JP2018503399A - 多特異性免疫調節抗原結合構築物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年1月14日に出願された米国特許仮出願第62/103,402号の利益を主張し、当該仮出願は、すべての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、配列表を含む。XYZで作製された前記ASCIIのコピーは、XYZPCT_CRF_sequencelisting.txtと名づけられ、XYZバイトのサイズである。
多特異性免疫調節抗原結合構築物(MIAC)及びMIACを含む組成物が本明細書で提供される。該構築物を使用する方法及び該構築物を作製する方法も提供される。
エフェクター細胞ベースの免疫調節抗体療法は抗体を利用して、T細胞及びナチュラルキラー(NK)細胞などのエフェクター細胞を腫瘍などの所望の作用部位に動員する。
ある種の癌細胞は、(i)エフェクター細胞によって発現される活性化受容体に対するリガンドを発現することができない;または(ii)エフェクター細胞によって発現される阻害性受容体に対するリガンドを発現する。結果として生じる、癌細胞がエフェクター細胞において活性化シグナルを刺激することができないこと、または癌細胞がエフェクター細胞において阻害性シグナルを刺激することに成功することは、それぞれ、癌の進行を促進することもできる。
エフェクター免疫細胞によって発現される活性化受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール2(ABM2)であって、活性化受容体へのABM2の結合が活性化受容体を刺激するABM2;及び
エフェクター免疫細胞によって発現される阻害性受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール3(ABM3)であって、阻害性受容体へのABM3の結合が阻害性受容体に拮抗するABM3
を含む多特異性免疫調節抗原結合構築物(MIAC)のポリペプチドが本明細書に記載され、ここで、ABM1、ABM2及びABM3は互いに作動可能に連結され、随意に、各抗原結合モジュールは、他の抗原結合モジュールのそれぞれが、そのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と、結合することができる。
エフェクター免疫細胞によって発現される活性化受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール2(ABM2)であって、活性化受容体へのABM2の結合が活性化受容体を刺激するABM2
を含む多特異性免疫調節抗原結合構築物(MIAC)も本明細書に記載され、ここで、ABM1及びABM2は互いに作動可能に連結され、随意に、各抗原結合モジュールは、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合することができる。いくつかの態様では、MIACはさらにFcを含み、随意に、ABM2はFabフラグメントであり、ABM1はscFvフラグメントであり、随意に、ABM2の重鎖のC末端はFcのN末端に連結しており、ABM1はFcのC末端に連結しており、随意に、MIACは二量体であり、随意に、二量体はホモ二量体である。
エフェクター免疫細胞によって発現される阻害性受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール3(ABM3)であって、阻害性受容体へのABM3の結合が阻害性受容体に拮抗するABM3
を含む多特異性免疫調節抗原結合構築物(MIAC)も本明細書に記載され、ここで、ABM1及びABM3は互いに作動可能に連結され、随意に、各抗原結合モジュールは、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合することができる。いくつかの態様では、MIACはさらにFcを含み、随意に、ABM3はFabフラグメントであり、ABM1はscFvフラグメントであり、随意に、ABM3の重鎖のC末端はFcのN末端に連結しており、ABM1はFcのC末端に連結しており、随意に、MIACは二量体であり、随意に、二量体はホモ二量体である。
別段定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語、表記及び他の科学専門用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解される意味を有することが意図される。ある場合には、通常理解される意味を有する用語は、明確にするために及び/または容易に参照するために本明細書で定義され、本明細書におけるそのような定義の包含は、必ずしも当技術分野で一般に理解されるものと比較して相違を表すと解釈されるべきでない。本明細書で記載されるまたは言及される技法及び手順は、一般に十分理解されており、従来の方法論、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 2nd ed.(1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NYに記載されている、広範に利用されている分子クローニングの方法論などを使用して、当業者によって通常用いられる。必要に応じて、市販のキット及び試薬の使用を含む手順は、特記しない限り、一般に、製造者が規定したプロトコール及び/またはパラメーターに従って行われる。
2.1.癌細胞を標的にし、同時に同じエフェクター細胞の活性化受容体及び阻害性受容体を調節する、多特異性免疫調節抗原結合構築物(MIAC)
MIACのコンセプトの一態様を図1に図示する。これは、3つのABMを含む、3つのABMから本質的に成る、または3つのABMから成るMIACを示す。ABM1は癌細胞特異的抗原結合部位を含む。ABM2はエフェクター細胞によって発現される活性化受容体に対してアゴニスト活性を有する結合部位を含む。ABM3はエフェクター細胞によって発現される阻害性受容体に対してアンタゴニスト活性を有する結合部位を含む。
MIACのコンセプトの別の態様を図9に図示する。これは、2つのABMを含む、2つのABMから本質的に成る、または2つのABMから成るMIACを示す。ABM1は癌細胞特異的抗原結合部位を含む。ABM2はエフェクター細胞によって発現される活性化受容体に対してアゴニスト活性を有する結合部位を含む。
MIACのコンセプトの別の態様を図10に図示する。これは、2つのABMを含む、2つのABMから本質的に成る、または2つのABMから成るMIACを示す。ABM1は癌細胞特異的抗原結合部位を含む。ABM3はエフェクター細胞によって発現される阻害性受容体に対してアンタゴニスト活性を有する結合部位を含む。
MIACは、Fcなどの足場を含むことができる。そのような足場は、各ABMを互いに作動可能に連結するのに使用することができる。ある種の態様では、1つまたは複数のABMが、Fcなどの足場を含むことができる。
MIACのABMは、任意の適切な抗原結合分子を含むことができる。いくつかの実施形態では、ABMは、免疫グロブリン、抗体、抗体フラグメント及び/または代替足場から選択される分子を含む。
本明細書で提供されるABMを、抗原に対するその結合価の点から特徴づけることができる。ABMは任意の適切な結合価を有し得る。いくつかの実施形態では、ABMは、一価でも、二価でも、三価でも、四価でも、四価を超えてもよい。ABMを形成する分子の選択を介して結合価を制御することができることを当業者は認識するであろう。例えば、scFv ABMは一般に一価であるであろうし、IgG ABMは一般に二価であるであろう。
本明細書で提供されるMIACでは、ABM1は癌細胞によって発現される抗原(「癌細胞抗原」)に特異的に結合する。ABM1が結合する好ましい抗原としては、癌細胞によって発現されるが正常細胞によって発現されないもの、または正常細胞と比べると癌細胞でアップレギュレートされるものが挙げられる。抗原が細胞の表面で発現され、ここで抗原がABM1に接触可能であることが好ましい。任意の適切な癌細胞抗原がABM1によって標的にされ得、当業者は、ABM1による結合に適切な抗原を選択することができるであろう。
本明細書で提供されるMIACでは、ABM2はエフェクター細胞によって発現される活性化受容体に特異的に結合する。活性化受容体へのABM2の結合が活性化受容体を刺激し、エフェクター細胞への活性化シグナルの伝達をもたらす。例えば、活性化受容体に対するABM2の親和性、ABM2の結合価またはABM2の数を変え、それによって、活性化シグナルの強度を変えることによって、エフェクター細胞の活性を調整することができる。
本明細書で提供されるMIACでは、ABM3は、エフェクター細胞によって発現される阻害性受容体に特異的に結合する。阻害性受容体へのABM3の結合が阻害性受容体に拮抗し、エフェクター細胞に伝達される阻害性シグナルの遮断をもたらす。例えば、阻害性受容体に対するABM3の親和性、ABM3の結合価またはABM3の数を変えて、それによって、阻害性シグナルの拮抗の程度を変えることによって、エフェクター細胞の活性をさらに調整することができる。
任意の適切なABM1、ABM2及び/またはABM3を組み合わせて、本明細書のMIACを作製することができる。以下の組み合わせは、単に例示目的で提供され、ABM1、ABM2及びABM3のいかなる特定の組み合わせにも本発明を限定することを意図するものではない。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるMIACは、エフェクター細胞のFc受容体に結合する結合モジュールを含む。Fc受容体としては、例えば、CD16(CD16a、CD16b)、CD32a、CD64及びCD89が挙げられる。
本明細書で提供されるMIACは、MIACを含むABMが、MIACを形成するために、共有結合的にまたは非共有結合的に互いに会合(または「結合」)することを特徴とする。当業者は、ABMの性質及び用途に基づいて、会合の種類を選択することができる。
いくつかの実施形態では、ABMは、互いに共有結合的に会合している。共有結合的会合は、任意の適切な共有結合的連結でもよい。
いくつかの実施形態では、ABMは互いに非共有結合的に会合している。非共有会合的会合は、任意の適切な共有結合的連結でもよい。
図2A〜6及び11A〜18Bは、本明細書で提供されるMIACの例示的非限定例を提供する。
MIACは、当技術分野で既知であり且つ以下により詳細に記載されている、核酸クローニング、タンパク質発現及びタンパク質アセンブリの技法を使用して調製することができる。本開示の他の個所で記載するように、MIACを形成するABMは、複数のサブユニットを有するタンパク質(及び融合タンパク質)からアセンブルすることができる。MIACが複数のサブユニットから形成される場合は、MIACの最終的なアセンブリは、組換え細胞の内部で行ってもよいし、組換え細胞の外部で行ってもよい。
ABMの生成に使用される抗原は、細胞によって発現されるインタクトな分子(例えば、癌細胞特異的抗原、活性化受容体及び/もしくは阻害性受容体)またはこれらの分子のフラグメントでもよい。抗原は、単離タンパク質の形態でもよし、当該タンパク質を発現する細胞の形態でもよい。ABMを生成するのに有用な抗原の他の形態は当業者に明らかである。
抗体は、例えば、全体が参照により組み込まれる、Kohler et al.,Nature,1975,256:495−497によって最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して、及び/または組換えDNA法(例えば、全体が参照により組み込まれる、米国特許第4,816,567を参照されたい)によって、得ることができる。例えば、ファージまたは酵母ベースのライブラリーを使用して、モノクローナル抗体を得ることもできる。例えば、米国特許第8,258,082号及び第8,691,730号(これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる)を参照されたい。
ヒト化抗体は、モノクローナル抗体の構造部分の大部分またはすべてを対応するヒト抗体配列と置き換えることによって生成することができる。したがって、抗原特異的な可変領域またはCDRのみが非ヒト配列から構成されるハイブリッド分子が生成される。ヒト化抗体を得るための方法としては、例えば、Winter and Milstein,Nature,1991,349:293−299;Rader et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.,1998,95:8910−8915;Steinberger et al.,J.Biol.Chem.,2000,275:36073−36078;Queen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1989,86:10029−10033;ならびに米国特許第5,585,089号;第5,693,761号;第5,693,762号;及び第6,180,370号(これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる)に記載されているものが挙げられる。
ヒト抗体は、当技術分野で既知の様々な技法によって、例えば、トランスジェニック動物(例えば、ヒト化マウス)を使用することによって、生成することができる。例えば、Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1993,90:2551;Jakobovits et al.,Nature,1993,362:255−258;Bruggermann et al.,Year in Immuno.,1993,7:33;ならびに米国特許第5,591,669号、第5,589,369号及び第5,545,807号(これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる)を参照されたい。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリーに由来してもよい(例えば、Hoogenboom et al.,J.Mol.Biol.,1991,227:381−388;Marks et al.,J.Mol.Biol.,1991,222:581−597;ならびに米国特許第5,565,332号及び第5,573,905号)(これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる)を参照されたい)。ヒト抗体は、インビトロ活性化B細胞によっても生成することができる(例えば、米国特許第5,567,610号及び第5,229,275号(これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる)を参照されたい)。ヒト抗体はまた、酵母ベースのライブラリーに由来してもよい(例えば、全体が参照により組み込まれる、米国特許第8,691,730号を参照されたい)。
代替足場は、当技術分野で既知の任意の方法によって調製することができる。
融合タンパク質は、当技術分野で既知の標準的な分子生物学的方法を使用して生成することができる。一般に、融合される2種以上のタンパク質、例えば2種以上のABMをコードするポリヌクレオチド配列を合成する。ポリヌクレオチド配列は、ポリヌクレオチド配列の転写及び翻訳が2種以上のタンパク質(例えば、ABM)を含むポリペプチド鎖の発現をもたらすように設計する。このポリペプチド鎖は「融合タンパク質」といわれる。融合タンパク質の1つの実例はscFvに融合したIgG重鎖である。
任意の適切なポリペプチドリンカーを使用して、MIACのABMを互いに結合させることができ、当業者は、ABMの性質及びMIACの用途に基づいて、適切なポリペプチドリンカーを選択することができる。適切なリンカー組成物は当技術分野で既知であり、本開示の他の個所で記載される。ABMの親和性及びMIACの生物活性に対する様々なリンカー長の効果を評価することによって、適切なリンカー長を選択することができる。適切なリンカー長の決定は、十分、当業者の能力内である。
いくつかの実施形態では、ABMを別々に発現させ、ポリペプチドリンカー以外の化学的カップリング試薬を使用して、発現後に、2つ以上のABMを互いに結合させる。そのような実施形態では、第1のABMと第1の化学的カップリング試薬の間の化学結合の形成に適した条件下で、第1のABMが第1の化学的カップリング試薬と接触する。次いで、第1の化学的カップリング試薬と第2のABMの間の化学結合の形成に適した条件下で、第2のABMが第1のABM及び第1の化学的カップリング試薬によって形成されるコンジュゲートと接触する。同様の技法を利用することによって、さらなるABMを第1及び/もしくは第2のABMに、または第1の化学的カップリング試薬にコンジュゲートすることができる。化学的カップリング試薬とABMの間の化学結合の形成に適した条件は、例えば、全体が参照により組み込まれる、Hermanson,Bioconjugate Techniques,2013,3d ed.,Academic Press,London,UK,Waltham MA,and San Diego,CAに提供される。
5.1ベクター
本発明は、MIACをコードする単離核酸、その核酸を含むベクター及び宿主細胞ならびにMIACを生成するための組換え技法も提供する。
任意の適切な宿主細胞を使用して、本明細書で提供されるMIACを生成することができる。適切な宿主細胞の実例を以下に提供する。これらの宿主細胞は、限定することを意図するものではない。
組換えタンパク質生成の一般的な方法、特に、抗体の生成方法を、本明細書で提供されるMIACの生成に適用することができる。抗体の生成方法のさらなる詳細は、Al−Rubeai,ed.,Antibody Expression and Production,2011,Springer,Heidelberg,London,New Yorkに提供される。
いくつかの実施形態では、MIACを剤にコンジュゲートすることができる。有用な剤としては、例えば、治療剤及び診断剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、剤は、リンカーを用いてMIACにコンジュゲートされる。いくつかの態様では、リンカーは生分解性リンカーである。
本明細書で提供されるMIACは、任意の適切な医薬組成物中に提供することができ、任意の適切な投与経路で投与することができる。適切な投与経路としては、限定されないが非経口、吸入、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、経鼻、肺及び皮下経路が挙げられる。
ある種の実施形態では、MIACを含む非経口剤形が提供される。非経口剤形は、限定されないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含める)、筋肉内及び動脈内を含めた、様々な経路で対象に投与することができる。それらの投与は、典型的には汚染物に対する対象の自然防御を迂回するので、非経口剤形は、典型的には、無菌であるか、対象への投与に先立って無菌化することができる。非経口剤形の例としては、限定されないが、注射用液剤、注射用の医薬的に許容可能なビヒクルに容易に溶解または懸濁される乾燥製品、注射用懸濁剤及び乳剤が挙げられる。
活性用の任意の適切なインビトロまたはインビボアッセイを使用して、本明細書で提供されるMIACの活性を評価することができる。いくつかの実施形態では、多数のMIAC構築物を効率的に調べることを可能にするために、これらのアッセイをハイスループットアプローチに適合させることができる。
ヒトの治療法では、医師は、予防的または治癒的治療に従って、ならびに年齢、体重、状態及び治療される対象に特異的な他の要因に従って、最も適切だと考える薬量を決定する。
治療適用については、本発明のMIACは、当技術分野で既知のもの及び上述のものなどの医薬的に許容可能な剤形で、哺乳動物、一般にヒトに投与される。例えば、本発明のMIACは、ヒトに対して、ボーラスとしてまたはある期間にわたる持続注入によって静脈内に、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液包内、髄腔内または腫瘍内の経路によって、投与することができる。MIACはまた、局部的及び全身的な治療効果を発揮するために、腫瘍周囲、病巣内または病変周囲経路によって適切に投与される。腹腔内経路は、例えば卵巣腫瘍の治療において、特に有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるMIACは診断適用で使用される。例えば、検出可能な部分でMIACを標識することができる。適切な検出可能な部分としては、限定されないが、放射性同位体、蛍光標識及び酵素−基盤標識が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるMIACは、キットの形態で提供される。いくつかの実施形態では、キットは、手順を実施ための説明書とともに、所定量の試薬のパッケージ化された組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、手順は治療手順である。他の実施形態では、手順は診断アッセイである。さらに他の実施形態では、手順は研究アッセイである。
本明細書に記載のMIACを以下の抗原結合モジュールで作製する。ABM1は古典的ホジキンリンパ腫及び全身性未分化大細胞型リンパ腫で発現されるタンパク質であるCD30と結合する。ABM2は、エフェクター細胞によって発現される活性化受容体であるCD137と結合し、これを刺激する。ABM3は、エフェクター細胞によって発現される阻害性KIR受容体と結合し、これに拮抗する。
本明細書に記載のMIACを以下の抗原結合モジュールで作製する。ABM1は、B細胞の表面で発現され、B細胞リンパ腫及び白血病の治療に関連するタンパク質である、CD20と結合する。CD20に対するABMの例はリツキシマブである。ABM2は、エフェクター細胞によって発現される活性化受容体であるNKG2Dと結合し、これを刺激する。ABM3は、エフェクター細胞によって発現される阻害性KIR受容体と結合し、これに拮抗する。
本明細書に記載のMIACを以下の抗原結合モジュールで作製する。ABM1は、B細胞の表面で発現され、B細胞リンパ腫及び白血病の治療に関連するタンパク質である、CD20と結合する。ABM2は、エフェクター細胞によって発現される活性化受容体であるNKG2Dと結合し、これを刺激する。ABM3は、エフェクター細胞によって発現される阻害性KIR受容体と結合し、これに拮抗する。
本明細書に記載のMIACを以下の抗原結合モジュールで作製する。ABM1は、B細胞の表面で発現され、B細胞リンパ腫及び白血病の治療に関連するタンパク質である、CD20と結合する。ABM2は、エフェクター細胞によって発現される活性化受容体であるNKG2Dと結合し、これを刺激する。ABM3は、エフェクター細胞によって発現される阻害性KIR受容体と結合し、これに拮抗する。
本明細書に記載のMIACを以下の抗原結合モジュールで作製する。ABM1は、B細胞の表面で発現され、B細胞リンパ腫及び白血病の治療に関連するタンパク質である、CD20と結合する。ABM2は、エフェクター細胞によって発現される活性化受容体であるNKG2Dと結合し、これを刺激する。
本明細書に記載のMIACを以下の抗原結合モジュールで作製する。ABM1は、B細胞の表面で発現され、B細胞リンパ腫及び白血病の治療に関連するタンパク質である、CD20と結合する。ABM3は、エフェクター細胞によって発現される阻害性受容体である阻害性KIRと結合し、これに拮抗する。
本明細書に記載のMIACを以下の抗原結合モジュールで作製する。ABM1は、B細胞の表面で発現され、B細胞リンパ腫及び白血病の治療に関連するタンパク質である、CD20と結合する。ABM2は、エフェクター細胞によって発現される活性化受容体であるNKG2Dと結合し、これを刺激する。
本明細書に記載のMIACを以下の抗原結合モジュールで作製する。ABM1は、B細胞の表面で発現され、B細胞リンパ腫及び白血病の治療に関連するタンパク質である、CD20と結合する。ABM3は、エフェクター細胞によって発現される阻害性受容体である阻害性KIRと結合し、これに拮抗する。
本明細書に記載のMIACを以下の抗原結合モジュールで作製する。ABM1は、B細胞の表面で発現され、B細胞リンパ腫及び白血病の治療に関連するタンパク質である、CD20と結合する。ABM2は、エフェクター細胞によって発現される活性化受容体であるNKG2Dと結合し、これを刺激する。
本明細書に記載のMIACを以下の抗原結合モジュールで作製する。ABM1は、B細胞の表面で発現され、B細胞リンパ腫及び白血病の治療に関連するタンパク質である、CD20と結合する。ABM3は、エフェクター細胞によって発現される阻害性受容体である阻害性KIRと結合し、これに拮抗する。
本明細書に記載のMIACを以下の抗原結合モジュールで作製する。ABM1は、B細胞の表面で発現され、B細胞リンパ腫及び白血病の治療に関連するタンパク質である、CD20と結合する。ABM2は、エフェクター細胞によって発現される活性化受容体であるNKG2Dと結合し、これを刺激する。ABM3は、エフェクター細胞によって発現される阻害性受容体である阻害性KIRと結合し、これに拮抗する。
本明細書に記載のMIACを以下の抗原結合モジュールで作製する。ABM1は、B細胞の表面で発現され、B細胞リンパ腫及び白血病の治療に関連するタンパク質である、CD20と結合する。ABM2は、エフェクター細胞によって発現される活性化受容体であるNKG2Dと結合し、これを刺激する。ABM3は、エフェクター細胞によって発現される阻害性受容体である阻害性KIRと結合し、これに拮抗する。このMIACは、ABM2またはABM3のいずれかを含むが、両方は含まない。
本明細書に記載のMIACを以下の抗原結合モジュールで作製する。ABM1は、古典的ホジキンリンパ腫及び全身性未分化大細胞型リンパ腫で発現されるタンパク質である、CD30と結合する。ABM2は、エフェクター細胞によって発現される活性化受容体であるCD137と結合し、これを刺激する。ABM3は、エフェクター細胞によって発現される阻害性受容体である阻害性KIRであるPD−1と結合し、これに拮抗する。
本明細書に記載のMIACを以下の抗原結合モジュールで作製する。ABM1は古典的ホジキンリンパ腫及び全身性未分化大細胞型リンパ腫で発現されるタンパク質である、CD30と結合する。ABM2は、エフェクター細胞によって発現される活性化受容体であるCD137と結合し、これを刺激する。ABM3は、エフェクター細胞によって発現される阻害性受容体である阻害性KIRであるPD−1と結合し、これに拮抗する。
以下に記載のように、個別の腫瘍関連抗原、チェックポイント受容体及び活性化受容体、またはこれらの組み合わせを標的とするいくつかの例示的な単一特異性、二重特異性及び三重特異性MIAC構築物を調製した。例示的抗体型式の代表を図21に示す。二重特異性構築物については、標的1に対するscFvを、標的2に対する全長IgG1抗体の重鎖のC末端に(G4S)3リンカーを介して遺伝学的に融合した。三重特異性構築物については、標的1及び2に対するscFvを、それぞれ、標的3に対する全長IgG1抗体の重鎖及び軽鎖のC末端に(G4S)3リンカーを介して遺伝学的に融合した。抗CD3結合ドメインを含む構築物については、N結合型グリコシル化を防止する及びADCCを低減するために、Fcドメインのアミノ酸N297をアラニンに変異させた。
表A〜Cに示すように、例示的な単一特異性、二重特異性及び三重特異性抗体構築物を調製した。
DNA2.0(Menlo Park、CA)によって、最終的な遺伝子産物を市販の哺乳類発現ベクターpD2610−v1またはpD2610−v10(DNA2.0、Menlo Park、CA)のいずれかにサブクローニングし、ヒト胎児由来腎臓293(HEK−293)細胞株において、一過的トランスフェクションによって発現させた。
個々の抗原結合
ForteBio Octetを使用してMIAC構築物の抗原結合を解析した。組換えのヒトPD−1 Fc、Her2 Fc、CD137 Fc融合タンパク質をSino Biologicalから購入し、組換えのHisタグ付きヒトCD3イプシロンをAcroBiosystemsから購入した。すべての抗原を0.25ug/ulの終濃度でPBS中に再構成した。PD−1、Her2及びCD137結合の解析については、抗原(Fortebioキネティクス緩衝液中に100nM)をプロテインAセンサーに3分間固定化し、続いて、センサーを300nMリツキシマブに10分間浸漬することによって、センサーの電位フリー結合部位を遮断した。100nM MIAC構築物に5分間センサーを浸漬することによって会合が進み、ブランクのキネティクス緩衝液中に5分間で解離が生じた。CD3イプシロン結合については、抗原をNi−NTAセンサーに固定化し、50nM MIAC構築物中で会合を行った。ForteBioデータ解析9.0ソフトウェアを使用して、結合データを解析した。代表的な結合センソグラム(sensograms)を図23に示す。測定した親和性を表Eにまとめる。このデータは、1つより多い標的に結合する試験した4つのMIACのそれぞれが、各標的に同時に結合することができることを示す。このデータは、MIACの結合親和性が同時結合条件下で0.12〜1.66nMの範囲にわたることも示す。
例示的なHer2標的化MIACの生物活性を評価するための適切な細胞株を同定するために、Her2及びPD−L1(プログラム死リガンド−1)の表面発現についてフローサイトメトリーによって癌細胞株パネルをスクリーニングした。図24の結果は、JIMT1細胞株が高いHer2発現を有し、免疫阻害分子、すなわちプログラム死リガンド−1(PD−L1;CD274)をその表面で発現したことを示す。これらの発見に基づいて、例示的なHer2標的化MIACのインビトロでの機能性評価のために、JIMT1細胞を選択した。
Her2+JIMT1細胞の表面への例示的MIAC構築物の結合をフローサイトメトリーによって解析した。以下のように実験を行った。
本実験を、Her2及びCD137を標的とする例示的な二重特異性MIAC1の、JIMT1腫瘍細胞と共培養されるヒト一次T細胞の増殖及び活性化を増強する能力を判定するために行った。α−Her2/α−CD137MIAC(PID92)の応答を、等モル濃度の、MIACと同一のFab配列を有する混合した単一特異性α−Her2抗体及びα−CD137抗体と比較した。以下のように実験を行った。
本実験を、Her2及びCD137を標的とする例示的な二重特異性MIACの、JIMT1腫瘍細胞と共培養されるヒト一次T細胞からのサイトカイン産生を増強する能力を判定するために行った。対照として、α−Her2/α−CD137MIAC(PID92)MIACの効果を、等モル濃度の、MIACと同じFab配列を有する混合した単一特異性α−Her2及びα−CD137抗体と比較した。
本実験を、Her2及びCD3を標的とする例示的な二重特異性MIACの、JIMT1腫瘍細胞と共培養されるヒト一次T細胞の増殖及び活性化を増強する能力を判定するために行った。対照として、α−Her2/α−CD3 MIAC(PID128)MIACの効果を、等モル濃度の、MIAC中に含まれる同じFab配列を有するCD3標的抗体と比較した。以下のように実験を行った。
本実験を、Her2及びCD3を標的とする例示的な二重特異性MIACの、JIMT1腫瘍細胞と共培養されるヒト一次T細胞からのサイトカイン産生を増強する能力を判定するために行った。対照として、α−Her2/α−CD3MIAC(PID128)MIACを等モル濃度の、MIACと同じFab配列を有する単一特異性抗CD3抗体と比較した。
本実験を、Her2、CD3及びPD−1(プログラム死受容体−1)を標的とする例示的な三重特異性MIACの、JIMT1腫瘍細胞と共培養されるヒト一次T細胞の増殖及び活性化を増強する能力を判定するために行った。対照として、MIACの効果を、等モル濃度の、三重特異性α−Her2/α−CD3/α−PD−1 MIAC(PID130)と同一のFab配列を有する混合した単一特異性抗Her2、抗CD3及び抗PD−1抗体と比較した。以下のように実験を行った。
本実験を、Her2、CD3及びPD−1を標的とする例示的な三重特異性MIACの、JIMT1腫瘍細胞と共培養されるヒト一次T細胞からのサイトカイン産生を増強する能力を判定するために行った。対照として、α−Her2/α−CD3/α−PD−1 MIAC(PID130)を、等モル濃度の、MIACと同一のFab配列を有するHer2、CD3及びPD−1に対する混合した単一特異性抗体と比較した。
本実験を、Her2及びCD3を標的化する例示的な二重特異性MIACの、ガンマインターフェロンの産生を増強し、ヒトBT474乳房細胞株の死滅を促進する能力を判定するために行った。α−Her2/α−CD3MIAC(PID128)の応答を、等モル濃度の、MIACと同一のFab配列を有する混合した単一特異性α−Her2及びα−CD3抗体と比較した。以下のように実験を行った。
本明細書に記載される開示は、独立した有用性を有する複数の別個の発明を包含することができる。これらの発明のそれぞれをその好ましい形態(複数可)で開示してきたが、本明細書で開示及び例示するそれらの特定の実施形態は、多数の変形形態が可能であるので、限定的な意味で考えられるべきでない。本発明の主題は、本明細書に開示される様々な要素、特色、機能及び/または特性の新規且つ自明でない組み合わせ及び部分組み合わせを含む。以下の特許請求の範囲は、新規且つ自明でないと見なされるある特定の組み合わせ及び部分組み合わせを特に示す。特長、機能、要素及び/または特性の他の組み合わせ及び部分組み合わせにおいて具体化される発明を、本出願、本出願から優先権を主張する出願または関連出願において請求することができる。そのような特許請求の範囲も、異なる発明に向けられてものであろうと、同じ発明に向けられたものであろうと、及び元の特許請求の範囲と比べて範囲が広い、狭い、等しいまたは異なるものであろうとなかろうと、本開示の本発明の主題内に含まれる。
配列番号1−実施例13由来の重鎖#1
ブレンツキシマブVH_ヒトIgG1 HC定常_(GGGGS)3_ウレルマブVH_(GGGGS)7_ウレルマブ_VK
配列番号2−実施例13由来の重鎖#2
ブレンツキシマブVH_ヒトIgG1定常_(GGGGS)3_ペンブロリズマブVH_(GGGGS)7_ペンブロリズマブ_VK
配列番号3−実施例13由来の軽鎖
ブレンツキシマブVL_ヒトIgG1 LC定常
配列番号5−実施例14由来の重鎖
ペンブロリズマブVH_(GGGGS)2_ウレルマブVH_ヒトIgG1 HC定常_(GGGGS)3_ブレンツキシマブVH_(GGGGS)7_ブレンツキシマブ_VK
配列番号6−実施例14由来の軽鎖
ペンブロリズマブVL_(GGGGS)2_ウレルマブVL_ヒトIgG1 LC定常
配列番号7−重鎖(DID−1)
トラスツズマブVH_ヒトIgG1 HC定常
配列番号8−軽鎖(DID−2)
トラスツズマブVL_ヒトカッパLC定常
トラスツズマブ重鎖CDR
CDR−H1:GFNIKDT(配列番号28)
CDR−H2:YPTNGY(配列番号29)
CDR−H3:WGGDGFYAMDY(配列番号30)
トラスツズマブ軽鎖CDR
CDR−L1:RASQDVNTAVA(配列番号31)
CDR−L2:SASFLYS(配列番号32)
CDR−L3:QQHYTTPPT(配列番号33)
配列番号9−重鎖(DID−365)
ブリナツモマブ_CD3 VH_ヒト非グリコシル化IgG1定常
配列番号10−軽鎖(DID−8)
ブリナツモマブ_CD3VL_ヒトカッパLC定常
ブリナツモマブ重鎖CDR
CDR−H1:GYTFTRYTMH(配列番号34)
CDR−H2:YINPSRGYT(配列番号35)
CDR−H3:YYDDHYCLDY(配列番号36)
ブリナツモマブ軽鎖CDR
CDR−L1:RASSSVSYMN(配列番号37)
CDR−L2:DTSKVAS(配列番号38)
CDR−L3:QQWSSNPLT(配列番号39)
配列番号11−重鎖(DID−9)
ウレルマブVH_ヒトIgG1定常
配列番号12−軽鎖(DID−309)
ウレルマブVL_ヒトカッパLC定常
ウレルマブ重鎖CDR
CDR−H1:GGSFSGYY(配列番号40)
CDR−H2:NHGGY(配列番号41)
CDR−H3:DYGPGNYDWYFDL(配列番号42)
ウレルマブ軽鎖CDR
CDR−L1:RASQSVSSYLA(配列番号43)
CDR−L2:DASNRAT(配列番号44)
CDR−L3:QQRSNWPPALT(配列番号45)
配列番号13−重鎖(DID−15)
ペンブロリズマブVH_ヒトIgG1定常
配列番号14−軽鎖(DID−16)
ペンブロリズマブVL_ヒトカッパLC定常
ペンブロリズマブ重鎖CDR
CDR−H1:GYTFTNYYMY(配列番号46)
CDR−H2:NPSNGG(配列番号47)
CDR−H3:RDYRFDMGFDY(配列番号48)
ペンブロリズマブ軽鎖CDR
CDR−L1:RASKGVSTSGYSYLH(配列番号49)
CDR−L2:LASYLES(配列番号50)
CDR−L3:QHSRDLPLT(配列番号51)
配列番号15−重鎖(DID−366)
ブリナツモマブ_CD3 VH_ヒト非グリコシル化IgG1 HC定常_(GGGGS)3_トラスツズマブVH_(GGGGS)4_トラスツズマブVL
ブリナツモマブ重鎖CDR
CDR−H1:GYTFTRYTMH(配列番号52)
CDR−H2:YINPSRGYT(配列番号53)
CDR−H3:YYDDHYCLDY(配列番号54)
トラスツズマブ重鎖CDR
CDR−H1:GFNIKDT(配列番号55)
CDR−H2:YPTNGY(配列番号56)
CDR−H3:WGGDGFYAMDY(配列番号57)
トラスツズマブ軽鎖CDR
CDR−L1:RASQDVNTAVA(配列番号58)
CDR−L2:SASFLYS(配列番号59)
CDR−L3:QQHYTTPPT(配列番号60)
配列番号16−重鎖(DID−26)
ウレルマブVH_ヒトIgG1 HC定常_(GGGGS)3_トラスツズマブVH_(GGGGS)4_トラスツズマブVL
ウレルマブ重鎖CDR
CDR−H1:GGSFSGYY(配列番号61)
CDR−H2:NHGGY(配列番号62)
CDR−H3:DYGPGNYDWYFDL(配列番号63)
トラスツズマブ重鎖CDR
CDR−H1:GFNIKDT(配列番号64)
CDR−H2:YPTNGY(配列番号65)
CDR−H3:WGGDGFYAMDY(配列番号66)
トラスツズマブ軽鎖CDR
CDR−L1:RASQDVNTAVA(配列番号67)
CDR−L2:SASFLYS(配列番号68)
CDR−L3:QQHYTTPPT(配列番号69)
配列番号17−重鎖(DID−27)
ペンブロリズマブVH_ヒトIgG1 HC定常_(GGGGS)3_トラスツズマブVH_(GGGGS)4_トラスツズマブVL
ペンブロリズマブ重鎖CDR
CDR−H1:GYTFTNYYMY(配列番号70)
CDR−H2:NPSNGG(配列番号71)
CDR−H3:RDYRFDMGFDY(配列番号72)
トラスツズマブ重鎖CDR
CDR−H1:GFNIKDT(配列番号73)
CDR−H2:YPTNGY(配列番号74)
CDR−H3:WGGDGFYAMDY(配列番号75)
トラスツズマブ軽鎖CDR
CDR−L1:RASQDVNTAVA(配列番号76)
CDR−L2:SASFLYS(配列番号77)
CDR−L3:QQHYTTPPT(配列番号78)
配列番号18−軽鎖(DID−50)
ブリナツモマブ_CD3 VL_ヒトカッパLC定常_(GGGGS)3_ペンブロリズマブVH_(GGGGS)4_ペンブロリズマブVL
ブリナツモマブ軽鎖CDR
CDR−L1:RASSSVSYMN(配列番号79)
CDR−L2:DTSKVAS(配列番号80)
CDR−L3:QQWSSNPLT(配列番号81)
ペンブロリズマブ重鎖CDR
CDR−H1:GYTFTNYYMY(配列番号82)
CDR−H2:NPSNGG(配列番号83)
CDR−H3:RDYRFDMGFDY(配列番号84)
ペンブロリズマブ軽鎖CDR
CDR−L1:RASKGVSTSGYSYLH(配列番号85)
CDR−L2:LASYLES(配列番号86)
CDR−L3:QHSRDLPLT(配列番号87)
配列番号19−軽鎖(DID−310)
ウレルマブVL_ヒトカッパLC定常_(GGGGS)3_ペンブロリズマブVH_(GGGGS)4_ペンブロリズマブVL
ウレルマブ軽鎖CDR
CDR−L1:RASQSVSSYLA(配列番号88)
CDR−L2:DASNRAT(配列番号89)
CDR−L3:QQRSNWPPALT(配列番号90)
ペンブロリズマブ重鎖CDR
CDR−H1:GYTFTNYYMY(配列番号91)
CDR−H2:NPSNGG(配列番号92)
CDR−H3:RDYRFDMGFDY(配列番号93)
ペンブロリズマブ軽鎖CDR
CDR−L1:RASKGVSTSGYSYLH(配列番号94)
CDR−L2:LASYLES(配列番号95)
CDR−L3:QHSRDLPLT(配列番号96)
Claims (68)
- a.癌細胞によって発現される抗原に特異的に結合する抗原結合モジュール1(ABM1);
b.エフェクター免疫細胞によって発現される活性化受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール2(ABM2)であって、前記活性化受容体へのABM2の結合が前記活性化受容体を刺激する、ABM2;及び
c.前記エフェクター免疫細胞によって発現される阻害性受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール3(ABM3)であって、前記阻害性受容体へのABM3の前記結合が前記阻害性受容体に拮抗する、ABM3
を含み、
ABM1、ABM2及びABM3が互いに作動可能に連結され、
各抗原結合モジュールが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合することができる、多特異性免疫調節抗原結合構築物(MIAC)のポリペプチド。 - 前記MIACがFcをさらに含み、ここで、ABM1がscFvフラグメントであり、ABM2がFabフラグメントであり、ABM3がscFvフラグメントであり、ABM2がFcに連結しており、ABM3がABM2に連結しており、ABM1がFcに連結しており、ここで、前記MIACが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より多くの量の、エフェクター免疫細胞によるIFN−γ、TNF−α、IL−2及びグランザイムBの分泌のうちの少なくとも1つを誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記MIACと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成り、ここで、前記MIACが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルのエフェクター免疫細胞増殖を誘導し、かつここで、前記MIACが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルの、エフェクター免疫細胞のCD25細胞表面発現を誘導する、請求項1に記載のMIAC。
- 前記MIACが、一緒に連結しているABM1、ABM2、ABM3及びFcから成り、ここで、ABM1がscFvフラグメントであり、ABM2がFabフラグメントであり、ABM3がscFvフラグメントであり、ABM2の重鎖のC末端がFcのN末端に連結しており、ABM1がFcのC末端に連結しており、ABM3がABM2の軽鎖のC末端に連結しており、ここで、前記MIACが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より多くの量の、エフェクター免疫細胞によるIFN−γ、TNF−α、IL−2及びグランザイムBの分泌のうちの少なくとも1つを誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記MIACと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成り、ここで、前記MIACが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルのエフェクター免疫細胞増殖を誘導し、かつここで、前記MIACが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルの、エフェクター免疫細胞のCD25細胞表面発現を誘導する、請求項1に記載のMIAC。
- 前記MIACが、一緒に連結しているABM1、ABM2、ABM3及びFcから成り、ここで、ABM1がscFvフラグメントであり、ABM2がFabフラグメントであり、ABM3がscFvフラグメントであり、ABM2の重鎖のC末端がFcのN末端に連結しており、ABM1がFcのC末端に連結しており、ABM3がABM2の軽鎖のC末端に連結している、請求項1に記載のMIAC。
- 前記MIACが足場をさらに含み、ここで、随意に、前記足場がFcであり、随意に、前記FcがヒトFcであり、随意に、前記FcがヒトIgGのFcであり、随意に、ABM1、ABM2及びABM3のそれぞれが、リンカーを伴ってまたは伴わずに、直接的または間接的に前記足場に連結しており、随意に、前記リンカーがポリペプチドリンカーである、請求項1に記載のMIAC。
- FcがIgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgA(IgA1、IgA2)、IgD、IgEまたはIgMであり、随意に、Fcが改変され、随意に、前記改変がグリコシル化を低減し、随意に、前記改変がADCCを低減する、請求項5に記載のMIAC。
- ABM1、ABM2及びABM3のそれぞれが抗体またはその抗原結合性フラグメントである、上記請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがIgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgA(IgA1、IgA2)、IgD、IgE、IgM、DVD−Ig及び/または重鎖抗体である、請求項7に記載のMIAC。
- 前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがFvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fab’フラグメント、scFvフラグメント、scFv−Fcフラグメント及び/または単一ドメイン抗体もしくはその抗原結合性フラグメントである、請求項7に記載のMIAC。
- 前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがモノクローナル、ヒト、ヒト化及び/またはキメラである、請求項7に記載のMIAC。
- ABM1、ABM2及びABM3の少なくとも1つが代替足場をさらに含むか、または前記MIACが代替足場をさらに含む、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記癌細胞によって発現される前記抗原が腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原である、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記癌細胞によって発現される前記抗原が、HER2、CD20、9−O−アセチル−GD3、βhCG、A33抗原、CA19−9マーカー、CA−125マーカー、カルレティキュリン、カルボアンヒドラーゼIX(MN/CA IX)、CCR5、CCR8、CD19、CD22、CD25、CD27、CD30、CD33、CD38、CD44v6、CD63、CD70、CC123、CD138、癌胎児性抗原(CEA;CD66e)、デスモグレイン4、E−カドヘリンネオエピトープ、エンドシアリン、エフリンA2(EphA2)、上皮増殖因子受容体(EGFR)、上皮細胞接着分子(EpCAM)、ErbB2、胎児アセチルコリン受容体、線維芽細胞活性化抗原(FAP)、フコシルGM1、GD2、GD3、GM2、ガングリオシドGD3、グロボH、糖タンパク質100、HER2/neu、HER3、HER4、インスリン様増殖因子受容体1、ルイス−Y、LG、Ly−6、黒色腫特異的コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(MCSCP)、メソテリン、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC7、MUC16、ミューラー管抑制物質(MIS)II型受容体、形質細胞抗原、ポリSA、PSCA、PSMA、ソニックヘッジホッグ(SHH)、SAS、STEAP、sTn抗原、TNF−アルファ前駆体及びこれらの組み合わせから選択される、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記活性化受容体が、2B4(CD244)、α4β1インテグリン、β2インテグリン、CD2、CD16、CD27、CD38、CD96、CD100、CD160、CD137、CEACAM1(CD66)、CRTAM、CS1(CD319)、DNAM−1(CD226)、GITR(TNFRSF18)、活性化型のKIR、NKG2C、NKG2D、NKG2E、1種または複数種の天然の細胞傷害受容体、NTB−A、PEN−5及びこれらの組み合わせから選択され、随意に、前記β2インテグリンが、CD11a〜CD18、CD11b〜CD18またはCD11c〜CD18を含み、随意に、前記活性化型のKIRがKIR2DS1、KIR2DS4またはKIR−Sを含み、随意に、前記天然の細胞傷害受容体がNKp30、NKp44、NKp46またはNKp80を含む、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記阻害性受容体が、KIR、ILT2/LIR−1/CD85j、阻害型のKIR、KLRG1、LAIR−1、NKG2A、NKR−P1A、Siglec−3、Siglec−7、Siglec−9及びこれらの組み合わせから選択され、随意に、前記阻害型のKIRがKIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR3DL1、KIR3DL2またはKIR−Lを含む、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記活性化受容体が、CD3、CD2(LFA2、OX34)、CD5、CD27(TNFRSF7)、CD28、CD30(TNFRSF8)、CD40L、CD84(SLAMF5)、CD137(4−1BB)、CD226、CD229(Ly9、SLAMF3)、CD244(2B4、SLAMF4)、CD319(CRACC、BLAME)、CD352(Ly108、NTBA、SLAMF6)、CRTAM(CD355)、DR3(TNFRSF25)、GITR(CD357)、HVEM(CD270)、ICOS、LIGHT、LTβR(TNFRSF3)、OX40(CD134)、NKG2D、SLAM(CD150、SLAMF1)、TCRα、TCRβ、TCRδγ、TIM1(HAVCR、KIM1)及びこれらの組み合わせから選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記阻害性受容体が、PD−1(CD279)、2B4(CD244、SLAMF4)、B71(CD80)、B7H1(CD274、PD−L1)、BTLA(CD272)、CD160(BY55、NK28)、CD352(Ly108、NTBA、SLAMF6)、CD358(DR6)、CTLA−4(CD152)、LAG3、LAIR1、PD−1H(VISTA)、TIGIT(VSIG9、VSTM3)、TIM2(TIMD2)、TIM3(HAVCR2、KIM3)及びこれらの組み合わせから選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記エフェクター免疫細胞がT細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞であり、随意に、前記T細胞がCD4+ヘルパーT細胞またはCD8+細胞傷害性T細胞である、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記癌細胞が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、腺管癌、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌(gastric cancer)、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、ヘアリーセル白血病、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、唇及び口腔の癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌、NUT遺伝子関与正中管癌腫(midline tract carcinoma involving NUT gene)、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔の癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管の癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌(stomach cancer)、T細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌、外陰癌ならびにウィルムス腫瘍に由来する細胞である、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- ABM2が4つの免疫グロブリン可変ドメインを含む、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- ABM1が2つの免疫グロブリン可変ドメインを含む、請求項20に記載のMIAC。
- ABM3が2つの免疫グロブリン可変ドメインを含む、請求項21に記載のMIAC。
- ABM2がFabフラグメントであり、ABM1がscFvフラグメントであり、ABM3がscFvフラグメントである、請求項22に記載のMIAC。
- 前記MIACがFcをさらに含み、ABM2がFcに連結しており、ABM3がABM2に連結しており、ABM1がFcに連結している、上記請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- ABM2の重鎖のC末端がFcのN末端に連結しており、ABM1がFcのC末端に連結しており、ABM3がABM2の軽鎖のC末端に連結している、請求項24に記載のMIAC。
- 各連結が直接的であるかまたはリンカーを介しており、随意に、前記リンカーがポリペプチドリンカーであり、随意に、前記ポリペプチドリンカーがgly−serリンカーまたは免疫グロブリンヒンジ領域もしくはその一部である、上記請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記MIACが二量体であり、随意に、前記二量体がホモ二量体である、上記請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記エフェクター免疫細胞によって発現されるさらなる分子と特異的に結合する抗原結合モジュール4(ABM4)をさらに含む、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記エフェクター免疫細胞によって発現される前記さらなる分子が、CD16(CD16a、CD16b)、CD32a、CD64及びCD89から選択される、請求項28に記載のMIAC。
- ABM4がFcである、請求項28に記載のMIAC。
- ABM1が抗HER2であり、ABM2が抗CD3であり、ABM3が抗PD−1である、請求項1〜30のいずれか1項に記載のMIAC。
- ABM1、ABM2及びABM3のうちの少なくとも2つが互いに共有結合的に会合している、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記共有結合的会合が融合タンパク質の形態である、請求項32に記載のMIAC。
- ABM1、ABM2及びABM3のうちの少なくとも2つが互いに非共有結合的に会合している、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- a.癌細胞によって発現される抗原に特異的に結合する抗原結合モジュール1(ABM1);及び
b.エフェクター免疫細胞によって発現される活性化受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール2(ABM2)であって、前記活性化受容体へのABM2の結合が前記活性化受容体を刺激するABM2
を含み、
ABM1及びABM2が互いに作動可能に連結され、
各抗原結合モジュールが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合することができる、多特異性免疫調節抗原結合構築物(MIAC)。 - ABM1が抗CD30であり、ABM2が抗CD137である、請求項35に記載のMIAC。
- 前記MIACがFcをさらに含み、随意に、ABM2がFabフラグメントであり、ABM1がscFvフラグメントであり、随意に、ABM2の重鎖のC末端がFcのN末端に連結しており、ABM1がFcのC末端に連結しており、随意に、前記MIACが二量体であり、随意に、前記二量体がホモ二量体である、請求項35に記載のMIAC。
- a.癌細胞によって発現される抗原に特異的に結合する抗原結合モジュール1(ABM1);及び
b.エフェクター免疫細胞によって発現される阻害性受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール3(ABM3)であって、前記阻害性受容体へのABM3の前記結合が前記阻害性受容体に拮抗する、ABM3
を含み、
ABM1及びABM3が互いに作動可能に連結され、
各抗原結合モジュールが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合することができる、多特異性免疫調節抗原結合構築物(MIAC)。 - ABM1が抗CD30であり、ABM2が抗PD−1である、請求項38に記載のMIAC。
- 前記MIACがFcをさらに含み、随意に、ABM3がFabフラグメントであり、ABM1がscFvフラグメントであり、随意に、ABM3の重鎖のC末端がFcのN末端に連結しており、ABM1がFcのC末端に連結しており、随意に、前記MIACが二量体であり、随意に、前記二量体がホモ二量体である、請求項38に記載のMIAC。
- 前記MIACが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より多くの量の、エフェクター免疫細胞によるIFN−γ、TNF−α、IL−2及びグランザイムBの分泌のうちの少なくとも1つを誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記MIACと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成る、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記MIACによって誘導されるIFN−γ、TNF−α、IL−2及び/またはグランザイムBの分泌の量が、抗体の前記対照セットによって誘導されるものより約2、3、4、5、6、7または8倍多い、請求項41に記載のMIAC。
- 前記MIACが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より高いレベルのエフェクター免疫細胞増殖を誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記MIACと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成る、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記MIACによって誘導される増殖のレベルが、抗体の前記対照セットによって誘導されるものより約2、3、4、5、6、7または8倍高い、請求項43に記載のMIAC。
- 前記MIACが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より高いレベルの、エフェクター免疫細胞のCD25細胞表面発現を誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記MIACと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成る、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 前記MIACによって誘導される前記CD25の発現が、抗体の前記対照セットによって誘導されるものより約2、3、4、5、6、7または8倍多い、請求項45に記載のMIAC。
- 前記MIACが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より高いレベルの癌細胞死を誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記MIACと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成る、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 各ABMが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合し、随意に、そのそれぞれの抗原または受容体に対する各結合モジュールの親和性が、各ABMがそのそれぞれの抗原または受容体に同時に結合する場合、約0.3nM〜約1.7nM、0.37〜1.66nM、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3.1.4、1.5、1.6または1.7nMである、先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC。
- 先行請求項のいずれか1項に記載のMIAC及び剤を含む、コンジュゲート。
- 前記剤が、治療剤、診断剤、マスキング部分、切断可能部分及びこれらの組み合わせから選択される、請求項49に記載のコンジュゲート。
- 前記剤がリンカーによってMIACに結合している、請求項49または請求項50に記載のコンジュゲート。
- 先行請求項のいずれか1項に記載のMIACまたはコンジュゲート及び賦形剤を含む、医薬組成物。
- 癌を有する対象を治療する方法であって、有効量の、先行請求項のいずれか1項に記載のMIACもしくはコンジュゲートまたは請求項52に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 癌の成長を阻害するかまたは低減させる方法であって、前記癌を、有効量の前記対象に対する先行請求項のいずれか1項に記載のMIACもしくはコンジュゲートまたは請求項52に記載の医薬組成物に接触させることを含む、前記方法。
- 前記MIACが癌細胞及びエフェクター細胞と結合する、請求項53または請求項54に記載の方法。
- 前記MIACが2つ以上のエフェクター細胞と結合する、請求項55に記載の方法。
- 前記MIACが前記エフェクター細胞の活性化受容体を刺激し、前記エフェクター細胞の阻害性受容体に拮抗する、請求項53〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MIACが前記エフェクター細胞を活性化する、請求項53〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記活性化されたエフェクター細胞が、癌細胞に対する細胞傷害性、増殖、IL−2の分泌、インターフェロンガンマの分泌、LAMP−1のアップレギュレーション、CD16のダウンレギュレーション、CD69のアップレギュレーション及びKLRG1のアップレギュレーションから選択される表現型を示す、請求項53〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MIACによって誘導される前記増殖が、ABM3を含まないMIACによって誘導される増殖を上回る、請求項59に記載の方法。
- 前記癌が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、腺管癌、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌(gastric cancer)、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、ヘアリーセル白血病、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、唇及び口腔の癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌、NUT遺伝子関与正中管癌腫(midline tract carcinoma involving NUT gene)、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔の癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管の癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌(stomach cancer)、T細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌、外陰癌ならびにウィルムス腫瘍から選択される、請求項53〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つのさらなる剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項53〜61のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜48のいずれか1項に記載のMIACをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドまたは一連のポリヌクレオチドを含む、組成物。
- 請求項63に記載の組成物を含む細胞。
- 請求項64に記載の細胞で前記MIACを発現させることを含む、MIACを作製する方法。
- 請求項1〜48のいずれか1項に記載のMIACの前記ABMを発現させること、および、MIACを形成するために前記ABMをアセンブルすることを含む、MIACを作製する方法。
- 請求項1〜48のいずれか1項に記載のMIACをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドまたは一連のポリヌクレオチドを含む、ベクターまたは一連のベクター。
- 請求項1〜48のいずれか1項に記載のMIAC及び使用のための説明書を含むキット。
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