１ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与される。一実施形態では、がんを有する対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与される。

いくつかの実施形態では、がんを有する対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせてがんワクチンを投与される。がんワクチンで治療及び／又は予防することができるがんとしては、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、腎臓がん、白血病、肺がん、黒色腫、骨髄腫、膵臓がん、及び前立腺がんが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、がんを有する対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせて養子Ｔ細胞療法を投与される。養子Ｔ細胞療法で使用され得る例示的なＴ細胞としては、ＣＤ４^＋又はＣＤ８^＋エフェクターＴ細胞、制御性Ｔ細胞、又は細胞溶解性Ｔ細胞が挙げられる。

いくつかの実施形態では、がんを有する対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせて養子ＮＫ細胞療法を投与される。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、腫瘍抗原への事前の感作を必要とせずに、プログラム細胞死のためにがん細胞を標的とするように機能する免疫細胞である。ＮＫは、様々なメカニズムを介して、例えば、受容体媒介性細胞傷害性を介して、がん細胞を標的とする。ＮＫ細胞は、腫瘍細胞上で発現したストレス誘導リガンド（例えば、ＵＬＢＰ、ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ）に結合するｃ型レクチンホモダイマー、ＮＫＧ２Ｄなどの生殖系列コード受容体を発現する。ライゲーションすると、ＮＫ細胞は脱顆粒し、パーフォリン及びグランザイムを放出して標的細胞アポトーシスを誘導する。ＮＫ細胞脱顆粒は、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）と呼ばれるプロセスを通しても誘発され得る。ＮＫ細胞及びＴ細胞は、それらのがん細胞能力及び特異性を増加させるために（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、又はＩＬ－１８などのサイトカインを用いて）修飾され得る。対象に投与されるＮＫ細胞は、自己又は同種であり得る。対象に投与されるＮＫ細胞は、インビボ又はエクスビボで拡張され得る。養子ＮＫ細胞又はＴ細胞療法で治療することができるがんとしては、進行性黒色腫、腎細胞がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、非Ｂ系統の血液悪性腫瘍、Ｈｅｒ２^＋乳がん、及びＨｅｒ２^＋胃がんが挙げられるが、これらに限定されない。養子ＮＫ細胞及び養子ＮＫ Ｔ細胞療法の使用は、例えば、Ｄａｖｉｓ，ＺＢ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１５ Ｎｏｖ－Ｄｅｃ；２１（６）：４８６－４９１に更に考察され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、養子Ｔ細胞療法、例えば、ＣＤ４^＋又はＣＤ８^＋エフェクターＴ細胞療法、又はＮＫ Ｔ細胞療法は、腫瘍抗原と反応性である。養子Ｔ細胞療法のためのＴ細胞は、例えば、腫瘍組織、血液、又は他の患者組織から精製することができる。精製したＴ細胞は、例えば、細胞培養中で、エクスビボで、例えば、活性化、拡張、及び／又は遺伝子修飾することができる。活性化、増殖、及び／又は遺伝子組み換えＴ細胞は、例えば、本明細書に記載される方法と組み合わせて、例えば、静脈内注射又は他の許容される経路によって、患者に投与され得る。

いくつかの実施形態によれば、対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせてホルモン療法を投与される。ホルモン療法は、身体からホルモンを追加、遮断、又は除去して、例えば、がん細胞の成長を停止又は遅らせるように設計されている。ホルモン療法としては、例えば、プロゲステロン、卵巣摘出術、タモキシフェン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト又は類似体、並びにアンドロゲン療法の投与を挙げることができる。ホルモン療法はまた、体内のホルモンのレベルを低減させるために、腺、例えば、甲状腺、膵臓、及び卵巣を除去することを指すことができる。ホルモン療法は、当該技術分野で既知であり、当業者によって投与され得る。

いくつかの実施形態によれば、対象は、本明細書に記載される方法と組み合わせて幹細胞療法を投与される。幹細胞療法は、全ての幹細胞（例えば、化学療法、放射線療法、又はそれらの組み合わせ）を破壊するために、治療を受ける前に対象の幹細胞を除去することを含むことができる。幹細胞は、そのような治療（例えば、幹細胞移植）の後、患者に再投与され得る。幹細胞移植は、自己又は同種であり得る。幹細胞移植は、タンデム移植（例えば、連続した２つ以上の移植）、ミニ移植（例えば、対象の免疫系が典型的な移植よりも抑制されない）、又は同系幹細胞移植（例えば、同一の双子から受けた同種幹細胞）であり得る。幹細胞療法で治療することができるがんとしては、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、精巣がん、神経芽細胞腫、及び特定の小児がんが挙げられるが、これらに限定されない。

有効性
本明細書に記載される治療方法の有効性は、当業者によって決定され得る。しかしながら、治療は、本明細書で使用される用語として、本明細書に記載される状態の徴候又は症状のうちの１つ以上が有益な方法で変化された場合、他の臨床的に受け入れられた症状が改善された場合、更には改善された場合、又は所望の応答が、例えば、本明細書に記載される方法による治療後に少なくとも１０％誘導された場合、「効果的な治療」とみなされる。有効性は、例えば、マーカー、指標、症状（例えば、頭痛、又は骨痛）、及び／又は本明細書に記載される方法又は適切な任意の他の測定可能なパラメータに従って治療された状態の発生率を測定することによって評価され得る。本明細書に記載される方法による治療は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％以上の状態のマーカー又は症状のレベルを低減させることができる。

有効性はまた、入院、又は医療介入の必要性（すなわち、疾患の進行が停止する）によって評価される個人の悪化の失敗によって測定することもできる。これらの指標を測定する方法は、当業者に既知であり、かつ／又は本明細書に記載される。

文献参照、発行済み特許、公開済みの特許出願、及び係属中の特許出願を含む、本出願を通して引用される全ての特許及び他の出版物は、例えば、本明細書に記載される技術に関連して使用され得るそのような刊行物に記載される方法論を説明及び開示する目的で、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

本明細書に記載される技術は、以下の実施例によって更に説明されており、決してこれらを更に限定するものと解釈されるべきではない。

実施例１－ＭＡＬＴ－１阻害剤の存在下におけるＭＡＬＴ－１プロテアーゼ活性の生化学的アッセイ
ＭＡＬＴ－１プロテアーゼ活性アッセイは、（１）Ｈａｉｌｆｉｎｇｅｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１４；１１３３：１７７－８８、（２）Ｎａｇｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１５；１２８０：２３９－４６、（３）Ｎａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０１２ Ｄｅｃ １１；２２（６）：８２５－３７、又は（４）Ｄｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０２０；１５（９）：ｅ０２２２５４８．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２０２０ Ｓｅｐ １に記載される手順及びプロトコルに従って実施される。

化合物阻害（ＩＣ５０）の測定のために、組換え全長又はＮ末端切断ＭＡＬＴ－１酵素が、標準緩衝液中で使用される。合成蛍光標識ペプチド、Ａｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（Ａｃ－ＬＲＳＲ－ＡＭＣ）又はＡｃ－ＬＲＳＲ－Ｒｈ１１０は、基質として使用される。ＤＭＳＯ溶液中の試験化合物を、半対数希釈ステップ（希釈係数３．１６）を使用して、１００μＭ～１ｎＭの濃度範囲で、連続希釈系列中のアッセイプレートに添加する。ＤＭＳＯは、陰性対照として使用される。次いで、緩衝液中のＭＡＬＴ－１酵素をアッセイプレートに添加し、試験化合物とともに室温（ｒｔ）で６０分間インキュベートする。次いで、緩衝液中のペプチド基質を添加する。反応物を、室温で６０分間インキュベートし、蛍光強度を、Ａｃ－ＬＲＳＲ－ＡＭＣが基質である場合、ｅｘｃ／ｅｍ３６０／４６０ｎｍで、又はＡｃ－ＬＲＳＲ－Ｒｈ１１０が基質である場合、ｅｘｃ／ｅｍ４８５／５２０ｎｍで測定する。試験化合物のＩＣ５０値は、非線形回帰分析ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度に対する阻害率のプロットから計算される。

実施例２－単剤療法における、及び抗ＰＤ－１と組み合わせたＤ４Ｍ．３Ａ同系腫瘍に対する（Ｓ）－メパジン効果
（Ｓ）－メパジンの有効用量を決定するために、以下の実施例を実施した。

Ｄ４Ｍ．３Ａ腫瘍の１００万個の細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの右後側腹に皮下注射した。（Ｓ）－メパジンの腹腔内（ｉ．ｐ．）投与は、腫瘍がおおよそ平均体積１４０ｍｍ^３を有していたときに、腫瘍細胞での接種後９日目に開始した。

抗ＰＤ－１抗体投与は、第１、第３及び第５の治療日に３回用量で１０μＬ／ｇ動物体重であった。

（Ｓ）－メパジン投与は、１日１回、８μｌ／ｇ投与量で３２ｍｇ／ｋｇであった。

（Ｓ）－メパジン及び抗ＰＤ－１抗体の両方をマウスに投与した日に、（Ｓ）－メパジンの投与の６～１２時間後に、反対側の側腹に抗ＰＤ－１用量を投与した。

腫瘍体積（Ｌ×Ｗ２）／２の測定は、キャリパーにより行った。最も長い腫瘍の直径が長さになる。幅は長さに対して垂直である。体積＝（幅２×長さ）／２。

図１に示すように、（Ｓ）－メパジン３２ｍｇ／ｋｇを用いた単剤療法及び抗ＰＤ－１阻害剤を用いた併用療法の両方が、マウスにおける腫瘍体積を低減させたが、併用療法を受けたマウスにおいて腫瘍体積の有意な低減が観察された。

実施例３－（Ｓ）－メパジンの連続投与は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に悪影響を及ぼさない
（Ｓ）－メパジンの連続投与が、抗腫瘍効果を有する用量で及びチェックポイント阻害剤と組み合わせて循環Ｔｒｅｇに悪影響を及ぼしたかどうかを決定するために、以下の実施例を実施する。

動物：Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈｓｄ：ＳＤ）ラットをＥｎｖｉｇｏ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を介して調達した。ラットを、濾過された空気供給を有するＯｐｔｉｒａｔカルーセルに個別に収容した（Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．［Ｃｅｎｔｅｎｎｉａｌ，ＣＯ］）。ラットにＴｅｋｌａｄげっ歯類食事（カタログ番号２０２０Ｘ）を与え、Ｔｅｋｌａｄ１／８インチのトウモロコシ穂軸寝具を敷いた。

血液サンプリング：７２時間の順応期間の後、ラットを各々５匹のラットの（３）群にランダム化した（１日目）。血液試料は、１、３、５、７、１０、及び１４日目に採取した。血液サンプリングは、２２ｇ ＰｉｎＰｏｒｔインジェクタ（カタログ番号ＰＮＰ３Ｍ）をピンポートに挿入し、１ｍＬシリンジを使用してカテーテルＬｏｃ液２００μＬを吸引することにより行った。シリンジを廃棄し、新しい１ｍＬシリンジを使用して約３００μＬの全血を採取した。全血を１．７ｍＬのＫ２ＥＤＴＡコーティングチューブに排出し、３回反転させ、フローサイトメトリーの処理まで４℃に置いた。カテーテルＬｏｃ溶液（ヘパリン／グリセロールＬｏｃ溶液、カタログ番号ＨＧＳ－５［Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ］）を新しいＰｉｎＰｏｒｔインジェクタに配置し、２００μＬのカテーテルＬｏｃ溶液を添加した。投与開始後、全ての採血は投与の２時間後に行われた。

投与量：ラットには、ステンレス鋼ゲージ針を使用した経口ゲージ投与を行った。ラットには、以下の表に記載されるように、０日目から１４日目に投与した（合計１５回投与）。

全ての投与は、７２．４５％の塩補正係数を有するビヒクルとして分子生物学グレードの水を用いて実施した。動物に１０μＬ／ｇで投与した（すなわち、２００ｇのラットに対して２ｍＬの用量）。

フローサイトメトリー：赤血球溶解（ＢＤ Ｐｈａｒｍ Ｌｙｓｅ、カタログ番号５５５８９９、ロット番号９３１１３８８）の後、ラット血液試料を、ほぼＩＲ固定可能な生存色素（１：３０００希釈、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｌ３４９６０Ｈ、ロット番号２１５９９６３）を、室温で３０分間染色した。生存色素をＰＢＳ・２．５％ＢＳＡでクエンチした後、細胞を、抗ラット表面マーカーＣＤ３（ＰｅｒＣＰ－ｅＦｌｕｏｒ７１０、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号４６－００３０－８２、ロット番号２１２３６４４、クローンｅＢｉｏＧ４．１Ｂ（Ｄ４．１Ｂ））、ＣＤ４（ＡＦ４８８、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号２０１５５１、ロット番号Ｂ２４３３１６、クローンＷ３／２５）、ＣＤ８ａ（ＰＥ－Ｃｙ７、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号２０１７１６、ロット番号Ｂ２９８９４２、Ｃｌｏｎｅ ＯＸ－８）、及びＣＤ２５（ＡＰＣ、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号２０２１１４、ロット番号Ｂ２９７２７０、Ｃｌｏｎｅ ＯＸ－３９）で染色して、系統及び分化を特定した。氷上で３０分間細胞表面染色した後、細胞内染色の準備のために、これらの細胞を固定し、膜浸透を行った。細胞を、１ｘ固定／透過性濃縮物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号００－５１２３－４３、ロット番号２１７６７３６）で３０分間氷上で固定し、続いて、１ｘ透過性緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号００－８３３３－５６、ロット番号２１７１４０９）で２つの洗浄ステップを行った。固定細胞を３０分間氷上で抗ラットＦＯＸＰ３（ＰＥ、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号３２０００８、ロット番号Ｂ２７５６９８、クローン１５０Ｄ）で染色し、続いて透過性緩衝液を用いた２つの追加の洗浄ステップを行った。細胞をＰＢＳ・２．５％ＢＳＡに再懸濁し、ＢＤ ＦＡＣＳＣａｎｔｏ ＩＩ（ＲＵＯ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ，ＳＮ：Ｖ９６３００７４１，Ｍｆｄ：Ｍａｒｃｈ ２００９）でＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア（ＢＤ、バージョン８．０．２）を用いて実行した。データはＦｌｏｗＪｏ（ＢＤ、ｖ１０．６．２）で分析した。

図２に示されるように、（Ｓ）－メパジンでの治療は、循環制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の平均パーセントに影響を及ぼさなかった。

実施例４－（Ｓ）－メパジンの１日投与は、ＩｇＥ及びＩｇＧ１の血清レベルに悪影響を及ぼさない
以下の表に記載されるように、４０匹のイヌに、２８日間毎日、（Ｓ）－メパジン又はビヒクルを投与した。

ＩｇＧ及びＩｇＥ濃度を決定するために、治療期間の０日目及び２８日目に、全動物の末梢静脈から約１ｍＬの全静脈血試料を採取した。試験試料を希釈し、イヌＩｇＧ又はＩｇＥ標準とともにマイクロタイターウェル中で４５分間インキュベートした。その後、マイクロタイターウェルを洗浄し、ＨＲＰコンジュゲートを添加し、４５分間インキュベートした。したがって、ＩｇＧ又はＩｇＥ分子は、固定化抗体と検出抗体との間に挟まれる。次いで、ウェルを洗浄して、未結合のＨＲＰ標識抗体を除去し、ＴＭＢ試薬を添加し、室温で２０分間インキュベートした。その結果、青い色を発現する。停止溶液を添加して発色を停止し、色を黄色に変え、４５０ｎｍで光学密度を分光光度法で測定する。ＩｇＧ又はＩｇＥの濃度は、試験試料の光学密度に比例し、標準曲線から導出される。

図４及び５に示されるように、（Ｓ）－メパジンの１日投与量は、処置動物におけるＩｇＥ及びＩｇＧ１の血清レベルに悪影響を及ぼさない。

したがって、ラット及びイヌにおいてＩＰＥＸ様症候群を引き起こすことが見出されているＭＬＴ－９４３などの他のＭＡＬＴ１阻害剤とは異なり（例えば、Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０２０，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０２０．００７４５を参照されたい）、（Ｓ）－メパジンは、ＭＬＴ－９４３自己免疫毒性に関連する代理マーカーに影響を及ぼさない。有効用量で２週間の投与期間にわたってラットにおける循環Ｔｒｅｇを枯渇させず（図２）、イヌにおける１ヶ月の投与にわたって血清ＩｇＧ又はＩｇＥを増加させなかった（図４及び５）。

実施例５－（Ｓ）－メパジンは、血漿と比較して腫瘍への分布量が多い
図６に示すように、Ｃ５７／ＢＬ６マウスに１回の用量の（Ｓ）－メパジンを１６ｍｇ／ｋｇの静脈内投与し、血漿中濃度を８時間にわたって測定した。大量の分布（Ｖｓｓ２２．６ｌ／ｋｇ）が観察された。（Ｓ）－メパジンは、約２５～３５％の経口バイオアベイラビリティを有するため、６４ｍｇ／ｋｇの経口用量は、図６の１６ｍｇ／ｋｇの静脈内用量にほぼ等価である。Ｄ４Ｍ．３Ａ腫瘍保有Ｃ５７／ＢＬ６マウスに、１日１回６４ｍｇ／ｋｇのＭＰＴ－０１１８を２０日間経口投与し、有意な腫瘍成長阻害をもたらした。図７に示すように、２０日間の投与後、これらのマウスにおいて２４時間にわたって薬物動態を測定した。本実験における腫瘍濃度は、図９に示すように、患者由来の腫瘍スフェロイドにおける抗腫瘍効果のために必要な用量である、２４時間の間、３μＭを超えていた。図６の血漿ＰＫと図７の腫瘍ＰＫとの比較において見ることができるように、血漿と比較して、腫瘍組織中の（Ｓ）－メパジンへの曝露は、ＡＵＣ分析によって測定した場合、１０倍以上高い。ＭＰＴ－０１１８は、血漿から組織コンパートメントに迅速に分布し、循環Ｔｒｅｇの枯渇のリスクを低減する。腫瘍組織におけるＭＰＴ－０１１８の大量の分布及び蓄積は、がん治療の治療領域を広げる。

実施例６－抗ＰＤ－１療法のための（Ｓ）－メパジンプライム腫瘍
Ｃ５７／ＢＬ６マウスにＤ４Ｍ．３Ａ腫瘍を移植し、（ａ）（Ｓ）－メパジン（ＭＰＴ０１１８）を移植後６日目に６４ｍｇ／ｋｇを１日１回ＰＯ、２９Ａ１０ ａＰＤ－１クローンを９日目に０．２ｍｇ ３ｘＱＯＤ、又は（ｂ）（Ｓ）－メパジンを６４ｍｇ／ｋｇを１日１回ＰＯ、及び２９Ａ１０ ａＰＤ－１クローンを９日目に０．２ｍｇ ３ｘＱＯＤのいずれかで投与した。図８は、各治療群における２４日間にわたる腫瘍体積測定値を示し、ビヒクル又はａＰＤ１クローン単独と比較した。ＭＰＴ－０１１８は、例えば、ＰＤ－Ｌ１シグナルの低発現により、腫瘍免疫原性を増加させ、併用療法のために腫瘍をプライミングするために、ａＰＤ－１耐性腫瘍において使用され得る。

Claims (28)

1. がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量のＭＡＬＴ－１阻害剤を前記対象に投与することを含み、
   前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、治療サイクルにわたって連続的な１日用量で投与される、方法。
2. 前記対象に治療有効量のチェックポイント阻害剤を投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、ＭＡＬＴ－１プロテアーゼ生化学活性アッセイで評価される場合、２０～２０００ｎＭのＩＣ_５０を有する、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、ＭＡＬＴ－１プロテアーゼ生化学活性アッセイで評価される場合、５０～２５０ｎＭのＩＣ_５０を有する、請求項３に記載の方法。
5. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、ＭＡＬＴ－１プロテアーゼ生化学活性アッセイで評価される場合、２００～５００ｎＭのＩＣ_５０を有する、請求項３に記載の方法。
6. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、１超のｃＬｏｇＰの分配係数を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、２ｃＬｏｇＰ～５ｃＬｏｇＰの範囲の分配係数を有する、請求項６に記載の方法。
8. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、６より大きいｐＫａを有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、６．５～１１の範囲のｐＫａを有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、末梢循環Ｔｒｅｇを枯渇させない、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、自己免疫疾患を誘導しない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、前記対象における血清ＩｇＥの量を増加させない、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、前記対象における血清ＩｇＧの量を増加させない、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、小分子である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、ＭＩ－２若しくはその類似体、ＭＩ－２Ａ１、ＭＩ－２Ａ２、ＭＩ－２Ａ３、ＭＩ－２Ａ４、ＭＩ－２Ａ５、ＭＩ－２Ａ６、ＭＩ－２Ａ７、ピラゾロピリミジン誘導体、フェノチアジン誘導体、チアゾロ－ピリジン誘導体、若しくはテトラペプチドＺ－ＶＲＰＲ－ＦＭＫ、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、メパジン、チオリダジン、若しくはプロマジン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載の方法。
17. 前記ＭＡＬＴ－１阻害剤が、（Ｓ）－メパジン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載の方法。
18. 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＮＫＧ２Ａ抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は抗ＰＤ－Ｌ２抗体である、請求項２～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ１抗体である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記抗ＰＤ１抗体が、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ、ＡＵＮＰ－１２又はピディリズマブである、請求項１９に記載の方法。
21. 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤＬ１抗体である、請求項１８に記載の方法。
22. 前記抗ＰＤＬ１抗体が、アテゾリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、アベルマブ、又はデュルバルマブである、請求項２１に記載の方法。
23. 前記抗ＰＤ１抗体が、３週間に１回投与される、請求項１９又は２０に記載の方法。
24. 前記抗ＰＤ１抗体が、６週間に１回投与される、請求項１９又は２０に記載の方法。
25. 前記がんが、がん腫、黒色腫、肉腫、骨髄腫、白血病、又はリンパ腫である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記がんが、黒色腫、結腸がん卵巣がん、前立腺がん、又は子宮頸がんである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
27. がんが、固形腫瘍である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記固形腫瘍が、副腎皮質腫瘍、歯槽軟部肉腫、軟骨肉腫、結腸直腸がん、類腱腫、脱形成性小丸細胞腫瘍、内分泌腫瘍、内胚葉洞腫瘍、類上皮血管内皮腫、ユーイング肉腫、生殖細胞腫瘍（固形腫瘍）、骨及び軟部組織の巨大細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞がん、黒色腫、腎腫、神経芽腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫（ＮＲＳＴＳ）、骨肉腫、傍脊柱肉腫、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、又はウィルムス腫瘍である、請求項２７に記載の方法。

Images