JP2021522298A - 癌治療のためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、ＴＧＦβおよびＤＮＡ−ＰＫの同時阻害 - Google Patents

癌治療のためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、ＴＧＦβおよびＤＮＡ−ＰＫの同時阻害 Download PDF

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Abstract

本発明は、癌治療に有用な併用療法に関する。特に、本発明は、任意選択で1もしくは複数の追加の化学療法薬または放射線療法と一緒に、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を含む治療用組み合せに関する。その治療用組み合せは、PD−L1発現について検査で陽性を示す癌を患っている対象を治療する際に使用されることが特に意図される。

Description

発明の分野
本発明は癌治療に有用な併用療法に関する。特に、本発明は、任意選択で化学療法、放射線療法または化学放射線療法と一緒になった、PD−1／PD−L1、TGFβおよびDNA−PKを阻害する治療用組み合せに関する。その治療用組み合せは、PD−L1発現に関する検査で陽性を示す癌を患っている対象を治療における使用を特に意図する。
本発明の背景
放射線療法は多くの異なった癌型を治療するための標準的処置であるが、治療抵抗性が大きな懸案事項のままである。放射線療法に対する抵抗性の機構は、様々であって、かつ、複雑であり、さらに、DNA損傷応答経路（DDR）の変化、免疫細胞機能の調節、および高レベルの免疫抑制性サイトカイン、例えば、形質転換増殖因子ベータ（TGFβ）を伴う。
抵抗性に対抗するためのストラテジーとしては、これらの機構を標的とする治療と放射線療法を組み合わせることが挙げられる。
DDR阻害剤は、放射線療法の有望な組み合わせパートナーである。放射線療法は、DNAを損傷させることによって癌細胞を殺滅し、そして、細胞がその損傷を修復しようとするのでDDR経路の活性化につながる。DDR経路は正常細胞において過剰であるが、1もしくは複数の経路が悪性進行中に失われることが多く、そして、残っている経路により大きく依存する癌細胞をもたらし、および遺伝子エラーの可能性を高める。このことは、DDR阻害剤を用いた治療に対して独自に、癌細胞を脆弱化する。DNA二本鎖切断（DSBs）は放射線誘発細胞死の主な原因であると考えられるので、非相同的末端結合（NHEJ）のようなDSB修復機構を標的とするDDR阻害剤は、放射線療法と組み合わせて使用されるとき、特に有益であり得る。実際に、NHEJに必要なセリンスレオニンキナーゼであるDNA−PKの阻害剤は、前臨床モデル（ref）における放射線療法に対する癌細胞における感受性増強において有効性を実証した。その臨床試験において、DNA−PK阻害剤M3814は、放射線療法と組み合わせて評価されている（clinicaltrials.gov識別子NCT02516813）。
TGFβやプログラム細胞死リガンド1（PD−L1）／プログラム細胞死1（PD−1）などの免疫抑制経路を標的とする治療はまた、単独でまたは放射線療法と組み合わせてそれぞれ研究されている。サイトカインTGFβは、免疫学的自己寛容を維持する際に生理学的役割を担っているが、癌では、腫瘍増殖を促進でき、かつ、先天性免疫および順応性免疫に対する効果によって免疫回避できる。PD−L1／PD−1シグナル伝達によって媒介された免疫チェックポイントは、T細胞活性を減弱し、そして、癌によって利用されて、抗腫瘍性T細胞応答を抑制する。PD−L1とTGF−βリガンドの両方が、放射線療法によって上方制御されるので、抵抗性に寄与すると考えられる。
参照によって本明細書に援用する米国特許出願公開番号第US20150225483A1号では、単一分子内に、TGFβ中和「トラップ」として形質転換増殖因子β受容体タイプII（TGFβRII）の可溶性細胞外ドメインと、抗プログラム細胞死リガンド1（PD−L1）抗体を組み合わせた二官能性融合タンパク質を記載している。具体的には、そのタンパク質はヘテロ四量体であり、そして、抗PD−L1の2本の免疫グロブリン軽鎖、およびフレキシブルなグリシン−セリンリンカーを介して、ヒトTGFβRIIの細胞外ドメインに遺伝子融合した抗PD−L1の重鎖を含む2本の重鎖から成る（図1を参照のこと）。この抗PD−L1／TGFβ Trap分子は、腫瘍内微小環境における免疫抑制の2つの主機構を標的化するように設計されている。米国特許出願公開番号第US20150225483A1号では、患者の体重に基づく用量での抗PD−L1／TGFβ Trap分子の投与を記載している。国際出願第PCT／US18／12604号では、抗PD−L1／TGFβ Trap分子の体重非依存型の投薬レジメンを記載している。
癌の治療のための新規治療オプションを開発する必要性が残されている。さらに、既存療法より優れた有効性を有している治療法が求められている。本発明の好ましい併用療法は、いずれかの治療薬を単独で用いた治療より優れた有効性を示す。
発明の概要
以下に記載した実施形態はそれぞれ、それが組み合わせられる実施形態に矛盾することなく、本明細書に記載したその他の実施形態と組み合わせられ得る。さらに、本明細書に記載したそれぞれの実施形態は、範囲の中で本明細書に記載した化合物の薬学的に許容される塩を想定する。従って、「薬学的に許容されるその塩」という語句は、本明細書に記載したすべての化合物の説明に事実上含まれる。以下に記載する態様内の実施形態は、同じ態様または異なった態様内で矛盾していないその他の実施形態と組み合わせられ得る。
本発明は、癌を患っている対象が、PD−1／PD−L1、TGFβおよびDNA−PKを阻害する化合物の組み合わせで治療できるという発見から生じる。これらの化合物を用いた治療が化学療法、放射線療法または化学放射線療法と組み合わせられるとき、治療転帰はさらに改善され得る。よって、第一の態様において、本発明は、それを必要としている対象の癌を治療するためにPD−1軸結合拮抗薬（PD-1 axis binding antagonist）、TGFβ軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤をその対象に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤は融合される。悪性腫瘍を患っている対象の腫瘍増殖または進行を阻害する方法もまた提供される。対象の悪性細胞の転移を阻害する方法もまた提供される。対象の転移発生および／または転移増殖のリスクを低減させる方法もまた提供される。悪性細胞を有する対象の腫瘍退縮を誘発する方法もまた提供される。併用療法は客観的な応答、好ましくは対象における完全応答または部分応答をもたらす。いくつかの実施形態において、癌は、PD−L1陽性の癌性疾患と同定される。
本発明に従って治療される特定のタイプの癌としては、これだけに限定されるものではないが、肺、頭頚部、結腸、神経内分泌系、間葉、乳房、卵巣、膵臓、およびその組織学的亜型の癌が挙げられる。いくつかの実施形態において、癌は、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、頭頚部の扁平上皮癌（SCCHN）、結腸直腸癌（CRC）、一次神経内分泌腫瘍および肉腫から選択される。
場合により化学療法、放射線療法または化学放射線療法とのさらなる組み合わせで、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤は、癌の第一選択、第二選択またはより優先的な選択治療で投与され得る。いくつかの実施形態において、SCLC進展病変（ED）、NSCLCおよびSCCHNは第一選択治療に選択される。いくつかの実施形態において、癌は、以前の癌療法に対して抵抗性であるか、または抵抗性になった。本発明の併用療法はまた、1もしくは複数の化学療法で以前に治療されたかまたは放射線療法を受けたが、斯かる以前の治療で失敗した、癌に罹患している対象の治療にも使用され得る。
第二選択または治療が及ばない癌は、前処置された再発性転移性NSCLC、切除不能な局所性進行型NSCLC、SCLC ED、前処置されたSCLC ED、全身療法が不適当なSCLC、前処置された再発性または転移性SCCHN、再照射が望ましい反復性SCCHN、前処置されたマイクロサテライト状態不安定性低頻度（MSI−L）またはマイクロサテライト状態安定性（MSS）転移性結腸直腸癌（mCRC）、mCRCを患っている患者の前処置されたサブセット（すなわち、MSI−LまたはMSS）、ならびに前処置後に進行し、かつ、満足できる代替治療法オプションもない、切除不能または転移性マイクロサテライト不安定性高頻度（MSI−H）またはミスマッチ修復欠損固形腫瘍であり得る。いくつかの実施形態において、前処置後に進行し、かつ、満足できる代替治療法オプションもない進行性または転移性MSI−Hまたはミスマッチ修復欠損固形腫瘍は、場合により化学療法、放射線療法または化学放射線療法とのさらなる組み合わせで、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤の組み合せで治療される。
好ましい実施形態において、治療されることになる対象はヒトである。
好ましい実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬は生物学的分子である。好ましくは、それはポリペプチドであり、より好ましくは抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体である。いくつかの実施形態において、抗PD−L1抗体は、ヒト対象の治療に使用される。いくつかの実施形態において、PD−L1はヒトPD−L1である。
いくつかの実施形態において、抗PD−L1抗体は、重鎖（そしてそれは、それぞれCDRH1、CDRH2およびCDRH3に対応する配列番号1、2、3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域（CDR）含む）および軽鎖（そしてそれは、それぞれCDRL1、CDRL2およびCDRL3に対応する配列番号4、5および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域（CDR）を含む）を含む。抗PD−L1抗体は、好ましくは、配列番号7または8のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。いくつかの好ましい実施形態において、抗PD−L1抗体はアベルマブである。最も好ましい実施形態において、抗PD−L1抗体は、TGFβ受容体II（TGFβRII）の細胞外ドメインに融合させた抗PD−L1抗体であり、かつ、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号9のアミノ酸配列を有すると軽鎖を含む（本開示で「抗PD−L1／TGFβ Trap」とも称される）。
一部の実施形態において、抗PD−L1抗体は、静脈内に（例えば、静脈内注入として）または皮下に、好ましくは静脈内に投与される。より好ましくは、抗PD−L1抗体は、静脈内注入として投与される。最も好ましくは、阻害剤は、50〜80分間で、非常に好ましくは一時間の静脈内注入として投与される。一部の実施形態において、抗PD−L1抗体は、隔週（すなわち2週間毎または「Q2W」）に約10mg／kg体重の用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗PD−L1抗体は、1時間のIV注入Q2Wとして800mgの固定投薬レジメンにて投与される。
TGFβ阻害剤は、小分子またはポリペプチドなどの生物学的分子であってもよい。いくつかの実施形態において、TGFβ阻害剤は、抗TGFβ抗体またはTGFβ受容体、例えば、ヒトTGFβRIIの細胞外ドメイン、またはTGFβを結合し、そして、TGFβトラップとして作用することができるそのフラグメントなど、である。好ましい実施形態において、TGFβ阻害剤は、PD−1軸結合拮抗薬に融合される。より好ましくは、TGFβ阻害剤は、ヒトTGFβRIIの細胞外ドメイン、あるいは、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体に融合させた、TGFβに結合することができるそのフラグメント、例えば、先に記載した抗PD−L1／TGFβ Trapなどである。
いくつかの態様において、DNA−PK阻害剤は小分子である。好ましくは、それは、（S）−［2−クロロ−4−フルオロ−5−（7−モルホリン−4−イル−キナゾリン−4−イル）−フェニル］（6−メトキシピリダジン−3−イル）−メタノール、（「化合物1」）または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、DNA−PK阻害剤は経口で投与する。いくつかの実施形態において、DNA−PK阻害剤は、1日1回または2回（すなわち「QD」または「BID」）約1〜800mgの用量にて投与される。好ましくは、DNA−PK阻害剤は、約100mg QD、200mg QD、150mg BID、200mg BID、300mg BIDまたは400mg BID、より好ましくは約400mg BIDの用量にて投与される。
好ましい実施形態において、DNA−PK阻害剤の推奨されるII相用量は、1日2回、経口的に400mgであり、そして、アベルマブの推奨されるII相用量は、二週間毎に10mg／kgのIVである。好ましい実施形態において、DNA−PK阻害剤の推奨されるII相用量は、カプセル剤として1日2回、400mgであり、そして、アベルマブの推奨されるII相用量は、800mg Q2Wである。
好ましい実施形態において、DNA−PK阻害剤の用量は、1日2回（BID）、経口的に400mgであり、そして、抗PD−L1／TGFβ Trapの用量は、2週間毎の1200mgのIVである。別の好ましい実施形態において、DNA−PK阻害剤の用量は、1日2回（BID）、経口的に400mgであり、そして、抗PD−L1／TGFβ Trapの用量は、3週間毎の1800mgのIVである。さらに別の好ましい実施形態において、DNA−PK阻害剤の用量は、1日2回（BID）、経口的に400mgであり、そして、抗PD−L1／TGFβ Trapの用量は、3週間毎の2400mgのIVである。
本発明によると、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤は、1もしくは複数の分子に融合され得る。好ましくは、PD−1軸結合拮抗薬は、TGFβ阻害剤に融合されて、例えば、先に記載した抗PD−L1／TGFβ Trap分子を形成する。
他の実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤は、化学療法（CT）、放射線療法（RT）または化学放射線療法（CRT）と組み合わせて使用される。化学療法薬は、エトポシド、ドキソルビシン、トポテカン、イリノテカン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、パクリタキセル、プラチン、アントラサイクリン、およびそれらの組み合せであり得る。好ましい実施形態において、化学療法薬はドキソルビシンであり得る。前臨床研究では、主要な毒性を加えることなく、DNA−PK阻害剤と抗腫瘍性の相乗効果を示した。
いくつかの実施形態において、エトポシドは、約1時間かけて静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、エトポシドは、約100mg／m2の量で、3週間毎に1〜3日目に（すなわち、「D1−3 Q3W」）投与される。いくつかの実施形態において、シスプラチンは、約1時間かけて静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、シスプラチンは、約75mg／m2の量で、3週間毎に1回（すなわち、「Q3W」）投与される。いくつかの実施形態において、エトポシドとシスプラチンの両方が、いずれかの順番で連続して（別々の時に）または実質的に同時に（同じ時に）投与される。
いくつかの実施形態において、ドキソルビシンは、40〜60mg／m2の量のIVで、21〜28日毎に投与される。用量および投与スケジュールは、腫瘍の種類、既存の疾患および骨髄の予備によって異なる場合がある。
いくつかの実施形態において、トポテカンは、3週間毎に1〜5日目に（すなわち、「D1−5 Q3W」）投与される。
いくつかの実施形態において、アントラサイクリンは、最大生涯蓄積線量に達するまで投与される。
放射線療法は、電子、光子、陽子、αエミッタ、他のイオン、放射性ヌクレオチド、ホウ素捕獲ニュートロンおよびその組み合わせが与えられる治療である。いくつかの実施形態において、放射線療法は、約35〜70Gy／20〜35分割を含む。
さらなる態様において、本発明はまた、好ましくはさらに化学療法、放射線療法または化学放射線療法と組み合わせた、組み合わせ状態のPD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を宣伝するための方法であって、ターゲット層に対して、例えば、対象から採取したサンプル中、好ましくは腫瘍サンプル中のPD−L1発現に基づいて、癌を患っている対象を治療するための組み合せの使用を奨励することを含む方法に関する。PD−L1発現は、例えば1もしくは複数の一次抗PD−L1抗体を使用して、免疫組織化学によって測定され得る。
PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、DNA−PK阻害剤および少なくとも薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントを含む医薬組成物もまた本明細書に提供され、ここで、そのPD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤は、好ましくは融合される。PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤は、単一の、または、別々の単位剤形で提供される。
特に癌治療における使用のための、治療における併用のためのPD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤もまた本明細書に提供され、ここで、これらの化合物の投与は、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法が伴われる。特に癌治療における使用のための、治療法における使用のためのPD−1軸結合拮抗薬もまた本明細書に提供され、ここで、PD−1軸結合拮抗薬は、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法を伴って、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤と組み合わせて投与される。
治療法における使用、特に癌治療における使用のためのTGFβ阻害剤もまた本明細書に提供され、ここで、TGFβ阻害剤は、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法を伴って、PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤と組み合わせて投与される。治療法における使用、特に癌治療における使用のためのDNA−PK阻害剤もまた本明細書に提供され、ここで、DNA−PK阻害剤は、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法を伴って、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤を組み合わせて投与される。治療法における使用、特に癌治療における使用のためのTGFβ阻害剤に融合させたPD−1軸結合拮抗薬もまた本明細書に提供され、ここで、TGFβ阻害剤に融合させたPD−1軸結合拮抗薬は、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法を伴って、DNA−PK阻害剤を組み合わせて投与される。
好ましくは癌治療のための、薬剤の製造のためのPD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤および／またはDNA−PK阻害剤の使用もまた提供され、ここで、これらの化合物の投与は、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法を伴う。好ましくは癌治療のための、薬剤の製造のためのPD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤から成る群から選択される化合物の使用もまた提供され、ここで、該化合物は、この化合物群の残りの化合物と組み合わせて投与され、かつ、ここで、これらの化合物の投与は、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法を伴う。好ましくは癌治療のための、薬剤の製造のためのTGFβ阻害剤に融合させたPD−1軸結合拮抗薬の使用もまた提供され、ここで、該TGFβ阻害剤に融合させたPD−1軸結合拮抗薬はDNA−PK阻害剤と組み合わせて投与され、かつ、ここで、これらの化合物の投与は、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法を伴う。
好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法と組み合わせた、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤の投与を含む治療法、好ましくは癌治療の方法もまた提供される。
さらなる態様において、本発明は、対象における癌の治療または進行の遅延のためのキットであって、PD−1軸結合拮抗薬と、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法とのさらなる組み合わせで、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤と組み合わせてPD−1軸結合拮抗薬を使用するための指示を含む添付文書とを含むキットに関する。さらなる態様において、本発明は、対象における癌の治療または進行の遅延のためのキットであって、TGFβ阻害剤と、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法とのさらなる組み合わせで、PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤と組み合わせてTGFβ阻害剤を使用するための指示を含む添付文書とを含むキットに関する。さらなる態様において、本発明は、対象における癌の治療または進行の遅延のためのキットであって、TGFβ阻害剤に融合させたPD−1軸結合拮抗薬と、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法とのさらなる組み合わせで、DNA−PK阻害剤と組み合わせてTGFβ阻害剤に融合させたPD−1軸結合拮抗薬を使用するための指示を含む添付文書とを含むキットに関する。さらなる態様において、本発明は、対象における癌の治療または進行の遅延のためのキットであって、DNA−PK阻害剤と、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法とのさらなる組み合わせで、TGFβ阻害剤およびPD−1軸結合拮抗薬と組み合わせてDNA−PK阻害剤を使用するための指示を含む添付文書とを含むキットに関する。さらなる態様において、本発明は、対象における癌の治療または進行の遅延のためのキットであって、PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤と、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法とのさらなる組み合わせで、TGFβ阻害剤と組み合わせてPD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤を使用するための指示を含む添付文書とを含むキットに関する。さらなる態様において、本発明は、対象における癌の治療または進行の遅延のためのキットであって、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤と、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法とのさらなる組み合わせで、PD−1軸結合拮抗薬と組み合わせたTGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を使用するための指示を含む添付文書とを含むキットに関する。さらなる態様において、本発明は、対象における癌の治療または進行の遅延のためのキットであって、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤と、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法とのさらなる組み合わせで、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を使用するための指示を含む添付文書とを含むキットに関する。キットの化合物は、1もしくは複数のコンテナ内に含まれてもよい。一実施形態において、キットは、第一のコンテナ、第二のコンテナおよび添付文書を含み、ここで、該第一のコンテナは、TGFβ阻害剤に融合させたPD−1軸結合拮抗薬を含む薬剤の少なくとも1つの用量を含み、第二のコンテナは、DNA−PK阻害剤を含む薬剤の少なくとも1つの用量を含み、かつ、添付文書は、好ましくは化学療法、放射線療法または化学放射線療法と組み合わせて薬剤を使用して対象の癌を治療するための指示を含む。指示には、免疫組織化学的（IHC）アッセイによってPD−L1発現に関して検査で陽性を示す癌を患っている対象を治療する際に薬剤が使用されることを意図することが明確に示され得る。
様々な実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬は、TGFβ阻害剤に融合させ、かつ、WO2015／118175の、それぞれ配列番号3と配列番号1の重鎖と軽鎖を含み、および／またはDNA−PK阻害剤は、（S）−［2−クロロ−4−フルオロ−5−（7−モルホリン−4−イル−キナゾリン−4−イル）−フェニル］−（6−メトキシピリダジン−3−イル）−メタノール、または薬学的に許容されるその塩である。
図1は、アベルマブと抗PD−L1／TGFβ Trapの重鎖配列を示す。（A）配列番号7は、アベルマブの完全長重鎖配列を表す。配列番号1、2および3のアミノ酸配列を有するCDRは、下線を引くことによって指示される。 （B）配列番号8は、C末端リジンを含まないアベルマブの重鎖配列を表す。配列番号1、2および3のアミノ酸配列を有するCDRは、下線を引くことによって指示される。 （C）配列番号10は、抗PD−L1／TGFβ Trapの重鎖配列を表す。配列番号1、2および3のアミノ酸配列を有するCDRは、下線を引くことによって指示される。 図2（配列番号9）は、アベルマブと抗PD−L1／TGFβの軽鎖配列を示す。配列番号4、5および6のアミノ酸配列を有するCDRは、下線を引くことによって指示される。 図3は、アベルマブと組み合わせた化合物1（通称M3814）（DNA損傷試薬なし）が、同種同系MC38腫瘍モデルにおける単剤治療と比較して、腫瘍増殖阻害を増強し、かつ、生存率を改善した。M3814は、0日目から開始し、1日1回適用され；アベルマブは、3、6および9日目に適用された。 図3は、アベルマブと組み合わせた化合物1（通称M3814）（DNA損傷試薬なし）が、同種同系MC38腫瘍モデルにおける単剤治療と比較して、腫瘍増殖阻害を増強し、かつ、生存率を改善した。M3814は、0日目から開始し、1日1回適用され；アベルマブは、3、6および9日目に適用された。 図4は、放射線療法、M3814およびアベルマブの併用が、同種同系MC38モデルにおいて、放射線療法だけ、放射線療法とM3814、または放射線療法とアベルマブに対して優れた腫瘍増殖調節をもたらしたことを示す。 図5は、同時投薬または連続投薬を用いた4T1モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814の併用の抗腫瘍効果を示す。BALB／cマウスは、0.5×105個の4T1細胞が筋肉内（i.m.）に接種され（−6日目）、そして、（A〜C）アイソタイプ対照（400μg i.v.；0、2、4日目）＋ビヒクル対照（0.2mL、経口的［per os；p.o.］、1日1回［quaque die；q.d.］、0〜14日目）、M7824（492μg i.v.；0、2、4日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、もしくはM7824＋RT＋M3814；または、（D〜F）アイソタイプ対照（400μg i.v.；4、6、8日目）＋ビヒクル対照（0.2mL、（p.o.）、（q.d.）、0〜14日目）、M7824（492μg i.v.；4、6、8日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、もしくはM7824＋RT＋M3814を用いて治療した（n＝10匹のマウス／群）。A〜B、D〜Eでは、腫瘍体積を1週毎に2回計測されて、（A、D）平均±SEMまたは（B、E）個々の腫瘍体積として示された。P値はテューキーの事後検定を用いた二元配置RM ANOVAによって計算された。C、Fでは、生存分析のために、腫瘍体積が≒2000mm3に達したとき、マウスは屠殺され、そして、生存期間の中央値が計算された。 図5は、同時投薬または連続投薬を用いた4T1モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814の併用の抗腫瘍効果を示す。BALB／cマウスは、0.5×105個の4T1細胞が筋肉内（i.m.）に接種され（−6日目）、そして、（A〜C）アイソタイプ対照（400μg i.v.；0、2、4日目）＋ビヒクル対照（0.2mL、経口的［per os；p.o.］、1日1回［quaque die；q.d.］、0〜14日目）、M7824（492μg i.v.；0、2、4日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、もしくはM7824＋RT＋M3814；または、（D〜F）アイソタイプ対照（400μg i.v.；4、6、8日目）＋ビヒクル対照（0.2mL、（p.o.）、（q.d.）、0〜14日目）、M7824（492μg i.v.；4、6、8日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、もしくはM7824＋RT＋M3814を用いて治療した（n＝10匹のマウス／群）。A〜B、D〜Eでは、腫瘍体積を1週毎に2回計測されて、（A、D）平均±SEMまたは（B、E）個々の腫瘍体積として示された。P値はテューキーの事後検定を用いた二元配置RM ANOVAによって計算された。C、Fでは、生存分析のために、腫瘍体積が≒2000mm3に達したとき、マウスは屠殺され、そして、生存期間の中央値が計算された。 図5は、同時投薬または連続投薬を用いた4T1モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814の併用の抗腫瘍効果を示す。BALB／cマウスは、0.5×105個の4T1細胞が筋肉内（i.m.）に接種され（−6日目）、そして、（A〜C）アイソタイプ対照（400μg i.v.；0、2、4日目）＋ビヒクル対照（0.2mL、経口的［per os；p.o.］、1日1回［quaque die；q.d.］、0〜14日目）、M7824（492μg i.v.；0、2、4日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、もしくはM7824＋RT＋M3814；または、（D〜F）アイソタイプ対照（400μg i.v.；4、6、8日目）＋ビヒクル対照（0.2mL、（p.o.）、（q.d.）、0〜14日目）、M7824（492μg i.v.；4、6、8日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、もしくはM7824＋RT＋M3814を用いて治療した（n＝10匹のマウス／群）。A〜B、D〜Eでは、腫瘍体積を1週毎に2回計測されて、（A、D）平均±SEMまたは（B、E）個々の腫瘍体積として示された。P値はテューキーの事後検定を用いた二元配置RM ANOVAによって計算された。C、Fでは、生存分析のために、腫瘍体積が≒2000mm3に達したとき、マウスは屠殺され、そして、生存期間の中央値が計算された。 図5は、同時投薬または連続投薬を用いた4T1モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814の併用の抗腫瘍効果を示す。BALB／cマウスは、0.5×105個の4T1細胞が筋肉内（i.m.）に接種され（−6日目）、そして、（A〜C）アイソタイプ対照（400μg i.v.；0、2、4日目）＋ビヒクル対照（0.2mL、経口的［per os；p.o.］、1日1回［quaque die；q.d.］、0〜14日目）、M7824（492μg i.v.；0、2、4日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、もしくはM7824＋RT＋M3814；または、（D〜F）アイソタイプ対照（400μg i.v.；4、6、8日目）＋ビヒクル対照（0.2mL、（p.o.）、（q.d.）、0〜14日目）、M7824（492μg i.v.；4、6、8日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、もしくはM7824＋RT＋M3814を用いて治療した（n＝10匹のマウス／群）。A〜B、D〜Eでは、腫瘍体積を1週毎に2回計測されて、（A、D）平均±SEMまたは（B、E）個々の腫瘍体積として示された。P値はテューキーの事後検定を用いた二元配置RM ANOVAによって計算された。C、Fでは、生存分析のために、腫瘍体積が≒2000mm3に達したとき、マウスは屠殺され、そして、生存期間の中央値が計算された。 図5は、同時投薬または連続投薬を用いた4T1モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814の併用の抗腫瘍効果を示す。BALB／cマウスは、0.5×105個の4T1細胞が筋肉内（i.m.）に接種され（−6日目）、そして、（A〜C）アイソタイプ対照（400μg i.v.；0、2、4日目）＋ビヒクル対照（0.2mL、経口的［per os；p.o.］、1日1回［quaque die；q.d.］、0〜14日目）、M7824（492μg i.v.；0、2、4日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、もしくはM7824＋RT＋M3814；または、（D〜F）アイソタイプ対照（400μg i.v.；4、6、8日目）＋ビヒクル対照（0.2mL、（p.o.）、（q.d.）、0〜14日目）、M7824（492μg i.v.；4、6、8日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、もしくはM7824＋RT＋M3814を用いて治療した（n＝10匹のマウス／群）。A〜B、D〜Eでは、腫瘍体積を1週毎に2回計測されて、（A、D）平均±SEMまたは（B、E）個々の腫瘍体積として示された。P値はテューキーの事後検定を用いた二元配置RM ANOVAによって計算された。C、Fでは、生存分析のために、腫瘍体積が≒2000mm3に達したとき、マウスは屠殺され、そして、生存期間の中央値が計算された。 図5は、同時投薬または連続投薬を用いた4T1モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814の併用の抗腫瘍効果を示す。BALB／cマウスは、0.5×105個の4T1細胞が筋肉内（i.m.）に接種され（−6日目）、そして、（A〜C）アイソタイプ対照（400μg i.v.；0、2、4日目）＋ビヒクル対照（0.2mL、経口的［per os；p.o.］、1日1回［quaque die；q.d.］、0〜14日目）、M7824（492μg i.v.；0、2、4日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、もしくはM7824＋RT＋M3814；または、（D〜F）アイソタイプ対照（400μg i.v.；4、6、8日目）＋ビヒクル対照（0.2mL、（p.o.）、（q.d.）、0〜14日目）、M7824（492μg i.v.；4、6、8日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、もしくはM7824＋RT＋M3814を用いて治療した（n＝10匹のマウス／群）。A〜B、D〜Eでは、腫瘍体積を1週毎に2回計測されて、（A、D）平均±SEMまたは（B、E）個々の腫瘍体積として示された。P値はテューキーの事後検定を用いた二元配置RM ANOVAによって計算された。C、Fでは、生存分析のために、腫瘍体積が≒2000mm3に達したとき、マウスは屠殺され、そして、生存期間の中央値が計算された。 図6は、GL261−Luc2モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814の併用の抗腫瘍効果を示す。アルビノC57BL／6マウスは、前項に対して1mmの前部、2mmの側部（右側）および2mmの背側の頭蓋内注射によって1×106個のGL261−Luc2細胞（−7日目）を同所的に接種された。マウスを、アイソタイプ対照（400μg i.v.；0、2、4日目）＋ビヒクル（0.2mL p.o； 0〜14日目）、放射線療法（RT）（7.5Gy、0日目）、M7824（492μg i.v.；0、2、4日目）＋RT、M3814（150mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）＋RT、またはM7824＋RT＋M3814で治療された（n＝8匹のマウス／群）。マウスのパーセント生存率は、91日の試験にわたって評価された。マウスが瀕死状態にあったとき、マウスは屠殺され、そして、生存期間の中央値が計算された。 図7は、同時投薬を用いたMC38腫瘍モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814の併用の抗腫瘍効果を示す。C57BL／6マウスは、0.25×106個のMC38細胞（−6日目）をi.m.で接種され、そして、アイソタイプ対照（133μg i.v.；0日目）＋ビヒクル対照（0.2mL p.o.、q.d.、0〜14日目）、M7824（164μg i.v.；0日目）、放射線（3.6Gy、0〜3日目）、M3814（50mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、またはM7824＋RT＋M3814で治療された（n＝10匹のマウス／群）。A〜Bでは、腫瘍体積が1週間毎に2回計測され、そして、（A）平均±SEMまたは（B）個々の腫瘍体積として示された。P値はテューキーの事後検定を用いた二元配置RM ANOVAによって計算された。Cでは、生存分析のために、腫瘍体積が≒2000mm3に達したとき、マウスは屠殺され、そして、生存期間の中央値が計算された。 図7は、同時投薬を用いたMC38腫瘍モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814の併用の抗腫瘍効果を示す。C57BL／6マウスは、0.25×106個のMC38細胞（−6日目）をi.m.で接種され、そして、アイソタイプ対照（133μg i.v.；0日目）＋ビヒクル対照（0.2mL p.o.、q.d.、0〜14日目）、M7824（164μg i.v.；0日目）、放射線（3.6Gy、0〜3日目）、M3814（50mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、またはM7824＋RT＋M3814で治療された（n＝10匹のマウス／群）。A〜Bでは、腫瘍体積が1週間毎に2回計測され、そして、（A）平均±SEMまたは（B）個々の腫瘍体積として示された。P値はテューキーの事後検定を用いた二元配置RM ANOVAによって計算された。Cでは、生存分析のために、腫瘍体積が≒2000mm3に達したとき、マウスは屠殺され、そして、生存期間の中央値が計算された。 図7は、同時投薬を用いたMC38腫瘍モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814の併用の抗腫瘍効果を示す。C57BL／6マウスは、0.25×106個のMC38細胞（−6日目）をi.m.で接種され、そして、アイソタイプ対照（133μg i.v.；0日目）＋ビヒクル対照（0.2mL p.o.、q.d.、0〜14日目）、M7824（164μg i.v.；0日目）、放射線（3.6Gy、0〜3日目）、M3814（50mg／kg、p.o、q.d.、0〜14日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、またはM7824＋RT＋M3814で治療された（n＝10匹のマウス／群）。A〜Bでは、腫瘍体積が1週間毎に2回計測され、そして、（A）平均±SEMまたは（B）個々の腫瘍体積として示された。P値はテューキーの事後検定を用いた二元配置RM ANOVAによって計算された。Cでは、生存分析のために、腫瘍体積が≒2000mm3に達したとき、マウスは屠殺され、そして、生存期間の中央値が計算された。 図8は、MC38モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814の併用の抗腫瘍効果を示す。C57BL／6マウスは、右大腿部に0.25×106個のMC38細胞をi.m.で接種され（原発腫瘍）、および左側脇部に1×106個のMC38細胞をs.c.で接種された（二次腫瘍）（−7日目）。マウス（n＝6匹のマウス／群）を、アイソタイプ対照（133μg i.v.；0日目）＋ビヒクル対照（0.2mL p.o.、q.d.、0〜14日目）、M7824（164μg i.v. 0日目）＋ビヒクル、RT（3.6Gy、0〜3日目）＋ビヒクル＋アイソタイプ対照、M3814（50mg／kg p.o.、q.d.、0〜14日目）＋アイソタイプ対照、M7824＋M3814、M7824＋RT、M3814＋RT、またはM7824＋RT＋M3814で治療された（0日目）。原発腫瘍（A）と二次腫瘍（B）の腫瘍体積は、1週間毎に2回計測され、平均±SEMとして示された。P値はテューキーの事後検定を用いた二元配置RM ANOVAによって計算された。 図8は、MC38モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814の併用の抗腫瘍効果を示す。C57BL／6マウスは、右大腿部に0.25×106個のMC38細胞をi.m.で接種され（原発腫瘍）、および左側脇部に1×106個のMC38細胞をs.c.で接種された（二次腫瘍）（−7日目）。マウス（n＝6匹のマウス／群）を、アイソタイプ対照（133μg i.v.；0日目）＋ビヒクル対照（0.2mL p.o.、q.d.、0〜14日目）、M7824（164μg i.v. 0日目）＋ビヒクル、RT（3.6Gy、0〜3日目）＋ビヒクル＋アイソタイプ対照、M3814（50mg／kg p.o.、q.d.、0〜14日目）＋アイソタイプ対照、M7824＋M3814、M7824＋RT、M3814＋RT、またはM7824＋RT＋M3814で治療された（0日目）。原発腫瘍（A）と二次腫瘍（B）の腫瘍体積は、1週間毎に2回計測され、平均±SEMとして示された。P値はテューキーの事後検定を用いた二元配置RM ANOVAによって計算された。 図9は、4T1モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814の併用によって促進される遠達効果を示す。BALB／cマウスは、0.5×106個の4T1−Luc2−1A4細胞を乳房の脂肪褥に接種され（−9日目）、そして、アイソタイプ対照（400μg i.v.；0、2、4日目）＋ビヒクル対照（0.2mL p.o.、0〜15日目）、M7824（492μg i.v.；0、2、4日目）、放射線（10Gy、0日目）、M7824＋RT、RT＋M3814（150mg／kg、p.o.、0〜15日目）、またはM7824＋RT＋M3814で治療された（n＝8匹のマウス／群）。ルシフェラーゼ発現腫瘍細胞の生物発光画像法（BLI）を、D−ルシフェリンの全身投与後に実施して、部位限局性腫瘍組織量の非侵襲的測定を可能にした。（A）インビボにおけるBLI画像を、処置開始後9、14および21日目に取得した。平均は直線として示される。（B）エクスビボにおける23日目の肺のBLI（光子／秒）がプロットされる。P値はマンホイットニー検定で計算された。*P≦0.05、**P≦0.01、および***P≦0.001は三重併用に対する有意差を意味する。 図9は、4T1モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814の併用によって促進される遠達効果を示す。BALB／cマウスは、0.5×106個の4T1−Luc2−1A4細胞を乳房の脂肪褥に接種され（−9日目）、そして、アイソタイプ対照（400μg i.v.；0、2、4日目）＋ビヒクル対照（0.2mL p.o.、0〜15日目）、M7824（492μg i.v.；0、2、4日目）、放射線（10Gy、0日目）、M7824＋RT、RT＋M3814（150mg／kg、p.o.、0〜15日目）、またはM7824＋RT＋M3814で治療された（n＝8匹のマウス／群）。ルシフェラーゼ発現腫瘍細胞の生物発光画像法（BLI）を、D−ルシフェリンの全身投与後に実施して、部位限局性腫瘍組織量の非侵襲的測定を可能にした。（A）インビボにおけるBLI画像を、処置開始後9、14および21日目に取得した。平均は直線として示される。（B）エクスビボにおける23日目の肺のBLI（光子／秒）がプロットされる。P値はマンホイットニー検定で計算された。*P≦0.05、**P≦0.01、および***P≦0.001は三重併用に対する有意差を意味する。 図10は、4T1モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814で治療された腫瘍中のCD8+細胞のパーセンテージを示す。BALB／cマウスは、0.5×105個の4T1細胞をi.m.で接種され（−7日目）、そして、アイソタイプ対照（400μg i.v.；0、2、4日目）＋ビヒクル対照（0.2mL p.o.、0〜15日目）、M7824（492μg i.v.；0、2、4日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、0〜10日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、またはM7824＋RT＋M3814で治療された（n＝10匹のマウス／群）。腫瘍組織は、10日目に採収され、そして、マウスCD8aについて染色された。（A）腫瘍の抗CD8a免疫組織化学（IHC）の代表的な画像（n＝10匹のマウス／群）および（B）CD8+細胞のパーセンテージが示される。スケールバー、100μm。 図10は、4T1モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびM3814で治療された腫瘍中のCD8+細胞のパーセンテージを示す。BALB／cマウスは、0.5×105個の4T1細胞をi.m.で接種され（−7日目）、そして、アイソタイプ対照（400μg i.v.；0、2、4日目）＋ビヒクル対照（0.2mL p.o.、0〜15日目）、M7824（492μg i.v.；0、2、4日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、0〜10日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、またはM7824＋RT＋M3814で治療された（n＝10匹のマウス／群）。腫瘍組織は、10日目に採収され、そして、マウスCD8aについて染色された。（A）腫瘍の抗CD8a免疫組織化学（IHC）の代表的な画像（n＝10匹のマウス／群）および（B）CD8+細胞のパーセンテージが示される。スケールバー、100μm。 図11は、4T1モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびのM3814で治療された腫瘍からの遺伝子発現変化を示す。BALB／cマウスは、0.5×105個の4T1細胞をi.m.で接種され（−6日目）、そして、アイソタイプ対照（400μg i.v.；0、2、4日目）＋ビヒクル対照（0.2mL p.o.、0〜6日目）、M7824（492μg i.v.；0、2、4日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、0〜6日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、またはM7824＋RT＋M3814で治療された（n＝10匹のマウス／群）。腫瘍組織は、RNAseq分析のために6日目に採収された。（A）EMT、（B）線維症および（C）VEGF経路徴候に関連する遺伝子発現徴候は、ボックスプロットとして示される。徴候スコアは、該徴候における全遺伝子間の平均log2（倍率変化）と定義される。 図11は、4T1モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびのM3814で治療された腫瘍からの遺伝子発現変化を示す。BALB／cマウスは、0.5×105個の4T1細胞をi.m.で接種され（−6日目）、そして、アイソタイプ対照（400μg i.v.；0、2、4日目）＋ビヒクル対照（0.2mL p.o.、0〜6日目）、M7824（492μg i.v.；0、2、4日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、0〜6日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、またはM7824＋RT＋M3814で治療された（n＝10匹のマウス／群）。腫瘍組織は、RNAseq分析のために6日目に採収された。（A）EMT、（B）線維症および（C）VEGF経路徴候に関連する遺伝子発現徴候は、ボックスプロットとして示される。徴候スコアは、該徴候における全遺伝子間の平均log2（倍率変化）と定義される。 図11は、4T1モデルにおける、抗PD−L1／TGFβ Trap（M7824とも称される）、放射線療法およびのM3814で治療された腫瘍からの遺伝子発現変化を示す。BALB／cマウスは、0.5×105個の4T1細胞をi.m.で接種され（−6日目）、そして、アイソタイプ対照（400μg i.v.；0、2、4日目）＋ビヒクル対照（0.2mL p.o.、0〜6日目）、M7824（492μg i.v.；0、2、4日目）、放射線（8Gy、0〜3日目）、M3814（150mg／kg、0〜6日目）、M7824＋RT、M7824＋M3814、RT＋M3814、またはM7824＋RT＋M3814で治療された（n＝10匹のマウス／群）。腫瘍組織は、RNAseq分析のために6日目に採収された。（A）EMT、（B）線維症および（C）VEGF経路徴候に関連する遺伝子発現徴候は、ボックスプロットとして示される。徴候スコアは、該徴候における全遺伝子間の平均log2（倍率変化）と定義される。
本発明の詳細な説明
定義
以下の定義が読者を補助するために提供される。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語、分類記号、および他の科学用語もしくは医療用語または専門用語は、化学および医学分野の当業者によって一般的に理解されている意味を有することを意図する。場合によっては、一般的に理解される意味を有する用語が、明確化のため、および／またはすぐに参照できるように本明細書に定義され、本明細書での斯かる定義の包含は、当該技術分野で一般的に理解されている用語の定義に関して実質的な違いを示すと解釈されることはない。
「a」、「an」および「the」は、別段内容が明確に指示しない限り、複数の参照事項を含む。よって、例えば、抗体（an antibody）に対する参照は、1もしくは複数の抗体または少なくとも1つの抗体を指す。このように、用語「a」（または「an」）、「1つまたは複数」および「少なくとも1つ」は、本明細書で互換的に使用される。
「約」とは、数的に定義されたパラメーターを修飾するのに使用されるとき（例えば、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤またはDNA−PK阻害剤の用量、または本明細書に記載された併用療法を用いた処置時間の長さ）、該パラメーターが、そのパラメーターに関して明言された数値を10％上下する程度まで変動し得ることを意味する。例えば、約10mg／kgの用量は、9mg／kg〜11mg／kgの間で変動し得る。
患者（およびこの語句の文法的な同等物）への薬物「を投与すること」または「の投与」とは、直接的な投与（そしてそれは、医学の専門家による患者への投与であっても、または自己投与であってもよい）、および／または間接的な投与（そしてそれは、薬を処方する行為であってもよい）を指す。例えば、薬物を自己投与するように患者に教示するか、または薬物のために処方箋を患者に提供する医師は、薬物を患者に投与している。
「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域内に位置する少なくとも1つの抗原認識部位によって、標的、例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどに特異的に結合することができる免疫グロブリン分子である。本明細書に使用される場合、「抗体」という用語は、完全なポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、別段の定めがない限り、特異的結合に関して完全抗体に匹敵するあらゆる抗原結合フラグメントもしくはその抗体フラグメント、抗原結合部分を含む融合タンパク質（例えば抗体−薬剤コンジュゲート、サイトカインに融合させた抗体またはサイトカイン受容体に融合させた抗体）、抗原認識部を含む免疫グロブリン分子のその他の修飾形態、ポリ−エピトープ特異性を有する抗体組成物、および多特異性抗体（例えば、ダイアボディ）を包含する。
抗体の「抗原結合フラグメント」または「抗体フラグメント」は、完全な抗体の一部（そしてそれは、抗原結合が可能なままである）、および／または完全な抗体の可変領域を含む。抗原結合フラグメントとしては、例えば、Fab、Fab’、F（ab’）2、Fd、およびFvフラグメント、ドメイン抗体（dAbs、例えば、サメおよびラクダ科動物抗体）、相補性決定領域（CDR）を含むフラグメント、一本鎖可変フラグメント抗体（scFv）、一本鎖抗体分子、抗体フラグメントから形成された多特異性抗体、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、v−NARおよびビス−scFv、直鎖抗体（例えば、米国特許第5,641,870号、実施例2；Zapata et al. (1995) Protein Eng. 8HO: 1057を参照のこと）、ならびにポリペプチドへの特異的抗原結合をもたらすのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含むポリペプチドを含む。抗体のパパイン消化は、2つの同一の抗原結合性フラグメント（「Fab」フラグメントと呼ぶ）、および残存「Fc」フラグメント（容易に結晶化する能力を反映する命名）を産生した。Fabフラグメントは、H鎖の可変領域ドメイン（VH）、および1つの重鎖の最初の定常ドメイン（CH1）と共にL鎖の全体からなる。各Fabフラグメントは抗原結合に関して一価であり、即ち、それは単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理によって、異なる抗原結合活性を有する2つのジスルフィド連結Fabフラグメントに大まかに対応し、抗原を架橋することが依然として可能である単一の大きなF（ab’）2フラグメントが産出される。Fab’フラグメントは、抗体ヒンジ領域からの1つまたは複数のシステインを含むCH1ドメインのカルボキシ末端で少数の追加残基を有することによりFabフラグメントとは異なる。Fab’-SHはFab’についての本明細書の命名であり、それにおいて定常ドメインの（単数もしくは複数の）システイン残基は遊離チオール基を持つ。F（ab’）2抗体フラグメントは、本来は、その間にヒンジシステインを有するFab’フラグメントの対として産生された。抗体フラグメントの他の化学共役も公知である。
「抗体依存性細胞媒介細胞傷害性」または「ADCC」は、特定の細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（NK）細胞、好中球およびマクロファージ）上に存在するFc受容体（FcRs）に結合する分泌Igは、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が、抗原担持標的細胞に特異的に結合し、それに続いてサイトトキシンで標的細胞を殺滅できるようにする、細胞傷害性の形態を指す。抗体は、細胞傷害性細胞を作動状態にし、そして、この機構によって標的細胞の殺滅に必要とされる。ADCCを媒介するための一次細胞、NK細胞はFcγRIIIだけを発現し、その一方で、単球はFcγRI、FcγRIIおよびFcγRIIIを発現する。造血細胞上のFc発現は、Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)の464頁の表3にまとめられている。
「抗PD−L1抗体」または「抗PD−1抗体」は、癌細胞上で発現されたPD−L1のPD−1への結合を妨げる抗体、またはその抗原結合フラグメントを意味する。ヒト対象が治療される任意の本発明の治療法、薬剤および用途において、抗PD−L1抗体は、ヒトPD−L1に特異的に結合するので、ヒトPD−1へのヒトPD−L1の結合を妨げる。ヒト対象が治療される任意の本発明の治療法、薬剤および用途において、抗PD−1抗体は、ヒトPD−1に特異的に結合するので、ヒトPD−1へのヒトPD−L1の結合を妨げる。その抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であってもよく、さらに、ヒト定常領域を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4定常領域から成る群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域は、IgG1またはIgG4定常領域である。いくつかの実施形態において、抗原結合フラグメントは、Fab、Fab’−SH、F（ab’）2、scFvおよびFvフラグメントから成る群から選択される。ヒトPD−L1に結合し、かつ、本発明の治療法、薬剤および用途で有効なモノクローナル抗体の例は、WO2007／005874、WO2010／036959、WO2010／077634、WO2010／089411、WO2013／019906、WO2013／079174、WO2014／100079、WO2015／061668、および米国特許第8,552,154号、同第8,779,108号および同第8,383,796号に記載されている。本発明の治療法、薬剤および用途においてPD−L1抗体として有用な具体的な抗ヒトPD−L1モノクローナル抗体としては、例えば、これだけに限定されるものではないが、WO2015／118175の、それぞれ配列番号3と配列番号1の重鎖と軽鎖を含む抗体、アベルマブ（MSB0010718C）、ニボルマブ（BMS−936558）、MPDL3280A（IgG1−改変、抗PD−L1抗体）、BMS−936559（完全ヒト、抗PD−L1、IgG4モノクローナル抗体）、MEDI4736（抗体依存性、細胞媒介性細胞毒活性を取り除くためのFcドメインの三重突然変異を有する改変IgG1κモノクローナル抗体）およびWO2013／019906の、それぞれ配列番号24と配列番号21の重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。
「バイオマーカー」は、病状を示唆する生物学的分子、ならびにその定量的および質的測定値を一般的に指す。「予後バイオマーカー」は、治療法の如何にかかわらず、疾患転帰に相関する。例えば、腫瘍低酸素症は陰性の予後マーカーである−腫瘍低酸素症が強ければ強いほど、疾患の転帰が陰性になる可能性が高い。「予測的バイオマーカー」は、患者が特定の治療法に対して陽性に対応する傾向にあるかどうかを示す。例えば、HER2プロファイリングは、それらの患者がHerceptin（トラスツズマブ、Genentech）に応答する傾向があるか測定するために乳癌患者で一般的に使用される。「応答バイオマーカー」は、治療法に対する応答の計測を提供するので、治療法が動作するかどうか指標を提供する。例えば、前立腺特異抗原のレベル低下は、前立腺癌患者のための抗癌療法が動作していることを一般的に示す。
本明細書に記載した治療のための患者を同定または選択するための基準としてマーカーが使用されるとき、そのマーカーは、治療前および／またはその最中に計測され、そして、得られた値は、以下のいずれかを評価する際に臨床医によって使用される：（a）個体が（単数もしくは複数の）治療を病初に受けることの妥当性の推定または見込み；（b）個体が（単数もしくは複数の）治療を病初に受けることの不適当性の推定または見込み；（c）治療に対する応答性；（d）個体が（単数もしくは複数の）治療を受け続けることの妥当性の推定または見込み；（e）個体が（単数もしくは複数の）治療を受け続けることの不適当性の推定または見込み；（f）投薬量の調整；（g）臨床的利益の見込みの予測；または（h）毒性。当業者によって十分に理解されるので、臨床現場でのバイオマーカーの計測は、このパラメーターが本明細書に記載した治療の投与を開始、継続、調整、および／または停止するための基準として使用されることの明確な指標である。
「血液」は、これだけに限定されるものではないが、赤血球、白血球、血漿、凝固因子、小分子タンパク質、血小板および／または寒冷沈殿物を包含する、対象内を循環している血液の全成分を指す。これは、典型的に、ヒト患者が献血するとき提供される血液型である。血漿は、その中に全血中の血球細胞が典型的には懸濁されている、血液の黄色液体成分として当該技術分野で知られている。それは全血液量の約55％を構成する。血中血漿は、血球細胞がチューブの底に沈降するまで、遠心分離機で抗凝血物質を含有する新鮮な血液のチューブを回転させることによって調製できる。次に、血中血漿を注ぐか、または取り出す。血中血漿は、約1025kg／m3または1.025kg／lの密度がある。
用語「癌」、「癌性」、または「悪性」とは、一般に無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的状態を意味するか、またはと記述される。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、および肉腫が、挙げられるが、これらに限定される訳ではない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、胃腸（管）癌、腎臓の癌、卵巣癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、多形性膠芽腫、子宮頸癌、脳腫瘍、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、および頭頸部癌が挙げられる。
「化学療法」とは化学療法薬を伴う治療法であり、そしてそれは、癌治療に有用な化学物質である。化学療法薬の例としては、チオテパおよびシクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）、およびウレドーパ（uredopa）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロールメラミン（trimethylolomelamine）を含めたエチレンイミンおよびメチルメラミン（methylamelamine）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン（bullatacinone））；デルタ−9−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール）；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトセシン（合成アナログであるトポテカン、CPT−11（イリノテカン）、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（scopolectin）、および9−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；CC−1065（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸（podophyllinic acid）；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成アナログKW−2189およびCB1−TM1を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；TLK−286；CDP323、経口α4インテグリン阻害剤；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビキン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン、トロホスファミド、およびウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ranimnustine）などのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマ1lおよびカリケアマイシンオメガl1（例えば、Nicolaou et al. (1994) Angew. Chem Intl. Ed. Engl. 33: 183を参照のこと））；ジネマイシンAを含めたジネマイシン；エスペラマイシン；ならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシン（chromocycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンHClリポソーム注射液およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン、テガフール、カペシタビン、エピチロン、および5−フルオロウラシル（5−FU）などの代謝拮抗物質；デノプテリン、およびメトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、およびイマチニブ（2−フェニルアミノピリミジン誘導体）、ならびに他のc−Kit阻害剤などのピリミジンアナログ；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤（anti-adrenal）；フロリニン酸（frolinic acid）などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（edatraxate）；デホファミン（defofamine）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（mopidanmol）；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメット（phenamet）；ピラルビシン；ロソキサントロン；2−エチルヒドラジド；プロカルバジン；PSK（登録商標）多糖複合体（JHS Natural Products, Eugene, OR）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にT−2毒素、ベラクリン（verracurin）A、ロリジンAおよびアングイジン（anguidine））；ウレタン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ara−C」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤、およびドセタキセル）；クロランブシル；6−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどのプラチナ類似体；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（VP−16）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；オキサリプラチン；ロイコボビン（leucovovin）；ビノレルビン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000；ジフルオロメチルオルニチン（DMFO）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記いずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびにCHOP（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法についての略語）またはFOLFOX（5−FUおよびロイコボビンと組み合わせたオキサリプラチンを用いた処置方式についての略語）などの、上記のうち2つ以上の組み合わせが挙げられる。
「臨床転帰」、「臨床的パラメーター」、「臨床応答」または「臨床的エンドポイント」とは、治療法に対する患者の応答に関連する、任意の臨床的観察または測定を意味する。臨床転帰の非限定的な例としては、腫瘍応答（TR）、全体生存（OS）、進行なし生存（PFS）、疾患なし生存、腫瘍再発までの時間（TTR）、腫瘍進行までの期間（TTP）、相対リスク（RR）、毒性または副作用が挙げられる。
「組み合せ（Combination）」とは、本明細書で使用される場合、1もしくは複数のさらなる活性モダリティ（ここで、1もしくは複数の活性モダリティは融合されていてもよい）に加えた第一の活性モダリティを指す。例えば、単一または複数の化合物および組成物に包含した、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤などの、組み合せモダリティまたはパートナー（すなわち、活性化合物、成分または剤）のあらゆるレジメンが、本明細書に記載した組み合せの範囲内に企図される。単一の組成物、製剤または単位剤形（すなわち、固定用量の組み合せ）内のあらゆるモダリティが、同一の用量レジメンおよび経路を有していなければならないことのが理解される。該モダリティが送達のために（例えば、同じ組成物、製剤または単位剤形内に）一緒に処方されなければならないことを含意することを意図しない。該組み合せモダリティは、同じまたは異なった製造業者によって製造および／または処方され得る。これにより、組み合せパートナーは、例えば、互いに独立に販売されてもいる医薬剤形または医薬組成物を完全に分離していてもよい。好ましくは、TGFβ阻害剤は、PD−1軸結合拮抗薬に融合されており、そのため、単一の組成物内に包含され、かつ、同一の用量レジメンと送達経路を有する。
本明細書で使用される場合、「併用療法（Combination therapy）」、「と組み合わせて」、「と結合して」とは、少なくとも2つの異なった治療法（すなわち、化合物、成分、標的化剤または治療薬）を用いた併発、並行、同時、連続または断続的治療のあらゆる形態を意味する。このように、該用語は、対象へのもう片方の治療法の投与前、投与最中、または投与後のある治療法の投与を指す。組み合わせ状態のモダリティは、任意の順序で投与され得る。治療として活性なモダリティは、医療ケアを受ける人によって規定されたまたは監督官庁に従った様式や投薬レジメンで、一緒に（例えば、同じまたは別々の組成物、処方または単位剤形で同時に）または別々に（例えば、同じ日にまたは別の日に、かつ、別個の組成物、処方または単位剤形向けの適当な投与プロトコールに従った任意の順序で）投与される。一般に、各治療モダリティは、その治療モダリティで決定された用量にて、および／または時間に投与される。任意選択で、4つ以上のモダリティが併用療法で使用されてもよい。さらに、本明細書に提供された併用療法は、他の治療タイプと併せて使用されてもよい。例えば、他の抗癌治療は、対象向けの現行のケア基準に関連した治療のうちでも特に、化学療法、外科手術、放射線療法（放射線）および／またはホルモン療法から成る群から選択され得る。好ましくは、本明細書に提供された併用療法は、化学療法、放射線療法または化学放射線療法と併せて使用される。
「完全応答」または「完全寛解」は、治療に対応した癌のすべての徴候の消滅を指す。これは、癌が治癒したことを必ずしも意味しているわけではない。
「含む」とは、組成物および方法が、列挙された要素を含むが他のものを排除しないことを意味することを意図する。組成物および方法を定義するために使用される場合の「本質的にからなる（consisting essentially of）」とは、組成物または方法に対して任意の本質的な重要なもののその他の要素を排除することを意味するものとする。「からなる（consisting of）」とは、特許請求された組成物および特許請求された実質的な方法の工程について、その他の構成要素のわずかな要素を超えるものを排除することを意味するものとする。これらの移行用語（transition term）のそれぞれによって定義された態様は、本発明の範囲内である。従って、方法および組成物はさらなる工程およびさらなる成分を含んでもよいこと（含有する（comprising））を意図する、あるいは、重要ではない工程および組成物を含むこと（本質的にからなる（consisting essentially of））、あるいは、記載された方法の工程または組成物のみを意図する（からなる（consisting of））。
「用量」および「投薬量」とは、投与のための活性薬剤または治療薬の特定の量を意味する。斯かる量が一つの「剤形」内に盛り込まれ、ここで剤形とは、ヒト対象およびその他の哺乳動物への単位投薬量に適した物理的に不連続な単位を意味する。それぞれの単位は、所望の発現、許容性および治療効果が生じるように、担体などの1つ以上の適切な医薬用賦形剤と一緒に計算された活性薬剤の所定量を含む。
「ダイアボディ」とは、Vドメインが鎖内ではなく鎖間で対形成し、これにより2価のフラグメント、すなわち2つの抗原結合部位を有するフラグメントがもたらされるように、VHとVLドメインの間に短鎖リンカー（約5〜10残基）を有するsFvフラグメントを構築することにより調製される小型の抗体フラグメントを指す。二重特異性ダイアボディとは、2つの抗体のVHおよびVLドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する2つの「クロスオーバー」sFvフラグメントのヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、欧州特許第404097号明細書；国際公開第1993／11161号パンフレット；Hollinger et al. (1993) PNAS USA 90: 6444により詳細に記載されている。
本明細書で使用される場合、「DNA−PK阻害剤」とは、DNA−PKの活性を阻害する分子を指す。好ましくは、DNA−PK阻害剤は（S）−［2−クロロ−4−フルオロ−5−（7−モルホリン−4−イル−キナゾリン−4−イル）−フェニル］−（6−メトキシピリダジン−3−イル）−メタノール、または薬学的に許容されるその塩である。
「T細胞機能を増強すること」とは、T細胞が持続または増幅した生物学的機能を有すること、あるいは疲労したもしくは不活性のT細胞を再生または再活性化させることを誘発するか、その原因となるか、またはそれを刺激することを意味する。T細胞機能の増強の例としては、介入前のレベルと比べた、CD8+T細胞からのγインターフェロンの分泌の増加、増殖の増加、抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体、または腫瘍のクリアランス）の上昇が挙げられる。一実施形態において、増強のレベルは、最小として50％、代替的には60％、70％、80％、90％、100％、120％、150％、200％である。この増強を測定する様式は、当業者に既知である。
Fcフラグメントは、ジスルフィドにより互いに保持された双方のH鎖のカルボキシ−末端部分を有する。抗体のエフェクター機能はFc領域における配列により決定され、該領域はある種の細胞に見出されるFcレセプター（FcR）により認識される部分である。
本発明の抗体の「機能的フラグメント」は、一般には無傷の抗体の抗原結合またはFcR結合能力を保持しているもしくは修飾されたFcR結合能力を有している無傷抗体の一部を含む。機能的抗体フラグメントの例としては、線形抗体、単鎖抗体分子および抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が含まれる。
「Fv」は、完全な抗原−認識および−結合部位を含む最小抗体フラグメントである。このフラグメントは、堅固な非共有結合をなした一つの重鎖および一つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。これら2つのドメインの折り畳みから、抗原結合に対するアミノ酸残基に寄与し、抗体に抗原結合特異性を付与する6つの高頻度可変ループ（HおよびL鎖からそれぞれ3つのループ）が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に対して特異的な3つのHVRのみを含むFvの半分）でさえ、全結合部位よりも親和性が低くなるが、抗原を認識して結合する能力を有している。
「ヒト抗体」は、ヒトによって生産される抗体のアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を有する抗体、および／または本明細書に開示されたヒト抗体を作製するいずれかの技術を使用して製造された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、特に非ヒト抗原結合残基を含んでなるヒト化抗体を除く。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当該技術で公知の種々の技術を使用して生成可能である（例えば、Hoogenboom and Winter (1991), JMB 227: 381; Marks et al. (1991) JMB 222: 581を参照のこと）。また、ヒトモノクローナル抗体の調製に有用なのは、Cole et al. (1985) Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, page 77; Boerner et al. (1991), J. Immunol 147(l): 86; van Dijk and van de Winkel (2001) Curr. Opin. Pharmacol 5: 368に記載の方法である。ヒト抗体は、抗原誘発に反応するこのような抗体が生成されるように修飾された、トランスジェニック動物に抗原を投与することにより調製可能であるが、その内在性座位は、例えば免疫化キセノマウスで無効である（例えば、XENOMOUSE技術に関し、米国特許第6,075,181号および同第6,150,584号を参照のこと）。また、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体に関し、例えば、Li et al. (2006) PNAS USA, 103: 3557を参照のこと。
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形とは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むものキメラ抗体ある。一実施態様において、ヒト化抗体は、レシピエントのHVRの残基が、マウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類のような所望の特異性、親和性および／または能力を有する非ヒト種（ドナー抗体）のHVRの残基によって置換されたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例において、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「FR」）残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見出されない残基を含んでもよい。これらの修飾は抗体の特性、例えば結合親和性をさらに洗練するためになされる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含み、全てあるいはほとんど全ての高度可変ループが非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、全てあるいはほとんど全てのFR領域がヒト免疫グロブリン配列のものであるが、FR領域は、抗体の特性、例えば結合親和性、異性化、免疫原性などを改善する、一または複数の個々のFR残基置換を含みうる。FRにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的には、H鎖においては6以下、L鎖においては3以下である。ヒト化抗体は、任意には免疫グロブリン定常領域（Fc）、典型的にはヒトの免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含む。さらなる詳細は、例えば、Jones et al. (1986) Nature 321: 522; Riechmann et al. (1988), Nature 332: 323; Presta (1992) Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593; Vaswani and Hamilton (1998), Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1: 105; Harris (1995) Biochem. Soc. Transactions 23: 1035; Hurle and Gross (1994) Curr. Op. Biotech. 5: 428；ならびに米国特許第6,982,321号および同第7,087,409号を参照のこと。
「免疫グロブリン」（Ig）とは、本明細書の「抗体」と互換的に使用される。塩基性4鎖抗体単位は、2つの同一の軽（L）鎖と2つの同一の重（H）鎖からなるヘテロ四量体糖タンパク質である。IgM抗体は、J鎖と称される付加的なポリペプチドと共に5つの塩基性ヘテロ四量体からなり、よって10の抗原結合部位を有する一方、IgA抗体は、重合してJ鎖と共に多価集合体を形成可能な2〜5の塩基性4鎖単位を含む。IgGの場合、4鎖単位は一般的に約150,000ダルトンである。各L鎖は一つの共有ジスルフィド結合によりH鎖に連結する一方、2つのH鎖はH鎖のアイソタイプに応じて、一または複数のジスルフィド結合により互いに連結している。また各HおよびL鎖は、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋を有している。各H鎖は、N末端に可変ドメイン（VH）と、これに続いてαおよびγ鎖それぞれに対して3つの定常ドメイン（CH）と、μおよびεアイソタイプに対しては4つのCHドメインを有する。各L鎖は、N末端に可変ドメイン（VL）と、これに続いてその他端に定常ドメインを有する。VLはVHに整列しており、CLは重鎖の第1定常ドメイン（CH1）に整列している。特定のアミノ酸残基は軽鎖と重鎖の可変ドメインの界面を形成すると考えられている。VHとVLは対になって、互いに単一の抗原結合部位を形成している。異なったクラスの抗体の構造および特性については、例えば、Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Sties et al. (eds.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, 71頁, 6章を参照のこと。任意の脊椎動物種からのL鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパおよびラムダと称される、明確に区別される2つのタイプの一方を割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメイン（CH）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、種々のクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。免疫グロブリンには、それぞれ、α、δ、ε、γおよびμと命名された重鎖を有するIgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMの5つのクラスがある。γおよびαクラスは、さらにCH配列および機能の比較的小さな差異に基づいてサブクラスに分割され、例えばヒトは、次のサブクラス：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2を発現する。
「注入」または「注入すること」とは、治療目的のための静脈を通じた体内への薬物含有溶液の導入を指す。一般的に、これは静脈内（IV）バッグを介して実現される。
「単離された」とは、その他の物質を実質的に含まない、分子または生物学的物質または細胞物質を意味する。一局面において、用語「単離された」とは、その他のDNA若しくはRNA、またはタンパク質若しくはポリペプチド、あるいは細胞または細胞器官、あるいは組織または臓器からそれぞれ分離された、核酸、例えばDNA若しくはRNA、またはタンパク質若しくはポリペプチド、あるいは細胞または細胞器官、あるいは組織または臓器であって、天然の源中に存在するものを意味する。用語「単離された」とは、組み換えDNA技術によって作製された場合に細胞性物質、ウイルス性物質または培地を実質的に含まない核酸若しくはペプチド、または化学合成した場合に化学的前駆体若しくはその他の化学物質を実質的に含まない核酸若しくはペプチドも意味する。さらに、「単離された核酸」とは、天然に存在しない断片としての核酸断片を包含することを意味し、自然状態では見られない。本明細書において、用語「単離された」とは、その他の細胞性タンパク質から単離されたポリペプチドを意味するものとしても使用され、精製ポリペプチドおよび組み換えポリペプチドの両方を包含することを意味する。本明細書において、用語「単離された」は、その他の細胞または組織から単離された細胞または組織を意味するものとしても用いられ、および培養されたおよび改変された細胞または組織の両者を包含することを意味する。例えば、「単離された抗体」とは、同定され、分離され、および／またはその製造環境（例えば、天然型または遺伝子組み換え型）の成分から再生されたものである。好ましくは、単離されたポリペプチドは、その製造環境からの他の成分のいずれとも関連がない。例えば、遺伝子組み換え形質移入された細胞から得られるなどの、その製造環境の夾雑成分は典型的に、抗体の研究、診断または治療用途を妨げる物質であり、かつ、それらとしては、酵素、ホルモンおよび他のタンパク性または非タンパク性溶質が挙げられる。好ましい実施形態において、ポリペプチドは：（1）例えば、ローリー法によって測定した場合に、抗体の95重量％超まで；およびいくつかの実施形態において、99重量％超まで；（1）スピニングカップ配列決定装置の使用によって、N末端または内部のアミノ酸配列の少なくとも15残基を得るのに十分な程度まで；あるいは（3）クマシーブルーまたは好ましくは銀染色を使用した非還元または還元条件下のSDS−PAGEによる均質性まで、精製される。「単離された抗体」としては、該抗体の自然環境の少なくとも1つの成分も存在しないので、組み換え細胞内のインサイツにおける抗体が挙げられる。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドまたは抗体は、少なくとも1つの精製ステップによって調製される。
「転移」癌とは、身体のある部分（例えば、肺）から身体の別の部分に拡散した癌を指す。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味し、すなわち、集団に含まれる個々の抗体は、少量で存在しうる自然に生じる可能性がある突然変異および／または翻訳後修飾（例えば、異性化およびアミド化）を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原部位に対するものである。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的には含むポリクローナル抗体調製物に対し、各モノクローナル抗体は抗原の単一の決定基に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成され、かつ、他の免疫グロブリンによって汚染されていない点で有利である。「モノクローナル」との修飾詞は、実質的に均一な抗体集団から得られているという抗体の特徴を示し、抗体を任意の特定の方法で生産する必要があると解釈されるものではない。例えば、本発明において使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法（例えば、Kohler and Milstein (1975) Nature 256: 495; Hongo et al. (1995) Hybridoma 14 (3): 253; Harlow et al. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed.; Hammerling et al. (1981) In: Monoclonal Antibodies and T-CeIl Hybridomas 563 (Elsevier, N.Y.)、組み換えDNA法（例えば、米国特許第4816567号を参照のこと）、ファージディスプレイ技術（例えば、Clackson et al. (1991) Nature 352: 624; Marks et al. (1992) JMB 222: 581; Sidhu et al. (2004) JMB 338(2): 299; Lee et al. (2004) JMB 340(5): 1073; Fellouse (2004) PNAS USA 101(34): 12467;およびLee et al. (2004) J. Immunol. Methods 284(1-2): 119)、およびヒト免疫グロブリン座位またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部または全部を有する、ヒトまたはヒト様抗体を動物において生成させるための技術（例えば、国際公開第1998/24893号；同第1996/34096号；同第1996/33735号；同第1991/10741号；Jakobovits et al. (1993) Nature 362: 255; Bruggemann et al. (1993) Year in Immunol. 7: 33；米国特許第5,545,807号；同第5,545,806号；同第5,569,825号；同第5,625,126号；同第5,633,425号；および同第5,661,016号；Marks et al. (1992) Bio/Technology 10: 779; Lonberg et al. (1994) Nature 368: 856; Morrison (1994) Nature 368: 812; Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnol. 14: 845; Neuberger (1996), Nature Biotechnol. 14: 826;およびLonberg and Huszar (1995), Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93を参照のこと）を含む、種々の技術により作製されうる。モノクローナル抗体は、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の種由来の抗体、あるいは特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一であるか相同であり、鎖の残りの部分が他の種由来、あるいは他の抗体クラスあるいはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一であるか相同であるキメラ抗体（免疫グロブリン）、並びにそれが所望の生物的活性を有する限りそれら抗体のフラグメントを特に含む（例えば、米国特許第4,816,567号；Morrison et al. (1984) PNAS USA, 81: 6851を参照のこと）。
「ナノボディ」とは、単一ドメイン抗体を指し、そしてそれは、単一の単量体可変抗体ドメインから成るフラグメントである。全抗体のように、それらは特異的抗原に選択的に結合することができる。たった12〜15kDaの分子量しかない、単一ドメイン抗体は一般的な抗体（150〜160kDa）よりはるかに小さい。第一の単一ドメイン抗体は、ラクダ科の動物で見つかった重鎖抗体から設計された（例えば、W. Wayt Gibbs, "Nanobodies", Scientific American Magazine (August 2005)を参照のこと）。
「客観的応答」は、完全応答（CR）または部分応答（PR）を含めた、計測可能な応答を指す。
「部分応答」は、治療に対する応答で、1もしくは複数の腫瘍もしくは病巣のサイズ、または体内の癌の程度の減少を指す。
「患者」および「対象」は、癌を治療を必要とする哺乳動物を指すために本明細書で互換的に使用される。一般的に、患者は、癌の1もしくは複数の症状に罹患していると診断されたか、またはそのリスクがあるヒトである。特定の実施形態において、「患者」または「対象」とは、例えば、非ヒトの霊長目動物、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、マウス、もしくはラットなどの非ヒトの哺乳動物、または薬物や治療法のスクリーニング、特徴づけおよび評価に使用される動物を指し得る。
「PD−1軸結合拮抗薬（PD-1 axis binding antagonist）」は、本明細書で使用される場合、T細胞機能を回復させまたは増強するという結果を伴い、PD−1シグナル伝達軸上のシグナル伝達から生じるT細胞機能不全を除去するように、PD−1シグナル伝達を妨げるためにPD−L1やPD−1などのPD−1軸結合パートナーの相互作用を阻害する分子を指す。本明細書で使用される場合、PD−1軸結合拮抗薬は、PD−1結合拮抗薬、PD−L1結合拮抗薬およびPD−L2結合拮抗薬を含む。一実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬は、抗PD−1または抗PD−L1抗体であり、そしてそれは、好ましくはTGFβ阻害剤に融合される。一実施形態において、PD−L1結合拮抗薬は、抗PD−L1／TGFβ Trap分子である。
「PD−L1発現」とは、本明細書で使用される場合、細胞表面上でのPD−L1タンパク質の、または細胞もしくは組織内でのPD−L1 mRNAの任意の検出可能なレベルの発現を意味する。PD−L1タンパク質の発現は、診断用PD−L1抗体を用いて、腫瘍組織部位をIHCアッセイにおいて、またはフローサイトメトリーによって、検出し得る。あるいは、腫瘍細胞によるPD−L1タンパク質の発現は、PD−L1に特異的に結合する、結合剤（例えば、抗体フラグメント、アフィボディなど）を使用して、PET画像化によって検出しても良い。PD−L1 mRNAの発現を検出し、および測定する技術は、RT−PCR、およびリアルタイム定量RT−PCRを含む。
「PD−L1陽性」癌性疾患を含めた「PD−L1陽性」癌は、それらの細胞表面に提示されるPD−L1を有する細胞を含むものである。「PD−L1陽性」という用語はまた、抗PD−L1抗体が、前述の抗PD−L1抗体のPD−L1への結合によって媒介される治療効果を有するように、その細胞の表面に十分なレベルのPD−L1を産生する癌を指す。
「薬学的に許容される」とは、物質または組成物が、処方を含めた他の構成要素と化学的および／または毒物学的に適合する必要があること、および／またはその哺乳動物がそれで治療されることを示す。「薬学的に許容される担体」としては、生理的に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌抗剤、等張剤および吸収遅延化剤などが挙げられる。薬学的に許容される担体の例としては、水、生理的食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどのうちの1もしくは複数、ならびにその組み合わせが挙げられる。
「反復性」癌とは、例えば、外科手術などの最初の治療法に対する応答後に初期部位にてまたは遠位部位にて再増殖するしたものである。局所性「反復性」癌とは、
以前に治療された癌と同じ箇所において、治療後に再発する癌である。
単数または複数の症状の「軽減」（およびこのフレーズの文法的に同等なもの）とは、（単数もしくは複数の）症状の重症度の低下もしくは頻度の減少、または（単数もしくは複数の）症状の消失を意味する。
「血清」とは、凝固血から分離できる透明な液体を指す。血清は血漿と異なり、通常の凝固していない血液の液体部分は、赤血球、白血球および血小板を含む。血清は、血球細胞でない成分（血清は白血球細胞または赤血球細胞を含まない）または凝固因子でもない成分である。それは、凝血塊の形成で助けとなるフィブリノーゲンを含まない血漿である。血清と血漿の差を作り出すのは凝血塊である。
「sFv」または「scFv」とも省略される「一本鎖Fv」は、単一ペプチド鎖に接続されたVHおよびVL抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましくは、sFvポリペプチドは、さらに、sFvが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にするVHとVLドメインの間のポリペプチドリンカーを含む。sFvの総説に関しては、例えば、Pluckthun (1994), In: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore (eds.), Springer-Verlag, New York, pp. 269を参照のこと。
「実質的に同一である」とは、基準アミノ酸配列に対して少なくとも50％、望ましくは60％、70％、75％、または80％、より望ましくは85％、90％、または95％、および最も望ましくは99％のアミノ酸配列同一性を示すポリペプチドを意味する。比較配列の長さは、一般的に、少なくとも10アミノ酸、望ましくは隣接する少なくとも15アミノ酸、より望ましくは隣接する少なくとも20、25、50、75、90、100、150、200、250、300、または350アミノ酸、そして、最も望ましくは完全長のアミノ酸配列である。
「治療に適した」または「処置に適した」とは、同一の癌を有し同じ治療法を受けている患者ではあるが、比較の目的について検討中である異なる特性を有する患者と比較して、患者が、一以上の望ましい臨床転帰を示す可能性があることを意味するものとする。一つの局面において、その検討中である異なる特性とは、遺伝子の多様性または体細胞変異である（例えば、Samsami et al. (2009) J Reproductive Med 54(1): 25を参照のこと）。別の局面において、その検討中である異なる特性とは、遺伝子またはポリペプチドの発現レベルである。一つの局面において、より望ましい臨床転帰は、相対的に高い見込みであるかまたは例えば腫瘍負荷の減少などの比較的好ましい腫瘍応答である。別の局面において、より望ましい臨床転帰は、相対的に長い全体生存である。さらに別の局面において、より望ましい臨床転帰は、相対的に長い進行なし生存期間または修飾再発までの時間である。さらに別の局面において、より望ましい臨床転帰は、相対的に長い疾患なし生存である。別の局面において、より望ましい臨床転帰は、腫瘍再発の相対的な減少または遅延である。別の局面において、より望ましい臨床転帰は、相対的に減少した転移である。別の局面において、より望ましい臨床転帰は、相対的に小さい相対リスクである。さらに別の局面において、より望ましい臨床転帰は、相対的に低減した毒性または副作用である。いくつかの態様において、一を超える臨床転帰は同時に生じると考えられる。一つの斯かる局面において、遺伝的多様性の遺伝子型などといった特性を有する患者は、同じ癌を有し、同じ治療法を受けている、斯かる特性を持たない患者と比較して、一つのより望ましい臨床転帰をより発揮することがある。本明細書で定義されるように、患者はその治療法に適しているとみなされる。別の斯かる局面において、特性を有する患者は一以上の望ましい臨床転帰を発揮し得るが、それと同時に一以上のより望ましくない臨床転帰も発揮する。次いで、この臨床転帰が集合的に検討され、患者の具体的な状態および臨床転帰の妥当性を考慮に入れて、その結果、その患者がその治療法に適しているかどうかについての結論が出される。いくつかの態様において、集団的決定が出される際には、進行なし生存または全生存期間は腫瘍応答よりも重みが加わっている。
「持続応答」とは、治療剤、または本明細書に記載の併用療法による治療の中止後の持続的な治療効果を意味する。いくつかの実施態様において、持続的な応答は、治療期間と少なくとも同じであるか、または治療期間よりも、少なくとも1.5、2.0、2.5または3倍長い持続時間を有する。
「全身的」治療は、原薬が血流を通過して移動し、全身にわたる細胞に到達し、そして影響を及ぼす治療である。
「TGFβ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、活性TGFβを阻害するために、TGFβとTGFβ受容体（TGFβR）との間の相互作用などの結合パートナーとTGFβリガンドの相互作用を妨げる分子を指す。TGFβ阻害剤は、TGFβ結合拮抗薬であっても、またはTGFβR結合拮抗薬であってもよい。一実施形態において、TGFβ阻害剤はPD−1軸結合拮抗薬に融合される。さらなる実施形態において、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体は、TGFβRIIの細胞外ドメインまたはTGFβを結合することができるTGFβRIIのフラグメントに融合される。特定の実施形態において、その融合タンパク質は、WO2015／118175の、それぞれ配列番号3と配列番号1の重鎖と軽鎖を含む。別の実施形態において、その融合タンパク質は、WO2018／205985で開示される融合タンパク質のうちの1つである。いくつかの実施形態において、その融合タンパク質は、この公開公報の表2に列挙した構築物のうちの1つ、例えば、その構築物9または15などである。他の実施形態において、WO2018／205985の配列番号11の重鎖配列と配列番号12の軽鎖配列を有する抗体は、連結配列（G4S）xG｛式中、xは4〜5である｝を介して、WO2018／205985の配列番号14または配列番号15のTGFβRII細胞外ドメイン配列に融合される。
「TGFβRII」または「TGFβ受容体II」では、野生型ヒトTGFβ受容体2型アイソフォームA配列（例えば、NCBI基準配列（RefSeq）受入番号NP_001020018（配列番号11）のアミノ酸配列）を有するポリペプチド、または野生型ヒトTGFβ受容体2型アイソフォームB配列（例えば、NCBI RefSeq受入番号NP_003233（配列番号12）のアミノ酸配列）を有するポリペプチド、あるいは、配列番号11または配列番号12のアミノ酸配列と実質的に同一である配列をする有するものを意味する。TGFβRIIは、野生型配列のTGFβ結合活性の少なくとも0.1％、0.5％、1％、5％、10％、25％、35％、50％、75％、90％、95％、または99％を維持している。発現されたTGFβRIIのポリペプチドはシグナル配列を欠いている。
「TGFβに結合することができるTGFβRIIのフラグメント」では、NCBI RefSeq受入番号NP_001020018（配列番号11）またはNCBI RefSeq受入番号NP_003233（配列番号12）の任意の部分、あるいは、野生型受容体または対応する野生型フラグメントのTGFβ結合活性と少なくとも同じ活性（例えば、少なくとも0.1％、0.5％、1％、5％、10％、25％、35％、50％、75％、90％、95％、または99％）を維持する長さが少なくとも20（例えば、少なくとも30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、175、または200）アミノ酸である、配列番号11または配列番号12と実質的に同一であるを配列を意味する。典型的には、斯かるフラグメントは可溶性フラグメントである。例示的な斯かるフラグメントは、配列番号13の配列を有するTGFβRII細胞外ドメインである。
「TGFβ発現」は、本明細書で使用される場合、細胞または組織内のTGFβタンパク質またはTGFβmRNAのいずれかの検出可能な発現レベルを意味する。TGFβタンパク質の発現は、腫瘍組織切片のIHCアッセイにおいて診断用TGFβ抗体をもちいて、またはフローサイトメトリーによって検出され得る。あるいは、腫瘍細胞によるTGFβタンパク質発現は、TGFβに特異的に結合する結合剤（例えば、抗体フラグメント、アフィボディなど）を使用した、PET画像化によって検出され得る。TGFβmRNA発現を検出および計測するための技術としては、RT−PCRやリアルタイム定量的RT−PCRが挙げられる。
「TGFβ陽性」の癌性疾患を含めた「TGFβ陽性の癌」は、TGFβを分泌する細胞を含むものである。「TGFβ陽性」という用語はまた、TGFβ阻害剤が治療効果を有するような、その細胞で十分なレベルのTGFβを産生する癌を指す。
PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、またはDNA−PK阻害剤の「治療有効量」とは、本発明のそれぞれのケースにおいて、癌を患っている患者に投与したときに、意図した治療効果、例えば、患者内の癌の1つまたは複数の症状の軽減、改善、一時的緩和、もしくは除去、または癌患者を治療する過程でもたらされる任意のその他の臨床結果を有する、必要な用量および期間における有効な量を指す。治療効果は、1用量の投与により必然的に生ぜず、一連の用量の投与後にのみ生じ得る。したがって、治療有効量は、1つまたは複数の投与において投与され得る。斯かる治療有効量は、個人の疾患状態、年齢、性別、および体重などの要因、ならびに個人において望ましい応答を誘発するPD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、またはDNA−PK阻害剤の能力に基づき変化し得る。治療有効量は、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、またはDNA−PK阻害剤の何らかの毒性効果または有害効果よりも、治療上有益な効果が勝るような量でもある。
状態または患者「を治療すること」または「の治療」とは、臨床結果を含む、有益なまたは望ましい結果を取得するステップを踏むことを指す。本発明の目的に照らせば、有益なまたは望ましい臨床結果として、癌の1つもしくは複数の症状の軽減、改善；疾患の範囲の縮減；疾患進行の遅延もしくは低速化；疾患状態の改善、一時的緩和、もしくは安定化；またはその他の有益な結果が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。「治療すること」または「治療」という場合、それには、予防ならびに状態の確立した症状の軽減が含まれるものと認識される。状況、障害、または状態「を治療すること」またはその「治療」には、したがって（1）状況、障害、もしくは状態に苦しんでいる、または罹患しやすいが、しかし該状況、障害、または状態の臨床的または亜臨床的な症状をいまだ経験していない、または呈していない対象内で発現する該状況、障害、または状態について、その臨床症状が現れるのを予防する、または遅延させること、（2）状況、障害、または状態を阻害すること、すなわち疾患の発症またはその再発（維持治療の場合）またはその少なくとも1つの臨床的もしくは亜臨床的な症状を遮断、低減し、または遅延させること、あるいは（3）疾患を軽減または減弱すること、すなわち状況、障害、もしくは状態、またはその臨床的もしくは亜臨床的な症状の少なくとも1つの退化を引き起こすことが含まれる。
「腫瘍」とは、癌と診断された、または癌を患っていることが疑われる対象に適用される場合、任意のサイズの悪性または悪性の可能性のある新生物または組織塊を指し、原発腫瘍および続発性新生物が含まれる。固形腫瘍は、嚢胞または液体エリアを通常含まない組織の異常な増殖または塊である。異なる種類の固形腫瘍は、それを形成する細胞の種類について命名される。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。白血病（血液の癌）は、固形腫瘍を一般的に形成しない。
「単位剤形」とは、本明細書で使用する場合、治療されることになる対象に適する治療製剤の物理的に独立したユニットを指す。ただし、本発明の組成物の総日用量は、担当の医師により健全な医学的判断の範囲内で決定されるものと理解される。任意の特定の対象または生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療の対象とされる障害および障害の重症度；採用された具体的な活性薬剤の活性；採用された具体的な組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事；採用された具体的な活性薬剤の投与の時間および排泄速度；治療の期間；採用された（単数もしくは複数の）特定の化合物と組み合わせた、または同時に使用される薬物および／または追加の療法、ならびに医療技術分野において周知の類似した要因を含む、様々な要因に依存する。
「可変性」とは、可変ドメインの特定のセグメントが、抗体間で配列において広範に異なる事実を指す。Vドメインは抗原結合に関係し、特定の抗体の特異性をその特定の抗原に対して定義する。ただし、変動は、可変ドメインのスパン全体にわたり均などに分布していない。むしろ、軽鎖および重鎖可変ドメインの両ドメイン内の高度可変領域（HVR）と呼ばれる3つのセグメント内に濃縮されている。可変ドメインのより高度な保存性の部分は、フレームワーク領域（FR）と呼ばれる。天然の重鎖および軽鎖可変ドメインのそれぞれは、3つのHVRにより結ばれた、概ねベータ−シートコンフィギュレーションを採る4つのFR領域を含み、HVRはベータ−シート構造を結ぶループを形成し、場合によってその一部を形成する。各鎖内のHVRは、FR領域により共に接近して保持され、そして他方の鎖に由来するHVRと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5thedition, National Institute of Health, Bethesda, MDを参照のこと）。定常ドメインは、抗体と抗原との結合に直接関係しないが、しかし様々なエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害性における抗体の関与などを示す。
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖および軽鎖の可変ドメインは、「VH」および「VL」とそれぞれ呼ばれる場合がある。このようなドメインは、一般的に抗体の最も可変的な部分であり（同一クラスのその他の抗体と比較して）、抗原結合部位を含有する。
本明細書で使用する場合、複数の事項、構造的要素、組成的要素、および／または材料が、便宜上共通したリスト内に提示され得る。ただし、このようなリストは、リストの各メンバーが、異なる固有のメンバーとして個別に特定されるかのようにみなされるべきである。したがって、斯かるリストの個々のメンバーのいずれについても、共通する群の中にそれらが提示されていることにもっぱら基づき、否定する表示もないことから、同一リストの任意のその他のメンバーの事実上の同等物として解釈してはならない。
濃度、量、およびその他の数値データは、本明細書において、範囲を伴うフォーマットで表わされ得る、または提示され得る。斯かる範囲を伴うフォーマットは、便宜上および簡潔性の理由から単に使用されているものと理解され、したがって範囲の限界として明示的に列挙した数値が含まれるだけでなく、各数値および部分範囲が明示的に列挙されているかのように、すべての個々の数値または当該範囲に包含される部分範囲も含まれるものと柔軟に解釈するべきである。例証として、「約1〜約5」の数値上の範囲には、明示的に列挙した数値の約1〜約5だけでなく、示された範囲内の個々の数値および部分範囲もやはり含まれるものと解釈するべきである。したがって、この数値上の範囲には、個々の数値、例えば2、3、および4など、ならびに部分範囲、例えば1〜3、2〜4、および3〜5など、ならびに個別に1、2、3、4、および5が含まれる。この同一の原理は、最低または最大として1つの数値のみ列挙する範囲にも適用される。さらに、斯かる解釈は、範囲の幅または記載されている特徴を問わず適用されるべきである。
略号
説明で使用されるいくつかの略号として下記事項が挙げられる：
1L：第一選択
2L：第二選択
ADCC：抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性
BID：1日2回
CDR：相補性決定領域
CR：完全応答
CRC：結腸直腸癌
CRT：化学放射線療法
CT：化学療法
DNA：デオキシリボ核酸
DNA−PK：DNA依存性プロテインキナーゼ
DNA−PKi：DNA依存性プロテインキナーゼ阻害剤
DSB：二本鎖切断
ED：進展病変
Eto：エトポシド
Ig：免疫グロブリン
IHC：免疫組織化学
IV：静脈内
mCRC：転移性結腸直腸癌
MSI−H：高頻度マイクロサテライト不安定
MSI−L：低頻度マイクロサテライト不安定
MSS：マイクロサテライト安定
NK：ナチュラルキラー
NSCLC：非小細胞肺癌
OS：全生存率
PD：進行性疾患
PD−1：プログラム細胞死1
PD−L1：プログラム細胞死リガンド1
PES：ポリエステルスルホン
PFS：無増悪生存率
PR：部分応答
QD：1日1回
QID：1日4回
Q2W：2週間毎
Q3W：3週間毎
RNA：リボ核酸
RP2D：第II相推奨用量
RR：相対リスク
RT：放射線療法
SCCHN：頭頸部の扁平上皮癌
SCLC：小細胞肺癌
SoC：標準治療
SR：持続的応答
TID：1日3回
TGFβ：形質転換増殖因子β
Topo：トポテカン
TR：腫瘍応答
TTP：腫瘍進行までの時間
TTR：腫瘍再発までの時間
記述的実施形態
治療用組み合わせ（Therapeutic combination）およびその使用方法
いくつかの化学療法および放射線療法は、免疫原性腫瘍細胞死を促進し、また抗腫瘍免疫性を促進する腫瘍微環境を形成することができる。DNA修復阻害剤によるDNA−PK阻害は、放射線療法または化学療法により誘発される免疫原性細胞死を引き起こす契機となり、それを増加させ、したがってT細胞応答をさらに増加させる可能性がある。インターフェロン遺伝子の刺激因子（STING）の活性化経路および後続するI型インターフェロンの誘発およびPD−L1発現は、DNA内の二本鎖切断に対する応答の一部である。さらに、体細胞突然変異負荷が高い腫瘍は、新生抗原形成の増加におそらく起因して、チェックポイント阻害剤に対して特に応答性である。特に、ミスマッチ修復不全性のCRCにおいて強い抗PD1応答が認められる。DNA修復阻害剤は、腫瘍の突然変異率、したがって新生抗原のレパートリーをさらに増加させる可能性がある。いずれの理論にも拘泥するものではないが、本発明者らは、例えば、特にDNA傷害性の介入、例えば放射線療法もしくは化学療法などを併用してDSB修復を阻害することにより、または遺伝的に不安定な腫瘍において二本鎖切断（DSB）が集合すると、腫瘍は、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む抗PD−L1抗体などのPD−1軸結合拮抗薬（そしてそれは、好ましくはTGFβ阻害剤に融合される）による治療に対して感作されることを前提としている。PD−1およびPD−L1間の相互作用の阻害は、T細胞応答を増強し、臨床的抗腫瘍活性と関係する。PD−1は、活性化T細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、主に周辺組織内の免疫抑制および機能と関係し、該周辺組織において、T細胞は、腫瘍細胞、間質細胞、またはその両方により発現される免疫抑制的なPD−1リガンドPD−L1（B7−H1）およびPD−L2（B7−DC）と遭遇し得る。PD−L1発現を上方制御することは別に、放射線療法はまた、TGFβのような免疫抑制サイトカインの高いレベルを誘発し、そしてそれは、腫瘍内微小環境内に免疫抑制細胞を呼び込む。
本発明は、DNA−PK阻害剤、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤における、ならびに放射線療法、化学療法、または化学放射線療法と組み合わせたDNA−PK阻害剤、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤における併用利益の驚くべき発見に一部起因し、ここで、PD−1軸結合拮抗薬は、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む。DNA−PKは、VDJ組み換えにおける主要な酵素であり、したがってDNA−PKの欠損は、マウスにおいてSCID（重度複合型免疫不全）表現型を引き起こすというほどに免疫抑制的である可能性があるので、DNA−PK阻害剤を前記PD−1軸結合拮抗薬に付加することは禁忌であると予想された。対照的に、本発明の組み合わせは、単一薬剤治療と比較して腫瘍増殖を遅延させた。TGFβ阻害剤のさらなる添加がさらに腫瘍増殖を阻害することもまた、予見できなかった。治療スケジュールおよび用量を、潜在的相乗作用が明らかとなるように設計した。前臨床データでは、任意選択で放射線療法を伴い、DNA−PK阻害剤、特に化合物1を、特に抗PD−L1／TGFβ Trap分子と融合させた、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤と併用した際のその相乗作用が、DNA−PK阻害剤または抗PD−L1／TGFβ Trapアと対比して実証された（例えば、図3または図4を参照のこと）。
したがって、一態様において、本発明は、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、およびDNA−PK阻害剤を、好ましくは、化学療法、放射線療法、または化学放射線療法と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要としている対象における癌を治療するための方法を提供する。PD−L1、TGFβおよびDNA−PKとそれぞれ関連した疾患または障害の1つまたは複数の症状を治療するのに十分である、治療有効量のPD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤が、本発明の方法において適用されるものと理解されなければならない。
特に、本発明は、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、およびDNA−PK阻害剤を対象に投与するステップを含む、それを必要としている対象における癌を治療するための方法であって、前記PD−1軸結合拮抗薬は抗PD−L1抗体であり、かつ、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含み、かつ、TGFβ阻害剤に融合される、方法を提供する。
一実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬は抗PD−L1抗体であり、そしてそれは、好ましくは、モノクローナル抗体である。一実施形態において、抗PD−L1抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ADCC）を発揮する。一実施形態において、抗PD−L1抗体は、ヒトまたはヒト化抗体である。一実施形態において、抗PD−L1抗体は、単離された抗体である。好ましい実施形態において、抗PD−L1抗体はTGFβ阻害剤に融合される。様々な実施形態において、抗PD−L1抗体は、これまでに定義したような上記特性のうちの1つまたは複数の組み合わせにより特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬は、アベルマブ、デュルバルマブおよびアテゾリズマブから選択される抗PD−L1抗体である。アベルマブは国際公開番号WO2013／079174で開示されており、その開示全体を参照によって本明細書に援用する。デュルバルマブは国際公開番号WO2011／066389で開示されており、その開示全体を参照によって本明細書に援用する。アテゾリズマブは国際公開番号WO2010／077634で開示されており、その開示全体を参照によって本明細書に援用する。
いくつかの実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびセミプリマブから選択される抗PD−1抗体である。ニボルマブは国際公開番号WO2006／121168で開示されており、その開示全体を参照によって本明細書に援用する。ペムブロリズマブは国際公開番号WO2008／156712で開示されており、その開示全体を参照によって本明細書に援用する。
セミプリマブは国際公開番号WO2015／112800で開示されており、その開示全体を参照によって本明細書に援用する。
いくつかの実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬は、抗PD−L1／TGFβ Trap分子である。
本発明の治療法、薬剤および用途における使用のためのさらなる例示的PD−1軸結合拮抗薬は、mAb7（通称RN888）、mAb15、AMP224およびYW243.55.S70.mAb7（通称RN888）とmAb15は、国際公開番号WO2016／092419で開示されており、その開示全体を参照によって本明細書に援用する。AMP224は国際公開番号WO2010／027827およびWO2011／066342で開示されており、その開示全体を参照によって本明細書に援用する。YW243.55.S70は国際公開番号WO2010／077634で開示されており、その開示全体を参照によって本明細書に援用する。
PD−1またはPD−L1を標的化するさらなる抗体または剤は、例えば、CT−011（Curetech）、BMS−936559（Bristol−Myers Squibb）、MGA−271（Macrogenics）、ダカルバジンおよびラムブロリズマブ（MK−3475）である。
様々な実施形態において、抗PD−L1抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ADCC）を媒介する。様々な実施形態において、抗PD−L1抗体は、アベルマブである。アベルマブ（以前はMSB0010718Cと命名された）は、免疫グロブリン（Ig）G1アイソタイプの完全にヒトモノクローナル抗体である（例えば、国際公開第2013／079174号パンフレットを参照のこと）。アベルマブは、PD−L1と選択的に結合し、そしてそのPD−1との相互作用を競合的に遮断する。作用機序は、PD−1／PD−L1相互作用の阻害およびナチュラルキラー（NK）に基づくADCCに依存する（例えば、Boyerinas et al. (2015) Cancer Immunol Res 3: 1148を参照のこと）。T細胞を標的とする抗PD−1抗体と比較して、アベルマブは腫瘍細胞を標的とし、したがってそれが有する副作用はより少ないと期待され、それにはPD−L1を遮断してもPD−L2／PD−1経路はそのまま維持され、周辺の自己寛容を促進するので、自己免疫関連の安全問題に関わるリスクが抑えられることが含まれる（例えば、Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2(3): 261を参照のこと）。
アベルマブ、その配列、および多くのその特性は、国際公開第2013／079174号パンフレットに記載されており、そこでは、本特許出願の図1（配列番号7）および図2（配列番号9）に示すように、配列番号32および33に基づく重鎖および軽鎖配列を有するA09−246−2と命名されている。しかし、抗体生成過程で、重鎖のC末端リジン（K）が切り離されることが頻繁に観測されている。この変化は、抗体−抗原結合に影響を及ぼさない。したがって、いくつかの実施形態において、アベルマブの重鎖配列のC末端リジン（K）は存在しない。C末端リジンを有さないアベルマブの重鎖配列を図1B（配列番号8）に示す一方、図1A（配列番号7）は、アベルマブの完全長重鎖配列を示す。さらに、国際公開第2013／079174号パンフレットに示すように、アベルマブの特性の1つは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ADCC）を発揮するその能力であり、これにより何らかの重大な毒性を示すことなく細胞溶解を誘発することにより、PD−L1を有する腫瘍細胞に直接作用する。好ましい実施形態において、抗PD−L1抗体は、図1Aまたは1B（配列番号7または8）、および図2（配列番号9）に示す重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブ、またはその抗原結合フラグメントである。
いくつかの実施形態において、TGFβ阻害剤は、TGFβ受容体、TGFβリガンドまたは受容体遮断抗体、TGFβ結合パートナーと（TGFβ受容体に結合して内因性TGFβとの結合に競合する）不活性変異体TGFβリガンドとの間の相互作用を阻害する小分子から成る群から選択される。好ましくは、TGFβ阻害剤は、TGFβ受容体またはTGFβに結合することができるそのフラグメントである。
例示的TGFβリガンド遮断抗体としては、レルデリムマブ、メテリムマブ、フレソリムマブ、XPA681、XPA089およびLY2382770が挙げられる。例示的TGFβ受容体遮断抗体としては、1D11、2G7、GC1008およびLY3022859が挙げられる。
いくつかの態様において、DNA−PK阻害剤は、以下の化合物1の構造を有する（S）−［2−クロロ−4−フルオロ−5−（7−モルホリン−4−イル−キナゾリン−4−イル）−フェニル］−（6−メトキシピリダジン−3−イル）−メタノール、
Figure 2021522298
 または薬学的に許容されるその塩である。
化合物1は、2016年3月24日に公開された米国特許出願公開第2016／0083401号明細書に詳細に記載されており（本明細書では「’401公開公報」と呼ぶ）、その全体が本明細書により参照として本明細書に組み込まれている。化合物1は、’401公開公報の表4では化合物136と命名されている。化合物1は、様々なアッセイ法およびDNA−PKの阻害を実証する療法モデルにおいて活性である（例えば、’401公開公報の表4を参照のこと）。したがって、化合物1または薬学的に許容されるその塩は、本明細書において詳細に記載するように、DNA−PKの活性と関連した1つまたは複数の障害を治療するのに有用である。
化合物1は、結晶学研究および酵素反応速度研究により実証されるように、DNA−PKの強力な選択的ATP競合的阻害剤である。DNA−PKは、5つの追加のタンパク質因子（Ku70、Ku80、XRCC4、リガーゼIV、およびArtemis）と共に、NHEJを経由するDSBの修復において重要な役割を演ずる。DNA−PKのキナーゼ活性は、適切で遅滞のないDNA修復および癌細胞の長期生存にとって必須である。いかなる特定の理論にも拘泥するつもりもないが、化合物1の主要な効果は、DNA−PK活性およびDNA二本鎖切断（DSB）修復の抑制であり、DNAの修復変化およびDNA傷害剤の抗腫瘍活性の増強をもたらすと考えられている。
本明細書に記載する方法は、化合物1の製剤、用量、および投与レジメン／スケジュールについて言及し得るものの、斯かる製剤、用量、および／または投与レジメン／スケジュールは、化合物1の任意の薬学的に許容される塩にも同じように適用されるものと理解される。したがって、いくつかの実施形態において、化合物1の薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩に関する用量または投与レジメンは、本明細書に記載する化合物1に関する用量または投与レジメンのいずれかから選択される。
薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば酢酸イオン、コハク酸イオン、またはその他のカウンターイオンなどの組み込みと関係し得る。カウンターイオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機性または無機性の部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に2つ以上の荷電した原子を有し得る。複数の荷電した原子が薬学的に許容される塩の一部である事例は、複数のカウンターイオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は、1つもしくは複数の荷電した原子および／または1つもしくは複数のカウンターイオンを有し得る。本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の適する方法、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸など、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸など、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸または桂皮酸など、スルホン酸、例えばp−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などによる遊離塩基の処理により調製され得る。本発明の化合物が酸である場合には、望ましい薬学的に許容される塩は、任意の適する方法、例えば、無機塩基または有機塩基、例えばアミン（一級、二級、もしくは三級）など、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物などによる遊離酸の処理により調製され得る。適する塩の実例として、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニンなど、アンモニア、一級、二級、および三級アミン、および環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどに由来する有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
一実施形態において、本発明の治療用組み合わせは、ヒト対象の治療で使用される。一実施形態において、抗PD−L1抗体は、ヒトPD−L1であるPD−L1を標的とする。治療用組み合わせによる治療において期待される主な利益は、このようなヒト患者における前記抗体、特にアベルマブまたは抗PD−L1／TGF Trapによるリスク／利益比の増加である。
一実施形態において、癌は、PD−L1陽性の癌性疾患として特定される。薬力学的分析により、PD−L1の腫瘍発現は、治療有効性について予測的であり得ることが明らかである。本発明によれば、癌は、好ましくは少なくとも0.1％〜少なくとも10％の間、より好ましくは少なくとも0.5％〜5％の間、最も好ましくは少なくとも1％の癌の細胞において、その細胞表面にPD−L1が存在する場合には、PD−L1陽性とみなされる。一実施形態において、PD−L1発現は、免疫組織化学（IHC）により決定される。
特定の実施形態において、本発明は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害および状態の治療のために提供される。斯かる疾患としては、増殖性または過剰増殖性疾患が挙げられる。増殖性および過剰増殖性疾患の例としては、癌および骨髄増殖性疾患が挙げられる。
別の実施形態において、癌は、肺、頭頸部、結腸、神経内分泌系、間葉、乳房、卵巣、膵臓、胃、食道の癌、神経膠芽腫、およびその組織学的サブタイプ（例えば、アデノ、扁平上皮、大細胞）から選択される。好ましい実施形態において、癌は、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、頭頸部の扁平上皮癌（SCCHN）、結腸直腸癌（CRC）、原発神経内分泌腫瘍および肉腫から選択される。
様々な実施形態において、本発明の方法は、第一、第二、第三、またはそれ以降の治療ラインとして採用される。治療ラインとは、患者が受ける異なる薬物治療またはその他の療法による治療の順番における場所を指す。第一選択療法レジメンは、最初に実施される治療であり、第二選択または第三選択療法は、第一選択療法後または第二選択療法後にそれぞれ実施される。したがって、第一選択療法は、疾患または状態に対する最初の治療である。癌を患っている患者では、第一選択療法は、時に一次療法または一次治療と呼ばれ、手術、化学療法、放射線療法、またはこれらの療法の併用であり得る。一般的には、患者は、陽性の臨床転帰を示さなかった、または第一選択もしくは第二選択療法に対して臨床的に不十分な応答しか示さなかった、または陽性の臨床応答を示したが、しかし後に再発を経験し、時に初期の陽性応答を誘発した初期の療法に対して今では抵抗性となった疾患を有することから、患者には後続する化学療法レジメン（第二選択または第三選択療法）が実施される。
本発明の治療用組み合わせにより提供される安全性および臨床的有用性が確認される場合には、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤のこの組み合わせは、癌患者における第一選択の設定として妥当性を有する。特に、組み合わせは、SCLC進展病変（ED）、NSCLC、およびSCCHNの群から選択される癌に罹患した患者に対する新しい標準治療となり得る。
後期ラインの治療、特に癌の第二選択またはそれ以上の治療において、本発明の治療用組み合わせが適用されるのが好ましい。対象が少なくとも1ラウンドの事前の癌療法を受けたのであれば、これまでの療法の数に制限はない。これまでの癌療法のラウンドとは、例えば、1つもしくは複数の化学療法薬、放射線療法、または化学放射線療法により対象を治療するための定義されたスケジュール／相であって、完了したまたはスケジュールに先立ち終了した斯かるこれまでの治療について対象が応答できなかったようなスケジュール／相を指す。1つの理由として、癌はこれまでの療法に対して抵抗性であった、または抵抗性となったことが考えられる。癌患者を治療する現行の標準治療（standard of care（SoC））は、毒性のある古い化学療法レジメンの投与と関係することが多い。SoCは、生活の質を妨害する可能性がある強い有害事象（例えば続発性の癌など）の高いリスクと関連する。抗PD−L1抗体／DNA−PK阻害剤の組み合わせ、好ましくはアベルマブと（S）−［2−クロロ−4−フルオロ−5−（7−モルホリン−4−イル−キナゾリン−4−イル）−フェニル］−（6−メトキシピリダジン−3−イル）−メタノールまたは薬学的に許容されるその塩の組み合わせにおける毒性プロファイルは、SoC化学療法よりもかなり良好と思われる。一実施形態において、抗PD−L1抗体／DNA−PK阻害剤の組み合わせ、好ましくはアベルマブと（S）−［2−クロロ−4−フルオロ−5−（7−モルホリン−4−イル−キナゾリン−4−イル）−フェニル］−（6−メトキシピリダジン−3−イル）−メタノールまたは薬学的に許容されるその塩の組み合わせは、単剤および／もしくは多剤化学療法、放射線療法、または化学放射線療法に対して抵抗性の癌を患っている患者において、SoC化学療法と同様に有効であり、またそれよりも良好な耐容性を示すと考えられる。DNA−PK阻害剤、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤の作用の様式が異なっているので、3つの剤のすべてが免疫系を標的としているが、本発明の治療療法の投与が高い免疫型関連有害事象（irAE）につながり得るという可能性は低いと思われる。
好ましい実施形態において、DNA−PK阻害剤、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤は、これまでに治療された再発性転移性NSCLC、切除不能な局所的に進行したNSCLC、これまでに治療されたSCLC ED、全身治療に適さないSCLC、これまでに治療された再発性（relapsing）（反復性（recurrent））または転移性SCCHN、再照射に適格性を有する再発性SCCHN、およびこれまでに治療された低頻度マイクロサテライト不安定性（MSI−L）またはマイクロサテライト安定性（MSS）転移性結腸直腸癌（mCRC）の群から選択される癌の第二選択またはそれ以上の治療、より好ましくは第二選択の治療において投与される。SCLCおよびSCCHNは、特に既に全身療法を受けたものである。MSI−L／MSS mCRCは、全mCRCの85％において生ずる。DNA−PK阻害剤、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤の組み合わせの安全性／耐容性および有効性プロファイルが患者において確立されたら、標準用量の抗PD−L1／TGFβ Trap分子、および第II相推奨用量（RP2D）のDNA−PK阻害剤を使用して、いずれの場合も本明細書に記載するように、二本鎖切断を導入するための化学療法（例えば、エトポシドもしくはトポテカン）、放射線療法、または化学放射線療法を含む追加の拡張コホートが標的となる。
併用療法において抗PD−L1抗体を採用するいくつかの実施形態において、投与レジメンは、治療過程全体を通じて約14日間（±2日間）、または約21日間（±2日間）、または約30日間（±2日間）の間隔をおいて、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20mg／kgの用量で抗PD−L1抗体を投与するステップを含む。併用療法において抗PD−L1抗体を採用するその他の実施形態において、投与レジメンは、約0.005mg／kg〜約10mg／kgの用量で抗PD−L1抗体を、患者内用量漸増式で投与するステップを含む。用量を漸増するその他の実施形態において、投与間の間隔は、例えば、第一および第二の投与の間が約30日間（±2日間）、第二および第三の投与の間は約14日間（±2日間）というように徐々に短縮される。特定の実施形態において、第二回投与に後続する投与について、投与間隔は約14日間（±2日間）である。特定の実施形態において、対象には、本明細書に記載する抗PD−L1抗体のいずれかを含む薬剤の静脈内（IV）注入が投与される。いくつかの実施形態において、併用療法内の抗PD−L1抗体は、約1mg／kg Q2W（Q2W＝2週間毎に1回投与）、約2mg／kg Q2W、約3mg／kg Q2W、約5mg／kg Q2W、約10mg／kg Q2W、約1mg／kg Q3W（Q3W＝3週間毎に1回投与）、約2mg／kg Q3W、約3mg／kg Q3W、約5mg／kg Q3W、および約10mg Q3Wからなる群から選択される用量で静脈内に投与されるアベルマブである。本発明のいくつかの実施形態において、併用療法内の抗PD−L1抗体はアベルマブであり、約1mg／kg Q2W、約2mg／kg Q2W、約3mg／kg Q2W、約5mg／kg Q2W、約10mg／kg Q2W、約1mg／kg Q3W、約2mg／kg Q3W、約3mg／kg Q3W、約5mg／kg Q3W、および約10mg／kg Q3Wからなる群から選択される用量において、液体薬剤の状態で投与される。いくつかの実施形態において、治療サイクルは、併用治療の初日より開始し、そして2週間継続する。斯かる実施形態において、併用療法は、好ましくは少なくとも12週間（6サイクルの治療）、より好ましくは少なくとも24週間、およびなおいっそうより好ましくは患者がCRを実現した後、少なくとも2週間投与される。
併用療法において抗PD−L1抗体を採用するいくつかの実施形態において、投与レジメンは、約400〜800mgの用量、Q2W、フラット投与で抗PD−L1抗体を投与するステップを含む。好ましくは、フラット投与レジメンは、Q2W、フラット投与での400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、または800mgである。より好ましくは、フラット投与レジメンは、Q2W、フラット投与での800mgである。併用療法内で抗PD−L1抗体を採用するいくつかのより好ましい実施形態において、投与レジメンは、約14日間（±2日間）の間隔をおいて静脈内に投薬される800mgの固定投与である。
別の実施形態において、抗PD−L1抗体、好ましくはアベルマブが、2週間毎（Q2W）にIVで投薬される。特定の実施形態において、抗PD−L1抗体は、2週間毎（Q2W）に、体重1kg当たり約10mgの用量で、静脈内に50〜80分間投与される。より好ましい実施形態において、アベルマブの用量は、体重1kg当たり10mgであり、2週間毎（Q2W）に1時間の静脈内注入として投与される。特定の実施形態において、抗PD−L1抗体は、2週間毎（Q2W）に約800mgの固定用量で、静脈内に50〜80分間投与される。より好ましい実施形態において、アベルマブの用量は800mgであり、2週間毎（Q2W）に1時間の静脈内注入として投与される。施設毎の注入ポンプの変動を考慮して、マイナス10分およびプラス20分の時間範囲が許容される。
薬物動態研究から、10mg／kgの用量のアベルマブは、薬物動態プロファイルが予測可能な優れた受容体占拠を実現することが実証された（例えば、Heery et al. (2015) Proc 2015 ASCO Annual Meeting, abstract 3055を参照のこと）。この用量は良好な耐容性を示し、また長期応答を含む抗腫瘍活性の兆候も観測された。アベルマブは、管理上の理由に起因して、各サイクルの投与において、スケジュール化された日の前後最長3日間投与され得る。薬物動態シミュレーションもまた、入手可能な範囲の体重においてアベルマブに曝露したとき、その変動は、10mg／kg Q2Wと比較して、800mg Q2Wの方がより小さいことを示唆した。曝露は、メジアン体重の集団近傍において類似した。体重が軽い対象は、体重に基づく投与法を使用したとき、残りの集団と比較してわずかに低めの曝露、およびフラット投与法を適用したときわずかに高めの曝露の傾向を有した。このように曝露が相違したときの影響は、全集団にわたり体重を問わず、臨床的に意味があるとは予想されない。さらに、800mg Q2W投与レジメンは、全体重分類において、Q2W投与間隔の全体にわたり、アベルマブ血清濃度を＞95％TOに維持するのに必要とされるCtrough＞1mg／mLを実現するものと期待される。好ましい実施形態において、1時間IV注入、Q2Wとして投与される800mgの固定投与レジメンが、臨床試験においてアベルマブに利用される。
併用療法において抗PD−L1／TGFβ Trapを用いる特定の実施形態において、投薬レジメンは、抗PD−L1／TGFβ Trapを、約1200mg〜約3000mg（例えば、約1200mg〜約3000mg、約1200mg〜約2900mg、約1200mg〜約2800mg、約1200mg〜約2700mg、約1200mg〜約2600mg、約1200mg〜約2500mg、約1200mg〜約2400mg、約1200mg〜約2300mg、約1200mg〜約2200mg、約1200mg〜約2100mg、約1200mg〜約2000mg、約1200mg〜約1900mg、約1200mg〜約1800mg、約1200mg〜約1700mg、約1200mg〜約1600mg、約1200mg〜約1500mg、約1200mg〜約1400mg、約1200mg〜約1300mg、約1300mg〜約3000mg、約1400mg〜約3000mg、約1500mg〜約3000mg、約1600mg〜約3000mg、約1700 mg〜約3000mg、約1800mg〜約3000mg、約1900mg〜約3000mg、約2000mg〜約3000mg、約2100mg〜約3000mg、約2200mg〜約3000mg、約2300mg〜約3000mg、約2400mg〜約3000mg、約2500mg〜約3000mg、約2600mg〜約3000mg、約2700mg〜約3000mg、約2800mg〜約3000mg、約2900mg〜約3000mg、約1200、約1300、約1400、約1500、約1600、約1700、約1800、約1900、約2000、約2100、約2200、約2300、約2400、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg、または約3000mgの用量にて投与することを含む。特定の実施形態において、約1200mgの抗PD−L1／TGFβ Trap分子が、2週間毎に1回、対象に投与される。特定の実施形態において、約1800mgの抗PD−L1／TGFβ Trap分子が、3週間毎に1回、対象に投与される。特定の実施形態において、約2400mgの抗PD−L1／TGFβ Trap分子が、3週間毎に1回、対象に投与される。特定の実施形態において、配列番号10のアミノ酸配列を含む第一のポリペプチドと配列番号9のアミノ酸配列を含む第二のポリペプチドを有するタンパク質産物約1200mgが、2週間毎に1回、対象に投与される。特定の実施形態において、配列番号10のアミノ酸配列を含む第一のポリペプチドと配列番号9のアミノ酸配列を含む第二のポリペプチドを有するタンパク質産物約1800mgが、3週間毎に1回、対象に投与される。特定の実施形態において、配列番号10のアミノ酸配列を含む第一のポリペプチドと配列番号9のアミノ酸配列を含む第二のポリペプチドを有するタンパク質産物約2400mgが、3週間毎に1回、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的に許容される組成物を、1日1、2、3、または4回投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物は、1日1回（「QD」）、特に連続して投与される。いくつかの実施形態において、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物は、1日2回、特に連続して投与される。いくつかの実施形態において、1日2回投与とは、「BID」投与される、または1日のうちで2つの異なる時刻において2つの等しい用量が投与される化合物または組成物を指す。いくつかの実施形態において、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物が、1日3回投与される。いくつかの実施形態において、化合物1または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物は、「TID」投与される、または1日のうちで3つの異なる時刻において3つの等しい用量が投与される。いくつかの実施形態において、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物は、1日4回投与される。いくつかの実施形態において、化合物1または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物は、「QID」投与される、または1日のうちで4つの異なる時刻において4つの等しい用量が投与される。いくつかの実施形態において、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩は、絶食条件下の患者に投与され、そして1日の全用量は、上記および本明細書において検討された任意の用量である。いくつかの実施形態において、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩は、摂食条件下の患者に投与され、そして1日の全用量は、上記および本明細書において検討された任意の用量である。いくつかの実施形態において、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩は、経口により投与される。いくつかの実施形態において、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩は、1日1回または2回、連続して、経口により投薬される。好ましい実施形態において、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩は、約1〜約800mgの用量で、1日1回（QD）または1日2回（BID）投与される。好ましい実施形態において、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩は、約400mgの用量で1日2回（BID）投与される。
患者の健全性にとって必要と考えられる同時治療は、治療担当医師の裁量において実施され得る。いくつかの実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤は、化学療法（CT）、放射線療法（RT）、または化学療法および放射線療法（CRT）と併用して投与される。本明細書に記載するように、いくつかの実施形態において、本発明は、PD−L1、TGFβおよびDNA−PKと関連した1つまたは複数の疾患または障害の重症度または進行を治療し、安定化または減少させる方法であって、追加の化学療法薬と併用して、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PKの阻害剤を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、化学療法薬は、エトポシド、ドキソルビシン、トポテカン、イリノテカン、フルオロウラシル、プラチン、アントラサイクリンの群、およびその組み合わせから選択される。
特定の実施形態において、追加の化学療法薬は、エトポシドである。エトポシドは、DNAおよび複製期間中のDNAの巻戻しを支援するトポイソメラーゼII酵素と三元複合体を形成する。これは、DNA鎖の再ラーゲーションを阻止し、DNA鎖の切断を引き起こす。癌細胞はより急速に分裂するので、健常細胞よりも癌細胞の方がこの酵素に依存する。したがって、エトポシド治療はDNA合成においてエラーを引き起こし、癌細胞のアポトーシスを促進する。いかなる特定の理論にも拘泥するつもりもないが、DNA−PK阻害剤は、DNAにおけるDSB修復に関する主要な経路の1つを遮断し、したがって修復プロセスを遅延させ、エトポシドの抗腫瘍活性の増強を引き起こすと考えられている。In−vitroデータより、エトポシド単独に対して、エトポシドと組み合わせた化合物1の相乗作用が実証された。したがって、いくつかの実施形態において、エトポシドと化合物1または薬学的に許容されるその塩との提供される組み合わせは、相乗的である。
特定の実施形態において、追加の化学療法薬は、単独の細胞増殖抑制剤として、または二重もしくは三重レジメンとしての、トポテカン、エトポシドおよび／またはアントラサイクリン治療である。斯かる化学療法を含め、好ましくは、DNA−PK阻害剤は、好ましくは、抗PD−L1／TGFβ Trapと融合させた、斯かる化学療法で、PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤と共に投与され、そしてそれは、2週間毎に1回または3週間毎に1回、与えられる。アントラサイクリンが使用される場合には、アントラサイクリンによる治療は、（心毒性に起因して）最大生涯累積用量に到達したら中止される。
特定の実施形態において、追加の化学療法薬は、プラチンである。プラチンは、白金に基づく化学療法薬である。本明細書で使用する場合、用語「プラチン」は、用語「白金酸塩剤（Platinating agent）」と互換的に使用される。白金酸塩剤は、当技術分野において周知されている。いくつかの実施形態において、プラチン（または白金酸塩剤）は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、およびサトラプラチンから選択される。いくつかの実施形態において、追加の化学療法は、エトポシドとプラチンの両方の組み合わせである。特定の実施形態において、プラチンはシスプラチンである。特定の実施形態において、提供される方法は、患者に対する放射線療法の適用をさらに含む。いくつかの実施形態において、追加の化学療法は、エトポシドとシスプラチンの両方の組み合わせである。
特定の実施形態において、追加の治療薬は、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびシクロホスファミドから選択される。
他の実施形態において、追加の治療薬は、CTLA4剤（例えば、イピリムバブ（BMS））；GITR剤（例えば、MK−4166（MSD））；ワクチン（例えば、シプロイセル−t（Dendron）；またはSoC剤（例えば、放射線、ドセタキセル、テモゾロミド（MSD）、ゲムシチビンもしくはパクリタキセル）から選択される。他の実施形態において、追加の治療剤は、免疫増強剤、例えばワクチン、免疫刺激抗体、免疫グロブリン、以下に限定されないが、シプロイセル−t、BMS−663513（BMS）、CP−870893（Pfizer/VLST）、抗OX40（AgonOX）またはCDX−1127（CellDex）を含む剤またはアジュバントである。
本発明の剤と組み合わせて使用してもよい他の癌治療法または抗癌剤としては、外科手術、放射線療法（例えば、γ放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、小線源療法、低線量放射線療法および全身放射性同位体療法）、免疫応答モディファイヤー、例えばケモカイン受容体拮抗薬、ケモカインおよびサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（TNF）およびGM−CSF））、温熱療法および凍結療法、副作用を弱める剤（例えば、制吐剤（antimetic）、ステロイド、抗炎症剤）ならびに他の認可された化学療法薬が挙げられる。
特定の実施形態において、追加の治療薬は、抗生物質、昇圧薬、ステロイド、変力物質、抗血栓剤、鎮静剤、オピオイドまたは麻酔薬から選択される。
特定の実施形態において、追加の治療薬は、セファロスポリン、マクロライド、ペナム、βラクタマーゼ阻害剤、アミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン系抗菌剤、グリコペプチド系抗生物質、ペネム、モノバクタム、カルバペネム（carbapenmem）、ニトロイミダゾール系抗生物質、リンコサミド系抗生物質、昇圧薬、陽性変力薬、ステロイド、ベンゾジアゼピン、フェノール、α2−アドレナリン受容体作動薬、GABA−A受容体モジュレーター、抗血栓剤、麻酔薬またはオピオイド（opiod）から選択される。
本発明の方法に基づき、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤および追加の化学療法と組み合わせたDNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩、およびその組成物が、上記提示の障害の重症度を治療するまたは減少させるのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、感染症の重症度、具体的な薬剤、その投与様式などに応じて対象毎に変化する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要としている患者において、肺、頭頸部、結腸、神経内分泌系、間葉、乳房、卵巣、膵臓、およびその組織学的サブタイプ（例えば、アデノ、扁平上皮、大細胞）から選択される癌を治療する方法であって、いずれの場合にも地方の臨床標準治療ガイドラインに基づく量にて、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤と、プラチンおよびエトポシドから選択される少なくとも1つの追加の治療剤とを組み合わせて、約1〜約800mgの量、好ましくは約10〜約800mgの量、より好ましくは約100〜約400mgの量のDNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、1日1回、2回、3回、または4回、化学療法薬を含む薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、化学療法薬を含む薬学的に許容される組成物は、1日1回（「QD」）投与される。いくつかの実施形態において、化学療法薬を含む薬学的に許容される組成物は、1日2回投与される。いくつかの実施形態において、1日2回投与とは、「BID」投与される、または1日のうちで2つの異なる時刻において2つの等しい用量が投与される化合物または組成物を指す。いくつかの実施形態において、化学療法薬を含む薬学的に許容される組成物は、1日3回投与される。いくつかの実施形態において、化学療法薬を含む薬学的に許容される組成物は、「TID」投与される、または1日のうちで3つの異なる時刻において3つの等しい用量が投与される。いくつかの実施形態において、化学療法薬を含む薬学的に許容される組成物は、1日4回投与される。いくつかの実施形態において、化学療法薬を含む薬学的に許容される組成物は、「QID」投与される、または1日のうちで4つの異なる時刻において4つの等しい用量が投与される。いくつかの実施形態において、化学療法薬を含む薬学的に許容される組成物は、治療の間に様々な日数（0、14、21、28）を置いて、様々な日数（例えば、14、21、28）投与される。いくつかの実施形態において、化学療法薬は、絶食条件下の患者に投与され、そして1日の全用量は、上記および本明細書において検討された任意の用量である。いくつかの実施形態において、化学療法薬は、摂食条件下の患者に投与され、そして1日の全用量は、上記および本明細書において検討された任意の用量である。いくつかの実施形態において、化学療法薬は、利便性の理由から経口により投与される。いくつかの実施形態において、経口により投与されるとき、化学療法薬は、食事および水と共に投与される。別の実施形態において、化学療法薬は、水またはジュース（例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース）に分散され、そして懸濁物として経口により投与される。いくつかの実施形態において、経口により投与されるとき、化学療法薬は絶食状態で投与される。化学療法薬は、皮内、筋肉内、腹腔内、経皮的、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、粘膜を経由して、吸入により、または耳、鼻、眼、もしくは皮膚に対して局所的に、やはり投与可能である。投与様式は、ヘルスケア開業医の裁量に委ねられ、また医学的状態の部位に一部依存し得る。
特定の実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩は、放射線療法と併用して投与される。特定の実施形態において、提供される方法は、エトポシドおよびシスプラチンの一方または両方と組み合わせて、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、前記方法は、患者に対して放射線療法を適用するステップをさらに含む。特定の実施形態において、放射線療法は、20〜35分割当たり約35〜70Gyを含む。いくつかの実施形態において、放射線療法は、標準的な分割（1.8〜2Gy／日で5日間）を用いて、最大50〜70Gyの総線量まで実施される。例えば、1分割当たりより低線量であるが、しかし1日2回、DNA−PK阻害剤（やはり1日2回投薬される）と共に実施されるその他の分割スケジュールも想定される。より短い期間により高い日線量も実施可能である。一実施形態において、定位放射線療法、ならびにガンマナイフが使用される。一時的緩和の場合では、その他の分割スケジュール、例えば5分割で25Gyまたは10分割で30Gyも幅広く使用されている。いずれの場合も、抗PD−L1／TGFβ Trapは、2週間毎に1回または3週間毎に1回、投薬されるのが好ましい。放射線療法の場合、治療期間は放射線療法が実施されるときのタイムフレームである。このような介入は、電子、光子、およびプロトン、α放射体、またはその他のイオンを用いて与えられる治療、放射性核種による治療、例えば甲状腺癌の患者に与えられる131Iによる治療、ならびにホウ素中性子捕捉療法で治療される患者の治療に適用される。
いくつかの実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤は、同時に、別々にまたは連続して、かつ、任意の順序で投与される。PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤は、任意の順序で（すなわち、同時もしくは連続して）別個の組成物、処方または単位剤形で、あるいは、一緒に単一の組成物、製剤または単位剤形で患者に投与される。一実施形態において、増殖性疾患を治療する方法は、DNA−PK阻害剤、TGFβ阻害剤およびPD−1軸結合拮抗薬の組み合せの投与を含んでもよく、ここで、個々の組み合せパートナーは、同時もしくは任意の順序で連続して、共同治療的有効量（jointly therapeutically effective amount）（例えば、相乗効果による有効量で）で、例えば、本明細書に記載した量に対応する1日毎または断続的な投薬量で投与される。本発明の併用療法の個々の組み合せパートナーは、治療過程中の様々な時間にて別々に、または分割されたもしくは単一の組み合せ形態で並行して投与されてもよい。典型的には、斯かる併用療法において、少なくとも1つのDNA−PK阻害剤である第一の有効成分、およびPD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が、別々の医薬組成物または薬剤に処方される。別々に処方されたとき、少なくとも3つの有効成分が、同時または連続して、任意選択で異なった経路を介して投与できる。任意選択で、組み合せ内のそれぞれの有効成分のための治療レジメンは、異なったが、送達レジメン、例えば、単独投与に対して1日1回、1日2回、または1週間毎に1回は重複した。第二および第三の有効成分（PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤）は、互いに独立して、少なくとも1つのDNA−PK阻害剤の前に、実質的に同時に、または後に送達される。特定の実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤は、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を含む同じ組成物で同時に投与される。特定の実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤は、別々の組成物で同時に投与される、すなわち、ここで、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤は、それぞれ別々の単位剤形で同時に投与される。PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤は、同じ日にまたは別の日に、適切な投薬プロトコールに従って任意の順序で投与されると理解される。そのため、本発明は、同時または交互の治療に関する斯かるレジメンのすべてを採用すると理解されるべきであり、「投与」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。
いくつかの実施形態において、抗PD−L1／TGFβ TrapおよびDNA−PK阻害剤は、同時に、別々にまたは連続して、かつ、任意の順序で投与される。抗PD−L1／TGFβ TrapおよびDNA−PK阻害剤は、任意の順序で（すなわち、同時もしくは連続して）別個の組成物、処方または単位剤形で、あるいは、一緒に単一の組成物、製剤または単位剤形で患者に投与される。一実施形態において、増殖性疾患を治療する方法は、DNA−PK阻害剤および抗PD−L1／TGFβ Trapの組み合せの投与を含んでもよく、ここで、個々の組み合せパートナーは、同時もしくは任意の順序で連続して、共同治療的有効量（jointly therapeutically effective amount）（例えば、相乗効果による有効量で）で、例えば、本明細書に記載した量に対応する1日毎または断続的な投薬量で投与される。本発明の併用療法の個々の組み合せパートナーは、治療過程中の様々な時間にて別々に、または分割されたもしくは単一の組み合せ形態で並行して投与されてもよい。典型的には、斯かる併用療法において、少なくとも1つのDNA−PK阻害剤である第一の有効成分、および抗PD−L1／TGFβ Trapが、別々の医薬組成物または薬剤に処方される。別々に処方されたとき、少なくとも2つの有効成分が、同時または連続して、任意選択で異なった経路を介して投与できる。任意選択で、組み合せ内のそれぞれの有効成分のための治療レジメンは、異なったが、送達レジメン、例えば、単独投与に対して1日1回、1日2回、または1週間毎に1回は重複した。第二および第三の有効成分（抗PD−L1／TGFβ Trap）は、互いに独立して、少なくとも1つのDNA−PK阻害剤の前に、実質的に同時に、または後に送達される。特定の実施形態において、抗PD−L1／TGFβ Trapは、抗PD−L1／TGFβ TrapおよびDNA−PK阻害剤を含む同じ組成物で同時に投与される。特定の実施形態において、抗PD−L1／TGFβ TrapおよびDNA−PK阻害剤は、別々の組成物で同時に投与される、すなわち、ここで、抗PD−L1／TGFβ TrapおよびDNA−PK阻害剤は、それぞれ別々の単位剤形で同時に投与される。抗PD−L1／TGFβ TrapおよびDNA−PK阻害剤は、同じ日にまたは別の日に、適切な投薬プロトコールに従って任意の順序で投与されると理解される。そのため、本発明は、同時または交互の治療に関する斯かるレジメンのすべてを採用すると理解されるべきであり、「投与」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。
いくつかの実施形態において、組み合わせレジメンは以下のステップを含む：（a）医師の指示または管理の下、対象は、DNA−PK阻害剤の初回処方を受ける前のPD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤を受け；そして（b）医師の指示または管理の下、対象は、DNA−PK阻害剤を受ける。いくつかの実施形態において、組み合わせレジメンは以下のステップを含む：（a）医師の指示または管理の下、対象は、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤の初回処方を受ける前のDNA−PK阻害剤を受け；そして（b）医師の指示または管理の下、対象は、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤を受ける。いくつかの実施形態において、組み合わせレジメンは以下のステップを含む：（a）対象に自己投与を指示するステップ、および対象が、DNA−PK阻害剤の初回投与前に、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤を自己投与したことを検証するステップ；ならびに（b）DNA−PK阻害剤を対象に投与するステップ。いくつかの実施形態において、組み合わせレジメンは以下のステップを含む：（a）対象に自己投与を指示するステップ、および対象が、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤の初回投与前に、DNA−PK阻害剤を自己投与したことを検証するステップ；ならびに（b）PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤を対象に投与するステップ。いくつかの実施形態において、組み合わせレジメンは、対象が、DNA−PK阻害剤の初回投与前のPD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤を受けた後、DNA−PK阻害剤を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、組み合わせレジメンは以下のステップを含む：（a）対象がDNA−PK阻害剤の初回投与前のPD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤を受けた後、対象から単離された癌サンプル中のDNA−PKレベルが、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤の初回処方前に事前測定したDNA−PKレベルを超えていることを決定するステップ；および（b）DNA−PK阻害剤を対象に投与するステップ。いくつかの実施形態において、組み合わせレジメンは、対象がPD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤の初回投与前のDNA−PK阻害剤を受けた後、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤を対象に投与するステップを含む。
いくつかの実施形態において、組み合わせレジメンは以下のステップを含む：（a）医師の指示または管理の下、対象は、TGFβ阻害剤の初回処方を受ける前のPD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤を受け；そして（b）医師の指示または管理の下、対象は、TGFβ阻害剤を受ける。いくつかの実施形態において、組み合わせレジメンは以下のステップを含む：（a）医師の指示または管理の下、対象は、PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤の初回処方を受ける前のTGFβ阻害剤を受け；そして（b）医師の指示または管理の下、対象は、PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤を受ける。いくつかの実施形態において、組み合わせレジメンは以下のステップを含む：（a）対象に自己投与を指示するステップ、および対象が、TGFβ阻害剤の初回投与前に、PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤を自己投与したことを検証するステップ；ならびに（b）TGFβ阻害剤を対象に投与するステップ。いくつかの実施形態において、組み合わせレジメンは以下のステップを含む：（a）対象に自己投与を指示するステップ、および対象が、PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤の初回投与前に、TGFβ阻害剤を自己投与したことを検証するステップ；ならびに（b）PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤を対象に投与するステップ。いくつかの実施形態において、組み合わせレジメンは、対象が、TGFβ阻害剤の初回投与前のPD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤を受けた後、TGFβ阻害剤を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、組み合わせレジメンは、対象がPD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤の初回投与前のTGFβ阻害剤を受けた後、PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤を対象に投与するステップを含む。
DNA−PK阻害剤とTGFβ阻害剤を組み合わせた薬剤としての使用のためのPD−1軸結合拮抗薬もまた、本明細書に提供される。PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤を組み合わせた薬剤としての使用のためのDNA−PK阻害剤も同様に提供される。PD−1軸結合拮抗薬とDNA−PK阻害剤を組み合わせた薬剤としての使用のためのTGFβ阻害剤も同様に提供される。DNA−PK阻害剤と組み合わせた薬剤としての使用のための抗PD−L1／TGFβ Trapも同様に提供される。薬剤としての使用のためのTGFβ阻害剤、PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤の組み合せも同様に提供される。DNA−PK阻害剤とTGFβ阻害剤を組み合わせた癌治療における使用のためのPD−1軸結合拮抗薬もまた提供される。PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤を組み合わせた癌治療における使用のためのDNA−PK阻害剤も同様に提供される。PD−1軸結合拮抗薬とDNA−PK阻害剤を組み合わせた癌治療における使用のためのTGFβ阻害剤も同様に提供される。DNA−PK阻害剤と組み合わせた癌治療における使用のための抗PD−L1／TGFβ Trapも同様に提供される。癌治療における使用のためのTGFβ阻害剤、PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤の組み合せも同様に提供される。
PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を含む組み合せもまた提供される。薬剤としての使用のための、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を含む組み合せもまた提供される。癌治療における使用のための、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を含む組み合せもまた提供される。
先に記載した様々な実施形態において、好ましくはPD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合され、より好ましくは抗PD−L1／TGFβ Trapに対応することが理解されるものとする。
PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を含む組み合せの、癌治療用の薬剤を製造するための使用も提供され、ここで、好ましくは、該抗PD−L1抗体は、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む。
治療用組み合わせに関する本明細書のこれまでの教示は、それを使用する方法、ならびに「治療用組み合わせおよびその使用方法」と題したこの項のすべての態様およびその実施形態を含め、癌を治療する際に使用される薬剤、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤および／またはDNA−PK阻害剤、ならびに組み合わせ、および該当する場合には、本項の態様およびその実施形態に対して有効であり、また制限を設けずに適用可能である。
医薬製剤およびキット
いくつかの実施形態において、本発明は、PD−1軸結合拮抗薬を含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、TGFβ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は抗PD−L1／TGFβ Trapを含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化学療法薬の薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、および少なくとも薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明はTGFβ阻害剤、DNA−PK阻害剤および少なくとも薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明はPD−1軸結合拮抗薬、DNA−PK阻害剤および少なくとも薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明はPD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、DNA−PK阻害剤および少なくとも薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントを含む医薬組成物を提供する。上記および下記の様々な実施形態において、抗PD−L1抗体は、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を好ましくは含み、そして、より好ましくはTGFβ阻害剤に融合される。いくつかの実施形態において、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤および／または化学療法薬を含む組成物から分離している。いくつかの実施形態において、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩、およびPD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤および／または化学療法薬は、同一の組成物中に存在する。
いくつかの実施形態において、融合PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤を含む組成物は、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1、または薬学的に許容されるその塩および／または化学療法薬を含む組成物とは別々である。いくつかの実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤は融合され、そして、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1、または薬学的に許容されるその塩および／または化学療法薬と共に同じ組成物中に存在する。
特定の実施形態において、本発明は、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩、ならびにエトポシドおよびシスプラチンのうちの少なくとも1つを含む組成物を、任意選択でPD−1軸結合拮抗薬および／またはTGFβ阻害剤と共に提供する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩、ならびにエトポシドおよびシスプラチンのうちの少なくとも1つを含み、経口投与用として製剤化される。
代表的な斯かる薬学的に許容される組成物の例は、下記および本明細書においてさらに記載されている。
本願発明の組成物で使用される薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、これだけに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスファートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経腟的に、または移植されたリザーバを介して投与される。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、クモ膜下、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射もしくは注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的、腹腔内または静脈内に投与される。
経口投与用の液体剤形として、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。化合物1または薬学的に許容されるその塩、および／または化学療法薬に付加して、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性な賦形剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などを含有し得る。さらに不活性な賦形剤として、経口組成物には、アジュバント、例えば湿潤剤など、乳化および懸濁剤、甘味料、香味料（原文lavouring）、および芳香剤を含めることができる。
注射用調製物、例えば、無菌注射用の水性または油性の懸濁物は、適する分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に基づき製剤化され得る。無菌注射用調製物は、無菌注射用の溶液、無毒性で非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の懸濁物またはエマルジョン、例えば、1,3−ブタンジオール溶液であってもよい。採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒として、水、リンガー溶液、U.S.P.、および等張食塩水が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に利用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌不揮発性油が採用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸などは、注射剤の調製で使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過により、または滅菌水もしくはその他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散可能な無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、使用する前に滅菌処理され得る。
PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1、および／または追加の化学療法薬の効果を延長するために、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの吸収を低速化するのが望ましい。これは、水に難溶性である結晶性／非結晶性物質の液体懸濁物の使用により達成され得る。吸収速度は、その溶解速度に依存し、遡れば結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与されるPD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩、および／または化学療法薬の吸収遅延は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することにより実現される。注射用デポ形態は、生分解性のポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどの中で、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩、および／または化学療法薬からなるマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する化合物の比、および採用された具体的なポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度は制御可能である。その他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射用製剤は、化合物を身体組織と適合性を有するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に捕捉することによっても調製される。
直腸または膣腔投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し、活性化合物を放出する、適する非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどと混合することにより調製可能である。
経口投与用の剤形として、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤、および顆粒剤、水性懸濁液または溶液が挙げられる。固体剤形では、活性化合物は、少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなど、および／またはa）充填剤または増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など、b）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、c）保水物質、例えばグリセロールなど、d）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど、e）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、f）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物など、g）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、h）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土など、ならびにi）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびその混合物と混合される。カプセル、錠剤、および丸薬の場合は、剤形は緩衝剤も含み得る。
類似したタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する、軟および硬ゼラチンカプセル内の充填剤として採用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングや製薬技術分野において周知のその他のコーティングなどと共に調製され得る。斯かる固体剤形は、任意選択で不透明化剤を含有し得るが、また腸管の特定の部分において（単数もしくは複数の）有効成分をそれに限り、または優先的に、任意選択で遅延した方式で放出する組成物からなる場合もある。使用可能である埋め込み組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。
PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩、および／または化学療法薬は、上記のように1つまたは複数の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティング、放出制御型コーティング、および製薬技術分野において周知のその他のコーティングなどと共に調製され得る。斯かる固体剤形では、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩、および／または化学療法薬は、少なくとも1つの不活性な賦形剤、例えばスクロース、ラクトース、またはスターチなどと共に混合され得る。斯かる剤形は、通常の実践法と同様に、不活性な賦形剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤およびその他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムや微結晶セルロースなども含み得る。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。斯かる剤形は、任意選択で不透明化剤を含有し、また腸管の特定の部分において（単数もしくは複数の）有効成分をそれに限り、または優先的に、任意選択で遅延した方式で放出する組成物からなる場合もある。使用可能である埋め込み組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。
PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、DNA−PK阻害剤、好ましくは化合物1または薬学的に許容されるその塩、および／または化学療法薬の局所的または経皮投与用の剤形として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬、またはパッチが挙げられる。有効成分は、薬学的に許容される担体、および必要に応じて任意の必要とされる防腐剤またはバッファーと共に、無菌条件下で混合される。これに関する化合物の局所投与のための例示的な担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水である。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、1もしくは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁されるか、または溶解された有効成分を含む好適なローションまたはクリームに製剤化できる。好適な担体としては、これだけに限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セチルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内に含まれるものとして検討される。
さらに、本発明は、身体に対する化合物の制御された送達を実現するというさらなる長所を有する経皮パッチの使用について検討する。斯かる剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または分注することにより作製可能である。吸収促進薬も、皮膚を横断する化合物の流れを増加させるために使用可能である。速度は、速度制御メンブレンを設けることにより、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル内に分散することにより制御可能である。
本願発明の薬学的に許容される組成物は、経鼻エアゾールまたは吸入法によって任意選択で投与される。斯かる組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存料、生物学的利用能を高める吸収促進剤、過フッ化炭化水素および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理的食塩水中の溶液として調製される。
一般的に、PD−1軸結合拮抗薬またはTGFβ阻害剤は、対象への投与に適する医薬組成物中に組み込まれ、該医薬組成物は、PD−1軸結合拮抗薬またはTGFβ阻害剤、および薬学的に許容される担体を含む。多くの場合、組成物内には、等張化剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトールなど、または塩化ナトリウムが含まれるのが好ましい。薬学的に許容される担体は、微量の助剤、例えば湿潤剤もしくは乳化剤、防腐剤、またはバッファーなどをさらに含み得るが、それらはPD−1軸結合拮抗薬またはTGFβ阻害剤の保管寿命または有効性を増強する。
本発明の組成物は、様々な形態であり得る。斯かる形態として、例えば、液体、半固体、および固体の剤形、例えば液体溶液（例えば、注射用および注入用の溶液）、分散物または懸濁物、錠剤、丸薬、粉末、リポソーム、および坐剤などが挙げられる。好ましい形態は、意図した投与様式および療法用途に依存する。代表的な好ましい組成物は、注射用または注入用の溶液の形態、例えばヒトの受動免疫化で使用される組成物と類似した組成物などである。好ましい投与様式は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内）である。好ましい実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬またはTGFβ阻害剤は、静脈内注入または注射により投与される。別の好ましい実施形態において、PD−1軸結合拮抗薬またはTGFβ阻害剤は、筋肉内または皮下注射により投与される。
治療組成物は、製造および保管条件下で、一般的に無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散物、リポソーム、または高い薬物濃度に適するその他の秩序構造物として製剤化され得る。無菌の注射液は、上記列挙した配合物のうちの1つまたは組み合わせと共に、活性なPD−1軸結合拮抗薬またはTGFβ阻害剤を、適切な溶媒中に必要とされる量で組み込み、必要に応じて、その後に濾過式の滅菌処理を行うことにより調製可能である。一般的に、分散物は、有効成分を、基本的な分散媒体および上記列挙したものに由来する必要とされるその他の配合物を含有する無菌のビヒクル中に組み込むことにより調製される。無菌の注射液を調製するための無菌の粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、予め滅菌フィルター処理された溶液に由来する有効成分＋任意の追加の望ましい配合物の粉末がその方法から得られる。溶液の適正な流動性は、例えば、コーティング、例えばレシチンなどの使用により、分散物の場合は必要とされる粒径を維持することにより、および界面活性剤の使用により維持され得る。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物内に含めることにより実現し得る。
一実施形態において、アベルマブは、IV投与を意図した無菌、透明、および無色の溶液である。アベルマブバイアルの内容物は非発熱性であり、そして静菌性防腐剤を含有しない。アベルマブは20mg／mL溶液として製剤化され、そしてゴム隔膜を備えたストッパー付きの単回使用ガラスバイアル内に供給され、そしてアルミニウムポリプロピレンフリップオフシールで密閉される。投与するためには、アベルマブは、0.9％塩化ナトリウム（正常食塩溶液）で稀釈されなければならない。インライン式、ポリエーテルスルホン（PES）からなる低タンパク質結合性0.2ミクロンフィルターを備えたチューブが投与期間中に使用される。
さらなる態様において、本発明は、PD−1軸結合拮抗薬と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、DNA−PK阻害剤およびTGFβ阻害剤と組み合わせたPD−1軸結合拮抗薬の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキットに関する。DNA−PK阻害剤と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤と組み合わせたDNA−PK阻害剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキットもまた提供される。TGFβ阻害剤と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤と組み合わせたTGFβ阻害剤の使用に関する指示を含む添付文書を含むキットもまた提供される。抗PD−L1／TGFβ Trapと、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、DNA−PK阻害剤と組み合わせた抗PD−L1／TGFβ Trapの使用に関する指示を含む添付文書とを含むキットもまた提供される。PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、TGFβ阻害剤と組み合わせたPD−1軸結合拮抗薬とDNA−PK阻害剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキットもまた提供される。TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、PD−1軸結合拮抗薬と組み合わせたTGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキットもまた提供される。PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、DNA−PK阻害剤と組み合わせたPD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキットもまた提供される。抗PD−L1／TGFβ TrapおよびDNA−PK阻害剤と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、抗PD−L1／TGFβ TrapおよびDNA−PK阻害剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキットもまた提供される。キットは、第一の容器、第二の容器、第三の容器および添付文書を含み得るが、第一の容器は、PD−1軸結合拮抗薬を含む薬剤の少なくとも1つの用量を含み、第二の容器は、DNA−PK阻害剤を含む薬剤の少なくとも1つの用量を含み、第三の容器は、TGFβ阻害剤を含む薬剤の少なくとも1つの用量を含み、かつ、添付文書は、該薬剤を使用して対象を癌について治療することに関する指示を含む。第一、第二および第三の容器は、同一または異なる形状（例えば、バイアル、シリンジ、およびボトル）、および／または材料（例えば、プラスチックまたはガラス）から構成され得る。キットは、薬剤を投与する際に有用であり得るその他の材料、例えば賦形剤、フィルター、IVバッグ、およびライン、針、およびシリンジなどをさらに含み得る。指示は、薬剤が、例えば、免疫組織化学（IHC）アッセイ法、FACSまたはLC／MS／MS.の手段によって、PD−L1について試験結果が陽性である癌を患っている対象の治療に使用されることが意図されていることを示し得る。
治療用組み合わせに関する本明細書のこれまでの教示は、それを使用する方法、ならびに「治療用組み合わせおよびその使用方法」と題する上記項のすべての態様およびその実施形態を含め、医薬製剤およびキット、ならびに該当する場合には、「医薬製剤およびキット」と題する本項の態様およびその実施形態に対して有効であり、制限を設けずに適用可能である。
さらなる診断、予測、予後、および／または療法に関する方法
本開示は、診断、予測、予後、および／または療法に関する方法であって、目的とするマーカーの発現レベルの同一性の決定に少なくとも一部基づく方法をさらに提供する。特に、癌患者サンプル中のヒトPD−L1の量は、患者が本発明の治療用組み合わせを利用する癌療法に対して有利に反応する可能性があるかどうか、その可能性を予測するのに使用可能である。いくつかの実施形態において、癌患者サンプル中、好ましくは血清サンプル中のヒトTGFβの量は、患者が本発明の治療用組み合わせを利用する癌療法に対して有利に反応する可能性があるかどうか、その可能性を予測するのに使用可能である。
任意の好適なサンプルが、本方法で使用可能である。斯かるサンプルの非限定的な例として、針生検、コア生検、および針アスピレートから単離可能な血清サンプル、血漿サンプル、全血、膵液サンプル、組織サンプル、腫瘍ライセート、または腫瘍サンプルのうちの1つまたは複数が挙げられる。例えば、組織、血漿、または血清サンプルは、治療前および任意選択で本発明の治療用組み合わせによる治療中に患者から採取される。治療中に取得される発現レベルは、患者の治療開始前に取得された数値と比較される。取得される情報は、患者が、癌療法に対して有利または不利に応答したか示唆し得るという点において予後的であり得る。
本明細書に記載する診断アッセイ法を使用して取得される情報は、単独で、またはその他の情報、例えば、その他の遺伝子の発現レベル、臨床化学パラメーター、組織病理学パラメーター、もしくは対象の年齢、性別、および体重など、ただしこれらに限定されない情報と組み合わせて使用され得るものと理解される。単独で使用されるとき、本明細書に記載する診断アッセイ法を使用して取得される情報は、治療の臨床転帰を判断もしくは特定する、治療目的で患者を選択する、または患者を治療するなどの際に有用である。一方、その他の情報と組み合わせて使用されるとき、本明細書に記載する診断アッセイ法を使用して取得される情報は、治療の臨床転帰を判定もしくは特定する際のその支援、治療目的で患者を選択する際のその支援、または患者を治療におけるその支援などにおいて有用である。特別な態様において、発現レベルは診断パネルにおいて使用可能であり、診断パネルのそれぞれは、最終診断、予後、または患者に対して選択された治療に寄与する。
任意の好適な方法が、PD−L1またはTGFβタンパク質、DNA、RNA、またはPD−L1またはTGFβレベルに関するその他の好適な読み出し情報を測定するのに使用可能であり、その例は本明細書に記載されており、および／または当業者に周知されている。
いくつかの実施形態において、PD−L1またはTGFβレベルを決定するステップは、PD−L1またはTGFβの発現を決定するステップを含む。いくつかの好ましい実施形態において、PD−L1またはTGFβレベルは、例えば、PD−L1またはTGFβ特異的リガンド、例えば抗体または特異的結合パートナーなどを用いた、患者サンプル中のPD−L1またはTGFβタンパク質濃度により決定される。結合イベントは、該結合イベントについてマーカータンパク質と競合する標識されたPD−L1またはTGFβ標準品を含む、標識されたリガンドまたはPD−L1またはTGFβ特異的部分、例えば、抗体または標識された競合的部分の使用など、例えば、競合的または非競合的方法により検出可能である。マーカー特異的リガンドがPD−L1またはTGFβと複合体を形成する能力を有する場合には、複合体形成は、サンプル中のPD−L1またはTGFβ発現を示唆する可能性がある。様々な実施形態において、バイオマーカータンパク質レベルは、定量的ウェスタンブロット、複合型イムノアッセイフォーマット、ELISA、免疫組織化学、組織化学を含む方法、または腫瘍ライセートのFACS解析法、蛍光免疫染色法、ビーズに基づく懸濁イムノアッセイ法、Luminex技術、または近接ライゲーションアッセイ法の使用により決定される。好ましい実施形態において、PD−L1またはTGFβ発現は、1つまたは複数の一次抗PD−L1またはTGFβ抗体を使用する免疫組織化学により決定される。
別の実施形態において、バイオマーカーRNAレベルは、マイクロアレイチップ、RT−PCR、qRT−PCR、マルチプレックスqPCR、またはin−situハイブリダイゼーションを含む方法により決定される。本発明の一実施形態において、DNAまたはRNAアレイは、固体表面上に固定されたPD−L1またはTGFβ遺伝子により提示される、またはそれにハイブリダイズするポリヌクレオチドの配置を含む。例えば、必要な場合には、適切なサンプル調製ステップ、例えば、組織ホモジナイゼーション後に、PD−L1またはTGFβ mRNAを決定する範囲まで、サンプルのmRNAが単離され、そして特にマイクロアレイプラットフォーム上、増幅有り／無しで、マーカー特異的プローブ、またはPCRに基づく検出法、例えば、マーカーmRNAの一部分に対して特異的なプローブを用いたPCR伸長ラベリング用のプライマーとハイブリダイズし得る。
いくつかのアプローチが、腫瘍組織切片のIHCアッセイ法において、PD−L1タンパク質の発現を定量することについて記載されている（Thompson et al. (2004) PNAS 101(49): 17174; Thompson et al. (2006) Cancer Res. 66: 3381; Gadiot et al. (2012) Cancer 117: 2192; Taube et al. (2012) Sci Transl Med 4, 127ra37;およびToplian et al. (2012) New Eng. J Med. 366 (26): 2443）。1つのアプローチは、PD−L1発現について陽性または陰性の単純なバイナリーエンドポイントを採用しており、陽性結果は、細胞表面メンブレン染色の組織学的エビデンスを表わす腫瘍細胞の割合（％）として定義される。PD−L1発現について陽性としてカウントされる腫瘍組織切片は、総腫瘍細胞の少なくとも1％、好ましくは5％である。
PD−L1またはTGFβ mRNA発現のレベルは、定量的RT−PCRで頻繁に使用される1つまたは複数の参照遺伝子、例えばユビキチンCなどのmRNA発現レベルと比較され得る。いくつかの実施形態において、悪性細胞による、および／または腫瘍内の浸潤性免疫細胞によるPD−L1またはTGFβ発現（タンパク質および／またはmRNA）のレベルは、該当するコントロールによるPD−L1またはTGFβ発現（タンパク質および／またはmRNA）のレベルとの比較に基づき、「過剰発現」または「上昇」として決定される。例えば、コントロールPD−L1またはTGFβタンパク質またはmRNA発現レベルは、同一の型の非悪性細胞内、または一致した正常組織から得た切片内で定量化されるレベルであり得る。
好ましい実施形態において、本発明の治療用組み合わせの有効性は、腫瘍サンプル中のPD−L1またはTGFβ発現によって予測される。抗PD−L1または抗TGFβ一次抗体を用いた免疫組織化学は、抗PD−L1抗体、例えばアベルマブ、または抗TGFβ抗体などで治療された患者から得られた試料をホルマリン固定パラフィン包埋して連続的に切り出したものについて実施可能である。
本開示は、本発明の組み合わせが癌患者の療法治療に適するかどうか判定するキットであって、患者から単離されたサンプル中のPD−L1またはTGFβのタンパク質レベルまたはそのRNAの発現レベルを決定する手段と使用説明書とを含む前記キットも提供する。別の態様において、キットは免疫療法用のアベルマブをさらに含む。本発明の一態様において、患者が本発明の治療用組み合わせで治療されるとき、高PD−L1またはTGFβレベルの判定は、PFSまたはOSの向上を示唆する。キットの一実施形態において、PD−L1またはTGFβタンパク質レベルを決定する手段は、PD−L1またはTGFβと個々に特異的に結合する抗体である。
さらに別の態様において、本発明は、対象から採取されたサンプル中のPD−L1および／またはTGFβ発現に基づき、癌を患っている対象を治療するための組み合せの使用をターゲット層に奨励するステップを含む、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤と組み合わせたPD−1軸結合拮抗薬を宣伝する方法を提供する。さらに別の態様において、本発明は、対象から採取されたサンプル中のPD−L1および／またはTGFβ発現に基づき、癌を患っている対象を治療するための組み合せの使用をターゲット層に奨励するステップを含む、好ましくは融合された、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤と組み合わせたDNA−PK阻害剤を宣伝する方法を提供する。さらに別の態様において、本発明は、対象から採取されたサンプル中のPD−L1および／またはTGFβ発現に基づき、癌を患っている対象を治療するための組み合せの使用をターゲット層に奨励するステップを含む、PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤と組み合わせたTGFβ阻害剤を宣伝する方法を提供する。さらに別の態様において、本発明は、対象から採取されたサンプル中のPD−L1および／またはTGFβ発現に基づき、癌を患っている対象を治療するための組み合せの使用をターゲット層に奨励するステップを含む、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を含む組み合せを宣伝する方法を提供する。奨励は、利用可能な任意の手段により実施され得る。いくつかの実施形態において、奨励は、本発明の治療用組み合わせの市販製剤を伴う添付文書による。奨励は、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、DNA−PK阻害剤、または別の薬剤の市販製剤を伴う添付文書にもより得る（治療が、本発明の治療用組み合わせおよびさらなる薬剤による療法であるとき）。奨励は、医師または医療提供者に対する文書または口頭によるコミュニケーションにより得る。いくつかの実施形態において、奨励は添付文書によるが、その場合添付文書は、PD−L1および／またはTGFβ発現レベルを測定した後、本発明の治療用組み合わせを用いて、およびいくつかの実施形態において、別の薬剤と併用して療法を受けるという指示を提供する。いくつかの実施形態において、奨励には、別の薬剤を伴い／伴わずに、本発明の治療用組み合わせによる患者の治療が後続する。いくつかの実施形態において、添付文書は、患者の癌サンプルがPD−L1および／またはTGFβバイオマーカーレベルが高いことにより特徴づけられる場合には、本発明の治療用組み合わせが、患者を治療するのに使用されることを表示する。いくつかの実施形態において、添付文書は、患者の癌サンプルが発現するPD−L1および／またはTGFβバイオマーカーレベが低い場合には、本発明の治療用組み合わせは患者を治療するのに使用されないことを表示する。いくつかの実施形態において、PD−L1および／またはTGFβバイオマーカーレベルが高いとは、患者が本発明の治療用組み合わせにより治療されるとき、測定されたPD−L1および／またはTGFβレベルは、PFSおよび／またはOSが向上する可能性と相関関係を有することを意味し、その逆も成り立つ。いくつかの実施形態において、本発明の治療用組み合わせにより治療されない患者と比較して、PFSおよび／またはOSは減少する。いくつかの実施形態において、促進は添付文書によるが、その場合、添付文書は、最初にPD−L1および／またはTGFβレベルを測定した後、DNA−PK阻害剤と組み合わせた抗PD−L1／TGFβ Trapにより療法を受けるという指示を提供する。いくつかの実施形態において、促進には、別の薬剤を伴い／伴わずに、DNA−PK阻害剤と組み合わせた抗PD−L1／TGFβ Trapによる患者の治療が後続する。本発明に基づき適用可能な、宣伝および指示のさらなる方法、またはビジネス方法が、例えば、米国特許出願公開第2012／0089541号明細書に（他の薬物およびバイオマーカーについて）記載されている。
治療用組み合わせに関する本明細書のこれまでの教示は、それを使用する方法、ならびに「治療用組み合わせおよびその使用方法」と題する上記項のすべての態様およびその実施形態を含め、方法およびキット、ならびに該当する場合には「さらなる診断、予測、予後、および／または治療に関する方法」と題する本項の態様およびその実施形態に対して有効であり、制限を設けずに適用可能である。
本明細書で引用された参考資料のすべては、本明細書による本発明の開示における参照によって援用される。
本発明は、本明細書に記載する特定の分子、医薬組成物、使用、および方法に限定されず、したがって斯かる事柄はもちろん変化し得ると理解される。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載するために限定されており、そして本発明の範囲を限定するようには意図されておらず、その範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ定義されるものと、やはり理解される。本発明に基づき必須である技術は、本明細書に詳記されている。詳記されないその他の技術は、当業者に周知されている公知標準法に対応する、または技術は、引用された参考資料、特許出願、または標準的な文献に、より詳細に記載されている。本出願においてその他の示唆が与えられない限り、それらは例に限定して用いられ、本発明に基づき必須であるとはみなされず、むしろその他の好適なツールおよび生体物質に置き換わり得る。
本明細書に記載するものと類似したまたは同等の方法および材料も、本発明の実践または試験において使用可能であるではあるものの、好適な実施例が下記に記載されている。実施例では、汚染性の活性とは無縁である（実用上可能である限り）標準的な試薬およびバッファーが使用される。実施例は明確に示された特性の組み合わせに限定されず、むしろ例示された特性は、本発明の技術的問題が解決される限り、無制限に再度組み合わせ可能であるものと、実施例は特に解釈されるべきである。同様に、特許請求の範囲のいずれかに記載の特性は、1つまたは複数のその他の特許請求の範囲に記載の特性と組み合わせることができる。概略的および詳細に記載されている本発明が例証されるが、ただし下記の実施例により限定されない。
実施例1：アベルマブと組み合わせたDNA−PK阻害剤
M3814（化合物1）とアベルマブとの併用の可能性について、マウス結腸腫瘍モデルMC38を使用して、マウスを対象に入念に検討した。このモデルは、アベルマブのT細胞媒介性の抗腫瘍効果を研究するための必要要件である免疫適格性マウスの使用を可能にする。実験の構成には、1×106個の腫瘍細胞を動物の右脇腹に注射することにより、C57BL6／NマウスにおいてMC38腫瘍を誘発することが含まれた。カリパスを使用して長さと幅を測定することにより、腫瘍増殖を経時的に監視した。腫瘍が平均サイズ50〜100mm3まで確立されたとき、マウスを10匹ずつ4処置群に細分化し、そして処置を開始した。この日を0日目として定義した。群1はビヒクル処置を受けた。群2は、M3814を、10ml／kgの容積、150mg／kgで、1日1回、経口投与を受けた。群3は、3、6、および9日目に、5ml／kgの容積、400μg／マウスで、1日1回、アベルマブの静脈内投与を受けた。群4は、3、6、および9日目に、10ml／kgの容積、150mg／kgで、1日1回、M3814の経口投与、および5ml／kgの容積、400μg／マウスで、1日1回、アベルマブの静脈内投与を受けた。
研究の結果として、M3814とアベルマブの併用処置は、単剤療法処置のいずれに対しても有意に優れた（図3）。データのKaplan−Meyer評価から、各処置群の腫瘍のサイズが0日目におけるその初期容積と比較して2倍となるのに必要とされるメジアン時間は、群1について6日間、群2について10日間、群3について13日間、および群4について20日間であることが明らかにされた。13日目に計算された各T／C値は、群2について47％、群3について60％、および群4について21％であった。処置は全体的に良好な耐容性を示した。
実施例2：アベルマブおよび放射線療法と組み合わせたDNA−PK阻害剤
M3814（化合物1）、アベルマブ、および放射線療法の併用の可能性について、マウス結腸腫瘍モデルMC38を使用して、マウスを対象に入念に検討した。このモデルは、アベルマブのT細胞媒介性の抗腫瘍効果を研究するための必要要件である免疫適格性マウスの使用を可能にする。実験の構成には、1×106個の腫瘍細胞を動物の右脇腹に注射することにより、C57BL6／NマウスにおいてMC38腫瘍を誘発することが含まれた。カリパスを使用して長さと幅を測定することにより、腫瘍増殖を経時的に監視した。腫瘍が平均サイズ50〜100mm3まで確立されたとき、マウスを10匹ずつ4処置群に細分化し、そして処置を開始した。この日を0日目として定義した。群1は、2Gyの日線量で連続5日間、電離照射（IR）およびビヒクル処置を受けた。群2は、2Gyの日線量で、連続5日間のIR、および各IRフラクションの30分前に、10ml／kgの容積、100mg／kgで、1日1回、連続5日間、M3814の経口投与を受けた。群3は、2Gyの日線量で、連続5日間のIR、ならびに8、11、および14日目に、5ml／kgの容積、400μg／マウスで、1日1回、アベルマブの静脈内投与を受けた。群4は、2Gyの日線量で、連続5日間のIR、ならびに各IRフラクションの30分前に、10ml／kgの容積、100mg／kgで、1日1回、連続5日間、M3814の経口投与、ならびに8、11、および14日目に、5ml／kgの容積、400μg／マウスで、1日1回、アベルマブの静脈内投与を受けた。
研究の結果として、M3814、アベルマブ、およびIRの併用処置は、M3814およびIR、ならびにアベルマブおよびIRよりも有意に優れた（図4）。データのKaplan−Meyer評価から、各処置群の腫瘍のサイズが、0日目におけるその初期容積と比較して2倍となるのに必要とされるメジアン時間は、群1について10日間、群2について21日間、群3について10日間、および群4については、60％の動物が各腫瘍容積に到達しなかったので、研究終了の28日目までに到達しなかったことが明らかになった。処置は全体的に良好な耐容性を示した。
実施例3：抗PD−L1／TGFβ Trapおよび放射線療法と組み合わせたDNA−PK阻害剤
実施例3A：抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線療法およびM3814の三重併用は、マウス乳腺腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を高めた
抗PD−L1／TGFβ Trap（図中ではM7824とも称される）、M3814（化合物1）および放射線療法を用いた三重併用療法の抗腫瘍有効性を、抗PD−L1／TGFβ Trap（492μg；0、2、4日目）および放射線療法（8Gy、0〜3日目）を並行して投与したときの、4T1乳房腫瘍を担持したBalb／cマウスにおいて評価した。抗PD−L1／TGFβ Trapまたは放射線療法を用いた単独療法は、アイソタイプ対照に対して腫瘍体積を有意に減少させた（それぞれP＜0.0001およびP＜0.0001、10日目）。対照的に、M3814単独療法は、腫瘍増殖に有意に影響しなかった（P＝0.1603、10日目）。しかしながら、放射線療法とM3814の組み合せは、M3814または放射線単独に対して腫瘍体積を有意に減少させ（それぞれP＜0.0001およびP＜0.0001、10日目）、ならびに抗PD−L1／TGFβ TrapとのM3814の組み合せは、M3814または抗PD−L1／TGFβ Trap単独に対して腫瘍体積を有意に減少させ（それぞれP＜0.0001およびP＜0.0001、10日目）（図5A〜B）、そして、M3814が、抗腫瘍有効性を発揮するのに抗PD−L1／TGFβ Trapまたは放射線処置と相乗効果をもたらすことを示唆した。放射線を抗PD−L1／TGFβ Trapと組み合わせることが、放射線または抗PD−L1／TGFβ Trap単独のいずれかに対して同様に高められた腫瘍増殖阻害をもたらした（それぞれP＜0.0001およびP＜0.0001、10日目）（図5A〜B）。三重併用療法により、腫瘍体積は、任意の二重併用療法に対してさらに減少した（すべてに対してP＜0.0001、10日目）（図5A〜B）。加えて、生存は、三重併用療法を用いて、その他の処置法に比べてより大きく延長された；生存の中央値は、放射線とM3814の二重併用での22.5日間（P＝0.0002）、抗PD−L1／TGFβ Trapと放射線の二重併用での18日間（P＜0.0001）および抗PD−L1／TGFβ TrapとM3814の二重併用での13日間（P＜0.0001）と比較して27.5日間であった（図5C）。
また、三重併用療法の抗腫瘍有効性を、抗PD−L1／TGFβ Trap（492μg；4、6、8日目）と放射線療法（8Gy、日目0〜3）を連続して投与したときの、4T1乳房腫瘍を担持したBalb／cマウスにおいて評価した。抗PD−L1／TGFβ Trapを放射線療法に続いて投薬したときの、同時投薬に関する結果と類似して、単独療法は、アイソタイプ対照に対して腫瘍体積を減少させ（それぞれP＜0.0001およびP＜0.0001、11日目）、そして、三重併用療法は、抗PD−L1／TGFβ Trapと放射線（P＝0.0040、11日目）、抗PD−L1／TGFβ TrapとM3814（P＜0.0001、11日目）、またはM3814と放射線（P＜0.0001、11日目）を用いた二重療法に対して腫瘍体積をさらに減少させた（図5D〜E）。また、生存は、三重併用療法を用いて、その他の処置法に比べてより大きく延長された；生存の中央値は、抗PD−L1／TGFβ Trapと放射線（19日間、P＝0.0005）、抗PD−L1／TGFβ TrapとM3814（15日間、P＜0.0001）、またはM3814と放射線（21.5日間、P＝0.0019）を用いた二重併用と比較して29日間であった（図5F）。総合すれば、これらの知見は、抗PD−L1／TGFβ Trap、M3814および放射線を用いた三重併用療法が、投薬スケジュールが同時であったか、または連続していたかにかかわらず、4T1モデルにおいて二重併用または単独療法に対して抗腫瘍活性を高めたことを実証する。
実施例3B：抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線療法およびM3814を用いた三重併用は、マウス神経膠芽腫（GBM）マウス腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を高めた
GL261神経膠芽腫（GBM）マウスモデルは、GBMのための免疫療法の前臨床試験に広く使用されきたが、中程度の免疫原性なので、宿主免疫認識を回避することが知られている。そのため、抗PD−L1／TGFβ Trapおよび／またはM3814処置を加えることで、GBMを患っている患者のための標準的処置法の一部である、放射線療法の効果を改善できるかどうか評価するためにGL261腫瘍モデルを使用した。抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線およびM3814を用いた三重併用療法は、放射線療法単独（P＝0.0248）に比べてより大きく生存が延長されたが、それに対して、抗PD−L1／TGFβ Trapと放射線（P＝0.1136）または抗PD−L1／TGFβ Trapと放射線（P＝0.1992）を用いた二重併用は、放射線単独に対して生存を有意に延長しなかった（図6）。
実施例3C：抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線療法およびM3814を用いた三重併用は、MC38結腸直腸癌腫モデルにおいて抗腫瘍活性を高めた
MC38結腸直腸癌腫モデルでは、二重処置法は部分的に腫瘍増殖を阻害した。しかしながら、抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線療法およびM3814を用いた三重併用療法は、抗PD−L1／TGFβ TrapとM3814（P＞0.0001、10日目）およびM3814と放射線療法（P＞0.0001、10日目）の二重併用に対して優れた腫瘍退縮をもたらした（図7A〜B）。実際には、三重併用療法を用いて処置したすべてのマウス（100％、10匹のマウスのうち10匹）は、実験の期間中に完全な腫瘍退縮があった。相対的に、完全な腫瘍退縮は、他の1つの処置群、抗PD−L1／TGFβ Trapと放射線の二重併用（56％、9匹のマウスのうち5匹）で観察されただけであり、その一方で、他の処置群は完全退縮ではなかった（0％、10匹のマウスのうち0匹）（図7B）。三重併用療法はまた、その他の処置法に比べてもより大きく生存を延長した。実験期間の過程（100日間）の終了時点で、三重併用群において90％のマウスが生存し続け、そしてそれは、放射線とM3814（27日間、P＜0.0001）、抗PD−L1／TGFβ Trapと放射線（77日間、P＝0.0406）および抗PD−L1／TGFβ TrapとM3814（17.5日間、P＜0.0001）を用いた二重併用の生存の中央値を超えた（図7C）。
実施例3D：抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線療法およびM3814を用いた三重併用は、MC38モデルにおいて遠達効果を誘発した
原発i.m. MC38腫瘍と遠位皮下（s.c.）MC38腫瘍を担持するC57BL／6マウスにおける抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線療法およびM3814を用いた三重併用療法の潜在的な遠達効果を試験するために、試験を実施した。限局性の分割放射線を原発腫瘍だけに適用した。4T1およびGL261−Luc2モデルと同様に、三重併用療法は、抗PD−L1／TGFβ Trapおよび放射線療法に対してさえ、原発腫瘍において腫瘍増殖を有意に低減した（P＝0.0006、20日目）（図8A）。三重併用療法はまた、遠達効果を誘発することもでき、抗PD−L1／TGFβ Trapと放射線療法の二重併用に対する二次腫瘍の増殖を有意に低減する（P＝0.0072、20日目）（図8B）。
実施例3E：抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線療法およびM3814を用いた三重併用は、4T1モデルにおいて遠達効果を誘発した
4T1モデルにおける抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線療法およびM3814を用いた三重併用療法の潜在的な遠達効果を試験するために、ルシフェラーゼを発現する4T1腫瘍細胞株（4T1−Luc2−1A4）をBALB／cマウスに同所的に注射し、そして、自然発生的な肺転移を評価した。限局照射を、Small Animal Radiation Research Platform（SARRP）を介して原発同所性腫瘍にのみ適用し、そして、インビボおよびエクスビボにおける肺転移を、IVIS Spectrumにより生物発光画像法（BLI）を用いて画像化した。処置開始後9、14および21日目インビボにおける画像化では、抗PD−L1／TGFβ Trapと放射線処置の二重併用療法と、抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線療法およびM3814を用いた三重併用療法の両方が、検出下限（LLoD）を下回って平均BLI（肺転移の測定値）を低減し、それに対して、他の処置群はそうでなかった（図9A）。23日目の時点で、三重併用療法は、アイソタイプ対照（P＝0.0006）、抗PD−L1／TGβF Trap（P＝0.0104）、放射線療法（P＝0.0070）および放射線処置＋M3814（P＝0.0207）に対してエクスビボにおける肺のBLIレベルを有意に低減したが、抗PD−L1／TGFβ Trap＋放射線の二重処置法（P＝0.1605）に対して有意ではなかった（図9B）。これらの結果は、抗PD−L1／TGFβ Trapと放射線療法が、4T1モデルにおける遠達効果を誘発するのに相乗効果があることを示唆する。
実施例3F：抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線療法およびM3814を用いた三重併用は、4T1モデルにおいてCD8+腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を増強した
4T1担癌BALB／cマウスの免疫組織化学（IHC）分析は、抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線療法およびM3814の組み合せが、処置開始10日後に腫瘍内へのCD8+細胞の流入をもたらすことを明らかにした（図10A）。IHC画像の定量化は、三重併用療法が、β抗PD−L1／TGFβ Trap＋放射線処置（P＝0.0045）、抗PD−L1／TGFβ Trap＋M3814（P＜0.0001）、および放射線＋M3814（P＜0.0001）処置に対してCD8+腫瘍浸潤リンパ球（TIL）のパーセンテージを有意に増強することを示した（図10B）。これらの結果は、3つの処置、抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線療法およびM3814、すべての組み合せが、最高のパーセンテージのCD8+TILを誘発するために必要であることを示唆する。
実施例3G：抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線療法およびM3814を用いた三重併用は、EMT、線維症およびVEGF経路徴候における遺伝子発現変化を誘発した
腫瘍内微小環境における抗PD−L1／TGFβ Trap、放射線療法およびM3814処置の効果を評価するために、4T1腫瘍組織を、EMT、線維症およびVEGF経路に関連するRNA配列決定（RNAseq）および遺伝子徴候によって分析した。抗PD−L1／TGFβ Trapは、アイソタイプ対照（P＜0.0001）に対してEMT徴候スコアを有意に低減したが、それに対して、放射線療法単独では有意な効果がなかった（図11A）。M3814単独療法もまたEMT徴候に対して効果がなかったが、抗PD−L1／TGFβ TrapとM3814の組み合せは、抗PD−L1／TGFβ Trap単独療法に対して徴候スコアを有意に減少させ（P＝0.0077）、この二重併用における潜在的な相乗効果を示唆した（図11A）。三重併用療法は、抗PD−L1／TGFβ TrapとM3814の組み合せまたは抗PD−L1／TGFβ TrapとRTの組み合せに対してEMT徴候を有意に減少させなかったが、それは放射線療法とM3814の組み合せに対してEMT徴候を減少させ（図11A）、そして、その効果が、抗PD−L1／TGFβ TrapとM3814との間の潜在的な相乗効果を伴った、抗PD−L1／TGFβ Trapによって主に推進されることを示唆した。
放射線療法は、有意ではないが、わずかに、4T1腫瘍において線維症徴候スコアを増強したが（P＝0.0550）、その一方で、M3814はそのスコアを有意に減少させ（P＝0.0002）、そして、抗PD−L1／TGFβ Trapは、線維症徴候に有意な減少はなかったが、その傾向があった（図11B）。抗PD−L1／TGFβ TrapとM3814を用いた組み合せは、抗PD−L1／TGFβ Trap単独療法に対して線維症徴候をさらに減少させたが（P＝0.0007）、三重併用における放射線療法の追加は、抗PD−L1／TGFβ TrapとM3814の二重処置法に対して線維症徴候を有意に増強した（P＜0.0001）。しかしながら、三重併用の徴候スコアは、アイソタイプ対照と有意に異なっておらず（図11B）、放射線療法がM3814と抗PD−L1／TGFβ Trap併用療法を用いて見られた線維症関連遺伝子の発現の減少を否定することを示唆した。
最後に、VEGF経路徴候スコアは、単独療法の処理のいずれによっても影響を受けなかった（図11C）。しかしながら、抗PD−L1／TGFβ TrapとM3814の二重併用は、アイソタイプ対照（P＜0.0001）、抗PD−L1／TGFβ Trap単独療法（P＝0.0037）、およびM3814単独療法（P＝0.0004）に対してこの徴候を有意に低減した。三重併用療法は、抗PD−L1／TGFβ Trapと放射線の組み合せに対してVEGF経路徴候に影響しなかったが、M3814と放射線の組み合せ（P＝0.0287）および抗PD−L1／TGFβ TrapとM3814の組み合せ（P＝0.0217）に対してスコアを低減した（図11C）。これらの結果は、三重併用を用いて見られたVEGF経路遺伝子発現の減少が、抗PD−L1／TGFβ TrapとM3814との間の潜在的な相乗効果によって主に推進されることを示唆する。
実施例3A〜Gに関する材料と方法：
細胞株
4T1マウス乳癌細胞をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ATCC）から入手した。4T1−Luc2−1A4ルシフェラーゼ細胞をCaliper／Xenogenから入手した。GL261−Luc2マウス神経膠腫細胞株はPE（Xenogen）（Caliper）由来であった。MC38マウス大腸癌細胞株をスクリプス研究所から贈与された。
4T1細胞を、10％の熱不活性化ウシ胎仔血清（FBS）（Life Technologies）を補ったRPMI1640培地中で培養し、および4T1−Luc2−1A4細胞もまた、RPMI1640培地中で培養し、そして、無血清培地および50％のマトリゲル中に移植した。GL261−Luc2細胞を、10％のFBSおよび1×ペニシリン／ストレプトマイシン／L−グルタミンを含有するダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）中で培養した。MC38細胞を、10％のFBS（Life Technologies）含有DMEM中で培養した。すべての細胞を、無菌状態下で培養し、そして、5％のCO2を用いて37℃にてインキュベートした。細胞を、インビボ移植前にパッサージし、そして、TrypLE Express（Gibco）または0.25％のトリプシンを用いて、接着細胞を採収した。
マウス
BALB／c、C57BL／6およびアルビノC57BL／6マウスをそれぞれ、Charles River研究所、Jackson研究所、またはEnvigoから入手した。4T1−Luc2−1A4細胞を用いた遠達実験において、すべての試験をMi Bioresearchによって実施し、そして、BALB／cマウスをEnvigoから入手した。実験に使用したすべてのマウスが6〜12週齢の雌であった。すべてのマウスを、無病原菌施設内で食品と水を自由摂取させて飼育した。
マウス腫瘍モデル
4T1腫瘍モデル
有効性および生存試験のために、4T1細胞、0.5×105個を、−6日目にBALB／cマウスの大腿に筋肉内（i.m.）接種した。処置を、0日目の6日後に開始し、そして、腫瘍体積が〜2000mm3に達したときに、マウスを屠殺した。
遠達実験のために、0.5×106個の4T1−Luc2−1A4細胞を、−9日目にBALB／cマウスの乳房の脂肪褥内に同所的に接種した。処置を、0日目の9日後に開始し、そして、エクスビボにおける肺の画像化のために、23日目にマウスを屠殺した。
IHC試験のために、4T1細胞、0.5×105個を、−7日目にBALB／cマウスの大腿に筋肉内（i.m.）接種した。処置を、0日目の7日後に開始し、10日目にマウスを屠殺した。
RNAseq試験のために、4T1細胞、0.5×105個を、−6日目にBALB／cマウスの大腿に筋肉内（i.m.）接種した。処置を、0日目の6日後に開始し、6日目にマウスを屠殺した。
GL261腫瘍モデル
有効性試験のために、GL261−Luc2細胞、10μl中に1×106個を、アルビノC57BL／6雌において−7日目に脳内注射によって同所的に移植した。すべての外科的手順を、すべての法律、規則および国立保健研究所（NIH）のガイドラインに従い、かつ、MI BioresearchのAnimal Care and Use Committee（IACUC）の承認を得て実施した。簡単に言えば、マウスには、外科手術の30分前に5mg／kgのカルプロフェンをs.c.に投与し、そして、外科的移植中には空気中に2％のイソフルランを用いて麻酔した。腫瘍細胞を、座標、前項：脳内の1mmの前部、2mmの右側部および2mmの背側、を用いた定位デバイスを使用して注射した。カルプロフェンの第二の用量を、外科手術の24時間後に投与した。処置を0日目に開始し、そして、生存分析のために、瀕死状態に達したときに、マウスを屠殺した。
MC38腫瘍モデル
有効性および生存研究のために、MC38細胞、0.25×106個を、−7日目にBALB／cマウスの大腿にi.m.接種した。処置を、0日目の7日後に開始し、腫瘍体積が〜2000mm3に達したときに、マウスを屠殺した。MC38での遠達効果試験のために、−7日目に、0.25×106個のMC38細胞を右大腿にi.m.接種し、左脇腹における1×106個のMC38細胞の第二の遠位s.c.接種を伴った。処置を、0日目の7日後に開始した。
処置
すべての試験に関して、マウスは、処置開始日（0日目）に処置群へと無作為化した。
抗PD−L1／TGFβ Trapとアイソタイプ対照
抗PD−L1／TGFβ Trapは、ヒトTGF−β受容体IIの細胞外ドメインに融合させたヒトPD−L1に対する完全なヒト免疫グロブリン1（IgG1）モノクローナル抗体である。アイソタイプ対照は抗PD−L1の変異バージョンであり、そしてそれは、PD−L1結合を完全に欠いている。担癌マウスにおいて、抗PD−L1／TGFβ Trap（164、492μg）またはアイソタイプ対照（133、400μg）を、0.2mLのPBS中の静脈内注射（i.v.）を用いて投与した。各実験のための正確な用量と処置スケジュールを図面の凡例で列挙した。担癌マウスを、1〜4日間にわたり2日間の間隔をおいた1〜3つの用量で処置した。
M3814とビヒクル対照
M3814は選択的DNA−PK阻害剤であり、そして、ビヒクルは、300mMのクエン酸ナトリウム（Na）バッファー、pH2.5中の0.25％のMethocel（登録商標）K4M Premium＋0.25％のTween（登録商標）20である。担癌マウスにおいて、M3814（50、150mg／kg）またはビヒクル対照（0.2mL）を、経口強制飼養（p.o.）によって投与した。各実験のための正確な用量と処置スケジュールを図面の凡例で列挙した。担癌マウスを、14日間にわたり1日あたり1つの用量を用いて処置した。
放射線
抗PD−L1／TGFβ Trapおよび／またはM3814と放射線との併用を評価するために、マウスを以下の処置群に無作為化した：アイソタイプ対照（133、400μg）＋ビヒクル対照（0.2mL）、放射線（3.6、7.5、8、10Gy／日）、抗PD−L1／TGFβ Trap（164、492μg）、M3814（50、150mg／kg）、抗PD−L1／TGFβ Trap＋M3814、抗PD−L1／TGFβ Trap＋放射線、M3814＋放射線、または抗PD−L1／TGFβ Trap＋M3814＋放射線。すべての非抗PD−L1／TGFβ Trap群がアイソタイプ対照を与えられ、そして、すべての非M3814群がビヒクル対照を与えられた。i.m.腫瘍に放射線処置を送達するために、鉛遮蔽を備えた照準器デバイスを使用して、マウスの担癌大腿に限局的に送達した。この領域を、セシウム137γ照射装置（GammaCell（登録商標）40 Exactor, MDS Nordion, Ottawa, ON, Canada）に対する時限的曝露によって照射した。放射線処置を、4日間にわたり1日1回与えた。4T1遠達試験のために、同所性乳腺脂肪褥腫瘍へと放射線を送達するために、焦点ビーム放射線処置を、Xstrahl Life Sciences Small Animal Radiation Research Platform（SAARP）によって適用した。このシステムは、ヒト患者で適用されたものを真似る高度に標的化された照射を可能にする。SAARP照射を、CT誘導した標的化を使用して送達する。放射線処置を0日目に1回与えた。
GL261試験のために、放射線処置をXstrahl Life Sciences Small Animal Radiation Research Platformによって適用した。処置（220kV、13.0mA）を、10mmの照準器を使用して適用し、そして、2本の等加重ビームにより7.5Gyの全線量まで送達した。放射線処置を0日目に1回与えた。
腫瘍増殖と生存
4T1およびMC38モデルの腫瘍サイズを、1週間毎に2回、デジタルカリパスを用いて計測し、そして、WinWedgeソフトウェアを使用して自動的に記録した。腫瘍体積を以下の式を用いて算出した：腫瘍体積（mm3）＝腫瘍の長さ×幅×高さ×0.5236。異なる処置群間の生存率（パーセンテージ）を比較するために、カプラン−マイヤー生存曲線を作り出した；マウスの腫瘍体積が≒2,000mm3を超えたとき、マウスを屠殺した。GL261腫瘍モデルに関して、健康状態について観察し、そして、瀕死状態に達したときに、マウスを屠殺した。
インビボおよびエクスビボにおける生物発光画像法（BLI）
処置開始後9、14および21日目にインビボにおけるBLI画像を取得するために、D−ルシフェリン（Promega）を15mg／mlにて調製し、そして、各マウスには、画像化の10分（minutest）前に、かつ、1〜2％のイソフルランガス麻酔下で、150mg／kgをi.p.に注射した。BLIをIVIS Spectrum（PerkinElmer, MA）を使用して実施した。胸部領域の転移シグナルを定量化できるように、画像化前に、原発腫瘍をシールドした。CCDチップの大きいビニングを使用して、露出時間を調整して（10秒〜2分）、1画像あたり少なくとも数百カウントを得て、CCDチップの飽和を回避する。Living Image 4.3.1（PerkinElmer, MA）ソフトウェアを使用して画像を分析した。
23日目にすべての動物に対してエクスビボにおけるBLIを実施した。マウスを安楽死させる10分前に、マウスにD−ルシフェリン（150mg／kg）を注射した。次に、肺を採取し、計量し、そして、24ウェルブラックプレートの個々のウェル内のD−ルシフェリン（生理的食塩水中に300μg／ml）中に入れた。次に、すべての採取組織を、大きな（高感度）バニングを使用して2〜3分間かけて画像化した。必要に応じて、より弱いシグナルを有する組織を潜在的に検出するためにプレートを再画像化するために、非常に明るいシグナルを放つ組織を取り除くか、またはシールドした。
抗CD8免疫組織化学と定量化
SuperFrost（登録商標）Plusスライド上に封入した4T1 FFPE腫瘍切片（5μm）を、確立されたプロトコールを使用してLeica Bond autostainerで染色した。簡単に言えば、スライドを、ベイキングし、脱ロウし、再水和し、そして、100℃にてER2を用いて20分間、抗原回復させた。10％の正常ヤギ血清を用いたブロッキング後に、その切片を、一次mCD8a抗体（クローン4SM15、eBioscience、2.5μg／mL）と一緒に60分間インキュベートした。検出を、HRP（GBI、D35−18）に結合させた抗ラット二次抗体を用いて実施し、そして、DAB基質を使用して可視化した。
CD8a染色を、Definiens Tissue Studioソフトウェアを使用して定量化した。ROIsを生存組織の領域内で選択し；切片縁部と壊死領域を除外した。ヘマトキシリンで染色された核をカウントすることによって、総細胞数を決定した。陽性シグナルを、バックグラウンドを上回るDAB色素体に閾値を設定することによって検出した。細胞質／膜領域の陽性染色を有する細胞をカウントして、CD8a+細胞の総数を得、そして、総細胞数で割って、CD8a+細胞の割合（パーセンテージ）を得た。
RNA−seq分析
RNAseqを、1278個の全遺伝子から成るQiagen targeted RNAseqパネルを用いて実施した。EMTおよび線維症遺伝子徴候はQiagen遺伝子リストに基づき、およびVEGF経路徴候はBroad’s Canonical PathwaysにおけるBiocarta VEGF経路に基づいた。これらの遺伝子セットに関して、徴候スコアを、それぞれの遺伝子徴候における全遺伝子の中の平均log2（倍率変化）と定義する。これらを、全遺伝子およびサンプルに0.5TPMの疑似カウントを追加し、log2（TPM）を決定し、次に、各遺伝子に関するlog2−TPMから、すべてのサンプルにわたる各遺伝子に関するlog2−TPMの中央値を減じた。遺伝子セットの徴候スコアをボックスプロットとして示す。
統計的分析
統計的分析を、GraphPad Prism Software、バージョン7.0を使用して実施した。有効性試験において、腫瘍体積データを、記号によって平均±SEMとして、または線によって個々のマウスとしてグラフ化して表した。処置群間の腫瘍体積の差を評価するために、二元配置分散分析（ANOVA）を実施し、続いて、テューキーの多重比較検定を実施した。カプラン−マイヤープロットを作成して、処置群による生存を示し、そして、有意性をログ−ランク（マンテル−コックス）検定によって評価した。エクスビボにおける肺の画像分析に関して、マンホイットニー検定を使用して、処置群間の生物発光（光子／秒）を比較した。IHC画像におけるCD8a+細胞のパーセンテージの定量化において、一元配置ANOVAを実施し、続いて、ダンネットの事後検定を実施して、三重併用療法群と処置群を比較した。処置群にわたる徴候スコアを比較するために、一元配置ANOVAを実施して、続いて、シダックの多重比較事後検定を実施した。
以下の実施形態が好まれる：
1. PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、およびDNA−PK阻害剤を前記対象に投与するステップを含む、それを必要としている対象における癌を治療するための方法。
2. 放射線療法をさらに含む、項目1に記載の方法。
3. 前記PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されている、項目1または2に記載の方法。
4. 前記PD−1軸結合拮抗薬が、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
5. 前記PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されており、かつ、その融合分子が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目4に記載の方法。
6. 前記PD−1軸結合拮抗薬が抗PD−L1抗体であり、そして、配列番号7または8のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
7. 前記PD−1軸結合拮抗薬がアベルマブである、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
8. 前記DNA−PK阻害剤が、（S）−［2−クロロ−4−フルオロ−5−（7−モルホリン−4−イル−キナゾリン−4−イル）−フェニル］−（6−メトキシピリダジン−3−イル）−メタノールまたは薬学的に許容されるその塩である、項目1〜7のいずれか1項に記載の方法。
9. 前記DNA−PK阻害剤が（S）−［2−クロロ−4−フルオロ−5−（7−モルホリン−4−イル−キナゾリン−4−イル）−フェニル］−（6−メトキシピリダジン−3−イル）メタノールまたは薬学的に許容されるその塩であり、ここで、前記PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されており、かつ、ここで、その融合分子が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
10. 前記対象がヒトである、項目1〜9のいずれか1項に記載の方法。
11. 前記癌が、肺、頭頸部、結腸、神経内分泌系、間葉、乳房、卵巣、膵臓の癌、およびその組織学的サブタイプから選択される、項目1〜10のいずれか1項に記載の方法。
12. 前記癌が、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、頭頸部の扁平上皮癌（SCCHN）、結腸直腸癌（CRC）、原発神経内分泌腫瘍および肉腫から選択される、項目1〜11のいずれか1項に記載の方法。
13. 前記PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤が、前記癌の第一選択治療で投与される、項目1〜12のいずれか1項に記載の方法。
14. 前記癌が、SCLC進展病変（ED）、NSCLC、およびSCCHNの群から選択される、項目1〜13のいずれか1項に記載の方法。
15. 前記対象が、以前の癌療法を少なくとも1ラウンド受けている、項目1〜14のいずれか1項に記載の方法。
16. 前記癌が、これまでの療法に対して抵抗性であった、または抵抗性となった、項目15に記載の方法。
17. 前記PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤が、前記癌の第二選択またはそれ以上の治療で投与される、項目1〜12のいずれか1項に記載の方法。
18. 前記癌が、既治療の再発性転移性NSCLC、切除不能局所進行NSCLC、既治療SCLC ED、全身治療に適さないSCLC、既治療の再発性または転移性SCCHN、再照射に適格性を有する再発性SCCHN、および既治療の低頻度マイクロサテライト不安定性（MSI−L）またはマイクロサテライト安定性（MSS）転移性結腸直腸癌（mCRC）の群から選択される、項目17に記載の方法。
19. 前記PD−1軸結合拮抗薬が抗PD−L1抗体であり、ここで、前記抗PD−L1抗体が、50〜80分にわたり静脈内注入により投与される、項目1〜18のいずれか1項に記載の方法。
20. 前記PD−1軸結合拮抗薬がPD−L1抗体であり、ここで、前記抗PD−L1抗体が、2週間毎に1回（Q2W）、体重1kg当たり約10mgまたは約800mgの用量で投与される、項目1〜19のいずれか1項に記載の方法。
21. 前記TGFβ阻害剤が、静脈内注入によって投与される、項目1〜20のいずれか1項に記載の方法。
22. 前記DNA−PK阻害剤が、経口的に投与される、項目1〜21のいずれか1項に記載の方法。
23. 前記DNA−PK阻害剤が、1日1回（QD）または1日2回（BID）、約1〜約800mgの用量で投与される、項目1〜22のいずれか1項に記載の方法。
24. 前記DNA−PK阻害剤が、1日2回（BID）、約400mgの用量で投与される、項目23に記載の方法。
25. 化学療法（CT）、放射線療法（RT）、または化学療法および放射線療法（CRT）を前記対象に施行するステップをさらに含む、項目1〜24のいずれか1項に記載の方法。
26. 前記化学療法が、エトポシド、ドキソルビシン、トポテカン、イリノテカン、フルオロウラシル、プラチン、アントラサイクリン、およびその組み合わせの群から選択される1もしくは複数のものである、項目25に記載の方法。
27. 前記化学療法がエトポシドである、項目26に記載の方法。
28. 前記エトポシドが、静脈内注入によって約1時間にわたり投与される、項目27に記載の方法。
29. 前記エトポシドが、3週間毎に1〜3日目（D1〜3 Q3W）に、約100mg／m2の量で投与される、項目27または28に記載の方法。
30. 前記化学療法がトポテカンである、項目26に記載の方法。
31. 前記トポテカンが、3週間毎に1〜5日目（D1〜5 Q3W）に投与される、項目30に記載の方法。
32. 前記化学療法がシスプラチンである、項目26に記載の方法。
33. 前記シスプラチンが、静脈内注入によって約1時間にわたり投与される、項目32に記載の方法。
34. 前記シスプラチンが、3週間毎に1回（Q3W）、約75mg／m2の量で投与される、項目32または33に記載の方法。
35. 前記化学療法がエトポシドとシスプラチンであり、かつ、その両方が、いずれかの順序で連続して、または実質的に同時に投与される、項目26に記載の方法。
36. 前記化学療法がアントラサイクリンであり、かつ、前記アントラサイクリンが、最大生涯蓄積用量に到達するまで投与される、項目26に記載の方法。
37. 放射線療法をさらに含み、ここで、前記放射線療法が、20〜35分割当たり約35〜70Gyを含む、項目25に記載の方法。
38. 前記放射線療法が、電子、光子、プロトン、α放射体、その他のイオン、放射性核種、ホウ素捕捉中性子、およびその組み合わせにより与えられる治療から選択される、項目25または37に記載の方法。
39. 導入相を含み、任意選択で前記導入相終了後に維持相が後続する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
40. 前記PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤が、前記導入相もしくは維持相において同時に、任意選択でその他の相において非同時に投与される、または前記PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤が、前記導入相および維持相において非同時に投与される、項目39に記載の方法。
41. 同時投与が、前記PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を連続してどちらかの順序で、または実質的に同時に投与することを含む、項目40に記載の方法。
42. 前記導入相が、前記DNA−PK阻害剤を単独で、またはPD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、化学療法、および放射線療法の群から選択される1つまたは複数の療法と同時に投与することを含む、項目39〜41のいずれか1項に記載の方法。
43. 前記維持相が、前記PD−1軸結合拮抗薬を単独で、もしくは前記DNA−PK阻害剤もしくはTGFβ阻害剤と同時に投与すること、またはそれらのいずれも投与しないことを含む、項目39〜42のいずれか1項に記載の方法。
44. 前記導入相が、前記PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤の同時投与を含む、項目39〜43のいずれか1項に記載の方法。
45. 前記導入相が、前記DNA−PK阻害剤の投与を含み、前記維持相が、前記導入相終了後の前記PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤の投与を含む、項目39〜43のいずれか1項に記載の方法。
46. 前記導入相が、任意選択でシスプラチンを伴う、前記DNA−PK阻害剤とエトポシドとの同時投与を含み、前記維持相が、前記導入相終了後に、任意選択で前記DNA−PK阻害剤を伴う、前記PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤の投与を含み、前記癌が、SCLC EDである、項目39に記載の方法。
47. 前記導入相が、前記DNA−PK阻害剤、エトポシド、およびシスプラチンの組み合せを含む、項目39〜46のいずれか1項に記載の方法。
48. 前記導入相が、任意選択で前記シスプラチンを伴う、前記PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、前記DNA−PK阻害剤、およびエトポシドの同時投与を含み、任意選択で、前記導入相終了後の前記維持相をさらに含み、前記維持相が、前記PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤の投与を含み、前記癌が、SCLC EDである、項目39〜47のいずれか1項に記載の方法。
49. 前記導入相が、前記PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、前記DNA−PK阻害剤、エトポシド、およびシスプラチンの組み合せの投与を含む、項目39〜48のいずれか1項に記載の方法。
50. 前記化学療法がエトポシドであり、かつ、癌がSCLC EDであり、ここで、エトポシドが、任意選択でシスプラチンと一緒に、最大6サイクルまたはSCLC EDが進行するまで投与される、項目26に記載の方法。
51. 前記導入相が、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、DNA−PK阻害剤、イリノテカン、およびフルオロウラシルの同時投与を含み、前記癌が、mCRC MSI−Lである、項目39〜45のいずれか1項に記載の方法。
52. 前記導入相が、前記PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、DNA−PK阻害剤と、放射線療法または化学放射線療法との同時施行を含み、ここで、前記維持相が、前記導入相終了後の前記PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤の投与を含み、前記癌が、NSCLCまたはSCCHNである、項目39〜45のいずれか1項に記載の方法。
53. 前記導入相が、前記PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、前記DNA−PK阻害剤、および放射線療法の同時施行を含み、前記癌が、NSCLCまたはSCCHNである、項目39〜45のいずれか1項に記載の方法。
54. 前記癌が、対象から採取されたサンプルにおけるPD−L1発現に基づいて選択される、項目1〜53のいずれか1項に記載の方法。
55. PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、DNA−PK阻害剤、および少なくとも薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントを含む医薬組成物。
56. 前記PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されている、項目55に記載の医薬組成物。
57. 前記PD−1軸結合拮抗薬が、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む、項目55または56に記載の医薬組成物。
58. 前記PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されており、かつ、その融合分子が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目57に記載の医薬組成物。
59. 前記PD−1軸結合拮抗薬が抗PD−L1抗体であり、そして、配列番号7または8のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目55〜57のいずれか1項に記載の医薬組成物。
60. 前記PD−1軸結合拮抗薬がアベルマブである、項目55〜57のいずれか1項に記載の医薬組成物。
61. 前記DNA−PK阻害剤が、（S）−［2−クロロ−4−フルオロ−5−（7−モルホリン−4−イル−キナゾリン−4−イル）−フェニル］−（6−メトキシピリダジン−3−イル）−メタノールまたは薬学的に許容されるその塩である、項目55〜60のいずれか1項に記載の医薬組成物。
62. 前記DNA−PK阻害剤が（S）−［2−クロロ−4−フルオロ−5−（7−モルホリン−4−イル−キナゾリン−4−イル）−フェニル］−（6−メトキシピリダジン−3−イル）メタノールまたは薬学的に許容されるその塩であり、ここで、前記PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されており、かつ、ここで、その融合分子が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目55〜61のいずれか1項に記載の医薬組成物。
63. 治療法における使用のための、好ましくは、癌の治療における使用のための、項目55〜62のいずれか1項に記載の医薬組成物。
64. 前記組成物が癌を治療するために使用され、かつ、前記癌が、対象から採取されたサンプルにおけるPD−L1発現に基づいて選択される、項目63に記載の使用のための医薬組成物。
65. 治療法における使用のための、好ましくは、癌の治療における使用のための、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を含む組み合せ。
66. PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されている、項目65に記載の使用のための組み合せ。
67. 前記PD−1軸結合拮抗薬が、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む、項目65または66に記載の使用のための組み合せ。
68. 前記PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されており、かつ、その融合分子が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目65〜67のいずれか1項に記載の使用のための組み合せ。
69. 前記組み合せが癌を治療するために使用され、かつ、前記癌が、治療されることになる対象から採取されたサンプルにおけるPD−L1発現に基づいて選択される、項目65〜68のいずれか1項に記載の使用のための組み合せ。
70. PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を含む組み合せ。
71. 前記PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されている、項目70に記載の組み合せ。
72. 前記PD−1軸結合拮抗薬が、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む、項目70または71に記載の組み合せ。
73. 前記PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されており、かつ、その融合分子が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目70〜72のいずれか1項に記載の組み合せ。
74. 好ましくは、癌の治療のための、薬剤の製造のための、組み合せの使用であって、その組み合せがPD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を含む、使用。
75. 前記PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されている、項目74に記載の使用。
76. 前記PD−1軸結合拮抗薬が、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む、項目74または75に記載の使用。
77. 前記PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されており、かつ、その融合分子が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目74〜76のいずれか1項に記載の使用。
78. 前記組み合せが、癌の治療のための薬剤の製造のために使用され、かつ、前記癌が、対象から採取されたサンプルにおけるPD−L1発現に基づいて選択される、項目74〜77のいずれか1項に記載の使用。
79. PD−1軸結合拮抗薬と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤と組み合わせたPD−1軸結合拮抗薬の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキット。
80. DNA−PK阻害剤と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤と組み合わせたDNA−PK阻害剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキット。
81. TGFβ阻害剤と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤と組み合わせたTGFβ阻害剤の使用に関する指示を含む添付文書を含むキット。
82. PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、DNA−PK阻害剤と組み合わせたPD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキット。
83. 前記PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されている、項目82に記載のキット。
84. PD−1軸結合拮抗薬およびDNA−PK阻害剤と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、TGFβ阻害剤と組み合わせたPD−1軸結合拮抗薬とDNA−PK阻害剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキット。
85. TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、PD−1軸結合拮抗薬と組み合わせたTGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキット。
86. PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキット。
87. 前記指示には、免疫組織化学的アッセイによってPD−L1発現に関して検査で陽性を示す、癌を患っている対象を治療する際に薬剤が使用されることを意図することが明確に示されている、項目79〜86のいずれか1項に記載のキット。
88. 癌、好ましくは、対象から採取されたサンプル中のPD−L1発現に基づいて選択された癌、を患っている対象を治療するための組み合せの使用を、ターゲット層に対して、奨励するステップを含む、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を宣伝するための方法。
89. 前記PD−L1発現が、1もしくは複数の一次抗PD−L1抗体を使用した免疫組織化学法によって測定される、項目88に記載の方法。
90. 前記PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤が、抗PD−L1／TGFβ Trap分子として融合され；かつ、前記抗PD−L1／TGFβ Trap分子が、IVに1200mgの用量にて2週間毎に1回、IVに1800mgの用量にて3週間毎に1回またはIVに2400mgの用量にて3週間毎に1回投与される、項目1〜18のいずれか1項に記載の方法。

Claims (16)

  1. 治療法における使用のためのPD−1軸結合拮抗薬（PD-1 axis binding antagonist）、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤。
  2. それを必要としている対象における癌を治療における使用のためのPD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤であって、該PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、およびDNA−PK阻害剤を該対象に投与することを含む、PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、およびDNA−PK阻害剤。
  3. 前記治療が、化学療法、放射線療法または化学放射線療法のうちのいずれか1つをさらに含む、請求項1または2に記載の使用のための化合物。
  4. 前記治療が、放射線療法をさらに含む、請求項3に記載の使用のための化合物。
  5. 前記PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
  6. 前記PD−1軸結合拮抗薬が、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む重鎖、ならびに配列番号4、5、および6のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域を含む軽鎖を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
  7. 前記TGFβ阻害剤が、ヒトTGFβRIIを含むポリペプチド、またはTGFβに結合することができるフラグメントである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
  8. 前記PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されており、かつ、その融合分子が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
  9. 前記化合物が癌を治療するために使用され、かつ、前記癌が、治療されることになる対象から採取されたサンプルにおけるPD−L1発現に基づいて選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
  10. 前記DNA−PK阻害剤が、（S）−［2−クロロ−4−フルオロ−5−（7−モルホリン−4−イル−キナゾリン−4−イル）−フェニル］−（6−メトキシピリダジン−3−イル）−メタノールまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
  11. 前記DNA−PK阻害剤が（S）−［2−クロロ−4−フルオロ−5−（7−モルホリン−4−イル−キナゾリン−4−イル）−フェニル］−（6−メトキシピリダジン−3−イル）メタノールまたは薬学的に許容されるその塩であり、
    ここで、該PD−1軸結合拮抗薬とTGFβ阻害剤が融合されており、かつ、
    ここで、その融合分子が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、
    請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
  12. 前記癌が、肺、頭頸部、結腸、神経内分泌系、間葉、乳房、卵巣、膵臓の癌、およびその組織学的サブタイプから選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
  13. PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤、DNA−PK阻害剤、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントを含む医薬組成物。
  14. PD−1軸結合拮抗薬、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤を含むキット。
  15. PD−1軸結合拮抗薬と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、TGFβ阻害剤およびDNA−PK阻害剤と組み合わせたPD−1軸結合拮抗薬の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキット。
  16. PD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤と、対象における癌の治療またはその進行の遅延のための、DNA−PK阻害剤と組み合わせたPD−1軸結合拮抗薬およびTGFβ阻害剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含むキット。
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