JP2020522486A - 活性化可能抗pdl1抗体、およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年6月1日付で出願された米国特許仮出願第62/513,937号、2017年7月20日付で出願された米国特許仮出願第62/534,950号、2017年9月7日付で出願された米国特許仮出願第62/555,598号、および2018年4月13日付で出願された米国特許仮出願第62/657,567号の恩典を主張するものであり、それらの各々の内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本発明は全体として、がんの処置のために抗PDL1活性化可能抗体を投与するための特定の投薬計画に関する。
抗体に基づく療法は、いくつかの疾患については有効な処置だと判明しているが、場合によっては、広範な標的発現による毒性があるために、その治療有効性が制約されている。さらに、抗体に基づく治療法は、投与後、循環から急速に排出されるなど他の制約を示してきた。
本開示は、活性化可能抗PDL1抗体を投与することによりがんを処置する方法を提供する。具体的には、本発明は、活性化可能抗体の初めてのヒトでの安全性および有効性の研究の結果に基づいている。単剤療法としてのまたはイピリムマブとの組み合わせでのPL07-2001-C5H9v2の安全性および有効性を評価するために、用量漸増試験を実施した。PL07-2001-C5H9v2はプロテアーゼ活性化抗PDL1抗体である。PL07-2001-C5H9v2は、腫瘍関連プロテアーゼにより活性化され、循環血中で不活性であることが示されている。
本開示の組成物および方法において用いられる活性化可能抗体は、PCT公開公報第WO 2016/149201号に開示されている方法を用いて作製され特徴付けられたものであり、この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(MM)-(CM)-(AB)
(AB)-(CM)-(MM)
式中、MMはマスキング部分であり、CMは切断可能部分であり、かつABは抗体である。加えて、上記の式は、活性化可能抗体要素のN末端またはC末端に位置付けられうる追加的なアミノ酸配列を提供する。
(MM)-L1-(CM)-(AB)
(MM)-(CM)-L2-(AB)
(MM)-L1-(CM)-L2-(AB)
式中、MM、CM、およびABは上記で定義された通りであり; L1およびL2は、各々独立して、かつ任意で存在するかまたは欠如してよく、少なくとも1つの可動性アミノ酸(例えば、Gly)を含む、同じかまたは異なるフレキシブルリンカーである。加えて、上記の式は、活性化可能抗体要素のN末端またはC末端に位置付けられうる追加的なアミノ酸配列を提供する。例には、標的部分(例えば、標的組織中に存在する細胞の受容体に対するリガンド)および血清半減期延長部分(例えば、免疫グロブリン(例えば、IgG)または血清アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン(HAS))などの血清タンパク質に結合するポリペプチド)が含まれるが、それらに限定されることはない。
である。MMは、例えば
である。
である。MMは、例えば
である。
本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体の構築において有用な例示的な抗PDL1抗体としては、抗体C5H9 v2、C5H9、C5B10、C5E10、およびG12H9が挙げられる。C5H9 v2、C5H9、C5B10、C5E10、およびG12H9のVHおよびVL CDRを以下に示し、表1中の単横列に示す。
本明細書において提供される活性化可能抗PDL1抗体は、マスキング部分(MM)を含む。いくつかの態様において、マスキング部分は、抗PDL1抗体にカップリングされるかまたは別の方法で付加されるアミノ酸配列(すなわち、ペプチド)であり、PDL1 に特異的に結合する抗PDL1抗体の能力をマスキング部分が低減させるように、活性化可能抗PDL1抗体構築体内に位置付けられる。適当なマスキング部分は、種々の公知の技法のいずれかを用いて特定される。例えば、ペプチドマスキング部分は、DaughertyらによるPCT公開公報第WO 2009/025846号に記述されている方法を用いて特定され、それらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書において提供される活性化可能抗PDL1抗体は、切断可能部分(CM)を含む。いくつかの態様において、切断可能部分は、プロテアーゼ、通常は細胞外プロテアーゼに対する基質であるアミノ酸配列を含む。適当な基質は、種々の公知の技法のいずれかを用いて特定される。例えば、ペプチド基質は、Daughertyらによる米国特許第7,666,817号; Staglianoらによる米国特許第8,563,269号; およびLa PorteらによるPCT公開公報第WO 2014/026136号に記述されている方法を用いて特定され、それらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。(Boulware et al. 「Evolutionary optimization of peptide substrates for proteases that exhibit rapid hydrolysis kinetics.」 Biotechnol Bioeng. 106.3 (2010): 339-46も参照されたい。)
本明細書において記述される組成物で用いるのに適したリンカーは一般に、修飾されたABまたは活性化可能抗体の可動性を提供して、標的に対するABの結合の阻害を促進するものである。そのようなリンカーは、一般に、フレキシブルリンカーといわれる。適当なリンカーは、容易に選択することができ、さまざまな長さ、例えば、4アミノ酸〜10アミノ酸、5アミノ酸〜9アミノ酸、6アミノ酸〜8アミノ酸、または7アミノ酸〜8アミノ酸を含む、1アミノ酸(例えば、Gly)〜20アミノ酸、2アミノ酸〜15アミノ酸、3アミノ酸〜12アミノ酸の適しているいずれかであることができ、長さが1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20アミノ酸でありうる。
など、グリシングリシン-アラニンポリマー、アラニン-セリンポリマー、ならびに当技術分野において公知である他のフレキシブルリンカーが挙げられる。グリシンポリマーおよびグリシン-セリンポリマーは、相対的に構造化されておらず、そのため、構成要素間の中性のつなぎとして働くことができる。グリシンは、互角のアラニンよりも有意に大きいphi-psi空間にアクセスし、より長い側鎖を有する残基よりもずっと制限されない(Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)を参照のこと)。当業者は、リンカーが、フレキシブルリンカー、およびより可動性が低い構造を付与して望ましい活性化可能抗体構造を提供する1つまたは複数の部分を含むことができるように、活性化可能抗体の設計が、全てまたは部分的に可動性であるリンカーを含みうることを認識しているであろう。
である。
本発明は、本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することにより、対象においてPDL1媒介疾患を予防する、PDL1媒介疾患の進行を遅らせる、PDL1媒介疾患を処置する、PDL1媒介疾患の症状を緩和する、またはそれ以外の方法でPDL1媒介疾患を改善する方法を提供する。本発明は、活性化可能抗PDL1抗体の治療的有効量を投与することにより、対象においてPDL1媒介疾患の進行を遅らせる、PDL1媒介疾患を処置する、PDL1媒介疾患の症状を緩和する、またはそれ以外の方法でPDL1媒介疾患を改善するうえでの本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体の使用を提供する。治療的有効量は、投与量および投与と題されたセクションのなかで以下に記述されている。
活性化可能抗PDL1抗体を含む、本明細書において提供されるがん療法は、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で投与される。典型的には、活性剤は、処置される患者の望ましくない副作用をもたらさない量、または観察される副作用を最小化もしくは低減する量で投与される。
本明細書において提供される組成物および方法は、活性化可能抗PDL1抗体の活性(例えば、マスキング活性、活性化活性、または結合活性)を損なうことなく、AB中の1つまたは複数のシステイン残基に対する1つまたは複数の作用物質の付加を可能にする。いくつかの態様において、本明細書において提供される組成物および方法は、MM内の1つまたは複数のジスルフィド結合を低減させるかまたはさもなくば妨害することなく、AB中の1つまたは複数のシステイン残基に対する1つまたは複数の作用物質の付加を可能にする。本明細書において提供される組成物および方法は、1つまたは複数の作用物質、例えば、種々の治療用、診断用、および/または予防用作用物質のいずれかにコンジュゲートされている活性化可能抗PDL1抗体を生じ、例えば、いくつかの態様においては、作用物質のいずれも活性化可能抗PDL1抗体のMMにコンジュゲートされていない。本明細書において提供される組成物および方法は、MMが、非切断状態において活性化可能抗体のABを効果的かつ効率的にマスクする能力を保持する、コンジュゲートされた活性化可能抗PDL1抗体を生じる。本明細書において提供される組成物および方法は、活性化可能抗体がさらに活性化されている、すなわち、CMを切断することができるプロテアーゼの存在下で切断されている、コンジュゲートされた活性化可能抗PDL1抗体を生じる。
vc-MMAD:
vc-MMAE:
本開示の抗体、コンジュゲートされた抗体、活性化可能抗体および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗体(本明細書において「活性化合物」ともいわれる)、ならびにその誘導体、断片、類似体および相同体は、投与に適した薬学的組成物に組み入れることができる。そのような組成物は、典型的には、抗体、コンジュゲートされた抗体、活性化可能抗体および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗体ならびに薬学的に許容される担体を含む。本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与に適合する任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。好適な担体は、参照により本明細書に組み入れられる、この分野における標準的な参考テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記述されている。そのような担体または希釈剤の好適な例としては、水、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されることはない。リポソームおよび固定油のような非水性媒体が用いられてもよい。薬学的に活性な物質のためのそのような媒質および剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒質または剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物におけるその使用が企図される。補充性の活性化合物を組成物に組み入れることもできる。
特に別の定義がなければ、本開示に関連して用いられる科学的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。「1つの(a)」実体または「1つの(an)」実体という用語は、その実体の1つまたは複数をいう。例えば、1つの化合物(a compound)は、1つまたは複数の化合物(one or more compounds)をいう。したがって、「1つの(a)」、「1つの(an)」、「1つまたは複数の(one or more)」および「少なくとも1つの(at least one)」という用語は、互換的に用いることができる。さらに、文脈に別段の定めがない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書において記述される細胞および組織培養、分子生物学、ならびにタンパク質およびオリゴまたはポリヌクレオチド化学およびハイブリダイゼーションに関連して利用される命名法や、それらの技法は、当技術分野において周知で、一般的に用いられるものである。組み換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)のために標準的な技法が用いられる。酵素反応および精製技法は、製造業者の仕様書にしたがって、または当技術分野において一般的に行われるように、または本明細書において記述されるように行われる。前述の技法および手順は一般に、当技術分野において周知の従来の方法にしたがって、および本明細書の全体にわたって引用され論じられている種々の一般的なおよびより具体的な参考文献に記述されているように行われる。例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))を参照されたい。本明細書において記述される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学および薬化学に関連して利用される命名法、ならびにそれらの実験手順および技法は、当技術分野において周知で、一般的に用いられるものである。化学合成、化学分析、薬学的調製、処方、ならびに患者への送達および患者の処置のために標準的な技法が用いられる。
本実施例では、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫を有する患者において単剤療法としてのまたはイピリムマブ(ヤーボイ(Yervoy)(登録商標)としても公知)、抗CTLA-4抗体もしくはベムラフェニブ(ゼルボラフ(Zelboraf)(登録商標)としても公知)、B-Raf酵素阻害剤との組み合わせでの抗PDL1活性化可能抗体の1つまたは複数の用量、例えば、単回用量または複数回用量の安全性、忍容性、薬物動態(PK)、薬力学(PD)、および予備的な抗腫瘍活性を評価する。
略語: CTLA-4, 細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4; ECOG, 米国東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group); PD-1, プログラム死1受容体; PD-L1, プログラム死リガンド1。
a各1名の患者が、乳(エストロゲン受容体陽性(ER+))癌、子宮頸癌、結腸癌、腹膜癌、唾液腺癌、頭頸部扁平上皮癌、および子宮肉腫を有していた。
bアーカイブ組織を用いクローン22c3 (Dako PDL-1 IHC 22c3 pharmDx)で評価された。
予備的単剤・単回用量PL07-2001-C5H9v2薬物動態データからPL07-2001-C5H9v2が、(a) 主に無傷のプロドラッグ種として循環し(30 mg/kgで96%無傷); かつ(b) 低用量での標的介在性の薬物動態による影響は最小限でしかない可能性が高いことが示唆される。比較すると、PD-L1阻害剤アテゾリズマブは、1 mg/kgの用量レベルより低い非線形PKを示すように思われる。R.S. Herbst, et al.,「Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients」, Nature (2014 November 27) 515(7528): 563-567を参照されたい。評価可能な患者(n=20)における腫瘍縮小効果の割合を表5に提供する。
1RECIST: 固形腫瘍での効果判定基準。
a評価可能な患者は、ベースライン時の十分な疾患評価かつ1以上のベースライン後の腫瘍評価を有する者である。
b未確定の部分奏効を有する患者2名を含む。
cベースライン時に測定可能な疾患を有していなかった、不完全奏効/非進行疾患を有する患者1名を含む。
患者Aは、ベースラインPD-L1発現が高い胸腺がんを有し、3 mg/kgの用量でPL07-2001-C5H9v2による処置を受けた。患者は2週間後に処置に対する奏効を経験し、縦隔腫瘤の48%の低減を有していた。患者は好中球減少症のために処置を中止した。
最大30 mg/kgまでの用量ではMTDが判定されなかった。PL07-2001-C5H9v2は、インビボで活性化され、(a) 陰性PD-L1発現を有する者を含む評価可能な患者20名(15%)における3つの客観的奏効; (b) 4週間の処置後のCD8+ T細胞浸潤の3倍の増加によって証明される、生物活性を発揮する。PL07-2001-C5H9v2は、無傷のプロドラッグ種としての優勢循環(30 mg/kgで96%無傷); および悪性度3の処置関連AEを患者2名しか経験していないという、好ましい安全性プロファイルによって示唆されるように、末梢組織での結合の低減を示した。
a各1名の患者が、肛門扁平上皮癌、乳(ER+)癌、子宮頸癌、結腸癌、胃がん、膠芽腫、骨肉腫、唾液腺癌、原発不明がん(CUP)、小細胞肺がん、小細胞神経内分泌前立腺がん、精巣癌、トリプルネガティブ乳がん、および頭頸部扁平上皮癌を有していた。
最良の腫瘍縮小効果を表9に示す。
a評価可能な患者は、ベースライン時の十分な疾患評価かつ1以上のベースライン後の腫瘍評価を有する者である。
b未確定の奏効を有する患者を含む。
患者Aは、中間の腫瘍変異負荷(9変異/メガ塩基対)、マイクロサテライト安定性、HPV陽性、およびPD-L1状態不明の肛門扁平上皮癌を有する。患者はPL07-2001-C5H9v2 0.3 mg/kg + イピリムマブ 3 mg/kgで処置され、経過観察の病期診断時に未確定の完全奏効を有していた。
抗PD-L1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2およびイピリムマブ3 mg/kgの組み合わせのこの用量漸増研究での初期の安全性の観察は、イピリムマブとの組み合わせでの他のPD-1経路阻害剤について報告されたレベルを下回る傾向の処置関連AE率を報告する。抗PD-L1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2 + イピリムマブ, 3 mg/kgの組み合わせでは、新しい安全性シグナルは観察されなかった。予備的な有効性の結果は、1つの完全奏効および2つの部分奏効(3/12, 25%)を示している。
本明細書において提供される研究は、本開示の抗PDL1活性化可能抗体に結合する抗体を作製および評価するために設計された。
で、GenScript Biotech Corporationにより免疫された。6匹の3ヶ月齢(3匹のBalb/cおよび3匹のC56)マウスを、下記のプロトコルにしたがって免疫した。各注射の時点で、抗原のアリコートを解凍し、最初の注射では完全フロイントアジュバント(CFA)と、または後続の注射では不完全フロイントアジュバント(IFA)と組み合わせた。
本実施例では、抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2に対して作製されたハイブリドーマクローンおよび得られる抗体のスクリーニングおよび特徴付けについて記述する。
本実施例では、抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2に結合する本開示の抗体の能力を記述する。
本実施例では、抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2を投与されたマウスの血漿および異種移植腫瘍サンプル中の活性化されたおよび無傷の抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2を検出する抗体17G1の能力を記述する。
本実施例では、Wesシステムを異なる異種移植腫瘍タイプおよび異なる投薬濃度に適用できることを実証する。
本発明をその詳細な説明と併せて記述したが、先の記述は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであり、限定するものではないことが意図される。他の局面、利点、および変更は、以下の範囲内である。
以下を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせるのに用いるための活性化可能抗PDL1抗体であって、約0.3 mg/kg〜30 mg/kgの用量で静脈内投与される、該活性化可能抗体:
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)。
[本発明1002]
以下を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせるのに用いるための活性化可能抗PDL1抗体であって、約24〜2400 mgの固定用量で静脈内投与される、該活性化可能抗体:
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)。
[本発明1003]
前記活性化可能抗体が非切断状態にある場合に、MMが、ヒトPDL1に対するABの結合を阻害する、本発明1001または1002の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1004]
MMがSEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を含む、本発明1001〜1003のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1005]
CMがSEQ ID NO: 377のアミノ酸配列を含む、本発明1001〜1004のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1006]
ABが、SEQ ID NO: 46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO: 58またはSEQ ID NO: 137のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む、本発明1001〜1005のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1007]
SEQ ID NO: 1008のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、本発明1001または1002の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1008]
SEQ ID NO: 428のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、本発明1001または1002の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1009]
用量が約3 mg/kg〜10 mg/kgである、本発明1001および1003〜1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1010]
用量が約3 mg/kg〜15 mg/kgである、本発明1001および1003〜1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1011]
用量が0.3 mg/kgである、本発明1001および1003〜1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1012]
用量が1 mg/kgである、本発明1001および1003〜1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1013]
用量が3 mg/kgである、本発明1001および1003〜1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1014]
用量が6 mg/kgである、本発明1001および1003〜1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1015]
用量が10 mg/kgである、本発明1001および1003〜1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1016]
用量が15 mg/kgである、本発明1001および1003〜1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1017]
用量が30 mg/kgである、本発明1001および1003〜1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1018]
固定用量が240 mgである、本発明1002〜1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1019]
固定用量が480 mgである、本発明1002〜1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1020]
固定用量が800 mgである、本発明1002〜1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1021]
固定用量が1200 mgである、本発明1002〜1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1022]
固定用量が2400 mgである、本発明1002〜1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1023]
7〜30日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1024]
14日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、本発明1023の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1025]
21日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、本発明1023の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1026]
単剤療法として投与される、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1027]
併用療法の構成要素として投与される、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1028]
併用療法が抗CTLA-4抗体またはB-RAF阻害剤の用量を投与する段階を含む、本発明1027の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1029]
抗CTLA-4抗体がイピリムマブである、本発明1028の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1030]
抗CTLA-4抗体が静脈内投与される、本発明1027または1028の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1031]
抗CTLA-4抗体が、3 mg/kg、6 mg/kgまたは10 mg/kgの用量で投与される、本発明1028〜1030のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1032]
抗CTLA-4抗体が、240 mg、480 mgまたは800 mgの固定用量で投与される、本発明1028〜1030のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1033]
B-RAF阻害剤がベムラフェニブである、本発明1028の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1034]
B-RAF阻害剤が経口投与される、本発明1028または1033の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1035]
B-RAF阻害剤が960 mgの用量で投与される、本発明1028、1033または1034の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1036]
B-RAF阻害剤が875 mgの用量で投与される、本発明1028、1033または1034の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1037]
投与する段階が、前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤を同じ期間にわたり投与することを含む、本発明1028、1033〜1036の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1038]
B-RAF阻害剤の用量が1日2回投与される、本発明1028、1033〜1037のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1039]
前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤の各々の少なくとも4用量が投与される、本発明1028、1033〜1038のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1040]
投与する段階が、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体の複数用量の、単剤療法としての第2の期間にわたる投与が続く、本発明1028〜1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1041]
前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量が、併用療法として21日ごとに4用量で同時に投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、本発明1028〜1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1042]
投与する段階が、前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量の、併用療法としての第2の期間にわたる同時投与が続く、本発明1028〜1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1043]
投与する段階が、(i) 前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与すること、(ii) その後、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を併用療法として第2の期間にわたり投与すること、ならびに(iii) その後、前記活性化可能抗体の複数用量を、単剤療法として第3の期間にわたり投与することを含む、本発明1028〜1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1044]
前記活性化可能抗体の用量が単剤療法として14日ごとに4用量で投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量の、併用療法としての21日ごとに4用量の投与が続き、その後に、活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、本発明1028〜1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1045]
がんが、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1046]
進行性の切除不能腫瘍がPDL1応答性腫瘍タイプである、本発明1045の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1047]
がんが癌腫である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1048]
癌腫が扁平上皮癌である、本発明1047の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1049]
がんが、肛門扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、骨がん、腸癌、乳がん、カルチノイド、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、子宮頸癌、結腸直腸がん(CRC)、結腸がん皮膚扁平上皮癌、子宮内膜がん、食道がん、胃癌、胃食道接合部がん、膠芽細胞腫/混合性神経膠腫、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞癌、血液悪性疾患、肝がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜癌、未分化多形性肉腫、前立腺がん、直腸癌、腎がん、肉腫、唾液腺癌、扁平上皮癌、胃がん、精巣がん、胸腺癌、胸腺上皮腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮癌、または子宮肉腫である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1050]
がんが高腫瘍変異負荷(hTMB)がんである、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1051]
乳がんがトリプルネガティブ乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1052]
血液悪性疾患がリンパ腫または白血病である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1053]
リンパ腫がB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはEBVリンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫である、本発明1053の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1054]
がんが黒色腫である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1055]
腸癌が小腸癌または小腸腺癌である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1056]
結腸がんが結腸腺癌である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1057]
肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がんである、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1058]
NSCLCが非扁平上皮NSCLCまたは扁平上皮NSCLCである、本発明1057の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1059]
前立腺がんが小細胞神経内分泌前立腺がんである、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1060]
腎がんが腎細胞癌または腎肉腫である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1061]
がんが未分化多形性肉腫、小腸腺癌、メルケル細胞癌、胸腺癌、肛門扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌またはトリプルネガティブ乳がんである、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1062]
対象が以下の特徴:
a. PD-1/PDL1阻害剤未投与、
b. CTLA-4阻害剤未投与、
c. BRAF V600E 変異陽性、
d. BRAF阻害剤未投与、
e. PDL1陽性、
f. PDL1不明、および
g. PD1/PDL1阻害剤で以前に処置されている
のうちの1つまたは複数を示す、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1063]
対象に、利用可能なさらなる標準治療が無い、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1064]
対象のがんに対してPD1/PDL1阻害剤療法が承認されていない、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1065]
対象がPD-1/PDL1阻害剤で以前に処置されており、PD-1/PDL1阻害剤による処置が毒性以外の理由で中止されており、かつ対象がCTLA-4阻害剤未投与である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1066]
対象が免疫療法未実施である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1067]
活性化可能抗PDL1抗体について約0.3 mg/kg〜30 mg/kgの用量で対象に静脈内投与する段階を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせる方法であって、該活性化可能抗PDL1抗体が、
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)
を含む、前記方法。
[本発明1068]
対象に活性化可能抗PDL1抗体について約24〜2400 mgの固定用量で静脈内投与する段階を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせる方法であって、該活性化可能抗PDL1抗体が、
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該ABに連結されたマスキング部分(MM)
を含む、前記方法。
[本発明1069]
前記活性化可能抗体が非切断状態にある場合に、MMが、ヒトPDL1に対するABの結合を阻害する、本発明1067または1068の方法。
[本発明1070]
MMがSEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を含む、本発明1067〜1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
CMがSEQ ID NO: 377のアミノ酸配列を含む、本発明1067〜1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
ABが、SEQ ID NO: 46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO: 58またはSEQ ID NO: 137のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む、本発明1067〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記活性化可能抗体が、SEQ ID NO: 1008のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、本発明1067または1068の方法。
[本発明1074]
前記活性化可能抗体が、SEQ ID NO: 428のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、本発明1067または1068の方法。
[本発明1075]
用量が約3 mg/kg〜10 mg/kgである、本発明1067および1069〜1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
用量が約3 mg/kg〜15 mg/kgである、本発明1067および1069〜1074のいずれかの方法。
[本発明1077]
用量が0.3 mg/kgである、本発明1067および1069〜1074のいずれかの方法。
[本発明1078]
用量が1 mg/kgである、本発明1067および1069〜1074のいずれかの方法。
[本発明1079]
用量が3 mg/kgである、本発明1067および1069〜1074のいずれかの方法。
[本発明1080]
用量が6 mg/kgである、本発明1067および1069〜1074のいずれかの方法。
[本発明1081]
用量が10 mg/kgである、本発明1067および1069〜1074のいずれかの方法。
[本発明1082]
用量が15 mg/kgである、本発明1067および1069〜1074のいずれかの方法。
[本発明1083]
用量が30 mg/kgである、本発明1067および1069〜1074のいずれかの方法。
[本発明1084]
固定用量が240 mgである、本発明1068〜1074の方法。
[本発明1085]
固定用量が480 mgである、本発明1068〜1074の方法。
[本発明1086]
固定用量が800 mgである、本発明1068〜1074の方法。
[本発明1087]
固定用量が1200 mgである、本発明1068〜1074の方法。
[本発明1088]
固定用量が2400 mgである、本発明1068〜1074の方法。
[本発明1089]
前記活性化可能抗体が7〜30日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記活性化可能抗体が14日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、本発明1089の方法。
[本発明1091]
前記活性化可能抗体が21日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、本発明1089の方法。
[本発明1092]
前記活性化可能抗体が単剤療法として投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記活性化可能抗体が併用療法の構成要素として投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1094]
併用療法が抗CTLA-4抗体またはB-RAF阻害剤の用量を投与する段階を含む、本発明1093の方法。
[本発明1095]
抗CTLA-4抗体がイピリムマブである、本発明1094の方法。
[本発明1096]
抗CTLA-4抗体が静脈内投与される、本発明1093または1094の方法。
[本発明1097]
抗CTLA-4抗体が、3 mg/kg、6 mg/kgまたは10 mg/kgの用量で投与される、本発明1094〜1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
抗CTLA-4抗体が、240 mg、480 mgまたは800 mgの固定用量で投与される、本発明1094〜1096のいずれかの方法。
[本発明1099]
B-RAF阻害剤がベムラフェニブである、本発明1094の方法。
[本発明1100]
B-RAF阻害剤が経口投与される、本発明1094または1099の方法。
[本発明1101]
B-RAF阻害剤が960 mgの用量で投与される、本発明1094、1099または1100の方法。
[本発明1102]
B-RAF阻害剤が875 mgの用量で投与される、本発明1094、1099または1100の方法。
[本発明1103]
投与する段階が、前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤を同じ期間にわたり投与することを含む、本発明1094、1099〜1102の方法。
[本発明1104]
B-RAF阻害剤の用量が1日2回投与される、本発明1094、1099〜1102のいずれかの方法。
[本発明1105]
前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤の各々の少なくとも4用量が投与される、本発明1094、1099〜1102のいずれかの方法。
[本発明1106]
投与する段階が、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体の複数用量の、単剤療法としての第2の期間にわたる投与が続く、本発明1094〜1098のいずれかの方法。
[本発明1107]
前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量が併用療法として21日ごとに4用量で同時に投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、本発明1094〜1098のいずれかの方法。
[本発明1108]
投与する段階が、前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量の、併用療法としての第2の期間にわたる同時投与が続く、本発明1094〜1098のいずれかの方法。
[本発明1109]
投与する段階が、(i) 前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与すること、(ii) その後、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を併用療法として第2の期間にわたり投与すること、ならびに(iii) その後、前記活性化可能抗体の複数用量を、単剤療法として第3の期間にわたり投与することを含む、本発明1094〜1098のいずれかの方法。
[本発明1110]
前記活性化可能抗体の用量が単剤療法として14日ごとに4用量で投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量の、併用療法としての21日ごとに4用量の投与が続き、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、本発明1094〜1098のいずれかの方法。
[本発明1111]
がんが、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1112]
進行性の切除不能腫瘍がPDL1応答性腫瘍タイプである、本発明1111の方法。
[本発明1113]
がんが癌腫である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1114]
癌腫が扁平上皮癌である、本発明1113の方法。
[本発明1115]
がんが、肛門扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、骨がん、腸癌、乳がん、カルチノイド、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、子宮頸癌、結腸直腸がん(CRC)、結腸がん皮膚扁平上皮癌、子宮内膜がん、食道がん、胃癌、胃食道接合部がん、膠芽細胞腫/混合性神経膠腫、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞癌、血液悪性疾患、肝がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜癌、未分化多形性肉腫、前立腺がん、直腸癌、腎がん、肉腫、唾液腺癌、扁平上皮癌、胃がん、精巣がん、胸腺癌、胸腺上皮腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮癌、または子宮肉腫である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1116]
がんが高腫瘍変異負荷(hTMB)がんである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1117]
乳がんがトリプルネガティブ乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである、本発明1115の方法。
[本発明1118]
血液悪性疾患がリンパ腫または白血病である、本発明1115の方法。
[本発明1119]
リンパ腫がB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはEBVリンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫である、本発明1118の方法。
[本発明1120]
がんが黒色腫である、本発明1115の方法。
[本発明1121]
腸癌が小腸癌または小腸腺癌である、本発明1115の方法。
[本発明1122]
結腸がんが結腸腺癌である、本発明1115の方法。
[本発明1123]
肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がんである、本発明1115の方法。
[本発明1124]
NSCLCが非扁平上皮NSCLCまたは扁平上皮NSCLCである、本発明1123の方法。
[本発明1125]
前立腺がんが小細胞神経内分泌前立腺がんである、本発明1115の方法。
[本発明1126]
腎がんが腎細胞癌または腎肉腫である、本発明1115の方法。
[本発明1127]
がんが未分化多形性肉腫、小腸腺癌、メルケル細胞癌、胸腺癌、肛門扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌またはトリプルネガティブ乳がんである、本発明1115の方法。
[本発明1128]
対象が以下の特徴:
a. PD-1/PDL1阻害剤未投与、
b. CTLA-4阻害剤未投与、
c. BRAF V600E 変異陽性、
d. BRAF阻害剤未投与、
e. PDL1陽性、
f. PDL1不明、および
g. PD1/PDL1阻害剤で以前に処置されている
のうちの1つまたは複数を示す、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1129]
対象に、利用可能なさらなる標準治療が無い、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1130]
対象のがんに対してPD1/PDL1阻害剤療法が承認されていない、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1131]
対象がPD-1/PDL1阻害剤で以前に処置されており、PD-1/PDL1阻害剤による処置が毒性以外の理由で中止されており、かつ対象がCTLA-4阻害剤未投与である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1132]
対象が免疫療法未実施である、前記本発明のいずれかの方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
である。MMは、例えば
である。
である。MMは、例えば
である。
本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体の構築において有用な例示的な抗PDL1抗体としては、抗体C5H9 v2、C5H9、C5B10、C5E10、およびG12H9が挙げられる。C5H9 v2、C5H9、C5B10、C5E10、およびG12H9のVHおよびVL CDRを以下の、表1中の単横列に示す。
など、グリシン-アラニンポリマー、アラニン-セリンポリマー、ならびに当技術分野において公知である他のフレキシブルリンカーが挙げられる。グリシンポリマーおよびグリシン-セリンポリマーは、相対的に構造化されておらず、そのため、構成要素間の中性のつなぎとして働くことができる。グリシンは、互角のアラニンよりも有意に大きいphi-psi空間にアクセスし、より長い側鎖を有する残基よりもずっと制限されない(Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)を参照のこと)。当業者は、リンカーが、フレキシブルリンカー、およびより可動性が低い構造を付与して望ましい活性化可能抗体構造を提供する1つまたは複数の部分を含むことができるように、活性化可能抗体の設計が、全てまたは部分的に可動性であるリンカーを含みうることを認識しているであろう。
Claims (132)
- 以下を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせるのに用いるための活性化可能抗PDL1抗体であって、約0.3 mg/kg〜30 mg/kgの用量で静脈内投与される、該活性化可能抗体:
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)。 - 以下を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせるのに用いるための活性化可能抗PDL1抗体であって、約24〜2400 mgの固定用量で静脈内投与される、該活性化可能抗体:
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)。 - 前記活性化可能抗体が非切断状態にある場合に、MMが、ヒトPDL1に対するABの結合を阻害する、請求項1または2記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- MMがSEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- CMがSEQ ID NO: 377のアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- ABが、SEQ ID NO: 46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO: 58またはSEQ ID NO: 137のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- SEQ ID NO: 1008のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項1または2記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- SEQ ID NO: 428のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項1または2記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が約3 mg/kg〜10 mg/kgである、請求項1および3〜8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が約3 mg/kg〜15 mg/kgである、請求項1および3〜8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が0.3 mg/kgである、請求項1および3〜8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が1 mg/kgである、請求項1および3〜8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が3 mg/kgである、請求項1および3〜8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が6 mg/kgである、請求項1および3〜8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が10 mg/kgである、請求項1および3〜8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が15 mg/kgである、請求項1および3〜8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が30 mg/kgである、請求項1および3〜8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 固定用量が240 mgである、請求項2〜8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 固定用量が480 mgである、請求項2〜8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 固定用量が800 mgである、請求項2〜8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 固定用量が1200 mgである、請求項2〜8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 固定用量が2400 mgである、請求項2〜8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 7〜30日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 14日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、請求項23記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 21日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、請求項23記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 単剤療法として投与される、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 併用療法の構成要素として投与される、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 併用療法が抗CTLA-4抗体またはB-RAF阻害剤の用量を投与する段階を含む、請求項27記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 抗CTLA-4抗体がイピリムマブである、請求項28記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 抗CTLA-4抗体が静脈内投与される、請求項27または28記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 抗CTLA-4抗体が、3 mg/kg、6 mg/kgまたは10 mg/kgの用量で投与される、請求項28〜30のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 抗CTLA-4抗体が、240 mg、480 mgまたは800 mgの固定用量で投与される、請求項28〜30のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- B-RAF阻害剤がベムラフェニブである、請求項28記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- B-RAF阻害剤が経口投与される、請求項28または33記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- B-RAF阻害剤が960 mgの用量で投与される、請求項28、33または34記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- B-RAF阻害剤が875 mgの用量で投与される、請求項28、33または34記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 投与する段階が、前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤を同じ期間にわたり投与することを含む、請求項28、33〜36記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- B-RAF阻害剤の用量が1日2回投与される、請求項28、33〜37のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤の各々の少なくとも4用量が投与される、請求項28、33〜38のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 投与する段階が、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体の複数用量の、単剤療法としての第2の期間にわたる投与が続く、請求項28〜32のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量が、併用療法として21日ごとに4用量で同時に投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、請求項28〜32のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 投与する段階が、前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量の、併用療法としての第2の期間にわたる同時投与が続く、請求項28〜32のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 投与する段階が、(i) 前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与すること、(ii) その後、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を併用療法として第2の期間にわたり投与すること、ならびに(iii) その後、前記活性化可能抗体の複数用量を、単剤療法として第3の期間にわたり投与することを含む、請求項28〜32のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 前記活性化可能抗体の用量が単剤療法として14日ごとに4用量で投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量の、併用療法としての21日ごとに4用量の投与が続き、その後に、活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、請求項28〜32のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- がんが、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫である、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 進行性の切除不能腫瘍がPDL1応答性腫瘍タイプである、請求項45記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- がんが癌腫である、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 癌腫が扁平上皮癌である、請求項47記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- がんが、肛門扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、骨がん、腸癌、乳がん、カルチノイド、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、子宮頸癌、結腸直腸がん(CRC)、結腸がん皮膚扁平上皮癌、子宮内膜がん、食道がん、胃癌、胃食道接合部がん、膠芽細胞腫/混合性神経膠腫、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞癌、血液悪性疾患、肝がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜癌、未分化多形性肉腫、前立腺がん、直腸癌、腎がん、肉腫、唾液腺癌、扁平上皮癌、胃がん、精巣がん、胸腺癌、胸腺上皮腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮癌、または子宮肉腫である、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- がんが高腫瘍変異負荷(hTMB)がんである、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 乳がんがトリプルネガティブ乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 血液悪性疾患がリンパ腫または白血病である、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- リンパ腫がB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはEBVリンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫である、請求項53記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- がんが黒色腫である、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 腸癌が小腸癌または小腸腺癌である、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 結腸がんが結腸腺癌である、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がんである、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- NSCLCが非扁平上皮NSCLCまたは扁平上皮NSCLCである、請求項57記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 前立腺がんが小細胞神経内分泌前立腺がんである、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 腎がんが腎細胞癌または腎肉腫である、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- がんが未分化多形性肉腫、小腸腺癌、メルケル細胞癌、胸腺癌、肛門扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌またはトリプルネガティブ乳がんである、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 対象が以下の特徴:
a. PD-1/PDL1阻害剤未投与、
b. CTLA-4阻害剤未投与、
c. BRAFV600E変異陽性、
d. BRAF阻害剤未投与、
e. PDL1陽性、
f. PDL1不明、および
g. PD1/PDL1阻害剤で以前に処置されている
のうちの1つまたは複数を示す、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。 - 対象に、利用可能なさらなる標準治療が無い、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 対象のがんに対してPD1/PDL1阻害剤療法が承認されていない、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 対象がPD-1/PDL1阻害剤で以前に処置されており、PD-1/PDL1阻害剤による処置が毒性以外の理由で中止されており、かつ対象がCTLA-4阻害剤未投与である、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 対象が免疫療法未実施である、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 活性化可能抗PDL1抗体について約0.3 mg/kg〜30 mg/kgの用量で対象に静脈内投与する段階を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせる方法であって、該活性化可能抗PDL1抗体が、
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)
を含む、前記方法。 - 対象に活性化可能抗PDL1抗体について約24〜2400 mgの固定用量で静脈内投与する段階を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせる方法であって、該活性化可能抗PDL1抗体が、
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該ABに連結されたマスキング部分(MM)
を含む、前記方法。 - 前記活性化可能抗体が非切断状態にある場合に、MMが、ヒトPDL1に対するABの結合を阻害する、請求項67または68記載の方法。
- MMがSEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を含む、請求項67〜69のいずれか一項記載の方法。
- CMがSEQ ID NO: 377のアミノ酸配列を含む、請求項67〜70のいずれか一項記載の方法。
- ABが、SEQ ID NO: 46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO: 58またはSEQ ID NO: 137のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む、請求項67〜71のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が、SEQ ID NO: 1008のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項67または68記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が、SEQ ID NO: 428のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項67または68記載の方法。
- 用量が約3 mg/kg〜10 mg/kgである、請求項67および69〜74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が約3 mg/kg〜15 mg/kgである、請求項67および69〜74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が0.3 mg/kgである、請求項67および69〜74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が1 mg/kgである、請求項67および69〜74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が3 mg/kgである、請求項67および69〜74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が6 mg/kgである、請求項67および69〜74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が10 mg/kgである、請求項67および69〜74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が15 mg/kgである、請求項67および69〜74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が30 mg/kgである、請求項67および69〜74のいずれか一項記載の方法。
- 固定用量が240 mgである、請求項68〜74記載の方法。
- 固定用量が480 mgである、請求項68〜74記載の方法。
- 固定用量が800 mgである、請求項68〜74記載の方法。
- 固定用量が1200 mgである、請求項68〜74記載の方法。
- 固定用量が2400 mgである、請求項68〜74記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が7〜30日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が14日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、請求項89記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が21日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、請求項89記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が単剤療法として投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が併用療法の構成要素として投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 併用療法が抗CTLA-4抗体またはB-RAF阻害剤の用量を投与する段階を含む、請求項93記載の方法。
- 抗CTLA-4抗体がイピリムマブである、請求項94記載の方法。
- 抗CTLA-4抗体が静脈内投与される、請求項93または94記載の方法。
- 抗CTLA-4抗体が、3 mg/kg、6 mg/kgまたは10 mg/kgの用量で投与される、請求項94〜96のいずれか一項記載の方法。
- 抗CTLA-4抗体が、240 mg、480 mgまたは800 mgの固定用量で投与される、請求項94〜96のいずれか一項記載の方法。
- B-RAF阻害剤がベムラフェニブである、請求項94記載の方法。
- B-RAF阻害剤が経口投与される、請求項94または99記載の方法。
- B-RAF阻害剤が960 mgの用量で投与される、請求項94、99または100記載の方法。
- B-RAF阻害剤が875 mgの用量で投与される、請求項94、99または100記載の方法。
- 投与する段階が、前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤を同じ期間にわたり投与することを含む、請求項94、99〜102記載の方法。
- B-RAF阻害剤の用量が1日2回投与される、請求項94、99〜102のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤の各々の少なくとも4用量が投与される、請求項94、99〜102のいずれか一項記載の方法。
- 投与する段階が、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体の複数用量の、単剤療法としての第2の期間にわたる投与が続く、請求項94〜98のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量が併用療法として21日ごとに4用量で同時に投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、請求項94〜98のいずれか一項記載の方法。
- 投与する段階が、前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量の、併用療法としての第2の期間にわたる同時投与が続く、請求項94〜98のいずれか一項記載の方法。
- 投与する段階が、(i) 前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与すること、(ii) その後、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を併用療法として第2の期間にわたり投与すること、ならびに(iii) その後、前記活性化可能抗体の複数用量を、単剤療法として第3の期間にわたり投与することを含む、請求項94〜98のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性化可能抗体の用量が単剤療法として14日ごとに4用量で投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量の、併用療法としての21日ごとに4用量の投与が続き、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、請求項94〜98のいずれか一項記載の方法。
- がんが、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 進行性の切除不能腫瘍がPDL1応答性腫瘍タイプである、請求項111記載の方法。
- がんが癌腫である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 癌腫が扁平上皮癌である、請求項113記載の方法。
- がんが、肛門扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、骨がん、腸癌、乳がん、カルチノイド、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、子宮頸癌、結腸直腸がん(CRC)、結腸がん皮膚扁平上皮癌、子宮内膜がん、食道がん、胃癌、胃食道接合部がん、膠芽細胞腫/混合性神経膠腫、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞癌、血液悪性疾患、肝がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜癌、未分化多形性肉腫、前立腺がん、直腸癌、腎がん、肉腫、唾液腺癌、扁平上皮癌、胃がん、精巣がん、胸腺癌、胸腺上皮腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮癌、または子宮肉腫である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- がんが高腫瘍変異負荷(hTMB)がんである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 乳がんがトリプルネガティブ乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである、請求項115記載の方法。
- 血液悪性疾患がリンパ腫または白血病である、請求項115記載の方法。
- リンパ腫がB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはEBVリンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫である、請求項118記載の方法。
- がんが黒色腫である、請求項115記載の方法。
- 腸癌が小腸癌または小腸腺癌である、請求項115記載の方法。
- 結腸がんが結腸腺癌である、請求項115記載の方法。
- 肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がんである、請求項115記載の方法。
- NSCLCが非扁平上皮NSCLCまたは扁平上皮NSCLCである、請求項123記載の方法。
- 前立腺がんが小細胞神経内分泌前立腺がんである、請求項115記載の方法。
- 腎がんが腎細胞癌または腎肉腫である、請求項115記載の方法。
- がんが未分化多形性肉腫、小腸腺癌、メルケル細胞癌、胸腺癌、肛門扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌またはトリプルネガティブ乳がんである、請求項115記載の方法。
- 対象が以下の特徴:
a. PD-1/PDL1阻害剤未投与、
b. CTLA-4阻害剤未投与、
c. BRAFV600E変異陽性、
d. BRAF阻害剤未投与、
e. PDL1陽性、
f. PDL1不明、および
g. PD1/PDL1阻害剤で以前に処置されている
のうちの1つまたは複数を示す、前記請求項のいずれか一項記載の方法。 - 対象に、利用可能なさらなる標準治療が無い、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 対象のがんに対してPD1/PDL1阻害剤療法が承認されていない、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 対象がPD-1/PDL1阻害剤で以前に処置されており、PD-1/PDL1阻害剤による処置が毒性以外の理由で中止されており、かつ対象がCTLA-4阻害剤未投与である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 対象が免疫療法未実施である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
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