ES2822560T3 - Conjugados anti-PD-L1 para tratar tumores - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I): TM-L-AM (I), en donde TM es un resto de acceso que es un anticuerpo anti-PD-L1 que es un antagonista de eje PD-L/PD-1, L es un conector, y AM es un resto activador que está representado por la estructura de Fórmula (II): **(Ver fórmula)** çen la que la línea discontinua representa enlace o ausencia de enlace, es el punto que 5 ha de conectarse al conector; X es S o -NR1, R1 es -W0-W1-W2-W3-W4, W0 es un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o -alquil-S-alquilo--, W1 es un enlace, --O-- o -NR2--, siendo R2 hidrógeno, alquilo o alquenilo, W2 es un enlace, --O--, --C(O)--, --C(S)-- o -S(O)2-, W3 es un enlace, --NR3--, siendo R3 hidrógeno, alquilo o alquenilo, W4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH2, nitro, --alquil-hidroxilo, -- alquil-arilo, --alquil-heteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R4, --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, --C(O)-R4, --alquil-C(O)- R4, --alquil-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --alquil-S-R4, --alquil-S(O)2-R4, --NHR4, - -NR4R4, --NH-alquil-R4, halógeno, --CN, --NO2 y -SH, siendo R4, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo; Z es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroriclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, --N(R5)2, - -alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --O-C(O)-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y --CO-heteroarilo, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo; R es hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH2, nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, --alquilheteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R4, --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, -C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, -- alquil-C(O)-R4, --alquil-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH S(O)2-R4, -alquil-S-R4, --alquil-S(O)2-R4, -NHR4, --NR4R4, --NH-alquil-R4, halógeno, --CN y -SH, siendo R4, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo; n es 0, 1, 2, 3 o 4; Y es -NR6R7, -CR6R7R8 o -alquil-NH2, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, --NH2, halógeno, --N(R5)2, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y -CO-heteroarilo, en donde R6, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, ariltio, --alquil-hidroxilo, --alquil-C(O)-O-R9, --alquil-C(O)-R9 o -alquil-O-C(O)-R9, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo, en donde R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno o haloalquilo; X y Z, tomados juntos, pueden formar opcionalmente un anillo de 5 a 9 miembros, en donde el AM es capaz de unirse específicamente a los TLR7, TLR8, o TLR7 y TLR8 humanos; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Conjugados anti-PD-Li para tratar tumores
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente china con n° de serie 201410440824.0, presentada en septiembre de 2014, y su prioridad con respecto a la misma.
Campo de la invención
La presente invención versa sobre conjugados de anticuerpos de eje anti-PD-L/PD-1 para la inmunoterapia localizada, así como sobre composiciones que los comprenden. Además, la presente invención versa sobre el uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades como el cáncer.
Antecedentes de la invención
Se vienen usando anticuerpos terapéuticos en aplicaciones clínicas más de veinte años. En la actualidad, hay diecisiete fármacos de anticuerpos antitumorales en uso clínico, incluyendo Rituximab (1997), Herceptin (1998), Mylotarg (2000), Campath (2001), Zevalin (2002), Bexxer (2003), Avastin (2004), Erbitux (2004), Vectibix (2006); Arzerra (2009); Benlysta (2011); Yervoy (2011); Adcetris (2011); Perjeta (2012); Kadcyla (2013), Cyramza (2014) y Sylvant (2014). Estos anticuerpos tienen como diana principalmente a cuatro moléculas: EGFR, Her2, CD20 y VEGF.
En general, los anticuerpos terapéuticos matan células tumorales mediante tres mecanismos (Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy of cancer. Nat Rev Cancer. (2012), 12:278-87): (1) Acción directa de los anticuerpos; es decir, actividad de bloqueo o agonista de la señalización del ligando/receptor, inducción de apoptosis y administración de fármacos o agentes citotóxicos. La actividad de activación del receptor de anticuerpos puede producir un efecto directo de destrucción de células tumorales. Por ejemplo, algunos anticuerpos pueden unirse a receptores en la superficie de las células tumorales, activar el receptor y provocar apoptosis (por ejemplo, en las mitocondrias). Los anticuerpos también pueden mediar en la destrucción de las células tumorales mediante la actividad antagonista del receptor. Por ejemplo, ciertos anticuerpos pueden unirse a los receptores de la superficie celular y bloquear la dimerización, la activación de la quinasa y la señalización corriente abajo, inhibiendo así la proliferación, y promover la apoptosis. La unión de anticuerpos a una enzima puede provocar neutralización, abrogación de la señal y muerte celular. (2) Los mecanismos de muerte celular inmunomediados incluyen citotoxicidad dependiente del complemento (CDC, por sus siglas en inglés), citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés), regulación de la función de los linfocitos T, etc. La destrucción inmunomediada de células tumorales puede lograrse de las siguientes formas: inducción de la fagocitosis, activación del complemento, citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, linfocitos T modificados genéticamente dirigidos al tumor mediante un fragmento monocatenario variable (scFv), mediante presentación cruzada antigénica mediada por anticuerpos a células dendríticas para activar los linfocitos T, inhibición de los receptores inhibidores de los linfocitos T, tales como el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). De ellos, la porción Fc de la característica del anticuerpo es especialmente importante para el efecto de destrucción de células tumorales mediado por CDC y ADCC. (3) Efecto específico del anticuerpo sobre la vasculatura y la matriz tumorales, a través de la captura del antagonista o ligando del receptor vascular para inducir la ablación de las células vasculares y estromales, que incluye: inhibición de las células estromales, administración de toxinas a las células estromales y administración de toxinas a la vasculatura (Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy of cancer. Nat Rev Cancer. 2012, 12 (4):278-87).
Los fármacos de anticuerpos monoclonales terapéuticos han hecho avanzar la investigación y el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Sin embargo, todavía se necesitan más estudios para resolver algunos problemas, como la inmunogenicidad de los anticuerpos, la tolerancia al uso a largo plazo de la diana tumoral y los efectos a largo plazo del simple bloqueo único del sistema de transducción de señales. En resumen, una mayoría simple de anticuerpos es difícil de lograr una inhibición eficaz a largo plazo y la destrucción de las células tumorales. En resumen, es difícil que una simple mayoría de anticuerpos logre una inhibición eficaz a largo plazo y la destrucción de las células tumorales.
En 1964, la revista “Nature” presentó la idea nueva de una tecnología de conjugados de anticuerpo y fármaco (ADC, por sus siglas en inglés), que en años recientes ha visto avances. El ADC une covalentemente el anticuerpo con un fármaco sumamente tóxico (toxina) a través de un conector químico (conector). El anticuerpo reconoce la molécula del antígeno de la superficie de la célula cancerosa, el ADC de la endocitosis lo lleva al citoplasma, y en particular las toxinas del entorno intracelular liberadas después de que la hidrólisis del conector mata las células.
Seattle Genetics ha desarrollado tal fármaco Brentuximab Vedotin (nombre comercial Adcetris) cuya comercialización ha sido autorizada por la FDA. Es auristatina monometílica E (MMAE, por sus siglas en inglés), un fármaco anticanceroso tóxico sintético acoplado con un anticuerpo dirigido contra la molécula CD30 específica a células de linfoma, con mayor eficacia de destrucción de células tumorales.
En la actualidad, hay varias docenas de tales fármacos ADC en ensayos clínicos. Entre ellos, Genentech e Immunogen desarrollaron conjuntamente el trastuzumab acoplado con maitansinas como un fármaco denominado adotrastuzumab emtansina (Kadcyla), también denominado T-DM1, para tratar el cáncer de mama. En febrero de 2013, la FDA autorizó la T-DM1 para el cáncer de mama metastásico positivo al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (Her2). La maitansina es una toxina de molécula pequeña que puede unirse a la tubulina y prevenir la formación de microtúbulos al formar un complejo dual no reductor de maleimida y propanodiol. El trastuzumab actúa sobre el cáncer de mama y el cáncer gástrico al seleccionar como diana el Her2 humano. Fue autorizado para el cáncer positivo a Her2. Sin embargo, el trastuzumab no puede promover la apoptosis de todas las células positivas a Her2. La T-DM1 combina el trastuzumab del receptor Her2 de localización selectiva con el potente agente citotóxico maitansina para matar las células tumorales. El anticuerpo T-DM1 se une a los receptores Her2, provocando la internalización celular de las maitansinas liberadas de los conjugados, matando así las células tumorales. La T-DM1 tiene propiedades farmacocinéticas y eficacia general mejores y baja toxicidad.
Los fármacos quimioterapéuticos de molécula pequeña tradicionales tienen una fuerte toxicidad y ventajas farmacocinéticas, pero en el proceso de tratamiento de los tumores pueden afectar a otras dianas fisiológicas con efectos secundarios graves. Los conjugados de anticuerpo y fármaco combinan la función de selección de diana y el fármaco de molécula pequeña con una farmacocinética particular. La estructura de los conjugados de anticuerpo y fármaco es la unión de un anticuerpo monoclonal con función de selección de diana a un compuesto con propiedades farmacológicas específicas. Esta técnica requiere que el anticuerpo terapéutico tenga especificidad de unión a una diana, para acoplarse a una molécula con efecto terapéutico u otras funciones tales como citotoxicidad. Muchos factores afectan el efecto de este tipo de anticuerpos, como la endocitosis del anticuerpo acoplado, la estabilidad del acoplamiento y la liberación y la actividad destructiva de las toxinas.
Las moléculas de toxina que se utilizan actualmente incluyen inhibidores de tubulina, análogos de las auristatinas auristatina monometílica E, auristatina monometílica F y maitansina. La auristatina monometílica E es un inhibidor sintético de polímeros microtubulares que puede inhibir la agregación de microtúbulos, interferir en la mitosis de las células tumorales e inducir apoptosis (Naumovski L y Junutula JR. Glembatumumab vedotin, a conjugate of an antiglycoprotein non-metastatic melanoma protein B mAb and monomethyl auristatin E for treatment of melanoma and breast cancer. Curr Opin Mol Ther 2003; 12 (2): 248-57. Francisco JA, Cerveny CG et al. cAC10-vc-MMAE, an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood 102 (4): 1458-65. La auristatina monometílica F es un derivado antimitótico de auristatina con un residuo de fenilalanina cargada en el terminal C. En comparación con la MMAE no cargada, minimiza el daño al sistema de señalización celular y minimiza la citotoxicidad. Una gran cantidad de ensayos con células CD30 encontró que la mAb-maleimidocaproil-valinacitrulina-p-aminobenciloxicarbonil-MMAF (mAb-L1-MMAF) tiene una toxicidad que es 2200 veces mayor que la de la MMAF por sí sola (Doronina SO et al., Enhanced activity of monometilauristatin F through monoclonal antibody delivery: effects of linker technology on efficacy and toxicity. Bioconjug Chem, 2006; 17 (1): pp. 114-24). La maitansina es un agente antimitótico que actúa como inhibidor de la polimerización de la tubulina, interfiriendo así con la formación de microtúbulos en el núcleo celular. La maitansina también inhibe la síntesis de ADN, ARN y proteínas, y su mayor efecto se observa en la síntesis de ADN.
Los conjugados de anticuerpo y fármaco tienen un efecto anticanceroso directo e indirecto. El anticuerpo bloquea o activa la señalización del ligando/receptor, induce la apoptosis y, al mismo tiempo, puede presentar o administrar directa o indirectamente a las células tumorales un fármaco de carga útil (tal como un fármaco, una toxina, un ARN interferente pequeño o un radioisótopo). El conjugado terapéutico de anticuerpo y fármaco utiliza las características duales del anticuerpo y el fármaco acoplado: en primer lugar, está la función de unión de que se une específicamente a la molécula diana; en segundo lugar, está la función de destrucción de las células tumorales del propio anticuerpo; y, en tercer lugar, está el efecto particular del fármaco conjugado. Los fármacos conjugados de anticuerpo y fármaco actuales están limitados en cuanto a cómo matar directamente las células tumorales. Sin embargo, debido a los estrictos requisitos de las tecnologías de anticuerpos, moléculas conectoras, moléculas de toxinas y conjugación, así como a la limitación de llevar toxinas dentro de las moléculas del microentorno tumoral, siguen existiendo algunas dificultades en los estudios clínicos reales.
La muerte programada 1 (PD-1) es un miembro de la familia de receptores CD28, que incluye CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1 y BTLA. Los miembros iniciales de la familia, CD28 e ICOS, se descubrieron por su efecto funcional sobre el aumento de la proliferación de linfocitos T después de la adición de anticuerpos monoclonales. Se han identificado dos ligandos de glucoproteína de la superficie celular para PD-1, PD-L1 y PD-L2 , y se ha demostrado que regulan a la baja la activación de los linfocitos T y la secreción de citocinas al unirse a PD-1. Tanto PD-L1 (B7-H1) como PD-L2 (B7-DC) son homólogos de B7 que se unen a PD-1. El PD-L1 también tiene una afinidad apreciable por la molécula coestimuladora B7-1. Tras la estimulación con IFN-y, el PD-L1 se expresa en células T, células NK, macrófagos, DC mieloides, células B, células epiteliales y células endoteliales vasculares. La región promotora del gen PD-L1 tiene un elemento de respuesta a IRF-1: el factor regulador de interferón. Los interferones de tipo I también pueden regular al alza el PD-L1 en hepatocitos, monocitos, DC y células tumorales murinos.
Se ha encontrado la expresión de PD-L1 en varios cánceres murinos y humanos, incluidos carcinoma de pulmón, ovario y colon humanos y diversos mielomas. Parece que la regulación positiva de PD-L1 puede permitir que los cánceres eludan el sistema inmunológico del anfitrión. Un análisis de muestras tumorales de pacientes con carcinoma de células renales encontró que la alta expresión tumoral de PD-L1 se asociaba con una mayor agresividad tumoral y un mayor riesgo de muerte 4,5 veces mayor. Las pacientes con cáncer de ovario con mayor expresión de PD-L1 tenían un pronóstico significativamente menos esperanzador que las que tenían menor expresión. La expresión de PD-L1 se correlacionó inversamente con el recuento de linfocitos T CD8+ intraepiteliales, lo que sugiere que el PD-Li en células tumorales puede suprimir las células T CD8 antitumorales.
Compendio de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):
TM-L-AM (I),
en donde TM es un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo que es un antagonista de eje PD-L/PD-1; AM es un resto activador que está representado por la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
en la que la línea discontinua representa enlace o ausencia de enlace,
Figure imgf000004_0002
es el punto que ha de conectarse al conector;
X es S o -NR1, R1 es -W0-W1-W2-W3-W4 ,
W0 es un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o -alquil-S-alquilo--,
W 1 es un enlace, --O-- o -NR2--, siendo R2 hidrógeno, alquilo o alquenilo,
W2 es un enlace, --O--, --C(O)--, --C(S)-- o -S(O)2-,
W3 es un enlace, --NR3--, siendo R3 hidrógeno, alquilo o alquenilo,
W4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH2 , nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, --alquilheteroarilo, --alquil-heterociclilo, --OR4 , --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, --C(O)-R4, --alquil-C(O)-R4, --alquil-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4 , --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, —alquil-S-R4, --alquil-S(O)2-R4, --NHR4 , --NR4 R4 , --NH-alquil-R4, halógeno, --CN, --NO2 y -SH, siendo R4 , independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo;
Z es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroriclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -N(R5)2, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --O-C(O)-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y -CO-heteroarilo, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquilheteroarilo;
R es hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH2 , nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, --alquil-heteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R4 , --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, -C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --alquil-C(O)-R4, --alquil-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4 , --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, -alquil-S-R4, --alquil-S(O)2-R4, -NHR4 , --NR4 R4 , —NH-alquil-R4, halógeno, --CN y -SH, siendo R4 , independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
Y es -NR6 R7 , -CR6 R7 R8 o -alquil-NH2 , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2 , halógeno, --N(R5)2, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y -CO-heteroarilo,
en donde R6, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, ariltio, --alquil-hidroxilo, --alquil-C(O)-O-R9, --alquil-C(O)-R9 o -alquil-O-C(O)-R9, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo, en donde R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno o haloalquilo;
X y Z, tomados juntos, pueden formar opcionalmente un anillo de 5 a 9 miembros,
0 una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, el AM es un compuesto de Fórmula (II) seleccionado de los compuestos de la Tabla 1, que incluyen: 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1-(2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-amino-2-(etoximetil)-a,a-di-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 1 -(4-amino-2-etilaminometilimidazo-[4,5-c]quinolin-1 -il)-2 -metilpropan-2 -ol, N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)butil]metanosulfonamida, 4-amino-2-etoximetilaa-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 4-amino-aa-dimetil-2-metoxietil-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 1 -{2-[3-(benciloxi)propoxi]etil}-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-[4-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1 -il)butil]-n'-butilurea, n 1 -[2-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1 -il)etil]-2-amino-4-metilpentanamida, N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-n'-fenilurea, 1 -(2-amino-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1 -{4-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]butil}-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-(2-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etoxi}etil)-n'-ciclohexilurea, N-{3-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]propil}-n'-(3-cianofenil)tiourea, N-[3-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-2,2-dimetilpropil]benzamida, 2-butil-1 -[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-1.1- dimetiletil}-2-etoxiacetamida, 1 -[4-amino-2-etoximetil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, 1 -[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, N-{3-[4-amino-1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida, 1-[4-amino-7-(5-hidroximetilpiridin-3-il)-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-2-metilpropan-2-ol, 3-[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]propano-1,2-diol, 1 -[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-1.1- dimetiletil]-3-propilurea, 1 -[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-1,1-dimetiletil]-3-ciclopentilurea, 1 -[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-2-(etoximetil)-7-(4-hidroximetilfenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-[4-amino-2-etoximetil-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]-N-metoxi-N-metilbenzamida, 2-etoximetil-N1 -isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1,4-diamina, 1 -[4-ammo-2-etil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2 -metilpropan-2 -ol, N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)butil]metanosulfonamida o N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo [4,5-c] [1,5]naftiridin-1-il)butil] -n'-ciclohexilurea.
En algunas realizaciones, la L está representada por la estructura de Fórmula (III):
Figure imgf000005_0001
en donde m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6 , cada b, independientemente, es 0 o 1, y D está representada, independientemente, por la estructura de Fórmula (IV):
Figure imgf000005_0002
en donde cada i, independientemente, es 0 o 1 ;
cada j, independientemente, es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 ;
cada A, independientemente, es S, O o N-Ra, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alcoxi;
cada B, independientemente, es alquilo, alquenilo, --O-alquil--, --alquil-O--, --S-alquil--, --alquil-S--, arilo, heteroarilo, heterociclilo o péptido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, --alquil-arilo, --alquil-heteroarilo, --alquilheterociclilo, --O-R4 , --O-alquil-R4, --C(O)-R4, -C(O)-O-R4, -S-R4 , --S(O)2-R4, --NHR4 , --NH-alquil-R4, halógeno, --CN, -NO2 y -SH, en donde R4 es alquilo, alquenilo, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo.
En algunas realizaciones, el conector está representado por las siguientes estructuras de las Fórmulas (V)-(VIII):
Figure imgf000006_0001
A, B, i y j han sido definidos anteriormente.
En algunas realizaciones, el conector se selecciona entre S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, -Gly-Phe-Leu-Gly-, -Ala-Leu-Ala-Leu-, -Phe-Arg-, -Phe-Lys-, -Val-Lys-, -Val-Ala- o Val-Cit-, en donde S1-S7 están representadas por las estructuras siguientes:
Figure imgf000007_0001
en donde cada m está, independientemente, entre 1 y 20.
En algunas realizaciones, el TM es un anticuerpo anti-PD-Li seleccionado del grupo constituido por: YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, BMS-936559 y MSB0010718C.
El TM es un anticuerpo anti-PD-L1. L se selecciona entre S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, -Gly-Phe-Leu-Gly-, -Ala-Leu-Ala-Leu-, -Phe-Arg-, -Phe-Lys-, -Val-Lys-, -Val-Ala- o Val-Cit-; AM es un compuesto de Fórmula (II) y se selecciona entre los compuestos de la Tabla 1, que incluyen: 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-amino-2-(etoximetil)-a,a-di-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol,1-(4-amino-2-etilaminometilimidazo-[4,5-c]quinolin-1 -il)-2-metilpropan-2-ol, N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)butil]metanosulfonamida, 4-amino-2-etoximetil-aa-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 4­ amino-aa-dimetil-2-metoxietil-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 1 -{2-[3-(benciloxi)propoxi]etil}-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina,N-[4-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-n'-butilurea,N1 -[2-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1 -il)etil]-2-amino-4-metilpentanamida, N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etoxi}etil)-n'-fenilurea, 1 -(2-amino-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina,1-{4-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]butil}-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-(2-{2-[4-amino-2 (etoximetil)-l H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etoxi}etil)-n'-ciclohexilurea, N-{3-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[45-c]quinolin-1 -il]propil}-n'-(3-cianofenil)tiourea, N-[3-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-2,2-dimetilpropil]benzamida, 2-butil-1 -[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-1,1-dimetiletil}-2-etoxiacetamida, 1 -[4-amino-2-etoximetil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, 1 -[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, N-{3-[4-amino-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida, 1 -[4-amino-7-(5-hidroximetilpiridin-3-il)-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, 3-[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]propano-1,2-diol,1-[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-1,1-dimetiletil]-3-propilurea, 1 -[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1,1-dimetiletil]-3-ciclopentilurea, 1-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-2-(etoximetil)-7-(4-hidroximetilfenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-[4-amino-2-etoximetil-1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-imidazo [4,5-c]quinolin-7-il]-N-metoxi-N-metilbenzamida, 2-etoximetil-N1-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1,4-diamina, 1 -[4-amino-2-etil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)butil]metanosulfonamida o N-[4-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-n'-ciclohexilurea, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector.
En algunas realizaciones, el TM es un anticuerpo anti-PD-L1 seleccionado del grupo constituido por: YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, BMS-936559 y MSB0010718C.
En algunas realizaciones, el TM es un anticuerpo anti-PD-L1 seleccionado del grupo constituido por: YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, BMS-936559 y MSB0010718C; AM es Resiquimod o Imiquimod, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector.
En algunos aspectos de la presente divulgación, el TM es un anticuerpo anti-PD-1 seleccionado del grupo constituido por: MK-3475, AMP-514, AMP-224, BMS-936558 y CT-011.
En algunos aspectos de la presente divulgación, el TM es un anticuerpo anti-PD-1 seleccionado del grupo constituido por: MK-3475, AMP-514, AMP-224, BMS-936558 y CT-011; AM es Resiquimod o Imiquimod, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene las estructuras de Fórmulas A-C:
0 una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de las mismas.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II) es Resiquimod o Imiquimod, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector.
En algunas realizaciones, el antagonista de eje PD-L/PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1 seleccionado del grupo constituido por: YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, BMS-936559 y MSB0010718C.
En algunas realizaciones, el antagonista de eje PD-L/PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1 seleccionado del grupo constituido por: YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, BMS-936559 y MSB0010718C; el compuesto de Fórmula (II) se selecciona entre los compuestos de la Tabla 1, que incluyen: 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1-(2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-amino-2-(etoximetil)-a,a-di-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol,1-(4-amino-2-etilaminometilimidazo-[4,5-c]quinolin-1-il)-2-metilpropan-2-ol,N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida, 4-amino-2-etoximetil-aa-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 4-amino-aa-dimetil-2-metoxietil-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 1 -{2-[3-(benciloxi)propoxi]etil}-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina,N-[4-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1 -il)butil]-n'-butilurea,N1-[2-(4-amino-2-buti¡-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1 -il)etil]-2-amino-4-metilpentanamida, N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etoxi}etil)-n'-fenilurea, 1 -(2-amino-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1 -{4-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]butil}1-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina,N-(2-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-n'-ciclohexilurea, N-{3-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]propil}-n'-(3-cianofenil)tiourea,N-[3-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2,2-dimetilpropil]benzamida, 2-butil-1 -[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-1,1-dimetiletil}-2-etoxiacetamida, 1 -[4-amino-2-etoximetil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, 1 -[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, N-{3-[4-amino-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida, 1 -[4-amino-7-(5-hidroximetilpiridin-3-il)-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, 3-[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]propano-1,2-diol, 1 -[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-1,1-dimetiletil]-3-propilurea, 1 -[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1,1-dimetiletil]-3-ciclopentilurea, 1-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-2-(etoximetil)-7-(4-hidroximetilfenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-[4-amino-2-etoximetil-1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]-N-metoxi-N-metilbenzamida, 2-etoximetil-N1-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1,4-diamina, 1 -[4-amino-2-etil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)butil]metanosulfonamida o N-[4-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo [4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-n'-ciclohexilurea, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector.
En algunos aspectos de la presente divulgación, el antagonista de eje PD-L/PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 seleccionado del grupo constituido por: MK-3475, AMP-514, AMP-224, b Ms -936558 y CT-011.
En algunos aspectos de la presente divulgación, el antagonista de eje PD-L/PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 seleccionado del grupo constituido por: MK-3475, AMP-514, AMP-224, BMS-936558 y CT-011; el compuesto de Fórmula (II) se selecciona entre los compuestos de la Tabla 1, que incluyen: 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1-(2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-amino-2-(etoximetil)-a,a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 1 -(4-amino-2-etilaminometilimidazo-[4,5-c]quinolin-1 -il)-2-metilpropan-2-ol, N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida, 4-amino-2-etoximetil-aa-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 4-amino-aa-dimetil-2-metoxietil-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 1 -{2-[3-(benciloxi)propoxi]etil}-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-[4-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1 -il)butil]-n'-butilurea, N1-[2-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1 -il)etil]-2-amino-4-metilpentanamida, N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etoxi}etil)-n'-fenilurea, 1 -(2-amino-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1 -{4-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]butil}-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina,N-(2-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etoxi}etil)-n'-ciclohexilurea, N-{3-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]propil}-n'-(3-cianofenil)tiourea,N-[3-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2,2-dimetilpropil]benzamida, 2-butil-1 -[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-1,1-dimetiletil}-2-etoxiacetamida, 1 -[4-amino-2-etoximetil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, 1 -[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, N-{3-[4-amino-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida,1-[4-amino-7-(5-hidroximetilpiridin-3-il)-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-2-metilpropan-2-ol, 3-[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]propano-1,2-diol, 1 -[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-1,1-dimetiletil]-3-propilurea, 1 -[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1,1-dimetiletil]-3-ciclopentilurea, 1-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-2-(etoximetil)-7-(4-hidroximetilfenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-[4-amino-2-etoximetil-1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]-N-metoxi-N-metilbenzamida, 2-etoximetil-N1-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1,4-diamina, 1 -[4-amino-2-etil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)butil]metanosulfonamida o N-[4-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-n'-ciclohexilurea, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto provisto en la presente memoria, tal como los dados a conocer más arriba y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad efectiva de un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente anticanceroso, tal como un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I y II, un agente alquilante, un inhibidor de microtúbulos, un agente antiandrógeno, un modulador de GNRh o mezclas de los mismos.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de inhibición de la proliferación de una célula tumoral que comprende la administración del compuesto proporcionado en la presente memoria a la célula tumoral.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un tumor/cáncer en un sujeto que comprende la administración del compuesto proporcionado en la presente memoria al sujeto.
En algunas realizaciones, el tumor o la célula se selecciona entre los de esófago, estómago, colon, recto, páncreas, pulmón —incluyendo los carcinomas pulmonares no microcíticos (CPNM)—, mama, cánceres ginecológicos — incluidos los del cuello uterino, del cuerpo del útero y de los ovarios—, de la vejiga, de cabeza y cuello —incluyendo los carcinomas pulmonares no microcíticos (CPNM)—, endometrial, osteosarcoma, de la próstata, neuroblastoma, renal, glioma, glioblastoma multiforme y de la piel, e incluyendo el carcinoma epiteloide.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso del compuesto proporcionado en la presente memoria al fabricante de un medicamento para el tratamiento de un tumor/cáncer en un sujeto.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de la composición farmacéutica proporcionada en la presente memoria al fabricante de un medicamento para el tratamiento de un tumor/cáncer en un sujeto.
En algunas realizaciones, la sustancia inmunoterapéutica es un compuesto proporcionado en la presente memoria que es un resto activador sin grupo de unión al conectorque incluye un compuesto de Fórmula (II) o (VIII) sin el , o uno cualquiera de Fórmula (IX) a (XIXb), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende, además, un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente anticanceroso. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I y II, un agente alquilante, un inhibidor de microtúbulos, un agente antiandrógeno, un modulador de GNRh o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona entre el grupo constituido por tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol, exemestano, letrozol, imatanib, paclitaxel, ciclofosfamida, lovastatina, minosina, gemcitabina, citarabina, 5-fluorouracilo, metotrexato, docetaxel, goserelina, vincristina, vinblastina, nocodazol, tenipósido, etopósido, gemcitabina, epotilona, vinorelbina, camptotecina, daunorrubicina, actinomicina D, mitoxantrona, acridina, doxorrubicina, epirrubicina o idarrubicina.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición para inhibir la proliferación de una célula tumoral que comprende la administración de un compuesto de la presente invención a dicha célula tumoral.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición para tratar un tumor/cáncer en un sujeto que comprende la administración de los compuestos de la presente invención al sujeto. En algunas realizaciones, el tumor o la célula se selecciona entre los de esófago, estómago, colon, recto, páncreas, pulmón —incluyendo los CPNM—, mama, cánceres ginecológicos — incluidos los del cuello uterino, del cuerpo del útero y de los ovarios—, de la vejiga, de cabeza y cuello —incluyendo el CCECC— , endometrial, osteosarcoma, de la próstata, neuroblastoma, renal, glioma, glioblastoma multiforme y de la piel, e incluyendo el carcinoma epiteloide.
Breve descripción de los dibujos
Las características novedosas de la invención se definen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención con referencia a la siguiente descripción detallada que presenta realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invención, y los dibujos adjuntos, de los cuales:
Las Figuras 1A y B representan la expresión de PD1 y PD-L1 en un tumor B16F10-her2 y en las células del tejido circundante. Se mantuvieron ratones hembra C57/B6 de 6-8 semanas de edad que portaban 4x105 células tumorales B16F10-her2 subcutáneas. La digestión de tejidos se efectuó usando colagenasa con 200­ 250 unidades de mezcla de colagenasa por ml de tumor; las células en suspensión pasaron por la aguja y, a continuación, fueron centrifugadas durante 30 segundos a 40 g para separar las células o fibroblastos individuales de los organoides. Las células se mantuvieron en un medio apropiado. Unión del tumor y las células circundantes con diversas dosis de anticuerpo PD-Li o PD1, o un segundo anticuerpo solo o IgG irrelevante como control seguida por IgG PE-antirratón, según se determina mediante análisis FACS.
La Figura 2 representa el efecto de inhibición del PD-L1 en el crecimiento del tumor. Se trataron de forma intravenosa ratones Balb/c de 6-8 semanas de edad que portaban 4x105 células tumorales CT26 subcutáneas con PBS, PD-L1 o conjugados PD-L1-TLRL desde el día 1 dos veces por semana durante tres semanas. La terapia se inició cuando los tumores alcanzaron un tamaño promedio de 100 mm3, n=10.
Descripción detallada de la invención
A continuación, se describen varios aspectos de la invención con referencia a aplicaciones ejemplares en aras de la ilustración. Debería entenderse que se definen numerosos detalles específicos, relaciones y métodos para proporcionar una completa comprensión de la invención.
La terminología usada en la presente memoria tiene el propósito de describir realizaciones particulares solamente y no se pretende que sea limitante de la invención. Como se usan en la presente memoria, se entiende que las formas singulares “un”, “una”, “el” y “la” incluyen también las formas plurales, a no ser que el contexto indique claramente lo contrario. Además, en la medida en que las expresiones “que incluye”, “incluye”, “que tiene”, “tiene”, “con”, o variantes de las mismas se usan ya sea en la descripción detallada y/o en las reivindicaciones, se entiende que tales expresiones sean inclusivas, de manera similar a la expresión “que comprende”.
La expresión “alrededor de” o “aproximadamente” significa dentro de un intervalo aceptable de error para el valor particular determinado por una persona con un dominio normal de la técnica, que dependerá en parte de cómo se mide o se determina el valor; es decir, de las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, “aproximadamente” puede significar una desviación típica de 1 o más de 1, según la práctica en la técnica. De forma alternativa, “aproximadamente” puede significar un intervalo de hasta un 20%, preferiblemente hasta un 10%, más preferiblemente hasta un 5%, y más preferiblemente aún hasta un 1% de un valor dado. Alternativamente, en particular con respecto a sistemas o procesos biológicos, el término puede significar dentro de un orden de magnitud, preferiblemente de menos de 5 veces, y más preferiblemente de menos de 2 veces, de un valor. Cuando se describen valores particulares en la solicitud y las reivindicaciones, a no ser que se indique algo distinto, debe entenderse que el término “aproximadamente” significa dentro de un intervalo aceptable de error para el valor particular.
I. Definiciones y abreviaturas
Generalmente, a no ser que se defina algo distinto, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado entendido comúnmente por una persona con un dominio normal de la técnica a la que pertenece esta invención. En general, la nomenclatura usada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio en cultivos celulares, en genética molecular, química orgánica y química e hibridación de ácidos nucleicos son los muy conocidos y comúnmente empleados en la técnica. Se usan técnicas estándar para la síntesis de ácidos nucleicos y péptidos. Las técnicas y procedimientos se llevan a cabo generalmente según métodos convencionales en la especialidad y en diversas referencias generales, que son proporcionadas a lo largo de este documento. La nomenclatura usada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio de química analítica y sintética orgánica descritos a continuación son los muy conocidos y comúnmente empleados en la técnica. Se usan técnicas estándar, o modificaciones de las mismas, para las síntesis químicas y los análisis químicos.
El término “alquilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a no ser que se indique algo distinto, un radical hidrocarbonado de cadena recta o ramificada, o cíclico, o una combinación de los mismos, que puede ser completamente saturado, mono o poliinsaturado y puede incluir radiales di y multivalentes que tienen el número designado de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C10 significa de uno a diez carbonos). Ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados incluyen, sin limitación, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tbutilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros, por ejemplo, de npentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, sin limitación, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. También se prevé que el término “alquilo”, a no ser que se haga notar algo distinto, incluya los derivados de alquilo definidos con mayor detalle posteriormente, tales como el “heteroalquilo”. Los grupos alquilo que están limitados a grupos hidrocarbonados se denominan “homoalquilo”.
El término “alquileno”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un alcano, ejemplificado, sin limitación, por -CH2CH2CH2CH2-, e incluye, además, los grupos descritos posteriormente como “heteroalquileno”. Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose en la presente invención los grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono. Un “alquilo inferior” o un “alquileno inferior” es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene ocho o menos átomos de carbono.
Los términos “alcoxi”, “alquilamino” y “alquiltio” (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional, y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente.
El término “heteroalquilo”, por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a no ser que se indique algo distinto, una cadena lineal o ramificada estable, o un radical hidrocarbonado cíclico, o combinaciones de los mismos, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente estar cuaternizado. El o los heteroátomos O, N y S y Si pueden estar colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Ejemplos incluyen, sin limitación, -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2 , -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CHa)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3. De manera similar, el término “heteroalquileno”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, ejemplificado, sin limitación, por, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera de los dos terminales de la cadena, o ambos (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino, y similares). Adicionalmente también, para grupos de conexión de alquileno y heteroalquileno, no hay implicada orientación alguna del grupo de conexión por la dirección en la que está escrita la fórmula del grupo de conexión. Por ejemplo, la fórmula -C(O^R'- representa tanto -C(O^R'- como -R'C(O)2-.
En general, un “acilo sustituyente” también se selecciona del grupo definido anteriormente. Según se usa en la presente memoria, la expresión “acilo sustituyente” se refiere a grupos unidos a un carbono carbonilo, y que cumplen la valencia del mismo, que está unido ya sea directa o indirectamente al núcleo policíclico de los compuestos de la presente invención.
Los términos “cicloalquilo” y “heterocicloalquilo”, por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a no ser que se indique algo distinto, versiones cíclicas de “alquilo” y “heteroalquilo”, respectivamente. Además, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, sin limitación, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, sin limitación, 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrotien-2-il, tetrahidrotien-3-il, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, y similares.
Los términos “halo” o “halógeno”, por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a no ser que se indique algo distinto, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se pretende que términos tales como “haloalquilo” incluyan el monohaloalquilo y el polihaloalquilo. Por ejemplo, se pretende que la expresión “haloalquilo(C1-C4)” incluya, sin limitación, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares.
Según se usa en la presente memoria, el término “haloalquilo” se refiere a un alquilo definido en la presente memoria que es sustituido por uno o más grupos halo definidos en la presente memoria. Preferiblemente, el haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un iodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de grupos halo diferentes dentro del alquilo. Preferiblemente, el polihaloalquilo contiene hasta 12, 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halo. Ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno sustituidos con átomos halo.
Según se usa en la presente memoria, el término “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico o policíclico fusionado de 5-14 miembros que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados entre N, O, S o Se. Preferiblemente, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5 a 10 miembros. Grupos heteroarilo típicos incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3-0 4-piridazinilo, 3-, 4- o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo.
El término “heteroarilo” también se refiere a un grupo en el cual hay un anillo heteroaromático fusionado a uno o más anillos de arilo, cicloalifáticos o de heterocicloalquilo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Ejemplos no limitantes incluyen, sin limitación, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-purinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7­ , 8- o 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1 -, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 6- o 7-pteridinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-4aH carbazolilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-carbazolilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenantridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- o 10-fenantrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- o 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenoxazinilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-bencisoqinolinilo, 2-, 3-, 4- o 5-tieno[2,3-b]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 - u 11 -7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 5-, 6- o 7-2H- furo[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- u 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3- o 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4- o 54H-imidazo[4,5-d] tiazolilo, 3-, 5- u 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo, 2-, 3-, 5- o 6- imidazo[2,1-b] tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- o 9-furo[3,4-c]cinnolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 u 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9­ , 10- u 11-1 H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinilo. Grupos heteroarilo fusionados típicos incluyen, sin limitación, 2-, 3-, 4-, 5­ , 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo.
Según se usa en la presente memoria, el término “heterociclilo” o “heterociclo” se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que sea, por ejemplo, un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados. El grupo heterocíclico puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, triazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilo y similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, dihidroidolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]-piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), ftalazinilo y similares.
Grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo y similares.
El término “heterociclilo” se refiere, además, a grupos heterocíclicos definidos en la presente memoria sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de los grupos constituidos por lo siguiente:
(a) alquilo;
(b) hidroxi (o hidroxi protegido);
(c) halo;
(d) oxo; es decir, = O;
(e) amino, alquilamino o dialquilamino;
(f) alcoxi;
(g) cicloalquilo;
(h) carboxi;
(i) heterociclooxi, denotando heterociclooxi un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno; (j) alquil-O-C(O)--;
(k) mercapto;
(l) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoílo o sulfonamido;
(o) arilo;
(p) alquil-C(O)-O--;
(q) aril-C(O)-O--;
(r) aril-S--;
(s) ariloxi;
(t) alquil-S--;
(u) formilo; es decir, HC(O)--;
(v) carbamoílo;
(w) aril-alquil--; y
(x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquil-C(O)-NH--, alquilamino, dialquilamino u halógeno.
Según se usa en la presente memoria, el término “alquenilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Preferiblemente, los grupos alquenilo tienen aproximadamente de 2 a 8 átomos de carbono.
El término “arilo” significa, a no ser que se indique algo distinto, un sustituyente hidrocarbonado aromático poliinsaturado, que puede ser un único anillo o múltiples anillos (preferiblemente de 1 a 3 anillos), que están fusionados entre sí o conectados de forma covalente. El término “heteroarilo” se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando los átomos de nitrógeno y azufre oxidados opcionalmente, y estando el o los átomos de nitrógeno cuaternizados opcionalmente. Puede haber un grupo heteroarilo unido al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Se seleccionan sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo anteriormente mencionados entre el grupo de sustituyentes aceptables descritos más abajo.
En aras de la brevedad, el término “arilo”, cuando es usado en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye anillos tanto de arilo como de heteroarilo, definidos anteriormente. Así, se pretende que el término “arilalquilo” incluya los radicales en los cuales un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares), incluyendo los grupos alquilo en los cuales un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) ha sido reemplazado, por ejemplo, por un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo, y similares).
Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, “alquilo”, “heteroalquilo”, “arilo” y “heteroarilo”) incluye formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. A continuación se proporcionan sustituyentes preferidos para cada tipo de radical.
Los sustituyentes para los radicales de alquilo y heteroalquilo (incluyendo los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) son denominados generalmente “alquilo sustituyentes” y “heteroaquilo sustituyentes”, respectivamente, y pueden ser uno o más de diversos grupos seleccionados, sin limitación, de: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"Rm, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2 R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"Rm, -NR"C(O)2 R', -NR-C(NR'R"Rm)=NR"", -NR-C(NR'R")=NRm, -S(O)R', -S(O)2 R', -S(O)2NR'R", -NRSO2 R', -CN y - NO2 en un número que oscila entre cero y (2m'+1), siendo m' el número total de átomos de carbono en tal radical. R', R", Rm y R'"' se refieren cada uno, de manera preferible, independientemente, a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido —por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos— , alquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente, como lo son cada uno de los grupos R', R", Rm y R'"' cuando hay presente más de uno de estos grupos. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, se pretende que -NR'R" incluya, sin limitación, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la anterior exposición de sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que se pretende que el término “alquilo” incluya grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos distintos de los grupos de hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 y similares).
De forma similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los arilo sustituyentes y los heteroarilo sustituyentes son denominados generalmente “arilo sustituyentes” y “heteroarilo sustituyentes”, respectivamente y varían y se seleccionan, por ejemplo, entre: halógeno, -OR', =O, =n R', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"Rm, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2 R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"Rm, -NR"C(O)2 R', -NR-C(NR'R")=NRm, -S(O)R', -S(O)2 R', -S(O)2NR'R", -NRSO2 R', -CN y -NO2, -R', -N3 , -CH(Ph)2 , fluoro alcoxi (C1-C4), y fluoroalquilo(C1-C4), en un número que oscila entre cero y el número total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromáticos; y seleccionándose, de manera preferible, independientemente R', R", Rm y R"" entre hidrógeno, alquilo y heteroalquilo (C1-C8), arilo y heteroarilo no sustituidos, (aril)-alquilo (C1-C4) no sustituido y (aril)oxi-alquilo (C1-C4) no sustituido. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente, como lo son cada uno de los grupos R', R", Rm y R"" cuando hay presente más de uno de estos grupos.
Dos de los arilo sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden opcionalmente ser reemplazados con un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, en la que T y U son, independientemente, -NR-, -O-, -CRR'- o un enlace simple, y q es un número entero entre 0 y 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden opcionalmente ser reemplazados con un sustituyente de fórmula -A-(CH2 )r-B-, en la que A y B son, independientemente, -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace simple, y r es un número entero entre 1 y 4. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo así formado puede opcionalmente ser reemplazado con un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden opcionalmente ser reemplazados con un sustituyente de fórmula -(CRR')s-X-(CR"Rm)d-, en la que s y d son, independientemente, números enteros entre 0 y 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o-S(O)2NR'-. Los sustituyentes R, R', R" y Rm son, de manera preferible, independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo (C1-C6) sustituido o no sustituido.
Según se usa en la presente memoria, el término “heteroátomo” incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si).
Según se usa en la presente memoria, el término “ariloxi” se refiere a un grupo tanto -O-arilo como -O-heteroarilo, estando definidos arilo y heteroarilo en la presente memoria.
Según se usa en la presente memoria, la expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales que retienen la efectividad y las propiedades biológicas de los compuestos de esta invención y que no son poco deseables biológicamente o por otros motivos. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos (por ejemplo, fenol o ácido hidroxámico). Pueden formarse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos de los que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Pueden formarse sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, las de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares; se prefieren en particular las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas de las que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, segundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas, y similares, específicamente tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse mediante métodos químicos convencionales a partir de un compuesto original, un resto básico o ácido. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar formas ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (como hidróxido, carbonato, bicarbonato o similares de Na, Ca, Mg o K), o haciendo reaccionar formas básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo normalmente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato etílico, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea factible. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en Remington's PharmaceuticalSciences, 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania (1985).
Según se usa en la presente memoria, la expresión “vehículo/excipiente farmacéuticamente aceptable” incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión revestimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardadores de la absorción, sales, fármacos, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes desintegrantes, lubricantes, agentes edulcorantes, aromatizantes, tinciones, tales como materiales y combinaciones de los mismos que serían conocidos por una persona con un dominio normal de la técnica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a dd. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Salvo en la medida en que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
Según se usa en la presente memoria, el término “sujeto” se refiere a un animal. Preferiblemente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.
II. Compuestos y composiciones
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):
TM-L-AM (I),
en donde TM es un resto de acceso, tal como lo es un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo que sea un antagonista de eje PD-L/PD-1(concretamente, un anticuerpo anti-PD-L1), AM es un resto activador según las reivindicaciones que activa una célula dendrítica, una célula asesina natural, un linfocito T o una célula tumoral, o una combinación de los mismos; L es un conector.
A. Resto de acceso
En general, los compuestos de la presente invención comprenden un resto de acceso según se define en las reivindicaciones. Los que siguen son diversos aspectos del resto de acceso TM. Sin embargo, el TM según la invención es según se define en las reivindicaciones.
Con “resto de acceso (TM)” o “agente de acceso” aquí se quiere decir una molécula, un complejo o un agregado que se une específica o selectivamente a una molécula, una célula, una partícula, un tejido o un agregado diana, que generalmente se denomina “diana” o “marcador”, y estos se describen con más detalle en la presente memoria.
En algunas realizaciones, el resto de acceso comprende una inmunoglobulina, una proteína, un péptido, una molécula pequeña, una nanopartícula o un ácido nucleico.
Los agentes de acceso ejemplares tales como anticuerpos (por ejemplo, quiméricos, humanizados y humanos), ligandos para receptores, lecitinas y sacáridos, y sustrato para ciertas enzimas se reconocen en la técnica y son útiles sin limitación en la puesta en práctica de la presente invención. Otros agentes de acceso que incluyen una clase de compuestos que no incluyen motivos de conocimiento molecular específicos incluyen nanopartículas, macromoléculas tales como poli(etilenglicol), polisacárido, y poliaminoácidos que añaden masa molecular al resto activador. La masa molecular adicional afecta a la farmacocinética del resto activador, por ejemplo, a la vida media sérica.
En algunas realizaciones, un resto de acceso es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo, anticuerpo biespecífico u otro compuesto o molécula basado en anticuerpos. Sin embargo, en la técnica se conocen y pueden usarse otros ejemplos de restos de acceso, tales como aptámeros, avímeros, ligandos de unión a receptor, ácidos nucleicos, pares de unión de biotina-avidina, péptidos o proteínas de unión, etc. En la presente memoria se usan de forma sinónima las expresiones “resto de acceso” y “resto de unión”.
Dianas
Con “diana” o “marcador” aquí se quiere decir cualquier entidad que sea capaz de unirse específicamente a un resto particular de acceso. En algunas realizaciones, las dianas están específicamente asociadas con uno o más tipos particulares de célula o tejido. En algunas realizaciones, las dianas están específicamente asociadas con uno o más estados particulares de enfermedad. En algunas realizaciones, las dianas están específicamente asociadas con una o más fases particulares de desarrollo. Por ejemplo, un marcador específico a un tipo de célula es expresado normalmente a niveles al menos 2 veces mayores en ese tipo de célula que en una población de referencia de células. En algunas realizaciones, el marcador específico a un tipo de célula está presente a nivel al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 6 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 9 veces, al menos 10 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces o al menos 1,000 veces mayor que su expresión promedio en una población de referencia. La detección o la medición de un marcador específico a un tipo de célula puede hacer posible distinguir el tipo o los tipos de célula de interés de células de muchos, de la mayoría o de todos los demás tipos. En algunas realizaciones, una diana puede comprender una proteína, un hidrato de carbono, un lípido, y/o un ácido nucleico descritos en la presente memoria.
Para los fines descritos en la presente memoria, se considera que una sustancia es “objeto de acceso” si se une específicamente a un resto de acceso de ácido nucleico. En algunas realizaciones, un resto de acceso de ácido nucleico se une específicamente a una diana en condiciones estrictas. Se considera que un complejo o compuesto de la invención que comprende un resto de acceso es “objeto de acceso” si el resto de acceso se une específicamente a una diana, administrando con ello toda la composición del complejo o compuesto a un órgano, un tejido, una célula, un componente matricial extracelular y/o un compartimento intracelular específicos.
En ciertas realizaciones, los compuestos según la presente invención comprenden un resto de acceso que se une específicamente a una o más dianas (por ejemplo, antígenos) asociadas con un órgano, un tejido, una célula, un componente matricial extracelular y/o un compartimento intracelular. En algunas realizaciones, los compuestos comprenden un resto de acceso que se une específicamente a dianas asociadas con un órgano particular o un sistema de órganos. En algunas realizaciones, los compuestos según la presente invención comprenden un resto de acceso de ácido nucleico que se une específicamente a una o más dianas intracelulares (por ejemplo, orgánulo, proteína intracelular). En algunas realizaciones, los compuestos comprenden un resto de acceso que se une específicamente a dianas asociadas con órganos, tejidos, células, componentes matriciales extracelulares y/o compartimentos intracelulares enfermos. En algunas realizaciones, los compuestos comprenden un resto de acceso que se une específicamente a dianas asociadas con tipos particulares de células (por ejemplo, células endoteliales, células cancerosas, células malignas, células de cáncer de próstata, etc.).
En algunas realizaciones, los compuestos según la presente invención comprenden un resto de acceso que se une a una diana que es específica para uno o más tipos particulares de tejidos (por ejemplo, tejido hepático en contraposición con tejido prostático). En algunas realizaciones, los compuestos según la presente invención comprenden un resto de acceso que se une a una diana que es específica para uno o más tipos particulares de células (por ejemplo, linfocitos T en contraposición linfocitos B). En algunas realizaciones, los compuestos según la presente invención comprenden un resto de acceso que se une a una diana que es específica para uno o más estados particulares de enfermedad (por ejemplo, células tumorales en contraposición con células sanas). En algunas realizaciones, los compuestos según la presente invención comprenden un resto de acceso que se une a una diana que es específica para una o más fases particulares de desarrollo (por ejemplo, células madre en contraposición con células diferenciadas).
En algunas realizaciones, una diana puede ser un marcador que está asociado exclusiva o fundamentalmente con un tipo de célula o algunos tipos de células, con una enfermedad o algunas enfermedades y/o con una fase o algunas fases de desarrollo. Un marcador específico a un tipo de célula se expresa normalmente a niveles al menos 2 veces mayores en ese tipo de célula que en una población de referencia de células que pueden consistir, por ejemplo, en una mezcla que contiene células de varios (por ejemplo, 5-10 o más) tejidos u órganos diferentes en cantidades aproximadamente iguales. En algunas realizaciones, el marcador específico a un tipo de célula está presente en niveles al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 6 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 9 veces, al menos 10 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces o al menos 1000 veces mayores que su expresión promedio en una población de referencia. La detección o la medición de un marcador específico a un tipo de célula puede hacer posible distinguir el tipo o los tipos de célula de interés de células de muchos, de la mayoría o de todos los demás tipos.
En algunas realizaciones, una diana comprende una proteína, un hidrato de carbono, un lípido, y/o un ácido nucleico. En algunas realizaciones, una diana comprende una proteína y/o una porción característica de la misma, tal como un marcador tumoral, una integrina, receptor de la superficie de la célula, una proteína transmembranal, una proteína intercelular, un canal iónico, una proteína transportadora de membrana, una enzima, un anticuerpo, una proteína quimérica, una glucoproteína, etc. En algunas realizaciones, una diana comprende un hidrato de carbono y/o porción característica del mismo, tal como una glucoproteína, un azúcar (por ejemplo, monosacárido, disacárido, polisacárido), un glicocálix (es decir, la zona periférica rica en hidratos de carbono en la superficie exterior de la mayoría de las células eucariotas), etc. En algunas realizaciones, una diana comprende un lípido y/o una porción característica del mismo, tal como un aceite, un ácido graso, un glicérido, una hormona, un esteroide (por ejemplo, colesterol, ácido biliar), una vitamina (por ejemplo, la vitamina E), un fosfolípido, un esfingolípido, una lipoproteína, etc. En algunas realizaciones, una diana comprende un ácido nucleico y/o porción característica del mismo, tal como un ácido nucleico de ADN; un ácido nucleico de ARN; un ácido nucleico de ADN modificado; un ácido nucleico de ARN modificado; un ácido nucleico que incluya cualquier combinación de ADN, ARN, ADN modificado y ARN modificado.
En la técnica se conocen numerosos marcadores. Los marcadores incluyen proteínas de la superficie de la célula; por ejemplo, receptores. Receptores ejemplares incluyen, sin limitación, el receptor de transferrina; el receptor de LDL; receptores de factores de crecimiento, como los miembros de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, EGFR, Her2, Her3, Her4) o receptores del factor de crecimiento endotelial vascular, receptores de citocinas, moléculas de adhesión celular, integrinas, selectinas y moléculas CD. El marcador puede ser una molécula que esté presente exclusivamente o en mayores cantidades en una célula maligna; por ejemplo, un antígeno tumoral.
Antígenos tumorales
En algunas realizaciones, el resto de acceso es capaz de unirse a una célula tumoral específica o preferiblemente en comparación con una célula no tumoral.
La unión del resto de acceso a una célula tumoral puede medirse usando ensayos conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones, la célula tumoral es de un carcinoma, un sarcoma, un linfoma, un mieloma o un cáncer del sistema nervioso central.
En algunas realizaciones, el resto de acceso es capaz de unirse a un antígeno tumoral específica o preferiblemente en comparación con un antígeno no tumoral.
Con “unirse específicamente” o “unirse preferiblemente” aquí se quiere decir que la unión entre dos parejas de unión (por ejemplo, entre un resto de acceso y su pareja de unión) es selectivo para las dos parejas de unión y que pueden ser diferenciadas con respecto a interacciones no deseadas o no específicas. Por ejemplo, la capacidad de un resto de unión a antígeno a unirse a un determinante antigénico específico puede ser medida ya sea a través de un ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA, por sus siglas en inglés) o de otras técnicas consabidas para un experto en la técnica; por ejemplo, la técnica de resonancia plasmónica de superficie (analizada en un instrumento BIAcore) (Liljeblad et al., Glyco J 17, 323-329 (2000)), y ensayos tradicionales de unión (Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002)). Las expresiones “anticuerpo anti-[ antígeno]” y “un anticuerpo que se une a [antígeno]” se refieren a un anticuerpo que es capaz de unirse al respectivo antígeno con suficiente afinidad, de modo que el anticuerpo sea útil como agente diagnóstico y/o terapéutico en la selección del antígeno como diana. En algunas realizaciones, el grado de unión de un anticuerpo anti-[antígeno] a una proteína no relacionada es menor de aproximadamente un 10% de la unión del anticuerpo al antígeno medido, por ejemplo, por un radioinmunoensayo (RIA). En algunas realizaciones, un anticuerpo que se une a [antígeno] tiene una constante de disociación (KD) de < 1 pM, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 0,1 nM, < 0,01 nM o < 0,001 nM (por ejemplo, 10-8 M o menos; por ejemplo, de 10-8 M a 10-13 M; por ejemplo, de 10-9 M a 10-13 M). Se entiende que la anterior definición también es aplicable a restos de unión a antígeno que se unen a un antígeno.
En ciertas realizaciones específicas, una diana es un marcador tumoral. En algunas realizaciones, un marcador tumoral es un antígeno que está presente en un tumor que no está presente en órganos, tejidos ni/o células normales. En algunas realizaciones, un marcador tumoral es un antígeno que es más prevalente en un tumor que en órganos, tejidos y/o células normales. En algunas realizaciones, un marcador tumoral es un antígeno que es más prevalente en células cancerosas malignas que en células normales.
Con “antígeno tumoral” aquí se quiere decir una sustancia antigénica producida en células tumorales; es decir, que desencadena una respuesta inmunitaria en el anfitrión. Las proteínas normales del cuerpo no son antigénicas debido a la auto-tolerancia, un proceso en el que linfocitos T citotóxicos (CTL, por sus siglas en inglés) autorreactivos y linfocitos B productores de autoanticuerpos son sacrificados de forma selectiva “centralmente” en un tejido linfático primario (BM) y “periféricamente” en un tejido linfático secundario (fundamentalmente el timo para los linfocitos T y el bazo o los nodos linfáticos para los linfocitos B). Así, cualquier proteína que no esté expuesta al sistema inmunitario desencadena una respuesta inmunitaria. Esta puede incluir proteínas normales que están muy aisladas del sistema inmunitario, proteínas que normalmente se producen en cantidades sumamente pequeñas, proteínas que normalmente se producen solo en ciertas fases de desarrollo o proteínas cuya estructura está modificada debido a una mutación.
En algunas realizaciones, una diana se expresa preferentemente en tejidos y/o células tumorales en contraposición con tejidos y/o células normales.
En algunas realizaciones de la invención un marcador es un marcador tumoral. El marcador puede ser un polipéptido que se exprese a mayores niveles en células en división que en células que no están en división. Por ejemplo, Her-2/neu (también denominado ErbB-2) es un miembro de la familia de receptores de EGF y se expresa en la superficie celular de tumores asociados con el cáncer de mama. Otro ejemplo es un péptido denominado F3, que es un agente de acceso adecuado para dirigir una nanopartícula a la nucleolina (Porkka et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 99:7444; y Christian et al., 2003, J. Cell Biol., 163:871). Se ha demostrado que las partículas dirigidas que comprenden una nanopartícula y el aptámero A10 (que se une específicamente a PSMA) fueron capaces de administrar docetaxel de manera específica y eficaz a los tumores de cáncer de próstata.
Los anticuerpos u otro fármaco que se dirigen específicamente a estas dianas tumorales interfieren específicamente los sistemas de señalización del comportamiento biológico de las células tumorales, y lo regulan; regulan directamente, o bloquean el sistema de señalización para inhibir el crecimiento de las células tumorales o inducir la apoptosis. Hasta la fecha, han recibido autorización docenas de fármacos diana para la investigación clínica y el tratamiento de tumores sólidos o neoplasias hematológicas, y hay una serie de fármacos diana para neoplasias hematológicas.
En algunas realizaciones, el antígeno tumoral (o diana tumoral) se selecciona entre el grupo constituido por: CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79 y CD137.
En algunas realizaciones, el antígeno tumoral (o diana tumoral) se selecciona entre el grupo constituido por: 4-1BB, 5T4, AGS-5, AGS-16, angiopoyetina 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA, CAIX, antígeno carcinoembrionario, CTLA4, cripto, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, fibronectina, receptor de folato, gangliósido GM3, GD2, receptor de factor de necrosis tumoral inducida por glucocorticoide (GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, integrina av, integrina avp, KIR, LAG-3, antígeno Y de Lewis, mesotelina, c-MeT, anhidrasa carbónica IX (m N), MUC1, MUC16, nectina-4, NKGD2, NOTCH, OX40, OX40L, PD-1, PD-L1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, sindecano-1, TACI, TAG-72, tenascina, TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VeGf R-3 y variantes de los mismos. Las variantes del antígeno tumoral abarcan diversos mutantes o polimorfismos conocidos en la técnica y/o que se dan de forma natural.
Selección del eje PD-L/PD-1 como diana
En algunas realizaciones, el resto de acceso es capaz de unirse a PD-L1, PD-L2 o PD-1 específica o preferiblemente en comparación con una no diana.
En algunas realizaciones, el resto de acceso comprende un antagonista de eje PD-L/PD-1.
Con “antagonista de eje PD-L/PD-1” aquí se quiere decir una molécula que inhibe la interacción de una pareja de unión del eje PD-L/PD-1 con una o más parejas suyas de unión, para eliminar la disfunción de los linfocitos T resultante de la señalización en el eje de señalización PD-L/ PD-1, siendo un resultado la restauración o la mejora de la función de los linfocitos T (por ejemplo, su proliferación, la producción de citocinas, la destrucción de células diana). Según se usa en la presente memoria, un antagonista de eje PD-L/PD-1 incluye un antagonista de unión a PD-1, un antagonista de unión a PD-L1 y un antagonista de unión a PD-L2.
Con “antagonistas de unión a PD-1” aquí se quiere decir una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere con la transducción de señales resultante de la interacción de PD-1 con una o más de sus parejas de unión, como PD-L1, PD-L2. En algunas realizaciones, el antagonista de unión a PD-1 es una molécula que inhibe la unión de PD-1 a sus parejas de unión. En un aspecto específico, el antagonista de unión a PD-1 inhibe la unión de PD-1 a PD-L1 y/o PD-L2. Por ejemplo, los antagonistas de unión a PD-1 incluyen anticuerpos anti-PD-1, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, inmunoadhesinas, proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren con la transducción de señales resultante de la interacción de PD-1 con PD-L1 y/o PD-L2. En una realización, un antagonista de unión a PD-1 reduce la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de proteínas de la superficie de la célula expresada en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD-1 para hacer que un linfocito T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, mejorando las respuestas efectoras al reconocimiento de antígenos). En algunas realizaciones, el antagonista de unión a PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1. En un aspecto específico, un antagonista de unión a PD-1 es MDX-1106 descrito en la presente memoria. En otro aspecto específico, un antagonista de unión a PD-1 es Merck 3745, descrito en la presente memoria. En otro aspecto específico, un antagonista de unión a PD-1 es CT-011, descrito en la presente memoria.
Con “antagonistas de unión a PD-L1” aquí se quiere decir una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere con la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L1 con una o más de sus parejas de unión, tales como PD-1, B7-1. En algunas realizaciones, un antagonista de unión a PD-L1 es una molécula que inhibe la unión de PD-L1 a sus parejas de unión. En un aspecto específico, el antagonista de unión a PD-L1 inhibe la unión de PD-L1 a PD-1 y/o B7-1. En algunas realizaciones, los antagonistas de unión a PD-L1 incluyen anticuerpos anti-PD-L1, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, inmunoadhesinas, proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren con la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L1 con una o más de sus parejas de unión, tales como PD-1, B7-1. En una realización, un antagonista de unión a PD-L1 reduce la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de proteínas de la superficie de la célula expresada en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD-L1 para hacer que un linfocito T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, mejorando las respuestas efectoras al reconocimiento de antígenos). En algunas realizaciones, el antagonista de unión a PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1. En un aspecto específico, un anticuerpo anti-PD-L1 es YW243.55.S70, descrito en la presente memoria. En otro aspecto específico, un anticuerpo anti-PD-L1 es MDX- 1105, descrito en la presente memoria. En otro aspecto específico adicional, un anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A, descrito en la presente memoria.
Con “antagonistas de unión a PD-L2” aquí se quiere decir una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere con la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L2 con una o más de sus parejas de unión, tales como PD-1. En algunas realizaciones, un antagonista de unión a PD-L2 es una molécula que inhibe la unión de PD-L2 a sus parejas de unión. En un aspecto específico, el antagonista de unión a PD-L2 inhibe la unión de PD-L2 a PD-1. En algunas realizaciones, los antagonistas de PD-L2 incluyen anticuerpos anti-PD-L2 , fragmentos de unión a antígeno de los mismos, inmunoadhesinas, proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren con la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L2 con una o más de sus parejas de unión, tales como PD-1. En una realización, un antagonista de unión a PD-L2 reduce la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de proteínas de la superficie de la célula expresada en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD-L2 para hacer que un linfocito T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, mejorando las respuestas efectoras al reconocimiento de antígenos). En algunas realizaciones, un antagonista de unión a PD-L2 es una immunoadhesina.
Anticuerpos
En algunas realizaciones, el resto de acceso comprende un anticuerpo, o un fragmento funcional del mismo.
Con “inmunoglobulina” o “anticuerpo” aquí se quiere decir una molécula de inmunoglobulina (por ejemplo, un anticuerpo IgG) de longitud completa (es decir, existente de manera natural o formada mediante procesos de recombinación de fragmentos génicos de inmunoglobulina normal) o una porción inmunológicamente activa (es decir, de unión específica) de una molécula de inmunoglobulina, como un fragmento de anticuerpo. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo puede estar conjugado o derivatizado de otro modo dentro del alcance del contenido reivindicado. Tales anticuerpos incluyen IgG 1, lgG2a, IgG3, IgG4 (y subformas de IgG4), así como isotipos de IgA.
El término “anticuerpo” se usa en la presente memoria en el sentido más amplio y abarca diversas estructuras de anticuerpo, incluyendo, sin limitación, anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) y fragmentos de anticuerpo, siempre que presenten la actividad de unión a antígeno deseada y comprendan una región Fc o una región equivalente a la región Fc de una inmunoglobulina. Las expresiones “anticuerpo de longitud completa”, “anticuerpo intacto” y “anticuerpo completo” se usan en la presente memoria indistintamente para referirse a un anticuerpo que tiene una estructura sustancialmente similar a una estructura de anticuerpo nativo o que tiene cadenas pesadas que contienen una región Fc como se define en la presente memoria.
Con “anticuerpos nativos” aquí se quiere decir moléculas de inmunoglobulina que existen de forma natural con diferentes estructuras. Por ejemplo, los anticuerpos de IgG nativos son glucoproteínas heterotetraméricas de unos 150.000 daltones, compuestas por dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas que están unidas por enlaces disulfuro. Desde el terminal N al terminal C, cada cadena pesada tiene una región variable (VH), también denominada dominio pesado variable o dominio variable de cadena pesada, seguida de tres dominios constantes (CH1, CH2 y CH3), también denominados regiones constantes de cadena pesada. De manera similar, desde el terminal N al terminal C, cada cadena ligera tiene una región variable (VL), también denominada dominio ligero variable o dominio variable de cadena ligera, seguida de un dominio ligero constante (CL), también denominado región constante de cadena ligera. La cadena ligera de un anticuerpo puede asignarse a uno de dos tipos, llamados kappa (k) y lambda (A), según la secuencia de aminoácidos de su dominio constante.
Con “fragmento de anticuerpo” aquí se quiere decir una molécula distinta de un anticuerpo intacto que comprende una porción de un anticuerpo intacto que se une al antígeno al que se une el anticuerpo intacto. Ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen, sin limitación, Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, diacuerpos, anticuerpos lineales, moléculas de anticuerpos monocatenarios (por ejemplo, scFv), anticuerpos de dominio único y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo. Para una reseña de ciertos fragmentos de anticuerpo, véase Hudson et al., Nat Med 9, 129-134 (2003). Para una reseña de los fragmentos scFv, véase, por ejemplo, Pliickthun, en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg y Moore ed., Springer-Verlag, Nueva York, pp. 269-315 (1994); véanse también WO 93/16185; y las patentes estadounidenses nos 5.571.894 y 5.587.458. Para el estudio de los fragmentos Fab y F(ab')2, que comprenden residuos del epítopo de unión al receptor de salvamento y que tienen una mayor vida media in vivo, véase la patente estadounidense n° 5.869.046. Los diacuerpos son fragmentos de anticuerpo con dos sitios de unión al antígeno que pueden ser bivalentes o biespecíficos. Véanse, por ejemplo, los documentos EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al., Nat Med 9, 129-134 (2003); y Hollinger et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 6444-6448 (1993). En Hudson et al., Nat Med 9, 129-134 (2003) también se describen triacuerpos y tetracuerpos. Los anticuerpos de dominio único son fragmentos de anticuerpo que comprenden la totalidad o una parte del dominio variable de cadena pesada o la totalidad o una parte del dominio variable de cadena ligera de un anticuerpo. En ciertas realizaciones, un anticuerpo de dominio único es un anticuerpo de dominio único humano (Domantis, Inc., Waltham, Massachusetts; véase, por ejemplo, la patente estadounidense n° 6.248.516 B1). Los fragmentos de anticuerpo se pueden preparar mediante diversas técnicas, que incluyen, sin limitación, la digestión proteolítica de un anticuerpo intacto, así como su producción por células anfitrionas recombinantes (por ejemplo, E. coli o fago), como se describe en la presente memoria.
Con “dominio de unión a antígeno” aquí se quiere decir la parte de un anticuerpo que comprende el área que se une específicamente y es complementaria a parte o la totalidad de un antígeno. Un dominio de unión a antígeno puede ser proporcionado, por ejemplo, por uno o más dominios variables de anticuerpo (también denominados regiones variables de anticuerpo). En particular, un dominio de unión a antígeno comprende una región variable de cadena ligera (VL) de anticuerpo y una región variable de cadena pesada (VH) de anticuerpo.
Con “región variable” o “dominio variable” aquí se quiere decir el dominio de una cadena pesada o ligera de anticuerpo que está implicado en la unión del anticuerpo al antígeno. Los dominios variables de la cadena pesada y la cadena ligera (VH y VL, respectivamente) de un anticuerpo nativo generalmente tienen estructuras similares, comprendiendo cada dominio cuatro regiones marco (FR) conservadas y tres regiones hipervariables (HVR). Véase, por ejemplo, Kindt et al., Kuby Immunology, 6a ed., W.H. Freeman and Co., página 91 (2007). Un único dominio VH o VL puede ser suficiente para conferir especificidad de unión a antígeno.
Con “región hipervariable” o “HVR” aquí se quiere decir cada una de las regiones de un dominio variable de anticuerpo que son hipervariables en secuencia y/o que forman bucles estructuralmente definidos (“bucles hipervariables”). Generalmente, los anticuerpos nativos de cuatro cadenas comprenden seis HVR: tres en la VH (H1, H2, H3), y tres en la VL (L1, L2, L3). Generalmente, las HVR comprenden residuos de aminoácidos de los bucles hipervariables y/o de las regiones determinantes de la complementariedad (CDR), teniendo estas la mayor variabilidad de secuencia y/o estando implicadas en el reconocimiento de antígenos. Con la excepción de la CDR1 en VH, las CDR generalmente comprenden los residuos de aminoácidos que forman los bucles hipervariables. Las regiones hipervariables (HVR) también son denominadas “regiones determinantes de la complementariedad” (CDR), y estas expresiones son usadas de forma intercambiable en la presente memoria con referencia a porciones de la región variable que forman las regiones de unión de antígeno. Esta región particular ha sido descrita por Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, Sequences of Proteins of Immunological Interest (1983) y por Chothia et al., J Mol Biol 196:901-917 (1987), incluyendo las definiciones solapamiento o subconjuntos de residuos de aminoácidos cuando se los compara entre sí. No obstante, se pretende que la aplicación de cualquiera de las dos definiciones se refiera a una CDR de un anticuerpo o a variantes de la misma se encuentre dentro del alcance del término según es definido y usado en la presente memoria. Los números exactos de residuos que abarcan una CDR particular variarán dependiendo de la secuencia y el tamaño de la CDR. Los expertos en la técnica pueden determinar de forma rutinaria qué residuos comprenden una CDR particular dada la secuencia de aminoácidos de la región variable del anticuerpo.
Los anticuerpos de la presente invención pueden ser anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos o proteínas de fusión de anticuerpos.
Con “anticuerpo quimérico” aquí se quiere decir una proteína recombinante que contiene los dominios variables de las cadenas del anticuerpo tanto pesada como ligera, incluyendo las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de un anticuerpo derivado de una especie, preferiblemente un anticuerpo de roedor, más preferiblemente un anticuerpo murino, mientras que los dominios constantes de la molécula de anticuerpo se derivan de los de un anticuerpo humano. Para aplicaciones veterinarias, los dominios constantes del anticuerpo quimérico pueden derivarse de los de otras especies, tales como un primate subhumano, un gato o un perro.
Con “anticuerpo humanizado” aquí se quiere decir una proteína recombinante en la cual las CDR de un anticuerpo de una especie —por ejemplo, un anticuerpo de roedor— son transferidas de las cadenas variables pesada y ligera del anticuerpo de roedor a dominios variables pesado y ligero humanos. Los dominios constantes de la molécula de anticuerpo se derivan de los de un anticuerpo humano. En algunas realizaciones, residuos específicos de la región marco del anticuerpo humanizado, en particular los que están tocando las secuencias de CDR o son cercanos a las mismas, pueden ser modificados; por ejemplo, sustituidos con los correspondientes residuos del roedor o primate subhumano original o de otro anticuerpo.
Con “anticuerpo humano” aquí se quiere decir un anticuerpo obtenido, por ejemplo, de ratones transgénicos que han sido “diseñados” para producir anticuerpos humanos específicos en respuesta a un reto antigénico. En esta técnica, se introducen elementos del locus de las cadenas pesada y ligera humanas en cepas de ratones derivadas de líneas celulares embrionarias que contienen alteraciones programadas de los locus de la cadena pesada y la cadena ligera endógenas. Los ratones transgénicos pueden sintetizar anticuerpos humanos específicos para antígenos humanos, y los ratones pueden ser usados para producir hibridomas humanos secretores de anticuerpos. En Green et al, Nature Genet. 7: 13 (1994), Lonberg et al, Nature 368:856 (1994), y Taylor et al, Int. Immun. 6:579 (1994) se describen métodos para obtener anticuerpos humanos a partir de ratones transgénicos. También se puede construir un anticuerpo totalmente humano por medios de transfección genética o cromosómica, así como mediante tecnología de expresión de fagos, siendo todo ello conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, McCafferty et al, Nature 348:552-553 (1990) para la producción de anticuerpos humanos y fragmentos de los mismos in vitro, a partir de repertorios de genes del dominio variable de la inmunoglobulina procedentes de donantes no inmunizados. En esta técnica, los genes de dominio variable del anticuerpo son clonados en el marco de lectura formando un gen de proteína de cápside ya sea mayor o menor de un bacteriófago filamentoso, y mostrados como fragmentos funcionales de anticuerpo en la superficie de la partícula del fago. Dado que la partícula filamentosa contiene una copia de ADN monocatenario del genoma del fago, las selecciones basadas en las propiedades funcionales del anticuerpo también dan como resultado la selección del gen que codifica el anticuerpo que presenta esas propiedades. De esta manera, el fago imita algunas de las propiedades del linfocito B. La expresión de fagos puede efectuarse con diversos formatos; para su reseña, véase, por ejemplo, Johnson y Chiswell, Current Opinion in Structural Biology 3:5564-571 (1993). Los anticuerpos humanos también pueden ser generados mediante linfocitos B activados in vitro. Véanse las patentes estadounidenses nos 5.567.610 y 5.229.275.
Con “proteína de fusión de anticuerpos” aquí se quiere decir una molécula de unión a antígeno producida de forma recombinante en la cual están unidos dos o más segmentos del mismo anticuerpo natural o de anticuerpos naturales diferentes, o del mismo anticuerpo monocatenario o de anticuerpos monocatenarios diferentes o de fragmentos de anticuerpo monocatenario con especificidades iguales o diferentes. Una proteína de fusión comprende al menos un sitio específico de unión. La valencia de la proteína de fusión indica el número total de brazos o sitios de unión que tiene la proteína de fusión con el o los antígenos y el o los epítopos; es decir, monovalente, bivalente, trivalente o mutlivalente. La multivalencia de la proteína de fusión de anticuerpos significa que puede aprovechar múltiples interacciones en la unión a un antígeno, aumentando así la avidez de unión al antígeno, o a antígenos diferentes. La especificidad indica a cuántos tipos diferentes de antígeno o epítopo es capaz de unirse una proteína de fusión de anticuerpos; es decir, monoespecífica, biespecífica, triespecífica, multiespecífica. Usando estas definiciones, un anticuerpo natural —por ejemplo, una IgG— es bivalente porque tiene dos brazos de unión, pero es monoespecífico, porque se une a un solo tipo de antígeno o epítopo. Una proteína de fusión monoespecífica multivalente tiene más de un sitio de unión para el mismo antígeno o epítopo. Por ejemplo, un diacuerpo monoespecífico es una proteína de fusión con dos sitios de unión reactivos con el mismo antígeno. La proteína de fusión puede comprender una combinación multivalente o multiespecífica de componentes de anticuerpo diferentes o múltiples copias del mismo componente de anticuerpo. La proteína de fusión puede comprender, además, un agente terapéutico.
En algunas realizaciones, el resto de acceso comprende un procuerpo, como los dados a conocer en las patentes estadounidenses nos 8.518.404; 8.513.390; y en las publicaciones de solicitud de patente estadounidense nos 20120237977A1, 20120149061A1,20130150558A.
Los procuerpos son anticuerpos monoclonales que son activados selectivamente en un microentorno canceroso, concentrando la actividad de los anticuerpos terapéuticos en los tumores y preservando el tejido sano.
En general, el procuerpo comprende al menos un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo del mismo (denominados colectivamente “AB”), capaz de unirse específicamente a una diana, estando el AB modificado por un resto de enmascaramiento (MM). Cuando el AB es modificado con un MM y está en presencia de la diana, se reduce o inhibe la unión específica del AB a su diana, en comparación con la unión específica del AB no modificado con un MM o con la unión específica del AB parental a la diana. La constante de disociación (Kd) del MM hacia el AB es generalmente mayor que la Kd del AB hacia la diana. Cuando el AB es modificado con un MM y está en presencia de la diana, puede reducirse o inhibirse la unión específica del AB a su diana, en comparación con la unión específica del AB no modificado con un MM o con la unión específica del AB parental a la diana. Cuando un AB está acoplado con un MM, o modificado por el mismo, el MM puede “enmascarar” o reducir o inhibir la unión específica del AB a su diana. Cuando un AB está acoplado con un MM, o modificado por el mismo, tal acoplamiento o modificación puede efectuar un cambio estructural que reduce o inhibe la capacidad del AB de unirse específicamente a su diana.
En algunas realizaciones, los procuerpos son anticuerpos activables (AA), pudiendo incluir los AB modificados por un MM, además, uno o más restos escindibles (CM). Tales AA presentan una unión activable/conmutable a la diana del AB. Los AA generalmente incluyen un anticuerpo o fragmento de anticuerpo (AB) modificado por un resto de enmascaramiento (MM) o acoplado al mismo y un resto modificable o escindible (CM). En algunas realizaciones, el CM contiene una secuencia de aminoácidos que sirve de sustrato para una proteasa de interés. En otras realizaciones, el CM proporciona un enlace disulfuro cisteína-cisteína que es escindible por reducción. En otras realizaciones adicionales, el CM proporciona un sustrato fotolítico que es activable por fotólisis.
El CM y el AB del AA pueden seleccionarse para que el AB represente un resto de unión para una diana de interés, y el CM representa un sustrato para una proteasa que está colocalizada con la diana en un sitio de tratamiento en un sujeto. Alternativamente, o además, el CM es un enlace disulfuro cisteína-cisteína que es escindible como resultado de la reducción de este enlace disulfuro. Los AA contienen al menos uno de un CM escindible por proteasa o un enlace disulfuro cisteína-cisteína, y en algunas realizaciones incluyen ambos tipos de CM. Los AA pueden incluir alternativamente, o además, un sustrato fotolábil activable por una fuente de luz. Los AA dados a conocer en la presente memoria encuentran uso particular cuando, por ejemplo, una proteasa capaz de escindir un sitio en el CM está presente en el tejido que contiene la diana de un sitio de tratamiento (por ejemplo, tejido enfermo; por ejemplo, para un tratamiento terapéutico o un tratamiento diagnóstico) a niveles relativamente mayores que en tejido de sitios sin tratamiento (por ejemplo, en tejido sano). Los AA dados a conocer en la presente memoria también encuentran uso particular cuando, por ejemplo, un agente reductor capaz de reducir un sitio en el CM está presente en el tejido que contiene la diana de un sitio de tratamiento o diagnóstico a niveles relativamente mayores que en tejido de sitios sin tratamiento ni objeto de diagnóstico. Los AA dados a conocer en la presente memoria también encuentran uso particular cuando, por ejemplo, se introduce una fuente de luz —por ejemplo, mediante láser— capaz de fotolizar un sitio en el CM en un tejido que contiene la diana de un sitio de tratamiento o diagnóstico.
En algunas realizaciones, los AA pueden aportar una toxicidad y/o efectos secundarios adversos reducidos que, si no, podrían derivarse de la unión del AB a sitios sin tratamiento si los AB no se enmascararan o se les impidiera de otro modo unirse a su diana. Cuando el AA contiene un CM que es escindible por un agente reductor que facilita la reducción de un enlace disulfuro, los AB de tales AA pueden ser seleccionados para explotar la activación de un AB cuando una diana de interés está presente en un sitio deseado de tratamiento caracterizado por niveles elevados de un agente reductor, de modo que el entorno sea de un mayor potencial de reducción que, por ejemplo, el entorno de un sitio sin tratamiento.
En general, un AA puede diseñarse seleccionando un AB de interés y construyendo el resto del AA para que, cuando sea restringido conformacionalmente, el MM permita el enmascaramiento del AB o la reducción de la unión del AB a su diana.
Criterios de diseño estructural que han de ser tenidos en cuenta para permitir esta característica funcional
Anticuerpos anti-PD-1
En algunas realizaciones, el TM es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1.
La muerte programada-1 (“PD-1”) es un receptor de PD-L1 (también denominado CD274, B7-H1 o B7-DC). La PD-1 es un miembro de proteína membranal de tipo I de aproximadamente 31 kD de la gran familia CD28/CTLA-4 de reguladores de linfocitos T (Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; publicaciones de solicitudes de patente estadounidense nos 2007/0202100; 2008/0311117; 2009/00110667; patentes estadounidenses nos 6.808.710; 7.101.550; 7.488.802; 7.635.757; 7.722.868; publicación PCT n2 WO 01/14557). En comparación con CTLA-4, la PD-1 regula de forma más ampliamente negativa las respuestas inmunitarias.
La PD-1 se expresa en los linfocitos T, en los linfocitos B y en los monocitos activados (Agata, Y. et al. (1996) Int. Immunol. 8(5):765-772; Yamazaki, T. et al. (2002 J. Immunol. 169:5538-5545) y a bajos niveles en linfocitos T asesinos naturales (NK) (Nishimura, H. et al. (2000) J. Exp. Med. 191:891-898; Martín-Orozco, N. et al. (2007), Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298).
La región extracelular de PD-1 consiste en un único dominio V de inmunoglobulina (Ig) con un 23% de identidad con respecto al dominio equivalente en CTLA-4 (Martín-Orozco, N. et al. (2007) Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298). El dominio extracelular IgV es seguido por una región transmembranal y una cola intracelular. La cola intracelular contiene dos sitios de fosforilación situados en un motivo inhibidor inmunorreceptor basado en tirosina y un motivo conmutador inmunorreceptor basado en tirosina, lo que sugiere que la PD-1 regula negativamente las señales de TCR (Ishida, Y. et al. (1992 EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (publicación electrónica: 29 de diciembre de 2006) Immunol. Immunother. 56(5):739-745).
Se han documentado anticuerpos capaces de unirse inmunoespecíficamente a PD-1 murina (véase, por ejemplo, Agata, T. et al. (1996) Int. Immunol. 8(5):765-772).
Los anticuerpos anti-PD-1 se unen a la PD-1 y potencian la función de los linfocitos T para regular al alza las respuestas inmunitarias mediadas por células y para el tratamiento de trastornos disfuncionales de los linfocitos T, tales como inmunidad tumoral.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es MK-3475 (anteriormente lambrolizumab, Merck), AMP-514, AMP-224 (MedImmune/AstraZeneca), BMS-936558 (MDX-1106, Bristol-Myers Squibb), o CT-011 (Curetech).
El pembrolizumab (MK-3475) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD-1 diseñado para reactivar la inmunidad antitumoral. El pembrolizumab ejerce un doble bloqueo de ligandos del sistema de PD-1 inhibiendo la interacción de PD-1 en los linfocitos T con sus ligandos PD-L1 y PD-L2.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es uno de los anticuerpos dados a conocer en los documentos US 8.354.509 y US 8.168.757, cuya divulgación se incorpora por referencia en su integridad.
El nivolumab (también denominado BMS-936558 o MDX1106), es un anticuerpo monoclonal IgG4 plenamente humano desarrollado por Bristol-Myers Squibb para el tratamiento del cáncer.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es uno de los anticuerpos dados a conocer en los documentos WO2004/056875, US 7.488.802 y US 8.008.449, cuya divulgación se incorpora por referencia en su integridad.
AMP-514 y AMP-224 son anticuerpos monoclonales (mAb) anti muerte celular programada 1 (PD-1) desarrollados por Amplimmune, empresa que fue adquirida por MedImmune.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es uno de los anticuerpos dados a conocer en la publicación de solicitud estadounidense n° 20140044738, cuya divulgación se incorpora por referencia en su integridad.
En algunas realizaciones, las seis CDR son: (A) las tres CDR de cadena ligera y las tres de cadena pesada del anticuerpo 1E3 anti-PD-1; (B) las tres CDR de cadena ligera y las tres de cadena pesada del anticuerpo 1E8 anti-PD-1; o (C) las tres CDR de cadena ligera y las tres de cadena pesada del anticuerpo 1H3 anti-PD-1.
El pidilizumab (CT-011) es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 desarrollado por la empresa Curetech Ltd., situada en Israel.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es uno de los anticuerpos dados a conocer en las publicaciones de solicitudes de patente estadounidense nos 20080025980 y 20130022595.
Anticuerpos anti-PD-L1
En algunas realizaciones, el TM es un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1.
El ligando 1 de muerte celular programada 1 (PD-L1, también denominado CD274 y B7-H1) es un ligando para PD-1, encontrado en linfocitos T, linfocitos B, células mieloides y macrófagos activados. Aunque hay dos ligandos endógenos para PD-1, — PD-L1 y PD-L2—, las terapias antitumorales se han centrando en los anticuerpos anti-PD-L1. El complejo de PD-1 y PD-L1 inhibe la proliferación de linfocitos T CD8+ y reduce la respuesta inmunitaria (Topalian et al., 2012, N Engl J Med 366:2443-54; Brahmer et al., 2012, N Eng J Med 366:2455-65). Se han usado anticuerpos anti-PD-L1 para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcelular, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de células renales, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de mama y neoplasias malignas hematológicas (Brahmer et al., N Eng J Med 366: 2455-65; Ott et al. al., 2013, Clin Cancer Res 19: 5300-9; Radvanyi et al., 2013, Clin Cancer Res 19: 5541; Menzies & Long, 2013, Ther Adv Med Oncol 5: 278-85; Berger et al., 2008 , Clin Cancer Res 14: 13044 - 51). El PD-L1 es un miembro de la familia B7 que se expresa en muchos tipos de células, incluidos los APC y los linfocitos T activados (Yamazaki et al. (2002) J. Immunol. 169: 5538). El PD-L1 se une tanto a PD-1 como a B7-1. Tanto la unión de B7-1 expresada en linfocitos T por PD-L1 como la unión de PD-L1 expresada en células T por B7-1 dan como resultado la inhibición de los linfocitos T (Butte et al. (2007) Immunity 27:111). También hay evidencia de que, al igual que otros miembros de la familia B7, el PD-L1 también puede proporcionar señales coestimuladoras a los linfocitos T (Subudhi et al. (2004) J. Clin. Invest. 113:694; Tamura et al. (2001) Blood 97:1809).
“PD-L1” se pretende que incluya aquí variantes o isoformas cualesquiera que sean expresadas de manera natural por las células, y/o por fragmentos de las mismas, que tengan al menos una actividad biológica del polipéptido de longitud completa, a no ser que se defina expresamente de otra manera. Además, expresión “PD-L1” incluye PD-L1 (Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027) y variantes o isoformas cualesquiera que sean expresadas de manera natural por las células, y/o por fragmentos de las mismas, que tengan al menos una actividad biológica del polipéptido de longitud completa. Por ejemplo, en la técnica son muy conocidas secuencias de PD-L1 de diferentes especies, incluido el ser humano (véanse, por ejemplo, incorporadas a la presente memoria en su integridad por referencia, Chen et al., patente estadounidense n° 6.803.192, que da a conocer secuencias de PD-L1 humano y de ratón; Wood et al., patente estadounidense n° 7.105.328, que da a conocer secuencias de PD-L1 humano.
Los anticuerpos anti-PD-L1 se unen a PD-L1 y potencian la función de los linfocitos T para regular al alza las respuestas inmunitarias mediadas por células y para el tratamiento de trastornos disfuncionales de los linfocitos T, tales como la inmunidad tumoral.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A e YW243.55.S70 (Genentech/Roche), MEDI-4736 (MedImmune/AstraZeneca), BMS-936559 (MDX-1105, Bristol-Myers Squibb) y MSB0010718C (EMD Serono/Merck KGaA).
El MPDL3280A (Genentech) es un anticuerpo anti-PD-L1 diseñado concebido para seleccionar como diana el PD-L1 expresado en células tumorales y en células inmunitarias infiltrantes de tumores. El MPDL3280A está diseñado para impedir que el PD-L1 se una a PD-1 y B7.1. Este bloqueo de PD-L1 puede permitir la activación de las células T, restaurando su capacidad de detectar y atacar células tumorales. El MPDL3280A contiene un dominio de fragmento cristalizable (Fc) diseñado concebido para optimizar la eficacia y la seguridad minimizando la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es uno de los anticuerpos dados a conocer en el documento US 7.943.743, cuya divulgación se incorpora por referencia en su integridad.
El BMS-936559 (MDX-1105, Bristol-Myers Squibb) es un mAb anti-PD-L1 de IgG4 completamente humano que inhibe la unión del ligando de PD-L1 tanto a PD-1 como a CD80.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es uno de los anticuerpos dados a conocer en el documento US 7.943.743, cuya divulgación se incorpora por referencia en su integridad.
El MSB0010718C (EMD Serono de Merck KGaA) es un anticuerpo monoclonal de IgG1 completamente humano que se une a PD-L1.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es uno de los anticuerpos dados a conocer en el documento WO 2013079174 A1, cuya divulgación se incorpora por referencia en su integridad.
El MEDI4736 (MedImmune/AstraZeneca) es un anticuerpo de IgG1 humano que se une específicamente a PD-L1, previniendo su unión a PD-1 y CD80.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es uno de los anticuerpos dados a conocer en los documentos WO 2011066389 A1 y US 8.779.108, cuya divulgación se incorpora por referencia en su integridad.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es uno de los anticuerpos dados a conocer en el documento US 8.552.154, cuya divulgación se incorpora por referencia en su integridad
En algunas realizaciones, el resto de acceso comprende un Fab, Fab', F(ab')2, anticuerpo de un solo dominio, un dímero T y Abs, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, anticuerpo lineal, minicuerpo, diacuerpo, fragmento de anticuerpo biespecífico, bicuerpo, tricuerpo, diacuerpo monocatenario, cuerpo kappa (lambda), BiTE (acoplador biespecífico de linfocitos T), DVD-Ig, SIP, SMIP, DART o un análogo de anticuerpo que comprende una o más CDR.
Nanopartículas
En algunas realizaciones, el resto de acceso comprende una partícula (partícula diana), preferiblemente una nanopartícula, opcionalmente una nanopartícula dirigida que puede unirse específica o preferiblemente a una diana. En algunas realizaciones, la partícula de acceso por sí misma guía al compuesto de la presente invención (tal como mediante el enriquecimiento en células tumorales o tejidos) y no hay ninguna molécula de acceso adicional unida en el mismo.
Con “nanopartícula” aquí se quiere decir cualquier partícula que tiene un diámetro de menos de 1000 nm. En algunas realizaciones, un agente terapéutico y/o una molécula de acceso pueden estar asociados con la matriz polimérica. En algunas realizaciones, la molécula de acceso puede estar asociada covalentemente con la superficie de una matriz polimérica. En algunas realizaciones, la asociación covalente está mediada por un conector. En algunas realizaciones, el agente terapéutico puede estar asociado con la superficie de la matriz polimérica, encapsulado en la misma o rodeado por la misma. La patente estadounidense n° 8.246.968 se incorpora en su integridad.
En general, las nanopartículas de la presente invención comprenden cualquier tipo de partícula. Puede usarse cualquier partícula según la presente invención. En algunas realizaciones, las partículas son biodegradables y biocompatibles. En general, una sustancia biocompatible no es tóxica para las células. En algunas realizaciones, se considera que una sustancia es biocompatible si su adición a las células da como resultado un nivel inferior a cierto umbral de muerte celular. En algunas realizaciones, se considera que una sustancia es biocompatible si su adición a las células no induce efectos adversos. En general, una sustancia biodegradable es aquella que sufre degradación en condiciones fisiológicas en el curso de un periodo de tiempo terapéuticamente relevante (por ejemplo, semanas, meses o años). En algunas realizaciones, una sustancia biodegradable es una sustancia que puede ser degradada por la maquinaria celular. En algunas realizaciones, una sustancia biodegradable es una sustancia que puede ser degradada por procesos químicos. En algunas realizaciones, una partícula es una sustancia que es tanto biocompatible como biodegradable. En algunas realizaciones, una partícula es una sustancia que biocompatible, pero no biodegradable. En algunas realizaciones, una partícula es una sustancia que es biodegradable, pero no biocompatible.
En algunas realizaciones, las partículas son de mayor tamaño que el límite de excreción renal (por ejemplo, partículas que tengan diámetros de más de 6 nm). En algunas realizaciones, las partículas son lo bastante pequeñas para evitar la depuración de partículas del torrente sanguíneo por el hígado (por ejemplo, partículas que tengan diámetros inferiores a 1000 nm). En general, las características fisicoquímicas de las partículas deberían permitir que una partícula específica circule más tiempo en el plasma al disminuir la excreción renal y la depuración hepática.
A menudo es deseable usar una población de partículas que sea relativamente uniforme en términos de tamaño, forma y/o composición, para que cada partícula tenga propiedades similares. Por ejemplo, al menos 80%, al menos 90% o al menos 95% de las partículas pueden tener un diámetro o una dimensión máxima que se encuentre dentro del 5%, 10% o 20% del diámetro o de la máxima dimensión promedio. En algunas realizaciones, una población de partículas puede ser heterogénea con respecto al tamaño, la forma y/o la composición.
Pueden usarse diversas partículas diferentes según la presente invención. En algunas realizaciones, las partículas son esferas o esferoides. En algunas realizaciones, las partículas son esferas o esferoides. En algunas realizaciones, las partículas son planas o tienen forma de placa. En algunas realizaciones, las partículas son cubos o cuboides. En algunas realizaciones, las partículas son óvalos o elipses. En algunas realizaciones, las partículas son cilindros, conos o pirámides.
En algunas realizaciones, las partículas son micropartículas (por ejemplo, microesferas). En general, una “micropartícula” se refiere a cualquier partícula que tenga un diámetro inferior a 1000 pm. En algunas realizaciones, las partículas son picopartículas (por ejemplo, picoesferas). En general, una “picopartícula” se refiere a cualquier partícula que tenga un diámetro inferior a 1 nm. En algunas realizaciones, las partículas son liposomas. En algunas realizaciones, las partículas son micelas.
Las partículas pueden ser macizas o huecas y pueden comprender una o más capas (por ejemplo, nanoenvolturas, nanoanillos). En algunas realizaciones, cada capa tiene una composición única y propiedades únicas con respecto a la otra capa o a las otras capas. Por ejemplo, las partículas pueden tener una estructura núcleo/envoltura, siendo el núcleo una capa y siendo la envoltura una segunda capa. Las partículas pueden comprender múltiples capas diferentes. En algunas realizaciones, una capa puede estar sustancialmente reticulada, no estar sustancialmente reticulada una segunda capa, etcétera. En algunas realizaciones, una, algunas o la totalidad de las diferentes capas pueden comprender uno o más agentes terapéuticos o diagnósticos que han de ser administrados. En algunas realizaciones, una capa comprende un agente que ha de ser administrado, una segunda capa no comprende un agente que haya de ser administrado, etcétera. En algunas realizaciones, cada capa individual comprende un agente o un conjunto de agentes diferentes que han de ser administrados.
En algunas realizaciones, una partícula es porosa, con lo cual se quiere decir que la partícula contiene agujeros o canales, que son normalmente pequeños en comparación con el tamaño de una partícula. Por ejemplo, una partícula puede ser una partícula de sílice porosa; por ejemplo, una nanopartícula de sílice mesoporosa o puede tener un revestimiento de sílice mesoporosa (Lin et al., 2005, J. Am. Chem. Soc., 17:4570). Las partículas pueden tener poros cuyo diámetro varía entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 50 nm; por ejemplo, entre aproximadamente 1 y 20 nm en diámetro. Entre aproximadamente el 10% y el 95% del volumen de una partícula puede consistir en oquedades en los poros o los canales.
Las partículas pueden tener una capa de revestimiento. El uso de una capa de revestimiento biocompatible puede ser ventajoso, por ejemplo, si las partículas contienen materiales que sean tóxicos para las células. Los materiales adecuados de revestimiento incluyen, sin limitación, proteínas naturales tales como albúmina de suero bovino (BSA), polímeros hidrófilos biocompatibles tales como polietilenglicol (PEG) o un derivado de PEG, fosfolípido-(PEG), sílice, lípidos, polímeros, hidratos de carbono como el dextrano, otras nanopartículas que pueden estar asociadas con nanopartículas de la invención, etc. Los revestimientos se pueden aplicar o ensamblar de formas diversas, como por inmersión, utilizando una técnica capa por capa, por autoensamblaje, conjugación, etc. Autoensamblaje se refiere a un proceso de ensamblaje espontáneo de una estructura de orden superior que se basa en la atracción natural entre sí de los componentes de la estructura de orden superior (por ejemplo, moléculas). Por lo general, ocurre a través de movimientos aleatorios de las moléculas y la formación de enlaces según el tamaño, la forma, la composición o las propiedades químicas.
Ejemplos de polímeros incluyen polialquilenos (por ejemplo, polietilenos), policarbonatos (por ejemplo, poli(1,3-dioxan-2-ona)), polianhídridos (por ejemplo, poli(anhíd rido sebácico)), polihidroxiácidos (por ejemplo, poli(phidroxialcanoato)), polifumaratos, policaprolactonas, poliamidas (por ejemplo, policaprolactama), poliacetales, poliéteres, poliésteres (por ejemplo, polilactida, poliglicólido), poli(ortoésteres), alcoholes polivinílicos, poliuretanos, polifosfacenos, poliacrilatos, polimetacrilatos, policianoacrilatos, poliureas, poliestirenos y poliaminas. En algunas realizaciones, los polímeros según la presente invención incluyen polímeros que han sido autorizados para su uso en seres humanos por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) según el C.F.R. (Código de Referencias Federales) 21 §177.2600, incluyendo, sin limitación, los poliésteres (por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido poli(láctico-co-glicólico), policaprolactona, polivalerolactona, poli(1,3-dioxan-2-ona)); polianhídridos (por ejemplo, poli(anhídrido sebácico)); poliéteres (por ejemplo, polietilenglicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos; y policianoacrilatos.
En algunas realizaciones, las partículas pueden ser partículas no poliméricas (por ejemplo, partículas metálicas, puntos cuánticos, partículas cerámicas, polímeros que comprenden materiales inorgánicos, materiales de origen óseo, sustitutos óseos, partículas virales, etc.). En algunas realizaciones, un agente terapéutico o diagnóstico que haya de ser administrado puede estar asociado con la superficie de tal partícula no polimérica. En algunas realizaciones, una partícula no polimérica es un agregado de componentes no poliméricos, tal como un agregado de átomos de metal (por ejemplo, átomos de oro). En algunas realizaciones, u agente terapéutico o diagnóstico que haya de ser administrado puede estar asociado con la superficie de un agregado de componentes no poliméricos y/o estar encapsulado dentro del mismo, rodeado por el mismo y/o dispersado en el mismo.
Las partículas (por ejemplo, nanopartículas, micropartículas) pueden prepararse usando cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, pueden formarse formulaciones de particulados mediante métodos como nanoprecipitación, canales fluídicos de convergencia de flujo, secado por pulverización, evaporación de disolvente de emulsión simple y doble, extracción de disolvente, separación de fases, trituración, procedimientos de microemulsión, microfabricación, nanofabricación, capas sacrificatorias, coacervación simple y compleja, y otros métodos bien conocidos por las personas con un dominio normal de la técnica. Alternativamente, o además, se han descrito síntesis de disolventes acuosos y orgánicos para nanopartículas semiconductoras monodispersas, conductoras, magnéticas, orgánicas y otras (Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30: 545; y Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13: 3843).
En la bibliografía se describen métodos para fabricar micropartículas para la administración de agentes encapsulados (véanse, por ejemplo, Doubrow, Ed., “Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy”, CRC Press, Boca Ratón, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 5: 275; y Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755).
Restos de acceso de ácido nucleico
En algunas realizaciones, el resto de acceso comprende un resto de acceso de ácido nucleico.
En general, un resto de acceso de ácido nucleico es cualquier polinucleótido que se una a un componente asociado con un órgano, un tejido, una célula, un componente matricial extracelular y/o un compartimento intracelular (la diana).
En algunas realizaciones, los restos de acceso de ácido nucleico son aptámeros.
Un aptámero es normalmente un polinucleótido que se une a una estructura diana específica que está asociada con un órgano, un tejido, una célula, un componente matricial extracelular y/o un compartimento intracelular particulares. En general, la función de acceso del aptámero se basa en la estructura tridimensional del aptámero. En algunas realizaciones, la unión de un aptámero a una diana suele estar mediada por la interacción entre las estructuras bidimensionales y/o tridimensionales tanto del aptámero como de la diana. En algunas realizaciones, la unión de un aptámero a una diana no se basa únicamente en la secuencia primaria del aptámero, sino que depende de la estructura o de las estructuras tridimensionales del aptámero y/o de la diana. En algunas realizaciones, los aptámeros se unen a sus dianas a través del emparejamiento de bases Watson-Crick complementarias, que es interrumpido por estructuras (por ejemplo, bucles en horquilla) que alteran el emparejamiento de bases.
En algunas realizaciones, los restos de acceso de ácido nucleico son spiegelmers (publicaciones de PCT WO 98/08856, WO 02/100442 y WO 06/117217). En general, los spiegelmers son ácidos nucleicos sintéticos de imagen especular que pueden unirse específicamente a una diana (es decir, aptámeros de imagen especular). Los spiegelmers se caracterizan por características estructurales que los hacen no susceptibles a exo ni a endonucleasas.
Una persona con un dominio normal de la técnica reconocerá que cualquier resto de acceso de ácido nucleico (por ejemplo, un adaptámero o un spiegelmer) que sea capaz de unirse específicamente a una diana puede usarse según la presente invención. En algunas realizaciones, los restos de acceso de ácido nucleico que han de ser usados según la presente invención pueden tener como diana un marcador asociado con una enfermedad, un trastorno y/o una afección. En algunas realizaciones, los restos de acceso de ácido nucleico que han de ser usados según la presente invención pueden tener como objetivo dianas asociadas con el cáncer. En algunas realizaciones, los restos de acceso de ácido nucleico que han de ser usados según la presente invención pueden tener como diana marcadores tumorales. Cualquier tipo de cáncer y/o cualquier marcador tumoral pueden ser objeto de acceso usando restos de acceso de ácido nucleico según la presente invención. Por dar solo algunos ejemplos, los restos de acceso de ácido nucleico pueden tener como diana marcadores asociados con el cáncer de próstata, el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, el cáncer de vejiga, el cáncer de páncreas, el cáncer de endometrio, el cáncer de ovarios, el cáncer de huesos, el cáncer de esófago, el cáncer hepático, el cáncer de estómago, los tumores cerebrales, el melanoma cutáneo y/o la leucemia.
Los ácidos nucleicos de la presente invención (incluyendo restos de acceso de ácido nucleico del ácido nucleico y/o ARN funcionales que han de ser administrados, por ejemplo, induciendo mediante iARN a entidades, ribozimas, ARNt, etc., descritos con mayor detalle posteriormente) pueden prepararse según cualquier técnica disponible, incluyendo, sin limitación, la síntesis química, la síntesis enzimática, la escisión enzimática o química de un precursor de mayor longitud, etc. Los métodos de síntesis de los ARN son conocidos en la técnica (véanse, por ejemplo, Gait, M. J. (ed.) Oligonucleotide synthesis: a practical approach, Oxford [Oxfordshire], Washington, D.C.: IRL Press, 1984; y Herdewijn, P. (ed.) Oligonucleotide synthesis: methods and applications, Methods in molecular biology, v. 288 (Clifton, Nueva Jersey) Totowa, N.J.: Humana Press, 2005).
El ácido nucleico que forma el resto de acceso de ácido nucleico del ácido nucleico puede comprender nucleósidos que existan de forma natural, nucleósidos modificados, nucleósidos que existan de forma natural con conectores hidrocarbonados (por ejemplo, un alquileno) o un conector de poliéter (por ejemplo, un conector de PEG) insertados entre uno o más nucleósidos, nucleósidos modificados con conectores hidrocarbonados o de PEG insertados entre uno o más nucleósidos, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los nucleótidos o los nucleótidos modificados del resto de acceso de ácido nucleico del ácido nucleico pueden ser sustituidos con un conector hidrocarbonado o un conector de poliéter proporcionado para que la afinidad y la selectividad de unión del resto de acceso de ácido nucleico del ácido nucleico no se vea sustancialmente reducida por la sustitución (por ejemplo, la constante de disociación del resto de acceso de ácido nucleico del ácido nucleico para la diana no debería ser mayor de aproximadamente 1x10-3 M).
Las personas con un dominio normal de la técnica apreciarán que los ácidos nucleicos según la presente invención pueden comprender nucleótidos enteramente de los tipos que se encuentran en los ácidos nucleicos de origen natural, o pueden incluir en vez de ello uno o más análogos de nucleótidos o tener una estructura que de otro modo difiera de la de un ácido nucleico de origen natural. Las patentes estadounidenses nos 6.403.779, 6.399.754, 6.225.460, 6.127.533, 6.031.086, 6.005.087, 5.977.089 y las referencias de las mismas describen una amplia variedad de análogos de nucleótidos específicos y modificaciones que pueden usarse. Véase Crooke, S. (ed.) Antisense Drug Technology: Principles, Strategies, and Applications (1a ed.), Marcel Dekker; ISBN: 0824705661; 1a edición (2001) y referencias en la misma obra. Por ejemplo, las modificaciones 2' incluyen grupos halo, alcoxi y aliloxi. En algunas realizaciones, el grupo 2'-OH se reemplaza por un grupo seleccionado entre H, OR, R, halo, SH, SR, NH2 , NHR, NR2 o CN, en donde R es alquilo, alquenilo o alquinilo C1-C6 , y halo es F, Cl, Br o I. Ejemplos de enlaces modificados incluyen enlaces fosforotioato y 5'-N-fosforamidita.
Según la presente invención pueden utilizarse ácidos nucleicos que comprenden diversos análogos de nucleótidos diferentes, cadenas principales modificadas, o enlaces internucleosídicos de origen no natural. Los ácidos nucleicos de la presente invención pueden incluir nucleósidos naturales (es decir, adenosina, timidina, guanosina, citidina, uridina, desoxiadenosina, desoxitimidina, desoxiguanosina y desoxicitidina) o nucleósidos modificados. Ejemplos de nucleótidos modificados incluyen nucleósidos modificados de base (por ejemplo, aracitidina, inosina, isoguanosina, nebularina, pseudouridina, 2,6-diaminopurina, 2-aminopurina, 2-tiotimidina, 3-deaza-5-azacitidina, 2'-desoxiuridina, 3-nitorpirrol, 4-metilindol, 4-tiouridina, 4-tiotimidina, 2-aminoadenosina, 2-tiotimidina, 2-tiouridina, 5-bromocitidina, 5-yodouridina, inosina, 6-azauridina, 6-cloropurina, 7-deadenosina, 7-deazaguanosina, 8-azaadenosina, 8-azidoadenosina, bencimidazol, M1-metiladenosina, pirrolo-pirimidina, 2-amino-6-cloropurina, 3-metil adenosina, 5-propinilcitidina, 5-propiniluridina, 5-bromouridina, 5-metilcitidina, 7-deazaadenosina, 7-deazaguanosina, 8-oxoadenosina, 8-oxoguanosina, O(6)-metilguanina y 2-tiocitidina), bases modificadas química o biológicamente (por ejemplo, bases metiladas), azúcares modificados (por ejemplo, 2'-fluororribosa, 2'-aminorribosa, 2'-azidorribosa, 2'-O-metilrribosa, nucleósidos L-enantioméricos arabinosa y hexosa), grupos fosfato modificados (por ejemplo, fosforotioatos y enlaces 5'-N-fosforamidita) y combinaciones de los mismos. Los monómeros de nucleótidos naturales y modificados para la síntesis química de ácidos nucleicos están fácilmente disponibles. En algunos casos, los ácidos nucleicos que comprenden tales modificaciones muestran propiedades mejoradas con respecto a los ácidos nucleicos que consisten únicamente en nucleótidos de origen natural. En algunas realizaciones, las modificaciones de ácidos nucleicos descritas en la presente memoria se utilizan para reducir y/o prevenir su digestión por nucleasas (por ejemplo, exonucleasas, endonucleasas, etc.). Por ejemplo, la estructura de un ácido nucleico puede ser estabilizada incluyendo análogos de nucleótidos en el extremo 3' de una o ambas cadenas para reducir su digestión.
No es preciso que los ácidos nucleicos modificados sean modificados uniformemente en toda la longitud de la molécula. Pueden existir diferentes modificaciones de nucleótidos y/o estructuras de la cadena principal en diversas posiciones en el ácido nucleico. Una persona con un dominio normal de la técnica apreciará que los análogos de nucleótidos u otras modificaciones pueden ubicarse en cualquier posición o posiciones de un ácido nucleico de manera que la función del ácido nucleico no se vea sustancialmente afectada. Por dar solo un ejemplo, las modificaciones pueden ubicarse en cualquier posición de un resto de acceso de ácido nucleico de manera que la capacidad del resto de acceso de ácido nucleico para unirse específicamente a la diana no se vea sustancialmente afectada. La región modificada puede estar en el extremo 5' y/o en el extremo 3' de una o ambas cadenas. Por ejemplo, se han empleado restos de acceso de ácido nucleico modificados en los que aproximadamente 1-5 residuos en los extremos 5' y/o 3' de cualquiera de las dos cadenas son análogos de nucleótidos y/o tienen una modificación de la cadena principal. La modificación puede ser una modificación de los terminales 5' o 3'. Una o ambas cadenas de ácido nucleico pueden comprender al menos un 50% de nucleótidos no modificados, al menos un 80% de nucleótidos no modificados, al menos un 90% de nucleótidos no modificados o un 100% de nucleótidos no modificados.
Los ácidos nucleicos según la presente invención pueden comprender, por ejemplo, una modificación a un azúcar, un nucleósido o un enlace entre nucleósidos como las descritas en las publicaciones de solicitud de patente estadounidense 2003/0175950, 2004/0192626, 2004/0092470, 2005/0020525 y 2005/0032733. La presente invención abarca el uso de cualquier ácido nucleico que tenga una o más de las modificaciones descritas en las mismas. Por ejemplo, se ha documentado que varios conjugados terminales —por ejemplo, lípidos como el colesterol, el ácido litocólico, el ácido alúrico o las cadenas ramificadas alquílicas largas— mejoran la captación celular. Los análogos y las modificaciones se pueden verificar usando, por ejemplo, cualquier ensayo apropiado conocido en la técnica; por ejemplo, para seleccionar aquellos que den lugar a una mejor administración de un agente terapéutico o diagnóstico, a una unión específica mejorada de un resto de acceso de ácido nucleico a una diana, etc. En algunas realizaciones, los ácidos nucleicos según la presente invención pueden comprender uno o más enlaces nucleosídicos no naturales. En algunas realizaciones, uno o más nucleótidos internos en el extremo 3', el extremo 5', o en ambos extremos 3' y 5' del resto de acceso de ácido nucleico se invierten para producir un enlace tal como un enlace 3'-3' o un enlace 5'-5'.
En algunas realizaciones, los ácidos nucleicos según la presente invención no son sintéticos, sino entidades de origen natural que han sido aislados de sus entornos naturales.
Puede usarse cualquier método para diseñar nuevos restos de acceso de ácido nucleico (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses nos 6.716.583, 6.465.189, 6.482.594, 6.458.543, 6.458.539, 6.376.190, 6.344.318, 6.242.246, 6.184.364, 6.001.577, 5.958.691, 5.874.218, 5.853.984, 5.843.732, 5.843.653, 5.817.785, 5.789.163, 5.763.177, 5.696.249, 5.660.985, 5.595.877, 5.567.588 y 5.270.163 y las publicaciones de solicitudes de patentes estadounidenses 2005/0069910, 2004/0072234, 2004/0043923, 2003/0087301, 2003/0054360 y 2002/0064780). La presente invención proporciona métodos para diseñar nuevos restos de acceso de ácido nucleico. La presente invención proporciona, además, métodos para aislar o identificar nuevos restos de acceso de ácido nucleico de una mezcla de restos de acceso candidatos de ácido nucleico.
Los restos de acceso de ácido nucleico que se unen a una proteína, un hidrato de carbono, un lípido y/o un ácido nucleico pueden ser diseñados y/o identificados. En algunas realizaciones, los restos de acceso de ácido nucleico pueden ser diseñados y/o identificados para ser usados en los complejos de la invención que se unen a proteínas y/o a porciones características de las mismas, tales como marcadores tumorales, integrinas, receptores de la superficie de la célula, proteínas transmembranales, proteínas intercelulares, canales iónicos, proteínas transportadoras de membrana, enzimas, anticuerpos, proteínas quiméricas, etc. En algunas realizaciones, los restos de acceso de ácido nucleico pueden ser diseñados y/o identificados para ser usados en los complejos de la invención que se unen a hidratos de carbono y/o a porciones características de los mismos, tales como glucoproteínas, azúcares (por ejemplo, monosacáridos, disacáridos y polisacáridos), glicocálix (es decir, la zona periférica rica en hidratos de carbono en la superficie exterior de la mayoría de las células eucariotas), etc. En algunas realizaciones, los restos de acceso de ácido nucleico pueden ser diseñados y/o identificados para ser usados en los complejos de la invención que se unen a lípidos y/o a porciones características de los mismos, tales como aceites, ácidos grasos saturados, ácidos grasos insaturados, glicéridos, hormonas, esteroides (por ejemplo, colesterol, ácidos biliares), vitaminas (por ejemplo, la vitamina E), fosfolípidos, esfingolípidos, lipoproteínas, etc. En algunas realizaciones, los restos de acceso de ácido nucleico pueden ser diseñados y/o identificados para ser usados en los complejos de la invención que se unen a ácidos nucleicos y/o a porciones características de los mismos, tales como ácidos nucleicos de ADN; ácidos nucleicos de ARN; ácidos nucleicos de ADN modificado; ácidos nucleicos de ARN modificado; y ácidos nucleicos que incluyen cualquier combinación de ADN, ARN, ADN modificado y ARN modificado; etc.
Los restos de acceso de ácido nucleico (por ejemplo, aptámeros o spiegelmers) pueden ser diseñados y/o identificados usando cualquier método disponible. En algunas realizaciones, los restos de acceso de ácido nucleico son diseñados y/o identificados identificando los restos de acceso de ácido nucleico entre una mezcla candidata de ácidos nucleicos. La evolución sistemática de ligandos por enriquecimiento exponencial (SELEX), o una variación de la misma, es un método usado comúnmente para identificar restos de acceso de ácido nucleico que se unen a una diana a partir de una mezcla candidata de ácidos nucleicos.
Los restos de acceso de ácido nucleico que se unen selectivamente a cualquier diana pueden ser aislados por el proceso SELEX, o una variación del mismo, siempre y cuando la diana pueda ser usada como una diana en el proceso SELEX.
B. Resto activador
En general, el compuesto de la presente invención comprende un resto activador definido en las reivindicaciones. Los que siguen son diversos aspectos del resto activador AM. Sin embargo, el AM según la invención se define en las reivindicaciones.
Con “resto activador” aquí se quiere decir una molécula o un agente que es capaz de estimular o potenciar el sistema inmunitario del cuerpo o las células tumorales. En general, el resto activador actúa, directa o indirectamente, en receptores de tipo Toll, receptores de tipo dominio de oligomerización de nucleótidos, receptores de tipo RIG-I, receptores de lectina de tipo c o sensores de ADN citosólico, o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el resto activador activa células inmunitarias humanas, incluyendo, sin limitación, células dendríticas, macrófagos, monocitos, células mieloides supresoras, células NK, linfocitos B, linfocitos T o células tumorales, o una combinación de los mismos.
Células dendríticas
Las células dendríticas son las células más potentes presentadoras de antígenos. Las células dendríticas desempeñan un papel esencial para el inicio de las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas. Las células dendríticas también desempeñan un papel clave en la inducción y el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria.
Con “células dendríticas” (DC) aquí se quiere decir una población de células heterogéneas que incluye dos subtipos principales: concretamente, DC mieloides (mDC) y DC plasmacitoides (pDC) (Steinman et al., 1979, J. Exp. Med., 149, 1-16). Estos dos subconjuntos de DC sanguíneas fueron diferenciados originalmente por su expresión de CD11c (receptor de complemento de integrina) y CD123 (IL-3Ra). Cada una de las población de pDC y mDC constituye entre aproximadamente el 0,2 y aproximadamente el 0,6% de la población de PBMC en los seres humanos.
Con “pDC” aquí se quiere decir células dendríticas plasmacitoides y representan un subtipo de células dendríticas encontrado en la sangre y en los órganos linfoides periféricos. Estas células expresan los marcadores de superficie CD123, BDCA-2 (CD303) y BDCA-4 (CD304) y HLA-DR, pero no expresan CD11c, CD14, CD3, CD20 o CD56, lo que las distingue de las células dendríticas, los monocitos, los linfocitos T, los linfocitos B y las células NK. Como componentes del sistema inmunitario innato, estas células expresan los receptores 7 y 9 intracelulares de tipo Toll, que permiten la detección de ácidos nucleicos virales y bacterianos, como los motivos del ARNmc o del ADN CpG. Tras la estimulación y la activación posterior, estas células producen grandes cantidades de interferón de tipo I (principalmente IFN-a e IFN-p) e interferón de tipo III (por ejemplo, IFN-A), que son compuestos antivirales pleiotrópicos críticos que median una amplia gama de efectos. Al generar una gran cantidad de interferón de tipo I, citocinas y quimiocinas, las células dendríticas plasmacitoides están ampliamente involucradas en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas del cuerpo. Pueden regular las células NK, los linfocitos T, los linfocitos B y otras células implicadas en la intensidad, la duración y el modo de respuesta de la respuesta inmunitaria, por lo que desempeñan una función muy importante en tumores, en la infección y en las enfermedades autoinmunitarias (Liu YJ. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors. Annu Rev Immunol. 2005; 23: 275-306. Gilliet M, Cao W, Liu YJ. Plasmacytoid dendritic cells: sensing nucleic acids in viral infection and autoimmune diseases. Nat Rev Immunol, agosto de 2008; 8 (8):594-606).
Con “mDC” aquí se quiere decir células dendríticas mieloides y representan un subtipo de células dendríticas encontrado en la sangre y en los órganos linfoides periféricos. Estas células expresan los marcadores de superficie CD11c, CD1a, HLA-DR y ya sea BDCA-1 (CD1c) o BDCA-3 (CD141). No expresan BDCA-2 o CD123, lo que las distingue de las pDC. Las mDC tampoco expresan CD3, CD20 o CD56. Como componentes del sistema inmunitario innato, las mDC expresan receptores de tipo Toll (TLR), incluyendo TLR2, 3, 4, 5, 6 y 8, que permiten la detección de componentes bacterianos y virales. Tras la estimulación y la activación posterior, estas células son las células más potentes presentadoras de antígenos para activar CD4 específicas a antígenos, así como linfocitos T CD8. Además, las mDC tienen la capacidad de producir grandes cantidades de IL-12 e IL23, lo cual es vital para la inducción de la inmunidad mediada por células Th1 o por células Th17.
El estudio descubrió que muchos tumores sólidos, como el cáncer de mama, el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer de ovario, tienen invasión de pDC (Treilleux I, Blay JY, Bendriss-Vermare N et al. Dendritic cell infiltration and prognosis of early stage breast cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:7466-7474. Hartmann E, Wollenberg B, Rothenfusser S et al. Identification and functional analysis of tumor-infiltrating plasmacytoid dendritic cells in head and neck cancer. Cancer Res 2003; 63:6478-6487. Zou WP, Machelon V, Coulomb-L’Hermin A, et al. Stromal-derived factor-1 in human tumors recruits and alters the function of plasmacytoid precursor dendritic cells. Nat Med 2001; 7:1339-1346) y que los factores secretados por las células tumorales inhiben la maduración de las DC (Gabrilovich DI, Corak J, Ciernik IF et al. Decreased antigen presentation by dendritic cells in patients with breast cancer. Clin Cancer Res 1997; 3:483-490. Bell D, Chomarat P, Broyles D et al. In breast carcinoma tissue, immature dendritic cells reside within the tumor, whereas mature dendritic cells are located in peritumoral areas. J Exp Med 1999; 190:1417-1425. Menetrier-Caux C, Montmain G, Dieu MC et al. Inhibition of the differentiation of dendritic cells from CD34 (+) progenitors by tumor cells: role of interleukin-6 and macrophage colony-stimulating factor. Blood 1998; 92:4778-4791). Estas células DC inmaduras no desempeñaban un papel en la promoción de la inmunidad antitumoral. En cambio, las DC dentro del microentorno tumoral promueven el crecimiento del tumor al inhibir la inmunidad antitumoral y promover la angiogénesis. Hay evidencia de que los fármacos Imiquimod, agonista del receptor 7 de tipo Toll, y CpG, agonista del receptor 9 de tipo Toll, pueden estimular las pDC dentro del microentorno tumoral para inhibir el desarrollo del tumor (Dummer R, Urosevic M, Kempf W et al. Imiquimod in basal cell carcinoma: how does it work? Br J Dermatol 2003; 149:57-58. Miller RL, Gerster JF, Owens ML et al Imiquimod applied topically: a novel immune response modifier and new class of drug. Int J Immunopharmacol 1999; 21:1-14. Hofmann MA, Kors C, Audring H et al Phase 1 evaluation of intralesionally injected TLR9-agonist PF-3512676 in patients with basal cell carcinoma or metastatic melanoma. J Immunother 2008; 31:520-527).
En algunas realizaciones, la célula dendrítica humana es una célula dendrítica plasmacitoide.
En algunas realizaciones, la célula dendrítica humana es una célula dendrítica mieloide.
En algunas realizaciones, el resto activador es capaz de unirse específicamente al TLR7 o TLR8 humano y, así, es capaz de activar ya sea pDC o mDC.
En algunas realizaciones, el resto activador es capaz de unirse específicamente tanto al TLR7 como al TLR8 humano y, así, es capaz de activar tanto pDC como mDC. Las pDC expresan selectivamente los receptores endosomales de tipo Toll (TLR) 7 y TLR9, mientras que las mDC expresan selectivamente TLR8. Bao M, Liu YJ. Regulation of TLR7/9 signaling in plasmacytoid dendritic cells, Protein Cel. 2013 Jan;4(1):40-52. Hémont C, Neel A, Heslan M, Braudeau C, Josien R. Human blood mDC subsets exhibit distinct TLR repertoire and responsiveness. J Leukoc Biol. 2013 Apr;93(4):599-609.
Células asesinas naturales (células NK)
En algunas realizaciones, el resto activador es capaz de activar las células asesinas naturales (células NK), preferiblemente células NK humanas.
Las células asesinas naturales (NK) son un tipo de linfocito citotóxico que constituye un componente fundamental del sistema inmunitario. Las células NK son un subconjunto de linfocitos de la sangre periférica definidos por la expresión de CD56 o CD 16 y la ausencia del receptor de linfocitos T (CD3). Reconocen y destruyen las líneas celulares transformadas sin cebar de una forma no restringida por MHC. Las células NK desempeñan un papel fundamental en el rechazo de tumores y células infectadas por virus. El proceso por el cual una célula NK reconoce una célula diana y transmite una señal suficiente para desencadenar la lisis diana está determinado por una serie de receptores inhibidores y activadores en la superficie celular. La discriminación de las NK entre sí mismas y una versión alterada de ellas implica el reconocimiento del receptor inhibidor de moléculas MHC-I y ligandos no MHC como CD48 y Clr-1 b. El reconocimiento de las NK de células infectadas o dañadas (alteraciones de ellas mismas) se coordina a través de ligandos inducidos por el estrés (por ejemplo, MICA, MICB, Rae1, H60, Mult1) o ligandos codificados viralmente (por ejemplo, m157, hemaglutinina) reconocidos por diversos receptores activadores, incluyendo NKG2D, Ly49H y NKp46/Ncr1.
Las células NK representan la célula linfoide predominante en la sangre periférica durante muchos meses después del trasplante de células madre alogénicas o autólogas y tienen un papel fundamental en la inmunidad a los patógenos durante este periodo (Reittie et al (1989) Blood 73: 1351-1358; Lowdell et al (1998) Bone Marrow Transplant 21: 679­ 686). En Lowdell (2003) Transfusion Medicine 13: 399-404 se reseñan el papel de las células NK en el injerto, la enfermedad de injerto contra huésped, la actividad antileucémica y la infección postrasplante.
Las células NK humanas median la lisis de las células tumorales y de las células infectadas por virus a través de la citotoxicidad natural y de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
Las células NK humanas son controladas por señales citolíticas positivas y negativas. Las señales negativas (inhibidoras) son transducidas por el dominio de C-lectina que contiene receptores CD94/NKG2A y por algunos receptores de tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR). La regulación de la lisis de NK por señales inhibidoras es denominada hipótesis del “yo ausente”, en la que los alelos específicos de HLA de clase I expresados en la superficie de la célula diana ligan receptores inhibidores en las células NK. La regulación a la baja de las moléculas de HLA en las células tumorales y en algunas células infectadas por virus (por ejemplo, CMV) reduce esta inhibición por debajo de un umbral diana y las células diana pueden volverse susceptibles a la lisis mediada por células NK si las células diana también llevan moléculas de cebado de NK y activadoras. Los agonistas de TLR7, TLR8 o TLR9 pueden activar tanto las mDC como las pDC para producir IFN de tipo I y expresar moléculas coestimuladoras tales como el ligando GITR, que posteriormente activan las células NK para producir IFN-g y promueven con potencia la función de destructiva de las células NK.
Los receptores inhibidores se dividen en dos grupos: los de la superfamilia Ig, denominados receptores de tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR), y los de la familia de las lectinas, los NKG2, que forman dímeros con CD94 en la superficie celular. Los KIR tienen una estructura extracelular de 2 o 3 dominios y se unen a HLA-A, B o C. Los complejos NKG2/CD94 se ligan a HLA-E.
Los KIR inhibidores tienen hasta 4 dominios intracelulares que contienen ITIM y los mejor caracterizados son KIR2DL1, KIR2DL2 y KIR2DL3, que se sabe que se unen a moléculas HLA-C. KIR2DL2 y KIR2DL3 se unen a los alelos HLA-C del grupo 1, mientras que KIR2DL1 se une a los alelos del grupo 2. Ciertas células de leucemia/linfoma expresan los alelos HLA-C de los grupos 1 y 2 y es sabido que son resistentes a la lisis celular mediada por las NK.
En cuanto a las señales activadoras positivas, se cree que la ADCC está mediada a través de CD16, y se han identificado varios receptores desencadenantes responsables de la citotoxicidad natural, incluidos CD2, CD38, CD69, NKRP-I, CD40, B7-2, NK-TR, NKp46, NKp30 y NKp44. Además, también son estimulantes varias moléculas K iR con colas intracitoplasmáticas cortas. Es sabido que estos KIR (KIR2DS1, KIR2DS2 y KIR2DS4) se unen a HLA-C, siendo sus dominios extracelulares idénticos a sus KlR inhibidores relacionados. Los KIR activadores carecen de los ITIM y, en vez de ello, se asocian con DAP 12, lo que conduce a la activación de las células NK. Sigue siendo desconocido el mecanismo de control de la expresión de KIR inhibitorios contrapuestos a los activadores.
Células tumorales
En algunas realizaciones, el resto activador es capaz de activar células tumorales. Varios informes han descrito la expresión de TLR en cánceres o líneas celulares cancerosas murinos o humanos. Por ejemplo, los TLR1 a TLR6 son expresados por líneas celulares tumorales murinas de colon, pulmón, próstata y melanoma (Huang B, et al. Toll-like receptors on tumor cells facilitate evasion of immune surveillance. Cancer Res. 2005;65(12):5009-5014); el TLR3 se expresa en células de cáncer de mama humano (Salaun B, Coste I, Rissoan MC, Lebecque SJ, Renno T. TLR3 can directly trigger apoptosis in human cancer cells. J Immunol. 2006;176(8):4894-4901); las células de hepatocarcinoma y carcinoma gástrico expresan TLR2 y TLR4 (Huang B, et al. Listeria monocytogenes promotes tumor growth via tumor cell toll-like receptor 2 signaling. Cancer Res. 2007;67(9):4346-4352); y las células de cáncer de pulmón humano expresan TLR9 (Droemann D, et al. Human lung cancer cells express functionally active Toll-like receptor 9. Respir Res. 2005;6:1) y TLR4 (He W, Liu Q, Wang L, Chen W, Li N, Cao X. TLR4 signaling promotes immune escape of human lung cancer cells by inducing immunosuppressive cytokines and apoptosis resistance. Mol Immunol.
2007;44(11):2850-2859). Se encuentran TLR7 y TLR8 en células tumorales de cáncer de pulmón humano (Cherfils-Vicini J, Platonova S, Gillard M, Laurans L, Validire P, Caliandro R, Magdeleinat P, Mami-Chouaib F, Dieu-Nosjean MC, Fridman WH, Damotte D, Sautes-Fridman C, Cremer I. J. Clin Invest. 2010;120(4):1285-1297).
El efecto en las células tumorales podría ser diverso; por ejemplo, la estimulación de TLR3 por poli I:C en células de cáncer de mama y melanoma humanas desencadena directamente la apoptosis de las células tumorales (Salaun B, Coste I, Rissoan MC, Lebecque SJ, Renno T. TLR3 can directly trigger apoptosis in human cancer cells. J Immunol.
2006;176(8):4894-4901; Salaun B, Lebecque S, Matikainen S, Rimoldi D, Romero P. Toll-like receptor 3 expressed by melanoma cells as a target for therapy? Clin Cancer Res. 2007;13(15 Parte 1):4565-4574). Por otro lado, las células de cáncer de pulmón humano expresan el receptor 9 de tipo Toll funcionalmente activo y la estimulación con CpG-ODN de las líneas celulares A549 y HeLa que expresan TLR-9 mostraron un efecto antiapoptótico. No obstante, los datos acumulados muestran que los TLR están muy asociados con las células cancerosas y pueden afectarlas directa o indirectamente.
Composición química del resto activador
En general, el resto activador de la presente invención comprende una proteína, un anticuerpo, un ácido nucleico, una molécula pequeña o un ligando.
En algunas realizaciones, el AM es capaz de unirse específicamente a TLR7 y/o TLR8 humanos.
En algunas realizaciones, el resto activador comprende: (a) ARN monocatenario (ARNmc), preferiblemente ORN02, ORN06, Polimc(U), ARNmc40, ARNmc41, ARNmc-DR o Poli(dT); o (b) análogos de un ligando, preferiblemente CL075, CL097, CL264, CL307, Gardiquimod, Loxoribina, Imiquimod o Resiquimod.
En algunas realizaciones, el resto activador comprende un ligando de TLR (TLRL), un ligando de receptor de tipo Nod, un ligando de receptor de tipo RIG, un ligando de CLR, un ligando de CDS o inductores de un inflamasoma.
En algunas realizaciones, el resto activador comprende un ligando de uno o más TLR seleccionados del grupo constituido por: TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8, TLR7/TLR8, TLR9 y TLR10.
Varios informes han descrito la expresión de TLR en cánceres o líneas celulares cancerosas murinos o humanos. Por ejemplo, los TLR1 a TLR6 son expresados por líneas celulares tumorales murinas de colon, pulmón, próstata y melanoma (Huang B, et al. Toll-like receptors on tumor cells facilitate evasion of immune surveillance. Cancer Res.
2005;65(12):5009-5014); el TLR3 se expresa en células de cáncer de mama humano (Salaun B, Coste I, Rissoan MC, Lebecque SJ, Renno T. TLR3 can directly trigger apoptosis in human cancer cells. J Immunol. 2006;176(8):4894-4901); las células de hepatocarcinoma y carcinoma gástrico expresan TLR2 y TLR4 (Huang B, et al. Listeria monocytogenes promotes tumor growth via tumor cell toll-like receptor 2 signaling. Cancer Res. 2007;67(9):4346-4352); y las células de cáncer de pulmón humano expresan TLR9 (Droemann D, et al. Human lung cancer cells express functionally active Toll-like receptor 9. Respir Res. 2005;6:1) y TLR4 (He W, Liu Q, Wang L, Chen W, Li N, Cao X. TLR4 signaling promotes immune escape of human lung cancer cells by inducing immunosuppressive cytokines and apoptosis resistance. Mol Immunol. 2007;44(11):2850-2859). Se encuentran TLR7 y TLR8 en células tumorales de cáncer de pulmón humano (Cherfils-Vicini J, Platonova S, Gillard M, Laurans L, Validire P, Caliandro R, Magdeleinat P, Mami-Chouaib F, Dieu-Nosjean MC, Fridman WH, Damotte D, Sautes-Fridman C, Cremer I. J. Clin Invest.
2010;120(4):1285-1297).
Los TLR son una familia de proteínas que detectan un producto microbiano y/o inician una respuesta inmunitaria adaptativa. Los TLR activan una célula dendrítica (DC). Los TLR son moléculas conservadas que atraviesan la membrana que contienen un ectodominio de repeticiones ricas en leucina, un dominio transmembranal y un dominio TIR (receptor de Toll/interleucina) intracelular. Los TLR reconocen estructuras diferenciadas en los microbios, a menudo denominadas “PAMP” (patrones moleculares asociados a patógenos). La unión del ligando a los TLR invoca una cascada de sistemas de señalización intracelular que inducen la producción de factores implicados en la inflamación y la inmunidad.
Agonistas ejemplares que pueden usarse para estos receptores incluyen, sin limitación, lipoproteínas, lipopolipéptidos, peptidoglicanos, zimosano, lipopolisacárido, porinas de neisseria, flagelina, profilina, galactoceramida, dipéptido muramílico, lípido A giucopiranosílico (GLA) y resiquimod (R848). Los peptidoglicanos, las lipoproteínas y los ácidos lipoteicoicos son componentes de la pared celular de las bacterias grampositivas. Los lipopolisacáridos son expresados por la mayoría de bacterias. La flagelina es el componente estructural de los flagelos bacterianos que es secretado por bacterias patógenas y comensales. Una galactosilceramida (a-GalCer) es un activador de los linfocitos T asesinos naturales (NKT). El dipéptido muramílico es un motivo peptidoglicano bioactivo común a todas las bacterias. Tales agonistas median la activación inmunitaria innata a través de receptores de tipo Toll. La unión específica de un agonista a su receptor afín se expresa a menudo en términos de afinidad. Los ligandos de la presente invención pueden unirse con afinidades de entre aproximadamente 104 M-1 y aproximadamente 108 M-1. La afinidad se calcula como Kd = kdis/kaso (kdis es la constante de la tasa de disociación, kaso es la constante de la tasa de asociación y Kd es la constante de equilibrio). Pueden usarse un único agonista o múltiples agonistas.
En los seres humanos se han identificado al menos ocho TLR. Los TLR que se expresan en la superficie de las células incluyen TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8 o TLR7/TLR8. TLR9 y Tl R10 se expresan con el compartimento ER. Los subconjuntos de células dendríticas humanas pueden identificarse en función de distintos patrones de expresión de TLR. A título de ejemplo, el subconjunto mieloide o “convencional” de DC (mDC) expresa TLR 2-8 cuando se estimula, y se produce una cascada de marcadores de activación (por ejemplo, CD80, CD86, MHC de clases I y II, CCR7), citocinas proinflamatorias y quimiocinas. Un resultado de esta estimulación y de la expresión resultante es el cebado de linfocitos T CD4+ y CD8+ específicos al antígeno. Estas CD adquieren una mayor capacidad para captar antígenos y presentarlos en una forma adecuada a los linfocitos T. En cambio, el subconjunto plasmacitoide de DC (pDC) expresa solo TLR7 y TLR9 tras la activación, con la activación resultante de células Nk y linfocitos T. Sin entrar en consideraciones teóricas particulares, dado que las células tumorales moribundas pueden afectar adversamente a la función de las DC, se plantea la hipótesis de que la activación de las DC con agonistas de TLR es beneficiosa para cebar la inmunidad antitumoral en un planteamiento de inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. También se ha sugerido que el tratamiento del cáncer de mama con éxito mediante radiación y quimioterapia requiere la activación de TLR4.
Los agonistas de TLR conocidos en la técnica y útiles en la presente invención incluyen, sin limitación, los siguientes: Pam3Cys, un agonista de TLR-1/2; productos de componentes de la pared celular (LAM, LM, LPS, LTA, LTA), un agonista de TLR-2; MALP2, un agonista de TLR-2; Pam2Cys, un agonista de TLR-2; FSL, un agonista de TLR-2; Zymosan, un agonista de TLR-2; PGN, un agonista de TLR-2; ácido polirribosínico:polirribocitídico (Poli I:C), un agonista de TLR-3; ácido poliadenosina:poliuridílico (poli A:U), un agonista de TLR-3; ácido poliinosínico:policitidílico estabilizado con poli-L-lisina y carboximetilcelitilosa (Hiltonol©), un agonista de TLR-3; lípido A monofosforílico (MPL), un agonista de TLR-4; LPS, un agonista de TLR-4; flagelina bacteriana, un agonista de TLR-5; FLA, un agonista de TLR-5; ORN02, un agonista de TLR-7/8; ORN06, un agonista de TLR-7/8; Polimc(U), un agonista de TLR-7/8; ARNmc40, un agonista de TLR-7/8; ARNmc41, un agonista de TLR-7/8; ARNmc-DR, un agonista TLR-7/8; Poli(dT), un agonista de TLR-7/8; CL075, un agonista de TLR-7/8; CL097, un agonista de TLR-7/8; CL264, un agonista de Tl R-7/8; CL307, un agonista de TLR-7/8; Gardiquimod, un agonista de TLR-7/8; Loxoribina, un agonista de TLR-7/8; Imiquimod, un agonista de TLR-7/8; Resiquimod, un agonista de TLR-7/8; y ODN1585, un agonista de TLR-9; ODN1 6 6 8 , un agonista de TLR-9; ODN1826, un agonista de TLR-9; ODN2006, un agonista de TLR-9; ODN2007, un agonista de TLR-9; ODN2216, un agonista de TLR-9; ODN2336, un agonista de TLR-9; ODN2395, un agonista de TLR-9; ODN M362, un agonista de TLR-9.
En algunas realizaciones, el resto activador comprende:
(i) un ligando de TLR2 seleccionado del grupo constituido por: (a) un producto de bacterias destruidas por el calor, preferiblemente HKAL, HKEB, HKHP, HKLM, HKLP, HKLR, HKMF, HKPA, HKPG o HKSA, HKSP, y (b) un producto de componentes de la pared celular, preferiblemente LAM, LM, LPS, LTA, LTA, PGN, FSL, Pam2CSK4, Pam3CSK4 o Zymosan;
(ii) un ligando de TLR3 seleccionado del grupo constituido por: Poli (I:C) y Poli (A:U);
(iii) un ligando de TLR4 seleccionado del grupo constituido por: LPS y MPLA;
(iv) un ligando de TLR5 seleccionado del grupo constituido por: FLA y flagelina;
(v) un ligando de TLR7, TLR 8, o TLR 7 y TLR, seleccionado del grupo constituido por: ORN02 (TLR8), ORN06 (TLR8), Polimc(U) (TLR8), ARNmc40 (TLR8), ARNmc41 (TLR8), ARNmc-DR (TLR8) Poli(dT) (TLR7/8), CL075 (TLR7/8), CL097 (TLR7/8), CL264 (TLR7), CL307 (TLR7), Gardiquimod (TLR7), Loxoribina (TLR7), Imiquimod (TLR7/8) y Resiquimod (TLR7/8);
(vi) un ligando de TLR9 seleccionado del grupo constituido por: ODN1585, ODN1668, ODN1826, ODN2006, ODN2007, ODN2216, ODN2336, ODN2395 y ODN M362;
(vii) un ligando de TLR10;
(viii) un ligando de tipo dominio de oligomerización de nucleótidos (NOD) seleccionado del grupo constituido por:
agonista de n Od 1 (C12-iE-DAP, iE-DAP, Tri-DAP), agonista de NOD2 (L18-MDP, MDP, M-TriLYS, M-TriLYS-D-ASN, Murabutide, N-Glycolyl-MDP), y agonistas de NOD1/NOD2 (M-TriDAP, PGN);
(ix) un ligando de uno o más receptores de tipo RIG-I (RLR) seleccionado del grupo constituido por: 5'ppp-dsRNA, Poli(dA:dT), Poli(dG:dC) y Poli(I:C);
(x) un ligando de uno o más receptores de lectina de tipo C (CLR) seleccionado del grupo constituido por:
Curdlano AL, HKCA, HKSC, w Gp , Zymosan y trehalosa-6,6-dibehenato;
(xi) un ligando de uno o más sensores de ADN citosólico (CDS) seleccionado del grupo constituido por: c-GMP, c-G-AMP, c-G-GMP, c-A-AMP, c-di-AMP, c-di-IMP, c-di-GMP, c-di-UMP, HSV-60, ISD, pCpG, Poli(dA:dT), Poli(dG:dC), Poli(dA) y VACV-70; y
(xii) un inductor de inflamasoma seleccionado del grupo constituido por: (a) complejo proteico de inflamasoma NLRP3, preferiblemente cristales de alumbre, ATP, cristales de CPPD, hermozoína, cristales de MSU, nano-SiO2 , nigericina, y (b) complejo proteico de inflamasoma AIM2, preferiblemente Poli(dA:dT).
En algunas realizaciones, el resto activador comprende IMO2134, IMO205, MGN-1703, MGN-1704, Agatolimod, SD-101, QAX-935, DIMS0150, Pollinex Quattro, OM-174, Eritoran, TAK-242, NI-0101, interferón de tipo I, interferón de tipo II, interferón de tipo III, IL-12, IL-23, IL-18, IL-7 o IL-15.
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8.
En algunas realizaciones, el resto activador es capaz de unirse específicamente a TLR7 y/o TLR8 humanos, se une preferiblemente de forma específica tanto a TLR7 como a TLR8 , tal como Resiquimod (R848); así es capaz de activar tanto las pDC como las mDC. TLR7 y TLR8 están relacionados filogenética y estructuralmente. El TLR7 es expresado selectivamente por las pDC y los linfocitos B humanos. El TLR8 es expresado predominantemente por las mDC, los monocitos, los macrófagos y las células supresoras mieloides. Los agonistas específicos de TLR7 activan las DC plasmacitoides (pDC) para producir grandes cantidades de IFN de tipo 1 y expresan altos niveles de moléculas coestimuladoras que promueven la activación de linfocitos T, células NK, linfocitos B y las mDC. Los agonistas específicos de TLR8 activan las DC mieloides, los monocitos, los macrófagos y las células supresoras de derivación mieloide para producir grandes cantidades de IFN de tipo 1, IL-12 e IL-23, y expresan altos niveles de MHC de clase I, MHC de clase II y moléculas coestimuladoras que promueven la activación de linfocitos T CD4 y CD8 + específicos al antígeno.
Los restos o las moléculas adicionales que activan las células inmunitarias humanas a través de TLR pueden ser identificados por líneas celulares indicadoras de TLR; por ejemplo, células indicadoras 293/TLR de InvivoGen.
Los restos o las moléculas adicionales que pueden activar el TLR7 y/o el TLR 8 pueden ser identificados usando las células indicadoras 293/TLR de InvivoGen, y estos restos adicionales tienen la capacidad de estimular las pDC para producir IFN de tipo 1 y de estimular las mDC para producir IFN de tipo 1 e IL-12, así como de regular al alza la expresión de CD80, CD86.
El resto activador que es capaz de activar las células NK a través de IFN de tipo 1 y moléculas coestimuladoras tales como el ligando de GITR expresado por pDC y/o mDC activadas puede ser identificado por la proliferación de células NK y por la expresión del marcador de activación CD69 en el ensayo de células mononucleares de sangre periférica total.
El resto activador que es capaz de activar las células tumorales para que sufran la muerte celular y que produzcan citocinas tales como IFN de tipo 1, IL-1 a/b, TNF o IL-6 puede ser identificado usando métodos conocidos en la técnica.
Los restos o las moléculas activadores adicionales que son capaces de activar células DC, monocitos, macrófagos, células supresoras mieloides, linfocitos B, células NK, linfocitos T o células tumorales pueden ser identificados usando métodos conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones, cuando el resto de acceso comprende un anticuerpo (o un fragmento del mismo), o un aptámero contra PD-L1 o PD-1, el resto activador comprende un oligonucleótido de CpG.
En algunas realizaciones, especialmente cuando el resto de acceso comprende un anticuerpo o un fragmento del mismo, o un aptámero, el resto activador no comprende un agente terapéutico, tal como agente quimioterapéuticos o toxinas, tales como las toxinas generalmente usadas en conjugados anticuerpo-fármaco. Así, en general, los compuestos de la presente invención no abarcan conjugados anticuerpo-fármaco (ADC).
Conjugados agonistas de TLR7 y/o TLR8
El resto activador según la invención y según se define en las reivindicaciones es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que se representa por la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000033_0001
en la que la línea discontinua representa enlace o ausencia de enlace,
Figure imgf000033_0002
es el punto que ha de conectarse al conector;
X es S o -NR1, R1 es -W0-W1-W2-W3-W4 ,
W0 es un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o -alquil-S-alquilo--,
W 1 es un enlace, --O-- o -NR2--, siendo R2 hidrógeno, alquilo o alquenilo,
W2 es un enlace, --O--, --C(O)--, --C(S)-- o -S(O)2-,
W3 es un enlace, --NR3--, siendo R3 hidrógeno, alquilo o alquenilo,
W4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH2 , nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, --alquilheteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R4 , --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, --C(O)-R4, --alquil-C(O)-R4, --alquil-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4 , --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, —alquil-S-R4, --alquil-S(O)2-R4, --NHR4 , --NR4 R4 , --NH-alquil-R4, halógeno, --CN, --NO2 y -SH, siendo R4 , independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo;
Z es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroriclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, --N(R5)2, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --O-C(O)-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y --CO-heteroarilo, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquilheteroarilo;
R es hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH2 , nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, --alquil-heteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R4 , --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, -C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --alquil-C(O)-R4, --alquil-C(O)-O-R4 , --C(O)-O-R4 , --O-C(O)-R4 , --S-R4 , --C(O)-S-R4 , --S-C(O)-R4 , --S(O)2 -R4 , --NH-S(O)2 -R4 , -alquil-S-R4 , --alquil-S(O)2-R4, -NHR4 , --NR4 R4 , --NH-alquil-R4, halógeno, --CN y -SH, siendo R4 , independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
Y es -NR6 R7 , -CR6 R7 R8 o -alquil-NH2 , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, --NH2 , halógeno, --N(R5)2, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y -CO-heteroarilo,
en donde R6, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, ariltio, --alquil-hidroxilo, --alquil-C(O)-O-R9, --alquil-C(O)-R9 o -alquil-O-C(O)-R9, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo, en donde R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno o haloalquilo;
X y Z, tomados juntos, pueden formar opcionalmente un anillo de 5 a 9 miembros,
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la X de Fórmula (II) es S.
En algunas realizaciones, la X de Fórmula (II) es -NR1, R1 es alquilo, --alquil-W4, --alquil-O-W4, --alquil-NH-C(O)-W4, --alcoxi-NH-C(O)-W4, --alquil-NH-C(O)-NH-W4, --alcoxi-NH-C(O)-NH-W4, -alquil-S(O)2-W4, o --alquil-NH-C(S)-W4, habiéndose definido W4 anteriormente.
En algunas realizaciones, la Z de Fórmula (II) es hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, haloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ciano, --alcoxi-alquilo, nitro, y -N(R5)2, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo.
En algunas realizaciones, la Y de Fórmula (II) es -NH2 , --alquil-NH2 , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo.
En algunas realizaciones, n de Fórmula (II) es 1 o 2.
En algunas realizaciones, el R de Fórmula (II) es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, --alquil-hidroxilo, --O-R4, --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --alquil-C(O)-R4, --alquil-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4 , --O-C(O)-R4, --S-R4 , --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, —alquil-S-R4, --alquil-S(O)2-R4, --NHR4 , --NR4 R4 , --NH-alquil-R4 , halógeno, --CN y -SH, siendo R4 , independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ib):
TM-L-AM (Ib),
en donde TM es un resto de acceso, L es un conector, y AM es un resto activador que está representado por la estructura de Fórmula (I):
Figure imgf000035_0001
en la que la línea discontinua representa enlace o ausencia de enlace, '/V v ' es el punto que ha de conectarse al conector;
Ri es -W0-W1-W2-W3-W4 ,
W0 es un enlace, alquilo alquenilo, alquinilo, alcoxi o -alquil-S-alquil--,
Wi es un enlace, --O-- o -NR2--, siendo R2 hidrógeno, alquilo o alquenilo,
W2 es un enlace, --O--, --C(O)--, --C(S)-- o -S(O)2-,
W3 es un enlace, --NR3--, siendo R3 hidrógeno, alquilo o alquenilo,
W4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH2 , nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, -alquilheteroarilo, -alquil-heterociclilo, --O-R4 , --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, --C(O)-R4, --alquil-C(O)-R4, --alquil-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --alquil-S-R4, -alquil-S(O)2-R4, --NHR4 , --NR4 R4 , --NH-alquil-R4, halógeno, --CN, --NO2 y -SH, siendo R4 , independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo;
Z es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroriclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, --N(R5)2, --alcoxi-alquilo, -alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --O-C(O)-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, CO-arilo y -CO-heteroarilo, siendo cada R5 , independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -alquil-arilo o -alquil-heteroarilo; R es hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH2 , nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, --alquil-heteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R4 , --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --alquil-C(O)-R4, --alquil-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --alquil-S-R4, -alquil-S(O)2-R4, -NHR4 , --NR4 R4 , --NH-alquil-R4, halógeno, --CN y -SH, siendo R4 , independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
Y es -NR6R7 , -CR6R7 R8 o -alquil-NH2 , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, --NH2 , halógeno, --N(R5)2, --alcoxi-alquilo, -alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y -CO-heteroarilo,
en donde R6, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, ariltio, --alquil-hidroxilo, --alquil-C(O)-O-R9, --alquil-C(O)-R9 o -alquil-O-C(O)-R9, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo, en donde R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno o haloalquilo;
X y Z, tomados juntos, pueden formar opcionalmente un anillo de 5 a 9 miembros;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que se selecciona de la Tabla 1. Los compuestos de la Tabla 1 son descritos y caracterizados con mayor detalle en los documentos US4.689.338, US5.389.640, US5.226.575, US6.110.929, US6.194.425, US5.352.784, US6.331.539, US5.482.936, US6.451.810, WO2002/46192, WO2002/46193, WO2002/46194, US2004/0014779 y US2004/0162309.
Tabla 1. Agonistas representativos de TLR7 y/o TLR8
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Figure imgf000046_0003
Preferiblemente, AM es Resiquimod o Imiquimod. Solo los AM según las reivindicaciones son parte de la invención. En algunas realizaciones, el AM comprende derivados de la imidazoquinolina que tienen la estructura de Fórmula (Id):
Figure imgf000046_0001
en donde R se selecciona entre el grupo constituido por: —NH(R5) e isotiocianato (—NCS);
R5 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno (— H), acetilo, —CO-terc-Bu(-Boc), —CO-(CH2)x-R6 , alquilo C1-C16, —CO-4-(ácido fenilborónico), -C(S)-NH-(CH2)x-NH-(CH2)x-NH-(CH2)x-NH2 ,
Figure imgf000046_0002
R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquino, azido, ácido carboxílico y -CONH-(CH2)x-O-(CH2)x-O-(CH2)x-O-(CH2)x-R7;
R7 se selecciona entre el grupo constituido por amino, isotiocianato y -NH-CO-(CH2)x-CO2H;
R8 se selecciona entre un resto de antígeno peptídico o un resto de antígeno proteínico; y
x es cualquier número entero de 1 a 10.
En algunas realizaciones, el AM comprende derivados de imidazoquinolina que tienen la estructura de Fórmula (le):
Figure imgf000047_0001
en donde R1 y R3 son seleccionadas independientemente cada una del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, -NH2 , azido, hidroxilo, -CF3 , ácido carbólico y -CO2R2 ;
R2 es un alquilo C2-C5 , y
R4 se selecciona del grupo constituido por: -NH(R5) e isotiocianato;
R5 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, acetilo, -CO-terc-Bu(-Boc), -CO-(CH2)x-R6 , alquilo C1-C16, -CO-4-, -C(S)-NH-(CH2)x-NH-(CH2)x-NH-(CH2)x-NH2 ,
Figure imgf000047_0002
R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquino, azido, ácido carboxílico y -CONH-(CH2)x-O-(CH2)x-O-(CH2)x-O-(CH2)x-R7;
R7 se selecciona entre el grupo constituido por amino, isotiocianato, y -NH-CO-(CH2)x-CO2 H;
R8 se selecciona entre un resto de antígeno peptídico y un resto de antígeno proteínico; y
x es cualquier número entero de 1 a 10. Publicación de solicitud de patente estadounidense n° 20140256922 A1.
En general, cuando el AM comprende derivados de imidazoquinolina que tienen la estructura de Fórmula (Id) o de Fórmula (le), el AM está unido al conector en posiciones, tal como el NH2 o el R de Fórmula (Id), o el NH2 o el R4 de Fórmula (le).
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que se representa por la estructura de Fórmula (VIII):
Figure imgf000047_0003
en donde '/V v ' es el punto que ha de conectarse al conector;
en donde V es -NR6R7 , siendo cada uno de R6 y R7 , independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, ariltio, --alquil-hidroxilo, --alquil-C(O)-O-R9, --alquil-C(O)-R9, o -alquil-O-C(O)-R9, siendo R9 hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno o haloalquilo;
R10 y R11 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, --N(R5)2, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y -CO-heteroarilo, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo; TM y L se definen anterior y posteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que se representa por la estructura de Fórmula (IX):
Figure imgf000048_0001
en d on de -----------es un enlace doble o un enlace simple; R2 y R3 son seleccionados independientemente entre H y un alquilo inferior, o R2 y R3 están conectados para formar un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros de anillo; uno de R7 y R8 es
Figure imgf000048_0002
y el otro es hidrógeno; R4 es —NRcRd o —OR10; Re y Rd son alquilo inferior, estando el alquilo opcionalmente sustituido con uno o más -OH; R10 es alquilo, estando el alquilo opcionalmente sustituido con uno o más -OH; Z es C y --es un doble enlace, o Z es N y --------es un enlace simple; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo y Re, estando el alquilo opcionalmente sustituido con uno o más -OR10, o Re; Re se selecciona entre -NH H(alquilo), y -N(alquilo)2 ; R1 esta ausente cuando--- 2----- 22 , -N es un doble enlace, o cuando----------es un enlace simple, N1-R1 y uno de Ra o Rb están conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o insaturado que tiene 5-7 miembros de anillo, y el otro de Ra o Rb puede ser hidrógeno o estar ausente según sea necesario para acomodar la insaturación del anillo; y al menos se aplica una de las siguientes A-D: A) R7 no es hidrógeno; B) R8 no es hidrógeno y al menos uno de Ra y Rb no es hidrógeno; C) Z es N; o D) N1-R1 y uno de Ra o Rb están conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o insaturado que tiene 5-7 miembros de anillo. Documento US 20140088085A1, cuya divulgación se incorpora por referencia en su integridad. El conector está enlazado a uno de los posibles sitios de enlace del agonista, tal como a Ra o Rb.
En algunas realizaciones, el R7 del compuesto de Fórmula (IX) es
Figure imgf000048_0003
Además, al menos uno de Ra y Rb no es hidrógeno en el compuesto de Fórmula (IX), o, por ejemplo, uno de Ra y Rb es alquilo y el otro de Ra y Rb es hidrógeno. Además, el alquilo de Fórmula (IX) es sustituido con Re. En una realización diferente, tanto Ra como Rb son alquilo o, uno de Ra y Rb es Re y el otro Ra y Rb es hidrógeno. Por ejemplo, R8 de Fórmula (IX) no es hidrógeno.
En algunas realizaciones alternativas, Ni y uno de Ra o Rb de Fórmula (IX) están conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o insaturado que tiene 5-7 miembros de anillo y el otro de Ra o Rb es hidrógeno, o está ausente según sea necesario para acomodar la insaturación del anillo, siendo el anillo un anillo de 5 miembros, o siendo el anillo, por ejemplo:
Figure imgf000049_0001
En algunas realizaciones, al menos uno de R2 y R3 en el compuesto de Fórmula (IX) no es hidrógeno, o, por ejemplo, R2 y R3 están conectados para formar un carbociclo saturado, siendo el carbociclo saturado ciclopropilo. Alternativamente, Z es N en el compuesto de Fórmula (IX).
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que se representa por la estructura de Fórmula (XI):
Figure imgf000049_0002
en donde R4 se selecciona entre — NRcRd y —OR10; Rc y Rd son alquilo inferior, estando el alquilo opcionalmente sustituido con un —OH o más; R10 es alquilo, estando el alquilo opcionalmente sustituido con un —OH o más; Rf y Rg son alquilo inferior o Rf y Rg, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado que tiene 4-6 miembros de anillo. Por ejemplo, Rf y Rg en el compuesto de Fórmula (IV), junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, siendo el anillo heterocíclico pirrolidina. El conector está enlazado a uno de los posibles sitios de enlace del agonista, tal como el —NH2.
En algunas realizaciones alternativas, R4 , ya sea de la Fórmula (IX) o de la Fórmula (XI), es —OR10, siendo R10 alquilo o etilo. En otra realización, R4 , ya sea de la Fórmula (IX) o de la Fórmula (XI), es —NRcRd, siendo ambos alquilo o siendo ambos propilo. Además, en ciertas realizaciones, al menos uno de Rc o Rd es alquilo sustituido con un —OH y al menos uno de Rc y Rd es
Figure imgf000049_0003
y el Rc o Rd restante es propilo.
En algunas realizaciones alternativas, el TLR es un compuesto seleccionado entre
Figure imgf000049_0004
Figure imgf000050_0001
Alternativamente, el compuesto se selecciona entre
Figure imgf000050_0002
En algunas realizaciones alternativas, el agonista de TLR es ya sea
Figure imgf000051_0001
En algunas realizaciones alternativas, el agonista de TLR es un compuesto seleccionado entre
Figure imgf000051_0002
En algunas realizaciones alternativas, el agonista de TLR es
Ċ
Figure imgf000052_0001
En algunas realizaciones alternativas, el agonista de TLR es un compuesto seleccionado entre:
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que se representa por la estructura de Fórmula (XII):
Figure imgf000058_0001
en donde:
Y es CF2CF3 , CF2CF2R6 , o un anillo de arilo o heteroarilo, en donde dichos anillos de arilo y heteroarilo están sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquenilo, alquinilo, Br, CN, OH, NR6R7, C(=O)R8, NR6SO2R7, (alquil CrC6)amino, R6OC(=Q)CH=CH2-, SR6 y SO2R6 , y en donde los anillos de arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos, además, con uno o más grupos independientemente seleccionados entre F, Cl, CF3 , CF3O-, HCF2O-, alquilo, heteroalquilo y ArO-;
R1, R3 y R4 son independientemente seleccionados entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(aO)CH=CR2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6 ;
o R3 y R4, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado, estando el anillo carbocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2 R7, SR6 y SO2R6 ;
R2 y R8 son independientemente seleccionados entre H, OR6, NR6R7, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(aO)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2 R7, SR6 y SO2R6 ;
R5a, R5b y R5 son independientemente H, F, Cl, Br, I, OMe, CH3 , CH2F, CHF2 o CF3 ; y
R6 y R7 son independientemente seleccionados entre H5 alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CR3OCH2O-, R6OC(aO)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6 ,
o R5 y R7, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil CrC6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2 R7, SR6 y SO2R6. En ciertas realizaciones, R1, R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En ciertas realizaciones, R5a, R5b y R5c son cada uno hidrógeno. Documento WO 2007024612 A2. El conector está enlazado a uno de los posibles sitios de enlace del agonista, tal como a -NH2.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (XII), R2 es OR6. En algunas realizaciones, R6 es alquilo, tal como alquilo (C1-C4). En realizaciones particulares, R6 es etilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (XII), R2 es NR6R7. En algunas realizaciones, R6 y R7 son independientemente H, alquilo, tal como alquilo (C1-C6) , o heteroalquilo, tal como alcoxi (C1-C4) alquilo (C2-C4). En realizaciones particulares, R6 y R7 son independientemente H, etilo, propilo o CH2CH2OCH3. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (XII), Y es arilo, tal como fenilo. En algunas realizaciones, el arilo está sustituido con C(=O)R8, tal como en para-R8C(=O)fenilo. En algunas realizaciones, R8 es OR6, NR6R7 o heterocicloalquilo. En algunas realizaciones, R6 y R7 son independientemente H o alquilo, tal como alquilo (C1-C6). En algunas otras realizaciones, R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azacicloalquilo de 4-6 miembros, tal como pirrolidinilo. En algunas realizaciones, Y es
Figure imgf000059_0001
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (XII), Y es CF2CF3.
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que se representa por la estructura de Fórmula (XIII):
Figure imgf000059_0002
en donde:
Z es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, OR6 o NR6R7, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo; heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Ch Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2 R6 ;
R1, R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=OR6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2 R7, SR6 y SO2R6 ;
o R1 y R2, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado, estando dicho anillo carbocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6 C(=O)NR6R7, (alquil CrC6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2 R6 ;
o R7 y R4, de manera conjunta, son oxo;
cada R3 es independientemente seleccionada entre H, F, Cl, Br, I, OMe, CH3 , CH2F, CHF2 , CF3 y CF2CF3 ; R6 y R7 son independientemente seleccionados entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2 R7, SR6 y SO2R6 ;
o R6 y R7, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O,)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil CrC6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH-CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6 ; y n es 0, 1,2, 3 o 4. Documento WO2007040840A2, cuya divulgación se incorpora por referencia en su integridad. El conector está enlazado a uno de los posibles sitios de enlace del agonista, tal como a -NH2.
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que se representa por la estructura de Fórmula (XIV):
Figure imgf000060_0001
en donde:
Z es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, OR6 o NR6R7, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH-CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6 ;
R1, R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2 R7, SR6 y SO2R6 ;
o R1 y R2, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado, estando dicho anillo carbocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2 R7, SR6 y SO2 R6 ,
o R3 y R4, de manera conjunta, son oxo;
R5 es H, F, Cl, Br, I, OMe, CH3 , CH2F, CHF2 , CF3 o CF2CF3 ;
R6 y R7 son independientemente seleccionados entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2 R7, SR6 y SO2 R6 ;
o R6 y R7, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2 R7, SR6 y SO2 R6 ; y
n es 0, 1,2, 3 o 4. El conector está enlazado a uno de los posibles sitios de enlace del agonista, tal como a -NH2.
En algunas realizaciones, Z es OR6, En algunas realizaciones, R6 es alquilo, tal como alquilo (C1-C6). En realizaciones particulares, R6 es etilo, propilo, isopropilo o isobutilo.
En algunas realizaciones, Z es NR6R7. En algunas realizaciones, R6 y R7 son independientemente H o alquilo, tal como alquilo (C1-C6). En algunas realizaciones, R6 y R7 son etilo. En algunas realizaciones, n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, R5 es C F2CF3. En ciertas realizaciones, R3 es H o alquilo, tal como alquilo (C1-C4), y R4 es H. En ciertas realizaciones, R es alquilo, tal como alquilo (C1-C4). En algunas realizaciones, R es metilo. En otras realizaciones particulares, R3 es H. En algunas realizaciones, R es H o alquilo, tal como alquilo (C1-C4) y R es H. En algunas realizaciones, R1 es alquilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo. En algunas realizaciones particulares, R1 es H.
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que se representa por la estructura de Fórmula (XV):
Figure imgf000061_0001
en donde el anillo A representa un anillo carbocíclico de 6-10 miembros o un anillo heteroaromático de 5-10 miembros; R representa un átomo halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo hidroxialcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, o un grupo cíclico de 4-7 miembros que contiene en el anillo 1-2 heteroátomos seleccionados entre 1-2 átomos de nitrógeno y, opcionalmente, 0-1 átomos de oxígeno o 0-1 átomos de azufre;
n representa un número entero de 0-2, y cuando n es 2, los R pueden ser iguales o diferentes;
Z1 representa un grupo alquileno sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquileno sustituido o no sustituido;
X2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO2 , NR5, c O, CONR5, NR5CO, SO2NR5 , NR5SO2 , NR5CONR6 o NR5CSNR6 (siendo cada R5 y R6, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido);
Y1, Y2 e Y3 representan cada uno, independientemente, un enlace simple o un grupo alquileno;
X1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO2 , NR4 (siendo R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo) o un enlace simple;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido; y R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido. El conector está enlazado a uno de los posibles sitios de enlace del agonista, tal como a -NH2.
En algunas realizaciones, R1 representa hidrógeno, hidroxilo, o un grupo alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C2-C5 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10 o cicloalquilo C3-C8 , estando cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C2-C5 , amino (NH2), (mono)-alquilamino C1-C6 y (di)-alquilamino C1-C6 ;
Y1 representa un enlace simple o alquileno C1-C6 ;
X1 representa un enlace simple, un átomo de oxígeno o de azufre, sulfonilo (SO2) o NR3;
Z1 representa un grupo alquileno C2-C6 o cicloalquileno C3-C8, estando cada grupo opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo;
X2 representa NR4;
Y2 representa un enlace simple o alquileno C1-C6 ;
Y3 representa un enlace simple o alquileno C1-C6 ;
n es un número entero 0, 1 o 2;
R representa halógeno o un grupo alquilo C1-C6 , hidroxialquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , hidroxialcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 , amino (NH2), (mono)-alquilamino C1-C6 , (di)-alquilamino C1-C6 o un anillo heterocíclico saturado C3-C8 que contiene un átomo de nitrógeno de anillo y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , alquilcarbonilo C2-C5 y alcoxicarbonilo C2-C5 ;
R2 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 , estando cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6 o aciloxi C2-C10, seleccionado entre un grupo alquilcarboniloxi C2-5 , un grupo alquenilcarboniloxi C2-C5 , un grupo alquinilcarboniloxi C2-C5 , un grupo arilcarboniloxi C6-C9 y un grupo C5-C9 heteroarilcarboniloxi, pudiendo cada uno de tales grupos aciloxi estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C3 y fenilo, siempre y cuando el número total de átomos de carbono en el grupo aciloxi no supere 10, amino (NH2), un grupo (mono)-alquilamino C1-C6, (di)-alquilamino C1-C6 y un anillo heterocíclico saturado C3-C8 que contiene un átomo de nitrógeno de anillo y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo heterocíclico, a su vez, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo, oxo, un grupo alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquilcarbonilo C2-C5 y alcoxicarbonilo C2-C5;
R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
R4 representa CO2 R5 , SO2 R5 , COR5, SO2NR6R7 y CONR6R7;
R5 independientemente representa
(i) un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre un grupo NR8 de anillo, S(O)m u oxígeno, estando el anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo o un grupo alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, o
(ii) un grupo arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C3 , carboxilo, S(O)mR9, OR10, CO2 R10, SO2NR10R11, CONR10R11, NR10R11, NR10SO2 R9, NR10CO2 R9, NR10COR9, o (iii) un grupo alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, cicloalquilo C3-C8, S(O)pR12, OR13, COR13, CO2 R13, SO2NR13R14, CONR13R14, NR13R14, NR13SO2 R12, NR13CO2 R12, NR13COR12, NR13SO2 R12 o un grupo arilo C6 -C10 o heteroarilo C5-C10 o un anillo heterocíclico, pudiendo estar los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , amino, alquilamino C1-C6 , di-alquilamino C1-C6 , NH2C(O)-, alquilo C1-C6 NHC(O), di-alquilo C1-C6 NC(O), -OCH2CH2OH, pirrolidinilo, pirrolidinilcarbonilo, furanilo, piperidilo, metilpiperidilo o fenilo), alquenilo C2-C6 (opcionalmente sustituido por fenilo), halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, amino, alquilamino C1-C6 , di-alquilamino C1-C6 , NH2C(O)-, alquilo C1-C6 Nh C(O)-, di-alquilo C1-C6 NC(O), alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 , alquilcarbonilamino C1-C6 , alquilcarbonilmetilamino C1-C6 , fenilo (opcionalmente sustituido por hidroxi, fluoro o metilo), pirrolidinilo, piridilo, piperidinilo, benzotiazolilo o pirimidinilo;
R6 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o un anillo heterocíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 , OR15, S(O)qR15, CO2 R16, COR16, NR16R17, CONR16R17, NR16COR17, NR16CO2 R15, SO2NR16R17, NR16SO2 R15, o un grupo arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10 o un anillo heterocíclico, pudiendo estar los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C 1-C6, cicloalquilo C3-C8 , halógeno, S(O)qR15, CO2 R16, COR16, hidroxi o ciano; y
R7 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , o cicloalquilo C3-C8 , pudiendo estar cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, cicloalquilo C3-C8 , un grupo arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10, carboxi, ciano, OR15, hidroxi o NR18R19, o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros, que, opcionalmente, contiene heteroátomos o heterogrupos adicionales seleccionados entre nitrógeno, S(O)m u oxígeno, pudiendo estar el anillo heterocíclico, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo, carboxilo, ciano, OR20, NR21R22, S(O)qR23, COR24, CO2 R24, NR24R25, CONR24R25, NR24COR25, NR24CO2 R23, SO2NR24R25, NR24SO2 R23, un grupo arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10, un anillo heterocíclico, un grupo alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 , pudiendo estar los últimos siete grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, OR20, S(O)qR13, COR24, CO2 R24, NR24R25, CONR24R25, NR24CO2 R23, NR24COR25, SO2NR24R25, NR24SO2 R23, un anillo heterocíclico o un grupo arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10, pudiendo estar los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-C6 , halógeno, hidroxi o ciano;
R8 representa hidrógeno, CO2 R26, COR26, SO2 R26, un grupo alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 , pudiendo estar cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo y NR27R28;
R10, R11, R16, R17, R18, R19, R21, R22, R26, R27 o R28 representa cada uno, independientemente, hidrógeno, y un grupo alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 ;
R24 y R25 representa cada uno, independientemente, hidrógeno, y un grupo alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 ; o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros que, opcionalmente, contiene heteroátomos o heterogrupos adicionales seleccionados entre nitrógeno, S(O)m u oxígeno;
R9, R12, R15 y R23 representan alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 ;
R13 y R14 se definen como para R6 y R7, respectivamente;
R20 representa un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo u OR23;
m, p, q y r representan cada uno, independientemente, un número entero 0, 1 o 2; y
A representa un grupo arilo C6-C10 o C5-C12 heteroarilo. Véanse los documentos WO2008004948A1, US 8.138.172, y US 8.575.180, cuya divulgación se incorpora por referencia.
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que tiene la estructura de:
Figure imgf000063_0001
en donde R es Me o H.
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que tiene la estructura de:
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que tiene la estructura de Fórmula (XVI):
Figure imgf000065_0002
en donde: R1 es, independientemente, H, -C(O)R3, o un grupo de aminoácidos L o D racémico-C(O)CHNH2R4, en donde R3 es un alquilo sustituido o no sustituido, y R4 es H, o un alquilo sustituido o no sustituido;
R2 es H, O, OR5, o N(R6)2 , en donde R5 es independientemente H o alquilo, y en donde R6 es, independientemente, H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, o, junto con nitrógeno, forma un anillo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y en donde, si R es -OH, al menos uno de los grupos R es un grupo de aminoácidos L o D racémico-C(O)CHNH2R4. Véase el documento US 6.924.271, cuya divulgación se incorpora por referencia en su integridad.
En algunas realizaciones, al menos uno de los grupos R1 es un grupo de aminoácidos L o D racémico-C(O)CHNH2R4, en donde R4 es un alquilo sustituido o no sustituido, y en donde los grupos R1 restantes son H; R2 es Or5 o N(R6)2 , en donde R5 se selecciona independientemente entre H o alquilo, y en donde R es, independientemente, H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, o, junto con nitrógeno, forma un anillo de heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, al menos uno de los grupos R1 es un grupo de aminoácidos L -C(O)CHNH2 R4, en donde R4 es un alquilo sustituido o no sustituido, y en donde los grupos R1 restantes son H; R2 es Or5 o N(R6)2 , en donde R4 es un alquilo sustituido, y en donde R6 es, independientemente, H o alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, al menos uno de los grupos R1 es un grupo de aminoácidos L -C(O)CHNH2R, en donde R4 es -CH(CH3)2, y en donde los grupos R1 restantes son H; y R2 es OH.
En algunas realizaciones, el agonista de TLR7 y/o se selecciona entre el grupo constituido por:
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Ċ
Figure imgf000069_0001
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que tiene la estructura de:
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
en donde:
cada R1 es H, o un alquilo, alquenilo, o alquinilo sustituido o no sustituido, que puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos de O, S o N, o un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R2 es H, OH, SH, halo, o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o no sustituido, que puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos de O, S o N, un -O-(alquilo), -O-(arilo), -O-(heteroarilo), -S-(alquilo), -S-(arilo), -S-(heteroarilo), arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R7 es H, OH o SH, o un alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -O-(alquilo), -O-(arilo), -O-(heteroarilo), -S-(alquilo), -S-(arilo), -S-(heteroarilo), -NH(alquilo), -NR(arilo), -NR(heteroarilo), -NH(R4)(alquilo), -NH(R4)(arilo), o -NH(R4)(heteroarilo) sustituido o no sustituido, en donde R4 es un alquilo sustituido o no sustituido;
X es O o S;
Y es H, halo, OH, OR4, SH, SR4, o un alquilo o arilo sustituido o no sustituido; y
Z es H, halo, OH, OR4, SH o SR4. Véase el documento US 7,576,068, cuya divulgación se incorpora por referencia en su integridad.
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que tiene la estructura de Fórmula (XVIII):
Figure imgf000071_0001
en donde:
Y-Z es -CR4R5-, -CR4R5-CR4R-, -C(O)CR4R5-, -CR4R5C(O)-, -NR8C(O)-, -C(O)NR8-, -CR4R5S(O)2-, o -CR5=CR5-; L1 es -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -S(O)2N(R8)- o un enlace covalente; R1 es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, hete rociclilalquilo o hete rociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido;
X1 es alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, carbociclileno, carbociclileno sustituido, heterociclileno, heterociclileno sustituido, -NR8-, -O-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2- o un enlace;
D es carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, en donde dicho carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido es sustituido con uno o dos -L2-NR6R7; o
D es un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en donde dicho heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno; cada L2 es, independientemente, alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido o un enlace covalente;
cada R3 es, independientemente halógeno, ciano, azido, nitro, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, amino, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -Ch O, -C(O)OR8, -S(O)R8, -S(O)2R8; -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R8, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -S(O)2-NR9R10, -N(R9)S(O)2R8, -N(R9)S(O)2OR10, -OS(O)2NR9R10;
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido, ciano, azido, OR8, -(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2 R8, -C(O)OR8 o C(O)NR9R10; o R4 y R5, tomados junto con el carbono al que están ambos unidos, forman un carbociclo, un carbociclo sustituido, un heterociclo o un heterociclo sustituido; o
R4 y R5, cuando están en el mismo átomo de carbono, tomados junto con el carbono al que están unidos, son -C(O)-o -C(NR8)- o
dos R4 o dos R5 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman junto con los carbonos a los que están unidos, forman un carbociclo, un carbociclo sustituido, un heterociclo o un heterociclo sustituido de 3 a 6 miembros;
R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, o -C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10; o
R6 y R7, tomados junto con el nitrógeno al que están ambos unidos, forman un heterociclo sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, P o S; o
R7, tomado junto con L2, y el N al cual ambos están unidos, forma un heterociclo sustituido o no sustituido de 3 a 8 miembros que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S o P;
R8 es H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclialquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido; y
R9 y R10 son cada uno, independientemente, H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido; o
R9 y R10, tomados junto con el nitrógeno al cual ambos están unidos, forman un heterociclo sustituido o no sustituido; en donde cada alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, heteroalquilo sustituido, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, alquenileno sustituido, alquinileno sustituido, carbociclileno sustituido o heterociclileno sustituido está independientemente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -halógeno, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2 , -N(+)R3, =NR, -C(halógeno)3, -CR(halógeno)2 , -CR2(halógeno), -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2 , =N2 , -N3 , -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)NRR, -OC(=O)OR, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -NRS(=O)2R, -NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(O)(OR)(O)R, -C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -C(=S)OR, -C(=O)SR, - C(=S)SR, -C(=O)NRR, -C(=S)NRR, -C(=NR)NRR y -NRC(=NR)NRR; en donde cada R es, independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterociclilo. Véase el documento US 20100143301 A1, cuya divulgación se incorpora por referencia en su integridad.
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que tiene la estructura de:
Figure imgf000072_0001
en donde:
L1 es -NH- u -O-;
R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido;
cada uno de R4 y R5, independientemente, es H o alquilo C1-C6 , o R4 y R5, tomados juntos con el carbono al que están unidos, es -C(O)-;
X1 es alquileno C1-C6 , heteroalquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6 sustituido;
D es fenilo, bifenilo o piridinilo, estando dicho fenilo, bifenilo o piridinilo sustituido con -L2-NR6R7; o
D es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
n es 0 o 1;
R3 es halógeno, ciano, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, haloalquilo, -C(O)OR6, -C(O)NR9R10 o - CHO;
L2 es alquileno C1-C6 o un enlace covalente;
cada uno de R6 y R7, independientemente, es H, alquilo o heteroarilo; o
R6 y R7, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo sustituido o no sustituido de 4 a 6 miembros que comprende de 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S.
En algunas realizaciones, el resto activador es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que tiene la estructura de:
Figure imgf000072_0002
En algunas realizaciones, el resto activador no incluye los antagonistas de TLR dados a conocer en el documento WO2014012479A1, especialmente Resiquimod (R848) y sus análogos divulgados en el mismo.
C. Conector
En general, el compuesto de la invención comprende un conector que enlaza el resto de acceso y el resto activador, aunque en algún compuesto no hay conector alguno y el resto activador y el resto de acceso están enlazados directamente.
Con “conector” aquí se quiere decir un resto que conecta una primera molécula a una segunda molécula a través de enlaces químicos. En los conectores de la invención, la conexión puede ser cortada para liberar una forma biológicamente activa de la primera y/o la segunda molécula. Un ejemplo preferido de un conector es un resto que comprende un enlace que es estable a pH neutro pero que se escinde fácilmente en condiciones de pH bajo. Ejemplos de conectores particularmente preferidos son restos que comprenden un enlace que es estable a valores de pH entre 7 y 8 pero que se escinde fácilmente a valores de pH entre 4 y 6. Otro ejemplo de conector es un resto que comprende un enlace que se escinde fácilmente en presencia de una enzima. Ejemplos preferidos de tales conectores sensibles a enzimas son péptidos que comprenden una secuencia de reconocimiento para una peptidasa endosómica. Otro ejemplo de conector es un conector sensible al potencial redox que es estable en condiciones de bajo potencial de reducción (por ejemplo, baja concentración de tiol o glutatión) pero se escinde en condiciones de alto potencial de reducción (por ejemplo, alta concentración de tiol o glutatión). Ejemplos preferidos de tales conectores sensibles al potencial redox incluyen disulfuros y sulfenamidas. Ejemplos particularmente preferidos incluyen disulfuros de arilalquilo sustituido en los que el grupo arilo es sustituido con sustituyentes estéricamente demandantes y sustractores o donantes de electrones, para controlar la sensibilidad del enlace disulfuro hacia la reacción con tiol. Otro ejemplo de conector es un resto que comprende un enlace que se escinde fácilmente tras su exposición a la radiación. Ejemplos preferidos de tales conectores sensibles a la radiación son éteres de 2-nitrobencilo que se escinden tras la exposición a la luz. Ejemplos de conectores particularmente preferidos son restos que enmascaran la actividad biológica de una de las dos moléculas unidas hasta que se corta el enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de la invención comprende un conector que se selecciona entre el grupo constituido por un grupo hidracina, un polipéptido, un grupo disulfuro y un grupo tioéter.
Con “grupo hidracina” o “conector de hidracina” o “conector de hidracina autociclizante” aquí se quiere decir un resto conector que, tras un cambio de condición, como un cambio de pH, sufrirá una reacción de ciclación y formará uno o más anillos. El resto de hidracina se convierte en hidrazona cuando se une. Esta unión puede ocurrir, por ejemplo, a través de una reacción con un grupo cetona en el resto L4. Por lo tanto, la expresión conector de hidracina también se puede usar para describir el conector de la presente invención debido a esta conversión a una hidrazona tras la unión.
Con “conector de hidracina de cinco miembros” o “conector de hidracina de 5 miembros” aquí se quiere decir restos moleculares que contienen hidracina que, tras un cambio en condición, como un cambio en el pH, experimentarán una reacción de ciclización y formarán uno o más anillos de 5 miembros. Alternativamente, este conector de cinco miembros puede ser descrito, de forma similar, como un conector de hidracina de cinco miembros o conector de hidracina de 5 miembros.
Con “conector de hidracina de seis miembros” o “conector de hidracina de 6 miembros” aquí se quiere decir restos moleculares que contienen hidracina que, tras un cambio en condición, como un cambio en el pH, experimentarán una reacción de ciclización y formarán uno o más anillos de 6 miembros. Este conector de seis miembros puede ser descrito, de forma similar, como un conector de hidracina de seis miembros o conector de hidracina de 6 miembros.
Con “reacción de ciclización” aquí se quiere decir la ciclización de un péptido, una hidracina, o un conector disulfuro; indica la ciclización de ese conector formando un anillo e inicia la separación del complejo fármaco-ligando. Esta tasa puede ser medida ex situ y se completa cuando se forma al menos el 90%, el 95% o el 100% del producto.
En algunas realizaciones, el compuesto de la presente invención comprende una región conectora entre el resto de acceso y el resto activador, y el conector es escindible por un agente de escisión que está presente en el entorno intracelular (por ejemplo, dentro de un lisosoma o endosoma o caveolas). El conector puede ser, por ejemplo, un conector peptidílico que es escindido por una enzima peptidasa o proteasa intracelular, que incluye, sin limitación, una proteasa lisosómica o endosómica. Normalmente, el conector peptidilo tiene al menos dos aminoácidos de largo o al menos tres aminoácidos de largo. Los agentes de escisión pueden incluir catepsinas B y D y plasmina, siendo sabido que todas ellas hidrolizan derivados de fármacos dipeptídicos, dando lugar a la liberación del fármaco activo dentro de las células diana (véase, por ejemplo, Dubowchik y Walker, 1999, Pharm. Therapeutics 83:67 -123). Los más típicos son los conectores peptidílicos que se pueden escindir mediante enzimas que están presentes en células o tejidos diana. Por ejemplo, se puede utilizar un conector peptidílico que puede ser escindido por la proteasa catepsina-B dependiente de tiol, que se expresa abundantemente en tejido canceroso (por ejemplo, un conector Phe-Leu o Gly-Phe-Leu-Gly). Otros conectores de este tipo se describen, por ejemplo, en la patente estadounidense n° 6.214.345. En algunas realizaciones, el conector peptidílico escindible por una proteasa intracelular es un conector Val-Cit o un conector Phe-Lys (véase, por ejemplo, la patente estadounidense n° 6.214.345, que describe la síntesis de doxorrubicina con el conector Val-Cit) . Una ventaja de usar la liberación proteolítica intracelular del agente terapéutico es que el agente normalmente se atenúa cuando está conjugado y las estabilidades en suero de los conjugados son normalmente altas.
En algunas realizaciones, el conector escindible es sensible al pH, es decir, sensible a la hidrólisis a ciertos valores de pH. Normalmente, el conector sensible al pH es hidrolizable en condiciones ácidas. Por ejemplo, se puede usar un conector lábil a los ácidos que sea hidrolizable en el lisosoma (por ejemplo, una hidrazona, una semicarbazona, una tiosemicarbazona, una amida cis-aconítica, un ortoéster, un acetal, un cetal o similares) (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses nos 5.122.368, 5.824.805, 5.622.929; Dubowchik y Walker, 1999, Pharm. Therapeutics 83: 67-123; Neville et al., 1989, Biol. Chem. 264: 14653-14661). Tales conectores son relativamente estables en condiciones de pH neutro, como las de la sangre, pero son inestables a un pH inferior a 5,5 o 5,0, el pH aproximado del lisosoma. En ciertas realizaciones, el conector hidrolizable es un conector tioéter (tal como, por ejemplo, un tioéter unido al agente terapéutico mediante un enlace acilhidrazona (véase, por ejemplo, la patente estadounidense n° 5.622.929)).
En otras realizaciones adicionales, el conector es escindible en condiciones reductoras (por ejemplo, un conector disulfuro). Se conocen en la técnica diversos conectores disulfuro, incluidos, por ejemplo, los que se pueden formar usando SATA (N-succinimidil-5-acetiltioacetato), SPDP (N-succinimidil-3-(2-piridilditio)propionato), SPDB (N-succinimidil-3-(2-piridilditio)butirato) y SMPT (N-succinimidil-oxicarbonil-alfa-metil-alfa-(2-piridil-ditio)tolueno), SPDB y SMPT (véanse, por ejemplo, Thorpe et al. al., 1987, Cancer Res. 47: 5924-5931; Wawrzynczak et al., In Immunoconjugates: Antibody Conjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer (CW Vogel ed., Oxford U. Press, 1987). Véase también la patente estadounidense n° 4.880.935).
En otras realizaciones específicas adicionales, el conector es un conector de malonato (Johnson et al., 1995, Anticancer Res. 15:1387-93), un conector de maleimidobenzoílo (Lau et al., 1995, Bioorg-Med-Chem. 3 (10):1299-1304) o un análogo de 3'-N-amida (Lau et al., 1995, Bioorg-Med-Chem. 3 (10): 1305-12).
Normalmente, el conector no es sustancialmente sensible al entorno extracelular. Según se usa en la presente memoria, “no sustancialmente sensible al entorno extracelular”, en el contexto de un conector, significa que no más del 20%, normalmente no más del 15%, más normalmente no más del 10%, e incluso más normalmente no más de aproximadamente el 5%, no más de aproximadamente el 3%, o no más de aproximadamente el 1% de los conectores, en una muestra de compuestos de la presente invención, se escinden cuando los compuestos de la presente invención están presentes en un entorno extracelular (por ejemplo, en plasma). Se puede determinar si un conector no es sustancialmente sensible al entorno extracelular, por ejemplo, incubando independientemente con plasma tanto (a) el compuesto de la invención (la “muestra compuesta”) como (b) una cantidad molar igual de anticuerpo no conjugado o agente terapéutico (la “muestra de control”) durante un periodo de tiempo predeterminado (por ejemplo, 2, 4, 8, 16 o 24 horas) y luego comparar la cantidad de anticuerpo o agente terapéutico no conjugado presente en la muestra compuesta con la presente en la muestra de control, medida, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución.
En otras realizaciones no excluyentes entre sí, el conector promueve la internalización celular. En ciertas realizaciones, el conector promueve la internalización celular cuando se conjuga con el resto activador. En otras realizaciones adicionales, el conector promueve la internalización celular cuando se conjuga tanto con el resto de acceso como con el resto activador.
En los documentos WO 2004010957, titulado “Drug Conjugates and Their Use for Treating Cancer, An Autoimmune Disease or an Infectious Disease”, US20120141509A1 y US20120288512A1 se describen diversos conectores que pueden ser usados con las composiciones y los métodos presentes. En ciertas realizaciones, la unidad conectora tiene la siguiente fórmula general:
-Ta-Ww-Yy-
en donde -T- es una unidad extensora; a es 0 o 1; cada -W- es, independientemente, una unidad de aminoácidos; w es, independientemente, un número entero que varía entre 2 y 12; -Y- es una unidad espaciadora; e y es 0, 1 o 2.
La unidad extensora
La unidad extensora (-T-), cuando está presente, une el resto de acceso a una unidad de aminoácidos (-W-). Los grupos funcionales útiles que pueden estar presentes en un resto de acceso, como un anticuerpo, ya sea de forma natural o mediante manipulación química, incluyen, sin limitación, sulfhidrilo, amino, hidroxilo, el grupo hidroxilo anomérico de un carbohidrato y carboxilo. Grupos funcionales adecuados son sulfhidrilo y amino. Los grupos sulfhidrilo se pueden generar mediante la reducción de los enlaces intramoleculares disulfuro de un anticuerpo. Alternativamente, los grupos sulfhidrilo se pueden generar mediante la reacción de un grupo amino de un resto de lisina de un anticuerpo con 2-iminotiolano (reactivo de Traut) u otros reactivos generadores de sulfhidrilo. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo recombinante y está diseñado para transportar una o más lisinas. En otras realizaciones, el anticuerpo recombinante se modifica para transportar grupos sulfhidrilo adicionales, por ejemplo, cisteínas adicionales.
En algunas realizaciones, la unidad extensora forma un enlace con un átomo de azufre del anticuerpo. El átomo de azufre puede derivarse de un grupo sulfhidrilo (-SH) de un anticuerpo reducido (A). Unidades extensoras representativas de estas realizaciones son representadas entre corchetes de Fórmulas (XXa) y (XXb), en donde A-, -W-, -Y-, -D, w e y son según se ha definido anteriormente, y R1 se selecciona entre -alquileno C1-C10-, - carbociclo C3-C8-, -O-(alquilo C1-C8)-, -arileno-, -alquileno C1-C10-arileno-, -arileno-alquileno C1-C10-, -alquileno C1-C10-(carbociclo C3-C8)-, -(carbociclo C3-C8)-alquileno C1-C10-, -heterociclo C3-C8-, -alquileno C1-C10-(heterociclo C3-C8)-, -(heterociclo C3-C8)-alquileno C1-C10-, -(CH2CH2O)r- y -(CH2CH2O)r-CH2-; y r es un número entero que varía entre 1 y 10.
Figure imgf000075_0001
Una unidad extensora ilustrativa es la de Fórmula (XXa) en la que R1 es -(CH2)5-:
Figure imgf000075_0002
Otra unidad extensora ilustrativa es la de Fórmula (XXa) en la que R1 es -(CH2CH2O)r-CH2- y r es 2:
Figure imgf000075_0003
En ciertas realizaciones específicas adicionales, la unidad extensora está unida a la unidad de anticuerpo (A) mediante un enlace disulfuro entre un átomo de azufre de la unidad de anticuerpo y un átomo de azufre de la unidad extensora. Una unidad extensora representativa de esta realización está representada dentro de los corchetes de Fórmula (XXI), en los que R1, A-, -W-, -Y-, -D, w e y son según se ha definido anteriormente.
A-[S-R1-C(O)]-Ww-Yy-D (XXI)
En otras realizaciones específicas, el grupo reactivo del extensor contiene un sitio reactivo que puede ser reactivo para un grupo amino de un anticuerpo. El grupo amino puede ser el de una arginina o una lisina. Sitios reactivos de amina adecuados incluyen, sin limitación, ésteres activados tales como ésteres de succinimida, ésteres de 4-nitrofenilo, ésteres de pentafluorofenilo, anhídridos, cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo, isocianatos e isotiocianatos. Las unidades extensoras representativas de estas realizaciones se representan entre corchetes de Fórmulas (XXIIa) y (XXIIb), en donde R1, A-, -W-, -Y-, -D, w e y son según se ha definido anteriormente;
Figure imgf000076_0001
En otro aspecto adicional, la función reactiva del extensor contiene un sitio reactivo que es reactivo a un grupo carbohidratado modificado que puede estar presente en un anticuerpo. En algunas realizaciones, el anticuerpo se glicosila enzimáticamente para proporcionar un resto carbohidratado. El carbohidrato se puede oxidar levemente con un reactivo como el peryodato de sodio y la unidad carbonilo resultante del carbohidrato oxidado se puede condensar con un extensor que contiene una funcionalidad como una hidrazida, una oxima, una amina reactiva, una hidracina, una tiosemicarbazida, un carboxilato de hidracina y una arilhidrazida, tales como las descritas por Kaneko et al., 1991, Bioconjugate Chem 2:133-41. Las unidades extensoras representativas de esta realización se representan dentro de los corchetes de Fórmulas (XXIIIa) - (XXIIIc), en donde R1, A-, -W-, -Y-, -D, w e y son según se ha definido anteriormente.
Figure imgf000076_0003
La unidad de aminoácidos
La unidad de aminoácidos (-W-) enlaza la unidad extensora (-T-) a la unidad espaciadora (-Y-) si la unidad espaciadora está presente, y enlaza la unidad extensora al agente citotóxico o citostático (resto activador; D) si la unidad espaciadora está ausente. -Ww- es una unidad dipeptídica, tripeptídica, tetrapeptídica, pentapeptídica, hexapeptídica, heptapeptídica, octapeptídica, nonapeptídica, decapeptídica, undecapeptídica o dodecapeptídica. Cada unidad -W-, independientemente, tiene la fórmula denotada a continuación entre corchetes, y w es un número entero que varía entre 2 y 12:
Figure imgf000076_0002
en donde R2 es hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, bencilo, p-hidroxibencilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2SCH3 , -CH2CONH2 , -CH2COOH, -CH2CH2CONH2 , -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO, -(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2 , 2-piridilmetil-, 3-piridilmetil-, 4-piridilmetil-, fenilo, ciclohexilo,
Figure imgf000077_0001
La unidad de aminoácidos de la unidad conectora puede ser escindida enzimaticamente por una enzima, incluyendo, sin limitación, una proteasa asociada a un tumor para liberar el resto activador (-D), que es protonado in vivo tras la liberación para proporcionar una molécula activadora (D).
Mediante las Fórmulas (XXIVa)-(XXIVc) se representan unidades Ww ilustrativas:
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000078_0003
Figure imgf000078_0001
en donde R3, R4 y R5 son como sigue:
R3 R4 R5
Bencilo bencilo (CH2)4NH2;
Isopropilo bencilo (CH2)4NH2; y
H bencilo (CH2)4NH2;
Figure imgf000078_0002
en donde R3, R4, R5 y R6 son como sigue:
R3 R4 R5 R6
H Bencilo isobutilo H; e
metilo Isobutilo metilo isobutilo.
Unidades de aminoácidos adecuadas incluyen, sin limitación, unidades de Fórmula (XXIVa), en las que: R3 es bencilo y R4 es -(CH2)4NH2; R3 es isopropilo y R4 es -(CH2)4NH2; o R3 es isopropilo y R4 es -(CH2)3NHCONH2. Otra unidad de aminoácidos adecuada es una unidad de Fórmula (xXIVb), en la que: R3 es bencilo, R4 es bencilo, y R5 es -(CH2)4NH2. Pueden diseñarse y optimizarse unidades -Ww- en su selectividad hacia la escisión enzimática por una proteasa particular asociada a tumores. Las unidades -Ww- adecuadas son aquellas cuya escisión es catalizada por las proteasas catepsina B, C y D, y plasmina.
En algunas realizaciones, -Ww- es una unidad dipeptídica, tripeptídica o tetrapeptídica.
Cuando R2, R3, R4, R5 o R6 es distinto de hidrógeno, el átomo de carbono al cual está unido R2, R3, R4, R5 o R6 es quiral. Cada átomo de carbono al cual está unido R2, R3, R4, R5 o R6 está, independientemente, en la configuración (S) o (R).
En algunas realizaciones, la unidad de aminoácidos es un dipéptido fenilalanina-lisina (conector Phe-Lys o FK). En algunas realizaciones, la unidad de aminoácidos es un dipéptido valina-citrulina (conector Val-Cit o VC). En algunas realizaciones, la unidad de aminoácidos es ácido 5-aminovalérico, homo fenilalanina lisina, tetraisoquinolinacarboxilato lisina, ciclohexilalanina lisina, ácido isonepecótico lisina, beta-alanina lisina, glicina serina valina glutamina o ácido isonepecótico.
La unidad de aminoácidos puede comprender aminoácidos. En otras realizaciones, la unidad de aminoácidos puede comprender aminoácidos no naturales.
La unidad espadadora
La unidad espadadora (-Y-), cuando está presente, une una unidad de aminoácidos a la unidad de fármaco. Las unidades espaciadoras son de dos tipos generales: autoinmolativo y no autoinmolativo. Una unidad espaciadora no autoinmolativa es aquella en la que parte o la totalidad de la unidad espaciadora permanece unida a la unidad del resto activador después de la escisión enzimática de una unidad de aminoácidos del conjugado TM-conector-AM o el compuesto fármaco-conector. Ejemplos de una unidad espaciadora no autoinmolativa incluyen, sin limitación, una unidad espaciadora (glicina-glicina) y una unidad espaciadora de glicina. Cuando un conjugado TM-conector-AM que contiene una unidad espaciadora glicina-glicina o una unidad espaciadora de glicina se somete a escisión enzimática a través de una proteasa asociada a células tumorales, una proteasa asociada a células cancerosas o una proteasa asociada a linfocitos, un resto de glicina-glicina-fármaco o un resto de glicina-fármaco se escinde de A-T-Ww-. Para liberar el AM, debería tener lugar una reacción de hidrólisis independiente dentro de la célula diana para escindir el enlace de la unidad glicina-fármaco.
En una realización típica, -Yy- es un éter p-aminobencílico que puede ser sustituido con Qm, donde Q es -alquilo C1-C8, -alcoxi C1-C8, -halógeno, -nitro o -ciano; y m es un número entero que varía entre 0 y 4.
En algunas realizaciones, una unidad espaciadora no autoinmolativa (-Y-) es -Gly-Gly-.
En algunas realizaciones, una unidad espaciadora no autoinmolativa (-Y-) es -Gly-.
En una realización, el compuesto AM-conector o un conjugado TM-conector-AM carece de una unidad espaciadora (y=0).
Alternativamente, un conjugado TM-conector-AM que contiene una unidad espaciadora autoinmolativa puede liberar el AM (D) sin la necesidad de una etapa separada de hidrólisis. En estas realizaciones, -Y- es una unidad de alcohol p-aminobencílico (PAB) que está enlazada a -Ww- a través del átomo de nitrógeno del grupo PAB, y conectada directamente a -D a través de un carbonato, un carbamato o un grupo de éter.
Otros ejemplos de espaciadores autoinmolativos incluyen, sin limitación, compuestos aromáticos que son electrónicamente equivalentes al grupo PAB tal como los derivados de 2-aminoimidazol-5-metanol (para ejemplos, véase Hay et al., 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett.9:2237) y orto o para-aminobencilacetales. Pueden usarse espaciadores que experimentan una ciclización fácil tras la hidrólisis de los enlaces amida, tales como amidas de ácido 4-aminobutírico sustituidas y no sustituidas (Rodrigues et al., 1995, Chemistry Biology 2:223), sistemas de anillos biciclo[2.2.1] y biciclo[2.2.2] debidamente sustituidos (Storm et al., 1972, J. Amer. Chem. Soc. 94:5815) y amidas de ácido 2-aminofenilpropiónico (Amsberry et al., 1990, J. Org. Chem. 55:5867). La eliminación de fármacos que contienen aminas que están sustituidas en la posición a de la glicina (Kingsbury, et al., 1984, J. Med. Chem. 27:1447) también es ejemplo de estrategias de espaciador autoinmolativo que pueden aplicarse a los conjugados TM-conector-AM.
En una realización alternativa, la unidad espaciadora es una unidad de bis(hidroximetil)estireno (BHMS) ramificado, que puede ser usada para incorporar restos.
Las unidades espaciadoras típicas (-Yy-) están representadas por las Fórmulas (XXVa)-(XXVc):
Figure imgf000079_0001
en donde Q es alquilo C1-C8 , alcoxi C1-C8, halógeno, nitro o ciano; y m es un número entero que varía entre 0 y 4;
Figure imgf000079_0002
En algunas realizaciones, el conector es escindible enzimáticamente. En algunas realizaciones, el conector no es escindible enzimáticamente.
En algunas realizaciones, el conector es presentado por la siguiente estructura de Fórmula (III):
Figure imgf000080_0001
Uii;
m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, cada b, independientemente, es 0 o 1, y D está representado independientemente por la estructura de Fórmula (IV):
Figure imgf000080_0002
en donde cada i, independientemente, es 0 o 1;
cada j, independientemente, es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
cada A, independientemente, es S, O o N-Ra, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alcoxi;
cada B, independientemente, es alquilo, alquenilo, --O-alquil--, --alquil-O--, --S-alquil--, --alquil-S--, arilo, heteroarilo, heterociclilo o péptido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, --alquil-arilo, --alquil-heteroarilo, --alquilheterociclilo, --O-R4, --O-alquil-R4, --C(O)-R4, --C(O)-O-R4, -S-R4 , --S(O)2-R4, --NHR4 , --NH-alquil-R4, halógeno, --Cn , --NO2 y -SH, en donde R4 es alquilo, alquenilo, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo.
En algunas realizaciones, el conector es presentado por las siguientes estructuras de Fórmulas (V)-(VII):
Figure imgf000080_0003
A, B, i y j están definidos más arriba.
En algunas realizaciones, el conector se selecciona entre S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, -Gly-Phe-Leu-Gly-, -Ala-Leu-Ala-Leu-, -Phe-Arg-, -Phe-Lys-, -Val-Lys-, -Val-Ala- o Val-Cit-, en donde S1-S7 están representadas por las estructuras siguientes:
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
en donde cada m está, independientemente, entre 1 y 20. Preferiblemente m es 1 a 3, 1 a 5, 1 a 10, o 2 a 5.
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), en donde TM es un anticuerpo anti-PD-L1 ; L se selecciona entre S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, -Gly-Phe-Leu-Gly-, -Ala-Leu-Ala-Leu-, - Phe-Arg-, -Phe-Lys-, -Val-Lys-, -Val-Ala- o Val-Cit-; AM es un compuesto de Fórmula (II). En una realización, TM es MPDL3280A, MEDI-4736, BMS-936559 o MSB0010718C, AM es un compuesto seleccionado de la Tabla 1, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector. También en una realización, TM es MPDL3280A, MEDI-4736, BMS-936559 o MSB0010718C; L es S1, S2 o S3; AM es un compuesto seleccionado de la Tabla 1, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector. También en una realización, TM es cetuximab; L es S1, S2 o S3; AM es Resiquimod o Imiquimod, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), en donde TM es un anticuerpo anti-PD-1; L se selecciona entre S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, -Gly-Phe-Leu-Gly-, -Ala-Leu-Ala-Leu-, -Phe-Arg-, -Phe-Lys-, -Val-Lys-, -Val-Ala- o Val-Cit-; AM es un compuesto de Fórmula (II). En una realización, TM es MK-3475, AMP-514, AM-224, BMS-936558 o CT-011, AM es un compuesto seleccionado de la Tabla 1, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector. También en una realización, TM es MK-3475, AMP-514, AM-224, BMS-936558 o CT-011; L es S1, S2 o S3; AM es un compuesto seleccionado de la Tabla 1, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector. También en una realización, TM es cetuximab; L es S1, S2 o S3; AM es Resiquimod o Imiquimod, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene las estructuras de Fórmulas A-C:
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II) es Resiquimod o Imiquimod, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector.
En algunas realizaciones, el antagonista de eje PD-L/PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1 seleccionado del grupo constituido por: YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, BMS-936559 y MSB0010718C.
En algunas realizaciones, el antagonista de eje PD-L/PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1 seleccionado del grupo constituido por: YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, BMS-936559 y MSB0010718C; el compuesto de Fórmula (II) se selecciona entre los compuestos de la Tabla 1, incluyendo: 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1-(2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-amino-2-(etoximetil)-a,a-di-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 1 -(4-amino-2-etilaminometilimidazo-[4,5-c]quinolin-1 -il)-2-metilpropan-2-ol, N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)butil]metanosulfonamida, 4-amino-2-etoximetil-aa-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 4-amino-aa-dimetil-2-metoxietil-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 1 -{2-[3-(benciloxi)propoxi]etil}-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-[4-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1 -il)butil]-n'-butilurea, N1-[2-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5] naftiridin-1 -il)etil]-2-amino-4-metilpentanamida, N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etoxiletil)-n'-fenilurea, 1 -(2-amino-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1-{4-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]butil}-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina,N-(2-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etoxiletil)-n'-ciclohexilurea, N-{3-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]propil}-n'-(3-cianofenil)tiourea, N-[3-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-2,2-dimetilpropil]benzamida, 2-butil-1 -[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-1,1-dimetiletil}-2-etoxiacetamida, 1 -[4-amino-2-etoximetil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, 1 -[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, N-{3-[4-amino-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida, 1 -[4-amino-7-(5-hidroximetilpiridin-3-il)-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, 3-[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]propano-1,2-diol, 1 -[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-1,1-dimetiletil]-3-propilurea, 1 -[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1,1-dimetiletil]-3-ciclopentilurea, 1-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-2-(etoximetil)-7-(4-hidroximetilfenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-[4-amino-2-etoximetil-1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]-N-metoxi-N-metilbenzamida, 2-etoximetil-N1-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1,4-diamina, 1 -[4-amino-2-etil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)butil]metanosulfonamida o N-[4-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-n'-ciclohexilurea, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector.
En algunas realizaciones, el antagonista de eje anti-PD-L/PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 seleccionado del grupo constituido por: MK-3475, AMP-514, AMP-224, BMS-936558 y CT-011.
En algunas realizaciones, el antagonista de eje PD-L/PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 seleccionado del grupo constituido por: MK-3475, AMP-514, AMP-224, BMS-936558 y CT-011; el compuesto de Fórmula (II) se selecciona entre los compuestos de la Tabla 1, incluyendo: 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-amino-2-(etoximetil)-a,a-di-metil-1 H-imidazo [4,5-c]quinolin-1 -etanol. 1 -(4-amino-2-etilaminometilimidazo-[4,5-c]quinolin-1 -il)-2-metilpropan-2-ol, N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)butil]metanosulfonamida, 4-amino-2-etoximetil-aa-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 4-amino-aa-dimetil-2-metoxietil-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 1 -{2-[3-(benciloxi)propoxi]etil}-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-[4-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1 -il)butil]-n'-butilurea, N1-[2-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5] naftiridin-1 -il)etil]-2-amino-4-metilpentanamida, N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etoxi}etil)-n'-fenilurea, 1 -(2-amino-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1 -{4-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]butil}-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-(2-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etoxi}etil)-n'-ciclohexilurea, N-{3-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]propil}-n'-(3-cianofenil)tiourea,N-[3-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2,2-dimetilpropil]benzamida, 2-butil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina,N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-1,1-dimetiletil}-2-etoxiacetamida, 1 -[4-amino-2-etoximetil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, 1 -[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, N-{3-[4-amino-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida, 1 -[4-amino-7-(5-hidroximetilpiridin-3-il)-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, 3-[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]propano-1,2-diol, 1 -[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-1,1-dimetiletil]-3-propilurea, 1 -[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-1,1-dimetiletil]-3-ciclopentilurea, 1 -[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-2-(etoximetil)-7-(4-hidroximetilfenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-[4-amino-2-etoximetil-1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]-N-metoxi-N-metilbenzamida, 2-etoximetil-N1-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1,4-diamina, 1 -[4-amino-2-etil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)butil]metanosulfonamida o N-[4-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1-il)butil]-n'-ciclohexilurea, en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector.
Preparación de los compuestos
En general, el resto activador representado por las estructuras de Fórmula (II) puede ser creado usando los procedimientos sintéticos esbozados a continuación. En la etapa (1), se hace reaccionar una 4-cloro-3-nitroquinolina de Fórmula A con una amina de Fórmula R1NH2 para proporcionar una 3-nitroquinolin-4-amina de Fórmula B. En la etapa 2, se reduce la 3-nitroquinolin-4-amina de Fórmula B para proporcionar una quinoína-3-4-diamina de Fórmula C. En la etapa 3, se hace reaccionar a la quinoína-3-4-diamina de Fórmula C con un ácido carboxílico o un equivalente del mismo para proporcionar una 1 H-imidazo[4,5c]quinolina de Fórmula D.
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Alternativamente, los compuestos de Fórmula (II) pueden ser preparados según los métodos sintéticos descritos en los documentos US6.331.539B1, US6.451.810B1, US7.157.452 y US7.301.027B2.
En otro aspecto, los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser preparados usando un conector para conectar tanto con un resto de acceso como con un resto activador. El conector usa sus sitios reactivos para unirse a los restos de acceso y activación. En algunas realizaciones, la unión se realiza mediante la formación de enlaces covalentes entre el conector y los restos de acceso y activación. En algunas realizaciones, los sitios reactivos son grupos nucleófilos. En algunas realizaciones, los sitios reactivos son grupos electrófilos. Grupos nucleófilos útiles en un conector incluyen, sin limitación, hidrazida, oxima, amino, hidracina, tiosemicarbazona, carboxilato de hidracina y grupos arilhidrazida. Entre los grupos electrófilos útiles se incluyen, sin limitación, los grupos maleimida, carbonato y haloacetamida.
Formulaciones farmacéuticas y administración
La presente invención versa, además, sobre una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos descritos en la presente memoria que incluyen vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como sales de adición o hidratos de los mismos, pueden ser administrados a un paciente usando una amplia variedad de vías o modos de administración. Vías de administración adecuadas incluyen, la inhalación, la administración transdérmica, oral, rectal, transmucosa, intestinal y parenteral, incluyendo las inyecciones intramusculares, subcutáneas e intravenosas. Preferiblemente, los compuestos de la invención que comprenden un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo como resto de acceso son administrados parenteralmente, más preferiblemente de forma intravenosa.
Según se usan en la presente memoria, se pretende que los términos “administrar” o “administración” abarquen todos los medios para la administración directa e indirecta de un compuesto a su sitio previsto de acción.
Los compuestos descritos en la presente memoria, o las sales y/o los hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser administrados individualmente, en combinación con otros compuestos de la invención y/o en cócteles combinación con otros agentes terapéuticos. Por supuesto, la elección de agentes terapéuticos que pueden coadministrarse con los compuestos de la invención dependerá, en parte, de la afección que se esté tratando.
Por ejemplo, cuando se administren a pacientes que padecen una enfermedad causada por un organismo que depende de un autoinductor, los compuestos de la invención pueden ser administrados en cócteles que contienen agentes usados para tratar el dolor, la infección y otros síntomas y efectos secundarios comúnmente asociados con la enfermedad. Tales agentes incluyen, por ejemplo, analgésicos, antibióticos, etc.
Cuando son administrados a un paciente sometido a un tratamiento contra el cáncer, los compuestos pueden ser administrados en cócteles que contienen agentes anticancerosos y/o agentes potenciadores suplementarios. Los compuestos también pueden ser administrados en cócteles que contienen agentes que tratan los efectos secundarios de la radioterapia, tales como antieméticos, protectores de la radiación, etc.
Agentes potenciadores suplementarios que pueden coadministrarse con los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, fármacos antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, desipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina, doxepina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina y maprotilina); fármacos no tricíclicos y antidepresivos (por ejemplo, sertralina, trazodona y citalopram); antagonistas de Ca+2 (por ejemplo, verapamilo, nifedipina, nitrendipina y caroverina); anfotericina; análogos de triparanol (por ejemplo, tamoxifeno); fármacos antiarrítmicos (por ejemplo, quinidina); fármacos antihipertensivos (por ejemplo, reserpina); reductores de tiol (por ejemplo, butionina y sulfoximina); y leucovorina de calcio.
El o los compuestos activos de la invención son administrados por sí solos o en forma de una composición farmacéutica, estando el o los compuestos activos mezclados con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas para su uso según la presente invención son normalmente formuladas de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los compuestos activos formando preparación que pueden ser usadas farmacéuticamente. La debida formulación depende de la vía de administración elegida.
Para la administración transmucosa, se usan en la formulación penetrantes apropiados a la barrera que ha de ser penetrada. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando el o los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten que los compuestos de la invención sean formulados como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas y suspensiones para ingestión oral por un paciente que ha de ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener como excipiente sólido, opcionalmente triturando una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, materiales de carga tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, fécula de patata, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.
Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Con este fin, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
Preparaciones farmacéuticas que pueden ser usadas oralmente incluyen cápsulas de ajuste rápido hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste rápido pueden contener los ingredientes activos mezclados con materiales de carga como lactosa, aglutinantes como almidones, lubricantes y/o como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden agregar estabilizantes. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosis adecuadas para tal administración.
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Para la administración por inhalación, los compuestos para su uso según la presente invención se administran convenientemente en forma de pulverización de aerosol desde paquetes presurizados o nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, como lactosa o almidón.
Los compuestos pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección; por ejemplo, mediante inyección en bolo o perfusión continua. La inyección es un método de administración preferido para las composiciones de la presente invención. Las formulaciones inyectables pueden presentarse en forma de dosis unitaria —por ejemplo, en ampollas— o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como suspensiones, estabilizantes y/o se pueden añadir agentes dispersantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico, o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.
Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, como carboximetil celulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas. Para la inyección, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles, como la solución de Hanks, la solución de Ringer o tampón salino fisiológico.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado —por ejemplo, agua estéril sin pirógenos— antes de su uso.
Los compuestos también se pueden formular, por ejemplo, en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención que contienen bases de supositorio convencionales, como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación o administración transcutánea (por ejemplo, subcutánea o intramuscular), inyección intramuscular o un parche transdérmico. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles; por ejemplo, como una sal poco soluble.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes en fase sólida o de gel adecuados. Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, azúcares diversos, almidones, derivados de la celulosa, gelatina y polímeros como polietilenglicoles.
Una composición farmacéutica preferida es una composición formulada para su inyección, tal como una inyección intravenosa, e incluye de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente el 100% en peso del compuesto de la presente invención, con respecto al 100% de peso de la composición farmacéutica total. El conjugado fármaco-ligando puede ser un conjugado anticuerpo-citotoxina en donde el anticuerpo ha sido seleccionado para atacar un cáncer particular como diana.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención comprende, además, un agente terapéutico adicional.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente anticanceroso.
En algunas realizaciones, el agente anticanceroso adicional se selecciona entre un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I y II, un agente alquilante, un inhibidor de microtúbulos, un agente antiandrógeno, un modulador de GNRh o mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico.
Con “agente quimioterapéutico” aquí se quiere decir un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Ejemplos son, sin limitación,: Gemcitabina, Irinotecán, Doxorrubicina, 5-Fluorouracilo, arabinósido de citosina (“Ara-C”), Ciclofosfamida, Tiotepa, Busulfán, Citoxín, TAXOL, Metotrexato, Cisplatino, Melfalán, Vinblastina y Carboplatino.
En algunas realizaciones, el segundo agente quimioterapéutico se selecciona entre el grupo constituido por tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol, exemestano, letrozol, imatanib, paclitaxel, ciclofosfamida, lovastatina, minosina, gemcitabina, citarabina, 5-fluorouracilo, metotrexato, docetaxel, goserelina, vincristina, vinblastina, nocodazol, tenipósido, etopósido, gemcitabina, epotilona, vinorelbina, camptotecina, daunorrubicina, actinomicina D, mitoxantrona, acridina, doxorrubicina, epirrubicina o idarrubicina.
Equipos
En otro aspecto, la presente invención proporciona equipos que contienen uno o más de los compuestos o las composiciones de la invención e instrucciones para el uso del compuesto o de la composición. En una realización ejemplar, la invención proporciona un equipo para conjugar un brazo conector de la invención con otra molécula. El equipo incluye el conector e instrucciones para unir el conector a un grupo funcional particular. El equipo también puede incluir uno o más de un fármaco citotóxico, un agente de acceso, una marca detectable, sales o tampones farmacéuticos. El equipo también puede incluir un recipiente y, opcionalmente, uno o más de una ampolla, un tubo de ensayo, un matraz, un frasco, una botella o una jeringa. Otros formatos para los equipos resultarán evidentes para los expertos en la técnica y se encuentran dentro del alcanza de la presente invención.
Uso médico
Los compuestos de la presente invención comprenden un anticuerpo anti-PD-Li, un conector y un resto activador representado por la Fórmula (II) y que son agonistas de TLR7/8. En el estado de la técnica anterior, únicamente se exploraron algunas clases químicas importantes de agentes citotóxicos en el contexto de conjugados anticuerpofármaco. Eran de dos tipos: agentes que dañaban el ADN y disruptores de microtúbulos. La presente invención proporciona una nueva clase de agente citotóxico químico en el contexto de conjugados de anticuerpo-fármacoagonistas de TLR7/8 que modulan la respuesta inmunitaria, posteriormente activan las células dendríticas y asesinas naturales y promueven actividades antitumorales. Se ha descubierto con sorpresa que los compuestos de la presente invención presentan actividades antitumorales superiores. En un tratamiento típico con los compuestos de la presente invención, la parte del anticuerpo que actúa como un misil administra la parte del agente citotóxico a las células del tumor/cáncer que expresan PD-L1, actuando la parte del agente citotóxico contra las células del tumor/cáncer directa o indirectamente. Tal tratamiento se beneficia de un perfil reducido de efectos secundarios tóxicos y de un perfil farmacocinético mejorado. Además, la lenta liberación del agente (fármaco) citotóxico a partir del anticuerpo que lo transporta da lugar a niveles intratumorales elevados sostenidos y a concentraciones menores del agente citotóxico activo en el plasma.
En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método de inhibición de la proliferación de células tumorales/cancerosas que expresan PD-L1 que comprende administrar a dichas células tumorales los compuestos de la presente invención. En algunas realizaciones, el tumor puede ser metástasis o no metástasis.
Con “cáncer” o “tumor” aquí se quiere decir la condición patológica en seres humanos que se caracteriza por una proliferación celular no regulada. Ejemplos incluyen, sin limitación: carcinoma, linfoma, blastoma y leucemia. Ejemplos más particulares de cánceres incluyen, sin limitación: de pulmón (microcelular y no microcelular), de mama, de próstata, tumor carcinoide, de vejiga, gástrico, pancreático, hepático (hepatocelular), hepatoblastoma, colorrectal, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, de esófago, de ovarios, de útero, del endometrio, mesotelioma, melanoma, sarcoma, osteosarcoma, liposarcoma, de tiroides, tumor desmoide, leucemia mielocítica aguda (LMA) y leucemia mielocítica crónica (LMC).
Con “inhibir” o “tratar” o “tratamiento” aquí se quiere decir la reducción, el tratamiento terapéutico y el tratamiento profiláctico o preventivo, siendo el objetivo reducir o prevenir el trastorno o afección patológico en cuestión. En un ejemplo, tras la administración de un compuesto de la presente invención, un paciente con cáncer puede experimentar una reducción en el tamaño del tumor. “Tratamiento” o “tratar” incluye (1) inhibir una enfermedad en un sujeto que experimenta o presenta la patología o síntomas de la enfermedad, (2) mejorar una enfermedad en un sujeto que experimenta o presenta la patología o los síntomas de la enfermedad, y/o (3) efectuar cualquier disminución medible de una enfermedad en un sujeto o paciente que esté experimentando o mostrando la patología o los síntomas de la enfermedad. En la medida en que un compuesto de la presente invención pueda prevenir el crecimiento y/o destruir las células cancerosas, puede ser citostático y/o citotóxico.
Con “cantidad terapéuticamente eficaz” aquí se quiere decir una cantidad de un compuesto proporcionado en este documento eficaz para “tratar” un trastorno en un sujeto o un mamífero. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco puede reducir el número de células cancerosas, reducir el tamaño del tumor, inhibir la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos, inhibir la metástasis del tumor, inhibir el crecimiento tumoral hasta cierto punto y/o aliviar uno o más de los síntomas asociados con el cáncer hasta cierto punto.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un tumor/cáncer que expresa PD-L1 en un sujeto que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención. En algunas realizaciones, el tumor o cáncer puede estar en cualquier fase; por ejemplo, temprana o avanzada, tal como un tumor o cáncer en fase I, II, III, IV o V. En algunas realizaciones, el tumor o el cáncer puede ser metastásico o no metastásico. En el contexto de la metástasis, los métodos de la presente invención pueden reducir o inhibir la metástasis de un tumor primario o cáncer a otros sitios, o la formación o establecimiento de tumores o cánceres metastásicos en otros sitios distales del tumor primario o de la terapia del cáncer. Así, los métodos de la presente invención incluyen, entre otras cosas, 1) reducir o inhibir el crecimiento, la proliferación, la movilidad o la invasividad de las células tumorales o cancerosas que desarrollan metástasis o lo hacen potencialmente (por ejemplo, células tumorales diseminadas, DTC); 2) reducir o inhibir la formación o el establecimiento de metástasis que surgen de un tumor o cáncer primario a uno o más otros sitios, ubicaciones o regiones distintas del tumor o cáncer primario; 3) reducir o inhibir el crecimiento o la proliferación de una metástasis en uno o más sitios, ubicaciones o regiones adicionales distintas del tumor o cáncer primario después de que se haya formado o establecido una metástasis; y 4) reducir o inhibir la formación o el establecimiento de metástasis adicionales después de que se haya formado o establecido la metástasis.
En algunas realizaciones, el tumor o cáncer es una masa celular sólida o líquida. Un tumor “sólido” se refiere a un cáncer, una neoplasia o una metástasis que normalmente se agrega y forma una masa. Ejemplos específicos no limitantes incluyen tumores/cánceres de mama, de ovario, de útero, del cuello de la matriz, de estómago, de pulmón, del estómago, del colon, de la vejiga, gliales y del endometrio, etc. Un “tumor líquido” se refiere a una neoplasia que es de naturaleza dispersa o difusa, ya que normalmente no forma una masa sólida. Ejemplos particulares incluyen neoplasia del sistema reticuloendotelial o hematopoyético, tales como linfomas, mielomas y leucemias. Ejemplos no limitantes de leucemias incluyen el mieloma linfoblástico, mioblástico y múltiple agudo y crónico. Normalmente, estas enfermedades surgen de leucemias agudas poco diferenciadas; por ejemplo, la leucemia eritroblástica y la leucemia megacarioblástica aguda. Trastornos mieloides específicos incluyen, sin limitación, la leucemia promieloide aguda (LMPA), la leucemia mielógena aguda (LMA) y la leucemia mielógena crónica (LMC). Las neoplasias malignas linfoides incluyen, sin limitación, la leucemia linfoblástica aguda (LLA), que incluye LLA de linaje B (LLA B) y LLA de linaje T (LLA T), la leucemia linfocítica crónica (LLC), la leucemia prolinfocítica (LPL), la leucemia de células pilosas (LCP) y la macroglobulinemia de Waldenstrom (MW). Linfomas malignos específicos incluyen, linfoma no de Hodgkin y variantes, linfomas de linfocitos T periféricas, leucemia/linfoma de linfocitos T adultos (LTA), linfoma cutáneo de células T (LCCT), leucemia linfocítica granular grande (LGG), enfermedad de Hodgkin y enfermedad de Reed-Sternberg.
En algunas realizaciones, los métodos de la presente invención pueden ser puestos en práctica con otros tratamientos u otras terapias (por ejemplo, resección quirúrgica, radioterapia, radioterapia ionizante o química, quimioterapia, inmunoterapia, terapia térmica (hipertermia) local o regional, o vacunación). Tales tratamientos o terapias adicionales pueden administrarse antes, sustancialmente al mismo tiempo (por separado o mezcladas) o después de la administración de los compuestos de la presente invención.
En algunas realizaciones, los métodos de la presente invención comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente anticanceroso/antitumoral. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I y II, un agente alquilante, un inhibidor de microtúbulos, un agente antiandrógeno, un modulador de GNRh o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona entre el grupo constituido por tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol, exemestano, letrozol, imatanib, paclitaxel, ciclofosfamida, lovastatina, minosina, gemcitabina, citarabina, 5-fluorouracilo, metotrexato, docetaxel, goserelina, vincristina, vinblastina, nocodazol, tenipósido, etopósido, gemcitabina, epotilona, vinorelbina, camptotecina, daunorrubicina, actinomicina D, mitoxantrona, acridina, doxorrubicina, epirrubicina o idarrubicina.
La administración “en combinación con” uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye la administración simultánea (concurrente) y consecutiva en cualquier orden. Según se usa en la presente memoria, la expresión “combinación farmacéutica” se refiere a un producto obtenido de mezclar o combinar ingredientes activos, e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. La expresión “combinación fija” significa que los ingredientes activos —por ejemplo, un compuesto de Fórmula (1) y un coagente— son ambos administrados a un paciente simultáneamente en forma de una sola entidad o dosis. La expresión “combinación no fija” significa que los ingredientes activos —por ejemplo, un compuesto de Fórmula (1) y un coagente— son ambos administrados a un paciente como entidades separadas, ya sea simultánea, concurrente o secuencialmente sin ningún límite temporal específico, proporcionando tal administración niveles terapéuticamente eficaces de los ingredientes activos en el cuerpo del paciente. Esto también se aplica a una terapia de cóctel; por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
Dosis eficaces
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso con la presente invención incluyen composiciones en las que el ingrediente activo está contenido en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, en una cantidad eficaz para lograr su fin previsto. La cantidad real efectiva para una aplicación particular dependerá, interalia, de la afección que se vaya a tratar. La determinación de una cantidad efectiva está perfectamente dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente en vista de la divulgación detallada de la presente memoria.
Para cualquier compuesto descrito en la presente memoria, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada inicialmente a partir de ensayos de cultivos de células. Las concentraciones diana en plasma serán las concentraciones del compuesto o de los compuestos activos que sean capaces de inhibir el crecimiento o la división de las células. En realizaciones preferidas, la actividad celular es inhibida al menos un 25%. En la actualidad se prefieren las concentraciones diana en plasma del compuesto o de los compuestos activos que son capaces de inducir una inhibición de al menos aproximadamente 30%, 50%, 75%, o incluso 90% o mayor. El porcentaje de inhibición de la actividad celular en el paciente puede ser monitorizado para evaluar la idoneidad de la concentración alcanzada del fármaco en plasma, y la dosis se puede ajustar hacia al alza o a la baja para lograr el porcentaje de inhibición deseado.
Como es bien sabido en la técnica, las cantidades terapéuticamente eficaces para su uso en seres humanos también pueden determinarse a partir de modelos animales. Por ejemplo, se puede formular una dosis para seres humanos para lograr una concentración en circulación que se haya descubierto que es eficaz en animales. La dosificación en seres humanos puede ajustarse monitorizando la inhibición celular y ajustando la dosificación al alza o a la baja, según se ha descrito anteriormente.
También puede determinarse una dosis terapéuticamente eficaz a partir de datos humanos para compuestos que se sepa que presentan actividades farmacológicas similares. La dosis aplicada puede ser ajustada en función de la biodisponibilidad y la potencia relativas del compuesto administrado con respecto al compuesto conocido.
Ajustar la dosis para lograr la máxima eficacia en seres humanos en función de los métodos descritos anteriormente y de otros métodos bien conocidos en la técnica está dentro de la capacidad de la persona con un dominio normal de la técnica.
En el caso de una administración local, la concentración sistémica en circulación del compuesto administrado no será de particular importancia. En tales casos, el compuesto es administrado para lograr una concentración en el área local efectiva para lograr el resultado previsto.
Para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con una proliferación celular anormal, se prefiere una concentración en circulación del compuesto administrado de aproximadamente 0,001 pM a 20 pM, prefiriéndose de aproximadamente 0,01 pM a 5 pM.
Normalmente, las dosis al paciente para la administración oral de los compuestos descritos en la presente memoria varían entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 10.000 mg/día, más normalmente entre aproximadamente 10 mg/día y aproximadamente 1.000 mg/día, siendo lo más normal que varíen entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 500 mg/día. Dicho en términos de peso corporal del paciente, las dosis normales varían entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 150 mg/kg/día, más normalmente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 15 mg/kg/día, siendo lo más normal que varíen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 mg/kg/día, por ejemplo 5 mg/kg/día o 3 mg/kg/día.
En al menos algunas realizaciones, las dosis al paciente que retardan o inhiben el crecimiento tumoral pueden ser de 1 pmol/kg/día o menos. Por ejemplo, las dosis al paciente pueden ser de 0,9, 0,6, 0,5, 0,45, 0,3, 0,2, 0,15 o 0,1 pmol/kg/día o menos (referidas a moles del fármaco). Preferiblemente, los conjugados de anticuerpo con fármaco retardan el crecimiento del tumor cuando son administrados en la cantidad de dosis diaria durante un periodo de al menos cinco días.
Para otros modos de administración, la cantidad y el intervalo de dosificación pueden ser ajustados individualmente para proporcionar niveles en plasma del compuesto administrado eficaces para la indicación clínica particular que se esté tratando. Por ejemplo, en una realización, puede administrarse un compuesto según la invención en concentraciones relativamente elevados múltiples veces al día. Alternativamente, puede ser más deseable administrar un compuesto de la invención a concentraciones efectivas mínimas y usar un régimen de administración menos frecuente. Esto proporcionará un régimen terapéutico acorde con la gravedad de la enfermedad del individuo.
Utilizando las enseñanzas proporcionadas en la presente memoria, se puede planificar un régimen de tratamiento terapéutico eficaz que no cause una toxicidad sustancial y que, sin embargo, sea completamente eficaz para tratar los síntomas clínicos mostrados por el paciente en particular. Esta planificación debería implicar la elección cuidadosa del compuesto activo considerando factores como la potencia del compuesto, la biodisponibilidad relativa, el peso corporal del paciente, la presencia y la gravedad de efectos secundarios adversos, el modo preferido de administración y el perfil de toxicidad del agente seleccionado.
Ejemplos
La presente invención es ejemplificada, además, sin limitación, por los siguientes Ejemplos, que ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Ejemplo 1
Generación de líneas celulares L transfectadas con 4T1-her2 y B16F10-her2
Reactivos: La célula 4T1 o B16F10 era de ATCC (Manassas, Virginia; n° cat. CRL2648); el ADNc neu/pEZ-Lv105 se adquirió en Sino Biological Inc.; DMEM de glucosa, L-glutamina, Lipofectamine 2000 (Invitrogen; Carlsbad, California).
Para preparar líneas celulares para examinar el anticuerpo conjugado, se generaron células 4T1 o B16F10 que expresaban el her2 marcado. El constructo de ADNc neu/pEZ-Lv105 se transfectó en células 4T1 o B16F10 (que crecían en células en DMEM rico en glucosa+FBS al 10%+L-glutamina 2 mM) mediante el protocolo estándar de Lipofectamine 2000.
Análisis de expresión (análisis FACS) de PD-L 1 o PD1 de células tumorales o células inmunitarias in vivo
Para determinar la capacidad de unión del anticuerpo conjugado a PD-L1, se realizó el análisis FACS de células 4T1-her2 o B16F10-her2 que se inocularon en ratones. Sucintamente, se inocularon por inyección subcutánea aproximadamente 2x105 células en ratones Balb/c o C57BL/6. Después de 14 días, las células tumorales se disecaron y se incubaron con cantidades variables de anticuerpo anti-PD-L1 o anti-PD1; como control negativo se usaron PBS o anticuerpo secundario solo o mlgG irrelevante. Después del lavado, las células se resuspendieron en tampón FACS y se incubaron 30 min a temperatura ambiente con 20 pl anti-mlgG de cabra conjugado con anticuerpo secundario de ficoeritrina en un volumen de reacción de 100 pl. Después del lavado, las células se fijaron en 200 pl de paraformaldehído al 2%/PBS y se realizó una citometría de flujo. Se usó el mismo procedimiento para el anticuerpo IgG de ratón irrelevante como control de isotipo para establecer el PMT de referencia por línea celular. La citometría de flujo se realizó en un BD FACSCalibur® y se registró la media geométrica de la intensidad de fluorescencia de cada muestra. Los datos registrados se analizaron utilizando el soporte lógico FlowJo. Los resultados se muestran en la Figura 1.
Generación de anticuerpos con conjugados de ligando de receptor de tipo Toll
Reactivos: PD-L1 o PD1 (BioXcell, West Lebanon, Nueva Hampshire); MC-val-cit-PAB unido con resiquimod (MC-vc-PAB-TLRL) o unido con MC con resiquimod (MC-TLRL) (sintetizado en la Organización de Investigación por Contrato, China), borato de sodio, cloruro sódico, ditiotreitol (DTT), Sephadex G25, DTPA, DTNB y maleimidocaproílomonometilo (Sigma-Aldrich, Milwaukee, Wisconsin).
Los fármacos usados para la generación de conjugados de ligando de anticuerpo TLR incluyeron PD-L1 y resiquimod (TLRL). Los conectores usados para la generación del TLAC fueron el conector escindible MC-vc-PAB o el conector no escindible MC.
Preparación de MC-TLRL anti-PD-Li o anti-PD1
Se purifica anti-PD-L1 o anti-PD1 a través de tampón preparado a una concentración de 20 mg/ml. Se trata con un exceso de ditiotreitol (DTT) 100 mM el anticuerpo disuelto en borato de sodio 500 mM y cloruro sódico 500 mM a pH 8,0. Después de la incubación a 37°C durante aproximadamente 30 minutos, el tampón se intercambia por elución sobre resina Sephadex G25 y se eluye con PBS con DTPA 1 mM. El valor de tiol/anticuerpo (tiol/Ab) se verifica determinando la concentración reducida de anticuerpo a partir de la absorbancia a 280 nm de la solución y la concentración de tiol por reacción con DTNB (Sigma-Aldrich, Milwaukee, Wisconsin) y determinación de la absorbancia a 412 nm. El anticuerpo reducido disuelto en PBS se enfría en hielo. El reactivo conector de fármaco, Mcunido con resiquimod, disuelto en DMSO, se diluye en acetonitrilo y agua a una concentración conocida, y se añade al anticuerpo reducido enfriado en PBS. Después de aproximadamente una hora, se agrega un exceso de maleimida para apagar la reacción y tapar cualquier grupo de tiol anticuerpo que no haya reaccionado. En algún caso, se realizó un acoplamiento a lisinas de inmunoglobulina con el procedimiento estándar. La mezcla de reacción se concentra por ultrafiltración centrífuga y el anticuerpo conjugado se purifica y desala mediante elución a través de resina G25 en PBS, se filtra a través de filtros de 0,2 gm en condiciones estériles y se congela para su almacenamiento.
Preparación de MC-vc-TLRL anti-PD-L 1 o anti-PD1
Los anticuerpos se unieron a TLRL a través de la cisteína mediante maleimidocaproílo-valina-citrulina (vc)-paminobenciloxicarbonilo (MC-vc-PAB). El conector MC-vc-PAB es escindible mediante proteasas intercelulares como la catepsina B y, cuando se escinde, libera el fármaco libre (Doronina et al., Nat. Biotechnol., 21: 778-784 (2003)) mientras que el conector MC es resistente a la escisión por proteasas intracelulares. Se disolvió en borato de sodio 500 mM y cloruro de sodio 500 mM a pH 8,0 anticuerpo PD-L1 purificado y se lo trató adicionalmente con un exceso de ditiotreitol (DTT) de 100 MM. Después de la incubación a 37°C durante aproximadamente 30 minutos, el tampón se intercambia por elución sobre resina Sephadex G25 y se eluye con PBS con DTPA 1 mM. El valor de tiol/Ab se comprobó determinando la concentración reducida de anticuerpo a partir de la absorbancia a 280 nm de la solución y la concentración de tiol por reacción con DTNB (Sigma-Aldrich, Milwaukee, Wisconsin) y determinación de la absorbancia a 412 nm (coeficiente de extinción = 13600 cm-1 M-1). El anticuerpo reducido disuelto en PBS se enfrió en hielo. El MC-val-cit-PAB-PNP unido con resiquimod en DMSO se disolvió en acetonitrilo y agua, y se lo añadió al anticuerpo reducido enfriado, en PBS. Después de una hora de incubación, se añadió un exceso de maleimida para apagar la reacción y tapar cualquier grupo de tiol anticuerpo que no hubiera reaccionado. En algún caso, se realizó un acoplamiento a lisinas de inmunoglobulina con el procedimiento estándar. La mezcla de reacción se concentró por ultrafiltración centrífuga y el conjugado de anticuerpo-fármaco se purificó y desaló por elución a través de resina G25 en PBS, se filtró a través de filtros de 0,2 gm en condiciones estériles y se congeló para su almacenamiento.
Normalmente, una reacción de conjugación de anticuerpo con MC-TLRL o MC-vc-TLRL da lugar a una mezcla heterogénea que comprende anticuerpos, diferentes números de conjugados de TLRL-fármacos unidos, es decir, de carga de fármaco cuando el fármaco es una distribución de 1 a aproximadamente 8. Así, el anticuerpo MC-TLRL, o el anticuerpo MC-vc-TLRL, incluye moléculas de especies purificadas aisladas, así como mezclas de carga promedio de fármaco de 1 a 8. Mediante el proceso de control, las cargas de fármaco estaban en el intervalo de 3-5. El número medio de restos de TLRL-fármaco por anticuerpo en preparaciones de compuestos de reacciones de conjugación puede caracterizarse por medios convencionales tales como espectroscopia de masas, ensayo ELISA, electroforesis y HPLC. También se puede determinar la distribución cuantitativa de anticuerpo MC-TLRL o anticuerpo MC-vc-TLRL en términos de fármaco. Mediante ELISA, se puede determinar el valor promedio del número de carga útil del fármaco en una preparación particular de anticuerpo con conjugación de TLRL (Hamblett et al (2004) Clinical Cancer Res.
10:7063-7070; Sanderson et al (2005) Clinical Cancer Res. 11:843-852). Sin embargo, la distribución de los valores del fármaco no es discernible por la unión del anticuerpo-antígeno y la limitación de detección del ELISA. Además, el ensayo ELISA para la detección de conjugados anticuerpo-fármaco no determina dónde se unen los restos del fármaco al anticuerpo, como la cadena pesada o los fragmentos de cadena ligera, o los residuos de aminoácidos particulares. En algunos casos, la separación, la purificación y la caracterización de MC-TLRL anti-PD-L1 o MC-vc-TLRL anti-PD-L1 homogéneo cuando el fármaco tiene un cierto valor de MC-TLRL anti-PD-L1 o MC-vc-TLRL anti-PD-L1 con otras cargas de fármaco se puede lograr por medios tales como HPLC de fase inversa o electroforesis.
Estudio de la eficacia de modelos tumorales in v iv o usando conjugados anti-PD1 o PD-Li-LRL
Para el desarrollo de ratones inmunocompetentes con modelos murinos de tumor CT26, se usaron ratones Balb/c hembra (de SLAC, Pekín, China) de 6-8 semanas de edad para la implantación de fragmentos tumorales. Los animales fueron alimentados con una dieta normal de ratones calvos y alojados en una instalación para animales libres de patógenos (SPF, por sus siglas en inglés) según la Guía para el cuidado y el uso de animales de laboratorio y las regulaciones del Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales. Se implantaron, mediante inyección subcutánea, 4x105 células tumorales CT26 en el flanco derecho de ratones Balb/c.
En los días 1 y 5 después de alcanzar el tamaño inicial del tumor, los fármacos fueron administrados por vía intravenosa con 10 a 20 mg/kg de anticuerpo conjugado o anticuerpo de referencia, tal como PD-Li 10F.9G2 o PD1 RMP1-14. Los tumores se midieron dos veces por semana con un calibre para determinar su crecimiento subcutáneo. Los tumores se midieron dos veces por semana en dos dimensiones con calibradores. El volumen del tumor se calculó usando la siguiente fórmula: volumen del tumor = (longitud x anchura2) x 0,5. Los volúmenes promedio de los tumores o los pesos corporales se representaron utilizando el programa gráfico Prism 5 (GraphPad). Se estableció un criterio de valoración para el estudio de eficacia hasta 21 días después del primer tratamiento o cuando el tamaño del tumor superara los 2000 mm3, lo que ocurriera primero. Si un ratón pierde más del 20% de peso corporal o está muy enfermo y no puede llegar a la comida o el agua adecuadas, será retirado del estudio y sacrificado. Los tumores se recogieron de ratones en el punto final; la mitad se congelaron en LN2 y la mitad se fijó en formol para preparar tejidos FFPE.
Análisis estadístico
Se calculó la significancia de todas las comparaciones usando una prueba t de dos colas de Student asumiendo una varianza desigual entre los grupos simulados y de muestra, y los resultados se consideraron significativos cuando p<0,05. Las correlaciones entre los parámetros se evaluaron usando la prueba de correlación de intervalos de Spearman; los valores de P <0,05 se consideraron estadísticamente significativos.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):
TM-L-AM (I),
en donde TM es un resto de acceso que es un anticuerpo anti-PD-L1 que es un antagonista de eje PD-L/PD-1, L es un conector, y AM es un resto activador que está representado por la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000092_0001
en la que la línea discontinua representa enlace o ausencia de enlace, '/V v ' es el punto que ha de conectarse al conector;
X es S o -NR1, R1 es -W0-W1-W2-W3-W4 ,
W0 es un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o -alquil-S-alquilo--,
W 1 es un enlace, --O-- o -NR2--, siendo R2 hidrógeno, alquilo o alquenilo,
W2 es un enlace, --O--, --C(O)--, --C(S)-- o -S(O)2-,
W3 es un enlace, --NR3--, siendo R3 hidrógeno, alquilo o alquenilo,
W4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH2 , nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, --alquil-heteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R4 , --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, --C(O)-R4, --alquil-C(O)-R4 , --alquil-C(O)-O-R4 , --C(O)-O-R4 , --S-R4 , --S(O)2-R4 , --NH-S(O)2-R4 , --alquil-S-R4, --alquil-S(O)2-R4 , --NHR4 , --NR4 R4 , --NH-alquil-R4, halógeno, --CN, --NO2 y -SH, siendo R4 , independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo;
Z es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroriclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, --N(R5)2, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --O-C(O)-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y --CO-heteroarilo, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo;
R es hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH2 , nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, --alquilheteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R4 , --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, -C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --alquil-C(O)-R4 , --alquil-C(O)-O-R4 , --C(O)-O-R4 , --O-C(O)-R4 , --S-R4 , --C(O)-S-R4 , --S-C(O)-R4 , --S(O)2-R4 , --NH-S(O)2-R4 , -alquil-S-R4 , --alquil-S(O)2-R4 , -NHR4 , --NR4 R4 , --NH-alquil-R4 , halógeno, --CN y -SH, siendo R4 , independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
Y es -NR6R7 , -CR6R7 R8 o -alquil-NH2 , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, --NH2 , halógeno, --N(R5)2, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y -CO-heteroarilo,
en donde R6, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, ariltio, --alquil-hidroxilo, --alquil-C(O)-O-R9, --alquil-C(O)-R9 o -alquil-O-C(O)-R9, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo, en donde R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno o haloalquilo;
X y Z, tomados juntos, pueden formar opcionalmente un anillo de 5 a 9 miembros,
en donde el AM es capaz de unirse específicamente a los TLR7, TLR8, o TLR7 y TLR8 humanos;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde el AM es capaz de unirse específicamente a los TLR7 y TLR8 humanos.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde dicho AM es 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1-(2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-amino-2-(etoximetil)-a,a-di-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 1 -(4-amino-2-etilaminometilimidazo-[4,5-c]quinolin-1 -il)-2-metilpropan-2-ol, N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida, 4-amino-2-etoximetil-aa-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-1 himidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 4-amino-aa-dimetil-2-metoxietil-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 1 -{2-[3-(benciloxi)propoxi]etil}-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etoxi}etil)-n'-fenilurea, 1 -(2-amino-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1 -{4-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]butil}-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-(2-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etoxi}etil)-n'-ciclohexilurea, N-{3-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]propil}-n'-(3-cianofenil)tiourea, N-[3-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-2,2-dimetilpropil]benzamida, 2-butil-1 -[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-1,1-dimetiletil}-2-etoxiacetamida, 1 -[4-amino-2-etoximetil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, 1 -[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, N-{3-[4-amino-1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida, 1-[4-amino-7-(5-hidroximetilpiridin-3-il)-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, 3-[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]propano-1,2-diol,1-[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1,1-dimetiletil]-3-propilurea, 1-[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-1,1-dimetiletil]-3-ciclopentilurea, 1 -[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-2-(etoximetil)-7-(4-hidroximetilfenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-[4-amino-2-etoximetil-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]-N-metoxi-N-metilbenzamida, 2-etoximetil-N1-isopropil-6.7.8.9- tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1,4-diamina, 1 -[4-amino-2-etil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol o N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)butil]metanosulfonamida.
4. El compuesto de una reivindicación precedente cualquiera en donde el AM es 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-amino-2-(etoximetil)-a,a-di-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 4-amino-2-etoximetil-aa-dimetil-6.7.8.9- tetrahidro-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol, CL097 o 3M-854A.
5. El compuesto de una reivindicación precedente cualquiera en donde el conector está representado por la estructura de Fórmula (III):
Figure imgf000093_0001
en donde m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, cada b, independientemente, es 0 o 1, y D está representada, independientemente, por la estructura de Fórmula (IV):
Figure imgf000093_0002
en donde cada i, independientemente, es 0 o 1;
cada j, independientemente, es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
cada A, independientemente, es S, O o N-Ra, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alcoxi; y cada B, independientemente, es alquilo, alquenilo, --O-alquil--, --alquil-O--, --S-alquil--, --alquil-S--, arilo, heteroarilo, heterociclilo o péptido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, --alquil-arilo, --alquil-heteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R4, --O-alquil-R4, --C(O)-R4, -C(O)-O-R4, -S-R 4 , --S(O)2-R4, --NHR 4 , --NH-alquil-R4, halógeno, --CN, -NO 2 y -SH, en donde R 4 es alquilo, alquenilo, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en donde el conector está representado por la estructura de una de las Fórmulas (V)-(VII):
Figure imgf000094_0001
7. El compuesto de la reivindicación 6 en donde el conector se selecciona entre S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, -Gly-Phe-Leu-Gly-, -Ala-Leu-Ala-Leu-, -Phe-Arg-, -Phe-Lys-, -Val-Lys-, -Val-Ala- o Val-Cit-, en donde S1-S7 están representadas por las estructuras siguientes:
Figure imgf000095_0001
en donde cada m está, independientemente, entre 1 y 20.
8. El compuesto de la reivindicación 7 en donde el conector es S1, S2 o S3; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. El compuesto de una reivindicación precedente cualquiera en donde AM es Resiquimod o Imiquimod, y en donde el grupo amina en el anillo de quinolina es el punto de conexión con el conector.
10. El compuesto de una reivindicación precedente cualquiera en donde el antagonista de eje PD-L/PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1 seleccionado del grupo constituido por: YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, BMS-936559 y MSB0010718C.
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 que, además, comprende una cantidad efectiva de un agente terapéutico adicional.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 en donde dicho agente terapéutico adicional es un agente anticanceroso.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 en donde dicho agente anticanceroso es un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I y II, un agente alquilante, un inhibidor de microtúbulos, un agente antiandrógeno, un modulador de GNRh o mezclas de los mismos.
15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o la composición farmacéutica según las reivindicaciones 11-14, para su uso en la inhibición de la proliferación de una célula tumoral.
16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, para su uso en el tratamiento de un tumor/cáncer.
17. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 15 o 16 en donde dicho tumor o cáncer se selecciona entre los de esófago, de estómago, colon, recto, páncreas, pulmón —incluyendo los CPNM— , de mama, cánceres ginecológicos — incluidos los del cuello uterino, del cuerpo del útero y de los ovarios— , de la vejiga, de cabeza y cuello —incluyendo el CCECC—, endometrial, osteosarcoma, de la próstata, neuroblastoma, renal, glioma, glioblastoma multiforme y de la piel, e incluyendo el carcinoma epiteloide.
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