KR102649942B1 - 클라우딘 18.2를 표적화하는 항체-약물 콘쥬게이트 - Google Patents
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Abstract
야생형 인간 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편에 부착된 약물 모이어티를 함유하는 항체-약물 콘쥬게이트가 제공된다. 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 β3-β4 루프 (SEQ ID NO:30의 잔기 45-63, NYQGLWRSCVRESSGFTEC) 및 β5 가닥 (SEQ ID NO:30의 잔기 169-172, YTFG)에 결합한다.
Description
야생형 인간 클라우딘(Claudin) 18.2 (CLDN18.2) 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편에 공유 부착된 약물 모이어티를 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트가 제공된다.
클라우딘, 예컨대 클라우딘 18.2는 암 면역요법에 대한 유망한 표적으로 간주된다. 클라우딘은 단단한 세포 접합의 중요한 구성요소를 형성하는 단백질의 패밀리이다. 그것들은 세포 사이에서 분자의 흐름을 제어하는 세포 사이 장벽을 확립한다. 단백질은 세포질에서 N-말단 및 C-말단을 갖는다. 상이한 조직 상에서 상이한 클라우딘이 발현되고, 그것들의 변화된 기능은 각각의 조직의 암의 형성과 관련이 있다. 클라우딘-1은 결장암에서 발현되고, 클라우딘-18은 위암에서 발현되며, 클라우딘-10은 간세포 암종에서 발현된다.
클라우딘-18은 2개의 아이소폼(isoform), 아이소폼 1과 아이소폼 2를 갖는다. 아이소폼 2 (클라우딘 18.2 또는 CLDN18.2)는 고도로 선택적인 세포 계통 마커이다. 정상 조직에서 클라우딘 18.2의 발현은 위 점막의 분화된 상피 세포로 엄중하게 국한되지만, 위 줄기 세포대에는 없었다. 클라우딘 18.2는 악성 변환에 대해 유지되었고 상당한 비율의 1차 위암 및 그 전이에서 발현되었다. 클라우딘 18.2의 빈번한 이소성 활성화가 또한 췌장, 식도, 난소, 및 폐 종양에서 발견되었다. 이들 데이터는 CLDN18.2가 다양한 인간 암에서 빈번한 이소성 활성화와 함께 정상 조직에서 고도로 제한된 발현 패턴을 가지는 것을 시사하였다.
선행기술문헌의 정보
WO 2019/219089 A1
WO 2016/165762 A1
WO 2018/006882 A1
EP 2 311 877 A2
WO 2019/170147 A1
WO 2019/174617 A1
WO 2016/166122A1
WO 2013/167153 A1
선행기술문헌의 정보
WO 2019/219089 A1
WO 2016/165762 A1
WO 2018/006882 A1
EP 2 311 877 A2
WO 2019/170147 A1
WO 2019/174617 A1
WO 2016/166122A1
WO 2013/167153 A1
항-클라우딘 18.2 항체는 본원에서 야생형 클라우딘 18.2 및 공통 돌연변이 M149L에 선택적으로 결합하며, 다른 클라우딘 18 아이소폼, 예컨대 클라우딘 18.1에는 결합하지 않는 것으로 발견된다. 놀랍고도 예상치 못했던 발견으로, 본 개시는 이들 항체가, 특히 임상 개발 중인 우세한 항-클라우딘 18.2 항체인 IMAB362 (클라우딕시맙(claudiximab))와 비교할 때, 수용체-매개 항체 내재화를 유도하는데 매우 효과적인 것을 입증한다. 그러므로, 약물 모이어티에 콘쥬게이션될 때, 이들 항체는 약물을 표적 세포, 예컨대 클라우딘 18.2 단백질을 과다발현하는 암 세포에 효율적으로 전달할 수 있다.
현재 개시된 항체의 수용체-매개 항체 내재화를 유도하는 크게 증가된 능력은 이들 항체가 클라우딘 18.2 단백질에 결합하는 방식에 기여할 수 있다. 실시예 14에서 입증되고 도 20에서 도시된 것과 같이, 항체에 대한 결합에 중요한 클라우딘 18.2 단백질 상의 아미노산 잔기는 세포외 루프의 입체구조를 안정화시키는 데 중요한 것들 (예컨대, W30, L49, W50, C53, C63 및 R80)을 포함한다. 보다 중요하게, 항체에 대한 결합에 관여하는 잔기는 제1 세포외 루프의 β3과 β4 가닥 사이에 위치한 N45, Y46, G48, V54, R55, E56, S58, F60, 및 E62, 및 제2 세포외 루프의 β5에 위치한 Y169 및 G172를 포함하는 것으로 고려된다. 대조적으로, 공지된 항-클라우딘 18.2 항체는 세포외 루프 중 하나에만 결합하는 것으로 여겨진다.
본 개시의 한 구체예에 따르면, 야생형 인간 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편에 공유 부착된 약물 모이어티를 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트가 제공되며, 여기서 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 β3-β4 루프 및 β5 가닥에 결합한다. β3-β4 루프는 SEQ ID NO:30의 45-63 (NYQGLWRSCVRESSGFTEC)으로 이루어지며, β5 가닥은 SEQ ID NO:30의 잔기 169-172 (YTFG)로 이루어진다.
일부 구체예에서, 약물 모이어티의 수 대 항체 또는 단편의 수의 비율은 1:1 내지 20:1이다. 일부 구체예에서, 비율은 2:1 내지 10:1이다. 일부 구체예에서, 비율은 2:1 내지 6:1이다. 일부 구체예에서, 비율은 약 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1 또는 5:1이다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 β1 및 β2에 결합하지 않거나, 또는 β3-β4 루프 또는 β5 가닥에 대한 것보다 적어도 10배 더 낮은 친화도로 β1 또는 β2에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.1 단백질에 결합하지 않거나 또는 CLDN18.2에 대한 것보다 적어도 10배 더 낮은 친화도로 CLDN18.1에 결합한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 야생형 CLDN18.2 단백질에 대한 친화도의 적어도 1%의 친화도로 CLDN18.2 M149L 돌연변이체에 결합한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 SEQ ID NO:30의 N45, Y46, G48, V54, R55, E56, S58, F60, 및 E62로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 잔기; 및 Y169 및 G172로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 잔기에 결합한다.
약물 모이어티는 세포독성제 또는 세포증식 억제제, 면역억제제, 방사성 동위원소, 독소, 등일 수 있다. 약물 모이어티는 암 세포에 방출된 후, 암 세포의 증식을 억제하거나, 또는 암 세포에서 세포자멸사를 유발할 수 있다. 약물 모이어티의 예는 DM1 (메이탄신, N2'-데아세틸-N2'-(3-메르캅토-1-옥소프로필)- 또는 N2'-데아세틸-N2'-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-메이탄신), mc-MMAD (6-말레이미도카프로일-모노메틸아우리스타틴-D 또는 N-메틸-L-발릴-N-[(1S,2R)-2-메톡시-4-[(2S)2-[(1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-[[(1S)-2-페닐-1-(2-티아졸릴)에틸]아미노]프로필]-1-피롤리디닐]-1-[(1S)-1-메틸프로필]-4-옥소부틸]-N-메틸-(9Cl)-L-발린아미드), mc-MMAF (말레이미도카프로일-모노메틸아우리스타틴 F 또는 N-[6-(2,5-다이하이드로-2,5-다이옥소-1H-피롤-1-일)-1-옥소헥실]-N-메틸-L-발릴-L-발릴-(3R,4S,5S)-3-메톡시-5-메틸-4-(메틸아미노)헵타노일-(αR, βR,2S)-β-메톡시-α-메틸-2-피롤리딘프로파노일-L-페닐알라닌) 및 mc-Val-Cit-PABA-MMAE (6-말레이미도카프로일-ValcCit-(p-아미노벤질옥시카르보닐)-모노메틸아우리스타틴 E 또는 N-[[[4-[[N-[6-(2,5-다이하이드로-2,5-다이옥소-1H-피롤-1-일)-1-옥소헥실]-L-발릴-N5-(아미노카르보닐)-L-오르니틸]아미노]페닐]메톡시]카르보닐]-N-메틸-L-발릴-N-[(1S,2R)-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1R,2S)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필]-1-피롤리디닐] -2-메톡시-1-[(1S)-1-메틸프로필]-4-옥소부틸]-N-메틸-L-발린아미드)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. DM1은 튜불린 억제제 메이탄신의 유도체인 한편 MMAD, MMAE, 및 MMAF는 아우리스타틴 유도체이다.
질환 및 상태의 치료를 위한 방법 및 용도가 또한 제공된다. 한 구체예에서, 본 개시의 항체-약물 콘쥬게이트를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
도 1은 DNA 면역화 이후 모든 마우스로부터의 마우스 혈청이 유동세포분석법에 의해 CLD 18A2, 및 음성 대조군으로서 CLD 18A1로 트랜스펙션된 HEK293 세포와 고적정 반응되었음을 도시한다.
도 2는 하이브리도마 상층액이 세포 ELISA 또는 유동세포분석법에 의해 인간 CLD18A2로 트랜스펙션된 HEK293 세포에 결합할 수 있음을 도시한다.
도 3은 정제된 쥐과 항체가 양성 참조 항체와 비교하여, 유동세포분석법에 의해 인간 CLD18A2로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있음을 도시한다.
도 4는 정제된 쥐과 항체가 유동세포분석법에 의해 M149L 돌연변이를 함유하는 인간 CLD18A2를 내인성으로 발현하는 SU620 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있지만, 참조 항체는 그렇지 않았음을 도시한다.
도 5는 정제된 쥐과 항체가 유동세포분석법에 의해 마우스 CLD18A2로 트랜스펙션된 HEK293 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있음을 도시한다.
도 6은 정제된 쥐과 항체가 유동세포분석법에 의해 cyno CLD18A2로 트랜스펙션된 HEK293 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있음을 도시한다.
도 7은 정제된 쥐과 항체가 유동세포분석법에 의해 인간 CLD18A2로 트랜스펙션된 HEK293 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있음을 도시한다.
도 8은 키메라 항체가 유동세포분석법에 의해 양성 참조 항체와 비교하여 인간 CLD18A2로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있음을 도시한다.
도 9는 키메라 항체가 유동세포분석법에 의해 인간 CLD18A1로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 결합할 수 없음을 도시한다.
도 10은 인간화된 항체가 유동세포분석법에 의해 양성 참조 항체와 비교하여 인간 CLD18A2로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있음을 도시한다.
도 11은 인간화된 항체가 유동세포분석법에 의해 인간 CLD18A1로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 결합할 수 없음을 도시한다.
도 12는 CDR 돌연변이를 가진 인간화된 항체가 유동세포분석법에 의해 양성 참조 항체와 비교하여 인간 CLD18A2로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있음을 도시한다.
도 13은 CDR 돌연변이를 가진 인간화된 항체가 유동세포분석법에 의해 인간 CLD18A1로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 결합할 수 없음을 도시한다.
도 14는 위험 제거된(de-risked) 변이체가 세포 표면 CLD18A2에 대한 강력한 결합을 가졌음을 도시한다.
도 15는 CLD18A2의 특정 돌연변이가 이들 돌연변이체로 트랜스펙션된 HEK293 세포에 대한 표시된 항체 결합에 대해 상당한 영향을 미치며, 이들 아미노산 잔기가 에피토프의 적어도 일부를 구성하는 것을 시사하는 것을 도시한다.
도 16은 항체 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2가 175D10과 비교하여 높은 클라우딘 18.2 CHO-K1 세포 및 낮은 클라우딘 18.2 CHO-K1 세포 둘 다에서 우수한 결합을 가졌음을 도시한다.
도 17은 참조로서 175D10 항체를 사용하는 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2의 강력한 ADCC 테스트 결과를 도시한다.
도 18은 ADCC 검정에서 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2의 S239D/I332E 버전이 175D10 대응물을 능가하였음을 도시한다.
도 19는 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2가 또한 175D10보다 더 양호한 ADCP 효과를 나타냈음을 도시한다.
도 20은 클라우딘 단백질의 3D 및 모티프 구조를 도시한다.
도 21은 클라우딘 18.2를 발현하는 CHO 세포 상에서 참조 항체 IMAB362와 비교된 테스트된 키메라 항체의 내재화 결과를 도시한다.
도 22는 클라우딘 18.2를 발현하는 CHO 세포 상에서 참조 항체 IMAB362와 비교된 테스트된 인간화된 항체의 내재화 결과를 도시한다.
도 23은 클라우딘 18.2를 발현하는 MKN45 세포 상에서 참조 항체 IMAB362와 비교된 테스트된 인간화된 항체의 내재화 결과를 도시한다.
도 24는 항체 및 그것의 약물 콘쥬게이트의 결합 친화도를 도시한다.
도 25A-C는 DAN-G, NUGC 또는 SCG-7901 형질전환체(transfectant)에서 내재화될 때 테스트된 항체-MMAE 콘쥬게이트의 세포 독성을 도시한다.
도 26은 인간 클라우딘 18.2를 내인성으로 발현하는 SNU620에서 내재화될 때 테스트된 항체-MMAE 콘쥬게이트의 세포 독성을 도시한다.
도 27은 테스트 동물에서 종양 성장을 감소시키는 데 있어 항체-약물 콘쥬게이트와 항체 단독을 비교한다.
도 28은 항체-약물 콘쥬게이트의 평균 또는 개별적인 종양 감소 효과를 도시한다.
도 2는 하이브리도마 상층액이 세포 ELISA 또는 유동세포분석법에 의해 인간 CLD18A2로 트랜스펙션된 HEK293 세포에 결합할 수 있음을 도시한다.
도 3은 정제된 쥐과 항체가 양성 참조 항체와 비교하여, 유동세포분석법에 의해 인간 CLD18A2로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있음을 도시한다.
도 4는 정제된 쥐과 항체가 유동세포분석법에 의해 M149L 돌연변이를 함유하는 인간 CLD18A2를 내인성으로 발현하는 SU620 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있지만, 참조 항체는 그렇지 않았음을 도시한다.
도 5는 정제된 쥐과 항체가 유동세포분석법에 의해 마우스 CLD18A2로 트랜스펙션된 HEK293 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있음을 도시한다.
도 6은 정제된 쥐과 항체가 유동세포분석법에 의해 cyno CLD18A2로 트랜스펙션된 HEK293 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있음을 도시한다.
도 7은 정제된 쥐과 항체가 유동세포분석법에 의해 인간 CLD18A2로 트랜스펙션된 HEK293 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있음을 도시한다.
도 8은 키메라 항체가 유동세포분석법에 의해 양성 참조 항체와 비교하여 인간 CLD18A2로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있음을 도시한다.
도 9는 키메라 항체가 유동세포분석법에 의해 인간 CLD18A1로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 결합할 수 없음을 도시한다.
도 10은 인간화된 항체가 유동세포분석법에 의해 양성 참조 항체와 비교하여 인간 CLD18A2로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있음을 도시한다.
도 11은 인간화된 항체가 유동세포분석법에 의해 인간 CLD18A1로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 결합할 수 없음을 도시한다.
도 12는 CDR 돌연변이를 가진 인간화된 항체가 유동세포분석법에 의해 양성 참조 항체와 비교하여 인간 CLD18A2로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 높은 EC50으로 결합할 수 있음을 도시한다.
도 13은 CDR 돌연변이를 가진 인간화된 항체가 유동세포분석법에 의해 인간 CLD18A1로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 결합할 수 없음을 도시한다.
도 14는 위험 제거된(de-risked) 변이체가 세포 표면 CLD18A2에 대한 강력한 결합을 가졌음을 도시한다.
도 15는 CLD18A2의 특정 돌연변이가 이들 돌연변이체로 트랜스펙션된 HEK293 세포에 대한 표시된 항체 결합에 대해 상당한 영향을 미치며, 이들 아미노산 잔기가 에피토프의 적어도 일부를 구성하는 것을 시사하는 것을 도시한다.
도 16은 항체 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2가 175D10과 비교하여 높은 클라우딘 18.2 CHO-K1 세포 및 낮은 클라우딘 18.2 CHO-K1 세포 둘 다에서 우수한 결합을 가졌음을 도시한다.
도 17은 참조로서 175D10 항체를 사용하는 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2의 강력한 ADCC 테스트 결과를 도시한다.
도 18은 ADCC 검정에서 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2의 S239D/I332E 버전이 175D10 대응물을 능가하였음을 도시한다.
도 19는 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2가 또한 175D10보다 더 양호한 ADCP 효과를 나타냈음을 도시한다.
도 20은 클라우딘 단백질의 3D 및 모티프 구조를 도시한다.
도 21은 클라우딘 18.2를 발현하는 CHO 세포 상에서 참조 항체 IMAB362와 비교된 테스트된 키메라 항체의 내재화 결과를 도시한다.
도 22는 클라우딘 18.2를 발현하는 CHO 세포 상에서 참조 항체 IMAB362와 비교된 테스트된 인간화된 항체의 내재화 결과를 도시한다.
도 23은 클라우딘 18.2를 발현하는 MKN45 세포 상에서 참조 항체 IMAB362와 비교된 테스트된 인간화된 항체의 내재화 결과를 도시한다.
도 24는 항체 및 그것의 약물 콘쥬게이트의 결합 친화도를 도시한다.
도 25A-C는 DAN-G, NUGC 또는 SCG-7901 형질전환체(transfectant)에서 내재화될 때 테스트된 항체-MMAE 콘쥬게이트의 세포 독성을 도시한다.
도 26은 인간 클라우딘 18.2를 내인성으로 발현하는 SNU620에서 내재화될 때 테스트된 항체-MMAE 콘쥬게이트의 세포 독성을 도시한다.
도 27은 테스트 동물에서 종양 성장을 감소시키는 데 있어 항체-약물 콘쥬게이트와 항체 단독을 비교한다.
도 28은 항체-약물 콘쥬게이트의 평균 또는 개별적인 종양 감소 효과를 도시한다.
정의
용어 "단수형태"의 실체물은 하나 이상의 그 실체물을 나타내며; 예를 들어, "항체"는 하나 이상의 항체를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "단수 형태", "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에서 교환 가능하게 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "폴리펩타이드"는 단수형 "폴리펩타이드", 뿐만 아니라 복수형 "폴리펩타이드"를 포함하고, 아미드 결합 (펩타이드 결합으로도 알려져 있음)에 의해 선형으로 연결된 모노머 (아미노산)로 구성된 분자를 나타낸다. 용어 "폴리펩타이드"는 둘 이상의 아미노산의 임의의 사슬 또는 사슬들을 나타내며, 특정 길이의 생성물을 나타내는 것은 아니다. 그러므로, 펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 올리고펩타이드, "단백질", "아미노산 사슬", 또는 둘 이상의 아미노산의 사슬 또는 사슬들을 나타내는데 사용된 임의의 다른 용어는 "폴리펩타이드"의 정의 내에 포함되고, 용어 "폴리펩타이드"는 이들 용어 중 어느 것을 대신해서, 또는 그것과 교환 가능하게 사용될 수 있다. 용어 "폴리펩타이드"는 또한, 제한없이, 글리코실화, 아세틸화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질 가수분해 절단, 또는 자연적으로 발생하지 않는 아미노산에 의한 변형을 포함하는, 폴리펩타이드의 발현 후 변형의 생성물을 나타내도록 의도된다. 폴리펩타이드는 천연 생물학적 공급원으로부터 유래되거나 재조합 기술에 의해 제조될 수 있지만, 반드시 지정된 핵산 서열로부터 번역되는 것은 아니다. 그것은 화학적 합성을 포함한 임의의 방식으로 생성될 수 있다.
세포, 핵산, 예컨대 DNA 또는 RNA에 관련하여 본원에서 사용되는 바, 용어 "분리된"은 거대 분자의 천연 공급원에 존재하는 각각 다른 DNA 또는 RNA로부터 분리된 분자를 나타낸다. 또한 본원에서 사용되는 용어 "분리된"은 재조합 DNA 기술에 의해 제조될 때 세포 물질, 바이러스 물질, 또는 배양 배지, 또는 화학적으로 합성될 때 화학적 전구물질 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없는 핵산 또는 펩타이드를 나타낸다. 더욱이, "분리된 핵산"은 단편으로서 자연적으로 발생되지 않고 자연 상태에서 발견되지 않는 핵산 단편을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "분리된"은 또한 본원에서 다른 세포 단백질 또는 조직으로부터 분리된 세포 또는 폴리펩타이드를 나타내는데 사용된다. 분리된 폴리펩타이드는 정제된 및 재조합 폴리펩타이드 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "재조합"은 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 관련하여 자연적으로 존재하지 않는 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 형태를 의도하며, 그것의 비-제한적 예는 자연적으로 발생하지 않는 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드를 함께 조합함으로써 생성될 수 있다.
"상동성" 또는 "동일성" 또는 "유사성"은 두 개의 펩타이드 또는 두 개의 핵산 분자 사이의 서열 유사성을 나타낸다. 상동성은 비교의 목적을 위해 정렬될 수 있는 각각의 서열에서의 위치를 비교함으로써 측정될 수 있다. 비교된 서열에서의 위치가 동일한 염기 또는 아미노산에 의해 차지될 때, 분자는 그 위치에서 상동성이다. 서열 사이의 상동성의 정도는 서열에 의해 공유되는 일치하거나 상동성인 위치의 수의 함수이다. "무관한" 또는 "비-상동성" 서열은 본 개시의 서열 중 하나와 40% 미만의 동일성을 공유하지만, 바람직하게는 25% 미만의 동일성을 공유한다.
폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 영역 (또는 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 영역)은 또 다른 서열에 대해 특정 퍼센트 (예컨대, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)의 "서열 동일성"을 가지며, 정렬될 때, 두 서열을 비교하는데 있어서 상기 퍼센트의 염기 (또는 아미노산)가 동일한 것을 의미한다. 이 정렬 및 퍼센트 상동성 또는 서열 동일성은 기술 분야에 공지된 소프트웨어 프로그램, 예를 들어, Ausubel et al. eds. (2007) Current Protocols in Molecular Biology에서 기재된 것들을 사용하여 측정될 수 있다. 바람직하게, 기본 파라미터가 정렬에 사용된다. 한 가지 정렬 프로그램은 BLAST이며, 기본 파라미터를 사용한다. 특히, 프로그램은 BLASTN 및 BLASTP이며, 다음 기본 파라미터를 사용한다: 유전자 암호 = 표준; 필터 = 없음; 가닥 = 둘 다; 컷오프(cutoff) = 60; 예상치 = 10; 매트릭스 = BLOSUM62; 설명 = 50개 서열; 분류 기준 = 높은 점수; 데이터베이스 = 비-중복, GenBank + EMBL + DDBJ + PDB + GenBank CDS 번역 + SwissProtein + SPupdate + PIR. 생물학적으로 동등한 폴리뉴클레오타이드는 상기 언급된 명시된 퍼센트 상동성을 갖고 동일한 또는 유사한 생물학적 활성을 가진 폴리펩타이드를 암호화하는 것들이다.
용어 "동등한 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드"는 핵산 또는 그것의 보체의 뉴클레오타이드 서열과 특정한 정도의 상동성, 또는 서열 동일성을 가진 뉴클레오타이드 서열을 가진 핵산을 나타낸다. 이중 가닥 핵산의 상동체는 그것과 또는 그것의 보체와 특정한 정도의 상동성을 가진 뉴클레오타이드 서열을 가진 핵산을 포함하도록 의도된다. 한 측면으로, 핵산의 상동체는 핵산 또는 그것의 보체에 혼성화될 수 있다. 유사하게, "동등한 폴리펩타이드"는 참조 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 특정한 정도의 상동성, 또는 서열 동일성을 가진 폴리펩타이드를 나타낸다. 일부 측면으로, 서열 동일성은 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%이다. 일부 측면으로, 동등한 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드는 참조 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 첨가, 결실, 치환 및 그것들의 조합을 갖는다. 일부 측면으로, 동등한 서열은 참조 서열의 활성 (예컨대, 에피토프-결합) 또는 구조 (예컨대, 염 가교)를 유지한다.
혼성화 반응은 상이한 "엄중도"의 조건 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 낮은 엄중도 혼성화 반응은 약 40℃에서 약 10 x SSC 또는 동등한 이온 강도/온도의 용액에서 수행된다. 중간 엄중도 혼성화는 전형적으로 약 50℃에서 약 6 x SSC에서 수행되고, 높은 엄중도 혼성화 반응은 일반적으로 약 60℃에서 약 1 x SSC에서 수행된다. 혼성화 반응은 또한 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 "생리학적 조건" 하에서 수행될 수 있다. 생리학적 조건의 비-제한적 예는 세포에서 정상적으로 발견되는 온도, 이온 강도, pH 및 Mg2+의 농도이다.
폴리뉴클레오타이드는 4개의 뉴클레오타이드 염기: 아데닌 (A); 시토신 (C); 구아닌 (G); 티민 (T); 및 폴리뉴클레오타이드가 RNA일 때 티민에 대해 우라실 (U)의 특정 서열로 구성된다. 따라서, 용어 "폴리뉴클레오타이드 서열"은 폴리뉴클레오타이드 분자의 알파벳으로 표시된다. 이 알파벳 표시는 중앙 처리 장치를 가진 컴퓨터에서 데이터베이스로 입력되고 기능 유전체학 및 상동성 검색과 같은 생물정보학적 용도로 사용될 수 있다. 용어 "다형성"은 하나 이상의 형태의 유전자 또는 그 일부의 공존을 나타낸다. 적어도 2개의 상이한 형태, 즉, 2개의 상이한 뉴클레오타이드 서열이 존재하는 유전자의 일부는 "유전자의 다형성 영역"이라고 불린다. 다형성 영역은 단일 뉴클레오타이드일 수 있으며, 그 동일성은 상이한 대립유전자와는 상이하다.
용어 "폴리뉴클레오타이드" 및 "올리고뉴클레오타이드"는 교환 가능하게 사용되고 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 폴리머 형태, 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 또는 그것들의 유사체를 나타낸다. 폴리뉴클레오타이드는 임의의 3차원 구조를 가질 수 있고 공지되거나 미지의 임의의 기능을 수행할 수 있다. 다음은 폴리뉴클레오타이드의 비-제한적 예이다: 유전자 또는 유전자 단편 (예컨대, 프로브, 프라이머, EST 또는 SAGE 태그), 엑손, 인트론, 메신저 RNA (mRNA), 운반 RNA, 리보솜 RNA, 리보자임, cDNA, dsRNA, siRNA, miRNA, 재조합 폴리뉴클레오타이드, 분지형 폴리뉴클레오타이드, 플라스미드, 벡터, 임의의 서열의 분리된 DNA, 임의의 서열의 분리된 RNA, 핵산 프로브 및 프라이머. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대 메틸화된 뉴클레오타이드 및 뉴클레오타이드 유사체를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오타이드 구조에 대한 변형은 폴리뉴클레오타이드의 조립 전에 또는 후에 부여될 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 구성요소에 의해 중단될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 폴리머화 이후에, 예컨대 표지화 구성요소와의 콘쥬게이션에 의해 추가로 변형될 수 있다. 용어는 또한 이중 가닥 및 단일 가닥 분자 둘 다를 나타낸다. 달리 명시되거나 요구되지 않는 한, 폴리뉴클레오타이드인 본 개시의 임의의 구체예는 이중 가닥 형태 및 이중 가닥 형태를 구성하는 것으로 공지되어 있거나 예측되는 2개의 각각의 상보적인 단일 가닥 형태를 포함한다.
폴리뉴클레오타이드에 적용되는 용어 "암호화하다"는 고유한 상태에서 또는 기술분야에 숙련된 사람에게 널리 공지된 방법에 의해 조작될 때, 폴리펩타이드 및/또는 그것의 단편에 대한 mRNA를 생성하기 위해 전사 및/또는 번역될 수 있는 경우 폴리펩타이드를 "암호화한다"고 하는 폴리뉴클레오타이드를 나타낸다. 안티센스 가닥은 그러한 핵산의 보체이고, 암호화 서열은 그것으로부터 추론될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "항체" 또는 "항원-결합 폴리펩타이드"는 항원을 특이적으로 인식하여 그것에 결합하는 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 복합체를 나타낸다. 항체는 전체 항체 및 임의의 항원 결합 단편 또는 그것의 단일 사슬일 수 있다. 그러므로 용어 "항체"는 항원에 대한 결합의 생물학적 활성을 가진 면역글로불린 분자의 적어도 일부를 포함하는 분자를 함유하는 임의의 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 그러한 것의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 중쇄 또는 경쇄의 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 그것의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 불변 영역, 프레임워크 (FR) 영역, 또는 그것들의 임의의 일부, 또는 결합 단백질의 적어도 한 부분을 들 수 있다.
용어 "항체 단편" 또는 "항원-결합 단편"은, 본원에서 사용되는 바, 항체의 일부, 예컨대 F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, Fv, scFv 등이다. 구조에 관계없이, 항체 단편은 온전한 항체에 의해 인식되는 동일한 항원과 결합한다. 용어 "항체 단편"은 압타머, 스피겔머(spiegelmer), 및 디아바디를 포함한다. 용어 "항체 단편"은 또한 특이적 항원에 결합하여 복합체를 형성함으로써 항체와 유사하게 작용하는 임의의 합성 또는 유전자적으로 조작된 단백질을 포함한다.
"단일 사슬 가변 단편" 또는 "scFv"는 면역글로불린의 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL)의 가변 영역의 융합 단백질을 나타낸다. 일부 측면으로, 영역은 10 내지 약 25개의 아미노산의 짧은 링커 펩타이드와 연결된다. 링커는 유연성을 위해 글리신이 풍부할 뿐만 아니라, 용해도를 위해 세린 또는 트레오닌이 풍부할 수 있고, VH의 N-말단을 VL의 C-말단과 연결시킬 수 있거나, 그 반대도 가능하다. 이 단백질은 불변 영역의 제거 및 링커의 도입에도 불구하고, 원래의 면역글로불린의 특이성을 유지한다. ScFv 분자는 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 제 5,892,019호에 기재되어 있다.
용어 항체는 생화학적으로 구별될 수 있는 다양한 부류의 폴리펩타이드를 포함한다. 기술분야에 숙련된 사람은 중쇄가 감마, 뮤, 알파, 델타, 또는 엡실론 (γ, μ, α, δ, ε)으로 분류되는 것을 인정할 것이며 그것들 중에서 일부는 하위 분류 (예컨대, γ1-γ4)를 갖는다. 각각 IgG, IgM, IgA IgG, 또는 IgE로서 항체의 "분류"를 결정하는 것이 이 사슬의 특성이다. 면역글로불린 하위부류 (아이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, 등은 잘 특성화되어 있고 기능적 특수화를 부여하는 것으로 공지되어 있다. 이들 부류 및 아이소타입 각각의 변형된 버전은 본 개시의 관점에서 기술분야에 숙련된 사람에게 쉽게 구별 가능하며, 따라서, 본 개시의 범주 내에 있다. 모든 면역글로불린 부류는 분명히 본 개시의 범주 내에 있고, 다음의 논의는 일반적으로 면역글로불린 분자의 IgG 부류에 관한 것이다. IgG에 관련하여, 표준 면역글로불린 분자는 대략 23,000 달톤의 분자량의 2개의 동일한 경쇄 폴리펩타이드, 및 분자량 53,000-70,000의 2개의 동일한 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다. 4개의 사슬은 전형적으로 이황화 결합에 의해 "Y"자형 구성으로 결합되며, 여기서 경쇄는 "Y"의 입구에서 시작하여 가변 영역을 통해 계속해서 중쇄를 괄호로 묶는다.
본 개시의 항체, 항원-결합 폴리펩타이드, 그것들의 변이체, 또는 유도체로는, 한정하는 것은 아니지만, 다클론성, 단클론성, 다중특이적, 인간, 인간화된, 영장류화된, 또는 키메라 항체, 단일 사슬 항체, 에피토프-결합 단편, 예를 들어, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, Fv, 단일 사슬 Fv (scFv), 단일 사슬 항체, 이황화 연결된 Fv (sdFv), VK 또는 VH 도메인을 포함하는 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편, 및 항-이디오타입(idiotypic) (항-Id) 항체 (예컨대, 본원에서 개시된 LIGHT 항체에 대한 항-Id 항체 포함)를 들 수 있다. 본 개시의 면역글로불린 또는 항체 분자는 면역글로불린 분자의 임의의 유형 (예컨대, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, 및 IgY), 부류 (예컨대, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류의 것일 수 있다.
경쇄는 카파 또는 람다 (Κ, λ)로서 분류된다. 각각의 중쇄 부류는 카파 또는 람다 경쇄와 함께 결합될 수 있다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄는 서로 공유 결합되고, 2개의 중쇄의 "꼬리" 부분은 공유 이황화 연결 또는 면역글로불린이 하이브리도마, B 세포 또는 유전자 조작된 숙주 세포에 의해 생성될 때에는 비-공유 연결에 의해 서로 결합된다. 중쇄에서, 아미노산 서열은 Y자형 구성의 갈래형(forked) 단부에서의 N-말단으로부터 각 사슬의 바닥의 C-말단으로 진행된다.
경쇄 및 중쇄 둘 다는 구조적 및 기능적 상동성의 영역으로 나누어진다. 용어 "불변" 및 "가변"은 기능적으로 사용된다. 이 점에 있어서, 경쇄 (VK) 및 중쇄 (VH) 부분 둘 다의 가변 도메인이 항원 인식 및 특이성을 결정하는 것이 인정될 것이다. 반대로, 경쇄 (CK) 및 중쇄 (CH1, CH2 또는 CH3)의 불변 도메인은 중요한 생물학적 특성, 예컨대 분비, 태반을 가로지르는 이동성(transplacental mobility), Fc 수용체 결합, 보체 결합, 등을 부여한다. 관례상 불변 영역 도메인의 넘버링은 항원-결합 부위 또는 항체의 아미노-말단으로부터 더 멀어짐에 따라 증가한다. N-말단 부분은 가변 영역이고 C-말단 부분은 불변 영역이며; CH3 및 CK 도메인은 실제로 각각 중쇄 및 경쇄의 카르복시-말단을 포함한다.
상기 나타낸 바와 같이, 가변 영역은 항체가 항원 상의 에피토프를 선택적으로 인식하고 그것에 특이적으로 결합할 수 있게 한다. 즉, 항체의 VK 도메인 및 VH 도메인, 또는 상보성 결정 영역 (CDR)의 하위세트는 3차원 항원-결합 부위를 한정하는 가변 영역을 형성하도록 조합된다. 이 4차 항체 구조는 Y자형의 각 암(arm)의 단부에 존재하는 항원-결합 부위를 형성한다. 보다 구체적으로, 항원-결합 부위는 각각의 VH 및 VK 사슬 상의 3개의 CDR (즉, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)에 의해 한정된다. 일부 경우에, 예를 들어, 카멜리드 종으로부터 유래되거나 또는 카멜리드 면역글로불린을 기반으로 조작된 특정 면역글로불린 분자에서, 완전한 면역글로불린 분자는 경쇄 없이 중쇄만으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993) 참고.
자연적으로 발생하는 항체에서, 각 항원-결합 도메인에 존재하는 6개의 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항체가 수성 환경에서 그것의 3차원 구성을 가정하기 때문에 항원-결합 도메인을 형성하도록 특이적으로 위치하는 아미노산의 짧은, 비-인접한 서열이다. 항원-결합 도메인에서 "프레임워크" 영역이라고 불리는 나머지 아미노산은 더 적은 분자 간 변동성을 도시한다. 프레임워크 영역은 대부분 β-시트 입체구조를 취하고 CDR은 β-시트 구조를 연결하는 루프를 형성하며, 어떤 경우에는 그 일부를 형성한다. 그러므로, 프레임워크 영역은 사슬 간 비-공유 상호작용에 의해 올바른 방향으로 CDR을 위치시키는 것을 제공하는 스캐폴드(scaffold)를 형성하는 작용을 한다. 위치된 CDR에 의해 형성된 항원-결합 도메인은 면역반응성 항원 상의 에피토프에 상보적인 표면을 한정한다. 이 상보적인 표면은 동족 에피토프에 대한 항체의 비-공유 결합을 촉진한다. 각각 CDR 및 프레임워크 영역을 포함하는 아미노산은 그것들이 정확하게 한정되어 있기 때문에 임의의 주어진 중쇄 또는 경쇄 가변 영역에 대해 기술분야에 숙련된 사람에 의해 쉽게 확인될 수 있다 ("Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat, E., et al., U.S. Department of Health and Human Services, (1983); 및 Chothia and Lesk, J. MoI. Biol., 196:901-917 (1987) 참고).
기술분야 내에서 사용되고 및/또는 허용되는 용어의 둘 이상의 정의가 존재하는 경우에, 본원에서 사용된 용어의 정의는 명확하게 반대로 언급되지 않는 한 그러한 모든 의미를 포함하는 것으로 의도된다. 특정 예는 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 가변 영역 내에서 발견되는 비-인접한 항원 조합 부위를 기재하기 위한 용어 "상보성 결정 영역" ("CDR")의 사용이다. 이 특정한 영역은 Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest" (1983) 및 Chothia et al., J. MoI. Biol. 196:901-917 (1987) (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 의해 기재되어 있다. Kabat 및 Chothia에 따르는 CDR의 정의는 서로 비교될 때 아미노산 잔기의 중복 또는 하위세트를 포함한다. 그럼에도, 항체의 CDR 또는 그것의 변이체를 나타내기 위한 정의 중 하나의 적용은 본원에서 정의되고 사용된 용어의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 상기 언급된 참고문헌 각각에 의해 정의되는 CDR을 포함하는 적절한 아미노산 잔기는 비교로서 하기 표에 제시된다. 특정 CDR을 포함하는 정확한 잔기 수는 CDR의 서열 및 크기에 따라 달라질 것이다. 기술분야에 숙련된 사람은 잔기가 항체의 가변 영역 아미노산 서열을 고려하여 특정 CDR을 포함하는지를 일상적으로 결정할 수 있다.
Kabat et al.은 또한 임의의 항체에 적용 가능한 가변 도메인 서열에 대한 넘버링 시스템을 정의하였다. 기술분야에 숙련된 사람은 서열 그 자체를 넘어서 임의의 실험 데이터에 의존하지 않고, "Kabat 넘버링"의 이 시스템을 임의의 가변 도메인 서열에 명료하게 할당할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "Kabat 넘버링"은 Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequence of Proteins of Immunological Interest" (1983)에 의해 제시된 넘버링 시스템을 나타낸다.
상기 표에 더하여, Kabat 넘버링 시스템은 CDR 영역을 다음과 같이 기술한다: CDR-H1은 대략 아미노산 31 (즉, 첫 번째 시스테인 잔기 다음의 대략 9개의 잔기)에서 시작하고, 대략 5-7개의 아미노산을 포함하며, 다음 트립토판 잔기에서 끝난다. CDR-H2는 CDR-H1이 끝난 다음 15번째 잔기에서 시작하고, 대략 16-19개의 아미노산을 포함하고, 다음 아르기닌 또는 리신 잔기에서 끝난다. CDR-H3은 CDR-H2가 끝난 다음 대략 33번째 아미노산 잔기에서 시작하고; 3-25개의 아미노산을 포함하며; 서열 W-G-X-G에서 끝나고, 여기서 X는 임의의 아미노산이다. CDR-L1은 대략 잔기 24 (즉, 시스테인 잔기 다음)에서 시작하고; 대략 10-17개의 잔기를 포함하며; 다음 트립토판 잔기에서 끝난다. CDR-L2는 CDR-L1이 끝난 다음 대략 16번째 잔기에서 시작하고 대략 7개의 잔기를 포함한다. CDR-L3은 CDR-L2가 끝난 다음 (즉, 시스테인 잔기 다음) 대략 33번째 잔기에서 시작하고; 대략 7-11개의 잔기를 포함하고 서열 F 또는 W-G-X-G에서 끝나며, 여기서 X는 임의의 아미노산이다.
본원에 개시된 항체는 조류 및 포유류를 포함한 임의의 동물 기원으로부터 유래될 수 있다. 바람직하게는, 항체는 인간, 쥐과, 당나귀, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타, 라마, 말, 또는 닭 항체이다. 또 다른 구체예에서, 가변 영역은 기원이 콘드릭토이드(condricthoid)일 수 있다 (예컨대, 상어로부터 유래됨).
본원에서 사용되는 바, 용어 "중쇄 불변 영역"은 면역글로불린 중쇄로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다. 중쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩타이드는 다음 중 적어도 하나를 포함한다: CH1 도메인, 힌지 (예컨대, 상부, 중간, 및/또는 하부 힌지 영역) 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, 또는 그것의 변이체 또는 단편. 예를 들어, 본 개시에서 사용하기 위한 항원-결합 폴리펩타이드는 CH1 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬; CH1 도메인, 힌지 도메인의 적어도 일부, 및 CH2 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬; CH1 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬; CH1 도메인, 힌지 도메인의 적어도 일부, 및 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬, 또는 CH1 도메인, 힌지 도메인의 적어도 일부, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 개시의 폴리펩타이드는 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬을 포함한다. 추가로, 본 개시에서 사용하기 위한 항체는 CH2 도메인의 적어도 일부 (예컨대, CH2 도메인 전부 또는 일부)가 없을 수 있다. 상기 제시된 바와 같이, 중쇄 불변 영역이 자연적으로 발생하는 면역글로불린 분자와 아미노산 서열이 다르도록 변형될 수 있는 것이 기술분야에 숙련된 사람에 의해 이해될 것이다.
본원에서 개시된 항체의 중쇄 불변 영역은 상이한 면역글로불린 분자로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 폴리펩타이드의 중쇄 불변 영역은 IgGl 분자로부터 유래된 CH1 도메인 및 IgG3 분자로부터 유래된 힌지 영역을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 중쇄 불변 영역은 부분적으로는 IgGl 분자로부터, 그리고 부분적으로는 IgG3 분자로부터 유래된 힌지 영역을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 중쇄 부분은 부분적으로는 IgGl 분자로부터, 그리고 부분적으로는 IgG4 분자로부터 유래된 키메라 힌지를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "경쇄 불변 영역"은 항체 경쇄로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 경쇄 불변 영역은 불변 카파 도메인 또는 불변 람다 도메인 중 적어도 하나를 포함한다.
"경쇄-중쇄 쌍"은 경쇄의 CL 도메인 및 중쇄의 CH1 도메인 사이에서 이황화 결합을 통해 다이머를 형성할 수 있는 경쇄 및 중쇄의 집합을 나타낸다.
앞서 나타낸 바와 같이, 다양한 면역글로불린 부류의 불변 영역의 하위유닛 구조 및 3차원 구성은 잘 알려져 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "VH 도메인"은 면역글로불린 중쇄의 아미노 말단 가변 도메인을 포함하고 용어 "CH1 도메인"은 면역글로불린 중쇄의 첫 번째 (가장 아미노 말단) 불변 영역 도메인을 포함한다. CH1 도메인은 VH 도메인에 인접하고 면역글로불린 중쇄 분자의 힌지 영역에 대해 아미노 말단이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "CH2 도메인"은 예컨대, 종래의 넘버링 계획을 사용하여, 항체의 대략 잔기 244에서 잔기 360 (잔기 244 내지 360, Kabat 넘버링 시스템; 및 잔기 231-340, EU 넘버링 시스템; Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest" (1983) 참고)으로 확장되는 중쇄 분자의 일부를 포함한다. CH2 도메인은 또 다른 도메인과 밀접하게 쌍을 형성하지 않는다는 점에서 독특하다. 오히려, 2개의 N-연결된 분지형 탄수화물 사슬이 온전한 천연 IgG 분자의 2개의 CH2 도메인 사이에 개재된다. 또한 CH3 도메인이 CH2 도메인에서 IgG 분자의 C-말단으로 확장되고 대략 108개의 잔기를 포함한다는 것이 잘 기록되어 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "힌지 영역"은 CH1 도메인을 CH2 도메인에 결합시키는 중쇄 분자의 일부를 포함한다. 이 힌지 영역은 대략 25개의 잔기를 포함하고 유연하여, 2개의 N-말단 항원-결합 영역이 독립적으로 움직일 수 있게 한다. 힌지 영역은 3개의 별개의 도메인으로 세분화될 수 있다: 상부, 중간, 및 하부 힌지 도메인 (Roux et al., J. Immunol 161:4083 (1998)).
본원에서 사용되는 바, 용어 "이황화 결합"은 2개의 황 원자 사이에 형성된 공유 결합을 포함한다. 아미노산 시스테인은 제2 티올 기와 이황화 결합 또는 다리를 형성할 수 있는 티올 기를 포함한다. 대부분의 자연적으로 발생하는 IgG 분자에서, CH1 및 CK 영역은 이황화 결합에 의해 연결되고 2개의 중쇄는 Kabat 넘버링 시스템을 사용하여 239 및 242에 상응하는 위치 (위치 226 또는 229, EU 넘버링 시스템)에서 2개의 이황화 결합에 의해 연결된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "키메라 항체"는 면역반응성 영역 또는 부위가 제1 종으로부터 얻어지거나 유래되고 불변 영역 (본 개시에 따르면 온전하거나, 부분적이거나 또는 변형될 수 있음)은 제2 종으로부터 얻어지는 임의의 항체를 의미할 것이다. 특정 구체예에서 표적 결합 영역 또는 부위는 비-인간 공급원 (예를 들어 마우스 또는 영장류)으로부터 유래될 것이고 불변 영역은 인간이다.
본원에서 사용되는 바, "퍼센트 인간화"는 인간화된 도메인과 생식선 도메인 사이의 프레임워크 아미노산 차이 (즉, 비-CDR 차이)의 개수를 측정하고, 총 아미노산 수에서 그 수를 뺀 다음, 그것을 총 아미노산 수로 나누고 100을 곱함으로써 계산된다.
"특이적으로 결합하다" 또는 "~에 대한 특이성을 갖는다"는, 일반적으로 항체가 항원-결합 도메인을 통해 에피토프에 결합하고, 결합이 항원-결합 도메인과 에피토프 사이에서 약간의 상보성을 수반하는 것을 의미한다. 이 정의에 따르면, 항체는 무작위의 무관한 에피토프에 결합할 때보다 더 쉽게 항원-결합 도메인을 통해 에피토프에 결합할 때 상기 에피토프에 "특이적으로 결합한다"고 한다. 용어 "특이성"은 본원에서 특정 항체가 특정 에피토프에 결합하는 상대적인 친화도를 정량화하기 위해 사용된다. 예를 들어, 항체 "A"는 항체 "B"보다 주어진 에피토프에 대해 더 높은 특이성을 갖는 것으로 간주될 수 있거나, 또는 항체 "A"는 관련된 에피토프 "D"에 대해 갖는 것보다 더 높은 특이성으로 에피토프 "C"에 결합한다고 할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 처리 및 예방적(prophylactic 또는 예방적(preventative)) 수단 둘 다를 나타내며, 목적은 원치 않는 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 진행을 예방하거나 둔화시키는 (줄이는) 것이다. 유익하거나 바람직한 임상 결과로는, 한정하는 것은 아니지만, 검출 가능하든 불가능하든 증상의 완화, 질환의 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화, 및 차도 (부분적이든 전체적이든)를 들 수 있다. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우 예상되는 생존과 비교하여 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 것들은 이미 상태 또는 장애가 있는 것들뿐만 아니라 상태 또는 장애에 취약한 것들 또는 상태 또는 장애가 예방되어야 하는 것들을 포함한다.
"대상체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자" 또는 "포유류"는 진단, 예후, 또는 치료가 바람직한 임의의 대상체, 특히 포유류 대상체를 의미한다. 포유류 대상체로는 인간, 가축, 경작용 동물, 및 동물원용, 스포츠용, 또는 애완용 동물, 예컨대 개, 고양이, 기니피그, 토끼, 래트, 마우스, 말, 소, 암소, 등을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "치료를 필요로 하는 환자" 또는 "치료를 필요로 하는 대상체"와 같은 구절은, 예컨대, 검출, 진단 절차 및/또는 치료에 사용된 본 개시의 항체 또는 조성물의 투여로부터 이익을 얻는 대상체, 예컨대 포유류 대상체를 포함한다.
항-클라우딘 18.2 항체 및 단편
본 개시는 야생형 클라우딘 18.2 및 일반적인 돌연변이, M149L (이 돌연변이를 내인성으로 발현하는 SU620 세포) 둘 다에 대해 높은 친화도를 갖는 항-클라우딘 18.2 항체를 제공한다. 발명자들이 알고 있는 바로는, 모든 현재 공지된 항-클라우딘 18.2 단백질은 이 돌연변이에 결합하지 않는다. 그러므로, 본 개시의 항체는 야생형 및 M149L 돌연변이 클라우딘 18.2 단백질 둘 다를 표적화할 수 있는 독특한 이점을 갖는다. 그러한 이점은 암 환자의 상당 부분이 그러한 일반적인 돌연변이를 가지고 있기 때문에 중요하다. 또한 본 개시의 항체가 다른 클라우딘 18 아이소폼, 클라우딘 18.1에 결합하지 않는다는 것에 (또는 훨씬 더 낮은 친화도로 클라우딘 18.1에 결합하는 것에) 주목할 가치가 있다.
본 개시의 항체 및 단편은 참조로서 임상적 후보를 사용할 때에도 우수한 특성을 나타냈다. 175D10 (IMAB362; 클라우딕시맙)은 위 및 위 식도 접합부 선암종을 치료하기 위한 3상 임상 시험이 현재 진행 중이다. 본 항체 및 단편은 다양한 상이한 조건 하에서 175D10과 비교하여 더 강력한 결합 활성을 나타냈을 뿐만 아니라, 더 높은 ADCC 및 ADCP 활성을 나타냈다.
또한 중요하게, 본 개시는 이들 항체가 IMAB362와 비교할 때에도 수용체-매개 항체 내재화를 유도하는 데 매우 효과적인 것을 입증한다. 현재 개시된 항체의 수용체-매개 항체 내재화를 유도하는 크게 증가된 능력은 이들 항체가 클라우딘 18.2 단백질에 결합하는 방법에 기인할 수 있을 것으로 고려된다. 실시예 14에서 입증되고 도 20에서 도시된 것과 같이, 항체에 대한 결합에 중요한 클라우딘 18.2 단백질 상의 아미노산 잔기는 세포외 루프의 입체구조를 안정화하는 데 중요한 것들을 포함한다 (예컨대, W30, L49, W50, C53, C63 및 R80). W30, L49 및 W50은 루프 1의 입체구조를 안정화시키는 것을 돕는 W-LW-C-C 공통 모티프의 일부이다. C53 및 C63은 베타 가닥내 이황화 결합을 형성한다. R80은 세포 표면 상의 나란한 클라우딘 18.2 분자간 상호작용을 유지하는 데, 또는 루프 1의 입체구조를 안정화시키는 데 마찬가지로 중요하다.
도한 항체 결합에 중요한 것은 잔기 N45, Y46, G48, V54, R55, E56, S58, F60, E62, Y169 및 G172이다. 그것들 중에서, N45, Y46, G48, V54, R55, E56, S58, F60 및 E62는 β3 가닥 내에, 또는 β4 가닥의 C63을 통해 위치한다, SEQ ID NO:30의 45-63 (NYQGLWRSCVRESSGFTEC)으로 이루어지는 이 영역은 본원에서 "β3 내지 β4 루프"로 언급되며, 클라우딘 18.2. Y169 및 G172의 제1 세포외 루프 (루프 1)의 일부이고, 대조적으로, 제2 세포외 루프 (루프 2)의 β5 가닥 (SEQ ID NO:30의 잔기 169-172; YTFG)의 일부이다.
현재 개시된 항체에 의한 수용체-매개 항체 내재화를 유도하는 크게 증가된 활성은 β3 내지 β4 루프 및 β5 가닥 둘 다에서 잔기에 대한 그것의 결합 능력으로 인한 것으로 고려된다. 이런 맥락에서, 공지된 항-클라우딘 18.2 항체는 루프 중 하나에만 결합하는 것으로 여겨진다.
실험 데이터는 또한 현재 개시된 항체가 공지된 것과 비교하여 더 높은 결합 특이성 및 개선된 ADCC 및 ADCP를 가지는 것을 보여준다.
인간 클라우딘 18.2 서열
본 개시의 한 구체예에 따르면, 야생형 인간 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 단백질에 대한 결합 특이성을 가지는 항체 또는 그것의 단편이 제공되며, 여기서 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 제1 세포외 루프 및제2 세포외 루프에 모두 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 β3-β4 루프 및 β5 가닥에 모두 결합한다.
본 개시의 또 다른 구체예에 따르면, 야생형 인간 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 단백질에 대해 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공되며, 여기서 항체 또는 단편은 CLDN18.2 단백질의 M149L 돌연변이체에 추가로 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 인간 야생형 클라우딘 18.1 (CLDN18.1) 단백질에 결합하지 않거나, 또는 야생형 CLDN18.2 단백질에 대한 친화도의 약 1%보다 더 높은 친화도로 CLDN18.1에 결합하지 않는다.
단백질에 대한 항체 또는 단편의 결합 친화도는 기술분야에 공지된 많은 방법으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 그것은 독립형 CLDN18.1 또는 CLDN18.2 단백질을 이용한 무세포 검정으로 측정될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 측정은 실제 결합 환경을 모방한 세포 표면 상에서 CLDN18.1 또는 CLDN18.2 단백질로 실행된다. 그러한 결합 검정은 실험예에서 적절하게 예시된다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 야생형 CLDN18.2 단백질에 대한 친화도의 적어도 1%, 또는 대안으로 적어도 0.001%, 0.01%, 0.1%, 0.5%, 2%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%의, M149L 돌연변이에 대한 결합 친화도를 갖는다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 인간 CLDN18.1에 결합하지 않는다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2에 대한 결합과 비교하여, 제한 없이, 예컨대, 10%, 5%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 0.005%, 또는 0.001% 이하의 인간 CLDN18.1에 대해 훨씬 더 약한 결합을 갖는다.
상기 기술된 것과 같이, 본 개시의 항체 및 그것의 단편은 공지된 항체와 상이한 에피토프에서 클라우딘 18.2 단백질에 결합한다 (도 4 참고; 적어도 참조 항체는 M149와 상호작용하는 반면 현재 개시된 것들은 상호작용하지 않는다). 그러므로, 한 구체예에서, 야생형 인간 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공되며, 항체 또는 그것의 단편과 야생형 CLDN18.2 단백질 사이의 결합은 야생형 CLDN18.2 단백질의 N45, Y46, G48, V54, R55, E56, S58, F60, 및 E62로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 잔기; 및 Y169 및 G172로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함하는 아미노산 잔기를 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 N45에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 Y46에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 G48에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 L49에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 W50에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 C53에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 V54에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 R55에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 E56에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 E58에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 F60에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 E62에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 C63에 결합한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 N45, Y46, G48, V54, R55, E56, S58, F60, 및 E62로부터 선택된 적어도 2개의 아미노산 잔기에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 N45, Y46, G48, V54, R55, E56, S58, F60, 및 E62로부터 선택된 적어도 3개의 아미노산 잔기에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 N45, Y46, G48, V54, R55, E56, S58, F60, 및 E62로부터 선택된 적어도 4개의 아미노산 잔기에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 N45, Y46, G48, V54, R55, E56, S58, F60, 및 E62로부터 선택된 적어도 5개의 아미노산 잔기에 결합한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 적어도 CLDN18.2의 Y169에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 적어도 CLDN18.2의 G172에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2의 Y169 및 G172로부터 선택된 적어도 2개의 아미노산 잔기에 결합한다.
일부 구체예에서, 결합은 야생형 CLDN18.2 단백질의 W30을 포함하는 아미노산 잔기; N45, Y46, G48, V54, R55, E56, S58, F60, 및 E62로 이루어지는 군으로부터 선택된 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 아미노산 잔기; 및 Y169 및 G172로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구체예에서, 결합은 야생형 CLDN18.2 단백질의 W30, N45, Y46, G48, V54, R55, E56, S58, F60, E62 및 Y169를 포함하는 아미노산 잔기를 포함한다.
CLDN18.2 상에서 이들 아미노산에 대한 더 약한 결합은 다른 아미노산, 예컨대 G48, L49, W50, C53, V54, R55, E56과 비교될 수 있다. 일부 구체예에서, 비교는 동일한 아미노산에서 175D10에 대한 결합에 대한 것이다. 예를 들어, 본 개시의 항체 또는 단편의 결합은 D28, Q33, N38, V43, G59 및 V79 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 또는 전부에 대한 175D10 (IMGT/2Dstructure-DB card No: 10473)의 결합보다 더 약하다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2 단백질의 M149L에 결합하지 않는다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 CLDN18.2 단백질의 M149L 돌연변이체에 결합한다.
본 개시의 한 구체예에 따르면, 표 A의 CDR 조합에서 제시된 것과 같이 CDR 영역과 함께 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 그것의 단편이 제공된다.
이들 CDR 영역을 함유하는 항체는, 마우스, 인간화된 또는 키메라 여부에 관계없이, 강력한 클라우딘 18.2 결합 및 억제 활성을 가졌다. 실시예 11 및 12에서 나타낸 바와 같이, CDR 내의 특정 잔기는 특성을 유지 또는 개선하거나 번역 후 변형 (PTM)을 나타낼 가능성을 감소시키도록 변형될 수 있다. 그러한 변형된 CDR은 친화도 성숙화된 또는 위험 제거된 CDR로서 언급될 수 있다.
위험 제거된 CDR의 비-제한적 예는 세 번째 컬럼의 표 B-D에서 제공된다. 친화도 성숙화된 것은 1, 2 또는 3개의 아미노산 첨가, 결실 및/또는 치환을 가진 것들을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 치환은 보존적 치환일 수 있다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기의 패밀리는 기술분야에서 정의되어 있으며, 염기성 측쇄 (예컨대, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예컨대, 아스파르트산, 글루탐산), 비대전된 극성 측쇄 (예컨대, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄 (예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄 (예컨대, 트레오닌, 발린, 아이소류신) 및 방향족 측쇄 (예컨대, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함한다. 그러므로, 면역글로불린 폴리펩타이드에서 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 측쇄 패밀리의 또 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 또 다른 구체예에서, 아미노산의 스트링(string)은 측쇄 패밀리 구성원의 순서 및/또는 조성이 상이한, 구조적으로 유사한 스트링으로 대체될 수 있다.
보존적 아미노산 치환의 비-제한적 예는 하기 표에서 제공되며, 0 또는 그 이상의 유사성 점수는 2개의 아미노산 사이의 보존적 치환을 나타낸다.
그러므로, 한 구체예에서, 야생형 인간 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공되며, 항체 또는 그것의 단편은 경쇄 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 표 A의 조합 1-33 또는 CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3이 각각 1, 2, 또는 3개의 아미노산 첨가, 결실, 보존적 아미노산 치환 또는 그것들의 조합을 포함하는 조합 1-33의 각각으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하며 이들 각각은 표 A 또는 표 B-D로부터 선택되는 항-CLDN18.2 항체 또는 단편이 제공된다. 예를 들어, 야생형 인간 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공되며, 항체 또는 그것의 단편은 경쇄 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서: CDRL1은 SEQ ID NO:208-226의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 아미노산 첨가, 결실, 아미노산 치환에 의해 SEQ ID NO:208-226 중 어느 하나로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하고; CDRL2는 SEQ ID NO:227-233의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 아미노산 첨가, 결실, 아미노산 치환에 의해 SEQ ID NO:227-233 중 어느 하나로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하며; CDRL3은 SEQ ID NO:3, 8, 13, 19 및 42-58의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 아미노산 첨가, 결실, 아미노산 치환에 의해 SEQ ID NO:3, 8, 13, 19 및 42-58 중 어느 하나로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하고; CDRH1은 SEQ ID NO:234-254의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 아미노산 첨가, 결실, 아미노산 치환에 의해 SEQ ID NO:234-254 중 어느 하나로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하며; CDRH2는 SEQ ID NO:255-280의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 아미노산 첨가, 결실, 아미노산 치환에 의해 SEQ ID NO:255-280 중 어느 하나로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하고; 및 CDRH3은 SEQ ID NO:281-303의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 아미노산 첨가, 결실, 아미노산 치환에 의해 SEQ ID NO:281-303 중 어느 하나로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, CDRL1은 SEQ ID NO:208-226, 304-305 및 308-309의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; CDRL2는 SEQ ID NO:227-233의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; CDRL3은 SEQ ID NO:3, 8, 13, 19, 20 및 42-58의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; CDRH1은 SEQ ID NO:234-254의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며; CDRH2는 SEQ ID NO:255-280, 306, 310 및 311의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; CDRH3은 SEQ ID NO:281-303, 307, 및 312-314의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
항체 120B7B2는 클라우딘 18.2의 강력한 억제자인 것으로 입증되었다. 그것의 CDR 서열은, 소수의 위험 제거된 버전과 함께, 표 B에서 제공된다. 한 구체예에서, 본 개시는 야생형 인간 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편을 제공하며, 항체 또는 그것의 단편은 경쇄 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서: CDRL1은 QSLLNSGNQKNY (SEQ ID NO:1), QSLLNAGNQKNY (SEQ ID NO:17) 또는 QSLLESGNQKNY (SEQ ID NO:18)의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:1, 17 또는 18로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하고, CDRL2는 WAS (SEQ ID NO:2)의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:2로부터 1 또는 2개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하며, CDRL3은 CQNGYYFPFT (SEQ ID NO:3), QNAYYFPFT (SEQ ID NO:19) 또는 QEGYYFPFT (SEQ ID NO:20)의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:3, 19 또는 20으로부터의 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하고, CDRH1은 GYTFTGYI (SEQ ID NO:4)의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:4로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하며, CDRH2는 INPYNDGT (SEQ ID NO:5) 또는 INPYNDDT (SEQ ID NO:21)의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:5 또는 21로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하고; CDRH3은 ARAYFGNSFAY (SEQ ID NO:6) 또는 ARAYFGNAFAY (SEQ ID NO:22)의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:6 또는 22로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함한다.
상이한 항체로부터의 CDR은 큰 상동성을 공유한다는 것을 주지하는 것은 흥미롭다 (표 A 참고). 그런 후 각각의 상응하는 CDR이 항체 또는 단편의 결합 친화도 또는 활성에 크게 영향을 미치지 않으면서 교환될 수 있는 것이 고려된다. 대안으로, CDR의 각각의 특정 아미노산은 상이한 항체로부터의 상응하는 CDR에 존재하는 또 다른 아미노산으로 치환될 수 있다.
일부 구체예에서, 야생형 인간 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공된다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 단편은 경쇄 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서: CDRL1은 SEQ ID NO:210, 304 또는 305의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:210, 304 또는 305로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하고, CDRL2는 SEQ ID NO:227의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:227로부터 1 또는 2개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하며, CDRL3은 SEQ ID NO:3, 19 또는 20의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:3, 19 또는 20으로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하고, CDRH1은 SEQ ID NO:253의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:253으로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하며, CDRH2은 SEQ ID NO:278 또는 306의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:278 또는 306으로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하고, CDRH3은 SEQ ID NO:303 또는 307의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:303 또는 307로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, CDRL1은 SEQ ID NO:210, 304 또는 305의 아미노산을 포함하고, CDRL2는 SEQ ID NO:227의 아미노산을 포함하며, CDRL3은 SEQ ID NO:3, 19 또는 20의 아미노산을 포함하고, CDRH1은 SEQ ID NO:253의 아미노산을 포함하며, CDRH2는 SEQ ID NO:278 또는 306의 아미노산을 포함하고, CDRH3은 SEQ ID NO:303 또는 307의 아미노산을 포함한다.
경쇄 가변 영역의 비-제한적 예는 SEQ ID NO:141, 192-195 및 206-207로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 생물학적 동등물, 예컨대 SEQ ID NO:141, 192-195 및 206-207로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 가진 펩타이드를 포함한다.
중쇄 가변 영역의 비-제한적 예는 SEQ ID NO:171, 188-191 및 205로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 생물학적 동등물, 예컨대 SEQ ID NO:171, 188-191 및 205로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 가진 펩타이드를 포함한다.
일부 구체예에서, CDRL1은 SEQ ID NO:304의 아미노산 서열을 포함하고, CDRL2는 SEQ ID NO:227의 아미노산 서열을 포함하며, CDRL3은 SEQ ID NO:19의 아미노산 서열을 포함하고, CDRH1은 SEQ ID NO:253의 아미노산 서열을 포함하며, CDRH2는 SEQ ID NO:306의 아미노산 서열을 포함하고, CDRH3은 SEQ ID NO:307의 아미노산 서열을 포함한다. 항체 또는 단편의 비-제한적 예는 SEQ ID NO:206의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:205의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
유사하게, 72C1B6A3은 양호한 항체인 것으로 나타났다. 그러므로, 또 다른 구체예에서, 야생형 인간 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 단백질에 대해 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공되며, 항체 또는 그것의 간편은 경쇄 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서: CDRL1은 SEQ ID NO:210, 304 또는 305의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:210, 304 또는 305로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하고, CDRL2는 SEQ ID NO:229의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:229로부터 1 또는 2개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하며, CDRL3은 SEQ ID NO:8의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:8로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하고, CDRH1은 SEQ ID NO:242의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:242로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하며, CDRH2는 SEQ ID NO:263의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:263으로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하고, CDRH3은 SEQ ID NO:289의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:289로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, CDRL1은 SEQ ID NO:210, 304 또는 305의 아미노산 서열을 포함하고, CDRL2는 SEQ ID NO:229의 아미노산 서열을 포함하며, CDRL3은 SEQ ID NO:8의 아미노산 서열을 포함하고, CDRH1은 SEQ ID NO:242의 아미노산 서열을 포함하며, CDRH2는 SEQ ID NO:263의 아미노산 서열을 포함하고, CDRH3은 SEQ ID NO:289의 아미노산 서열을 포함한다.
경쇄 가변 영역의 비-제한적 예는 SEQ ID NO:124, 185-187 및 203-204로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 생물학적 동등물, 예컨대 SEQ ID NO:124, 185-187 및 203-204로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 가진 펩타이드를 포함한다.
중쇄 가변 영역의 비-제한적 예는 SEQ ID NO:153 및 181-184로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 생물학적 동등물, 예컨대 SEQ ID NO:153 및 181-184로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 가진 펩타이드를 포함한다.
일부 구체예에서, CDRL1은 SEQ ID NO:304의 아미노산 서열을 포함하고, CDRL2는 SEQ ID NO:229의 아미노산 서열을 포함하며, CDRL3은 SEQ ID NO:8의 아미노산 서열을 포함하고, CDRH1은 SEQ ID NO:242의 아미노산 서열을 포함하며, CDRH2는 SEQ ID NO:263의 아미노산 서열을 포함하고, CDRH3은 SEQ ID NO:289의 아미노산 서열을 포함한다. 항체 또는 그것의 단편의 비-제한적 예는 SEQ ID NO: 203의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 서열 및 SEQ ID NO:181의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
또한 4F11E2는 양호한 항체인 것으로 나타났다. 그러므로, 또 다른 구체예에서, 야생형 인간 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 단백질에 대해 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 단편이 제공되며, 항체 또는 그것의 단편은 경쇄 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서: CDRL1은 SEQ ID NO:216, 308 또는 309의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:216, 308 또는 309로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하고, CDRL2는 SEQ ID NO:227의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:227로부터 1 또는 2개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하며, CDRL3은 SEQ ID NO:13의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:13으로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하고, CDRH1은 SEQ ID NO:246의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:246으로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하며, CDRH2는 SEQ ID NO:268, 310 또는 311의 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO:268, 310 또는 311로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함하고, CDRH3은 SEQ ID NO:294, 312, 313 또는 314의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO:294, 312, 313 또는 314로부터 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, CDRL1은 SEQ ID NO:216, 308 또는 309의 아미노산 서열을 포함하고, CDRL2는 SEQ ID NO:227의 아미노산 서열을 포함하며, CDRL3은 SEQ ID NO:13의 아미노산 서열을 포함하고, CDRH1은 SEQ ID NO:246의 아미노산 서열을 포함하며, CDRH2는 SEQ ID NO:268, 310 또는 311의 아미노산 서열을 포함하고, CDRH3은 SEQ ID NO:294, 312, 313 또는 314의 아미노산 서열을 포함한다.
경쇄 가변 영역의 비-제한적 예는 SEQ ID NO:129, 178-180 및 201-202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 생물학적 동등물, 예컨대 SEQ ID NO:129, 178-180 및 201-202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 가진 펩타이드를 포함한다.
중쇄 가변 영역의 비-제한적 예는 SEQ ID NO:159, 175-177 및 196-200으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 생물학적 동등물, 예컨대 SEQ ID NO:159, 175-177 및 196-200으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 가진 펩타이드를 포함한다.
일부 구체예에서, CDRL1은 SEQ ID NO:309의 아미노산 서열을 포함하고, CDRL2는 SEQ ID NO:227의 아미노산 서열을 포함하며, CDRL3은 SEQ ID NO:13의 아미노산 서열을 포함하고, CDRH1은 SEQ ID NO:246의 아미노산 서열을 포함하며, CDRH2는 SEQ ID NO:311의 아미노산 서열을 포함하고, CDRH3은 SEQ ID NO:294의 아미노산 서열을 포함한다. 항체 또는 단편의 비-제한적 예는 SEQ ID NO:202의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:197의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체는 인간화된 항체이다. 인간화된 항체는, 실시예 9에서 나타난 바와 같이, 마우스 대응물에 대한 하나 이상의 역돌연변이를 포함할 수 있다. 그러한 역돌연변이의 예는 표 3에서 제시된다. 일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 역돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시의 항-클라우딘 18.2 항체는 SEQ ID NO:117-144, 178-180, 185-187, 192-195, 201-202, 203-204 또는 206-207 중 어느 하나의 VL, 및 SEQ ID NO:145-174, 175-177, 181-184, 188-191, 196-200, 또는 205 중 어느 하나의 VH 또는 그것들 각각의 생물학적 동등물을 포함한다. VH 또는 VL의 생물학적 동등물은 지정된 아미노산을 포함하는 한편 전체적으로 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열이다. 그러므로, SEQ ID NO:145의 생물학적 동등물은 SEQ ID NO:145에 대해 전체적으로 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖지만 CDR을 유지하고, 선택적으로 하나 이상의, 또는 모든 역돌연변이를 유지하는 VH일 수 있다.
본원에서 개시된 항체가 그것들이 유래되는 자연적으로 발생하는 결합 폴리펩타이드와 아미노산 서열이 달라지도록 변형될 수 있다는 것이 또한 기술분야에 숙련된 사람에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 지정된 단백질로부터 유래된 폴리펩타이드 또는 아미노산 서열은 유사하며, 예컨대, 시작 서열에 대해 특정 퍼센트의 동일성을 가질 수 있고, 예컨대, 시작 서열에 대해 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 동일할 수 있다.
특정 구체예에서, 항체는 항체와 정상적으로 회합되지 않는 아미노산 서열 또는 하나 이상의 모이어티를 포함한다. 예시의 변형은 아래에서 보가 상세하게 기술된다. 예를 들어, 본 개시의 항체는 유연성(flexible) 링커 서열을 포함할 수 있거나, 또는 기능적 모이어티 (예컨대, PEG, 약물, 독소, 또는 표지)를 추가하도록 변형될 수 있다.
항체, 그것의 변이체, 또는 유도체는 변형되는, 즉, 공유 부착이 항체가 에피토프에 결합하는 것을 방지하지 않도록 항체에의 임의의 유형의 분자의 공유 부착에 의해 변형된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 항체는, 예컨대, 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질 가수분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질로의 연결, 등에 의해 변형될 수 있다. 많은 화학적 변형 중 어느 것이든지, 한정하는 것은 아니지만, 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 대사 합성, 등을 포함하는 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가적으로, 항체는 하나 이상의 비-고전적 아미노산을 함유할 수 있다.
항체-약물 콘쥬게이트
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 치료제, 전구약물, 펩타이드, 단백질, 효소, 바이러스, 지질, 생물학적 반응 변형제, 약제, 또는 PEG에 콘쥬게이션될 수 있다.
한 구체예에서, 개시의 항체 또는 단편은 약물 모이어티에 공유 부착된다. 약물 모이어티는 항체의 콘쥬게이션 지점과 반응하는 기이거나, 그것을 포함하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 약물 모이어티는 알킬화에 의해 (예컨대, 항체의 엡실론-아미노 기 리신 또는 N-말단에서), 산화된 탄수화물의 환원성 아민화에 의해, 하이드록실기과 카르복실기 사이의 에스테르 교환반응에 의해, 아미노기 또는 카르복실기에서의 아미드화에 의해, 및 티올에의 콘쥬게이션에 의해 부착될 수 있다.
일부 구체예에서, 항체 분자당 콘쥬게이션된 약물 모이어티, p의 수는 평균 1 내지 8; 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 또는 1 내지 2의 범위이다. 일부 구체예에서, p는 평균 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4 또는 2 내지 3의 범위이다. 다른 구체예에서, p는 평균 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 범위이다. 일부 구체예에서, p는 평균 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 9, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 7, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 또는 약 1 내지 약 2의 범위이다. 일부 구체예에서, p는 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4 또는 약 2 내지 약 3의 범위이다.
예를 들어, 단백질의 활성화가 유리 티올기의 형성을 초래할 때, 단백질은 설프하이드릴 반응제와 콘쥬게이션될 수 있다. 한 측면으로, 작용제는 실질적으로 유리 티올기에 특이적인 것이다. 그러한 작용제로는, 예를 들어, 말레이미드, 할로아세타미드 (예컨대, 요오도, 브로모 또는 클로로), 할로에스테르 (예컨대, 요오도, 브로모 또는 클로로), 할로메틸 케톤 (예컨대, 요오도, 브로모 또는 클로로), 벤질 할로겐화물 (예컨대, 요오드화물, 브롬화물 또는 염화물), 비닐 설폰 및 피리딜티오를 들 수 있다.
약물은 링커에 의해 항체 또는 단편에 연결될 수 있다. 적합한 링커로는, 예를 들어, 절단 가능한 및 비-절단 가능 링커를 들 수 있다. 절단 가능한 링커는 전형적으로 세포내 조건 하에서 절단에 취약하다. 적합한 절단 가능한 링커로는, 예를 들어, 세포내 프로테아제, 예컨대 리소좀 프로테아제 또는 엔도솜 프로테아제에 의해 절단 가능한 펩타이드 링커를 들 수 있다. 예시의 구체예에서, 링커는 다이펩타이드 링커, 예컨대 발린-시트룰린 (val-cit), 페닐알라닌-리신 (phe-lys) 링커, 또는 말레이미도카프로닉-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시카르보닐 (mc-Val-Cit-PABA) 링커이다. 또 다른 링커는 설포석신이미딜-4-[N-말레이미도메틸]사이클로헥산-1-카르복실레이트 (smcc)이다. 설포-smcc 콘쥬게이션은 설프하이드릴 (티올, -SH)과 반응하는 말레이미드기를 통해 일어나지만, 그것의 설포-NHS 에스테르는 일차 아민에 대해 반응성이다 (리신 및 단백질 또는 펩타이드 N-말단에서 발견됨). 또 다른 링커는 말레이미도카프로일 (mc)이다. 다른 적합한 링커로는 특정 pH 또는 pH 범위에서 가수분해 가능한 링커, 예컨대 하이드라존 링커를 들 수 있다. 추가의 적합한 절단 가능한 링커로는 이황화 링커를 들 수 있다. mc 링커 등과 같은 링커는 약물이 방출되도록 하기 위하여 항체가 세포내에서 분해되어야 하는 정도로 항체에 공유 결합될 수 있다.
링커는 항체에 대한 결합을 위한 기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 링커는 아미노, 하이드록실, 카르복실 또는 설프하이드릴 반응기 (예컨대, 말레이미드, 할로아세타미드 (예컨대, 요오도, 브로모 또는 클로로), 할로에스테르 (예컨대, 요오도, 브로모 또는 클로로), 할로메틸 케톤 (예컨대, 요오도, 브로모 또는 클로로), 벤질 할로겐화물 (예컨대, 요오드화물, 브롬화물 또는 염화물), 비닐 설폰 및 피리딜티오)를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 약물 모이어티는 세포독성 또는 세포증식 억제제, 면역억제제, 방사성 동위원소, 독소, 등이다. 콘쥬게이트는 종양 세포 또는 암 세포의 증식을 억제하여 종양 또는 암 세포에서 세포자멸사를 유발하거나, 또는 환자에서 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 콘쥬게이트는 동물 암의 치료를 위한 다양한 환경에서 사용될 수 있다. 콘쥬게이트는 종양 세포 또는 암 세포로 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 이론에 얽매이지는 않지만, 일부 구체예에서, 콘쥬게이트는 클라우딘 18.2를 발현하는 암 세포에 결합하거나 회합하며, 콘쥬게이트 및/또는 약물은 수용체-매개 세포내이입을 통해 종양 세포 또는 암 세포 내부로 흡수된다.
세포 내부에 들어온 후에, 콘쥬게이트 내의 (예컨대, 링커의) 하나 이상의 특이적 펩타이드 서열은 하나 이상의 종양-세포 또는 암 세포-회합 프로테아제에 의해 가수분해적으로 절단되어 결과적으로 약물이 방출된다. 그러면 방출된 약물은 세포 내부에서 자유롭게 이동하여 세포독성 또는 세포증식억제 또는 다른 활성을 유도한다. 일부 구체예에서, 약물은 종양 세포 또는 암 세포 외부의 항체로부터 절단되고, 약물은 계속해서 세포를 침투하거나, 또는 세포 표면에서 작용한다.
약물 모이어티 또는 페이로드의 예는 DM1 (메이탄신, N2'-데아세틸-N2'-(3-메르캅토-1-옥소프로필)- 또는 N2'-데아세틸-N2'-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-메이탄신), mc-MMAD (6-말레이미도카프로일-모노메틸아우리스타틴-D 또는 N-메틸-L-발릴-N-[(1S,2R)-2-메톡시-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-3-[[(1S)-2-페닐-1-(2-티아졸릴)에틸]아미노]프로필]-1-피롤리디닐]-1-[(1S)-1-메틸프로필]-4-옥소부틸]-N-메틸-(9Cl)-L-발린아미드), mc-MMAF (말레이미도카프로일-모노메틸아우리스타틴 F 또는 N-[6-(2,5-다이하이드로-2,5-다이옥소-1H-피롤-1-일)-1-옥소헥실]-N-메틸-L-발릴-L-발릴-(3R,4S,5S)-3-메톡시-5-메틸-4-(메틸아미노)헵타노일-(αR, βR,2S)-β-메톡시-α-메틸-2-피롤리딘프로파노일-L-페닐알라닌) 및 mc-Val-Cit-PABA-MMAE (6-말레이미도카프로일-ValcCit-(p-아미노벤질옥시카르보닐)-모노메틸아우리스타틴 E 또는 N-[[[4-[[N-[6-(2,5-다이하이드로-2,5-다이옥소-1H-피롤-1-일)-1-옥소헥실]-L-발릴-N5-(아미노카르보닐)-L-오르니틸]아미노]페닐]메톡시]카르보닐]-N-메틸-L-발릴-N-[(1S,2R)-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1R,2S)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필]-1-피롤리디닐]-2-메톡시-1-[(1S)-1-메틸프로필]-4-옥소부틸]-N-메틸-L-발린아미드)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. DM1은 튜불린 억제제 메이탄신의 유도체인 한편 MMAD, MMAE, 및 MMAF는 아우리스타틴 유도체이다. 일부 구체예에서, 약물 모이어티는 mc-MMAF 및 mc-Val-Cit-PABA-MMAE로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 약물 모이어티는 메이탄시노이드 또는 아우리스타틴이다.
항체 또는 단편은 검출 가능한 표지, 예컨대 방사성 표지, 면역조절자, 호르몬, 효소, 올리고뉴클레오타이드, 광활성 치료제 또는 진단제, 약물 또는 독소일 수 있는 세포독성제, 초음파 증강제, 비-방사성 표지, 그것들의 조합 및 기술분야에 알려져 있는 다른 그러한 작용제를 포함할 수 있는 치료제에 콘쥬게이션되거나 융합될 수 있다.
항체는 그것을 화학발광 화합물에 커플링시켜서 검출 가능하게 표지화될 수 있다. 그런 후 화학발광-태그된 항원-결합 폴리펩타이드의 존재는 화학 반응 과정 중에 발생하는 발광의 존재를 검출함으로써 측정된다. 특히 유용한 화학발광 표지화 화합물의 예는 루미놀, 아이소루미놀, 써로매틱(theromatic) 아크리디늄 에스테르, 이미다졸, 아크리디늄 염 및 옥살레이트 에스테르이다.
항체는 또한 형광 발광 금속, 예컨대 152Eu, 또는 란탄 계열의 다른 것들을 사용하여 검출 가능하게 표지화될 수 있다. 이들 금속은 다이에틸렌트라이아민펜트아세트산 (DTPA) 또는 에틸렌다이아민테트라아세트산 (EDTA)과 같은 금속 킬레이트화 기를 사용하여 항체에 부착될 수 있다. 다양한 모이어티를 항체에 콘쥬게이션하기 위한 기술은 널리 공지되어 있으며, 예컨대, Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. (1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al., (eds.), Marcel Dekker, Inc., pp. 623-53 (1987); Thorpe, "Antibodies Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), Academic Press pp. 303-16 (1985), 및 Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev. (52:119-58 (1982))를 참고한다.
항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 및 항체를 제조하는 방법
본 개시는 또한 본 개시의 항체, 그것의 변이체 또는 유도체를 암호화하는 분리된 폴리뉴클레오타이드 또는 핵산 분자를 제공한다. 본 개시의 폴리뉴클레오타이드는 동일한 폴리뉴클레오타이드 분자 또는 별개의 폴리뉴클레오타이드 분자 상의 항원-결합 폴리펩타이드, 그것의 변이체 또는 유도체의 전체 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 암호화할 수 있다. 추가적으로, 본 개시의 폴리뉴클레오타이드는 동일한 폴리뉴클레오타이드 분자 또는 별개의 폴리뉴클레오타이드 분자 상의 항원-결합 폴리펩타이드, 그것의 변이체 또는 유도체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 일부를 암호화할 수 있다.
항체를 제조하는 방법은 기술분야에 잘 알려져 있고 본원에서 기술되어 있다. 특정 구체예에서, 본 개시의 항원-결합 폴리펩타이드의 가변 및 불변 영역은 둘 다 완전한 인간이다. 완전한 인간 항체는 기술분야에 기재된 기술을 사용하여 및 본원에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 특정 항원에 대한 완전한 인간 항체는 항원 도전에 반응하여 그러한 항체를 생성하도록 변형되었지만, 내인성 유전자좌가 비활성화된 유전자도입 동물에게 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 그러한 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 예시의 기술은 미국 특허 제 6,150,584호; 6,458,592호; 6,420,140호 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
치료 방법
본원에서 기재된 바와 같이, 본 개시의 항체, 변이체, 유도체 또는 항체-약물 콘쥬게이트는 특정 치료 및 진단 방법에서 사용될 수 있다.
본 개시는 추가로 본원에서 기술된 장애 또는 상태 중 하나 이상을 치료하기 위해 환자, 예컨대 동물, 포유류, 및 인간에게 본 개시의 항체, 단편, 또는 항체-약물 콘쥬게이트를 투여하는 단계를 포함하는 항체-기반 요법에 관한 것이다. 본 개시의 치료적 화합물로는, 한정하는 것은 아니지만, 개시의 항체 (본원에서 기술된 그것의 변이체 및 유도체 포함) 및 개시의 항체 (본원에서 개시된 그것의 변이체 및 유도체 포함)를 암호화하는 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드를 들 수 있다.
본 개시의 항체는 또한 암을 치료하거나 억제하는데 사용될 수 있다. 상기 제공된 바와 같이, 클라우딘 18.2는 종양 세포, 특히, 위, 췌장, 식도, 난소, 및 폐 종양에서 과다발현될 수 있다. 클라우딘 18.2의 억제는 종양을 치료하는데 유용한 것으로 나타났다.
따라서, 일부 구체예에서, 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 구체예에서, 방법은 본 개시의 항체, 단편, 또는 항체-약물 콘쥬게이트의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 환자의 암 세포 중 적어도 하나 (예컨대, 간질 세포)는 클라우딘 18.2를 과다발현한다.
세포 요법, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포 요법이 또한 본 개시에서 제공된다. 본 개시의 항-클라우딘 18.2 항체와 접촉되는 (또는 대안으로 본 개시의 항-클라우딘 18.2 항체를 발현하도록 조작된) 적합한 세포가 사용될 수 있다. 그러한 접촉 또는 조작시, 세포는 치료를 필요로 하는 암 환자에게 도입될 수 있다. 암 환자는 본원에서 개시된 유형 중 어느 것의 암을 가질 수 있다. 세포 (예컨대, T 세포)는, 예를 들어, 제한 없이, 종양 침윤 T 림프구, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 그것들의 조합일 수 있다.
일부 구체예에서, 세포는 암 환자 그 자체로부터 분리되었다. 일부 구체예에서, 세포는 공여체에 의해 또는 세포 은행으로부터 제공되었다. 세포가 암 환자로부터 분리될 때, 원치 않는 면역 반응이 최소화될 수 있다.
암의 비-제한적 예로는 방광암, 유방암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 림프종, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 및 갑상선암을 들 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 위암, 췌장암, 식도암, 난소암, 및 폐암 중 하나 이상이다.
본 개시의 항체 또는 그것의 변이체, 또는 유도체로 치료, 예방, 진단 및/또는 예후될 수 있는, 증가된 세포 생존과 관련된 추가적인 질환 또는 상태로는, 한정하는 것은 아니지만, 악성 종양 및 관련 장애, 예컨대 백혈병 (급성 백혈병 (예컨대, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병 (골수모세포성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 및 적백혈병 포함) 포함) 및 만성 백혈병 (예컨대, 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병)), 진성다혈구증(polycythemia vera), 림프종 (예컨대, 호지킨 병(Hodgkin's disease) 및 비-호지킨 병(non-Hodgkin's disease)), 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 중쇄 질환, 및, 한정하는 것은 아니지만, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭샘 암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신장 세포 암종, 간 종양, 담관 암종, 융모암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양(Wilm's tumor), 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경집종, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막아종과 같은 육종 및 암종을 포함하는 고체 종양의 진행, 및/또는 전이를 들 수 있다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투약량 및 치료 양생법은 사용된 특정 항체, 그것의 변이체 또는 유도체, 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 및 식이, 그리고 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료되고 있는 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 의료 간병인에 의한 그러한 요인의 판단은 기술분야의 통상적인 기술 범위 내에 있다. 양은 또한 치료될 개별 환자, 투여 경로, 제제의 유형, 사용된 화합물의 특성, 질환의 중증도, 및 원하는 효과에 따라 다를 것이다. 사용되는 양은 기술분야에 널리 공지된 약리학적 및 약물동역학적 원칙에 의해 결정될 수 있다.
항체, 단편, 또는 항체-약물 콘쥬게이트의 투여 방법은, 한정하는 것은 아니지만, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함한다. 항원-결합 폴리펩타이드 또는 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스(bolus) 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 라이닝(lining) (예컨대, 구강 점막, 직장 및 장 점막, 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 다른 생물학적으로 활성인 작용제와 함께 투여될 수 있다. 그러므로, 개시의 항원-결합 폴리펩타이드를 함유하는 제약학적 조성물은 경구로, 직장으로, 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말, 연고, 안약 또는 경피 패치에 의해), 볼로, 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 나타낸다.
투여는 전신적이거나 국소적일 수 있다. 이에 더하여, 개시의 항체를 심실내 및 척추강내 주사를 포함한 임의의 적합한 경로에 의해 중추신경계로 도입하는 것이 바람직할 수 있고; 심실내 주사는, 예를 들어, 레저버, 예컨대 오마야 레저버(Ommaya reservoir)에 부착된 심실내 카테터(catheter)에 의해 용이해질 수 있다. 폐 투여가 또한, 예를 들어, 흡입기 또는 네뷸라이저(nebulizer), 및 에어로졸화제가 들어있는 제제의 사용에 의해 이용될 수 있다.
개시의 항원-결합 폴리펩타이드 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 영역에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있고; 그것은, 예를 들어, 한정하는 것은 아니지만, 수술 중 국소 주입, 예컨대 수술 후 상체 드레싱(dressing)과 함께 국소 적용, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌제에 의해, 또는 이식물에 의해 달성될 수 있으며, 상기 이식물은 막, 예컨대 시알라스틱(sialastic) 막, 또는 섬유를 포함한, 다공성, 비-다공성, 또는 젤라틴성 물질로 되어 있다. 바람직하게, 항체를 포함한, 개시의 단백질을 투여할 때, 단백질이 흡수되지 않는 물질을 사용하는 것에 주의를 기울여야 한다.
염증, 면역 또는 악성 질환, 장애 또는 상태의 치료, 억제 및 예방에 효과적일 개시의 항체, 단편, 또는 항체-약물 콘쥬게이트의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 이에 더하여, 최적의 투약량 범위를 확인하는 것을 돕기 위해 시험관내 검정이 선택적으로 이용될 수 있다. 제제에 이용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질환, 장애 또는 상태의 심각성에 따라 다를 것이며, 의사의 판단 및 각각의 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
일반적인 제안으로서, 환자에게 투여된 본 개시의 항체, 단편, 또는 항체-약물 콘쥬게이트의 투약량은 전형적으로 환자의 체중의 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 환자의 체중의 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 또는 환자의 체중의 1 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 일반적으로, 인간 항체는 외래의 폴리펩타이드에 대한 면역 반응으로 인해 다른 종의 항체보다 인간 체내에서 더 긴 반감기를 갖는다. 그로서, 인간 항체의 낮은 투약량 및 덜 빈번한 투여가 종종 가능하다. 추가로, 예를 들어, 지질화와 같은 변형에 의해 항체의 흡수 및 조직 침투 (예컨대, 뇌로의)를 향상시킴으로써 개시의 항체의 투약량 및 투여 빈도가 감소될 수 있다.
추가적인 구체예에서, 개시의 조성물은 사이토카인과 조합하여 투여된다. 개시의 조성물과 함께 투여될 수 있는 사이토카인으로, 한정하는 것은 아니지만, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, 항-CD40, CD40L, 및 TNF-α를 들 수 있다.
추가적인 구체예에서, 개시의 조성물은 다른 치료적 또는 예방적 양생법, 예를 들어, 방사선 요법과 조합하여 투여된다.
조성물
본 개시는 또한 제약학적 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 항체, 단편, 또는 항체-약물 콘쥬게이트의 유효량, 및 허용 가능한 담체를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 제2 항암제 (예컨대, 면역 체크포인트 억제자)를 추가로 포함한다.
특정 구체예에서, 용어 "제약학적으로 허용 가능한"은 동물, 더 구체적으로는 인간에서의 사용을 위해 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 나열된 것을 의미한다. 추가로, "제약학적으로 허용 가능한 담체"는 일반적으로 임의의 유형의 무독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제제화 보조제일 것이다.
용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 나타낸다. 그러한 제약학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일일 수 있으며, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일, 등을 포함한다. 물은 제약학적 조성물이 정맥내로 투여될 때 바람직한 담체이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한, 특히 주사 가능한 용액을 위한, 액체 담체로서 이용될 수 있다. 적합한 제약학적 부형제로는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔(silica gel), 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올, 등을 들 수 있다. 조성물은 또한, 원하는 경우, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트를 함유할 수 있다. 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 바이설파이트; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌다이아민테트라아세트산; 및 긴장성의 조정을 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스가 또한 구상된다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 지효성 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 조성물은 전통적인 결합제 및 담체, 예컨대 트리글리세리드와 함께 좌제로서 제제화될 수 있다. 경구 제제는 표준 담체, 예컨대 제약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트, 등을 포함할 수 있다. 적합한 제약학적 담체의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin (본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 그러한 조성물은 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해 적합한 양의 담체와 함께, 바람직하게는 정제된 형태의, 치료적 유효량의 항원-결합 폴리펩타이드를 함유할 것이다. 제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 비경구 조제물은 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰풀, 1회용 주사기 또는 다중 용량 바이알에 동봉될 수 있다.
한 구체예에서, 조성물은 인간에게 정맥내 투여에 적합한 제약학적 조성물로서 일상적인 과정에 따라 제제화된다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제 중의 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제 및 주사 부위에서 통증을 완화하기 위해 국소 마취제, 예컨대 리그노카인을 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 별도로 공급되거나 단위 투약 형태로, 예를 들어, 밀봉 밀폐된 용기, 예컨대 활성제의 양을 표시하는 앰풀 또는 사세(sachette) 내의 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서 함께 혼합된다. 조성물이 주입에 의해 투여되어야 하는 경우, 그것은 멸균 제약학적 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 투여 전에 성분이 혼합될 수 있도록 멸균 주사용수 또는 식염수의 앰풀이 제공될 수 있다.
개시의 화합물은 중성 또는 염 형태로 제제화될 수 있다. 제약학적으로 허용 가능한 염으로는 음이온으로 형성된 것들, 예컨대 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 등으로부터 유래된 것들, 및 양이온으로 형성된 것들, 예컨대 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화 제2 철, 아이소프로필아민, 트라이에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인, 등으로부터 유래된 것들을 포함한다.
실시예
실시예 1: 인간 클라우딘 18 아이소폼 2 (CLD 18A2)에 대한 쥐과 단클론성 항체의 생성
a. 면역화:
Balb/c 및 C57/BL6 마우스를 인간 클라우딘 18.2 (CLD 18A2) 단편을 암호화하는 진핵생물 발현 벡터로 면역화하였다. 플라스미드 DNA 5 μg을 제1 일 및 제10 일에 사두근으로 (근육내, i.m.) 주사하였다. 마우스 혈청에서 인간 CLD 18A2에 대해 지시된 항체의 존재를, 인간 CLD 18A2를 암호화하는 핵산으로 일과성으로 트랜스펙션된 HEK293 세포를 사용하여 제20 일에 유동세포분석법에 의해 모니터링하였다. 검출 가능한 면역 반응을 나타내는 마우스 (도 1)를 융합 전 3일 및 2일 전에 인간 CLD 18A2를 암호화하는 핵산으로 일과성으로 트랜스펙션된 5 x 107개의 HEK293 세포의 복강내 주사로 부스팅하였다(boosted).
b. CLD18A2에 대한 인간 단클론성 항체를 생성하는 하이브리도마의 생성:
마우스 비장 세포를 분리하고 표준 프로토콜에 기초하여 PEG와 함께 마우스 골수종 세포주에 융합시켰다. 결과로 생성된 하이브리도마를 세포 ELISA에 의해, 인간 CLD18을 암호화하는 핵산으로 트랜스펙션된 HEK293 세포를 사용하여, CLD 18A2 특이성을 가진 면역글로불린의 생성에 대해 스크리닝하였다.
면역화된 마우스로부터의 비장 림프구의 단일 세포 현탁액을 50% PEG (Roche Diagnostics, CRL 738641)를 사용하여 2:1 비율로 P3X63Ag8U.1 비-분비 마우스 골수종 세포 (ATCC, CRL 1597)와 융합시켰다. 세포를 평평한 바닥 미세역가 플레이트에서 대략 3 x 104/웰로 플레이팅한 후, 이어서 10% 소 태아 혈청, 2% 하이브리도마 융합체 및 클로닝 보충물 (HFCS, Roche Diagnostics, CRL 1 363 735) 플러스 10 mM HEPES, 0.055 mM 2-메르캅토에탄올, 50 μg/ml 겐타마이신 및 1x HAT (Sigma, CRL H0262)를 함유하는 선택 배지에서 약 2주 동안 인큐베이션하였다. 10 내지 14일 후 개별 웰을 세포 ELISA에 의해 항-CLD 18A2 단클론성 항체에 대해 스크리닝하였다 (도 2). 항체 분비 하이브리도마를 재플레이팅하고, FACS에 의해 CLD 18A2 또는 CLD 18A1을 발현하는 HEK293으로 다시 스크리닝하였고, 여전히 CLD18A2에 대해 양성이고 CLD18A1에 대해 음성인 경우, 한계 희석으로 하위클로닝하였다. 그런 후 안정적인 하위클론을 시험관내에서 배양하여 특성화를 위해 조직 배양 배지에서 소량의 항체를 생성하였다. 모 세포의 반응성을 유지하는 (FACS에 의해), 각각의 하이브리도마로부터의 적어도 하나의 클론을 선택하였다. 각각의 클론에 대하여 3개의 바이알 세포 은행을 생성하였고 액체 질소에 저장하였다.
c. CLD18A1이 아니라 CLD 18A2에 결합하는 단클론성 항체의 선택:
항체의 아이소타입을 측정하기 위해서, 아이소타입 ELISA를 수행하였다. 마우스 monoAB ID 키트 (Zymed, CRL 90-6550)를 사용하여 확인된 CLD18A2 반응성 단클론성 항체의 Ig 하위 분류를 측정하였다. 32개의 하이브리도마 세포주, 64G11B4, 65G8B8, 56E8F10F4, 54A2C4, 44F6B11, 15C2B7, 20F1E10, 72C1B6A3, 58G2C2, 101C4F12, 103A10B2, 40C10E3, 78E8G9G6, 4F11E2, 10G7G11, 12F1F4, 78C10B6G4, 119G11D9, 113G12E5E6, 116A8B7, 105F7G12, 84E9E12, 103F4D4, 110C12B6, 85H12E8, 103H2B4, 103F6D3, 113E12F7, 120B7B2, 111B12D11, 111E7E2, 및 100F4G12를 생성하였으며, 하기 나타난 바와 같이 더 상세히 설명된다:
64G11B4, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
65G8B8, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
56E8F10F4, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
54A2C4, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
44F6B11, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
15C2B7, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
20F1E10, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
72C1B6A3, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
58G2C2, 마우스 단클론성 IgG2a, κ 항체
101C4F12, 마우스 단클론성 IgG2b, κ 항체
103A10B2, 마우스 단클론성 IgG2b, κ 항체
40C10E3, 마우스 단클론성 IgG1, λ항체
78E8G9G6, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
4F11E2, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
10G7G11, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
12F1F4, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
78C10B6G4, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
119G11D9, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
113G12E5E6, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
116A8B7, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
105F7G12, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
84E9E12, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
103F4D4, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
110C12B6, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
85H12E8, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
103H2B4, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
103F6D3, 마우스 단클론성 IgG1, κ 항체
113E12F7, 마우스 단클론성 IgG2a, κ 항체
120B7B2, 마우스 단클론성 IgG2a, κ 항체
111B12D11, 마우스 단클론성 IgG2a, κ 항체
111E7E2, 마우스 단클론성 IgG2a, κ 항체
100F4G12, 마우스 단클론성 IgG3, κ 항체.
실시예 2. 하이브리도마 서열분석
하이브리도마 세포 (1x107)를 수득하고 비장 조직에 대한 총 RNA를 상기 기술한 것과 같이 Tri 시약을 사용하여 추출하였다. 상기 기술한 것과 같이, cDNA를 SuperScript III 키트를 사용하여 제조사의 지침에 따라 제조하였다. 결과로 생성된 cDNA 생성물을 프라이머 VhRevU 및 VhForU를 이용한 PCR에 대한 주형으로 사용하였고, 결과로 생성된 300 bp PCR 생성물을 PCR 정화 키트를 사용하여 정화시키고 동일한 프라이머로 서열분석하였다. 또한 경쇄 V-영역 특이적 프라이머 VkRev7 및 VkFor (가변 영역에 대해서만) 또는 KappaFor 프라이머 (전체 카파 경쇄에 대해)를 이용하여 PCR 반응을 수행하였다. 정화된 PCR 생성물에서 서열분석 반응을 수행하여 항체, 64G11B4, 65G8B8, 56E8F10F4, 54A2C4, 44F6B11, 15C2B7, 20F1E10, 72C1B6A3, 58G2C2, 101C4F12, 103A10B2, 40C10E3, 78E8G9G6, 4F11E2, 10G7G11, 12F1F4, 78C10B6G4, 119G11D9, 113G12E5E6, 116A8B7, 105F7G12, 84E9E12, 103F4D4, 110C12B6, 85H12E8, 103H2B4, 103F6D3, 113E12F7, 120B7B2, 111B12D11, 111E7E2, 및 100F4G12에 대한 DNA 서열을 얻었다. 그것들의 가변 (VH 및 VL) 서열을 하기 표 1에서 제시한다.
항체 사슬 | 서열 | SEQ ID NO: |
경쇄 | ||
64G11B4 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMNCKSSQSLLNSGNQRNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQADDLAVYYCQNDYFY PFTFGAGTNLELK |
117 |
65G8B8 | DIMMTQSPSSLTVTTGEKVTLTCKSSQSLLNSGNLKNYLTWYQQKPGHPP KLLIYWASTRESGVPVRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLTVYYCQNVYIY PFTFGSGTKLEMR |
118 |
56E8F10F4 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTYFTLTISSVQAADLAVYYCQNDYYF PFTFGSGTKLEIK |
119 |
54A2C4 | DTVMTQFPSSLSVSAGEKVTMSCKSSQSLLNGGNQKNYLAWYQQKPGQPP KLLIYGASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDLYY PWTFGGGTKLEFK |
120 |
44F6B11 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVIMSCKSNQSLLNSGNQKKYLTWYQQKPGQSP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSESGTDFTLTISSVRAEDLAVYYCQNGYSY PFTFGSGTKLEMK |
121 |
15C2B7 | DIVMTQSPSSLTVTAGGKVTVSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQTEDLAVYYCQNNYYF PLTFGAGTKLELK |
122 |
20F1E10 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLFNSGNQRNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFILTITKVQAEDLAVYYCQNVYSY PLTFGAGTKLELK |
123 |
72C1B6A3 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQRPGQPP KLLIYRASSRESGVPVRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYIY PYTFGGGTKLEMN |
124 |
58G2C2 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPP TLLIFWAFTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTINSVQAEDLAVYYCQNSYSY PFTFGSGTKLEIK |
125 |
101C4F12 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQRNYLTWYQQKPGQPP RLLIYWSSTRDSGVPDRFTGSGSRTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNFIY PLTFGAGTKLELK |
126 |
103B2 | DIVMTQSPSSLTVTPGEKVTMSCRSSMSLFNSGNQKSYLSWYHQKPGQPP KLLIYWASTRDSGVPVRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCHNDYIY PLTFGAGTKLELK |
127 |
78E8G9G6 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMNCRSIQSLLNSGNQKNYLSWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTIRSVLDEDLAVYYCQNSYSY PFTFGSGTKLEMK |
128 |
4F11E2 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTLTCRSSQSLLNSGNRKNYLTWYQQIPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTYFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYSY PFTFGSGTKLEKK |
129 |
10G7G11 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMTCKSSQSLFNSGNQRNYLTWYQRKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTYFTLTVSSVQAEDLAVYYCQNAYYF PFTFGSGTKLEKK |
130 |
12F1F4 | DIVMTQSPSSLTVTARERVSMTCKSSQSLFNSGNQRNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWSSTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYFCQNNYYY PFTFGSGTKLEIK |
131 |
78C10B6G4 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQRPGQPP KLLIYRASSRESGVPVRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYIY PYTFGGGTKLEMN |
124 |
119G11D9 | DIVMTQSPSSLTVTAGERVTMRCRSTQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGGGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYYY PLTFGAGTKLERK |
132 |
113G12E5E6 | DIVMTQSPSSLTVTAGERVTMSCKPSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPP KLLLYWASTRESGVPDRFKGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYFY PCTFGGGTKLEMK |
133 |
116A8B7 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMRCRSTQSLFNSGNQRNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYYY PLTFGVGTKLERK |
134 |
105F7G12 | DIVMTQSPSSLTVTAGERVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPP KLLLYWASTRESGVPDRFKGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYFY PCTFGGGTKLEMK |
135 |
84E9E12 | DIVMTQSPSSLTVTTGEKVTMSCKSSQSVFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLVYWASTRESGVPARFTGSGSGTVFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYYF PLTFGAGTRLELK |
136 |
103F4D4 | DIVMTQSPSSQTVTAGEKVTLSCRSSQSLLNGGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTYFTFTISSVQAEDLAVYYCQNAYFY PFTFGAGTKLELK |
137 |
110C12B6 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMRCRSTQSLFNSGNQRNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYYY PLTFGVGTKLERK |
134 |
85H12E8 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMNCKSSQSLLNSGNQRNYLSWYQQEPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNIQAEDLALYFCQNAYFY PFTFGSGTKLEIK |
138 |
103H2B4 | DILMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQSP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYFY PLTFGVGTKLELK |
139 |
103F6D3 | DIVMTQSPSSQTVTAGEKVTLSCRSSQSLLNGGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTYFTFTISSVQAEDLAVYYCQNAYFY PFTFGAGTKLELK |
137 |
113E12F7 | DIVMTQSPSSLTVTTGEKVTMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTYFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYIY PLAFGTGTKLELK |
140 |
120B7B2 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQRPGQPP KLLMYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSGQAEDLAIYFCQNGYYF PFTFGSGTKLETK |
141 |
111B12D11 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMRCRSSQSLFNSGNQRNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYIY PLAFGAGTKLELK |
142 |
111E7E2 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYIY PLAFGAGTKLELK |
143 |
100F4G12 | DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMRCKSTQSLLNSGNQRNYLTWYQQKPGQSP KLLIYWASTRESGVPERFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYYY PLTFGPGTKLERK |
144 |
중쇄 | ||
64G11B4 | QVQLHQSGTELVRPGTSVKVSCKASGYAFTNYLLEWVKQRPGQGLEWIGE INPGNGGSNYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSVDSAVYFCARIY YGNSFAYWGQGTLVTVSA |
145 |
65G8B8 | QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVSWVRQPPGKGLEWLGV IWGDGNTIYHSALKSRLSISRDNSKRQVFLKVNSLQIDDTATYYCAKQGL YGHAMDYWGQGTSVIVSS |
146 |
56E8F10F4 | DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCTASGFTFNSFGMNWVRQAPEKGLEWVAF ISGGSNTIHYLDTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCTRLA LGNAMDYWGQGTSVIVSS |
147 |
54A2C4 | EVQHVETGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTNAMNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYVQMNNLKTEDTAMYYCVS GAYYGNSKAFDYWGQGTLVTVSA |
148 |
54A2C4' |
QVQLHQSGTELVRPGTSVKVSCKASGYAFTNYLLEWVKQRPGQGLEWIGE INPGNGGSNYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSVDSAVYFCARIY YGNSFAYWGQGTLVTVSA |
145 |
54A2C4'' | QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFPTYSIHWLKQGPGQGLEWIGY INPSTIYTNYNQKFKYKATLTADKSSSTAYIQLSSLTSDDSAVYYCAREG YGRGNAMDYWGQGTSVTVSS |
149 |
44F6B11 |
EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFSNYGMSWVRQTPDKRLEWVAT FSYGDSHNYYSDSVKGRFTISRDIAKDALYLQMSSLRSEDTAIYYCARFG RGNTMDYWGQGTSVTVSL |
150 |
15C2B7 | QIQLVQSGPELRKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMAW INANTGEPTYAEEFKGRFAFSLETSARSAYLQINSLKNEDTATYFCARLT RGNSFDYWGQGTTLTVSS |
151 |
20F1E10 | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTKYGMNWVRQAPGKGLKWMGW ISTNTGEPTYAEEFKGRFAFSLETSASTAFLQINNLKNEDTATYFCARLV RGNSFDFWGQGITLTVSS |
152 |
72C1B6A3 | QVQLQQSGGELVKPGASVKMSCKAFGYTFTTYPIEWMKQNHGKSLEWIGN FHPYNDDTKYNEKFKGKAKLTVEKSSSTVYLEVSRLTSDDSAVYYCARRA YGYPYAMDYWGQGTSVTVSS |
153 |
58G2C2 | QVHLQQSGAEVVRPGTSVKVSCKASGYAFTNYLIEWIKKRPGQGLEWVGV INPGRSGTNYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSDDSAVYFCARTR YGGNAMDYWGQGTSVTVSS |
154 |
101C4F12 | QVQLKESGPGQVAPSQSLSIACTVSGFSLSSYGVHWVRQPPGKGLEWLGV IWAGGSTNYDSALMSRLTISKDNSRTRVFLKMNSLQTDDTAIYYCARSLY GNSLDSWGPGTTLTVSS |
155 |
103B2 | QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGLSLTSFGVHWIRQPPGKGLEWLGV IWAGGSTNYNSALMSRLSISKDNSKSQVYLKMHSLQTDDTAMYYCARSLY GNSFDYWGQGTALTVSS |
156 |
40C10E3 |
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLSSYGVNWVRQPPGKGLEWLAA IRSDGIITYNSVLKSRLRISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAMFYCARWFR GNVLDYWGQGTSVTVSS |
157 |
78E8G9G6 |
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLISYGVHWVRQPPGKGLEWLGV IWAGGRTNYNSALMSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTYDTAMYYCARDRY GGNSLDYWGQGTSVTVSS |
158 |
4F11E2 | DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSTFGMHWVRQAPEKGLEWVAY ITSGNSPIYFTDTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLGSEDTAVYYCARSS YYGNSMDYWGQGTSVTVSS |
159 |
10G7G11 | QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTISGFSLNTYGVHWVRQPPGKGLEWLVV MLSDGNTVYNSSLKSRLSLTKDNSKSQLLLKMNSLQTDDTAIYYCARHKA YGNAMDYWGQGTSVTVSS |
160 |
12F1F4 | QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLINYGVSWVRQPPGKGLEWLGV IWGDGNTNYQSALRSRLSIRKDTSKSQVFLKLNSVHTDGTATYYCAKVGR GNAMDHWGQGISVIVSS |
161 |
78C10B6G4 | QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLINYGVSWVRQPPGKGLEWLGV IRGDGNTNYQSALRSRLSIRKDTSKSQVFLKLNSVHTDGTATYYCAKVGR GNAMDHWGQGISVIVSS |
162 |
119G11D9 | EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTGFLMHWVKQKPGQGLEWIGY INPYNDGTKYSEKFKGKATLTSDKSSSTAFMELSSLTSDDSAVYYCARLD YGNAMDYWGQGTSVTVSS |
163 |
113G12E5E6 | QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSDFSLTKYGVHWFRQSPGKGLEWLGV IWTGGNTDYNPALIPRLSFRKDNSKSQVFFKMNSLQSSDTAVYYCARNGY YGNAMDYWGQGTSVTVSS |
164 |
116A8B7 | EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKSSGYTFTGFLMHWVKQKPGQGLEWIGY INPYNDGTKYSEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSDDSAVYYCGRLD YGNAMDYWGQGTSVTVSS |
165 |
105F7G12 | QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSDFSLTKYGVHWFRQSPGKGLEWLGV IWTGGNTDYNPALIPRLSFRKDNSKSQVFFKMNSLQSSDTAVYYCARNGY YGNAMDYWGQGTSVTVSS |
164 |
84E9E12 | DVQLQESGPGLVKPSQSLSLSCSVTGYSITSGYFWTWFRQFPGNKLEWMG YISYDGSNNYNPSLKNRISITRDTSKNQFFLKLNSVTTEDTATYYCASFR FFAYWGQGTLVTVSA |
166 |
103F4D4 | QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFPTYSIHWLKQGPGQGLEWIGY INPSTIYTNYNQKFKYKATLTADKSSSTAYIQLSSLTSDDSAVYYCAREG YGRGNAMDYWGQGTSVTVSS |
149 |
110C12B6 | EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKSSGYTFTGFLMHWVKQKPGQGLEWIGY INPYNDGTKYSEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSDDSAVYYCGRLD YGNAMDYWGQGTSVTVSS |
165 |
85H12E8 | QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLSNYGVSWVRQPPGKGLEWLGV IWAGGNTNYNSALMSRLRISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCARHGY GKGNAMDNWGQGTSVTVSS |
167 |
103H2B4 | QVQLQQPGAEPVKPGASVKLSCKASGYSFTNFLTHWVRQRPGQGLEWIGE INPTNGRTYYNEKFKRKATLTVDKSSTTVYMQLSNLTPEDSAVFYCARIY YGNSMDYWGQGTLVTVSA |
168 |
103F6D3 | QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFPTYSIHWLKQGPGQGLEWIGY INPNTIYTNYNQKFKYKTTLTADKSSSTAYIQLSSLTSDDSAVYYCAREG YGRGNAMDYWGQGTSVTVSS |
169 |
113E12F7 | QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVTGFSLSSYGVHWVRQPPGKGLEWLGV IWAGGSTNYDSALMSRLSISKDRSKSQVFLKMTSLQTDDTAMYYCARSLY GNSFDHWGQGTTLTVSS |
170 |
120B7B2 | EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTGYIIQWMKQKPGLGLEWIGF INPYNDGTKYNEQFKGKATLTSDKSSNAAYMELSSLTSEDSAVYYCARAY FGNSFAYWGQGTLVTVSA |
171 |
111B12D11 | QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVHWVRQPPGKGLEWLGV IWAGGSTNYDSTLMSRLSISKDRSKSQVFLKMTSLQTDDTAMYYCARSLY GNSFDHWGQGTTLTVSS |
172 |
111E7E2 | QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYGAHWVRQPPGKGLEWLGV IWAGGSTNYDSALMSRLSISKDRSKSQVFLKMTSLQTDDTAMYYCARSLY GNSFDHWGQGTTLTVSS |
173 |
100F4G12 | EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTGFLMHWVKQKPGQGLEWIGY INPYNDGTKYSERFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSDDSAVYYCARLD YGNAMDYWGQGTSVTVSS |
174 |
실시예 3. CLD18A2에 대해 반응성인 단클론성 항체의 생성 및 정제
기능적 특성화를 위해 mg 양으로 항체를 생성하기 위해서, 하이브리도마 세포를 2 x 106개의 세포/ml로 투석 기반 생물 반응기 (CELLine CL1000, Integra, Chur, CH)에 시딩하였다. 항체 함유 상층액을 주 1회 수득하였다. 각 마우스 단클론성 항체를 Melon Gel (Pierce, Rockford, USA)을 사용하여 정제하고 암모늄 설페이트 침전에 의해 농축시켰다. 항체 농도 및 순도를 나트륨 도데실설페이트 겔 전기영동 및 쿠마시 염색으로 추정하였다.
실시예 4. CLD18A2에 반응성인 쥐과 단클론성 항체의 결합
CLD18A2를 과다발현하는 MKN45 세포를 플라스크로부터 수득하였다. 1x106 세포/ml 세포 100 μl를 얼음 위에서 30분 동안 100 nM에서 시작하여 0.003 nM까지의 3배 연속 희석으로 도 3에서 나타낸 1차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 200 μl의 FACS 완충제로 2회 세척한 후, 세포를 얼음 위에서 30분 동안 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 200 μl의 FACS 완충제로 2회 세척하고 BD Falcon 5 ml 튜브로 옮겨 FACS에 의해 분석하였다. 연구의 결과는 정제된 쥐과 항체가 양성 참조 항체와 비교하여 높은 EC50으로 인간 CLD18A2로 트랜스펙션된 MKN45 세포에 결합할 수 있다는 것을 유동세포분석법에 의해 보여주었다.
실시예 5. CLD18A2 돌연변이에 대해 반응성인 쥐과 단클론성 항체의 결합
M149L 돌연변이를 가지고 있는 CLD18A2를 내인성으로 발현하는 SU620 세포를 플라스크로부터 수득하였다. 1x106 세포/ml 세포 100 μl를 얼음 위에서 30분 동안 100 nM에서 시작하여 0.003 nM까지의 3배 연속 희석으로 도 4에서 나타낸 1차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 200 μl의 FACS 완충제로 2회 세척한 후, 세포를 얼음 위에서 30분 동안 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 200 μl의 FACS 완충제로 2회 세척하고 BD Falcon 5 ml 튜브로 옮겨 FACS에 의해 분석하였다. 연구의 결과는 정제된 쥐과 항체가 높은 EC50으로 M149L 돌연변이를 함유하는 인간 CLD18A2를 내인성으로 발현하는 SU620 세포에 결합할 수 있지만, 참조 항체는 그렇지 않다는 것을 유동세포분석법에 의해 보여주었다 (도 4).
실시예 6. 마우스 및 cyno CLD18A2에 대해 반응성인 쥐과 단클론성 항체의 결합
마우스 및 cyno CLD18A2와의 이들 항체의 교차 반응성을 평가하기 위해서, 마우스, cyno 또는 인간 CLD18A2를 과다발현하는 HEK293 세포를 플라스크로부터 수득하였다. 1x106개의 세포/ml 세포 100 μl를 얼음 위에서 30분 동안 100 nM에서 시작하여 0.003 nM까지의 3배 연속 희석으로 도 3에서 나타낸 1차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 200 μl의 FACS 완충제로 2회 세척한 후, 세포를 얼음 위에서 30분 동안 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 200 μl의 FACS 완충제로 2회 세척하고 BD Falcon 5 ml 튜브로 옮겨 FACS에 의해 분석하였다. 연구의 결과는 정제된 쥐과 항체가 적어도 참조 항체와 유사한 높은 EC50으로 마우스 및 cyno CLD18A2에 결합할 수 있다는 것을 유동세포분석법에 의해 보여주었다 (도 5, 6 및 7).
실시예 7. CLD18A2에 대해 반응성인 키메라 항체의 결합
쥐과 VH 및 VK 유전자를 합성에 의해 생성한 다음 각각 인간 감마 1 및 인간 카파 불변 도메인을 함유하는 벡터로 클로닝하였다. 정제된 키메라 항체를 트랜스펙션된 CHO 세포로부터 생성하였다.
인간 CLD18A2 또는 CLD18A1을 안정적으로 발현하는 MKN45 세포를 플라스크로부터 수득하였다. 1x106개의 세포/ml 세포 100 μl를 얼음 위에서 30분 동안 100 nM에서 시작하여 0.003 nM까지의 3배 연속 희석으로 도 4에서 나타낸 1차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 200 μl의 FACS 완충제로 2회 세척한 후, 세포를 얼음 위에서 30분 동안 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 200 μl의 FACS 완충제로 2회 세척하고 BD Falcon 5 ml 튜브로 옮겨 FACS에 의해 분석하였다. 연구의 결과는 키메라 항체가 높은 EC50으로 인간 CLD18A2에 결합할 수 있지만, CLD18A1에는 결합하지 않는 것을 보여주었다 (도 8 및 9).
실시예 8. 키메라 항체의 항체-의존적 세포독성 (ADCC)
ADCC 리포터 생체검정은 ADCC MOA 경로 활성화의 초기 시점에서 대안의 판독값을 사용한다: 이펙터 세포에서 NFAT (활성화된 T-세포의 핵 인자) 경로를 통한 유전자 전사의 활성화. 이에 더하여, ADCC 리포터 생체검정은 이펙터 세포로서 FcγRIIIa 수용체, V158 (고친화도) 변이체, 및 반딧불이 루시퍼라제의 발현을 구동시키는 NFAT 반응 요소를 안정적으로 발현하는 조작된 Jurkat 세포를 사용한다. ADCC MOA에서 항체 생물학적 활성을 NFAT 경로 활성화의 결과로서 생성된 루시퍼라제를 통해 정량화한다; 이펙터 세포에서 루시퍼라제 활성을 발광 판독값으로 정량화하였다 (도 1). 신호는 높았고, 검정 백그라운드는 낮았다.
클라우딘 18.2 키메라 단클론성 항체 또는 참조 항체의 연속 희석물을 ADCC 생체검정 표적 세포 (클라우딘 18.2를 발현함)의 유무에 관계없이 조작된 Jurkat 이펙터 세포 (ADCC 생체검정 이펙터 세포)와 함께 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 루시퍼라제 활성을 Bio-Glo™ Reagent을 사용하여 정량화하였다 (표 2). 결과는 이들 키메라 항체가 매우 강력한 ADCC 활성을 가진 것을 보여준다.
항체 | EC50 (pM) |
4F11E2 | 22.18 |
12F1F4 | 36.77 |
64G11B4 | 125.7 |
72C186A3 | 46.32 |
78E8G9G6 | 15.86 |
103F6D3 | 79.53 |
120B7B2 | 5.806 |
참조 항체 | 458.5 |
실시예 9. 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2 마우스 mAb의 인간화
mAb 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2 가변 영역 유전자를 이용하여 인간화된 MAb를 생성하였다. 이 과정의 제1 단계에서, 전체적으로 가장 잘 매칭된 인간 생식선 Ig 유전자 서열을 찾기 위해 MAb의 VH 및 VL의 아미노산 서열을 인간 Ig 유전자 서열의 이용 가능한 데이터베이스와 비교하였다.
인간화된 항체의 아미노산 서열은 하기 표 3에서 나열된다.
명칭 | 서열 | SEQ ID NO: |
4F11VHβ1 (이식된 VH) |
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTFGMHWVRQAPGKGLEWVSY ITSGNSPIYFTDTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSS YYGNSMDYWGQGTLVTVSS |
175 |
4F11VHβ2 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTFGMHWVRQAPGKGLEWVAY ITSGNSPIYFTDTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSS YYGNSMDYWGQGTLVTVSS |
176 |
4F11VHβ3 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTFGMHWVRQAPGKGLEWVAY ITSGNSPIYFTDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSS YYGNSMDYWGQGTLVTVSS |
177 |
4F11VLβ1 (이식된 VL) |
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSLLNSGNRKNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNAYSY PFTFGGGTKLEIK |
178 |
4F11VLβ2 | DTVMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSLLNSGNRKNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQNAYSY PFTFGGGTKLEIK |
179 |
4F11VLβ3 | DTVMTQSPDSLAVSLGERVTLNCRSSQSLLNSGNRKNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQNAYSY PFTFGGGTKLEIK |
180 |
72C1VHβ1 (이식된 VH) |
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYPIEWVRQAPGQRLEWMGN FHPYNDDTKYNEKFKGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRA YGYPYAMDYWGQGTLVTVSS |
181 |
72C1VHβ2 | QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTTYPIEWMRQAPGQRLEWMGN FHPYNDDTKYNEKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRA YGYPYAMDYWGQGTLVTVSS |
182 |
72C1VHβ3 | QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTTYPIEWMKQAPGQRLEWMGN FHPYNDDTKYNEKFKGRVTITVDTSASTAYMEVSSLRSEDTAVYYCARRA YGYPYAMDYWGQGTLVTVSS |
183 |
72C1VHβ4 | QVQLVQSGAEVVKPGASVKMSCKASGYTFTTYPIEWMKQAPGQRLEWMGN FHPYNDDTKYNEKFKGRVTLTVDTSASTVYLEVSSLRSEDTAVYYCARRA YGYPYAMDYWGQGTLVTVSS |
184 |
72C1VLβ1 (이식된 VL) |
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLIYRASSRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYIY PYTFGGGTKLEIK |
185 |
72C1VLβ2 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATISCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLIYRASSRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYIY PYTFGGGTKLEIK |
186 |
72C1VLβ3 | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLIYRASSRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQNDYIY PYTFGGGTKLEIK |
187 |
120B7VHβ1 (이식된 VH) |
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYIIQWVRQAPGQRLEWMGF INPYNDGTKYNEQFKGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAY FGNSFAYWGQGTLVTVSS |
188 |
120B7VHβ2 | QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTGYIIQWMRQAPGQRLEWMGF INPYNDGTKYNEQFKGRVTITSDTSASAAYMELSSLRSEDTAVYYCARAY FGNSFAYWGQGTLVTVSS |
189 |
120B7VHβ3 | QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTGYIIQWMKQAPGQRLEWIGF INPYNDGTKYNEQFKGRATITSDTSASAAYMELSSLRSEDTAVYYCARAY FGNSFAYWGQGTLVTVSS |
190 |
120B7VHβ4 | EVQLVQSGAEVVKPGASVKMSCKASGYTFTGYIIQWMKQAPGQRLEWIGF INPYNDGTKYNEQFKGRATLTSDTSASAAYMELSSLRSEDTAVYYCARAY FGNSFAYWGQGTLVTVSS |
191 |
120B7VLβ1 (이식된 VL) |
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNGYYF PFTFGGGTKLEIK |
192 |
120B7VLβ2 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATISCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLMYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNGYYF PFTFGGGTKLEIK |
193 |
120B7VLβ3 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATISCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLMYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSGQAEDVAVYFCQNGYYF PFTFGGGTKLEIK |
194 |
120B7VLβ4 | DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPP KLLMYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSGQAEDVAVYFCQNGYYF PFTFGGGTKLEIK |
195 |
인간화된 VH 및 VL 유전자를 합성에 의해 생성한 다음 각각 인간 감마 1 및 인간 카파 불변 도메인을 함유하는 벡터로 클로닝하였다. 인간 VH 및 인간 VL의 쌍은 인간화된 항체를 생성하였다 (표 4 참조).
실시예 10. CLD18A2에 대해 반응성인 인간화된 항체의 결합
인간 CLD18A2 또는 CLD18A1을 안정적으로 발현하는 MKN45 세포를 플라스크로부터 수득하였다. 1x106개의 세포/ml 세포 100 μl를 얼음 위에서 30분 동안 100 nM에서 시작하여 0.003 nM까지의 3배 연속 희석으로 도 4에서 나타낸 1차 인간화된 항체와 함께 인큐베이션하였다. 200 μl의 FACS 완충제로 2회 세척한 후, 세포를 얼음 위에서 30분 동안 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 200 μl의 FACS 완충제로 2회 세척하고 BD Falcon 5 ml 튜브로 옮겨 FACS에 의해 분석하였다. 연구의 결과는 표시된 인간화된 항체가 높은 EC50으로 인간 CLD18A2에 결합할 수 있지만, CLD18A1에는 결합하지 않는 것을 보여주었다 (도 10 및 11).
실시예 11. CLD18A2에 대해 반응성인 PTM (번역 후 변형) 위험 제거된 인간화된 항체의 결합
번역 후 변형 (PTM)은 치료 단백질의 개발 중에 이질성 증가, 생체 활성 감소, 안정성 감소, 면역원성, 단편화 및 응집과 같은 문제를 유발할 수 있다. PTM의 잠재적인 영향은 그것들의 위치 및 어떤 경우에는 용매 노출에 의존한다. 서열의 CDR을 다음의 잠재적인 PTM에 대해 분석하였다: 아스파라긴 탈아미드화, 아스파르테이트 이성질화, 유리 시스테인 티올 기, N-글리코실화, 산화, 잠재적 가수분해 부위에 의한 단편화, 등.
4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2에서 PTM이 발생할 위험을 감소시키기 위해서, VH 및 VL에서 일부 관련된 아미노산을 돌연변이시켰다. 그런 후 9개의 항체를 생성하였다:
*아미노산 위치 (예컨대, N55)는 Kabat 또는 Chothia가 아닌 상응하는 VH 또는 VL 아미노산 서열의 아미노산 잔기 번호에 따른 것이다.
인간 CLD18A2 또는 CLD18A1을 안정적으로 발현하는 MKN45 세포를 플라스크로부터 수득하였다. 1x106개의 세포/ml 세포 100 μl를 얼음 위에서 30분 동안 100 nM에서 시작하여 0.003 nM까지의 3배 연속 희석으로 도 4에서 나타낸 1차 돌연변이된 인간화된 항체와 함께 인큐베이션하였다. 200 μl의 FACS 완충제로 2회 세척한 후, 세포를 얼음 위에서 30분 동안 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 200 μl의 FACS 완충제로 2회 세척하고 BD Falcon 5 ml 튜브로 옮겨 FACS에 의해 분석하였다. 연구의 결과는 표시된 항체가 높은 EC50으로 인간 CLD18A2에 결합할 수 있지만, CLD18A1에는 결합하지 않는 것을 보여주었다 (도 12 및 13).
4F11E2d (HC N55E/LC S32A) 및 4F11E2d (H N55E N104Q/LC S32A)의 위험 제거된 변이체의 항원 결합 능력을 평가하기 위해서, 변이체를 세포-기반 결합 검정으로 테스트하였다. 100 nM에서 시작하여 연속 희석된 항-CLDN18.2 항체를 얼음 위에서 30분 동안 105개의 세포와 함께 인큐베이션하였다. FACS 완충제로 세척한 후, 세포를 얼음 위에서 추가의 30분 동안 APC 표지화된 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 항체와 결합된 세포를 FACS에 의해 분석하였다. 변이체는 세포 표면 클라우딘 18.2에 대한 강력한 결합을 나타냈다 (도 14).
실시예 12. PTM 위험 제거된 인간화된 항체의 항체-의존적 세포독성 (ADCC)
클라우딘 18.2 PTM 위험 제거된 인간화된 항체 또는 참조 항체의 연속 희석물을 ADCC 생체검정 표적 세포 (클라우딘 18.2를 발현함)의 유무에 관계없이 조작된 Jurkat 이펙터 세포 (ADCC 생체검정 이펙터 세포)와 함께 37℃에서 6시간 동안 유도 인큐베이션하였다. 루시퍼라제 활성을 Bio-GloTM 시약을 사용하여 정량화하였다 (표 5). 결과는 이들 인간화된 항체가 매우 강력한 ADCC 활성을 가진 것을 보여준다.
번호 | 테스트된 항체 | EC50 (pM) |
1 | 4F11E2 -HC N55Q-LC N31E | 238.1 |
2 | 4F11E2 -HC N55Q-LC S32A | 413.9 |
3 | 4F11E2 -HC N55E-LCS32A | 148.1 |
4 | 72C1B6A3-HC WT-LC N31E | 1651 |
5 | 72C1B6A3-HC WT- LCS32A | 190.5 |
6 | 120B7B2-HC G57D&104A- LC-N96E&N31E | 492.6 |
7 | 120B7B2-HC G57D&l0 4A- LC-S32A&G97A | 113.9 |
참조 항체 | 참조 항체 | 158.3 |
실시예 13. 에피토프 맵핑(mapping)
클라우딘 18.2의 세포외 도메인의 모든 아미노산을 A로 개별적으로 돌연변이시켰다. 각각의 돌연변이된 또는 야생형 클라우딘 18.2를 Hek293 세포로 트랜스펙션하였다. 클라우딘 18.2의 발현을 표시된 항체에 의해 평가하였다. 결과는 도 15에서 제시한다 (돌연변이가 결합을 감소시킨 아미노산 잔기만이 도시됨).
도 15에서 나타낸 것과 같이, 아미노산 W30, N45, Y46, G48, L49, W50, C53, V54, R55, E56, S58, F60, E62, C63, R80, Y169, 및 G172는 3개의 테스트된 항체, 4F11E2 (H4F), 72C186A3 (H72C1) 및 120B7B2 (120), 또는 참조 항체 175D10 (IMAB362)의 결합에 관여한다. W30은 클라우딘 18.2 단백질의 제1 세포외 도메인의 첫 번째 절반에서 잔기의 클러스터를 형성하는 것으로 보인다. N45, Y46, G48, L49, W50, C53, V54, R55, E56, S58, F60, E62 및 C63은 동일한 세포외 도메인 내에서 잔기의 제2 클러스터인 것으로 보인다. 다른 한편으로, Y169 및 G172는 제2 세포외 도메인 또는 그 가까이에 위치한다.
다양한 클라우딘 단백질의 결정 구조를 해결하였다. 도 20에서 나타낸 것과 같이 (Suzuki et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1397: 25-34로부터 적용됨), 클라우딘 단백질은 4개의 경막 분절, 짧은 세포내 N-말단, 공통 W-LW-C-C 모티프를 함유하는 큰 제1 세포외 루프 (루프 1, 또는 ECS1), 더 짧은 제2 세포외 루프 (루프 2, 또는 ECS2), 및 세포내 C-말단 꼬리를 포함한다. 루프 1은 4개의 β 가닥 β1, β2, β3, 및 β4를 포함하고, 루프는 β 가닥, β5를 포함한다.
W30, L49 및 W50의 알라닌으로의 돌연변이는 루프 1의 입체구조를 탈안정화시킬 가능성이 있다. C53 또는 C63의 돌연변이는 β3과 β4 사이의 이황화 결합을 파괴할 가능성이 있다. R80은 세포 표면 상의 평행한 클라우딘 18.2 분자 사이의 상호작용을 유지하는데, 또는 루프 1의 입체구조를 안정화시키는 데 중요할 가능성이 있다. N45, Y46, G48, V54, R55, E56, S58, F60, 및 E62 (β3 내지 β4 루프에서), 및 Y169 및 G172 (β5에서)를 포함한 나머지 잔기는 여기서 테스트된 항체에 대한 결합을 위한 경계면을 제공할 가능성이 있다.
실시예 14. 인간화된 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2 항체와 벤치마크 175D10 클라우딘 18.2 항체의 비교
세포 기반 결합
인간화된 항-클라우딘18.2 항체: 4F11E2 (HC N55E/LC S32A), 72C1B6A3(HC WT/LC S32A) 및 120B7B2 (HC G57D S104A/LC S32A G97A)를 벤치마크 항체 175D10 (IMAB362)와 비교하기 위해서, 이 실시예는 인간 클라우딘 18.2 발현된 세포에서 세포-기반 결합을 측정하였다. 인간 CLD18A2를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포를 인간 CLDN18.2 발현 수준을 토대로 고 발현자 및 저 발현자로 분류하였다. 100 nM에서 시작하여 연속 희석된 항-CLDN18.2 항체를 105개의 세포와 함께 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션하였다. FACS 완충제로 세척한 후, 세포를 APC 표지화된 2차 항체와 함께 얼음 위에서 추가의 30분 동안 인큐베이션하였다. 항체와 결합된 세포를 FACS에 의해 분석하였다.
도 16에서 나타낸 것과 같이, 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2는 클라우딘 18.2 높은 및 낮은 CHO-K1 세포 둘 다에서 175D10에 대해 우수한 결합을 나타냈다.
ADCC 검정
인간화된 항-클라우딘18.2 항체: 4F11E2 (HC N55E/LC S32A), 72C1B6A3(HC WT/ LC S32A) 및 120B7B2 (HC G57D S104A/LC S32A G97A)의 ADCC 효과를 벤치마크 항체 175D10 (IMAB362)와 추가로 비교하기 위해서, 이 실시예는 세포 기반 ADCC 검정을 수행하였다. 간략히 말하면, NK92 세포를 상이한 용량의 항-클라우딘 18.2 항체의 존재 하에서 클라우딘18.2를 과다발현하는 293 세포와 동시 배양하였다. 도 17에서 나타낸 것과 같이, 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2는 175D10 항체에 대해 우수한 ADCC 효능을 나타냈다.
특정 치료 항체에 대해, 향상된 ADCC는 항체-기반 표적 요법에 대한 치료 창(window)을 증가시킬 수 있다. 향상된 ADCC는 Fc 영역을 조작하여, 예컨대 S239D/I332E 돌연변이를 이용하여 달성될 수 있다. NK92 세포 기반 ADCC 검정에서, Fc 영역에서 S239D/I332E 돌연변이를 가진 4H11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2 항체는 동일한 S239D/I332E 돌연변이를 가진 대조군 항체 175D10과 비교하여 클라우딘 18.2를 과다발현하는 293 세포의 더 강력한 NK92-매개된 세포 살해를 매개하였다 (도 18).
항체-의존적 세포 식균 작용 (ADCP)
대식세포에 의한 종양 세포 식균 작용에 미치는 항-CLDN 18.2 mAb의 영향을 시험관내 검정으로 평가하였고 여기서 CLDN18.2 양성 NUG-C4 세포를 상이한 농도의 항-CLDN18.2 mAb의 존재 하에서 인간 분화된 대식세포와 동시 배양하였다. 요컨대, CD14+ 단핵세포를 인간 말초혈 단핵세포 (PBMC)로부터 정제하고 시험관내에서 6일 동안 성숙한 대식 세포로 분화시켰다. 단핵세포 유래된 대식세포 (MDM)를 수집하여 이펙터 세포로서 24-웰 디쉬(dish)에 밤새도록 플레이팅하였다. 표적 세포로서 CLDN 18.2-eGFP를 발현하는 NUG-C4를 상이한 농도의 항-CLDN18.2 mAb의 존재 하에 포식 세포당 5개의 종양 세포의 비율로 MDM에 첨가하였다. 3시간 인큐베이션 후, 비-식균된 표적 세포를 PBS로 세척하고 나머지 포식 세포를 수집하여 대식세포 마커 CD14로 염색한 후 이어서 유동세포분석법에 의해 분석하였다. 식균작용 지수를 CD14+ 세포에서 GFP+ 세포의 퍼센트를 정량화하여 계산하고, IgG 대조군에 대해 표준화하였다.
도 19에서 나타낸 것과 같이, 모든 C18.2 mAb는 NUG-C4 세포의 식균 작용을 농도-의존적인 방식으로 상당히 향상시켰다. 야생형 IgG1 및 S239D/I332E 돌연변이된 IgG1 포맷 둘 다에서, 4H11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2 항체는 참조 항체 175D10보다 더 강력한 ADCP 효과를 나타냈다.
종합해 보면, 이 실시예는 참조 항체 175D10보다 새로 개발된 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2 항체가 더 강력한 세포-기반 결합 및 ADCC/ADCP 효능을 나타내는 것을 입증한다. 이들 새로운 항체의 개선된 특성은 참조 항체 175D10와 비교하여 이들 항체의 더 높은 결합 특이성에 기인할 수 있다고 고려된다. 예를 들어, 클라우딘 18.2와의 175D10의 상호작용은 도 15에서 스펙트럼 전반에 걸쳐 강력하며, 그것은 D28, Q33, N38 및 V43, 및 이어서 G59 및 V79에 대한 강력한 결합을 포함한다. 그에 반해, 새로운 항체, 4F11E2, 72C1B6A3 및 120B7B2는 제1 세포외 도메인의 첫 번째 절반 내에서 W30에 대해 더 높은 특이성, 및 제1 세포외 도메인의 두 번째 절반 내에서 G48 내지 E56에 대해 더 높은 특이성을 갖는다. 새로운 항체는 또한 Y46에 대해 약간 더 강력한 결합을 나타내며, 그것은 또한 두 번째 절반에도 존재한다. D28, Q33, N38, V43, G59 및 V79에 대한 그것들의 결합은 상당히 더 약하며, 새로운 항체의 개선된 ADCC 및 ADCP에 기인할 가능성이 있다.
실시예 15: 클라우딘 18.2 항체에 대한 pHAb 콘쥬게이션
CLDN18.2 결합된 항-클라우딘 18.2 항체의 내재화를 pHAb반응 염료 기반 내재화 검정을 사용하여 측정하였다. pHAb 염료는 pH > 7에서 매우 낮은 형광을 가지며 용액의 pH가 산성이 됨에 따라 형광이 극적으로 증가하는 pH 센서 염료이다. pHAb 염료는 532 nm에서 여기 최대 (Ex) 및 560 nm에서 방출 최대 (Em)를 가진다. pHAb 염료-콘쥬게이션된 항체는 수용체-매개 항체 내재화를 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 항체-pHAb 염료 콘쥬게이트가 세포막 상의 그것의 수용체에 결합할 때, 최소한의 형광을 나타낸다. 그러나, 수용체-매개 내재화시, 항체-pHAb 염료 콘쥬게이트는 pH가 산성인 엔도솜 및 리소솜 소포로 이동하여, pHAb 염료가 형광을 나타내도록 한다. 이 형광은 세포 이미징, 유동세포분석법 및 적절한 필터가 있는 형광 플레이트-기반 판독기를 포함한 다양한 기법을 사용하여 검출될 수 있다.
실험 프로토콜:
A. 항체 생성
27개의 키메라 항체, 3개의 인간화된 항체 및 대조군 IgG1을 ExpiCHO 세포를 일과성 트랜스펙션하고 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 제조하였다.
B. pHAb 티올 반응성 염료를 사용하는 비드 상에서의 항체 콘쥬게이션
1. AmMag® 단백질 A 비드 (LC00695)를 균일하게 현탁하기 위하여 부드럽게 흔들거나 또는 엔드 오버 엔드 믹서를 사용한다. 비드의 부분표본을 만들 때 현탁액을 균일하게 유지한다.
2. Add 50 μl의 비드 슬러리를 1.5 ml의 마이크로원심분리 튜브에 넣는다. 튜브를 10초 동안 마그네틱 스탠드 위에 놓는다.
3. 보관 완충액을 제거하여 폐기한다.
4. 250 μl의 PBS (pH7.4)를 첨가한다. 혼합하고 튜브를 마그네틱 스탠드 위에 10초 동안 놓는다. 완충액을 제거하여 폐기한다.
5. 100 μg의 항체를 함유한 1.0 ml의 샘플을 비드에 첨가한다.
6. 샘플을 60분 동안 실온에서 혼합한다. 계속해서 혼합함으로써 비드를 현탁액에서 유지한다.
7. 튜브를 마그네틱 스탠드에 10초 동안 놓는다. 상층액을 제거하여 폐기한다.
8. 250 μl의 총 콘쥬게이션 완충액 (1 mM EDTA를 함유한 10 mM 인산염 완충액, pH 7.0)을 첨가하고 혼합한다. 튜브를 마그네틱 스탠드에 10초 동안 놓는다. 완충액을 제거하여 폐기한다. 이 단계를 총 2회 세척에 대해 반복한다.
9. 100 μl의 티올 콘쥬게이션 완충액을 첨가한다.
10. DTT를 2.5 mM의 최종 농도로 첨가한다.
11. 샘플을 60분 동안 실온에서 혼합한다. 계속해서 혼합함으로써 비드를 현탁액에서 유지한다.
12. 튜브를 마그네틱 스탠드에 10초 동안 놓고 완충액을 폐기한다.
13. 250 μl의 티올 콘쥬게이션 완충액을 첨가하고 혼합한다. 튜브를 마그네틱 스탠드에 10초 동안 놓는다. 완충액을 제거하여 폐기한다. 이 단계를 총 2회 세척에 대해 반복한다.
14. 100 μl의 티올 콘쥬게이션 완충액을 첨가한다.
15. pHAb 티올 반응 염료 (G9835)를 빠르게 원심분리하고 (즉, 탁상 원심분리기에서 14,000 x g에서 5-10초 동안) 25 μl의 1:1 DMSO-물 혼합물을 0.25 mg의 염료에 첨가함으로써 10 mg/ml로 용해시킨다. 와류를 일으킴으로써 혼합한다. 염료가 완전히 용해되는 데 1-3분이 걸릴 수 있다. 이 용액을 사용 직전에 만든다.
16. 100 μg의 항체에 대해 1.2 μl의 pHAb 티올 반응 염료를 첨가하여 20 몰 과잉 염료를 만든다.
17. 60분 동안 혼합한다. 계속해서 혼합함으로써 비드를 현탁액에서 유지한다.
18. 튜브를 마그네틱 스탠드에 10초 동안 놓는다. 상층액을 제거하여 폐기한다.
19. 250 μl의 티올 콘쥬게이션 완충액을 첨가하고 혼합한다. 마그네틱 스탠드에 10초 동안 놓는다. 결합/세척 완충액 (PBS. pH7.4)을 제거하여 폐기한다.
20. 단계 19를 총 2회 세척에 대해 반복한다.
21. 100 μl의 용출 완충액 (0.1 M 글리신, pH 3.0)을 비드에 첨가한다.
22. 5분 동안 실온에서 혼합한다.
23. 튜브를 마그네틱 스탠드에 10초 동안 놓는다. 용출된 샘플을 제거하여 5 μl의 중화 완충액 (1 M Tris-HCl, pH 9.0)을 함유하고 있는 새로운 마이크로원심분리 튜브에 옮긴다.
테스트한 항체에 대한 항체 농도 및 염료 대 항체 비율 (DAR)을 표 6에 제시한다.
클론 | DAR |
64G11B4 | 2.5 |
65G8B8 | 4.2 |
56E8F10F4 | 3.2 |
44F6B11 | 3.0 |
15C2B7 | 3.0 |
20F1E10 | 2.7 |
58G2C2 | 3.1 |
101C4F12 | 2.4 |
103A10B2 | 3.5 |
78E8G9G6 | 2.3 |
10G7G11 | 3.1 |
12F1F4 | 2.4 |
78C10B6G4 | 2.9 |
119G11D9 | 3.2 |
113G12E5E6 | 2.9 |
116A8B7 | 2.6 |
105F7G12 | 2.8 |
84E9E12 | 2.8 |
103F4D4 | 2.1 |
110C12B6 | 2.8 |
85H12E8 | 3.8 |
103H2B4 | 2.7 |
103F6D3 | 3.1 |
113E12F7 | 3.9 |
111B12D11 | 2.7 |
111E7E2 | 3.5 |
100F4G12 | 3.0 |
4F11E2 HC N55E-LC S32A (BG2001-C) | 3.0 |
72C1B6A3 HC WT-LC S32A(BG2001-D) | 2.6 |
120B7B2 HC G57D&S104A-LC S32A&G97A (BG2001-E) | 3.0 |
IMAB362 (참조 항체) | 3.3 |
IgG (대조군) | 2.9 |
실시예 16: 클라우딘 18.2 항체의 내재화에 대한 스크린
안정적으로 트랜스펙션된 인간 CLDN18.2 MKN45 세포를 0.05% 트립신/EDTA (Gibco, 25300-054)를 사용하여 수득하고 96-웰 블랙 플레이트 (Thermo Scientific #165305)에 웰당 90 μl당 20 K의 밀도로 플레이팅하였다. 플레이트를 20-24시간 동안 인큐베이션한 후 pHAb 표지된 항체로 처리하였다.
내재화를 위해, pHAb 콘쥬게이션된 클라우딘 18.2 항체를 세포에 2가지 농도 (20 nM 및 100 nM)로 첨가하고 1-2분 동안 플레이트 혼합기 상에서 부드럽게 혼합한 후 밤새 인큐베이션하여 내재화가 일어나도록 하였다 (내재화는 수 시간 내에 검출할 수 있음). 플레이트를 형광 플레이트 판독기 상에서 Tecan Infinity M1000 Pro 상에서 Ex/Em: 532 nm/560 nm에서 판독하였다. 더 높은 민감도를 달성하기 위하여, 플레이트를 판독하기 전에 배지를 PBS로 교체하였다.
DAR에 의해 표준화된 결과를 표 7에 제시한다. 테스트한 항체의 내재화 효율은 참조 항체 IMAB362보다 더 컸다.
클론 | 형광 | |
20 nM | 100 nM | |
64G11B4 | 24030 | 33742 |
65G8B8 | 15101 | 20466 |
56E8F10F4 | 19865 | 28672 |
44F6B11 | 18438 | 26089 |
15C2B7 | 19400 | 33174 |
20F1E10 | 21146 | 45093 |
58G2C2 | 18645 | 33059 |
101C4F12 | 15179 | 44394 |
103A10B2 | 11998 | 31328 |
78E8G9G6 | 26815 | 41148 |
10G7G11 | 9603 | 35549 |
12F1F4 | 29457 | 43854 |
78C10B6G4 | 16190 | 29146 |
119G11D9 | 21438 | 34049 |
113G12E5E6 | 11003 | 28896 |
116A8B7 | 21356 | 41720 |
105F7G12 | 14848 | 43122 |
84E9E12 | 18710 | 35080 |
103F4D4 | 31176 | 49098 |
110C12B6 | 19335 | 40139 |
85H12E8 | 19710 | 29070 |
103H2B4 | 23459 | 35834 |
103F6D3 | 23023 | 41266 |
113E12F7 | 13181 | 29861 |
111B12D11 | 15926 | 37384 |
111E7E2 | 12335 | 28040 |
100F4G12 | 17093 | 33537 |
4F11E2 HC N55E-LC S32A (BG2001-C) | 19008 | 28208 |
72C1B6A3 HC WT-LC S32A (BG2001-D) | 26203 | 36535 |
120B7B2 HC G57D&S104A-LC S32A&G97A (BG2001-E) | 19204 | 31321 |
IMAB362 (참조 항체) | 7951 | 18907 |
IgG (대조군) | 854 | 2705 |
실시예 17: CHO-클라우딘 18.2 세포 상에서 키메라 클라우딘 18.2 항체의 내재화의 EC50
안정적으로 트랜스펙션된 인간 CLDN18.2 CHO 세포를 0.05% 트립신/EDTA (Gibco, 25300-054)를 사용하여 수득하고 96-웰 블랙 플레이트 (Thermo Scientific #165305)에 웰당 90 μl당 10 K의 밀도로 플레이팅하였다. 플레이트를 20-24시간 동안 인큐베이션한 후 pHAb 표지된 항체로 처리하였다.
내재화를 위해, pHAb 콘쥬게이션된 키메라 클라우딘 18.2 항체를 세포에 상이한 농도 (100 nM, 30 nM, 10 nM, 3 nM, 1 nM, 0.3 nM, 0.1 nM, 0.03 nM 및 0.01 nM)로 첨가하고 1-2분 동안 플레이트 혼합기 상에서 부드럽게 혼합한 후 밤새 인큐베이션하여 내재화가 일어나도록 하였다 (내재화는 수 시간 내에 검출할 수 있음). 플레이트를 형광 플레이트 판독기 상에서 Tecan Infinity M1000 Pro 상에서 Ex/Em: 532 nm/560 nm에서 판독하였다. 더 높은 민감도를 달성하기 위하여, 플레이트를 판독하기 전에 배지를 PBS로 교체하였다.
DAR로 표준화된 결과를 도 21에 도시한다. 테스트한 항체의 내재화 효율은 참조 항체 IMAB362보다 더 컸다.
실시예 18: CHO-클라우딘 18.2 세포 상에서 인간화된 클라우딘 18.2 항체의 내재화의 EC50
안정적으로 트랜스펙션된 인간 CLDN18.2 CHO 세포를 0.05% 트립신/EDTA (Gibco, 25300-054)를 사용하여 수득하고 96-웰 블랙 플레이트 (Thermo Scientific #165305)에 웰당 90 μl당 10 K의 밀도로 플레이팅하였다. 플레이트를 20-24시간 동안 인큐베이션한 후 pHAb 표지된 항체로 처리하였다.
내재화를 위해, pHAb 콘쥬게이션된 인간화된 클라우딘 18.2 항체를 세포에 상이한 농도 (100 nM, 30 nM, 10 nM, 3 nM, 1 nM, 0.3 nM, 0.1 nM, 0.03 nM 및 0.01 nM)로 첨가하고 1-2분 동안 플레이트 혼합기 상에서 부드럽게 혼합한 후 밤새 인큐베이션하여 내재화가 일어나도록 하였다 (내재화는 수 시간 내에 검출할 수 있음). 플레이트를 형광 플레이트 판독기 상에서 Tecan Infinity M1000 Pro 상에서 Ex/Em: 532 nm/560 nm에서 판독하였다. 더 높은 민감도를 달성하기 위하여, 플레이트를 판독하기 전에 배지를 PBS로 교체하였다.
DAR로 표준화된 결과를 도 22에 도시하며, 결과는 테스트한 항체의 내재화 효율이 참조 항체 IMAB362보다 더 큰 것을 보여준다.
실시예 19: MKN45-클라우딘 18.2 세포 상에서 인간화된 클라우딘 18.2 항체의 내재화의 EC50
안정적으로 트랜스펙션된 인간 CLDN18.2 CHO 세포를 0.05% 트립신/EDTA (Gibco, 25300-054)를 사용하여 수득하고 96-웰 블랙 플레이트 (Thermo Scientific #165305)에 웰당 90 μl당 10 K의 밀도로 플레이팅하였다. 플레이트를 20-24시간 동안 인큐베이션한 후 pHAb 표지된 항체로 처리하였다.
내재화를 위해, pHAb 콘쥬게이션된 인간화된 클라우딘 18.2 항체를 세포에 상이한 농도 (100 nM, 30 nM, 10 nM, 3 nM, 1 nM, 0.3 nM, 0.1 nM, 0.03 nM 및 0.01 nM)로 첨가하고 1-2분 동안 플레이트 혼합기 상에서 부드럽게 혼합한 후 밤새 인큐베이션하여 내재화가 일어나도록 하였다 (내재화는 수 시간 내에 검출할 수 있음). 플레이트를 형광 플레이트 판독기 상에서 Tecan Infinity M1000 Pro 상에서 Ex/Em: 532 nm/560 nm에서 판독하였다. 더 높은 민감도를 달성하기 위하여, 플레이트를 판독하기 전에 배지를 PBS로 교체하였다.
DAR로 표준화된 결과를 도 23에 도시하며, 결과는 테스트한 항체의 내재화 효율이 참조 항체 IMAB362보다 더 큰 것을 보여준다.
실시예 20: 항체 약물 콘쥬게이트
각각의 항체를 대략 3배 TCEP와 혼합하고 37℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 시스템을 VC - MMAE에 대해 8배 이상 빠르게 떨어뜨리고 1시간 동안 얼음 위에서 인큐베이션하고, 20배 과량의 시스테인을 약물 링커 위에 첨가하여 반응을 소멸시켰다. 마지막으로, ADC 생성물을 PBS에 평형화된 Sephadex G-25를 통한 용출에 의해 정제하고 원심분리 한외여과에 의해 농축하였다. 콘쥬게이트를 멸균 조건 하에서 0.2 μm 필터를 통해 여과하고 분석 및 테스트를 위해 -80℃에서 보관하였다. 약물 항체 비율을 UV 분광분석법에 의해 분석하고, 단량체 함량을 SEC-HPLC에 의해 분석하고 유리 약물 함량을 RP-HPLC에 의해 분석하였다. vcMMAE 콘쥬게이션된 항체의 (DAR)을 표 8에 제시한다.
항체 | DAR |
4F11E2 HC N55E-LC S32A | 3.76 |
72C1B6A3 HC WT-LC S32A | 3.93 |
IMAB362 (참조 항체) | 4.00 |
IgG1 (대조군) | 3.81 |
실시예 21: 항-CLDN18.2 네이키드 항체 및 항체 약물 콘쥬게이트의 상대적인 결합 친화성 및 특이성
이 실시예는 CLDN18.2 양성 및 음성 세포주를 사용하여 유동세포분석법에 의해 항-CLDN18.2 네이키드 항체 및 항체 약물 콘쥬게이트의 상대적인 결합 친화성 및 특이성을 측정하였다.
지수적으로 성장하는 배양으로부터의 세포를 0.05% 트립신/EDTA (Gibco, 25300-054)를 사용하여 수득하고, Neubauer 카운팅 챔버를 사용하여 카운팅하였다. 세포를 5분 동안 1,500 rpm (468xg)에서 원심분리하고, 상층액을 폐기하고 세포를 FACS 완충액 (독소-콘쥬게이션된 항체로의 분석을 위해 2% FCS (Gibco, 10270-106)를 함유한 PBS, CLDN18.2 반응성 네이키드 항체의 스크리닝을 위해 2% FCS 및 2 mM EDTA를 함유한 PBS)에 2 x 106 세포/ml로 재현탁하였다. 웰당 100 μl의 세포 현탁액 (2x105 세포/웰에 상응함)을 둥근 바닥 96-웰 미세적정 플레이트에 옮겼다. 1분 동안 1500 rpm에서 원심분리한 후, 상층액을 폐기하고 세포를 독소-콘쥬게이션된 또는 네이키드 항체를 함유한 FACS 완충액에 적절한 농도 (상대적인 친화성 측정을 위해 최대 20 μg/ml 또는 발현 제어를 위해 50 μg/ml)로 재현탁하고 4℃에서 30-45분 동안 인큐베이션하였다. (표 8). 세포를 1분 동안 1500 rpm에서 원심분리하고 상층액을 폐기하였다. 세포를 FACS 완충액으로 3회 세척한 후, 그것을 APC-콘쥬게이션된 항-인간 IgG (Jackson Immuno Research, 109-136-170) 또는 APC-콘쥬게이션된 염소-항-마우스 IgG (Jackson Immuno Research, 115-136-146) 또는 단백질 L-FITC (1 μg/ml, chim mAB294의 분석)를 함유하고 있는 FACS 완충액에 재현탁하고 30분 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. (표 3). 인큐베이션 후, 100 μl의 FACS 완충액을 각 샘플에 첨가하고, 세포를 1분 동안 1500 rpm에서 원심분리하고 상층액을 폐기하였다. FACS 완충액을 사용한 세척 단계를 2회 반복하였다. 마지막으로, 세포를 100 μl의 FACS 완충액에 재현탁하고 결합을 BD FACS 어레이 생체분석기를 사용하여 측정하였다.
독소-콘쥬게이션된 및 네이키드 항체를 동등한 농도르 적용한 것이 주지되어야 한다. 결과를 도 24에 도시한다.
실시예 22: MMAE를 가진 클라우딘 18.2 인간화된 항체의 세포 독성이 DAN-G, NUGC 또는 SCG-7901 형질전환체에서 MMAE를 가진 IMAB362보다 더 강력하다
인간 클라우딘 18.2를 과다발현하는 세포 (DAN-G, NUGC 또는 SCG-7901 형질전환체)를 0.05% 트립신/EDTA (Gibco, 25300-054)를 사용하여 수득하고, 세포 배양 배지에 재현탁하고 50 μl의 세포 현탁액을 96-웰 세포 배양 플레이트에 웰당 상응하는 양의 세포로 시딩하였다. 24시간 후, 50 μl 배지에 적절한 농도로 희석된 독소 콘쥬게이션된 IMAB362 또는 대조군 항체를 첨가하고 세포를 다시 72시간 동안 배양하였다. 세포 생존에 미치는 MMAE를 가진 클라우딘 18.2 인간화된 항체의 영향을 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존 검정 (G7572)을 사용하여 측정하였다.
사용한 세포역가-Glo® 발광 세포 생존 검정 (G7572) 프로토콜은 다음과 같았다:
1. 96-웰 플레이트의 경우 웰당 100 μl 또는 384-웰 플레이트의 경우 25 μl의 배양 배지 중에 포유류 세포가 있는 불투명한 벽의 다중웰 플레이트를 준비한다. 다중웰 플레이트는 사용된 광도계와 양립할 수 있어야 한다.
2. 배경 발광에 대한 값을 얻기 위해 세포 없이 배지를 함유한 대조군 웰을 준비한다.
3. 테스트 화합물을 실험 웰에 첨가하고, 배양 프로토콜에 따라 인큐베이션한다.
4. 플레이트 및 그것의 내용물을 실온에서 대략 30분 동안 평형화한다.
5. 각 웰에 존재하는 세포 배양 배지의 부피와 동등한 부피의 세포역가-Glo® 시약을 첨가한다 (예컨대, 96-웰 플레이트의 경우 100 μl의 시약을 100 μl의 세포 함유 배지에 첨가하거나, 또는 384-웰 플레이트의 경우 25 μl의 시약을 25 μl의 세포 함유 배지에 첨가함).
6. 내용물을 2분 동안 궤도 쉐이커에서 혼합하여 세포 용해를 유도한다.
7. 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화시킨다. 주: 표준 플레이트 내에서 고르지 않은 발광 신호가 온도 구배, 고르지 못한 세포 시딩 또는 다중웰 플레이트에서의 가장자리 효과에 의해 유발될 수 있다.
8. 발광을 기록한다.
테스트 결과를 도 25A-C에 도시한다. BG2001-C 및 BG2001-D는 둘 다, MMAE와 콘쥬게이션되었을 때, 모든 테스트된 세포에서, 참조 IMAB362-NMAE 콘쥬게이트와 비교하여 세포독성이 크게 증가하였다. 그러므로 이들 결과는 콘쥬게이션된 약물을 내재화하는 데 있어 현재 개시된 항체의 개선된 능력을 입증한다.
실시예 23: MMAE를 가진 클라우딘 18.2 인간화된 항체의 세포 독성이 인간 클라우딘 18.2를 내인성으로 발현하는 SNU620에서 MMAE를 가진 IMAB362보다 더 강력하다
SNU620 세포를 세포 배양 배지에 재현탁하고 50 μl의 세포 현탁액을 96-웰 세포 배양 플레이트에 웰당 상응하는 양의 세포로 시딩하였다. 24시간 후, 50 μl 배지에 적절한 농도로 희석된, 참조 항체 IMAB362를 포함한, 독소 콘쥬게이션된 항체를 첨가하고 세포를 다시 72시간 동안 배양하였다. 세포 생존에 미치는 MMAE를 가진 클라우딘 18.2 인간화된 항체의 영향을 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존 검정 (G7572)을 사용하여 측정하였다. 도 26에서 나타난 것과 같이, BG2001-C 및 BG2001-D는 둘 다 임상 개발 중인 주요 항-클라우딘 18.2 항체인 참조 항체 IMAB362와 비교하여 콘쥬게이션된 MMAE를 SNU620 세포에 전달하는 데 훨씬 더 효과적이었다.
실시예 24: 항체 약물 콘쥬게이트의 생체내 효능
이 실시예는 인간 종양 세포가 이식된 누드 마우스에서 종양 성장을 줄이는 데 있어, 항체 단독 (mAb)과 비교된, 항체-약물 콘쥬게이트 (ADC) 중 하나의 효능을 테스트하였다.
0.1 mL (5x105 세포)의 인간 환자 유래 세포 (마트리겔과 1:1 혼합됨)를 각 마우스의 우측 등에 피하로 접종하였다. 평균 종양 부피가 60~80 mm3에 도달했을 때, 30마리 마우스를 처리 실험에 대해 선택하였다.
접종 후 18일 후, 330-520 mm3의 범위의 종양 크기를 가진 5마리 마우스를 3주 동안의 각 실험 (1 mg/kg, 3 mg/mk, 10 mg/kg 또는 20 mg/kg ADC, QW)에 대해 선택하였다. 비교를 위해, 항체 (mAb) 단독 처리는 10 mg/kg (BIW)에서 이루어졌다.
결과를 도 27에 제공한다. 10 mg/kg 및 20 mg/kg에서의 ADC는 모두 동물의 체중을 감소시키지 않으면서 완전히 종양 성장을 억제하였다. 도 28은 각 동물에서의 평균 및 개별 종양 감소를 도시한다. 그러므로, ADC의 종양 감소 효과는 항체 단독보다 상당히 더 크다.
* * *
본 개시는 개시의 개별적인 측면의 단일 예시로서 의도된, 기술된 특정 구체예에 의해 범위가 제한되지 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 조성물 또는 방법도 본 개시의 범주 내에 있다. 다양한 변형 및 변화가 본 개시의 사상 또는 범위에서 벗어나지 않으면서 본 개시의 방법 및 조성물에서 이루어질 수 있다는 것은 기술분야에 숙련된 사람에게 분명할 것이다. 그러므로, 본 개시는 본 개시의 변형 및 변화가 첨부된 청구범위 및 그 동등물의 범위 내에 있으면 그것들을 커버한다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타난 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> LANOVA MEDICINES LIMITED COMPANY
<120> ANTIBODY-DRUG CONJUGATES TARGETING CLAUDIN 18.2
<130> 70LG308092-WO2
<150> PCT/CN2019/115760
<151> 2019-11-05
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<170> PatentIn version 3.5
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Val Ser Tyr His Ala Ser Gly His Ser Val Ala Tyr Lys Pro Gly Gly
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225 230 235 240
Tyr Asp Gly Gly Ala Arg Thr Glu Asp Glu Val Gln Ser Tyr Pro Ser
245 250 255
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
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Gly Lys Val Thr Val Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
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20 25 30
Gly Asn Gln Arg Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Thr
65 70 75 80
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Lys
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<223> Synthetic
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Ser Arg Glu Ser Gly Val
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Asn
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<223> Synthetic
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1 5 10 15
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20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Pro Pro Thr Leu Leu Ile Phe Trp Ala Phe Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
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Lys
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<211> 113
<212> PRT
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<223> Synthetic
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20 25 30
Gly Asn Gln Arg Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr
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<223> Synthetic
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20 25 30
Gly Asn Gln Lys Ser Tyr Leu Ser Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val
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65 70 75 80
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Lys
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Met
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Lys
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<211> 113
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic
<400> 129
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Lys
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<211> 113
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic
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Lys
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<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 131
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Gly Asn Gln Arg Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 133
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Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Ser Gly Tyr Phe Trp
1 5
<210> 252
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 252
Asn Phe Leu Thr His
1 5
<210> 253
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 253
Gly Tyr Ile Ile Gln
1 5
<210> 254
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 254
Ser Tyr Gly Ala His
1 5
<210> 255
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 255
Glu Ile Asn Pro Gly Asn Gly Gly Ser Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 256
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 256
Val Ile Trp Gly Asp Gly Asn Thr Ile Tyr His Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 257
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 257
Phe Ile Ser Gly Gly Ser Asn Thr Ile His Tyr Leu Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 258
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 258
Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 259
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 259
Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Ile Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Tyr
<210> 260
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 260
Thr Phe Ser Tyr Gly Asp Ser His Asn Tyr Tyr Ser Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 261
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 261
Trp Ile Asn Ala Asn Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 262
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 262
Trp Ile Ser Thr Asn Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 263
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 263
Asn Phe His Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 264
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 264
Val Ile Asn Pro Gly Arg Ser Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 265
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 265
Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asp Ser Ala Leu Met Ser
1 5 10 15
<210> 266
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 266
Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser
1 5 10 15
<210> 267
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 267
Val Ile Trp Ala Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser
1 5 10 15
<210> 268
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 268
Tyr Ile Thr Ser Gly Asn Ser Pro Ile Tyr Phe Thr Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 269
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 269
Val Met Leu Ser Asp Gly Asn Thr Val Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 270
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 270
Val Ile Trp Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Gln Ser Ala Leu Arg Ser
1 5 10 15
<210> 271
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 271
Val Ile Arg Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Gln Ser Ala Leu Arg Ser
1 5 10 15
<210> 272
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 272
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Ser Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 273
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 273
Val Ile Trp Thr Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Pro Ala Leu Ile Pro
1 5 10 15
<210> 274
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 274
Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 275
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 275
Val Ile Trp Ala Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser
1 5 10 15
<210> 276
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 276
Glu Ile Asn Pro Thr Asn Gly Arg Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Arg
<210> 277
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 277
Tyr Ile Asn Pro Asn Thr Ile Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Tyr
<210> 278
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 278
Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Gln Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 279
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 279
Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asp Ser Thr Leu Met Ser
1 5 10 15
<210> 280
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 280
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Ser Glu Arg Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 281
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 281
Ile Tyr Tyr Gly Asn Ser Phe Ala Tyr
1 5
<210> 282
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 282
Gln Gly Leu Tyr Gly His Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 283
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 283
Leu Ala Leu Gly Asn Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 284
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 284
Gly Ala Tyr Tyr Gly Asn Ser Lys Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 285
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 285
Glu Gly Tyr Gly Arg Gly Asn Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 286
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 286
Phe Gly Arg Gly Asn Thr Met Asp Tyr
1 5
<210> 287
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 287
Leu Thr Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr
1 5
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 288
Leu Val Arg Gly Asn Ser Phe Asp Phe
1 5
<210> 289
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 289
Arg Ala Tyr Gly Tyr Pro Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 290
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 290
Thr Arg Tyr Gly Gly Asn Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 291
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 291
Ser Leu Tyr Gly Asn Ser Leu Asp Ser
1 5
<210> 292
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 292
Ser Leu Tyr Gly Asn Ser Phe Asp Tyr
1 5
<210> 293
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 293
Asp Arg Tyr Gly Gly Asn Ser Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 294
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 294
Ser Ser Tyr Tyr Gly Asn Ser Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 295
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 295
His Lys Ala Tyr Gly Asn Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 296
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 296
Val Gly Arg Gly Asn Ala Met Asp His
1 5
<210> 297
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 297
Leu Asp Tyr Gly Asn Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 298
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 298
Asn Gly Tyr Tyr Gly Asn Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 299
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 299
Phe Arg Phe Phe Ala Tyr
1 5
<210> 300
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 300
His Gly Tyr Gly Lys Gly Asn Ala Met Asp Asn
1 5 10
<210> 301
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 301
Ile Tyr Tyr Gly Asn Ser Met Asp Tyr
1 5
<210> 302
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 302
Ser Leu Tyr Gly Asn Ser Phe Asp His
1 5
<210> 303
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 303
Ala Tyr Phe Gly Asn Ser Phe Ala Tyr
1 5
<210> 304
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 304
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 305
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 305
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 306
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 306
Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Lys Tyr Asn Glu Gln Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 307
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 307
Ala Tyr Phe Gly Asn Ala Phe Ala Tyr
1 5
<210> 308
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 308
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Ser Gly Asn Arg Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 309
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 309
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala Gly Asn Arg Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 310
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 310
Tyr Ile Thr Ser Gly Gln Ser Pro Ile Tyr Phe Thr Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 311
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 311
Tyr Ile Thr Ser Gly Glu Ser Pro Ile Tyr Phe Thr Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 312
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 312
Ser Ser Tyr Tyr Gly Gln Ser Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 313
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 313
Ser Ser Tyr Tyr Gly Glu Ser Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 314
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 314
Ser Ser Tyr Tyr Gly Asn Ala Met Asp Tyr
1 5 10
Claims (29)
- 야생형 인간 클라우딘 18.2 단백질에 대한 결합 특이성을 가진 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트로서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이 링커를 통해 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)와 콘쥬게이션되고,
항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 경쇄 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며,
(a) CDRL1은 SEQ ID NO:304의 아미노산 서열을 갖고;
CDRL2는 SEQ ID NO:229의 아미노산 서열을 갖고;
CDRL3은 SEQ ID NO:8의 아미노산 서열을 갖고;
CDRH1은 SEQ ID NO:242의 아미노산 서열을 갖고;
CDRH2는 SEQ ID NO:263의 아미노산 서열을 갖고; 및
CDRH3은 SEQ ID NO:289의 아미노산 서열을 갖거나; 또는
(b) CDRL1은 SEQ ID NO:309의 아미노산 서열을 갖고,
CDRL2는 SEQ ID NO:227의 아미노산 서열을 갖고,
CDRL3은 SEQ ID NO:13의 아미노산 서열을 갖고,
CDRH1은 SEQ ID NO:246의 아미노산 서열을 갖고,
CDRH2는 SEQ ID NO:311의 아미노산 서열을 갖고, 및
CDRH3은 SEQ ID NO:294의 아미노산 서열을 갖고;
링커는 발린-시트룰린 (val-cit), 페닐알라닌-리신 (phe-lys), 말레이미도카프로닉-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시카르보닐 (mc-Val-Cit-PABA), 설포석신이미딜-4-[N-말레이미도메틸]사이클로헥산-1-카르복실레이트 (smcc), 또는 말레이미도카프로일(mc)인, 항체-약물 콘쥬게이트. - 제1항에 있어서,
CDRL1은 SEQ ID NO:304의 아미노산 서열을 갖고,
CDRL2는 SEQ ID NO:229의 아미노산 서열을 갖고,
CDRL3은 SEQ ID NO:8의 아미노산 서열을 갖고,
CDRH1은 SEQ ID NO:242의 아미노산 서열을 갖고,
CDRH2는 SEQ ID NO:263의 아미노산 서열을 갖고, 및
CDRH3은 SEQ ID NO:289의 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 항체-약물 콘쥬게이트. - 제2항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:203의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:181의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체-약물 콘쥬게이트.
- 제1항에 있어서,
CDRL1은 SEQ ID NO:309의 아미노산 서열을 갖고,
CDRL2는 SEQ ID NO:227의 아미노산 서열을 갖고,
CDRL3은 SEQ ID NO:13의 아미노산 서열을 갖고,
CDRH1은 SEQ ID NO:246의 아미노산 서열을 갖고,
CDRH2는 SEQ ID NO:311의 아미노산 서열을 갖고, 및
CDRH3은 SEQ ID NO:294의 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 항체-약물 콘쥬게이트. - 제4항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:202의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:197의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체-약물 콘쥬게이트.
- 제1항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 인간화되는 것을 특징으로 하는 항체-약물 콘쥬게이트.
- 제1항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 중쇄 불변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체-약물 콘쥬게이트.
- 제7항에 있어서, 중쇄 불변 영역은 IgG1 분자로부터 유래되는 도메인을 가지는 것을 특징으로 하는 항체-약물 콘쥬게이트.
- 제8항에 있어서, 중쇄 불변 영역은 EU 넘버링에 따르는 S239D/I332E 돌연변이를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체-약물 콘쥬게이트.
- 제1항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 경쇄 불변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체-약물 콘쥬게이트.
- 제10항에 있어서, 경쇄 불변 영역은 불변 카파 도메인 또는 불변 람다 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체-약물 콘쥬게이트.
- 제1항에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) 대 항체 또는 그것의 항원-결합 단편의 비율은 1:1 내지 20:1인 것을 특징으로 하는 항체-약물 콘쥬게이트.
- 제1항에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) 대 항체 또는 그것의 항원-결합 단편의 비율은 2:1 내지 6:1인 것을 특징으로 하는 항체-약물 콘쥬게이트.
- 제1항에 있어서, 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) 대 항체 또는 그것의 항원-결합 단편의 비율은 약 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, 또는 5:1인 것을 특징으로 하는 항체-약물 콘쥬게이트.
- 말레이미도카프로닉-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시카르보닐 (mc-Val-Cit-PABA)을 통해 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)와 콘쥬게이션된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트로서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 야생형 인간 클라우딘 18.2 단백질에 대한 결합 특이성을 갖고, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은:
(1) SEQ ID NO:206의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:205의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(2) IgG1 분자로부터 유래된 도메인 및 EU 넘버링에 따르는 S239D/I332E 돌연변이를 가지는 중쇄 불변 영역, 및
(3) 불변 카파 도메인 또는 불변 람다 도메인을 포함하는 경쇄 불변 영역을 포함하며;
모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) 대 항체 또는 그것의 항원-결합 단편의 비율은 약 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, 또는 5:1인, 항체-약물 콘쥬게이트. - 말레이미도카프로닉-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시카르보닐 (mc-Val-Cit-PABA)을 통해 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)와 콘쥬게이션된 인간화된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트로서, 인간화된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 야생형 인간 클라우딘 18.2 단백질에 대한 결합 특이성을 갖고, 인간화된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은:
(1) SEQ ID NO:202의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:197의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(2) IgG1 분자로부터 유래된 도메인 및 EU 넘버링에 따르는 S239D/I332E 돌연변이를 가지는 중쇄 불변 영역, 및
(3) 불변 카파 도메인 또는 불변 람다 도메인을 포함하는 경쇄 불변 영역을 포함하며;
모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) 대 인간화된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편의 비율은 약 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, 또는 5:1인, 항체-약물 콘쥬게이트. - 암 치료용 제약학적 조성물로서,
(i) 링커를 통해 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)와 콘쥬게이션된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트, 및
(ii) 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하고,
항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 야생형 인간 클라우딘 18.2 단백질에 대해 특이적으로 결합하고, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 경쇄 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며,
(a) CDRL1은 SEQ ID NO:304의 아미노산 서열을 갖고;
CDRL2는 SEQ ID NO:229의 아미노산 서열을 갖고;
CDRL3은 SEQ ID NO:8의 아미노산 서열을 갖고;
CDRH1은 SEQ ID NO:242의 아미노산 서열을 갖고;
CDRH2는 SEQ ID NO:263의 아미노산 서열을 갖고; 및
CDRH3은 SEQ ID NO:289의 아미노산 서열을 갖거나; 또는
(b) CDRL1은 SEQ ID NO:309의 아미노산 서열을 갖고,
CDRL2는 SEQ ID NO:227의 아미노산 서열을 갖고,
CDRL3은 SEQ ID NO:13의 아미노산 서열을 갖고,
CDRH1은 SEQ ID NO:246의 아미노산 서열을 갖고,
CDRH2는 SEQ ID NO:311의 아미노산 서열을 갖고, 및
CDRH3은 SEQ ID NO:294의 아미노산 서열을 갖고;
링커는 발린-시트룰린 (val-cit), 페닐알라닌-리신 (phe-lys), 말레이미도카프로닉-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시카르보닐 (mc-Val-Cit-PABA), 설포석신이미딜-4-[N-말레이미도메틸]사이클로헥산-1-카르복실레이트 (smcc), 또는 말레이미도카프로일(mc)인, 제약학적 조성물. - 제17항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은:
(1) SEQ ID NO:203의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:181의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(2) IgG1 분자로부터 유래된 도메인 및 EU 넘버링에 따르는 S239D/I332E 돌연변이를 가지는 중쇄 불변 영역, 및
(3) 불변 카파 도메인 또는 불변 람다 도메인을 포함하는 경쇄 불변 영역을 포함하며;
링커는 말레이미도카프로닉-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시카르보닐 (mc-Val-Cit-PABA)이고; 그리고
모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) 대 항체 또는 그것의 항원-결합 단편의 비율은 약 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, 또는 5:1인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 제17항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은:
(1) SEQ ID NO:202의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:197의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(2) IgG1 분자로부터 유래된 도메인 및 EU 넘버링에 따르는 S239D/I332E 돌연변이를 가지는 중쇄 불변 영역, 및
(3) 불변 카파 도메인 또는 불변 람다 도메인을 포함하는 경쇄 불변 영역을 포함하며;
링커는 말레이미도카프로닉-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시카르보닐 (mc-Val-Cit-PABA)이고; 그리고
모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) 대 항체 또는 그것의 항원-결합 단편의 비율은 약 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, 또는 5:1인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 삭제
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