JP2023099088A - 活性化可能抗pdl1抗体、およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、概して、PDL1に特異的に結合する活性化可能抗体、およびこれらの抗PDL1活性化可能抗体を、様々な治療上、診断上、および予防上の適用において作製および使用する方法を提供する。【解決手段】特定の配列を有し、PDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM;ならびに該CMに連結されたマスキング部分(MM)を有する抗体を提供する。【選択図】図8A
Description
関連出願
本出願は、2017年6月1日付で出願された米国特許仮出願第62/513,937号、2017年7月20日付で出願された米国特許仮出願第62/534,950号、2017年9月7日付で出願された米国特許仮出願第62/555,598号、および2018年4月13日付で出願された米国特許仮出願第62/657,567号の恩典を主張するものであり、それらの各々の内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本出願は、2017年6月1日付で出願された米国特許仮出願第62/513,937号、2017年7月20日付で出願された米国特許仮出願第62/534,950号、2017年9月7日付で出願された米国特許仮出願第62/555,598号、および2018年4月13日付で出願された米国特許仮出願第62/657,567号の恩典を主張するものであり、それらの各々の内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は全体として、がんの処置のために抗PDL1活性化可能抗体を投与するための特定の投薬計画に関する。
本発明は全体として、がんの処置のために抗PDL1活性化可能抗体を投与するための特定の投薬計画に関する。
発明の背景
抗体に基づく療法は、いくつかの疾患については有効な処置だと判明しているが、場合によっては、広範な標的発現による毒性があるために、その治療有効性が制約されている。さらに、抗体に基づく治療法は、投与後、循環から急速に排出されるなど他の制約を示してきた。
抗体に基づく療法は、いくつかの疾患については有効な処置だと判明しているが、場合によっては、広範な標的発現による毒性があるために、その治療有効性が制約されている。さらに、抗体に基づく治療法は、投与後、循環から急速に排出されるなど他の制約を示してきた。
低分子治療法の分野では、活性のある化学実体のプロドラッグを提供するための戦略が立案されている。このようなプロドラッグは比較的不活性な形態(または活性がかなり低い形態)で投与される。ひとたび投与されると、プロドラッグはインビボで活性化合物に代謝される。このようなプロドラッグ戦略は、意図された標的に対する薬物の選択性を高め、副作用を低減することができる。
したがって、抗体に基づく治療法の分野では、低分子プロドラッグの望ましい特徴を摸倣する抗体が引き続き必要とされている。
さまざまな局面において、本発明は、活性化可能抗PDL1抗体について約0.3 mg/kg~30 mg/kgの用量で対象に静脈内投与することにより、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせる方法を提供する。活性化可能抗体は、ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)を有する。ABは、SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を有する重鎖可変領域; ならびにSEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を有する軽鎖可変領域; 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである該CM; ならびに該CMに連結されたマスキング部分(MM)を有する。
活性化可能抗PDL1抗体について約24~2400 mgの固定用量で対象に静脈内投与することにより、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせる方法も本発明に含まれ、ここで該活性化可能抗体は、ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を有する重鎖可変領域; ならびにSEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を有する軽鎖可変領域を含む、該AB; 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである該CM; ならびに該ABに連結されたマスキング部分(MM)、を有する。
別の局面において、本発明は、ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)を有する活性化可能抗PDL1抗体を提供する。ABは、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせるのに用いるための、SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を有する重鎖可変領域; ならびにSEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を有する軽鎖可変領域; 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである該CM; ならびに該CMに連結されたマスキング部分(MM)を有し、かつ活性化可能抗体は約0.3 mg/kg~30 mg/kgの用量で静脈内投与される。
さらなる局面において、本発明は、ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)を有する活性化可能抗PDL1抗体を提供する。ABは、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせるのに用いるための、SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を有する重鎖可変領域; ならびにSEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を有する軽鎖可変領域; 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである該CM; ならびに該CMに連結されたマスキング部分(MM)を有し、かつ活性化可能抗体は約24~2400 mgの固定用量で静脈内投与される。
活性化可能抗体が非切断状態にある場合に、MMは、ヒトPDL1に対するABの結合を阻害する。いくつかの局面において、MMはSEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を有していた。
いくつかの局面において、CMはSEQ ID NO: 377のアミノ酸配列を有する。
ABは、SEQ ID NO: 46のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO: 58またはSEQ ID NO: 137のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL)とを有する。
さらなる局面において、活性化可能抗体は、SEQ ID NO: 1008のアミノ酸配列を有する軽鎖およびSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を有する重鎖を有する。
あるいは、活性化可能抗体は、SEQ ID NO: 428のアミノ酸配列を有する軽鎖およびSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を有する重鎖を有する。
用量は約3 mg/kg~10 mg/kgである。用量は約3 mg/kg~15 mg/kgである。用量は0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、または30 mg/kgである。
固定用量は240 mg、480 mg、800 mg、1200 mg、2400 mgである。
活性化可能抗体は、7~28日ごとに1用量のスケジュールにて投与される。例えば、活性化可能抗体は、14日または21日ごとに1用量のスケジュールにて投与される。
活性化可能抗体は、単剤療法として投与される。あるいは、活性化可能抗体は、併用療法の構成要素として投与される。併用療法は、抗CTLA-4抗体またはB-RAF阻害剤の用量を投与する段階を含む。
抗CTLA-4抗体は、例えば、イピリムマブである。抗CTLA-4抗体は静脈内投与される。抗CTLA-4抗体は、3 mg/kg、6 mg/kgまたは10 mg/kgの用量で投与される。あるいは、抗CTLA-4抗体は、240 mg、480 mgまたは800 mgの固定用量で投与される。
B-RAF阻害剤はベムラフェニブである。B-RAF阻害剤は経口投与される。B-RAF阻害剤は、960 mgの用量でまたは875 mgの用量で投与される。活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤は、同じ期間にわたり投与される。
いくつかの局面において、B-RAF阻害剤の用量は1日2回投与される。他の局面において、活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤の各々の少なくとも4用量が投与される。
いくつかの局面において、活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を第1の期間にわたり投与し、その後に、活性化可能抗体の複数用量の、単剤療法としての第2の期間にわたる投与が続く。
さらなる局面において、活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の用量を併用療法として21日ごとに4用量で同時に投与し、その後に、活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く。
さらに別の局面において、単剤療法としての活性化可能抗体の複数用量を第1の期間にわたり投与し、その後に、併用療法としての活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量の、第2の期間にわたる同時投与が続く。
さらなる局面において、活性化可能抗体の複数用量を、単剤療法として第1の期間にわたり投与し、その後に、活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を、併用療法として第2の期間にわたり投与し、単剤療法としての活性化可能抗体の複数用量を、第3の期間にわたり投与する。
他の局面において、活性化可能抗体を単剤療法として14日ごとに4用量で投与し、その後に、活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量の、併用療法としての21日ごとに4用量の投与が続き、その後に、活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く。
がんは、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫である。例えば、進行性の切除不能腫瘍は、PDL1応答性腫瘍タイプである。
がんは、がん扁平上皮癌のような癌腫である。
がんは、例えば、肛門扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、骨がん、腸癌、乳がん、カルチノイド、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、子宮頸癌、結腸直腸がん(CRC)、結腸がん皮膚扁平上皮癌、子宮内膜がん、食道がん、胃癌、胃食道接合部がん、膠芽細胞腫/混合性神経膠腫、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞癌、血液悪性疾患、肝がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜癌、未分化多形性肉腫、前立腺がん、直腸癌、腎がん、肉腫、唾液腺癌、扁平上皮癌、胃がん、精巣がん、胸腺癌、胸腺上皮腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮癌、または子宮肉腫である。
がんは高腫瘍変異負荷(hTMB)がんである。
乳がんはトリプルネガティブ乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである。
血液悪性疾患はリンパ腫または白血病である。リンパ腫は、例えばB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはEBVリンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫である。
がんは黒色腫である。
腸癌は、例えば、小腸癌または小腸腺癌である。結腸がんは結腸腺癌である。
肺がんは、例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がんである。NSCLCは、非扁平上皮NSCLCまたは扁平上皮NSCLCである。
前立腺がんは小細胞神経内分泌前立腺がんである。
腎がんは腎細胞癌または腎肉腫である。
好ましくは、がんは未分化多形性肉腫、小腸腺癌、メルケル細胞癌、胸腺癌、肛門扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌またはトリプルネガティブ乳がんである。
対象は、以下の特徴:PD-1/PDL1阻害剤未投与、CTLA-4阻害剤未投与、BRAFV600E変異陽性、BRAF阻害剤未投与、PDL1陽性、PDL1不明、PD1/PDL1阻害剤で以前に処置されている、利用できるさらなる標準治療が無い、対象のがんに対してPD1/PDL1阻害剤療法は承認されいない、PD-1/PDL1阻害剤で以前に処置されており、ここでPD-1/PDL1阻害剤による処置は毒性以外の理由で中止されている、のうちのの1つまたは複数を示し、ここで、対象はCTLA-4阻害剤未投与であり、免疫療法未実施である。
特に別の定義がなければ、本明細書において用いられる全ての科学的および技術的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、文脈が明確にそうでないと示さない限り、単数形は複数形も含む。本明細書において記述されるものと類似または同等の方法および材料を本発明の実践または試験において用いることができるが、適当な方法および材料を以下に記述する。矛盾する場合、定義を含めて、本明細書が統制する。さらに、材料、方法および実施例は単なる例示であり、限定するものであると意図されない。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
発明の詳細な説明
本開示は、活性化可能抗PDL1抗体を投与することによりがんを処置する方法を提供する。具体的には、本発明は、活性化可能抗体の初めてのヒトでの安全性および有効性の研究の結果に基づいている。単剤療法としてのまたはイピリムマブとの組み合わせでのPL07-2001-C5H9v2の安全性および有効性を評価するために、用量漸増試験を実施した。PL07-2001-C5H9v2はプロテアーゼ活性化抗PDL1抗体である。PL07-2001-C5H9v2は、腫瘍関連プロテアーゼにより活性化され、循環血中で不活性であることが示されている。
本開示は、活性化可能抗PDL1抗体を投与することによりがんを処置する方法を提供する。具体的には、本発明は、活性化可能抗体の初めてのヒトでの安全性および有効性の研究の結果に基づいている。単剤療法としてのまたはイピリムマブとの組み合わせでのPL07-2001-C5H9v2の安全性および有効性を評価するために、用量漸増試験を実施した。PL07-2001-C5H9v2はプロテアーゼ活性化抗PDL1抗体である。PL07-2001-C5H9v2は、腫瘍関連プロテアーゼにより活性化され、循環血中で不活性であることが示されている。
転移性または進行性の切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫を有する患者は、3週間ごとに0.03 mg/kg~30 mg/kgのPL07-2001-C5H9v2を静脈内投与された。評価可能なデータを有する患者(n = 19)では、標的病変部は患者8名(42%)においてベースラインから減少した。6/10の患者(60%)において3 mg/kg以上の用量レベルで標的病変部はベースラインから減少した。
0.03~30 mg/kgのPL07-2001-C5H9v2を投薬された全ての患者において疾患制御率は患者の45%であった。少なくとも10 mg/kgを投薬された患者の場合、疾患制御率は66%を超えていた。驚くべきことに、薬物動態(PK)分析により、PL07-2001-C5H9v2は主に不活性化形態で血漿中を循環し、PKは標的介在性の薬物性質によって最小限にしか低減されないことが実証された。
本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体は、抗体治療用物質、特にインビボで少なくともある程度毒性があることが知られている抗体治療用物質の制限を克服する。標的介在性の毒性は、治療用抗体の開発にとって大きな制限となる。本明細書において提供される活性化可能抗PDL1抗体は、従来の治療用抗体による正常組織における標的の阻害に関連する毒性に対処するように設計されている。重要なことに、これらの活性化可能抗PDL1抗体は、疾患部位でタンパク質分解的に活性化されるまでマスクされたままである。
活性化可能抗PDL1抗体
本開示の組成物および方法において用いられる活性化可能抗体は、PCT公開公報第WO 2016/149201号に開示されている方法を用いて作製され特徴付けられたものであり、この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本開示の組成物および方法において用いられる活性化可能抗体は、PCT公開公報第WO 2016/149201号に開示されている方法を用いて作製され特徴付けられたものであり、この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
活性化可能抗PDL1抗体は、マスキング部分(MM)のカップリングがPDL1に結合する抗体またはその抗原結合断片の能力を低減させるように、MMにカップリングされている、PDL1に特異的に結合する抗体を含む。MMは、プロテアーゼ、例えば、対象における処置部位でPDL1と共局在化するプロテアーゼの基質を含む配列を介してカップリングされる。
いくつかの態様において、活性化可能抗体は、MMにより修飾され、かつ1つまたは複数の切断可能部分(CM)も含む抗体(AB)を含む。そのような活性化可能抗体は、ABの標的に対して、活性化可能/切り替え可能な結合を呈する。活性化可能抗体は、一般に、マスキング部分(MM)および修飾可能または切断可能部分(CM)により修飾されるかまたはそれにカップリングされた、抗体または抗体断片(AB)を含む。いくつかの態様において、CMは、少なくとも1つのプロテアーゼに対する基質として働くアミノ酸配列を含有する。好ましい態様において、ABは2つの重鎖および2つの軽鎖を有する。
活性化可能抗体の要素は、切断された(または相対的に活性の)状態および標的の存在下では、ABが標的に結合し、一方、標的の存在下で活性化可能抗体が切断されていない(または相対的に不活性の)状態では、ABのその標的に対する特異的結合が低減または阻害されるようにMMおよびCMが位置付けられるように配置される。ABのその標的に対する特異的結合は、ABのその標的に特異的に結合する能力のMMによる阻害またはマスキングに起因して低減可能である。
活性化可能抗体は、種々の構造的配置で提供することができる。活性化可能抗体の例示的な式は、下記で提供される。AB、MM、およびCMのN末端からC末端への順序は、活性化可能抗体内で逆でありうることが、特に企図される。MMおよびCMは、下記の式において別個の構成要素として示されているが、本明細書において開示される全ての例示的な態様(式を含む)において、MMおよびCMのアミノ酸配列は、例えば、CMがMM内に完全にまたは部分的に含有されるように重複しうることが企図されることに、注目されるべきである。
例えば、活性化可能抗体は、以下の式によって表すことができる(アミノ(N)末端領域からカルボキシル(C)末端領域への順序):
(MM)-(CM)-(AB)
(AB)-(CM)-(MM)
式中、MMはマスキング部分であり、CMは切断可能部分であり、かつABは抗体である。加えて、上記の式は、活性化可能抗体要素のN末端またはC末端に位置付けられうる追加的なアミノ酸配列を提供する。
(MM)-(CM)-(AB)
(AB)-(CM)-(MM)
式中、MMはマスキング部分であり、CMは切断可能部分であり、かつABは抗体である。加えて、上記の式は、活性化可能抗体要素のN末端またはC末端に位置付けられうる追加的なアミノ酸配列を提供する。
多くの態様において、MM-CM接合部、CM-AB接合部、またはその両方のうちの1つまたは複数で可動性を提供するために、1つまたは複数のリンカー、例えばフレキシブルリンカーを、活性化可能抗体構築体中に挿入することが望ましい可能性がある。例えば、AB、MM、および/またはCMは、望ましい可動性を提供するのに十分な数の残基(例えば、Gly、Ser、Asp、Asn、特にGlyおよびSer、とりわけGly)を含有しない場合がある。そのような際、そのような活性化可能抗体構築体の切り替え可能な表現型は、フレキシブルリンカーを提供するための1つまたは複数のアミノ酸の導入から恩恵を受ける可能性がある。加えて、下記のように、活性化可能抗体がコンフォメーション的に束縛された構築体として提供される場合には、フレキシブルリンカーを、切断されていない活性化可能抗体における環状構造の形成および維持を促進するために機能的に挿入することができる。
例えば、ある特定の態様において、活性化可能抗体は、以下の式(下記の式は、N末端からC末端の方向、またはC末端からN末端の方向のいずれかでのアミノ酸配列を表す)のうちの1つを含むことができる:
(MM)-L1-(CM)-(AB)
(MM)-(CM)-L2-(AB)
(MM)-L1-(CM)-L2-(AB)
式中、MM、CM、およびABは上記で定義された通りであり; L1およびL2は、各々独立して、かつ任意で存在するかまたは欠如してよく、少なくとも1つの可動性アミノ酸(例えば、Gly)を含む、同じかまたは異なるフレキシブルリンカーである。加えて、上記の式は、活性化可能抗体要素のN末端またはC末端に位置付けられうる追加的なアミノ酸配列を提供する。例には、標的部分(例えば、標的組織中に存在する細胞の受容体に対するリガンド)および血清半減期延長部分(例えば、免疫グロブリン(例えば、IgG)または血清アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン(HAS))などの血清タンパク質に結合するポリペプチド)が含まれるが、それらに限定されることはない。
(MM)-L1-(CM)-(AB)
(MM)-(CM)-L2-(AB)
(MM)-L1-(CM)-L2-(AB)
式中、MM、CM、およびABは上記で定義された通りであり; L1およびL2は、各々独立して、かつ任意で存在するかまたは欠如してよく、少なくとも1つの可動性アミノ酸(例えば、Gly)を含む、同じかまたは異なるフレキシブルリンカーである。加えて、上記の式は、活性化可能抗体要素のN末端またはC末端に位置付けられうる追加的なアミノ酸配列を提供する。例には、標的部分(例えば、標的組織中に存在する細胞の受容体に対するリガンド)および血清半減期延長部分(例えば、免疫グロブリン(例えば、IgG)または血清アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン(HAS))などの血清タンパク質に結合するポリペプチド)が含まれるが、それらに限定されることはない。
ABがMMで修飾され、かつ標的の存在下にある場合、ABのその標的に対する特異的結合は、標的に対する、MMで修飾されていないABの特異的結合または親ABの特異的結合と比較して、低減または阻害される。標的に対する、MMで修飾されていないABの結合または親ABの結合と比較した場合、MMで修飾した場合の、標的に結合するABの能力は、インビボまたはインビトロアッセイにおいて測定した際、少なくとも2、4、6、8、12、28、24、30、36、48、60、72、84、もしくは96時間、または5、10、15、30、45、60、90、120、150、もしくは180日、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月またはそれより長くに渡って、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、およびさらに100%低減されうる。
逆に、標的に対する、MMおよびCMで修飾されたABの結合親和性は、標的に対する、MMおよびCMで修飾されていないABまたは親ABの結合親和性よりも、少なくとも5、10、25、50、100、250、500、1,000、2,500、5,000、10,000、50,000、100,000、500,000、1,000,000、5,000,000、10,000,000、50,000,000倍もしくはそれよりも大きい、または5~10、10~100、10~1,000、10~10,000、10~100,000、10~1,000,000、10~10,000,000、100~1,000、100~10,000、100~100,000、100~1,000,000、100~10,000,000、1,000~10,000、1,000~100,000、1,000~1,000,000、1000~10,000,000、10,000~100,000、10,000~1,000,000、10,000~10,000,000、100,000~1,000,000もしくは100,000~10,000,000倍低い。
本明細書において用いられる場合、切断状態という用語は、少なくとも1つのプロテアーゼによるCMの改変後の活性化可能抗体の状態をいう。非切断状態という用語は、本明細書において用いられる場合、プロテアーゼによるCMの切断のない活性化可能抗体の状態をいう。上記で論じられるように、「活性化可能抗体」という用語は、その切断されていない(天然の)状態、およびその切断状態の両方の活性化可能抗体をいうように、本明細書において用いられる。いくつかの態様において、切断された活性化可能抗体は、少なくともMMの放出を結果としてもたらす、プロテアーゼによるCMの切断のためにMMを欠如しうることが、当業者に明らかであろう。
活性化可能または切り替え可能とは、活性化可能抗体が阻害された状態、マスクされた状態、または非切断状態(すなわち、第1のコンフォメーション)にある場合、活性化可能抗体が標的に対する結合の第1のレベルを示し、阻害されていない状態、マスクされていない状態、および/または切断状態(すなわち、第2のコンフォメーション)にある場合は、標的に対する結合の第2のレベルを示し、ここで標的結合の第2のレベルが結合の第1のレベルよりも大きいことを意味する。一般に、活性化可能抗体のABに対する標的のアクセスは、CMを切断することができる切断作用物質、すなわちプロテアーゼの存在下では、そのような切断作用物質の非存在下よりも大きい。したがって、活性化可能抗体が非切断状態にある場合、ABは、標的結合から阻害され、標的結合からマスクされることができ(すなわち、第1のコンフォメーションは、ABが標的に結合できないようなものである)、切断状態にある場合は、ABは、標的結合について阻害されないか、またはマスクされない。
活性化可能抗体のCMおよびABは、ABが所定の標的に対する結合部分に相当し、CMがプロテアーゼに対する基質に相当するように選択される。いくつかの態様において、プロテアーゼは、対象における処置部位で標的と共局在化する。本明細書において用いられる場合、共局在化とは、同じ部位または相対的にすぐ近くにあることをいう。いくつかの態様において、プロテアーゼはCMを切断し、切断部位の近くに位置する標的に結合する活性化抗体を生じる。本明細書において開示される活性化可能抗体は、例えば、CM中の部位を切断することができるプロテアーゼ、すなわちプロテアーゼが処置部位または診断部位の標的含有組織においてまたはそのすぐ近くにおいて非処置部位の組織において(例えば、健常組織において)よりも相対的に高いレベルで存在する場合、特定の用途を見いだす。いくつかの態様において、本開示のCMはまた、1つまたは複数の他のプロテアーゼによっても切断される。いくつかの態様において、それは、標的と共局在化し、インビボでCMの切断を担う1つまたは複数の他のプロテアーゼである。
いくつかの態様において、活性化可能抗体は、そうでなければABが標的に対する結合からマスクされていないかまたは阻害されていない場合の非処置部位でのABの結合に起因しうる毒性および/または有害副作用の低減を提供する。
一般に、活性化可能抗体は、関心対象のABを選択すること、および、コンフォメーション的に束縛された時に、MMがABのマスキングまたはABのその標的に対する結合の低減を提供するように、活性化可能抗体の残りの部分を構築することによって設計することができる。構造設計基準は、この機能的特色を提供するように考慮に入れることができる。
酵素による特異的切断のために、酵素とCMとの間の接触がなされる。MMおよびCMにカップリングされたABを含む活性化可能抗体が、標的および十分な酵素活性の存在下にある場合に、CMは切断されうる。十分な酵素活性とは、CMと接触して切断をもたらす酵素の能力をいうことができる。酵素は、CMの付近にありうるが、他の細胞因子または酵素のタンパク質修飾のために切断できないことを、容易に想定することができる。
いくつかの態様において、活性化可能抗体の血清半減期は、対応する抗体の血清半減期より長い。例えば、活性化可能抗体のpKは、対応する抗体のpKより長い。いくつかの態様において、活性化可能抗体の血清半減期は、生物に投与された場合に少なくとも15日である。いくつかの態様において、活性化可能抗体の血清半減期は、生物に投与された場合に少なくとも12日である。いくつかの態様において、活性化可能抗体の血清半減期は、生物に投与された場合に少なくとも11日である。いくつかの態様において、活性化可能抗体の血清半減期は、生物に投与された場合に少なくとも10日である。
例示的な活性化可能抗体は、SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を有する重鎖可変領域; ならびにSEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を有する軽鎖可変領域を有する、ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB); 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである該CM; ならびに該CMに連結されたマスキング部分(MM)を含む。CMは、例えば
である。MMは、例えば
である。
である。MMは、例えば
である。
例示的な活性化可能抗PDL抗体としては、ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)が挙げられる。ABは、SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を有する相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を有する相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を有する相補性決定領域3 (CDRH3)を有する重鎖可変領域を各々が有する2つの抗体重鎖; ならびにSEQ ID NO:209のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域1 (CDR1L)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を有する軽鎖可変領域を各々が有する2つの抗体軽鎖; 2つのマスキング部分ペプチド(MM1); かつ各CM1がプロテアーゼの基質である、2つの切断可能部分ペプチド(CM1)を含む。各MM1はN末端からC末端の方向にCM1に連結されて、各MM1-CM1ペプチドのカルボキシル末端が各AB軽鎖のアミノ末端に連結されている2つのMM1-CM1ペプチドを形成する。CMは、例えば
である。MMは、例えば
である。
である。MMは、例えば
である。
いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体は、SEQ ID NO: 46の重鎖可変領域ならびにSEQ ID NO: 137の軽鎖可変領域(これはSEQ ID NO: 377のCM、SEQ ID NO: 63のMM、およびSEQ ID NO:58のVLを含む)を有する。
他の態様において、活性化可能抗PDL1抗体は、SEQ ID NO: 432の重鎖およびSEQ ID NO: 428の軽鎖(これはSEQ ID NO: 377のCM、SEQ ID NO: 63のMM、SEQ ID NO:58のVL、およびκ定常ドメインを含む)を有する。
本発明の方法において有用な好ましい活性化可能抗PDL1抗体には、SEQ ID NO: 46の重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 137の軽鎖可変領域を含むPL07-2001-C5H9v2が含まれる。PL07-2001-C5H9v2の全長重鎖および軽鎖は、それぞれSEQ ID NO; 432およびSEQ ID NO: 428を含む。
本発明の方法において有用なさらなる活性化可能抗PDL1抗体には、SEQ ID NO: 46の重鎖可変領域およびSEQ ID NO: 58の軽鎖可変領域を含むPL07-2001-C5H9v2-WOが含まれる。PL07-2001-C5H9v2-WOの全長重鎖および軽鎖は、それぞれSEQ ID NO; 432およびSEQ ID NO: 1008を含む。
いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体は、SEQ ID NO: 46、137、XX、432、428および1008のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含む。
抗PDL1抗体
本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体の構築において有用な例示的な抗PDL1抗体としては、抗体C5H9 v2、C5H9、C5B10、C5E10、およびG12H9が挙げられる。C5H9 v2、C5H9、C5B10、C5E10、およびG12H9のVHおよびVL CDRを以下に示し、表1中の単横列に示す。
本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体の構築において有用な例示的な抗PDL1抗体としては、抗体C5H9 v2、C5H9、C5B10、C5E10、およびG12H9が挙げられる。C5H9 v2、C5H9、C5B10、C5E10、およびG12H9のVHおよびVL CDRを以下に示し、表1中の単横列に示す。
抗PDL1抗体C5H9 v2、C5H9、C5B10、C5E10、およびG12H9の可変重鎖および軽鎖アミノ酸配列を以下に示す。
いくつかの態様において、抗PDL1抗体は、SEQ ID NO: 58、46、12、48、50および52のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含む。
マスキング部分
本明細書において提供される活性化可能抗PDL1抗体は、マスキング部分(MM)を含む。いくつかの態様において、マスキング部分は、抗PDL1抗体にカップリングされるかまたは別の方法で付加されるアミノ酸配列(すなわち、ペプチド)であり、PDL1 に特異的に結合する抗PDL1抗体の能力をマスキング部分が低減させるように、活性化可能抗PDL1抗体構築体内に位置付けられる。適当なマスキング部分は、種々の公知の技法のいずれかを用いて特定される。例えば、ペプチドマスキング部分は、DaughertyらによるPCT公開公報第WO 2009/025846号に記述されている方法を用いて特定され、それらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書において提供される活性化可能抗PDL1抗体は、マスキング部分(MM)を含む。いくつかの態様において、マスキング部分は、抗PDL1抗体にカップリングされるかまたは別の方法で付加されるアミノ酸配列(すなわち、ペプチド)であり、PDL1 に特異的に結合する抗PDL1抗体の能力をマスキング部分が低減させるように、活性化可能抗PDL1抗体構築体内に位置付けられる。適当なマスキング部分は、種々の公知の技法のいずれかを用いて特定される。例えば、ペプチドマスキング部分は、DaughertyらによるPCT公開公報第WO 2009/025846号に記述されている方法を用いて特定され、それらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
MMは、長さが約2~40アミノ酸のポリペプチドである。好ましくは、MMは、長さが最大約40アミノ酸のポリペプチドである。
いくつかの態様において、MMポリペプチド配列はPDL1のそれとは異なる。いくつかの態様において、MMポリペプチド配列は任意のPDL1と50%以下同一である。いくつかの態様において、MMポリペプチド配列はPDL1と40%、30%、25%、20%、15%、または10%以下同一である。
いくつかの態様において、MMは、SEQ ID NO: 59~81、208、および426のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含む。
切断可能部分
本明細書において提供される活性化可能抗PDL1抗体は、切断可能部分(CM)を含む。いくつかの態様において、切断可能部分は、プロテアーゼ、通常は細胞外プロテアーゼに対する基質であるアミノ酸配列を含む。適当な基質は、種々の公知の技法のいずれかを用いて特定される。例えば、ペプチド基質は、Daughertyらによる米国特許第7,666,817号; Staglianoらによる米国特許第8,563,269号; およびLa PorteらによるPCT公開公報第WO 2014/026136号に記述されている方法を用いて特定され、それらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。(Boulware et al. 「Evolutionary optimization of peptide substrates for proteases that exhibit rapid hydrolysis kinetics.」 Biotechnol Bioeng. 106.3 (2010): 339-46も参照されたい。)
本明細書において提供される活性化可能抗PDL1抗体は、切断可能部分(CM)を含む。いくつかの態様において、切断可能部分は、プロテアーゼ、通常は細胞外プロテアーゼに対する基質であるアミノ酸配列を含む。適当な基質は、種々の公知の技法のいずれかを用いて特定される。例えば、ペプチド基質は、Daughertyらによる米国特許第7,666,817号; Staglianoらによる米国特許第8,563,269号; およびLa PorteらによるPCT公開公報第WO 2014/026136号に記述されている方法を用いて特定され、それらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。(Boulware et al. 「Evolutionary optimization of peptide substrates for proteases that exhibit rapid hydrolysis kinetics.」 Biotechnol Bioeng. 106.3 (2010): 339-46も参照されたい。)
いくつかの態様において、CMを切断するプロテアーゼは疾患組織において活性、例えばアップレギュレートされており、活性化可能抗体がプロテアーゼに曝露されると、プロテアーゼは活性化可能抗体におけるCMを切断する。
いくつかの態様において、プロテアーゼは組織中でPDL1と共局在化し、活性化可能抗体がプロテアーゼに曝露されると、プロテアーゼは活性化可能抗体におけるCMを切断する。
いくつかの態様において、プロテアーゼは、非処置部位の組織において(例えば、健常組織において)よりも処置部位または診断部位の標的含有組織においてまたはそのすぐ近くにおいて相対的に高いレベルで存在し、活性化可能抗体がプロテアーゼに曝露されると、プロテアーゼは活性化可能抗体におけるCMを切断する。
スペーサーおよびリンカー
本明細書において記述される組成物で用いるのに適したリンカーは一般に、修飾されたABまたは活性化可能抗体の可動性を提供して、標的に対するABの結合の阻害を促進するものである。そのようなリンカーは、一般に、フレキシブルリンカーといわれる。適当なリンカーは、容易に選択することができ、さまざまな長さ、例えば、4アミノ酸~10アミノ酸、5アミノ酸~9アミノ酸、6アミノ酸~8アミノ酸、または7アミノ酸~8アミノ酸を含む、1アミノ酸(例えば、Gly)~20アミノ酸、2アミノ酸~15アミノ酸、3アミノ酸~12アミノ酸の適しているいずれかであることができ、長さが1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20アミノ酸でありうる。
本明細書において記述される組成物で用いるのに適したリンカーは一般に、修飾されたABまたは活性化可能抗体の可動性を提供して、標的に対するABの結合の阻害を促進するものである。そのようなリンカーは、一般に、フレキシブルリンカーといわれる。適当なリンカーは、容易に選択することができ、さまざまな長さ、例えば、4アミノ酸~10アミノ酸、5アミノ酸~9アミノ酸、6アミノ酸~8アミノ酸、または7アミノ酸~8アミノ酸を含む、1アミノ酸(例えば、Gly)~20アミノ酸、2アミノ酸~15アミノ酸、3アミノ酸~12アミノ酸の適しているいずれかであることができ、長さが1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20アミノ酸でありうる。
例示的なフレキシブルリンカーとしては、グリシンポリマー(G)n、グリシン-セリンポリマー(例えば、(GS)n、(GSGGS)n (SEQ ID NO:191)および(GGGS)n (SEQ ID NO:192) (式中、nは少なくとも1の整数である)を含む)、
など、グリシングリシン-アラニンポリマー、アラニン-セリンポリマー、ならびに当技術分野において公知である他のフレキシブルリンカーが挙げられる。グリシンポリマーおよびグリシン-セリンポリマーは、相対的に構造化されておらず、そのため、構成要素間の中性のつなぎとして働くことができる。グリシンは、互角のアラニンよりも有意に大きいphi-psi空間にアクセスし、より長い側鎖を有する残基よりもずっと制限されない(Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)を参照のこと)。当業者は、リンカーが、フレキシブルリンカー、およびより可動性が低い構造を付与して望ましい活性化可能抗体構造を提供する1つまたは複数の部分を含むことができるように、活性化可能抗体の設計が、全てまたは部分的に可動性であるリンカーを含みうることを認識しているであろう。
など、グリシングリシン-アラニンポリマー、アラニン-セリンポリマー、ならびに当技術分野において公知である他のフレキシブルリンカーが挙げられる。グリシンポリマーおよびグリシン-セリンポリマーは、相対的に構造化されておらず、そのため、構成要素間の中性のつなぎとして働くことができる。グリシンは、互角のアラニンよりも有意に大きいphi-psi空間にアクセスし、より長い側鎖を有する残基よりもずっと制限されない(Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)を参照のこと)。当業者は、リンカーが、フレキシブルリンカー、およびより可動性が低い構造を付与して望ましい活性化可能抗体構造を提供する1つまたは複数の部分を含むことができるように、活性化可能抗体の設計が、全てまたは部分的に可動性であるリンカーを含みうることを認識しているであろう。
いくつかの態様において、L1またはL2の少なくとも1つは、(GS)n、(GGS)n、(GSGGS)n (SEQ ID NO:191)および(GGGS)n (SEQ ID NO:192)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ここでnは少なくとも1の整数である。
いくつかの態様において、活性化可能抗体はシグナルペプチドも含む。いくつかの態様において、シグナルペプチドは、スペーサーを介して活性化可能抗体にコンジュゲートされる。いくつかの態様において、スペーサーは、シグナルペプチドの非存在下で活性化可能抗体にコンジュゲートされる。いくつかの態様において、スペーサーは、活性化可能抗体のMMに直接結び付けられる。いくつかの態様において、スペーサーは、スペーサー-MM-CM-ABのN末端からC末端への構造的配置で活性化可能抗体のMMに直接結び付けられる。活性化可能抗体のMMのN末端に直接結び付けられるスペーサーの例は、例えば
である。
である。
好ましいスペーサーは、QGQSGS (SEQ ID NO: 923)を含む。
いくつかの態様において、活性化可能抗体はスペーサー配列を含まない。
処置方法
本発明は、本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することにより、対象においてPDL1媒介疾患を予防する、PDL1媒介疾患の進行を遅らせる、PDL1媒介疾患を処置する、PDL1媒介疾患の症状を緩和する、またはそれ以外の方法でPDL1媒介疾患を改善する方法を提供する。本発明は、活性化可能抗PDL1抗体の治療的有効量を投与することにより、対象においてPDL1媒介疾患の進行を遅らせる、PDL1媒介疾患を処置する、PDL1媒介疾患の症状を緩和する、またはそれ以外の方法でPDL1媒介疾患を改善するうえでの本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体の使用を提供する。治療的有効量は、投与量および投与と題されたセクションのなかで以下に記述されている。
本発明は、本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することにより、対象においてPDL1媒介疾患を予防する、PDL1媒介疾患の進行を遅らせる、PDL1媒介疾患を処置する、PDL1媒介疾患の症状を緩和する、またはそれ以外の方法でPDL1媒介疾患を改善する方法を提供する。本発明は、活性化可能抗PDL1抗体の治療的有効量を投与することにより、対象においてPDL1媒介疾患の進行を遅らせる、PDL1媒介疾患を処置する、PDL1媒介疾患の症状を緩和する、またはそれ以外の方法でPDL1媒介疾患を改善するうえでの本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体の使用を提供する。治療的有効量は、投与量および投与と題されたセクションのなかで以下に記述されている。
PDL1は、種々のがんにおいて発現されることが知られている(例えば、Chen et al., 「Molecular Pathways: Next-Generation Immunotherapy - Inhibiting Programmed Death-Ligand 1 and Programmed Death-1」, Clin. Can. Res., vol. 18: 6580-6587 (2012)を参照されたく、この内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。
本発明の方法によってがんの進行を遅らせる、がんを処置する、がんの症状を緩和するのに適したがんは、例えば、肛門扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、骨がん、腸癌、乳がん、カルチノイド、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、子宮頸癌、結腸直腸がん(CRC)、結腸がん皮膚扁平上皮癌、子宮内膜がん、食道がん、胃癌、胃食道接合部がん、膠芽細胞腫/混合性神経膠腫、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞癌、血液悪性疾患、肝がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜癌、未分化多形性肉腫、前立腺がん、直腸癌、腎がん、肉腫、唾液腺癌、扁平上皮癌、胃がん、精巣がん、胸腺癌、胸腺上皮腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮癌、または子宮肉腫を含むが、これらに限定されることはない。
いくつかの態様において、がんは高腫瘍変異負荷(hTMB)がんである。
他の態様において、乳がんはトリプルネガティブ乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである。血液悪性疾患はリンパ腫、白血病または多発性骨髄腫である。リンパ腫は、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはEBVリンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫を含む。いくつかの態様において、ホジキンリンパ腫は同種HSCT後である。
腸癌は、例えば、小腸癌または小腸腺癌である。
頭頸部がんは、例えば、頭頸部扁平上皮癌を含む。食道がん(espheageal cancer)は、例えば食道癌(espohogeal carcinoma)である。
結腸がんは、例えば結腸腺癌である。
肺がんは、例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がんである。
NSCLCは、非扁平上皮NSCLCまたは扁平上皮NSCLCである。
前立腺がんは、例えば小細胞神経内分泌前立腺がんである。
いくつかの態様において、がんは、例えば扁平上皮癌のような癌腫である。
他の態様において、がんは腎細胞癌または腎肉腫のような腎がんである。
本発明の方法および使用の実践において特に適したがんは、未分化多形性肉腫、小腸腺癌、メルケル細胞癌、胸腺癌、肛門扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌およびトリプルネガティブ乳がんを含む。
いくつかの態様において、がんは胃がんまたは胃食道接合部がんである。
いくつかの態様において、胃がんまたは胃食道がんは、食道成分が有意なものについてはII/IIIのSiewert分類を有する進行性の切除不能がんである。
いくつかの態様において、がんは胸腺腫または胸腺がんである。胸腺がんは胸腺上皮腫瘍である。
いくつかの態様において、がんは黒色腫である。いくつかの態様において、がんは眼黒色腫である。
B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫/原発性縦隔B細胞リンパ腫、および慢性骨髄性白血病。
いくつかの態様において、がんはPDL1発現腫瘍によるものである。
がんは、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫である。進行性の切除不能腫瘍は、PDL1応答性腫瘍タイプである。
いくつかの態様において、対象は、利用可能なさらなる標準治療が無い切除不能な固形腫瘍を有する。いくつかの態様において、対象は、利用可能なさらなる標準治療が無いリンパ腫を有する。いくつかの態様において、対象は免疫療法未実施である。いくつかの態様において、PDL1/PD1阻害剤療法は、対象のがんに対して承認されていない。
いくつかの態様において、対象および/または腫瘍のPDL1状態は不明である。いくつかの態様において、対象および/または腫瘍はPDL1陽性(PDL1+)であり、例えば、対象は、少なくとも1%の膜染色である、腫瘍細胞におけるPD-L1発現陽性率(tumor proportion score)を有する。
これらの方法および使用の態様のいずれかにおいて用いられる活性化可能抗PDL1抗体は、疾患の任意の段階で投与することができる。例えば、そのような活性化可能抗PDL1抗体は、早期から転移までの、任意の段階のがんに罹患している患者に投与することができる。いくつかの態様において、がんは、進行性または再発性の固形腫瘍またはリンパ腫を含む。いくつかの態様において、対象は切除不能な固形腫瘍を有する。
本発明はまた、本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することにより、自己免疫または炎症性疾患を有するがん患者を処置する方法も提供する。いくつかの態様において、自己免疫疾患は大腸炎、RA、膵炎、糖尿病、または肺炎である。
いくつかの態様において、対象は、哺乳動物、例えばヒト、非ヒト霊長類、伴侶動物(例えば、ネコ、イヌ、ウマ)、家畜、ワークアニマル(work animal)、または動物園の動物である。いくつかの態様において、対象はヒトである。いくつかの態様において、対象は伴侶動物である。いくつかの態様において、対象は、獣医師のケアを受けている動物である。好ましくは、対象はヒトである。
さまざまな態様において、対象は、以下の特徴の1つまたは複数を示す: PD-1/PDL1阻害剤未投与、CTLA-4阻害剤未投与、BRAFV600E変異陽性、BRAF阻害剤未投与、または免疫療法未実施、PDL1陽性、PDL1不明、またはPD1/PDL1阻害剤で以前に処置されている。
いくつかの態様において、対象に、利用可能なさらなる標準治療が無い。
他の態様において、対象はPD-1/PDL1阻害剤で以前に処置されており、PD-1/PDL1阻害剤によるこの処置は、毒性以外の理由で中止された。
対象が免疫療法未実施である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
活性化可能抗PDL1抗体およびその治療用製剤は、異常なPDL1発現および/または活性に関連する疾患または障害に罹患しているまたは感受性が高い対象に投与される。異常なPDL1発現および/または活性に関連する疾患または障害に罹患しているまたは感受性が高い対象は、当技術分野において公知の種々の方法のいずれかを用いて同定される。例えば、健康状態を評価するための身体検査ならびに血液、尿および/または便分析のような種々の臨床検査および/または検査室検査のいずれかを用いて、がんまたは他の新生物状態に罹患している対象が同定される。例えば、炎症および/または炎症性障害に罹患している対象は、健康状態を評価するための身体検査および/または体液分析、例えば血液、尿および/または便分析のような種々の臨床検査および/または検査室検査のいずれかを用いて同定される。
異常なPDL1発現および/または活性に関連する疾患または障害に罹患している患者に対する活性化可能抗PDL1抗体の投与は、種々の検査室または臨床の目的のいずれかが達成されるなら成功と見なされる。例えば、異常なPDL1発現および/または活性に関連する疾患または障害に罹患している患者に対する活性化可能抗PDL1抗体の投与は、疾患または障害に関連する症状の1つまたは複数が軽減すれば、低減すれば、阻害されれば、またはさらなる、すなわちさらに悪い状態に進行しなければ成功と見なされる。異常なPDL1発現および/または活性に関連する疾患または障害に罹患している患者に対する活性化可能抗PDL1抗体の投与は、疾患または障害が寛解期に入れば、またはさらなる、すなわちさらに悪い状態に進行しなければ成功と見なされる。
投与量および投与
活性化可能抗PDL1抗体を含む、本明細書において提供されるがん療法は、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で投与される。典型的には、活性剤は、処置される患者の望ましくない副作用をもたらさない量、または観察される副作用を最小化もしくは低減する量で投与される。
活性化可能抗PDL1抗体を含む、本明細書において提供されるがん療法は、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で投与される。典型的には、活性剤は、処置される患者の望ましくない副作用をもたらさない量、または観察される副作用を最小化もしくは低減する量で投与される。
対象に投与される活性化可能抗PDL1抗体を含む、活性剤の的確な量を判定することは、当業者のレベルの範囲内である。例えば、そのような薬剤ならびに固形腫瘍およびリンパ腫を処置するための使用は、当技術分野において周知である。したがって、そのような薬剤の投与量は、所与の投与経路の下でのその薬剤の標準的な投薬計画に基づいて選択することができる。
的確な投与量および処置の持続時間は、処置される組織または腫瘍の関数であり、既知の試験プロトコルを用いて、またはインビボもしくはインビトロの試験データからの外挿によって経験的に決定することが可能であり、および/または特定の薬剤の既知の投薬計画から判定できることを理解されたい。濃度および投与量の値は、処置される個体の年齢、個体の体重、投与経路および/または疾患の程度もしくは重症度ならびに考慮する熟練した医師のレベルの範囲内にある他の要因によっても変化しうることに留意すべきである。一般的に、投与計画は毒性を限定するように選択される。主治医は、毒性、あるいは骨髄、肝臓もしくは腎臓または他の組織機能障害のために治療法を終了、中断または調整して投与量を減らす方法およびタイミングを承知していることに留意すべきである。逆に、主治医はまた、(毒性副作用を除く)臨床応答が適切でない場合、処置をより高いレベルに調整する方法およびタイミングを承知しているであろう。任意の特定の対象について、個々の必要性および製剤の投与を管理または監督する人の専門的判断にしたがい特定の投与計画を経時的に調整する必要があること、ならびに本明細書において記載される濃度範囲は単なる例示であり、その範囲を限定するように意図されないことがさらに理解されるべきである。
例えば、活性化可能抗PDL1抗体は、腫瘍体積を減少させるのに治療的に有効な量で投与される。
活性化可能抗PDL1抗体の量は、疾患または状態の処置のために投与され、標準的な臨床技法によって判定することができる。さらに、インビトロアッセイ法および動物モデルを利用して、最適な投与量範囲を特定するのを補助することができる。経験的に決定できる、的確な投与量は、投与経路、処置される疾患の種類、および疾患の重症度に依存しうる。
本明細書において提供される活性化可能抗PDL1抗体は、静脈内投与される。静脈内投与の場合、コンジュゲートは、プッシュもしくはボーラスにより、注入により、またはそれらの組み合わせにより投与することができる。注入時間は約1分~3時間、例えば約1分~約2時間、または約1分~約60分、または少なくとも10分、40分、もしくは60分であることができる。
投与量は0.03 mg/kg~30 mg/kgである。他の態様において、投与量は0.3 mg/kg~30 mg/kgである。さらなる態様において、投与量は3 mg/kg~30 mg/kg; 3 mg/kg~20 mg/kg; 3 mg/kg~15 mg/kg、または3 mg/kg~10 mg/kgである。いくつかの態様において、投与量は5 mg/kg~30 mg/kg; 5 mg/kg~30 mg/kg; 5 mg/kg~20 mg/kg; 5 mg/kg~15 mg/kg; または5 mg/kg~10 mg/kgである。他の態様において、投与量は10 mg/kg~30 mg/kg; 10 mg/kg~20 mg/kg; または10 mg/kg~15 mg/kgである。
例えば、投与量は0.03 mg/kg、0.10 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、10.0 mg/kg、または30.0 mg/kgである。投与量は1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg、または15.0 mg/kgである。好ましくは、投与量は10 mg/kgである。
本明細書において提供される活性化可能抗PDL1抗体は、固定用量で投与される。固定投与量は、例えば、65 kgのヒト、70 kgのヒト、75 kgのヒトまたは80 kgのヒトと、本明細書において記述されるmg/kg投与量に基づく。例えば、固定用量が80 kgのヒトに基づいており、望ましいmg/kg用量が10 mg/kgである場合、固定用量は800 mgである。
固定投与量は240 mg~2400 mgである。例示的な固定投与量は、240 mg、480 mg、800 mg、1200 mgおよび2400 mgを含む。
投与の頻度およびタイミング、ならびに投与量を、投与のサイクルにわたり定期的に投与して、所望の時間の長さにわたり活性剤の連続的および/または長期的な効果を維持することができる。提供される活性化可能抗PDL1抗体組成物は、毎時、毎日、毎週、隔週、毎月、毎年または1回投与することができる。投与サイクルの時間の長さは、経験的に決定することができ、処置される疾患、疾患の重症度、特定の患者、および処置する医師の技術レベルの範囲内の他の考慮事項に依存する。本明細書において提供される併用療法による処置の時間の長さは、1週間、2週間、1ヶ月、数ヶ月、1年、数年またはそれ以上であることができる。
活性化可能抗PDL1抗体の投与頻度は、1日~28日ごとに1回; 1日1回~月1回、週1回~月1回; 週1回~2ヶ月に1回である。
例えば、活性化可能抗PDL1抗体の投与頻度は、1日1回、隔日、週2回、週1回、2週に1回、3週に1回、4週に1回、5週に1回、6週に1回、7週に1回、8週に1回である。言い換えれば、活性化可能抗PDL1抗体の投与頻度は、1日1回、隔日、週2回、7日に1回、14日に1回、21日に1回、28日に1回、35日に1回、42日に1回、49日に1回、56日に1回である。投与量は、処置過程中の複数の投与サイクルに分割することができる。例えば、活性化可能抗PDL1抗体は、約1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年またはそれ以上の期間にわたる頻度で投与することができる。投与の頻度は、サイクルの期間全体を通して同じであってもよく、または異なっていてもよい。例えば、例示的な投与頻度は、少なくとも投与サイクルの最初の週については週2回である。最初の週の後、頻度を週2回で継続することができ、週3回以上に増やすことができ、または週1回以下に減らすことができる。投与されている特定の投与量、処置されている疾患または状態、疾患または状態の重症度、対象の年齢および他の同様の要因に基づいて特定の投与頻度および投与サイクルを判定することは、当業者のレベルの範囲内である。
処置を中止しなくても疾患の症状が持続する場合は、処置をさらに長い時間、続けることができる。処置の過程にわたって、疾患および/または処置に関連する毒性もしくは副作用の証拠をモニターすることができる。
活性化可能抗PDL1抗体の投与サイクルは、薬剤への曝露からの休息期間を提供するために、処置中断の期間を追加するように調整することができる。処置中断の時間の長さは、所定の時間であってもよく、または患者の応答の仕方に依ってもしくは観察された副作用に依って経験的に決定されてもよい。例えば、処置は1週間、2週間、3週間、1ヶ月または数ヶ月間、中断することができる。一般的に、処置中断の期間は、患者の投薬計画のサイクルに組み込まれている。
例示的な投薬計画は、14日間の治療サイクルまたは投与サイクルである。本明細書において開示される活性化可能抗PDL1抗体は、1日目に投与され、投薬なしの13日間が続く。的確な投与サイクルおよび投薬スケジュールを決定することは、当業者のレベルの範囲内である。
上記のように、投与のサイクルは、任意の所望の時間の長さにすることができる。ゆえに、14日間の投与サイクルを任意の時間の長さ繰り返すことができる。処置される患者および疾患に固有の個人的な考慮事項に依って、患者の要求を満たす投与サイクルおよび投薬計画を採用することは、処置医師の技術レベルの範囲内である。
いくつかの態様において、本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体は、唯一の活性剤として、すなわち単剤療法として用いられる。あるいは、本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体は、1つもしくは複数のさらなる薬剤と併せてまたはさらなる薬剤の組み合わせで、すなわち併用療法または連携療法で用いられる。適当なさらなる薬剤は、例えば、がんのような、意図された用途のための現行の医薬品(pharmaceutical)および/または外科療法を含む。例えば、活性化可能抗PDL1抗体は、さらなる化学療法抗腫瘍剤または放射線と併せて用いることができる。
いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体は、1つまたは複数のさらなる薬剤と併せて処置の前および/または最中および/または後に投与される(例えば、併用療法)。
さらなる薬剤の非限定的な例としては、化学療法剤、放射線、チェックポイント阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、T細胞アゴニスト、NK細胞アゴニスト、腫瘍微小環境における阻害物質を標的とする薬剤、調節性T細胞枯渇をもたらす薬剤、抗血管新生剤、腫瘍微小環境における阻害物質を標的とする薬剤、プロテオソーム阻害剤、代謝拮抗物質、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ワクチン、オンコウイルス、DC活性化剤、細胞傷害性抗生物質、および/または任意の他の核酸損傷剤が挙げられる。
いくつかの態様において、さらなる薬剤は、ADCCによりまたは毒素への直接結合により腫瘍を死滅化するように設計された腫瘍を標的とする抗体である(例えば、抗体薬物コンジュゲート(ADC)。いくつかの態様において、さらなる薬剤は、共刺激分子を刺激する。いくつかの態様において、さらなる薬剤は、養子T細胞移入をもたらす養子T細胞治療剤である。
いくつかの態様において、薬剤はアデノシンA2aRを阻害する。いくつかの態様において、薬剤はアルギナーゼを阻害する。いくつかの態様において、薬剤はCD39を阻害する。いくつかの態様において、薬剤はCD73を阻害する。いくつかの態様において、薬剤はCD47を阻害する。
いくつかの態様において、さらなる薬剤は化学療法剤である。化学療法剤は、例えばアルキル化剤、タキサンを含む。アルキル化剤は、例えば、カルボプラチンまたはシスプラチン、オキサリプラチンのような、白金に基づく化学療法を含む。
タキサンは、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、アブラキサン(登録商標)を含む(すなわち、アルブミンにコンジュゲートしたパクリタキセル)。他の化学療法剤は、ドキソルビシン、イリノテカン、ゲムシタビンおよび当業者に公知の任意の化学療法剤を含む。
腫瘍微小環境阻害剤には、例えばIDO阻害剤、α-CSF1R阻害剤、α-CCR4阻害剤、TGF-β遮断、骨髄由来サプレッサ細胞、またはT調節細胞を含む。
いくつかの態様において、アゴニストは、Ox40、GITR、CD137、ICOS、CD27、およびHVEMからなる群より選択される。
いくつかの態様において、DC活性化剤は、非限定的な例として、toll様受容体(TLR)アゴニストおよび/またはα-CD40を含む。
チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を阻害する(ブロックする)。免疫チェックポイントは、例えば、CTLA-4、LAG-3、PD1 (PD-1ともいわれる)、PDL1、TIGIT、TIM-3、B7H4、およびVistaを含む。
キナーゼ阻害剤は、B-RAFi、MEKi、およびBtkのようなキナーゼを阻害する。
例示的なキナーゼ阻害剤としては、パゾパニブ、オシメルチニブ、クリゾチニブ、ソラフェニブまたはエルロチニブが挙げられる。
B-RAFi阻害剤は、例えば、ベムラフェニブを含む。Btk阻害剤は、例えば、イブルチニブを含む。阻害剤MEKiキナーゼ阻害剤は、例えば、トラメチニブ、コビメチニブまたはセルメチニブを含む。
いくつかの態様において、さらなる薬剤はレノリドミンドまたはIL-2のような、免疫調節剤である。
いくつかの態様において、さらなる薬剤はボルテゾミブまたはカーフィルゾミブのような、プロテオソーム阻害剤である。
いくつかの態様において、さらなる薬剤は、当業者によって標準治療だと見なされている薬剤である。
いくつかの態様において、さらなる薬剤は別の抗体、例えば、モノクローナル抗体(例えば、イピリムマブもしくはベバシズマブ)、二重特異性抗体、または多重特異性抗体のような、標的指向化薬剤である。
さらなる薬剤は、処置計画中の異なる時間にまたは同時に投与される。例えば、活性化可能抗PDL1抗体は、さらなる薬剤と同時に、さらなる薬剤の投与前に、またはさらなる薬剤の投与後に、または交互に投与される。さらなる薬剤は、単回用量でまたは複数回用量で投与される。
いくつかの態様において、さらなる薬剤は、標的指向化薬剤、例えば、別の抗体、例えば、モノクローナル抗体(例えば、ベバシズマブ)、二重特異性抗体、または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、さらなる薬剤は、プロテオソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブまたはカーフィルゾミブである。いくつかの態様において、さらなる薬剤は、免疫調節剤、例えば、レノリドミンドまたはIL-2である。いくつかの態様において、さらなる薬剤は放射線である。いくつかの態様において、さらなる薬剤は、当業者によって標準治療だと見なされている薬剤である。いくつかの態様において、さらなる薬剤は、当業者に周知の化学療法である。
いくつかの態様において、さらなる薬剤は、別の抗体もしくはその抗原結合断片、別のコンジュゲートされた抗体もしくはその抗原結合断片、別の活性化可能抗体もしくはその抗原結合断片および/または別のコンジュゲートされた活性化可能抗体もしくはその抗原結合断片である。いくつかの態様において、さらなる薬剤は、第1の抗体もしくはその抗原結合断片、第1のコンジュゲートされた抗体もしくはその抗原結合断片、活性化可能抗体もしくはその抗原結合断片および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗体もしくはその抗原結合断片と同じ標的に対する、例えば、PDL1に対する、別の抗体もしくはその抗原結合断片、別のコンジュゲートされた抗体もしくはその抗原結合断片、別の活性化可能抗体もしくはその抗原結合断片および/または別のコンジュゲートされた活性化可能抗体もしくはその抗原結合断片である。いくつかの態様において、さらなる薬剤は、第1の抗体もしくはその抗原結合断片、第1のコンジュゲートされた抗体もしくはその抗原結合断片、活性化可能抗体もしくはその抗原結合断片および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗体もしくはその抗原結合断片の標的とは異なる標的(すなわち、PDL1以外の標的)に対する、別の抗体もしくはその抗原結合断片、別のコンジュゲートされた抗体もしくはその抗原結合断片、別の活性化可能抗体もしくはその抗原結合断片および/または別のコンジュゲートされた活性化可能抗体もしくはその抗原結合断片である。いくつかの態様において、さらなる薬剤は二重特異性抗体のような、多重特異性抗体である。いくつかの態様において、さらなる薬剤は二重特異性活性化可能抗体のような、多重特異性活性化可能抗体である。
非限定的な例として、さらなる薬剤は、表23に記載されている抗体であるか、またはそれに由来する。
さらなる薬剤は、処置計画中の異なる時間にまたは同時に投与される。例えば、活性化可能抗PDL1抗体は、さらなる薬剤と同時に、さらなる薬剤の投与前に、またはさらなる薬剤の投与後に、または交互に投与される。さらなる薬剤は、単回用量でまたは複数回用量で投与される。
いくつかの態様において、本開示の活性化可能抗PDL1抗体は、CTLA-4の阻害剤と組み合わせて用いられる。いくつかの態様において、本開示の活性化可能抗PDL1抗体は、例えばイピリムマブのような、抗CTLA-4抗体と組み合わせて用いられる。
イピリムマブのようなCTLA-4の阻害剤は、1 mg/kg~20 mg/kg、3 mg/kg~15 mg/kg、3 mg/kg~10 mg/kgの用量で投与される。例えば、イピリムマブのようなCTLA-4の阻害剤は、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、または10 mg/kgの投与量で投与される。
さまざまな態様において、抗CTLA-4抗体、例えばイピリムマブは、固定用量で投与される。固定投与量は、例えば、65 kgのヒト、70 kgのヒト、75 kgのヒトまたは80 kgのヒトと、本明細書において記述されるmg/kg投与量に基づく。例えば、固定用量が80 kgのヒトに基づいており、望ましいmg/kg用量が10 mg/kgである場合、固定用量は800 mgである。望ましいmg/kg用量が6 mg/kgである場合、固定用量は480 mgである。望ましいmg/kg用量が3 mg/kgである場合、固定用量は240 mgである。抗CTLA-4抗体、例えばイピリムマブの固定投与量は、140 mg~1000 mgである。例示的な固定投与量は、240 mg、480 mg、および800 mgを含む。
いくつかの態様において、イピリムマブは、所与の適応症に対してその最大耐用量よりも高い用量で投与される。あるいは、イピリムマブは、所与の適応症に対してその最大耐用量よりも低い用量で投与される。
他の態様において、イピリムマブは、所与の適応症に対するその推奨用量よりも高い用量で投与される。あるいは、イピリムマブは、所与の適応症に対する推奨用量よりも低い用量で投与される。
いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体およびCTLA-4阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブは、静脈内(IV)投与される。
抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブの投与頻度は、1日~28日ごとに1回; 1日1回~月1回、週1回~月1回; 週1回~2ヶ月に1回である。例えば、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブの投与頻度は、1日1回、隔日、週2回、週1回、2週に1回、3週に1回、4週に1回、5週に1回、6週に1回、7週に1回、8週に1回である。言い換えれば、活性化可能抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブの投与頻度は、1日1回、隔日、週2回、7日に1回、14日に1回、21日に1回、28日に1回、35日に1回、42日に1回、49日に1回、56日に1回である。
活性化可能抗PDL1抗体およびCTLA-4阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブは、一定の間隔でIV投与される。活性化可能抗PDL1抗体およびCTLA-4阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブは、同じ一定の間隔でIV投与される。あるいは、活性化可能抗PDL1抗体およびCTLA-4阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブは、異なる一定の間隔でIV投与される。
いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体の投与頻度は、1日~28日ごとに1回; 1日1回~月1回、週1回~月1回; 週1回~2ヶ月に1回であり、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブの投与頻度は、7日ごと、14日ごとまたは28日ごとである。
例えば、活性化可能抗PDL1抗体の投与頻度は、1日1回、隔日、週2回、週1回、2週に1回、3週に1回、4週に1回、5週に1回、6週に1回、7週に1回、8週に1回であり、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブの投与頻度は、7日ごと、14日ごとまたは28日ごとである。
あるいは、活性化可能抗PDL1抗体の投与頻度は、1日1回、隔日、週2回、7日に1回、14日に1回、21日に1回、28日に1回、35日に1回、42日に1回、49日に1回、56日に1回であり、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブの投与頻度は、7日ごと、14日ごとまたは28日ごとである。
例えば、いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体およびCTLA-4阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブは、複数用量で21日ごとにIV投与される。
例えば、いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体およびCTLA-4阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブは、複数用量で14日ごとにIV投与される。
いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体とCTLA-4阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブは、21日ごとに少なくとも2用量またはそれ以上の用量、例えば少なくとも4用量またはそれ以上の用量でIV投与される。いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体およびCTLA-4阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブは、21日ごとに4用量でIV投与される。
いくつかの態様において、本開示の抗PDL1抗体、コンジュゲートされた抗PDL1抗体、活性化可能抗PDL1抗体および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗PDL1抗体ならびにCTLA-4阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブは、21日ごとに少なくとも2用量またはそれ以上の用量、例えば少なくとも4用量でIV投与され、その後に、活性化可能抗PDL1抗体の、単剤療法としての所望の期間にわたる投与が続く。
いくつかの態様において、本開示の抗PDL1抗体、コンジュゲートされた抗PDL1抗体、活性化可能抗PDL1抗体および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗PDL1抗体は、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、10.0 mg/kg、および30.0 mg/kgの投与量でIV投与され、CTLA-4阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブは、3 mg/kgの用量でIV投与される。いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体は、用量10.0 mg/kg、および6 mg/kg、または10 mg/kg 10a投与量または、6 mg/kgもしくは10 mg/kgでIV投与される。いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体およびCTLA-4阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブは、図1, B1パートまたはB2パートに示され、かつ実施例2に記述された投薬および/または投与スケジュールにしたがって投与される。本明細書において記述されるこれらの態様のいずれかにおいて、本開示の抗PDL1活性化可能抗体が用いられる。例示的な態様において、活性化可能抗PDL1抗体はPL07-2001-C5H9v2である。
例えば活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を第1の期間にわたり投与し、その後に、活性化可能抗PDL1抗体の複数用量の、単剤療法としての第2の期間にわたる投与が続く。
例えば、活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量を、併用療法として21日ごとに4用量で同時に投与し、その後に、活性化可能抗PDL1抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く。
いくつかの態様において、単剤療法としての活性化可能抗PDL1抗体の複数用量を第1の期間にわたり投与し、その後に、活性化可能抗PDL1抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量の、併用療法としての第2の期間にわたる同時投与が続く。
例えば、活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与し、その後に、併用療法としての活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を第2の期間にわたり投与し、その後に、活性化可能抗体の複数用量の、単剤療法としての第3の期間にわたる投与が続く。
いくつかの態様において、活性化可能抗体を単剤療法として14日ごとに4用量で投与し、その後に、活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量の、併用療法としての21日ごとに4用量の投与が続き、その後に、活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く。
いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体は、B-RAF阻害剤と組み合わせて用いられる。いくつかの態様において、本開示の活性化可能抗PDL1抗体は、ベムラフェニブと組み合わせて用いられる。
いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体は静脈内(IV)投与され、B-RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブは経口(PO)投与される。いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体はIV投与され、複数用量、例えば、2用量またはそれ以上の用量のB-RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブは毎日PO投与される。いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体はIV投与され、2用量のB-RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブは毎日PO投与される。いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体は14日ごとにIV投与され、2用量のB-RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブは毎日PO投与される。
いくつかの態様において、B-RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブは960 mgの用量でPO投与される。いくつかの態様において、B-RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブは、960 mgの用量で1日2回PO投与される。
いくつかの態様において、BB-RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブは875 mgの用量でPO投与される。いくつかの態様において、B-RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブは、875 mgの用量で1日2回PO投与される。
いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体は1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、10.0 mg/kg、および30.0 mg/kgの投与量でIV投与され、B-RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブは960 mgの用量でPO投与される。他の態様において、活性化可能抗PDL1抗体は1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、10.0 mg/kg、および30.0 mg/kgの投与量でIV投与され、BB-RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブは、875 mgの用量でPO投与される。
いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体は10.0 mg/kgの投与量でIV投与され、B-RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブは、960 mgの用量でPO投与される。
他の態様において、活性化可能抗PDL1抗体は10.0 mg/kgの投与量でIV投与され、B-RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブは、875 mgの用量でPO投与される。
他の、抗PDL1の投与量は10.0 mg/kgの投与量でIV投与され、B-RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブは、875 mgの用量でPO投与される。
いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体およびB-RAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブは、図1のCパートに示され、かつ実施例1に記述された投薬および/または投与スケジュールにしたがって投与される。
活性化可能抗PDL1抗体-薬物コンジュゲート
本明細書において提供される組成物および方法は、活性化可能抗PDL1抗体の活性(例えば、マスキング活性、活性化活性、または結合活性)を損なうことなく、AB中の1つまたは複数のシステイン残基に対する1つまたは複数の作用物質の付加を可能にする。いくつかの態様において、本明細書において提供される組成物および方法は、MM内の1つまたは複数のジスルフィド結合を低減させるかまたはさもなくば妨害することなく、AB中の1つまたは複数のシステイン残基に対する1つまたは複数の作用物質の付加を可能にする。本明細書において提供される組成物および方法は、1つまたは複数の作用物質、例えば、種々の治療用、診断用、および/または予防用作用物質のいずれかにコンジュゲートされている活性化可能抗PDL1抗体を生じ、例えば、いくつかの態様においては、作用物質のいずれも活性化可能抗PDL1抗体のMMにコンジュゲートされていない。本明細書において提供される組成物および方法は、MMが、非切断状態において活性化可能抗体のABを効果的かつ効率的にマスクする能力を保持する、コンジュゲートされた活性化可能抗PDL1抗体を生じる。本明細書において提供される組成物および方法は、活性化可能抗体がさらに活性化されている、すなわち、CMを切断することができるプロテアーゼの存在下で切断されている、コンジュゲートされた活性化可能抗PDL1抗体を生じる。
本明細書において提供される組成物および方法は、活性化可能抗PDL1抗体の活性(例えば、マスキング活性、活性化活性、または結合活性)を損なうことなく、AB中の1つまたは複数のシステイン残基に対する1つまたは複数の作用物質の付加を可能にする。いくつかの態様において、本明細書において提供される組成物および方法は、MM内の1つまたは複数のジスルフィド結合を低減させるかまたはさもなくば妨害することなく、AB中の1つまたは複数のシステイン残基に対する1つまたは複数の作用物質の付加を可能にする。本明細書において提供される組成物および方法は、1つまたは複数の作用物質、例えば、種々の治療用、診断用、および/または予防用作用物質のいずれかにコンジュゲートされている活性化可能抗PDL1抗体を生じ、例えば、いくつかの態様においては、作用物質のいずれも活性化可能抗PDL1抗体のMMにコンジュゲートされていない。本明細書において提供される組成物および方法は、MMが、非切断状態において活性化可能抗体のABを効果的かつ効率的にマスクする能力を保持する、コンジュゲートされた活性化可能抗PDL1抗体を生じる。本明細書において提供される組成物および方法は、活性化可能抗体がさらに活性化されている、すなわち、CMを切断することができるプロテアーゼの存在下で切断されている、コンジュゲートされた活性化可能抗PDL1抗体を生じる。
いくつかの態様において、本明細書に記載される活性化可能抗体はまた、活性化可能抗体にコンジュゲートされた作用物質も含む。いくつかの態様において、コンジュゲートされた作用物質は、抗炎症性作用物質および/または抗新生物性作用物質などの治療用作用物質である。そのような態様において、例えば、炭水化物部分が活性化可能抗体中の抗体または抗原結合断片の抗原結合領域の外側に位置するいくつかの態様において、作用物質は、活性化可能抗体の炭水化物部分にコンジュゲートされる。いくつかの態様において、作用物質は、活性化可能抗体中の抗体または抗原結合断片のスルフヒドリル基にコンジュゲートされる。
いくつかの態様において、作用物質は、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素学的に活性を有する毒素、またはそれらの断片)などの細胞傷害性作用物質、または放射性同位体(すなわち、放射性コンジュゲート)である。
いくつかの態様において、作用物質は、例えば、標識または他のマーカーなどの検出可能部分である。例えば、作用物質は、放射標識されたアミノ酸、マークされたアビジン(例えば、光学的方法または熱量測定法によって検出することができる蛍光マーカーまたは酵素活性を含有するストレプトアビジン)によって検出することができる1つもしくは複数のビオチン化部分、1つもしくは複数の放射性同位体もしくは放射性核種、1つもしくは複数の蛍光標識、1つもしくは複数の酵素標識、および/または1つもしくは複数の化学発光作用物質であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、検出可能部分は、スペーサー分子によって付加される。
本開示はまた、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素学的に活性を有する毒素、またはそれらの断片)などの細胞傷害性作用物質、または放射性同位体(すなわち、放射性コンジュゲート)にコンジュゲートされた抗体を含むイムノコンジュゲートにも関係する。好適な細胞傷害性作用物質には、例えば、ドラスタチン類およびそれらの誘導体(例えば、アウリスタチンE、AFP、MMAF、MMAE、MMAD、DMAF、DMAE)が含まれる。例えば、作用物質は、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)またはモノメチルアウリスタチンD(MMAD)である。いくつかの態様において、作用物質は、表11に列挙される群より選択される作用物質である。いくつかの態様において、作用物質はドラスタチンである。いくつかの態様において、作用物質はアウリスタチンまたはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質はアウリスタチンEまたはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質はモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である。いくつかの態様において、作用物質はモノメチルアウリスタチンD(MMAD)である。いくつかの態様において、作用物質はメイタンシノイドまたはメイタンシノイド誘導体である。いくつかの態様において、作用物質はDM1またはDM4である。いくつかの態様において、作用物質はデュオカルマイシンまたはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質はカリケアマイシンまたはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質はピロロベンゾジアゼピンである。いくつかの態様において、前記作用物質はピロロベンゾジアゼピン二量体である。
いくつかの態様において、作用物質は、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリンリンカーまたはマレイミドPEG-バリン-シトルリンリンカーを用いてABに連結される。いくつかの態様において、作用物質は、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリンリンカーを用いてABに連結される。いくつかの態様において、作用物質は、マレイミドPEG-バリン-シトルリンリンカーを用いてABに連結される。いくつかの態様において、作用物質は、マレイミドPEG-バリン-シトルリン-パラ-アミノベンジルオキシカルボニルリンカーを用いてABに連結されたモノメチルアウリスタチンD(MMAD)であり、このリンカーペイロード構築物は、本明細書において「vc-MMAD」と呼ばれる。いくつかの態様において、作用物質は、マレイミドPEG-バリン-シトルリン-パラ-アミノベンジルオキシカルボニルリンカーを用いてABに連結されたモノメチルアウリスタチンE(MMAE)であり、このリンカーペイロード構築物は、本明細書において「vc-MMAE」と呼ばれる。vc-MMADおよびvc-MMAEの構造を下記に示す。
vc-MMAD:
vc-MMAE:
vc-MMAD:
vc-MMAE:
本開示はまた、モノメチルアウリスタチンD(MMAD)ペイロードに連結された活性化可能抗体を含む、コンジュゲートされた活性化可能抗体も提供し、該活性化可能抗体は、標的に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)と、非切断状態において標的に対する活性化可能抗体のABの結合を阻害するマスキング部分(MM)と、ABにカップリングされた切断可能部分(CM)とを含み、該CMは、少なくとも1つのMMPプロテアーゼに対する基質として機能するポリペプチドである。
いくつかの態様において、MMADコンジュゲートされた活性化可能抗体は、作用物質をABに付加するためのいくつかの方法:(a)ABの炭水化物部分への付加、または(b)ABのスルフヒドリル基への付加、または(c)ABのアミノ基への付加、または(d)ABのカルボキシル基への付加のうちのいずれかを用いてコンジュゲートすることができる。
いくつかの態様において、本開示のリンカーのポリエチレングリコール(PEG)構成要素は、2個のエチレングリコール単量体、3個のエチレングリコール単量体、4個のエチレングリコール単量体、5個のエチレングリコール単量体、6個のエチレングリコール単量体、7個のエチレングリコール単量体、8個のエチレングリコール単量体、9個のエチレングリコール単量体、または少なくとも10個のエチレングリコール単量体から形成される。本開示のいくつかの態様において、PEG構成要素は分岐型ポリマーである。本開示のいくつかの態様において、PEG構成要素は非分岐型ポリマーである。いくつかの態様において、PEGポリマー構成要素は、アミノ基もしくはその誘導体、カルボキシル基もしくはその誘導体、または、アミノ基もしくはその誘導体およびカルボキシル基もしくはその誘導体の両方で官能化されている。
いくつかの態様において、本開示のリンカーのPEG構成要素は、アミノ-テトラ-エチレングリコール-カルボキシル基またはその誘導体である。いくつかの態様において、本開示のリンカーのPEG構成要素は、アミノ-トリ-エチレングリコール-カルボキシル基またはその誘導体である。いくつかの態様において、本開示のリンカーのPEG構成要素は、アミノ-ジ-エチレングリコール-カルボキシル基またはその誘導体である。いくつかの態様において、アミノ誘導体は、アミノ基と、それがコンジュゲートされるカルボキシル基との間のアミド結合の形成物である。いくつかの態様において、カルボキシル誘導体は、カルボキシル基と、それがコンジュゲートされるアミノ基との間のアミド結合の形成物である。いくつかの態様において、カルボキシル誘導体は、カルボキシル基と、それがコンジュゲートされるヒドロキシル基との間のエステル結合の形成物である。
使用することができる酵素学的に活性を有する毒素およびそれらの断片には、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素A鎖(緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)由来)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α-サルシン、シナアブラギリ(Aleurites fordii)タンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウ(Phytolaca americana)タンパク質(PAPI、PAPII、およびPAP-S)、ツルレイシ(momordica charantia)阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ(sapaonaria officinalis)阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセン類が含まれる。様々な放射性核種が、放射コンジュゲート抗体の生産のために利用可能である。例には、212Bi、131I、131In、90Y、および186Reが含まれる。いくつかの態様において、同位体はジルコニウムである。
当業者は、多種多様の可能な部分を、本開示の結果として生じた活性化可能抗体にカップリングできることを認識しているであろう。(例えば、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる"Conjugate Vaccines", Contributions to Microbiology and Immunology, J. M. Cruse and R. E. Lewis, Jr (eds), Carger Press, New York, (1989)を参照されたい。)
薬学的組成物
本開示の抗体、コンジュゲートされた抗体、活性化可能抗体および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗体(本明細書において「活性化合物」ともいわれる)、ならびにその誘導体、断片、類似体および相同体は、投与に適した薬学的組成物に組み入れることができる。そのような組成物は、典型的には、抗体、コンジュゲートされた抗体、活性化可能抗体および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗体ならびに薬学的に許容される担体を含む。本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与に適合する任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。好適な担体は、参照により本明細書に組み入れられる、この分野における標準的な参考テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記述されている。そのような担体または希釈剤の好適な例としては、水、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されることはない。リポソームおよび固定油のような非水性媒体が用いられてもよい。薬学的に活性な物質のためのそのような媒質および剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒質または剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物におけるその使用が企図される。補充性の活性化合物を組成物に組み入れることもできる。
本開示の抗体、コンジュゲートされた抗体、活性化可能抗体および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗体(本明細書において「活性化合物」ともいわれる)、ならびにその誘導体、断片、類似体および相同体は、投与に適した薬学的組成物に組み入れることができる。そのような組成物は、典型的には、抗体、コンジュゲートされた抗体、活性化可能抗体および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗体ならびに薬学的に許容される担体を含む。本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与に適合する任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。好適な担体は、参照により本明細書に組み入れられる、この分野における標準的な参考テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記述されている。そのような担体または希釈剤の好適な例としては、水、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されることはない。リポソームおよび固定油のような非水性媒体が用いられてもよい。薬学的に活性な物質のためのそのような媒質および剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒質または剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物におけるその使用が企図される。補充性の活性化合物を組成物に組み入れることもできる。
本開示の薬学的組成物は、その意図される投与経路に適合するように処方される。投与経路の例としては非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(すなわち、局所)、経粘膜および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用に用いられる溶液または懸濁液は、以下の成分: 注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤; ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤; アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤; エチレンジアミン四酢酸(EDTA)のようなキレート剤; 酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張度調整剤を含むことができる。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムのような、酸または塩基で調節することができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または複数回投与バイアルに封入することができる。
注射可能な用途に適した薬学的組成物は、滅菌水溶液(水溶性の場合)または滅菌分散液および注射可能な滅菌溶液または滅菌分散液の即時調製用の滅菌粉末を含む。静脈内投与の場合、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL (商標) (BASF, Parsippany, N.J.)またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)が挙げられる。いかなる場合でも、この組成物は無菌でなければならず、容易に注射できる程度に流動性とするべきである。これは製造および保存の条件下で安定でなければならず、これは細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。この担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、およびその好適な混合物を含む溶媒または分散媒とすることができる。その適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によりおよび界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用からの保護はさまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成することができる。いくつかの態様において、等張剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを組成物の中に含めることが望ましいであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物の中に含めることにより実現することができる。
注射可能な滅菌溶液は、必要とされる量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて、上記に列挙した成分の一つまたは組み合わせとともに組み入れ、続けてろ過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散液は活性化合物を、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要とされるその他の成分を含む滅菌媒体の中に組み入れることによって調製される。注射可能な滅菌溶液の調製用の滅菌粉末の場合、調製の方法は、活性成分に加えて所望とされる付加的な任意の成分の粉末を予め滅菌ろ過したその溶液からもたらす真空乾燥法および凍結乾燥法である。
経口用組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。それらはゼラチンカプセルの中に封入され、または錠剤に圧縮されることができる。治療的な経口投与を目的に、活性化合物を賦形剤とともに組み入れて、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。経口用組成物はうがい薬として用いるために液体担体を使用して調製することもでき、この場合、液体担体中の化合物は経口的に適用され、かつこれで口をすすぎ(swished)、かつ喀出されまたは嚥下される。薬学的に適合する結合剤および/または補助物質を、組成物の一部として含めることができる。この錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分のいずれかまたは似通った性質の化合物を含むことができる: 微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンのような結合剤; でんぷんもしくはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、Primogel、もしくはとうもろこしでんぷんのような崩壊剤; ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotesのような滑沢剤; コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤; スクロースもしくはサッカリンのような甘味剤; またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ風味のような香料添加剤。
吸入による投与の場合、化合物は、適した噴射剤、例えば、二酸化炭素のようなガスを含有する加圧容器もしくは分注機、または噴霧器からエアロゾルスプレイの形態で送達される。
全身投与を経粘膜的なまたは経皮的な手段によるものとすることもできる。経粘膜投与または経皮投与の場合、浸透される障壁に適した浸透剤が処方物の中に用いられる。そのような浸透剤は一般に当技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は鼻腔用スプレイまたは坐剤の使用により達成することができる。経皮投与の場合、活性化合物は当技術分野において一般に公知であるように軟膏剤、膏薬、ゲル、またはクリームの中に処方される。
化合物はまた、直腸送達のために坐剤(例えば、ココアバターおよび他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を用いて)または停留浣腸の形態で調製することもできる。
1つの態様において、活性化合物はインプラントおよびマイクロカプセル化した送達系を含めて、制御放出処方物のような、体内からの迅速除去から化合物を防御する担体とともに調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような、生体分解・生体適合性高分子を用いることができる。そのような処方物の調製方法は当業者には明らかであろう。その材料はAlza社およびNova Pharmaceuticals社から商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体によって感染細胞を標的とするリポソームを含めて)を薬学的に許容される担体として用いることもできる。これらは当業者に公知の方法により、例えば、米国特許第4,522,811号に記述されているように、調製することができる。
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、経口用組成物または非経口用組成物を投与量単位形態で処方することが特に有利である。投与量単位形態とは、本明細書において用いられる場合、処置される対象のために単一投与量として適した、物理的に不連続な単位をいい、各単位は、所望の治療効果を生じると計算された所定量の活性化合物を、必要とされる薬学的担体に関連して含有する。本開示の投与量単位形態の仕様は、活性化合物の独特の特徴および達成されたい特定の治療効果、ならびにそのような活性化合物を個体の処置のために配合する技術に固有の制限により決定され、それらに直接依存する。
薬学的組成物は、投与のための使用説明書とともに容器、パックまたは分注機に含めることができる。
定義:
特に別の定義がなければ、本開示に関連して用いられる科学的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。「1つの(a)」実体または「1つの(an)」実体という用語は、その実体の1つまたは複数をいう。例えば、1つの化合物(a compound)は、1つまたは複数の化合物(one or more compounds)をいう。したがって、「1つの(a)」、「1つの(an)」、「1つまたは複数の(one or more)」および「少なくとも1つの(at least one)」という用語は、互換的に用いることができる。さらに、文脈に別段の定めがない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書において記述される細胞および組織培養、分子生物学、ならびにタンパク質およびオリゴまたはポリヌクレオチド化学およびハイブリダイゼーションに関連して利用される命名法や、それらの技法は、当技術分野において周知で、一般的に用いられるものである。組み換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)のために標準的な技法が用いられる。酵素反応および精製技法は、製造業者の仕様書にしたがって、または当技術分野において一般的に行われるように、または本明細書において記述されるように行われる。前述の技法および手順は一般に、当技術分野において周知の従来の方法にしたがって、および本明細書の全体にわたって引用され論じられている種々の一般的なおよびより具体的な参考文献に記述されているように行われる。例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))を参照されたい。本明細書において記述される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学および薬化学に関連して利用される命名法、ならびにそれらの実験手順および技法は、当技術分野において周知で、一般的に用いられるものである。化学合成、化学分析、薬学的調製、処方、ならびに患者への送達および患者の処置のために標準的な技法が用いられる。
特に別の定義がなければ、本開示に関連して用いられる科学的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。「1つの(a)」実体または「1つの(an)」実体という用語は、その実体の1つまたは複数をいう。例えば、1つの化合物(a compound)は、1つまたは複数の化合物(one or more compounds)をいう。したがって、「1つの(a)」、「1つの(an)」、「1つまたは複数の(one or more)」および「少なくとも1つの(at least one)」という用語は、互換的に用いることができる。さらに、文脈に別段の定めがない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書において記述される細胞および組織培養、分子生物学、ならびにタンパク質およびオリゴまたはポリヌクレオチド化学およびハイブリダイゼーションに関連して利用される命名法や、それらの技法は、当技術分野において周知で、一般的に用いられるものである。組み換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)のために標準的な技法が用いられる。酵素反応および精製技法は、製造業者の仕様書にしたがって、または当技術分野において一般的に行われるように、または本明細書において記述されるように行われる。前述の技法および手順は一般に、当技術分野において周知の従来の方法にしたがって、および本明細書の全体にわたって引用され論じられている種々の一般的なおよびより具体的な参考文献に記述されているように行われる。例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))を参照されたい。本明細書において記述される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学および薬化学に関連して利用される命名法、ならびにそれらの実験手順および技法は、当技術分野において周知で、一般的に用いられるものである。化学合成、化学分析、薬学的調製、処方、ならびに患者への送達および患者の処置のために標準的な技法が用いられる。
本開示にしたがって利用される場合、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
本明細書において用いられる場合、「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン(Ig)分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原に特異的に結合する(抗原と免疫反応する)抗原結合部位を含む分子をいう。「特異的に結合する」または「~と免疫反応する」または「免疫特異的に結合する」とは、抗体が所望の抗原の1つもしくは複数の抗原性決定基と反応し、その他のポリペプチドとは反応しないか、またはかなり低い親和性(Kd>10-6)で結合することを意味する。抗体には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ドメイン抗体、単鎖、FabおよびF(ab')2断片、scFv、ならびにFab発現ライブラリが含まれるが、これらに限定されることはない。
抗体の基本構造単位は、四量体を含むことが知られている。各四量体は、各対が1本の「軽」鎖(約25 kDa)および1本の「重」鎖(約50~70 kDa)を有する、ポリペプチド鎖の2つの同一の対で構成される。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識を主に担う約100~110個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を定義する。一般的に、ヒトから得られる抗体分子は、分子に存在する重鎖の性質が互いに異なるIgG、IgM、IgA、IgEおよびIgDのクラスのいずれかに関連する。あるクラスはIgG1、IgG2などのような、サブクラスも同様に有する。さらに、ヒトでは、軽鎖はカッパ鎖またはラムダ鎖でありうる。
本明細書において用いられる「モノクローナル抗体」(mAb)または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、固有の軽鎖遺伝子産物および固有の重鎖遺伝子産物からなる抗体分子の1つの分子種のみを含む抗体分子集団をいう。特に、モノクローナル抗体の相補性決定領域(CDR)は、その集団の全ての分子において同一である。MAbは、抗原に対する固有の結合親和性によって特徴付けられる特定の抗原エピトープと免疫反応することができる抗原結合部位を含む。
「抗原結合部位」または「結合部分」という用語は、抗原結合に関与する免疫グロブリン分子の部分をいう。抗原結合部位は、重(「H」)鎖および軽(「L」) 鎖のN末端可変(「V」)領域のアミノ酸残基によって形成される。「超可変領域」といわれる、重鎖および軽鎖のV領域内の3つの高度に多様な伸長部が、「フレームワーク領域」または「FR」として知られるいっそう保存された隣接伸長部の間に挿入される。このように、「FR」という用語は、免疫グロブリンの超可変領域の間に、および超可変領域に隣接して天然に見出されるアミノ酸配列をいう。抗体分子において、軽鎖の3つの超可変領域および重鎖の3つの超可変領域は、三次元空間で互いに関連して配置されて、抗原結合表面を形成する。抗原結合表面は、結合した抗原の三次元表面と相補的であり、重鎖および軽鎖の各々の3つの超可変領域は、「相補性決定領域」または「CDR」といわれる。各ドメインに対するアミノ酸の割付は、Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991))、またはChothia & Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), Chothia et al. Nature 342:878-883 (1989)の定義に従う。
本明細書において用いられる場合、「エピトープ」という用語は、免疫グロブリン、scFvまたはT細胞受容体に特異的に結合することができる任意のタンパク質決定基を含む。「エピトープ」という用語は、免疫グロブリンまたはT細胞受容体に特異的に結合することができる任意のタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は通常、アミノ酸または糖側鎖のような分子の化学的に活性な表面官能基からなり、通常、特異的な三次元構造特徴、ならびに特異的な電荷特徴を有する。例えば、抗体は、ポリペプチドのN末端ペプチドまたはC末端ペプチドに対して作製されうる。抗体は、解離定数が1μM以下; いくつかの態様では100 nM以下およびいくつかの態様では10 nM以下である場合に抗原に特異的に結合すると言われる。
本明細書において用いられる場合、「特異的結合」、「免疫学的な結合」および「免疫学的な結合特性」という用語は、免疫グロブリン分子と、免疫グロブリン分子が特異的である抗原との間に起こるタイプの非共有結合性相互作用をいう。免疫学的な結合相互作用の強度または親和性は、相互作用の解離定数(Kd)に関して表現することができ、ここでKdが小さいほど親和性が大きくなることを表す。選択されたポリペプチドの免疫学的な結合特性は、当技術分野において周知の方法を用いて定量することができる。そのような1つの方法では、抗原結合部位/抗原複合体の形成および解離の速度を測定する段階を伴い、ここでそれらの速度は複合体パートナーの濃度、相互作用の親和性、および両方向の速度に等しく影響を及ぼす幾何学的パラメータに依存する。したがって、濃度ならびに実際の結合速度および解離速度の計算により「結合速度(on rate)定数」(Kon)および「解離速度(off rate)定数」(Koff)の両方を決定することができる(Nature 361:186-87 (1993)を参照のこと)。Koff/Konの比率は、親和性に関連しない全てのパラメータの削除を可能にし、解離定数Kdに等しい(一般的には、Davies et al. (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473を参照のこと)。本開示の抗体は、放射性リガンド結合アッセイ法または当業者に公知の類似のアッセイ法のようなアッセイにより測定された場合に、結合定数(Kd)が1 μM以下、いくつかの態様では100 nM以下、いくつかの態様では10 nM以下、およびいくつかの態様では100 pM以下~約1 pMであれば、標的に特異的に結合すると言われる。
本明細書において用いられる「単離(された)ポリヌクレオチド」という用語は、ゲノム、cDNA、もしくは合成由来のポリヌクレオチドまたはそのいくつかの組み合わせを意味するものとし、その起源によって「単離(された)ポリヌクレオチド」は、(1) 「単離(された)ポリヌクレオチド」が天然において見出されるポリヌクレオチドの全部または一部に結び付いていない、(2) 天然において連結されていないポリヌクレオチドに機能的に連結されている、または(3) より大きい配列の一部として天然において存在しない。本開示によるポリヌクレオチドは、本明細書において示される重鎖免疫グロブリン分子をコードする核酸分子、および本明細書において示される軽鎖免疫グロブリン分子をコードする核酸分子を含む。
本明細書において言及される「単離(された)タンパク質」という用語は、cDNA、組み換えRNAもしくは合成由来のタンパク質、またはそのいくつかの組み合わせを意味し、その由来または起源によって「単離(された)タンパク質」は、(1) 天然において見出されるタンパク質に結び付いていない、(2) 同じ起源の他のタンパク質を含まない、例えば、マウスタンパク質を含まない、(3) 異なる種からの細胞によって発現される、または(4) 天然において存在しない。
「ポリペプチド」という用語は本明細書において一般的な用語として用いられ、ポリペプチド配列の本来のタンパク質、断片または類似体をいう。ゆえに、本来のタンパク質断片および類似体は、ポリペプチド属の種である。本開示によるポリペプチドは、本明細書において示される重鎖免疫グロブリン分子および本明細書において示される軽鎖免疫グロブリン分子、ならびに重鎖免疫グロブリン分子と、カッパ軽鎖免疫グロブリン分子のような軽鎖免疫グロブリン分子とを含む組み合わせ、およびその逆によって形成される抗体分子、ならびにその断片および類似体を含む。
本明細書において物体に適用される場合に用いられる「天然に存在する」という用語は、天然において物体を見出すことができるという事実をいう。例えば、天然の供給源から単離することができる生物(ウイルスを含む)に存在し、かつ研究室において人為的にまたはそれ以外の方法で意図的に修飾されていないポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列は、天然に存在する。
本明細書において用いられる「機能的に連結された」という用語は、そのように記述された構成要素の位置がその意図される方法でそれらを機能させる関係にあることをいう。コード配列に「機能的に連結された」制御配列は、コード配列の発現が、制御配列と適合性の条件下で達成されるようにライゲーションされる。
本明細書において用いられる「制御配列」という用語は、それらがライゲーションされるコード配列の発現およびプロセッシングを達成するために必要であるポリヌクレオチド配列をいう。そのような制御配列の性質は、原核生物では宿主生物に応じて異なり、そのような制御配列は一般に、真核生物ではプロモーター、リボソーム結合部位および転写終結配列を含み、一般に、そのような制御配列はプロモーターおよび転写終結配列を含む。「制御配列」という用語は、少なくとも、発現およびプロセッシングにとって存在が不可欠な全ての構成要素を含むことが意図され、同様に存在が有利となる追加の構成要素、例えばリーダー配列および融合パートナー配列を含むことができる。本明細書において言及される「ポリヌクレオチド」という用語は、リボヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチドのいずれかの、長さが少なくとも10塩基のヌクレオチドまたはいずれかのタイプのヌクレオチドの修飾型を意味する。この用語は、DNAの一本鎖型および二本鎖型を含む。
本明細書において言及されるオリゴヌクレオチドという用語は、天然に存在するヌクレオチド、ならびに天然に存在するおよび天然に存在しないオリゴヌクレオチド結合によってともに連結された修飾ヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、200塩基またはそれ未満の長さを一般的に含むポリヌクレオチドサブセットである。いくつかの態様において、オリゴヌクレオチドは、長さが10~60塩基であり、いくつかの態様において、長さが12、13、14、15、16、17、18、19、または20~40塩基である。オリゴヌクレオチドは通常、例えばプローブの場合、一本鎖であるが、例えば遺伝子変異体の構築に用いる場合には、オリゴヌクレオチドは二本鎖であってもよい。本開示のオリゴヌクレオチドは、センスまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドのいずれかである。
本明細書において言及される「天然に存在するヌクレオチド」という用語は、デオキシリボヌクレオチドおよびリボヌクレオチドを含む。本明細書において言及される「修飾ヌクレオチド」という用語は、修飾されたまたは置換された糖基などを有するヌクレオチドを含む。本明細書において言及される「オリゴヌクレオチド結合」という用語は、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレロエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート、ホスホラニラデート、ホスホロンミデート(phosphoronmidate)などのようなオリゴヌクレオチド結合を含む。例えば、LaPlanche et al. Nucl. Acids Res. 14:9081 (1986); Stec et al. J. Am. Chem. Soc. 106:6077 (1984)、Stein et al. Nucl. Acids Res. 16:3209 (1988)、Zon et al. Anti Cancer Drug Design 6:539 (1991); Zon et al. Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England (1991)); Stec et al. 米国特許第5,151,510号; Uhlmann and Peyman Chemical Reviews 90:543 (1990)を参照されたい。オリゴヌクレオチドは、所望なら、検出用の標識を含むことができる。
本明細書において用いられる場合、20種類の通常アミノ酸およびその略語は、慣例的用法に従う。Immunology - A Synthesis (2nd Edition, E.S. Golub and D.R. Green, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991))を参照されたい。20種類の通常アミノ酸の立体異性体(例えば、D-アミノ酸)、非天然アミノ酸、例えばα-,α-二置換アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、乳酸、および他の非通常アミノ酸も同様に、本開示のポリペプチドに適した成分でありうる。非通常アミノ酸の例としては、4ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタメート、ε-N,N,N-トリメチルリジン、ε-N-アセチルリジン、O-ホスホセリン、N-アセチルセリン、N-ホルミルメチオニン、3-メチルヒスチジン、5-ヒドロキシリジン、σ-N-メチルアルギニン、ならびに他の類似のアミノ酸およびイミノ酸(例えば、4-ヒドロキシプロリン)が挙げられる。本明細書において用いられるポリペプチドの表記において、標準的な用法および慣例にしたがって、左手方向はアミノ末端方向であり、右手方向はカルボキシ末端方向である。
同様に、特別の定めのない限り、一本鎖ポリヌクレオチド配列の左手末端は5'末端であり、二本鎖ポリヌクレオチド配列の左手方向は、5'方向といわれる。新生RNA転写産物の5'から3'への付加の方向は転写方向といわれ、RNAと同じ配列を有し、RNA転写産物の5'末端に対して5'側にあるDNA鎖上の配列領域は「上流配列」といわれ、RNAと同じ配列を有し、RNA転写産物の3'末端に対して3'側にあるDNA鎖上の配列領域は「下流配列」といわれる。
ポリペプチドに適用される場合、「実質的な同一性」という用語は、2つのペプチド配列が、例えばプログラムGAPまたはBESTFITなどにより、デフォルトのギャップ重みを用いて最適に整列された場合に、少なくとも80%の配列同一性、いくつかの態様において、少なくとも90%の配列同一性、いくつかの態様において、少なくとも95%の配列同一性、およびいくつかの態様において、少なくとも99%の配列同一性を共有することを意味する。
いくつかの態様において、同一でない残基の位置は、保存的アミノ酸置換によって異なる。
本明細書において論じられるように、抗体または免疫グロブリン分子のアミノ酸配列の軽微な変化は、アミノ酸配列の変化が、少なくとも75%、いくつかの態様において、少なくとも80%、90%、95%、およびいくつかの態様において99%を維持する限り、本開示によって包含されると企図される。特に、保存的アミノ酸交換が企図される。保存的交換は、その側鎖が関連するアミノ酸のファミリー内で行われるものである。遺伝的にコードされるアミノ酸は一般に、以下のファミリーに分けられる: (1) 酸性アミノ酸はアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩であり; (2) 塩基性アミノ酸はリジン、アルギニン、ヒスチジンであり; (3) 非極性アミノ酸はアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファンであり、および(4) 非荷電極性アミノ酸はグリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、トレオニン、チロシンである。親水性アミノ酸には、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、グルタミン、グルタミン酸塩、ヒスチジン、リジン、セリンおよびトレオニンが含まれる。疎水性アミノ酸には、アラニン、システイン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、チロシンおよびバリンが含まれる。他のアミノ酸ファミリーには、(i) 脂肪族ヒドロキシファミリーであるセリンおよびトレオニン; (ii) アミド含有ファミリーであるアスパラギンおよびグルタミン; (iii) 脂肪族ファミリーであるアラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン; ならびに(iv) 芳香族ファミリーであるフェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンが含まれる。例えば、ロイシンとイソロイシンまたはバリンとの、アスパラギン酸塩とグルタミン酸塩との、トレオニンとセリンとの単独交換、またはアミノ酸と構造的に関連するアミノ酸との同類交換は、特に交換にはフレームワーク部位内のアミノ酸が含まれない場合、結果的に得られる分子の結合または特性に大きな影響を及ぼさないと予想することは妥当である。アミノ酸の変化によって機能的ペプチドが得られるかどうかは、ポリペプチド誘導体の特異的活性をアッセイすることにより容易に判定することができる。アッセイ法は、本明細書において詳細に記述される。当業者は、抗体または免疫グロブリン分子の断片または類似体を容易に調製することができる。断片または類似体の好適なアミノ末端およびカルボキシ末端は、機能的ドメインの境界付近に存在する。構造的および機能的ドメインは、公共または専用の配列データベースとのヌクレオチドおよび/またはアミノ酸配列データの比較によって同定することができる。いくつかの態様において、コンピュータ化比較法を用いて、既知構造および/または機能の他のタンパク質に存在する配列モチーフまたは予測されるタンパク質コンフォメーションドメインを同定する。既知の三次元構造に折り畳まれるタンパク質配列を同定する方法は、公知である。Bowie et al. Science 253: 164 (1991)。このように、前述の例は、本開示によって構造的および機能的ドメインを定義するために用いられうる配列モチーフおよび構造的コンフォメーションを当業者が認識できることを実証する。
好適なアミノ酸置換は、(1) タンパク質分解に対する感受性を低減させる、(2) 酸化に対する感受性を低減させる、(3) タンパク質複合体を形成するための結合親和性を変化させる、(4) 結合親和性を変化させる、および(5) そのような類似体の他の物理化学的または機能的特性を付与または改変するものである。類似体は、天然に存在するペプチド配列以外の配列の様々なムテインを含むことができる。例えば、1つまたは複数のアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)が、天然に存在する配列において(例えば、分子間接触を形成するドメイン外のポリペプチドの部分において行われうる。保存的アミノ酸置換は、親配列の構造的特徴を実質的に変化させてはならない(例えば、交換アミノ酸は、親配列に存在するらせんを切断させる傾向も、親配列を特徴付ける他のタイプの二次構造を崩壊させる傾向もあってはならない)。当技術分野で認識されるポリペプチドの二次および三次構造の例はProteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (1991)); およびThornton et at. Nature 354: 105 (1991)に記述されている。
本明細書において用いられる「ポリペプチド断片」という用語は、アミノ末端および/またはカルボキシ末端欠失および/または1つもしくは複数の内部欠失を有するが、しかし残りのアミノ酸配列は、例えば、完全長cDNA配列から推定される天然配列における対応する位置と同一であるポリペプチドをいう。断片は、典型的には、少なくとも5、6、8または10アミノ酸長であり、いくつかの態様において、少なくとも14アミノ酸長であり、いくつかの態様において、少なくとも20アミノ酸長であり、通常は、少なくとも50アミノ酸長であり、およびいくつかの態様において、少なくとも70アミノ酸長である。本明細書において用いられる「類似体」という用語は、推定されたアミノ酸配列の部分と実質的な同一性を有し、かつ好適な結合条件下で、標的への特異的結合を有する少なくとも25アミノ酸のセグメントで構成されるポリペプチドをいう。典型的には、ポリペプチド類似体は、天然に存在する配列に関して保存的アミノ酸置換(または付加もしくは欠失)を含む。類似体は、典型的には、少なくとも20アミノ酸長、いくつかの態様において、少なくとも50アミノ酸長またはそれ以上であり、完全長の天然ポリペプチドと同じくらい長いことも多い。
「作用物質」という用語は、本明細書において、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的高分子、または生物学的材料から作製された抽出物を示すために用いられる。
本明細書において用いられる場合、「標識」または「標識された」という用語は、例えば、放射性標識アミノ酸の組み入れ、またはマーキングされたアビジン(例えば、光学的方法もしくは熱量測定法によって検出できる蛍光マーカーもしくは酵素活性を含むストレプトアビジン)によって検出できるビオチニル部分のポリペプチドへの結合による、検出可能なマーカーの組み入れをいう。ある特定の状況では、標識またはマーカーは治療的であることもできる。ポリペプチドおよび糖タンパク質を標識する様々な方法が当技術分野において公知であり、用いられうる。ポリペプチドの標識の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されることはない: 放射性同位体または放射性核種(例えば、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、蛍光標識(例えば、FITC、ローダミン、ランタニド蛍光体)、酵素標識(例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ、p-ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ)、化学発光物質、ビオチニル基、二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ(例えばロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ)。いくつかの態様において、潜在的な立体障害を低減させるために、様々な長さのスペーサーアームによって標識が結合される。本明細書において用いられる「薬学的作用物質(pharmaceutical agent)または薬物」という用語は、患者に適切に投与された場合に、所望の治療効果を誘導することができる化学化合物または組成物をいう。
本明細書における他の化学用語は、The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Parker, S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco (1985))によって例証されるように、当技術分野における慣例的用法にしたがって用いられる。
本明細書において用いられる場合、「実質的に純粋な」とは、目的種が、存在する優勢な種である(すなわち、モルに基づいて、組成物中の他の任意の個々の種より豊富に存在する)ことを意味し、いくつかの態様において、実質的に精製された画分は、目的種が、存在する全ての高分子種の少なくとも約50パーセント(モルに基づいて)を構成する組成物である。
一般的に、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全ての高分子種の約80%超、いくつかの態様において、約85%、90%、95%および99%超を構成するであろう。いくつかの態様において、目的種は、組成物が単一の高分子種から本質的になる、本質的な均一性となるまで精製される(通常の検出法によって組成物中に夾雑種を検出することができない)。
患者という用語には、ヒトおよび獣医学の対象が含まれる。
対象および患者という用語は、本明細書において互換的に用いられる。
本開示の抗体および/または活性化可能抗体は、所定の標的、例えばヒトPDL1のようなヒト標的タンパク質に特異的に結合する。本明細書において記述される抗体および/または活性化可能抗体と同じエピトープに結合する抗体および/または活性化可能抗体も本開示に含まれる。本開示にはまた、PDL1、例えばヒトPDL1に対する結合について、本明細書において記述される抗PDL1抗体および/または抗PDL1活性化可能抗体と競合する、抗体および/または抗体活性化可能抗体も含まれる。本開示にはまた、PDL1、例えばヒトPDL1に対する結合について本明細書において記述される抗PDL1抗体および/または抗PDL1活性化可能抗体と交差競合する、抗体および/または抗体活性化可能抗体も含まれる。
モノクローナル抗体(例えば、マウスモノクローナル抗体またはヒト化抗体)が、本明細書において記述される方法において用いられるモノクローナル抗体と同じ特異性を有するかどうかを、前者が後者を標的に結合させないようにするかどうかを確かめることにより、過度の実験なしに、判定することが可能であることを当業者は認識するであろう。試験されているモノクローナル抗体が、本開示のモノクローナル抗体による結合の減少によって示されるように、本開示のモノクローナル抗体と競合するなら、この2つのモノクローナル抗体は、同じ、または密接に関連するエピトープに結合する。モノクローナル抗体が本開示のモノクローナル抗体の特異性を有するかどうかを判定するための別の方法は、本開示のモノクローナル抗体を標的とプレインキュベートし、次に試験されているモノクローナル抗体を添加して、試験されているモノクローナル抗体は標的に結合するその能力が阻害されるかを判定することである。試験されているモノクローナル抗体が阻害されるなら、恐らく、それは本開示のモノクローナル抗体と同じ、または機能的に等価な、エピトープ特異性を有する。
本発明を、特許請求の範囲に記述される本発明の範囲を限定しない以下の実施例においてさらに記述する。
実施例1. 固形腫瘍およびリンパ腫における抗PDL1抗体の忍容性の評価
本実施例では、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫を有する患者において単剤療法としてのまたはイピリムマブ(ヤーボイ(Yervoy)(登録商標)としても公知)、抗CTLA-4抗体もしくはベムラフェニブ(ゼルボラフ(Zelboraf)(登録商標)としても公知)、B-Raf酵素阻害剤との組み合わせでの抗PDL1活性化可能抗体の1つまたは複数の用量、例えば、単回用量または複数回用量の安全性、忍容性、薬物動態(PK)、薬力学(PD)、および予備的な抗腫瘍活性を評価する。
本実施例では、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫を有する患者において単剤療法としてのまたはイピリムマブ(ヤーボイ(Yervoy)(登録商標)としても公知)、抗CTLA-4抗体もしくはベムラフェニブ(ゼルボラフ(Zelboraf)(登録商標)としても公知)、B-Raf酵素阻害剤との組み合わせでの抗PDL1活性化可能抗体の1つまたは複数の用量、例えば、単回用量または複数回用量の安全性、忍容性、薬物動態(PK)、薬力学(PD)、および予備的な抗腫瘍活性を評価する。
腫瘍は、活性化T細胞上に発現される阻害性受容体であるプログラム細胞死1 (PD-1)を負に調節するリガンドであるプログラム死リガンド1 (PD-L1)の発現により、宿主免疫を回避できることが知られている (Herbst RS et al., Nature. vol. 515: 563-67 (2014))。PD-L1を標的とする抗体は、種々のがんに対する活性を示しており、奏効率および奏効の永続性を改善しようと努力して他の免疫療法と組み合わせて試験されている(Iwai Y et al., J Biomed Sci., vol. 24:26 (2017)。しかしながら、生命に関わる重大な免疫関連毒性(irAE)には、特に、イピリムマブ(Wolchok JD et al. , N Engl J Med., vol. 369:122-33 (2013); Larkin J et al., N Engl J Med., vol. 373:23-34 (2015)、ベムラフェニブ、コビメチニブ、ベムラフェニブ/コビメチニブ、パゾパニブ、またはオシメルチニブ(Ahn MJ et al., Expert Opin Drug Saf, vol. 16:465-469 (2017); Hwu P et al., Ann Oncol, vol. 27:379-400 (2016))を含む、他の免疫療法との多種多様の組み合わせで用いられる場合に、PD1/PDL1軸(axis)をブロックする抗体の既知の毒性がある。
種々の悪性腫瘍を有する患者200名からの腫瘍サンプルの90%超により、インサイチューでの研究においてPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体の活性化(代表的なアッセイ技法の場合にはVasiljeva Oらにより2014年7月10日付で公表されたPCT国際公開公報第WO/2014/107599号を参照のこと)、つまりインビボでの活性化可能抗体の活性化を確実とするために必要な圧倒的多数の腫瘍における腫瘍微小環境プロテアーゼの存在を裏付ける所見が実証された。さらに、前臨床の結果から、糖尿病感受性非肥満糖尿病マウスにおける全身性自己免疫の誘導を最小限に抑えながらもマウス代替物の親抗体と比較してPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体のマウス代替物に対しての同等の有効性が実証された(Wong C. et al., Presented at CRI-CIMT-EATI-AACR; 16 Sep 2015; New York, NY)。PL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体のマウス代替物も、親抗体と比較して腫瘍担持マウスでの循環中T細胞への末梢結合の低減を示した(Wong C. et al., 前記)。
本明細書において記述される研究は、図1Aおよび1Bに示されるように複数のパートで実施される非盲検、多施設、用量漸増、フェーズ1/2研究であり、ここで「AA」は抗PDL1 PL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体を表す。
この研究には、活性化可能抗体を投与される以下の用量漸増群が含まれる: 単剤療法群(パートAおよびA2)、イピリムマブを用いる1つの併用療法群だが2つの異なるスケジュールであるもの(パートB1およびB2)、ベムラフェニブを用いる1つの併用療法群(パートC)、ならびに用量拡大段階にある1つの単剤療法群(図1AはパートA2を含まない; 図1BはパートA2を含む)。各パートのなかで、用量漸増は3 + 3デザインに従った。研究における全ての対象がパートA2に必ずしも登録されているわけではなかったが、いくつかの態様において、パートA2での登録のある者の場合には、パートAでの単剤療法用量レベルを成功裏に完了する必要がある。パートA2に登録している対象の場合、このパートA2は、PD-L1+ 腫瘍を有する患者における、用量/曝露と安全性および有効性との間の関係、ならびに血漿中および腫瘍微小環境中の活性化PL07-2001-C5H9v2レベルとの間の関係を評価することにより、MTD/最大達成用量(maximum achieved dose)の選択を精緻化している。パートB1、B2、およびCでのコホート登録の開始には、少なくともパートAにおいて試験された後続の単剤療法用量レベルの成功裏の完了を要する。パートDの登録、拡大段階は、パートAの用量漸増が完了して最大耐用量(MTD)が判定された後に開始される。処置は最大2年間、または疾患の進行が確認されるか、毒性が許容できなくなるまで続く。
パートAでは、PL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体単剤療法を14日ごとに指示用量(すなわち、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30 mg/kg) でIV投与した。パートA2に登録している対象の場合、パートA2, PL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体単剤療法を14日ごとに指定用量でIV投与して、PD-L1+ 腫瘍でのバイオマーカーおよび有効性を研究する。パートB1で、同時スケジュールは、指定用量でのPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体+3 mg/kgのイピリムマブを、21日ごとに4用量でIV投与し、その後にPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体単剤療法を14日ごとにIV投与するというものであった。パートB2で、段階的スケジュールは、PL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体単剤療法を14日ごとに4用量でIV投与し、その後に指定用量でのPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体+イピリムマブを、21日ごとに4用量でIV投与し、その後にPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体単剤療法を14日ごとにIV投与するというものである。パートCでは、指定用量でのPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体を14日ごとにIV投与し、加えて960 mg/kgのベムラフェニブを1日2回PO投与した。パートDでは、PL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体をMTD (パートAから判定された)で14日ごとにIV投与する。30 mg/kgのPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体に3 mg/kgのイピリムマブを加えたものが安全であると判断されたなら、10 mg/kgのイピリムマブとともにPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体の漸増を開始し、10 mg/kgのPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体から始めて、許容される場合、30 mg/kgのPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体へ進めることができる。3 mg/kgのイピリムマブの併用に対してMTDが確立されていない場合、10 mg/kgおよび30 mg/kg用量レベルのPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体を10 mg/kgのイピリムマブと組み合わせて評価することができる。
図1Aおよび1Bにおいて、IVは静脈内投与を表し、POは経口投与を表し、MTDは最大耐用量レベルをいう。
パートAでのPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体は次のように投薬された: 第1のコホートには0.03 mg/kgで投与、第2のコホートには0.10 mg/kgで投与、第3のコホートには0.3 mg/kgで投与、第4のコホートには1.0 mg/kgで投与、第5のコホートには3.0 mg/kgで投与、第6のコホートには10.0 mg/kgで投与、第7のコホートには30.0 mg/kgで投与。
パートA2に登録している対象の場合、パートA2でのPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体は次のように投薬される: 第1のコホートには0.3 mg/kgで投与、第2のコホートには1.0 mg/kgで投与、第3のコホートには3.0 mg/kgで投与、第4のコホートには10.0 mg/kgで投与。
パートB1での対象には次のように投薬された: イピリムマブは3 mg/kgでIV投与、PL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体は、第1のコホートには0.3 mg/kgで投与され、第2のコホートには1.0 mg/kgで投与され、第3のコホートには3.0 mg/kgで投与され、第4のコホートには10.0 mg/kgで投与され、第5のコホートには30.0 mg/kgで投与されるように投薬。
パートB2での対象には次のように投薬される: イピリムマブは3 mg/kgでIV投与、PL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体は、第1のコホートには3.0 mg/kgで投与され、第2のコホートには10.0 mg/kgで投与され、第3のコホートには30.0 mg/kgで投与され、第4のコホートには10.0 mg/kgで投与され、第5のコホートには30.0 mg/kgで投与されるように投薬。
パートCでの対象には次のように投薬される: ベムラフェニブは960 mg/kgでPO送達、PL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体は、第1のコホートには1.0 mg/kgで投与され、第2のコホートには3.0 mg/kgで投与され、第3のコホートには10.0 mg/kgで投与され、第4のコホートには30.0 mg/kgで投与されるように投薬。
パートDでの対象には次のように投薬される: PL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体がMTDで投与。
研究の各パートのなかで、投与された抗PDL1活性化可能抗体の用量漸増は、3 + 3デザインに従っており、これは、最低用量レベルが第1のコホートに割り当てられ、用量が適応的に漸増されるか、または観察された用量制限毒性(DLT)に基づき脱漸増され、最大耐用量(MTD)が達成されるまで適応的漸増または脱漸増が繰り返される規則に基づいた設計である。パートAでは、対象各1名が0.03、0.1および0.3 mg/kgの投薬コホートに登録され、その後の投薬レベルは3 + 3デザインに従う。
本研究において、図1Bに図示されているようにパートA2での登録には、パートAにおける単剤療法用量レベルの成功裏の完了を要する。パートA2では、胸腺腫、胸腺癌、または胸腺上皮性腫瘍を有するコホートあたり最低2名の対象を含めて、指定された各用量でPD-L1+ がんを有する少なくともさらに6名の患者を登録する。パートA2では、MTD/最大達成用量(MAD)を精緻化して、用量/曝露と安全性、有効性および薬力学的バイオマーカーとの間の関係、ならびに腫瘍微小環境中および血漿中の活性化抗体レベルを評価する。
本研究において、図1Aまたは1BのパートB1、B2、およびCでのコホート登録の開始には、少なくともパートAにおいて試験された後続の単剤療法用量レベルの成功裏の完了を要する。パートDの登録は、パートAの用量漸増が完了して最大耐用量が判定された後に開始される。処置は最大2年間、または疾患の進行が確認されるか、毒性が許容できなくなるまで続けられる。
本研究において、パートA2が含まれる場合、用量漸増コホートに最大175名の患者が登録される(パートAでは用量コホートあたり1~6名の患者、パートA2では用量コホートあたり約6名の患者、ならびにパートB1、B2、およびCでは用量コホートあたり3~6名の患者)。約20名の患者が用量拡大コホートに登録される(パートD)。パートA2が含まれていない場合、パートA2を省略して、すぐ上に記載されたように最大150名の患者が登録される。登録患者の重要な適格基準は、以下の表Aに示されている。
(表A)主要な適格基準
略語: CTLA-4, 細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4; ECOG, 米国東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group); PD-1, プログラム死1受容体; PD-L1, プログラム死リガンド1。
略語: CTLA-4, 細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4; ECOG, 米国東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group); PD-1, プログラム死1受容体; PD-L1, プログラム死リガンド1。
いくつかの態様において、コホート割り当てが行われる際に、既知のPD-L1状態を有する患者はパートAに割り当てられるが、PD-L1状態は組み入れ/除外基準ではない。
本研究の主要エンドポイントは、以下である: (i) PL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体単独またはイピリムマブもしくはベムラフェニブとの組み合わせの安全性および忍容性、ならびに/あるいは(ii) PL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体単独またはイピリムマブもしくはベムラフェニブとの組み合わせの最大耐用量および用量制限毒性。
本研究の副次エンドポイントには、以下のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせを含めることができる: 固形腫瘍での効果判定基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) バージョン1.1 (RECIST v 1.1)、免疫関連RECIST、もしくはリンパ腫の修正Cheson/Lugano分類による客観的奏効; 奏効までの時間; 奏効の期間; 無増悪生存率; 抗薬物抗体の発生率; PL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体単独の、およびイピリムマブもしくはベムラフェニブと組み合わせたPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体の単回および複数回用量の薬物動態プロファイル; ならびに/または全生存。
本研究の追加のエンドポイント/目的には、以下のいずれか1つもしくはそれ以上、またはそれらの任意の組み合わせを含めることができる: PL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体活性の潜在的な予測マーカー; 腫瘍および末梢血におけるプロテアーゼ活性およびPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体切断の程度; ならびに/または処置中の生検におけるPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体の免疫調節活性。
以下の評価は例示であり、限定することを意図するものではない。それらは、いくつかの態様において、各試験来診時に実施される: 有害事象、身体検査、バイタルサイン、血液学、血清化学、B症状(リンパ腫患者)、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)のパフォーマンスステータス、および併用薬。腫瘍縮小効果(tumor response)評価のための画像化は、最初の12か月間は8週間ごとに、その後は12週間ごとに実施する。薬物動態、薬力学、およびバイオマーカー分析用の血液サンプルを、事前に指定された時点で得る。研究薬物の最後の投薬後、3ヶ月ごとに疾患進行および全生存率について試験からの撤退または死亡まで患者を評価する。いくつかの態様において、生検が収集される。いくつかの態様において、アーカイブ組織または新鮮生検サンプルをベースライン時に得る。いくつかの態様において、パートA2での患者は、少なくとも1回の処置中の腫瘍生検を受ける。いくつかの態様において、パートB2での患者は、少なくとも1回の処置中の腫瘍生検を受ける。いくつかの態様において、これらの患者は測定可能な疾患を有する。
いくつかの翻訳戦略/方法を用いて、例えば、活性化可能抗体活性化プロテアーゼ活性の存在、活性化可能抗体の活性化、例えば、プロテアーゼ依存性の活性化可能抗体の活性化、標的(PDL1)の存在、標的関与、PDL1阻害または他のPD- 1経路阻害、腫瘍内の免疫応答パターン、およびその他の生物学的効果について調べる。そのような戦略/方法には、以下のいずれか1つもしくは複数、またはそれらの任意の組み合わせを含めることができる: (a) 例えば、(i) 免疫検出を備えたキャピラリー電気泳動を含むWESアッセイ法; 例えば、ProteinSimpleのSimple Western WESパンフレットを参照のこと、および/もしくは(ii) WO/2014/107599, 同書に開示されているアッセイ法の1つのような、活性化可能抗体のプロテアーゼ活性化を検出するアッセイ法を用いた、例えば、生検もしくは血液サンプル、例えば血漿における活性化可能抗体の活性化; (b) 例えば、(i) 例えば生検の、NANOSTRING遺伝子発現パネル、(ii) 免疫細胞浸潤を検出するための、例えば生検の、IHC、および/もしくは(iii) 例えば血漿の、LUMINEXサイトカインパネル評価による薬力学的バイオマーカー評価; ならびに/または(c) 例えばIHCによる、例えば生検の、PD-L1発現評価。いくつかの態様において、免疫PET画像化が用いられる。
前臨床腫瘍および血漿サンプル中の切断されたおよび無傷のPL07-2001-C5H9v2活性化可能抗体の量を比較するWESアッセイ法の例が図2に示されている。
試験の上記の用量漸増セグメントでは、PL07-2001-C5H9v2単剤療法の単回用量を受けた患者での薬物動態(PK)が評価された。PKサンプルは、PL07-2001-C5H9v2の最初の投薬後に集中的に収集され、その後の収集はわずかであった。血漿サンプルにおいて定量化された分析物は、無傷の(切断されていない)活性化可能抗体(すなわち、プロドラッグ形態)、およびPL07-2001-C5H9v2のプロドラッグ/無傷のおよび切断された形態の合計(無傷の種および活性化された種の合計に相当する)であった。単剤として0.03~30.0 mg/kgのPL07-2001-C5H9v2の単回用量を受けた上記研究の用量漸増セグメントに登録された患者について、予備的な単回用量PKデータを収集した。
0.657 nMの各分析物の定量下限を有する検証済みの高性能液体クロマトグラフィータンデム質量分析(HPLC MS/MS)法を用いて、血漿サンプル中の無傷のおよび全て(無傷のものに加えて活性化されたもの)のPL07-2001-C5H9v2の両方の濃度を判定した。プロテインAでコーティングされた磁気ビーズを用いて、K2EDTA血漿サンプル中の免疫グロブリン(無傷のおよび活性化されたPL07-2001-C5H9v2を含む)を濃縮した。結合したタンパク質をトリプシンで消化し、PL07-2001-C5H9v2に固有の2つのペプチド断片、つまりPL07-2001-C5H9v2の無傷形態と活性化形態の両方に存在する重鎖由来の1つのペプチド(全てのPL07-2001-C5H9v2の定量のため)およびPL07-2001-C5H9v2の無傷の(活性化可能な形態)に存在するが、しかしPL07-2001-C5H9v2の活性化形態には存在しない1つのペプチド(無傷のPL07-2001-C5H9v2の定量のため)をモニターした。免疫捕捉および消化段階に続いて、最終抽出物を、陽イオンエレクトロスプレイを用いたMS/MS検出を備えたHPLCによって分析した。結果が図8Aおよび8Bに示されており、これらは、コホートAおよびA2サイクル1用量1について最大30 mg/kg q2wの投与後の、無傷のPL07-2001-C5H9v2 (nM) (図8A)および全てのPL07-2001-C5H9v2 (すなわち、無傷のものおよび活性化されたもの(nM), 図8B)それぞれの、時間(日)に対する血漿中濃度の中央値を示す。
予備的な単回用量PKデータは、PL07-2001-C5H9v2が無傷のプロドラッグ種として主に循環することを示唆している。0.1から30 mg/kgの用量レベル全体で、クリアランスの推定値と分布量の単調な傾向はないように思われる。メカニスティック(mechanistic)PKモデルは、標的介在性の薬物動態(TMDD)が、評価された用量範囲全体で無傷の、保護されたPL07-2001-C5H9v2のクリアランスの重要な寄与因子ではない可能性があることを示唆している。
進行した重度前処置固形腫瘍を有する患者における用量漸増コホートでの単剤療法としてのPL07-2001-C5H9v2の評価に関して、適格患者には、その疾患に対し標準治療として免疫療法(IMT)を利用できないPD-1、PD-L1、およびCTLA-4阻害剤未投与のものが含まれる。PL07-2001-C5H9v2を、14日ごとに0.03~30 mg/kg IVの範囲で用量コホートにおいて投与した。3回の中央値(1~13の範囲)の過去の抗がん処置のある、65歳(範囲 32~81歳)の年齢中央値を有する患者22名が登録された。
以下の予備的な結果が観察された: 1用量制限毒性(DLT)が観察された(悪性度3の発熱性好中球減少症; 3 mg/kg); 最大耐用量(MTD)には達しなかった。悪性度3~4の処置関連事象は、それぞれ2名の患者で観察された: 発熱性好中球減少症/血小板減少症(3 mg/kg)およびAST/ALT上昇(30 mg/kg)。全ての用量レベルにわたり、17名の評価可能な患者でのベースラインからの標的病変部の変化に基づく最良の奏効には、2 PR (胸腺腫およびPD-L1陰性TNBC)、11 SD、ならびに4 PDが含まれた。7/17 (41%)の評価可能な患者は、RECIST v1.1に従ってベースラインからの標的病変部の減少を有していた。3 mg/kg以上の用量レベルで、5/8名の対象(63%)がベースラインからの標的病変部の減少を有していた。したがって、予備的データから、チェックポイント遮断をその疾患のSOCとして利用できないIMT未実施の固形腫瘍を有する重度前処置患者でのPL07-2001-C5H9v2が抗腫瘍活性のシグナルを伴って管理可能な安全性プロファイルを示すことが示唆される。
約4ヶ月後、上記の結果が得られた後にさらにデータを削減した。後のデータカットオフの日付で、パートAには処置を依然として受けている患者2名を含めて、患者22名が登録されていた。患者20名が以下の理由で処置を中止した: 放射線学的または臨床的疾患の進行(n=16)、自主撤退(n=2)、または有害事象(n=2)。対象は、例えば、子宮癌、食道癌、膵臓癌、去勢抵抗性前立腺癌、直腸癌、胸腺腫または胸腺がん、およびトリプルネガティブ乳がんを含めて、いくつかの異なるがんタイプのいずれか1つを有していた。PL07-2001-C5H9v2で処置された患者のベースライン特性を表3に提供する。
(表3)PL07-2001-C5H9v2で処置された患者のベースライン特性
a各1名の患者が、乳(エストロゲン受容体陽性(ER+))癌、子宮頸癌、結腸癌、腹膜癌、唾液腺癌、頭頸部扁平上皮癌、および子宮肉腫を有していた。
bアーカイブ組織を用いクローン22c3 (Dako PDL-1 IHC 22c3 pharmDx)で評価された。
a各1名の患者が、乳(エストロゲン受容体陽性(ER+))癌、子宮頸癌、結腸癌、腹膜癌、唾液腺癌、頭頸部扁平上皮癌、および子宮肉腫を有していた。
bアーカイブ組織を用いクローン22c3 (Dako PDL-1 IHC 22c3 pharmDx)で評価された。
処置の平均(範囲)期間を表4に提供する。
薬物動態分析
予備的単剤・単回用量PL07-2001-C5H9v2薬物動態データからPL07-2001-C5H9v2が、(a) 主に無傷のプロドラッグ種として循環し(30 mg/kgで96%無傷); かつ(b) 低用量での標的介在性の薬物動態による影響は最小限でしかない可能性が高いことが示唆される。比較すると、PD-L1阻害剤アテゾリズマブは、1 mg/kgの用量レベルより低い非線形PKを示すように思われる。R.S. Herbst, et al.,「Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients」, Nature (2014 November 27) 515(7528): 563-567を参照されたい。評価可能な患者(n=20)における腫瘍縮小効果の割合を表5に提供する。
予備的単剤・単回用量PL07-2001-C5H9v2薬物動態データからPL07-2001-C5H9v2が、(a) 主に無傷のプロドラッグ種として循環し(30 mg/kgで96%無傷); かつ(b) 低用量での標的介在性の薬物動態による影響は最小限でしかない可能性が高いことが示唆される。比較すると、PD-L1阻害剤アテゾリズマブは、1 mg/kgの用量レベルより低い非線形PKを示すように思われる。R.S. Herbst, et al.,「Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients」, Nature (2014 November 27) 515(7528): 563-567を参照されたい。評価可能な患者(n=20)における腫瘍縮小効果の割合を表5に提供する。
(表5)RECIST1 v1.1による評価可能な患者aでの最良の腫瘍縮小効果, n(%)
1RECIST: 固形腫瘍での効果判定基準。
a評価可能な患者は、ベースライン時の十分な疾患評価かつ1以上のベースライン後の腫瘍評価を有する者である。
b未確定の部分奏効を有する患者2名を含む。
cベースライン時に測定可能な疾患を有していなかった、不完全奏効/非進行疾患を有する患者1名を含む。
1RECIST: 固形腫瘍での効果判定基準。
a評価可能な患者は、ベースライン時の十分な疾患評価かつ1以上のベースライン後の腫瘍評価を有する者である。
b未確定の部分奏効を有する患者2名を含む。
cベースライン時に測定可能な疾患を有していなかった、不完全奏効/非進行疾患を有する患者1名を含む。
30 mg/kgへの漸増が完了し、最大耐用量(MTD)には到達しなかった。図9Aに示されるように、ベースライン時に測定可能な疾患を有する患者19名中8名(42%)においてベースラインから標的病変部が減少した。標的病変部は、患者10名中6名(60%)において3 mg/kg以上の用量レベルでベースラインから減少した。経時的な腫瘍負荷の変化率を図9Bに提示する。
サンプル事例研究
患者Aは、ベースラインPD-L1発現が高い胸腺がんを有し、3 mg/kgの用量でPL07-2001-C5H9v2による処置を受けた。患者は2週間後に処置に対する奏効を経験し、縦隔腫瘤の48%の低減を有していた。患者は好中球減少症のために処置を中止した。
患者Aは、ベースラインPD-L1発現が高い胸腺がんを有し、3 mg/kgの用量でPL07-2001-C5H9v2による処置を受けた。患者は2週間後に処置に対する奏効を経験し、縦隔腫瘤の48%の低減を有していた。患者は好中球減少症のために処置を中止した。
患者Bは、マイクロサテライト安定性の低い腫瘍変異負荷(4変異/メガ塩基対)およびPD-L1陰性のトリプルネガティブ乳がんを有し、10 mg/kgの用量でPL07-2001-C5H9v2による処置を受けた。経過観察の病期診断により、確定された部分奏効が明らかにされた。結果を表6に示す。
患者C (食道がん; PL07-2001-C5H9v2、30 mg/kg)の腫瘍生検ペアのバイオマーカー分析により、4週間の処置後にCD8+ T細胞浸潤の3倍の増加が実証された。
結論
最大30 mg/kgまでの用量ではMTDが判定されなかった。PL07-2001-C5H9v2は、インビボで活性化され、(a) 陰性PD-L1発現を有する者を含む評価可能な患者20名(15%)における3つの客観的奏効; (b) 4週間の処置後のCD8+ T細胞浸潤の3倍の増加によって証明される、生物活性を発揮する。PL07-2001-C5H9v2は、無傷のプロドラッグ種としての優勢循環(30 mg/kgで96%無傷); および悪性度3の処置関連AEを患者2名しか経験していないという、好ましい安全性プロファイルによって示唆されるように、末梢組織での結合の低減を示した。
最大30 mg/kgまでの用量ではMTDが判定されなかった。PL07-2001-C5H9v2は、インビボで活性化され、(a) 陰性PD-L1発現を有する者を含む評価可能な患者20名(15%)における3つの客観的奏効; (b) 4週間の処置後のCD8+ T細胞浸潤の3倍の増加によって証明される、生物活性を発揮する。PL07-2001-C5H9v2は、無傷のプロドラッグ種としての優勢循環(30 mg/kgで96%無傷); および悪性度3の処置関連AEを患者2名しか経験していないという、好ましい安全性プロファイルによって示唆されるように、末梢組織での結合の低減を示した。
研究のパートB1の主な目的は、イピリムマブとの同時併用スケジュールで投与された場合のPL07-2001-C5H9v2の安全性および忍容性を評価すること、ならびに最大耐用量(MTD)および用量制限毒性(DLT)を判定することである。副次的な目的は、奏効率(固形腫瘍での効果判定基準(RECIST) v 1.1、奏効までの時間および奏効の期間、ならびに無増悪生存率を用いイピリムマブと組み合わせてPL07-001-C5H9v2で処置された患者での抗がん活性の予備的証拠を得ることである。患者は18歳以上であり、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス0~1を有する。パートB1に含まれるには、患者(nが42以下)は以下が必要とされる: (a) 任意の転移性または進行性の切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫(胸腺上皮腫瘍、胸腺腫、または胸腺癌を除く) (測定可能または測定不可能な疾患)を有すること; (b) PD-1/PD-L1およびCTLA-4阻害剤療法を含めて、免疫療法未実施であること、ならびに免疫チェックポイント阻害剤に対して承認されていない腫瘍タイプを有すること。イピリムマブ(最も高いPL07-2001-C5H9v2用量レベルの場合3.0 mg/kgまたは10 mg/kg)との組み合わせでPL07-2001-C5H9v2 (0.3、1.0、3.0、および10 mg/kg)を21日ごとに4サイクルで静脈内投与し、その後に14日ごとのPL07-2001-C5H9v2単剤療法が続く。
進行性の固形腫瘍を有する患者は、PL07-2001-C5H9v2 + イピリムマブを同時スケジュールで受けた(研究パートB1)。適格患者はPD-1、PD-L1、およびCTLA-4阻害剤未投与であった。腫瘍縮小効果評価のための画像化を、最初の12ヶ月間は8週間ごとに、その後は12週間ごとに実施する。研究薬物の最後の投薬後、3ヶ月ごとに疾患進行および全生存率について試験中止または死亡まで患者を評価する。アーカイブ組織または新鮮生検サンプルをベースライン時に得る。薬物動態(PK)分析用の連続血液サンプルを収集して、イピリムマブと組み合わせた、PL07-2001-C5H9v2のPKプロファイルを特徴付ける。参加患者は、免疫調節の探索的バイオマーカーの測定のために連続血液サンプルを提供する。
計画用量: 21日ごとにPL07-2001-C5H9v2 0.3~30 mg/kg IV(静脈内) + 21日ごとにイピリムマブ3 mg/kgまたは10 mg/kg IVを4サイクル、その後14日ごとにPL07-2001-C5H9v2単剤療法。予備的な結果では、パートB1には患者9名が登録された。年齢の中央値は44歳(範囲、28~70歳)であった; 患者6名(67%)は男性であった。事前の抗がん処置回数の中央値は4 (範囲、2~18)であった。データカットの時点で、患者6名が処置を続けていた。PL07-2001-C5H9v2 (0.3および1 mg/kg)ならびにイピリムマブ(3 mg/kg)の投薬回数の中央値は、それぞれ2 (範囲、2~10)および2 (範囲、2~4)であった。1 DLT (悪性度3の呼吸困難、0.3 mg/kg PL07-2001-C5H9v2 + 3 mg/kg イピリムマブ)が観察された。MTDに到達していなかったら、用量漸増が続けられる。悪性度1~2の処置関連有害事象(TRAE)が、患者6名(67%)で発生した。悪性度3の4つのTRAEは、患者2名(22%)が経験し、大腸炎、肺炎、ならびにASTおよびALTの増加を含んだ(0.3 mg/kg PL07-2001-C5H9v2) + 3 mg/kg イピリムマブ)。データのカットオフ日に、評価可能な患者4名中1名が、31%の、ベースラインからの標的病変部の低減を示した(0.3 mg/kg PL07-2001-C5H9v2、肛門SCC、MSI安定、および中間の腫瘍変異負荷)。数日後、この患者はPRが確認され、標的病変部の56%の低減を有していた。予備的データから、PL07-2001-C5H9v2 + イピリムマブが管理可能な安全性プロファイルおよび抗腫瘍活性のシグナルを示すことが示唆される。
上記の予備的結果が得られた後に、さらなるデータカットを行った。この後のデータカットで、個体N=16が、以下の用量のPL07-2001-C5H9v2 + イピリムマブ 3.0 mg/kgを投与された。0.3、n=6、1.0, n=3、3.0, n=3、10, n=4。ベースライン特性を表7に提示する。
(表7)ベースライン特性
a各1名の患者が、肛門扁平上皮癌、乳(ER+)癌、子宮頸癌、結腸癌、胃がん、膠芽腫、骨肉腫、唾液腺癌、原発不明がん(CUP)、小細胞肺がん、小細胞神経内分泌前立腺がん、精巣癌、トリプルネガティブ乳がん、および頭頸部扁平上皮癌を有していた。
a各1名の患者が、肛門扁平上皮癌、乳(ER+)癌、子宮頸癌、結腸癌、胃がん、膠芽腫、骨肉腫、唾液腺癌、原発不明がん(CUP)、小細胞肺がん、小細胞神経内分泌前立腺がん、精巣癌、トリプルネガティブ乳がん、および頭頸部扁平上皮癌を有していた。
分析の時点で、患者4名(25.0%)が依然として処置を受けていた。患者12名が疾患の進行(n=8)、症状の悪化(n=3)、または死亡(n=1)のために処置を中止した。
処置の平均(範囲)期間を表8に提供する。
腫瘍縮小効果
最良の腫瘍縮小効果を表9に示す。
最良の腫瘍縮小効果を表9に示す。
(表99)RECIST v1.1による評価可能な患者aでの最良の腫瘍縮小効果, n (%)
a評価可能な患者は、ベースライン時の十分な疾患評価かつ1以上のベースライン後の腫瘍評価を有する者である。
b未確定の奏効を有する患者を含む。
a評価可能な患者は、ベースライン時の十分な疾患評価かつ1以上のベースライン後の腫瘍評価を有する者である。
b未確定の奏効を有する患者を含む。
評価可能な患者(n=12)における、最良の腫瘍縮小効果は以下であった: (a) 完全奏効(n=1): 肛門細胞扁平上皮癌(0.3 mg/kg PL07-2001-C5H9v2, 3 mg/kg イピリムマブ); PD-L1陰性、MSS、低TMB、HPV陽性; ならびに(b) 部分奏効(n=2): 精巣がんおよび原発不明(小腸の可能性が高い)。図10Aに示されるようにベースライン時に測定可能な疾患を有する患者10名中3名(30%)において標的病変部がベースラインから減少した。経時的な腫瘍負荷の変化率を図10Bに提示する。
サンプル事例研究
患者Aは、中間の腫瘍変異負荷(9変異/メガ塩基対)、マイクロサテライト安定性、HPV陽性、およびPD-L1状態不明の肛門扁平上皮癌を有する。患者はPL07-2001-C5H9v2 0.3 mg/kg + イピリムマブ 3 mg/kgで処置され、経過観察の病期診断時に未確定の完全奏効を有していた。
患者Aは、中間の腫瘍変異負荷(9変異/メガ塩基対)、マイクロサテライト安定性、HPV陽性、およびPD-L1状態不明の肛門扁平上皮癌を有する。患者はPL07-2001-C5H9v2 0.3 mg/kg + イピリムマブ 3 mg/kgで処置され、経過観察の病期診断時に未確定の完全奏効を有していた。
患者Bは小腸癌および陰性のPD-L1状態を有する。患者はPL07-2001-C5H9v2 3 mg/kg + イピリムマブ 3 mg/kgで処置され、経過観察の病期診断時に未確定の部分奏効を有していた。
結論
抗PD-L1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2およびイピリムマブ3 mg/kgの組み合わせのこの用量漸増研究での初期の安全性の観察は、イピリムマブとの組み合わせでの他のPD-1経路阻害剤について報告されたレベルを下回る傾向の処置関連AE率を報告する。抗PD-L1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2 + イピリムマブ, 3 mg/kgの組み合わせでは、新しい安全性シグナルは観察されなかった。予備的な有効性の結果は、1つの完全奏効および2つの部分奏効(3/12, 25%)を示している。
抗PD-L1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2およびイピリムマブ3 mg/kgの組み合わせのこの用量漸増研究での初期の安全性の観察は、イピリムマブとの組み合わせでの他のPD-1経路阻害剤について報告されたレベルを下回る傾向の処置関連AE率を報告する。抗PD-L1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2 + イピリムマブ, 3 mg/kgの組み合わせでは、新しい安全性シグナルは観察されなかった。予備的な有効性の結果は、1つの完全奏効および2つの部分奏効(3/12, 25%)を示している。
実施例2. 活性化されたおよび無傷の抗PDL1活性化可能抗体に結合する抗体の作製
本明細書において提供される研究は、本開示の抗PDL1活性化可能抗体に結合する抗体を作製および評価するために設計された。
本明細書において提供される研究は、本開示の抗PDL1活性化可能抗体に結合する抗体を作製および評価するために設計された。
本明細書において提示される研究では、以下に示されるように、SEQ ID NO: 432の重鎖配列およびSEQ ID NO: 428の軽鎖配列を含む、本明細書においてPL07-2001-C5H9v2といわれる抗PDL1活性化可能抗体を用いた。
マウスは、以下の表3に示される手順を用いキャリアタンパク質・キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)にコンジュゲートされた抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2のVL CDR3を含む、ペプチド抗原
で、GenScript Biotech Corporationにより免疫された。6匹の3ヶ月齢(3匹のBalb/cおよび3匹のC56)マウスを、下記のプロトコルにしたがって免疫した。各注射の時点で、抗原のアリコートを解凍し、最初の注射では完全フロイントアジュバント(CFA)と、または後続の注射では不完全フロイントアジュバント(IFA)と組み合わせた。
で、GenScript Biotech Corporationにより免疫された。6匹の3ヶ月齢(3匹のBalb/cおよび3匹のC56)マウスを、下記のプロトコルにしたがって免疫した。各注射の時点で、抗原のアリコートを解凍し、最初の注射では完全フロイントアジュバント(CFA)と、または後続の注射では不完全フロイントアジュバント(IFA)と組み合わせた。
遊離ペプチドおよびカウンタスクリーニング抗原(ヒトIgG)に対する血清力価を、標準的なELISA手順を用い試験採血において評価した。リードをウエスタンブロットにより、ヒト血漿中の完全長の活性化可能抗体に対して評価した。結果から、全てのマウスが各免疫原に対して同等の力価を有することが示された。抗血清をWes(商標)システム(ProteinSimple)で活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2に対して試験し、2匹のマウスを細胞融合のために選択した。
マウスモノクローナル抗体を次のように作製した: 2匹のマウスのリンパ球をハイブリドーマ融合に用い、40枚の96ウェルプレートにプレーティングした(マウスあたり4億個のリンパ球)。プレートを、標準的な条件の下で組織培養インキュベーター中に保管した。
実施例3. ハイブリドーマクローンのスクリーニングおよび抗体の特徴付け
本実施例では、抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2に対して作製されたハイブリドーマクローンおよび得られる抗体のスクリーニングおよび特徴付けについて記述する。
本実施例では、抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2に対して作製されたハイブリドーマクローンおよび得られる抗体のスクリーニングおよび特徴付けについて記述する。
親クローンからのハイブリドーマ上清を間接ELISAによって、活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2のVL CDR3を含む短いペプチドに対しGenScriptによりスクリーニングした。簡単に言えば、GenScript高結合プレートを、1 ug/mLの濃度、100 uL/ウェルでペプチド-BSAによりコーティングした。希釈せずに上清を用いた。1000分の1希釈の抗血清を陽性対照として用いた。二次としてペルオキシダーゼ-AffiniPureヤギ抗マウスIgG, Fcγ断片特異的(最小X Hu、Bov、Hrs Sr Protともいわれる、ヒト、ウシまたはウマ血清アルブミンとの最小交差反応性)を用いた。陽性シグナルを有する20個のクローンを、抗PDL1抗体C5H9v2、活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2の親抗体、および5 ug/mLのヒトIgGに対してさらにスクリーニングした。抗PDL1抗体C5H9v2を1 ug/mLの濃度、100 uL/ウェルで高結合プレート上にコーティングした。ヒトIgGを5 ug/mLの濃度、100 uL/ウェルで高結合プレート上にコーティングした。200 ngの変性および還元された抗PDL1抗体C5H9v2を標的として用い、これらの20クローンについてウエスタンブロット分析も実施した。最終スクリーニングとして、20クローンの上清もWesシステムにて評価した。簡単に言えば、0.1×サンプル緩衝液中1 ug/mLの1アームの活性化された活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2および100分の1希釈のヒト血漿中1 ug/mLの1アームの活性化された活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2に対して全20クローンを試験した。17G1、18F1、19H12、および23H6、21H10および27C1といわれる活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2への結合の強度および特異性により評価された上位6クローンを、100分の1希釈のヒト血漿中0.11および0.33 ug/mLの濃度での1アームの活性化された活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2に対してさらにスクリーニングした。結果は図3Aおよび図3Bに示されており、これは100分の1希釈のヒト血漿中0.11、0.33および1 ug/mlの、37%の1アームの活性化された活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2に対する活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2抗イディオタイプ(抗id)クローンのスクリーニングを示している。図3Aは、漸減濃度の1アームの活性化された活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2 (1、0.33、および0.11 ug/ml)の17G1検出を示す電気泳動図である。図3Bは、1アームの活性化された活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2の上位6クローンの相対活性化率を描いている。相対活性化率は、さまざまな濃度で保たれている。クローン21H10および27C1はいっそう低い親和性を有し、0.11 ug/ml濃度のデータを得られていない。
実施例4. 抗PDL1活性化可能抗体に結合する抗体の結合特異性
本実施例では、抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2に結合する本開示の抗体の能力を記述する。
本実施例では、抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2に結合する本開示の抗体の能力を記述する。
抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2への抗体17G1結合の特異性を試験するため、160 ng/mLの1アームの活性化された抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2をヒト血漿(PBS中1~100倍希釈)または肺腫瘍溶解物のいずれかにスパイクした。簡単に言えば、Barocycler (Pressure Biosciences)を用いThermo Scientific Pierce(商標) IP Lysis Buffer (カタログ番号87788)にThermo Scientific Halt(商標) Protease Inhibitor Single Use Cocktail Kit (カタログ番号78430)を加えて腫瘍ホモジネートを調製した。抗体17G1は、1アームの活性化された抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2をスパイクされていない同じ血漿および腫瘍に対しても試験された。次に、試験サンプルをWesキャピラリー電気泳動免疫アッセイに基づく方法によって分析したが、ここではWesシステムともいわれる、SDSに基づく電気泳動(Protein Simple)によって分離を達成した。図4A~4Dは、ヒト血漿(図4C)および肺腫瘍溶解物サンプル(図4D)にスパイクされた抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2に対する抗体17G1の高い結合特異性を実証する。図4Aおよび4Bは、抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2の非存在下での、それぞれ、ヒト血漿および肺腫瘍溶解物サンプルにおける抗体17G1のバックグラウンドの結合を実証する。
実施例5. 生体サンプル中の活性化されたおよび無傷の抗PDL1活性化可能抗体の定量化
本実施例では、抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2を投与されたマウスの血漿および異種移植腫瘍サンプル中の活性化されたおよび無傷の抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2を検出する抗体17G1の能力を記述する。
本実施例では、抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2を投与されたマウスの血漿および異種移植腫瘍サンプル中の活性化されたおよび無傷の抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2を検出する抗体17G1の能力を記述する。
抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2は、一般にヒト腫瘍に関連する(LeBeau et al, Imaging a functional tumorigenic biomarker in the transformed epithelium. Proc Natl Acad Sci 2013 ;110: 93-98; Overall & Kleifeld, 2006, Validating Matrix Metalloproteinases as Drug Targets and Anti-Targets for Cancer Therapy. Nature Review Cancer, 6, 227-239)、かつ血液中または正常組織中では低い活性を有する、いくつかのセリンプロテアーゼおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)により切断(すなわち活性化)されるように設計されている。腫瘍および血漿サンプル中の活性化可能抗体活性化を評価および測定するために、本明細書において記述される無傷のおよび活性化された抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2の検出を可能にするWesシステムによりサンプルを分析した。このシステムを用いて、活性化可能抗体は循環血中でほとんど無傷のままである(すなわち、不活性化されている)が、しかしマウス異種移植腫瘍では活性化されることが示された。
全体として、次のプロトコルを用いた: マトリゲル(1:1)を含む無血清培地30 uL中3×106個のMDA-MB-231-luc2-4D3LN細胞の7~8週齢雌性ヌードマウスへのSC移植により、マウス異種移植腫瘍モデルを開発した。体重と腫瘍の測定値を研究期間中週2回、測定および記録した。腫瘍が200~500 mm3の体積に達した後、マウスを同等の平均腫瘍体積の3つの群に無作為化し、抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2で投薬した。処置の4日後、腫瘍および血漿(ヘパリン)を収集し、分析前に-80℃で保存した。Barocycler (Pressure Biosciences)を用いThermo Scientific Pierce(商標) IP Lysis Buffer (カタログ番号87788)にThermo Scientific Halt(商標) Protease Inhibitor Single Use Cocktail Kit (カタログ番号78430)を加えて腫瘍ホモジネート(すなわち、溶解物)を調製した。HALTプロテアーゼ阻害剤/EDTAを有するIP溶解緩衝液中およそ0.8 mg/mLのタンパク質溶解物およびPBS中で100分の1希釈された血漿サンプルを、本明細書において記述されるようにWesシステムにより分析した。
Simple Western Size Assay Development Guide中のProteinSimple (http://www.proteinsimple.com/documents/042-889_Rev1_Size_Assay_Development_Guide.pdf)により記述されているものと同様のプロトコルを、その方法が無傷の種と活性化された種との分離を可能とする限り用いて、サンプルを分析した。いくつかの態様において、該方法を用い以下のいずれか1つ以上を変化させることを使って、無傷の種および活性化された種の分離を容易にすることができる: スタッキング時間を変化させること、例えば、増加または減少させること、サンプル時間を変化させること、例えば、増加または減少させること、および/または分離時間を変化させること、例えば、増加または減少させること。
全体として、1部(例えば、1 μL)の5×Fluorescent Master Mix (ProteinSimple)を4部(例えば、4 μL)の溶解物と組み合わせて、微量遠心管中で試験した。1 ng~5 ugの範囲の抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2を、抗体のスクリーニングおよび特徴付けに用いた。腫瘍組織を含む生体サンプルの場合、HALTプロテアーゼ阻害剤/EDTAを有するIP溶解緩衝液中0.8 mg/mLのタンパク質溶解物を用いた。血漿サンプルをPBS中で100分の1に希釈した。一次抗体は1.7 ng/mLの濃度(抗体希釈液2 (ProteinSimpleカタログ番号042-203)中で希釈された)で用いた。マウス二次抗体(ProteinSimple)はそのまま用いた。Simple Western Size Assay Development Guideにしたがって調製されたサンプルを有するプレートを、Wesシステム(ProteinSimple)で分析する前に、室温で2500 rpm (およそ1000×g)にて5分間遠心分離した。
図5Aおよび5Bは、本開示の抗イディオタイプ抗体17G1およびAmerican Qualexからの市販の抗ヒトIgG A110UK (カニクイザル吸着ヤギ抗ヒトIgG)による無傷のおよび活性化された抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2の特異的検出を比較している。本開示の抗体17G1は、10 mg/kgの抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2で処置されたマウスの血漿中の抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2を最小限にしか検出できない市販のヒトIgG抗体(図5A)と比較して、わずか0.1 mg/kgの抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2で処置されたマウスの血漿中の抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2 (図5B)を検出することができた。
図6Aおよび6Bは、腫瘍サンプル 対 血漿サンプルにおける抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2の選択的活性化を示す。本研究において、MDA-MD-231異種移植マウスを1 mg/kgの抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2で処置した。腫瘍および血漿サンプルを4日目(96時間)に収集した。検出用に17G1抗体を用いWesシステムにおいて腫瘍ホモジネートおよび血漿サンプルを分析した。血漿サンプルは無傷の抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2を呈した(図6B)が、腫瘍微小環境は抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2の少なくとも一部分を活性化した(図6A)。
実施例6. 生体サンプル中の活性化されたおよび無傷の抗PDL1活性化可能抗体の定量化
本実施例では、Wesシステムを異なる異種移植腫瘍タイプおよび異なる投薬濃度に適用できることを実証する。
本実施例では、Wesシステムを異なる異種移植腫瘍タイプおよび異なる投薬濃度に適用できることを実証する。
簡単に言えば、マウス異種移植腫瘍モデルは、7~8週齢雌性ヌードマウスへの無血清培地100 uL中5×106個のSAS細胞のSC移植により開発された。体重と腫瘍の測定値を研究期間中週2回、測定および記録した。腫瘍が450~550 mm3の体積に達した後、マウスを同等の平均腫瘍体積の3つの群に無作為化し、0.1 mg/kgの抗PDL1活性化可能抗体PL07-2001-C5H9v2で投薬した。処置の4日後、腫瘍および血漿(ヘパリン)サンプルを収集し、分析前に-80℃で保存した。Barocycler (Pressure Biosciences)を用いThermo Scientific Pierce(商標) IP Lysis Buffer (カタログ番号87788)にThermo Scientific Halt(商標) Protease Inhibitor Single Use Cocktail Kit (カタログ番号78430)を加えて腫瘍ホモジネート(すなわち、溶解物)を調製した。HALTプロテアーゼ阻害剤/EDTAを有するIP溶解緩衝液中およそ0.8 mg/mLのタンパク質溶解物およびPBS中で250分の1希釈された血漿サンプルを、検出用に17G1抗体を用いてWesシステムにより分析した。図7Aおよび7Bは、腫瘍サンプル 対 血漿サンプルにおける活性化可能抗体治療用物質の選択的活性化を示す。
他の態様
本発明をその詳細な説明と併せて記述したが、先の記述は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであり、限定するものではないことが意図される。他の局面、利点、および変更は、以下の範囲内である。
本発明をその詳細な説明と併せて記述したが、先の記述は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであり、限定するものではないことが意図される。他の局面、利点、および変更は、以下の範囲内である。
配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> CYTOMX THERAPEUTICS, INC.
<120> ACTIVATABLE ANTI-PDL1 ANTIBODIES, AND METHODS OF USE THEREOF
<150> US 62/657,567
<151> 2018-04-13
<150> US 62/555,598
<151> 2017-09-07
<150> US 62/534,950
<151> 2017-07-20
<150> US 62/513,937
<151> 2017-06-01
<160> 1203
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<400> 1
000
<210> 2
<400> 2
000
<210> 3
<400> 3
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<110> CYTOMX THERAPEUTICS, INC.
<120> ACTIVATABLE ANTI-PDL1 ANTIBODIES, AND METHODS OF USE THEREOF
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<150> US 62/513,937
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G12H9
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Gly Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly
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Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ile Ser Ser Gly
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Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
35 40 45
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65 70 75 80
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115 120 125
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<400> 202
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<220>
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<400> 203
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<400> 204
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<400> 208
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PL07-2001-C5H9v2 Light Chain Sequence
<400> 428
Gln Gly Gln Ser Gly Ser Gly Ile Ala Leu Cys Pro Ser His Phe Cys
1 5 10 15
Gln Leu Pro Gln Thr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
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Gly Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly
35 40 45
Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser
50 55 60
Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser
65 70 75 80
Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
100 105 110
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
115 120 125
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Gly Tyr
130 135 140
Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val
145 150 155 160
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
165 170 175
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
180 185 190
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
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<210> 1114
<400> 1114
000
<210> 1115
<400> 1115
000
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000
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000
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000
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<400> 1149
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000
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000
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000
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000
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000
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000
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000
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000
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000
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000
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000
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000
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000
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000
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer peptide
<400> 1192
Gly Gln Ser Gly Ser
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer peptide
<400> 1193
Gln Ser Gly Ser
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer peptide
<400> 1194
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1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer peptide
<400> 1195
Gly Ser
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer peptide
<400> 1196
Gln Gly Gln Ser Gly Gln
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer peptide
<400> 1197
Gly Gln Ser Gly Gln
1 5
<210> 1198
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer peptide
<400> 1198
Gln Ser Gly Gln
1
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<211> 2
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer peptide
<400> 1199
Gly Gln
1
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000
<210> 1201
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<400> 1202
000
<210> 1203
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-PDL1 activatable antibody PL07-2001-C5H9v2 VL CDR3 peptide
antigen
<400> 1203
Cys Gln Gln Asp Asn Gly Tyr Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr
1 5 10 15
[本発明1001]
以下を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせるのに用いるための活性化可能抗PDL1抗体であって、約0.3 mg/kg~30 mg/kgの用量で静脈内投与される、該活性化可能抗体:
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)。
[本発明1002]
以下を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせるのに用いるための活性化可能抗PDL1抗体であって、約24~2400 mgの固定用量で静脈内投与される、該活性化可能抗体:
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)。
[本発明1003]
前記活性化可能抗体が非切断状態にある場合に、MMが、ヒトPDL1に対するABの結合を阻害する、本発明1001または1002の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1004]
MMがSEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を含む、本発明1001~1003のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1005]
CMがSEQ ID NO: 377のアミノ酸配列を含む、本発明1001~1004のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1006]
ABが、SEQ ID NO: 46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO: 58またはSEQ ID NO: 137のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む、本発明1001~1005のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1007]
SEQ ID NO: 1008のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、本発明1001または1002の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1008]
SEQ ID NO: 428のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、本発明1001または1002の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1009]
用量が約3 mg/kg~10 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1010]
用量が約3 mg/kg~15 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1011]
用量が0.3 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1012]
用量が1 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1013]
用量が3 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1014]
用量が6 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1015]
用量が10 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1016]
用量が15 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1017]
用量が30 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1018]
固定用量が240 mgである、本発明1002~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1019]
固定用量が480 mgである、本発明1002~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1020]
固定用量が800 mgである、本発明1002~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1021]
固定用量が1200 mgである、本発明1002~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1022]
固定用量が2400 mgである、本発明1002~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1023]
7~30日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1024]
14日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、本発明1023の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1025]
21日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、本発明1023の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1026]
単剤療法として投与される、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1027]
併用療法の構成要素として投与される、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1028]
併用療法が抗CTLA-4抗体またはB-RAF阻害剤の用量を投与する段階を含む、本発明1027の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1029]
抗CTLA-4抗体がイピリムマブである、本発明1028の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1030]
抗CTLA-4抗体が静脈内投与される、本発明1027または1028の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1031]
抗CTLA-4抗体が、3 mg/kg、6 mg/kgまたは10 mg/kgの用量で投与される、本発明1028~1030のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1032]
抗CTLA-4抗体が、240 mg、480 mgまたは800 mgの固定用量で投与される、本発明1028~1030のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1033]
B-RAF阻害剤がベムラフェニブである、本発明1028の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1034]
B-RAF阻害剤が経口投与される、本発明1028または1033の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1035]
B-RAF阻害剤が960 mgの用量で投与される、本発明1028、1033または1034の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1036]
B-RAF阻害剤が875 mgの用量で投与される、本発明1028、1033または1034の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1037]
投与する段階が、前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤を同じ期間にわたり投与することを含む、本発明1028、1033~1036の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1038]
B-RAF阻害剤の用量が1日2回投与される、本発明1028、1033~1037のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1039]
前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤の各々の少なくとも4用量が投与される、本発明1028、1033~1038のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1040]
投与する段階が、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体の複数用量の、単剤療法としての第2の期間にわたる投与が続く、本発明1028~1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1041]
前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量が、併用療法として21日ごとに4用量で同時に投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、本発明1028~1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1042]
投与する段階が、前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量の、併用療法としての第2の期間にわたる同時投与が続く、本発明1028~1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1043]
投与する段階が、(i) 前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与すること、(ii) その後、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を併用療法として第2の期間にわたり投与すること、ならびに(iii) その後、前記活性化可能抗体の複数用量を、単剤療法として第3の期間にわたり投与することを含む、本発明1028~1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1044]
前記活性化可能抗体の用量が単剤療法として14日ごとに4用量で投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量の、併用療法としての21日ごとに4用量の投与が続き、その後に、活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、本発明1028~1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1045]
がんが、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1046]
進行性の切除不能腫瘍がPDL1応答性腫瘍タイプである、本発明1045の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1047]
がんが癌腫である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1048]
癌腫が扁平上皮癌である、本発明1047の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1049]
がんが、肛門扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、骨がん、腸癌、乳がん、カルチノイド、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、子宮頸癌、結腸直腸がん(CRC)、結腸がん皮膚扁平上皮癌、子宮内膜がん、食道がん、胃癌、胃食道接合部がん、膠芽細胞腫/混合性神経膠腫、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞癌、血液悪性疾患、肝がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜癌、未分化多形性肉腫、前立腺がん、直腸癌、腎がん、肉腫、唾液腺癌、扁平上皮癌、胃がん、精巣がん、胸腺癌、胸腺上皮腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮癌、または子宮肉腫である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1050]
がんが高腫瘍変異負荷(hTMB)がんである、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1051]
乳がんがトリプルネガティブ乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1052]
血液悪性疾患がリンパ腫または白血病である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1053]
リンパ腫がB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはEBVリンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫である、本発明1053の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1054]
がんが黒色腫である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1055]
腸癌が小腸癌または小腸腺癌である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1056]
結腸がんが結腸腺癌である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1057]
肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がんである、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1058]
NSCLCが非扁平上皮NSCLCまたは扁平上皮NSCLCである、本発明1057の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1059]
前立腺がんが小細胞神経内分泌前立腺がんである、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1060]
腎がんが腎細胞癌または腎肉腫である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1061]
がんが未分化多形性肉腫、小腸腺癌、メルケル細胞癌、胸腺癌、肛門扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌またはトリプルネガティブ乳がんである、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1062]
対象が以下の特徴:
a. PD-1/PDL1阻害剤未投与、
b. CTLA-4阻害剤未投与、
c. BRAF V600E 変異陽性、
d. BRAF阻害剤未投与、
e. PDL1陽性、
f. PDL1不明、および
g. PD1/PDL1阻害剤で以前に処置されている
のうちの1つまたは複数を示す、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1063]
対象に、利用可能なさらなる標準治療が無い、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1064]
対象のがんに対してPD1/PDL1阻害剤療法が承認されていない、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1065]
対象がPD-1/PDL1阻害剤で以前に処置されており、PD-1/PDL1阻害剤による処置が毒性以外の理由で中止されており、かつ対象がCTLA-4阻害剤未投与である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1066]
対象が免疫療法未実施である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1067]
活性化可能抗PDL1抗体について約0.3 mg/kg~30 mg/kgの用量で対象に静脈内投与する段階を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせる方法であって、該活性化可能抗PDL1抗体が、
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)
を含む、前記方法。
[本発明1068]
対象に活性化可能抗PDL1抗体について約24~2400 mgの固定用量で静脈内投与する段階を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせる方法であって、該活性化可能抗PDL1抗体が、
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該ABに連結されたマスキング部分(MM)
を含む、前記方法。
[本発明1069]
前記活性化可能抗体が非切断状態にある場合に、MMが、ヒトPDL1に対するABの結合を阻害する、本発明1067または1068の方法。
[本発明1070]
MMがSEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を含む、本発明1067~1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
CMがSEQ ID NO: 377のアミノ酸配列を含む、本発明1067~1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
ABが、SEQ ID NO: 46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO: 58またはSEQ ID NO: 137のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む、本発明1067~1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記活性化可能抗体が、SEQ ID NO: 1008のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、本発明1067または1068の方法。
[本発明1074]
前記活性化可能抗体が、SEQ ID NO: 428のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、本発明1067または1068の方法。
[本発明1075]
用量が約3 mg/kg~10 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
用量が約3 mg/kg~15 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1077]
用量が0.3 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1078]
用量が1 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1079]
用量が3 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1080]
用量が6 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1081]
用量が10 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1082]
用量が15 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1083]
用量が30 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1084]
固定用量が240 mgである、本発明1068~1074の方法。
[本発明1085]
固定用量が480 mgである、本発明1068~1074の方法。
[本発明1086]
固定用量が800 mgである、本発明1068~1074の方法。
[本発明1087]
固定用量が1200 mgである、本発明1068~1074の方法。
[本発明1088]
固定用量が2400 mgである、本発明1068~1074の方法。
[本発明1089]
前記活性化可能抗体が7~30日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記活性化可能抗体が14日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、本発明1089の方法。
[本発明1091]
前記活性化可能抗体が21日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、本発明1089の方法。
[本発明1092]
前記活性化可能抗体が単剤療法として投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記活性化可能抗体が併用療法の構成要素として投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1094]
併用療法が抗CTLA-4抗体またはB-RAF阻害剤の用量を投与する段階を含む、本発明1093の方法。
[本発明1095]
抗CTLA-4抗体がイピリムマブである、本発明1094の方法。
[本発明1096]
抗CTLA-4抗体が静脈内投与される、本発明1093または1094の方法。
[本発明1097]
抗CTLA-4抗体が、3 mg/kg、6 mg/kgまたは10 mg/kgの用量で投与される、本発明1094~1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
抗CTLA-4抗体が、240 mg、480 mgまたは800 mgの固定用量で投与される、本発明1094~1096のいずれかの方法。
[本発明1099]
B-RAF阻害剤がベムラフェニブである、本発明1094の方法。
[本発明1100]
B-RAF阻害剤が経口投与される、本発明1094または1099の方法。
[本発明1101]
B-RAF阻害剤が960 mgの用量で投与される、本発明1094、1099または1100の方法。
[本発明1102]
B-RAF阻害剤が875 mgの用量で投与される、本発明1094、1099または1100の方法。
[本発明1103]
投与する段階が、前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤を同じ期間にわたり投与することを含む、本発明1094、1099~1102の方法。
[本発明1104]
B-RAF阻害剤の用量が1日2回投与される、本発明1094、1099~1102のいずれかの方法。
[本発明1105]
前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤の各々の少なくとも4用量が投与される、本発明1094、1099~1102のいずれかの方法。
[本発明1106]
投与する段階が、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体の複数用量の、単剤療法としての第2の期間にわたる投与が続く、本発明1094~1098のいずれかの方法。
[本発明1107]
前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量が併用療法として21日ごとに4用量で同時に投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、本発明1094~1098のいずれかの方法。
[本発明1108]
投与する段階が、前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量の、併用療法としての第2の期間にわたる同時投与が続く、本発明1094~1098のいずれかの方法。
[本発明1109]
投与する段階が、(i) 前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与すること、(ii) その後、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を併用療法として第2の期間にわたり投与すること、ならびに(iii) その後、前記活性化可能抗体の複数用量を、単剤療法として第3の期間にわたり投与することを含む、本発明1094~1098のいずれかの方法。
[本発明1110]
前記活性化可能抗体の用量が単剤療法として14日ごとに4用量で投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量の、併用療法としての21日ごとに4用量の投与が続き、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、本発明1094~1098のいずれかの方法。
[本発明1111]
がんが、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1112]
進行性の切除不能腫瘍がPDL1応答性腫瘍タイプである、本発明1111の方法。
[本発明1113]
がんが癌腫である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1114]
癌腫が扁平上皮癌である、本発明1113の方法。
[本発明1115]
がんが、肛門扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、骨がん、腸癌、乳がん、カルチノイド、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、子宮頸癌、結腸直腸がん(CRC)、結腸がん皮膚扁平上皮癌、子宮内膜がん、食道がん、胃癌、胃食道接合部がん、膠芽細胞腫/混合性神経膠腫、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞癌、血液悪性疾患、肝がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜癌、未分化多形性肉腫、前立腺がん、直腸癌、腎がん、肉腫、唾液腺癌、扁平上皮癌、胃がん、精巣がん、胸腺癌、胸腺上皮腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮癌、または子宮肉腫である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1116]
がんが高腫瘍変異負荷(hTMB)がんである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1117]
乳がんがトリプルネガティブ乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである、本発明1115の方法。
[本発明1118]
血液悪性疾患がリンパ腫または白血病である、本発明1115の方法。
[本発明1119]
リンパ腫がB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはEBVリンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫である、本発明1118の方法。
[本発明1120]
がんが黒色腫である、本発明1115の方法。
[本発明1121]
腸癌が小腸癌または小腸腺癌である、本発明1115の方法。
[本発明1122]
結腸がんが結腸腺癌である、本発明1115の方法。
[本発明1123]
肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がんである、本発明1115の方法。
[本発明1124]
NSCLCが非扁平上皮NSCLCまたは扁平上皮NSCLCである、本発明1123の方法。
[本発明1125]
前立腺がんが小細胞神経内分泌前立腺がんである、本発明1115の方法。
[本発明1126]
腎がんが腎細胞癌または腎肉腫である、本発明1115の方法。
[本発明1127]
がんが未分化多形性肉腫、小腸腺癌、メルケル細胞癌、胸腺癌、肛門扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌またはトリプルネガティブ乳がんである、本発明1115の方法。
[本発明1128]
対象が以下の特徴:
a. PD-1/PDL1阻害剤未投与、
b. CTLA-4阻害剤未投与、
c. BRAF V600E 変異陽性、
d. BRAF阻害剤未投与、
e. PDL1陽性、
f. PDL1不明、および
g. PD1/PDL1阻害剤で以前に処置されている
のうちの1つまたは複数を示す、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1129]
対象に、利用可能なさらなる標準治療が無い、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1130]
対象のがんに対してPD1/PDL1阻害剤療法が承認されていない、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1131]
対象がPD-1/PDL1阻害剤で以前に処置されており、PD-1/PDL1阻害剤による処置が毒性以外の理由で中止されており、かつ対象がCTLA-4阻害剤未投与である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1132]
対象が免疫療法未実施である、前記本発明のいずれかの方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
以下を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせるのに用いるための活性化可能抗PDL1抗体であって、約0.3 mg/kg~30 mg/kgの用量で静脈内投与される、該活性化可能抗体:
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)。
[本発明1002]
以下を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせるのに用いるための活性化可能抗PDL1抗体であって、約24~2400 mgの固定用量で静脈内投与される、該活性化可能抗体:
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)。
[本発明1003]
前記活性化可能抗体が非切断状態にある場合に、MMが、ヒトPDL1に対するABの結合を阻害する、本発明1001または1002の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1004]
MMがSEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を含む、本発明1001~1003のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1005]
CMがSEQ ID NO: 377のアミノ酸配列を含む、本発明1001~1004のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1006]
ABが、SEQ ID NO: 46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO: 58またはSEQ ID NO: 137のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む、本発明1001~1005のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1007]
SEQ ID NO: 1008のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、本発明1001または1002の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1008]
SEQ ID NO: 428のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、本発明1001または1002の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1009]
用量が約3 mg/kg~10 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1010]
用量が約3 mg/kg~15 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1011]
用量が0.3 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1012]
用量が1 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1013]
用量が3 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1014]
用量が6 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1015]
用量が10 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1016]
用量が15 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1017]
用量が30 mg/kgである、本発明1001および1003~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1018]
固定用量が240 mgである、本発明1002~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1019]
固定用量が480 mgである、本発明1002~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1020]
固定用量が800 mgである、本発明1002~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1021]
固定用量が1200 mgである、本発明1002~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1022]
固定用量が2400 mgである、本発明1002~1008のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1023]
7~30日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1024]
14日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、本発明1023の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1025]
21日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、本発明1023の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1026]
単剤療法として投与される、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1027]
併用療法の構成要素として投与される、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1028]
併用療法が抗CTLA-4抗体またはB-RAF阻害剤の用量を投与する段階を含む、本発明1027の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1029]
抗CTLA-4抗体がイピリムマブである、本発明1028の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1030]
抗CTLA-4抗体が静脈内投与される、本発明1027または1028の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1031]
抗CTLA-4抗体が、3 mg/kg、6 mg/kgまたは10 mg/kgの用量で投与される、本発明1028~1030のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1032]
抗CTLA-4抗体が、240 mg、480 mgまたは800 mgの固定用量で投与される、本発明1028~1030のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1033]
B-RAF阻害剤がベムラフェニブである、本発明1028の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1034]
B-RAF阻害剤が経口投与される、本発明1028または1033の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1035]
B-RAF阻害剤が960 mgの用量で投与される、本発明1028、1033または1034の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1036]
B-RAF阻害剤が875 mgの用量で投与される、本発明1028、1033または1034の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1037]
投与する段階が、前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤を同じ期間にわたり投与することを含む、本発明1028、1033~1036の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1038]
B-RAF阻害剤の用量が1日2回投与される、本発明1028、1033~1037のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1039]
前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤の各々の少なくとも4用量が投与される、本発明1028、1033~1038のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1040]
投与する段階が、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体の複数用量の、単剤療法としての第2の期間にわたる投与が続く、本発明1028~1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1041]
前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量が、併用療法として21日ごとに4用量で同時に投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、本発明1028~1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1042]
投与する段階が、前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量の、併用療法としての第2の期間にわたる同時投与が続く、本発明1028~1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1043]
投与する段階が、(i) 前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与すること、(ii) その後、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を併用療法として第2の期間にわたり投与すること、ならびに(iii) その後、前記活性化可能抗体の複数用量を、単剤療法として第3の期間にわたり投与することを含む、本発明1028~1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1044]
前記活性化可能抗体の用量が単剤療法として14日ごとに4用量で投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量の、併用療法としての21日ごとに4用量の投与が続き、その後に、活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、本発明1028~1032のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1045]
がんが、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1046]
進行性の切除不能腫瘍がPDL1応答性腫瘍タイプである、本発明1045の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1047]
がんが癌腫である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1048]
癌腫が扁平上皮癌である、本発明1047の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1049]
がんが、肛門扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、骨がん、腸癌、乳がん、カルチノイド、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、子宮頸癌、結腸直腸がん(CRC)、結腸がん皮膚扁平上皮癌、子宮内膜がん、食道がん、胃癌、胃食道接合部がん、膠芽細胞腫/混合性神経膠腫、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞癌、血液悪性疾患、肝がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜癌、未分化多形性肉腫、前立腺がん、直腸癌、腎がん、肉腫、唾液腺癌、扁平上皮癌、胃がん、精巣がん、胸腺癌、胸腺上皮腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮癌、または子宮肉腫である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1050]
がんが高腫瘍変異負荷(hTMB)がんである、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1051]
乳がんがトリプルネガティブ乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1052]
血液悪性疾患がリンパ腫または白血病である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1053]
リンパ腫がB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはEBVリンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫である、本発明1053の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1054]
がんが黒色腫である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1055]
腸癌が小腸癌または小腸腺癌である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1056]
結腸がんが結腸腺癌である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1057]
肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がんである、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1058]
NSCLCが非扁平上皮NSCLCまたは扁平上皮NSCLCである、本発明1057の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1059]
前立腺がんが小細胞神経内分泌前立腺がんである、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1060]
腎がんが腎細胞癌または腎肉腫である、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1061]
がんが未分化多形性肉腫、小腸腺癌、メルケル細胞癌、胸腺癌、肛門扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌またはトリプルネガティブ乳がんである、本発明1049の活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1062]
対象が以下の特徴:
a. PD-1/PDL1阻害剤未投与、
b. CTLA-4阻害剤未投与、
c. BRAF V600E 変異陽性、
d. BRAF阻害剤未投与、
e. PDL1陽性、
f. PDL1不明、および
g. PD1/PDL1阻害剤で以前に処置されている
のうちの1つまたは複数を示す、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1063]
対象に、利用可能なさらなる標準治療が無い、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1064]
対象のがんに対してPD1/PDL1阻害剤療法が承認されていない、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1065]
対象がPD-1/PDL1阻害剤で以前に処置されており、PD-1/PDL1阻害剤による処置が毒性以外の理由で中止されており、かつ対象がCTLA-4阻害剤未投与である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1066]
対象が免疫療法未実施である、前記本発明のいずれかの活性化可能抗PDL1抗体。
[本発明1067]
活性化可能抗PDL1抗体について約0.3 mg/kg~30 mg/kgの用量で対象に静脈内投与する段階を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせる方法であって、該活性化可能抗PDL1抗体が、
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)
を含む、前記方法。
[本発明1068]
対象に活性化可能抗PDL1抗体について約24~2400 mgの固定用量で静脈内投与する段階を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせる方法であって、該活性化可能抗PDL1抗体が、
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該ABに連結されたマスキング部分(MM)
を含む、前記方法。
[本発明1069]
前記活性化可能抗体が非切断状態にある場合に、MMが、ヒトPDL1に対するABの結合を阻害する、本発明1067または1068の方法。
[本発明1070]
MMがSEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を含む、本発明1067~1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
CMがSEQ ID NO: 377のアミノ酸配列を含む、本発明1067~1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
ABが、SEQ ID NO: 46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO: 58またはSEQ ID NO: 137のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む、本発明1067~1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記活性化可能抗体が、SEQ ID NO: 1008のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、本発明1067または1068の方法。
[本発明1074]
前記活性化可能抗体が、SEQ ID NO: 428のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、本発明1067または1068の方法。
[本発明1075]
用量が約3 mg/kg~10 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
用量が約3 mg/kg~15 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1077]
用量が0.3 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1078]
用量が1 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1079]
用量が3 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1080]
用量が6 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1081]
用量が10 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1082]
用量が15 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1083]
用量が30 mg/kgである、本発明1067および1069~1074のいずれかの方法。
[本発明1084]
固定用量が240 mgである、本発明1068~1074の方法。
[本発明1085]
固定用量が480 mgである、本発明1068~1074の方法。
[本発明1086]
固定用量が800 mgである、本発明1068~1074の方法。
[本発明1087]
固定用量が1200 mgである、本発明1068~1074の方法。
[本発明1088]
固定用量が2400 mgである、本発明1068~1074の方法。
[本発明1089]
前記活性化可能抗体が7~30日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記活性化可能抗体が14日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、本発明1089の方法。
[本発明1091]
前記活性化可能抗体が21日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、本発明1089の方法。
[本発明1092]
前記活性化可能抗体が単剤療法として投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記活性化可能抗体が併用療法の構成要素として投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1094]
併用療法が抗CTLA-4抗体またはB-RAF阻害剤の用量を投与する段階を含む、本発明1093の方法。
[本発明1095]
抗CTLA-4抗体がイピリムマブである、本発明1094の方法。
[本発明1096]
抗CTLA-4抗体が静脈内投与される、本発明1093または1094の方法。
[本発明1097]
抗CTLA-4抗体が、3 mg/kg、6 mg/kgまたは10 mg/kgの用量で投与される、本発明1094~1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
抗CTLA-4抗体が、240 mg、480 mgまたは800 mgの固定用量で投与される、本発明1094~1096のいずれかの方法。
[本発明1099]
B-RAF阻害剤がベムラフェニブである、本発明1094の方法。
[本発明1100]
B-RAF阻害剤が経口投与される、本発明1094または1099の方法。
[本発明1101]
B-RAF阻害剤が960 mgの用量で投与される、本発明1094、1099または1100の方法。
[本発明1102]
B-RAF阻害剤が875 mgの用量で投与される、本発明1094、1099または1100の方法。
[本発明1103]
投与する段階が、前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤を同じ期間にわたり投与することを含む、本発明1094、1099~1102の方法。
[本発明1104]
B-RAF阻害剤の用量が1日2回投与される、本発明1094、1099~1102のいずれかの方法。
[本発明1105]
前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤の各々の少なくとも4用量が投与される、本発明1094、1099~1102のいずれかの方法。
[本発明1106]
投与する段階が、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体の複数用量の、単剤療法としての第2の期間にわたる投与が続く、本発明1094~1098のいずれかの方法。
[本発明1107]
前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量が併用療法として21日ごとに4用量で同時に投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、本発明1094~1098のいずれかの方法。
[本発明1108]
投与する段階が、前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量の、併用療法としての第2の期間にわたる同時投与が続く、本発明1094~1098のいずれかの方法。
[本発明1109]
投与する段階が、(i) 前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与すること、(ii) その後、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を併用療法として第2の期間にわたり投与すること、ならびに(iii) その後、前記活性化可能抗体の複数用量を、単剤療法として第3の期間にわたり投与することを含む、本発明1094~1098のいずれかの方法。
[本発明1110]
前記活性化可能抗体の用量が単剤療法として14日ごとに4用量で投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量の、併用療法としての21日ごとに4用量の投与が続き、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、本発明1094~1098のいずれかの方法。
[本発明1111]
がんが、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1112]
進行性の切除不能腫瘍がPDL1応答性腫瘍タイプである、本発明1111の方法。
[本発明1113]
がんが癌腫である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1114]
癌腫が扁平上皮癌である、本発明1113の方法。
[本発明1115]
がんが、肛門扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、骨がん、腸癌、乳がん、カルチノイド、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、子宮頸癌、結腸直腸がん(CRC)、結腸がん皮膚扁平上皮癌、子宮内膜がん、食道がん、胃癌、胃食道接合部がん、膠芽細胞腫/混合性神経膠腫、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞癌、血液悪性疾患、肝がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜癌、未分化多形性肉腫、前立腺がん、直腸癌、腎がん、肉腫、唾液腺癌、扁平上皮癌、胃がん、精巣がん、胸腺癌、胸腺上皮腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮癌、または子宮肉腫である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1116]
がんが高腫瘍変異負荷(hTMB)がんである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1117]
乳がんがトリプルネガティブ乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである、本発明1115の方法。
[本発明1118]
血液悪性疾患がリンパ腫または白血病である、本発明1115の方法。
[本発明1119]
リンパ腫がB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはEBVリンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫である、本発明1118の方法。
[本発明1120]
がんが黒色腫である、本発明1115の方法。
[本発明1121]
腸癌が小腸癌または小腸腺癌である、本発明1115の方法。
[本発明1122]
結腸がんが結腸腺癌である、本発明1115の方法。
[本発明1123]
肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がんである、本発明1115の方法。
[本発明1124]
NSCLCが非扁平上皮NSCLCまたは扁平上皮NSCLCである、本発明1123の方法。
[本発明1125]
前立腺がんが小細胞神経内分泌前立腺がんである、本発明1115の方法。
[本発明1126]
腎がんが腎細胞癌または腎肉腫である、本発明1115の方法。
[本発明1127]
がんが未分化多形性肉腫、小腸腺癌、メルケル細胞癌、胸腺癌、肛門扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌またはトリプルネガティブ乳がんである、本発明1115の方法。
[本発明1128]
対象が以下の特徴:
a. PD-1/PDL1阻害剤未投与、
b. CTLA-4阻害剤未投与、
c. BRAF V600E 変異陽性、
d. BRAF阻害剤未投与、
e. PDL1陽性、
f. PDL1不明、および
g. PD1/PDL1阻害剤で以前に処置されている
のうちの1つまたは複数を示す、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1129]
対象に、利用可能なさらなる標準治療が無い、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1130]
対象のがんに対してPD1/PDL1阻害剤療法が承認されていない、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1131]
対象がPD-1/PDL1阻害剤で以前に処置されており、PD-1/PDL1阻害剤による処置が毒性以外の理由で中止されており、かつ対象がCTLA-4阻害剤未投与である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1132]
対象が免疫療法未実施である、前記本発明のいずれかの方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
いくつかの態様において、活性化可能抗体は、MMにより修飾され、かつ1つまたは複数の切断可能部分(CM)も含む抗体(AB)を含む。そのような活性化可能抗体は、ABの標的に対して、活性化可能/切り替え可能な結合を呈する。活性化可能抗体は、一般に、マスキング部分(MM)および修飾可能または切断可能部分(CM)により修飾されるかまたはそれにカップリングされた、抗体または抗体断片(AB)を含む。いくつかの態様において、CMは、少なくとも1つのプロテアーゼに対する基質として働くアミノ酸配列を含有する。態様において、ABは2つの重鎖および2つの軽鎖を有する。
例示的な活性化可能抗体は、SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を有する重鎖可変領域; ならびにSEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を有する軽鎖可変領域を有する、ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB); 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである該CM; ならびに該CMに連結されたマスキング部分(MM)を含む。CMは、例えば
である。MMは、例えば
である。
である。MMは、例えば
である。
例示的な活性化可能抗PDL1抗体としては、ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)が挙げられる。ABは、SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を有する相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を有する相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を有する相補性決定領域3 (CDRH3)を有する重鎖可変領域を各々が有する2つの抗体重鎖; ならびにSEQ ID NO:209のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を有する軽鎖可変領域を各々が有する2つの抗体軽鎖; 2つのマスキング部分ペプチド(MM1); かつ各CM1がプロテアーゼの基質である、2つの切断可能部分ペプチド(CM1)を含む。各MM1はN末端からC末端の方向にCM1に連結されて、各MM1-CM1ペプチドのカルボキシル末端が各AB軽鎖のアミノ末端に連結されている2つのMM1-CM1ペプチドを形成する。CMは、例えば
である。MMは、例えば
である。
である。MMは、例えば
である。
いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体は、SEQ ID NO: 46の重鎖可変領域ならびにSEQ ID NO: 137の軽鎖可変領域を有し、該抗体は、SEQ ID NO: 377のCM、SEQ ID NO: 63のMM、およびSEQ ID NO:58のVLを含む。
他の態様において、活性化可能抗PDL1抗体は、SEQ ID NO: 432の重鎖およびSEQ ID NO: 428の軽鎖を有し、該抗体は、これはSEQ ID NO: 377のCM、SEQ ID NO: 63のMM、SEQ ID NO:58のVL、およびκ定常ドメインを含む。
いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体は、SEQ ID NO: 46、137、138、432、428および1008のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含む。
抗PDL1抗体
本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体の構築において有用な例示的な抗PDL1抗体としては、抗体C5H9 v2、C5H9、C5B10、C5E10、およびG12H9が挙げられる。C5H9 v2、C5H9、C5B10、C5E10、およびG12H9のVHおよびVL CDRを以下の、表1中の単横列に示す。
本明細書において記述される活性化可能抗PDL1抗体の構築において有用な例示的な抗PDL1抗体としては、抗体C5H9 v2、C5H9、C5B10、C5E10、およびG12H9が挙げられる。C5H9 v2、C5H9、C5B10、C5E10、およびG12H9のVHおよびVL CDRを以下の、表1中の単横列に示す。
例示的なフレキシブルリンカーとしては、グリシンポリマー(G)n、グリシン-セリンポリマー(例えば、(GS)n、(GSGGS)n (SEQ ID NO:191)および(GGGS)n (SEQ ID NO:192) (式中、nは少なくとも1の整数である)を含む)、
など、グリシン-アラニンポリマー、アラニン-セリンポリマー、ならびに当技術分野において公知である他のフレキシブルリンカーが挙げられる。グリシンポリマーおよびグリシン-セリンポリマーは、相対的に構造化されておらず、そのため、構成要素間の中性のつなぎとして働くことができる。グリシンは、互角のアラニンよりも有意に大きいphi-psi空間にアクセスし、より長い側鎖を有する残基よりもずっと制限されない(Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)を参照のこと)。当業者は、リンカーが、フレキシブルリンカー、およびより可動性が低い構造を付与して望ましい活性化可能抗体構造を提供する1つまたは複数の部分を含むことができるように、活性化可能抗体の設計が、全てまたは部分的に可動性であるリンカーを含みうることを認識しているであろう。
など、グリシン-アラニンポリマー、アラニン-セリンポリマー、ならびに当技術分野において公知である他のフレキシブルリンカーが挙げられる。グリシンポリマーおよびグリシン-セリンポリマーは、相対的に構造化されておらず、そのため、構成要素間の中性のつなぎとして働くことができる。グリシンは、互角のアラニンよりも有意に大きいphi-psi空間にアクセスし、より長い側鎖を有する残基よりもずっと制限されない(Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)を参照のこと)。当業者は、リンカーが、フレキシブルリンカー、およびより可動性が低い構造を付与して望ましい活性化可能抗体構造を提供する1つまたは複数の部分を含むことができるように、活性化可能抗体の設計が、全てまたは部分的に可動性であるリンカーを含みうることを認識しているであろう。
頭頸部がんは、例えば、頭頸部扁平上皮癌を含む。食道がん(esophageal cancer)は、例えば食道癌(esophageal carcinoma)である。
さらなる薬剤の非限定的な例としては、化学療法剤、放射線、チェックポイント阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、T細胞アゴニスト、NK細胞アゴニスト、腫瘍微小環境における阻害物質を標的とする薬剤、調節性T細胞枯渇をもたらす薬剤、抗血管新生剤、腫瘍微小環境における阻害物質を標的とする薬剤、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗物質、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ワクチン、オンコウイルス、DC活性化剤、細胞傷害性抗生物質、および/または任意の他の核酸損傷剤が挙げられる。
いくつかの態様において、さらなる薬剤は化学療法剤である。化学療法剤は、例えばアルキル化剤、およびタキサンを含む。アルキル化剤は、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンのような、白金に基づく化学療法を含む。
いくつかの態様において、さらなる薬剤はボルテゾミブまたはカーフィルゾミブのような、プロテアソーム阻害剤である。
いくつかの態様において、さらなる薬剤は、標的指向化薬剤、例えば、別の抗体、例えば、モノクローナル抗体(例えば、ベバシズマブ)、二重特異性抗体、または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、さらなる薬剤は、プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブまたはカーフィルゾミブである。いくつかの態様において、さらなる薬剤は、免疫調節剤、例えば、レナリドミドまたはIL-2である。いくつかの態様において、さらなる薬剤は放射線である。いくつかの態様において、さらなる薬剤は、当業者によって標準治療だと見なされている薬剤である。いくつかの態様において、さらなる薬剤は、当業者に周知の化学療法である。
いくつかの態様において、本開示の抗PDL1抗体、コンジュゲートされた抗PDL1抗体、活性化可能抗PDL1抗体および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗PDL1抗体は、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、10.0 mg/kg、および30.0 mg/kgの投与量でIV投与され、CTLA-4阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブは、3 mg/kgの用量でIV投与される。いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体は、6 mg/kgまたは10 mg/kgの用量でIV投与される。いくつかの態様において、活性化可能抗PDL1抗体およびCTLA-4阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブは、図1, B1パートまたはB2パートに示され、かつ実施例2に記述された投薬および/または投与スケジュールにしたがって投与される。本明細書において記述されるこれらの態様のいずれかにおいて、本開示の抗PDL1活性化可能抗体が用いられる。例示的な態様において、活性化可能抗PDL1抗体はPL07-2001-C5H9v2である。
Claims (132)
- 以下を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせるのに用いるための活性化可能抗PDL1抗体であって、約0.3 mg/kg~30 mg/kgの用量で静脈内投与される、該活性化可能抗体:
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)。 - 以下を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせるのに用いるための活性化可能抗PDL1抗体であって、約24~2400 mgの固定用量で静脈内投与される、該活性化可能抗体:
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)。 - 前記活性化可能抗体が非切断状態にある場合に、MMが、ヒトPDL1に対するABの結合を阻害する、請求項1または2記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- MMがSEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- CMがSEQ ID NO: 377のアミノ酸配列を含む、請求項1~4のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- ABが、SEQ ID NO: 46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO: 58またはSEQ ID NO: 137のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む、請求項1~5のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- SEQ ID NO: 1008のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項1または2記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- SEQ ID NO: 428のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項1または2記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が約3 mg/kg~10 mg/kgである、請求項1および3~8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が約3 mg/kg~15 mg/kgである、請求項1および3~8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が0.3 mg/kgである、請求項1および3~8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が1 mg/kgである、請求項1および3~8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が3 mg/kgである、請求項1および3~8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が6 mg/kgである、請求項1および3~8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が10 mg/kgである、請求項1および3~8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が15 mg/kgである、請求項1および3~8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 用量が30 mg/kgである、請求項1および3~8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 固定用量が240 mgである、請求項2~8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 固定用量が480 mgである、請求項2~8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 固定用量が800 mgである、請求項2~8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 固定用量が1200 mgである、請求項2~8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 固定用量が2400 mgである、請求項2~8のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 7~30日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 14日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、請求項23記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 21日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、請求項23記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 単剤療法として投与される、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 併用療法の構成要素として投与される、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 併用療法が抗CTLA-4抗体またはB-RAF阻害剤の用量を投与する段階を含む、請求項27記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 抗CTLA-4抗体がイピリムマブである、請求項28記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 抗CTLA-4抗体が静脈内投与される、請求項27または28記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 抗CTLA-4抗体が、3 mg/kg、6 mg/kgまたは10 mg/kgの用量で投与される、請求項28~30のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 抗CTLA-4抗体が、240 mg、480 mgまたは800 mgの固定用量で投与される、請求項28~30のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- B-RAF阻害剤がベムラフェニブである、請求項28記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- B-RAF阻害剤が経口投与される、請求項28または33記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- B-RAF阻害剤が960 mgの用量で投与される、請求項28、33または34記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- B-RAF阻害剤が875 mgの用量で投与される、請求項28、33または34記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 投与する段階が、前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤を同じ期間にわたり投与することを含む、請求項28、33~36記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- B-RAF阻害剤の用量が1日2回投与される、請求項28、33~37のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤の各々の少なくとも4用量が投与される、請求項28、33~38のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 投与する段階が、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体の複数用量の、単剤療法としての第2の期間にわたる投与が続く、請求項28~32のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量が、併用療法として21日ごとに4用量で同時に投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、請求項28~32のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 投与する段階が、前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量の、併用療法としての第2の期間にわたる同時投与が続く、請求項28~32のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 投与する段階が、(i) 前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与すること、(ii) その後、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を併用療法として第2の期間にわたり投与すること、ならびに(iii) その後、前記活性化可能抗体の複数用量を、単剤療法として第3の期間にわたり投与することを含む、請求項28~32のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 前記活性化可能抗体の用量が単剤療法として14日ごとに4用量で投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量の、併用療法としての21日ごとに4用量の投与が続き、その後に、活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、請求項28~32のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- がんが、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫である、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 進行性の切除不能腫瘍がPDL1応答性腫瘍タイプである、請求項45記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- がんが癌腫である、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 癌腫が扁平上皮癌である、請求項47記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- がんが、肛門扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、骨がん、腸癌、乳がん、カルチノイド、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、子宮頸癌、結腸直腸がん(CRC)、結腸がん皮膚扁平上皮癌、子宮内膜がん、食道がん、胃癌、胃食道接合部がん、膠芽細胞腫/混合性神経膠腫、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞癌、血液悪性疾患、肝がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜癌、未分化多形性肉腫、前立腺がん、直腸癌、腎がん、肉腫、唾液腺癌、扁平上皮癌、胃がん、精巣がん、胸腺癌、胸腺上皮腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮癌、または子宮肉腫である、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- がんが高腫瘍変異負荷(hTMB)がんである、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 乳がんがトリプルネガティブ乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 血液悪性疾患がリンパ腫または白血病である、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- リンパ腫がB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはEBVリンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫である、請求項53記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- がんが黒色腫である、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 腸癌が小腸癌または小腸腺癌である、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 結腸がんが結腸腺癌である、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がんである、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- NSCLCが非扁平上皮NSCLCまたは扁平上皮NSCLCである、請求項57記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 前立腺がんが小細胞神経内分泌前立腺がんである、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 腎がんが腎細胞癌または腎肉腫である、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- がんが未分化多形性肉腫、小腸腺癌、メルケル細胞癌、胸腺癌、肛門扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌またはトリプルネガティブ乳がんである、請求項49記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 対象が以下の特徴:
a. PD-1/PDL1阻害剤未投与、
b. CTLA-4阻害剤未投与、
c. BRAFV600E変異陽性、
d. BRAF阻害剤未投与、
e. PDL1陽性、
f. PDL1不明、および
g. PD1/PDL1阻害剤で以前に処置されている
のうちの1つまたは複数を示す、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。 - 対象に、利用可能なさらなる標準治療が無い、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 対象のがんに対してPD1/PDL1阻害剤療法が承認されていない、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 対象がPD-1/PDL1阻害剤で以前に処置されており、PD-1/PDL1阻害剤による処置が毒性以外の理由で中止されており、かつ対象がCTLA-4阻害剤未投与である、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 対象が免疫療法未実施である、前記請求項のいずれか一項記載の活性化可能抗PDL1抗体。
- 活性化可能抗PDL1抗体について約0.3 mg/kg~30 mg/kgの用量で対象に静脈内投与する段階を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせる方法であって、該活性化可能抗PDL1抗体が、
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該CMに連結されたマスキング部分(MM)
を含む、前記方法。 - 対象に活性化可能抗PDL1抗体について約24~2400 mgの固定用量で静脈内投与する段階を含む、対象においてがんを処置する、がんの症状を緩和する、またはがんの進行を遅らせる方法であって、該活性化可能抗PDL1抗体が、
a. ヒトPDL1に特異的に結合する抗体(AB)であって、
i. SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む相補性決定領域1 (CDRH1)、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む相補性決定領域2 (CDRH2)、およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む相補性決定領域3 (CDRH3)を含む、重鎖可変領域; ならびに
ii. SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1 (CDRL1)、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2 (CDRL2)、SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3 (CDRL3)を含む、軽鎖可変領域
を含む、該AB;
b. 該ABに連結された切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、該CM; ならびに
c. 該ABに連結されたマスキング部分(MM)
を含む、前記方法。 - 前記活性化可能抗体が非切断状態にある場合に、MMが、ヒトPDL1に対するABの結合を阻害する、請求項67または68記載の方法。
- MMがSEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を含む、請求項67~69のいずれか一項記載の方法。
- CMがSEQ ID NO: 377のアミノ酸配列を含む、請求項67~70のいずれか一項記載の方法。
- ABが、SEQ ID NO: 46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO: 58またはSEQ ID NO: 137のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む、請求項67~71のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が、SEQ ID NO: 1008のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項67または68記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が、SEQ ID NO: 428のアミノ酸配列を含む軽鎖とSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項67または68記載の方法。
- 用量が約3 mg/kg~10 mg/kgである、請求項67および69~74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が約3 mg/kg~15 mg/kgである、請求項67および69~74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が0.3 mg/kgである、請求項67および69~74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が1 mg/kgである、請求項67および69~74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が3 mg/kgである、請求項67および69~74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が6 mg/kgである、請求項67および69~74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が10 mg/kgである、請求項67および69~74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が15 mg/kgである、請求項67および69~74のいずれか一項記載の方法。
- 用量が30 mg/kgである、請求項67および69~74のいずれか一項記載の方法。
- 固定用量が240 mgである、請求項68~74記載の方法。
- 固定用量が480 mgである、請求項68~74記載の方法。
- 固定用量が800 mgである、請求項68~74記載の方法。
- 固定用量が1200 mgである、請求項68~74記載の方法。
- 固定用量が2400 mgである、請求項68~74記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が7~30日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が14日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、請求項89記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が21日ごとに1用量のスケジュールにて投与される、請求項89記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が単剤療法として投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が併用療法の構成要素として投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 併用療法が抗CTLA-4抗体またはB-RAF阻害剤の用量を投与する段階を含む、請求項93記載の方法。
- 抗CTLA-4抗体がイピリムマブである、請求項94記載の方法。
- 抗CTLA-4抗体が静脈内投与される、請求項93または94記載の方法。
- 抗CTLA-4抗体が、3 mg/kg、6 mg/kgまたは10 mg/kgの用量で投与される、請求項94~96のいずれか一項記載の方法。
- 抗CTLA-4抗体が、240 mg、480 mgまたは800 mgの固定用量で投与される、請求項94~96のいずれか一項記載の方法。
- B-RAF阻害剤がベムラフェニブである、請求項94記載の方法。
- B-RAF阻害剤が経口投与される、請求項94または99記載の方法。
- B-RAF阻害剤が960 mgの用量で投与される、請求項94、99または100記載の方法。
- B-RAF阻害剤が875 mgの用量で投与される、請求項94、99または100記載の方法。
- 投与する段階が、前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤を同じ期間にわたり投与することを含む、請求項94、99~102記載の方法。
- B-RAF阻害剤の用量が1日2回投与される、請求項94、99~102のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性化可能抗体およびB-RAF阻害剤の各々の少なくとも4用量が投与される、請求項94、99~102のいずれか一項記載の方法。
- 投与する段階が、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体の複数用量の、単剤療法としての第2の期間にわたる投与が続く、請求項94~98のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量が併用療法として21日ごとに4用量で同時に投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、請求項94~98のいずれか一項記載の方法。
- 投与する段階が、前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与することを含み、その後に、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量の、併用療法としての第2の期間にわたる同時投与が続く、請求項94~98のいずれか一項記載の方法。
- 投与する段階が、(i) 前記活性化可能抗体の複数用量を単剤療法として第1の期間にわたり投与すること、(ii) その後、前記活性化可能抗体および抗CTLA-4抗体の複数用量を併用療法として第2の期間にわたり投与すること、ならびに(iii) その後、前記活性化可能抗体の複数用量を、単剤療法として第3の期間にわたり投与することを含む、請求項94~98のいずれか一項記載の方法。
- 前記活性化可能抗体の用量が単剤療法として14日ごとに4用量で投与され、その後に、前記活性化可能抗体の用量および抗CTLA-4抗体の用量の、併用療法としての21日ごとに4用量の投与が続き、その後に、前記活性化可能抗体の用量の、単剤療法としての14日ごとの投与が続く、請求項94~98のいずれか一項記載の方法。
- がんが、進行性の、切除不能な固形腫瘍またはリンパ腫である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 進行性の切除不能腫瘍がPDL1応答性腫瘍タイプである、請求項111記載の方法。
- がんが癌腫である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 癌腫が扁平上皮癌である、請求項113記載の方法。
- がんが、肛門扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱がん、骨がん、腸癌、乳がん、カルチノイド、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、子宮頸癌、結腸直腸がん(CRC)、結腸がん皮膚扁平上皮癌、子宮内膜がん、食道がん、胃癌、胃食道接合部がん、膠芽細胞腫/混合性神経膠腫、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞癌、血液悪性疾患、肝がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜癌、未分化多形性肉腫、前立腺がん、直腸癌、腎がん、肉腫、唾液腺癌、扁平上皮癌、胃がん、精巣がん、胸腺癌、胸腺上皮腫瘍、胸腺腫、甲状腺がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮癌、または子宮肉腫である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- がんが高腫瘍変異負荷(hTMB)がんである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 乳がんがトリプルネガティブ乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである、請求項115記載の方法。
- 血液悪性疾患がリンパ腫または白血病である、請求項115記載の方法。
- リンパ腫がB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはEBVリンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫である、請求項118記載の方法。
- がんが黒色腫である、請求項115記載の方法。
- 腸癌が小腸癌または小腸腺癌である、請求項115記載の方法。
- 結腸がんが結腸腺癌である、請求項115記載の方法。
- 肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がんである、請求項115記載の方法。
- NSCLCが非扁平上皮NSCLCまたは扁平上皮NSCLCである、請求項123記載の方法。
- 前立腺がんが小細胞神経内分泌前立腺がんである、請求項115記載の方法。
- 腎がんが腎細胞癌または腎肉腫である、請求項115記載の方法。
- がんが未分化多形性肉腫、小腸腺癌、メルケル細胞癌、胸腺癌、肛門扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌またはトリプルネガティブ乳がんである、請求項115記載の方法。
- 対象が以下の特徴:
a. PD-1/PDL1阻害剤未投与、
b. CTLA-4阻害剤未投与、
c. BRAFV600E変異陽性、
d. BRAF阻害剤未投与、
e. PDL1陽性、
f. PDL1不明、および
g. PD1/PDL1阻害剤で以前に処置されている
のうちの1つまたは複数を示す、前記請求項のいずれか一項記載の方法。 - 対象に、利用可能なさらなる標準治療が無い、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 対象のがんに対してPD1/PDL1阻害剤療法が承認されていない、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 対象がPD-1/PDL1阻害剤で以前に処置されており、PD-1/PDL1阻害剤による処置が毒性以外の理由で中止されており、かつ対象がCTLA-4阻害剤未投与である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 対象が免疫療法未実施である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
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