KR20190133790A - Pd-1 축 결합 길항제 및 mek 억제제를 사용하는 암 치료 방법 - Google Patents

Pd-1 축 결합 길항제 및 mek 억제제를 사용하는 암 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 치료, 및 증진된 면역원성이 요구되는 상태를 치료하는 방법, 예컨대 암의 치료를 위해 종양 면역원성을 증가시키는 방법을 포함하는 그의 사용 방법을 기재한다.

Description

PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제를 사용하는 암 치료 방법 {METHODS OF TREATING CANCER USING PD-1 AXIS BINDING ANTAGONISTS AND MEK INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2011년 8월 1일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/574,406을 우선권 주장하며, 그의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
T-세포에 2개의 별개의 신호를 제공하는 것은 항원-제시 세포 (APC)에 의한 휴면 T 림프구의 림프구 활성화에 널리 허용되는 모델이다. 문헌 [Lafferty et al., Aust. J. Exp. Biol. Med. ScL 53: 27-42 (1975)]. 이 모델은 추가로 비-자기 면역 관용으로부터 자기 면역 관용의 구별을 제공한다. 문헌 [Bretscher et al., Science 169: 1042-1049 (1970); Bretscher, P.A., P.N.A.S. USA 96: 185-190 (1999); Jenkins et al., J. Exp. Med. 165: 302-319 (1987)]. 1차 신호, 또는 항원 특이적 신호는, 주요 조직적합성-복합체 (MHC)에 의해 제시된 외래 항원 펩티드의 인식 이후에 T-세포 수용체 (TCR)를 통해 전달된다. 제2 또는 공동-자극 신호는 항원-제시 세포 (APC) 상에서 발현된 공동-자극 분자에 의해 T-세포로 전달되고, T-세포가 클론 확장, 시토카인 분비 및 이펙터 기능을 촉진하도록 유도한다. 문헌 [Lenschow et al., Ann. Rev. Immunol. 14:233 (1996)]. 공동-자극의 부재 하에, T-세포는 항원 자극에 대해 불응성이 될 수 있고, 효과적인 면역 반응을 시작하지 않을 수 있으며, 추가로 외래 항원에 대해 고갈되거나 내성을 가질 수 있다.
2-신호 모델에서 T-세포는 양성 및 음성 2차 공동-자극 신호를 둘 다 받는다. 이러한 양성 및 음성 신호의 조절은 면역 내성을 유지하고 자가면역을 방지하면서 숙주의 보호 면역 반응을 최대화하는데 중요하다. 음성 2차 신호는 T-세포 내성을 유도하는데 필요한 것으로 보이는 반면, 양성 신호는 T-세포 활성화를 촉진한다. 단순한 2-신호 모델이 나이브 림프구에 대해서는 여전히 유효한 설명을 제공하지만, 숙주의 면역 반응은 동적 과정이며, 공동-자극 신호는 또한 항원-노출된 T-세포에도 제공될 수 있다. 공동-자극 신호의 조작이 세포-기반 면역 반응을 증진시키거나 종결시키는 수단을 제공하는 것으로 밝혀졌으므로, 공동-자극의 메카니즘이 관심있는 요법이다. 최근에, T 세포 기능이상 또는 무반응은 억제 수용체, 프로그램화된 사멸 1 폴리펩티드 (PD-1)의 유도된 및 지속된 발현과 함께 일어나는 것으로 밝혀졌다. 그 결과, PD-1 및 PD-1과의 상호작용을 통해 신호를 전달하는 다른 분자, 예컨대 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 및 프로그램화된 사멸 리간드 2 (PD-L2)를 표적화하는 요법이 관심이 집중되는 영역이다.
PD-L1은 다수의 암에서 과다발현되고, 종종 불량한 예후와 연관된다 (문헌 [Okazaki T et al., Intern. Immun. 2007 19(7):813]) (문헌 [Thompson RH et al., Cancer Res 2006, 66(7):3381]). 흥미롭게도, 대부분의 종양 침윤 T 림프구는 정상 조직 내의 T 림프구 및 말초 혈액 T 림프구와 달리 PD-1을 우세하게 발현하며, 이는 종양-반응성 T 세포 상에서의 PD-1의 상향-조절이 손상된 항종양 면역 반응에 영향을 줄 수 있다는 것을 나타낸다 (문헌 [Blood 2009 114(8):1537]). 이는 T 세포 활성화의 감쇠 및 면역 감시의 회피를 발생시키기 위한 PD-1 발현 T 세포와 상호작용하는 PD-L1 발현 종양 세포에 의해 매개되는 PD-L1 신호전달의 이용으로 인한 것일 수 있다 (문헌 [Sharpe et al., Nat Rev 2002]) (문헌 [Keir ME et al., 2008 Annu. Rev. Immunol. 26:677]). 따라서, PD-L1/PD-1 상호작용의 억제는 종양의 CD8+ T 세포-매개 사멸을 증진시킬 수 있다.
그의 직접적 리간드 (예를 들어, PD-L1, PD-L2)를 통한 PD-1 축 신호전달의 억제는 암의 치료를 위한 T 세포 면역 (예를 들어, 종양 면역)을 증진시키기 위한 수단으로 제안되었다. 또한, T 세포 면역에 대한 유사한 증진이 PD-L1의 결합 파트너 B7-1에 대한 결합을 억제함으로써 관찰되었다. 또한, 종양 세포에서 탈조절되는 다른 신호전달 경로 (예를 들어, MAPK 경로, "MEK")와 PD-1 신호전달의 억제를 조합하는 것은 치료 효능을 추가로 증진시킬 수 있다. 그러나, 최적의 치유적 치료는 PD-1 수용체/리간드 상호작용의 차단을 종양을 직접 억제하는 작용제와 조합할 것이며, 이는 임의로 단독의 PD-1 차단에 의해 제공되지 않는 특유한 면역 증진 특성을 추가로 포함한다. 다양한 암의 치료, 안정화, 예방 및/또는 발생 지연을 위한 이러한 최적의 요법이 계속 요구되고 있다.
본원에 개시된 모든 참고문헌, 공개물 및 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 MEK 억제제 (직접적 종양 표적화된 효과 및 면역 증진 특성을 가짐) 및 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 조합 치료를 기재한다.
개체에게 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하거나 암의 진행을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다.
또한, MEK 억제제와 조합하여 개체에서 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어서 PD-1 축 결합 길항제의 용도가 본원에 제공된다. 또한, PD-1 축 결합 길항제와 조합하여 개체에서 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어서 MEK 억제제의 용도가 본원에 제공된다. 또한, 개체에서 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어서 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제의 용도가 본원에 제공된다. 또한, PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제의 사용을 특징으로 하는, 개체에서 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키기 위한 의약의 제조 방법이 제공된다. 또한, 개체에서 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키기 위해 MEK 억제제와 조합하여 사용하기 위한 PD-1 축 결합 길항제가 본원에 제공된다. 또한, 개체에서 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키기 위해 PD-1 축 결합 길항제와 조합하여 사용하기 위한 MEK 억제제가 본원에 제공된다.
치료되는 암은 BRAF V600E 돌연변이, BRAF 야생형, KRAS 야생형 또는 활성화 KRAS 돌연변이를 함유할 수 있다. 암은 흑색종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액 악성종양 또는 신세포 암종일 수 있다. 암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료되는 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 치료는 치료 중단 후에 개체에서 지속된 반응을 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 개체에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환을 생성한다.
또한, 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 개체에서 면역 기능을 증진시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
또한, MEK 억제제와 조합하여 암을 갖는 개체에서 면역 기능을 증진시키기 위한 의약의 제조에 있어서 PD-1 축 결합 길항제의 용도가 본원에 제공된다. 또한, PD-1 축 결합 길항제와 조합하여 암을 갖는 개체에서 면역 기능을 증진시키기 위한 의약의 제조에 있어서 MEK 억제제의 용도가 본원에 제공된다. 또한, 암을 갖는 개체에서 면역 기능을 증진시키기 위한 의약의 제조에 있어서 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제의 용도가 본원에 제공된다. 또한, PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제의 사용을 특징으로 하는, 개체에서 면역 기능을 증진시키기 위한 의약의 제조 방법이 본원에 제공된다. 또한, 암을 갖는 개체에서 면역 기능을 증진시키기 위해 MEK 억제제와 조합하여 사용하기 위한 PD-1 축 결합 길항제가 본원에 제공된다. 또한, 암을 갖는 개체에서 면역 기능을 증진시키기 위해 PD-1 축 결합 길항제와 조합하여 사용하기 위한 MEK 억제제가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 또는 PD-L2 결합 길항제이다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1에 대한 결합 및/또는 PD-1의 PD-L2에 대한 결합을 억제한다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 항체 (예를 들어, 본원에 기재된 항체 MDX-1106, CT-011 및 머크(Merck) 3745), 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드이다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 Fc 도메인에 융합된 PD-L2 세포외 도메인을 포함하는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 본원에 기재된 AMP-224)이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1에 대한 결합 및/또는 PD-L1의 B7-1에 대한 결합을 억제한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 항체 (예를 들어, 본원에 기재된 항체 YW243.55.S70, MPDL3280A 및 MDX-1105), 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드이다. 일부 실시양태에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 억제한다. 일부 실시양태에서, PD-L2 결합 길항제는 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드이다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 하기 기재되는 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 MEK의 경쟁적 억제제이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 활성화 KRAS 돌연변이에 대해 보다 선택적이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 MEK의 알로스테릭 억제제이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 활성화 BRAF 돌연변이에 대해 보다 선택적이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 G02442104, G-38963, G02443714, G00039805 및 GDC-0973으로 이루어진 군으로부터 선택된 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 PD-1 축 결합 길항제의 투여 전에, PD-1 축 결합 길항제의 투여와 동시에, 또는 PD-1 축 결합 길항제의 투여 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 및 PD-1 축 결합 길항제는 다양한 투여 빈도로 투여된다.
또 다른 측면에서, 개체에서의 암의 치료 또는 그의 진행의 지연 또는 암을 갖는 개체에서의 면역 기능의 증진을 위한, PD-1 축 결합 길항제 및/또는 MEK 억제제를 포함하는 키트가 제공된다. 키트는 PD-1 축 결합 길항제, 및 개체에서의 암의 치료 또는 그의 진행의 지연 또는 암을 갖는 개체에서의 면역 기능의 증진을 위해 MEK 억제제와 조합하여 PD-1 축 결합 길항제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 키트는 MEK 억제제, 및 개체에서의 암의 치료 또는 그의 진행의 지연 또는 암을 갖는 개체에서의 면역 기능의 증진을 위해 PD-1 축 결합 길항제와 조합하여 MEK 억제제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 키트는 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제, 및 개체에서의 암의 치료 또는 그의 진행의 지연 또는 암을 갖는 개체에서의 면역 기능의 증진을 위해 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함할 수 있다.
도 1은 MEK 억제제로의 처리시에 흑색종 및 결장직장 종양 세포주 상의 증진된 MHC I 표면 발현을 보여준다. (A) MEK 억제제로 처리된 인간 종양 세포주의 표면 상의 증가된 MHC I 발현을 보여주는 히스토그램. (B) MEK 억제제로 처리된 마우스 종양 세포주의 표면 상의 증가된 MHC I 발현을 보여주는 히스토그램.
도 2는 BRAF 억제제로의 인간 흑색종 세포주 (5/8 세포주가 BRAF 돌연변이체임; BRAF 야생형 세포는 별표로 표시됨)의 처리가 MHC I 표면 발현을 상향조절하지 않는다는 것을 보여주는 히스토그램이다.
도 3은 MEK 억제제로의 인간 말초 혈액 단핵 세포의 처리가 MHC I 표면 발현을 상향조절하지 않는다는 것을 보여준다. (A-D) MEK 억제제 처리시에 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, B 세포 또는 단핵구에서의 변경되지 않는 MHC I 표면 발현을 보여주는 히스토그램.
도 4는 공동-자극 신호가 MEK 억제제 처리에도 불구하고 T 세포를 반응성으로 만든다는 것을 입증한다. (A) CD8+ T 세포 수준의 그래프는 MEK 억제제 처리가 CD3의 자극에 의해 정상적으로 유도되는 T 세포 증식 및 활성화를 감소시킨다는 것을 보여준다. (B) CD8+ T 세포의 그래프는 CD3 및 CD28의 공동-자극이 MEK 억제제 처리의 억제 효과를 극복하기에 충분하다는 것을 보여준다.
도 5는 MEK 억제제 처리가 항-CD40 항체로 자극된 수지상 세포의 성숙 및 활성화를 증진시킨다는 것을 보여준다. (A-C) 항-CD40 항체로 자극하고 MEK 또는 BRAF 억제제로 처리한 수지상 세포를 보여주는 히스토그램. MEK 억제제는 DC 표면 활성화 마커 CD83, MHC II 및 CD86의 상향조절에 의해 입증되는 바와 같이 DC 활성화를 증진시켰다. (D-F) 활성화된 수지상 세포 수준의 그래프는 MEK 억제제가 용량 의존성 방식으로 DC 활성화를 증진시킨다는 것을 입증한다.
도 6은 암의 생체내 모델에서 면역억제 및 종양유발 시토카인의 감소된 혈청 수준을 보여주는 그래프이다. (A 및 C) 면역억제 시토카인 IL-10은 항-PD-L1 또는 MEK 억제제 단독 처리를 이용한 처리와 비교하여 항-PD-L1 항체 및 MEK 억제제로의 공동-처리 7일 후에 감소되었다. (B 및 D) 종양유발 케모카인 KC는 항-PD-L1 또는 MEK 억제제 단독 처리를 이용한 처리와 비교하여 항-PD-L1 항체 및 MEK 억제제로의 공동-처리시에 감소되었다.
도 7은 MEK 억제제 처리가 결장직장암의 생체내 모델에서 항-PD-L1 항체의 항종양 활성을 증진시킨다는 것을 입증한다. (A) 항-PD-L1 항체 및 MEK 억제제 공동-처리시의 종양 부피의 변화가 항-PD-L1 항체 또는 MEK 억제제 단독 처리와 비교하여 초기 종양 성장의 유의한 감소 및 지소된 항종양 효과를 입증한다는 것을 도시하는 그래프. (B) 항-PD-L1 항체 및 MEK 억제제 공동-처리시의 종양 부피의 변화가 항-PD-L1 항체 또는 MEK 억제제 단독 처리와 비교하여 말기 종양 성장의 유의한 억제를 입증한다는 것을 도시하는 그래프.
도 8은 MEK 억제제 투여가 결장직장암의 생체내 모델에서 치료를 위해 항-PD-L1 항체와 조합하여 사용되는 경우에 보다 효과적이라는 것을 입증하는 일련의 그래프이다. (A) 증가하는 용량의 MEK 억제제 GDC-0973 처리시에 종양 부피의 감소를 도시하는 그래프. (B) 다양한 용량의 MEK 억제제 GDC-0973와 조합된 항-PD-L1 항체의 투여시에 종양 부피의 감소를 도시하는 그래프. Mpk는 킬로그램당 밀리그램 (mg/kg)을 나타낸다.
도 9는 MEK 억제제 G02443714로의 처리가 결장직장암의 생체내 모델에서 항-PD-L1 항체의 항종양 활성을 증진시킨다는 것을 입증하는 그래프이다. 항-PD-L1 항체 또는 MEK 억제제 G02443714 단독 처리와 비교하여 항-PD-L1 항체 및 MEK 억제제의 조합 처리시에 종양 부피의 증진된 감소가 관찰되었다.
도 10은 MEK 억제제 G02442104로의 처리가 결장직장암의 생체내 모델에서 항-PD-L1 항체의 항종양 활성을 증진시킨다는 것을 입증하는 그래프이다. 항-PD-L1 항체 또는 MEK 억제제 G02442104 단독 처리와 비교하여 항-PD-L1 항체 및 MEK 억제제의 조합 처리시에 종양 부피의 증진된 감소가 관찰되었다.
도 11은 MEK 억제제 G00039805로의 처리가 결장직장암의 생체내 모델에서 항-PD-L1 항체의 항종양 활성을 증진시킨다는 것을 입증하는 그래프이다. 항-PD-L1 항체 또는 MEK 억제제 G00039805 단독 처리와 비교하여 항-PD-L1 항체 및 MEK 억제제의 조합 처리시에 종양 부피의 증진된 감소가 관찰되었다.
도 12는 MEK 억제제 처리가 흑색종의 생체내 모델에서 항-PD-L1 항체의 항종양 활성을 증진시킨다는 것을 입증한다. (A 및 B) 항-PD-L1 항체 및 MEK 억제제 공동-처리시의 종양 부피의 변화가 항-PD-L1 항체 또는 MEK 억제제 단독 처리와 비교하여 유의하게 감소된 종양 성장을 입증한다는 것을 도시하는 그래프.
도 13은 항-PD-L1 항체 및 화학요법제인 테모다르(Temodar)로의 공동-처리가 흑색종의 생체내 모델에서 종양 성장을 감소시킨다는 것을 입증하는 그래프이다. 따라서, MEK 억제제 및 항-PD-L1 항체의 항-종양 효과는 특이적이다.
도 14는 항-OX40 항체 및 MEK 억제제로의 공동-처리가 생체내 결장직장 모델에서 종양 성장을 감소시키지 않는다는 것을 입증하는 그래프이다. 따라서, MEK 억제제 및 항-PD-L1 항체의 항종양 효과는 특이적이다.
도 15는 MEK 억제제가 항-PD-L1 항체 처리와 무관하게 수지상 세포의 활성화를 증가시킨다는 것을 보여주는 여러 그래프를 함유한다. (A) 항-PD-L1 항체 처리가 MHC I 표면 발현을 약간 증가시킨다는 것을 입증하는 그래프. MEK 억제제 처리는 MHCI 발현을 유의하게 증진시켰으나, 항-PD-L1 항체로의 공동-처리는 MEK 억제제 처리의 효과를 증진시키지 않았다. (B-D) 항-PD-L1 항체 처리가 수지상 세포 활성화 마커 MHC II, CD80 및 CD86의 활성화를 증가시키지 않는다는 것을 입증하는 그래프. 대조적으로 MEK 억제제 처리는 수지상 세포 활성화 마커의 발현을 유의하게 증가시켰다. 항-PD-L1 항체와의 공동-처리는 MEK 억제제 처리의 효과를 증진시키지 않았다. (E-H) 수지상 세포의 항-CD40 항체로의 자극이 수지상 세포 활성화에 대한 MEK 억제제 및 항-PD-L1 공동-처리의 효과를 변경시키지 않는다는 것을 입증하는 그래프.
I. 일반적 기술
본원에서 기재되거나 언급된 기술 및 절차는 당업자가 일반적으로 잘 이해하고 있고, 종래의 방법론, 예컨대 예를 들어 하기 문헌에 기재된 널리 활용되는 방법론을 이용하여 통상적으로 이용한다: 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003)); 시리즈 Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); 및 Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)].
II. 정의
용어 "PD-1 축 결합 길항제"는 PD-1 신호전달 축 상의 신호전달로부터 발생한 T-세포 기능이상이 제거되어 T-세포 기능 (예를 들어, 증식, 시토카인 생산, 표적 세포 사멸)을 회복 또는 증진시키는 결과를 나타내도록, PD-1 축 결합 파트너와 그의 결합 파트너 중 하나 이상의 상호작용을 억제하는 분자이다. 본원에 사용된 PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다.
용어 "PD-1 결합 길항제"는 PD-1과 그의 결합 파트너, 예컨대 PD-L1, PD-L2 중 하나 이상의 상호작용으로부터 발생한 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 분자이다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 그의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 결합을 억제한다. 예를 들어, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2의 상호작용으로부터 발생한 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 다른 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 기능이상적 T-세포가 보다 덜 기능이상적이 되도록 (예를 들어, 항원 인식에 대한 이펙터 반응을 증진시킴) PD-1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달시에 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개되는 음성 공동-자극 신호를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 구체적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기재된 MDX-1106이다. 또 다른 구체적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기재된 머크 3745이다. 또 다른 구체적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기재된 CT-011이다.
용어 "PD-L1 결합 길항제"는 PD-L1과 그의 결합 파트너, 예컨대 PD-1, B7-1 중 하나 이상의 상호작용으로부터 발생한 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 분자이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 그의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1 및/또는 B7-1에 대한 결합을 억제한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 PD-L1과 그의 결합 파트너, 예컨대 PD-1, B7-1 중 하나 이상의 상호작용으로부터 발생한 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 다른 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 기능이상적 T-세포가 보다 덜 기능이상적이 되도록 (예를 들어, 항원 인식에 대한 이펙터 반응을 증진시킴) PD-L1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달시에 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개되는 음성 공동-자극 신호를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 구체적 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 YW243.55.S70이다. 또 다른 구체적 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 MDX-1105이다. 또 다른 구체적 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 MPDL3280A이다.
"PD-L2 결합 길항제"는 PD-L2와 그의 결합 파트너, 예컨대 PD-1 중 하나 이상의 상호작용으로부터 발생한 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 분자이다. 일부 실시양태에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2의 그의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 억제한다. 일부 실시양태에서, PD-L2 길항제는 항-PD-L2 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 PD-L2와 그의 결합 파트너, 예컨대 PD-1 중 하나 이상의 상호작용으로부터 발생한 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 다른 분자를 포함한다. 한 실시앙태에서, PD-L2 결합 길항제는 기능이상적 T-세포가 보다 덜 기능이상적이 되도록 (예를 들어, 항원 인식에 대한 이펙터 반응을 증진시킴) PD-L2를 통한 T 림프구 매개된 신호전달시에 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개되는 음성 공동-자극 신호를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PD-L2 결합 길항제는 이뮤노어드헤신이다.
면역 기능이상과 관련된 용어 "기능이상"은 항원 자극에 대한 감소된 면역 반응성의 상태를 지칭한다. 이 용어는 항원 인식이 일어날 수 있지만 그로 인한 면역 반응이 감염 또는 종양 성장을 제어하는데 효과적이지 않은 탈진 및/또는 무반응 둘 다의 공통 요소를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "기능이상적"은 또한 항원 인식에 대한 불응성 또는 비반응성, 구체적으로 항원 인식을 하류 T-세포 이펙터 기능, 예컨대 증식, 시토카인 생산 (예를 들어, IL-2) 및/또는 표적 세포 사멸로 번역하는 능력의 손상을 포함한다.
용어 "무반응"은 T-세포 수용체를 통해 전달된 불완전한 또는 불충분한 신호로부터 발생한 항원 자극에 대한 비반응성의 상태 (예를 들어, ras-활성화의 부재 하에 세포내 Ca+2를 증가시킴)를 지칭한다. T 세포 무반응은 또한 공동-자극의 부재 하에 항원으로의 자극시에 발생할 수 있으며, 이는 세포가 심지어 공동자극과 관련하여 항원에 의한 후속 활성화에 불응성이 되도록 한다. 비반응성 상태는 종종 인터류킨-2의 존재에 의해 무효화될 수 있다. 무반응성 T-세포는 클론 확장을 겪고/거나 이펙터 기능을 획득하지 않는다.
용어 "탈진"은 다수의 만성 감염 및 암 동안 일어나는 지속된 TCR 신호전달로부터 발생한 T 세포 기능이상의 상태로서 T 세포 탈진을 지칭한다. 이는 불완전한 또는 결함이 있는 신호전달을 통해서가 아니라 지속된 신호전달로부터 발생한다는 점에서 무반응과 구별된다. 이는 불량한 이펙터 기능, 억제 수용제의 지속된 발현 및 기능적 이펙터 또는 기억 T 세포의 것과 구별되는 전사 상태에 의해 정의된다. 탈진은 감염 및 종양의 최적의 제어를 방해한다. 탈진은 외인성 음성 조절 경로 (예를 들어, 면역조절 시토카인) 뿐만 아니라 내인성 음성 조절 (공동자극) 경로 (PD-1, B7-H3, B7-H4 등) 둘 다로부터 발생할 수 있다.
"T 세포 기능을 증진시키는 것"은 T-세포가 지속된 또는 증폭된 생물학적 기능을 갖도록 유도, 유발 또는 자극하는 것, 또는 탈진된 또는 불활성 T-세포를 재생 또는 재활성화시키는 것을 의미한다. T-세포 기능을 증진시키는 것의 예는 개입 전의 수준에 비해 CD8+ T 세포로부터의 γ-인터페론의 증가된 분비, 증가된 증식, 증가된 항원 반응성 (예를 들어, 바이러스, 병원체 또는 종양 제거)을 포함한다. 한 실시양태에서, 증진 수준은 적어도 50%, 대안적으로 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200%이다. 이러한 증진을 측정하는 방식은 당업자에게 공지되어 있다.
"T 세포 기능이상 장애"는 항원 자극에 대한 감소된 반응성을 특징으로 하는 T-세포의 장애 또는 상태이다. 특정한 실시양태에서, T-세포 기능이상 장애는 PD-1을 통한 부적절한 증가된 신호전달과 특이적으로 연관된 장애이다. 또 다른 실시양태에서, T-세포 기능이상 장애는 T-세포가 무반응이거나 또는 시토카인 분비, 증식 또는 세포용해 활성을 수행하는 능력이 감소된 것이다. 구체적 측면에서, 감소된 반응성은 면역원을 발현하는 병원체 또는 종양을 비효과적으로 제어한다. T-세포 기능이상을 특징으로 하는 T 세포 기능이상 장애의 예는 미해결 급성 감염, 만성 감염 및 종양 면역을 포함한다.
"종양 면역"은 종양이 면역 인식 및 제거를 회피하는 과정을 지칭한다. 이에 따라, 치료 개념으로서 종양 면역은 이러한 회피가 감쇠되는 경우에 "치료"되고, 종양은 면역계에 의해 인식되어 공격받는다. 종양 인식의 예는 종양 결합, 종양 수축 및 종양 제거를 포함한다.
"면역원성"은 면역 반응을 일으키기 위한 특정한 물질의 능력를 지칭한다. 종양은 면역원성이고, 면역 반응에 의한 종양 세포의 제거에서 종양 면역원성 도움을 증진시킨다. 종양 면역원성을 증진시키는 것의 예는 항-PDL 항체 및 MEK 억제제를 사용한 치료를 포함한다.
"지속된 반응"은 치료 중단 후에 종양 성장 감소에 대한 지속된 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계의 초기에서의 크기와 비교하여 동일하거나 보다 작게 남아 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속된 반응은 적어도 처리 지속기간과 동일한 지속기간, 처리 지속기간의 적어도 1.5X, 2.0X, 2.5X 또는 3.0X 길이의 지속기간을 갖는다.
용어 "항체"는 모노클로날 항체 (이뮤노글로불린 Fc 영역을 갖는 전장 항체 포함), 폴리에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체, 디아바디, 및 단일-쇄 분자 뿐만 아니라 항체 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2 및 Fv)을 포함한다. 용어 "이뮤노글로불린" (Ig)은 본원에서 "항체"와 교환가능하게 사용된다.
기본 4-쇄 항체 단위는 2개의 동일한 경쇄 (L) 및 2개의 동일한 중쇄 (H)로 이루어진 이종사량체 당단백질이다. IgM 항체는 J 쇄로 불리는 추가의 폴리펩티드와 함께 5개의 기본 이종사량체 단위로 이루어지고 10개의 항원 결합 부위를 함유하는 한편, IgA 항체는 중합되어 J 쇄와 조합된 다가 집합체를 형성할 수 있는 2-5개의 기본 4-쇄 단위를 포함한다. IgG의 경우에, 4-쇄 단위는 일반적으로 약 150,000 달톤이다. 각각의 L 쇄는 1개의 공유 디술피드 결합에 의해 H 쇄에 연결되지만, 2개의 H 쇄는 H 쇄 이소형에 따라 1개 이상의 디술피드 결합에 의해 서로 연결된다. 또한, 각각의 H 쇄 및 L 쇄는 일정한 간격을 두고 이격된 쇄내 디술피드 가교를 갖는다. 각각의 H 쇄는 N-말단에 가변 도메인 (VH)을 갖고, 그 뒤에 α 및 γ 쇄 각각의 경우에는 3개의 불변 도메인 (CH), μ 및 ε 이소형의 경우에는 4개의 CH 도메인을 갖는다. 각각의 L 쇄는 N-말단에서 가변 도메인 (VL)을 갖고, 이어서, 그의 다른 말단에서 불변 도메인을 갖는다. VL은 VH와 정렬되고, CL은 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)과 정렬된다. 특정한 아미노산 잔기는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 사이의 인터페이스를 형성한다고 여겨진다. VH 및 VL의 쌍형성은 함께 단일 항원-결합 부위를 형성한다. 상이한 부류의 항체의 구조 및 특성에 대해 예를 들어 문헌 [Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994] (페이지 71 및 제6장)을 참조한다. 임의의 척추동물 종으로부터의 L 쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파 및 람다라고 불리는 명백하게 특징적인 2종의 유형 중 1종에 배정될 수 있다. 이뮤노글로불린은 중쇄의 불변 도메인 (CH)의 아미노산 서열에 따라 상이한 부류 또는 이소형으로 배정될 수 있다. 5가지 부류의 이뮤노글로불린: 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 명명되는 중쇄를 갖는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 존재한다. γ 및 α 부류는 CH 서열 및 기능에서 비교적 작은 차이에 기초하여 하위부류로 추가로 분류되고, 예를 들어 인간은 하기 하위부류: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2를 발현한다.
항체의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 "VH" 및 "VL"로 지칭될 수 있다. 이들 도메인은 일반적으로 (동일한 부류의 다른 항체에 비해) 항체의 가장 가변성인 부분이고, 항원 결합 부위를 함유한다.
용어 "가변"은 가변 도메인의 특정 절편의 서열이 항체마다 광범위하게 상이하다는 사실을 지칭한다. V 도메인은 항원 결합을 매개하고, 그의 특정한 항원에 대한 특정한 항체의 특이성을 규정한다. 그러나, 가변성은 가변 도메인의 전체 범위에 걸쳐 균등하게 분포되지 않는다. 대신에, 가변성은 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다에서 초가변 영역 (HVR)으로 불리는 3개의 절편에 집중된다. 가변 도메인의 보다 고도로 보존된 부분은 프레임워크 영역 (FR)이라 불린다. 천연 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 도메인은 주로 베타-시트 배위를 채택하여 3개의 HVR에 의해 연결되어 있는 4개의 FR 영역을 포함하며, 이는 베타-시트 구조를 연결하고, 일부 경우에는 상기 베타-시트 구조의 일부를 형성하는 루프를 형성한다. 각각의 쇄 내의 HVR은 FR 영역에 의해 매우 근접하게 함께 유지되고, 다른 쇄의 HVR과 함께 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다 (문헌 [Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)] 참조). 불변 도메인은 항체의 항원에 대한 결합에 직접 관여하지 않지만, 다양한 이펙터 기능, 예컨대 항체 의존성 세포 독성에서 항체의 참여를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득한 항체를 지칭하고, 즉 이러한 집단을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이 및/또는 번역후 변형 (예를 들어, 이성질체화, 아미드화)을 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 단일 항원 부위에 대해 지시되며 고도로 특이적이다. 전형적으로 상이한 결정기 (에피토프)에 대해 작용하는 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정기에 대해 작용한다. 이러한 특이성 이외에도, 모노클로날 항체는 하이브리도마 배양에 의해 합성되고, 다른 이뮤노글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다. 수식어 "모노클로날"은 항체의 특징이 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득된 것임을 나타내며, 임의의 특정한 방법을 통한 항체 생산이 필요하다는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 모노클로날 항체는, 예를 들어 하이브리도마 방법 (예를 들어, 문헌 [Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al., Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)]), 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조), 파지-디스플레이 기술 (예를 들어, 문헌 [Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)] 참조), 및 인간 이뮤노글로불린 서열을 코딩하는 인간 이뮤노글로불린 유전자좌 또는 유전자의 일부 또는 전부를 갖는 동물에서 인간 또는 인간-유사 항체를 생산하는 기술 (예를 들어, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; 문헌 [Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993)]; 미국 특허 번호 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 및 5,661,016; [Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); 및 Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)] 참조)을 비롯한 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
용어 "네이키드 항체"는 세포독성 모이어티 또는 방사성표지에 접합되지 않은 항체를 지칭한다.
용어 "전장 항체", "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 교환가능하게 사용되고, 항체 단편과 대조적으로, 그의 실질적으로 무손상 형태의 항체를 지칭한다. 구체적으로, 전체 항체는 Fc 영역을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 갖는 것을 포함한다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인 (예를 들어, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 그의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 일부 경우에, 무손상 항체는 하나 이상의 이펙터 기능을 가질 수 있다.
"항체 단편"은 무손상 항체의 일부, 바람직하게는 무손상 항체의 항원 결합 및/또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체 (미국 특허 번호 5,641,870의 실시예 2; 문헌 [Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062 [1995]] 참조); 단일-쇄 항체 분자 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. 항체를 파파인 소화시키면 "Fab" 단편이라 불리는 2개의 동일한 항원-결합 단편, 및 나머지 "Fc" 단편 (이 명칭은 용이하게 결정되는 능력을 반영함)을 생산한다. Fab 단편은 H 쇄의 가변 영역 도메인 (VH) 및 1개 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)과 함께 전체 L 쇄로 이루어진다. 각각의 Fab 단편은 항원 결합에 대해 1가이고, 즉 단일 항원-결합 부위를 갖는다. 항체를 펩신 처리하면 상이한 항원-결합 활성을 갖는 2개의 디술피드 연결된 Fab 단편에 대략 상응하는 단일의 큰 F(ab')2 단편을 생성시키고, 여전히 항원에 가교결합할 수 있다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 1개 이상의 시스테인을 포함하는 CH1 도메인의 카르복시 말단에서 몇 개의 잔기가 추가된 점에서 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본원에서 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올 기를 보유하는 Fab'에 대한 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 본래 그 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로 생산된다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링이 또한 공지되어 있다.
Fc 단편은 디술피드에 의해 함께 결합되어 있는 H 쇄 둘 다의 카르복시-말단 부분을 포함한다. 항체의 이펙터 기능은 Fc 영역 내의 서열에 의해 결정되고, 이 영역은 또한 특정 유형의 세포 상에서 발견되는 Fc 수용체 (FcR)에 의해 인식된다.
"Fv"는 완전한 항원-인식 및 -결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이 단편은 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 영역 도메인이 단단하게 비공유 회합된 이량체로 이루어진다. 이들 2개 도메인이 폴딩되어 6개의 초가변 루프 (H 및 L 쇄로부터 각각 3개의 루프)가 형성되는데, 이는 항원 결합을 위한 아미노산 잔기를 제공하고 항체에 항원 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 3개의 HVR만을 포함하는 Fv의 절반)일지라도 전체 결합 부위보다 친화도가 낮긴 하지만 항원을 인식하고 결합하는 능력을 갖는다.
"단일-쇄 Fv" ("sFv" 또는 "scFv"로도 약칭됨)는 단일 폴리펩티드 쇄 내로 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게는, sFv 폴리펩티드는 sFv가 항원 결합에 바람직한 구조를 형성할 수 있도록 하는, VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. sFv의 검토를 위해 문헌 [Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)]을 참조한다.
본 발명의 항체의 "기능적 단편"은 일반적으로 무손상 항체의 항원 결합 또는 가변 영역, 또는 변형된 FcR 결합 능력을 보유하거나 갖는 항체의 Fc 영역을 포함하는 무손상 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편의 예는 선형 항체, 단일-쇄 항체 분자 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
용어 "디아바디"는 VH 및 VL 도메인 사이의 짧은 링커 (약 5-10개 잔기)를 갖는 sFv 단편 (상기 단락 참조)을 구축함으로써 V 도메인의 쇄내 쌍 형성이 아닌 쇄간 쌍 형성을 달성하여 2가 단편, 즉 2개의 항원-결합 부위를 갖는 단편을 생성하여 제조된 소형 항체 단편을 지칭한다. 이중특이적 디아바디는 2개 항체의 VH 및 VL 도메인이 상이한 폴리펩티드 쇄에 존재하는 2개의 "가교" sFv 단편으로 이루어진 이종이량체이다. 디아바디는 예를 들어 EP 404,097; WO 93/11161; 문헌 [Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)]에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본원에서 모노클로날 항체는 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정한 종으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성이고, 쇄(들)의 나머지 부분은 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 "키메라" 항체 (이뮤노글로불린), 뿐만 아니라 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 포함한다 (미국 특허 번호 4,816,567; 문헌 [Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)] 참조). 본원에서 관심 키메라 항체는 프리마티즈드(PRIMATIZED)® 항체를 포함하고, 여기서 항체의 항원-결합 영역은 예를 들어 마카크 원숭이를 관심 항원으로 면역화시킴으로써 생산된 항체로부터 유래된다. 본원에 사용된 "인간화 항체"는 "키메라 항체"의 하위세트로 사용된다.
비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 한 실시양태에서, 인간화 항체는 수용자의 HVR (이하 정의됨)로부터의 잔기가 비-인간 종 (공여자 항체), 예컨대 원하는 특이성, 친화도 및/또는 능력을 갖는 마우스, 래트, 토끼 또는 비-인간 영장류의 HVR로부터의 잔기로 대체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 이뮤노글로불린의 프레임워크 ("FR") 잔기를 상응하는 비-인간 잔기로 대체한다. 또한, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서는 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능, 예를 들어 결합 친화도를 보다 개선하기 위해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이고, 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비인간 이뮤노글로불린 서열의 그것에 대응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이지만, FR 영역은 항체 성능, 예를 들어 결합 친화도, 이성질체화, 면역원성 등을 개선하는 하나 이상의 개별 FR 잔기 치환을 포함할 수 있다. FR 중 이들 아미노산 치환의 수는 전형적으로 H 쇄에서 6개 이하, L 쇄에서는 3개 이하이다. 또한, 인간화 항체는 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc) 중 적어도 일부, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 적어도 일부를 포함할 것이다. 보다 상세한 내용은 예를 들어 문헌 [Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)]을 참조한다. 또한, 예를 들어 문헌 [Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994)]; 및 미국 특허 번호 6,982,321 및 7,087,409를 참조한다.
"인간 항체"는 인간에 의해 생산되고/되거나 본원에 개시된 임의의 인간 항체 제조 기술을 이용하여 제조된 항체에 상응하는 아미노산 서열을 보유하는 항체이다. 인간 항체의 이러한 정의에서 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화 항체는 명확하게 배제된다. 인간 항체는 파지-디스플레이 라이브러리를 비롯한 다양한 당업계에 공지된 기술을 이용하여 생성할 수 있다. 문헌 [Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991)]. 또한, 문헌 [Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)]에 기재된 방법도 인간 모노클로날 항체의 제조에 이용가능하다. 또한, 문헌 [Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)]을 참조한다. 인간 항체는 항원 시험접종에 반응하여 이러한 항체를 생산하도록 변형되었으나 내인성 유전자좌는 무력화시킨 트랜스제닉 동물, 예를 들어 면역화된 제노마우스에게 항원을 투여하여 제조될 수 있다 (예를 들어, 제노마우스(XENOMOUSE)™ 기술에 관한 미국 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584 참조). 또한, 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체에 대해 예를 들어 문헌 [Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)]을 참조한다.
본원에 사용된 경우에 용어 "초가변 영역", "HVR" 또는 "HV"는 서열 내에서 초가변적이고/거나 구조적으로 한정된 루프를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR; VH 내에 3개 (H1, H2, H3) 및 VL 내에 3개 (L1, L2, L3)를 포함한다. 천연 항체에서, H3 및 L3은 6개의 HVR 중에서 가장 높은 다양성을 나타내고, 특히 H3은 항체에 정밀한 특이성을 부여하는데 특유의 역할을 수행한다고 여겨진다. 예를 들어, 문헌 [Xu et al., Immunity 13:37-45 (2000); Johnson and Wu, Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003)]을 참조한다. 실제로, 중쇄만으로 이루어진 자연 발생 낙타류 항체는 경쇄의 부재 하에 기능적이고 안정하다. 예를 들어, 문헌 [Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993); Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)]을 참조한다.
다수의 HVR 설명이 사용되고 있고 본원에 포괄된다. 카바트 상보성 결정 영역 (CDR)은 서열 가변성을 기반으로 하며, 가장 통상적으로 사용된다 (문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]). 대신, 코티아는 구조적 루프의 위치를 지칭한다 (문헌 [Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]). AbM HVR은 카바트 HVR 및 코티아 구조적 루프 사이의 절충안을 나타내고, 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다. "접촉" HVR은 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석을 기반으로 한다. 각각의 이러한 HVR로부터의 잔기는 하기 언급된다.
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HVR은 하기와 같이 "확장된 HVR"을 포함할 수 있다: VL에서 24-36 또는 24-34 (L1), 46-56 또는 50-56 (L2) 및 89-97 또는 89-96 (L3), 및 VH에서 26-35 (H1), 50-65 또는 49-65 (H2) 및 93-102, 94-102 또는 95-102 (H3). 가변 도메인 잔기는 각각의 이들 정의에 대해 문헌 [Kabat et al., 상기 문헌]에 따라 넘버링된다.
표현 "카바트에서와 같은 가변-도메인 잔기-넘버링" 또는 "카바트에서와 같은 아미노산-위치 넘버링", 및 그의 변형은 문헌 [Kabat et al., 상기 문헌]에서의 항체의 편집의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 대해 사용된 넘버링 시스템을 지칭한다. 이러한 넘버링 시스템을 이용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축 또는 이것으로의 삽입에 상응하는 보다 적은 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 뒤에 단일 아미노산 삽입 (카바트에 따른 잔기 52a), 및 중쇄 FR 잔기 82 뒤에 삽입된 잔기 (예를 들어, 카바트에 따른 잔기 82a, 82b 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 카바트 넘버링은 주어진 항체에 대해, 항체 서열을 "표준" 카바트 넘버링된 서열과 상동성 영역에서 정렬하여 결정할 수 있다.
"프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에 정의된 HVR 잔기 이외의 가변-도메인 잔기이다.
"인간 컨센서스 프레임워크" 또는 "수용자 인간 프레임워크"는 인간 이뮤노글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택시에 가장 통상적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 이뮤노글로불린 VL 또는 VH 서열의 선택은 가변 도메인 서열의 하위군으로부터 행한다. 일반적으로, 서열의 하위군은 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]에서와 같은 하위군이다. 예에는, VL의 경우 하위군이 문헌 [Kabat et al., 상기 문헌]에서와 같이 하위군 카파 I, 카파 II, 카파 III 또는 카파 IV일 수 있는 것이 포함된다. 추가로, VH의 경우 하위군은 문헌 [Kabat et al., 상기 문헌]에서와 같이 하위군 I, 하위군 II, 또는 하위군 III일 수 있다. 대안적으로, 인간 컨센서스 프레임워크는 공여자 프레임워크 서열을 다양한 인간 프레임워크 서열의 집합과 정렬하여 인간 프레임워크 잔기를 공여자 프레임워크에 대한 상동성에 기초하여 선택하는 경우에서와 같이 상기 특정 잔기로부터 유래될 수 있다. 인간 이뮤노글로불린 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크"로부터 유래된" 수용자 인간 프레임워크는 그의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 기존 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이미 존재하는 아미노산 변화의 수는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하이다.
"VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크"는 문헌 [Kabat et al., 상기 문헌]의 가변 중쇄 하위군 III 내의 아미노산 서열로부터 얻은 컨센서스 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크 아미노산 서열은 하기 서열 각각의 적어도 일부 또는 모두를 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (HC-FR1) (서열 4), WVRQAPGKGLEWV (HC-FR2) (서열 5), RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (HC-FR3) (서열 6), WGQGTLVTVSA (HC-FR4) (서열 7).
"VL 카파 I 컨센서스 프레임워크"는 문헌 [Kabat et al., 상기 문헌]의 가변 경쇄 카파 하위군 I 내의 아미노산 서열로부터 얻은 컨센서스 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VH 하위군 I 컨센서스 프레임워크 아미노산 서열은 하기 서열 각각의 적어도 일부 또는 모두를 포함한다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (LC-FR1) (서열 11), WYQQKPGKAPKLLIY (LC-FR2) (서열 12), GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (LC-FR3) (서열 13), FGQGTKVEIKR (LC-FR4) (서열 14).
예를 들어 Fc 영역의 명시된 위치에서의 "아미노산 변형"은 명시된 잔기의 치환 또는 결실, 또는 명시된 잔기에 인접한 적어도 1개의 아미노산 잔기의 삽입을 지칭한다. 명시된 잔기에 "인접한" 삽입은 그의 1 내지 2개의 잔기 내의 삽입을 의미한다. 삽입은 명시된 잔기에 대해 N-말단 또는 C-말단일 수 있다. 본원에서 바람직한 아미노산 변형은 치환이다.
"친화도-성숙" 항체는 변경(들)을 보유하지 않는 모 항체에 비해 항원에 대한 항체의 친화도의 개선을 발생시키는, 그의 하나 이상의 HVR에 하나 이상의 변경을 갖는 항체이다. 한 실시양태에서, 친화도-성숙 항체는 표적 항원에 대한 나노몰 또는 심지어 피코몰의 친화도를 갖는다. 친화도-성숙 항체는 당업계에 공지된 절차에 의해 생산된다. 예를 들어, 문헌 [Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992)]은 VH- 및 VL-도메인 셔플링에 의한 친화도 성숙을 기재한다. HVR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이유발은, 예를 들어 문헌 [Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); 및 Hawkins et al., J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992)]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "에 특이적으로 결합한다" 또는 "에 특이적인"은 생물학적 분자를 포함하는 이종 분자 집단의 존재 하에 표적의 존재를 결정할 수 있는 것으로, 측정가능하고 재생가능한 상호작용, 예컨대 표적 및 항체 사이의 결합을 지칭한다. 예를 들어, 표적 (에피토프일 수 있음)에 특이적으로 결합하는 항체는 다른 표적에 결합하는 것에 비해 이 표적에 보다 높은 친화도, 결합력, 보다 큰 용이성 및/또는 보다 긴 기간 동안 결합하는 항체이다. 한 실시양태에서, 비관련 표적에 항체가 결합하는 정도는, 예를 들어 방사성면역검정 (RIA)에 의해 측정시에, 항체의 표적에 대한 결합의 약 10% 미만이다. 특정 실시양태에서, 표적에 특이적으로 결합하는 항체의 해리 상수 (Kd)는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM 또는 ≤ 0.1 nM이다. 특정 실시양태에서, 항체는 상이한 종으로부터의 단백질 사이에 보존된 단백질 상의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 특이적 결합은 배타적 결합을 포함할 수 있으나 이것이 요구되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "이뮤노어드헤신"은 이종 단백질 ("어드헤신")의 결합 특이성을 이뮤노글로불린 불변 도메인의 이펙터 기능과 조합한 항체-유사 분자를 지칭한다. 구조적으로, 이뮤노어드헤신은 항체의 항원 인식 및 결합 부위가 아닌 (즉, "이종") 바람직한 결합 특이성을 갖는 아미노산 서열 및 이뮤노글로불린 불변 도메인 서열의 융합체를 포함한다. 이뮤노어드헤신 분자의 어드헤신 부분은 전형적으로 적어도 수용체 또는 리간드의 결합 부위를 포함하는 인접 아미노산 서열이다. 이뮤노어드헤신 내의 이뮤노글로불린 불변 도메인 서열은 임의의 이뮤노글로불린, 예컨대 IgG-1, IgG-2 (IgG2A 및 IgG2B 포함), IgG-3 또는 IgG-4 하위유형, IgA (IgA-1 및 IgA-2 포함), IgE, IgD 또는 IgM으로부터 수득될 수 있다. Ig 융합체는 바람직하게는 Ig 분자 내의 적어도 1개의 가변 영역 대신 본원에 기재된 폴리펩티드 또는 항체 도메인의 치환을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 이뮤노글로불린 융합체는 힌지, CH2 및 CH3, 또는 IgG1 분자의 힌지, CH1, CH2 및 CH3 영역을 포함한다. 이뮤노글로불린 융합체의 생산에 대해 또한 미국 특허 번호 5,428,130 (1995년 6월 27일에 허여됨)를 참조한다. 예를 들어, 본원의 조합 요법에 유용한 제2 의약으로서 유용한 이뮤노어드헤신은 이뮤노글로불린 서열의 불변 도메인에 융합된, PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분 또는 PD-1의 세포외 또는 PD-L1 또는 PD-L2 결합 부분을 포함하는 폴리펩티드, 예컨대 각각 PD-L1 ECD - Fc, PD-L2 ECD - Fc 및 PD-1 ECD - Fc를 포함한다. 세포 표면 수용체의 Ig Fc 및 ECD의 이뮤노어드헤신 조합은 때때로 가용성 수용체로 지칭된다.
"융합 단백질" 및 "융합 폴리펩티드"는 함께 공유 연결된 2개의 부분을 갖는 폴리펩티드를 지칭하며, 여기서 각각의 일부는 상이한 특성을 갖는 폴리펩티드이다. 특성은 생물학적 특성, 예컨대 시험관내 또는 생체내 활성일 수 있다. 또한, 특성은 간단한 화학적 또는 물리적 특성, 예컨대 표적 분자에 대한 결합, 반응의 촉매작용 등일 수 있다. 2개의 부분은 단일 펩티드 결합에 의해 직접 연결될 수 있거나 또는 펩티드 링커를 통해 서로 리딩 프레임으로 연결될 수 있다.
"PD-1 올리고펩티드", "PD-L1 올리고펩티드" 또는 "PD-L2 올리고펩티드"는 본원에 기재된 바와 같은, 각각 수용체, 리간드 또는 신호전달 성분을 포함하는, 각각 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 음성 공동자극 폴리펩티드에, 바람직하게는 특이적으로, 결합하는 올리고펩티드이다. 이러한 올리고펩티드는 공지된 올리고펩티드 합성 방법을 이용하여 화학적으로 합성될 수 있거나, 또는 재조합 기술을 이용하여 제조 및 정제될 수 있다. 이러한 올리고펩티드는 통상적으로 적어도 약 5개 아미노산 길이, 대안적으로 적어도 약 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100개 아미노산 길이 또는 그 초과이다. 이러한 올리고펩티드는 널리 공지된 기술을 이용하여 확인될 수 있다. 이와 관련하여, 폴리펩티드 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고펩티드에 대해 올리고펩티드 라이브러리를 스크리닝하는 기술이 당업계에 널리 공지되어 있음에 주목한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,556,762, 5,750,373, 4,708,871, 4,833,092, 5,223,409, 5,403,484, 5,571,689, 5,663,143; PCT 공개 번호 WO 84/03506 및 WO84/03564; 문헌 [Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81:3998-4002 (1984); Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82:178-182 (1985); Geysen et al., Synthetic Peptides as Antigens, 130-149 (1986); Geysen et al., J. Immunol. Meth., 102:259-274 (1987); Schoofs et al., J. Immunol., 140:611-616 (1988), Cwirla, S. E. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6378 (1990); Lowman, H.B. et al. Biochemistry, 30:10832 (1991); Clackson, T. et al. Nature, 352: 624 (1991); Marks, J. D. et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991); Kang, A.S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:8363 (1991), 및 Smith, G. P., Current Opin. Biotechnol., 2:668 (1991)] 참조).
"차단" 항체 또는 "길항제" 항체는 그가 결합하는 항원의 생물학적 활성을 억제하거나 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 차단 항체 또는 길항제 항체는 항원의 생물학적 활성을 실질적으로 또는 완전히 억제한다. 본 발명의 항-PD-L1 항체는 기능이상 상태로부터 항원 자극까지 T-세포에 의한 기능적 반응 (예를 들어, 증식, 시토카인 생산, 표적 세포 사멸)이 회복되도록 PD-1을 통한 신호전달을 차단한다.
"효능제" 또는 활성화 항체는 그것이 결합하는 항원에 의한 신호전달을 증진시키거나 개시하는 것이다. 일부 실시양태에서, 효능제 항체는 천연 리간드의 부재 하에 신호전달을 유발하거나 활성화한다.
본원의 용어 "Fc 영역"은 천연-서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함하는, 이뮤노글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 이뮤노글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 달라질 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 위치 Cys226 또는 Pro230의 아미노산 잔기로부터 이것의 카르복실-말단까지의 스트레치인 것으로 정의된다. Fc 영역의 C-말단 리신 (EU 넘버링 시스템에 따른 잔기 447)은, 예를 들어 항체의 생산 또는 정제 동안 또는 항체의 중쇄를 코딩하는 핵산의 재조합 조작으로 제거될 수 있다. 따라서, 무손상 항체의 조성물은 모든 K447 잔기가 제거된 항체 집단, K447 잔기가 제거되지 않는 항체 집단, 및 K447 잔기가 존재하는 항체와 존재하지 않는 항체들의 혼합물을 갖는 항체 집단을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체에 사용하기 적합한 천연-서열 Fc 영역은 인간 IgG1, IgG2 (IgG2A, IgG2B), IgG3 및 IgG4를 포함한다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기재한다. 바람직한 FcR은 천연 서열 인간 FcR이다. 또한, 바람직한 FcR은 IgG 항체 (감마 수용체)에 결합하는 것이고, FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 하위부류의 수용체의 대립유전자 변이체 및 선택적 스플라이싱된 형태를 비롯한 상기 수용체를 포함하며, FcγRII 수용체는 FcγRIIA ("활성화 수용체") 및 FcγRIIB ("억제 수용체")를 포함하고, 이들은 그의 세포질 도메인에서 주로 상이한 유사한 아미노산 서열을 갖는다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 그의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신-기재 활성화 모티프 (ITAM)를 함유한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 그의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신-기재 억제 모티프 (ITIM)를 함유한다. (문헌 [M. Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)] 참조). FcR은 문헌 [Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4: 25-34 (1994); 및 de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995)]에서 검토된다. 추후로 확인될 것을 포함하여 다른 FcR이 본원에서의 용어 "FcR"에 포괄된다.
용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 또한 태아로의 모체 IgG의 전달을 담당하는 신생아 수용체, FcRn을 포함한다. 문헌 [Guyer et al., J. Immunol. 117: 587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24: 249 (1994)]. FcRn에 대한 결합을 측정하는 방법은 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Ghetie and Ward, Immunol. Today 18: (12): 592-8 (1997); Ghetie et al., Nature Biotechnology 15 (7): 637-40 (1997); Hinton et al., J. Biol. Chem. 279 (8): 6213-6 (2004)]; WO 2004/92219 (Hinton et al.) 참조). 생체 내에서 FcRn에 대한 결합 및 인간 FcRn 고친화도 결합 폴리펩티드의 혈청 반감기는 예를 들어 인간 FcRn을 발현하는 트랜스제닉 마우스 또는 형질감염된 인간 세포주에서, 또는 Fc 변이체 영역을 갖는 폴리펩티드가 투여된 영장류에서 검정될 수 있다. WO 2004/42072 (Presta)에는 FcR에 대한 결합이 개선 또는 감소된 항체 변이체가 기재되어 있다. 또한, 예를 들어 문헌 [Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)]을 참조한다.
본원에 사용된 어구 "실질적으로 감소된" 또는 "실질적으로 상이한"은 당업자가 2개의 수치값 (예를 들어, Kd 값)에 의해 측정된 생물학적 특성의 맥락 내에서 2개의 값 사이의 차이를 통계적 유의성을 갖는 것으로 간주하도록 상기 값 (일반적으로 하나는 분자와 연관되고, 다른 하나는 참조/비교 분자와 연관됨) 사이의 충분히 높은 정도의 차이를 나타낸다. 상기 2개의 값 사이의 차이는 참조/비교 분자에 대한 값의 함수로서 예를 들어 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과 및/또는 약 50% 초과이다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 유사한" 또는 "실질적으로 동일한"은 당업자가 2개의 수치값 (예를 들어, Kd 값)에 의해 측정된 생물학적 특성의 맥락 내에서 2개의 값 사이의 차이를 생물학적 및/또는 통계적 유의성이 거의 또는 전혀 없는 것으로 간주하도록 상기 값 (예를 들어, 하나는 본 발명의 항체와 연관되고, 다른 하나는 참조/비교 항체와 연관됨) 사이에 충분히 높은 정도의 유사성을 나타낸다. 상기 2개의 값 사이의 차이는 참조/비교 값의 함수로서 예를 들어 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만 및/또는 약 10% 미만이다.
본원에서 사용된 "담체"는 사용되는 투여량 및 농도에서 이에 노출되는 세포 또는 포유동물에 비독성인 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함한다. 종종, 생리학상 허용되는 담체는 수성 pH 완충 용액이다. 생리학상 허용되는 담체의 예는 완충제 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 아스코르브산을 포함하는 항산화제; 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신; 글루코스, 만노스 또는 덱스트란을 비롯한 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당 알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트위(TWEEN)™, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 플루로닉스(PLURONICS)™를 포함한다.
용어 "포장 삽입물"은 적응증, 용법, 투여량, 투여에 대한 정보, 금기사항, 포장 제품과 함께 조합되는 다른 의약, 및/또는 상기 의약의 사용에 대한 경고 등을 함유하는, 의약의 상업용 패키지에 통상적으로 포함되는 지침서를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 임상 병리 과정 동안 치료될 개체 또는 세포의 자연 과정을 변경하도록 설계된 임상적 개입을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과는 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 완화 또는 개선된 예후를 포함한다. 예를 들어, 개체는 암과 연관된 하나 이상의 증상이 완화되거나 제거되는 경우 (암성 세포의 증식의 감소 (또는 파괴), 질환으로부터 발생하는 증상의 감소, 질환을 갖고 있는 사람의 삶의 질의 증가, 질환을 치료하기 위해 요구되는 다른 의약의 용량의 감소, 질환 진행의 지연 및/또는 개체의 생존 연장을 포함하나 이에 제한되지는 않음)에 성공적으로 "치료된다".
본원에 사용된 "질환 진행의 지연"은 질환 (예컨대 암)의 발생이 지연, 저지, 지체, 저해, 안정화 및/또는 연기되는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료될 질환 및/또는 개체의 병력에 따른 다양한 시간 길이일 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 개체에서 질환이 발생하지 않는 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들어, 말기 암, 예컨대 전이의 발생이 지연될 수 있다.
"유효량"은 적어도 특정한 장애의 측정가능한 개선 또는 예방이 일어나는데 요구되는 최소 농도이다. 유효량은 본원에서 환자의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 도출하는 항체의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 또한 치료상 유익한 효과가 치료의 임의의 독성 또는 유해한 효과를 능가하는 것이다. 예방적 사용을 위해, 이로운 또는 원하는 결과는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상을 포함하는 질환, 질환의 발생 동안 나타나는 그의 합병증 및 중간 병리학적 표현형의 위험의 제거 또는 감소, 중증도의 경감 또는 개시의 지연과 같은 결과를 포함한다. 치유적 사용을 위해, 이로운 또는 원하는 결과는 질환으로부터 기인된 하나 이상의 증상의 감소, 질환을 갖고 있는 사람의 삶의 질의 증가, 질환 치료에 필요한 다른 약물의 용량의 감소, 또 다른 약물의 효과의 증진 (예컨대 표적화를 통함), 질환의 진행의 지연 및/또는 생존 연장과 같은 임상 결과를 포함한다. 암 또는 종양의 경우에, 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소시키고/거나; 종양 크기를 감소시키고/거나; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제하고/거나 (즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 정지시키는 것); 종양 전이를 억제하고/거나 (즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 정지시키는 것); 종양 성장을 어느 정도 억제하고/거나 장애와 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 수 있다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 직접 또는 간접적으로 예방적 또는 치유적 치료를 달성하는데 충분한 양이다. 임상 환경에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물, 또는 제약 조성물의 유효량은 또 다른 약물, 화합물, 또는 제약 조성물과 함께 달성될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 따라서, 하나 이상의 치료제를 투여하는 환경에서 "유효량"이 고려될 수 있고, 하나 이상의 다른 작용제와 함께 원하는 결과가 달성될 수 있거나 달성된다면, 단일 작용제가 유효량으로 제공된 것으로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 "와 조합하여"는 한 치료 양식 뿐만 아니라 또 다른 치료 양식의 투여를 지칭한다. 따라서, "와 함께"는 한 치료 양식을 개체에게 다른 치료 양식을 투여 전에, 그 동안 또는 그 후에 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 제거를 지칭하고; "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선 최장 직경의 합 (SLD)를 참조하여 표적 병변의 SLD의 적어도 30% 감소를 지칭하고, "안정한 질환" 또는 "SD"는 치료가 시작된 이후의 최소 SLD를 참조하여 PR을 만족시키는 표적 병변의 충분한 수축도 아니고 PD를 만족시키는 충분한 증가도 아닌 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 "진행성 질환" 또는 "PD"는 치료가 시작된 이후에 기록된 최소 SLD을 참조하여 표적 병변의 SLD의 적어도 20% 증가 또는 하나 이상의 새로운 병변의 존재를 지칭한다.
본원에 사용된 "무진행 생존" (PFS)은 치료 동안 및 후에 치료될 질환 (예를 들어, 암)이 악화되지 않는 기간을 지칭한다. 무진행 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간의 양 뿐만 아니라 환자가 안정한 질환을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "전체 반응률" (ORR)은 완전 반응 (CR) 비율 및 부분 반응 (PR) 비율의 합을 지칭한다.
본원에 사용된 "전체 생존"은 특정한 지속 기간 후에 살아있을 가능성이 있는 군 내의 개체의 백분율을 지칭한다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (드로나비놀, 마리놀(MARINOL)®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜키신; 베툴린산; 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 (하이캄틴(HYCAMTIN)®), CPT-11 (이리노테칸, 캄프토사르(CAMPTOSAR)®), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴 및 9-아미노캄프토테신 포함); 브리오스타틴; 페메트렉세드; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; TLK-286; CDP323, 경구 알파-4 인테그린 억제제; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (예를 들어, 문헌 [Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994))] 참조); 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 에스페라미신 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (아드리아마이신(ADRIAMYCIN)®, 모르폴리노-독소루비신, 사이아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포좀 주사 (독실(DOXIL)®) 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트, 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®), 테가푸르 (유프토랄(UFTORAL)®), 카페시타빈 (젤로다(XELODA)®), 에포틸론 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘 및 이마티닙 (2-페닐아미노피리미딘 유도체) 뿐만 아니라 다른 c-키트 억제제; 항부신, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오리곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신 (엘디신(ELDISINE)®, 필데신(FILDESIN)®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)®), 파클리탁셀의 알부민 조작된 나노입자 제제 (아브락산(ABRAXANE)™) 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®); 클로란부실; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴 (벨반(VELBAN)®); 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴 (온코빈(ONCOVIN)®); 옥살리플라틴; 류코보빈; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 임의의 상기한 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기한 것 중 2종 이상의 조합물, 예컨대 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 조합 요법에 대한 약어 CHOP, 및 5-FU 및 류코보빈과 조합된 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)™)에 의한 치료 요법에 대한 약어 FOLFOX가 포함된다.
화학요법제의 추가의 예는 암의 성장을 촉진시킬 수 있는 호르몬의 영향을 조절, 감소, 차단 또는 억제하도록 작용하는 항호르몬제를 포함하며, 이는 종종 전신성 또는 전신 치료제의 형태이다. 이들은 그 자체가 호르몬일 수 있다. 예는 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)® 타목시펜 포함), 랄로시펜 (에비스타(EVISTA)®), 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (파레스톤(FARESTON)®); 항프로게스테론; 에스트로겐 수용체 하향-조절제 (ERD); 에스트로겐 수용체 길항제, 예컨대 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX)®); 난소를 저해하거나 기능을 정지시키는 기능을 하는 작용제, 예를 들어 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제, 예컨대 류프롤리드 아세테이트 (루프론(LUPRON)® 및 엘리가드(ELIGARD)®), 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 및 트립테렐린; 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드; 및 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트 (메가세(MEGASE)®), 엑세메스탄 (아로마신(AROMASIN)®), 포르메스타니, 파드로졸, 보로졸 (리비소르(RIVISOR)®), 레트로졸 (페마라(FEMARA)®), 및 아나스트로졸 (아리미덱스(ARIMIDEX)®)을 포함한다. 또한, 이러한 화학요법제의 정의는 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트 (예를 들어, 보네포스(BONEFOS)® 또는 오스탁(OSTAC)®), 에티드로네이트 (디드로칼(DIDROCAL)®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (조메타(ZOMETA)®), 알렌드로네이트 (포사맥스(FOSAMAX)®), 파미드로네이트 (아레디아(AREDIA)®), 틸루드로네이트 (스켈리드(SKELID)®) 또는 리세드로네이트 (악토넬(ACTONEL)®) 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 관련된 신호전달 경로에서의 유전자의 발현을 억제하는 것, 예컨대 예를 들어, PKC-알파, Raf, H-Ras 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신, 예컨대 테라토프(THERATOPE)® 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)® 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)® 백신 및 박시드(VAXID)® 백신; 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, 루르토테칸(LURTOTECAN)®); 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트; 키트 억제제, 예컨대 이마티닙 또는 EXEL-0862 (티로신 키나제 억제제); EGFR 억제제, 예컨대 에를로티닙 또는 세툭시맙; 항-VEGF 억제제, 예컨대 베바시주맙; 아리노테칸; rmRH (예를 들어, 아바렐릭스(ABARELIX)®); 라파티닙 및 라파티닙 디토실레이트 (또한 GW572016으로 공지된 ErbB-2 및 EGFR 이중 티로신 키나제 소분자 억제제); 17AAG (열 충격 단백질 (Hsp) 90 독성 물질인 겔다나마이신 유도체) 및 임의의 상기의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시토카인"은 일반적으로 또 다른 세포 상에 세포간 매개자로서 작용하거나 또는 단백질을 생산하는 세포에 대해 자가분비 효과를 갖는 한 세포 집단에 의해 방출되는 단백질을 지칭한다. 이러한 시토카인의 예는 림포카인, 모노카인; 인터류킨 ("IL"), 예컨대 IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17A-F, IL-18 내지 IL-29 (예컨대 IL-23), IL-31, 예를 들어 프로류킨(PROLEUKIN)® rIL-2; 종양-괴사 인자, 예컨대 TNF-α 또는 TNF-β, TGF-β1-3; 및 다른 폴리펩티드 인자, 예를 들어 백혈병 억제 인자 ("LIF"), 섬모 신경영양 인자 ("CNTF"), CNTF-유사 시토카인 ("CLC"), 카디오트로핀 ("CT") 및 키트 리간드 ("KL")를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "케모카인"은 선택적으로 백혈구의 화학주성 및 활성화를 유도하는 능력을 갖는 가용성 인자 (예를 들어, 시토카인)를 지칭한다. 이들은 또한 혈관신생, 염증, 상처 치유 및 종양발생의 과정을 촉발한다. 케모카인의 예는 뮤린 각질세포 화학유인물질 (KC)의 인간 상동체인 IL-8을 포함한다.
본원 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 단수형은 문맥상 달리 분명하게 언급되지 않은 한 복수형 언급을 포함한다.
본원에서 값 또는 파라미터에 대해 언급되는 "약"은 해당 값 또는 파라미터 자체에 대해 지시된 변화를 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는, 2 내지 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알케닐 라디칼은 "시스" 및 "트랜스" 배향을 갖는 라디칼, 또는 대안적으로는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예는 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는, 2 내지 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예는 에티닐 (-C≡CH), 프로피닐 (프로파르길, -CH2C≡CH) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "카르보사이클", "카르보시클릴", "카르보시클릭 고리" 및 "시클로알킬"은 모노시클릭 고리로서 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 비시클릭 고리로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가의 비-방향족 포화 또는 부분 불포화 고리를 지칭한다. 7 내지 12개의 원자를 갖는 비시클릭 카르보사이클은 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열될 수 있고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 비시클릭 카르보사이클은 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열되거나 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 및 비시클로[3.2.2]노난과 같은 가교계로 배열될 수 있다. 모노시클릭 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 유래되는, 6-18개의 탄소 원자의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴 기는 예시적인 구조에서 "Ar"로 표시된다. 아릴은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 비시클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 기는 벤젠 (페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등에서 유래된 라디칼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 본원에서 교환가능하게 사용되며, 3 내지 18개의 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화 (즉, 고리 내에 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 갖는 것) 카르보시클릭 라디칼을 지칭하고, 여기서 적어도 1개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 1개 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리원 (2 내지 6개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클일 수 있거나, 또는 7 내지 10개의 고리원 (4 내지 9개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자)을 갖는 비사이클, 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌 [Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968) (특히 제1, 3, 4, 6, 7 및 9장); "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 (현재까지)) (특히 제13, 14, 16, 19 및 28권); 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 아자비시클로[2.2.2]헥사닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 스피로 모이어티는 또한 본 정의의 범주 내에 포함된다. 고리 원자가 옥소 (=O) 모이어티로 치환된 헤테로시클릭기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 5- 또는 6-원 고리의 1가 방향족 라디칼을 지칭하고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-18개의 원자의 융합된 고리계 (여기서, 이들 중 적어도 1개가 방향족임)을 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐 (예를 들어, 2-히드록시피리디닐 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐 (예를 들어, 4-히드록시피리미디닐 포함), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다.
헤테로사이클기 또는 헤테로아릴 기는 가능한 곳에서 탄소 부착 (탄소-연결)되거나 질소 부착 (질소-연결)될 수 있다. 예로서 및 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된다.
예로서 및 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합된다.
헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에 존재하는 헤테로원자는 산화된 형태, 예컨대 N+→O-, S(O) 및 S(O)2를 포함한다.
용어 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 염, 및 암모늄 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 기타 반대이온의 내포를 포함할 수 있다. 반대이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 추가로, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우에는 다중 반대이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 당업계에 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 인산 등으로 처리하거나 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예를 들어 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염; 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망가니즈, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
어구 "제약상 허용되는"은, 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들 및/또는 이것으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본원에 기재된 본 발명의 측면 및 변화가 측면 및 변화로 "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
III. 방법
한 측면에서, 개체에게 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 처리는 치료 중단 후에 개체에서 지속된 반응을 발생시킨다.
본 발명의 방법은 암의 치료를 위해 종양 면역원성을 증가시키는 것과 같이 증진된 면역원성이 요구되는 상태를 치료하는데 있어서 용도를 발견할 수 있다. BRAF V600E 돌연변이를 함유할 수 있는 암, BRAF 야생형을 함유할 수 있는 암, KRAS 야생형을 함유할 수 있는 암 또는 활성화 KRAS 돌연변이를 함유할 수 있는 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 암이 치료될 수 있거나 그의 진행이 지연될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 흑색종을 갖는다. 흑색종은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 결장직장암을 갖는다. 결장직장암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 비소세포 폐암을 갖는다. 비소세포 폐암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 췌장암을 갖는다. 췌장암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 혈액 악성종양을 갖는다. 혈액 악성종양은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 난소암을 갖는다. 난소암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 유방암을 갖는다. 유방암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 신세포 암종을 갖는다. 신세포 암종은 초기 또는 말기일 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 포유동물, 예컨대 가축 동물 (예를 들어, 소, 양, 고양이, 개, 및 말), 영장류 (예를 들어, 인간 및 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이), 토끼 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 래트)이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 개체는 인간이다.
또 다른 측면에서, 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 개체에서 면역 기능을 증진시키는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 개체 내의 CD8 T 세포는 PD-1 경로 길항제 및 MEK 억제제의 투여 전에 비해 증진된 프라이밍, 활성화, 증식 및/또는 세포용해 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD8 T 세포 프라이밍은 CD8 T 세포에서 상승된 CD44 발현 및/또는 증진된 세포용해 활성을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, CD8 T 세포 활성화는 γ-IFN+ CD8 T 세포의 상승된 빈도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, CD8 T 세포는 항원-특이적 T-세포이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 표면 발현을 통한 신호전달에 의한 면역 회피가 억제된다.
일부 실시양태에서, 개체 내의 암 세포는 PD-1 경로 길항제 및 MEK 억제제의 투여 전에 비해 MHC 클래스 I 항원 발현의 상승된 발현을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체 내의 항원 제시 세포는 PD-1 경로 길항제 및 MEK 억제제의 투여 전에 비해 증진된 성숙 및 활성화를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항원 제시 세포는 수지상 세포이다. 일부 실시양태에서, 항원 제시 세포의 성숙은 CD83+ 수지상 세포의 증가된 빈도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 항원 제시 세포의 활성화는 수지상 세포 상의 CD80 및 CD86의 상승된 발현을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 개체 내의 시토카인 IL-10 및/또는 케모카인 IL-8, 뮤린 KC의 인간 상동체의 혈청 수준이 항-PD-L1 항체 및 MEK 억제제의 투여 전에 비해 감소된다.
일부 실시양태에서, 암은 상승된 수준의 T-세포 침윤을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제의 투여를 포함한다. PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법으로 투여될 수 있다. 예를 들어, PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제는 순차적으로 (상이한 시간에) 또는 공동으로 (동시에) 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 연속적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 PD-1 축 결합 길항제의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 PD-1 축 결합 길항제의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 PD-1 축 결합 길항제의 투여 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 추가의 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 개체에서 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키는 방법이 제공된다. 추가의 요법은 방사선 요법, 수술 (예를 들어, 종괴절제술 및 유방절제), 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 골수 이식, 나노요법, 모노클로날 항체 요법, 또는 상기의 조합일 수 있다. 추가의 요법은 아주반트 또는 네오아주반트 요법의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 소분자 효소 억제제 또는 항-전이 작용제의 투여이다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 부작용 제한 작용제 (예를 들어, 치료의 부작용의 발생 및/또는 중증도를 경감시키고자 하는 작용제, 예컨대 항구토제 등)의 투여이다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 방사선 요법이다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 수술이다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 방사선 요법 및 수술의 조합이다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 감마선 조사이다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 표적화하는 요법, HSP90 억제제, 튜불린 억제제, 아폽토시스 억제제 및/또는 화학예방제이다. 추가의 요법은 상기 기재된 화학요법제 중 하나 이상일 수 있다.
PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제는 투여의 동일한 경로 또는 투여의 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 정맥내로, 근육내로, 피하로, 국소로, 경구로, 경피로, 복강내로, 안와내로, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척수강내로, 뇌실내로 또는 비강내로 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 정맥내로, 근육내로, 피하로, 국소로, 경구로, 경피로, 복강내로, 안와내로, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척수강내로, 뇌실내로 또는 비강내로 투여된다. 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제는 질환의 예방 또는 치료를 위해 투여될 수 있다. PD-1 축 결합 길항제 및/또는 MEK 억제제의 적절한 투여량은 치료될 질환의 유형, PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제의 유형, 질환의 중증도 및 경과, 개체의 임상적 상태, 개체의 임상 병력 및 치료에 대한 반응, 및 담당의의 판단에 기초하여 결정될 수 있다.
당업계에 공지되거나 하기 기재된 임의의 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제가 방법에 사용될 수 있다.
PD-1 축 결합 길항제
개체에게 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다. "PD-1"에 대한 대체 명칭은 CD279 및 SLEB2를 포함한다. "PD-L1"에 대한 대체 명칭은 B7-H1, B7-4, CD274 및 B7-H를 포함한다. "PD-L2"에 대한 대체 명칭은 B7-DC, Btdc 및 CD273을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1, PD-L1 및 PD-L2는 인간 PD-1, PD-L1 및 PD-L2이다.
일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 그의 리간드 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-1 리간드 결합 파트너는 PD-L1 및/또는 PD-L2이다. 또 다른 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 그의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-L1 결합 파트너는 PD-1 및/또는 B7-1이다. 또 다른 실시양태에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2의 그의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-L2 결합 파트너는 PD-1이다. 길항제는 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드일 수 있다.
일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체 (예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체)이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106, 머크 3475 및 CT-011로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 결합 길항제는 YW243.55.S70, MPDL3280A 및 MDX-1105로 이루어진 군으로부터 선택된다. MDX-1105 (또한 BMS-936559로 공지됨)는 WO2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이다. 항체 YW243.55.S70 (각각 서열 20 및 21에 나타낸 중쇄 및 경쇄 가변 서열)은 WO 2010/077634 A1에 기재된 항-PD-L1이다. MDX-1106 (또한 MDX-1106-04, ONO-4538 또는 BMS-936558로 공지됨)은 WO2006/121168에 기재된 항-PD-1 항체이다. 머크 3745 (또한 MK-3475 또는 SCH-900475로 공지됨)는 WO2009/114335에 기재된 항-PD-1 항체이다. CT-011 (또한 hBAT 또는 hBAT-1로 공지됨)은 WO2009/101611에 기재된 항-PD-1 항체이다. AMP-224 (또한 B7-DCIg로 공지됨)는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재된 PD-L2-Fc 융합 가용성 수용체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106이다. "MDX-1106"에 대한 대체 명칭은 MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 또는 니볼루맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 추가 실시양태에서, 서열 22로부터의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열 23으로부터의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항-PD-1 항체가 제공된다. 추가 실시양태에서, 중쇄 및/또는 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-1 항체가 제공되며, 여기서:
(a) 중쇄 서열은 중쇄 서열:
Figure pat00002
에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖거나, 또는
(b) 경쇄 서열은 경쇄 서열:
Figure pat00003
에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다.
본 발명의 방법에 유용한 항-PD-L1 항체, 및 그의 제조 방법의 예는 본원에 참조로 포함된 PCT 특허 출원 WO 2010/077634 A1에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 PD-L1과 PD-1 사이 및/또는 PD-L1과 B7-1 사이의 결합을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 인간 항체이다.
본 발명에 유용한 항-PD-L1 항체 (이러한 항체를 함유하는 조성물 포함, 예컨대 WO 2010/077634 A1에 기재된 것)는 암을 치료하기 위해 MEK 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 서열 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 폴리펩티드를 함유하며, 여기서:
(a) HVR-H1 서열은 GFTFSX1SWIH (서열 1)이고;
(b) HVR-H2 서열은 AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (서열 2)이고;
(c) HVR-H3 서열은 RHWPGGFDY (서열 3)이고;
추가로 여기서: X1은 D 또는 G이고; X2는 S 또는 L이고; X3은 T 또는 S이다.
한 구체적 측면에서, X1은 D이고; X2는 S이고, X3은 T이다. 또 다른 측면에서, 폴리펩티드는 식: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)에 따라 HVR 사이에 병치된 가변 영역 중쇄 프레임워크 서열을 포함한다. 또 다른 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열 중 적어도 하나는 하기와 같다:
HC-FR1은 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열 4)이고
HC-FR2는 WVRQAPGKGLEWV (서열 5)이고
HC-FR3은 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열 6)이고
HC-FR4는 WGQGTLVTVSA (서열 7)이다.
추가 측면에서, 중쇄 폴리펩티드는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3을 포함하는 가변 영역 경쇄와 추가로 조합되며, 여기서:
(a) HVR-L1 서열은 RASQX4X5X6TX7X8A (서열 8)이고;
(b) HVR-L2 서열은 SASX9LX10S, (서열 9)이고;
(c) HVR-L3 서열은 QQX11X12X13X14PX15T (서열 10)이고;
추가로 여기서: X4는 D 또는 V이고; X5는 V 또는 I이고; X6은 S 또는 N이고; X7은 A 또는 F이고; X8은 V 또는 L이고; X9는 F 또는 T이고; X10은 Y 또는 A이고; X11은 Y, G, F 또는 S이고; X12는 L, Y, F 또는 W이고; X13은 Y, N, A, T, G, F 또는 I이고; X14는 H, V, P, T 또는 I이고; X15는 A, W, R, P 또는 T이다.
추가 측면에서, X4는 D이고; X5는 V이고; X6은 S이고; X7은 A이고; X8은 V이고; X9는 F이고; X10은 Y이고; X11은 Y이고; X12는 L이고; X13은 Y이고; X14는 H이고; X15는 A이다. 추가 측면에서, 경쇄는 식: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)에 따라 HVR 사이에 병치된 가변 영역 경쇄 프레임워크 서열을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열 중 적어도 하나는 하기와 같다:
LC-FR1은 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열 11)이고
LC-FR2는 WYQQKPGKAPKLLIY (서열 12)이고
LC-FR3은 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열 13)이고
LC-FR4는 FGQGTKVEIKR (서열 14)이다.
또 다른 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체 또는 항원 결합 단편이 제공되며, 여기서:
(a) 중쇄는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3을 포함하며, 여기서 추가로:
(i) HVR-H1 서열은 GFTFSX1SWIH (서열 1)이고;
(ii) HVR-H2 서열은 AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (서열 2)이고;
(iii) HVR-H3 서열은 RHWPGGFDY (서열 3)이고;
(b) 경쇄는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3을 포함하며, 여기서 추가로:
(i) HVR-L1 서열은 RASQX4X5X6TX7X8A (서열 8)이고;
(ii) HVR-L2 서열은 SASX9LX10S (서열 9)이고;
(iii) HVR-L3 서열은 QQX11X12X13X14PX15T (서열 10)이고;
추가로 여기서: X1은 D 또는 G이고; X2는 S 또는 L이고; X3은 T 또는 S이고; X4는 D 또는 V이고; X5는 V 또는 I이고; X6은 S 또는 N이고; X7은 A 또는 F이고; X8은 V 또는 L이고; X9는 F 또는 T이고; X10은 Y 또는 A이고; X11은 Y, G, F 또는 S이고; X12는 L, Y, F 또는 W이고; X13은 Y, N, A, T, G, F 또는 I이고; X14는 H, V, P, T 또는 I이고; X15는 A, W, R, P 또는 T이다.
구체적 측면에서, X1은 D이고; X2는 S이고, X3은 T이다. 또 다른 측면에서, X4는 D이고; X5는 V이고; X6은 S이고; X7은 A이고; X8은 V이고; X9는 F이고; X10은 Y이고; X11은 Y이고; X12는 L이고; X13은 Y이고; X14는 H이고; X15는 A이다. 또 다른 측면에서, X1은 D이고; X2는 S이고, X3은 T이고, X4는 D이고; X5는 V이고; X6은 S이고; X7은 A이고; X8은 V이고; X9는 F이고; X10은 Y이고; X11은 Y이고; X12는 L이고; X13은 Y이고; X14는 H이고; X15는 A이다.
추가 측면에서, 중쇄 가변 영역은 (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)로서 HVR 사이에 병치된 하나 이상의 프레임워크 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)로서 HVR 사이에 병치된 하나 이상의 프레임워크 서열을 포함한다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 하나 이상은 하기와 같다:
Figure pat00004
추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 하나 이상은 하기와 같다:
Figure pat00005
추가의 구체적 측면에서, 항체는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구체적 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 추가의 구체적 측면에서, 항체는 감소되거나 또는 최소 이펙터 기능을 갖는다. 추가의 구체적 측면에서, 최소 이펙터 기능은 "이펙터-무함유 Fc 돌연변이" 또는 비-글리코실화로부터 발생한다. 추가 실시양태에서, 이펙터-무함유 Fc 돌연변이는 불변 영역에서의 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.
또 다른 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서:
(a) 중쇄는 각각 GFTFSDSWIH (서열 15), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 16) 및 RHWPGGFDY (서열 3)에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 추가로 포함하거나, 또는
(b) 경쇄는 각각 RASQDVSTAVA (서열 17), SASFLYS (서열 18) 및 QQYLYHPAT (서열 19)에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열을 추가로 포함한다.
구체적 측면에서, 서열 동일성은 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이다. 또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역은 (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)로서 HVR 사이에 병치된 하나 이상의 프레임워크 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)로서 HVR 사이에 병치된 하나 이상의 프레임워크 서열을 포함한다. 또 다른 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 하나 이상은 하기와 같다:
Figure pat00006
추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 하나 이상은 하기와 같다:
Figure pat00007
추가의 구체적 측면에서, 항체는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구체적 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 추가의 구체적 측면에서, 항체는 감소되거나 또는 최소 이펙터 기능을 갖는다. 추가의 구체적 측면에서, 최소 이펙터 기능은 "이펙터-무함유 Fc 돌연변이" 또는 비-글리코실화로부터 발생한다. 추가 실시양태에서, 이펙터-무함유 Fc 돌연변이는 불변 영역에서의 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.
추가 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서:
(a) 중쇄 서열은 중쇄 서열:
Figure pat00008
에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖거나, 또는
(b) 경쇄 서열은 경쇄 서열:
Figure pat00009
에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는다.
구체적 측면에서, 서열 동일성은 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이다. 또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역은 (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)로서 HVR 사이에 병치된 하나 이상의 프레임워크 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)로서 HVR 사이에 병치된 하나 이상의 프레임워크 서열을 포함한다. 또 다른 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 하나 이상은 하기와 같다:
Figure pat00010
추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 하나 이상은 하기와 같다:
Figure pat00011
추가의 구체적 측면에서, 항체는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구체적 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 추가의 구체적 측면에서, 항체는 감소되거나 또는 최소 이펙터 기능을 갖는다. 추가의 구체적 측면에서, 최소 이펙터 기능은 원핵 세포에서의 생산으로부터 발생한다. 추가의 구체적 측면에서 최소 이펙터 기능은 "이펙터-무함유 Fc 돌연변이" 또는 비-글리코실화로부터 발생한다. 추가 실시양태에서, 이펙터-무함유 Fc 돌연변이는 불변 영역에서의 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.
또 다른 추가 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서:
(a) 중쇄 서열은 중쇄 서열:
Figure pat00012
에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖거나, 또는
(b) 경쇄 서열은 경쇄 서열:
Figure pat00013
에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는다.
구체적 측면에서, 서열 동일성은 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이다. 또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역은 (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)로서 HVR 사이에 병치된 하나 이상의 프레임워크 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)로서 HVR 사이에 병치된 하나 이상의 프레임워크 서열을 포함한다. 또 다른 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 하나 이상은 하기와 같다:
Figure pat00014
추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 하나 이상은 하기와 같다:
Figure pat00015
추가의 구체적 측면에서, 항체는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구체적 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 추가의 구체적 측면에서, 항체는 감소되거나 또는 최소 이펙터 기능을 갖는다. 추가의 구체적 측면에서, 최소 이펙터 기능은 원핵 세포에서의 생산으로부터 발생한다. 추가의 구체적 측면에서 최소 이펙터 기능은 "이펙터-무함유 Fc 돌연변이" 또는 비-글리코실화로부터 발생한다. 추가 실시양태에서, 이펙터-무함유 Fc 돌연변이는 불변 영역에서의 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MPDL3280A이다. 추가 실시양태에서, 서열 24로부터의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열 25로부터의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항-PD-1 항체가 제공된다. 추가 실시양태에서, 중쇄 및/또는 여기서 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-1 항체가 제공되며, 여기서:
(a) 중쇄 서열은 중쇄 서열:
Figure pat00016
에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖거나, 또는
(b) 경쇄 서열은 경쇄 서열:
Figure pat00017
에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 기재된 항-PD-L1 항체를 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 항-PD-L1 항체의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 서열을 코딩하는 단리된 핵산에 제공되며, 여기서:
(a) 중쇄는 각각 GFTFSDSWIH (서열 15), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 16) 및 RHWPGGFDY (서열 3)에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 추가로 포함하고,
(b) 경쇄는 각각 RASQDVSTAVA (서열 17), SASFLYS (서열 18) 및 QQYLYHPAT (서열 19)에 대해 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열을 추가로 포함한다.
구체적 측면에서, 서열 동일성은 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이다. 측면에서, 중쇄 가변 영역은 (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)로서 HVR 사이에 병치된 하나 이상의 프레임워크 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)로서 HVR 사이에 병치된 하나 이상의 프레임워크 서열을 포함한다. 또 다른 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 하나 이상은 하기와 같다:
Figure pat00018
추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 하나 이상은 하기와 같다:
Figure pat00019
추가의 구체적 측면에서, 본원에 기재된 항체 (예컨대, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD-L2 항체)는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구체적 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 추가의 구체적 측면에서, 항체는 감소되거나 또는 최소 이펙터 기능을 갖는다. 추가의 구체적 측면에서, 최소 이펙터 기능은 원핵 세포에서의 생산으로부터 발생한다. 추가의 구체적 측면에서 최소 이펙터 기능은 "이펙터-무함유 Fc 돌연변이" 또는 비-글리코실화로부터 발생한다. 추가 측면에서, 이펙터-무함유 Fc 돌연변이는 불변 영역에서의 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.
추가 측면에서, 본원에 기재된 임의의 항체를 코딩하는 핵산이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 핵산은 임의의 이전에 기재된 항-PD-L1, 항-PD-1 또는 항-PD-L2 항체를 코딩하는 핵산의 발현에 적합한 벡터를 추가로 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 벡터는 핵산의 발현에 적합한 숙주 세포를 추가로 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 숙주 세포는 진핵 세포 또는 원핵 세포이다. 추가의 구체적 측면에서, 진핵 세포는 포유동물 세포, 예컨대 차이니즈 햄스터 난소 (CHO)이다.
항체 또는 그의 항원 결합 단편은 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 발현에 적합한 형태의 임의의 이전에 기재된 항-PD-L1, 항-PD-1 또는 항-PD-L2 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산을 함유하는 숙주 세포를 이러한 항체 또는 단편을 생산하는데 적합한 조건 하에 배양하는 것, 및 상기 항체 또는 단편을 회수하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 제공된 바와 같은 항-PD-L1, 항-PD-1 또는 항-PD-L2 항체, 또는 그의 항원 결합 단편 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 투여되는 항-PD-L1, 항-PD-1 또는 항-PD-L2 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이다. 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 제약상 허용되는 담체가 사용될 수 있다.
MEK 억제제
본 발명은 유효량의 PD-1 경로 길항제 및 MEK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하거나 암의 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 임의의 공지된 MEK 억제제, 예컨대 그의 내용이 본원에 참조로 포함된 PCT 특허 출원 WO 03/077914 A1, WO 2005/121142 A1, WO 2007/044515 A1, WO 2008/024725 A1 및 WO 2009/085983 A1에 기재된 MEK 억제제 화합물이 의도된다. 투여되는 MEK 억제제는 제약 조성물 또는 제제에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 제제는 본원에 기재된 하나 이상의 MEK 억제제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 MEK의 경쟁적 억제제이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 활성화 KRAS 돌연변이에 대해 보다 선택적이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 MEK의 알로스테릭 억제제이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 활성화 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600E 돌연변이)에 대해 보다 선택적이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 MEK1 및/또는 MEK2 (예컨대, 인간 MEK1 및/또는 인간 MEK2)에 결합하여 그의 활성을 억제한다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 GDC-0973, G-38963, G02443714 (또한 "AS703206"으로 공지됨), G02442104 (또한 "GSK-1120212"로 공지됨) 및 G00039805 (또한 "AZD-6244"로 공지됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 I>
Figure pat00020
상기 식에서, A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 그룹 A, 그룹 B, 그룹 C 또는 그룹 D에 정의된 바와 같다:
그룹 A:
A는 R10, R12, R14, R16 및 R19로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 아릴렌이고, 여기서 R10, R12, R14 및 R16은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알콕시, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8' 및 -NR8C(O)R8'이고, 여기서 R19는 수소, 알킬 또는 알케닐이고;
X는 알킬, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' 및 -NR8C(O)R8'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2 (이들이 부착되어 있는 탄소와 함께), R3 및 R4 (이들이 부착되어 있는 탄소와 함께) 및 R5 및 R6 (이들이 부착되어 있는 탄소와 함께) 중 1개는 C(O) 또는 C(=NOH)를 형성하고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
R7은 수소, 할로 또는 알킬이고;
각각의 R8, R8' 및 R8"은 독립적으로 수소, 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 임의로 치환된 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬옥시카르보닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴옥시카르보닐, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알킬옥시, 임의로 치환된 아릴알킬옥시카르보닐, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, -S(O)R31 (여기서, n은 0, 1, 또는 2이고, R31은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임), -NR34SO2R34a (여기서, R34는 수소 또는 알킬이고, R34a는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬임), -SO2NR35R35a (여기서, R35는 수소 또는 알킬이고, R35a는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬임), -NR32C(O)R32a (여기서, R32는 수소 또는 알킬이고, R32a는 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 시클로알킬임), -NR30R30' (여기서, R30 및 R30'은 독립적으로 수소, 알킬 또는 히드록시알킬임) 및 -C(O)NR33R33a (여기서, R33은 수소 또는 알킬이고, R33a는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 할로, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
그룹 B:
A는 R10, R12, R14, R16 및 R19로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고, 여기서 R10, R12, R14 및 R16은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알콕시, 히드록시, 알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알킬술포닐아미노, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 또는 알킬카르보닐아미노이고; 여기서 R19는 수소, 알킬 또는 알케닐이고; 여기서 각각의 알킬 및 알케닐은 단독으로 또는 R10, R12, R14, R16 및 R19 내의 또 다른 기의 부분으로서 독립적으로 할로, 히드록시 또는 알콕시로 임의로 치환되고;
X는 알킬, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R1, R2, R3, R4, R3 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' 및 -NR8C(O)R8'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 기로 임의로 치환되고'; 또는 R1 및 R2 (이들이 부착되어 있는 탄소와 함께), R3 및 R4 (이들이 부착되어 있는 탄소와 함께) 및 R5 및 R6 (이들이 부착되어 있는 탄소와 함께) 중 1개는 C(O) 또는 C(=NOH)를 형성하고;
m은 1 또는 2이고;
R7은 수소, 할로 또는 알킬이고;
각각의 R8, R8' 및 R8"은 독립적으로 수소, 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 임의로 치환된 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 카르복시, 카르복시 에스테르, 니트로, 시아노, -S(O)nR31 (여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R31은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임), -NR36S(O)2R36a (여기서, R36은 수소, 알킬 또는 알케닐이고, R36a는 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임), -S(O)2NR37R37a (여기서, R37은 수소, 알킬 또는 알케닐이고, R37a는 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임), 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, -NHC(O)R32 (여기서, R32는 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 시클로알킬임) 및 -NR30R30' (여기서, R30 및 R30'은 독립적으로 수소, 알킬 또는 히드록시알킬임) 및 -C(O)NHR33 (여기서, R33은 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬임)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
그룹 C:
A는
Figure pat00021
(a)이고;
여기서 R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알콕시, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8' 및 -NR8C(O)R8'이고;
R10a는 수소, 알킬 또는 알케닐이고;
Y1은 =CH- 또는 =N-이고;
X는 알킬, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", NR8C(O)OR8' 및 -NR8C(O)R8'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2 (이들이 부착되어 있는 탄소와 함께), R3 및 R4 (이들이 부착되어 있는 탄소와 함께) 및 R5 및 R6 (이들이 부착되어 있는 탄소와 함께) 중 1개는 C(O) 또는 C(NOH)를 형성하고;
m은 1 또는 2이고;
R7은 수소, 할로 또는 알킬이고;
각각의 R8, R8' 및 R8"은 독립적으로 수소, 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 임의로 치환된 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 카르복시, 카르복시 에스테르, 니트로, 시아노, -S(O)nR31 (여기서, n은 0, 1, 또는 2이고, R31은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임), -NR36S(O)2R36a (여기서, R36은 수소, 알킬 또는 알케닐이고, R36a는 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임), -S(O)2NR37R37a (여기서, R37은 수소, 알킬 또는 알케닐이고, R37a는 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임), 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, -NHC(O)R32 (여기서, R32는 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 시클로알킬임) 및 -NR30R30' (여기서, R30 및 R30'은 독립적으로 수소, 알킬 또는 히드록시알킬임) 및 -C(O)NHR33 (여기서, R33은 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬임)으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
그룹 D:
A는
Figure pat00022
(b) 또는
Figure pat00023
(c)이고;
R40 및 R40a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
X는 알킬, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' 및 -NR8C(O)R8'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2 (이들이 부착되어 있는 탄소와 함께), R3 및 R4 (이들이 부착되어 있는 탄소와 함께) 및 R5 및 R6 (이들이 부착되어 있는 탄소와 함께) 중 1개는 C(O) 또는 C(NOH)를 형성하고;
m은 1 또는 2이고;
R7은 수소, 할로 또는 알킬이고;
R8, R8' 및 R8"은 독립적으로 수소, 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 임의로 치환된 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 카르복시, 카르복시 에스테르, 니트로, 시아노, -S(O)nR31 (여기서, n은 0, 1, 또는 2이고, R31은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임), -NR36S(O)2R36a (여기서, R36은 수소, 알킬 또는 알케닐이고, R36a는 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임), -S(O)2NR37R37a (여기서, R37은 수소, 알킬 또는 알케닐이고, R37a는 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임), 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, -NHC(O)R32 (여기서, R32는 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 시클로알킬임) 및 -NR30R30' (여기서, R30 및 R30'은 독립적으로 수소, 알킬 또는 히드록시알킬임) 및 -C(O)NHR33 (여기서, R33은 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된다.
일부 변형에서, 화학식 I의 MEK 억제제 화합물은 화학식 I(a) 또는 I(b)를 갖는 그룹 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pat00024
상기 식에서, 가변기는 화학식 I, 그룹 A에 대해 정의된 바와 같거나 또는 본원에 참조로 포함된 WO 2007/044515 A1에 정의된 바와 같다.
일부 변형에서, 화학식 I의 MEK 억제제 화합물은 화학식 I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(h), I(i), I(j), I(k), I(m), I(n), I(o), I(p), I(q), I(r), I(s), I(u), I(v), I(w), I(x), I(cc) 또는 I(dd)를 갖는 그룹 B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
상기 식에서, 가변기는 화학식 I, 그룹 B에 대해 정의된 바와 같거나 또는 본원에 참조로 포함된 WO 2007/044515 A1에 정의된 바와 같다.
일부 변형에서, 화학식 I의 MEK 억제제 화합물은 화학식 I(y) 또는 I(z)를 갖는 그룹 C의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pat00028
상기 식에서, 가변기는 화학식 I, 그룹 C에 대해 정의된 바와 같거나 또는 본원에 참조로 포함된 WO 2007/044515 A1에 정의된 바와 같다.
일부 변형에서, 화학식 I의 MEK 억제제 화합물은 화학식 I(aa) 또는 I(bb)를 갖는 그룹 D의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pat00029
상기 식에서, 가변기는 화학식 I, 그룹 D에 대해 정의된 바와 같거나 또는 본원에 참조로 포함된 WO 2007/044515 A1에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 MEK 억제제 화합물은 WO 2007/044515 A1, 페이지 71-144 상의 표 1에 열거된 화합물 번호 1-362 (본원에서 총괄적으로 화학식 I 종으로 지칭됨)로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
본원에 참조로 포함된 WO 2007/044515 A1에 기재된 바와 같은 화학식 I의 임의의 변형이 또한 포괄된다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 임의의 변형은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 WO 2007/044515 A1에 기재된 합성 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
본원에 달리 정의되지 않는 한, 화학식 I의 화합물을 기재하는데 사용된 용어는 WO 2007/044515 A1에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
<화학식 II>
Figure pat00030
상기 식에서:
Z1은 CR1 또는 N이고;
Z2는 CR2 또는 N이고,
Z3은 CR3 또는 N이고,
Z4는 CR4 또는 N이고;
여기서 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 1 또는 2개는 N이고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y)R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR11, -(CR14R15)nC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y)R11, -(CR14R15)nOC(=Y)OR11, -(CR14R15)nOC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y)(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)n S(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)n SC(=Y)R11, -(CR14R15)nSC(=Y)OR11, -(CR14R15)nSC(=Y)NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
W는
Figure pat00031
또는
Figure pat00032
이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C12 알킬로부터 선택되고;
X1은 R11, -OR11, -NR11R12, -S(O)R11 및 -S(O)2R11로부터 선택되고; X1이 R11 또는 -OR11인 경우에, X1의 R11 또는 -OR11 및 -R5는 임의로 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(O)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 및 R21로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
X2는 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R11, R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
또는 R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 3-8 원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고;
Y는 독립적으로 O, NR11 또는 S이고;
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, R11, R12, R13, R14 및 R15의 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(O)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 및 R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R16, R17 및 R18은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐,카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 옥소, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 3-8 원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 할로, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R19 및 R20은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-카르보시클릴, -(CH2)n-헤테로시클릴 및 -(CH2)n-헤테로아릴로부터 선택되고;
R21은 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R21의 각각의 구성원은 할로, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Y'은 독립적으로 O, NR22 또는 S이고;
R22는 H 또는 C1-C12 알킬이다.
일부 변형에서, 화학식 II의 MEK 억제제 화합물은 화학식 II-1-a, II-1-b, II-1-c, II-1-d, II-1-e, II-1-f, II-1-g, II-1-h, II-1-i, II-2-a, II-2-b, II-2-c, II-2-d, II-2-e, II-2-f, II-2-g, II-2-h, II-2-i, II-3-a, II-3-b, II-3-c, II-3-d, II-3-e, II-3-f, II-3-g, II-3-h 또는 II-3-i의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pat00033
Figure pat00034
상기 식에서, 가변기는 화학식 II에 대해 정의된 바와 같거나 또는 본원에 참조로 포함된 WO 2008/024725 A1에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 MEK 억제제 화합물은 WO 2008/024725 A1의 실시예 5-18, 20-102, 105-109, 111-118, 120-133, 136-149 및 151-160의 화합물 (본원에서 총괄적으로 화학식 II 종으로 지칭됨)로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 이들 화합물은 실시예 8a 또는 8b에 기재된 검정 (MEK 활성 검정)에서 10 μM 미만의 IC50을 나타내었다. 이들 화합물의 대부분은 5 μM 미만의 IC50을 나타내었다. WO 2008/024725 A1의 페이지 62를 참조한다.
또한, 본원에 참조로 포함된 WO 2008/024725 A1에 기재된 MEK 억제제 화합물 (및/또는 그의 용매화물 및 염), 예를 들어 화학식 II (WO 2008/024725 A1, 예를 들어 페이지 3에서 화학식 I로 명명됨)의 아자-벤조푸란 화합물 및 WO 2008/024725 A1에 기재된 바와 같은 그의 변형이 포괄된다. 화학식 II의 화합물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 WO 2008/024725 A1에 기재된 합성 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
<화학식 III>
Figure pat00035
상기 식에서,
Z1은 CR1 또는 N이고;
R1은 H, C1-C3 알킬, 할로, CF3, CHF2, CN, ORA 또는 NRARA이고;
R1'은 H, C1-C3 알킬, 할로, CF3, CHF2, CN, ORA 또는 NRARA이고;
여기서 각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
Z2는 CR2 또는 N이고,
Z3은 CR3 또는 N이고; 단, Z1, Z2 및 Z3 중 오직 1개만 동시에 N일 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)n S(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)n SC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C4 카르보시클릴이고;
Y는 W-C(O)- 또는 W'이고;
W는
Figure pat00036
또는
Figure pat00037
이고;
R5는 H 또는 C1-C12 알킬이고;
X1은 R11' 및 -OR11로부터 선택되고; X1이 R11인 경우에', X1은 임의로 R5 및 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(O)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17 및 R21로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11'은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R11, R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
또는 R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 3-8 원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
W'은
Figure pat00038
이고;
여기서
Figure pat00039
는
Figure pat00040
이고,
각각의 X2는 독립적으로 O, S 또는 NR9이고;
각각의 R7은 독립적으로 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)n S(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)n SC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C12 알킬, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R9는 H, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qNR11R12, -(CR14R15)qOR11, -(CR14R15)qSR11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)qNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qNR12SO2R11, -(CR14R15)qOC(=Y')R11, -(CR14R15)qOC(=Y')OR11, -(CR14R15)qOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qOS(O)2(OR11), -(CR14R15)qOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)qOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)n S(O)2NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R10은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C4 카르보시클릴이고;
X4는
Figure pat00041
이고;
R6은 H, 할로, C1-C6 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16 또는 -(CR19R20)n-SR16이고;
R6'은 H, 할로, C1-C6 알킬, 카르보시클릴, CF3, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0,1, 2 또는 3이고;
q는 2 또는 3이고;
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R11', R12, R13, R14, R15 및 RA의 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 및 R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의의 치환되고;
각각의 R16, R17 및 R18은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 3-8 원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 할로, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R19 및 R20은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-카르보시클릴, -(CH2)n-헤테로시클릴 및 -(CH2)n-헤테로아릴로부터 선택되고;
R21은 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R21의 각각의 구성원은 할로, 옥소, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Y'은 독립적으로 O, NR22 또는 S이고;
R22는 H 또는 C1-C12 알킬이다.
일부 변형에서, 화학식 III의 MEK 억제제 화합물은 화학식 III-a 또는 III-b를 갖거나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pat00042
상기 식에서, 가변기는 화학식 III에 대해 정의된 바와 같거나 또는 본원에 참조로 포함된 WO 2009/085983 A1에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 MEK 억제제 화합물은 표 1에 수록된 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
Figure pat00043
Figure pat00044
Figure pat00045
Figure pat00046
표 1의 화합물은 WO 2009/085983 A1의 실시예 5-25에 상응한다. 화합물 (III)-5 - (III)-20 및 (III)-22 - (III)-24는 실시예 8b에 기재된 검정 (MEK 활성 검정)에서 0.5 μM 미만의 IC50을 나타내었다. 이들 화합물 중 일부는 0.1 μM 미만의 IC50을 나타내었다. 화합물 (III)-21 및 (III)-25는 10 μM 미만의 IC50을 나타내었다. WO 2009/085983 A1의 페이지 49를 참조한다.
또한, 본원에 참조로 포함된 WO 2009/085983 A1에 기재된 MEK 억제제 화합물 (및/또는 그의 용매화물 및 염), 예를 들어 화학식 III (WO 2009/085983 A1, 예를 들어 페이지 3에서 화학식 I로 명명됨)의 이미다조피리딘 화합물 및 WO 2009/085983 A1에 기재된 바와 같은 그의 변형이 포괄된다. 화학식 III의 화합물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 WO 2009/085983 A1에 기재된 합성 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
<화학식 IV>
Figure pat00047
상기 식에서, 가변기는 화학식 I에 대해 WO 03/077914 A1의 페이지 4-9상에 정의된 바와 같거나 또는 본원에 참조로 포함된 WO 03/077914 A1에 기재된 임의의 적용가능한 변형이다, .
일부 변형에서, 화학식 IV의 MEK 억제제 화합물은 화학식 IV-a, IV-b, IV-c 또는 IV-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pat00048
Figure pat00049
상기 식에서, 가변기는 WO 03/077914 A1에서 각각 화학식 II, III, IIIa 및 IIIb에 대해 페이지 10-13 상에 정의된 바와 같거나 본원에 참조로 포함된 WO 03/077914 A1에 기재된 임의의 적용가능한 변형이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 MEK 억제제 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
7-플루오로-6-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드;
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로프로필메톡시-아미드;
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드;
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2,3-디히드록시-프로폭시)-아미드;
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드;
[6-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-4-플루오로-lH-벤조이미다졸-5-일]-(4-브로모-2-메틸-페닐)-아민;
1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-히드록시-에타논;
1-[6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-메톡시 에타논;
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시)-아미드;
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드;
6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드;
6-(-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드; 및
6-(2,4-디클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드.
또한, 본원에 참조로 포함된 WO 03/077914 A1에 기재된 바와 같은 화학식 IV의 임의의 변형이 포괄된다. 화학식 IV의 화합물 또는 그의 임의의 변형은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 WO 03/077914 A1에 기재된 합성 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 V>
Figure pat00050
상기 식에서, 가변기는 WO 2005/121142 A1에서 화학식 [I]에 대해 페이지 6-10에 정의된 바와 같거나 또는 본원에 참조로 포함된 WO 2005/121142 A1에 기재된 임의의 적용가능한 변형이다.
또한, WO 2005/121142 A1에 기재된 바와 같은 화학식 V의 임의의 변형, 예컨대 WO 2005/121142 A1에 기재된 개별 MEK 억제제 화합물, 예를 들어 표 1의 실시예 1-1 내지 1-343, 표 2의 실시예 2-1 및 2-2, 표 3의 실시예 3-1 내지 3-9, 표 4의 실시예 4-1 내지 4-148이 포괄된다. 화학식 V의 화합물 또는 그의 임의의 변형은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 WO 2005/121142 A1에 기재된 합성 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르이다.
<화학식 VI>
Figure pat00051
상기 식에서,
R1은 브로모, 아이오도, 에티닐, 시클로알킬, 알콕시, 아제티디닐, 아세틸, 헤테로시클릴, 시아노, 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 염소, 플루오린 및 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 염소 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 임의로 치환된 아릴, 알킬, 및 시클로알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 및
Figure pat00052
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R6은 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R6 및 R7은 함께 시클로알킬 기를 형성할 수 있고, R8은 수소이다.
일부 변형에서, MEK 억제제 화합물은 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르이며, 여기서 가변기는 WO 2007/096259 A1에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같거나 또는 본원에 참조로 포함된 WO 2007/096259 A1의 페이지 4-10에 기재된 임의의 적용가능한 변형이다. 추가로 포괄되는 MEK 억제제는 본원에 참조로 포함된 WO 2007/096259 A1의 실시예 1-182에 기재된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 MEK 억제제 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르이다:
(2S,3S)-N-(4-브로모-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-N-(4-아이오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
(2R,3S)-N-(4-에티닐-2-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-아이오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-N-(4-아이오도-2-메틸-페닐)-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-아이오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-N-(2-클로로-4-아이오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-2-{(R)-2,5-디옥소-4-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-1-일}-N-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드;
(2S,3S)-2-((R)-2,5-디옥소-4-티오펜-3-일-이미다졸리딘-1-일)-N-(4-아이오도-페닐)-3-페닐-부티르아미드;
(S)-2-[(R)-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드;
(S)-2-[(R)-4-(4-아세틸아미노-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-3-페닐-프로피온아미드;
(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-플루오로-4-아이오도-페닐카르바모일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시메틸)-포스폰산 디메틸 에스테르;
(2S,3S)-N-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-2-((R)-4-이소프로필-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-3-페닐-부티르아미드;
(S)-N-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-메틸-부티르아미드;
(S)-N-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-o-톨릴-프로피온아미드;
(S)-N-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-m-톨릴-프로피온아미드;
(S)-N-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-2-[(R)-4-(4-메톡시-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-p-톨릴-프로피온아미드; 및
(S)-N-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-2-{(R)-4-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일}-프로피온아미드.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르이다.
<화학식 VII>
Figure pat00053
상기 식에서,
R1은 할로겐, 에티닐 및 시클로알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 및 CH(R3)(R4)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소 및 저급 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나 또는, R2, 및 R2 및 R5가 부착되어 있는 탄소와 함께 저급 시클로알킬을 형성하고;
R6은 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 변형에서, MEK 억제제 화합물은 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르이며, 여기서 가변기는 WO 2009/021887 A1에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같거나 본원에 참조로 포함된 WO 2009/021887 A1에서 페이지 4-5 상에 기재된 임의의 적용가능한 변형이다. 추가로 포괄되는 MEK 억제제는 본원에 참조로 포함된 2009/021887 A1의 실시예 1-21에 기재된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 MEK 억제제 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(6-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(5-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(1R,2R)-1-(5-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;
3-[(S)-1-(5-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온; 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물;
(R)-3-[(S)-2-(4-플루오로-페닐)-1-(5-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(S)-1-(5-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-티오펜-2-일-에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-(4-메톡시-페닐)-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[(1S,2S)-1-(6-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온;
2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시)-N,N-디메틸-아세트아미드;
N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-페녹시)-아세트아미드;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(5-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-시클로헥실-3-[(1S,2S)-1-(5-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[1-(5-아이오도-1H-벤조이미다졸-2-일)-시클로프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-3-[(S)-1-(5-시클로프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온;
(R)-3-[(S)-1-(5-에티닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-에틸]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온; 및
(R)-3-[(1S,2S)-1-(5-에티닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-페닐-프로필]-5-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 화합물 GDC-0973 (메타논, [3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐][3-히드록시-3-(2S)-2-피페리디닐-1-아제티디닐]-), G-38963, G02443714, G02442104 및 G00039805로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
Figure pat00054
IV. 키트
또 다른 측면에서, 개체에서의 암의 치료 또는 그의 진행의 지연 또는 암을 갖는 개체의 면역 기능의 증진을 위한, PD-L1 축 결합 길항제 및/또는 MEK 억제제를 포함하는 키트가 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 PD-1 축 결합 길항제, 및 개체에서의 암의 치료 또는 그의 진행의 지연 또는 암을 갖는 개체의 면역 기능의 증진을 위해 MEK 억제제와 조합하여 PD-1 축 결합 길항제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 MEK 억제제, 및 개체에서의 암의 치료 또는 그의 진행의 지연 또는 암을 갖는 개체의 면역 기능의 증진을 위해 PD-1 축 결합 길항제와 조합하여 MEK 억제제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 PD-1축 결합 길항제 및 MEK 억제제, 및 개체에서의 암의 치료 또는 그의 진행의 지연 또는 암을 갖는 개체의 면역 기능의 증진을 위해 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함한다. 본원에 기재된 임의의 PD-1 축 결합 길항제 및/또는 MEK 억제제가 키트에 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 키트는 하나 이상의 본원에 기재된 PD-1 축 결합 길항제 및 MEK 억제제를 함유하는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알 (예를 들어, 이중 챔버 바이알), 시린지 (예컨대, 단일 또는 이중 챔버 시린지) 및 시험 튜브를 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 라벨 (예를 들어, 용기 상 또는 이와 연관됨) 또는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 라벨 또는 포장 삽입물은 그에 함유된 화합물이 개체에서의 암의 치료 또는 그의 진행의 지연 또는 암을 갖는 개체의 면역 기능의 증진을 위한 방법에 유용하거나 이를 의도할 수 있다는 것을 나타낼 수 있다. 키트는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 시린지를 포함하여, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 이해될 수 있으며, 이들은 예시의 방식으로 제공된 것으로 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: MEK 억제제는 종양 세포주 상의 MHC I 발현을 증진시킨다
MEK 억제제 (MEKi)로의 처리가 종양 세포의 면역원성을 증진시키는지 결정하기 위해, MEK 억제제 GDC-0973 및 G-38963으로 처리된 종양 세포주 상의 MHC-I의 표면 발현을 검정하였다. 간략하게, 인간 흑색종 세포주 (Malme-3M, A2058, A375, HS294T, SK23, SKMEL-28, 537 Mel, RPMI-795) 및 인간 결장직장 세포주 (Colo 320 DM, Colo 205, WiDr, Colo 741, RKO, DLD-1, HM7, HCT-15)를 1 마이크로몰 MEKi GDC-0973 또는 G-38963, BRAF 억제제 (BRAFi) GDC-0879 또는 DMSO 비히클로 24시간 동안 처리하였다. 처리 후에, 세포를 이후의 FACS 분석을 위해 HLA-A,B,C에 대한 항체로 표면 MHC 클래스 I 발현에 대해 염색하였다. 나타낸 데이터는 MEKi GDC-0973으로의 처리에 대한 것이다. 표지된 이소형-매치된 항체를 사용하여 비-특이적 염색의 수준을 결정하였다. 데이터 분석 및 히스토그램의 구축은 MHC-I의 세포 표면 발현이 비히클 처리된 세포와 비교하여 MEKi 처리된 세포에서 상향조절되었다는 것을 입증하였다 (도 1A). 대조적으로, BRAFi 처리된 세포에서 MHC-I의 세포 표면 발현은 비히클 처리된 세포와 비교하여 상향조절되지 않았다 (도 2). 이러한 결과는 흑색종 및 결장직장 종양 세포 둘 다에서 MHC-I의 증진된 세포 표면 발현이 MEK 억제에 특이적이며 RAS/RAF/MEK 신호전달 경로의 일반적인 억제로 인한 것이 아니라는 것을 입증한다.
MEK 억제제 (MEKi)로의 처리가 인간 종양 세포와 유사하게 마우스 종양 세포의 면역원성을 증진시키는지 결정하기 위해, MEKi GDC-0973으로 처리된 마우스 종양 세포주 상의 MHC-I의 표면 발현을 검정하였다. 간략하게, 마우스 흑색종 세포주 (MC38 및 B16.F10) 및 마우스 결장직장 세포주 (CT26)를 MEKi GDC-0973, G-38963 또는 비히클로 처리하였다. 간략하게, 세포를 1 마이크로몰 MEK 억제제 또는 DMSO 비히클 대조군으로 24시간 동안 자극하였다. 처리 후에, 세포를 MHC-I에 대한 항체 (H-2D)로 표면 염색하고, 발현을 이후의 FACS 분석에 의해 검정하였다. 표지된 이소형-매치된 항체를 사용하여 비-특이적 염색의 수준을 결정하였다. 데이터 분석 및 히스토그램의 구축은 MHC-I의 세포 표면 발현이 비히클 처리된 세포와 비교하여 MEKi 처리된 세포에서 상향조절되었다는 것을 입증하였다 (제시된 데이터는 MEKi GDC-0973에 대한 것임) (도 1B). 이러한 결과는 MHC-I의 증진된 세포 표면 발현이 마우스 또는 인간 기원에 관계없이 여러 흑색종 및 결장직장 종양 세포주에 걸쳐 발생하였다는 것을 입증한다.
MHC-I의 증진된 세포 표면 발현이 종양 세포에 특이적인지 결정하기 위해, 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PMBC) 상의 MHC-I 발현에 대한 MEKi 처리의 효과를 검정하였다. 간략하게, PMBCS를 우선 동등한 부피의 실온 PBS로 희석함으로써 이를 전혈로부터 단리하고, 이후에 피콜(Ficoll)-충전된 류코셉(Leucosep) 튜브 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One))에 중첩시켰다. 원심분리 후에, PBMC 인터페이스를 이어서 2회 세척하고, 배양 배지 (10% 태아 소 혈청, 20μM HEPES, 55μM 2-메르캅토에탄올, 50μg/ml 겐타미신, 및 깁코(Gibco)로부터의 하기 보충물: 글루타-맥스(Gluta-MAX), 피루브산나트륨, 페니실린/스트렙토마이신 및 비필수 아미노산의 1:100 희석액을 포함하는 RPMI-1640)에 재현탁화시켰다. 세포를 6웰 플레이트에 웰당 총 4 ml에서 웰당 4x106개로 플레이팅하였다. MEK 억제제 GDC-0973을 1μM 또는 3μM으로 첨가하였다. 세포를 24시간 후에 수확하고, FACS 염색을 위해 96-웰 V-바닥 플레이트에 분배하였다. 세포를 하기 항체 (모두 BD 바이오사이언시스(BD Biosciences)로부터의 것임, 얼음 상에서 30분 동안 1:10으로)로 염색하였다: CD3-FITC, HLA-ABC-PE, CD4-APC, CD19-FITC, 및 CD14-FITC. 프로피듐 아이오다이드를 포함시켜 사멸 세포를 제외하였다. 샘플을 BD 팩스칼리버(FACSCaliber) 유동 세포측정기 상에서 러닝시키고, 데이터를 플로우조(FlowJo) 소프트웨어 (트리 스타, 인크.(Tree Star, Inc.))를 이용하여 분석하였다. 데이터 분석 및 히스토그램의 구축은 MHC-I의 세포 표면 발현이 비히클 처리된 세포와 비교하여 1μM MEKi GDC-0973 또는 3μM MEKi GDC-0973으로 처리된 CD4+ T 세포 (도 3A), CD8+ T 세포 (도 3B), B 세포 (도 3C) 또는 단핵구 (도 3D)에서 상향조절되지 않았다는 것을 입증하였다. 이러한 결과는 MEK 억제제 처리에 의한 MHC-I의 증진된 세포 표면 발현이 종양 세포에 특이적이라는 것을 입증한다.
실시예 2: 공동-자극 신호는 T 세포를 MEK 억제제에 의한 TCR 신호전달 불활성화에 저항성이 되도록 만든다
최근 연구는 MEK 억제제 처리가 T 림프구 기능을 손상시킨다는 것을 밝혀내었다 (문헌 [Boni et al., Cancer Res., 70(13), 2010]). MEK 억제제 처리가 CD8+ T 세포를 손상시키는지 확인하기 위해, T 세포를 T 세포 자극 신호와 조합하여 MEKi로 처리하고, T 세포 증식에 대해 검정하였다. 간략하게, 인간 CD8+ T 세포를 전혈로부터 스템셀 테크놀로지스(StemCell Technologies) 인간 CD8 로제트셉(RosetteSep)을 제조업체의 지침에 따라 이용하여 정제하였다. 정제된 세포를 웰당 200,000개의 항-CD3 또는 항-CD3/항-CD28 디나비드(Dynabead) (인비트로젠(Invitrogen))가 있는 96-웰 U-바닥 플레이트에 웰당 200,000개로 삼중 플레이팅하였다. MEK 억제제 GDC-0973 및 G-38963을 10μM으로부터 0.001μM으로 10-배 적정하여 최종 배양 농도가 웰당 200μl의 총 부피에서 0.5% DMSO가 되도록 하였다. 배양 배지는 10% 태아 소 혈청, 20μM HEPES, 55μM 2-메르캅토에탄올, 50μg/ml 겐타미신, 및 하기 깁코로부터의 보충물: 글루타-맥스, 피루브산나트륨, 페니실린/스트렙토마이신 및 비필수 아미노산의 1:100 희석액을 포함하는 RPMI-1640이었다. 48시간 후에, 웰을 1μCi/웰의 3H-티미딘으로 펄싱하고, 동결 및 수확 전에 추가의 16시간 동안 배양하였다. 데이터 분석은 CD8+ T 세포의 항-CD3으로의 처리가 비자극된 T 세포 (열린 원)와 비교하여 T 세포 활성화 (닫힌 삼각형)를 자극하였다는 것을 입증하였다. T 세포의 2가지 상이한 MEK 억제제로의 처리는 시험된 모든 MEKi 농도에서 항-CD3의 자극 효과 (닫힌 원, 닫힌 사각형)를 감소시켰으며, T 세포 수용체 유도된 증식의 거의 완전한 억제가 0.01 μM MEKi 처리시에 발생하였다 (도 4A). 대조적으로, MEKi 처리된 T 세포 (닫힌 원, 닫힌 사각형)에서 항-CD3 및 항-CD28로의 공동-자극은 T 세포 활성화에 대한 MEKi의 억제 효과를 극복하기에 충분하였다 (도 4B). 이러한 놀라운 결과는 MEKi 처리에 의한 TCR 신호전달의 억제가 항원 제시 세포, 예컨대 B 세포, 대식세포 및 수지상 세포에 의해 T 세포에 제공되는 충분한 T 세포 공동-자극을 제공함으로써 극복될 수 있다는 새로운 발견을 입증한다.
이론에 제한되지 않고, 공동-자극의 중요한 성분은 PI3 키나제의 활성화인 것으로 생각되고, PI3K p85 서브유닛의 그의 세포질 YMNM 모티프와의 회합을 통해 CD28에 의해 제공된다. PD-1은 그의 SHP2와의 상호작용을 통해 PI3K의 활성을 방해한다. 따라서, PD1 축의 차단은 PI3 키나제를 탈억제하여 증진된 T 세포 공동자극을 발생시킬 수 있고, T 세포 활성화에 대한 MEKi의 억제 효과를 극복하기 위한 수단을 제공한다. PD-1/-L1 차단은 공동-자극 리간드, 예컨대 B7.1 및 B7.2의 발현이 대부분의 종양 또는 종양 미세환경에서와 같이 종종 제한되는 조건 하에 공동-자극을 증진시키기 위한 것이다. MEKi를 PD1 축의 차단과 조합하는 것은 MEKi에 의한 종양 MHC I이 상향조절을 통해 TCR에 의한 Ag 인식을 증진시킴으로써 (신호 I을 증진시킴) 및 PD1/PDL1 차단을 통해 PI3K의 억제를 완화시킴으로써 (신호 2를 증진시킴) 종양 특이적 T 세포 면역을 증진시킬 것이다.
실시예 3: MEK 억제제는 수지상 세포의 성숙 및 활성화를 특이적으로 증진시킨다
MEK 억제제 처리가 수지상 세포 (DC)를 자극함으로써 종양 면역원성을 특이적으로 증진시키는지 결정하기 위해, 단핵구-유래된 수지상 세포를 증가하는 농도의 MEKi GDC-0973, MEKi GDC-38963 또는 BRAFi GDC-0879로 DC 공동-자극 분자 CD40에 대한 항체와 조합하여 처리하였다. 간략하게, 인간 단핵구를 전혈로부터 스템셀 테크놀로지스 인간 단핵구 로제트셉을 제조업체의 지침에 따라 이용하여 정제하였다. 단핵구를 T175 플라스크에 50ng/ml 인간 GM-CSF 및 100ng/ml 인간 IL-4 중 ml당 대략 0.5-1.0x106개로 총 7일 동안 시딩하고, 2일마다 절반-배지 교환을 수행하였다. 이어서, 세포를 수확하고, 1μg/ml의 화이자(Pfizer) 항-CD40의 존재 또는 부재 하에 96-웰 편평 바닥 플레이트에 100,000개 세포/웰로 플레이팅하였다. MEK 억제제 및 BRAF 억제제를 10μM으로부터 0.001μM으로 10-배 적정하여 최종 배양 농도가 웰당 200μl의 최종 부피에서 0.5% DMSO가 되도록 하였다. 48시간 후에, 세포를 수확하고, 96-웰 V-바닥 플레이트로 옮겼다. 세포를 우선 Fc-수용체 차단하고 (밀테니(Miltenyi)), 이어서 하기 항체 (BD 바이오사이언시스로부터의 것임, 얼음 상에서 30분 1:10으로)를 사용하여 염색하였다: HLA-DR,-DP,-DQ-FITC, HLA-ABC-PE, CD83-APC, CD14-FITC, CD80-PE 및 CD86-APC. 프로피듐 아이오다이드를 포함시켜 사멸 세포를 제외하였다. 샘플을 BD 팩스칼리버 유동 세포측정기 상에서 러닝시키고, 데이터를 플로우조 소프트웨어 (트리 스타, 인크.)를 이용하여 분석하였다. 데이터 분석 및 히스토그램의 구축은 성숙 마커 CD83 (도 5A), MHC-II (도 5B) 및 공동-자극 분자 CD86 (도 5C)를 발현하는 세포의 빈도가 비히클 처리된 세포와 비교하여 1μM MEKi GDC-0973으로 처리된 세포에서 증가하였다는 것을 입증하였다. 대조적으로, 1μM BRAFi로 처리된 DC에서 이들 DC 표면 활성화 마커의 세포 표면 발현은 상향조절되지 않았으며, 비히클 처리된 세포와 유사하였다. 또한, 증가하는 농도의 MEKi G-38963 (닫힌 사각형) 또는 MEKi GDC-0973 (닫힌 원)은 DC 성숙 및 활성화의 이들 표면 마커를 발현하는 DC의 빈도를 농도 의존성 방식으로 증진시켰다 (도 5D-5F). 대조적으로 BRAFi (닫힌 삼각형) 처리는 항-CD40 공동-자극 효과를 증진시키지 않았다. 이러한 신규 결과는 DC의 증진된 성숙 및 활성화가 MEK 억제제 처리에 특이적이며 RAS/RAF/MEK 신호전달 경로의 일반적인 억제로 인한 것이 아니라는 것을 입증한다. 또한, MEKi는 항-CD40으로 공동-자극된 인간 단핵구-유래된 DC의 활성화를 농도 의존성 방식으로 증진시켰으며, 이는 MEKi가 DC에 대해 면역조절 효과를 가질 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 4: MEK 억제제 및 항-PD-L1 항체의 공동-처리는 종양 성장을 촉진하는 시토카인의 혈청 수준을 감소시킨다
MEKi 처리가 공동-자극제의 존재 하에 T 세포 및 DC 활성화를 증진시킨다는 신규 관찰로 인해, MEKi G-38963을 항-PD-L1 항체와 조합하여 사용하여 MEKi가 항-PD-L1 항체 처리의 항종양 효과를 증진시키고 종양 보유 동물에서 시토카인 수준을 조정하는지 결정하였다. 이들 실험에 사용된 항-PD-L1 항체는 PRO314483, LOT#59554.96이었고, 이는 인간 PD-L1에 대해 생성된 것이며 인간 및 뮤린 PD-L1을 둘 다 인식한다. 간략하게, 처리 7일 후에, 마우스를 마취시키고, 혈청을 위해 안와후방에서 채혈하였다. 시토카인의 혈청 수준에 대한 분석을 바이오라드(BioRad) 바이오-플렉스(Bio-Plex) 검정을 이용하여 수행하였고, 면역억제 시토카인 IL-10이 흑색종 (도 6A) 및 결장직장 (도 6C) 종양 둘 다에 대한 생체내 모델에서 유의하게 감소된 것으로 결정되었다. IL-10 수준은 항-PD-L1 항체 또는 MEKi 단독 처리에서도 감소하였으나, MEKi 및 항-PD-L1 항체로의 공동-처리에 의해서는 유의하게 감소하였다. 또한, 종양 진행에서 소정을 역할을 하는 것으로 알려진 인간 케모카인 IL-8의 상동체인 뮤린 케모카인 KC의 혈청 수준이 또한 흑색종 (도 6B) 및 결장직장 (도 6D) 종양 둘 다에 대한 생체내 모델에서 유의하게 감소하였으며, MEKi 및 항-PD-LI 항체로의 공동-처리에 의해 가장 유의하게 감소하였다. 이러한 결과는 항-PD-L1 항체 및 MEKi의 조합 처리가 종양 성장을 촉진하는 시토카인의 방출을 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 5: MEK 억제는 생체내 결장직장 종양에서 항-PD-L1 항체의 항종양 활성을 증진시킨다
MEKi가 항-PD-L1 항체의 항종양 효과를 증진시키는지 결정하기 위해, 결장직장 종양에 대한 마우스 모델을 조합 처리로 처리하였다. 간략하게, 마우스에게 종양 세포를 피하로 접종하고, 종양을 성장시켰다. 종양 보유 마우스가 200 mm3 (도 7A) 또는 450 mm3 (도 7B)의 평균 종양 부피를 달성한 경우에, 마우스를 4개의 처리군 중 1개에 무작위적으로 배정하였다. 군 1: 10 mg/kg의 이소형 대조군 항체 (항-gp120, PRO67181, PUR#20455)를 3주 동안 1주에 3회 복강내로 및 MCT 대조군 비히클을 21일 동안 매일 경구로 제공받음; 군 2: 10 mg/kg 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#59554.96을 3주 동안 1주에 3회 복강내로 제공받음; 군 3: 10 mg/kg의 이소형 대조군 항체 (항-gp120, PRO67181, PUR#20455)를 복강내로 3x/주 x 3 및 75 mg/kg MEKi G-38963을 21일 동안 매일 경구로 제공받음; 군 4: 10 mg/kg의 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#59554.96을 3주 동안 1주에 3회 복강내로 및 75 mg/kg MEKi G-38963을 21일 동안 매일 경구로 제공받음. 마우스를 종양 성장 및 체중 변화에 대해 모니터링하였다. 초기 (도 7A) 또는 말기 (도 7B) 개입에서 PD-L1의 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#5944.96으로의 차단은 종양 성장을 방지하는데 단일 작용제 요법으로서 매우 효과적이었다. MEKi G-38963으로의 처리는 또한 초기 또는 말기 개입에서 종양 성장을 방지하는데 단일 작용제 요법으로서 매우 효과적이었으며, 항-PD-L1 항체 처리와 대등하였다. 항-PD-L1 항체 및 MEKi로의 조합 처리는 초기 및 말기 개입에서 종양 성장을 유의하게 억제하였으며, 항-PD-L1 항체 또는 MEKi 단독 처리보다 유의하게 더 효과적이었다. 또한, 종양 성장의 초기에서의 공동-처리는 종양 부피의 유의한 감소를 발생시켰을 뿐만 아니라 지속된 반응을 입증하였다. 초기 개입은 적어도 92일 동안 유지되는 약 60%의 완전 반응을 발생시켰다. 이러한 결과는 MEKi가 PD-L1 차단의 항종양 활성을 증진시키고, 이에 따라 항-PD-LI 항체와 상승적으로 작용하여 종양 성장을 억제한다는 것을 나타낸다.
MEKi가 항-PD-L1 항체의 항종양 효과를 증진시키는지 추가로 결정하기 위해, 결장직장 종양에 대한 마우스 모델을 2가지 상이한 연구에서 상이한 MEK 억제제, MEKi GDC-0973을 사용하는 조합 처리로 처리하였다.
제1 연구를 위해, 암컷 BALB/c 마우스의 편측 흉부에 100 μL의 HBSS:매트리겔 중 100,000개 CT26 뮤린 결장직장 세포를 피하로 접종하였다. 마우스가 대략 200 mm3의 평균 종양 부피를 달성한 경우에, 이들을 실험 제0일에 9개의 상이한 처리군 중 1개에 무작위적으로 배정하고, 처리를 실험 제1일에 개시하였다. 10마리 마우스의 군에게 하기를 21일 동안 매일 200 μl의 부피로 경구로 제공하였다: 군 1은 MCT 비히클을 제공받고; 군 2는 0.5 mg/kg GDC-0973을 제공받고; 군 3은 1.0 mg/kg GDC-0973을 제공받고; 군 4는 2.0 mg/kg GDC-0973을 제공받고; 군 5는 3.0 mg/kg GDC-0973을 제공받고; 군 6은 4.0 mg/kg GDC-0973을 제공받고; 군 7은 5.0 mg/kg GDC-0973을 제공받고; 군 8은 6.0 mg/kg GDC-0973을 제공받고; 군 9는 7.5 mg/kg GDC-0973을 제공받는다.
제2 연구를 위해, 암컷 BALB/c 마우스의 편측 흉부에 100 μL의 HBSS:매트리겔 중 100,000개 CT26 뮤린 결장직장 세포를 피하로 접종하였다. 마우스가 대략 200 mm3의 평균 종양 부피를 달성한 경우에, 이들을 실험 제0일에 6개의 상이한 처리군 중 1개에 무작위적으로 배정하고, 처리를 실험 제1일에 개시하였다. 10마리 마우스의 군에게 하기를 제공하였다: 군 1은 MCT 비히클을 200 uL 부피로 21일 동안 매일 경구로 및 10 mg/kg의 이소형 대조군 항체 (항-gp120, PRO67181, PUR#20455)를 1주에 3회 복강내로 제공받고; 군 2는 7.5 mg/kg GDC-0973을 21일 동안 매일 경구로 제공받고; 군 3은 10 mg/kg 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#5944.96을 1주에 3회 복강내로 제공받고; 군 4는 10 mg/kg 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#5944.96을 1주에 3회 복강내로 및 1.0 mg/kg GDC-0973을 21일 동안 매일 경구로 제공받고; 군 5는 10 mg/kg 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#5944.96을 1주에 3회 복강내로 및 3.0 mg/kg GDC-0973을 21일 동안 매일 경구로 제공받고; 군 6은 10 mg/kg 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#5944.96을 1주에 3회 복강내로 및 6.0 mg/kg GDC-0973을 21일 동안 매일 경구로 제공받는다. 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#5944.96은 불변 영역에 이펙터-무함유 Fc D265A/N297A 치환을 갖는, MPDL3280A의 인간 가변 영역 및 IgG2A의 뮤린 불변 영역을 함유하는 역 키메라였다.
양쪽 연구를 위해, 마우스를 종양 성장 및 체중 변화에 대해 연구 지속기간 동안 1주에 2 내지 3회 모니터링하였다. 종양 성장의 측정을 위해, 종양 부피를 서로 수직인 길이 및 폭 측정값으로 울트라칼(UltraCal)-IV 캘리퍼 (모델 54-10-111; 프레드 브이. 포울러 캄파니(Fred V. Fowler Company); 매사추세츠주 뉴턴)를 이용하여 측정하였으며, 종양 부피를 하기 식을 이용하여 계산하였다:
종양 부피 (mm3) = (길이 x 폭2) x 0.5
체중 측정을 위해, 어드벤투라 프로(Adventura Pro) AV812 스케일 (오하우스 코포레이션(Ohaus Corporation); 뉴저지주 파인 브룩)을 이용하여 마우스 체중을 측정하였다. 체중 변화 퍼센트를 하기 식을 이용하여 계산하였다:
체중 변화 (%) = [(체중신규일 - 체중제0일)/체중제0일] x 100
데이터를 R, 버전 2.9.2 (R 디벨롭먼트 코어 팀 2008(R Development Core Team 2008); R 파운데이션 포 스태티스티칼 컴퓨팅(R Foundation for Statistical Computing); 오스트리아 비엔나)를 이용하여 분석하고, 혼합 모델을 nlme 패키지, 버전 3.1-96 (문헌 [Pinheiro J et al., R package version 3. 2009, 1-96])을 이용하여 R 내에 핏팅하였다. 플롯팅을 Mac용 프리즘(Prism), 버전 5.0b (그래프패드 소프트웨어, 인크.(GraphPad Software, Inc.); 캘리포니아주 라 졸라)에서 수행하였다. 혼합 모델링 접근법을 이용하여 시간 경과에 따른 동일한 동물로부터의 종양 부피의 반복 측정값을 분석하였다 (문헌 [Pinheiro J et al., Statistics and Computing, Springer. 2010]). 이러한 접근법은 반복 측정값 및 무작위적 누락 (MAR)으로 통계학적으로 분류가능하다는 이유의 연구 종결전 많지 않은 탈락값을 다루었다. 시간 및 용량에 의한 고정된 효과 변화 (log2 (부피))를 주요 효과의 합 및 자연 2차 회귀 스플라인 기준 (시간)과 자동-결정된 자연 스플라인 기준 (용량)의 상호작용으로 모델링하였다. 절편 및 성장률 (기울기)은 동물에 의해 무작위적으로 달라질 것으로 추정된다. 대조군-처리된 군의 백분율 (%TGI)로서의 종양 성장 억제를 하기 식을 이용하여 대조군과 관련하여 하루에 각각의 처리군에 대해 핏팅된 곡선 아래 면적 (AUC)의 백분율로 계산하였고, 대조군 처리된 마우스는 여전히 연구 중이었다:
%TGI = 100 x (1 - AUC용량/AUC비히클)
완전 반응 (CR)은 연구 동안 임의의 시점에 종양 부피가 검출 한계 (LOD) 미만으로 떨어진 개별 동물로 정의하였다. 부분 반응 (PR)은 연구 동안 임의의 시점에 종양 부피가 그의 초기 종양 부피의 50%로 감소한 개별 동물로 정의하였다. 전체 반응률 (ORR)은 완전 및 부분 반응의 합으로 정의하였다.
진행 5X까지의 시간 (TTP5X)은 군의 핏팅된 종양 부피 (상기 기재된 혼합 모델링 분석에 기초함)가 출발 부피의 5배를 초과하는 시간(일)으로 정의하였고, 가장 근접한 반일까지 반올림하고, 그 군에 대한 TTP5X로 보고하였다. 선형 혼합-효과 분석을 또한 이용하여 시간 경과에 따른 동일한 동물로부터의 체중 변화의 반복 측정값을 분석하였다.
증가하는 농도의 MEKi GDC-0973으로의 처리는 처리후 제20일에 7.5 mg/kg GDC-0973 처리군에 의해 입증된 최대 억제로 종양 성장을 억제하였다 (도 8A, 표 2).
Figure pat00055
항-PD-L1 항체 및 MEKi GDC-0973으로의 조합 처리는 항-PD-L1 항체 또는 MEKi GDC-0973 단독으로의 처리와 비교하여 보다 긴 기간 동안 종양 성장의 증진된 감소를 입증하였다 (도 8B, 표 3). 또한, 보다 낮은 투여량 농도 (1 mg/kg, 3 mg/kg 및 6 mg/kg)의 MEKi GDC-0973이 항-PD-L1 항체와 조합하여 사용되는 경우에 보다 높은 투여량 농도 (7.5 mg/kg)의 MEKi GDC-0973을 단독으로 사용하는 경우와 비교하여 종양 성장을 억제하는데 보다 효과적이었다 (도 8A 및 B, 표 3).
Figure pat00056
추가의 MEK 억제제 (G02443714, G02442104 및 G00039805)가 또한 결장직장 종양에 대한 마우스 모델에서 조합 처리를 위해 사용되는 경우에 항-PD-L1 항체의 항종양 효과를 증진시키는지 결정하기 위한 추가의 연구를 수행하였다.
MEK 억제제 G02443714와의 조합 처리를 위해, 암컷 BALB/c 마우스의 편측 흉부에 100 μL의 HBSS:매트리겔 중 100,000개 CT26 뮤린 결장직장 세포를 피하로 접종하였다. 마우스가 대략 200 mm3의 평균 종양 부피를 달성한 경우에, 이들을 실험 제0일에 4개의 상이한 처리군 중 1개에 배정하고, 처리를 실험 제1일에 개시하였다. 10마리 마우스의 군에게 하기를 제공하였다: 군 1은 MCT 비히클을 200 uL 부피로 21일 동안 매일 경구로 및 10 mg/kg의 이소형 대조군 항체 (항-gp120, PRO67181, PUR#20455)를 1주에 3회 복강내로 제공받고; 군 2는 25 mg/kg G02443714를 21일 동안 매일 경구로 제공받고; 군 3은 10 mg/kg 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#5944.96을 1주에 3회 복강내로 제공받고; 군 4는 10 mg/kg 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#5944.96을 1주에 3회 복강내로 및 25 mg/kg G02443714를 21일 동안 매일 경구로 제공받는다. G02443714 뿐만 아니라 경구 비히클 (MCT)을 항-PD-L1 및/또는 이소형 대조군 항체 투여 4시간 전에 위관영양법에 의해 경구로 투여하였다.
MEK 억제제 G02442104와의 조합 처리를 위해, 암컷 BALB/c 마우스의 편측 흉부에 100 μL의 HBSS:매트리겔 중 100,000개 CT26 뮤린 결장직장 세포를 피하로 접종하였다. 마우스가 대략 200 mm3의 평균 종양 부피를 달성한 경우에, 이들을 실험 제0일에 4개의 상이한 처리군 중 1개에 배정하고, 처리를 실험 제1일에 개시하였다. 10마리 마우스의 군에게 하기를 제공하였다: 군 1은 MCT 비히클을 200 uL 부피로 21일 동안 매일 경구로 및 10 mg/kg의 이소형 대조군 항체 (항-gp120, PRO67181, PUR#20455)를 1주에 3회 복강내로 제공받고; 군 2는 25 mg/kg G02442104를 21일 동안 매일 경구로 제공받고; 군 3은 10 mg/kg 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#5944.96을 1주에 3회 복강내로 제공받고; 군 4는 10 mg/kg 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#5944.96을 1주에 3회 복강내로 및 25 mg/kg G02442104를 21일 동안 매일 경구로 제공받는다. G02442104 뿐만 아니라 경구 비히클 (MCT)을 항-PD-L1 및/또는 이소형 대조군 항체 투여 4시간 전에 위관영양법에 의해 경구로 투여하였다.
MEK 억제제 G00039805와의 조합 처리를 위해, 암컷 BALB/c 마우스의 편측 흉부에 100 μL의 HBSS:매트리겔 중 100,000개 CT26 뮤린 결장직장 세포를 피하로 접종하였다. 마우스가 대략 200 mm3의 평균 종양 부피를 달성한 경우에, 이들을 실험 제0일에 4개의 상이한 처리군 중 1개에 배정하고, 처리를 실험 제1일에 개시하였다. 10마리 마우스의 군에게 하기를 제공하였다: 군 1은 MCT 비히클을 200 uL 부피로 21일 동안 매일 경구로 및 10 mg/kg의 이소형 대조군 항체 (항-gp120, PRO67181, PUR#20455)를 1주에 3회 복강내로 제공받고; 군 2는 100 mg/kg G00039805를 21일 동안 매일 경구로 제공받고; 군 3은 10 mg/kg 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#5944.96을 1주에 3회 복강내로 제공받고; 군 4는 10 mg/kg 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#5944.96을 1주에 3회 복강내로 및 100 mg/kg G00039805를 21일 동안 매일 경구로 제공받는다. G00039805 뿐만 아니라 경구 비히클 (MCT)을 항-PD-L1 및/또는 이소형 대조군 항체 투여 4시간 전에 위관영양법에 의해 경구로 투여하였다.
G02443714, G02442104 또는 G00039805를 사용하는 모든 3가지 조합 연구를 위해, 마우스를 종양 성장 및 체중 변화에 대해 연구 지속기간 동안 1주에 2 내지 3회 모니터링하였다. 종양 성장의 측정을 위해, 종양 부피를 서로 수직인 길이 및 폭 측정값으로 울트라칼-IV 캘리퍼 (모델 54-10-111; 프레드 브이. 포울러 캄파니; 매사추세츠주 뉴턴)를 이용하여 측정하였으며, 종양 부피를 하기 식을 이용하여 계산하였다:
종양 부피 (mm3) = (길이 x 폭2) x 0.5
체중 측정을 위해, 어드벤투라 프로 AV812 스케일 (오하우스 코포레이션; 뉴저지주 파인 브룩)을 이용하여 마우스 체중을 측정하였다. 체중 변화 퍼센트를 하기 식을 이용하여 계산하였다:
체중 변화 (%) = [(체중신규일 - 체중제0일)/체중제0일] x 100
데이터를 R, 버전 2.9.2 (R 디벨롭먼트 코어 팀 2008; R 파운데이션 포 스태티스티칼 컴퓨팅; 오스트리아 비엔나)를 이용하여 분석하고, 혼합 모델을 nlme 패키지, 버전 3.1-96 (문헌 [Pinheiro J et al., R package version 3. 2009, 1-96])을 이용하여 R 내에 핏팅하였다. 플롯팅을 Mac용 프리즘, 버전 5.0b (그래프패드 소프트웨어, 인크.; 캘리포니아주 라 졸라)에서 수행하였다. 혼합 모델링 접근법을 이용하여 시간 경과에 따른 동일한 동물로부터의 종양 부피의 반복 측정값을 분석하였다 (문헌 [Pinheiro J et al., Statistics and Computing, Springer. 2010]). 이러한 접근법은 반복 측정값 및 무작위적 누락 (MAR)으로 통계학적으로 분류가능하다는 이유의 연구 종결전 많지 않은 탈락값을 다루었다. 시간 및 용량에 의한 고정된 효과 변화 (log2 (부피))를 주요 효과의 합 및 자연 2차 회귀 스플라인 기준 (시간)과 자동-결정된 자연 스플라인 기준 (용량)의 상호작용으로 모델링하였다. 절편 및 성장률 (기울기)은 동물에 의해 무작위적으로 달라질 것으로 추정된다. 대조군-처리된 군의 백분율 (%TGI)로서의 종양 성장 억제를 하기 식을 이용하여 대조군과 관련하여 하루에 각각의 처리군에 대해 핏팅된 곡선 아래 면적 (AUC)의 백분율로 계산하였고, 대조군 처리된 마우스는 여전히 연구 중이었다:
%TGI = 100 x (1 - AUC용량/AUC비히클)
완전 반응 (CR)은 연구 동안 임의의 시점에 종양 부피가 검출 한계 (LOD) 미만으로 떨어진 개별 동물로 정의하였다. 부분 반응 (PR)은 연구 동안 임의의 시점에 종양 부피가 그의 초기 종양 부피의 50%로 감소한 개별 동물로 정의하였다. 전체 반응률 (ORR)은 완전 및 부분 반응의 합으로 정의하였다.
진행 5X까지의 시간 (TTP5X)은 군의 핏팅된 종양 부피 (상기 기재된 혼합 모델링 분석에 기초함)가 출발 부피의 5배를 초과하는 시간(일)으로 정의하였고, 가장 근접한 반일까지 반올림하고, 그 군에 대한 TTP5X로 보고하였다. 선형 혼합-효과 분석을 또한 이용하여 시간 경과에 따른 동일한 동물로부터의 체중 변화의 반복 측정값을 분석하였다.
항-PD-L1 항체 및 G02443714는 제18일에 관찰된 20% 부분 반응으로 항-PD-L1 항체 또는 G02443714 단독으로의 처리와 비교하여 보다 긴 기간 동안 종양 성장의 증진된 감소를 발생시켰다 (도 9). 항-PD-L1 항체 및 G02442104로의 조합 처리는 또한 제37.5일에 관찰된 40% 부분 반응 및 10% 완전 반응으로 항-PD-L1 항체 또는 MEKi G02442104 단독으로의 처리와 비교하여 보다 긴 기간 동안 종양 성장의 증진된 감소를 발생시켰다 (도 10). 또한, 항-PD-L1 항체 및 G00039805로의 조합 처리는 제22일에 관찰된 30% 부분 반응으로 항-PD-L1 항체 또는 MEKi G00039805 단독으로의 처리와 비교하여 보다 긴 기간 동안 종양 성장의 증진된 감소를 발생시켰다 (도 11). 이러한 결과는 함께 다양한 MEK 억제제가 종양 성장을 억제하는 항-PD-LI 항체의 항종양 활성을 증진시킬 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 6: MEK 억제는 생체내 흑색종 종양에서 항-PD-L1 항체의 항종양 활성을 증진시킨다
MEKi가 항-PD-L1 항체의 항종양 효과를 증진시키는지 결정하기 위해, 흑색종 종양에 대한 마우스 모델을 조합 처리로 처리하였다. 간략하게, 마우스에게 종양 세포를 피하로 접종하고, 종양을 성장시켰다. 종양 보유 마우스가 100-200 mm3의 평균 종양 부피를 달성하는 경우에, 마우스를 4개의 처리군 중 1개에 무작위적으로 배정하였다. 군 1: 10 mg/kg의 이소형 대조군 항체 (항-gp120, PRO67181, PUR#20455)를 3주 동안 1주에 3회 복강내로 및 MCT 대조군 비히클을 21일 동안 매일 경구로 제공받음; 군 2: 10 mg/kg 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#59554.96을 3주 동안 1주에 3회 복강내로 제공받음; 군 3: 10 mg/kg의 이소형 대조군 항체 (항-gp120, PRO67181, PUR#20455)를 3주 동안 1주에 3회 복강내로 및 75 mg/kg MEKi G-38963을 21일 동안 매일 경구로 제공받음; 군 4: 10 mg/kg의 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#59554.96을 3주 동안 1주에 3회 복강내로 및 75 mg/kg MEKi G-38963을 21일 동안 매일 경구로 제공받음. 마우스를 종양 성장 및 체중 변화에 대해 모니터링하였다. 클라우드만(Cloudman) S91 (도 12) 흑색종 종양에서 PD-L1의 항-PD-L1 항체 PRO314483, LOT#59554.96로의 차단이 종양 성장을 방지하는데 단일 작용제 요법으로 효과적이었다. MEKi G-38963으로의 처리는 또한 종양 성장을 방지하는데 단일 작용제 요법으로 매우 효과적이었으며 (도 12), 항-PD-L1 항체 처리와 대등하였다. 항-PD-L1 항체 및 MEKi로의 조합 처리는 흑색종 세포주 둘 다에서 종양 성장을 유의하게 억제하였다. 대조적으로, 화학요법제인 테모다르는 항-PD-L1 항체와 조합하여 사용되는 경우에 항-PD-L1 항체의 항종양 활성을 억제하였다 (도 13). 유사한 결과가 T 세포 OX40 공동-자극 분자를 차단하는 항체를 MEK 억제제 G-38963와 조합하여 사용한 경우에 얻어졌다 (도 14). 이러한 결과는 MEKi가 PD-L1 차단의 항종양 활성을 특이적으로 증진시키고, 이에 따라 항-PD-LI 항체와 상승적으로 작용하여 흑색종 종양 성장을 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 7: MEK 억제제는 PDL1 항체 활성과 무관하게 수지상 세포의 활성화를 증가시킨다
이전의 연구는 MEK 억제가 표면 PD-L1의 하향조절에 의해 면역 기능을 증대시킬 수 있다는 것을 나타내며, 이는 MEKi의 효과가 PD-L1 발현의 변경을 통해 매개된다는 것을 시사한다. 증진된 종양 면역원성이 MEK 활성화에 대한 PD-L1 발현의 의존성으로 인한 것인지 결정하기 위해, MEKi GDC-0973 단독, 항-PD-L1 항체 (Fc감마 수용체에 대한 유효 결합을 방지하기 위한 Fc 돌연변이를 함유하는 마우스 IgG2a 불변 서열에 융합된 MPDL3280A의 가변 영역으로 구성된 키메라 항체) 단독 또는 항-PD-L1 항체와 조합된 MEKi로 처리한 경우의 수지상 세포의 활성화를 비교하였다. 간략하게, 마우스 골수 세포를 단리하고, 40ng/ml 마우스 GM-CSF가 있는 10cm 비-조직 배양물 처리된 접시 1개에 10ml 총 부피당 2x106개로 7일 동안 시딩하였다. 새로운 배지를 2-3일마다 절반-교환하였다. 배양 배지는 10% 태아 소 혈청, 20μM HEPES, 55μM 2-메르캅토에탄올, 50μg/ml 겐타미신, 및 깁코로부터의 하기 보충물: 글루타-맥스, 피루브산나트륨, 페니실린/스트렙토마이신 및 비필수 아미노산의 1:100 희석액을 포함하는 RPMI-1640이었다. 제7일에 모든 세포를 수확하여 세척한 후에, 96-웰 편평-바닥 플레이트에 100,000개 세포/웰로 시딩하였다. MEK 억제제 GDC-0973을 1μM의 최종 농도로 첨가하고, 항-PDL1 인간/마우스 역 키메라 또는 항-돼지풀 마우스 IgG2a 이소형 대조군 (제넨테크(Genentech) PUR 22251)을 10μg/ml로 첨가하였다. 각각 1μg/ml의 최종 농도를 위해 세포에 첨가하기 전에, 항-CD40 클론 FGK-45 (제넨테크 lot 68020-62)를 염소 항-래트 IgG Fc-감마-수용체 (잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch))와 실온에서 1시간 동안 가교시켰다. 자극 48시간 후에, 세포를 수확하고, 96-웰 V-바닥 플레이트로 옮겼다. 샘플을 우선 Fc 수용체 차단하고 (BD 바이오사이언시스로부터의 정제된 항-CD16/CD32, 5μg/ml), 이어서 I-A/I-E-FITC, H-2Db/H-2Kb-비오틴 (이어서 스트렙타비딘-PE), CD11c-APC, CD86-FITC 및 CD80-PE (모두 BD 바이오사이언시스로부터의 것임)로 염색하였다. 프로피듐 아이오다이드를 포함시켜 사멸 세포를 제외하였다. 샘플을 BD 팩스칼리버 유동 세포측정기 상에서 러닝시키고, 데이터를 플로우조 소프트웨어 (트리 스타, 인크.)를 이용하여 분석하였다. 기능적 차단 항-PD-L1 항체 단독으로의 처리는 MHC-I의 DC 표면 발현을 중간 정도로 증가시켰으나 (도 15A), 이는 DC 표면 활성화 마커 MHC-II (도 15B), CD80 (도 15C) 또는 CD86 (도 15D)의 발현을 유도하지 않았다. 대조적으로 MEKi 처리는 MHC-II, CD80 및 CD86 뿐만 아니라 MHC-I 발현을 증진시켰다. 흥미롭게도, MEKi 및 항-PD-LI 항체의 조합 처리는 MEKi 단독과 비교하여 DC 표면 활성화 마커를 변경시키지 않았다. 유사한 결과를 공동-자극 항-CD40 항체의 첨가시에 수득하였다 (도 15E-H). 이러한 신규 발견은 MEKi가 PD-L1 발현에 대한 그의 효과와 무관하게 DC의 활성화를 유도하였다는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 함께 MEKi가 항-PDL로부터 특유한 메카니즘에 의해 종양 면역원성을 증가시켰다는 것을 입증하고, 항종양 면역의 최적의 증진을 위해 MEKi 및 PD-L1 차단을 조합하는 것에 대한 근거를 제공한다.
실시예 8a: MEK 검정 (MEK 활성 검정)
곤충 세포에서 발현된, 구성적으로 활성화된 인간 돌연변이 MEK1을 키나제 검정에서 62.5 nM의 최종 농도로 효소 활성의 공급원으로서 사용하였다.
기질로서 이. 콜라이(E. Coli)에서 생산된 재조합 GST-ERK1을 사용하여 50 μM ATP의 존재 하에 30분 동안 검정을 수행하였다. 기질의 인산화는 시스바이오(Cisbio)에 의해 공급된 HTRF 시약을 사용하여 검출 및 정량하였다. 이들은 알로피코시아닌 (XL665)에 접합된 항-GST 항체 및 유로퓸-크립테이트에 접합된 항-포스포 (Thr202/Tyr204) ERK 항체로 이루어진다. 항-포스포 항체는 Thr202 및 Tyr204 상의 이중 인산화된 ERK1을 인식한다. 항체 둘 다가 ERK1에 결합되는 경우에 (즉, 기질이 인산화되는 경우에), 340 nm에서의 여기 후에 크립테이트로부터 알로피코시아닌으로의 에너지 전달이 일어나며, 이는 생산된 인산화 기질의 양에 비례하여 방출되는 형광을 발생시킨다. 형광은 다중웰 형광계로 검출하였다.
화합물을 DMSO 중에 희석한 후에 검정 완충제에 첨가하였고, 본 검정에서의 최종 DMSO 농도는 1%였다.
IC50은 주어진 화합물이 대조군의 50% 억제를 달성하는 농도로 정의된다. IC50 값은 XLfit 소프트웨어 패키지 (버전 2.0.5)를 이용하여 계산하였다.
실시예 8b: MEK 검정 (MEK 활성 검정)
곤충 세포에서 발현된, 구성적으로 활성화된 인간 돌연변이체 MEK1을 키나제 검정에서 15 nM 의 최종 농도로 효소 활성의 공급원으로서 사용하였다.
기질로서 이. 콜라이에서 생산된 재조합 GST-ERK1을 사용하여 50 μM ATP의 존재 하에 30분 동안 검정을 수행하였다. 기질의 인산화는 시스바이오에 의해 공급된 HTRF 시약을 사용하여 검출 및 정량하였다. 이들은 알로피코시아닌 (XL665)에 접합된 항-GST 항체 및 유로퓸-크립테이트에 접합된 항-포스포 (Thr202/Tyr204) ERK 항체로 이루어진다. 이들은 각각 4μg/ml 및 0.84μg/ml의 최종 농도로 사용된다. 항-포스포 항체는 Thr202 및 Tyr204 상의 이중 인산화된 ERK1을 인식한다. 항체 둘 다가 ERK1에 결합되는 경우에 (즉, 기질이 인산화되는 경우에), 340 nm에서의 여기 후에 크립테이트로부터 알로피코시아닌으로의 에너지 전달이 일어나며, 이는 생산된 인산화 기질의 양에 비례하여 방출되는 형광을 발생시킨다. 형광을 다중웰 형광계를 이용하여 검출하였다.
화합물을 DMSO 중에 희석한 후에 검정 완충제에 첨가하였고, 본 검정에서의 최종 DMSO 농도는 1%였다.
IC50은 주어진 화합물이 대조군의 50% 억제를 달성하는 농도로 정의된다. IC50 값은 XLfit 소프트웨어 패키지 (버전 2.0.5)를 이용하여 계산하였다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 문헌 및 논문은 그 전체내용이 본원에 참조로 포함된다.
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Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 305 310 315 320 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 325 330 335 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 340 345 350 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 355 360 365 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 370 375 380 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 385 390 395 400 Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 405 410 415 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 420 425 430 Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 23 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 23 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile 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Claims (50)

  1. PD-1 결합 길항제를 포함하는, 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키는 것이 필요한 개체에서 MEK 억제제와 조합하여 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한 조성물이며,
    여기서 MEK 억제제는 G02442104, G-38963, G02443714, G00039805, 및 GDC-0973으로 구성되는 군으로부터 선택된 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 조성물.
  2. MEK 억제제를 포함하는, 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키는 것이 필요한 개체에서 PD-1 결합 길항제와 조합하여 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한 조성물이며,
    MEK 억제제는 G02442104, G-38963, G02443714, G00039805, 및 GDC-0973으로 구성되는 군으로부터 선택된 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, PD-1 결합 길항제가 PD-1의 PD-L1에 대한 결합을 억제하거나, 또는 PD-1의 PD-L2에 대한 결합을 억제하거나, 또는 PD-1의 PD-L1 및 PD-L2 둘 다에 대한 결합을 억제하는 것인 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, PD-1 결합 길항제가 항-PD-1 항체 또는 이뮤노어드헤신(immunoadhesin)인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 항-PD-1 항체가 모노클로날 항체인 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 항-PD-1 항체가 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 및 F(ab')2으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 단편인 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 항-PD-1 항체가 인간화 항체인 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 항-PD-1 항체가 인간 항체인 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 항-PD-1 항체가 MDX-1106 또는 MK-3475인 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 항-PD-1 항체가 서열 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, PD-1 결합 길항제가 AMP-224인 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, MEK 억제제가 GDC-0973 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, MEK 억제제가 G02442104 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, MEK 억제제가 G-38963, G02443714, 또는 G00039805, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암이 BRAF 야생형, 또는 BRAF V600E 돌연변이, 또는 KRAS 야생형, 또는 활성화 KRAS 돌연변이를 함유하는 것인 조성물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료가 치료 중단 후에 개체에서 지속된 반응을 발생시키는 것인 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, MEK 억제제가 연속적으로 투여되거나, 또는 간헐적으로 투여되거나, 또는 PD-1 결합 길항제 전에 투여되거나, 또는 PD-1 결합 길항제와 동시에 투여되거나, 또는 PD-1 결합 길항제 후에 투여되는 것인 조성물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 개체가 결장직장암, 또는 흑색종, 또는 비소세포 폐암, 또는 난소암, 또는 유방암, 또는 췌장암, 또는 혈액 악성종양, 또는 신세포 암종을 갖는 것인 조성물.
  19. PD-1 결합 길항제를 포함하는, 암을 갖는 개체에서 MEK 억제제와 조합하여 면역 기능을 증진시키는 방법에서 사용하기 위한 조성물이며,
    여기서 MEK 억제제는 G02442104, G-38963, G02443714, G00039805, 및 GDC-0973으로 구성되는 군으로부터 선택된 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 조성물.
  20. MEK 억제제를 포함하는, 암을 갖는 개체에서 PD-1 결합 길항제와 조합하여 면역 기능을 증진시키는 방법에서 사용하기 위한 조성물이며,
    여기서 MEK 억제제는 G02442104, G-38963, G02443714, G00039805, 및 GDC-0973으로 구성되는 군으로부터 선택된 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 개체 내의 CD8 T 세포가 조합물의 투여 전에 비해 증진된 프라이밍, 활성화, 증식 및/또는 세포용해 활성을 갖는 것인 조성물.
  22. 제21항에 있어서, CD8 T 세포 활성화가 조합물의 투여 전에 비해 γ-IFN+ CD8 T 세포의 상승된 빈도 및/또는 증진된 세포용해 활성을 특징으로 하는 것인 조성물.
  23. 제21항에 있어서, CD8 T 세포의 수가 조합물의 투여 전에 비해 상승된 것인 조성물.
  24. 제21항에 있어서, CD8 T 세포가 항원-특이적 CD8 T 세포인 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 개체 내의 암 세포가 선택적으로 PD-1 결합 길항제 및 MEK 억제제의 투여 전에 비해 MHC 클래스 I 항원 발현의 상승된 발현을 갖는 것인 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 개체의 PBMC 세포가 MHC 클래스 I 항원의 상승된 발현을 갖지 않는 것인 조성물.
  27. 제19항 또는 제20항에 있어서, 개체 내의 항원 제시 세포가 PD-1 결합 길항제 및 MEK 억제제의 투여 전에 비해 증진된 성숙 및 활성화를 갖는 것인 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 항원 제시 세포가 수지상 세포인 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 항원 제시 세포의 성숙이 CD83+ 수지상 세포의 증가된 빈도를 특징으로 하는 것인 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 항원 제시 세포의 활성화가 수지상 세포 상의 CD80 및 CD86의 상승된 발현을 특징으로 하는 것인 조성물.
  31. 제21항에 있어서, 개체 내의 IL-10 및/또는 IL-8의 혈청 수준이 조합물의 투여 전에 비해 감소된 것인 조성물.
  32. 제21항에 있어서, 암이 상승된 수준의 T-세포 침윤을 갖는 것인 조성물.
  33. 제19항 또는 제20항에 있어서, PD-1 결합 길항제가 PD-1과 PD-L1 사이 및/또는 PD-1과 PD-L2 사이의 결합을 억제할 수 있는 것인 조성물.
  34. 제19항 또는 제20항에 있어서, PD-1 결합 길항제가 항-PD-1 항체 또는 이뮤노어드헤신인 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 항-PD-1 항체가 모노클로날 항체인 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 항-PD-1 항체가 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 및 F(ab')2으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 단편인 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 항-PD-1 항체가 인간화 항체 또는 인간 항체인 조성물.
  38. 제34항에 있어서, 항-PD-1 항체가 MDX-1106 또는 MK-3475인 조성물.
  39. 제34항에 있어서, 항-PD-1 항체가 서열 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 조성물.
  40. 제19항 또는 제20항에 있어서, PD-1 결합 길항제가 AMP-224인 조성물.
  41. 제1항, 제2항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 결합 길항제가 정맥내로, 근육내로, 피하로, 국소로, 경구로, 경피로, 복강내로, 안와내로, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척수강내로, 뇌실내로 또는 비강내로 투여되는 것인 조성물.
  42. 항-PD-1 항체를 포함하는, 결장직장암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키는 것이 필요한 개체에서 MEK 억제제와 조합하여 결장직장암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 MEK 억제제는 GDC-0973, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 조성물.
  43. 항-PD-1 항체를 포함하는, 비소세포 폐암 (NSCLC)을 치료하거나 그의 진행을 지연시키는 것이 필요한 개체에서 MEK 억제제와 조합하여 비소세포 폐암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 MEK 억제제는 GDC-0973, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 조성물.
  44. 항-PD-1 항체를 포함하는, 흑색종을 치료하거나 그의 진행을 지연시키는 것이 필요한 개체에서 MEK 억제제와 조합하여 흑색종을 치료하거나 그의 진행을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 MEK 억제제는 GDC-0973, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 조성물.
  45. PD-1 결합 길항제, 및 개체에서 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키기 위해 MEK 억제제와 조합하여 PD-1 결합 길항제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트이며, 여기서 MEK 억제제는 G02442104, G-38963, G02443714, G00039805, 및 GDC-0973으로 구성되는 군으로부터 선택된 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 키트.
  46. PD-1 결합 길항제 및 MEK 억제제, 및 개체에서 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키기 위해 PD-1 결합 길항제 및 MEK 억제제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트이며, 여기서 MEK 억제제는 G02442104, G-38963, G02443714, G00039805, 및 GDC-0973으로 구성되는 군으로부터 선택된 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 키트.
  47. MEK 억제제, 및 개체에서 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키기 위해 PD-1 결합 길항제와 조합하여 MEK 억제제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트이며, 여기서 MEK 억제제는 G02442104, G-38963, G02443714, G00039805, 및 GDC-0973으로 구성되는 군으로부터 선택된 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 키트.
  48. 제45항, 제46항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 결합 길항제가 항-PD-1 항체 또는 이뮤노어드헤신인 키트.
  49. 제48항에 있어서, 항-PD-1 항체가 서열 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 키트.
  50. 제45항, 제46항 및 제47항 중 어느 한 항 있어서, PD-1 결합 길항제가 MDX-1106, MK-3475, 또는 AMP-224인 키트.
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