JP6921745B2 - 腫瘍を治療するための抗pd−l1コンジュゲート - Google Patents
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Description
本出願は、2014年9月1日に出願された中国特許出願第201410440824.0号の利益、及び同出願に対する優先権を主張し、これらの出願の全開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、標的免疫療法のための抗PD−L/PD−1 Axis抗体コンジュゲートに関する。さらに、本発明は、癌などの疾患の処置における当該化合物の使用に関する。
TM−L−AM(I)
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩または溶媒和物を提供し、
式中、TMはPD−L/PD−1 Axis拮抗剤である抗体またはその機能性断片であり、AMは式(II):
式中、破線は結合または結合の不在を表し、
Xは、Sまたは−NR1であり、R1は−W0―W1―W2―W3―W4であり、
W0は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、または−アルキル−S−アルキル−−であり、
W1は、結合、−−O−−、または−−NR2−−であり、ここでR2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W2は、結合、−−O−−、−−C(O)−−、−−C(S)−−、または−S(O)2―であり、
W3は、結合、−−NR3−−であり、ここでR3は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−S−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、−−NO2、及び−SHからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり;
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−O−C(O)−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール、及び−CO−ヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここで各R5は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり;
Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−C(O)−NH−R4、−−C(O)−NR4R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−O−C(O)−R4、−−S−R4、−−C(O)−S−R4、−−S−C(O)−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、及び−SHからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
Yは、−NR6R7、−CR6R7R8、または−アルキル−NH2であり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−NH2、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール、及び−CO−ヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、
ここでR6、R7及びR8は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9、または−アルキル−O−C(O)−R9であり、ここで各R5は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、ここでR9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;
X及びZは一緒になって、任意選択的に(5〜9)員環を形成し得る。
mは1、2、3、4、5、または6であり、各bは独立して、0または1であり、Dは独立して、式(IV):
式中、各iは独立して、0または1であり;
各jは独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各Aは独立して、S、O、またはN−Raであり、ここでRaは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルコキシであり;
各Bは独立して、アルキル、アルケニル、−−O−アルキル−、−−アルキル−O−−、−−S−アルキル−−、−−アルキル−S−−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはペプチドであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−C(O)−R4、−−C(O)−O−R4、−−S−R4、−−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、−−NO2、及び−SHからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでR4は、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルである。
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、一般に、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。一般に、本明細書、及び細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及び核酸化学及びハイブリダイゼーションにおける実験室手順に使用される命名法は、当該分野において周知であり、一般的に用いられているものである。標準的な技術が、核酸及びペプチド合成に使用される。技術及び手順は、当該分野における従来の方法、及びこの文書の全体を通して提供される種々の一般的な参照に従って一般に実施される。本明細書、及び分析化学における実験室手順、及び下記に記載されている有機合成に使用される命名法は、当該分野において周知のものであり、一般的に用いられるものである。標準的な技術またはそれらの修正が、化学合成及び化学分析に使用される。
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)オキソ、すなわち、=O;
(e)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f)アルコキシ;
(g)シクロアルキル;
(h)カルボキシ;
(i)ヘテロシクロオキシ、ここでヘテロシクロオキシは酸素架橋を通して結合された複素環基を示す;
(j)アルキル−O−C(O)−−;
(k)メルカプト;
(l)ニトロ;
(m)シアノ;
(n)スルファモイルまたはスルホンアミド;
(o)アリール;
(p)アルキル−C(O)−O−−;
(q)アリール−C(O)−O−−;
(r)アリール−S−−;
(s)アリールオキシ;
(t)アルキル−S−−;
(u)ホルミル、すなわち、HC(O)−−;
(v)カルバモイル;
(w)アリール−アルキル−−;及び
(x)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
一態様では、本発明は式(I):
TM−L−AM(I)の構造を有する化合物を提供し、
式中、TMは、PD−L/PD−1 Axis拮抗剤(例えば、抗PD−L1、PD−L2、またはPD−1抗体)である抗体またはその機能的断片などの標的部分であり、AMは、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、T細胞または腫瘍細胞、またはそれらの組み合わせを活性化させる活性化部分であり、Lはリンカーである。
一般に、本発明の化合物は、標的部分を含む。
本明細書において「標的」または「マーカー」とは、特定の標的部分に特異的に結合することができる任意の実体を意味する。いくつかの実施形態では、標的は、1つまたは複数の特定の細胞または組織型と特異的に会合する。いくつかの実施形態では、標的は、1つまたは複数の特定の疾患状態と特異的に会合する。いくつかの実施形態では、標的は、1つまたは複数の特定の発生段階と特異的に会合する。例えば、細胞型特異的マーカーは、典型的には、細胞の基準集団よりもその細胞型において少なくとも2倍大きいレベルで発現する。いくつかの実施形態では、細胞型特異的マーカーは、基準集団におけるその平均発現よりも、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、少なくとも10倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、または少なくとも1,000倍大きいレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出または測定は、対象となる細胞型(複数可)を多くの、大半の、または全ての他の型の細胞から区別することを可能にし得る。いくつかの実施形態では、標的は、本明細書に記載のように、タンパク質、炭水化物、脂質、及び/または核酸を含むことができる。
いくつかの実施形態では、標的部分は、非腫瘍細胞と比較して特異的または優先的に腫瘍細胞に結合し得る。
いくつかの実施形態では、標的部分は、非標的と比較して、PD−L1、PD−L2またはPD−1に特異的にまたは優先的に結合することができる。
いくつかの実施形態では、標的部分は、抗体、またはその機能性断片を含む。
いくつかの実施形態では、TMは、モノクローナル抗PD−1抗体である。
いくつかの実施形態では、TMはモノクローナル抗PD−L1抗体である。
いくつかの実施形態では、標的部分は、粒子(標的粒子)、好ましくはナノ粒子、任意選択的に、標的に特異的または優先的に結合することができる標的分子に付着する標的化ナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、標的粒子はそれ自体、本発明の化合物を(例えば、腫瘍細胞または組織における濃縮によって)導き、そこにおいて付着している追加の標的分子はない。
いくつかの実施形態では、標的部分は核酸標的部分を含む。
一般に、本発明の化合物は、活性化部分を含む。
樹状細胞は、最も強力な抗原提示細胞である。樹状細胞は、先天及び適応免疫反応の両方の開始に重要な役割を果たす。樹状細胞はまた、免疫寛容の誘導及び維持に主要な役割を果たす。
いくつかの実施形態では、活性化部分は、ナチュラルキラー細胞(NK細胞)、好ましくはヒトNK細胞を活性化することができる。
いくつかの実施形態では、活性化部分は、腫瘍細胞を活性化し得る。幾つかの報告が、マウスまたはヒト癌または癌細胞系におけるTLRの発現を記載している。例えば、TLR1〜TLR6は、結腸、肺、前立腺、及びメラノーママウス腫瘍細胞系により発現され(Huang B,ら、Toll−like receptors on tumor cells facilitate evasion of immune surveillance.Cancer Res.2005;65(12):5009−5014)、TLR3は、ヒト乳癌細胞において発現され(Salaun B,Coste I,Rissoan MC,Lebecque SJ,Renno T.TLR3 can directly trigger apoptosis in human cancer cells.J Immunol.2006;176(8):4894−4901)、肝細胞癌及び胃癌腫細胞は、TLR2及びTLR4を発現し(Huang B,ら、Listeria monocytogenes promotes tumor growth via tumor cell toll−like receptor 2 signaling.Cancer Res.2007;67(9):4346−4352)、TLR9(Droemann Dら、Human lung cancer cells express functionally active Toll−like receptor 9.Respir Res.2005;6:1)及びTLR4(He W,Liu Q,Wang L,Chen W,Li N,Cao X.TLR4 signaling promotes immune escape of human lung cancer cells by inducing immunosuppressive cytokines and apoptosis resistance.Mol Immunol.2007;44(11):2850−2859)は、ヒト肺癌細胞により発現される。TLR7及びTLR8は、ヒト肺癌の腫瘍細胞において見出される(Cherfils−Vicini J,Platonova S,Gillard M,Laurans L,Validire P, Caliandro R,Magdeleinat P,Mami−Chouaib F,Dieu−Nosjean MC,Fridman WH,Damotte D,Sautes−Fridman C,Cremer I.J.Clin Invest.2010;120(4):1285−1297)。
一般に、本発明の活性化部分は、タンパク質、抗体、核酸、小分子、またはリガンドを含む。
(i)(a)加熱死菌生成物、好ましくはHKAL、HKEB、HKHP、HKLM、HKLP、HKLR、HKMF、HKPA、HKPG、またはHKSA、HKSP、及び(b)細胞壁成分生成物、好ましくはLAM、LM、LPS、LTA、LTA、PGN、FSL、Pam2CSK4、Pam3CSK4、またはザイモサンからなる群から選択されるTLR2のリガンド、
(ii)ポリ(I:C)及びポリ(A:U)からなる群から選択されるTLR3のリガンド、
(iii)LPS及びMPLAからなる群から選択されるTLR4のリガンド、
(iv)FLA及びフラゲリンからなる群から選択されるTLR5のリガンド、
(v)ORN02(TLR8)、ORN06(TLR8)、ssポリ(U)(TLR8)、ssRNA40(TLR8)、ssRNA41(TLR8)、ssRNA−DR(TLR8)ポリ(dT)(TLR7/8)、CL075(TLR7/8)、CL097(TLR7/8)、CL264(TLR7)、CL307(TLR7)、ガーディキモド(TLR7)、ロキソリビン(TLR7)、イミキモド(TLR7/8)、及びレシキモド(resiquimod)(TLR7/8)からなる群から選択されるTLR7、TLR8またはTLR7及びTLRのリガンド、
(vi)ODN1585、ODN1668、ODN1826、ODN2006、ODN2007、ODN2216、ODN2336、ODN2395、及びODN M362からなる群から選択されるTLR9のリガンド、
(vii)TLR10のリガンド、
(viii)NOD1作動薬(C12−iE−DAP、iE−DAP、Tri−DAP)、NOD2作動薬(L18−MDP、MDP、M−TriLYS、M−TriLYS−D−ASN、ムラブチド(Murabutide)、N−グリコリル−MDP)、及びNOD1/NOD2作動薬(M−TriDAP、PGN)からなる群から選択されるヌクレオチドオリゴマー化ドメイン(NOD)様のリガンド、
(ix)5′ppp−dsRNA、ポリ(dA:dT)、ポリ(dG:dC)、及びポリ(I:C)からなる群から選択される1つ以上のRIG−I−様受容体(RLR)のリガンド、
(x)カードランAL、HKCA、HKSC、WGP、ザイモサン、及びトレハロース−6,6−ジベヘン酸塩からなる群から選択される1つ以上のC型レクチン受容体(CLR)のリガンド、
(xi)c−GMP、c−G−AMP、c−G−GMP、c−A−AMP、c−di−AMP、c−di−IMP、c−di−GMP、c−di−UMP、HSV−60、ISD、pCpG、ポリ(dA:dT)、ポリ(dG:dC)、ポリ(dA)、及びVACV−70からなる群から選択される1つ以上の細胞質DNAセンサー(CDS)のリガンド、ならびに
(xii)(a)NLRP3インフラマソームタンパク質複合体、好ましくはミョウバン結晶、ATP、CPPD結晶、ヘルモゾイン(Hermozoin)、MSU結晶、ナノSiO2、ナイジェリシン、及び(b)AIM2インフラマソームタンパク質複合体、好ましくはポリ(dA:dT)からなる群から選択されるインフラマソーム誘発剤、
を含む。
いくつかの実施形態では、活性化部分は式(II):
式中、破線は結合または結合の不在を表し、
Xは、Sまたは−NR1であり、R1は−W0―W1―W2―W3―W4であり、
W0は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、または−アルキル−S−アルキル−−であり、
W1は、結合、−−O−−、または−−NR2−−であり、ここでR2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W2は、結合、−−O−−、−−C(O)−−、−−C(S)−−、または−S(O)2―であり、
W3は、結合、−−NR3−−であり、ここでR3は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−S−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、−−NO2、及び−SHからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり;
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−O−C(O)−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール、及び−CO−ヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここで各R5は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり;
Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−C(O)−NH−R4、−−C(O)−NR4R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−O−C(O)−R4、−−S−R4、−−C(O)−S−R4、−−S−C(O)−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、及び−SHからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
Yは、−NR6R7、−CR6R7R8、または−アルキル−NH2であり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−NH2、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール、及び−CO−ヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、
ここでR6、R7及びR8は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9、または−アルキル−O−C(O)−R9であり、ここで各R5は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、ここでR9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;
X及びZは一緒になって、任意選択的に(5〜9)員環を形成し得る。
TM−L−AM(Ib)、
の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩または溶媒和物を提供し、式中、TMは標的部分であり、Lはリンカーであり、AMは式(I):
式中、破線は結合または結合の不在を表し、
R1は、−W0―W1―W2―W3―W4であり、
W0は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、または−アルキル−S−アルキル−−であり、
W1は、結合、−−O−−、または−−NR2−−であり、ここでR2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W2は、結合、−−O−−、−−C(O)−−、−−C(S)−−、または−S(O)2―であり、
W3は、結合、−−NR3−−であり、ここでR3は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−S−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、−−NO2、及び−SHからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり;
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−O−C(O)−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール、及び−CO−ヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここで各R5は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり;
Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−C(O)−NH−R4、−−C(O)−NR4R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−O−C(O)−R4、−−S−R4、−−C(O)−S−R4、−−S−C(O)−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、及び−SHからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
Yは、−NR6R7、−CR6R7R8、または−アルキル−NH2であり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−NH2、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール、及び−CO−ヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、
ここでR6、R7及びR8は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9、または−アルキル−O−C(O)−R9であり、ここで各R5は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、ここでR9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;
X及びZは一緒になって、任意選択的に(5〜9)員環を形成し得る。
式中、Rは、―NH(R5)及びイソチオシアネート(―NCS)からなる群より選択され;
R5は、水素(―H)、アセチル、―CO−tert−Bu(−Boc)、―CO―(CH2)X―R6、C1〜C16アルキル、―CO−4−(フェニルボロン酸)、―C(S)―NH―(CH2)X―NH―(CH2)X―NH―(CH2)X―NH2、
R6は、水素、アルキン、アジド、カルボン酸、及び―CONH―(CH2)X―O―(CH2)X―O―(CH2)X―O―(CH2)X―R7からなる群より選択され;
R7は、アミノ、イソチオシアネート、及び―NH―CO―(CH2)X―CO2Hからなる群より選択され;
R8は、ペプチド抗原部分またはタンパク質抗原部分から選択され;
xは、1から10の任意の整数である。
式中、R1及びR3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、―NH2、アジド、ヒドロキシル、―CF3、カルボン酸、及び―CO2R2からなる群より選択され;
R2は、C2〜C5アルキルであり、
R4は、―NH(R5)及びイソチオシアネートからなる群より選択され;
R5は、水素、アセチル、―CO−tert−Bu(−Boc)、―CO―(CH2)X―R6、C1〜C16アルキル、―CO−4−、―C(S)―NH―(CH2)X―NH―(CH2)X―NH―(CH2)X―NH2、
R6は、水素、アルキン、アジド、カルボン酸、及び―CONH―(CH2)X―O―(CH2)X―O―(CH2)X―O―(CH2)X―R7からなる群より選択され;
R7は、アミノ、イソチオシアネート、及び―NH―CO―(CH2)X―CO2Hからなる群より選択され;
R8は、ペプチド抗原部分またはタンパク質抗原部分から選択され;
xは、1から10の任意の整数である。その開示がその全体において参照により組み込まれる、米国特許出願公開第20140256922号明細書。
式中、
Vは、−NR6R7であり、R6及びR7のそれぞれは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9、または−アルキル−O−C(O)−R9であり、ここでR9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;
R10及びR11は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール、及び−CO−ヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここで各R5は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり;TM及びLは、上記及び下記に定義される。
式中、
式中、R4は、−NRcRd及びOR10から選択され、Rc及びRdは、低級アルキルであり、ここでアルキルは、1つまたは複数の−OHで任意選択的に置換され、R10は、アルキルであり、ここでアルキルは1つまたは複数の−OHで任意選択的に置換され、Rf及びRgは、低級アルキルであり、または、Rf及びRgは、それらが結合する窒素原子とともに4〜6員環を有する飽和ヘテロシクリル環を形成する。例えば、式(IV)の化合物におけるRf及びRgは、それらが結合する窒素原子とともに飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環は、ピロリジンである。リンカーは、作動薬の結合可能部位の1つ、例えば−NH2と結合される。
Yは、CF2CF3、CF2CF2R6、またはアリールもしくはヘテロアリール環であり、前記アリール及びヘテロアリール環は、アルケニル、アルキニル、Br、CN、OH、NR6R7、C(=O)R8、NR6SO2R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、R6OC(=O)CH=CH2−、SR6及びSO2R6から独立して選択される1つまたは複数の基で置換され、ここで、アリール及びヘテロアリール環は、任意選択的にF、Cl、CF3、CF3O−、HCF2O−、アルキル、ヘテロアルキル及びArO−から独立して選択される1つまたは複数の基でさらに置換される、
R1、R3及びR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl5Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(^O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
または、R3及びR4は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和カルボシクリル環を形成し、ここでカルボシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、0C(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
R2及びR8は、H、OR6、NR6R7、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br5I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(^O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
R5a、R5b及びR5cは、独立してH、F、Cl、Br、I5OMe5CH3、CH2F5CHF2またはCF3であり、ならびに
R6及びR7は、H5アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(^O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、
またはR6及びR7は、それらが結合する原子とともに飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで、ヘテロシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される。特定の実施形態では、R1、R3及びR4は、それぞれ水素である。特定の実施形態では、R5a、R5b及びR5cは、それぞれ水素である。国際公開第2007/024612号は、その開示の全体が参照をもって組み込まれる。リンカーは、作動薬の結合可能部位の1つ、例えば−NH2と結合される。
Zは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR6またはNR6R7であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl3Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OCC=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から任意選択的に選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
R1、R2、R3及びR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OCC=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6、から独立して選択される1つまたは複数の基から任意選択的に置換され、
またはR1及びR2は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和カルボシクリル環を形成し、ここで、カルボシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはR3及びR4は、ともにオキソであり、
各R5は、H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2、CF3及びCF2CF3から独立して選択され、
R6及びR7は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはR6及びR7は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで、ヘテロシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、ならびにnは、0、1、2、3または4である。国際公開第2007/048402号の全体を参照をもって組み込む。リンカーは、作動薬の結合可能部位の1つ、例えば−NH2と結合される。
Zは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR6またはNR6R7であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OCC=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
R1、R2、R3及びR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OCC=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6、から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはR1及びR2は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和カルボシクリル環を形成し、ここで、カルボシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはR3及びR4は、ともにオキソであり、
R5は、H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2、CF3またはCF2CF3であり、
R6及びR7は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはR6及びR7は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで、ヘテロシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1〜C6アルキル)アミノ、CH3OCH2O−、R6OC(=O)CH=CH2−、NR6SO2R7、SR6及びSO2R6から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、ならびに
nは、0、1、2、3または4である。リンカーは、作動薬の結合可能部位の1つ、例えば−NH2と結合される。
Rは、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、または1〜2個の窒素原子及び任意選択的に0〜1個の酸素原子または0〜1個の硫黄原子から選択される環1〜2ヘテロ原子を含有する4〜7員環シクリル基を表し、
nは、0〜2の整数を表し、nが2の場合、Rsは、同じまたは異なり得、
Z1は、置換もしくは非置換のアルキレン基または置換もしくは非置換のシクロアルキレン基、
X2は、酸素原子、硫黄原子、SO2、NR5、CO、CONR5、NR5CO、SO2NR5、NR5SO2、NR5CONR6またはNR5CSNR6(ここでR5及びR6は、それぞれ独立して水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、または置換もしくは非置換のシクロアルキル基)を表し、
Y1、Y2及びY3は、それぞれ独立して単結合またはアルキレン基を表し、
X1は、酸素原子、硫黄原子、SO2、NR4(ここで、R4は、水素原子もしくはアルキル基であり)または単結合を表し、
R2は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基または置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表し、ならびに
R1は、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基または置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表す。リンカーは、作動薬の結合可能部位の1つ、例えば−NH2と結合される。
Y1は、単結合またはC1〜C6アルキレンを表し、
X1は、単結合、酸素、硫黄原子、スルホニル(SO2)またはNR3を表し、
Z1は、C2〜C6アルキレンまたはC3〜C8シクロアルキレン基を表し、各基は、少なくとも1つのヒドロキシルにより任意選択的に置換され、
X2は、NR4を表し、
Y2は、単結合またはC1〜C6アルキレンを表し、
Y3は、単結合またはC1〜C6アルキレンを表し、
nは、0、1または2の整数であり、
Rは、ハロゲンもしくはC1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(NH2)、(モノ)−C1〜C6アルキルアミノ、(ジ)−C1〜C6アルキルアミノ基、または環窒素原子ならびに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含むC3〜C8飽和ヘテロシクリル環であって、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C5アルキルカルボニル及びC2〜C5アルコキシカルボニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、ヘテロシクリル環を表し、
R2は、水素またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはC3〜C8シクロアルキル基を表し、各基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはC1〜C6アルコキシ、C2〜C10アシルオキシ、C2〜5アルキルカルボニルオキシ基、C2〜C5アルケニルカルボニルオキシ基、C2〜C5アルキニルカルボニルオキシ基、C6〜C9アリールカルボニルオキシ基及びC5〜C9ヘテロアリールカルボニルオキシ基から選択される基から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、そのそれぞれのアシルオキシ基は、アシルオキシ基の炭素原子の全数が10を超えない条件でハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C3アルコキシ及びフェニル、アミノ(NH2)、(モノ)−C1〜C6アルキルアミノ、(ジ)−C1〜C6アルキルアミノ基、ならびに環窒素原子及び任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含むC3〜C8飽和ヘテロシクリル環であって、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C5アルキルカルボニル及びC2〜C5アルコキシカルボニル基から独立して選択される1つまたは複数の置換基で順に任意選択的に置換される、ヘテロシクリル環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、
R3は、水素またはC1〜C6アルキルを表し、
R4は、CO2R5、SO2R5、COR5、SO2NR6R7及びCONR6R7を表し、
R5は、独立して
(i)環基NR8、S(O)mもしくは酸素から選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む3−から8−員環のヘテロシクリル環であり、該3−から8−員環のヘテロシクリル環は、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシ基から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、または
(ii)C6〜C10アリールもしくはC5〜C10ヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、カルボキシル、S(O)mR9、OR10、CO2R10、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10CO2R9、NR10COR9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、または
(iii)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはC3〜C8シクロアルキル基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、CN、C3〜C8シクロアルキル、S(O)pR12、OR13、COR13、CO2R13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR13R14、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、NR13SO2R12またはC6〜C10アリールもしくはC5〜C10ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、後から3つの基は、C1〜C6アルキル(ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ−C1〜C6アルキルアミノ、NH2C(O)−、C1〜C6アルキルNHC(O)、ジ−C1〜C6アルキルNC(O)、−OCH2CH2OH、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、フラニル、ピペリジニル、メチルピペリジニルもしくはフェニルで任意選択的に置換される)、C2〜C6アルケニル(フェニルで任意選択的に置換される)、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ−C1〜C6アルキルアミノ、NH2C(O)−、C1〜C6アルキルNHC(O)−、ジ−C1〜C6アルキルNC(O)、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6アルキルカルボニルメチルアミノ、フェニル(ヒドロキシ、フルオロもしくはメチルで任意選択的に置換される)、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリルもしくはピリミジニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、
R6は、水素またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル基もしくはヘテロシクリル環を表し、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、OR15、S(O)qR15、CO2R16、COR16、NR16R17、CONR16R17、NR16COR17、NR16CO2R15、SO2NR16R17、NR16SO2R15、もしくはC6〜C10アリールもしくはC5〜C10ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、後から3つの基は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロゲン、S(O)qR15、CO2R16、COR16、ヒドロキシもしくはシアノから独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ならびに
R7は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、もしくはC3〜C8シクロアルキル基であり、各基は、ハロゲン、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリールもしくはC5〜C10ヘテロアリール基、カルボキシ、シアノ、OR15、ヒドロキシもしくはNR18R19から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、または
R6及びR7は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、S(O)mもしくは酸素から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択的にさらに含む3−から8−員環の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR20、NR21R22、S(O)qR23、COR24、CO2R24、NR24R25、CONR24R25、NR24COR25、NR24CO2R23、SO2NR24R25、NR24SO2R23、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール基、ヘテロシクリル環、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはC3〜C8シクロアルキル基から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、後から7つの基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、OR20、S(O)qR23、COR24、CO2R24、NR24R25、CONR24R25、NR24CO2R23、NR24COR25、SO2NR24R25、NR24SO2R23、ヘテロシクリル環もしくはC6〜C10アリールもしくはC5〜C10ヘテロアリール基から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、後から3つの基は、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノから独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
R8は、水素、CO2R26、COR26、SO2R26、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C6シクロアルキル基を表し、各基は、ハロゲン、ヒドロキシル、及びNR27R28から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
R10、R11、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R26、R27もしくはR28はそれぞれ、水素、及びC1〜C6アルキルもしくはC3〜C6シクロアルキル基を独立して表し、
R24及びR25はそれぞれ、水素、及びC1〜C6アルキルもしくはC3〜C6シクロアルキル基を独立して表し、または
R24及びR25は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、S(O)mもしくは酸素から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択的にさらに含む3−から8−員環の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリル環を形成し、
R9、R12、R15及びR23は、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C6シクロアルキルを表し、
R13及びR14は、それぞれR6及びR7として規定され、
R20は、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはOR23から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルを表し、
m、p、q及びrはそれぞれ、0、1もしくは2の整数を独立して表し、ならびに
Aは、C6〜C10アリールもしくはC5〜C12ヘテロアリール基を表す。国際公開第2008/004948号、米国特許第8,138,172号明細書、及び米国特許第8,575,180号明細書を参照し、その開示を参照をもって組み込む。
R2は、H、O、OR5、またはN(R6)2であり、ここで、R5は独立して、Hまたはアルキルであり、R6は独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、または窒素と一緒に置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、ならびにRが、−OHである場合、該R基の少なくとも1つがラセミ体、L−、もしくはD−アミノ酸基−C(O)CHNH2R4である。米国特許第6,924,271号明細書を参照し、その開示の全体を参照をもって組み込む。
各R1は、H、または1つまたは複数のO、S、もしくはNヘテロ原子が割り込み得る、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル、または置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリールであり、
R2は、H、OH、SH、ハロ、または1つまたは複数のO、S、もしくはNヘテロ原子が割り込み得る、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル、または置換もしくは非置換−O−(アルキル)、−O−(アリール)、−O−(ヘテロアリール)、−S−(アルキル)、−S−(アリール)、−S−(ヘテロアリール)、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3は、H、OH、またはSH、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−O−(アルキル)、−O−(アリール)、−O−(ヘテロアリール)、−S−(アルキル)、−S−(アリール)、−S−(ヘテロアリール)、−NH(アルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(R4)(アルキル)、−NH(R4)(アリール)、または−NH(R4)(ヘテロアリール)であり、ここでR4は、置換もしくは非置換アルキルであり、
Xは、OまたはSであり、
Yは、H、ハロ、OH、OR4、SH、SR4、または置換もしくは非置換アルキルまたはアリールであり、ならびに
Zは、H、ハロ、OH、OR4、SH、またはSR4である。米国特許第7,576,068号明細書を参照し、その開示の全体を参照をもって組み込む。
Y−Zは、−CR4R5−、−CR4R5−CR4R5−、−C(O)CR4R5−、−CR4R5C(O)−、−NR8C(O)−、−C(O)NR8−、−CR4R5S(O)2−、または−CR5−CR5−であり、
L1は、−NR8−、−O−、−S−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−C(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)2−、−S(O)2N(R8)−または共有結合であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
X1は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−NR8−、−O−、−C(O)−、−S(O)−、S(O)2−、または結合であり、
Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、1または2の−L2−NR6R7で置換され、または
Dは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールは、1から4の窒素原子を含み、
各L2は独立して、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各R3は独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CHO、−C(O)OR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)NR9R10、−N(R9)C(O)R8、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−S(O)2NR9R10、−N(R9)S(O)2R8、−N(R9)S(O)2OR10、−OS(O)2NR9R10であり、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、OR8、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8、または−C(O)NR9R10であり、または
R4及びR5は、それら両方が結合する炭素とともにカルボシクル、置換カルボシクル、ヘテロシクルまたは置換ヘテロシクルを形成し、または
R4及びR5は、同じ炭素原子上で、それらが結合する炭素と一緒になっている場合、−C(O)−または−C(NR8)−であり、または
隣接する炭素原子上の2つのR4または2つのR5は、それらが結合する炭素とともに3から6員環カルボシクル、置換カルボシクル、ヘテロシクルまたは置換ヘテロシクルを形成し、
R6及びR7はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8、または−C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10であり、または
R6及びR7は、それらがともに結合する窒素とともに、N、O、P、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る置換または非置換ヘテロシクルを形成し、または
R7は、L2、及びそれらがともに結合するNとともに、N、O、S、またはPから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る置換または非置換の3から8員環ヘテロシクルを形成し、
R8は、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、ならびに
R9及びR10はそれぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、または
R9及びR10は、それらがともに結合する窒素ととともに、置換または非置換ヘテロシクルを形成し、
ここで、各置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは独立して、−ハロゲン、−R、−O−、=O、−OR、−SR、−S−、−NR2、−N(+)R3、=NR、−C(ハロゲン)3、−CR(ハロゲン)2、−CR2(ハロゲン)、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NRC(=O)R、−NRC(=O)OR、−NRC(=O)NRR、−C(=O)NRR、−C(=O)OR、−OC(=O)NRR、−OC(=O)OR、−C(=O)R、−S(=O)2OR、−S(=O)2R、−OS(=O)2OR、−S(=O)2NR、−S(=O)R、−NRS(=O)2R、−NRS(=O)2NRR、−NRS(=O)2OR、−OP(=O)(OR)2、−P(=O)(OR)2、−P(O)(OR)(O)R、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=O)OR、−C(=S)OR、−C(=O)SR、−C(=S)SR、−C(=O)NRR、−C(=S)NRR、−C(=NR)NRR、及び−NRC(=NR)NRRからなる群より選択される1から4つの置換基で独立して置換され、各Rは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである。米国特許出願公開第20100143301号明細書を参照し、その開示の全体を参照をもって組み込む。
L1は、−NH−または−O−であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
各R4及びR5は独立して、HもしくはC1〜C6アルキル、またはそれらが結合する炭素と一緒になったR4及びR5は、−C(O)−であり、
X1は、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレンまたはC1〜C6置換ヘテロアルキレンであり、
Dは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換され、または
Dは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであり、
nは、0または1であり、
R3は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−C(O)OR6、−C(O)NR9R10または−CHOであり、
L2は、C1〜C6アルキレンまたは共有結合であり、
各R6及びR7は独立して、H、アルキル、またはヘテロアリール、または
それらが結合する窒素と一緒になったR6及びR7は、N、OまたはSから選択される0から2つのヘテロ原子を含む置換または非置換4〜6員環ヘテロシクルを形成する。
一般に、本発明の化合物は、標的部分と活性化部分を結合するリンカーを含む。しかし、いくつかの化合物において、リンカーが存在せず、活性化部分と標的部分は直接結合する。
−Ta−Ww−Yy−
を有し、
式中、−T−は、ストレッチャー単位であり;aは、0または1であり;各−W−は独立して、アミノ酸単位であり;wは、独立して2〜12の範囲の整数であり;−Y−は、スペーサー単位であり;yは、0、1、または2である。
ストレッチャー単位(−T−)は、存在する場合、標的部分をアミノ酸単位(−W−)に結合させる。天然型または化学操作を介したいずれかの抗体などの標的部分に存在し得る有用な官能基には、スルフヒドリル、アミノ、ヒドロキシル、炭水化物のアノマーヒドロキシル基、及びカルボキシルが含まれるが、これらに限定されない。好適な官能基は、スルフヒドリル及びアミノである。スルフヒドリル基は、抗体の分子内ジスルフィド結合の還元により生成することができる。あるいは、スルフヒドリル基は、抗体のリシン部分のアミノ基と、2−イミノチオラン(トラウト試薬)または他のスルフヒドリル生成試薬との反応により、生成することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、組み換え抗体であり、1つまたは複数のリシンを有するように操作される。他の実施形態では、組み換え抗体は、追加のスルフヒドリル基、例えば追加のシステインを有するように操作される。
アミノ酸単位(−W−)は、スペーサー単位が存在する場合には、ストレッチャー単位(−T−)をスペーサー単位(−Y−)に結合させ、スペーサー単位が不在の場合には、ストレッチャー単位を細胞障害剤または細胞増殖抑制剤(活性化部分;D)に結合させる。−Ww−は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、またはドデカペプチド単位である。各−W−単位は、独立して、角括弧内に下記に示す式:
式中、R2は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、ベンジル、p−ヒドロキシベンジル、―CH2OH、―CH(OH)CH3、―CH2CH2SCH3、―CH2CONH2、―CH2COOH、―CH2CH2CONH2、―CH2CH2COOH、―(CH2)3NHC(=NH)NH2、―(CH2)3NH2、―(CH2)3NHCOCH3、―(CH2)3NHCHO、―(CH2)4NHC(=NH)NH2、―(CH2)4NH2、―(CH2)4NHCOCH3、―(CH2)4NHCHO、―(CH2)3NHCONH2、―(CH2)4NHCONH2、―CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2−ピリジルメチル−、3−ピリジルメチル−、4−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、
スペーサー単位(−Y−)は、存在する場合、アミノ酸単位を薬物単位に結合させる。スペーサー単位には、自己犠牲型及び非自己犠牲型の2つの一般的な種類がある。非自己犠牲型スペーサー単位は、スペーサー単位の一部または全てが、TM−リンカー−AMコンジュゲートまたは薬物−リンカー化合物からのアミノ酸単位の酵素切断の後、活性化部分単位に結合したままであるものである。非自己犠牲型スペーサー単位の例には、(グリシン−グリシン)スペーサー単位及びグリシンスペーサー単位が挙げられるが、これらに限定されない。グリシン−グリシンスペーサー単位またはグリシンスペーサー単位を含有するTM−リンカー−AMコンジュゲートが、腫瘍細胞関連プロテアーゼ、癌細胞関連プロテアーゼ、またはリンパ球関連プロテアーゼを介して酵素切断を受ける場合、グリシン−グリシン−薬物部分またはグリシン−薬物部分は、A−T−Ww−から切断される。AMを遊離するため、独立した加水分解反応が、グリシン−薬物単位結合を切断するために標的細胞内で生じるべきである。
式中、Qは、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはシアノであり;mは、0〜4の範囲の整数である。
式中、各iは独立して、0または1であり;
各jは独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各Aは独立して、S、O、またはN−Raであり、ここでRaは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルコキシであり;
各Bは独立して、アルキル、アルケニル、−−O−アルキル−、−−アルキル−O−−、−−S−アルキル−−、−−アルキル−S−−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはペプチドであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−C(O)−R4、−−C(O)−O−R4、−−S−R4、−−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、−−NO2、及び−SHからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでR4は、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルである。
一般に、式(II)の構造により表される活性化部分は、以下に概略する、合成手法を用いて作成することができる。ステップ(1)では、式Aの4−クロロ−3−ニトロキノリンを式R1NH2のアミンと反応させて式Bの3−ニトロキノリン−4−アミンを提供する。ステップ2では、式Bの3−ニトロキノリン−4−アミンを還元させて式Cのキノリン(quinoine)−3−4−ジアミンを提供する。ステップ3では、式Cのキノリン(quinoine)−3−4−ジアミンをカルボン酸またはその等価物と反応させて式Dの1H−イミダゾ[4,5c]キノリンを提供する。
本発明は、本明細書の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、及び1つまたは複数の薬学的に許容され得る担体を含む、医薬製剤にさらに関する。
別の態様では、本発明は、1つまたは複数の本発明の化合物または組成物と、当該化合物または組成物の使用指示書とを含有するキットを提供する。例示的な実施形態では、本発明は、本発明のリンカーアームを別の分子とコンジュゲートするためのキットを提供する。キットは、リンカーと、リンカーを特定の官能基に付着させるための指示書とを含む。キットは、1つまたは複数の細胞障害薬、標的剤、検出可能標識、薬学的塩または緩衝液も含み得る。キットは、容器、及び任意選択的に1つまたは複数のバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、またはシリンジも含み得る。キットの他の形式は、当業者に明白であり得、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、抗PD−L1抗体、リンカー及び式(II)により表される、TLR7/8作動薬である活性化部分を含む。従来技術の状況において、細胞毒性剤のごく僅かな主要な化学分類が抗体薬物コンジュゲートの文脈において探られていた。それらは2つのタイプであり、DNA損傷剤及び微小管障害物である。本発明は、免疫反応を調節し、その後、樹状細胞及びナチュラルキラー細胞を活性化し抗腫瘍活性を促進させる、抗体薬物コンジュゲートの文脈において新しいクラスの化学的細胞障害性薬剤であるTLR7/8作動薬を提供する。本発明の化合物がより優れた抗腫瘍活性を示すことが驚くべきことに発見されている。本発明の化合物を用いた典型的な処置では、ミサイル(missle)のように作用する抗体部分が、細胞毒性剤部を、PD−L1発現腫瘍/癌細胞に送達し、そこで、細胞毒性剤部が腫瘍/癌細胞に対して直接または間接的に作用する。そのような処置は、低減された毒性副作用プロファイル及び改善された薬物動態プロファイルから恩恵を受ける。さらには、担体抗体からの細胞毒性剤(薬物)のゆっくりとした放出が、活性細胞毒性剤の持続的に高い腫瘍内レベル及びより低い血漿中濃度をもたらす。
本発明での使用に好適な医薬組成物には、活性成分が治療有効量、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が含まれる。特定の用途のための実際の有効量は、とりわけ、処置される状態に依存するだろう。有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。
4T1−her2及びB16F10−her2トランスフェクトL細胞系の生成
(付記1)
式(I):
TM−L−AM(I)の構造を有する化合物であって、
式中、TMはPD−L/PD−1 Axis拮抗剤であり、AMは式(II):
式中、破線は結合または結合の不在を表し、
Xは、Sまたは−NR1であり、R1は−W0―W1―W2―W3―W4であり、
W0は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、または−アルキル−S−アルキル−−であり、
W1は、結合、−−O−−、または−NR2−−であり、ここでR2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W2は、結合、−−O−−、−−C(O)−−、−−C(S)−−、または−S(O)2―であり、
W3は、結合、−−NR3−−であり、ここでR3は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
W4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−S−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、−−NO2、及び−SHからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり;
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−O−C(O)−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール、及び−CO−ヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここで各R5は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり;
Rは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−NH2、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−アルキル−O−R4、−−C(O)−R4、−−C(O)−NH−R4、−−C(O)−NR4R4、−−アルキル−C(O)−R4、−−アルキル−C(O)−O−R4、−−C(O)−O−R4、−−O−C(O)−R4、−−S−R4、−−C(O)−S−R4、−−S−C(O)−R4、−−S(O)2−R4、−−NH−S(O)2−R4、−−アルキル−S−R4、−−アルキル−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NR4R4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、及び−SHからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
Yは、−NR6R7、−CR6R7R8、または−アルキル−NH2であり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−NH2、ハロゲン、−−N(R5)2、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−C(O)−アルキル、−−C(O)−O−アルキル、−−C(O)−N(R5)2、アリール、ヘテロアリール、−−CO−アリール、及び−CO−ヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここでR6、R7及びR8は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−C(O)−O−R9、−−アルキル−C(O)−R9、または−アルキル−O−C(O)−R9であり、ここで各R5は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、ここでR9は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;
X及びZは一緒になって、任意選択的に(5〜9)員環を形成し得る、
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
前記AMが、2−プロピルチアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−a,a−ジ−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−(4−アミノ−2−エチルアミノメチルイミダゾ−[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル−]メタンスルホンアミド、4−アミノ−2−エトキシメチル−aa−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、4−アミノ−aa−ジメチル−2−メトキシエチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−{2−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]エチル}−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−ブチル尿素、N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−フェニル尿素、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−{4−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−シクロヘキシル尿素、N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−n’−(3−シアノフェニル)チオ尿素、N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド、2−ブチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−2−エトキシアセトアミド、1−[4−アミノ−2−エトキシメチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−{3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、1−[4−アミノ−7−(5−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロパン−1,2−ジオール、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−プロピル尿素、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−シクロペンチル尿素、1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−2−(エトキシメチル)−7−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド、2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン、1−[4−アミノ−2−エチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド、またはN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−シクロヘキシル尿素を含む、式(II)の化合物及び表1の化合物から選択される、付記1に記載の化合物。
前記Lが式(III):
mは、1、2、3、4、5、または6であり、各bは独立して、0または1であり、Dは独立して、式(IV):
式中、各iは独立して、0または1であり;
各jは独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各Aは独立して、S、O、またはN−Raであり、ここでRaは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルコキシであり;
各Bは独立して、アルキル、アルケニル、−−O−アルキル−、−−アルキル−O−−、−−S−アルキル−−、−−アルキル−S−−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはペプチドであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−O−R4、−−O−アルキル−R4、−−C(O)−R4、−−C(O)−O−R4、−−S−R4、−−S(O)2−R4、−−NHR4、−−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−−CN、−−NO2、及び−SHからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでR4は、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルである、
付記1または2に記載の化合物。
前記リンカーが、S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、−Gly−Phe−Leu−Gly−、−Ala−Leu−Ala−Leu−、−Phe−Arg−、−Phe−Lys−、−Val−Lys−、−Val−Ala−、またはVal−Cit−から選択され、S1〜S7が以下:
前記TMが、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4376、BMS−936559、及びMSB0010718Cからなる群から選択される抗PD−L1抗体である、付記1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
前記TMは、MK−3475、AMP−514、AMP−224、BMS−936558、及びCT−011からなる群から選択される抗PD−1抗体である、付記1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
TMが抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体、または抗PD−1抗体であり、Lは、S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、−Gly−Phe−Leu−Gly−、−Ala−Leu−Ala−Leu−、−Phe−Arg−、−Phe−Lys−、−Val−Lys−、−Val−Ala−、またはVal−Cit−から選択され、AMは、2−プロピルチアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−a,a−ジ−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−(4−アミノ−2−エチルアミノメチルイミダゾ−[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル−]メタンスルホンアミド、4−アミノ−2−エトキシメチル−aa−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、4−アミノ−aa−ジメチル−2−メトキシエチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−{2−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]エチル}−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−ブチル尿素、N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−フェニル尿素、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−{4−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−シクロヘキシル尿素、N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−n’−(3−シアノフェニル)チオ尿素、N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド、2−ブチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−2−エトキシアセトアミド、1−[4−アミノ−2−エトキシメチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−{3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、1−[4−アミノ−7−(5−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロパン−1,2−ジオール、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−プロピル尿素、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−シクロペンチル尿素、1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−2−(エトキシメチル)−7−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド、2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン、1−[4−アミノ−2−エチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド、またはN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−シクロヘキシル尿素を含む、式(II)の化合物及び表1の化合物から選択され、キノリン環上のアミン基がリンカーとの接続点である、付記1に記載の化合物。
前記TMは、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4736、BMS−936559、及びMSB0010718Cからなる群から選択される抗PD−L1抗体である、付記8に記載の化合物。
前記TMは、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4736、BMS−936559、及びMSB0010718Cからなる群から選択される抗PD−L1抗体であり、AMはレシキモドまたはイミキモドであり、ここで、キノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である、付記9に記載の化合物。
前記TMは、MK−3475、AMP−514、AMP−224、BMS−936558、及びCT−011からなる群から選択される抗PD−1抗体である、付記8に記載の化合物。
前記TMは、MK−3475、AMP−514、AMP−224、BMS−936558、及びCT−011からなる群から選択される抗PD−1抗体であり、AMはレシキモドまたはイミキモドであり、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である、付記11に記載の化合物。
前記式(II)の化合物は、レシキモドまたはイミキモドであり、ここで、キノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である、付記13に記載の化合物。
前記PD−L/PD−1 Axis拮抗剤は、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4736、BMS−936559、及びMSB0010718Cからなる群から選択される抗PD−L1抗体である、付記13に記載の化合物。
前記PD−L/PD−1 Axis拮抗剤は、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4736、BMS−936559、及びMSB0010718Cからなる群から選択される抗PD−L1抗体であり、式(II)の化合物は、、2−プロピルチアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−a,a−ジ−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−(4−アミノ−2−エチルアミノメチルイミダゾ−[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル−]メタンスルホンアミド、4−アミノ−2−エトキシメチル−aa−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、4−アミノ−aa−ジメチル−2−メトキシエチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−{2−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]エチル}−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−ブチル尿素、N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−フェニル尿素、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−{4−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−シクロヘキシル尿素、N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−n’−(3−シアノフェニル)チオ尿素、N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド、2−ブチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−2−エトキシアセトアミド、1−[4−アミノ−2−エトキシメチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−{3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、1−[4−アミノ−7−(5−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロパン−1,2−ジオール、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−プロピル尿素、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−シクロペンチル尿素、1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−2−(エトキシメチル)−7−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド、2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン、1−[4−アミノ−2−エチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド、またはN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−シクロヘキシル尿素を含む、表1の化合物から選択され、ここでキノリン環上のアミン基がリンカーとの接続点である、付記13に記載の化合物。
前記PD−L/PD−1 Axis拮抗剤は、MK−3475、AMP−514、AMP−224、BMS−936558、及びCT−011からなる群から選択される抗PD−1抗体である、付記13に記載の化合物。
前記PD−L/PD−1 Axis拮抗剤は、MK−3475、AMP−514、AMP−224、BMS−936558、及びCT−011からなる群から選択される抗PD−1抗体であり、式(II)の化合物は、2−プロピルチアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−アミノ−2−(エトキシメチル)−a,a−ジ−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−(4−アミノ−2−エチルアミノメチルイミダゾ−[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル−]メタンスルホンアミド、4−アミノ−2−エトキシメチル−aa−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、4−アミノ−aa−ジメチル−2−メトキシエチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、1−{2−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]エチル}−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−ブチル尿素、N1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−フェニル尿素、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−{4−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−(2−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エトキシ}エチル)−n’−シクロヘキシル尿素、N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}−n’−(3−シアノフェニル)チオ尿素、N−[3−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンズアミド、2−ブチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−2−エトキシアセトアミド、1−[4−アミノ−2−エトキシメチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−{3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]フェニル}メタンスルホンアミド、1−[4−アミノ−7−(5−ヒドロキシメチルピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロパン−1,2−ジオール、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−プロピル尿素、1−[2−(4−アミノ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3−シクロペンチル尿素、1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]−2−(エトキシメチル)−7−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド、2−エトキシメチル−N1−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1,4−ジアミン、1−[4−アミノ−2−エチル−7−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド、またはN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)ブチル]−n’−シクロヘキシル尿素を含む、表1の化合物から選択され、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である、付記13に記載の化合物。
有効量の付記1〜18のいずれか1つに記載の化合物及び1つまたは複数の薬学的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
有効量の追加の治療剤をさらに含む、付記19に記載の医薬組成物。
前記追加の治療剤が抗癌剤である、付記20に記載の医薬組成物。
前記抗癌剤が、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI及びIIの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、GNRhモジュレータまたはそれらの混合物である、付記21に記載の医薬組成物。
腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、前記腫瘍細胞に付記1〜18のいずれか1つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
対象における腫瘍/癌を処置する方法であって、前記対象に付記1〜18のいずれか1つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
腫瘍/細胞が、食道、胃、結腸、直腸、膵臓、NSCLCを含む肺癌、乳房、子宮頸部、子宮体部及び卵巣を含む婦人科癌、膀胱、SCCHNを含む頭頸部、子宮内膜、骨肉腫、前立腺、神経芽細胞腫、腎、グリオーマ、多形性神経膠芽腫、及び上皮性癌腫を含む皮膚から選択される、付記23または24に記載の方法。
対象内の腫瘍/癌を処置するための医薬品の製造における付記1〜18のいずれか1つに記載の化合物の使用。
対象内の腫瘍/癌を処置するための医薬品の製造における付記19〜22のいずれか1つに記載の医薬組成物の使用。
Claims (12)
- 式(I):
TM−L−AM(I)の構造を有する化合物であって、
式中、TMはPD−L/PD−1 Axis拮抗剤である抗PD−L1抗体またはその機能性断片であり、Lはリンカーであり、AMはレシキモドであり、前記レシキモドのキノリン環上のアミン基は前記リンカーとの接続点である、
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 前記Lが式(III):
mは、1、2、3、4、5、または6であり、各bは独立して、0または1であり、Dは独立して、式(IV):
式中、各iは独立して、0または1であり;
各jは独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各Aは独立して、S、O、またはN−Raであり、ここでRaは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルコキシであり;
各Bは独立して、アルキル、アルケニル、−O−アルキル−、−アルキル−O−、−S−アルキル−、−アルキル−S−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはペプチドであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−アリール、−アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロシクリル、−O−R4、−O−アルキル−R4、−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−S−R4、−S(O)2−R4、−NHR4、−NH−アルキル−R4、ハロゲン、−CN、−NO2、及び−SHからなる群より選択される1つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでR4は、アルキル、アルケニル、−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 前記リンカーが、S1、S2、S3から選択される、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
- 前記TMが、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4376、BMS−936559、及びMSB0010718Cからなる群から選択される抗PD−L1抗体である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
- 有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、及び、1つまたは複数の薬学的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
- 有効量の追加の治療剤をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が抗癌剤である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌剤が、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI及びIIの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、GNRhモジュレータまたはそれらの混合物である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 対象内の腫瘍/癌を処置するための医薬品の製造における請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用。
- 対象内の腫瘍/癌を処置するための医薬品の製造における請求項7〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
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