KR20230028242A - T 세포 관련 암 세포에 결합하는 다중기능성 분자 및 그것의 용도 - Google Patents
T 세포 관련 암 세포에 결합하는 다중기능성 분자 및 그것의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
(i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2에 결합하는 항원 결합 도메인; 및 (ii) 면역 세포 관여자(예컨대, NK 세포 관여자, T 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자로부터 선택됨); (iii) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제 분자; (iv) 사멸 수용체 신호 인핸서; 및/또는 (v) 기질 변형 모이어티 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 다중기능성 분자가 개시된다. 추가적으로 그것을 암호화하는 핵산, 전술한 분자의 제조 방법, 및 전술한 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법이 개시된다.
Description
상호 참조
본 출원은 2020년 4월 24일에 출원된 미국 가출원 제 63/014,920호 및 2020년 8월 26일에 출원된 미국 가출원 제 63/070,777호의 이익을 주장하며, 상기 출원은 각각 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되었고 본원에 그 전체가 참고로 포함된 서열 목록을 포함한다. 2021년 6월 7일에 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 53676-739_601_SL.txt이며 크기는 1,258,538 바이트이다.
림프종(Lymphoma)은 림프구로부터 발생하는 암이다. T 세포 림프종(TCL)은 T 세포로부터 발생하는 림프종이며; 이들은 미국에서 모든 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)의 대략 7%를 차지한다. TCL의 공통적인 하위유형으로는: 말초 T 세포 림프종, 달리 지정되지 않은(PTCLNOS), 역형성 큰세포 림프종(ALCL), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종(AITL), 및 피부 T 세포 림프종(CTCL)을 들 수 있다. 각 유형의 TCL은 자체 병리 및 증상을 가지고 있다. TCL과 같은 림프종의 개선된 치료에 대한 계속되는 필요성을 감안하여, 림프종, 예컨대 TCL을 표적으로 하는 새로운 조성물 및 치료가 매우 바람직하다.
본 개시는 무엇보다도, 특정 항원 결합제와 같은 신규한 분자, 예컨대 다중특이적 또는 다중기능성 분자, 또는 (i) 림프종 세포(예컨대, T 세포) 상의 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인, 예컨대, T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1)을 포함하는 T 세포 수용체 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)를 포함하는 T 세포 수용체; 및 (ii) 면역 세포 관여자(engager)(예컨대, NK 세포 관여자, T 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관연자로부터 선택됨) 중 하나, 둘 또는 전부; (iii) 사이토카인 분자; 및/또는 (iv) 기질 변형 모이어티(stromal modifying moiety)를 포함하는 항체에 관한 것이다. 용어 "다중특이적" 또는 "다중기능성"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
이론에 매이기를 바라지는 않지만, 본원에 개시된 다중특이적 또는 다중기능성 분자는 표적 세포, 예컨대, 암 세포(예컨대, 림프종 세포)에서 면역 세포(예컨대, NK 세포, T 세포, B 세포, 수지상 세포 또는 대식세포로부터 선택된 면역 이펙터 세포)를 표적화(예컨대, 국지화, 가교 및/또는 활성화)하여 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하고/거나, 종양 기질을 변경, 예컨대 암 부위 근처의 종양 미세환경을 변경시킬 것으로 예상된다. 본원에 기술된 다중특이적 분자를 사용하여 면역 세포의 근접성 및/또는 활성을 증가시키는 것은 표적 세포(예컨대, 암 세포, 예컨대, 림프종 세포)에 대한 면역 반응을 향상시킴으로써, 더 효과적인 치료법(예컨대, 더 효과적인 암 치료법)을 제공할 것으로 예상된다. 이론에 매이지는 않지만, 표적화된, 표적 세포(예컨대, 암 세포)에 대한 국지화된 면역 반응은 본원에 기술된 다중특이적 분자의 전신성 독성의 효과를 감소시키는 것으로 여겨진다. 나아가, 표적 암 세포가 T 세포(예컨대, TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포)인 경우에, 비암성 T 세포를 더 적은 정도로 표적화하는(예컨대, 비암성 T 세포를 표적으로 하지 않는) 암성 T 세포 집단에 대한 표적화된 면역 반응은 모든 T 세포의 전신성 절제보다 더 적은 유해 효과를 가지는 것으로 여겨진다.
이론에 매이기를 바라지는 않지만, 클론적으로 유래된 T 세포 림프종 및 몇몇 그것의 전암성 상태는 TRBC1 또는 TRBC2에 대해 주로 양성이지만, 둘 다에 대해서는 아니다. TRBC1+ T 세포 악성의 경우에, 본원에 개시된 항-TRBC1 분자(예컨대, TRBC1 및 NKp30에 결합하는 다중기능성 분자)는 TRBC2+ 비악성 T 세포를 보존하면서 TRBC1+ 세포를 고갈시킬 수 있다. 유사하게, TRBC2+ T 세포 악성의 경우에, 본원에 개시된 항-TRBC2 분자(예컨대, TRBC2 및 NKp30에 결합하는 다중기능성 분자)는 TRBC1+ 비악성 T 세포를 보존하면서 TRBC2+ 세포를 고갈시킬 수 있다.
이론에 매이기를 바라지는 않지만, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 다중기능성 분자(예컨대, 항-TRBC1/NKp30 항체)는 TRBC1 발현 세포의 존재 하에서만 NK 세포를 활성화한다. 이론에 매이기를 바라지는 않지만, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 다중기능성 분자(예컨대, 항-TRBC2/NKp30 항체)는 TRBC2 발현 세포의 존재 하에서만 NK 세포를 활성화한다.
따라서, 본원에는, 무엇보다도, 전술한 모이어티를 포함하는 다중특이적 분자(예컨대, 다중특이적 또는 다중기능성 항체 분자), 그것을 암호화하는 핵산, 전술한 분자의 제조 방법, 및 전술한 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면으로, 본원에는 (i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및 (ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자가 제공된다.
본원에는 서열 번호: 8281의 경쇄, 서열 번호: 8283의 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC2 Fab-Fc 손잡이 사슬(knob chain); 및 서열 번호: 8286의 항-NKp30 scFv-Fc 구멍 사슬(hole chain)을 포함하는 다중특이적 분자가 개시된다. 일부 구현예에서, 다중특이적 분자는 서열 번호: 8281, 서열 번호: 8283; 또는 서열 번호: 8286의 서열 중 임의의 하나에 적어도 80% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 다중특이적 분자는 서열 번호: 8281, 서열 번호: 8283; 또는 서열 번호: 8286의 서열 중 임의의 하나에 적어도 90% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 다중특이적 분자는 서열 번호: 8281, 서열 번호: 8283; 또는 서열 번호: 8286의 서열 중 임의의 하나에 적어도 95% 동일한 서열을 포함할 수 있다.
본원에는 서열 번호: 8292의 경쇄, 서열 번호: 8294의 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC2 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및 서열 번호: 8286의 항-NKp30 scFv-Fc 구멍 사슬을 포함하는 다중특이적 분자가 개시된다. 일부 구현예에서, 다중특이적 분자는 서열 번호: 8292, 서열 번호: 8294; 또는 서열 번호: 8286의 서열 중 임의의 하나에 적어도 80% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 다중특이적 분자는 서열 번호: 8292, 서열 번호: 8294; 또는 서열 번호: 8286의 서열 중 임의의 하나에 적어도 90% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 다중특이적 분자는 서열 번호: 8292, 서열 번호: 8294; 또는 서열 번호: 8286의 서열 중 임의의 하나에 적어도 95% 동일한 서열을 포함할 수 있다.
본원에는 서열 번호: 8297의 경쇄, 서열 번호: 8298의 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC2 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8300의 Fc 구멍 사슬을 포함하는 TRBC2 결합 분자가 개시된다. 일부 구현예에서, TRBC2 결합 분자는 서열 번호: 8297, 서열 번호: 8298; 또는 서열 번호: 8300의 서열 중 임의의 하나에 적어도 80% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, TRBC2 결합 분자는 서열 번호: 8297, 서열 번호: 8298; 또는 서열 번호: 8300의 서열 중 임의의 하나에 적어도 90% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, TRBC2 결합 분자는 서열 번호: 8297, 서열 번호: 8298; 또는 서열 번호: 8300의 서열 중 임의의 하나에 적어도 95% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, TRBC2 결합 분자는 서열 번호: 8297의 서열에 적어도 80% 동일한 경쇄 서열, 및/또는 서열 번호: 8298의 서열에 적어도 80% 동일한 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC2 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8300의 서열에 적어도 80% 동일한 Fc 구멍 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC2 결합 분자는 서열 번호: 8297의 서열에 적어도 90% 동일한 경쇄 서열, 및/또는 서열 번호: 8298의 서열에 적어도 90% 동일한 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC2 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8300의 서열에 적어도 90% 동일한 Fc 구멍 사슬을 포함한다.
본원에는 서열 번호: 8301의 경쇄, 서열 번호: 8302의 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC2 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8300의 Fc 구멍 사슬을 포함하는 TRBC2 결합 분자가 개시된다. 일부 구현예에서, TRBC2 결합 분자는 서열 번호: 8301, 서열 번호: 8302; 및/또는 서열 번호: 8300의 서열 중 임의의 하나에 적어도 80% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, TRBC2 결합 분자는 서열 번호: 8301, 서열 번호: 8302; 및/또는 서열 번호: 8300의 서열 중 임의의 하나에 적어도 90% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, TRBC2 결합 분자는 서열 번호: 8301, 서열 번호: 8302; 또는 서열 번호: 8300의 서열 중 임의의 하나에 적어도 95% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, TRBC2 결합 분자는 서열 번호: 8301의 서열에 적어도 80% 동일한 경쇄 서열, 및/또는 서열 번호: 8302의 서열에 적어도 80% 동일한 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC2 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8300의 서열에 적어도 80% 동일한 Fc 구멍 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC2 결합 분자는 서열 번호: 8301의 서열에 적어도 90% 동일한 경쇄 서열, 및/또는 서열 번호: 8302의 서열에 적어도 90% 동일한 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC2 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8300의 서열에 적어도 90% 동일한 Fc 구멍 사슬을 포함한다.
본원에는 서열 번호: 7380의 경쇄, 서열 번호: 7382의 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC1 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및 서열 번호: 8286의 NKp30 scFv-Fc 구멍 사슬을 포함하는 다중특이적 분자가 개시된다. 일부 구현예에서, 다중특이적 분자는 서열 번호: 7380의 서열에 적어도 80% 동일한 경쇄, 및/또는 서열 번호: 7382의 서열에 적어도 80% 동일한 중쇄를 가지는 항-TRBC1 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8286의 서열에 적어도 80% 동일한 NKp30 scFv-Fc 구멍 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중특이적 분자는 서열 번호: 7380의 서열에 적어도 90% 동일한 경쇄, 및/또는 서열 번호: 7382의 서열에 적어도 90% 동일한 중쇄를 가지는 항-TRBC1 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8286의 서열에 적어도 90% 동일한 NKp30 scFv-Fc 구멍 사슬을 포함한다.
본원에는 서열 번호: 8301의 경쇄, 서열 번호: 8302의 중쇄 서열을 가지는 항-NKp30 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8300의 Fc 구멍 사슬을 포함하는 NK-p30 결합 분자가 개시된다. 일부 구현예에서, NK-p30 결합 분자는 서열 번호: 8301에 대해 적어도 90% 서열 동일성의 경쇄, 및/또는 서열 번호: 8302에 대해 적어도 90% 서열 동일성의 중쇄 서열을 가지는 항-NKp30 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8300에 대해 적어도 90% 서열 동일성의 Fc 구멍 사을을 포함한다.
본원에는 서열 번호: 8307의 경쇄, 서열 번호: 8309의 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC1 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8300의 Fc 구멍 사슬을 포함하는 TRBC1 결합 분자가 개시된다. 일부 구현예에서, TRBC1 결합 분자는 서열 번호: 8307에 대해 적어도 90% 서열 동일성의 경쇄, 및/또는 서열 번호: 8309에 대해 적어도 90% 서열 동일성의 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC1 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8300에 대해 적어도 90% 서열 동일성의 Fc 구멍 사슬을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC2에 결합한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 표들, 표 9A 또는 표 9B, 표 10, 표 11, 표 12, 표 13, 표 14, 표 15, 표 17, 표 39 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7441, 201, 및 7442의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7443, 224, 및 225의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7441, 201, 7442, 7443, 224, 및 225의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은: 각각 서열 번호: 7422, 201, 및 7403; 각각 서열 번호: 7401, 201, 및 7403; 각각 서열 번호: 7394, 201, 및 7396; 각각 서열 번호: 7346, 201, 및 7398; 각각 서열 번호: 7346, 201, 및 7400; 각각 서열 번호: 7405, 201, 및 7403; 각각 서열 번호: 7407, 201, 및 7403; 각각 서열 번호: 7427, 201, 및 7403; 또는 각각 서열 번호: 7430, 201, 및 7403의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은: 각각 서열 번호: 7410, 224, 및 225; 또는 각각 서열 번호: 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은: 각각 서열 번호: 7422, 201, 7403, 7410, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7401, 201, 7403, 7410, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7394, 201, 7396, 7410, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7346, 201, 7398, 7410, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7346, 201, 7400, 7410, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7405, 201, 7403, 7410, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7407, 201, 7403, 7410, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7427, 201, 7403, 7410, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7430, 201, 7403, 7410, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7422, 201, 7403, 7409, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7401, 201, 7403, 7409, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7394, 201, 7396, 7409, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7346, 201, 7398, 7409, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7346, 201, 7400, 7409, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7405, 201, 7403, 7409, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7407, 201, 7403, 7409, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7427, 201, 7403, 7409, 224, 및 225; 또는 각각 서열 번호: 7430, 201, 7403, 7409, 224, 및 225 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열 번호: 7420, 7423, 7411, 7412, 7413, 7414, 7415, 7416, 7417, 7425, 7428, 및 7431로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VL은 서열 번호: 7419 및 7418로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은: 각각 서열 번호: 7420 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7423 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7411 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7412 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7413 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7414 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7415 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7416 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7417 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7425 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7428 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7431 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7420 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7423 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7411 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7412 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7413 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7414 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7415 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7416 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7417 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7425 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7428 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7431 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC2를 포함하지 않은 T 세포 수용체보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화도를 가지며, 선택적으로 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2를 포함하지 않은 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1%, 또는 0.01% 이하이다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화도를 가지며, 선택적으로 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1%, 또는 0.01% 이하이다. 일부 구현예에서, 림프종 세포 또는 림프구, 예컨대, T 세포 상에서 TRBC2에 대한 제1 항원 결합 도메인의 결합은, 예컨대, T 세포 증식, T 세포 활성화 마커(예컨대, CD69 또는 CD25)의 발현, 및/또는 사이토카인(예컨대, TNFα 및 IFNγ)의 발현에 의해 측정되는 바, 림프종 세포 또는 림프구, 예컨대, T 세포를 인지할 수 있을 정도로 활성화하지 않는다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 TRBC2 발현 세포의 부재 하에 NK 세포를 활성화하지 않거나 또는 실질적으로 NK 세포를 활성화하지 않는다.
일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC1에 결합한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 표 1, 표 2A 또는 2B, 표 3A 또는 표 3B, 표 4, 표 7, 표 8 및 표 16 중 임의의 것에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하고, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은: 각각 서열 번호: 7346, 7355, 및 202; 각각 서열 번호: 7346, 201, 및 202; 각각 서열 번호: 7354, 201, 및 202; 또는 각각 서열 번호: 7354, 7355, 및 202의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은: 각각 서열 번호: 223, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7367, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 223, 7368, 및 225; 각각 서열 번호: 223, 224, 및 7369; 또는 각각 서열 번호: 7367, 7368, 및 7369의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은: 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 223, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 223, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 7367, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 223, 7368, 및 225; 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 223, 224, 및 7369; 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 7367, 7368, 및 7369; 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 7367, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 223, 7368, 및 225; 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 223, 224, 및 7369; 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 7367, 7368, 및 7369; 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 223, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 7367, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 223, 7368, 및 225; 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 223, 224, 및 7369; 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 7367, 7368, 및 7369; 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 223, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 7367, 224, 및 225; 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 223, 7368, 및 225; 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 223, 224, 및 7369; 또는 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 7367, 7368, 및 7369의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열 번호: 7351, 253, 250-252, 254, 7343, 7344, 7350, 및 7352로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 VL은 서열 번호: 258, 255-257, 259, 260, 및 7357-7360으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은: 각각 서열 번호: 7351 및 258(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 각각 서열 번호: 253 및 258(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC1을 포함하지 않은 T 세포 수용체보다 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화도를 가지며, 선택적으로 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1을 포함하지 않은 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1%, 또는 0.01% 이하이다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC2를 포함하지 않은 T 세포 수용체보다 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화도를 가지며, 선택적으로 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1%, 또는 0.01% 이하이다. 일부 구현예에서, 림프종 세포 또는 림프구, 예컨대, T 세포 상에서 TRBC1에 대한 제1 항원 결합 도메인의 결합은, 예컨대, T 세포 증식, T 세포 활성화 마커(예컨대, CD69 또는 CD25)의 발현, 및/또는 사이토카인(예컨대, TNFα 및 IFNγ)의 발현에 의해 측정되는 바, 림프종 세포 또는 림프구, 예컨대, T 세포를 인지할 수 있을 정도로 활성화하지 않는다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 TRBC1 발현 세포의 부재 하에 NK 세포를 활성화하지 않거나 또는 실질적으로 NK 세포를 활성화하지 않는다.
일부 구현예에서, 제2 항원 결합 도메인은 표, 표 16, 표 17, 표 20A 또는 표 20B, 표 21A 또는 표 21B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 및 표 26 중 임의의 것에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 제2 항원 결합 도메인의 VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은: 각각 서열 번호: 7313, 6001, 및 7315; 각각 서열 번호: 7313, 6001, 및 6002; 각각 서열 번호: 7313, 6008, 및 6009; 각각 서열 번호: 7313, 7385, 및 7315; 또는 각각 서열 번호: 7313, 7318, 및 6009, 각각 서열 번호: 7313, 7318, 및 6009; 각각 서열 번호: 8053, 6001, 및 7315; 각각 서열 번호: 8053, 6001, 및 7315; 각각 서열 번호: 8053, 6001, 및 7315; 각각 서열 번호: 8053, 6001, 및 7315; 각각 서열 번호: 8053, 8688, 및 7315; 각각 서열 번호: 8053, 8688, 및 7315; 각각 서열 번호: 8053, 8688, 및 7315; 또는 각각 서열 번호: 8053, 8688, 및 7315의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 도메인의 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은: 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 7329; 각각 서열 번호: 6063, 6064, 및 7293; 각각 서열 번호: 6070, 6071, 및 6072; 각각 서열 번호: 6070, 6064, 및 7321; 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8689; 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8690; 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8690; 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8689; 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 7329; 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 7329; 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8691; 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8691의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 도메인의 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은: 각각 서열 번호: 7313, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 7329; 각각 서열 번호: 7313, 6001, 6002, 6063, 6064, 및 7293; 각각 서열 번호: 7313, 6008, 6009, 6070, 6071, 및 6072; 각각 서열 번호: 7313, 7385, 7315, 6070, 6064, 및 7321; 각각 서열 번호: 7313, 7318, 6009, 6070, 6064, 및 7321; 각각 서열 번호: 8053, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 8689; 각각 서열 번호: 8053, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 8690; 각각 서열 번호: 8053, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 8690; 각각 서열 번호: 8053, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 8689; 각각 서열 번호: 8053, 8688, 7315, 7326, 7327, 및 7329; 각각 서열 번호: 8053, 8688, 7315, 7326, 7327, 및 7329; 각각 서열 번호: 8053, 8688, 7315, 7326, 7327, 및 8691; 또는 각각 서열 번호: 8053, 8688, 7315, 7326, 7327, 및 8691의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열 번호: 7302, 7298, 7300, 7301, 7303, 및 7304로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열 번호: 7309, 7305, 7299, 7306-7308로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열 번호: 6121 또는 6123-6128로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열 번호: 7294 또는 6137-6141로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열 번호: 6122 또는 6129-6134로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열 번호: 6136 또는 6142-6147로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열 번호: 7302 및 8692로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나; 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열 번호: 8693-8696, 7309, 7305, 8697, 및 8698로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 도메인의 VH 및 VL은: 각각 서열 번호: 7302 및 7309(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 각각 서열 번호: 7302 및 7305(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 도메인은: 서열 번호: 7311 또는 7310(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 서열 번호: 6187 또는 6188(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 서열 번호: 6189 또는 6190(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열, 서열 번호: 8699-8706 중 임의의 것)의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 TRBC2에 1가로 결합한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 도 30A-30D 중 임의의 것에 도시된 구성을 포함하며, 선택적으로: (i) 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하고, 예컨대, 도 30A에 도시된 구성을 포함하며; (ii) 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 Fab를 포함하고, 예컨대, 도 30B에 도시된 구성을 포함하며; (iii) 다중기능성 항체 분자는 항-NKp30 Fab 및 항-TRBC2 scFv를 포함하고, 예컨대, 도 30C에 도시된 구성을 포함하며; 또는 (iv) 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC2 scFv 및 항-NKp30 scFv를 포함하고, 예컨대, 도 30D에 도시된 구성을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 TRBC1에 1가로 결합한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 도 29A-29D 중 임의의 것에 도시된 구성을 포함하며, 선택적으로: (i) 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC1 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하고, 예컨대, 도 29A에 도시된 구성을 포함하며; (ii) 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC1 Fab 및 항-NKp30 Fab를 포함하고, 예컨대, 도 29B에 도시된 구성을 포함하며; (iii) 다중기능성 항체 분자는 항-NKp30 Fab 및 항-TRBC1 scFv를 포함하고, 예컨대, 도 29C에 도시된 구성을 포함하며; 또는 (iv) 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC1 scFv 및 항-NKp30 scFv를 포함하고, 예컨대, 도 29D에 도시된 구성을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 다중기능성 분자는 추가로 한 쌍의 공동-돌기(cavity-protuberance)("구멍에 손잡이"), 정전기 상호작용, 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 사슬 불변 영역(예컨대, Fc 영역)을 포함하는 이량체화 모듈을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 표 9A 또는 표 9B, 표 10, 표 11, 표 12, 표 13, 표 14, 표 15, 표 17, 표 39 중 임의의 것에 개시된 항-TRBC2 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열, 및/또는 표 20A 또는 표 20B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 표 26, 표 21A 또는 표 21B, 및 표 17 중 임의의 것에 개시된 항-NKp30 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 서열 번호: 7420의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7309의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 서열 번호: 7420의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7311의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 서열 번호: 7438, 7439, 및 7383(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 서열 번호: 7423의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7309의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 서열 번호: 7423의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7311의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 서열 번호: 7440, 7439, 및 7383(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 표 1, 표 2A 또는 표 2B, 표 3A 또는 표 3B, 표 4, 표 7, 표 8 및 표 16 중 임의의 것에 개시된 항-TRBC1 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열, 및/또는 표 16, 표 17, 표 20A 또는 표 20B, 표 21A 또는 표 21B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 표 26 중 임의의 것에 개시된 항-NKp30 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는: (i) 서열 번호: 7351의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7309의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); (ii) 서열 번호: 7351의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7311의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 (iii) 서열 번호: 7382, 7380, 및 7383(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는: (i) 서열 번호: 253의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7309의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); (ii) 서열 번호: 253의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7311의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 (iii) 서열 번호: 7379, 7380, 및 7383(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는: (i) 서열 번호: 7351의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7305의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); (ii) 서열 번호: 7351의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7310의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 (iii) 서열 번호: 7382, 7380, 및 7384(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는: (i) 서열 번호: 253의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7305의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); (ii) 서열 번호: 253의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7310의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 (iii) 서열 번호: 7379, 7380, 및 7384(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 분자는: 적어도 하나의 Fc 수용체에 대해 감소된 친화성 또는 친화성의 제거를 초래하는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역 변이체, 예컨대, Fc 영역 변이체를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 돌연변이는 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 식세포작용(ADCP), 또는 보체 의존성 세포독성(CDC)의 감소 또는 제거를 초래한다. 일부 구현예에서, Fc 영역 변이체는 표 18에 개시된 하나 이상의 돌연변이를 포함하며, 선택적으로 Fc 영역 변이체는 N297A 돌연변이를 포함한다.
한 측면으로, 개시는: (i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및 (ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 특징으로 하며, 제1 항원 결합 도메인은 표 5A 또는 표 5B, 표 5A 또는 표 5B, 표 6, 또는 표 7 중 임의의 것(예컨대, 서열 번호: 200, 202, 208, 210, 215, 217, 224, 225, 232, 233, 238, 239, 7351, 7355, 및 8673-8686 중 임의의 것)에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 항원 결합 도메인은 본원에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 측면으로, 개시는: (i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및 (ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 특징으로 하며, 제2 항원 결합 도메인은 표, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 또는 표 26 중 임의의 것(예컨대, 서열 번호 233, 6001, 6006, 6023, 6024, 6080, 6106, 7302, 7305, 7309, 7315, 7326, 7327, 7329, 7335, 7336, 7340-7342, 8053, 및 8687-8706 중 임의의 것), 또는 표 21A 또는 표 21B, 또는 표 17 중 임의의 것에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 본원에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인을 포함한다.
한 측면으로, 개시는:
(i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 특징으로 하며,
제1 항원 결합 도메인은 표 5A 또는 표 5B, 표 6, 또는 표 7 중 임의의 것(예컨대, 서열 번호: 200, 202, 208, 210, 215, 217, 224, 225, 232, 233, 238, 239, 7351, 7355, 및 8673-8686 중 임의의 것)에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하고; 그리고
제2 항원 결합 도메인은 표 8A, 표 16, 표 17, 표 21A 또는 표 21B, 표 24, 표 25 또는 표 26 중 임의의 것(예컨대, 서열 번호 233, 6001, 6006, 6023, 6024, 6080, 6106, 7302, 7305, 7309, 7315, 7326, 7327, 7329, 7335, 7336, 7340-7342, 8053, 및 8687-8706 중 임의의 것)에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
한 측면으로, 본원에는 표 9A 또는 표 9B, 표 10, 표 11, 표 12, 표 13, 표 14, 표 15, 표 17, 표 39 중 임의의 것에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는, TRBC2에 결합하는 항체 분자가 제공된다. 일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자는 표 9 또는 표 10에 개시된 하나 이상의 CDR(예컨대, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자는 표 9 또는 표 10에 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예컨대, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자는 표 11에 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자는 표 12에 개시된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
한 측면으로, 본원에는 표 16, 표 17, 표 20A 또는 표 20B, 표 21A 또는 표 21B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 표 26 중 임의의 것에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는, NKp30에 결합하는 항체 분자가 제공된다.
한 측면으로, 본원에는 표 1, 표 2A 또는 표 2B, 표 3A 또는 표 3B, 표 4, 표 7, 표 8, 및 표 16 중 임의의 것에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는, TRBC1에 결합하는 항체 분자가 제공된다.
일부 구현예에서, 항체 분자는 적어도 하나의 Fc 수용체에 대한 친화성의 감소 또는 제거를 초래하는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역 변이체, 예컨대, Fc 영역 변이체를 포함하며, 선택적으로 하나 이상의 돌연변이는 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 식세포작용(ADCP), 또는 보체 의존성 세포독성(CDC)의 감소 또는 제거를 초래한다. 일부 구현예에서, Fc 영역 변이체는 표 18에 개시된 하나 이상의 돌연변이를 포함하며, 선택적으로 Fc 영역 변이체는 N297A 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 아미노산 서열은 METDTLLLWVLLLWVPGSTG(서열 번호: 7444)의 신호 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 아미노산 서열은 METDTLLLWVLLLWVPGSTG(서열 번호: 7444)의 신호 펩타이드를 포함하지 않는다.
한 측면으로, 본원에는 본원에 개시된 다중기능성 분자 또는 본원에 개시된 항체 분자를 암호화하는 핵산 분자가 제공된다. 한 측면으로, 본원에는 본원에 개시된 핵산 분자를 포함하는 벡터, 예컨대, 발현 벡터가 제공된다. 한 측면으로, 본원에는 본원에 개시된 핵산 분자 또는 본원에 개시된 벡터를 포함하는 세포가 제공된다. 한 측면으로, 본원에는 본원에 개시된 다중기능성 분자 또는 본원에 개시된 항체 분자 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
한 측면으로, 본원에는 본원에 개시된 세포를 적합한 조건, 예컨대, 유저자 발현 및/또는 동종- 또는 이종이량체화에 적합한 조건 하에서 배양하는 단계를 포함하는, 본원에 개시된 다중기능성 분자 또는 본원에 개시된 항체 분자를 제조하는, 예컨대, 생성하는 방법이 제공된다.
한 측면으로, 본원에는 본원에 개시된 다중기능성 분자 또는 본원에 개시된 항체 분자를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 다중기능성 분자 또는 항체 분자는 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 방법은 치료를 필요로 하는 대상체를 확인, 평가, 또는 선택하는 단계를 추가로 포함하며, 확인, 평가, 또는 선택하는 단계는 대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가졌는지의 여부를 측정하는(예컨대, 직접 측정 또는 간접 측정, 예컨대, 관련된 정보를 얻는) 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가지고 있다는 측정에 반응하여: 선택적으로, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자로의 치료를 위해 대상체를 선택하는 단계, 및 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 본원에 개시된 다중기능성 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가지고 있다는 측정에 반응하여: 선택적으로, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자로의 치료를 위해 대상체를 선택하는 단계, 및 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 본원에 개시된 다중기능성 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
한 측면으로, 본원에는 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가지고 있다는 측정에 반응하여, 대상체에게 본원에 개시된 다중기능성 분자를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 다중기능성 분자의 제1 항원 결합 도메인은 TRBC2에 결합하고, 다중기능성 분자는 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인, 암, 예컨대, 림프종 또는 백혈병(leukemia), 예컨대, T 세포 림프종 또는 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 한 측면으로, 본원에는 대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가지고 있다는 측정에 반응하여, 대상체에게 본원에 개시된 다중기능성 분자를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 다중기능성 분자의 제1 항원 결합 도메인은 TRBC1에 결합하고, 다중기능성 분자는 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인, 암, 예컨대, 림프종 또는 백혈병, 예컨대, T 세포 림프종 또는 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면으로, 본원에는 대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가졌는지의 여부를 측정하는(예컨대, 직접 측정 또는 간접 측정, 예컨대, 관련된 정보를 얻는) 단계를 포함하는, 본원에 개시된 다중기능성 분자를 사용하여 암, 예컨대, 림프종 또는 백혈병, 예컨대, T 세포 림프종 또는 백혈병 또는 그것의 전악성 상태에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 방법이 제공되며, 대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가지고 있다는 측정에 반응하여, 대상체를 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보로서, 및 선택적으로 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보가 아닌 것으로 확인하는 단계, 또는 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가지고 있다는 측정에 반응하여, 대상체를 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보로서, 및 선택적으로 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보가 아닌 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 추가로: 대상체를 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보로서 확인하는 단계에 반응하여, 대상체를 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자로 치료하는 단계(예컨대, 대상체에게 투여하는 단계), 또는 대상체를 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보로서 확인하는 단계에 반응하여, 대상체를 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자로 치료하는 단계(예컨대, 대상체에게 투여하는 단계)를 포함한다.
전술한 방법의 일부 구현예에서, 암은 백혈병 또는 림프종 또는 그것의 전악성 상태이다. 일부 구현예에서, 암은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 관련 림프종, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 중추신경계(CNS) 림프종, 미만성 거대 B 세포(Diffuse large B-cell) 림프종(DLBCL), 림프모세포성(Lymphoblastic) 림프종, 맨틀 세포(Mantle cell) 림프종(MCL), 말초 T 세포 림프종(PTCL)(예컨대, 간비장 T 세포 림프종(HSGDTCL), 피하 지방층염 유사(paniculitis-like) T 세포 림프종, 또는 장병증(Enteropathy) 관련 T 세포 림프종), 형질전환된 여포성(follicular) 및 형질전환된 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 피부 T 세포 림프종(균상 식육종(mycosis fungoides) 및 세자리 증후군(Sezary Syndrome)), 여포성 림프종, 림프형질세포(Lymphoplasmacytic) 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 변연부(Marginal zone) B 세포 림프종, 위 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소세포 림프구성 림프종(CLL/SLL), 림프절외(Extranodal) T-/NK-세포 림프종(비강형), 및 역형성 대세포(Anaplastic large-cell) 림프종(예컨대, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종 또는 전신성 역형성 대세포 림프종)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 말초 T 세포 림프종(PTCL)이다.
한 측면으로, 본 발명은 암을 가진 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 다중기능성 분자 또는 항체 분자를 포함하는 조성물을 제공한다.
따라서, 한 측면으로, 본 개시는:
(i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)에 선택적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii)
(a) NK 세포 관여자(예컨대, NKp30, NKp46, NKG2D, 또는 CD16에 결합하는 분자), T 세포 관여자(예컨대, CD3 이외의 T 세포 항원에 결합함), B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자로부터 선택된 면역 세포 관여자;
(b) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제 분자;
(c) 사멸 수용체 신호 관여자; 및
(d) 기질 변형 모이어티 중 하나, 둘, 또는 전부
를 포함하는 다중기능성 분자를 특징으로 한다.
또 다른 측면으로, 본 개시는:
(i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1), TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체, T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2), 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는(예컨대, 표면 상에, 예컨대 표시하는) 림프구를 선택적으로 표적화하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii)
(a) NK 세포 관여자(예컨대, NKp30, NKp46, NKG2D, 또는 CD16에 결합하는 분자), T 세포 관여자(예컨대, CD3 이외의 T 세포 항원에 결합함), B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자로부터 선택된 면역 세포 관여자;
(b) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제 분자;
(c) 사멸 수용체 신호 관여자; 및
(d) 기질 변형 모이어티 중 하나, 둘, 또는 전부
를 포함하는 다중기능성 분자를 특징으로 한다.
또 다른 측면으로, 본 개시는:
(i) 림프종 세포(예컨대, T 세포) 상의 종양 항원, 예컨대, T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1), TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체, T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2), 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii)
(a) NK 세포 관여자(예컨대, NKp30, NKp46, NKG2D, 또는 CD16에 결합하는 분자), T 세포 관여자(예컨대, CD3 이외의 T 세포 항원에 결합함), B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자로부터 선택된 면역 세포 관여자;
(b) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제 분자;
(c) 사멸 수용체 신호 관여자; 및
(d) 기질 변형 모이어티 중 하나, 둘, 또는 전부
를 포함하는 다중기능성 분자를 특징으로 한다.
또 다른 측면으로, 본 개시는: (i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)에 선택적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및 (ii) 예컨대, C1q에 결합함으로써 보체 경로를 활성화하는 보체 활성화 도메인을 포함하는 항체 분자, 예컨대, IgM 항체 분자를 특징으로 한다.
또 다른 측면으로, 본 개시는 (i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1)을 포함하는 T 세포 수용체 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인; (ii) 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 또는 다중기능성 분자, 또는 항체를 특징으로 하며, 여기서 종양 항원은 티미딘 키나제(TK1), 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제(HPRT), 수용체 티로신 키나제 유사 고아(Orphan) 수용체 1(ROR1), 뮤신-1, 뮤신-16 (MUC16), MUC1, 표피 성장 인자 수용체 vIII(EGFRvIII), 메소텔린, 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2), 메소텔린, EBNA-1, LEMD1, 포스파티딜 세린, 암배아 항원(CEA), B 세포 성숙 항원(BCMA), 글리피칸(Glypican) 3(GPC3), 여포성 자극 호르몬 수용체, 섬유모세포 활성화 단백질(FAP), 에리트로포이에틴 생성 간세포 암종 A2(EphA2), EphB2, 자연 살해 그룹 2D(NKG2D) 리간드, 다이시알로강글리오시드 2(GD2), CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD19, CD20, CD22, CD24, CD30, CD33, CD38, CD44v6, CD45, CD56, CD79b, CD97, CD117, CD123, CD133, CD138, CD171, CD179a, CD213A2, CD248, CD276, PSCA, CS-1, CLECL1, GD3, PSMA, FLT3, TAG72, EPCAM, IL-1, 인테그린 수용체, PRSS21, VEGFR2, PDGFR-β, SSEA-4, EGFR, NCAM, 프로스타제(prostase), PAP, ELF2M, GM3, TEM7R, CLDN6, TSHR, GPRC5D, ALK, IGLL1 및 그것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 항원은 CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CCR4, CD8, CD30, CD45, CD56으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 본 개시는 (i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1)을 포함하는 T 세포 수용체 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인; (ii) 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 또는 다중기능성 분자, 또는 항체를 특징으로 하며, 여기서 종양 항원은 CD19이다.
또 다른 측면으로, 본 개시는 본원에 개시된 다중기능성 분자를 암호화하는 핵산 분자를 특징으로 한다.
또 다른 측면으로, 본 개시는 본원에 개시된 핵산 분자를 포함하는 벡터, 예컨대, 발현 벡터를 특징으로 한다.
또 다른 측면으로, 본 개시는 본원에 개시된 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 특징으로 한다.
또 다른 측면으로, 본 개시는 본원에 개시된 숙주 세포를 적합한 조건, 예컨대, 유전자 발현 및/또는 동종 또는 이종이량체화에 적합한 조건 하에서 배양하는 단계를 포함하는, 본원에 개시된 다중기능성 분자를 제조하는, 예컨대, 생성하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면으로, 본 개시는 본원에 개시된 다중기능성 분자를 포함하는 제약학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면으로, 본 개시는 본원에 개시된 다중기능성 분자를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 특징으로 하며, 다중기능성 분자는 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 암은 T 세포 악성종양, 예컨대, T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병이다. 일부 구현예에서, 암은 T 세포 전림프구성 백혈병, T 세포 큰 과립 림프구성 백혈병, 아동의 전신성 EBV 양성 T 세포 림프증식성 질환, 수두 백신종(Hydroa vaccineform-like) 림프종, PTCL, PTCL-NOS(달리 지정되지 않음), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종(AITL), 역형성 큰세포 림프종(ALCT) ALK 양성 및 ALK 음성, 원발성 피부 역형성 큰세포 림프종, 원발성 피부 gd T 세포 림프종, 원발성 피부 CD8 양성 공격성 표피성 세포독성 T 세포 림프종, 원발성 피부 CD4 양성 작은/중간 T 세포 림프종, 림프절외 T 세포 림프종, 장병증 관련 T 세포 림프종(EATL), 간비장 T 세포 림프종, CD 30 양성 T 세포 림프증식성 장애를 포함한 피부 T 세포 림프종(CTCL), 피하 지방층염 유사 T 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 림프종성 구진증(lymphomatoid papulosis), T 세포 급성 림프모세포성 백혈병(T-ALL), 성인 T 세포 림프종, 미지의 단클론성 T 세포 증식으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 역형성 큰 세포 림프종 (ALCL); 혈관면역모세포성 T 세포 림프종; 말초 T 세포 림프종(PTCL), 달리 지정되지 않음(NOS); 피부 T 세포 림프종(CTCL); NKT 세포 림프종; 세자리 증후군; T 급성 림프모세포성 백혈병 또는 림프종; 성인 T 세포 백혈병 또는 림프종; T 전림프구성 백혈병; 및 T 큰 과립 백혈병으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 PTCL이다. 일부 구현예에서, TRBC 하위유형 발현은 예컨대, 신선한 종양 조직의 유동 세포분석 분석에 의해 분석된다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 제2 작용제와 함께 사용된다. 일부 구현예에서, 제2 작용제는 히스톤 탈아세틸화제(HDAC) 억제제, 예컨대 로미뎁신(romidepsin) 또는 벨리노스타트(belinostat)이다. 일부 구현예에서, 제2 작용제는 키나제 또는 효소 억제제이다. 일부 구현예에서, 제2 작용제는 PI3K 억제제, 예컨대, 듀벨리십(duvelisib)이다. 일부 구현예에서, 제2 작용제는 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예컨대, 티피파르닙(tipifarnib)이다. 일부 구현예에서, 제2 작용제는 SYK/JAK 억제제, 예컨대, 세르둘라티닙(cerdulatinib)이다. 일부 구현예에서, 제2 작용제는 화학요법이다. 일부 구현예에서, 제2 작용제는 항-CD30 항체이다. 일부 구현예에서, 제2 작용제는 IMiD이다.
또 다른 측면으로, 본 개시는 대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가졌는지의 여부를 측정하는(예컨대, 직접 측정 또는 간접 측정, 예컨대, 관련된 정보를 얻는) 단계를 포함하는, 본원에 개시된 다중기능성 분자를 사용하여 암에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 방법을 특징으로 하며, 대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가지고 있다는 측정에 반응하여, 대상체를 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보로서, 및 선택적으로 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보가 아닌 것으로 확인하는 단계, 및 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가지고 있다는 측정에 반응하여, 대상체를 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보로서, 및 선택적으로 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보가 아닌 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면으로, 본 개시는 대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가졌는지의 여부를 측정하는(예컨대, 직접 측정 또는 간접 측정, 예컨대, 관련된 정보를 얻는) 단계를 포함하는, 암, 예컨대, 림프종에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 평가하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면으로, 논의 중인 작용제는 제1형 당뇨병(Type 1 diabetes), 류머티스 관절염(Rheumatoid arthritis), 건선/건선성 관절염(Psoriasis/psoriatic arthritis), 다발성 경화증(Multiple sclerosis), 전신성 홍반성 루푸스(Systemic lupus erythematosus), 염증성 장 질환, 궤양성 대장염(Ulcerative colitis), 애디슨병(Addison's disease), 그레이브즈병(Graves' disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 중증 근무력증(Myasthenia gravis), 자가면역 혈관염(Autoimmune vasculitis), 악성 빈혈(Pernicious anemia) 및 체강 질환(Celiac disease)과 같은 자가면역 병태를 치료하는 잠재력을 가질 수 있다.
전술한 다중기능성 분자, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 또는 방법 중 임의의 것의 추가 특징은 다음의 열거된 구현예 중 하나 이상을 포함한다.
기술분야에 숙련된 사람들은 본원에 기술된 발명의 특정 구현예의 많은 등가물을 일상적인 실험 이상을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 다음의 열거된 구현예에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
열거된 구현예
1. (i) 림프종 세포(예컨대, T 세포) 상의 종양 항원에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 여기서 종양 항원은 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)인 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) (a) NK 세포 관여자(예컨대, NKp30, NKp46, NKG2D, 또는 CD16에 결합하는 분자), T 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자로부터 선택된 면역 세포 관여자;
(b) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제 분자;
(c) 사멸 수용체 신호 관여자; 및
(d) 기질 변형 모이어티 중 하나, 둘, 또는 전부
를 포함하는 다중기능성 분자.
1A. (i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)에 선택적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) (a) NK 세포 관여자(예컨대, NKp30, NKp46, NKG2D, 또는 CD16에 결합하는 분자), CD3 이외의 T 세포 항원에 결합하는 T 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자로부터 선택된 면역 세포 관여자;
(b) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제 분자;
(c) 사멸 수용체 신호 관여자; 및
(d) 기질 변형 모이어티 중 하나, 둘, 또는 전부
를 포함하는 다중기능성 분자.
2. (i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적화하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) (a) NK 세포 관여자(예컨대, NKp30, NKp46, NKG2D, 또는 CD16에 결합하는 분자), T 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자로부터 선택된 면역 세포 관여자;
(b) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제 분자;
(c) 사멸 수용체 신호 관여자; 및
(d) 기질 변형 모이어티 중 하나, 둘, 또는 전부
를 포함하는 다중기능성 분자.
3. 구현예 1 또는 2의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자가:
(i) TRBC1 또는 TRBC2의 에피토프, 예컨대, 본원에 기술된 항-TRBC1 또는 항-TRBC2 항체 분자에 의해 인식된 에피토프와 동일하거나 유사한 에피토프에 특이적으로 결합하거나;
(ii) 본원에 기술된 항-TRBC1 또는 항-TRBC2 항체 분자와 동일하거나 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 둘 다를 보이거나;
(iii) 본원에 기술된 항-TRBC1 또는 항-TRBC2 항체 분자의 결합을 억제, 예컨대 경합적으로 억제하거나;
(iv) 본원에 기술된 항-TRBC1 또는 항-TRBC2 항체 분자와 동일하거나 중복되는 에피토프에 결합하거나; 또는
(v) 본원에 기술된 항-TRBC1 또는 항-TRBC2 항체 분자와 결합에 대해 경합하고/거나, 동일한 에피토프에 결합하는 것인 다중기능성 분자.
4. 구현예 3의 다중기능성 분자로서, 항-TRBC1 또는 항-TRBC2 항체 분자는 표 1, 표 2A 또는 표 2B, 표 4, 표 7, 표 8로부터 선택된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 도메인, 중쇄 또는 경쇄, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
5. 구현예 1-4 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 항원 또는 종양 항원은 TRBC1인 다중기능성 분자.
6. 구현예 1-4 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 항원 또는 종양 항원은 TRBC2인 다중기능성 분자.
7. 구현예 1-4 또는 6 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 제1 항원 결합 도메인은 본원에 개시된 항-TRBC2 항원 결합 도메인을 포함하고, 예컨대, 표 9A 또는 표 9B, 표 10, 표 11, 표 12, 표 13, 표 14, 표 15, 표 17, 표 39 중 임의의 것에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
8. 구현예 1-4, 6, 또는 7 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC2를 포함하지 않은 T 세포 수용체보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 가지며, 선택적으로 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2를 포함하지 않은 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1%, 또는 0.01% 이하인 다중기능성 분자.
9. 구현예 1-4 또는 6-8 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 가지며, 선택적으로 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1%, 또는 0.01% 이하인 다중기능성 분자.
10. 임의의 전술한 구현예의 다중기능성 분자로서, 림프종 세포 또는 림프구(예컨대, T 세포) 상의 TRBC1 또는 TRBC2 또는 림프종 세포(예컨대, T 세포) 상의 종양 항원에 대한 제1 항원 결합 도메인의 결합은 림프종 세포 또는 림프구, 예컨대, T 세포를 활성화하지 않는 것인 다중기능성 분자.
11. 임의의 전술한 구현예의 다중기능성 분자로서, 림프종 세포 또는 림프구(예컨대, T 세포) 상의 TRBC1 또는 TRBC2 또는 림프종 세포(예컨대, T 세포) 상의 종양 항원에 대한 제1 항원 결합 도메인의 결합은 (예컨대, T 세포 증식, T 세포 활성화 마커(예컨대, CD69 또는 CD25)의 발현, 및/또는 사이토카인(예컨대, TNFα 및 IFNγ)의 발현에 의해 측정되는 바) 림프종 세포 또는 림프구, 예컨대, T 세포를 인지할 수 있을 정도로 활성화하지 않는 것인 다중기능성 분자.
12. 구현예 1 또는 2-11 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 비-림프종 세포보다 우선적으로 림프종 세포에 결합하며, 선택적으로 다중기능성 분자와 림프종 세포 사이의 결합은 다중기능성 분자와 비-림프종 세포 사이의 결합보다 10, 20, 30, 40, 또는 50배 이상인 다중기능성 분자.
13. 구현예 2-9 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서,
(i) 다중기능성 분자와 TRBC1 발현 림프구 사이의 결합은 다중기능성 분자와 TRBC1을 발현하지 않는 림프구 사이의 결합보다 10, 20, 30, 40, 또는 50배 이상이거나, 또는
(ii) 다중기능성 분자와 TRBC2 발현 림프구 사이의 결합은 다중기능성 분자와 TRBC2를 발현하지 않는 림프구 사이의 결합보다 10, 20, 30, 40, 또는 50배 이상인 다중기능성 분자.
14. 구현예 1-13 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 NK 세포 관여자, T 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자로부터 선택된 면역 세포 관여자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
15. 구현예 14의 다중기능성 분자로서, 면역 세포 관여자는 면역 세포, 예컨대, 이펙터 세포에 결합하여 활성화하는 것인 다중기능성 분자.
16. 구현예 15의 다중기능성 분자로서, 면역 세포 관여자는 면역 세포, 예컨대, 이펙터 세포에 결합하지만 활성화하지 않는 것인 다중기능성 분자.
17. 구현예 14-16 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 면역 세포 관여자는 T 세포 관여자, 예컨대, T 세포에 대한 결합 및 활성화를 매개하는 T 세포 관여자, 또는 T 세포의 결합을 매개하지만 활성화를 매개하지 않는 T 세포 관여자인 다중기능성 분자.
18. 구현예 17의 다중기능성 분자로서, T 세포 관여자는 TCRα, TCRβ, TCRγ, TCRζ, ICOS, CD28, CD27, HVEM, LIGHT, CD40, 4-1BB, OX40, DR3, GITR, CD30, TIM1, SLAM, CD2, 또는 CD226에 결합하며, 예컨대, T 세포 관여자는 항-TCRβ항체 분자인 다중기능성 분자.
19. 구현예 14-16 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 면역 세포 관여자는 NK 세포 관여자, 예컨대, NK 세포에 결합하고 활성화를 매개하는 NK 세포 관여자, 또는 NK 세포에 결합하지만 활성화를 매개하지 않는 NK 세포 관여자인 다중기능성 분자.
20. 구현예 19의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 NKp30, NKp40, NKp44, NKp46, NKG2D, DNAM1, DAP10, CD16(예컨대, CD16a, CD16b, 또는 둘 다), CRTAM, CD27, PSGL1, CD96, CD100(SEMA4D), NKp80, CD244(또한 SLAMF4 또는 2B4로 알려짐), SLAMF6, SLAMF7, KIR2DS2, KIR2DS4, KIR3DS1, KIR2DS3, KIR2DS5, KIR2DS1, CD94, NKG2C, NKG2E, 또는 CD160에 결합하는(예컨대, 활성화하는) 항체 분자, 예컨대, 항원 결합 도메인, 또는 리간드로부터 선택되며, 예컨대, NK 세포 관여자는 NKp30에 결합하는(예컨대, 활성화하는) 항체 분자 또는 리간드인 다중기능성 분자.
21. 구현예 19의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 항체 분자, 예컨대, 항원 결합 도메인인 다중기능성 분자.
22. 구현예 20 또는 21의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 NK 세포에 결합할 수 있는 것인 다중기능성 분자.
23. 구현예 19-22 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 NKp30, NKp46, NKG2D, 또는 CD16에 결합하는 항체 분자, 예컨대, 항원 결합 도메인인 다중기능성 분자.
24. 임의의 전술한 구현예의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는:
(i) NKp30, NKp46, NKG2D, 또는 CD16의 에피토프, 예컨대, 본원에 기술된 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자에 의해 인식되는 에피토프와 동일하거나 유사한 에피토프에 특이적으로 결합하거나;
(ii) 본원에 기술된 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16과 동일하거나 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 둘 다를 보이거나;
(iii) 본원에 기술된 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자의 결합을 억제, 예컨대 경합적으로 억제하거나;
(iv) 본원에 기술된 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자와 동일하거나 중복되는 에피토프에 결합하거나; 또는
(v) 본원에 기술된 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 분자와 결합에 대해 경합하고/거나, 동일한 에피토프에 결합하는 것인 다중기능성 분자.
25. 구현예 19-24 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자는 표 16, 표 17, 표 20A 또는 표 20B, 표 21A 또는 표 21B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 표 26, 또는 표 27로부터 선택된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 도메인, 중쇄 또는 경쇄, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
26. 구현예 19-25 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 NKp30에 결합하는 항체 분자, 예컨대, 항원 결합 도메인인 다중기능성 분자.
27. 구현예 19-26 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 림프종 세포 또는 림프구의 용해는 NKp30에 의해 매개되는 것인 다중기능성 분자.
28. 구현예 19-27 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 림프종 세포 상의 종양 항원 또는 림프구 상의 TRBC1 또는 TRBC2의 부재 하에 NK 세포와 함께 인큐베이션될 때 NK 세포를 활성화하지 않는 것인 다중기능성 분자.
29. 구현예 19-28 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 NK 세포가 NKp30 발현 NK 세포이고 (1) 림프종 세포 상의 종양 항원이 또한 존재하거나 (2) 림프구 상의 TRBC1 또는 TRBC2가 또한 존재할 때 NK 세포를 활성화하는 것인 다중기능성 분자.
30. 구현예 19-29 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 NK 세포가 NKp30 발현 NK 세포가 아니며 (1) 림프종 세포 상의 종양 항원이 또한 존재하거나 (2) 림프구 상의 TRBC1 또는 TRBC2가 또한 존재할 때 NK 세포를 활성화하지 않는 것인 다중기능성 분자.
31. 구현예 19-30 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 본원에 개시된 항-NKp30 항원 결합 도메인을 포함하며, 예컨대, 표 20A 또는 표 20B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 표 26, 표 21A 또는 표 21B, 및 표 17 중 임의의 것에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
32. 구현예 19-25 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 NKp46에 결합하는 항체 분자, 예컨대, 항원 결합 도메인인 다중기능성 분자.
33. 구현예 32의 다중기능성 분자로서, 림프종 세포의 용해는 NKp46에 의해 매개되는 것인 다중기능성 분자.
34. 구현예 32 또는 33의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 림프종 세포 상의 종양 항원의 부재 하에 NK 세포와 함께 인큐베이션될 때 NK 세포를 활성화하지 않는 것인 다중기능성 분자.
35. 구현예 32-34 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 NK 세포가 NKp46 발현 NK 세포이고 림프종 세포 상의 종양 항원이 또한 존재할 때 NK 세포를 활성화하는 것인 다중기능성 분자.
36. 구현예 32-35 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 NK 세포가 NKp46 발현 NK 세포가 아니며 림프종 세포 상의 종양 항원이 또한 존재할 때 NK 세포를 활성화하지 않는 것인 다중기능성 분자.
37. 구현예 32-36 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 서열 번호: 6182의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6182에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
38. 구현예 32-37 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 서열 번호: 6183의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6183에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
39. 32-38의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 서열 번호: 6181의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6181에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 scFv를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
40. 구현예 19-25 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 NKG2D에 결합하는 항체 분자, 예컨대, 항원 결합 도메인인 다중기능성 분자.
41. 구현예 40의 다중기능성 분자로서, 림프종 세포의 용해는 NKG2D에 의해 매개되는 것인 다중기능성 분자.
42. 구현예 40 또는 41의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 림프종 세포 상의 종양 항원의 부재 하에 NK 세포와 함께 인큐베이션될 때 NK 세포를 활성화하지 않는 것인 다중기능성 분자.
43. 구현예 40-42 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 NK 세포가 NKG2D 발현 NK 세포이고 림프종 세포 상의 종양 항원이 또한 존재할 때 NK 세포를 활성화하는 것인 다중기능성 분자.
44. 구현예 40-43 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 NK 세포가 NKG2D 발현 NK 세포가 아니며 림프종 세포 상의 종양 항원이 또한 존재할 때 NK 세포를 활성화하지 않는 것인 다중기능성 분자.
45. 구현예 40-44 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 서열 번호: 6176의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6176에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
46. 구현예 40-45 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 서열 번호: 6177의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6177에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
47. 구현예 40-46 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 서열 번호: 6175의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6175에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 scFv를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
48. 구현예 40-44 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 서열 번호: 6179의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6179에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
49. 구현예 40-44 또는 48 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 서열 번호: 6180의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6180에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
50. 구현예 40-44, 48, 또는 49 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 서열 번호: 6178의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6178에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 scFv를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
51. 구현예 19-25 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 CD16에 결합하는 항체 분자, 예컨대, 항원 결합 도메인인 다중기능성 분자.
52. 구현예 51의 다중기능성 분자로서, 림프종 세포의 용해는 CD16에 의해 매개되는 것인 다중기능성 분자.
53. 구현예 51 또는 52의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 림프종 세포 상의 종양 항원의 부재 하에 NK 세포와 함께 인큐베이션될 때 NK 세포를 활성화하지 않는 것인 다중기능성 분자.
54. 구현예 51-53 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 NK 세포가 CD16 발현 NK 세포이고 림프종 세포 상의 종양 항원이 또한 존재할 때 NK 세포를 활성화하는 것인 다중기능성 분자.
55. 구현예 51-54 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 NK 세포가 CD16 발현 NK 세포가 아니고 림프종 세포 상의 종양 항원이 또한 존재할 때 NK 세포를 활성화하지 않는 것인 다중기능성 분자.
56. 구현예 51-55 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 서열 번호: 6185의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6185에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
57. 구현예 51-56 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 서열 번호: 6186의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6186에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
58. 구현예 51-57 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 서열 번호: 6184의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6184에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 scFv를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
59. 구현예 19의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 리간드이고, 선택적으로, 리간드는 추가로 면역글로불린 불변 영역, 예컨대, Fc 영역을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
60. 구현예 59의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 NKp44 또는 NKp46의 리간드, 예컨대, 바이러스 HA인 다중기능성 분자.
61. 구현예 59의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 DAP10의 리간드, 예컨대, NKG2D에 대한 공동 수용체인 다중기능성 분자.
62. 구현예 59의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 CD16의 리간드, 예컨대, CD16a/b 리간드, 예컨대, 항체 Fc 영역을 추가로 포함하는 CD16a/b 리간드인 다중기능성 분자.
63. 구현예 14-16 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 면역 세포 관여자는 B 세포, 대식세포, 및/또는 수지상 세포의 하나 이상에 대한 결합, 하나 이상의 활성화, 또는 둘 다를 매개하는 것인 다중기능성 분자.
64. 구현예 63의 다중기능성 분자로서, 면역 세포 관여자는 CD40 리간드(CD40L) 또는 CD70 리간드; CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자; OX40에 대한 항체 분자; OX40 리간드(OX40L); Toll 유사 수용체의 작용물질(예컨대, TLR4, 예컨대, 구성적으로 활성인 TLR4(caTLR4) 또는 TLR9 작용물질); 41BB; CD2 작용물질; CD47; 또는 STING 작용물질, 또는 그것들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택된 B 세포, 대식세포, 및/또는 수지상 세포 관여자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
65. 구현예 14-16 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 면역 세포 관여자는 B 세포 관여자, 예컨대, CD40L, OX40L, 또는 CD70 리간드, 또는 OX40, CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자인 다중기능성 분자.
66. 구현예 14-16 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 면역 세포 관여자는 대식세포 관여자, 예컨대, CD2 작용물질; CD40L; OX40L; OX40, CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자; Toll 유사 수용체(TLR)의 작용물질(예컨대, TLR4, 예컨대, 구성적으로 활성인 TLR4(caTLR4) 또는 TLR9 작용물질); CD47; 또는 STING 작용물질인 다중기능성 분자.
67. 구현예 14-16 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 면역 세포 관여자는 수지상 세포 관여자, 예컨대, CD2 작용물질, OX40 항체, OX40L, 41BB 작용물질, Toll 유사 수용체 작용물질 또는 그의 단편(예컨대, TLR4, 예컨대, 구성적으로 활성인 TLR4(caTLR4)), CD47 작용물질, 또는 STING 작용물질인 다중기능성 분자.
68. 구현예 66 또는 67의 다중기능성 분자로서, STING 작용물질은 선택적으로 2',5' 또는 3',5' 포스페이트 결합을 가진 고리형 다이뉴클레오타이드, 예컨대, 고리형 다이-GMP(cdGMP), 고리형 다이-AMP(cdAMP), 또는 그것들의 조합을 포함하며, 예컨대, STING 작용물질은 다중기능성 분자에 공유 커플링되는 것인 다중기능성 분자.
69. 구현예 1-13 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 사이토카인 분자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
70. 구현예 69의 다중기능성 분자로서, 사이토카인 분자는 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-7(IL-7), 인터류킨-12(IL-12), 인터류킨-15(IL-15), 인터류킨-18(IL-18), 인터류킨-21(IL-21), 또는 인터페론 감마, 또는 그것들의 단편 또는 변이체, 또는 상기 사이토카인 중 임의의 것의 조합으로부터 선택되는 것인 다중기능성 분자.
71. 구현예 70의 다중기능성 분자로서, 사이토카인 분자는 인터류킨-2(IL-2)인 다중기능성 분자.
72. 구현예 69-71 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사이토카인 분자는 단량체 또는 이량체인 다중기능성 분자.
73. 구현예 69-72 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 사이토카인 분자는 수용체 이량체화 도메인, 예컨대, IL15R알파 이량체화 도메인을 추가로 포함하는 것인 다중기능성 분자.
74. 구현예 73의 다중기능성 분자로서, 사이토카인 분자(예컨대, IL-15) 및 수용체 이량체화 도메인(예컨대, IL15R알파 이량체화 도메인)은 공유 연결되지 않은 것인, 예컨대, 비공유적으로 결합된 것인 다중기능성 분자.
75. 구현예 1-13 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 사이토카인 억제 분자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
76. 구현예 75의 다중기능성 분자로서, 사이토카인 억제 분자는 TGF-베타 억제제인 다중기능성 분자.
77. 구현예 75 또는 76의 다중기능성 분자로서, TGF-베타 억제제는 (i) TGF-베타 1; (ii) TGF-베타 2; (iii) TGF-베타 3; (iv) (i)과 (ii); (v) (i)과 (iii); (vi) (ii)와 (iii); 또는 (vii) (i), (ii), 및 (iii)을 억제하는(예컨대 활성을 감소시키는) 것인 다중기능성 분자.
78. 구현예 75-77 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, TGF-베타 억제제는 TGF-베타, 또는 그것의 기능성 단편 또는 변이체를 억제할 수 있는(예컨대, 활성을 감소시킬 수 있는) TGF-베타 수용체의 부분(예컨대, TGF-베타 수용체의 세포외 도메인)을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
79. 구현예 78의 다중기능성 분자로서, TGF-베타 억제제는 (i) TGFBR1; (ii) TGFBR2; (iii) TGFBR3; (iv) (i)과 (ii); (v) (i)과 (iii); (vi) (ii)와 (iii); 또는 (vii) (i), (ii), 및 (iii)의 부분을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
80. 구현예 75-79 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, TGF-베타 억제제는 표 19로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
81. 구현예 1-13 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 TNF 관련 세포자멸사 유도 리간드(TRAIL) 분자, 사멸 수용체 분자, 또는 사멸 수용체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인으로부터 선택된 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
82. 구현예 81의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프종 세포(예컨대, T 세포) 또는 림프구에서 사멸 수용체 신호전달을 활성화하고, 예컨대, 상기 세포에서 세포자멸사 또는 세포 사멸을 유도하는 것인 다중기능성 분자.
83. 구현예 81 또는 82의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 TRBC1을 발현하지 않거나 또는 TRBC2를 발현하지 않는 비-림프종 세포 및 림프구 상에서 사멸 수용체 신호전달을 활성화하지 않는 것인 다중기능성 분자.
84. 구현예 81-83 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 TRAIL 분자, 예컨대, 하나 이상의 TRAIL 폴리펩타이드 또는 그의 단편을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
85. 구현예 84의 다중기능성 분자로서, TRAIL 분자는 사멸 수용체 4(DR4) 또는 사멸 수용체 5(DR5)에 특이적으로 결합하는 것인 다중기능성 분자.
86. 구현예 84 또는 85의 다중기능성 분자로서, TRAIL 분자는 예컨대, 야생형 TRAIL 폴리펩타이드에 비해 절단된 TRAIL 폴리펩타이드를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
87. 구현예 86의 다중기능성 분자로서, TRAIL 분자는 인간 TRAIL의 적어도 아미노산 95-281에 상응하는 잔기, 예컨대, 인간 TRAIL의 아미노산 95-281에 상응하는 잔기를 포함하는 절단된 TRAIL 분자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
88. 구현예 87의 다중기능성 분자로서, TRAIL 분자는 인간 TRAIL의 아미노산 95-281을 포함하며, 예컨대, 인간 TRAIL의 아미노산 1-94를 포함하지 않는 절단된 TRAIL 폴리펩타이드를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
89. 구현예 86의 다중기능성 분자로서, TRAIL 분자는 적어도 인간 TRAIL의 아미노산 122-281에 상응하는 잔기, 예컨대, 인간 TRAIL의 아미노산 122-281에 상응하는 잔기를 포함하는 절단된 TRAIL 분자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
90. 구현예 89의 다중기능성 분자로서, TRAIL 분자는 인간 TRAIL의 아미노산 122-281을 포함하며, 예컨대, 인간 TRAIL의 아미노산 1-121을 포함하지 않는 절단된 TRAIL 폴리펩타이드를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
91. 구현예 84-90 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 1, 2, 또는 3개의 TRAIL 분자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
92. 구현예 81-83 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 사멸 수용체, 예컨대, 사멸 수용체 4(DR4) 또는 사멸 수용체 5(DR5)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
93. 구현예 92의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 사멸 수용체에 특이적으로 결합하는 1, 2, 또는 3개의 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
94. 구현예 92 또는 93의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인은 DR5에 결합하는 것인 다중기능성 분자.
95. 구현예 92-94 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인은 티가투주맙(tigatuzumab), 드로지투맙(drozitumab), 또는 코나투무맙(conatumumab)을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
96. 구현예 81-95 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 표 28로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
97. 구현예 81-96 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6157의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
98. 구현예 81-96 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6158의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
99. 구현예 81-96 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6159의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
100. 구현예 81-96 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6160의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
101. 구현예 81-96 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6161의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
102. 구현예 81-96 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6162의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
103. 구현예 81-96 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6163의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
104. 구현예 81-96 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6164의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
105. 구현예 81-96 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6165의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
106. 구현예 18의 다중기능성 분자로서, T 세포 관여자는 TCRβ, 예컨대, TCR 베타 V 사슬(TCRBV)에 결합하는 것인 다중기능성 분자.
107. 구현예 106의 다중기능성 분자로서, T 세포 관여자는 TCRβ에 결합하는(예컨대, 그리고 일부 구현예에서는 활성화하는) 항원 결합 도메인(예컨대, 항체 분자 또는 그의 단편)을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
108. 구현예 106 또는 107의 다중기능성 분자로서, T 세포 관여자는 예컨대, 인간 TCR 베타 V 사슬(TCRβV)에 특이적으로 결합하는 항-TCRβV 항체 분자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
109. 구현예 106-108 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, T 세포 관여자는 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프종 세포 또는 림프구에 결합하지 않는 것인 다중기능성 분자.
110. 구현예 106-108 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, T 세포 관여자는 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프종 세포 또는 림프구에 결합할 수 있거나 결합하는 것인 다중기능성 분자.
111. 구현예 106-110 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, T 세포 관여자는 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프종 세포 또는 림프구를 활성화하지 않는 것인 다중기능성 분자.
112. 구현예 106-111 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, T 세포 관여자는 표 29의 TCRβV 하위패밀리 또는 하위패밀리 구성원에 특이적으로 결합하는 항-TCRβV 항체 분자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
113. 구현예 112의 다중기능성 분자로서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V6, 예컨대, TCRβ V6-4*01, TCRβ V6-4*02, TCRβ V6-9*01, TCRβ V6-8*01, TCRβ V6-5*01, TCRβ V6-6*02, TCRβ V6-6*01, TCRβ V6-2*01, TCRβ V6-3*01 또는 TCRβ V6-1*01을 포함하는 TCRβ V6 하위패밀리에 특이적으로 결합하는 것인 다중기능성 분자.
114. 구현예 113의 다중기능성 분자로서, 항-TCRβV 항체 분자는 표 30에 제공된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 또는 가변 중쇄 및/또는 경쇄 영역 또는 그에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 것을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
115. 구현예 112의 다중기능성 분자로서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V12, 예컨대, TCRβ V12-4*01, TCRβ V12-3*01 또는 TCRβ V12-5*01을 포함하는 TCRβ V12 하위패밀리에 특이적으로 결합하는 것인 다중기능성 분자.
116. 구현예 115의 다중기능성 분자로서, 항-TCRβV 항체 분자는 표 31에 제공된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 또는 가변 중쇄 및/또는 경쇄 영역 또는 그에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 것을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
117. 구현예 1-13 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 기질 변형 모이어티를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
118. 구현예 117의 다중기능성 분자로서, 기질 변형 모이어티는: 기질 또는 세포외 매트릭스(ECM) 구성요소의 수준 또는 생성을 감소시키거나; 종양 섬유증을 감소시키거나; 간질 종양 수송을 증가시키거나; 종양 관류를 개선하거나; 종양 미세환경을 확장시키거나; 종양의 간질액 압력(IFP)을 감소시키거나; 또는 작용제, 예컨대, 암 치료제 또는 세포 요법의 종양 또는 종양 혈관구조로의 침투 또는 확산을 감소시키거나 향상시키는 것 중 하나 이상을 유발하는 것인 다중기능성 분자.
119. 구현예 118의 다중기능성 분자로서, 감소된 기질 또는 ECM 구성요소는 글리코사미노글리칸 또는 세포외 단백질, 또는 그것들의 조합으로부터 선택되는 것인 다중기능성 분자.
120. 구현예 1-119 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는:
(i) 면역 세포 관여자(예컨대, T 세포 관여자, NK 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자) 및 사이토카인 분자,
(ii) 면역 세포 관여자(예컨대, T 세포 관여자, NK 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자) 및 사이토카인 억제 분자,
(iii) 면역 세포 관여자(예컨대, T 세포 관여자, NK 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자) 및 사멸 수용체 신호 관여자,
(iv) 면역 세포 관여자(예컨대, T 세포 관여자, NK 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자) 및 기질 변형 모이어티,
(v) 사이토카인 분자 및 기질 변형 모이어티,
(vi) 사이토카인 분자 및 사멸 수용체 신호 관여자,
(vii) 사이토카인 억제 분자 및 기질 변형 모이어티,
(viii) 사이토카인 억제 분자 및 사멸 수용체 신호 관여자,
(ix) 면역 세포 관여자는(예컨대, T 세포 관여자, NK 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자), 사이토카인 분자, 사멸 수용체 신호 관여자, 및 기질 변형 모이어티, 또는
(x) 면역 세포 관여자(예컨대, T 세포 관여자, NK 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자), 사이토카인 억제 분자, 사멸 수용체 신호 관여자, 및 기질 변형 모이어티를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
121. 구현예 1-120 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 다음의 구성:
A, B-[이량체화 모듈]-C, -D을 포함하고, 여기서:
(a) 이량체화 모듈은 면역글로불린 불변 도메인, 예컨대, 중쇄 불변 도메인(예컨대, 동종이량체 또는 이종이량체 중쇄 불변 영역, 예컨대, Fc 영역), 또는 면역글로불린 가변 영역의 불변 도메인(예컨대, Fab 영역)을 포함하고; 그리고
(b) A, B, C, 및 D는 독립적으로 부재하며; (i) TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인; (ii) T 세포 관여자, NK 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자로부터 선택된 면역 세포 관여자; (iii) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제 분자; (iv) 사멸 수용체 신호 관여자; 또는 (v) 기질 변형 모이어티이고, 단:
A, B, C, 및 D 중 적어도 1, 2, 또는 3개는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하며,
남아있는 A, B, C, 및 D 중 임의의 것이든지 부재하거나 또는 면역 세포 관여자, 사이토카인 분자, 사이토카인 억제 분자, 사멸 수용체 신호 관여자, 또는 기질 변형 모이어티 중 하나를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
122. 구현예 121의 다중기능성 분자로서,
(1) A는 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자를 포함하거나;
(2) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30 또는 항-NKp46 항체 분자를 포함하거나;
(3) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 사이토카인 분자를 포함하거나;
(4) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 사이토카인 억제 분자를 포함하거나;
(5) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 사멸 수용체 신호 관여자;
(6) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(7) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자를 포함하거나;
(8) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자를 포함하거나;
(9) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 사이토카인 분자를 포함하거나;
(10) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 사이토카인 억제 분자를 포함하거나;
(11) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나;
(12) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(13) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자를 포함하거나;
(14) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자를 포함하거나;
(15) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 사이토카인 분자를 포함하거나;
(16) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 사이토카인 억제 분자를 포함하거나;
(17) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나;
(18) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(19) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 분자를 포함하거나;
(20) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 억제 분자를 포함하거나;
(21) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나;
(22) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(23) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 분자를 포함하거나;
(24) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 억제 분자를 포함하거나;
(25) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나;
(26) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(27) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 (a) 사이토카인 분자 및 (b) 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(28) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 (a) 사이토카인 분자 및 (b) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나;
(29) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 (a) 사이토카인 억제 분자 및 (b) 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(30) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 (a) 사이토카인 억제 분자 및 (b) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나;
(31) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C, 또는 D는 (a) 사멸 수용체 신호 관여자 및 (b) 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(32) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 분자를 포함하거나;
(33) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 억제 분자를 포함하거나;
(34) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나;
(35) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(36) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 분자를 포함하거나;
(37) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 억제 분자를 포함하거나;
(38) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나;
(39) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(40) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 (a) 사이토카인 분자 및 (b) 기질 변형 모이어티; 예컨대 CD137을 포함하거나;
(41) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 (a) 사이토카인 분자 및 (b) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나;
(42) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 (a) 사이토카인 억제 분자 및 (b) 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(43) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 (a) 사이토카인 억제 분자 및 (b) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나;
(44) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, C 또는 D는 (a) 기질 변형 모이어티 및 (b) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나;
(45) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 분자를 포함하거나;
(46) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 억제 분자를 포함하거나;
(47) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나;
(48) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D, 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(49) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 분자를 포함하거나;
(50) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 억제 분자를 포함하거나;
(51) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나;
(52) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 (a) 면역 세포 관여자, 예컨대, T 세포 관여자, 예컨대, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(53) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 (a) 사이토카인 분자 및 (b) 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(54) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 (a) 사이토카인 분자 및 (b) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나;
(55) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 (a) 사이토카인 억제 분자 및 (b) 기질 변형 모이어티를 포함하거나;
(56) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 (a) 사이토카인 억제 분자 및 (b) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하거나; 또는
(57) A는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, B 또는 D는 (a) 기질 변형 모이어티 및 (b) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
123. 구현예 121 또는 122의 다중기능성 분자로서, 이량체화 모듈은 한 쌍의 공동-돌기("구멍에 손잡이"), 정전기 상호작용, 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 사슬 불변 영역(예컨대, Fc 영역)을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
124. 구현예 123의 다중기능성 분자로서, 하나 이상의 면역글로불린 사슬 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은 예컨대, 인간 IgG1의 Fc 영역의 347, 349, 350, 351, 366, 368, 370, 392, 394, 395, 397, 398, 399, 405, 407, 또는 409 중 하나 이상으로부터 선택된 위치에서 아미노산 치환을 포함하며, 선택적으로 하나 이상의 면역글로불린 사슬 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은 T366S, L368A, 또는 Y407V(예컨대, 공동 또는 구멍에 상응함), 또는 T366W(예컨대, 돌기 또는 손잡이에 상응함), 또는 그것들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
125. 구현예 1-124 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 링커, 예컨대, 항원 결합 도메인과 면역 세포 관여자, 항원 결합 도메인과 사이토카인 분자, 항원 결합 도메인과 기질 변형 모이어티, 면역 세포 관여자와 사이토카인 분자, 면역 세포 관여자와 기질 변형 모이어티, 사이토카인 분자와 기질 변형 모이어티, 항원 결합 도메인과 이량체화 모듈,면역 세포 관여자와 이량체화 모듈, 사이토카인 분자와 이량체화 모듈, 또는 기질 변형 모이어티와 이량체화 모듈 중 하나 이상의 사이에 링커를 추가로 포함하는 것인 다중기능성 분자.
126. 구현예 125의 다중기능성 분자로서, 링커는 절단 가능한 링커, 비-절단 가능 링커, 펩타이드 링커, 유연한 링커, 단단한 링커, 나선형 링커, 또는 비-나선형 링커로부터 선택되는 것인 다중기능성 분자.
127. 구현예 125 또는 126의 다중기능성 분자로서, 링커는 펩타이드 링커인 다중기능성 분자.
128. 구현예 127의 다중기능성 분자로서, 펩타이드 링커는 Gly 및 Ser를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
129. 구현예 128의 다중기능성 분자로서, 펩타이드 링커는 서열 번호: 7249-7252 또는 75-78로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
130. 다중기능성 분자로서,
(i) TRBC1에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) NK 세포 관여자, 예컨대, 항-NKp30 항체 분자, 항-NKp46 항체 분자, 항-NKG2D 항체 분자, 또는 항-CD16 항체 분자를 포함하는, 다중기능성 분자.
131. 구현예 130의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 항-NKp30 항체 분자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
132. 구현예 130의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 항-NKp46 항체 분자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
133. 구현예 130의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 항-NKG2D 항체 분자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
134. 구현예 130의 다중기능성 분자로서, NK 세포 관여자는 항-CD16 항체 분자를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
135. 다중기능성 분자로서,
(i) TRBC1에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메, 및
(ii) 사멸 수용체 신호 관여자를 포함하는, 다중기능성 분자.
136. 다중기능성 분자로서,
(i) TRBC1에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) T 세포 관여자, 예컨대, TCR 베타 V 사슬(TCRBV)에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는, 다중기능성 분자.
137. 다중기능성 분자로서,
(i) TRBC1에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) 사이토카인 억제 분자, 예컨대, TGF-베타 억제제를 포함하는, 다중기능성 분자..
138. 구현예 1 또는 3-137 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 TRBC1, TRBC2, 또는 종양 항원에 1가로 결합하는 것인 다중기능성 분자.
139. 구현예 1 또는 3-137 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 TRBC1, TRBC2, 또는 종양 항원에 다가로, 예컨대, 2가, 3가, 4가, 5가, 6가, 7가, 8가, 9가, 또는 10가 결합가로 결합하는 것인 다중기능성 분자.
140. 구현예 2-137 중 임의의 것의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 TRBC1, TRBC2, 또는 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프구에 1가로 결합하는 것인 다중기능성 분자.
141. 구현예 2-137 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프구에 다가로, 예컨대, 2가, 3가, 4가, 5가, 6가, 7가, 8가, 9가, 또는 10가 결합가로 결합하는 것인 다중기능성 분자.
142. 임의의 전술한 구현예의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 예컨대, 면역 세포 관여자를 통해 면역 세포에 1가로 결합하는 것인 다중기능성 분자.
143. 구현예 1-141 중 어느 하나의 다중기능성 분자로서, 다중기능성 분자는 예컨대, 면역 세포 관여자를 통해 면역 세포에 다가로, 예컨대, 2가, 3가, 4가, 5가, 6가, 7가, 8가, 9가, 또는 10가 결합가로 결합하는 것인 다중기능성 분자.
144. 임의의 전술한 구현예의 다중기능성 분자로서, 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC)을 매개하는 중쇄 불변 영역, 예컨대, Fc 영역을 추가로 포함하는 것인 다중기능성 분자.
145. 임의의 전술한 구현예의 다중기능성 분자로서, 항체 의존성 세포 식세포작용(ADCP)을 매개하는 중쇄 불변 영역, 예컨대, Fc 영역을 추가로 포함하는 것인 다중기능성 분자.
146. 구현예 145의 다중기능성 분자로서, TRBC1 또는 TRBC2에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 IgG2 중쇄 불변 영역을 포함하거나 또는 면역 세포 관여자, 사이토카인 억제 분자, 또는 사멸 수용체 신호 관여자는 IgG2 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
147. 임의의 전술한 구현예의 다중기능성 분자로서, 보체 의존성 세포독성을 매개하는(예컨대, C1q를 통해) 중쇄 불변 영역, 예컨대, Fc 영역을 추가로 포함하는 것인 다중기능성 분자.
148. TRBC1에 결합하는 항체 분자로서, 표 1, 표 2A 또는 표 2B, 표 4, 표 7, 표 8, 표 16으로부터 선택된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 도메인, 중쇄 또는 경쇄, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함하는, 항체 분자.
149. 구현예 148의 항체 분자로서, 서열 번호: 215의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실을 갖고 있는 서열), 서열 번호: 216의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실을 갖고 있는 서열), 서열 번호: 217의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실을 갖고 있는 서열), 또는 서열 번호: 218의 VHFWR4 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실을 갖고 있는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
150. 구현예 148 또는 149의 항체 분자로서, 서열 번호: 238의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실을 갖고 있는 서열), 서열 번호: 239의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실을 갖고 있는 서열), 서열 번호: 240의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실을 갖고 있는 서열), 또는 서열 번호: 241의 VLFWR4 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실을 갖고 있는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
151. 구현예 148-150 중 임의의 것의 항체 분자로서, 항체 분자는 서열 번호: 253의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 항체 분자.
152. 구현예 148-151 중 임의의 것의 항체 분자로서, 항체 분자는 서열 번호: 258의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 항체 분자.
153. 구현예 1-152 중 어느 하나의 다중기능성 분자 또는 항체 분자를 암호화하는 핵산 분자.
154. 구현예 153의 핵산 분자를 포함하는 벡터, 예컨대, 발현 벡터.
155. 구현예 153의 핵산 분자 또는 구현예 154의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
156. 구현예 1-152 중 어느 하나의 다중기능성 분자 또는 항체 분자의 제조, 예컨대 생성 방법으로서, 구현예 155의 숙주 세포를 적합한 조건, 예컨대, 유전자 발현 및/또는 동종- 또는 이종이량체화에 적합한 조건 하에서 배양하는 단계를 포함하는 방법.
157. 구현예 1-152 중 어느 하나의 다중기능성 분자 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제를 포함하는 제약학적 조성물.
158. 구현예 1-152 중 어느 하나의 다중기능성 분자를, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암, 또는 전악성 병태의 치료 방법으로서, 다중기능성 분자는 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
159. 구현예 158의 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체를 확인, 평가, 또는 선택하는 단계를 추가로 포함하며, 확인, 평가, 또는 선택하는 단계는 대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가졌는지의 여부를 측정하는(예컨대, 직접 측정 또는 간접 측정, 예컨대, 관련된 정보를 얻는) 단계를 포함하는 것인 방법.
160. 구현예 159의 방법으로서, 추가로 대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가지고 있다는 측정에 반응하여:
선택적으로, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자로의 치료에 대해 대상체를 선택하는 단계, 및
TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
161. 구현예 160의 방법으로서, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 투여하지 않는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
162. 암, 예컨대, 림프종 또는 백혈병을 치료하는 방법으로서,
대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가지고 있다는 측정에 반응하여, 구현예 1-152 중 어느 하나의 다중기능성 분자를, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 다중기능성 분자는 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
163. 구현예 162의 방법으로서, 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가지고 있다는 측정에 반응하여:
선택적으로, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자로의 치료에 대해 대상체를 선택하는 단계, 및
TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
164. 구현예 163의 방법으로서, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 투여하지 않는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
165. 구현예 158-162 중 임의의 것의 방법으로서, 대상체는 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가진 것인 방법.
166. 구현예 158, 159, 163, 또는 164 중 임의의 것의 방법으로서, 대상체는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가진 것인 방법.
167. 구현예 1-152 중 임의의 것의 다중기능성 분자 또는 항체 분자를 사용하여 암에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 방법으로서, 대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가졌는지의 여부를 측정하는(예컨대, 직접 측정 또는 간접 측정, 예컨대, 관련된 정보를 얻는) 단계를 포함하며,
대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가지고 있다는 측정에 반응하여, 대상체를 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보로서, 및 선택적으로 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보가 아닌 것으로 확인하는 단계, 및
대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가지고 있다는 측정에 반응하여, 대상체를 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보로서, 및 선택적으로 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보가 아닌 것으로 확인하는 단계를 포함하는 것인 방법.
168. 구현예 167의 방법으로서, 추가로:
대상체를 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보로서 확인하는 단계에 반응하여, 대상체를 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자로 치료하는 단계(예컨대, 대상체에게 투여하는 단계), 또는
대상체를 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 사용하는 치료에 대한 후보로서 확인하는 단계에 반응하여, 대상체를 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자로 치료하는 단계(예컨대, 대상체에게 투여하는 단계)를 포함하는 것인 방법.
169. 암, 예컨대, 림프종에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 평가하는 방법으로서, 대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가졌는지의 여부를 측정하는(예컨대, 직접 측정 또는 간접 측정, 예컨대, 관련된 정보를 얻는) 단계를 포함하는, 방법.
170. 구현예 169의 방법으로서, 평가에 반응하여, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자 또는 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자로 대상체를 치료하는 단계(예컨대, 대상체에게 투여하는 단계)를 추가로 포함하는 것인 방법.
171. 구현예 158-170 중 어느 하나의 방법으로서, 암은 혈액암(hematological cancer) 또는 전악성 병태( premalignant condition)인 방법.
172. 구현예 171의 방법으로서, 혈액암은 백혈병 또는 림프종인 방법.
173. 구현예 172의 방법으로서, 혈액암은 백혈병(예컨대, 급성 림프모세포성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 털세포 백혈병, 급성 단핵구 백혈병(AMoL), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 소아 골수단핵구 백혈병(JMML), 또는 큰 과립 림프구성 백혈병), 림프종(예컨대, AIDS 관련 림프종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종(예컨대, 고전적 호지킨 림프종 또는 결절성 림프구 우세 호지킨 림프종), 균상 식육종, 비-호지킨 림프종(예컨대, B 세포 비-호지킨 림프종(예컨대, 버킷 림프종, 작은 림프구성 림프종(CLL/SLL), 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포 큰 세포 림프종, 전구체 B-림프모세포성 림프종, 또는 맨틀 세포 림프종) 또는 T 세포 비-호지킨 림프종(균상 식육종, 역형성 큰세포 림프종, 또는 전구체 T-림프모세포성 림프종)), 원발성 중추신경계 림프종, 세자리 증후군, 발덴스트롬 거대글로불린혈증), 만성 골수증식성 신생물, 랑게르한스 세포 조직구증, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 골수이형성 증후군, 또는 또는 골수이형성/골수증식성 신생물로부터 선택되는 것인 방법.
174. 구현예 172의 방법으로서, 림프종은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 관련 림프종, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 버킷 림프종, 중추신경계(CNS) 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 림프모세포성 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), 말초 T 세포 림프종(PTCL)(예컨대, 간비장 T 세포 림프종(HSGDTCL), 피하 지방층염 유사 T 세포 림프종, 또는 장병증 관련 T 세포 림프종), 형질전환된 여포성 및 형질전환된 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 피부 T 세포 림프종(균상 식육종 및 세자리 증후군), 여포성 림프종, 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증, 변연부 B 세포 림프종, 위 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소세포 림프구성 림프종(CLL/SLL), 림프절외 T-/NK-세포 림프종(비강형), 또는 역형성 대세포 림프종(예컨대, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종 또는 전신성 역형성 대세포 림프종)으로부터 선택되는 것인 방법.
175. 구현예 158-170 중 어느 하나의 방법으로서, 암은 고형 종양 암인 방법.
176. 구현예 158-175 중 임의의 것의 방법으로서, 제2 치료적 처리를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
177. 구현예 176의 방법으로서, 제2 치료제적 처리는 치료제(예컨대, 화학요법제, 생물학적 작용제, 호르몬 요법), 방사선, 또는 수술을 포함하는 것인 방법.
178. 구현예 177의 방법으로서, 치료제는 화학요법제, 또는 생물학적 작용제로부터 선택되는 것인 방법.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람에 의해 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다. 비록 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 아래에서 기술된다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 충돌의 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 더불어, 물질, 방법, 및 실시예는 예시일 뿐이며 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
발명의 다른 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명 및 청구범위로부터 분명할 것이다.
도 1A-1D는 TRBC1 및 NKp30에 결합하는 다중특이적 항체(예컨대, 이중특이적 항체)의 예시의 포맷 및 구성의 개략도이다. 도 1A는 항-NKp30 scFv에 융합된 항-TRBC1 항체를 도시한다. 항-TRBC1 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다. 항-NKp30 scFv는 항-TRBC1 항체의 하나의 중쇄의 N 말단에 융합된다. 도 1B는 항-TRBC1 Fab, 항-NKp30 scFv, 및 Fc 이량체를 포함하는 항체 분자를 도시한다. Fc 이량체는 2개의 Fc 사슬을 포함한다. 항-TRBC1 Fab의 중쇄의 C 말단은 하나의 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 항-NKp30 scFv는 다른 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 도 1C 및 1D는 2개의 항-NKp30 scFv에 융합된 항-TRBC1 항체를 도시한다. 항-TRBC1 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다. 도 1C에서, 2개의 항-NKp30 scFv는 각각 항-TRBC1 항체의 2개의 경쇄의 C 말단에 융합된다. 도 1D에서, 2개의 항-NKp30 scFv는 각각 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄의 N 말단에 융합된다.
도 2A-2F는 TRBC1 및 TRAIL 분자(예컨대, 삼량체, 사량체, 또는 단량체 TRAIL 분자)에 결합하는 모이어티를 포함하는 항체 분자의 예시의 포맷 및 구성의 개략도이다. 도 2A 및 2D는 항-TRBC1 Fab, 삼량체 TRAIL 분자, 및 Fc 이량체를 포함하는 항체 분자를 도시한다. 도 2B 및 2E는 항-TRBC1 Fab, 이량체 TRAIL 분자, 및 Fc 이량체를 포함하는 항체 분자를 도시한다. 도 2C 및 2F는 항-TRBC1 Fab, 단량체 TRAIL 분자, 및 Fc 이량체를 포함하는 항체 분자를 도시한다. Fc 이량체는 2개의 Fc 사슬을 포함한다. 항-TRBC1 Fab의 중쇄의 C 말단은 하나의 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 삼량체, 이량체, 또는 단량체 TRAIL 분자는 다른 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 도 2A에 도시된 항체 분자는 서열 번호: 6169, 6167, 및 6159의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 도 2B에 도시된 항체 분자는 서열 번호: 6169, 6167, 및 6158의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 도 2C에 도시된 항체 분자는 서열 번호: 6169, 6167, 및 6157의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 도 2D에 도시된 항체 분자는 서열 번호: 6169, 6167, 및 6162의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 도 2E에 도시된 항체 분자는 서열 번호: 6169, 6167, 및 6161의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 도 2F에 도시된 항체 분자는 서열 번호: 6169, 6167, 및 6160의 아미노산 서열을 포함한다.
도 3A 및 3B는 TRBC1 및 DR5에 결합하는 다중특이적 항체(예컨대, 이중특이적 항체)의 예시의 포맷 및 구성의 개략도이다. 도 3A는 항-TRBC1 Fab, 항-DR5 scFv, 및 Fc 이량체를 포함하는 다중특이적 항체(예컨대, 이중특이적 항체)를 도시한다. Fc 이량체는 2개의 Fc 사슬을 포함한다. 항-TRBC1 Fab의 중쇄의 C 말단은 하나의 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 항-DR5 scFv는 다른 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 도 3B는 2개의 항-DR5 scFv에 융합된 항-TRBC1 항체를 도시한다. 항-TRBC1 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다. 2개의 항-DR5 scFv는 각각 항-TRBC1 항체의 2개의 경쇄의 C 말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 도 3A에 도시된 다중특이적 항체는 서열 번호: 6169, 6167, 및 6163의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 도 3B에 도시된 다중특이적 항체는 서열 번호: 6170 및 6168의 아미노산 서열을 포함한다.
도 4A-4B는 H131 소스 마우스(source mouse) VH 및 VL 프레임워크 1, CDR 1, 프레임워크 2, CDR 2, 프레임워크 3, CDR3, 및 프레임워크 4 영역과 그것들의 각각의 인간화된 서열과의 정렬을 도시한다. Kabat CDR은 진하게 도시되며, Chothia CDR은 이탤릭체로 도시되고, 조합된 CDR은 박스로 도시된다. 역 돌연변이된 프레임워크 위치는 이중 밑줄로 도시된다. 도 4A는 쥐과 H131(서열 번호: 1) 및 인간화된 H131(서열 번호: 9)에 대한 VH 서열을 도시한다. 도 4B는 쥐과 H131(서열 번호: 2) 및 인간화된 H131(서열 번호: 10 및 서열 번호: 11)에 대한 VL 서열을 도시한다.
도 5A-5B는 16G8 소스 마우스 VH 및 VL 프레임워크 1, CDR 1, 프레임워크 2, CDR 2, 프레임워크 3, CDR3, 및 프레임워크 4 영역과 그것들의 각각의 인간화된 서열과의 정렬을 도시한다. Kabat CDR은 진하게 도시되며, Chothia CDR은 이탤릭체로 도시되고, 조합된 CDR은 박스로 도시된다. 역 돌연변이된 프레임워크 위치는 이중 밑줄로 도시된다. 도 5A는 쥐과 16G8(서열 번호: 15) 및 인간화된 16G8(서열 번호: 23-25)에 대한 VH 서열을 도시한다. 도 5B는 쥐과 16G8(서열 번호: 16) 및 인간화된 16G8(서열 번호: 26-30)에 대한 VL 서열을 도시한다.
도 6은 상응하는 항체 지도화와 함께 TCRBV 유전자 패밀리 및 하위패밀리의 계통수를 도시한다. 하위패밀리 정체성은 다음과 같다: 하위패밀리 A: TCRβ V6; 하위패밀리 B: TCRβ V10; 하위패밀리 C: TCRβ V12; 하위패밀리 D: TCRβ V5; 하위패밀리 E: TCRβ V7; 하위패밀리 F: TCRβ V11; 하위패밀리 G: TCRβ V14; 하위패밀리 H: TCRβ V16; 하위패밀리 I:TCRβ V18; 하위패밀리 J:TCRβ V9; 하위패밀리 K: TCRβ V13; 하위패밀리 L: TCRβ V4; 하위패밀리 M:TCRβ V3; 하위패밀리 N:TCRβ V2; 하위패밀리 O:TCRβ V15; 하위패밀리 P: TCRβ V30; 하위패밀리 Q: TCRβ V19; 하위패밀리 R:TCRβ V27; 하위패밀리 S:TCRβ V28; 하위패밀리 T: TCRβ V24; 하위패밀리 U: TCRβ V20; 하위패밀리 V: TCRβ V25; 및 하위패밀리 W:TCRβ V29 하위패밀리. 하위패밀리 구성원은 본원에서 "TCR 베타 V (TCRβV)" 제목의 섹션에서 상세하게 기술된다.
도 7은 JOVI.1 및 인간화된 JOVI.1의 인간 TRBC1에 대한 결합을 보여주는 그래프이다.
도 8은 JOVI.1 Fab(좌측) 및 인간화된 JOVI.1 Fab의 인간 TRBC1(우측)에 대한 결합을 보여주는 그래프 세트이다.
도 9는 NKp30 항체의 NK92 세포에 대한 결합을 보여주는 그래프이다. 데이터는 퍼센트-AF747 양성 집단으로서 계산되었다.
도 10은 NKp30 항체에 의한 NK92 세포의 활성화를 보여주는 그래프이다. 데이터는 햄스터 항-NKp30 mAb를 사용하여 생성되었다.
도 11A-11E는 항-TRBC1/NKp30 항체 및 대조군 분자의 개략도이다.
도 12A-12B는 항체의 Fcγ 수용체 발현 THP1 세포에 대한 결합을 보여주는 그래프이다.
도 13A-13D는 표시된 항체와 함께 인큐베이션된 후 의 T 세포 활성화를 보여주는 그래프이다. 도 13A는 분할된 % CD4+를 보여주는 그래프이다. 도 13B는 분할된 % CD8+를 보여주는 그래프이다. 도 13C는 CD4+의 % CD69-CD25+를 보여주는 그래프이다. 도 13D는 CD8+의 % CD69-CD25+를 보여주는 그래프이다.
도 14A-14D는 항-TRBC1/NKp30 항체의 개략도이다. 도 14B 및 14D에서, "460"은 BIM0460을 토대로 한 Fab를 나타내며; "578"은 BJM0578을 토대로 한 Fab를 나타내고; "407"은 BJM0407을 토대로 한 scFv(도 18B) 또는 Fab(도 14D)를 나타내며; "411"은 BJM0411을 토대로 한 scFv(도 18B) 또는 Fab(도 14D)를 나타내고; "N297A"는 Fc 영역에 N297A 돌연변이를 포함하는 항체를 나타낸다.
도 15A-15D는 표시된 항체의 NK 세포주 KHYG-1(도 15A) 및 TRBC1+ Jurkat 세포(도 15B)에 대한 결합을 보여주는 그래프이다. 도 15C는 테스트된 항체에 대한 정보를 제공하는 표이다. 도 15D는 KHYG-1 세포 또는 TRBC1+ Jurkat 세포에 대한 결합에 대한 EC50을 제공하는 표이다.
도 16A-16C는 NK-92 이펙터 세포의 존재 하에 TRBC1+ 표적 세포의 사멸을 보여주는 그래프이다. 표적 세포는 TRBC1+ Jurkat 세포(도 16A) 또는 H9 세포(도 16B)이다. TRBC2+ HPB-ALL 세포는 대조군으로서 사용되었다(도 16C).
도 17A-17C는 일차 NK 세포의 존재 하에 TRBC1+ 표적 세포의 사멸을 보여주는 그래프이다. 표적 세포는 TRBC1+ Jurkat 세포(도 17A) 또는 H9 세포(도 17B)이다. TRBC2+ HPB-ALL 세포는 대조군으로서 사용되었다(도 17C).
도 18A-18C는 항-TRBC1/NKp30 항체의 존재 하에 TRBC1+ Jurkat 세포와 공동 배양된 후 NK 세포의 활성화를 보여주는 그래프이다. 도 18A는 % CD69+CD107a+ NK 세포를 도시한다. 도 18B는 IFNγ의 수준을 도시한다. 도 18C는 TNFα의 수준을 도시한다.
도 19A-19B는 TRBC1+ Jurkat 세포의 존재 또는 부재 하에 NK 세포에 의해 생성된 사이토카인 수준을 보여주는 그래프이다. 도 19A는 IFNγ의 수준을 도시한다. 도 19B는 TNFα의 수준을 도시한다.
도 20은 TRBC1+ Jurkat 세포의 존재 하에 표시된 항체에 의해 유도된 % NK 세포 사멸을 보여주는 그래프이다.
도 21A 및 21B는 각각 단일 팔(arm) 항-TRBC1 항체 및 이중특이적 항-TRBC1/NKp30 항체의 개략도이다.
도 22A-22D는 표시된 항체의 존재 하에 TRBC1+ PDX의 NK 세포 매개 사멸을 보여주는 그래프이다.
도 23은 표시된 항체의 존재 하에 TRBC1+ Jurkat 세포의 사멸을 보여주는 도면의 패널이다. 테스트된 NK 세포는 건강한 기증자로부터(상부 패널) 또는 PTCL 환자로부터(하부 패널) 분리되었다.
도 24는 도 23에서 도시된 사멸 검정 중에 NK 세포의 활성화를 보여주는 도면의 패널이다. 테스트된 NK 세포는 건강한 기증자로부터(상부 패널) 또는 PTCL 환자로부터(하부 패널) 분리되었다.
도 25A 및 25B는 표시된 항체의 존재 하에 Jurkat 세포와 공동 배양되었을 대 NK 세포의 IFNγ(도 25A) 또는 TNFα(도 25B) 분비 수준을 보여주는 도면의 패널이다. 테스트된 NK 세포는 건강한 기증자로부터(상부 패널) 또는 PTCL 환자로부터(하부 패널) 분리되었다.
도 26A-26C는 ELISA에서 NKp30에 대한 결합을 측정하는 그래프이다. 도 26A는 B7-H6의 NKp30에 대한 결합을 도시한다. 도 26B는 BJM1042의 NKp30에 대한 결합을 도시한다. 도 26C는 달라지는 농도의 표시된 항체의 존재 하에 B7-H6의 NKp30에 대한 결합을 도시한다.
도 27A-27C는 생체내 TRBC1+ 종양 연구로부터의 그래프이다. 도 27A는 연구 설계를 도시한다. 도 27B는 표시된 처리 하의 종양 부피를 도시한다. 도 27C는 처리 후 3일 째의 종양 부피의 % 변화를 보여주는 물 플롯이다. 도 27C에서 좌측에서 우측으로 다음의 처리 그룹이 도시된다: NK 없음, PBS; NK 없음, TRBC1 x NKp30; NK, PBS; NK, TRBC1; NK, NKp30; 및 NK + 1mpk BJM1042.
도 28A-28B는 생체내 TRBC2+ 종양 연구로부터의 그래프이다. 도 28A는 연구 설계를 도시한다. 도 28B는 표시된 처리 하의 종양 부피를 도시한다.
도 29A-29D는 항-TRBC1/NKp30 항체의 개략도이다.
도 30A-30D는 항-TRBC2/NKp30 항체의 개략도이다.
도 31A-31B는 항체 설계의 개략도이다. 도 31A는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 ScFv 암을 포함하는 이중특이적 항체의 개략도이다. 도 31B는 NK-p30 결합 사슬이 없는, 도 31A의 설계와 유사한 설계를 도시한다.
도 32A-32C는 인간 TRBC2, 인간 TRBC1 또는 인간 NK-p30을 발현하는 세포에 대한 항-TRBC2 항체의 선택적인 결합을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 32A는 TRBC2+ HPB-ALL 세포에 대한 결합을 도시하고; 도 32B는 NKp30+ KHYG-1 세포에 대한 결합을 도시하며; 도 32C는 TRBC1+ Jurkat 세포에 대한 결합을 도시한다.
도 33A-33D는 TRBC1(TRBC1+) 발현 세포주가 아닌 TRBC2 발현 세포주(TRBC2+)의 선택적인 사멸을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 33A, TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 이펙터로서 KHYG-1 NK 세포를 사용하여 TRBC2+ HPB-ALL 세포를 선택적으로 사멸시키는 것을 보여주는 데이터. 도 33B, TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 TRBC1+ Jurkat 세포를 사멸시키지 않는 것을 보여주는 데이터. 도 33C, data showing TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 이펙터로서 일차 NK 세포를 사용하여 TRBC2+ HPB-ALL 세포를 선택적으로 사멸시키는 것을 보여주는 데이터. 도 33D, data showing TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 일차 NK 세포를 사용하여 TRBC1+ Jurkat 세포를 사멸시키지 않는 것을 보여주는 데이터.
도 34A-34B는 TRBC2xNKp30 이중특이성이 시험관내에서 TRBC2+ 세포와 함께 공동 배양된 일차 NK 세포를 활성화하는 것을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 34A, TRBC2+ HPB-ALL 세포와의 공동 배양에서 일차 NK 세포 활성화를 보여주는 데이터. 도 34B, TRBC1+ Jurkat 세포와의 공동 배양에서 일차 NK 세포 활성화를 보여주는 데이터.
도 35A-35D는 TRBC2xNKp30 이중특이적 항체가 TRBC1+ 세포 및 일차 NK 세포의 공동 배양에서 NK 활성화 상태 관련 사이토카인의 분비를 유도하는 것을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 35A는 시험관내에서 HPB-ALL 세포 및 일차 NK 세포의 공동 배양에서 증가된 IFNγ 분비를 도시한다. 도 35B는 시험관내에서 Jurkat 세포와 일차 NK 세포의 공동 배양에서 결핍된 IFNγ 분비를 도시한다. 도 35C는 시험관내에서 HPB-ALL 세포와 일차 NK 세포의 공동 배양에서 증가된 TNFα 분비를 도시한다. 도 35D는 시험관내에서 Jurkat 세포와 일차 NK 세포의 공동 배양에서 결핍된 TNFα 분비를 도시한다.
도 36A-36C는 TRBC2xNKp30 이중특이적 항체에 의한 환자 유래 이종이식 세포의 표적화된 사멸을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 36A, TRBC2x NKp30 이중특이성이 이펙터로서 KHYG-1 세포를 사용하여 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL)(PDX2) 환자로부터 유래된 TRBC2+ 세포를 선택적으로 사멸시키는 것을 보여주는 데이터. 도 36B, data showing TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 이펙터로서 KHYG-1 세포를 사용하여 간비장 T 세포 림프종(HTCL)(PDX5) 환자로부터 유래된 TRBC2+ 세포를 선택적으로 사멸시키는 것을 보여주는 데이터. 도 35C, data showing TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 이펙터로서 KHYG-1 세포를 사용하여 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL)(PDX3) 환자로부터 유래된 TRBC1+ 세포를 사멸시키지 못하는 것을 보여주는 데이터.
도 37은 도면에 도시된 것과 같이 표적 특이적 이중특이적 항체를 사용하여 인간 PBMC로부터 유래된 TRBC1+ 대비 TRBC2+ T 세포의 특이적 고갈을 보여주는 대표적인 데이터이다. 데이터는 처리 후 4일 째에 수집되었다.
도 38은 생체내에서 TRBC1xNKp30 또는 TRBC2xNKp30 이중특이적 항체를 사용하여 인간 PBMC로부터 유래된 TRBC1+ 대비 TRBC2+ T 세포의 특이적 고갈을 보여주는 대표적인 데이터이다. 마우스는 0일에 인간 PBMC가 투여되었고, TRBC1x NKp30 또는 TRBC2x NKp30 항체로 처리되었으며, 전혈은 7일 째에 수득되었다.
도 39는 인간 NK 세포로 이식된 TRBC2+ HPB-ALL 유래 이종이식 마우스 모델에서 상당한 항종양 활성을 보여주는 대표적인 데이터이다.
도 2A-2F는 TRBC1 및 TRAIL 분자(예컨대, 삼량체, 사량체, 또는 단량체 TRAIL 분자)에 결합하는 모이어티를 포함하는 항체 분자의 예시의 포맷 및 구성의 개략도이다. 도 2A 및 2D는 항-TRBC1 Fab, 삼량체 TRAIL 분자, 및 Fc 이량체를 포함하는 항체 분자를 도시한다. 도 2B 및 2E는 항-TRBC1 Fab, 이량체 TRAIL 분자, 및 Fc 이량체를 포함하는 항체 분자를 도시한다. 도 2C 및 2F는 항-TRBC1 Fab, 단량체 TRAIL 분자, 및 Fc 이량체를 포함하는 항체 분자를 도시한다. Fc 이량체는 2개의 Fc 사슬을 포함한다. 항-TRBC1 Fab의 중쇄의 C 말단은 하나의 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 삼량체, 이량체, 또는 단량체 TRAIL 분자는 다른 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 도 2A에 도시된 항체 분자는 서열 번호: 6169, 6167, 및 6159의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 도 2B에 도시된 항체 분자는 서열 번호: 6169, 6167, 및 6158의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 도 2C에 도시된 항체 분자는 서열 번호: 6169, 6167, 및 6157의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 도 2D에 도시된 항체 분자는 서열 번호: 6169, 6167, 및 6162의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 도 2E에 도시된 항체 분자는 서열 번호: 6169, 6167, 및 6161의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 도 2F에 도시된 항체 분자는 서열 번호: 6169, 6167, 및 6160의 아미노산 서열을 포함한다.
도 3A 및 3B는 TRBC1 및 DR5에 결합하는 다중특이적 항체(예컨대, 이중특이적 항체)의 예시의 포맷 및 구성의 개략도이다. 도 3A는 항-TRBC1 Fab, 항-DR5 scFv, 및 Fc 이량체를 포함하는 다중특이적 항체(예컨대, 이중특이적 항체)를 도시한다. Fc 이량체는 2개의 Fc 사슬을 포함한다. 항-TRBC1 Fab의 중쇄의 C 말단은 하나의 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 항-DR5 scFv는 다른 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 도 3B는 2개의 항-DR5 scFv에 융합된 항-TRBC1 항체를 도시한다. 항-TRBC1 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다. 2개의 항-DR5 scFv는 각각 항-TRBC1 항체의 2개의 경쇄의 C 말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 도 3A에 도시된 다중특이적 항체는 서열 번호: 6169, 6167, 및 6163의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 도 3B에 도시된 다중특이적 항체는 서열 번호: 6170 및 6168의 아미노산 서열을 포함한다.
도 4A-4B는 H131 소스 마우스(source mouse) VH 및 VL 프레임워크 1, CDR 1, 프레임워크 2, CDR 2, 프레임워크 3, CDR3, 및 프레임워크 4 영역과 그것들의 각각의 인간화된 서열과의 정렬을 도시한다. Kabat CDR은 진하게 도시되며, Chothia CDR은 이탤릭체로 도시되고, 조합된 CDR은 박스로 도시된다. 역 돌연변이된 프레임워크 위치는 이중 밑줄로 도시된다. 도 4A는 쥐과 H131(서열 번호: 1) 및 인간화된 H131(서열 번호: 9)에 대한 VH 서열을 도시한다. 도 4B는 쥐과 H131(서열 번호: 2) 및 인간화된 H131(서열 번호: 10 및 서열 번호: 11)에 대한 VL 서열을 도시한다.
도 5A-5B는 16G8 소스 마우스 VH 및 VL 프레임워크 1, CDR 1, 프레임워크 2, CDR 2, 프레임워크 3, CDR3, 및 프레임워크 4 영역과 그것들의 각각의 인간화된 서열과의 정렬을 도시한다. Kabat CDR은 진하게 도시되며, Chothia CDR은 이탤릭체로 도시되고, 조합된 CDR은 박스로 도시된다. 역 돌연변이된 프레임워크 위치는 이중 밑줄로 도시된다. 도 5A는 쥐과 16G8(서열 번호: 15) 및 인간화된 16G8(서열 번호: 23-25)에 대한 VH 서열을 도시한다. 도 5B는 쥐과 16G8(서열 번호: 16) 및 인간화된 16G8(서열 번호: 26-30)에 대한 VL 서열을 도시한다.
도 6은 상응하는 항체 지도화와 함께 TCRBV 유전자 패밀리 및 하위패밀리의 계통수를 도시한다. 하위패밀리 정체성은 다음과 같다: 하위패밀리 A: TCRβ V6; 하위패밀리 B: TCRβ V10; 하위패밀리 C: TCRβ V12; 하위패밀리 D: TCRβ V5; 하위패밀리 E: TCRβ V7; 하위패밀리 F: TCRβ V11; 하위패밀리 G: TCRβ V14; 하위패밀리 H: TCRβ V16; 하위패밀리 I:TCRβ V18; 하위패밀리 J:TCRβ V9; 하위패밀리 K: TCRβ V13; 하위패밀리 L: TCRβ V4; 하위패밀리 M:TCRβ V3; 하위패밀리 N:TCRβ V2; 하위패밀리 O:TCRβ V15; 하위패밀리 P: TCRβ V30; 하위패밀리 Q: TCRβ V19; 하위패밀리 R:TCRβ V27; 하위패밀리 S:TCRβ V28; 하위패밀리 T: TCRβ V24; 하위패밀리 U: TCRβ V20; 하위패밀리 V: TCRβ V25; 및 하위패밀리 W:TCRβ V29 하위패밀리. 하위패밀리 구성원은 본원에서 "TCR 베타 V (TCRβV)" 제목의 섹션에서 상세하게 기술된다.
도 7은 JOVI.1 및 인간화된 JOVI.1의 인간 TRBC1에 대한 결합을 보여주는 그래프이다.
도 8은 JOVI.1 Fab(좌측) 및 인간화된 JOVI.1 Fab의 인간 TRBC1(우측)에 대한 결합을 보여주는 그래프 세트이다.
도 9는 NKp30 항체의 NK92 세포에 대한 결합을 보여주는 그래프이다. 데이터는 퍼센트-AF747 양성 집단으로서 계산되었다.
도 10은 NKp30 항체에 의한 NK92 세포의 활성화를 보여주는 그래프이다. 데이터는 햄스터 항-NKp30 mAb를 사용하여 생성되었다.
도 11A-11E는 항-TRBC1/NKp30 항체 및 대조군 분자의 개략도이다.
도 12A-12B는 항체의 Fcγ 수용체 발현 THP1 세포에 대한 결합을 보여주는 그래프이다.
도 13A-13D는 표시된 항체와 함께 인큐베이션된 후 의 T 세포 활성화를 보여주는 그래프이다. 도 13A는 분할된 % CD4+를 보여주는 그래프이다. 도 13B는 분할된 % CD8+를 보여주는 그래프이다. 도 13C는 CD4+의 % CD69-CD25+를 보여주는 그래프이다. 도 13D는 CD8+의 % CD69-CD25+를 보여주는 그래프이다.
도 14A-14D는 항-TRBC1/NKp30 항체의 개략도이다. 도 14B 및 14D에서, "460"은 BIM0460을 토대로 한 Fab를 나타내며; "578"은 BJM0578을 토대로 한 Fab를 나타내고; "407"은 BJM0407을 토대로 한 scFv(도 18B) 또는 Fab(도 14D)를 나타내며; "411"은 BJM0411을 토대로 한 scFv(도 18B) 또는 Fab(도 14D)를 나타내고; "N297A"는 Fc 영역에 N297A 돌연변이를 포함하는 항체를 나타낸다.
도 15A-15D는 표시된 항체의 NK 세포주 KHYG-1(도 15A) 및 TRBC1+ Jurkat 세포(도 15B)에 대한 결합을 보여주는 그래프이다. 도 15C는 테스트된 항체에 대한 정보를 제공하는 표이다. 도 15D는 KHYG-1 세포 또는 TRBC1+ Jurkat 세포에 대한 결합에 대한 EC50을 제공하는 표이다.
도 16A-16C는 NK-92 이펙터 세포의 존재 하에 TRBC1+ 표적 세포의 사멸을 보여주는 그래프이다. 표적 세포는 TRBC1+ Jurkat 세포(도 16A) 또는 H9 세포(도 16B)이다. TRBC2+ HPB-ALL 세포는 대조군으로서 사용되었다(도 16C).
도 17A-17C는 일차 NK 세포의 존재 하에 TRBC1+ 표적 세포의 사멸을 보여주는 그래프이다. 표적 세포는 TRBC1+ Jurkat 세포(도 17A) 또는 H9 세포(도 17B)이다. TRBC2+ HPB-ALL 세포는 대조군으로서 사용되었다(도 17C).
도 18A-18C는 항-TRBC1/NKp30 항체의 존재 하에 TRBC1+ Jurkat 세포와 공동 배양된 후 NK 세포의 활성화를 보여주는 그래프이다. 도 18A는 % CD69+CD107a+ NK 세포를 도시한다. 도 18B는 IFNγ의 수준을 도시한다. 도 18C는 TNFα의 수준을 도시한다.
도 19A-19B는 TRBC1+ Jurkat 세포의 존재 또는 부재 하에 NK 세포에 의해 생성된 사이토카인 수준을 보여주는 그래프이다. 도 19A는 IFNγ의 수준을 도시한다. 도 19B는 TNFα의 수준을 도시한다.
도 20은 TRBC1+ Jurkat 세포의 존재 하에 표시된 항체에 의해 유도된 % NK 세포 사멸을 보여주는 그래프이다.
도 21A 및 21B는 각각 단일 팔(arm) 항-TRBC1 항체 및 이중특이적 항-TRBC1/NKp30 항체의 개략도이다.
도 22A-22D는 표시된 항체의 존재 하에 TRBC1+ PDX의 NK 세포 매개 사멸을 보여주는 그래프이다.
도 23은 표시된 항체의 존재 하에 TRBC1+ Jurkat 세포의 사멸을 보여주는 도면의 패널이다. 테스트된 NK 세포는 건강한 기증자로부터(상부 패널) 또는 PTCL 환자로부터(하부 패널) 분리되었다.
도 24는 도 23에서 도시된 사멸 검정 중에 NK 세포의 활성화를 보여주는 도면의 패널이다. 테스트된 NK 세포는 건강한 기증자로부터(상부 패널) 또는 PTCL 환자로부터(하부 패널) 분리되었다.
도 25A 및 25B는 표시된 항체의 존재 하에 Jurkat 세포와 공동 배양되었을 대 NK 세포의 IFNγ(도 25A) 또는 TNFα(도 25B) 분비 수준을 보여주는 도면의 패널이다. 테스트된 NK 세포는 건강한 기증자로부터(상부 패널) 또는 PTCL 환자로부터(하부 패널) 분리되었다.
도 26A-26C는 ELISA에서 NKp30에 대한 결합을 측정하는 그래프이다. 도 26A는 B7-H6의 NKp30에 대한 결합을 도시한다. 도 26B는 BJM1042의 NKp30에 대한 결합을 도시한다. 도 26C는 달라지는 농도의 표시된 항체의 존재 하에 B7-H6의 NKp30에 대한 결합을 도시한다.
도 27A-27C는 생체내 TRBC1+ 종양 연구로부터의 그래프이다. 도 27A는 연구 설계를 도시한다. 도 27B는 표시된 처리 하의 종양 부피를 도시한다. 도 27C는 처리 후 3일 째의 종양 부피의 % 변화를 보여주는 물 플롯이다. 도 27C에서 좌측에서 우측으로 다음의 처리 그룹이 도시된다: NK 없음, PBS; NK 없음, TRBC1 x NKp30; NK, PBS; NK, TRBC1; NK, NKp30; 및 NK + 1mpk BJM1042.
도 28A-28B는 생체내 TRBC2+ 종양 연구로부터의 그래프이다. 도 28A는 연구 설계를 도시한다. 도 28B는 표시된 처리 하의 종양 부피를 도시한다.
도 29A-29D는 항-TRBC1/NKp30 항체의 개략도이다.
도 30A-30D는 항-TRBC2/NKp30 항체의 개략도이다.
도 31A-31B는 항체 설계의 개략도이다. 도 31A는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 ScFv 암을 포함하는 이중특이적 항체의 개략도이다. 도 31B는 NK-p30 결합 사슬이 없는, 도 31A의 설계와 유사한 설계를 도시한다.
도 32A-32C는 인간 TRBC2, 인간 TRBC1 또는 인간 NK-p30을 발현하는 세포에 대한 항-TRBC2 항체의 선택적인 결합을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 32A는 TRBC2+ HPB-ALL 세포에 대한 결합을 도시하고; 도 32B는 NKp30+ KHYG-1 세포에 대한 결합을 도시하며; 도 32C는 TRBC1+ Jurkat 세포에 대한 결합을 도시한다.
도 33A-33D는 TRBC1(TRBC1+) 발현 세포주가 아닌 TRBC2 발현 세포주(TRBC2+)의 선택적인 사멸을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 33A, TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 이펙터로서 KHYG-1 NK 세포를 사용하여 TRBC2+ HPB-ALL 세포를 선택적으로 사멸시키는 것을 보여주는 데이터. 도 33B, TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 TRBC1+ Jurkat 세포를 사멸시키지 않는 것을 보여주는 데이터. 도 33C, data showing TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 이펙터로서 일차 NK 세포를 사용하여 TRBC2+ HPB-ALL 세포를 선택적으로 사멸시키는 것을 보여주는 데이터. 도 33D, data showing TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 일차 NK 세포를 사용하여 TRBC1+ Jurkat 세포를 사멸시키지 않는 것을 보여주는 데이터.
도 34A-34B는 TRBC2xNKp30 이중특이성이 시험관내에서 TRBC2+ 세포와 함께 공동 배양된 일차 NK 세포를 활성화하는 것을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 34A, TRBC2+ HPB-ALL 세포와의 공동 배양에서 일차 NK 세포 활성화를 보여주는 데이터. 도 34B, TRBC1+ Jurkat 세포와의 공동 배양에서 일차 NK 세포 활성화를 보여주는 데이터.
도 35A-35D는 TRBC2xNKp30 이중특이적 항체가 TRBC1+ 세포 및 일차 NK 세포의 공동 배양에서 NK 활성화 상태 관련 사이토카인의 분비를 유도하는 것을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 35A는 시험관내에서 HPB-ALL 세포 및 일차 NK 세포의 공동 배양에서 증가된 IFNγ 분비를 도시한다. 도 35B는 시험관내에서 Jurkat 세포와 일차 NK 세포의 공동 배양에서 결핍된 IFNγ 분비를 도시한다. 도 35C는 시험관내에서 HPB-ALL 세포와 일차 NK 세포의 공동 배양에서 증가된 TNFα 분비를 도시한다. 도 35D는 시험관내에서 Jurkat 세포와 일차 NK 세포의 공동 배양에서 결핍된 TNFα 분비를 도시한다.
도 36A-36C는 TRBC2xNKp30 이중특이적 항체에 의한 환자 유래 이종이식 세포의 표적화된 사멸을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 36A, TRBC2x NKp30 이중특이성이 이펙터로서 KHYG-1 세포를 사용하여 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL)(PDX2) 환자로부터 유래된 TRBC2+ 세포를 선택적으로 사멸시키는 것을 보여주는 데이터. 도 36B, data showing TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 이펙터로서 KHYG-1 세포를 사용하여 간비장 T 세포 림프종(HTCL)(PDX5) 환자로부터 유래된 TRBC2+ 세포를 선택적으로 사멸시키는 것을 보여주는 데이터. 도 35C, data showing TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 이펙터로서 KHYG-1 세포를 사용하여 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL)(PDX3) 환자로부터 유래된 TRBC1+ 세포를 사멸시키지 못하는 것을 보여주는 데이터.
도 37은 도면에 도시된 것과 같이 표적 특이적 이중특이적 항체를 사용하여 인간 PBMC로부터 유래된 TRBC1+ 대비 TRBC2+ T 세포의 특이적 고갈을 보여주는 대표적인 데이터이다. 데이터는 처리 후 4일 째에 수집되었다.
도 38은 생체내에서 TRBC1xNKp30 또는 TRBC2xNKp30 이중특이적 항체를 사용하여 인간 PBMC로부터 유래된 TRBC1+ 대비 TRBC2+ T 세포의 특이적 고갈을 보여주는 대표적인 데이터이다. 마우스는 0일에 인간 PBMC가 투여되었고, TRBC1x NKp30 또는 TRBC2x NKp30 항체로 처리되었으며, 전혈은 7일 째에 수득되었다.
도 39는 인간 NK 세포로 이식된 TRBC2+ HPB-ALL 유래 이종이식 마우스 모델에서 상당한 항종양 활성을 보여주는 대표적인 데이터이다.
본원에는 (i) TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인, 및 (ii) (a) T 세포 관여자, NK 세포 관여자(예컨대, NKp30, NKp46, NKG2D, 또는 CD16에 결합하는 분자), B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자로부터 선택된 면역 세포 관여자; (b) 사이토카인 분자; 및 (c) 기질 변형 모이어티 중 하나, 둘, 또는 전부를 포함하는 복수의(예컨대, 2개 이상의) 기능성(또는 결합 특이성)을 포함하는 다중기능성 분자(또한 본원에서 "다중특이적 분자"로도 언급됨)가 개시된다. 또한 본원에는 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 항체 분자가 개시된다. 일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 1, 표 2A 또는 표 2B, 표 3A 또는 표 3B, 표 4, 표 5A 또는 표 5B, 표 5A 또는 표 5B, 표 6, 표 7, 표 8 또는 표 16에서 볼 수 있는 서열 또는 서열의 일부를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 9A 또는 표 9B, 표 10, 표 11, 표 12, 표 13, 표 14, 표 15, 표 17 또는 표 39에서 볼 수 있는 서열 또는 서열의 일부를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 세포 관여자는 표 20A 또는 표 20B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 표 26, 표 21A 또는 표 21B, 및 표 17에서 볼 수 있는 서열 또는 서열의 일부를 포함하는 NK 세포 관여자를 포함한다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 표 1, 표 2, 표 3A 또는 표 3B, 표 4, 표 7, 표 8, 표 16에서 볼 수 있는 서열 또는 서열의 일부를 포함하고 면역 세포 관여자는 표 20A 또는 표 20B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 표 26, 표 21A 또는 표 21B, 및 표 17에서 볼 수 있는 서열 또는 서열의 일부를 포함하는 NK 세포 관여자를 포함한다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 표 9A 또는 표 9B, 표 10, 표 11, 표 12, 표 13, 표 14, 표 15, 표 17, 표 39에서 볼 수 있는 서열 또는 서열의 일부를 포함하고, 면역 세포 관여자는 표 20A 또는 표 20B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 표 26, 표 21A 또는 표 21B, 및 표 17에서 볼 수 있는 서열 또는 서열의 일부를 포함하는 NK 세포 관여자를 포함한다.
한 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 분자는 이중특이적(또는 이중기능성) 분자, 삼중특이적(또는 삼중기능성) 분자, 또는 사중특이적(또는 사중기능성) 분자이다.
일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 RBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 나타내는 림프종 세포(예컨대, T 세포)에 면역 세포를 표적화하는(예컨대, 면역 세포 관여자를 통해) TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체의 표면 상의 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 TRBC2를 포함하지 않은 T 세포 수용체를 나타내는 림프종 세포(예컨대, T 세포)에 면역 세포를 표적화하는(예컨대, 면역 세포 관여자를 통해) TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체의 표면 상의 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
이론에 매이지는 않지만, 본원에 개시된 다중특이적 또는 다중기능성 분자는 예컨대 표면에 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 세포(예컨대, 암 세포, 예컨대, 림프종 세포, 예컨대, T 세포)의 존재 하에 면역 세포(예컨대, T 세포, NK 세포, B 세포, 수지상 세포 또는 대식세포로부터 선택된 면역 세포)를 국지화(예컨대, 가교)하고/거나 활성화할 것으로 예상된다. TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 세포(예컨대, 암 세포, 예컨대, 림프종 세포, 예컨대, T 세포)의 존재 하에, 본원에 개시된 다중특이적 또는 다중기능성 분자를 사용하여 면역 세포의 근접성 및/또는 활성을 증가시키면 표적 세포에 대한 면역 반응을 향상시키고, 그로써 보다 효과적인 치료법을 제공할 것으로 예상된다.
이론에 매이지는 않지만, 정상 또는 염증 상태 또는 바이러스 특이적 T 세포 집단으로부터의 T 세포는 TRBC1+ 및 TRBC2+ 구획을 모두 함유하는 것으로 여겨지는 반면, 악성 종양은 TRBC1 또는 TRBC2의 어느 하나에 제한된다. 일부 구현예에서, 두 가지 유형의 T 세포 수용체 모두에 대한 특이성을 가진 것이 아니라 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 특이적인 다중특이적 또는 다중기능성 분자를 이용함으로써, TRBC1+ 또는 TRBC2+ T 세포의 어느 하나의 다른 정상 구획을 보존하면서 TRBC1 또는 TRBC2의 어느 하나를 발현하는 악성 T 세포의 전체 세트와 함께 정상 T 세포의 하위세트만이 사멸되는 것으로 예상된다. 작용제의 메커니즘의 이런 특이성은 정상 T 세포의 하위세트를 보존하면서 TRBC1+ 또는 TRBC2+ 악성 세포의 어느 하나에 대한 면역 세포의 근접성 또는 활성을 증가시키는 것을 보조한다. 이로 인해 그것은 해로운 영향으로 이어지는 팬 T 세포 무형성을 완화시킨다. 이런 방식으로, 본원에 개시된 다중특이적 또는 다중기능성 분자의 사용은 T 세포의 다른 구획을 향한 면역 세포의 근접성 또는 활성을 반드시 증가시키지 않으면서, 암 세포(예컨대, 림프종 세포, 예컨대, T 세포) 및 정상 T 세포의 구획(TRBC1 또는 TRBC2의 어느 하나)을 향한 면역 세포의 근접성 또는 활성을 증가시킬 수 있다.
(i) 기질 변형 모이어티 및 (ii) 림프종 세포(예컨대, T 세포) 상에서 종양 항원, 예컨대, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 신규한 다중기능성, 예컨대, 다중특이적 분자가 개시된다. 이론에 매이지는 않지만, 본원에 개시된 다중기능성 분자는 무엇보다도 암 부위를 표적으로 하고(예컨대, 국지화하고), 종양 기질을 변경시키며, 예컨대, 암 부위 근처의 종양 미세환경을 변경시키는 것으로 여겨진다. 다중기능성 분자는: 면역 세포 관여자(예컨대, T 세포 관여자, NK 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자 중 1, 2, 3, 또는 전부로부터 선택된); 및/또는 사이토카인 분자 중 하나 또는 둘 다를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 본원에는, 무엇보다도, 상기 모이어티를 포함하는 다중기능성, 예컨대, 다중특이적 분자, 그것을 암호화하는 핵산, 상기 분자의 제조 방법, 및 상기 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법이 제공된다.
따라서, 본원에는, 무엇보다도, 상기 모이어티를 포함하는 다중기능성, 예컨대, 다중특이적 분자(예컨대, 다중특이적 또는 다중기능성 항체 분자), 그것을 암호화하는 핵산, 상기 분자의 제조 방법, 및 상기 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법이 제공된다.
정의
일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 면역 세포 관여자를 포함한다. "면역 세포 관여자"는 면역 세포, 예컨대, 면역 반응에 관여하는 세포에 결합하고/거나 활성화하는 하나 이상의 결합 특이성을 지칭한다. 구현예에서, 면역 세포는 T 세포, NK 세포, B 세포, 수지상 세포, 및/또는 대식세포로부터 선택된다. 면역 세포 관여자는 면역 세포 항원(예컨대, T 세포, NK 세포 항원, B 세포 항원, 수지상 세포 항원, 및/또는 대식세포 항원)에 결합하는 항체 분자, 수용체 분자(예컨대, 전장 수용체, 수용체 단편, 또는 그것들의 융합(예컨대, 수용체-Fc 융합)), 또는 리간드 분자(예컨대, 전장 리간드, 리간드 단편, 또는 그것들의 융합(예컨대, 리간드-Fc 융합))일 수 있다. 구현예에서, 면역 세포 관여자는 표적 면역 세포에 특이적으로 결합하며, 예컨대, 표적 면역 세포에 우선적으로 결합한다. 예를 들어, 면역 세포 관여자가 항체 분자인 경우, 그것은 면역 세포 항원(예컨대, T 세포 항원, NK 세포 항원, B 세포 항원, 수지상 세포 항원, 및/또는 대식세포 항원)에 약 10 nM 미만의 해리 상수로 결합한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 사이토카인 분자를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "사이토카인 분자"는 사이토카인의 전장, 단편 또는 변이체를 지칭하며; 사이토카인은 추가로 수용체 도메인, 예컨대, 사이토카인 수용체 이량체화 도메인; 또는 사이토카인 수용체의 작용물질, 예컨대, 자연적으로 발생하는 사이토카인의 적어도 하나의 활성을 이끌어내는, 사이토카인 수용체에 대한 항체 분자(예컨대, 작용물질성 항체)를 포함한다. 일부 구현예에서 사이토카인 분자는 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-7(IL-7), 인터류킨-12(IL-12), 인터류킨-15(IL-15), 인터류킨-18(IL-18), 인터류킨-21(IL-21), 또는 인터페론 감마, 또는 그것들의 단편 또는 변이체, 임의의 상기 사이토카인의 조합으로부터 선택되다. 사이토카인 분자는 단량체 또는 이량체일 수 있다. 구현예에서, 사이토카인 분자는 사이토카인 수용체 이량체화 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 사이토카인 분자는 사이토카인 수용체의 작용물질, 예컨대, IL-15Ra 또는 IL-21R로부터 선택된 사이토카인 수용체에 대한 항체 분자(예컨대, 작용물질성 항체)이다.
본원에서 사용되는 바, 예컨대, 항체 분자, 사이토카인 분자, 수용체 분자에 사용되는 용어 "분자"는 전장, 자연적으로 발생하는 분자, 뿐만 아니라 미변형(예컨대, 자연적으로 발생하는) 분자의 적어도 하나의 기능 및/또는 활성이 남아 있는 한 변이체, 예컨대, 기능성 변이체(예컨대, 그것의 절단, 단편, 돌연변이된(예컨대, 실질적으로 유사한 서열) 또는 유도된 형태)를 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 기질 변형 모이어티를 포함한다. 본원에서 사용되는 "기질 변형 모이어티"는 기질의 구성요소를 변경시킬 수 있는, 예컨대, 분해할 수 있는 작용제, 예컨대, 단백질(예컨대, 효소)을 지칭한다. 구현예에서, 기질의 구성요소는 예컨대, ECM 구성요소, 예컨대, 글리코사미노글리칸, 예컨대, 히알루로난(또한 히알루론산 또는 HA로도 알려짐), 콘드로이틴 설페이트, 콘드로이틴, 데르마탄 설페이트, 헤파린 설페이트, 헤파린, 엔탁틴, 테나신, 아그레칸 및 케라틴 설페이트; 또는 세포외 단백질, 예컨대, 콜라겐, 라미닌, 엘라스틴, 피브리노겐, 피브로넥틴, 및 비트로넥틴으로부터 선택된다.
특정 용어가 아래에서 정의된다.
본원에서 사용되는 바, 단수 형태(부정 관사)는 물품의 문법적 대상의 하나 또는 하나 이상, 예컨대, 적어도 하나를 지칭한다. 본원에서 용어 "포함하는'과 함께 사용될 때 단수 형태의 사용은 "하나"를 의미하지만, 또한 그것은 "하나 이상", "적어도 하나", 및 "하나 또는 하나 이상"의 의미와 일치한다.
본원에서 사용되는 바, "약" 및 "대략적으로"는 일반적으로 측정의 성질 또는 정확성이 주어진다면 측정된 양에 대한 허용 가능한 오차 정도를 의미한다. 예시의 오차 정도는 주어진 범위의 값의 20 퍼센트(%) 이내, 전형적으로 10% 이내, 보다 전형적으로는 5% 이내이다.
본원에서 사용되는 "항체 분자"는 적어도 하나의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예컨대, 면역글로불린 사슬 또는 그의 단편을 지칭한다. 항체 분자는 항체(예컨대, 전장 항체) 및 항체 단편을 아우른다. 한 구현예에서, 항체 분자는 전장 항체, 또는 전장 면역글로불린 사슬의 항원 결합 또는 기능성 단편을 포함한다. 예를 들어, 전장 항체는 자연적으로 발생하는 또는 정상 면역글로불린 유전자 단편 재조합 과정에 의해 형성되는 면역글로불린(Ig) 분자(예컨대, IgG 항체)를 포함한다. 구현예에서, 항체 분자는 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인, 항원 결합 부분, 예컨대 항체 단편을 지칭한다. 항체 단편, 예컨대, 기능성 단편은 항체의 일부, 예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, F(ab)2, 가변 단편(Fv), 도메인 항체(dAb), 또는 단일 사슬 가변 단편(scFv)이다. 기능성 항체 단편은 온전한(예컨대, 전장) 항체에 의해 인식되는 것과 같은 항원에 결합한다. 용어 "항체 단편" 또는 "기능성 단편"은 또한 가변 영역으로 이루어지는 분리된 단편, 예컨대 중쇄 및 경쇄의 가변 영역으로 이루어지는 "Fv" 단편 또는 경쇄 및 중쇄 가변 영역이 펩타이드 링커에 의해 연결되어 있는 재조합 단일 사슬 폴리펩타이드 분자("scFv 단백질")를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 단편은 항원 결합 활성이 없는 항체의 일부, 예컨대 Fc 단편 또는 단일 아미노산 잔기를 포함하지 않는다. 예시의 항체 분자로는 전장 항체 및 항체 단편, 예컨대, dAb(도메인 항체), 단일 사슬, Fab, Fab', 및 F(ab')2 단편, 및 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "면역글로불린 가변 도메인 서열"은 면역글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들어, 서열은 자연적으로 발생하는 가변 도메인의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열은 하나, 둘, 또는 그 이상의 N- 또는 C 말단 아미노산을 포함하거나 포함하지 않을 수 있고, 또는 단백질 구조의 형성과 부합할 수 있는 다른 변경을 포함할 수 있다.
구현예에서, 항체 분자는 단일 특이적이며, 예컨대, 그것은 단일 에피토프에 대한 결합 특이성을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 분자는 다중특이적이며, 예컨대, 그것은 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함할 수 있고, 이때 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지며 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진다. 일부 구현예에서, 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 본원에서 사용되는 "특이적 항체 분자"는 하나 이상((예컨대, 2, 3, 4개, 또는 그 이상)의 에피토프 및/또는 항원에 대한 특이성을 가지는 항체 분자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "항원"(Ag)은 예컨대 특정 면역 세포의 활성화 및/또는 항체 생성을 면역 반응을 포함하여 면역 반응을 촉발할 수 있는 분자를 지칭한다. 거의 모든 단ㅂ개질 또는 펩타이드를 포함하여 임의의 거대분자는 항원일 수 있다. 항원은 또한 게놈 재조합체 또는 DNA로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 면역 반응을 이끌어낼 수 있는 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열 또는 부분적인 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 임의의 DNA는 "항원"을 암호화한다. 구현예에서, 항원은 유전자의 전장 뉴클레오타이드 서열에 의해서만 암호화될 필요가 없거나, 또는 항원은 유전자에 의해 암호화될 필요가 전혀 없다. 구현예에서, 항원은 합성되거나 또는 생물학적 샘플, 예컨대, 조직 샘플, 종양 샘플, 세포, 또는 다른 생물학적 구성요소가 있는 유체로부터 유래될 수 있다. 사용되는 바, 본원에서 "면역 세포 항원"은 면역 반응을 촉발시킬 수 있는 면역 세포 상에 존재하거나, 면역 세포와 관련된 임의의 분자를 포함한다.
항체 분자의 "항원 결합 부위", 또는 "결합 부분"은 항원 결합에 참여하는 항체 분자, 예컨대, 면역글로불린(Ig) 분자의 일부를 지칭한다. 구현예에서, 항원 결합 부위는 중쇄(H) 및 경쇄(L) 사슬의 가변(V) 영역의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. 초가변 영역으로 언급되는, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 내에 있는 3개의 고도 분산성 구간은 "프레임워크 영역"(FR)으로 불리는 보다 보존된 플랭킹 구간 사이에 배치된다. FR은 면역글로불린의 초가변 영역 사이에서, 및 근접한 곳에서 자연적으로 발견되는 아미노산 서열이다. 구현예에서, 항체 분자에서, 경쇄의 3개의 초가변 영역 및 중쇄의 3개의 초가변 영역은 3차원 공간에서 서로에 대해 배치되어 결합된 항원의 3차원 표면에 상보하는 항원 결합 표면을 형성한다. 중쇄 및 경쇄의 각각의 3개의 초가변 영역은 "상보성 결정 영역", 또는 "CDR"로서 언급된다. 프레임워크 영역 및 CDR은 예컨대, Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242, 및 Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917에서 확인되었고 기재되어 있다. 각각의 가변 사슬(예컨대, 가변 중쇄 및 가변 경쇄)은 전형적으로 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되고, 아미노 말단으로부터 카르복시 말단으로 아미노산 순서: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4로 배열된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "T 세포 수용체 베타 가변 사슬", "TCRβV", "TCRβ V", "TCRβv", "TCRβ v", "T 세포 수용체 가변 베타 사슬", "TCRβV", "TCR Vβ", "TCRV β", "TCRv β", 또는 "TCR vβ"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 T 세포 수용체의 항원 인식 도메인을 포함하는 T 세포 수용체 베타 사슬의 세포외 영역을 지칭한다. 용어 TCRβV는 동형, 포유류, 예컨대 인간 TCRβV, 인간의 종 유사체 및 TCRβV와 적어도 하나의 공통 에피토프를 포함하는 유사체를 포함한다.
인간 TCRβV는 한정하는 것은 아니지만 다음을 포함하는 하위패밀리를 포함하는 유전자 패밀리를 포함한다: TCRβ V6 하위패밀리, TCRβ V10 하위패밀리, TCRβ V12 하위패밀리, TCRβ V5 하위패밀리, TCRβ V7 하위패밀리, TCRβ V11 하위패밀리, TCRβ V14 하위패밀리, TCRβ V16 하위패밀리, TCRβ V18 하위패밀리, TCRβ V9 하위패밀리, TCRβ V13 하위패밀리, TCRβ V4 하위패밀리, TCRβ V3 하위패밀리, TCRβ V2 하위패밀리, TCRβ V15 하위패밀리, TCRβ V30 하위패밀리, TCRβ V19 하위패밀리, TCRβ V27 하위패밀리, TCRβ V28 하위패밀리, TCRβ V24 하위패밀리, TCRβ V20 하위패밀리, TCRβ V25 하위패밀리, 또는 TCRβ V29 하위패밀리. 일부 구현예에서, TCRβ V6 하위패밀리는: TCRβ V6-4*01, TCRβ V6-4*02, TCRβ V6-9*01, TCRβ V6-8*01, TCRβ V6-5*01, TCRβ V6-6*02, TCRβ V6-6*01, TCRβ V6-2*01, TCRβ V6-3*01 또는 TCRβ V6-1*01을 포함한다. 일부 구현예에서, TCRβV는 TCRβ V6-5*01을 포함한다. TCRβ V6-5*01은 또한 TRBV65; TCRβV 6S5; TCRβV 13S1, 또는 TCRβV 13.1로서 알려져 있다. TCRβ V6-5*01, 예컨대, 인간 TCRβ V6-5*01의 아미노산 서열은, 예컨대, IMGT ID L36092에 의해 제공된 것과 같이, 기술분야에서 알려져 있다.
본원에서 사용되는 "암"은 모든 유형의 종양 형성 과정 및/또는 암성 성장을 포함할 수 있다. 구현예에서, 암은 원발성 종양뿐만 아니라 전이성 조직 또는 악성으로 변형된 세포, 조직, 또는 장기를 포함한다. 구현예에서, 암은 모든 조직병리학적 및 단계, 예컨대, 암의 침습성/중증도 단계를 포함한다. 구현예에서, 암은 재발된 및/도는 저항성 암을 포함한다. 용어 "암" 및 "종양"은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 두 용어 모두 고형 및 액체 종양을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "암" 또는 "종양"은 전악성뿐만 아니라 악성 암 및 종양을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "면역 세포"는 면역 체계에서, 예컨대 감염원 및 외래 물질에 대해 보호하는 기능을 하는 임의의 다양한 세포를 지칭한다. 구현예에서, 이 용어는 백혈구, 예컨대, 호중구, 호산성 세포, 호염기성 세포, 림프구, 및 단핵세포를 포함한다. 선천성 백혈구로는 식세포(예컨대, 대식세포, 호중구, 및 수지상 세포), 비만 세포, 호산성 세포, 호염기성 세포, 및 자연 살해 세포를 들 수 있다. 선천성 백혈구는 접촉을 통해 더 큰 병원체를 공격하거나 또는 미생물을 사로잡은 후 사멸시킴으로써 병원체를 확인 및 제거하고, 적응 면역 반응의 활성화의 매개체이다. 적응 면역 체계의 세포는 림프구로 불리는 특수 유형의 백혈구이다. B 세포 및 T 세포는 중요한 유형의 림프구이며 골수의 조혈 줄기 세포로부터 유래된다. B 세포는 체액성 면역 반응에 관여하는 반면, T 세포는 세포 매개 면역 반응에 관여한다. 용어 "면역 세포"는 면역 이펙터 세포를 포함한다.
"면역 이펙터 세포"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 면역 반응, 예컨대, 면역 이펙터 반응의 촉진에 관여하는 세포를 지칭한다. 면역 이펙터 세포의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, T 세포, 예컨대, 알파/베타 T 세포 및 및 감마/델타 T 세포, B 세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NK T) 세포, 및 비만 세포를 들 수 있다.
용어 "이펙터 기능" 또는 "이펙터 반응"은 세포의 특수화된 기능을 지칭한다. T 세포의 이펙터 기능은, 예를 들어, 사이토카인의 분비를 포함하여 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성일 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법은 명시된 서열, 또는 그것에 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예컨대, 명시된 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 동일하거나 더 높은 동일성의 서열을 가지는 폴리펩타이드 및 핵산을 포함한다. 아미노산 서열의 맥락에서, 용어 "실질적으로 동일한"은 본원에서 제1 및 제2 아미노산 서열이 공통 구조 도메인 및/또는 공통 기능적 활성을 가질 수 있도록 제2 아미노산 서열에 i) 동일한, 또는 ii) 정렬된 아미노산 잔기의 보존성 치환인 아미노산 잔기의 충분한 또는 최소 수를 함유하는 제1 아미노산을 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, 참조 서열, 예컨대, 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 80%, 85%, 90%. 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 가지는 공통 구조 도메인을 함유하는 아미노산 서열.
뉴클레오타이드 서열의 맥락에서, 용어 "실질적으로 동일한"은 본원에서 제1 및 제2 뉴클레오타이드 서열이 공통 기능적 활성을 가지는 폴리펩타이드를 암호화하거나, 또는 공통 구조 폴리펩타이드 도메인 또는 공통 기능적 폴리펩타이드 활성을 암호화도록 제2 핵산에 정렬된 뉴클레오타이드에 동일한 뉴클레오타이드의 충분한 또는 최소 수를 함유하는 제1 핵산 서열을 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, 참조 서열, 예컨대, 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 가지는 뉴클레오타이드 서열.
용어 "변이체"는 참조 아미노산 서열에 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지거나, 또는 실질적으로 동일한 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 변이체는 기능성 변이체이다.
용어 "기능성 변이체"는 참조 아미노산 서열에 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지며, 참조 아미노산 서열의 하나 이상의 활성을 가질 수 있는 폴리펩타이드를 지칭한다.
용어 "scFv"는 경쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편을 포함하는 융합 단백질을 지칭하며, 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 짧은 유연한 폴리펩타이드 링커를 통해 연속적으로 연결되고, 단일 사슬 폴리펩타이드로서 발현될 수 있으며, scFv는 그것이 유래되는 온전한 항체의 특이성을 유지한다. 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바 scFv는 예컨대, 폴리펩타이드의 N 말단 및 C 말단 단부와 관련하여, 어느 순서로든 VL 및 VH 가변 영역을 가질 수 있고, scFv는 VL-링커-VH를 포함하거나 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.
용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들어, 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에 3개의 CDR(예컨대, HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3)이 있으며 각각의 경쇄 가변 영역에 3개의 CDR(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)이 있다. 주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest", 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. ("Kabat" 넘버링 도식), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("Chothia" 넘버링 도식), 또는 그것들의 조합에서 기술된 것들을 포함하여, 임의의 많은 잘 알려진 도식을 사용하여 결정될 수 있다. Kabat 넘버링 도식 하에서, 일부 구현예에서, 중쇄 가변 도메인(VH)의 CDR 아미노산 잔기는 31-35(HCDR1), 50-65(HCDR2), 및 95-102(HCDR3)로 넘버링되며; 경쇄 가변 도메인(VL)의 CDR 아미노산 잔기는 24-34(LCDR1), 50-56(LCDR2), 및 89-97(LCDR3)로 넘버링된다. Chothia 넘버링 도식 하에서, 일부 구현예에서, VH의 CDR 아미노산은 26-32(HCDR1), 52-56(HCDR2), 및 95-102(HCDR3)로 넘버링되며; VL의 CDR 아미노산 잔기는 26-32(LCDR1), 50-52(LCDR2), 및 91-96(LCDR3)으로 넘버링된다. 조합된 Kabat 및 Chothia 넘버링 도식에서, 일부 구현예에서, CDR은 Kabat CDR, Chothia CDR, 또는 둘 다의 일부인 아미노산 잔기에 상응한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, CDR은 VH, 예컨대, 포유류 VH, 예컨대, 인간 VH의 아미노산 잔기 26-35(HCDR1), 50-65(HCDR2), 및 95-102(HCDR3); 및 VL, 예컨대, 포유류 VL, 예컨대, 인간 VL의 아미노산 잔기 24-34(LCDR1), 50-56(LCDR2), 및 89-97(LCDR3)에 상응한다.
비인간(예컨대, 쥐과) 항체의 "면역화된" 형태는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 사슬 또는 그의 단편(예컨대 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원 결합 하위서열)이다. 대부분의 경우, 인간화된 항체 및 그것의 항체 단편은 수령체의 상보성 결정 영역(CDR)이 원하는 특이성, 친화성, 및 능력을 가진 마우스, 래트 또는 토끼와 같은 비인간 종(기증자 항체)의 CDR로부터의 잔기에 의해 대체되는 인간 면역글로불린(수령체 항체 또는 항체 단편)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 상응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다. 나아가, 인간화된 항체/항체 단편은 수령체 항체나 유입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 또는 항체 단편 성능을 한층 더 개선하고 최적화할 수 있다. 일반적으로, 인간화된 항체 또는 그것의 항체 단편은 적어도 하나, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 전부 포함할 것이고, 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비인간 면역글로불린의 CDR 영역에 상응하고 FR 영역의 모든 또는 상당한 부분은 인간 면역글로불린 서열의 그것들이다. 인간화된 항체 또는 항체 단편은 또한 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부(Fc), 전형적으로 인간 면역글로불린의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 한층 더 상세한 설명에 대해서는, Jones et al., Nature, 321: 522-525, 1986; Reichmann et al., Nature, 332: 323-329, 1988; Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596, 1992를 참고한다.
"완전한 인간"은 면역글로불린, 예컨대 항체 또는 항체 단편을 지칭하며, 전체 분자는 인간 기원의 것이거나 또는 항체 또는 면역글로불린의 인간 형태에 동일한 아미노산 서열로 이루어진다.
용어 "특이적으로 결합하는"은 샘플에 존재하는 동족 결합 파트너(예컨대, T 세포 상에 존재하는 자극 및/또는 공동 자극 분자) 단백질을 인식하고 결합하는 항체, 또는 리간드를 지칭하지만, 항체 또는 리단드는 샘플 중의 다른 분자를 실질적으로 인식하거나 결합하지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "면역 세포"는 면역 체계에서, 예컨대, 감염원 및 외래 물질에 대해 보호하는 기능을 하는 임의의 다양한 세포를 지칭한다. 구현예에서, 이 용어는 백혈구, 예컨대, 호중구, 호산성 세포, 호염기성 세포, 림프구, 및 단핵세포를 포함한다. 선천성 백혈구로는 식세포(예컨대, 대식세포, 호중구, 및 수지상 세포), 비만 세포, 호산성 세포, 호염기성 세포, 및 자연 살해 세포를 들 수 있다. 선천성 백혈구는 접촉을 통해 더 큰 병원체를 공격하거나 또는 미생물을 사로잡은 후 사멸시킴으로써 병원체를 확인 및 제거하고, 적응 면역 반응의 활성화의 매개체이다. 적응 면역 체계의 세포는 림프구로 불리는 특수 유형의 백혈구이다. B 세포 및 T 세포는 중요한 유형의 림프구이며 골수의 조혈 줄기 세포로부터 유래된다. B 세포는 체액성 면역 반응에 관여하는 반면, T 세포는 세포 매개 면역 반응에 관여한다. 용어 "면역 세포"는 면역 이펙터 세포를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "면역 이펙터 세포"는 면역 반응, 예컨대, 면역 이펙터 반응의 촉진에 관여하는 세포를 지칭한다. 면역 이펙터 세포의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, T 세포(예컨대, 알파/베타 T 세포, 감마/델타 T 세포 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포), B 세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NK T) 세포, 단핵세포, 대식세포, 호중구, 호염기성 세포, 수지상 세포 및 비만 세포를 들 수 있다.
용어 "이펙터 기능" 또는 "이펙터 반응"은 세포의 특수화된 기능을 지칭한다. T 세포의 이펙터 기능은, 예를 들어, 사이토카인의 분비를 포함하여 세포용해 활성(예컨대, CD8+ T 세포) 또는 헬퍼 활성(예컨대, CD4+ T 세포)일 수 있다.
용어 "항원 제공 세포" 또는 "APC"는 표면에서 주요 조직적합성 복합체(MHC)와 복합체를 형성한 외래 항원을 나타내는 부속 세포(예컨대, B 세포, 수지상 세포, 등)와 같은 면역 체계 세포를 지칭한다. T 세포는 그것의 T 세포 수용체(TCR)를 사용하여 이들 복합체를 인식할 수 있다. APC는 항원을 처리하고 그것을 T 세포에 제공한다.
용어, "실질적으로 정제된 세포" 또는 "실질적으로 정제된 세포 집단"은 본질적으로 다른 세포 유형이 없는 세포 또는 세포 집단을 지칭한다. 실질적으로 정제된 세포는 또한 그것의 자연적으로 발생하는 상태에서 정상적으로 결합되어 있는 다른 세포 유형으로부터 분리된 세포를 지칭한다. 일부 경우에, 실질적으로 정제된 세포 집단은 세포의 균일한 집단을 지칭한다. 다른 경우에, 이 용어는 간단히 그것들이 자연적인 상태에서 자연적으로 결합되어 있는 세포로부터 분리된 세포를 나타낸다. 일부 측면으로, 세포는 시험관내에서 배양된다. 다른 측면으로, 세포는 시험관내에서 배양되지 않는다.
"으로부터 유래된"은 본원에서 사용되는 것과 같이, 제1 분자와 제2 분자 사이의 관계를 나타낸다. 그것은 일반적으로 제1 분자와 제2 분자 사이의 구조적 유사성을 지칭하며 제2 분자로부터 유래되는 제1 분자에 대한 과정 또는 소스 제한을 함축하거나 포함하지 않는다. 예를 들어, CD3제타 분자로부터 유래되는 세포내 신호전달 도메인의 경우에, 세포내 신호전달 도메인은 필요한 기능을 갖도록, 즉, 적절한 조건 하에서 신호를 생성하는 능력을 가지도록 충분한 CD3제타 구조를 보유한다. 그것은 세포내 신호전달 도메인을 생성하는 특별한 과정에 대한 제한을 함축하거나 포함하지 않으며, 예컨대, 그것은 세포내 신호전달 도메인을 제공하기 위하여, CD3제타 서열로 출발하여 원치 않는 서열을 삭제하거나, 돌연변이를 부과하여 세포내 신호전달 도메인에 도착해야 하는 것을 의미하지 않는다.
용어 "암호화하는"은 규정된 서열의 뉴클레오타이드(예컨대, rRNA, tRNA 및 mRNA) 또는 규정된 서열의 아미노산 및 그것으로부터 비롯된 생물학적 특성을 가지는, 생물학적 과정에서 다른 중합체 및 거대분자의 합성을 위한 주형으로서 작용하는 폴리뉴클레오타이드, 예컨대 유전자, cDNA, 또는 mRNA의 뉴클레오타이드의 특정 서열의 고유한 특성을 지칭한다. 그러므로, 유전자, cDNA, 또는 RNA는 만약 mRNA의 전사 및 번역이 유전자가 세포 또는 다른 생물학적 시스템에서 단백질을 생성하는 것에 상응한다면 단백질을 암호화한다. 두 코딩 가닥 모두, 그것의 뉴클레오타이드 서열은 mRNA 서열에 동일하고 보통 서열 목록에 제공되며, 유전자 또는 cDNA의 전사를 위한 주형으로서 사용되는 비코딩 가닥은 그 유전자 또는 cDNA의 단백질 또는 다른 생성물을 암호화하는 것으로 언급될 수 있다.
서열간 상동성 또는 서열 동일성(용어들은 본원에서 상호교환적으로 사용됨)의 계산은 다음과 같이 수행된다.
2개의 아미노산 서열, 또는 2개의 핵산 서열의 퍼센트 동일성을 측정하기 위하여, 서열은 최적 비교 목적으로 정렬된다(예컨대, 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭이 도입될 수 있고 비상동성 서열이 비교 목적으로 무시될 수 있다). 바람직한 구현예에서, 비교 목적으로 정렬된 참조 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 바람직하게 적어도 40%, 보다 바람직하게 적어도 50%, 60%, 더욱 더 바람직하게 적어도 70%, 80%, 90%, 100%이다. 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오타이드 위치에 있는 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드는 그런 다음 비교된다. 제1 서열에서의 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치에서 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드에 의해 차지되는 경우라면, 분자는 그 위치에서 동일하다(본원에서 사용되는 바 아미노산 또는 핵산 "동일성"은 아미노산 또는 핵산 "상동성"과 동등하다).
2개 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수, 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수이다.
2개 서열 사이의 서열의 비교 및 퍼센트 동일성의 측정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 2개 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 GCG 소프트웨어 패키지(gcg.com에서 이용 가능함)의 GAP 프로그램에 통합되어 있는 Needleman and Wunsch((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453) 알고리즘을 사용하여, Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 가중치를 사용하여 측정된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 2개의 뉴클레오타이드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램(gcg.com에서 이용 가능함)을 사용하여, NWSgapdna.CMP 매트릭스 및 40, 50, 60, 70, 또는 80의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 가중치를 사용하여 측정된다. 파라미터(및 다르게 명시되지 않는 한 사용되어야 하는 파라미터)의 특히 바람직한 세트는 12의 갭 페널티, 4의 갭 연정 페널치, 및 5의 프레임시프트 갭 페널티가 있는 Blossum 62 채점 매트릭스이다.
2개의 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합되어 있는 E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)의 알고리즘을 사용하여, PAM120 가중치 잔류 표, 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 페널티를 사용하여 측정될 수 있다.
본원에서 기술된 핵산 및 단백질 서열은 예를 들어, 다른 패밀리 구성원 또는 관련 서열을 확인하기 위하여, 공개된 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "문의 서열(query sequence)"로서 사용될 수 있다. 그러한 검색은 Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(버전 2.0)을 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 뉴클레오타이드 검색은 발명의 핵산 분자에 상동하는 뉴클레오타이드 서열을 얻기 위해 NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 단어 길이 = 12를 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은 발명의 단백질 분자에 상동하는 아미노산 서열을 얻기 위해 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 단어 길이 = 3을 사용하여 수행될 수 있다. 비교 목적으로 갭이 있는 정렬을 얻기 위해, Gapped BLAST가 Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402에 기술된 것과 같이 활용될 수 있다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 활용할 때, 각각의 프로그램(예컨대, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다. ncbi.nlm.nih.gov 참고.
본 발명의 분자는 그것의 기능에 실질적인 영향을 미치지 않는 추가의 보존성 또는 비필수 아미노산 치환을 가질 수 있는 것이 이해된다.
용어 "아미노산"은 자연적이거나 합성이나 간에, 아미노 기능성과 산 기능성을 모두 포함하며 자연적으로 발생하는 아미노산의 중합체에 포함될 수 있는 모든 분자를 포괄하는 것으로 의도되며, 예시의 아미노산으로는 자연적으로 발생하는 아미노산; 그것의 유사체, 유도체 및 동족체; 변이 측쇄를 가지는 아미노산 유사체; 및 전술한 것 중 임의의 것의 임의의 모든 입체이성질체를 들 수 있다. 본원에서 사용되는 바 용어 "아미노산"은 D- 또는 L-광학 이성질체 및 펩타이드 모방물을 모두 포함한다.
"보존성 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기의 패밀리는 기술분야에서 정의되었다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄(예컨대, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예컨대, 아스파르트산, 글루탐산), 비전하 극성 측쇄(예컨대, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타 분지형 측쇄(예컨대, 트레오닌, 발린, 아이소류신) 및 방향족 측쇄(예컨대, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 가진 아미노산을 포함한다. 그러한 보존성 변형으로는 아미노산 치환, 첨가 및 결실을 들 수 있다. 변형은 항체 또는 항체 단편에 기술분야에 알려져 있는 표준 기법, 예컨대 부위 지정 돌연변이생성 및 OCT 매개 돌연변이생성에 의해 도입될 수 있다. 보존성 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기로 대체되는 치환이다. 유사한 측쇄를 가진 아민노산 잔기의 패밀리는 기술분야에 정의되었다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄(예컨대, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예컨대, 아스파르트산, 글루탐산), 비전하 극성 측쇄(예컨대, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타 분지형 측쇄(예컨대, 트레오닌, 발린, 아이소류신) 및 방향족 측쇄(예컨대, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 가진 아미노산을 포함한다. 그러므로, CAR 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 다른 아미노산 잔기로 대체될 수 있고 변경된 CAR은 본원에서 기술된 기능성 검정을 사용하여 테스트될 수 있다.
용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"(만약 단일 사슬인 경우)은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있으며, 비아미노산에 의해 중단될 수 있다. 용어는 또한 변형된 아미노산 중합체를 포함한다; 예를 들어, 이황화 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작, 예컨대 표지화 구성요소와의 콘쥬게이션. 폴리펩타이드는 천연 공급원으로부터 분리되거나, 재조합 기법에 의해 진핵 또는 원핵 숙주로부터 제조되거나, 또는 합성 과정의 생성물일 수 있다.
용어 "핵산", "핵산 서열", "뉴클레오타이드 서열", 또는 "폴리뉴클레오타이드 서열", 및 "폴리뉴클레오타이드"는 상호교환적으로 사용된다. 그것들은 임의의 길이의 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드인 뉴클레오타이드의 중합체 형태, 또는 그것의 유사체를 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있고, 만약 단일 가닥이면 코딩 가닥 또는 비코딩(안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대 메틸화된 뉴클레오타이드 및 뉴클레오타이드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 구성요소에 의해 중단될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 중합화 후에, 예컨대 표지화 구성요소와의 콘쥬게이션에 의해 추가로 변형될 수 있다. 핵산은 재조합 폴리뉴클레오타이드, 또는 자연적으로는 발생하지 않거나 비자연적인 배열로 또 다른 폴리뉴클레오타이드에 연결된 게놈, cDNA, 반합성, 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오타이드일 수 있다.
용어 "분리된"은, 본원에서 사용되는 바, 그것의 원래의 또는 천연 환경(예컨대, 그것이 자연적으로 발생하는 것이라면 자연적인 환경)으로부터 제거된 물질을 지칭한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 존재하는 자연적으로 발생하는 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 분리된 것이 아니지만, 자연계에 공존하는 물질의 일부 또는 전부로부터 인간의 개입에 의해 분리된 동일한 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 분리된 것이다. 그러한 폴리뉴클레오타이드는 벡터의 일부일 수 있고/거나 그러한 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 조성물의 일부일 수 있으며, 그러한 벡터 또는 조성물이 그것이 자연적으로 발견되는 환경의 일부가 아니라는 점에서 여전히 분리된 것이다.
용어 "내인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템으로부터 유래되거나 또는 내부에서 생성된 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "외인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템으로부터 도입되거나 또는 외부에서 생성된 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "발현"은 프로모터에 의해 구동된 특정 뉴클레오타이드 서열의 전사 및/또는 번역을 지칭한다.
용어 "전달 벡터"는 분리된 핵산을 포함하고 세포 내부에 분리된 핵산을 전달하기 위해 사용될 수 있는 물질의 조성물을 지칭한다. 한정하는 것은 아니지만, 선형 폴리뉴클레오타이드, 이온성 또는 양친매성 화합물과 관련된 폴리뉴클레오타이드, 플라스미드, 및 바이러스를 포함한 수많은 벡터가 기술분야에 알려져 있다. 그러므로, 용어 "전달 벡터"는 자율적으로 복제하는 플라스미드 또는 바이러스를 포함한다. 용어는 또한 핵산의 세포로의 전달을 용이하게 하는 비플라스미드 및 비바이러스 화합물, 예컨대, 예를 들어, 폴리리신 화합물, 리포솜, 등을 추가로 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 바이러스 전달 벡터의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 아데노바이러스 벡터, 아데노 관련 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 등을 들 수 있다.
용어 "발현 벡터"는 발현될 뉴클레오타이드 서열에 작동 가능하게 연결된 발현 제어 서열을 포함하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 지칭한다. 발현 벡터는 발현을 위한 충분한 시스 작용 요소를 포함한다; 발현을 위한 다른 요소는 숙주 세포에 의해 또는 시험관내 발현 시스템에서 공급될 수 있다. 발현 벡터는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 통합하는 코스미드, 플라스미드(예컨대, 네이키드 또는 리포솜에 함유된) 및 바이러스(예컨대, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 및 아데노 관련 바이러스)를 포함한, 기술분야에 알려져 있는 것을 전부 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "벡터는 핵산 분자를 전달 및/또는 발현하기 위해 사용될 수 있는 임의의 벡터를 지칭한다. 그것은 본원에 기술된 전달 벡터 또는 발현 벡터일 수 있다.
용어 "렌티바이러스"는 레트로바이러스과의 속을 지칭한다. 렌티바이러스는 비분할 세포를 감염시킬 수 있는 점에서 레트로바이러스 중에서 독특하다; 그것은 상당한 양의 유전자 정보를 숙주 세포의 DNA에 전달할 수 있어서, 유전자 전달 벡터의 가장 효율적인 방법 중 하나이다.
용어 "렌티바이러스 벡터"는 특히 Milone et al., Mol. Ther. 17(8): 1453-1464 (2009)에서 제공되는 것과 같은 자가 비활성화 렌티바이러스 벡터를 포함하여, 렌티바이러스 게놈의 적어도 일부로부터 유래된 벡터를 지칭한다. 임상에서 사용될 수 있는 렌티바이러스 벡터의 다른 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 예컨대, Oxford BioMedica로부터의 LENTIVECTOR® 유전자 전달 기술, Lentigen으로부터의 LENTIMAXTM 벡터 시스템 등을 들 수 있다. 비임상 유형의 렌티바이러스 벡터가 또한 이용 가능하며 기술분야에 숙련된 사람에서 알려져 있을 것이다.
용어 "작동 가능하게 연결된" 또는 "전사 제어"는 조절 서열과 이종성 핵산 서열 사이에서 후자의 발현을 초래하는 기능적 결합을 지칭한다. 예를 들어, 제1 핵산 서열은 제1 핵산 서열이 제2 핵산 서열과 기능적 관계에 놓여 있을 때 제2 핵산 서열과 작동 가능하게 연결된다. 예를 들어, 프로모터는 만약 프로모터가 코딩 서열의 전사 또는 발현에 영향을 미친다면 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된다. 작동 가능하게 연결된 DNA 서열은 서로와 연속적이고, 예컨대, 필요한 경우 2개의 단백질 코딩 영역을 연결하기 위해, 동일한 리딩 프레임 내에 있다.
용어 면역원성 조성물의 "비경구" 투여는, 예컨대, 피하(s.c.), 정맥내(i.v.), 근육내(i.m.), 또는 흉골내 주사, 종양내, 또는 주입 기술을 포함한다.
용어 "프로모터"는 세포의 합성 기계, 또는 도입된 합성 기계에 의해 인식된, 폴리뉴클레오타이드 서열의 특정 전사를 개시하기 위해 필요한 DNA 서열을 지칭한다.
용어 "프로모터/조절 서열"은 프로모터/조절 서열에 작동 가능하게 연결된 유전자 생성물의 발현에 필요한 핵산 서열을 지칭한다. 일부 경우에, 이 서열은 코어 프로모터 서열일 수 있고 다른 경우에, 이 서열은 또한 인핸서 서열 및 유전자 생성물의 발현에 필요한 다른 조절 요소를 포함할 수 있다. 프로모터/조절 서열은, 예를 들어, 조직 특이적 방식으로 유전자 생성물을 발현하는 것일 수 있다.
용어 "구성성 프로모터"는 유전자 생성물을 암호화하거나 특정하는 폴리뉴클레오타이드와 작동 가능하게 연결될 때, 세포의 대부분의 또는 모든 생리적 조건 하에서 유전자 생성물이 세포에서 생성되는 것을 유발하는 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다.
용어 "유도성 프로모터"는 유전자 생성물을 암호화하거나 특정하는 폴리뉴클레오타이드와 작동 가능하게 연결될 때, 실질적으로 프로모터에 상응하는 유도제가 세포에 존재할 때에만 유전자 생성물이 세포에서 생성되는 것을 유발하는 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다.
용어 "조직 특이적 프로모터"는 유전자를 암호화하거나 유전자에 의해 특정되는 폴리뉴클레오타이드와 작동 가능하게 연결될 때, 실질적으로 세포가 프로모터에 상응하는 조직 유형의 세포인 경우에만 유전자 생성물이 세포에서 생성되는 것을 유발하는 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "일시적인"은 수시간, 수일 또는 수주의 기간 동안 통합되지 않은 이식유전자의 발현을 지칭하며, 여기서 발현 기간은 숙주 세포에서 게놈에 통합되거나 또는 안정적인 플라스미드 레플리콘 내에 함유된다면 유전자의 발현 기간보다 짧다.
용어 "형질감염된" 또는 "형질전환된" 또는 "형질도입된"은 외인성 핵산이 숙주 세포에 전달되거나 도입되는 과정을 지칭한다. "형질감염된" 또는 "형질전환된" 또는 "형질도입된" 세포는 외인성 핵산으로 형질감염된, 형질전환된 또는 형질도입된 것이다. 세포는 일차 대상체 세포 및 그것의 자손을 포함한다.
용어 "키메라 항원 수용체" 또는 대안으로 "CAR"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 적어도 세포외 항원 결합 도메인, 경막 도메인 및 아래에서 정의되는 것과 같이 자극성 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포질 신호전달 도메인(또한 본원에서 "세포내 신호전달 도메인"으로도 언급됨)을 포함하는 재조합 폴리펩타이드 구성물을 지칭한다. 일부 구현예에서, CAR 폴리펩타이드 구성물의 도메인은 동일한 폴리펩타이드 사슬에 있고, 예컨대, 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR 폴리펩타이드 구성물의 도메인은 서로 연속적이지 않으며, 예컨대, 상이한 폴리펩타이드 사슬에 있다. 한 측면으로, CAR의 자극성 분자는 T 세포 수용체 복합체와 회합된 제타 사슬이다. 한 측면으로, 세포질 신호전달 도메인은 일차 신호전달 도메인(예컨대, CD3-제타의 일차 신호전달 도메인)을 포함한다. 한 측면으로, 세포질 신호전달 도메인은 아래에서 정의되는 바와 같이 적어도 하나의 동시 자극 분자로부터 유래된 하나 이상의 기능성 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 한 측면으로, 동시 자극 분자는 4-1BB(즉, CD137), CD27, ICOS, 및/또는 CD28로부터 선택된다. 한 측면으로, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 경막 도메인 및 자극성 분자로부터 유래된 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 측면으로, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 경막 도메인 및 동시 자극 분자로부터 유래된 기능성 신호전달 도메인 및 자극성 분자로부터 유래된 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 측면으로, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 경막 도메인 및 하나 이상의 동시 자극 분자(들)로부터 유래된 2개의 기능성 신호전달 도메인 및 자극성 분자로부터 유래된 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 측면으로, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 경막 도메인 및 하나 이상의 동시 자극 분자(들)로부터 유래된 적어도 2개의 기능성 신호전달 도메인 및 자극성 분자로부터 유래된 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 측면으로 CAR은 CAR 융합 단백질의 아미노 말단(N-ter)에서 선택적인 리더 서열을 포함한다. 한 측면으로, CAR은 세포외 항원 인식 도메인의 N 말단에서 리더 서열을 추가로 포함하며, 리더 서열은 세포 프로세싱 및 CAR의 세포막으로의 국지화 동안 항원 인식 도메인(예컨대, scFv)으로부터 선택적으로 절단된다.
본원에서 사용되는 용어 "신호전달 도메인"은 제2 메신저를 생성하거나 그러한 메신저에 반응함으로써 이펙터로서 기능함으로써 규정된 신호전달 경로를 통해 세포 활성을 조절하기 위해 세포 내에서 정보를 전파함으로써 작용하는 단백질의 기능성 부분을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어로서 "세포내 신호전달 도메인"은 분자의 세포내 부분을 지칭한다. 세포내 신호전달 도메인은 CAR 함유 세포, 예컨대, CART 세포 또는 CAR 발현 NK 세포의 면역 이펙터 기능을 촉진하는 신호를 생성할 수 있다. 예컨대, CART 세포 또는 CAR 발현 NK 세포에서의 면역 이펙터 기능의 예에는 사이토카인의 분비를 포함한 세포용해 활성 및 헬퍼 활성이 포함된다. 구현예에서, 세포내 신호 도메인은 이펙터 기능 신호를 변환시키고 세포가 특수한 기능을 수행하도록 지시한다. 전체적인 세포내 신호전달 도메인이 사용될 수 있지만, 많은 경우에 전체 사슬을 사용하는 것이 필요하지는 않다. 세포내 신호전달 도메인의 절단된 부분이 사용되는 정도까지, 그러한 절단된 부분은 그것이 이펙터 기능 신호를 변환시키는 한 온전한 사슬 대신 사용될 수 있다. 그러므로 용어 세포내 신호전달 도메인은 이펙터 기능 신호를 변환시키기에 충분한 세포내 신호전달 도메인의 임의의 절단된 부분을 포함하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 일차 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 예시의 일차 세포내 신호전달 도메인에는 일차 자극, 또는 항원 의존성 시뮬레이션의 원인이 되는 분자로부터 유래된 것들이 포함된다. 한 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 동시 자극 세포내 도메인을 포함할 수 있다. 예시의 동시 자극 세포내 신호전달 도메인에는 동시 자극 신호, 또는 항원과 무관한 자극의 원인이 되는 분자로부터 유래된 것들이 포함된다. 예를 들어, CAR 발현 면역 이펙터 세포, 예컨대, CART 세포 또는 CAR 발현 NK 세포의 경우에, 일차 세포내 신호전달 도메인은 T 세포 수용체의 세포질 서열을 포함할 수 있고, 동시 자극 세포내 신호전달 도메인은 공동 수용체 또는 동시 자극 분자로부터의 세포질 서열을 포함할 수 있다. 일차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로서 알려져 있는 신호전달 모티프를 포함할 수 있다. ITAM 함유 일차 세포질 신호전달 서열의 예에는, 한정하는 것은 아니지만, CD3 제타, FcR 감마, FcR 베타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CDS, CD22, CD79a, CD79b, CD278("ICOS"), FcεRI, CD66d, DAP10, 및 DAP12로부터 유래된 것들이 포함된다.
용어 "제타" 또는 대안으로 "제타 사슬", "CD3-제타" 또는 "TCR-제타"는 GenBan Acc. No. BAG36664.1로서 제공된 단백질, 또는 비인간 종, 예컨대, 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기로서 정의되며, "제타 자극 도메인" 또는 대안으로 "CD3-제타 자극 도메인" 또는 "TCR-제타 자극 도메인"은 T 세포 활성화에 필요한 초기 신호를 기능적으로 전파하기에 충분한 제타 사슬의 세포질 도메인으로부터의 아미노산 잔기로서 정의된다. 한 측면으로 제타의 세포질 도메인은 GenBank Acc. No. BAG36664.1의 잔기 52 내지 164 또는 그것의 기능성 오르토로그(ortholog)인, 비인간 종, 예컨대, 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기를 포함한다.
용어 "동시 자극 분자"는 동시 자극 리간드와 특이적으로 결합함으로써 T 세포에 의한 동시 자극 반응, 예컨대, 한정하는 것은 아니지만 증식을 매개하는 T 세포 상의 동족 결합 파트너를 지칭한다. 동시 자극 분자는 효율적인 면역 반응에 필요한 항원 수용체 또는 그것의 리간드 이외의 세포 표면 분자이다. 동시 자극 분자에는, 한정하는 것은 아니지만 MHC 부류 I 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 유사 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, Toll 리간드 수용체, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18), 4-1BB(CD137), B7-H3, CDS, ICAM-1, ICOS(CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM(LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드가 포함된다.
"동시 자극 세포내 신호전달 도메인"은 동시 자극 분자의 세포내 부분을 지칭한다. 세포내 신호전달 도메인은 그것이 유래되는 분자의 전체 세포내 부분, 또는 전체 천연 세포내 신호전달 도메인, 또는 그것의 기능성 단편을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "신호 변환 경로"는 세포의 한 부분으로부터의 신호를 세포의 다른 부분으로 전파하는데 역할을 하는 다양한 신호 변환 분자 간 생화학적 관계를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "세포 표면 수용체"는 세포막을 가로질러 신호를 수용하고 신호를 전파할 수 있는 분자 및 분자 복합체를 포함한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "항종양 효과" 또는 "항암 효과"는, 한정하는 것은 아니지만, 예컨대, 종양 부피의 감소, 종양 세포의 수의 감소, 전이 횟수의 감소, 기대 수명의 증가, 종양 세포 증식의 감소, 종양 세포 생존의 감소. 또는 암성 병태와 관련된 다양한 생리적 증상의 개선을 포함한, 다양한 수단에 의해 표시될 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. "항종양 효관"는 또한 종양 발생을 처음부터 예방하는 펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 세포 및 항체의 능력에 의해 나타날 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "암" 또는 "종양"은 모든 유형의 종양 형성 과정 및/또는 암성 성장을 포함한다. 구현예에서, 암은 일차 종양뿐만 아니라 전이성 조직 또는 악성 형질전환 세포, 조직, 또는 장기를 포함한다. 구현예에서, 암은 모든 조직병리 및 단계, 예컨대, 암의 침습/중증도 단계를 포함한다. 구현예에서, 암은 재발된 및/또는 저항성 암을 포함한다. 예를 들어, 두 용어 모두 고형 및 액체 종양을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, 용어 암은 전악성뿐만 아니라, 악성 암 및 종양을 포함한다.
용어 "자가"는 나중에 개체에게 재도입될 동일한 개체로부터 유래된 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "동종이계"는 물질이 도입된 개체와 동일한 종의 상이한 동물로부터 유래된 임의의 물질을 지칭한다. 둘 이상의 개체는 하나 이상의 유전자좌에서 유전자가 동일하지 않을 때 서로에 대해 동종이계라고 말한다. 일부 측면으로, 동일한 종의 개체로부터의 동종이계 물질은 항원적으로 상호작용하기 위해 유전적으로 충분히 다를 수 있다.
용어 "이종이식"은 상이한 종의 동물로부터 유래된 이식을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "성분채집술(apheresis)"은 기증자 또는 호나자의 혈액이 기증자 또는 환자로부터 제거되고 선택된 특정 구성성분(들)을 분리해내고 나머지를 예컨대 재수혈에 의해 기증자 또는 환자의 순환으로 되돌리는 기술분야에서 인정된 체외 과정을 지칭한다. 그러므로, "성분채집술 샘플"의 맥락에서 성분채집술을 사용하여 얻어진 샘플을 지칭한다.
용어 "조합"은 하나의 투여 단위 형태의 고정된 조합, 또는 화합물 및 조합 파트너(예컨대 아래에서 설명되는 또 다른 약물, 또한 "치료제" 또는 "공동 작용제"로도 언급됨)가 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에 별도로 투여될 수 있는 경우에, 특히 이들 시간 간격이 조합 파트너가 협력적인, 예컨대 시너지 효과를 보이는 것을 허용하는 경우에 조합된 투여 중 어느 하나를 지칭한다. 단일 구성요소는 키트에 또는 별도로 포장될 수 있다. 구성요소(예컨대, 분말 또는 액체) 중 하나 또는 둘 다는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성되거나 희석될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "공동 투여" 또는 "조합된 투여" 등은 필요로 하는 단일 대상체(예컨대 환자)에게 선택된 조합 파트너의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 작용제가 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 용어 "제약학적 조합"은 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터의 결과인 생성물을 의미하며 활성 성분의 고정 및 비고정 조합을 포함한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분, 예컨대 화합물 및 조합 파트너가 모두 단일 실체 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합"은 활성 성분, 예컨대 화합물 및 조합 파트너가 모두 별도의 실체로서 동시에, 동시에 또는 구체적인 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 그러한 투여는 환자의 신체에서 두 화합물의 치료적으로 효과적인 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예컨대 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 본원에서 기술된 것과 같이 특정 생물학적 결과를 달성하기에 효과적인 화합물, 제형, 물질, 또는 조성물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "치료하다", "치료", 및 "치료하는"은 하나 이상의 요법(예컨대, CAR과 같은 하나 이상의 치료제)의 투여로부터 비롯된 증식성 장애의 진행, 중증도 및/또는 기간의 감소 또는 개선, 또는 증식성 장애의 하나 이상의 증상(바람직하게, 하나 이상의 식별 가능한 증상)의 개선을 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "치료하다", "치료", 및 "치료하는"은 환자가 반드시 식별할 수 있지는 않지만, 증식성 장애의 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 파라미터, 예컨대 종양 성장의 개선을 지칭한다. 다른 구현예에서 용어 "치료하다", "치료", 및 "치료하는"은 예컨대 식별할 수 있는 증상의 안정화에 의해 물리적으로, 예컨대 물리적 파라미터의 안정화에 의해 생리적으로, 또는 둘 다에 의한 증식성 장애의 진행의 억제를 지칭한다. 다른 구현예에서 용어 "치료하다", "치료", 및 "치료하는"은 종양 크기 또는 암성 세포 수의 감소 또는 안정화를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료의"은 치료를 의미한다. 치료 효과는 질환 상태의 감소, 억제, 차도, 또는 근절에 의해 얻어진다.
본원에서 사용되는 용어 "예방"은 질환 또는 질환 상태의 예방 또는 그것에 대한 보호 치료를 의미한다.
용어 "대상체"는 면역 반응이 유도될 수 있는 살아있는 유기체(예컨대, 포유류, 인간)를 포함하는 것으로 의도된다.
발명의 다양한 측면은 아래에서 한층 더 상세하게 기술된다. 추가적인 정의는 명세서 전체를 통해 제시된다.
항체 분자
한 구현예에서, 항체 분자는 암 항원, 예컨대, 종양 항원 또는 기질 항원에 결합한다. 일부 구현예에서, 암 항원은, 예컨대, 포유류, 예컨대, 인간 암 항원이다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 면역 세포 항원, 예컨대, 포유류, 예컨대, 인간 면역 세포 항원에 결합한다. 예를 들어, 항체 분자는 암 항원 또는 면역 세포 항원 상의 에피토프, 예컨대, 선형 또는 입체형태 에피토프에 특이적으로 결합한다.
한 구현예에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이고 단일 에피토프에 결합한다. 예컨대, 단일특이적 항체 분자는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 가지며, 그것은 각각 동일한 에피토프에 결합한다.
한 구현예에서 항체 분자는 다중특이적 또는 다중기능성 항체 분자이고, 예컨대, 그것은 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 복수 중 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지며 복수 중 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진다. 한 구현예에서 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예컨대, 동일한 단백질(또는 다량체 단백질의 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서 제1 및 제2 에피토프는 중복된다. 구현예에서 제1 및 제2 에피토프는 중복되지 않는다. 한 구현예에서 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예컨대, 상이한 단백질(또는 다량체 단백질의 상이한 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서 다중특이적 항체 분자는 제3, 제4 또는 제5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 한 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자, 또는 사중특이적 항체 분자이다.
한 구현예에서 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 가진다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지는 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지는 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열에 의해 특징지어진다. 한 구현예에서 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예컨대, 동일한 단백질(또는 다량체 단백질의 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서 제1 및 제2 에피토프는 중복된다. 구현예에서 제1 및 제2 에피토프는 중복되지 않는다. 한 구현예에서 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예컨대, 상이한 단백질(또는 다량체 단백질의 상이한 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 한 구현예에서 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진 절반 항체 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진 절반 항체를 포함한다. 한 구현예에서 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진 절반 항체, 또는 그의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진 절반 항체, 또는 그의 단편을 포함한다. 한 구현예에서 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지는 scFv 또는 Fab, 또는 그의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지는 scFv 또는 Fab, 또는 그의 단편을 포함한다.
한 구현예에서, 항체 분자는 디아바디, 및 단일 사슬 분자, 뿐만 아니라 항체의 항원 결합 단편(예컨대, Fab, F(ab')2, 및 Fv)을 포함한다. 예를 들어, 항체 분자는 무거운(H) 사슬 가변 도메인 서열(본원에서 VH로서 약칭됨), 및 가벼운(L) 사슬 가변 도메인 서열(본원에서 VL로서 약칭됨)을 포함할 수 있다. 한 구현예에서 항체 분자는 중쇄 및 경쇄(본원에서 절반 항체로 언급됨)을 포함하거나 그것들로 이루어진다. 다른 구현예에서, 항체 분자는 2개의 무거운(H) 사슬 가변 도메인 서열 및 2개의 가벼운(L) 사슬 가변 도메인 서열을 포함함으로써, 2개의 항원 결합 부위, 예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Fd, Fd', Fv, 단일 사슬 항체(예를 들어 scFv), 단일 가변 도메인 항체, 디아바디(Dab)(2가 및 이중특이적), 및 키메라(예컨대, 인간화된) 항체를 형성할 수 있고, 이것은 전체 항체의 변형에 의해 제조될 수 있거나 재조합 DNA 기술을 사용하여 드노보 합성된 것들일 수 있다. 이들 기능성 항체 단편은 그것의 각각의 항원 또는 수용체와 선택적으로 결합하는 능력을 유지한다. 항체 및 항체 단편은, 한정하는 것은 아니지만, IgG, IgA, IgM, IgD, 및 IgE를 포함한 항체의 임의의 부류로부터, 및 항체의 임의의 하위부류(예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4)로부터 유래될 수 있다. 항체 분자의 제제는 단클론성이거나 다클론성일 수 있다. 항체 분자는 또한 인간, 인간화된, CDR-이식된, 또는 시험관내 생성된 항체일 수 있다. 항체는 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 항체는 또한 예컨대, 카파 또는 람다로부터 선택된 경쇄를 가질 수 있다. 용어 "면역글로불린"(Ig)은 본원에서 용어 "항체"와 상호교환적으로 사용된다.
항체 분자의 항원 결합 단편의 예에는: (i) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어지는 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어지는 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 팔의 VL 및 VH 도메인으로 이루어지는 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어지는 디아바디(dAb) 단편; (vi) 낙타 또는 낙타화 가변 도메인; (vii) 단일 사슬 Fv(scFv), 예컨대, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 참고); (viii) 단일 도메인 항체가 포함된다. 이들 항체 단편은 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 종래 기법을 사용하여 얻어지고, 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.
항체 분자는 온전한 항체뿐만 아니라 그것의 기능성 단편을 포함한다. 항체 분자의 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위하여(예컨대, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위하여) 변경, 예컨대 돌연변이될 수 있다.
항체 분자는 또한 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 그것의 상보적인 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩타이드의 일부인 항체를 포함할 수 있다. 예에는, 한정하는 것은 아니지만, 중쇄 항체, 자연적으로 경쇄가 없는 항체, 종래의 4-사슬 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 조작된 항체 및 항체로부터 유래된 것들 이외의 단일 도메인 스캐폴드가 포함된다. 단일 도메인 항체는 기술분야의 임의의 것, 또는 임의의 미래의 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는, 한정하는 것은 아니지만 마우스, 인간, 낙타, 라마, 단봉 낙타, 어류, 상어, 염소, 토끼, 및 소를 포함한 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 발명의 또 다른 측면에 따르면, 단일 도메인 항체는 경쇄가 없는 중쇄 항체로서 알려져 있는 자연적으로 발생하는 단일 도메인 항체이다. 그러한 단일 도메인 항체는 예를 들어 WO 9404678에서 개시된다. 명료성의 이유로, 자연적으로 경쇄가 없는 중쇄 항체로부터 유래된 이 가변 도메인은 4 사슬 면역글로불린의 종래의 VH와 구별하기 위하여 본원에서 VHH 또는 나노바디로서 알려진다. 그러한 VHH 분자는 낙타과 종, 예를 들어 낙타, 라마, 단봉 낙타, 알파카 및 구아나코에서 발생된 항체로부터 유래될 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종은 자연적으로 경쇄가 없는 중쇄 항체를 생성할 수 있다; 그러한 VHH는 발명의 범주 내에 있다.
VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역"(FR 또는 FW)으로 명명된, 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, "상보성 결정 영역"(CDR)으로 명명된 초가변성 영역으로 세분화될 수 있다.
프레임워크 영역 및 CDR의 정도는 많은 방법에 의해 정확하게 정의될 수 있다(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; 및 옥스포드 분자(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된 AbM 정의 참고. 일반적으로, 예컨대, Proteins Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg 참고).
본원에서 사용되는 바, 용어 "상보성 결정영역", 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여하는 항체 가변 영역 내 아미노산의 서열을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에 3개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3) 및 각각의 경쇄 가변 영역에 3개의 CDR(LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 있다.
주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest", 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD("Kabat" 넘버링 도식), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948("Chothia" 넘버링 도식)에서 기술된 것들을 포함한, 많은 알려진 도식 중 임의의 것을 사용하여 측정될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "Chothia" 번호 도식에 따라 정의된 CDR은 또한 때때로 "초가변 루프"로서 언급된다.
예를 들어, Kabat 하에서, 중쇄 가변 도메인(VH)의 CDR 아미노산 잔기는 31-35(HCDR1), 50-65(HCDR2), 및 95-102(HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인(VL)의 CDR 아미노산 잔기는 24-34(LCDR1), 50-56(LCDR2), 및 89-97(LCDR3)로 넘버링된다. Chothia 하에서, VH의 CDR 아미노산은 26-32(HCDR1), 52-56(HCDR2), 및 95-102(HCDR3)로 넘버링되고; VL의 아미노산 잔기는 26-32(LCDR1), 50-52(LCDR2), 및 91-96(LCDR3)으로 넘버링된다.
각각의 VH 및 VL은 전형적으로, 다음 순서로 아미노 말단으로부터 카르복시 말단쪽으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
항체 분자는 다클론성 또는 단클론성 항체일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단클론성 항체" 또는 "단클론성 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자 제제를 지칭한다. 단클론성 항체 조성물은 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다. 단클론성 항체는 하이브리도마 기술에 의해 또는 하이브리도마 기술을 사용하지 않는 방법(예컨대, 재조합 방법)에 의해 만들어질 수 있다.
항체는 재조합적으로 제조될 수 있고, 예컨대, 파지 디스플레이에 의해 또는 조합 방법에 의해 제조될 수 있다.
항체를 생성하기 위한 파지 디스플레이 및 조합 방법은 기술분야에 알려져 있다(예컨대, Ladner et al. 미국 특허 제 5,223,409호; Kang et al. 국제 공개 공보 WO 92/18619; Dower et al. 국제 공개 공보 WO 91/17271; Winter et al. 국제 공개 공보 WO 92/20791; Markland et al. 국제 공개 공보 WO 92/15679; Breitling et al. 국제 공개 공보 WO 93/01288; McCafferty et al. 국제 공개 공보 WO 92/01047; Garrard et al. 국제 공개 공보 WO 92/09690; Ladner et al. 국제 공개 공보 WO 90/02809; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; 및 Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982에서 기술된 것과 같고, 모든 문헌의 내용은 본원에 참조로 포함된다).
한 구현예에서, 항체는 완전한 인간 항체(예컨대, 인간 면역글로불린 서열로부터 항체를 생성하기 위해 유전자 조작된 마우스에서 만들어진 항체), 또는 비인간 항체, 예컨대, 설치류(마우스 또는 래트), 염소, 영장류(예컨대, 원숭이), 낙타 항체이다. 바람직하게, 비인간 항체는 설치류(마우스 또는 래트 항체)이다. 설치류 항체의 제조 방법은 기술부야에 알려져 있다.
인간 단클론성 항체는 마우스 시스템보다는 인간 면역글로불린 유전자를 운반하는 유전자이식 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 관심 있는 항원으로 면역화된 이들 유전자이식 마우스로부터의 비장 세포가 인간 단백질로부터의 에피토프에 대해 특정 친화도를 가진 인간 mAb를 분비하는 하이브리도마를 생성하기 위해 사용된다(예컨대, Wood et al. 국제 출원 공개 WO 91/00906, Kucherlapati et al. PCT 공개 공보 WO 91/10741; Lonberg et al. 국제 출원 공개 WO 92/03918; Kay et al. 국제 출원 공개 92/03917; Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326 참고).
항체 분자는 가변 영역, 또는 그것의 일부, 예컨대, CDR이 비인간 유기체, 예컨대, 래트 또는 마우스에서 생성되는 것일 수 있다. 키메라, CDR-그라프팅된, 및 인간화된 항체는 발명 내에 있다. 비인간 유기체, 예컨대, 래트 또는 마우스에서 생성된 후, 예컨대, 가변 프레임워크 또는 불변 영역에서 인간에서의 항원성을 감소시키기 위해 변형된 항체 분자는 발명 내에 있다.
"효과적으로 인간" 단백질은 실질적으로 중화 항체 반응, 예컨대, 인간 항-쥐과 항체(HAMA) 반응을 불러일으키지 않는 단백질이다. HAMA는 많은 상황에서, 예컨대, 만성 또는 재발성 질환 병태의 치료에서, 예컨대, 만약 항체 분자가 반복적으로 투여된다면 문제가 될 수 있다. HAMA 반응은 혈청으로부터의 증가된 항체 제거로 인해(예컨대, Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)참고) 그리고 또한 잠재적인 알레르기 반응으로 인해(예컨대, LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986) 참고) 반복된 항체 투여를 잠재적으로 비효과적으로 만들 수 있다.
키메라 항체는 기술분야에 알려져 있는 재조합 DNA 기법에 의해 제조될 수 있다(Robinson et al., 국제 특허 출원 공개 공보 PCT/US86/02269; Akira, et al., 유럽 특허 출원 184,187; Taniguchi, M., 유럽 특허 출원 171,496; Morrison et al., 유럽 특허 출원 173,494; Neuberger et al., 국제 출원 공개 WO 86/01533; Cabilly et al. 미국 특허 제 4,816,567호; Cabilly et al., 유럽 특허 출원 125,023; Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; 및 Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559 참고).
인간화된 또는 CDR-그라프팅된 항체는 기증자 CDR에 의해 대체된 적어도 하나의 또는 2개의 그러나 일반적으로 전부 3개의 수령체 CDR(중쇄 또는 경쇄 면역글로빈의)을 가질 것이다. 항체는 비인간 CDR의 적어도 일부로 대체될 수 있거나 또는 단지 일부의 CDR만이 비인간 CDR로 대체될 수 있다. 항원에 대한 결합에 필요한 CDR 수가 대체되는 것만이 필요하다. 바람직하게, 기증자는 설치류 항체, 예컨대, 래트 또는 마우스 항체일 것이고, 수령체는 인간 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크일 것이다. 전형적으로, CDR을 제공하는 면역글로불린은 "기증자"로 불리며 프레임워크를 제공하는 면역글로불린은 "억셉터"로 불린다. 한 구현예에서, 기증자 면역글로불린은 비인간(예컨대, 설치류)이다. 억셉터 프레임워크는 자연적으로 발생하는(예컨대, 인간) 프레임워크 또는 공통 프레임워크, 또는 이것들에 약 85% 이상, 바람직하게 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "공통 서열"은 관련된 서열 패밀리에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산(또는 뉴클레오타이드)으로부터 형성된 서열을 지칭한다(예컨대, Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987) 참고). 단백질 패밀리에서, 공통 서열 내 각각의 위치는 패밀리의 그 위치에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산에 의해 차지된다. 만약 2개의 아미노산이 동등하게 빈번하게 발생하면, 어느 하나든지 공통 서열에 포함될 수 있다. "공통 프레임워크"는 공통 면역글로불린 서열의 프레임워크 영역을 지칭한다.
항체 분자는 기술분야에 알려져 있는 방법에 의해 인간화될 수 있다(예컨대, Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207, by Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214, 및 Queen et al. US 5,585,089, US 5,693,761 및 US 5,693,762 참고, 이들 전부의 내용은 참조로 본원에 포함된다).
인간화된 또는 CDR-그라프팅된 항체 분자는 CDR 그라프팅 또는 CDR 치환에 의해 제조될 수 있고, 여기서 면역글로불린 사슬의 하나, 2개의, 또는 모든 CDR이 대체될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제 5,225,539호; Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060; Winter US 5,225,539 참고, 이들 전부의 내용은 참조로 본원에 분명하게 포함된다. Winter는 본 발명의 인간화된 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 CDR 그라프팅 방법을 기술하며(영국 특허 출원 GB 2188638A, 1987년 3월 26일 출원; Winter US 5,225,539), 그 내용은 참조로 분명하게 포함된다.
또한 특정 아미노산이 치환되거나, 결실되거나 첨가된 인간화된 항체 분자가 발명의 범주 내에 있다. 기증자로부터 아미노산을 선택하기 위한 기준은 US 5,585,089, 예컨대, US 5,585,089의 12-16열에서 기술되며, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다. 항체를 인간화하기 위한 다른 기법은 1992년 12월 23일에 공개된 Padlan et al. EP 519596 A1에서 기술된다.
항체 분자는 단일 사슬 항체일 수 있다. 단일 사슬 항체(scFV)는 조작될 수 있다(예를 들어, Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80; 및 Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52 참고). 단일 사슬 항체는 동일한 표적 단백질의 상이한 에피토프에 대한 특이성을 갖는 다가 항체를 생성하기 위해 이량체화 또는 다량체화될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 항체 분자는 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된; 특히 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 (예컨대, 인간) 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가진다. 또 다른 구현예에서, 항체 분자는 예컨대, 카파 또는 람다의 (예컨대, 인간) 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 가진다. 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위하여(예컨대, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 및/또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위하여) 변경, 예컨대 돌연변이될 수 있다. 한 구현예에서 항체는 이펙터 기능을 가지며; 보체를 고정시킬 수 있다. 다른 구현예에서 항체는 이펙터 세포를 모집하지 않거나; 또는 보체를 고정시키지 않는다. 또 다른 구현예에서, 항체는 Fc 수용체에 대한 결합 능력이 감소되었거나 능력이 없다. 예를 들어, Fc 수용체에 대한 결합을 지지하지 않는 것은 아이소타입 또는 하위유형, 단편 또는 다른 돌연변이체이며, 예컨대, 그것은 돌연변이된 또는 결실된 Fc 수용체 결합 영역을 가진다.
항체 불변 영역을 변경시키는 방법은 기술분야에 알려져 있다. 변경된 기능, 예컨대 이펙터 리간드, 예컨대 TPV H상의 FcR, 또는 보체의 C1 구성요소에 대한 변경된 친화성을 가진 항체는 항체의 불변 부분의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 잔기로 대체시킴으로써 제조될 수 있다(예컨대, EP 388,151 A1, 미국 특허 제 5,624,821호 및 미국 특허 제 5,648,260호, 이들 전부의 내용은 본원에 참조로 포함됨). 만약 쥐과, 또는 다른 종 면역글로불린에 적용된다면 이들 기능을 감소시키거나 제거할 유사한 유형의 변경은 설명될 수 있다.
항체 분자는 또 다른 기능성 분자(예컨대, 또 다른 펩타이드 또는 단백질)로 유도체화되거나 연결될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "유도체화된" 항체 분자는 변형된 것이다. 유도체화 방법에는 한정하는 것은 아니지만 형광 모이어티, 방사성 뉴클레오타이드, 독소, 효소 또는 비오틴과 같은 친화성 리간드의 첨가가 포함된다. 따라서, 발명의 항체 분자는 면역부착 분자를 포함한, 본원에 기술된 항체의 유도체화된 및 달리 변형된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 항체 분자는 하나 이상의 다른 분자 실체, 예컨대 또 다른 항체(예컨대, 이중특이적 항체 또는 디아바디), 검출 가능한 작용제, 세포독성제, 치료제, 및/또는 항체 또는 항체 부분과 또 다른 분자와의 외합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩타이드(예컨대 스트렙트아비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)에 (화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유 회합 또는 다른 것에 의해) 기능적으로 연결될 수 있다.
한 가지 유형의 유도체화된 항체 분자는 (예컨대, 이중특이적 항체를 생성하기 위하여 동일한 유형 또는 상이한 유형의) 2개 이상의 항체를 교차연결시킴으로써 생성된다. 적합한 교차링커에는 적절한 스페이서에 의해 분리된 2개의 개별적으로 반응성인 기를 가지는 이종이중기능성인 것들(예컨대, m-말레이키도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스테르) 또는 단일이중기능성인 것들(예컨대, 다이석신이미딜 수베레이트)이 포함된다. 그러한 링커는 Pierce Chemical Company, Rockford, Ill로부터 입수 가능하다.
다중특이적 또는 다중기능성 항체 분자
본원에서 정의된 다중특이적 및 다중기능성 분자의 예시의 구조는 본원에서 전체적으로 기술된다. 예시의 구조는 Weidle U et al. (2013) The Intriguing Options of Multispecific Antibody Formats for Treatment of Cancer. Cancer Genomics & Proteomics 10: 1-18 (2013); 및 Spiess C et al. (2015) Alternative molecular formats and therapeutic applications for bispecific antibody. Molecular Immunology 67: 95-106; 각각의 이들 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에서 한층 더 기술된다.
구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 하나 이상의 항원 결합 부위를 포함할 수 있고, 여기서 상이한 부위는 상이한 항원에 특이적이다. 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 동일한 항원 상의 하나 이상의(예컨대, 2개 이상의) 에피토프에 결합할 수 있다. 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 표적 세포(예컨대, 암 세포)에 대해 특이적인 항원 결합 부위 및 면역 이펙터 세포에 대해 특이적인 상이한 항원 결합 부위를 포함한다. 한 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체 분자는 5개의 상이한 구조적 그룹으로 분류될 수 있다: (i) 이중특이적 면역글로불린 G(BsIgG); (ii) 추가 항원 결합 모이어티가 첨부된 IgG; (iii) 이중특이적 항체 단편; (iv) 이중특이적 융합 단백질; 및 (v) 이중특이적 항체 콘쥬게이트.
BsIgG는 각 항원에 대해 1가인 포맷이다. 예시의 BsIgG 포맷에는 한정하는 것은 아니지만 크로스맙(crossmab), DAF(투인원), DAF(포인원), DutaMab, DT-IgG, 구멍에 손잡이 공통 LC, 구멍에 손잡이 어셈블리, 전하 쌍, Fab-팔 교환, SEED바디, 트리오맙, LUZ-Y, Fcab, kl-바디, 오르토고날 Fab가 포함된다. Spiess et al. Mol. Immunol. 67(2015):95-106 참고. 예시의 BsIgG에는 항-CD3 팔 및 항-EpCAM 팔을 함유하는 카투막소맙(catumaxomab, Fresenius Biotech, Trion Pharma, Neopharm); 및 CD3 및 HER2를 표적으로 하는 에르투막소맙(ertumaxomab, Neovii Biotech, Fresenius Biotech)이 포함된다. 일부 구현예에서, BsIgG는 이종이량체화를 위해 조작된 중쇄를 포함한다. 예를 들어, 중쇄는 "구멍에 손잡이" 전략, SEED 플랫폼, 공통 중쇄(예컨대, kl-바디에서)를 사용하고, 이종이량체 Fc 영역을 사용하여 이종이량체화를 위해 조작될 수 있다. Spiess et al. Mol. Immunol. 67(2015):95-106 참고. BsIgG에서 단일이량체의 중쇄 쌍 형성을 피하기 위해 사용될 수 있는 전략에는 구멍에 손잡이, 듀오바디(duobody), 아지메트릭(azymetric), 전하 쌍, HA-TF, SEED바디, 및 차등 단백질 A 친화성이 포함된다. 상기 동일 문헌 참고. BsIgG는 상이한 숙주 세포에서 구성요소 항체의 별도의 발현 및 후속되는 정제/BsIgG로의 어셈블리에 의해 제조될 수 있다. BsIgG는 또한 단일 숙주 세포에서 구성요소 항체의 발현에 의해 제조될 수 있다. BsIgG는, 예컨대, 단백질 A 및 순차적인 pH 용출을 사용하여 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
추가 항원 결합 모이어티가 첨부된 IgG는 이중특이적 항체 분자의 또 다른 포맷이다. 예를 들어, 단일특이적 IgG는 추가 항원 결합 단위를 단일특이적 IgG 상에, 예컨대, 중쇄나 경쇄의 N- 또는 C- 말단에서 첨부함으로써 이중특이성을 가지는 것으로 조작될 수 있다. 예시의 추가 항원 결합 단위에는 단일 도메인 항체(예컨대, 가변 중쇄 또는 가변 경쇄), 조작된 단백질 스캐폴드, 및 쌍을 이룬 항체 가변 도메인(예컨대, 단일 사슬 가변 단편 또는 가변 단편)이 포함된다. 상기 동일 문헌 참고. 첨부된 IgG 포맷의 예에는 이중 가변 도메인 IgG(DVD-Ig), IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)IgG, IgG(L,H)-Fv, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, 자이바디(zybody), 및 DVI-IgG(포인원)가 포함된다. Spiess et al. Mol. Immunol. 67(2015):95-106 참고. IgG-scFv의 예는 IGF-1R 및 HER3에 결합하는 MM-141(Merrimack Pharmaceuticals)이다. DVD-Ig의 예에는 IL-1α 및 IL-1β에 결합하는 ABT-981(AbbVie); 및 TNF 및 IL-17A에 결합하는 ABT-122(AbbVie)가 포함된다.
이중특이적 항체 단편(BsAb)은 항체 불변 도메인의 일부 또는 전부가 결여된 이중특이적 항체 분자의 포맷이다. 예를 들어, 일부 BsAb는 Fc 영역이 없다. 구현예에서, 이중특이적 항체 단편은 단일 숙주 세포에서 BsAb의 효율적인 발현을 허용하는 펩타이드 링커에 의해 연결된 중쇄 및 경쇄 영역을 포함한다. 예시의 이중특이적 항체 단편에는 한정하는 것은 아니지만 나노바디, 나노바디-HAS, BiTE, 디아바디, DART, TandAb, sc디아바디, sc디아바디-CH3, 디아바디-CH3, 트리플 바디(triple body), 미니항체, 미니바디, TriBi 미니바디, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2, F(ab')2-scFv2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, 4가 HCAb, sc디아바디-Fc, 디아바디-Fc, 탠덤 scFv-Fc, 및 인트라바디(intrabody)가 포함된다. 상기 동일 문헌 참고. 예를 들어, BiTE 포맷은 탠덤 scFv를 포함하며, 구성요소 scFv는 T 세포 상의 CD3 및 암 세포 상의 표면 항원에 결합한다.
이중특이적 융합 단백질은 예컨대, 추가 특이성 및/또는 기능성을 첨가하기 위하여 다른 단백질에 연결된 항체 단편을 포함한다. 이중특이적 융합 단백질의 예는 HLA 제공 펩타이드를 인식하는 친화성 성숙 T 세포 수용체에 연결된 항-CD3 scFv를 포함하는 immTAC이다. 구현예에서, 더 높은 결합가를 가진 이중특이적 항체 를 생성하기 위하여 도킹 및 잠금(dock-and-lock, DNL) 방법이 사용될 수 있다. 또한, 알부민 결합 단백질 또는 인간 혈청 알부민에 대한 융합이 항체 단편의 혈청 반감기를 연장시킬 수 있다. 상기 동일 문헌 참고.
구현예에서, 화학적 콘쥬게이션, 예컨대, 항체 및/또는 항체 단편의 화학적 콘쥬게이션은 BsAb 분자를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 상기 동일 문헌 참고. 예시의 이중특이적 항체 콘쥬게이트는 저분자량 약물이 각각의 Fab 팔 또는 항체 또는 그의 단편에서 단일 반응성 리신에 부위 특이적으로 콘쥬게이션된 CovX-바디 포맷을 포함한다. 구현예에서, 콘쥬게이션은 저분자량 약물의 혈청 반감기를 개선시킨다. 예시의 CovX-바디는 VEGF 또는 Ang2를 억제하는 2개의 짧은 펩타이드에 콘쥬게이션된 항체를 포함하는 CVX-241(NCT01004822)이다. 상기 동일 문헌 참고.
항체 분자는 예컨대, 숙주 시스템에서 적어도 하나 이상의 구성요소의 재조합 발현에 의해 제조될 수 있다. 예시의 숙주 시스템에는 진핵 세포(예컨대, 포유류 세포, 예컨대, CHO 세포, 또는 곤충 세포, 예컨대, SF9 또는 S2 세포) 및 원핵 세포(예컨대, 대장균)가 포함된다. 이중특이적 항체 분자는 상이한 숙주 세포에서 구성요소의 별도의 발현 및 후속되는 정제/어셈블리에 의해 제조될 수 있다. 대안으로, 항체 분자는 단일 숙주 세포에서 구성요소의 발현에 의해 제조될 수 있다. 이중특이적 항체 분자의 정제는 예컨대, 단백질 A 및 순차적인 pH 용출을 사용하는, 친화성 크로마토그래피와 같은 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 다른 구현예에서, 친화성 태그, 예컨대, 히스티딘 함유 태그, myc 태그, 또는 스트렙트아비딘 태그가 정제를 위해 사용될 수 있다.
CDR-그라프팅된 스캐폴드
구현예에서, 항체 분자는 CDR-그라프팅된 스캐폴드 도메인이다. 구현예에서, 스캐폴드 도메인은 피브로넥틴 도메인, 예컨대, 피브로넥틴 유형 III 도메인을 토대로 한다. 피브로넥틴 유형 III(Fn3) 도메인의 전체 배수는 가장 작은 기능성 항체 단편인 항체 중쇄의 가변 도메인의 그것과 밀접하게 관련이 있다. Fn3의 단부에는 3개의 루프가 있다; BC, DE 및 FG 루프의 위치는 대약 항체의 VH 도메인의 CDR1, 2 및 3의 위치에 상응한다. Fn3은 이황화 결합을 갖지 않으며; 따라서 Fn3은 항체 및 그의 단편과 달리 환원 조건 하에서 안정적이다(예컨대, WO 98/56915; WO 01/64942; WO 00/34784 참고). Fn3 도메인은, 예컨대, 본원에 기술된 항원/마커/세포에 결합하는 도메인을 선택하기 위하여 변형되거나(예컨대, 본원에 기술된 CDR 또는 초가변 루프를 사용하여) 또는 달라질 수 있다.
구현예에서, 스캐폴드 도메인, 예컨대, 접힌 도메인은 항체, 예컨대, 단클론성 항체의 중쇄 가변 도메인으로부터 3개의 베타 가닥을 결실시킴으로써 생성된 "미니바디" 스캐폴드를 토대로 한다(예컨대, Tramontano et al., 1994, J Mol. Recognit. 7:9; 및 Martin et al., 1994, EMBO J. 13:5303-5309 참고). "미니바디" 는 2개의 초가변 루프를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 구현예에서, 스캐폴드 도메인은 V 유사 도메인(예컨대, Coia et al. WO 99/45110 참고) 또는 2개의 이황화 결합에 의해 함께 유지된 74개 잔기의 6 가닥 베타 시트 샌드위치인 텐다미스타틴으로부터 유래된 도메인(예컨대, McConnell and Hoess, 1995, J Mol. Biol. 250:460 참고)이다. 예를 들어, 텐다미스타틴의 루프는, 예컨대, 본원에 기술된 마커/항원/세포에 결합하는 도메인을 선택하기 위하여 변형되거나(예컨대, CDR 또는 초가변 루프를 사용하여) 또는 달라질 수 있다. 또 다른 예시의 스캐폴드 도메인은 CTLA-4의 세포외 도메인으로부터 유래된 베타-샌드위치 구조이다(예컨대, WO 00/60070 참고).
다른 예시의 스캐폴드 도메인에는 한정하는 것은 아니지만 T 세포 수용체; MHC 단백질; 세포외 도메인(예컨대, 피브로넥틴 유형 III 반복부, EGF 반복부); 프로테아제 억제제(예컨대, Kunitz 도메인, 에코틴, BPTI, 등); TPR 반복부; 트라이포일(trifoil) 구조; 아연 핑거 도메인; DNA 결합 단백질; 특히 단량체 DNA 결합 단백질; RNA 결합 단백질; 효소, 예컨대, 프로테아제(특히 비활성화된 프로테아제), RNase; 샤프롱(chaperone), 예컨대, 티오레독신, 및 열 충격 단백질; 및 세포내 신호전달 도메인(예컨대 SH2 및 SH3 도메인)이 포함된다. 예컨대, 본원에 참조로 포함되는 US 20040009530 및 US 7,501,121 참고.
구현예에서, 스캐폴드 도메인은 다음 기준 중 하나 이상에 의해 평가 및 선택된다: (1) 아미노산 서열, (2) 여러 상동성 도메인의 서열, (3) 3차원 구조, 및/또는 (4) pH 범위, 온도, 염도, 유기 용매, 산화제 농도에 대한 안정성 데이터. 구현예에서, 스캐폴드 도메인은 작고, 안정적인 단백질 도메인, 예컨대, 100, 70, 50, 40 또는 30개 아미노산 미만의 단백질이다. 도메인은 하나 이상의 이황화 결합을 포함할 수 있거나 또는 금속, 예컨대 아연을 킬레이트화할 수 있다.
항체 기반 융합
항체의 N 또는 C 말단에 부착된 추가 결합 실체를 함유한 다양한 포맷이 생성될 수 있다. 단일 사슬 또는 이황화 안정화된 Fv 또는 Fab와의 이들 융합은 각 항원에 대한 2가 결합 특이성을 가진 4가 분자의 생성을 초래한다. scFv 및 scFab와 IgG의 조합은 3개 이상의 상이한 항원을 인식할 수 있는 분자의 생성을 가능하게 한다.
항체-Fab 융합
항체-Fab 융합은 제1 표적에 대한 전통적인 항체 및 항체 중쇄의 C 말단에 융합된 제2 표적에 대한 Fab를 포함하는 이중특이적 항체이다. 일반적으로 항체 및 Fab는 공통 경쇄를 가질 것이다. 항체 융합은 (1) 표적 융합의 DNA 서열을 조작하고, (2) 표적 DNA를 적합한 숙주 세포에 형질감염시켜서 융합 단백질을 발현시킴으로써 제조될 수 있다. 항체-scFv 융합은, Coloma, J. et al. (1997) Nature Biotech 15:159에 의해 기술된 것과 같이, CH3 도메인의 C 말단과 scFv의 N 말단 사이에서 (Gly)-Ser 링커에 의해 연결될 수 있는 것처럼 보인다.
항체-scFv 융합
항체-scFv 융합은 전통적인 항체 및 항체 중쇄의 C 말단에 융합된 독특한 특이성의 scFv를 포함하는 이중특이적 항체이다. scFv는 직접 또는 링커 펩타이드를 통해 scFv의 중쇄를 통해 C 말단에 융합될 수 있다. 항체 융합은 (1) 표적 융합의 DNA 서열을 조작하고, (2) 표적 DNA를 적합한 숙주 세포에 형질감염시켜서 융합 단백질을 발현시킴으로써 제조될 수 있다. 항체-scFv 융합은, Coloma, J. et al. (1997) Nature Biotech 15:159에 의해 기술된 것과 같이, CH3 도메인의 C 말단과 scFv의 N 말단 사이에서 (Gly)-Ser 링커에 의해 연결될 수 있는 것처럼 보인다.
가변 도메인 면역글로불린 DVD
관련된 포맷은 더 짧은 링커 서열에 의해 V 도메인의 N 말단에서 제2 특이성 위치의 VH 및 VL 도메인으로 구성되는 이중 가변 도메인 면역글로불린(DVD)이다.
다른 예시의 다중특이적 항체 포맷에는, 예컨대, 다음의 US20160114057A1, US20130243775A1, US20140051833, US20130022601, US20150017187A1, US20120201746A1, US20150133638A1, US20130266568A1, US20160145340A1, WO2015127158A1, US20150203591A1, US20140322221A1, US20130303396A1, US20110293613, US20130017200A1, US20160102135A1, WO2015197598A2, WO2015197582A1, US9359437, US20150018529, WO2016115274A1, WO2016087416A1, US20080069820A1, US9145588B, US7919257, 및 US20150232560A1에 기재된 것들이 포함된다. 완전한 항체-Fab/scFab 포맷을 활용하는 예시의 다중특이적 분자에는 다음, US9382323B2, US20140072581A1, US20140308285A1, US20130165638A1, US20130267686A1, US20140377269A1, US7741446B2, 및 WO1995009917A1에 기재된 것들이 포함된다. 도메인 교환 포맷을 활용하는 예시의 다중특이적 분자에는 다음, US20150315296A1, WO2016087650A1, US20160075785A1, WO2016016299A1, US20160130347A1, US20150166670, US8703132B2, US20100316645, US8227577B2, US20130078249에 기재된 것들이 포함된다.
Fc 함유 실체(미니 항체)
미니 항체로도 알려져 있는 Fc 함유 실체는 불변 중쇄 영역 도메인 3(CH3-scFv)의 C 말단에 및/또는 상이한 특이성을 가진 항체의 힌지 영역(scFv-힌지-Fc)에 scFv를 융합시킴으로써 생성될 수 있다. IgG의 CH3 도메인의 C 말단에 융합된 이황화 안정화된 가변 도메인(펩타이드 링커 없음)을 가지는 3가 실체가 또한 만들어질 수 있다.
Fc 함유 다중특이적 분자
일부 구현예에서, 본원에 개시된 다중특이적 분자는 면역글로불린 불변 영역(예컨대, Fc 영역)을 포함한다. 예시의 Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역; 보다 구체적으로, 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역글로불린 사슬 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대, 돌연변이된다.
다른 구현예에서, 제1 및 제2 면역글로불린 사슬 불변 영역(예컨대, 제1 및 제2 Fc 영역)의 인터페이스가, 예컨대, 비조작 인터페이스, 예컨대, 자연적으로 발생하는 인터페이스에 비해 이량체화를 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대, 돌연변이된다. 예를 들어, 면역글로불린 사슬 불변 영역(예컨대, Fc 영역)의 이량체화는 쌍을 이룬 돌출부-공동("구멍에 손잡이"), 정전기 상호작용, 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 가진 제1 및 제2 Fc 영역의 Fc 인터페이스를 제공하여서, 예컨대, 비조작 인터페이스에 비해 더 큰 비율의 이종다량체 대 단일다량체가 형성되도록 함으로써 향상될 수 있다.
일부 구현예에서, 다중특이적 분자는 예컨대, 인간 IgG1의 Fc 영역의 347, 349, 350, 351, 366, 368, 370, 392, 394, 395, 397, 398, 399, 405, 407, 또는 409 중 하나 이상으로부터 선택된 위치에서 쌍을 이룬 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 면역글로불린 사슬 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은 T366S, L368A, 또는 Y407V(예컨대, 공동 또는 구멍에 상응함), 및 T366W(예컨대, 돌출부 또는 손잡이에 상응함)로부터 선택된 쌍을 이룬 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 다중기능성 분자는 반감기 연장제, 예컨대, 인간 혈청 알부민 또는 인간 혈청 알부민에 대한 항체 분자를 포함한다.
이종이량체화된 항체 분자 및 제조 방법
다중특이적 항체를 생성하는 다양한 방법이 부정확한 중쇄 쌍형성의 문제를 해결하기 위해 개시되었다. 예시의 방법이 아래에서 기술된다. 예시의 다중특이적 항체 포맷 및 상기 다중특이적 항체를 제조하는 방법이 또한 예컨대, Speiss et al. Molecular Immunology 67 (2015) 95-106; 및 Klein et al mAbs 4:6, 653-663; November/December 2012에서 개시되며; 이들 문헌의 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
이종이량체화된 이중특이적 항체는 자연적인 IgG 구조를 토대로 하는데, 여기서 2개의 결합 팔이 상이한 항원을 인식한다. 정의된 2가 (및 동시의) 항원 결합을 가능하게 하는 IgG 유래 포맷은 경쇄 미스페어링(mispairing)(예컨대, 공통 경쇄)을 최소화하는 기술과 조합된 강요된 중쇄 이종이량체화에 의해 생성된다. 강요된 중쇄 이종이량체화는 예컨대, 구멍에 손잡이 OR 가닥 교환 조작된 도메인(SEED)을 사용하여 얻어질 수 있다.
구멍에 손잡이
US 5,731,116, US 7,476,724 및 Ridgway, J. et al. (1996) Prot. Engineering 9(7): 617-621에서 기술된 구멍에 손잡이는 광범위하게 다음을 포함한다: (1) 하나 또는 두 항체 모두의 CH3 도메인을 이종이량체화를 촉진하도록 돌연변이시키는 것과; (2) 돌연변이된 항체를 이종이량체화를 촉진하는 조건 하에서 조합하는 단계. "손잡이" 또는 "돌출부"는 전형적으로 모 항체의 작은 아미노산을 더 큰 아미노산으로 대체함으로써 생성되고(예컨대, T366Y 또는 T366W); "구멍" 또는 "공동"은 모 항체의 더 큰 아미노산을 더 작은 아미노산으로 대체함으로써 생성된다(예컨대, Y407T, T366S, L368A 및/또는 Y407V).
Fc 도메인을 포함하는 이중특이적 항체의 경우, Fc 부분의 정확한 이종이량체화를 촉진하기 위하여 특정 돌연변이의 중쇄의 불변 영역으로의 도입이 활용될 수 있다. 몇몇 그러한 기법이 Klein et al. (mAbs (2012) 4:6, 1-11)에서 검토되며, 이 문헌의 내용은 전체적으로 본원에 참조로 포함된다. 이들 기법은 항체 중쇄 중 하나의 CH3 도메인의 하나로 부피가 큰 잔기의 도입을 포함하는 "구멍에 손잡이"(KiH) 접근법을 포함한다. 이런 부피가 큰 잔기는 쌍을 이룬 중쇄의 다른 CH3 도메인의 상보하는 "구멍"에 맞아 중쇄의 정확한 쌍 형성을 촉진한다(예컨대, US7642228 참고).
예시의 KiH 돌연변이는 "손잡이" 중쇄에 S354C, T366W 및 "구멍" 중쇄에 Y349C, T366S, L368A, Y407V를 포함한다. 다른 예시의 KiH 돌연변이는 표 1에서, 추가의 선택적인 안정화 Fc 시스테인 돌연변이와 함께 제공된다.
다른 Fc 돌연변이는 다른 사슬의 CH3 도메인에서 3개의 양전하 잔기와 쌍을 형성하는 한 사슬의 CH3 도메인의 3개의 음전하 잔기를 확인한 Igawa 및 Tsunoda에 의해 제공된다. 이들 특이적 전하의 잔기 쌍은: E356-K439, E357-K370, D399-K409 및 그 역이다. 사슬 A에 다음의 3개의 돌연변이: E356K, E357K 및 D399K 중 적어도 2개, 뿐만 아니라 사슬 B에 K370E, K409D, K439E를 단독으로 또는 새롭게 확인된 이황화 가교와 함께 도입함으로써, 그들은 동시에 단일이량체화를 억제하면서 매우 효율적인 이종이량체화를 선호할 수 있었다(Martens T et al. A novel one-armed antic- Met antibody inhibits glioblastoma growth in vivo. Clin Cancer Res 2006; 12:6144-52; PMID:17062691). Xencor는 구조적 계산 및 서열 정보를 조합한 것을 토대로 한 41개의 변이체 쌍을 정의하였고 후속해서 최대 이종이량체화에 대해 스크리닝하여, 사슬 A에서 S364H, F405A의 조합(HA) 및 사슬 B에서 Y349T, T394F의 조합(TF)을 정의하였다(Moore GL et al. A novel bispecific antibody format enables simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of distinct target antigens. MAbs 2011; 3:546-57; PMID: 22123055).
다중특이적 항체의 이종이량체화를 촉진하기 위한 다른 예시의 Fc 돌연변이는 각각 본원에서 참조로 포함되는 다음의 참고문헌에서 기술된 것들을 포함한다: WO2016071377A1, US20140079689A1, US20160194389A1, US20160257763, WO2016071376A2, WO2015107026A1, WO2015107025A1, WO2015107015A1, US20150353636A1, US20140199294A1, US7750128B2, US20160229915A1, US20150344570A1, US8003774A1, US20150337049A1, US20150175707A1, US20140242075A1, US20130195849A1, US20120149876A1, US20140200331A1, US9309311B2, US8586713, US20140037621A1, US20130178605A1, US20140363426A1, US20140051835A1 및 US20110054151A1.
안정화 시스테인 돌연변이가 또한 KiH 및 다른 Fc 이종이량체화 촉진 변이체와 함께 사용될 수 있으며, 예컨대, US7183076을 참고한다. 다른 예시의 시스테인 변형에는, 예컨대, US20140348839A1, US7855275B2, 및 US9000130B2에서 기술된 것들이 포함된다.
가닥 교환 조작된 도메인(SEED)
가닥 교환 조작된 도메인(SEED) C(H)3 이종이량체를 고안함으로써 이중특이적 및 비대칭 융합 단백질의 설계를 지지하는 이종이량체 Fc 플랫폼이 알려져 있다. 이들 인간 IgG 및 IgA C(H)3 도메인 유도체는 인간 IgA 및 IgG C(H)3 서열의 교대 분절로 구성된 상보하는 인간 SEED C(H)3 이종이량체를 생성한다. 결과적으로 생성된 SEED C(H)3 도메인의 쌍은 포유류 세포에서 발현될 때 우선적으로 회합하여 이종이량체를 형성한다. SEED바디(Sb) 융합 단백질은 [IgG1 힌지]-C(H)2-[SEED C(H)3]로 이루어지고, 하나 이상의 융합 파트너에 유전적으로 연결될 수 있다(예컨대, Davis JH et al. SEEDbodies: fusion proteins based on strand exchange engineered domain (SEED) CH3 heterodimers in an Fc analogue platform for asymmetric binders or immunofusions and bispecific antibodies. Protein Eng Des Sel 2010; 23:195-202; PMID:20299542 및 US8871912 참고. 이들 문헌의 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다).
듀오바디
정확한 중쇄 쌍 형성을 가진 이중특이적 항체를 제조하기 위한 "듀오바디" 기술이 알려져 있다. 듀오바디 기술은 제조 후 교환 반응으로 안정적인 이중특이적 인간 IgG1항체를 생성하기 위하여 3개의 기본 단계를 포함한다. 제1 단계에서, 각각 제3 불변(CH3) 도메인에 단일 매칭된 돌연변이를 함유한 2개의 IgG1이 표준 포유류 재조합 세포주를 사용하여 별도로 제조된다. 계속해서, 이들 IgG1 항체는 회수 및 정제를 위한 표준 과정에 따라 정제된다. 제조 및 정제 후에(제조 후), 2개의 항체가 맞춤형 실험실 조건 하에서 재조합되어 매우 높은 수율로(전형적으로 >95%) 이중특이적 항체 생성물이 생성된다(예컨대, Labrijn et al, PNAS 2013;110(13):5145-5150 및 Labrijn et al. Nature Protocols 2014;9(10):2450-63 참고, 이 문헌의 내용은 참조로 본원에 포함됨).
정전기 상호작용
단일이량체 형성이 정전기적으로 선호되지 않도록 대전된 아미노산으로의 CH3 아미노산 교환을 사용하여 다중특이적 항체를 제조하는 방법이 개시된다. EP1870459 및 WO 2009089004는 숙주 세포에서 상이한 항체 도메인의 공동발현시 이종이량체 형성을 선호하는 다른 전략을 기술한다. 이들 방법에서, 단일이량체 형성이 정전기적으로 선호되지 않고 이종이량체화가 정전기적으로 선호되도록 중쇄 불변 도메인 3(CH3), 두 CH3 도메인의 CH3-CH3 인터페이스를 구성하는 하나 이상의 잔기가 대전된 아미노산으로 대체된다. 정전기 상호작용을 사용하여 다중특이적 분자를 제조하는 추가 방법은 다음의 문헌에서 기술되며, 문헌 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다: US20100015133, US8592562B2, US9200060B2, US20140154254A1, 및 US9358286A1.
공통 경쇄
경쇄 미스페어링은 이중특이적 IgG의 균질한 제제를 생성하기 위하여 피할 필요가 있다. 이것을 달성하기 위한 한 가지 방법은 공통 경쇄 원리의 사용을 통하는 것으로, 즉 하나의 경쇄를 공유하지만 여전히 별도의 특이성을 가지는 2개의 결합자를 조합하는 것이다. 단량체 혼합물로부터 원하는 이중특이적 항체의 형성을 향상시키는 예시의 방법은 이중특이적 항체의 각각의 이종체 가변 중쇄 영역과 상호작용하도록 공통 가변 경쇄를 제공하는 것이다. 예컨대, 각각의 내용이 본원에 참조로 포함되는 US7183076B2, US20110177073A1, EP2847231A1, WO2016079081A1, 및 EP3055329A1에서 개시된 것과 같이, 공통 경쇄를 가진 이중특이적 항체의 제조 방법 및 조성물.
크로스맙
경쇄 미스페어링을 감소시키기 위한 또 다른 선택권은 이중특이적 항체의 하나의 절반의 Fab에서 CH1 및 CL 도메인을 교환함으로써 비특이적 L 사슬 미스페어링을 피하는 크로스맙 기술이다. 그러한 교차 변이체는 결합 특이성 및 친화성을 유지하지만, L 사슬 미스페어링이 방지되도록 상이한 2개의 팔을 만든다. 크로스맙 기술(Klein et al. Supra에서 검토됨)은 정확한 쌍형성의 형성을 촉진하기 위하여 중쇄와 경쇄 사이의 도메인 스와핑을 포함한다. 간단히 설명하면, 2개의 구별되는 경쇄-중쇄 쌍을 사용함으로써 2개의 항원에 결합할 수 있는 이중특이적 IgG 유사 크로스맙 항체를 구성하기 위하여, 2단계 변형 과정이 적용된다. 먼저, 이량체화 인터페이스가 이종이량체화 접근법, 예컨대, 구멍에 손잡이(KiH) 기술을 사용하여 각 중쇄의 C 말단으로 조작되어, 하나의 항체(예컨대, 항체 A) 및 제2 항체(예컨대, 항체 B)로부터 2개의 구별되는 중쇄의 이종이량체만이 효율적으로 형성되는 것을 보장한다. 다음으로, 하나의 항체의 불변 중쇄 1(CH1) 및 불변 경쇄(CL) 도메인이 교환되고(항체 A), 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 도메인은 일관되게 유지된다. CH1 및 CL 도메인의 교환은 변형된 항체(항체 A) 경쇄만이 변형된 항체(항체 A) 중쇄와 효율적으로 이량체화되지만, 미변형 항체(항체 B)는 미변형 항체(항체 B) 중쇄와만 효율적으로 이량체화할 것이고; 그로써 원하는 이중특이적 크로스맙만이 효율적으로 형성되는 것을 보장한다(예컨대, Cain, C. SciBX 4(28); doi:10.1038/scibx.2011.783을 참고하며, 이것의 내용은 본원에 참조로 포함된다).
공통 중쇄
단량체 혼합물로부터 원하는 이중특이적 항체의 형성을 향상시키는 예시의 방법은 이중특이적 항체의 각각의 이종체 가변 경쇄 영역과 상호작용하도록 공통 가변 중쇄를 제공하는 것이다. 공통 중쇄를 가진 이중특이적 항체의 제조 방법 및 조성물은 예컨대, 각각의 내용이 본원에 참조로 포함되는 US20120184716, US20130317200, 및 US20160264685A1에서 개시된다.
아미노산 변형
정확한 경쇄 쌍형성을 가진 다중특이적 항체를 제조하는 대안의 조성물 및 방법은 다양한 아미노산 변형을 포함한다. 예를 들어, Zymeworks는 CH1 및/또는 CL 도메인에 하나 이상의 아미노산 변형, VH 및/또는 VL 도메인에 하나 이상의 아미노산 변형, 또는 그것들의 조합을 가지는 이종이량체를 기술하며, 변형은 경쇄와 중쇄 사이의 인터페이스의 일부이고, 이종이량체 쌍의 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄가 세포에서 공동 발현될 때, 제1 이종이량체의 중쇄가 우선적으로 다른것 보다 경쇄 중 하나와 쌍을 형성하도록 각각의 중쇄와 원하는 경쇄 사이에서 우선적인 쌍형성을 생성한다(예컨대, WO2015181805 참고). 다른 예시의 방법은 WO2016026943(Argen-X), US20150211001, US20140072581A1, US20160039947A1, 및 US20150368352에서 기술된다.
람다/카파 포맷
람다 경쇄 폴리펩타이드 및 카파 경쇄 폴리펩타이드를 포함하는 다중특이적 분자(예컨대, 다중특이적 항체 분자)가 이종이량체화를 허용하기 위해 사용될 수 있다. 람다 경쇄 폴리펩타이드 및 카파 경쇄 폴리펩타이드를 포함하는 이중특이적 항체 분자를 생성하는 방법은 전체적으로 참조로 본원에 포함되는, 2017년 9월 22일에 출원된 PCT/US17/53053에서 개시된다.
구현예에서, 다중특이적 분자는 다중특이적 항체 분자, 예컨대, 2개의 결합 특이성을 포함하는 항체 분자, 예컨대, 이중특이적 항체 분자를 포함한다. 다중특이적 항체 분자는:
제1 에피토프에 대해 특이적인 람다 경쇄 폴리펩타이드 1(LLCP1);
제1 에피토프에 대해 특이적인 중쇄 폴리펩타이드 1(HCP1);
제2 에피토프에 대해 특이적인 카파 경쇄 폴리펩타이드 2(KLCP2); 및
제2 에피토프에 대해 특이적인 중쇄 폴리펩타이드 2(HCP2)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어로서 "람다 경쇄 폴리펩타이드 1(LLCP1)"은 동족 중쇄 가변 영역과 조합될 때, 그것의 에피토프에 대한 특이적인 결합을 매개할 수 있고 HCP1과 복합체를 형성할 수 있도록 충분한 경쇄(LC) 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 한 구현예에서 그것은 CH1 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 한 구현예에서, LLCP1은 LC-CDR1, LC-CDR2, LC-CDR3, FR1, FR2, FR3, FR4, 및 CH1, 또는 그것의 에피토프에 대한 특이적인 결합을 매개하고 HCP1과 복합체를 형성하기 위해 그것들로부터의 충분한 서열을 포함한다. LLCP1은, 그것의 HCP1과 함께, 제1 에피토프에 대한 특이성을 제공한다(한편 KLCP2는, 그것의 HCP2와 함께, 제2 에피토프에 대한 특이성을 제공한다). 본원의 다른 곳에서 기술되는 것과 같이, LLCP1은 HCP2보다는 HCP1에 대해 더 높은 친화성을 가진다.
본원에서 사용되는 용어로서 "카파 경쇄 폴리펩타이드 2(KLCP2)"는 동족 중쇄 가변 영역과 조합될 때, 그것의 에피토프에 대한 특이적인 결합을 매개할 수 있고 HCP2와 복합체를 형성할 수 있도록 충분한 경쇄(LC) 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 한 구현예에서, 그것은 CH1 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 한 구현예에서, KLCP2는 LC-CDR1, LC-CDR2, LC-CDR3, FR1, FR2, FR3, FR4, 및 CH1, 또는 그것의 에피토프에 대한 특이적인 결합을 매개하고 HCP2와 복합체를 형성하기 위해 그것들로부터의 충분한 서열을 포함한다. KLCP2는, 그것의 HCP2와 함께, 제2 에피토프에 대한 특이성을 제공한다(한편 LLCP1은, 그것의 HCP1과 함께, 제1 에피토프에 대한 특이성을 제공한다).
본원에서 사용되는 용어로서 "중쇄 폴리펩타이드 1(HCP1)"은 동족 LLCP1과 조합될 때, 그것의 에피토프에 대한 특이적인 결합을 매개할 수 있고 HCP1과 복합체를 형성할 수 있도록 충분한 중쇄(HC) 서열, 예컨대, HC 가변 영역 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 한 구현예에서, 그것은 CH1 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 한 구현예에서, 그것은 CH2 및/또는 CH3 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 한 구현예에서 HCP1은 HC-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, FR1, FR2, FR3, FR4, CH1, CH2, 및 CH3, 또는: (i) 그것의 에피토프의 특이적 결합을 매개하고 LLCP1과 복합체를 형성하기 위하여, (ii) 본원에 기술된 것과 같이, KLCP2와 반대로 우선적으로 LLCP1에 복합체를 형성하기 위하여; 그리고 (iii) 본원에 기술된 것과 같이, HCP1의 또 다른 분자와 반대로 HCP2에 우선적으로 복합체를 형성하기 위하여 그것들로부터의 충분한 서열을 포함한다. HCP1은 그것의 LLCP1과 함께, 제1 에피토프에 대한 특이성을 제공한다(한편 KLCP2는 그것의 HCP2와 함께, 제2 에피토프에 대한 특이성을 제공한다).
본원에서 사용되는 용어로서 "중쇄 폴리펩타이드 2(HCP2)"는 동족 LLCP1과 조합될 때, 그것의 에피토프에 대한 특이적인 결합을 매개할 수 있고 HCP1과 복합체를 형성할 수 있도록 충분한 중쇄(HC) 서열, 예컨대, HC 가변 영역 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 한 구현예에서, 그것은 CH1영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 한 구현예에서, 그것은 CH2 및/또는 CH3 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 한 구현예에서 HCP1은 HC-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, FR1, FR2, FR3, FR4, CH1, CH2, 및 CH3, 또는: (i) 그것의 에피토프의 특이적 결합을 매개하고 KLCP2와 복합체를 형성하기 위하여, (ii) 본원에 기술된 것과 같이, LLCP1과 반대로 우선적으로 KLCP2에 복합체를 형성하기 위하여; 그리고 (iii) 본원에 기술된 것과 같이, HCP2의 또 다른 분자와 반대로 HCP1에 우선적으로 복합체를 형성하기 위하여 그것들로부터의 충분한 서열을 포함한다. HCP2는 그것의 KLCP2와 함께, 제2 에피토프에 대한 특이성을 제공한다(한편 LLCP1은 그것의 HCP1과 함께, 제1 에피토프에 대한 특이성을 제공한다).
본원에 개시된 다중특이적 항체 분자의 일부 구현예에서:
LLCP1은 HCP2에 대한 것보다 HCP1에 대해 더 큰 친화성을 가지고/거나;
KLCP2는 HCP1에 대한 것보다 HCP2에 대해 더 큰 친화성을 가진다.
구현예에서, HCP1에 대한 LLCP1의 친화성은 그것의 HCP2에 대한 친화성보다 충분히 더 커서, 미리 선택된 조건 하에서, 예컨대, pH 7의 수성 완충액에서, 예컨대, pH 7의 식염수에서, 또는 생리적 조건 하에서, 다중특이적 항체 분자 분자의 적어도 75, 80, 90, 95, 98, 99, 99.5, 또는 99.9%가 HCP1과 복합체를 형성한, 또는 접속된 LLCP1을 가지게 된다.
본원에 개시된 다중특이적 항체 분자의 일부 구현예에서:
HCP1은 HCP1의 제2 분자에 대한 것보다 HCP2에 대해 더 큰 친화성을 가지며/거나;
HCP2는 HCP2의 제2 분자에 대한 것보다 HCP1에 대해 더 큰 친화성을 가진다.
구현예에서, HCP2에 대한 HCP1의 친화성은 HCP1의 제2 분자에 대한 친화성보다 충분히 더 커서, 미리 선택된 조건 하에서, 예컨대, pH 7의 수성 완충액에서, 예컨대, pH 7의 식염수에서, 또는 생리적 조건 하에서, 다중특이적 항체 분자 분자의 적어도 75%, 80, 90, 95, 98, 99, 99.5, 또는 99.9%가 HCP2와 복합체를 형성한, 또는 접속된 HCP1을 가지게 된다.
또 다른 측면으로, 본원에는 다중특이적 항체 분자를 제조, 또는 생성하는 방법이 개시된다. 방법은, (i) 내지 (iv)가 회합되는 조건 하에서:
(i) 제1 중쇄 폴리펩타이드(예컨대, 제1 중쇄 가변 영역(제1 VH), 제1 CH1, 제1 중쇄 불변 영역(예컨대, 제1 CH2, 제1 CH3, 또는 둘 다) 중 1, 2, 3개 또는 전부를 포함하는 중쇄 폴리펩타이드)를 제공하는 단계;
(ii) 제2 중쇄 폴리펩타이드(예컨대, 제2 중쇄 가변 영역(제2 VH), 제2 CH1, 제2 중쇄 불변 영역(예컨대, 제2 CH2, 제2 CH3, 또는 둘 다) 중 1, 2, 3개 또는 전부를 포함하는 중쇄 폴리펩타이드)를 제공하는 단계;
(iii) 제1 중쇄 폴리펩타이드(예컨대, 제1 VH)와 우선적으로 회합하는 람다 사슬 폴리펩타이드(예컨대, 람다 경쇄 가변 영역(VLλ), 람다 경쇄 불변 영역(VLλ), 또는 둘 다)를 제공하는 단계; 및
(iv) 제2 중쇄 폴리펩타이드(예컨대, 제2 VH)와 우선적으로 회합하는 카파 사슬 폴리펩타이드(예컨대, 람다 경쇄 가변 영역(VLκ), 람다 경쇄 불변 영역(VLκ), 또는 둘 다)를 제공하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 제1 및 제2 중쇄 폴리펩타이드는 이종이량체화를 향상시키는 Fc 인터페이스를 형성한다.
구현예에서, (i)-(iv)(예컨대, (i)-(iv)를 암호화하는 핵산)는 단일 세포, 예컨대, 단일 포유류 세포, 예컨대, CHO 세포에 도입된다. 구현예에서, (i)-(iv)는 세포에서 발현된다.
구현예에서, (i)-(iv)(예컨대, (i)-(iv)를 암호화하는 핵산)는 상이한 세포, 예컨대, 상이한 포유류 세포, 예컨대, 2개 이상의 CHO 세포에 도입된다. 구현예에서, (i)-(iv)는 세포에서 발현된다.
한 구현예에서, 방법은 예컨대, 람다- 및/또는- 카파 특이적 정제, 예컨대, 친화성 크로마토그래피를 사용하여 세포 발현된 항체 분자를 정제하는 단계를 추가로 포함한다.
구현예에서, 방법은 세포 발현된 다중특이적 항체 분자를 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 정제된 세포 발현 다중특이적 항체 분자는 질량 분석을 포함한, 기술분야에 알려져 있는 기법을 사용하여 분석될 수 있다. 한 구현예에서, 정제된 세포 발현 항체 분자는 절단되며, 예컨대, 파파인으로 소화되어 Fab 모이어티를 생성하고 질량 분석을 사용하여 평가된다.
구현예에서, 방법은 정확하게 쌍을 형성한 카파/람다 다중특이적, 예컨대, 이중특이적 항체 분자를 고수율로, 예컨대, 적어도 75%, 80, 90, 95, 98, 99 99.5 또는 99.9%로 생성한다.
다른 구현예에서, 다중특이적, 예컨대, 이중특이적 항체 분자는:
(i) 제1 중쇄 폴리펩타이드(HCP1)(예컨대, 제1 중쇄 가변 영역(제1 VH), 제1 CH1, 제1 중쇄 불변 영역(예컨대, 제1 CH2, 제1 CH3, 또는 둘 다) 중 1, 2, 3개 또는 전부를 포함하는 중쇄 폴리펩타이드), 예컨대, 여기서 HCP1은 제1 에피토프에 결합하고;
(ii) 제2 중쇄 폴리펩타이드(HCP2)(예컨대, 제2 중쇄 가변 영역(제2 VH), 제2 CH1, 제2 중쇄 불변 영역(예컨대, 제2 CH2, 제2 CH3, 또는 둘 다) 중 1, 2, 3개 또는 전부를 포함하는 중쇄 폴리펩타이드), 예컨대, 여기서 HCP2는 제2 에피토프에 결합하며;
(iii) 제1 중쇄 폴리펩타이드(예컨대, 제1 VH)와 우선적으로 회합하는 람다 경쇄 폴리펩타이드(LLCP1)(예컨대, 람다 경쇄 가변 영역(VLl), 람다 경쇄 불변 사슬 (VLl), 또는 둘 다), 예컨대, 여기서 LLCP1은 제1 에피토프에 결합하고; 그리고
(iv) 제2 중쇄 폴리펩타이드(예컨대, 제2 VH)와 우선적으로 회합하는 카파 경쇄 폴리펩타이드(KLCP2)(예컨대, 람다 경쇄 가변 영역 (VLk), 람다 경쇄 불변 사슬 (VLk), 또는 둘 다), 예컨대, 여기서 KLCP2는 제2 에피토프에 결합하는 것을 포함한다.
구현예에서, 제1 및 제2 중쇄 폴리펩타이드는 이종이량체화를 향상시키는 Fc 인터페이스를 형성한다. 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 Fc 불변, CH2-CH3 도메인(손잡이 변형을 가짐)에 연결된 제1 중쇄 가변 영역에 이종이량체화된 하이브리드 VLl-CLl을 포함하는 제1 결합 특이성 및 Fc 불변, CH2-CH3 도메인(구멍 변형을 가짐)에 연결된 제2 중쇄 가변 영역에 이종이량체화된 하이브리드 VLκ-CLκ를 포함하는 제1 결합 특이성을 포함한다.
TRBC1 및 TRBC2 항원 결합 도메인
본 개시는, 무엇보다도, 예컨대 림프종 세포(예컨대, T 세포) 상의 종양 항원에 결합하는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함하는, 예컨대, 함유하도록 조작된 항체 분자, 예컨대, 다중특이적(예컨대, 이중-, 삼중-, 사중- 특이적) 또는 다중기능성 분자를 제공한다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 우선적으로 결합한다(예컨대, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 비교하여). 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 우선적으로 결합한다(예컨대, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 비교하여). 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적으로 하는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함한다, 예컨대, 함유하도록 조작된다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적으로 한다.
T 세포 수용체(TCR)는 림프구, 구체적으로 T 림프구(T 세포)의 표면에서 발견되는 수용체이다. TCR은 회합된 CD3을 통한 신호전달 및 T 세포 활성화에 의해 다른 면역 세포(예컨대, B 세포) 상의 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자에 의해 제공된 항원 단편을 인식하는 것을 담당한다. 인간의 TCR의 대다수는 알파 사슬 및 베타 사슬을 포함하는 이종이량체이다. TCR의 알파 및 베타 사슬은 모두 가변 및 불변 영역을 포함한다. 알파 및 베타 사슬의 가변 영역은 별개의 DNA 요소(베타 사슬의 경우 V, D, 및 J 요소; 알파 사슬의 경우 V 및 J 요소)에 의해 암호화된다. 이들 요소 사이의 재조합은 대부분 TCR의 항원 결합 특이성의 변동을 유발한다. TCR 베타 사슬 불변 영역은 2개의 상이한 도메인, 베타 불변 도메인 1 및 베타 불변 도메인 2으로부터 선택된다. 이론에 매이기를 바라지는 않지만, 베타 사슬을 포함하는 TCR의 대부분은 베타 불변 도메인 1 또는 베타 불변 도메인 2를 포함하지만, 불변 도메인 1 및 불변 도메인 2 둘 다를 포함하지 않는 베타 사슬을 포함하는 것으로 여겨진다.
일부 구현예에서, 본 출원의 다중기능성 또는 다중특이적 분자 또는 항체 분자는 림프종 세포(예컨대, T 세포) 상의 종양 항원, 예컨대, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체, TRBC1, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체, 또는 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 출원의 다중기능성 또는 다중특이적 분자 또는 항체 분자는 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체, TRBC1, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체, 또는 TRBC2를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적으로 하는 항원 결합 도메인을 포함한다. TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 제공하는 림프구 또는 림프종 세포가 T 세포인 것이 가장 전형적이지만, 암은 비-질환 발현 패턴으로 많은 파괴를 유발한다. 그러므로, 일부 구현예에서, 림프종 세포 또는 림프구는 T 세포가 아닐 수 있다. 일부 구현예에서, 림프종 세포 또는 림프구는 B 세포이다. 일부 구현예에서, 림프종 세포 또는 림프구는 자연 살해 세포이다.
일부 구현예에서, 항원 결합 도메인(예컨대, 제1 항원 결합 도메인)은 기술분야에 알려져 있는 항-TRBC1 항체의 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역 (FWR) 아미노산 서열, 또는 가변 영역 아미노산 서열은 JOVI.1로부터 선택된다.
TRBC1 항원 결합 도메인
일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 2A 또는 표 2B, 표 3A 또는 표 3B, 또는 표 4에서 개시된 하나 이상의 CDR(예컨대, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 2A 또는 표 2B, 표 3A 또는 표 3B, 또는 표 4에서 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예컨대, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 7에서 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 8에서 개시된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 5 및/또는 3B에서 개시된 하나 이상의 CDR(예컨대, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 5 및/또는 3B에서 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예컨대, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 7에서 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7346, 7355, 및 202의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7346, 201, 및 202의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7354, 201, 및 202의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7354, 7355, 및 202의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 223, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7367, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 223, 7368, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 223, 224, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7367, 7368, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 223, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 223, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은: 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 7367, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 223, 7368, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 223, 224, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 7367, 7368, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 7367, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 223, 7368, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 223, 224, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 7367, 7368, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 223, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 7367, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 223, 7368, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 223, 224, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 7367, 7368, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 223, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 7367, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 223, 7368, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 223, 224, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 7367, 7368, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VH는 서열 번호: 7351, 253, 250-252, 254, 7343, 7344, 7350, 및 7352로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 VL은 서열 번호: 258, 255-257, 259, 260, 및 7357-7360으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7351 및 258의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 253 및 258의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 림프종 세포(예컨대, T 세포) 상의 종양 항원, 예컨대, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체, TRBC1, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체, 또는 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인(예컨대, 제1 항원 결합 도메인)은 표 1, 표 2A 또는 표 2B, 표 3A 또는 표 3B, 표 4, 표 7, 및 표 8의 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 림프종 세포(예컨대, T 세포) 상의 종양 항원, 예컨대, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체, TRBC1, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체, 또는 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인(예컨대, 제1 항원 결합 도메인)은 표 8의 중쇄 및/또는 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체, TRBC1, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체, 또는 TRBC2를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적으로 하는 항원 결합 도메인(예컨대, 제1 항원 결합 도메인)은 표 1, 표 2A 또는 표 2B, 표 3A 또는 표 3B, 표 4, 표 7, 및 표 8에서 개시된 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체, TRBC1, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체, 또는 TRBC2를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적으로 하는 항원 결합 도메인(예컨대, 제1 항원 결합 도메인)은 표 8의 중쇄 및/또는 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. TRBC1을 포함하는 종양 항원에 결합하거나 TRBC1을 발현하는 림프구를 선택적으로 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 TRBC1(즉, TRBC1 표적화 항원 결합 도메인)을 표적으로 한다고 말할 수 있다. TRBC2를 포함하는 종양 항원에 결합하거나 TRBC2를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 TRBC2(즉, TRBC2 표적화 항원 결합 도메인)를 표적으로 한다고 말할 수 있다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 200의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 201의 VHCDR2 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 202의 VHCDR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1 항원 결합 도메인은 서열 번호: 200의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 201의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 202의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 223의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 224의 VLCDR2 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 225의 VLCDR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 223의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 224의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 225의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 203의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 204의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 205의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 206의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 226의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 227의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 228의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 229의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 203의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 204의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 205의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 20의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 226의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 227의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 228의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 229의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 207의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 208의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 209의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 2010의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 207의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 208의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 209의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 2010의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 211의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 212의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 213의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 214의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 211의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 212의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 213의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 214의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 215의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 216의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 217의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 218의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 215의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 216의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 217의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 218의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 219의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 220의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 221의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 222의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 219의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 220의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 221의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 222의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 230의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 231의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 232의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 233의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 230의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 231의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 232의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 233의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 234의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 235의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 236의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 237의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 234의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 235의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 236의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 237의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 238의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 239의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 240의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 241의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 238의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 239의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 240의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 241의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 242의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 243의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 244의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 245의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 242의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 243의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 244의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 245의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 246의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1), 서열 번호: 247의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 248의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 249의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 246의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 247의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 248의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 249의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 250의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 250에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 255의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 255에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 250의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 255의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 250의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호: 255의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 251의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 251에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 251의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 252의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 252에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 252의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 253의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 253에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 253의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 254의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 254에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 256의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 256에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 256의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 257의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 257에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 257의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 258의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 258에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 258의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 259의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 259에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 259의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 260의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 260에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 260의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6154의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6154에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6154의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6155의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6155에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6155의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6156의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6156에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6156의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6167의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6167에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6167의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6168의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6168에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6168의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6169의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6169에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6169의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6154의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6154에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 6156의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6156에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6154의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 6156의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6155의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6155에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 6156의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6156에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6155의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 6156의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6167의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6167에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 6169의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6169에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6167의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 6169의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6168의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6168에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 6169의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6169에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6168의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 6169의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
TRBC2 항원 결합 도메인
일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 9 또는 표 10에서 개시된 하나 이상의 CDR(예컨대, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 9 또는 표 10에서 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예컨대, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 11에서 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 12에서 개시된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7441, 201, 및 7442의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7422, 201, 및 7403의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7401, 201, 및 7403의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7394, 201, 및 7396의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7346, 201, 및 7398의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7346, 201, 및 7400의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7405, 201, 및 7403의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7407, 201, 및 7403의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7427, 201, 및 7403의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7430, 201, 및 7403의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7443, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7441, 201, 7442, 7443, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7422, 201, 7403, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7401, 201, 7403, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7394, 201, 7396, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 7398, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 7400, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7405, 201, 7403, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7407, 201, 7403, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7427, 201, 7403, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7430, 201, 7403, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7422, 201, 7403, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7401, 201, 7403, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7394, 201, 7396, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 7398, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 7400, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7405, 201, 7403, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7407, 201, 7403, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7427, 201, 7403, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 각각 서열 번호: 7430, 201, 7403, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VH는 서열 번호: 7420, 7423, 7411, 7412, 7413, 7414, 7415, 7416, 7417, 7425, 7428, 및 7431로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 VL은 서열 번호: 7419 및 7418로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7420 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7423 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7411 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7412 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7413 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7414 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7415 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7416 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7417 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7425 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7428 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7431 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7420 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7423 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7411 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7412 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7413 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7414 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7415 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7416 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7417 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7425 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7428 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7431 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 7433, 7434, 7435, 7436, 및 7437로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 본원에서 제1 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 것으로 고려된다. 일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 TRBC2 결합 항체의 중쇄 및 경쇄(예컨대, TRCBC2 결합자-1, 또는 TRCBC2 결합자-2 또는 TRCBC2 결합자 3, 또는 TRCBC2 결합자 4)를 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8011, 8013, 8020, 또는 8022로부터 선택된 중쇄 가변 도메인, 또는 서열 번호: 8011, 8013, 8020, 또는 8022에 대해 적어도 90% 동일한 서열; 및 서열 번호: 8012, 8014, 8021, 또는 8023으로부터 선택된 경쇄 가변 도메인 또는 서열 번호: 1, 3, 31, 또는 33에 대해 적어도 90% 동일한 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 TRBC2 결합 항체의 중쇄 및 경쇄, 예컨대, TRCBC2 결합자-1을 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 중쇄의 아미노산 서열 예컨대, 서열 번호: 8011에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8011에 대해 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8011의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8012와 적어도 95% 동일한 경쇄 예컨대, 경쇄 가변 도메인(VL)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 도메인은 서열 번호: 8012와 적어도 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일하다. 일부 구현예에서, TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8012의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 제1 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고 TRBC2 결합자, 또는 표 13 또는 표 14에 기술된 하나 이상의 아미노산 서열을 가지는 TRBC2 결합자, 또는 표 13 또는 표 14에 기술된 도메인 중 어느 하나, 또는 표 13 또는 표 14에 기술된 도메인의 아미노산 서열에 비해 하나 이상의 아미노산 변형이 있는 하나 이상의 도메인을 가지는 TRBC2 결합자의 중쇄 VH 도메인(서열 번호: 8011) 및 경쇄 VL 도메인(서열 번호: 8012)을 포함한다.
일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 TRBC2 결합 항체 예컨대, TRCBC2 결합자-2의 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호:8013에 적어도 95% 동일한 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8013에 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8014에 적어도 95% 동일한 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8014에 적어도 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 TRBC2 결합자, 또는 표 13에 기술된 도메인 중 어느 하나, 또는 표 13에 기술된 도메인의 아미노산 서열에 비해 하나 이상의 아미노산 변형이 있는 하나 이상의 도메인을 가진 TRBC2 결합자의 중쇄 VH(서열 번호: 8013) 및 경쇄 VL(서열 번호: 8014)을 포함하는 제1 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8020에 적어도 90% 동일한 중쇄 예컨대, 중쇄 가변 도메인(VH)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8020에 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8021에 적어도 90% 동일한 경쇄 예컨대, 경쇄 가변 도메인(VL)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8021에 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 제1 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고 TRBC2 결합자, 또는 표 13에 기술된 도메인 중 어느 하나, 또는 표 13 또는 표 14에 기술된 도메인의 아미노산 서열에 비해 하나 이상의 아미노산 변형이 있는 하나 이상의 도메인을 가진 TRBC2 결합자의 중쇄 VH(서열 번호: 8020) 및 경쇄 VL(서열 번호: 8021)을 포함한다.
일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8022에 적어도 90% 동일한 중쇄 예컨대, 중쇄 가변 도메인(VH)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8022에 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8023에 적어도 90% 동일한 경쇄 예컨대, 경쇄 가변 도메인(VL)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8023에 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 제1 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고 TRBC2 결합자, 또는 표 13에 기술된 도메인 중 어느 하나, 또는 표 13에 기술된 도메인의 아미노산 서열에 비해 하나 이상의 아미노산 변형이 있는 하나 이상의 도메인을 가진 TRBC2 결합자의 중쇄 VH(서열 번호: 8022) 및 경쇄 VL(서열 번호: 8023)을 포함한다.
예를 들어, TRBC2 결합 중쇄 도메인은 서열 번호: 8011의 서열: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASPRGFYGYHMHWVRQAPGQGLEWMGFINPYTNDIQYNERFRGRVTITSDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCAMGNGKWGDGAYRFFDLWGQGTLVTVSS(서열 번호: 8011)을 포함할 수 있고, TRBC2 결합 경쇄 도메인은 서열 번호: 8012의 서열: DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSENLVHSNGRTYLQWYQQRPGQSPRLLIYRVSNRFPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSSLEPYTFGGGTKVEIK(서열 번호: 8012)을 포함할 수 있다.
예를 들어, TRBC2 결합 중쇄 도메인은 서열 번호:8013의 서열: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASPRGFYGYHMHWVRQAPGQGLEWMGFINPYNNHIQYNERFRGRVTITSDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCALGNGKWGDGAYRFFDFWGQGTLVTVSS(서열 번호: 8013)을 포함할 수 있고, TRBC2 결합 경쇄 도메인은 서열 번호: 8014의 서열: DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSKNLVHSNGRTYLQWYQQRPGQSPRLLIYRVSNRFPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSTREPYTFGGGTKVEIK(서열 번호: 8014)을 포함할 수 있다.
TRBC2 결합 중쇄 도메인은 서열 번호:8020의 서열: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASPRGFYGYHMHWVRQAPGQGLEWMGFINPYNNHIQYNERFRGRVTITSDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCALGEGKWGDGAYRFFDFWGQGTLVTVSS(서열 번호: 8020)을 포함할 수 있고, TRBC2 결합 경쇄 도메인은 서열 번호: 8021의 서열: DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSKNLVHSNGRTYLQWYQQRPGQSPRLLIYRVSNRFPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSTREPYTFGGGTKVEIK(서열 번호: 8021)을 포함할 수 있다.
TRBC2 결합 중쇄 도메인은 서열 번호:8022의 서열: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASPRGFYGYHMHWVRQAPGQGLEWMGFINPYNNHIQYNERFRGRVTITSDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCALGAGKWGDGAYRFFDFWGQGTLVTVSS(서열 번호:8022)을 포함할 수 있고, TRBC2 결합 경쇄 도메인은 서열 번호: 8023의 서열: DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSKNLVHSNGRTYLQWYQQRPGQSPRLLIYRVSNRFPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSTREPYTFGGGTKVEIK(서열 번호: 8023)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, TRBC2 항원 결합 도메인은 중쇄 가변 도메인에 돌연변이를 포함할 수 있고, 돌연변이는 서열 번호: 8024에서 기술된 항체의 VH 도메인과 비교하여 VH 도메인에서 T28K 돌연변이, Y32F 돌연변이 및 A100N 돌연변이로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, TRBC2 항원 결합 도메인은 중쇄 가변 도메인에 2개 이상의 돌연변이를 포함하며, 돌연변이는 서열 번호: 8024에서 기술된 항체의 VH 도메인과 비교하여 VH 도메인에서 T28K 돌연변이, Y32F 돌연변이 및 A100N 돌연변이로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열 번호: 8024와 관련하여 위치 V2, 또는 Y27, 또는 G31 또는 R98, 또는 Y102, 또는 N103 또는 A107에 있을 수 있는 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, TRBC2 항원 결합 도메인의 VH 도메인은 서열 번호: 8024에서 기술된 항체의 VH 도메인과 비교하여 V2K 또는 V2R 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, TRBC2 항원 결합 도메인의 VH 도메인은 서열 번호: 8024에서 기술된 항체의 VH 도메인과 비교하여 Y27F, Y27M, Y27N 또는 Y27W 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, TRBC2 항원 결합 도메인의 VH 도메인은 서열 번호: 8024에서 기술된 항체의 VH 도메인과 비교하여 G31K, G31R, 또는 G31S 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, TRBC2 항원 결합 도메인의 VH 도메인은 서열 번호: 8024에서 기술된 항체의 VH 도메인과 비교하여 R98K 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, TRBC2 항원 결합 도메인의 VH 도메인은 서열 번호: 8024에서 기술된 항체의 VH 도메인과 비교하여 Y102F 또는 Y102L 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, TRBC2 항원 결합 도메인의 VH 도메인은 서열 번호: 8024에서 기술된 항체의 VH 도메인과 비교하여 N193A, N193E, N103F, N103H, N103L, N103M, N103Q, N103S, N103W, 또는 N103Y 돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, TRBC2 항원 결합 도메인은 경쇄 가변 도메인에 돌연변이를 포함할 수 있고, 돌연변이는 서열 번호: 8025에서 기술된 항체의 VL 도메인과 관련하여 위치 N35, 또는 R55에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, TRBC2 항원 결합 도메인의 VL 도메인은 서열 번호: 8025에서 기술된 항체의 VL 도메인과 관련하여 위치 35에서 N35M, N35F, N35Y, N35K 또는 N35R 돌연변이를 포함할 수 있다.
서열 번호: 8024 - 참조 항체 VH 도메인:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYVMHWVRQAPGQGLEWMGFINPYNDDIQSNERFRGRVTMTRDT SISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGAGYNFDGAYRFFDFWGQGTMVTVSS(서열 번호: 8024).
서열 번호: 8025 - 참조 항체 VL 도메인:
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQRLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPRLLIYRVSNRFPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPYTFGQGTKLEIK(서열 번호: 8025).
일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 NKp30 결합 도메인은 NKp30 결합자 1의 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 NKp30 결합 도메인은 서열 번호: 8006의 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 NKp30 결합 도메인은 서열 번호: 8006의 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 NKp30 결합 도메인은 서열 번호: 8006의 서열에 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 NKp30 결합 도메인은 서열 번호: 8003의 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 NKp30 결합 도메인은 서열 번호: 8003의 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 예시의 NKp30 결합 도메인은 서열 번호: 8003의 서열에 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항체는 아래에서 기술된 아미노산 서열을 갖는, NKp30 결합자 1의 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
예시의 NKp30 결합, 중쇄 도메인은 서열 번호: 8030의 서열: EIQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSITTTGYHWNWVRQAPGKGLEWVGYIYSSGSTSYNPSLKSRFTISRDTSKNTFYLQMNSLRAEDTAVYYCARGDWHYFDYWGQGTMVTVSS(서열 번호: 8030)을 포함할 수 있다.
예시의 NKp30 결합, 경쇄 도메인은 서열 번호: 8031의 서열: DSVTTQSPLSLPVTLGQPASISCSGEKLSDKYVHWYQQRPGQSPRMLIYENDRRPSGVPDRFSGSNSGNDATLKISRVEAEDVGVYFCQFWDSTNSAVFGGGTKVEIK(서열 번호: 8031)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 예시의 이중특이적 항체는 (i) 서열 번호: 8011의 중쇄 서열, 또는 서열 번호: 8011에 적어도 90% 동일한 서열; 및 서열 번호: 8012의 경쇄 서열, 또는 서열 번호: 8012에 적어도 95% 동일한 서열을 갖는 TRBC2 결합 도메인을 포함하는 제1 항원 결합 도메인; 및 (ii) 각각 서열 번호: 8030 및 8031의 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 NKp30 결합 도메인을 포함하는 제2 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 예시의 이중특이적 항체는 (i) 서열 번호: 8013의 중쇄 서열, 또는 서열 번호: 8013에 적어도 90% 동일한 서열; 및 서열 번호: 8014의 경쇄 서열, 또는 서열 번호: 8014에 적어도 95% 동일한 서열을 갖는 TRBC2 결합 도메인을 포함하는 제1 항원 결합 도메인; 및 (ii) 각각 서열 번호: 8030 및 8031의 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 NKp30 결합 도메인을 포함하는 제2 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 예시의 이중특이적 항체는 (i) 서열 번호: 8011의 중쇄 서열, 또는 서열 번호: 8011에 적어도 90% 동일한 서열 및 서열 번호: 8012의 경쇄 서열, 또는 서열 번호: 8012에 적어도 95% 동일한 서열을 갖는 TRBC2 결합 도메인을 포함하는 제1 항원 결합 도메인; 및 (ii) 각각 서열 번호: 8030에 적어도 90% 동일하고 서열 번호: 8031에 적어도 90% 동일한 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 NKp30 결합 도메인을 포함하는 제2 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 예시의 이중특이적 항체는 (i) 서열 번호: 8013의 중쇄 서열, 또는 서열 번호: 8013에 적어도 90% 동일한 서열 및 서열 번호: 8014의 경쇄 서열, 또는 서열 번호: 8014에 적어도 95% 동일한 서열을 갖는 TRBC2 결합 도메인을 포함하는 제1 항원 결합 도메인; 및 (ii) 각각 서열 번호: 8030에 적어도 90% 동일하고 서열 번호: 8031에 적어도 90% 동일한 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 NKp30 결합 도메인을 포함하는 제2 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체는: (i) 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 포함하는 TRBC2 결합 도메인을 포함하는 제1 항원 결합 도메인; 여기서 scFv는 짧은 링커에 의해 연결되는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 제1 항원 결합 도메인, 및 (ii) 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 포함하는 NKp30 결합 도메인을 포함하는 제2 항원 결합 도메인; 여기서 scFv는 짧은 링커에 의해 연결되는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 제2 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 중쇄는 HC CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 LC CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 중쇄는 PRGFYGYHMH(서열 번호: 8272){또는 PRGFYGY(서열 번호: 8041, Chothia 넘버링 시스템을 따름)}, 또는 PRGFYGYAMH(서열 번호: 8672, 8272)를 포함하는 아미노산 서열을 가지는 HC CDR1을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 RSGFHGYAMH(서열 번호: 8207) 또는 PRGFHGYHMH(서열 번호: 8211)를 갖는 HC CDR1을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 TRBC2 결합 도메인은 아미노산 서열 SRSGFHGYAMH(서열 번호: 8215)를 포함하는 HC CDR1을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 TRBC2 결합 도메인은 아미노산 서열 PRGFYGYHMH(서열 번호: 8219)를 포함하는 HC CDR1을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 TRBC2 결합 도메인은 아미노산 서열 RSSQNLVHSNGRTYLH(서열 번호: 8226)를 포함하는 HC CDR1을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 MGFINPYTNDIQYNERFRG(서열 번호: 8042)를 가지는 HC CDR2를 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 GNGKWGDGAYRFFDL(서열 번호: 8043)을 가지는 HC CDR3을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 FINPYNNHIQYNERFRG(서열 번호: 8044) 또는 FINPYNDDIQYNQKFQG(서열 번호: 8208) 또는 YINPYNRDIKYNQKFQG(서열 번호: 8212)를 포함하는 HC CDR2를 포함한다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 FINPYNHAIKYNQKFQG(서열 번호: 8213)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 YINPYTGDIKYNERFRG(서열 번호: 8217)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 FINPYNDDIQYNERFRG(서열 번호: 8221)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 TINPYNAEIKYNQKFQG(서열 번호: 8222)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 TINPYNRDIQYNQKFQG(서열 번호: 8225)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 FINPYNRDIKYNERFRG(서열 번호: 8228)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 AINPYTNDIKYNERFRG(서열 번호: 8229)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 AINPYTNHIQYNERFRG(서열 번호: 8230)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 AINPYTRAIKYNERFRG(서열 번호: 8231)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 TINPYNGDIQYNERFRG(서열 번호: 8232)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 AINPYNTDIKYNERFRG(서열 번호: 8233)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 YINPYNGAIKYNQKFQG(서열 번호: 8234)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 AINPYNDDIQSNERFRG(서열 번호: 8235)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 FINPYNRAIQYNQKFQG(서열 번호: 8236)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 FINPYTNEIQYNERFRG(서열 번호: 8237)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 YINPYNHDIQYNQKFQG(서열 번호: 8671, 8237)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 SINPYTHDIQYNERFRG(서열 번호: 8238)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 YINPYKNAIQYNQKFQG(서열 번호: 8239)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 AINPYNTDIQYNERFRG(서열 번호: 8240)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 SINPYNGDIQYNERFRG(서열 번호: 8241)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 TINPYNHDAQYNERFRG(서열 번호: 8242)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 AINPYNDDIKYNERFRG(서열 번호: 8243)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 YINPYTHEIKYNERFRG(서열 번호: 8245)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 FINPYKDDIKYNERFRG(서열 번호: 8246)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 AINPYNDDIKYNQKFQG(서열 번호: 8247)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 AINPYNRDIKYNERFRG(서열 번호: 8248)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 AINPYNGDIKYNERFRG(서열 번호: 8249)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 YINPYTRDIKYNERFRG(서열 번호: 8250)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 TINPYNTDIKYNERFRG(서열 번호: 8251)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 TINPYNNDIQYNERFRG(서열 번호: 8252)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 YINPYNGNIQYNERFRG(서열 번호: 8253)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 AINPYTNEIQYNERFRG(서열 번호: 8254)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 SINPYNHDIKYNERFRG(서열 번호: 8255)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 FINPYKNEIKYNERFRG(서열 번호: 8256)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 YINPYNNEIQYNERFRGR(서열 번호: 8257) 또는 서열 SINPYNRHIQYNERFRG(서열 번호: 8258) 또는 서열 SINPYTREIQYNERFRG(서열 번호: 8259)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 FINPYTNDIQYNERFRG(서열 번호: 8260)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 AINPYTNEIKYNERFRG(서열 번호: 8261)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 AINPYNDDIQYNERFRG(서열 번호: 8263)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 YINPYNNDIKYNQKFQG(서열 번호: 8264) 또는 아미노산 서열 TINPYTREIQYNQKFQG(서열 번호: 8266) 또는 YINPYNNEIQYNQKFQG(서열 번호: 8267)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 AINPYNHEIQYNQKFQG(서열 번호: 8268)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 TINPYKHHIKYNERFRG(서열 번호: 8269)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 FINPYTRAIKYNERFRG(서열 번호: 8270)를 가진다. 일부 구현예에서, HC CDR2는 아미노산 서열 SINPYTRHIQYNERFRG(서열 번호: 8273)를 가진다.
한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 GNGKWGDGAYRFFDF(서열 번호: 8045)를 가지는 HC CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서 TRBC2 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 GEGKWGDGAYRFFDF(서열 번호: 8046)를 가지는 HC CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서 TRBC2 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 GAGKWGDGAYRFFDF(서열 번호: 8047)를 가지는 HC CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서 TRBC2 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 GNGKWGDGAYRFFDF(서열 번호: 8216)를 가지는 HC CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서 TRBC2 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 GNGKWGDGAYRFFDL(서열 번호: 8220)을 가지는 HC CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서 TRBC2 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 LGNGKWGDGAYRFFDL(서열 번호: 8224)을 가지는 HC CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서 TRBC2 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 MGNGKWGDGAYRFFDL(서열 번호: 8227)을 가지는 HC CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서 TRBC2 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 GNGKWGDGAYRFFDF(서열 번호: 8244)를 가지는 HC CDR3을 포함한다.
한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 RSSENLVHSNGRTYLQ(서열 번호: 8048) 또는 RSSQNLVHSNGRTYLQ(서열 번호: 8209)를 가지는 LC CDR1을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 RSSQNLVHSNARTYLQ(서열 번호: 8276)를 가지는 LC CDR1을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 RVSNRFP(서열 번호: 8049)를 가지는 LC CDR2를 포함한다. 일부 구현예에서 TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 RVSNRFP(서열 번호: 8218)를 가지는 LC CDR2를 포함한다.
한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 SQSSLEPYT(서열 번호: 8050) 또는 SQSSYVPFT(서열 번호: 8214)를 가지는 LC CDR3을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 SQSTYEPFT(서열 번호: 8223)를 가지는 LC CDR3을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 RSSKNLVHSNGRTYLQ(서열 번호: 8051)를 가지는 LC CDR1을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 RSSKNLVHSNARTYLQ(서열 번호: 8271)를 가지는 LC CDR1을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 SQSTREPYT(서열 번호: 8052) 또는 SQSTHVPYT(서열 번호: 8210)를 가지는 LC CDR3을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 SQSTHLPYT(서열 번호: 8262)를 가지는 LC CDR3을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 SQSTQEPYT(서열 번호: 8265)를 가지는 LC CDR3을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 SQSSLLPYTF(서열 번호: 8274)를 가지는 LC CDR3을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 SQSTLEPFT(서열 번호: 8277)를 가지는 LC CDR3을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 SQSSHIPYT(서열 번호: 8279)를 가지는 LC CDR3을 포함한다. 한 구현예에서, TRBC2 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 SQSSLVPYT(서열 번호: 8280)를 가지는 LC CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30 결합 도메인의 중쇄는 HC CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30 결합 도메인의 경쇄는 LC CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 ITTTGYHWN(서열 번호: 8053)을 가지는 HC CDR1을 포함하거나 서열 GYHWN(서열 번호:6000, Kabat 넘버링 시스템에 따름)을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 YIYSSGSTSYNPSLKS(서열 번호: 8054)를 가지는 HC CDR2를 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30 결합 도메인의 중쇄는 아미노산 서열 GDWHYFDY(서열 번호: 8055)를 가지는 HC CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 SGEKLSDKYVH(서열 번호: 8056)를 가지는 LC CDR1을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 ENDRRPS(서열 번호: 8057)를 가지는 LC CDR2를 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30 결합 도메인의 경쇄는 아미노산 서열 QFWDSTNSAV(서열 번호: 8058)를 가지는 LC CDR3을 포함한다.
항-TRBC2 scFv를 생성하기 위해 사용되는 추가적인 TRBC2 결합 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL)서열은 표 15에서 열거된다:
일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 인간화된 항체이다.
일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC2를 포함하지 않은 T 세포 수용체에 대한 것보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 큰 친화성을 가지며, 선택적으로 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2를 포함하지 않은 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1%, 또는 0.01% 이하이다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 대한 것보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 큰 친화성을 가지며, 선택적으로 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1%, 또는 0.01% 이하이다. 일부 구현예에서, 림프종 세포 또는 림프구, 예컨대, T 세포 상에서 TRBC2에 대한 제1 항원 결합 도메인의 결합은, 예컨대, T 세포 증식, T 세포 활성화 마커(예컨대, CD69 또는 CD25)의 발현, 및/또는 사이토카인(예컨대, TNFα 및 IFNγ)의 발현에 의해 측정되는 바, 림프종 세포 또는 림프구, 예컨대, T 세포를 인지할 수 있을 정도로 활성화하지 않는다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 TRBC2 발현 세포의 부재 하에 NK 세포를 활성화하지 않거나 또는 NK 세포를 실질적으로 활성화하지 않는다.
일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 돌연변이 또는 다음의 돌연변이 조합을 포함할 수 있다:
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, Y27N,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, G31K,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, Y27M,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, Y27W,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N 및 VL 도메인에 R55K,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N 및 VL 도메인에 N35K,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103H,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103A,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103Y,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N 및 VL 도메인에 N35R,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103S 및 VL 도메인에 N35M,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103M,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103W 및 VL 도메인에 N35R,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N 및 VL 도메인에 N35F,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103S 및 VL 도메인에 N35K,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, R98K,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103S 및 VL 도메인에 N35R,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103L,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103S 및 VL 도메인에 N35F,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103S 및 VL 도메인에 N35Y,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103L 및 VL 도메인에 N35M,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103L 및 VL 도메인에 N35R,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103W 및 VL 도메인에 N35K,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103L 및 VL 도메인에 N35Y,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103F,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103W,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103L 및 VL 도메인에 N35K,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103L 및 VL 도메인에 N35F,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103W 및 VL 도메인에 N35M,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103F 및 VL 도메인에 N35Y,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, Y27F,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103Q,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103S,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103M 및 VL 도메인에 N35F,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103F 및 VL 도메인에 N35M,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103F 및 VL 도메인에 N35F,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, G31R,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103W 및 VL 도메인에 N35F,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, V2R,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, G31S,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, A107S,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103E 및 VL 도메인에 N35M,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, V2K,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103E,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, Y102F, N103M 및 VL 도메인에 N35K,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, Y102F, N103M 및 VL 도메인에 N35F,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, Y102F, N103M 및 VL 도메인에 N35R,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, Y102F 및 VL 도메인에 N35R,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103M 및 VL 도메인에 N35M,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103M 및 VL 도메인에 N35Y,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103M 및 VL 도메인에 N35R,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, N103F 및 VL 도메인에 N35K,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, Y102L, N103W 및 VL 도메인에 N35R,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, Y102L, N103W 및 VL 도메인에 N35K,
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, Y102F, 및
- VH 도메인에 T28K, Y32F, A100N, Y102L, N103M 및 VL 도메인에 N35R.
위에서 열거된 것과 같은 돌연변이를 나타내는 잔기는 TCRBC1 또는 TRBC2 야생형 서열과 관련하여 고려된다. 일부 구현예에서, TCRBC1 또는 TRBC2 야생형 서열 또는 참조 서열. 일부 구현예에서, 각각 서열 번호: 8024 및 서열 번호:8025로 표시된 참조 VH 및 VL 서열.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체는: (i) TRBC2 도메인에 결합하는 scFv를 포함하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하며, 다음 아미노산 서열에 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 중쇄 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
일부 구현예에서, 이중특이적 항체는: (i) TRBC2 도메인에 결합하는 scFv를 포함하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하며, 다음 아미노산 서열에 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 경쇄 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
일부 구현예에서, 이중특이적 항체는: (ii) 다음 아미노산 서열에 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 서열을 가지는 NKP30에 결합하는 scFv를 포함하는, NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함한다:
일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC2를 포함하지 않은 T 세포 수용체에 대한 것보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 가지며, 선택적으로 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2를 포함하지 않은 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1%, 또는 0.01% 이하이다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 대한 것보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 가지며, 선택적으로 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1%, 또는 0.01% 이하이다. 일부 구현예에서, 림프종 세포 또는 림프구, 예컨대, T 세포 상에서 TRBC2에 대한 제1 항원 결합 도메인의 결합은, 예컨대, T 세포 증식, T 세포 활성화 마커(예컨대, CD69 또는 CD25)의 발현, 및/또는 사이토카인(예컨대, TNFα 및 IFNγ)의 발현에 의해 측정되는 바, 림프종 세포 또는 림프구, 예컨대, T 세포를 인지할 수 있을 정도로 활성화하지 않는다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 TRBC2 발현 세포의 부재 하에 NK 세포를 활성화하지 않거나 또는 NK 세포를 실질적으로 활성화하지 않는다.
일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 TRBC2에 일가로 결합한다.
TRBC1/TRBC2 및 NKp30에 결합하는 항체 분자
일부 구현예에서, 본 개시는 TRBC1 및 NKp30에 결합하는 다중기능성 항체 분자를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 도 29A-29D 중 임의의 도면에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC1 Fab를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC1 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-NKp30 Fab를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-NKp30 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC1 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하며, 예컨대, 도 29A에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC1 Fab 및 항-NKp30 Fab를 포함하며, 예컨대, 도 29B에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-NKp30 Fab 및 항-TRBC1 scFv를 포함하며, 예컨대, 도 29C에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC1 scFv 및 항-NKp30 scFv를 포함하며, 예컨대, 도 29D에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 본원에 개시된 항-TRBC1 항원 결합 도메인, 예컨대, 표 1, 표 2A 또는 표 2B, 표 3A 또는 표 3B, 표 4, 표 7, 표 8에 개시된 항-TRBC1 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 본원에 개시된 항-NKp30 항원 결합 도메인, 예컨대, 표 16, 표 17, 표 20A 또는 표 20B, 표 21A 또는 표 21B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 표 26에 개시된 항-NKp30 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1 및 NKp30에 결합하는 예시의 다중기능성 항체 분자가 표 16에서 개시된다.
일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 서열 번호: 7351의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7309의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 7351의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7311의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 7382, 7380, 및 7383(또는 그것들에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 서열 번호: 253의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7309의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 253의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7311의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 7379, 7380, 및 7383(또는 그것들에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 서열 번호: 7351의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7305의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 7351의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7310의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 7382, 7380, 및 7384(또는 그것들에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 서열 번호: 253의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7305의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 253의 항-TRBC1 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 258의 항-TRBC1 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7310의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 7379, 7380, 및 7384(또는 그것들에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다.
일부 구현예에서 본원에는 TRBC1 분자에 결합하는 항체 또는 그의 단편이 제공되며, TRBC1에 결합하는 항체 또는 그의 단편은 서열 GYVMH(서열 번호 8643)를 가지는 HC-CDR1; FINPYNDDIQSNERFRG(서열 번호: 8644)의 서열을 가지는 HC-CDR2; 및 GAGYNFDGAYRFFDF(서열 번호: 8645)의 서열을 가지는 HC-CDR2를 포함하는 중쇄; 및 RSSQRLVHSNGNTYLH(서열 번호: 8646)의 LC-CDR1, RVSNRFP(서열 번호: 8647)의 LC-CDR2, 서열 번호: SQSTHVPYT(서열 번호: 8648)의 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서 본원에는 TRBC1 분자에 결합하는 항체 또는 그의 단편이 제공되며, TRBC1에 결합하는 항체 또는 그의 단편은 서열 GYVMH(서열 번호 8643)를 가지는 HC-CDR1; 서열 FIIPIFGTANYAQKFQG(서열 번호: 8649)를 가지는 HC-CDR2 및 서열 GAGYNFDGAYRFFDF(서열 번호: 8650)를 가지는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄; 및 서열, RSSQRLVHSNGNTYLH(서열 번호: 8651)를 가지는 LC-CDR1, 서열 RVSNRFP(서열 번호: 8652)를 가지는 LC-CDR2, 및 서열 SQSTHVPYT(서열 번호: 8653)를 가지는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에는 TRBC1 분자에 결합하는 항체 또는 그의 단편이 제공되며, TRBC1에 결합하는 항체 또는 그의 단편은 서열 GYVMH(서열 번호 8643)를 가지는 HC-CDR1; 서열 FINPYNDDIQSNERFRG(서열 번호: 8654)를 가지는 HC-CDR2 및 서열 GAGYNFDGAYRFFDF(서열 번호: 8655)를 가지는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄; 및 서열, RSSQRLVHSNGNTYLH(서열 번호: 8656)를 가지는 LC-CDR1, 서열 RVSNRFP(서열 번호: 8657)를 가지는 LC-CDR2, 및 서열 SQSTHVPYT(서열 번호: 8658)를 가지는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에는 TRBC1 분자에 결합하는 항체 또는 그의 단편이 제공되며, TRBC1에 결합하는 항체 또는 그의 단편은 서열 GYVMH(서열 번호 8643)를 가지는 HC-CDR1; 서열 FIIPIFGTANYAQKFQG(서열 번호: 8659)를 가지는 HC-CDR2 및 서열 GAGYNFDGAYRFFDF(서열 번호: 8660)를 가지는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄; 및 서열, RSSQRLVHSNGNTYLH(서열 번호: 8661)를 가지는 LC-CDR1, 서열 RVSNRFP(서열 번호: 8662)를 가지는 LC-CDR2, 및 서열 SQSTHVPYT(서열 번호: 8663)를 가지는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에는 TRBC1 분자에 결합하는 항체 또는 그의 단편이 제공되며, TRBC1에 결합하는 항체 또는 그의 단편은 서열 GYVMH(서열 번호 8643)를 가지는 HC-CDR1; 서열 FINPYNDDIQSNERFRG(서열 번호: 8664)를 가지는 HC-CDR2 및 서열 GAGYNFDGAYRFFDF(서열 번호: 8665)를 가지는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄; 및 서열, RSSQRLVHSNGNTYLH(서열 번호: 8666)를 가지는 LC-CDR1, 서열 RVSNRFP(서열 번호: 8667)를 가지는 LC-CDR2, 및 서열 SQSTHVPYT(서열 번호: 8668)를 가지는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 TRBC2 및 NKp30에 모두 결합하는 다중기능성 항체 분자를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 도 30A-30D 중 임의의 것에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC2 Fab를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC2 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-NKp30 Fab를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-NKp30 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하며, 예컨대, 도 30A에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 Fab를 포함하며, 예컨대, 도 30B에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-NKp30 Fab 및 항-TRBC2 scFv를 포함하며, 예컨대, 도 30C에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC2 scFv 및 항-NKp30 scFv를 포함하며, 예컨대, 도 30D에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 본원에 개시된 항-TRBC2 항원 결합 도메인, 예컨대, 표 9A 또는 표 9B, 표 10, 표 11, 표 12, 표 13, 표 14, 표 15, 표 17, 표 39에서 개시된 항-TRBC2 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 본원에 개시된 항-NKp30 항원 결합 도메인, 예컨대, 표 20A 또는 표 20B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 표 26, 표 21A 또는 표 21B, 및 표 17에서 개시된 항-NKp30 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC2 및 NKp30에 결합하는 예시의 다중기능성 항체 분자가 표 17에서 개시된다.
일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 서열 번호: 7420의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7309의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 7420의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7311의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 7438, 7439, 및 7383(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 서열 번호: 7423의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7309의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 7423의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7311의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 7440, 7439, 및 7383(또는 그것들에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 서열 번호: 7420의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7305의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 7420의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7310의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 7438, 7439, 및 7384(또는 그것들에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 항체 분자는 서열 번호: 7423의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7305의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 7423의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7310의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열 번호: 7440, 7439, 및 7384(또는 그것들에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다.
다중기능성 항체 이펙터 기능 및 Fc 변이체
일부 구현예에서, 본원에 개시된 다중기능성 분자(예컨대, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 예컨대, 본원에 기술된 Fc 영역을 ㅍ포 함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 야생형 Fc 영역, 예컨대, 야생형 인간 Fc 영역이다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 변이체를 포함하며, 예컨대, Fc 영역은 예컨대, 적어도 하나의 Fc 수용체에 대한 감소된 또는 제거된 친화성을 초래하는 Fc 영역의 적어도 하나의 아미노산 잔기의 첨가, 치환, 또는 결실을 포함한다.
항체의 Fc 영역은 많은 수용체 또는 Fc 수용체(예컨대, FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIIA)를 포함하는 리간드, 보체 단백질 CIq, 및 단백질 A 및 G와 같은 다른 분자와 상호작용한다. 이들 상호작용은 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 식세포작용(ADCP) 및 보체 의존성 세포독성(CDC)을 포함한 다양한 이펙터 기능 및 하류 신호전달에 필수적이다.
일부 구현예에서, 변이체 Fc 영역을 포함하는 다중기능성 분자(예컨대, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는, Fc 수용체, 예컨대, 본원에 기술된 Fc 수용체에 대해 감소된, 예컨대, 제거된 친화성을 가진다. 일부 구현예에서, 감소된 친화성은 야생형 Fc 영역을 가진 다른 유사한 항체와 비교된다.
일부 구현예에서, 변이체 Fc 영역을 포함하는 다중기능성 분자(예컨대, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 다음 특성 중 하나 이상을 갖는다: (1) 감소된 이펙터 기능(예컨대, 감소된 ADCC, ADCP 및/또는 CDC); (2) 하나 이상의 Fc 수용체에 대한 감소된 결합; 및/또는 (3) C1q 보체에 대한 감소된 결합. 일부 구현예에서, (1)-(3)의 특성 중 임의의 하나, 또는 전부에서의 감소는 야생형 Fc 영역을 가진 다른 유사한 항체와 비교된다.
일부 구현예에서, 변이체 Fc 영역을 포함하는 다중기능성 분자(예컨대, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 인간 Fc 수용체, 예컨대, FcγR I, FcγR II 및/또는 FcγR III에 대한 감소된 친화성을 가진다. 일부 구현예에서, 변이체 Fc 영역을 포함하는 다중기능성 분자(예컨대, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 인간 IgG1 영역 또는 인간 IgG4 영역을 포함한다.
예시의 Fc 영역 변이체가 표 18 에서 제공되며 또한 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 Saunders O, (2019) Frontiers in Immunology; vol 10, article1296에서 개시된다.
일부 구현예에서, 다중기능성 분자(예컨대, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 Fc 영역 변이체, 예컨대, 표 18에서 개시된 돌연변이의 임의의 하나 또는 전부, 또는 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자(예컨대, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 Asn297Ala (N297A) 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자(예컨대, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 Leu234Ala/Leu235Ala (LALA) 돌연변이를 포함한다.
TRBC1을 표적화하는 항체 분자
또 다른 측면으로, 본 개시는 TRBC1에 결합하는 항체 분자, 예컨대, 단클론성 항체 분자, 또는 그의 단편을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 항체 분자, 또는 그의 단편은 표 2A 또는 표 2B, 표 3A 또는 표 3B, 또는 표 4에서 개시된 하나 이상의 CDR(예컨대, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 항체 분자, 또는 그의 단편은 표 2A 또는 표 2B, 표 3A 또는 표 3B, 또는 표 4에서 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예컨대, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 항체 분자, 또는 그의 단편은 표 7에서 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 항체 분자, 또는 그의 단편은 표 8에서 개시된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 항체 분자, 또는 그의 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7346, 7355, 및 202의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7346, 201, 및 202의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7354, 201, 및 202의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7354, 7355, 및 202의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 223, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7367, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 223, 7368, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 223, 224, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7367, 7368, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 223, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 223, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 7367, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 223, 7368, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 223, 224, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 7355, 202, 7367, 7368, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 7367, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 223, 7368, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 223, 224, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 202, 7367, 7368, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 223, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 7367, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 223, 7368, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 223, 224, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 201, 202, 7367, 7368, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 223, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 7367, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 223, 7368, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 223, 224, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 각각 서열 번호: 7354, 7355, 202, 7367, 7368, 및 7369의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VH는 서열 번호: 7351, 253, 250-252, 254, 7343, 7344, 7350, 및 7352로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 VL은 서열 번호: 258, 255-257, 259, 260, 및 7357-7360으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7351 및 258의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 253 및 258의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 분자 또는 그의 단편은:
서열 번호: 215의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 216의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 217의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 218의 VHFWR4 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및
서열 번호: 238의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 239의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 240의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 241의 VLFWR4 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 분자 또는 그의 단편은 서열 번호: 200의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 201의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 202의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 분자 또는 그의 단편은 서열 번호: 223의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 224의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 225의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 분자 또는 그의 단편은 서열 번호: 253의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 VH, 및/또는 서열 번호: 258의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 분자 또는 그의 단편은 서열 번호: 253 및/또는 258에 실질적으로 상동하는 VH 및/또는 VL을 포함한다.
TRBC2를 표적화하는 항체 분자
또 다른 측면으로, 본 개시는 TRBC2에 결합하는 항체 분자, 예컨대, 단클론성 항체 분자, 또는 그의 단편을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자, 또는 그의 단편은 표 9 또는 표 10에서 개시된 하나 이상의 CDR(예컨대, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자, 또는 그의 단편은 표 9 또는 표 10에서 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예컨대, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자, 또는 그의 단편은 표 11에서 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자, 또는 그의 단편은 표 12에서 개시된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자, 또는 그의 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7441, 201, 및 7442의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7422, 201, 및 7403의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7401, 201, 및 7403의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7394, 201, 및 7396의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7346, 201, 및 7398의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7346, 201, 및 7400의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7405, 201, 및 7403의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7407, 201, 및 7403의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7427, 201, 및 7403의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7430, 201, 및 7403의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7443, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7441, 201, 7442, 7443, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7422, 201, 7403, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7401, 201, 7403, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7394, 201, 7396, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 7398, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 7400, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7405, 201, 7403, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7407, 201, 7403, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7427, 201, 7403, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7430, 201, 7403, 7410, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7422, 201, 7403, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7401, 201, 7403, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7394, 201, 7396, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 7398, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7346, 201, 7400, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7405, 201, 7403, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7407, 201, 7403, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열 번호: 7427, 201, 7403, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 각각 서열 번호: 7430, 201, 7403, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VH는 서열 번호: 7420, 7423, 7411, 7412, 7413, 7414, 7415, 7416, 7417, 7425, 7428, 및 7431로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 VL은 서열 번호: 7419 및 7418로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7420 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7423 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7411 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7412 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7413 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7414 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7415 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7416 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7417 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7425 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7428 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7431 및 7419의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7420 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7423 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7411 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7412 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7413 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7414 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7415 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7416 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7417 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7425 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7428 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7431 및 7418의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
또 다른 측면으로, 본 개시는: (i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)에 선택적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및 (ii) 보체 경로를, 예컨대, C1q에 결합함으로써 활성화하는 보체 활성화 도메인을 포함하는 항체 분자, 예컨대, IgM 항체 분자를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 항체 분자, 예컨대, IgM 항체 분자는 TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 분자는, 예컨대, 사량체, 오량체, 및/또는 육량체로 다량체화하고 보체 경로(들)를 활성화할 수 있는 IgM 항체 분자이다. 일부 구현예에서, IgM 항체 분자는 서열 번호: 6173의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6173에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄를 포함하는 TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, IgM 항체 분자는 서열 번호: 6174의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6174에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함하는 TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, IgM 항체 분자는 서열 번호: 6173 및 6174의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6173 및 6174에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열) 및 본원에 제공된, 예컨대 표 4 또는 표 7의 경쇄 서열의 아미노산 서열을 포함하는 TRBC1을 표적으로 하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 보체 활성화 도메인은 C1q에 결합할 수 있거나 C1q에 의해 결합될 수 있는 항체 분자의 부분, 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 또는 IgE의 부분을 포함한다. 일부 구현예에서, 보체 활성화 도메인은 Ch2, Ch3, 또는 Ch4 도메인을 포함한다.
이론에 매이기를 바라지는 않지만, 표적 세포(예컨대, TRBC1 또는 TRBC2 발현 세포, 예컨대, TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프구, 예컨대, TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프종 세포)에 근접한 곳에서 보체 활성화는 표적 세포의 사멸을 유도할 수 있는 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에서 항체 분자, 예컨대, IgM 항체 분자, 또는 다중기능성 분자의 사용은 표적 세포의 보체 매개 세포 사멸을 유도한다.
또 다른 측면으로, 본 개시는 TRBC1 및 NKp30에 결합하는 다중특이적 항체 분자(예컨대, 이중특이적 항체 분자)를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 TRBC1에 결합하는 하나 이상의 모이어티, 예컨대, TRBC1에 결합하는 하나 이상의 Fab, 예컨대, TRBC1에 결합하는 하나 또는 2개의 Fab를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 NKp30에 결합하는 하나 이상의 모이어티, 예컨대, NKp30에 결합하는 하나 이상의 scFv, 예컨대, NKp30에 결합하는 하나 또는 2개의 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 모이어티는 본원에 개시된 항-TRBC1 서열을 포함하며, 예컨대, 표 1, 표 2A 또는 표 2B, 표 4, 표 7, 표 8에서 개시된 CDR, VH, VL, 중쇄, 또는 경쇄 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30에 결합하는 모이어티는 본원에 개시된 항-NKp30 서열을 포함하며, 예컨대, 표 20A 또는 표 20B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 표 26, 및 표 21A 또는 표 21B에서 개시된 CDR, VH, VL, 중쇄, 또는 경쇄 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 도 1A에서 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 항-TRBC1 항체 분자 및 항-NKp30 항체 분자, 예컨대, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 항-TRBC1 항체 분자, 및 항-TRBC1 항체의 하나의 중쇄의 N 말단에 융합된 항-NKp30 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 이종이량체를, 예컨대, 구멍에 손잡이 돌연변이를 통해 형성한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 제1 사슬, 제2 사슬, 제3 사슬, 및 제4 사슬을 포함하며, 제1 사슬은 항-TRBC1 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)을 포함하고; 제2 사슬은 항-NKp30 scFv, 항-TRBC1 중쇄 가변 영역(VH), CH1, CH2, 및 CH3을 포함하며; 제3 사슬은 항-TRBC1 VH, CH1, CH2, 및 CH3을 포함하고; 제4 사슬은 항-TRBC1 VL 및 CL을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 도 1B에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 항-TRBC1 항체 분자 및 항-NKp30 항체 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 항-TRBC1 Fab, 항-NKp30 scFv, 및 2개의 Fc 사슬을 포함하는 Fc 이량체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1 Fab의 중쇄의 C 말단은 하나의 Fc 사슬의 N 말단에 융합되고, 항-NKp30 scFv는 다른 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 2개의 Fc 사슬은 이종이량체를, 예컨대, 구멍에 손잡이 돌연변이를 통해 형성한다. 일부 구현예에서, 2개의 Fc 사슬은 N297A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 2개의 Fc 사슬은 N297A 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 제1 사슬, 제2 사슬, 및 제3 사슬을 포함하며, 제1 사슬은 항-TRBC1 VL 및 CL을 포함하고; 제2 사슬은 항-TRBC1 VH, CH1, CH2, 및 CH3을 포함하며; 제3 사슬은 항-NKp30 scFv, CH2, 및 CH3을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 도 1C에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 항-TRBC1 항체 분자 및 항-NKp30 항체 분자, 예컨대, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄, 및 항-TRBC1 항체 분자의 2개의 경쇄의 C 말단에 각각 융합되는 2개의 항-NKp30 scFv를 포함하는 항-TRBC1 항체 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 단일이량체를 형성한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 제1 사슬, 제2 사슬, 제3 사슬, 및 제4 사슬을 포함하며, 제1 사슬은 항-TRBC1 VL, CL, 및 항-NKp30 scFv를 포함하고; 제2 사슬은 항-TRBC1 VH, CH1, CH2, 및 CH3을 포함하며; 제3 사슬은 항-TRBC1 VH, CH1, CH2, 및 CH3을 포함하고; 제4 사슬은 항-TRBC1 VL, CL, 및 항-NKp30 scFv를 포함한다.
일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 도 1D에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 항-TRBC1 항체 분자 및 항-NKp30 항체 분자, 예컨대, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄, 및 항-TRBC1 항체 분자의 2개의 중쇄의 N 말단에 각각 융합되는 2개의 항-NKp30 scFv를 포함하는 항-TRBC1 항체 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 단일이량체를 형성한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 제1 사슬, 제2 사슬, 제3 사슬, 및 제4 사슬을 포함하며, 제1 사슬은 항-TRBC1 VL 및 CL을 포함하고; 제2 사슬은 항-NKp30 scFv, 항-TRBC1 VH, CH1, CH2, 및 CH3을 포함하며; 제3 사슬은 항-NKp30 scFv, 항-TRBC1 VH, CH1, CH2, 및 CH3을 포함하고; 제4 사슬은 항-TRBC1 VL 및 CL을 포함한다.
또 다른 측면으로, 본 개시는 TRBC1 및 TRAIL 분자(예컨대, 삼량체, 이량체, 또는 단량체 TRAIL 분자)에 결합하는 모이어티를 포함하는 항체 분자를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 항체 분자는 TRBC1에 결합하는 하나 이상의 모이어티, 예컨대, TRBC1에 결합하는 하나 이상의 Fab, 예컨대, TRBC1에 결합하는 하나의 Fab를 포함한다. 일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 모이어티는 본원에 개시된 항-TRBC1 서열을 포함하며, 예컨대, 표 1, 표 2A 또는 표 2B, 표 4, 표 7, 표 8에서 개시된 CDR, VH, VL, 중쇄, 또는 경쇄 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 분자는 TRAIL 분자(예컨대, 삼량체, 이량체, 또는 단량체 TRAIL 분자)를 포함한다. 일부 구현예에서, TRAIL의 각각의 단량체는 인간 TRAIL의 아미노산 잔기 122-281, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TRAIL의 각각의 단량체는 인간 TRAIL의 아미노산 잔기 95-281, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 분자는 도 2A-2F에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 분자는 TRBC1 및 삼량체, 이량체, 또는 단량체 TRAIL 분자에 결합하는 모이어티를 포함하며, 예컨대, 항-TRBC1 Fab, 삼량체, 이량체, 또는 단량체 TRAIL 분자, 및 2개의 Fc 사슬을 포함하는 Fc 이량체를 포함한다. 일부 구현예에서, 2개의 Fc 사슬은 이종이량체를, 예컨대, 구멍에 손잡이 돌연변이를 통해 형성한다. 일부 구현예에서, 2개의 Fc 사슬은 N297A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 2개의 Fc 사슬은 N297A 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1 Fab의 중쇄의 C 말단은 하나의 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 삼량체, 이량체, 또는 단량체 TRAIL 분자는 다른 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 항체 분자는 제1 사슬, 제2 사슬, 및 제3 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 사슬은 항-TRBC1 VL 및 CL을 포함하며, 예컨대, 서열 번호: 6169의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 사슬은 항-TRBC1 VH, CH1, CH2, 및 CH3을 포함하며, 예컨대, 서열 번호: 6167의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 사슬은 삼량체 TRAIL 분자, CH2, 및 CH3을 포함하며, 예컨대, 서열 번호: 6159 또는 6162의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 사슬은 이량체 TRAIL 분자, CH2, 및 CH3을 포함하며, 예컨대, 서열 번호: 6158 또는 6161의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 사슬은 단량체 TRAIL 분자, CH2, 및 CH3을 포함하며, 예컨대, 서열 번호: 6157 또는 6160의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다.
또 다른 측면으로, 본 개시는 TRBC1 및 DR5에 결합하는 다중특이적 항체 분자(예컨대, 이중특이적 항체 분자)를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 TRBC1에 결합하는 하나 이상의 모이어티, 예컨대, TRBC1에 결합하는 하나 이상의 Fab, 예컨대, TRBC1에 결합하는 하나의 Fab를 포함한다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 DR5에 결합하는 하나 이상의 모이어티, 예컨대, DR5에 결합하는 하나 이상의 scFv, 예컨대, DR5에 결합하는 하나 또는 2개의 scFv를 포함한다5. 일부 구현예에서, TRBC1에 결합하는 모이어티는 본원에 개시된 항-TRBC1 서열을 포함하며, 예컨대, 표 2B, 표 4, 표 7, 표 8에서 개시된 CDR, VH, VL, 중쇄, 또는 경쇄 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, DR5에 결합하는 모이어티는 본원에 개시된 항-DR5 서열을 포함하며, 예컨대, 표 28에서 개시된 CDR, VH, VL, 중쇄, 또는 경쇄 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 도 3A에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 항-TRBC1 Fab, 항-DR5 scFv, 및 2개의 Fc 사슬을 포함하는 Fc 이량체를 포함한다. 일부 구현예에서, 2개의 Fc 사슬은 이종이량체를, 예컨대, 구멍에 손잡이 돌연변이를 통해 형성한다. 일부 구현예에서, 2개의 Fc 사슬은 N297A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 2개의 Fc 사슬은 N297A 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1 Fab의 중쇄의 C 말단은 하나의 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-DR5 scFv는 다른 Fc 사슬의 N 말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 제1 사슬, 제2 사슬, 및 제3 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 사슬은 항-TRBC1 VL 및 CL을 포함하며, 예컨대, 서열 번호: 6169의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 사슬은 항-TRBC1 VH, CH1, CH2, 및 CH3을 포함하며, 예컨대, 서열 번호: 6167의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 사슬은 항-DR5 scFv, CH2, 및 CH3을 포함하며, 예컨대, 서열 번호: 6163의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 도 3B에 도시된 구성을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 항-TRBC1 항체 분자 및 항-DR5 항체 분자, 예컨대, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 항-TRBC1 항체 분자, 및 항-TRBC1 항체의 2개의 경쇄의 C 말단에 각각 융합되는 2개의 항-DR5 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 제1 사슬, 제2 사슬, 제3 사슬, 및 제4 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 사슬은 항-TRBC1 VL, CL, 및 항-DR5 scFv를 포함하며, 예컨대, 서열 번호: 6170의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 사슬은 항-TRBC1 VH, CH1, CH2, 및 CH3을 포함하며, 예컨대, 서열 번호: 6168의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제4 사슬은 항-TRBC1 VH, CH1, CH2, 및 CH3을 포함하며, 예컨대, 서열 번호: 6168의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 사슬은 항-TRBC1 VL, CL, 및 항-DR5 scFv를 포함하며, 예컨대, 서열 번호: 6170의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 동일성을 가지는 서열을 포함한다.
본원에 개시된 항체 분자의 용도에는 한정하는 것은 아니지만 본원에 개시된 암(예컨대, TRBC1을 발현하는 암)을 치료하는 방법; 본원에 개시된 치료를 필요로 하는 대상체를 확인, 평가, 또는 선별하는 방법(예컨대, 대상체가 TRBC1을 발현하는 암 세포를 가졌는지의 여부를 측정하는 방법); 및 실험실 또는 진단 분석 방법(예컨대, TRBC1 또는 TRBC1 발현 세포의 존재 및/또는 수준을 검출하는 단계를 포함하는 면역학적 검정)이 포함된다.
사이토카인 분자 및 사이토카인 억제 분자
사이토카인은 일반적으로, 예를 들어, 신호 변환 경로를 통해 세포 활성에 영향을 미치는 폴리펩타이드이다. 따라서, 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인은 유용하며 세포내 반응을 조절하기 위해 세포막 외부로부터 신호를 전달하는 수용체 매개 신호전달과 관련될 수 있다. 사이토카인은 면역 반응의 매개체인 단백질성 신호전달 화합물이다. 그것들은 증식, 분화 및 세포 생존/세포자멸사를 포함한 많은 상이한 세포 기능을 제어한다; 사이토카인은 또한 바이러스 감염 및 자가면역 질환을 포함한 여러 병태생리학적 과정에 연루된다. 사이토카인은 다양한 자극 하에 선천성(단핵세포, 대식세포, 수지상 세포) 및 적응성(T- 및 B 세포) 면역 체계 둘 다의 다양한 세포에 의해 합성된다. 사이토카인은 2개 그룹: 전- 및 항-염증성으로 분류될 수 있다. IFNγ, IL-1, IL-6 및 TNF-알파를 포함한 전염증성 사이토카인은 주로 선천성 면역 세포 및 Th1 세포로부터 유래된다. IL-10, IL-4, IL-13 및 IL-5를 포함한 항염증성 사이토카인은 Th2 면역 세포로부터 합성된다.
본 개시는, 무엇보다도, 하나 이상의 사이토카인 분자, 예컨대, 면역조절(예컨대, 전염증성) 사이토카인 및 변이체, 예컨대 그것의 기능성 변이체를 포함하는, 예컨대, 그것을 함유하도록 조작된 다중특이적(예컨대, 이중-, 삼중-, 사중-특이적) 또는 다중기능성 분자를 제공한다. 따라서, 일부 구현예에서, 사이토카인 분자는 인터류킨 또는 변이체, 예컨대, 그것의 기능성 변이체이다. 일부 구현예에서 인터류킨은 전염증성 인터류킨이다. 일부 구현예에서 인터류킨은 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-12(IL-12), 인터류킨-15(IL-15), 인터류킨-18(IL-18), 인터류킨-21(IL-21), 인터류킨-7(IL-7), 또는 인터페론 감마로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 사이토카인 분자는 전염증성 사이토카인이다.
특정 구현예에서, 사이토카인은 단일 사슬 사이토카인이다. 특정 구현예에서, 사이토카인은 다중사슬 사이토카인이다(예컨대, 사이토카인은 둘 이상의(예컨대, 2개의) 폴리펩타이드 사슬을 포함한다). 예시의 다중사슬 사이토카인은 IL-12이다.
유용한 사이토카인의 예에는, 한정하는 것은 아니지만, GM-CSF, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-21, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, MIP-1α, MIP-1β, TGF-β, TNF-α, 및 TNFβ가 포함된다. 한 구현예에서 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인은 GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21, IFN-α, IFN-γ, MIP-1α, MIP-1β 및 TGF-β의 군으로부터 선택된 사이토카인이다. 한 구현예에서 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인은 IL-2, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IFN-α 및 IFN-γ의 군으로부터 선택된 사이토카인이다. 특정 구현예에서 사이토카인은 N- 및/또는 O-글리코실화 부위를 제거하기 위해 돌연변이된다. 글리코실화의 제거는 재조합 제조에서 얻을 수 있는 생성물의 균질성을 증가시킨다.
한 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인은 IL-2이다. 특정 구현예에서, IL-2 사이토카인은 활성화된 T 림프구 세포의 증식, 활성화된 T 림프구 세포의 분화, 세포독성 T 세포(CTL) 활성, 활성화된 B 세포의 증식, 활성화된 B 세포의 분화, 자연 살해(NK) 세포의 증식, NK 세포의 분화, 활성화된 T 세포 또는 NK 세포에 의한 사이토카인 분비, 및 NK/림프구 활성화된 살해(LAK) 항종양 세포독성으로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포 반응의 하나 이상을 유도할 수 있다. 또 다른 특정 구현예에서 IL-2 사이토카인은 IL-2 수용체의 알파-하위단위에 대해 감소된 결합 친화성을 가진 돌연변이 IL-2 사이토카인이다. 베타- 및 감마-하위단위(또한 각각 CD122 및 CD132로도 알려짐)와 함께, 알파-하위단위(또한 CD25로서 알려짐)는 이종삼량체 고친화성 IL-2 수용체를 형성하는 한편, β- 및 γ-하위단위로만 이루어진 이량체 수용체는 중간 친화성 IL-2 수용체로 명명된다. 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 PCT 특허 출원 번호 PCT/EP2012/051991에서 기술되어 있는 것과 같이, IL-2 수용체의 알파-하위단위에 대해 감소된 결합을 가진 돌연변이 IL-2 폴리펩타이드는, 야생형 IL-2 폴리펩타이드와 비교하여, 조절 T 세포에서 IL-2 신호전달을 유도하는 감소된 능력을 가지며, T 세포에서 더 적은 활성화 유도 세포 사멸(AICD)을 유도하고, 생체내에서 감소된 독성 프로파일을 가진다. 감소된 독성을 가진 그러한 사이토카인의 사용은 Fc 도메인의 존재로 인해 긴 혈청 반감기를 가지고 있는, 발명에 따르는 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드에서 특히 유리하다. 한 구현예에서, 발명에 따르는 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 돌연변이 IL-2 사이토카인은, 비-돌연변이 IL-2 사이토카인에 비교하여, IL-2 수용체(CD25)의 알파-하위단위에 대한 돌연변이 IL-2 사이토카인의 친화성을 감소시키거나 제거하지만 중간 친화성 IL-2 수용체(IL-2 수용체의 β 및 γ 하위단위로만 이루어짐)에 대한 돌연변이 IL-2 사이토카인의 친화성을 보존하는 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 한 구현예에서 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이다. 특정 구현예에서, 돌연변이 IL-2 사이토카인은 인간 IL-2의 잔기 42, 45, 및 72에 상응하는 위치로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 위치(들)에서 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함한다. 보다 구체적인 구현예에서, 돌연변이 IL-2 사이토카인은 인간 IL-2의 잔기 42, 45, 및 72에 상응하는 위치에 3개의 아미노산 치환을 포함한다. 보다 더 구체적인 구현예에서, 돌연변이 IL-2 사이토카인은 아미노산 치환 F42A, Y45A 및 L72G를 포함하는 인간 IL-2이다. 한 구현예에서 돌연변이 IL-2 사이토카인은 인간 IL-2의 위치 3에 상응하는 위치에서, IL-2의 O-글리코실화 부위를 제거하는 아미노산 돌연변이를 추가적으로 포함한다. 특히, 상기 추가 아미노산 돌연변이는 알라닌 잔기에 의해 트레오닌 잔기를 대체하는 아미노산 치환이다. 발명에 유용한 특정 돌연변이 IL-2 사이토카인은 인간 IL-2의 잔기 3, 42, 45 및 72에 상응하는 아미노산 위치에 돌연변이를 포함한다. 구체적인 아미노산 치환은 T3A, F42A, Y45A 및 L72G이다. PCT 특허 출원 번호 PCT/EP2012/051991에서 및 첨부된 실시예에서 입증된 것과 같이, 상기 사중 돌연변이 IL-2 폴리펩타이드(IL-2 qm)는 CD25에 대한 검출 가능한 결합을 나타내지 않으며, T 세포에서 세포자멸사를 유도하는 능력의 감소, T 하위조절 세포에서 IL-2 신호전달을 유도하는 능력의 감소, 및 생체내에서 감소된 독성 프로파일을 나타낸다. 그러나, 그것은 이펙터 세포의 증식을 유도하기 위하여, 그리고 NK 세포에 의한 이차 사이토카인으로서 IFN-γ를 생성하기 위하여 이펙터 세포에서 IL-2 신호전달을 활성화하는 능력을 유지한다.
위의 구현예 중 임의의 것에 따르는 IL-2 또는 돌연변이 IL-2 사이토카인은 증가된 발현 또는 안정성과 같은 추가 장점을 제공하는 추가 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 위치 125의 시스테인은 알라닌과 같은 중성 아미노산으로 대체되어, 이황화-가교 IL-2 이량체의 형성을 피할 수 있다. 그러므로, 특정 구현예에서 발명에 따르는 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 IL-2 또는 돌연변이 IL-2 사이토카인은 인간 IL-2의 잔기 125에 상응하는 위치에서 추가 아미노산 돌연변이를 포함한다. 한 구현예에서 상기 추가 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환 C125A이다.
특정 구현예에서 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 IL-2 사이토카인은 서열 번호: 7227의 폴리펩타이드 서열을 포함한다 [APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT]. 또 다른 특정 구현예에서 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드드의 IL-2 사이토카인은 서열 번호: 7228의 폴리펩타이드 서열을 포함한다 [APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINN YKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT].
또 다른 구현예에서 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인은 IL-12이다. 특정 구현예에서 상기 IL-12 사이토카인은 단일 사슬 IL-12 사이토카인이다. 보다 더 구체적인 구현예에서 단일 사슬 IL-12 사이토카인은 서열 번호: 7229의 폴리펩타이드 서열을 포함한다 [IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS]. 한 구현예에서, IL-12 사이토카인은 NK 세포의 증식, NK 세포의 분화, T 세포의 증식, 및 T 세포의 분화로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포 반응의 하나 이상을 유도할 수 있다.
또 다른 구현예에서 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인은 IL-10이다. 특정 구현예에서 상기 IL-10 사이토카인은 단일 사슬 IL-10 사이토카인이다. 보다 더 구체적인 구현예에서 단일 사슬 IL-10 사이토카인은 서열 번호: 7230의 폴리펩타이드 서열을 포함한다 [SPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN]. 또 다른 특정 구현예에서 IL-10 사이토카인은 단량체 IL-10 사이토카인이다. 보다 더 구체적인 구현예에서 단량체 IL-10 사이토카인은 서열 번호: 7231의 폴리펩타이드 서열을 포함한다, SPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN. 한 구현예에서, IL-10 사이토카인은 사이토카인 분비의 억제, 항원 제공 세포에 의한 항원 제공의 억제, 산소 라디칼 방출의 감소, 및 T 세포 증식의 억제로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포 반응의 하나 이상을 유도할 수 있다. 사이토카인이 IL-10인 발명에 따르는 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드가, 예컨대 염증성 장애의 치료에서 염증의 하향조절에 특히 유용하다.
또 다른 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인은 IL-15이다. 특정 구현예에서 상기 IL-15 사이토카인은 IL-15 수용체의 α-하위단위에 대해 감소된 결합 친화성을 갖는 돌연변이 IL-15 사이토카인이다. 이론에 매이기를 바라지는 않지만, IL-15 수용체의 알파-하위단위에 대해 감소된 결합 친화성을 갖는 돌연변이 IL-15 폴리펩타이드는 신체 전체에서 섬유모세포에 결합하는 감소된 능력을 가지며, 그 결과 야생형 IL-15 폴리펩타이드에 비교하여 개선된 약동학 및 독성 프로파일을 초래한다. 감소된 독성을 가지는 사이토카인, 예컨대 기술된 돌연변이 IL-2 및 돌연변이 IL-15 이펙터 모이어티의 사용은 특히 Fc 도메인의 존재로 인해 긴 혈청 반감기를 가지는, 발명에 따르는 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드에서 유리하다. 한 구현예에서 발명에 따르는 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 돌연변이 IL-15 사이토카인은, 비-돌연변이 IL-15 사이토카인에 비교하여, IL-15 수용체의 알파-하위단위에 대한 돌연변이 IL-15 사이토카인의 친화성을 감소시키거나 제거하지만 중간 친화성 IL-15/IL-2 수용체(IL-15/IL-2 수용체의 베타- 및 감마-하위단위로 이루어짐)에 대한 돌연변이 IL-15 사이토카인의 친화성을 보존하는 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 한 구현예에서 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이다. 특정 구현예에서, 돌연변이 IL-15 사이토카인은 인간 IL-15의 잔기 53에 상응하는 위치에서 아미노산 치환을 포함한다. 보다 더 구체적인 구현예에서, 돌연변이 IL-15 사이토카인은 아미노산 치환 E53A를 포함하는 인간 IL-15이다. 한 구현예에서 돌연변이 IL-15 사이토카인은 추가적으로 IL-15의 N-글리코실화 부위를 제거하는, 인간 IL-15의 위치 79에 상응하는 위치에서 아미노산 돌연변이를 포함한다. 특히, 상기 추가 아미노산 돌연변이는 알라닌 잔기에 의해 아스파라긴 잔기를 대체하는 아미노산 치환이다. 보다 더 구체적인 구현예에서 IL-15 사이토카인은 서열 번호: 7232의 폴리펩타이드 서열을 포함한다, NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLASGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGAVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS. 한 구현예에서, IL-15 사이토카인은 활성화된 T 림프구 세포의 증식, 활성화된 T 림프구 세포의 분화, 세포독성 T 세포(CTL) 활성, 활성화된 B 세포의 증식, 활성화된 B 세포의 분화, 자연 살해(NK) 세포의 증식, NK 세포의 분화, 활성화된 T 세포 또는 NK 세포에 의한 사이토카인 분비, 및 NK/림프구 활성화된 살해(LAK) 항종양 세포독성으로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포 반응의 하나 이상을 유도할 수 있다.
다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 이펙터 모이어티로서 유용한 돌연변이 사이토카인 분자는 결실, 치환, 삽입 또는 기술분야에 잘 알려져 있는 유전자 또는 화학적 방법을 사용하는 변형에 의해 제조될 수 있다. 유전자 방법은 암호화하는 DNA 서열의 부위 특이적 돌연변이생성, PCR, 유전자 합성, 등을 포함할 수 있다. 정확한 뉴클레오타이드 변화는 예를 들어 서열분석에 의해 검증될 수 있다. 치환 또는 삽입은 자연적인 아미노산 잔기뿐만 아니라 비자연적인 아미노산을 포함할 수 있다. 아미노산 변형은 글리코실화 부위의 첨가 또는 제거 또는 탄수화물 부착, 등과 같은 잘 알려져 있는 화학적 변형 방법을 포함한다.
한 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인, 특히 단일 사슬 사이토카인은 GM-CSF이다. 특정 구현예에서, GM-CSF 사이토카인은 과립구, 단핵세포 또는 수지상 세포의 증식 및/또는 분화를 유도할 수 있다. 한 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인, 특히 단일 사슬 사이토카인은 IFN-α이다. 특정 구현예에서, IFN-α 사이토카인은 바이러스 감염 세포에서 바이러스 복제의 억제, 및 주요 조직적합성 복합체 I(MHC I)의 발현의 상향 조절로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포 반응 중 하나 이상을 유도할 수 있다. 또 다른 특정 구현예에서, IFN-α 사이토카인은 종양 세포에서 증식을 억제할 수 있다. 한 구현예에서 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인, 특히 단일 사슬 사이토카인은 IFNγ이다. 특정 구현예에서, IFN-γ 사이토카인은 증가된 대식세포 활성, MHC 분자의 증가된 발현, 및 증가된 NK 세포 활성의 군으로부터 선택된 세포 반응 중 하나 이상을 유도할 수 있다. 한 구현예에서 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인, 특히 단일 사슬 사이토카인은 IL-7이다. 특정 구현예에서, IL-7 사이토카인은 T 및/또는 B 림프구의 증식을 유도할 수 있다. 한 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인, 특히 단일 사슬 사이토카인은 IL-8이다. 특정 구현예에서, IL-8 사이토카인은 호중구에서 화학주성을 유도할 수 있다. 한 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인, 특히 단일 사슬 사이토카인은 MIP-1α이다. 특정 구현예에서, MIP-1α 사이토카인은 단핵세포 및 T 림프구 세포에서 화학주성을 유도할 수 있다. 한 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인, 특히 단일 사슬 사이토카인은 MIP-1β이다. 특정 구현예에서, MIP-1β 사이토카인은 단핵세포 및 T 림프구 세포에서 화학주성을 유도할 수 있다. 한 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드의 사이토카인, 특히 단일 사슬 사이토카인은 TGF-β이다. 특정 구현예에서, TGF-β 사이토카인은 단핵세포에서 화학주성, 대식세포에서 화학주성, 활성화된 대식세포에서 IL-1 발현의 상향 조절, 및 활성화된 B 세포에서 IgA 발현의 상향조절로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포 반응의 하나 이상을 유도할 수 있다.
한 구현예에서, 발명의 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드는 사이토카인 수용체에 대조군 사이토카인에 대한 것보다 적어도 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10배 더 큰 해리 상수(KD)로 결합한다. 또 다른 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드는 사이토카인 수용체에 2개 이상의 이펙터 모이어티를 포함하는 상응하는 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드에 대한 것보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10배 더 큰 KD로 결합한다. 또 다른 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드는 사이토카인 수용체에 2개 이상의 사이토카인을 포함하는 상응하는 다중특이적 또는 다중기능성 폴리펩타이드에 대한 것보다 약 10배 더 큰 KD로 결합한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 다중특이적 분자는 사이토카인 분자를 포함한다. 구현예에서, 사이토카인 분자는 사이토카인의 전장, 단편 또는 변이체; 사이토카인 수용체 도메인, 예컨대, 사이토카인 수용체 이량체화 도메인; 또는 사이토카인 수용체의 작용물질, 예컨대, 사이토카인 수용체에 대한 항체 분자(예컨대, 작용물질성 항체)를 포함한다.
일부 구현예에서 사이토카인 분자는 IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-7, IL-21, 또는 인터페론 감마, 또는 그의 단편 또는 변이체, 또는 전술한 사이토카인의 임의의 것의 조합으로부터 선택된다. 사이토카인 분자는 단량체 또는 이량체일 수 있다. 구현예에서, 사이토카인 분자는 추가로 사이토카인 수용체 이량체화 도메인을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 사이토카인 분자는 사이토카인 수용체의 작용물질, 예컨대, IL-15Ra 또는 IL-21R로부터 선택된 사이토카인 수용체에 대한 항체 분자(예컨대, 작용물질성 항체)이다.
한 구현예에서, 사이토카인 분자는 IL-15, 예컨대, 아미노산 서열: NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(서열 번호: 7017), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7017의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 인간 IL-15이다.
일부 구현예에서, 사이토카인 분자는 수용체 이량체화 도메인, 예컨대, IL15R알파 이량체화 도메인을 포함한다. 한 구현예에서, IL15R알파 이량체화 도메인은 아미노산 서열: MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVL(서열 번호: 7018), 그의 단편, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7018의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중특이적 분자의 사이토카인 분자(예컨대, IL-15) 및 수용체 이량체화 도메인(예컨대, IL15R알파 이량체화 도메인)은 예컨대, 링커(예컨대, Gly-Ser 링커, 예컨대, 아미노산 서열 SGGSGGGGSGGGSGGGGSLQ(서열 번호: 7019)를 포함하는 링커)를 통해 공유 연결된다. 다른 구현예에서, 다중특이적 분자의 사이토카인 분자(예컨대, IL-15)와 수용체 이량체화 도메인(예컨대, IL15R알파 이량체화 도메인)은 공유 연결되지 않으며, 예컨대, 비-공유적으로 회합된다.
다른 구현예에서, 사이토카인 분자는 IL-2, 예컨대, 아미노산 서열: APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열 번호: 7020), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7020의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 인간 IL-2이다.
다른 구현예에서, 사이토카인 분자는 IL-18, 예컨대, 아미노산 서열: YFGKLESKLSVIRNLNDQVLFIDQGNRPLFEDMTDSDCRDNAPRTIFIISMYKDSQPRGMAVTISVKCEKISTLSCENKIISFKEMNPPDNIKDTKSDIIFFQRSVPGHDNKMQFESSSYEGYFLACEKERDLFKLILKKEDELGDRSIMFTVQNED(서열 번호: 7021), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7021의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 인간 IL-18이다.
다른 구현예에서, 사이토카인 분자는 IL-21, 예컨대, 아미노산 서열: QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS(서열 번호: 7022), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7022의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 인간 IL-21이다.
또 다른 구현예에서, 사이토카인 분자는 인터페론 감마, 예컨대 아미노산 서열: QDPYVKEAENLKKYFNAGHSDVADNGTLFLGILKNWKEESDRKIMQSQIVSFYFKLFKNFKDDQSIQKSVETIKEDMNVKFFNSNKKKRDDFEKLTNYSVTDLNVQRKAIHELIQVMAELSPAAKTGKRKRSQMLFRG(서열 번호: 7023), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7023의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 인간 인터페론 감마이다.
TGF-베타 억제제
본 개시는 추가로, 무엇보다도, 하나 이상의 사이토카인 억제 분자, 예컨대, 면역조절(예컨대, 전염증성) 사이토카인의 억제제 및 변이체, 예컨대, 그것의 기능성 변이체를 포함하는, 예컨대 함유하도록 조작된 다중특이적(예컨대, 이중-, 삼중-, 사중-특이적 또는 다중기능성 분자를 제공한다. 따라서, 일부 구현예에서, 사이토카인 억제 분자는 TGF-베타 억제제이다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGF-베타에 결합하여 그것을 억제하며, 예컨대, TGF-베타의 활성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGF-베타 1을 억제한다(예컨대, 활성을 감소시킨다). 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGF-베타 2를 억제한다(예컨대, 활성을 감소시킨다). 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGF-베타 3을 억제한다(예컨대, 활성을 감소시킨다). 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGF-베타 1 및 TGF-베타 3을 억제한다(예컨대, 활성을 감소시킨다). 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGF-베타 1, TGF-베타 2, 및 TGF-베타 3을 억제한다(예컨대, 활성을 감소시킨다).
일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGF-베타, 또는 그것의 기능성 단편 또는 변이체를 억제할 수 있는(예컨대, 활성을 감소시킬 수 있는) TGF-베타 수용체의 일부(예컨대, TGF-베타 수용체의 세포외 도메인)를 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR1 폴리펩타이드(예컨대, TGFBR1의 세포외 도메인 또는 그것의 기능성 변이체)를 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR2 폴리펩타이드(예컨대, TGFBR2의 세포외 도메인 또는 그것의 기능성 변이체)를 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR3 폴리펩타이드(예컨대, TGFBR3의 세포외 도메인 또는 그것의 기능성 변이체)를 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR1 폴리펩타이드(예컨대, TGFBR1의 세포외 도메인 또는 그것의 기능성 변이체) 및 TGFBR2 폴리펩타이드(예컨대, TGFBR2의 세포외 도메인 또는 그것의 기능성 변이체)를 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR1 폴리펩타이드(예컨대, TGFBR1의 세포외 도메인 또는 그것의 기능성 변이체) 및 TGFBR3 폴리펩타이드(예컨대, TGFBR3의 세포외 도메인 또는 그것의 기능성 변이체)를 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR2 폴리펩타이드(예컨대, TGFBR2의 세포외 도메인 또는 그것의 기능성 변이체) 및 TGFBR3 폴리펩타이드(예컨대, TGFBR3의 세포외 도메인 또는 그것의 기능성 변이체)를 포함한다.
TGF-베타 억제제로서 사용될 수 있는 예시의 TGF-베타 수용체 폴리펩타이드는 US8993524, US9676863, US8658135, US20150056199, US20070184052, 및 WO2017037634에서 개시되었으며, 이들 문헌은 모두 본원에 전체적으로 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR1의 세포외 도메인 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 서열 번호: 95의 세포외 도메인, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 서열 번호: 96의 세포외 도메인, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 서열 번호: 97의 세포외 도메인, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 서열 번호: 104의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 서열 번호: 105의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR2의 세포외 도메인 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 서열 번호: 98의 세포외 도메인, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 서열 번호: 99의 세포외 도메인, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 서열 번호: 100의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 서열 번호: 101의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 서열 번호: 102의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 서열 번호: 103의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR3의 세포외 도메인 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 서열 번호: 106의 세포외 도메인, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 서열 번호: 107의 세포외 도메인, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 서열 번호: 108의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 하나 이상의 TGF-베타 수용체 세포외 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, TGF-베타 억제제는 예컨대, 링커를 통해 함께 연결된 2개 이상의(예컨대, 2, 3, 4, 5개, 또는 그 이상의) TGF-베타 수용체 세포외 도메인을 포함한다.
면역 세포 관여자
본원에 개시된 다중특이적 또는 다중기능성 분자의 면역 세포 관여자는 면역 세포, 예컨대, 면역 이펙터 세포에 대한 결합, 및/또는 활성화를 매개할 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 세포는 T 세포, NK 세포, B 세포, 수지상 세포, 또는 대식세포 관여자, 또는 그것들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 면역 세포 관여자는 T 세포 관여자, NK 세포 관여자, B 세포 관여자, 수지상 세포 관여자, 또는 대식세포 관여자, 또는 그것들의 조합 중 1, 2, 3개, 또는 전부로부터 선택된다. 면역 세포 관여자는 면역 체계의 작용물질일 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 세포 관여자는 항체 분자, 리간드 분자(예컨대, 추가로 면역글로불린 불변 영역, 예컨대, Fc 영역을 포함하는 리간드), 소분자, 뉴클레오타이드 분자일 수 있다.
자연 살해 세포 관여자
자연 살해(NK) 세포는 항체 의존적 방식으로 종양 및 바이러스 감염 세포를 인식하고 파괴한다. NK 세포의 조절은 NK 세포 표면 상의 수용체를 활성화하고 억제함으로써 매개된다. 활성화 수용체의 한 계열은 NKp30, NKp44 및 NKp46을 포함하는 천연 세포독성 수용체(NCR)이다. NCR은 암 세포 상의 헤파란 설페이트의 인식에 의해 종양 표적화를 시작한다. NKG2D는 활성화된 살해(NK) 세포에 자극 및 동시 자극 선천성 면역 반응을 둘 다 제공하여 세포독성 활성을 유도하는 수용체이다. DNAM1은 세포간 부착, 림프구 신호전달, 세포독성 및 세포독성 T 림프구(CTL) 및 NK 세포에 의해 매개된 림포카인 분비에 관여하는 수용체이다. DAP10(또한 HCST로서 알려짐)은 KLRK1과 회합하여 림프성 및 골수성 세포에서 활성화 수용체 KLRK1-HCST를 형성하는 경막 어댑터 단백질이다; 이 수용체는 MHC 부류 I 사슬 관련 MICA 및 MICB, 및 U(선택적으로 L1)6 결합 단백질(ULBP)과 같은 세포 표면 리간드를 발현하는 표적 세포에 대해 세포독성을 촉발시키는데 주요 역할을 한다; KLRK1-HCST 수용체는 종양에 대한 면역 감시의 역할을 하며 종양 세포의 세포용해에 필요하다; 실제로, KLRK1 리간드를 발현하지 않는 흑색종 세포는 NK 세포에 의해 매개된 면역 감시로부터 벗어난다. CD16은 복합체화된 또는 응집된 IgG 및 또한 단량체 IgG에 결합함으로써 항체 의존성 세포의 세포독성(ADCC) 및 다른 항체 의존성 반응, 예컨대 식세포작용을 매개하는 IgG의 Fc 영역에 대한 수용체이다.
본 개시는, 무엇보다도, NK 세포에 대한 결합 및/또는 활성화를 매개하는 하나 이상의 NK 세포 관여자를 함유하도록 조작된 다중특이적(예컨대, 이중-, 삼중-, 사중-특이적) 또는 다중기능성 분자를 제공한다. 따라서, 일부 구현예에서, NK 세포 관여자는 NKp30, NKp40, NKp44, NKp46, NKG2D, DNAM1, DAP10, CD16(예컨대, CD16a, CD16b, 또는 둘 다), CRTAM, CD27, PSGL1, CD96, CD100(SEMA4D), NKp80, CD244(또한 SLAMF4 또는 2B4로서 알려짐), SLAMF6, SLAMF7, KIR2DS2, KIR2DS4, KIR3DS1, KIR2DS3, KIR2DS5, KIR2DS1, CD94, NKG2C, NKG2E, 또는 CD160에 결합하는(예컨대, 활성화하는) 항원 결합 도메인 또는 리간드로부터 선택된다.
일부 구현예에서, NK 세포 관여자는 NKp30(예컨대, NK 세포 표면 상에 존재하는, 예컨대, 발현된 또는 표시된 NKp30)에 결합하고 표 20A 또는 표 20B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 표 26, 표 21A 또는 표 21B, 및 표 17에서 개시된 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이다. 일부 구현예에서, NK 세포 관여자는 NKp30(예컨대, NK 세포 표면 상에 존재하는, 예컨대, 발현된 또는 표시된 NKp30)에 결합하고 미국 특허 제 6,979,546호, 미국 특허 제 9,447,185호, PCT 출원 번호 WO2015121383A1, PCT 출원 번호 WO2016110468A1, PCT 출원 번호 WO2004056392A1, 또는 미국 출원 공개 번호 US20070231322A1에서 개시된 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역 (FWR) 아미노산 서열, 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이며, 그 서열들은 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, NK 세포 관여자, 예컨대, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인의 NK 세포에의 결합은 NK 세포를 활성화한다. NKp30(예컨대, NK 세포 표면 상에 존재하는, 예컨대, 발현된 또는 표시된 NKp30)에 결합하는 항원 결합 도메인은 NKp30, NK 세포, 또는 둘 다를 표적으로 한다고 말할 수 있다.
일부 구현예에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 20A 또는 표 20B, 표 21A 또는 표 21B, 또는 표 22에서 개시된 하나 이상의 CDR(예컨대, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 20A 또는 표 20B, 표 21A 또는 표 21B, 또는 표 22에서 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예컨대, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메은 표 25에서 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 26에서 개시된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 23 및/또는 표 24에서 개시된 하나 이상의 CDR(예컨대, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 23 및/또는 표 24에서 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예컨대, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 25에서 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7313, 6001, 및 7315의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7313, 6001, 및 6002의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7313, 6008, 및 6009의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7313, 7385, 및 7315의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7313, 7318, 및 6009의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열). 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 6001, 및 7315의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 6001, 및 7315의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열). 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 6001, 및 7315의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 6001, 및 7315의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 8688, 및 7315의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 8688, 및 7315의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 8688, 및 7315의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 8688, 및 7315의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 7329의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 6063, 6064, 및 7293의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 6070, 6071, 및 6072의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 6070, 6064, 및 7321의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7313, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 7329의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7313, 6001, 6002, 6063, 6064, 및 7293의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7313, 6008, 6009, 6070, 6071, 및 6072의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열). 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7313, 7385, 7315, 6070, 6064, 및 7321의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7313, 7318, 6009, 6070, 6064, 및 7321의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 8689의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 8690의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 8690의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 8689의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 8688, 7315, 7326, 7327, 및 7329의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 8688, 7315, 7326, 7327, 및 7329의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 8688, 7315, 7326, 7327, 및 8691의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 8053, 8688, 7315, 7326, 7327, 및 8691의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8689의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8690의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8690의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8689의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 7329의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 7329의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8691의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8691의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VH는 서열 번호: 7298 또는 7300-7304로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 VL은 서열 번호: 7299 또는 7305-7309로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7302 및 7305의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7302 및 7309의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, VH는 서열 번호: 6121 또는 6123-6128로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 VL은 서열 번호: 7294 또는 6137-6141로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열 번호: 6122 또는 6129-6134로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 VL은 서열 번호: 6136 또는 6142-6147로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7295 및 7296의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 7297 및 7296의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호: 6122 및 6136의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 7310의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 7311의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6187, 6188, 6189 또는 6190의 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6000의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6001의 VHCDR2 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6002의 VHCDR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6000의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 6001의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6002의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6063의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6064의 VLCDR2 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 7293의 VLCDR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6063의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 6064의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 7293의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6000의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6001의 VHCDR2 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6002의 VHCDR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열)을 포함하는 VH, 및 서열 번호: 6063의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6064의 VLCDR2 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 7293의 VLCDR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6000의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 6001의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6002의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호: 6063의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 6064의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 7293의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6007의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6008의 VHCDR2 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6009의 VHCDR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6007의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 6008의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6009의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6070의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6071의 VLCDR2 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6072의 VLCDR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6070의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 6071의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 6072의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6007의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6008의 VHCDR2 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6009의 VHCDR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열)을 포함하는 VH, 및 서열 번호: 6070의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6071의 VLCDR2 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6072의 VLCDR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6007의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 6008의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6009의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호: 6070의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 6071의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 6072의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6003의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6004의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6005의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6006의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6066의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6067의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 7292의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6069의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6003의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6004의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6005의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6006의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호: 6066의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6067의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 7292의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6069의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6003의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6004의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6005의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6006의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6066의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6067의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 7292의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6069의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6003의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6004의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6005의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6006의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호: 6066의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6067의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 7292의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6069의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6010의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6011의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6012의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6013의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6073의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6074의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6075의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6076의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6010의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6011의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6012의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6013의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호: 6073의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6074의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6075의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6076의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6010의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6011의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6012의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6013의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6073의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6074의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6075의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6076의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6010의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6011의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6012의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6013의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호: 6073의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6074의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6075의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6076의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6014의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6015의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6016의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6017의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6014의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6015의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6016의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6017의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6077의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6078의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6079의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6080의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6077의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6078의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6079의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6080의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6018의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6019의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6020의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6021의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6018의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6019의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6020의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6021의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6081의 의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6082의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6083의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6084의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6081의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6082의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6083의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6084의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6022의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6023의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6024의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6025의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6022의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6023의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6024의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6025의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6085의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6086의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6087의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6088의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6085의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6086의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6087의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6088의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6026의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6027의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6028의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6029의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6026의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6027의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6028의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6029의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6089의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6090의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6091의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6092의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6089의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6090의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6091의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6092의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6030의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6032의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6033의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6034의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6030의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6032의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6033의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6034의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6093의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6094의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6095의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6096의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6093의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6094의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6095의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6096의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6035의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6036의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6037의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6038의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6035의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6036의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6037의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6038의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6039의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6040의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6041의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6042의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6039의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6040의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6041의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6042의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6097의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6098의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6099의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6100의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6097의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6098의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6099의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6100의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6043의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6044의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6045의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6046의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6043의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6044의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6045의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6046의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6101의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6102의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6103의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6104의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6101의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6102의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열, 서열 번호: 6103의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6104의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6047의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6048의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6049의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6050의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6047의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6048의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6049의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6050의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6105의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6106의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6107의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6108의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6105의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6106의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6107의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6108의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6051의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6052의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6053의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6054의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6051의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열, 서열 번호: 6052의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6053의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6054의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6109의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6110의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6111의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6112의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6109의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6110의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6111의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6112의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6055의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6056의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6057의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6058의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6055의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6056의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6057의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6058의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6113의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6114의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6115의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6116의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6113의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6114의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6115의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6116의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6059의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6060의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6061의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6062의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6059의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6060의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 그것으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6061의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6062의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6117의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열 번호: 6118의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열 번호: 6119의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열 번호: 6120의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6117의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6118의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 서열 번호: 6119의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대, 치환, 첨가, 또는 결실이 있는 서열), 및/또는 서열 번호: 6120의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6148의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6148에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6149의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6149에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6150의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6150에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6148의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6149의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6150의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6148의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호: 6150의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6149의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호: 6150의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6151의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6151에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6152의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6152에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6153의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6153에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6151의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6152의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6153의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6151의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호: 6153의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열 번호: 6152의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호: 6153의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, scFv는 서열 번호: 6187-6190으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, NK 세포 관여자는 NKp46(예컨대, NK 세포 표면 상에 존재하는, 예컨대, 발현된 또는 표시된 NKp46)에 결합하며 표 27에서 개시된 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이다. 일부 구현예에서, NKp46에 결합하는 NK 세포 관여자, 예컨대, 항원 결합 도메인의 NK 세포에의 결합은 NK 세포를 활성화한다. NKp46(예컨대, NK 세포 표면 상에 존재하는, 예컨대, 발현된 또는 표시된 NKp46)에 결합하는 항원 결합 도메인은 NKp46, NK 세포, 또는 둘 다를 표적으로 한다고 말할 수 있다.
일부 구현예에서, NK 세포 관여자는 NKG2D(예컨대, NK 세포 표면 상에 존재하는, 예컨대, 발현된 또는 표시된 NKG2D)에 결합하며 표 27에서 개시된 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이다. 일부 구현예에서, NKG2D에 결합하는 NK 세포 관여자, 예컨대, 항원 결합 도메인의 NK 세포에의 결합은 NK 세포를 활성화한다. NKG2D(예컨대, NK 세포 표면 상에 존재하는, 예컨대, 발현된 또는 표시된 NKG2D)에 결합하는 항원 결합 도메인은 NKG2D, NK 세포, 또는 둘 다를 표적으로 한다고 말할 수 있다.
일부 구현예에서, NK 세포 관여자는 CD16(예컨대, NK 세포 표면 상에 존재하는, 예컨대, 발현된 또는 표시된 CD16)에 결합하며 표 27에서 개시된 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이다. 일부 구현예에서, CD16에 결합하는 NK 세포 관여자, 예컨대, 항원 결합 도메인의 NK 세포에의 결합은 NK 세포를 활성화한다. CD16(예컨대, NK 세포 표면 상에 존재하는, 예컨대, 발현된 또는 표시된 CD16)에 결합하는 항원 결합 도메인은 CD16, NK 세포, 또는 둘 다를 표적으로 한다고 말할 수 있다.
한 구현예에서, NK 세포 관여자는 NKp30의 리간드, 예컨대, B7-6이며, 예컨대, 아래의 아미노산 서열:
DLKVEMMAGGTQITPLNDNVTIFCNIFYSQPLNITSMGITWFWKSLTFDKEVKVFEFFGDHQEAFRPGAIVSPWRLKSGDASLRLPGIQLEEAGEYRCEVVVTPLKAQGTVQLEVVASPASRLLLDQVGMKENEDKYMCESSGFYPEAINITWEKQTQKFPHPIEISEDVITGPTIKNMDGTFNVTSCLKLNSSQEDPGTVYQCVVRHASLHTPLRSNFTLTAARHSLSETEKTDNFS(서열 번호: 7233), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7233의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, NK 세포 관여자는 바이러스 HA인 NKp44 또는 NKp46의 리간드이다. 바이러스 헤마글루티닌(HA)은 바이러스의 표면에 있는 당단백질이다. HA 단백질은 바이러스가 세포막과 바이러스 막의 융합에 기여하는 시알산 당 모이어티를 통해 세포 막에 결합하는 것을 허용한다(예컨대, 각각의 내용이 본원에 참조로 포함되는 Eur J Immunol. 2001 Sep;31(9):2680-9 "Recognition of viral hemagglutinins by NKp44 but not by NKp30"; 및 Nature. 2001 Feb 22;409(6823):1055-60 "Recognition of haemagglutinins on 바이러스-infected cells by NKp46 activates lysis by human NK cells" 참고).
다른 구현예에서, NK 세포 관여자는 MICA, MICB, 또는 ULBP1로부터 선택된 NKG2D의 리간드이며, 예컨대:
(i) MICA는 아미노산 서열:
EPHSLRYNLTVLSWDGSVQSGFLTEVHLDGQPFLRCDRQKCRAKPQGQWAEDVLGNKTWDRETRDLTGNGKDLRMTLAHIKDQKEGLHSLQEIRVCEIHEDNSTRSSQHFYYDGELFLSQNLETKEWTMPQSSRAQTLAMNVRNFLKEDAMKTKTHYHAMHADCLQELRRYLKSGVVLRRTVPPMVNVTRSEASEGNITVTCRASGFYPWNITLSWRQDGVSLSHDTQQWGDVLPDGNGTYQTWVATRICQGEEQRFTCYMEHSGNHSTHPVPSGKVLVLQSHW(서열 번호: 7234), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7234의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함하거나;
(ii) MICB는 아미노산 서열:
AEPHSLRYNLMVLSQDESVQSGFLAEGHLDGQPFLRYDRQKRRAKPQGQWAEDVLGAKTWDTETEDLTENGQDLRRTLTHIKDQKGGLHSLQEIRVCEIHEDSSTRGSRHFYYDGELFLSQNLETQESTVPQSSRAQTLAMNVTNFWKEDAMKTKTHYRAMQADCLQKLQRYLKSGVAIRRTVPPMVNVTCSEVSEGNITVTCRASSFYPRNITLTWRQDGVSLSHNTQQWGDVLPDGNGTYQTWVATRIRQGEEQRFTCYMEHSGNHGTHPVPSGKVLVLQSQRTD(서열 번호: 7235), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7235의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(iii) ULBP1은 아미노산 서열:
GWVDTHCLCYDFIITPKSRPEPQWCEVQGLVDERPFLHYDCVNHKAKAFASLGKKVNVTKTWEEQTETLRDVVDFLKGQLLDIQVENLIPIEPLTLQ팔SCEHEAHGHGRGSWQFLFNGQKFLLFDSNNRKWTALHPGAKKMTEKWEKNRDVTMFFQKISLGDCKMWLEEFLMYWEQMLDPTKPPSLAPG(서열 번호: 7236), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7236의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, NK 세포 관여자는 NECTIN2 또는 NECL5로부터 선택된 DNAM1의 리간드이며, 예컨대:
(i) NECTIN2는 아미노산 서열:
QDVRVQVLPEVRGQLGGTVELPCHLLPPVPGLYISLVTWQRPDAPANHQNVAAFHPKMGPSFPSPKPGSERLSFVSAKQSTGQDTEAELQDATLALHGLTVEDEGNYTCEFATFPKGSVRGMTWLRVIAKPKNQAEAQKVTFSQDPTTVALCISKEGRPPARISWLSSLDWEAKETQVSGTLAGTVTVTSRFTLVPSGRADGVTVTCKVEHESFEEPALIPVTLSVRYPPEVSISGYDDNWYLGRTDATLSCDVRSNPEPTGYDWSTTSGTFPTSAVAQGSQLVIHAVDSLFNTTFVCTVTNAVGMGRAEQVIFVRETPNTAGAGATGG(서열 번호: 7237), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7237의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(ii) NECL5는 아미노산 서열:
WPPPGTGDVVVQAPTQVPGFLGDSVTLPCYLQVPNMEVTHVSQLTWARHGESGSMAVFHQTQGPSYSESKRLEFVAARLGAELRNASLRMFGLRVEDEGNYTCLFVTFPQGSRSVDIWLRVLAKPQNTAEVQKVQLTGEPVPMARCVSTGGRPPAQITWHSDLGGMPNTSQVPGFLSGTVTVTSLWILVPSSQVDGKNVTCKVEHESFEKPQLLTVNLTVYYPPEVSISGYDNNWYLGQNEATLTCDARSNPEPTGYNWSTTMGPLPPFAVAQGAQLLIRPVDKPINTTLICNVTNALGARQAELTVQVKEGPPSEHSGISRN(서열 번호: 7238), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7238의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 구현예에서, NK 세포 관여자는 NKG2D에 대한 어댑터인 DAP10의 리간드이다(예컨대, Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 24; 102(21): 7641-7646; 및 Blood, 15 September 2011 Volume 118, Number 11을 참고하며, 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다).
다른 구현예에서, NK 세포 관여자는 CD16a/b 리간드, 예컨대, 추가로 Fc 영역을 포함하는 CD16a/b 리간드인 CD16의 리간드이다(예컨대, CD16을 통해 NK 세포를 촉발시키기 위해 항체가 Fc를 사용하는 방법을 논하는 Front Immunol. 2013; 4: 76을 참고하며, 문헌의 전체 내용은 본원에 포함된다).
다른 구현예에서, NK 세포 관여자는 NECL2인 CRTAM의 리간드이며, 예컨대, NECL2는 아미노산 서열:
QNLFTKDVTVIEGEVATISCQVNKSDDSVIQLLNPNRQTIYFRDFRPLKDSRFQLLNFSSSELKVSLTNVSISDEGRYFCQLYTDPPQESYTTITVLVPPRNLMIDIQKDTAVEGEEIEVNCTAMASKPATTIRWFKGNTELKGKSEVEEWSDMYTVTSQLMLKVHKEDDGVPVICQVEHPAVTGNLQTQRYLEVQYKPQVHIQMTYPLQGLTREGDALELTCEAIGKPQPVMVTWVRVDDEMPQHAVLSGPNLFINNLNKTDNGTYRCEASNIVGKAHSDYMLYVYDPPTTIPPPTTTTTTTTTTTTTILTIITDSRAGEEGSIRAVDH(서열 번호: 7239), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7239의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, NK 세포 관여자는 CD70인, CD27의 리간드이며, 예컨대, CD70은 아미노산 서열:
QRFAQAQQQLPLESLGWDVAELQLNHTGPQQDPRLYWQGGPALGRSFLHGPELDKGQLRIHRDGIYMVHIQVTLAICSSTTASRHHPTTLAVGICSPASRSISLLRLSFHQGCTIASQRLTPLARGDTLCTNLTGTLLPSRNTDETFFGVQWVRP(서열 번호: 7240), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7240의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, NK 세포 관여자는 L-셀렉틴(CD62L)인, PSGL1의 리간드이며, 예컨대, L-셀렉틴은 아미노산 서열:
WTYHYSEKPMNWQRARRFCRDNYTDLVAIQNKAEIEYLEKTLPFSRSYYWIGIRKIGGIWTWVGTNKSLTEEAENWGDGEPNNKKNKEDCVEIYIKRNKDAGKWNDDACHKLKAALCYTASCQPWSCSGHGECVEIINNYTCNCDVGYYGPQCQFVIQCEPLEAPELGTMDCTHPLGNFSFSSQCAFSCSEGTNLTGIEETTCGPFGNWSSPEPTCQVIQCEPLSAPDLGIMNCSHPLASFSFTSACTFICSEGTELIGKKKTICESSGIWSNPSPICQKLDKSFSMIKEGDYN(서열 번호: 7241), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7241의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, NK 세포 관여자는 NECL5인, CD96의 리간드이며, 예컨대, NECL5은 아미노산 서열:
WPPPGTGDVVVQAPTQVPGFLGDSVTLPCYLQVPNMEVTHVSQLTWARHGESGSMAVFHQTQGPSYSESKRLEFVAARLGAELRNASLRMFGLRVEDEGNYTCLFVTFPQGSRSVDIWLRVLAKPQNTAEVQKVQLTGEPVPMARCVSTGGRPPAQITWHSDLGGMPNTSQVPGFLSGTVTVTSLWILVPSSQVDGKNVTCKVEHESFEKPQLLTVNLTVYYPPEVSISGYDNNWYLGQNEATLTCDARSNPEPTGYNWSTTMGPLPPFAVAQGAQLLIRPVDKPINTTLICNVTNALGARQAELTVQVKEGPPSEHSGISRN(서열 번호: 7238), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7238의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, NK 세포 관여자는 CD72인, CD100(SEMA4D)의 리간드이며, 예컨대, CD72는 아미노산 서열:
RYLQVSQQLQQTNRVLEVTNSSLRQQLRLKITQLGQSAEDLQGSRRELAQSQEALQVEQRAHQAAEGQLQACQADRQKTKETLQSEEQQRRALEQKLSNMENRLKPFFTCGSADTCCPSGWIMHQKSCFYISLTSKNWQESQKQCETLSSKLATFSEIYPQSHSYYFLNSLLPNGGSGNSYWTGLSSNKDWKLTDDTQRTRTYAQSSKCNKVHKTWSWWTLESESCRSSLPYICEMTAFRFPD(서열 번호: 7242), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7242의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, NK 세포 관여자는 CLEC2B(AICL)인, NKp80의 리간드이며, 예컨대, CLEC2B(AICL)는 아미노산 서열:
KLTRDSQSLCPYDWIGFQNKCYYFSKEEGDWNSSKYNCSTQHADLTIIDNIEEMNFLRRYKCSSDHWIGLKMAKNRTGQWVDGATFTKSFGMRGSEGCAYLSDDGAATARCYTERKWICRKRIH(서열 번호: 7243), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7243의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, NK 세포 관여자는 CD48인, CD244의 리간드이며, 예컨대, CD48은 아미노산 서열:
QGHLVHMTVVSGSNVTLNISESLPENYKQLTWFYTFDQKIVEWDSRKSKYFESKFKGRVRLDPQSGALYISKVQKEDNSTYIMRVLKKTGNEQEWKIKLQVLDPVPKPVIKIEKIEDMDDNCYLKLSCVIPGESVNYTWYGDKRPFPKELQNSVLETTLMPHNYSRCYTCQVSNSVSSKNGTVCLSPPCTLARS(서열 번호: 7244), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 그것에 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7244의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, NK 세포 관여자는 바이러스 헤마글루티닌(HA)이며, HA는 인플루엔자 바이러스의 표면에서 발견되는 당단백질이다. 그것은 막에 바이러스가 시알산이 있는 세포, 예컨대 상기도 또는 적혈구에 있는 세포에 결합하는 것을 담당한다. HA는 적어도 18개의 상이한 항원을 가지고 있다. 이들 하위유형은 H1에서 H18로 명명된다. NCR은 바이러스 단백질을 인식할 수 있다. NKp46은 인플루엔자의 HA 및 센다이 바이러스(Sendai 바이러스) 및 뉴캐슬병(Newcastle disease) 바이러스를 포함한 파라믹소바이러스(Paramyxo바이러스)의 HA-NA와 상호작용할 수 있는 것으로 나타났다. NKp46 외에, NKp44 또한 상이한 인플루엔자 하위유형의 HA와 기능적으로 상호작용할 수 있다.
사멸 수용체 신호 관여자
사멸 수용체, 예컨대, 사멸 수용체 4 및 5(DR4 및 DR5, 또한 각각 TRAIL-R1 및 TRAIL-R2로서 알려져 있음)는 정상적인 인간 조직에서 광범위하게 발현되는 삼량체 유형 I 경막 단백질이다. 사멸 수용체의 활성화는 세포 사멸을 유도하는 세포내 신호전달을 유발한다. TNF 관련 세포자멸사 유도 리간드(TRAIL)(또한 Apo2L로도 알려져 있음)는 사멸 수용체에 결합하여 그것의 세포 사멸 유도 신호전달을 활성화하는 삼량체 단백질이다(Amarante-Mendes and Griffith. Pharmacol Ther. 2015 Nov;155:117-31).
본 개시는, 무엇보다도, 표적 세포(예컨대, 종양 항원 제공 세포(예컨대, 암 세포, 예컨대, 림프종 세포), 또는 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프구) 상에서 사멸 수용체에 대한 결합 및/또는 사멸 수용체 신호전달의 활성화를 매개하는 하나 이상의 사멸 수용체 신호 관여자를 함유하도록 조작된 다중특이적(예컨대, 이중-, 삼중-, 사중-특이적) 또는 다중기능성 분자를 제공한다. 따라서, 일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 하나 이상의 TRAIL 폴리펩타이드 또는 그의 단편(TRAIL 분자), 하나 이상의 사멸 수용체 또는 그의 단편(사멸 수용체 분자), 또는 사멸 수용체에 특이적으로 결합하는(예컨대, 그리고 사멸 수용체 신호전달을 활성화하는) 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함한다. 이론에 매이기를 바라지는 않지만, 표적 세포 상에서 사멸 수용체 신호전달을 활성화할 수 있는 사멸 수용체 신호 관여자는 표적 세포, 예컨대, 표적 질환 세포, 예컨대 표적 암 세포의 사멸을 유도할 수 있는 것으로 여겨진다.
사멸 수용체 신호 관여자는 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 TRAIL 및 사멸 수용체의 버전으로부터 또는 그것으로부터 유래된 TRAIL 분자 및/또는 사멸 수용체 분자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 인간 TRAIL 분자 또는 사멸 수용체 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 마우스 TRAIL 분자 또는 사멸 수용체 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 포유류 TRAIL 분자 또는 사멸 수용체 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 절단된 TRAIL 분자 또는 사멸 수용체 분자(예컨대, 야생형 TRAIL 분자 또는 사멸 수용체 분자에 비해)를 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 적어도 인간 TRAIL의 아미노산 95-281에 상응하는 잔기를 포함하는 절단된 TRAIL 분자, 예컨대, 인간 TRAIL의 아미노산 95-281에 상응하는 잔기를 포함하는 절단된 TRAIL 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 인간 TRAIL의 95-281의 잔기를 포함하는 절단된 TRAIL 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 적어도 인간 TRAIL의 아미노산 122-281에 상응하는 잔기를 포함하는 절단된 TRAIL 분자, 예컨대, 인간 TRAIL의 아미노산 122-281에 상응하는 잔기를 포함하는 절단된 TRAIL 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 인간 TRAIL의 122-281의 잔기를 포함하는 절단된 TRAIL 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 1, 2, 또는 3개의 TRAIL 분자를 포함한다(예컨대, 사멸 수용체 신호 관여자는 각각 단량체, 이량체, 또는 삼량체 TRAIL 분자이다). 일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 1, 2, 또는 3개의 사멸 수용체 분자를 포함한다(예컨대, 사멸 수용체 신호 관여자는 각각 단량체, 이량체, 또는 삼량체 사멸 수용체 분자이다). 일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 사멸 수용체에(예컨대, 하나 이상의 사멸 수용체, 예컨대, 동일하거나 상이한 사멸 수용체에) 특이적으로 결합하는 1, 2, 또는 3개의 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 표 28로부터 선택된 아미노산 서열(또는 표 28로부터 선택된 서열에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6157의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6157에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6158의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6158에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6159의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6159에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6160의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6160에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6161의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6161에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6162의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6162에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6163의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6163에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6164의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6164에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 서열 번호: 6165의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6165에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자는 본 개시의 다중기능성 분자의 또 다른 구성요소와 동일한 폴리펩타이드 사슬에 포함되며, 예컨대, 사멸 수용체 신호 관여자는 림프종 세포(예컨대, T 세포) 상의 종양 항원에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄 및/또는 경쇄와 동일한 폴리펩타이드 사슬로 구성되고, 종양 항원은 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2), T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)을 발현하는 림프구를 선택적으로 표적으로 하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄 및/또는 경쇄, 면역 세포 관여자, 사이토카인 분자, 또는 예컨대, 융합 단백질로서 간질 변형된 모이어티이다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 사멸 수용체 신호 관여자 및 림프종 세포(예컨대, T 세포) 상의 종양 항원에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄를 포함하는 융합 단백질이며, 종양 항원은 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)이다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 사멸 수용체 신호 관여자 및 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적으로 하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자 및 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄를 포함하는 융합 단백질은 서열 번호: 6170의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6170에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자 및 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄를 포함하는 융합 단백질은 서열 번호: 6171의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6171에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 사멸 수용체 신호 관여자 및 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄를 포함하는 융합 단백질은 서열 번호: 6172의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6172에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 사멸 수용체 신호 관여자 및 서열 번호: 6170의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6170에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄, 및 서열 번호: 6167의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6167에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 사멸 수용체 신호 관여자 및 서열 번호: 6170의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6170에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄, 및 서열 번호: 6168의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6168에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 사멸 수용체 신호 관여자 및 서열 번호: 6171의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6171에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄, 및 서열 번호: 6167의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6167에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 사멸 수용체 신호 관여자 및 서열 번호: 6171의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6171에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄, 및 서열 번호: 6168의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6168에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 사멸 수용체 신호 관여자 및 서열 번호: 6172의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6172에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄, 및 서열 번호: 6167의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6167에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 다중기능성 분자는 사멸 수용체 신호 관여자 및 서열 번호: 6172의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6172에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄, 및 서열 번호: 6168의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 6168에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함한다.
T 세포 관여자
본 개시는, 무엇보다도, T 세포에 대한 결합 및/또는 T 세포의 활성화를 매개하는 하나 이상의 T 세포 관여자를 함유하도록 조작된 다중특이적(예컨대, 이중-, 삼중-, 사중-특이적) 또는 다중기능성 분자를 제공한다. 따라서, 일부 구현예에서, T 세포 관여자는 CD3, TCRα, TCRβ, TCRγ, TCRζ, ICOS, CD28, CD27, HVEM, LIGHT, CD40, 4-4BB, OX40, DR3, GITR, CD30, TIM1, SLAM, CD2, 또는 CD226 중 하나 이상에 결합하는(예컨대, 그리고 일부 구현예에서는 활성화하는) 항원 결합 도메인 또는 리간드로부터 선택된다. 다른 구현예에서, T 세포 관여자는 CD3, TCRα, TCRβ, TCRγ, TCRζ, ICOS, CD28, CD27, HVEM, LIGHT, CD40, 4-4BB, OX40, DR3, GITR, CD30, TIM1, SLAM, CD2, 또는 CD226 중 하나 이상에 결합하며 활성화하지 않는 항원 결합 도메인 또는 리간드로부터 선택된다.
TCR 베타 V 항원 결합 도메인
일부 구현예에서, T 세포 관여자는 TCRβ에 결합하는(예컨대, 그리고 일부 구현예에서는 활성화하는) 항원 결합 도메인(예컨대, 항체 분자 또는 그의 단편)이다. 본 개시는, 무엇보다도, 인간 TCR 베타 V 사슬(TCRβV), 예컨대, 본원에 기술된 TCRβV 유전자 패밀리, 예컨대, TCRβV 하위패밀리에 결합하는, 예컨대 특이적으로 결합하는 항체 분자 및 그의 단편을 제공한다. TCR 베타 V 패밀리 및 하위패밀리는 기술분야에 알려져 있고, 예컨대, Yassai et al., (2009) Immunogenetics 61(7)pp:493-502; Wei S. and Concannon P. (1994) Human Immunology 41(3) pp: 201-206에 기술되어 있다. 본원에 기술된 항체는 재조합 항체, 예컨대, 재조합 비-쥐과 항체, 예컨대, 재조합 인간 또는 인간화된 항체일 수 있다. 본 개시 전체에서, TCRβV 및 TCRBV 상호교환적으로 사용된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 인간 TCRβV, 예컨대, TCRβV 패밀리, 예컨대, 유전자 패밀리에 결합하는 항-TCRβV 항체 분자를 포함하는 T 세포 관여자를 제공한다. 일부 구현예에서 TCRBV 유전자 패밀리는 예컨대, 본원에 기술된, 예컨대, 도 6의 하나 이상의 하위패밀리를 포함한다. 일부 구현예에서, TCRβV 유전자 패밀리는 TCRβ V6 하위패밀리, TCRβ V10 하위패밀리, TCRβ V12 하위패밀리, TCRβ V5 하위패밀리, TCRβ V7 하위패밀리, TCRβ V11 하위패밀리, TCRβ V14 하위패밀리, TCRβ V16 하위패밀리, TCRβ V18 하위패밀리, TCRβ V9 하위패밀리, TCRβ V13 하위패밀리, TCRβ V4 하위패밀리, TCRβ V3 하위패밀리, TCRβ V2 하위패밀리, TCRβ V15 하위패밀리, TCRβ V30 하위패밀리, TCRβ V19 하위패밀리, TCRβ V27 하위패밀리, TCRβ V28 하위패밀리, TCRβ V24 하위패밀리, TCRβ V20 하위패밀리, TCRβ V25 하위패밀리, 또는 TCRβ V29 하위패밀리를 포함하는 하위패밀리를 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V6 하위패밀리는 또한 TCRβ V13.1로서 알려져 있다. 일부 구현예에서, TCRβ V6 하위패밀리는: TCRβ V6-4*01, TCRβ V6-4*02, TCRβ V6-9*01, TCRβ V6-8*01, TCRβ V6-5*01, TCRβ V6-6*02, TCRβ V6-6*01, TCRβ V6-2*01, TCRβ V6-3*01 또는 TCRβ V6-1*01을 포함한다. 일부 구현예에서, TCRβ V6은 TCRβ V6-5*01을 포함한다. 일부 구현예에서, TCRβ V6, 예컨대, TCRβ V6-5*01은 서열 번호: 1 및/또는 서열 번호: 2에 의해 인식되며, 예컨대, 결합된다. 일부 구현예에서, TCRβ V6, 예컨대, TCRβ V6-5*01은 서열 번호: 9 및/또는 서열 번호: 10에 의해 인식되며, 예컨대, 결합된다. 일부 구현예에서, TCRβ V6은 서열 번호: 9 및/또는 서열 번호: 11에 의해 인식되며, 예컨대, 결합된다.
일부 구현예에서, TCRβ V10 하위패밀리는 또한 TCRβ V12로서 알려져 있다. 일부 구현예에서, TCRβ V10 하위패밀리는: TCRβ V10-1*01, TCRβ V10-1*02, TCRβ V10-3*01 또는 TCRβ V10-2*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V12 하위패밀리는 또한 TCRβ V8.1로서 알려져 있다. 일부 구현예에서, TCRβ V12 하위패밀리는: TCRβ V12-4*01, TCRβ V12-3*01, 또는 TCRβ V12-5*01을 포함한다. 일부 구현예에서, TCRβ V12는 서열 번호: 15 및/또는 서열 번호: 16에 의해 인식되며, 예컨대, 결합된다. 일부 구현예에서, TCRβ V12는 서열 번호 23-25 중 어느 하나, 및/또는 서열 번호: 26-30 중 어느 하나에 의해 인식되며, 예컨대, 결합된다
일부 구현예에서, TCRβ V5 하위패밀리는: TCRβ V5-5*01, TCRβ V5-6*01, TCRβ V5-4*01, TCRβ V5-8*01, TCRβ V5-1*01로부터 선택된다.
일부 구현예에서, TCRβ V7 하위패밀리는 TCRβ V7-7*01, TCRβ V7-6*01, TCRβ V7 -8*02, TCRβ V7 -4*01, TCRβ V7-2*02, TCRβ V7-2*03, TCRβ V7-2*01, TCRβ V7-3*01, TCRβ V7-9*03, 또는 TCRβ V7-9*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V11 하위패밀리는: TCRβ V11-1*01, TCRβ V11-2*01 또는 TCRβ V11-3*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V14 하위패밀리는 TCRβ V14*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V16 하위패밀리는 TCRβ V16*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V18 하위패밀리는 TCRβ V18*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V9 하위패밀리는 TCRβ V9*01 또는 TCRβ V9*02를 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V13 하위패밀리는 TCRβ V13*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V4 하위패밀리는 TCRβ V4-2*01, TCRβ V4-3*01, 또는 TCRβ V4-1*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V3 하위패밀리는 TCRβ V3-1*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V2 하위패밀리는 TCRβ V2*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V15 하위패밀리는 TCRβ V15*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V30 하위패밀리는 TCRβ V30*01, 또는 TCRβ V30*02를 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V19 하위패밀리는 TCRβ V19*01, 또는 TCRβ V19*02를 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V27 하위패밀리는 TCRβ V27*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V28 하위패밀리는 TCRβ V28*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V24 하위패밀리는 TCRβ V24-1*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V20 하위패밀리는 TCRβ V20-1*01, 또는 TCRβ V20-1*02를 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V25 하위패밀리는 TCRβ V25-1*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V29 하위패밀리는 TCRβ V29-1*01을 포함한다.
항-TCRβV 항체
한 측면으로, 본 개시는 인간 TCRβV, 예컨대, TCRβV 유전자 패밀리, 예컨대, 본원에, 예컨대, 도 6에서 기술된 TCRβV 하위패밀리 중 하나 이상에 결합하는 항-TCRβV 항체 분자를 제공한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V6 하위패밀리, TCRβ V10 하위패밀리, TCRβ V12 하위패밀리, TCRβ V5 하위패밀리, TCRβ V7 하위패밀리, TCRβ V11 하위패밀리, TCRβ V14 하위패밀리, TCRβ V16 하위패밀리, TCRβ V18 하위패밀리, TCRβ V9 하위패밀리, TCRβ V13 하위패밀리, TCRβ V4 하위패밀리, TCRβ V3 하위패밀리, TCRβ V2 하위패밀리, TCRβ V15 하위패밀리, TCRβ V30 하위패밀리, TCRβ V19 하위패밀리, TCRβ V27 하위패밀리, TCRβ V28 하위패밀리, TCRβ V24 하위패밀리, TCRβ V20 하위패밀리, TCRβ V25 하위패밀리, 또는 TCRβ V29 하위패밀리로부터 선택된 하나 이상의 TCRβV 하위패밀리에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V6-4*01, TCRβ V6-4*02, TCRβ V6-9*01, TCRβ V6-8*01, TCRβ V6-5*01, TCRβ V6-6*02, TCRβ V6-6*01, TCRβ V6-2*01, TCRβ V6-3*01 또는 TCRβ V6-1*01을 포함하는 TCRβ V6 하위패밀리에 결합한다. 일부 구현예에서 TCRβ V6 하위패밀리는 TCRβ V6-5*01을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V10-1*01, TCRβ V10-1*02, TCRβ V10-3*01 또는 TCRβ V10-2*01을 포함하는 TCRβ V10 하위패밀리에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V12-4*01, TCRβ V12-3*01 또는 TCRβ V12-5*01을 포함하는 TCRβ V12 하위패밀리에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V5-5*01, TCRβ V5-6*01, TCRβ V5-4*01, TCRβ V5-8*01, TCRβ V5-1*01을 포함하는 TCRβ V5 하위패밀리에 결합한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V12에 결합하지 않거나, 또는 TCRβ V12에 미국 특허 제 5,861,155호에서 기술된 16G8 쥐과 항체 또는 그것의 인간화된 버전의 친화성 및/또는 결합 특이성보다 더 적은(예컨대, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 2-, 5-, 또는 10배 더 적은) 친화성 및/또는 결합 특이성으로 결합한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자는 미국 특허 제 5,61,155호에서 기술된 16G8 쥐과 항체 또는 그것의 인간화된 버전의 친화성 및/또는 결합 특이성보다 큰(예컨대, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 2-, 5-, 또는 10배 더 큰) 친화성 및/또는 결합 특이성으로 TCRβ V12에 결합한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V12 이외의 TCRβV 영역(예컨대, 본원에 기술된 TCRβV 영역, 예컨대, TCRβ V6 하위패밀리(예컨대, TCRβ V6-5*01))에 미국 특허 제 5,861,155호에서 기술된 16G8 쥐과 항체 또는 그것의 인간화된 버전의 친화성 및/또는 결합 특이성보다 큰(예컨대, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 2-, 5-, 또는 10배 더 큰) 친화성 및/또는 결합 특이성으로 결합한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V5-5*01 또는 TCRβ V5-1*01에 결합하지 않거나, 또는 TCRβ V5-5*01 또는 TCRβ V5-1*01에 미국 특허 제 5,861,155호에서 기술된 TM23 쥐과 항체 또는 그것의 인간화된 버전의 친화성 및/또는 결합 특이성보다 더 적은(예컨대, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 2-, 5-, 또는 10배 더 적은) 친화성 및/또는 결합 특이성으로 결합한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V5-5*01 또는 TCRβ V5-1*01에 미국 특허 제 5,861,155호에서 기술된 TM23 쥐과 항체 또는 그것의 인간화된 버전의 친화성 및/또는 결합 특이성보다 큰(예컨대, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 2-, 5-, 또는 10배 더 큰) 친화성 및/또는 결합 특이성으로 결합한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V5-5*01 또는 TCRβ V5-1*01 이외의 TCRβV 영역(예컨대, 본원에 기술된 TCRβV 영역, 예컨대, TCRβ V6 하위패밀리(예컨대, TCRβ V6-5*01))에 미국 특허 제 5,861,155호에서 기술된 TM23 쥐과 항체 또는 그것의 인간화된 버전의 친화성 및/또는 결합 특이성보다 큰(예컨대, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 2-, 5-, 또는 10배 더 큰) 친화성 및/또는 결합 특이성으로 결합한다.
항-TCRβ V6 항체
따라서, 한 측면으로, 본 개시는 인간 TCRβ V6, 예컨대, TCRβ V6-4*01, TCRβ V6-4*02, TCRβ V6-9*01, TCRβ V6-8*01, TCRβ V6-5*01, TCRβ V6-6*02, TCRβ V6-6*01, TCRβ V6-2*01, TCRβ V6-3*01 또는 TCRβ V6-1*01을 포함하는 TCRβ V6 하위패밀리에 결합하는 항-TCRβV 항체 분자를 제공한다. 일부 구현예에서 TCRβ V6 하위패밀리는 TCRβ V6-5*01을 포함한다.
일부 구현예에서, TCRβ V6-5*01은 서열 번호: 43의 핵산 서열, 또는 그에 대해 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 가지는 서열에 의해 암호화된다.
서열 번호: 43
ATGAGCATCGGCCTCCTGTGCTGTGCAGCCTTGTCTCTCCTGTGGGCAGGTCCAGTGAATGCTGGTGTCACTCAGACCCCAAAATTCCAGGTCCTGAAGACAGGACAGAGCATGACACTGCAGTGTGCCCAGGATATGAACCATGAATACATGTCCTGGTATCGACAAGACCCAGGCATGGGGCTGAGGCTGATTCATTACTCAGTTGGTGCTGGTATCACTGACCAAGGAGAAGTCCCCAATGGCTACAATGTCTCCAGATCAACCACAGAGGATTTCCCGCTCAGGCTGCTGTCGGCTGCTCCCTCCCAGACATCTGTGTACTTCTGTGCCAGCAGTTACTC.
일부 구현예에서, TCRβ V6-5*01은 서열 번호: 44의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
서열 번호: 44
MSIGLLCCAALSLLWAGPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSY.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 비-쥐과 항체 분자, 예컨대, 인간 또는 인간화된 항체 분자이다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 인간 항체 분자이다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 인간화된 항체 분자이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 분리되었거나 재조합된 것이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된, 또는 표 30의 뉴클레오타이드 서열, 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열에 의해 암호화된 항체로부터의 적어도 하나의 항원 결합 영역, 예컨대, 가변 영역 또는 그것의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된, 또는 표 30의 뉴클레오타이드 서열, 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열에 의해 암호화된 항체로부터의 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된, 또는 표 30의 뉴클레오타이드 서열, 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열에 의해 암호화된 항체로부터의 적어도 하나 또는 2개의 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된, 또는 표 30의 뉴클레오타이드 서열, 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열에 의해 암호화된 항체로부터의 적어도 하나 또는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 IgG4, 예컨대, 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 IgG1, 예컨대, 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 표 32에 제시된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 카파 경쇄 불변 영역, 예컨대, 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 구현예에서, 경쇄 불변 영역은 표 32에 제시된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된, 또는 표 30의 뉴클레오타이드 서열, 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열에 의해 암호화된 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 표 30에 제시된, 또는 표 30에 제시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 구현예에서, CDR의 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 30에 제시된, 또는 표 30에 제시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 가진다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된, 또는 표 30의 뉴클레오타이드 서열, 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열에 의해 암호화된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 표 30에 제시된, 또는 표 30에 제시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 구현예에서, CDR의 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 30에 제시된, 또는 표 30에 제시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 가진다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 표 30에 제시된, 또는 표 30에 제시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 구현예에서, CDR의 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 30에 제시된, 또는 표 30에 제시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 가진다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된, 또는 표 30의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 항체로부터의 전부 6개의 CDR, 또는 밀접하게 관련된 CDR, 예컨대, 동일하거나 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자, 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된 항체의 중쇄 가변 영역으로부터 Kabat 등에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(예컨대, 표 30에 제시된 Kabat 정의에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR), 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 30에 제시된 Kabat 등에 따르는 1, 2, 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터 Kabat 등에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(예컨대, 표 30에 제시된 Kabat 정의에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR), 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 30에 제시된 Kabat 등에 따르는 1, 2, 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된, 또는 표 30의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터 Kabat 등에 따르는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR(예컨대, 표 30에 제시된 Kabat 정의에 따르는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR); 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 30에 제시된 Kabat 등에 따르는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된, 또는 표 30의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터 Kabat 등에 따르는 전부 6개의 CDR(예컨대, 표 30에 제시된 Kabat 정의에 따르는 전부 6개의 CDR); 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 30에 제시된 Kabat 등에 따르는 전부 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다. 한 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체의 상응하는 초가변 루프와 동일한 표준 구조, 예컨대, 본원에 기술된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 적어도 루프 1 및/또는 루프 2와 동일한 표준 구조를 가지는 적어도 1, 2, 또는 3개의 초가변 루프를 포함한다. 예컨대, 초가변 루프 표준 구조의 설명에 대해 Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798 참고. 이들 구조는 이들 참고문헌에서 기술된 표의 검사에 의해 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된 항체의 중쇄 가변 영역으로부터 Chothia 등에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(예컨대, 표 30에 제시된 Chothia 정의에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR), 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 30에 제시된 Chothia 등에 따르는 1, 2, 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터 Chothia 등에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(예컨대, 표 30에 제시된 Chothia 정의에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR), 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 30에 제시된 Chothia 등에 따르는 1, 2, 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된, 또는 표 30의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터 Chothia 등에 따르는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR(예컨대, 표 30에 제시된 Chothia 정의에 따르는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR), 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 30에 제시된 Chothia 등에 따르는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된, 또는 표 30의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된; 또는 표 30의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터 Chothia 등에 따르는 전부 6개의 CDR(예컨대, 표 30에 제시된 Chothia 정의에 따르는 전부 6개의 CDR), 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 30에 제시된 Chothia 등에 따르는 전부 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다. 한 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기술된 CDR을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자, 분자는 Kabat 등, Chothia 등에 따라 정의된, 또는 표 30에서 기술된 CDR 또는 초가변 루프의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 Kabat 및 Chothia 정의에 따르는 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 표 30에 제시된 조합된 CDR은 Kabat CDR 및 Chothia CDR을 포함하는 CDR이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자, 분자는 표 30에서 조합된 CDR로서 확인된 CDR 또는 초가변 루프의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 표 30에서 기술된 "조합된" CDR에 따르는 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다.
한 구현예에서, 예컨대, 가변 영역, CDR(예컨대, 조합된 CDR, Chothia CDR 또는 Kabat CDR), 또는 본원에서, 예컨대 표 30에서 언급된 다른 서열을 포함하는 구현예에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자, 이가 항체 분자, 이중 파라토프(biparatopic) 항체 분자, 또는 항체의 항원 결합 단편, 예컨대, 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 분자이다. 특정 구현예에서 항체 분자는 다중특이적 분자, 예컨대, 본원에 기술된 이중특이적 분자를 포함한다.
한 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는:
(i) 서열 번호: 2, 서열 번호: 10 또는 서열 번호: 11의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)의 하나, 둘 또는 전부, 및/또는
(ii) 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 9의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)의 하나, 둘 또는 전부를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 서열 번호: 2의 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3, 및 서열 번호: 1의 HC CDR1, HC CDR2, 및 HC CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 서열 번호: 10의 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3, 및 서열 번호: 9의 HC CDR1, HC CDR2, 및 HC CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 서열 번호: 11의 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3, 및 서열 번호: 9의 HC CDR1, HC CDR2, 및 HC CDR3을 포함한다.
구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는:
(i) 서열 번호: 6의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 7의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 8의 LC CDR3 아미노산 서열; 및/또는
(ii) 서열 번호: 3의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 4의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 5의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는:
(i) 서열 번호: 6의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 7의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 8의 LC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 및/또는
(ii) 서열 번호: 3의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 4의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 5의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
한 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는:
(i) 서열 번호: 51의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 52의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 53의 LC CDR3 아미노산 서열; 및/또는
(ii) 서열 번호: 45의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 46의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 47의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는:
(i) 서열 번호: 51의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 52의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 53의 LC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 및/또는
(ii) 서열 번호: 45의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 46의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 47의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
한 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는:
(i) 서열 번호: 54의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 55의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 56의 LC CDR3 아미노산 서열; 및/또는
(ii) 서열 번호: 48의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 49의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 50의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는:
(i) 서열 번호: 54의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 55의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 56의 LC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 및/또는
(ii) 서열 번호: 48의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 49의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 50의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
한 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크(예컨대, 적어도 FR1, FR2, FR3, 및 선택적으로 FR4를 포함하는 영역)는: (a) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예컨대, 인간 성숙 항체, 인간 생식선 서열, 또는 인간 공통 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 적어도 80%, 85%, 87% 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98%, 또는 100%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (b) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예컨대, 인간 성숙 항체, 인간 생식선 서열, 또는 인간 공통 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 20% 내지 80%, 40% 내지 60%, 60% 내지 90%, 또는 70% 내지 95%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (c) 비인간 프레임워크(예컨대, 설치류 프레임워크); 또는 (d) 예컨대, 항원성 또는 세포독성 결정기를 제거하기 위해 변형된, 예컨대, 탈면역화된, 또는 부분적으로 인간화된 비인간 프레임워크로부터 선택될 수 있다. 한 구현예에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 영역(특히 FR1, FR2 및/또는 FR3)은 인간 생식선 유전자의 VL 또는 VH 분절의 프레임워크에 적어도 70, 75, 80, 85, 87, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99% 동일한 또는 동일한 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 BHM1709 또는 BHM1710의 아미노산 서열, 예컨대, 도 4A, 또는 서열 번호: 9에 제시된 전체 가변 영역에서 FR 영역의 아미노산 서열로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20개 또는 그 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 가지는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
대안으로, 또는 본원에 기술된 중쇄 치환과 조합하여, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 BHM1709 또는 BHM1710의 아미노산 서열, 예컨대, 도 4B, 또는 서열 번호: 10 또는 서열 번호: 11에 제시된 전체 가변 영역에서 FR 영역의 아미노산 서열로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20개 또는 그 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 가지는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 도 4A에 제시된 1, 2, 3, 또는 4개의 중쇄 프레임워크 영역 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 도 4B에 제시된 1, 2, 3, 또는 4개의 경쇄 프레임워크 영역 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예컨대, 도 4B에 제시된 BHM1709 또는 BHM1710의 경쇄 프레임워크 영역 1을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예컨대, 도 4B에 제시된 BHM1709 또는 BHM1710의 경쇄 프레임워크 영역 2를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예컨대, 도 4B에 제시된 BHM1709 또는 BHM1710의 경쇄 프레임워크 영역 3을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예컨대, 도 4B에 제시된 BHM1709 또는 BHM1710의 경쇄 프레임워크 영역 4를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 Kabat 넘버링에 따르는 위치 10에서 변화, 예컨대, 치환(예컨대, 보존성 치환)을 포함하는 프레임워크 영역, 예컨대, 프레임워크 영역 1(FR1)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, FR1은 위치 10에 페닐알라닌, 예컨대, 세린에서 페닐알라닌으로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 경쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 Kabat 넘버링에 따르는 본원에 개시된 위치에서 변화, 예컨대, 치환(예컨대, 보존성 치환)을 포함하는 프레임워크 영역, 예컨대, 프레임워크 영역 2(FR2)를 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, FR2는 위치 36에서 히스티딘, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 36에서 치환, 예컨대 티로신에서 히스티딘으로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, FR2는 위치 36에서 알라닌, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 46에서 치환, 예컨대, 아르기닌에서 알라닌으로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 경쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 Kabat 넘버링에 따르는 본원에 개시된 위치에서 변화, 예컨대, 치환(예컨대, 보존성 치환)을 포함하는 프레임워크 영역, 예컨대, 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, FR3은 위치 87에서 페닐알라닌, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 87에서 치환, 예컨대, 티로신에서 페닐알라닌으로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 경쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는, 예컨대, 서열 번호: 10의 아미노산 서열에서 나타난 것과 같이: (a) 위치 10에서 페닐알라닌, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 10에서 치환, 예컨대, 세린에서 페닐알라닌으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1); (b) 위치 36에서 히스티딘, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 36에서 치환, 예컨대, 티로신에서 히스티딘으로의 치환, 및 위치 46에서 알라닌, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 46에서 치환, 예컨대, 아르기닌에서 알라닌으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 2(FR2); 및 (c) 위치 87에서 페닐알라닌, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 87에서 치환, 예컨대, 티로신에서 페닐알라닌으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 경쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는, 예컨대, 서열 번호: 11의 아미노산 서열에서 나타난 것과 같이: (a) 위치 36에서 히스티딘, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 36에서 치환, 예컨대, 티로신에서 히스티딘으로의 치환, 및 위치 46에서 알라닌, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 46에서 치환, 예컨대, 아르기닌에서 알라닌으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 2(FR2); 및 (b) 위치 87에서 페닐알라닌, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 87에서 치환, 예컨대, 티로신에서 페닐알라닌으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 경쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는: (a) Kabat 넘버링에 따르는 본원에 개시된 하나 이상의(예컨대, 모든) 위치에서 변화, 예컨대, 치환(예컨대, 보존성 치환)을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1); (b) Kabat 넘버링에 따르는 본원에 개시된 하나 이상의(예컨대, 모든) 위치에서 변화, 예컨대, 치환(예컨대, 보존성 치환)을 포함하는 프레임워크 영역 2(FR2) 및 (c) Kabat 넘버링에 따르는 본원에 개시된 하나 이상의(예컨대, 모든) 위치에서 변화, 예컨대, 치환(예컨대, 보존성 치환)을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 경쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예컨대, 도 4A에서 도시된 것과 같이, BHM1709 또는 BHM1710의 중쇄 프레임워크 영역 1을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예컨대, 도 4A에서 도시된 것과 같이, BHM1709 또는 BHM1710의 중쇄 프레임워크 영역 2를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예컨대, 도 4A에서 도시된 것과 같이, BHM1709 또는 BHM1710의 중쇄 프레임워크 영역 3을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예컨대, 도 4A에서 도시된 것과 같이, BHM1709 또는 BHM1710의 중쇄 프레임워크 영역 4를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 Kabat 넘버링에 따르는 본원에 개시된 위치에서 변화, 예컨대, 치환(예컨대, 보존성 치환)을 포함하는 프레임워크 영역, 예컨대, 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, FR3은 위치 73에서 트레오닌, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 73에서 치환, 예컨대, 글루탐산에서 트레오닌으로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, FR3은 위치 94에서 글리신, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 94에서 치환, 예컨대, 아르기닌에서 글리신으로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 중쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예컨대, 서열 번호: 10의 아미노산 서열에서 나타낸 것과 같이, 위치 73에서 트레오닌, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 73에서 치환, 예컨대, 글루탐산에서 트레오닌으로의 치환, 및 위치 94에서 글리신, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 94에서 치환, 예컨대, 아르기닌에서 글리신으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 BHM1709 또는 BHM1710, 예컨대, 서열 번호: 9의, 또는 도 4A 및 4B에 도시된 것과 같은 중쇄 프레임워크 영역 1-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 BHM1709, 예컨대, 서열 번호: 10의, 또는 도 4A 및 4B에 도시된 것과 같은 경쇄 프레임워크 영역 1-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 BHM1710, 예컨대, 서열 번호: 11의, 또는 도 4A 및 4B에 도시된 것과 같은 경쇄 프레임워크 영역 1-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 BHM1709, 예컨대, 서열 번호: 9의 중쇄 프레임워크 영역 1-4; 및 BHM1709, 예컨대, 서열 번호: 10의 경쇄 프레임워크 영역 1-4, 또는 도 4A 및 4B에 도시된 것과 같은 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 BHM1710, 예컨대, 서열 번호: 9의 중쇄 프레임워크 영역 1-4; 및 BHM1710, 예컨대, 서열 번호: 11의 경쇄 프레임워크 영역 1-4, 또는 도 4A 및 4B에 도시된 것과 같은 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다는 본원에 개시된 아미노산에 실질적으로 동일한, 예컨대, 본원에 개시된 항체, 예컨대, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된, 또는 표 30에서 기술된, 또는 표 30의 뉴클레오타이드에 의해 암호화된 항체의 가변 영역에 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한; 또는 본원에 기술된 항체의 가변 영역과 적어도 1 또는 5개 잔기, 그러나 40, 30, 20, 또는 10개 미만의 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 표 30에서 제시된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열), 또는 표 30에서 제시된 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 서열을 가지는 적어도 1, 2, 3, 또는 4개의 항원 결합 영역, 예컨대, 가변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 표 30에서 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열), 또는 표 30에서 제시된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 서열을 가지는 핵산에 의해 암호화된 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는:
서열 번호: 9의 아미노산 서열, 서열 번호: 9의 아미노산 서열에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는
서열 번호: 10의 아미노산 서열, 서열 번호: 10의 아미노산 서열에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는:
서열 번호: 9의 아미노산 서열, 서열 번호: 9의 아미노산 서열에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는
서열 번호: 11의 아미노산 서열, 서열 번호: 11의 아미노산 서열에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 11의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 완전한 항체 또는 그의 단편(예컨대, Fab, F(ab')2, Fv, 또는 단일 사슬 Fv 단편(scFv))이다. 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 단클론성 항체 또는 단일 특이성을 가진 항체이다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 또한 인간화된, 키메라, 낙타과, 상어, 또는 시험관내 조작된 항체 분자일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 인간화된 항체 분자이다. 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자의 중쇄 및 경쇄는 전장일 수 있고(예컨대, 항체는 적어도 하나, 및 바람직하게 2개의 완전한 중쇄, 및 적어도 하나, 및 바람직하게 2개의 완전한 경쇄를 포함할 수 있음) 또는 항원 결합 단편(예컨대, Fab, F(ab')2, Fv, 단일 사슬 Fv 단편, 단일 도메인 항체, 디아바디 (dAb), 이가 항체, 또는 이중특이적 항체 또는 그의 단편, 그것의 단일 도메인 변이체, 또는 낙타과 항체)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 다중특이적 분자, 예컨대, 본원에 기술된 이중특이적 분자의 형태이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는, 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역(Fc)을 가진다.
일부 구현예에서, Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 IgG1 또는 IgG2(예컨대, 인간 IgG1, 또는 IgG2)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 카파 또는 람다의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된, 바람직하게 카파(예컨대, 인간 카파)경쇄 불변 영역을 가진다. 한 구현예에서, 불변 영역은 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자의 특성을 변형시키기 위하여(예컨대, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위하여) 변경, 예컨대 돌연변이된다. 예를 들어, 불변 영역은 예컨대 인간 IgG1에 비해, Fc 수용체 결합을 변경시키기 위해 위치 296(M에서 Y로), 298(S에서 T로), 300(T에서 E로), 477(H에서 K로) 및 478(N에서 F로)에서 돌연변이된다(예컨대, 돌연변이된 위치는 서열 번호: 212 또는 214의 위치 132(M에서 Y로), 134(S에서 T로), 136(T에서 E로), 313(H에서 K로) 및 314(N에서 F로); 또는 서열 번호: 215, 216, 217 또는 218의 위치 135(M에서 Y로), 137(S에서 T로), 139(T에서 E로), 316(H에서 K로) 및 317(N에서 F로)에 상응한다).
항-TCRβ V12 항체
따라서, 한 측면으로, 본 개시는 인간 TCRβ V12, 예컨대, TCRβ V12-4*01, TCRβ V12-3*01 또는 TCRβ V12-5*01을 포함하는 TCRβ V12 하위패밀리에 결합하는 항-TCRβV 항체 분자를 제공한다. 일부 구현예에서 TCRβ V12 하위패밀리는 TCRβ V12-4*01을 포함한다. 일부 구현예에서 TCRβ V12 하위패밀리는 TCRβ V12-3*01을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 비-쥐과 항체 분자, 예컨대, 인간 또는 인간화된 항체 분자이다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 인간 항체 분자이다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 인간화된 항체 분자이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 분리된 것이거나 재조합된 것이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에서 기술된, 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열, 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열에 의해 암호화된 항체로부터의 적어도 하나의 항원 결합 영역, 예컨대, 가변 영역 또는 그것의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에서 기술된, 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열, 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열에 의해 암호화된 항체로부터의 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에서 기술된, 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열, 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열에 의해 암호화된 항체로부터의 적어도 하나 또는 2개의 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에서 기술된, 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열, 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열에 의해 암호화된 항체로부터의 적어도 하나 또는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 IgG4, 예컨대, 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 IgG1, 예컨대, 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 표 32에 제시된 아미노산 서열, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 카파 경쇄 불변 영역, 예컨대, 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 구현예에서, 경쇄 불변 영역은 표 32에 제시된 아미노산 서열, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에서 기술된, 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열, 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열에 의해 암호화된 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 표 31에서 제시된, 또는 표 31에서 제시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 구현예에서, CDR의 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 31에서 제시된, 또는 표 31에서 제시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 가진다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에서 기술된, 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열, 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열에 의해 암호화된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 표 31에서 제시된, 또는 표 31에서 제시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 구현예에서, CDR의 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 31에서 제시된, 또는 표 31에서 제시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 가진다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 표 31에서 제시된, 또는 표 31에서 제시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 구현예에서, CDR의 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 31에서 제시된, 또는 표 31에서 제시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 가진다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자, 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에서 기술된, 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 항체로부터의 전부 6개의 CDR, 또는 밀접하게 관련된 CDR, 예컨대, 동일하거나 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에서 기술된 것과 같이 선택된 항체의 중쇄 가변 영역으로부터 Kabat 등에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(예컨대, 표 31에 제시된 Kabat 정의에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR), 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 31에 제시된 Kabat 등에 따르는 1, 2, 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에서 기술된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터 Kabat 등에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(예컨대, 표 31에 제시된 Kabat 정의에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR), 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 31에 제시된 Kabat 등에 따르는 1, 2, 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에서 기술된, 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터 Kabat 등에 따르는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR(예컨대, 표 31에 제시된 Kabat 정의에 따르는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR); 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 31에 제시된 Kabat 등에 따르는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에서 기술된, 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된; 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터 Kabat 등에 따르는 전부 6개의 CDR(예컨대, 표 31에 제시된 Kabat 정의에 따르는 전부 6개의 CDR); 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 31에 제시된 Kabat 등에 따르는 전부 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에 기술된 항체의 상응하는 초가변 루프와 동일한 표준 구조, 예컨대, 본원에 기술된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 적어도 루프 1 및/또는 루프 2와 동일한 표준 구조를 가지는 적어도 1, 2, 또는 3개의 초가변 루프를 포함한다. 예컨대, 초가변 루프 표준 구조의 설명에 대해 Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798 참고. 이들 구조는 이들 참고문헌에서 기술된 표의 검사에 의해 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에 기술된 것과 같이 선택된 항체의 중쇄 가변 영역으로부터 Chothia 등에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(예컨대, 표 31에 제시된 Chothia 정의에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR), 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 31에 제시된 Chothia 등에 따르는 1, 2, 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에 기술된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터 Chothia 등에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(예컨대, 표 31에 제시된 Chothia 정의에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR), 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 31에 제시된 Chothia 등에 따르는 1, 2, 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에 기술된, 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터 Chothia 등에 따르는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR(예컨대, 표 31에 제시된 Chothia 정의에 따르는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR); 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 31에 제시된 Chothia 등에 따르는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에 기술된, 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된; 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터 Chothia 등에 따르는 전부 6개의 CDR(예컨대, 표 31에 제시된 Chothia 정의에 따르는 전부 6개의 CDR); 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 31에 제시된 Chothia 등에 따르는 전부 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에 기술된 것과 같이 선택된 항체의 중쇄 가변 영역으로부터 조합된 CDR에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(예컨대, 표 31에 제시된 조합된 CDR에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR), 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 31에 제시된 조합된 CDR에 따르는 1, 2, 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에 기술된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터 조합된 CDR에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR(예컨대, 표 31에 제시된 조합된 CDR에 따르는 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR), 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 31에 제시된 조합된 CDR에 따르는 1, 2, 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에 기술된, 예컨대, 표 31의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터 조합된 CDR에 따르는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR(예컨대, 표 31에 제시된 조합된 CDR에 따르는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR); 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 31에 제시된 조합된 CDR에 따르는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에 기술된, 예컨대, 표 31의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된; 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터 조합된 CDR에 따르는 전부 6개의 CDR(예컨대, 표 31에 제시된 조합된 CDR에 따르는 전부 6개의 CDR); 또는 전술한 서열 중 임의의 것에 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한) 서열; 또는 표 31에 제시된 조합된 CDR에 따르는 전부 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존성 치환)을 가지는 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 표 30에서 제시된 조합된 CDR은 Kabat CDR 및 Chothia CDR을 포함하는 CDR이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자, 분자는 표 30에서 조합된 CDR로서 확인된 CDR 또는 초가변 루프의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 표 30에서 기술되는 "조합된" CDR에 따르는 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 Kabat 등 및 Chothia 등에 따라 정의된, 또는 표 30에서 기술된 CDR 또는 초가변 루프의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 Kabat 및 Chothia 정의에 따르는 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다.
한 구현예에서, 예컨대, 가변 영역, CDR(예컨대, combined CDR, Chothia CDR 또는 Kabat CDR), 또는 본원에서, 예컨대 표 31에서 언급된 다른 서열을 포함하는 구현예에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자, 이가 항체 분자, 이중 파라토프 항체 분자, 또는 항체의 항원 결합 단편, 예컨대, 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 분자이다. 특정 구현예에서 항체 분자는 다중특이적 분자, 예컨대, 본원에 기술된 이중특이적 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
(i) 서열 번호: 16, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29 또는 서열 번호: 30의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3)의 하나, 둘 또는 전부, 및/또는
(ii) 서열 번호: 15, 서열 번호: 23, 서열 번호: 24 또는 서열 번호: 25의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)의 하나, 둘 또는 전부를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
(i) 서열 번호: 20의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 21의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 22의 LC CDR3 아미노산 서열; 및/또는
(ii) 서열 번호: 17의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 18의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 19의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
(i) 서열 번호: 20의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 21의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 22의 LC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 및/또는
(ii) 서열 번호: 17의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 18의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 19의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
(i) 서열 번호: 63의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 64의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 65의 LC CDR3 아미노산 서열; 및/또는
(ii) 서열 번호: 57의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 58의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 59의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
(i) 서열 번호: 63의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 64의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 65의 LC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 및/또는
(ii) 서열 번호: 57의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 58의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 59의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
(i) 서열 번호: 66의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 67의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 68의 LC CDR3 아미노산 서열; 및/또는
(ii) 서열 번호: 60의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 61의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 62의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
(i) 서열 번호: 63의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 64의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 65의 LC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 및/또는
(ii) 서열 번호: 57의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 58의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 59의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
한 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크(예컨대, 적어도 FR1, FR2, FR3, 및 선택적으로 FR4를 포함하는 영역)는: (a) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예컨대, 인간 성숙 항체, 인간 생식선 서열, 또는 인간 공통 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 적어도 80%, 85%, 87% 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98%, 또는 100%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (b) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예컨대, 인간 성숙 항체, 인간 생식선 서열, 또는 인간 공통 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 20% 내지 80%, 40% 내지 60%, 60% 내지 90%, 또는 70% 내지 95%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (c) 비인간 프레임워크(예컨대, 설치류 프레임워크); 또는 (d) 예컨대, 항원성 또는 세포독성 결정기를 제거하기 위해 변형된, 예컨대, 탈면역화된, 또는 부분적으로 인간화된 비인간 프레임워크로부터 선택될 수 있다. 한 구현예에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 영역(특히 FR1, FR2 및/또는 FR3)은 인간 생식선 유전자의 VL 또는 VH 분절의 프레임워크에 적어도 70, 75, 80, 85, 87, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99% 동일한 또는 동일한 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 표 31에서 기술된 아미노산 서열, 예컨대, 도 5A 및 5B, 또는 서열 번호: 23-25에 제시된 전체 가변 영역에서 FR 영역의 아미노산 서열로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20개 또는 그 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 가지는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
대안으로, 또는 본원에 기술된 중쇄 치환과 조합하여, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기술된 항체의 아미노산 서열, 예컨대, 도 5A 및 5B, 또는 서열 번호: 26-30에 제시된 전체 가변 영역에서 FR 영역의 아미노산 서열로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20개 또는 그 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 가지는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 도 5A에 도시된 1, 2, 3, 또는 4개의 중쇄 프레임워크 영역, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 도 5B에 도시된 1, 2, 3, 또는 4개의 중쇄 프레임워크 영역, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예컨대, 도 5B에 도시된 경쇄 프레임워크 영역 1을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예컨대, 도 5B에 도시된 경쇄 프레임워크 영역 2를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예컨대, 도 5B에 도시된 경쇄 프레임워크 영역 3을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예컨대, 도 5B에 도시된 경쇄 프레임워크 영역 4를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 Kabat 넘버링에 따르는 본원에 개시된 하나 이상의, 예컨대, 모든 위치에서 변화, 예컨대, 치환(예컨대, 보존성 치환)을 포함하는 프레임워크 영역, 예컨대, 프레임워크 영역 1(FR1)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, FR1은 위치 1에서 아스파르트산, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 1에서 치환, 예컨대, 알라닌에서 아스파르트산으로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, FR1은 위치 2에서 아스파라긴, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 2에서 치환, 예컨대, 아이소류신에서 아스파라긴으로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, FR1은 위치 4에서 류신, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 4에서 치환, 예컨대, 메티오닌에서 류신으로의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 Kabat 넘버링에 따르는 위치 1에서 치환, 예컨대, 알라닌에서 아스파르트산으로의 치환, Kabat 넘버링에 따르는 위치 2에서 치환, 예컨대, 아이소류신에서 아스파라긴으로의 치환, 세린에서 아스파라긴으로의 치환 또는 티로신에서 아스파라긴으로의 치환, 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 4에서 치환, 예컨대, 메티오닌에서 류신으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예컨대, 프레임워크 영역 1(FR1)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 Kabat 넘버링에 따르는 위치 1에서 치환, 예컨대, 알라닌에서 아스파르트산으로의 치환, Kabat 넘버링에 따르는 위치 2에서 치환, 예컨대, 아이소류신에서 아스파라긴으로의 치환, 세린에서 아스파라긴으로의 치환 또는 티로신에서 아스파라긴으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예컨대, 프레임워크 영역 1(FR1)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 Kabat 넘버링에 따르는 위치 1에서 치환, 예컨대, 알라닌에서 아스파르트산으로의 치환, 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 4에서 치환, 예컨대, 메티오닌에서 류신으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예컨대, 프레임워크 영역 1(FR1)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 Kabat 넘버링에 따르는 위치 2에서 치환, 예컨대, 아이소류신에서 아스파라긴으로의 치환, 세린에서 아스파라긴으로의 치환 또는 티로신에서 아스파라긴으로의 치환, 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 4에서 치환, 예컨대, 메티오닌에서 류신으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예컨대, 프레임워크 영역 1(FR1)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 경쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 Kabat 넘버링에 따르는 본원에 개시된 하나 이상의, 예컨대, 모든 위치에서 변화, 예컨대, 치환(예컨대, 보존성 치환)을 포함하는 프레임워크 영역, 예컨대, 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, FR3은 위치 66에서 글리신, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 66에서 치환, 예컨대, 리신에서 글리신으로의 치환, 또는 세린에서 글리신으로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, FR3은 위치 69에서 아스파라긴, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 69에서 치환, 예컨대, 티로신에서 아스파라긴으로의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, FR3은 위치 71에서 티로신, 예컨대, Kabat 넘버링에 따르는 위치 71에서 치환, 예컨대, 페닐알라닌에서 티로신으로의 치환, 또는 알라닌에서 티로신으로의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 Kabat 넘버링에 따르는 위치 66에서 치환, 예컨대, 리신에서 글리신으로의 치환, 또는 세린에서 글리신으로의 치환, 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 69에서 치환, 예컨대, 티로신에서 아스파라긴으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예컨대, 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 Kabat 넘버링에 따르는 위치 66에서 치환, 예컨대, 리신에서 글리신으로의 치환, 또는 세린에서 글리신으로의 치환, 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 71에서 치환, 예컨대, 페닐알라닌에서 티로신으로의 치환, 또는 알라닌에서 티로신으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예컨대, 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 Kabat 넘버링에 따르는 위치 69에서 치환, 예컨대, 티로신에서 아스파라긴으로의 치환 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 71에서 치환, 예컨대, 페닐알라닌에서 티로신으로의 치환, 또는 알라닌에서 티로신으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예컨대, 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 Kabat 넘버링에 따르는 위치 66에서 치환, 예컨대, 리신에서 글리신으로의 치환, 또는 세린에서 글리신으로의 치환, Kabat 넘버링에 따르는 위치 69에서 치환, 예컨대, 티로신에서 아스파라긴으로의 치환 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 71에서 치환, 예컨대, 페닐알라닌에서 티로신으로의 치환, 또는 알라닌에서 티로신으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예컨대, 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 경쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는, 예컨대, 서열 번호: 26의 아미노산 서열에서 나타난 것과 같이, Kabat 넘버링에 따르는 위치 2에서 치환, 예컨대, 아이소류신에서 아스파라긴으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1); 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 69에서 치환, 예컨대, 트레오닌에서 아스파라긴으로의 치환 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 71에서 치환, 예컨대, 페닐알라닌에서 티로신으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 경쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는, 예컨대, 서열 번호: 27의 아미노산 서열에서 나타난 것과 같이, (a) Kabat 넘버링에 따르는 위치 1에서 치환, 예컨대, 알라닌에서 아스파르트산으로의 치환, 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 2에서 치환, 예컨대, 아이소류신에서 아스파라긴으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1); 및 (b) Kabat 넘버링에 따르는 위치 69에서 치환, 예컨대, 트레오닌에서 아스파라긴으로의 치환 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 71에서 치환, 예컨대, 페닐알라닌에서 티로신으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 경쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는, 예컨대, 서열 번호: 28의 아미노산 서열에서 나타난 것과 같이, (a) Kabat 넘버링에 따르는 위치 2에서 치환, 예컨대, 세린에서 아스파라긴으로의 치환; 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 4에서 치환, 예컨대, 메티오닌에서 류신으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1); 및 (b) Kabat 넘버링에 따르는 위치 69에서 치환, 예컨대, 트레오닌에서 아스파라긴으로의 치환 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 71에서 치환, 예컨대, 페닐알라닌에서 티로신으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 경쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는, 예컨대, 서열 번호: 29의 아미노산 서열에서 나타난 것과 같이, (a) Kabat 넘버링에 따르는 위치 2에서 치환, 예컨대, 세린에서 아스파라긴으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1); 및 (b) Kabat 넘버링에 따르는 위치 66에서 치환, 예컨대, 리신에서 글리신으로의 치환; Kabat 넘버링에 따르는 위치 69에서 치환, 예컨대, 트레오닌에서 아스파라긴으로의 치환; 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 71에서 치환, 예컨대, 알라닌에서 티로신으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 경쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는, 예컨대, 서열 번호: 29의 아미노산 서열에서 나타난 것과 같이, (a) Kabat 넘버링에 따르는 위치 2에서 치환, 예컨대, 티로신에서 아스파라긴으로의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1); 및 (b) Kabat 넘버링에 따르는 위치 66에서 치환, 예컨대, 세린에서 글리신으로의 치환; Kabat 넘버링에 따르는 위치 69에서 치환, 예컨대, 트레오닌에서 아스파라긴으로의 치환; 및 Kabat 넘버링에 따르는 위치 71에서 치환, 예컨대, 알라닌에서 티로신으로의 치환을 포함하는 을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 경쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 (a) Kabat 넘버링에 따르는 본원에 개시된 하나 이상의(예컨대, 모든) 위치에서 변화, 예컨대, 치환(예컨대, 보존성 치환)을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1), 및 (b) Kabat 넘버링에 따르는 본원에 개시된 하나 이상의(예컨대, 모든) 위치에서 변화, 예컨대, 치환(예컨대, 보존성 치환)을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 인간 생식선 경쇄 프레임워크 영역 서열에 상대적이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예컨대, 도 5A에 도시된 중쇄 프레임워크 영역 1을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예컨대, 도 5A에 도시된 중쇄 프레임워크 영역 2를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예컨대, 도 5A에 도시된 중쇄 프레임워크 영역 3을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예컨대, 도 5A에 도시된 중쇄 프레임워크 영역 4를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예컨대, 서열 번호: 20-23의, 또는 도 5A에서 도시된 중쇄 프레임워크 영역 1-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예컨대, 서열 번호: 26-30의, 또는 도 5B에서 도시된 경쇄 프레임워크 영역 1-4를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예컨대, 서열 번호: 23-25의 중쇄 프레임워크 영역 1-4; 및 예컨대, 서열 번호: 26-30의 경쇄 프레임워크 영역 1-4, 또는 도 5A 및 5B에서 도시된 것들을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다는 본원에 개시된 아미노산 서열에 실질적으로 동일한, 예컨대, 본원에 기술된 항체, 예컨대, 표 31에서 기술된, 또는 표 31의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 항체의 가변 영역에 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열; 또는 본원에 기술된 항체의 가변 영역과 적어도 1 또는 5개 잔기, 그러나 40, 30, 20, 또는 10개 이하의 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 적어도 1, 2, 3, 또는 4개의 항원 결합 영역, 예컨대, 표 31에 제시된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열), 또는 표 31에 제시된 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 서열을 가지는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 표 31에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열), 또는 표 31에 제시된 뉴클레오타이드 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 서열을 가지는 핵산에 의해 암호화된 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 23, 서열 번호:24 또는 서열 번호:25의 아미노산 서열, 서열 번호: 23, 서열 번호:24 또는 서열 번호:25의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 23, 서열 번호:24 또는 서열 번호:25의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는
서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29 또는 서열 번호: 30의 아미노산 서열, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29 또는 서열 번호: 30의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29 또는 서열 번호: 30의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VL 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 23의 아미노산 서열, 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 26의 아미노산 서열, 서열 번호: 26의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 26의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 23의 아미노산 서열, 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 27의 아미노산 서열, 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 23의 아미노산 서열, 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 28의 아미노산 서열, 서열 번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 28의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 23의 아미노산 서열, 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 29의 아미노산 서열, 서열 번호: 29의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 23의 아미노산 서열, 서열 번호: 23의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 23의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 30의 아미노산 서열, 서열 번호: 30의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 30의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 24의 아미노산 서열, 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 24의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 26의 아미노산 서열, 서열 번호: 26의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 26의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 24의 아미노산 서열, 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 24의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 27의 아미노산 서열, 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 24의 아미노산 서열, 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 24의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 28의 아미노산 서열, 서열 번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 28의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 24의 아미노산 서열, 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 24의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 29의 아미노산 서열, 서열 번호: 29의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 24의 아미노산 서열, 서열 번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 24의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 30의 아미노산 서열, 서열 번호: 30의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 30의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 25의 아미노산 서열, 서열 번호: 25의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 26의 아미노산 서열, 서열 번호: 26의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 26의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 25의 아미노산 서열, 서열 번호: 25의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 27의 아미노산 서열, 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 27의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 25의 아미노산 서열, 서열 번호: 25의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 28의 아미노산 서열, 서열 번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 28의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 25의 아미노산 서열, 서열 번호: 25의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 29의 아미노산 서열, 서열 번호: 29의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 29의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는:
서열 번호: 25의 아미노산 서열, 서열 번호: 25의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 30의 아미노산 서열, 서열 번호: 30의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 30의 아미노산 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 완전한 항체 또는 그의 단편(예컨대, Fab, F(ab')2, Fv, 또는 단일 사슬 Fv 단편 (scFv))이다. 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V6(예컨대, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 단클론성 항체 또는 단일 특이성을 가진 항체이다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 또한 인간화된, 키메라, 낙타과, 상어, 또는 시험관내 조작된 항체 분자일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 인간화된 항체 분자이다. 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자의 중쇄 및 경쇄는 전장일 수 있고(예컨대, 항체는 적어도 하나, 및 바람직하게 2개의 완전한 중쇄, 및 적어도 하나, 및 바람직하게 2개의 완전한 경쇄를 포함할 수 있음) 또는 항원 결합 단편(예컨대, Fab, F(ab')2, Fv, 단일 사슬 Fv 단편, 단일 도메인 항체, 디아바디 (dAb), 이가 항체, 또는 이중특이적 항체 또는 그의 단편, 그것의 단일 도메인 변이체, 또는 낙타과 항체)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 다중특이적 분자, 예컨대, 본원에 기술된 이중특이적 분자의 형태이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역(Fc)을 가진다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 IgG1 또는 IgG2(예컨대, 인간 IgG1, 또는 IgG2)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1이다.
일부 구현예에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예컨대, 카파 또는 람다, 바람직하게 카파(예컨대, 인간 카파)의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 가진다. 한 구현예에서, 불변 영역은 항-TCRβV 항체 분자, 예컨대, 항-TCRβ V12 항체 분자의 특성을 변형시키기 위하여(예컨대, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위하여) 변경, 예컨대, 돌연변이된다. 예를 들어, 불변 영역은 Fc 수용체 결합을 변경시키기 위하여 위치 296(M에서 Y로), 298(S에서 T로), 300(T에서 E로), 477(H에서 K로) 및 478(N에서 F로)에서 돌연변이된다(예컨대, 돌연변이된 위치는 서열 번호: 212 또는 214의 132(M에서 Y로), 134(S에서 T로), 136(T에서 E로), 313(H에서 K로) 및 314(N에서 F로); 또는 서열 번호: 215, 216, 217 또는 218의 위치 135(M에서 Y로), 137(S에서 T로), 139(T에서 E로), 316(H에서 K로) 및 317(N에서 FFG)에 상응한다).
B 세포, 대식세포 및 수지상 세포 관여자
광범위하게, B 림프구로도 알려져 있는 B 세포는 림프구 하위유형의 백혈구 유형이다. 그것은 항체를 분비함으로써 적응성 면역 체계의 체액성 면역 구성요소에서 기능한다. 추가적으로, B 세포는 항원을 제공하고(그것은 또한 전문적인 항원 제공 세포(APC)로서 분류됨) 사이토카인을 분비한다. 대식세포는 식세포작용을 통해 세포 파편, 이물질, 미생물, 암세포를 삼키고 소화시키는 백혈구 유형이다. 식세포작용 외에도, 그것은 비특이적 방어(선천성 면역)에서 중요한 역할을 하며 또한 림프구와 같은 다른 면역 세포를 모집함으로써 특이적 방어 메커니즘(적응성 면역)을 개시하는 것을 돕느ㄷ나. 예를 들어, 그것은 T 세포에 대한 항원 제공기로서 중요하다. 염증을 증가시키고 면역 체계를 자극하는 것을 넘어서, 대식세포는 또한 중요한 항염증 역할을 하며 사이토카인의 방출을 통해 면역 반응을 감소시킬 수 있다. 수지상 세포(DC)는 항원 물질을 처리하는데 기능하고 그것을 면역 체계의 T 세포의 세포 표면에 제공하는 항원 제공 세포이다.
본 개시는, 무엇보다도, 예컨대, B 세포, 대식세포, 및/또는 수지상 세포에 대한 결합 및/또는 활성화를 매개하는 하나 이상의 B 세포, 대식세포, 및/또는 수지상 세포 관여자를 포함하는, 예컨대, 함유하도록 조작된 다중특이적(예컨대, 이중-, 삼중-, 사중-특이적) 또는 다중기능성 분자를 제공한다.
따라서, 일부 구현예에서,면역 세포 관여자는 CD40 리간드 (CD40L) 또는 CD70 리간드; CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자; OX40에 대한 항체 분자; OX40 리간드 (OX40L); Toll 유사 수용체의 작용물질(예컨대, 본원에 기술된, 예컨대, TLR4, 예컨대, 구성적으로 활성인 TLR4(caTLR4으로), 또는 TLR9 작용물질); 41BB; CD2; CD47; 또는 STING 작용물질, 또는 그것들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택된 B 세포, 대식세포, 및/또는 수지상 세포 관여자를 포함한다.
일부 구현예에서, B 세포 관여자는 CD40L, OX40L, 또는 CD70 리간드, 또는 OX40, CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자이다.
일부 구현예에서, 대식세포 관여자는 CD2 작용물질이다. 일부 구현예에서, 대식세포 관여자는 CD40L에 결합하는 항원 결합 도메인 또는 CD40, Toll 유사 수용체(TLR) 작용물질(예컨대, 본원에 기술된), 예컨대, TLR9 또는 TLR4(예컨대, caTLR4(구성적으로 활성인 TLR4)), CD47, 또는 STING 작용물질에 결합하는 항원 결합 도메인 또는 리간드이다. 일부 구현예에서, STING 작용물질은 고리형 다이뉴클레오타이드, 예컨대, 고리형 다이-GMP(cdGMP) 또는 고리형 다이-AMP(cdAMP)이다. 일부 구현예에서, STING 작용물질은 비오티닐화된다.
일부 구현예에서, 수지상 세포 관여자는 CD2 작용물질이다. 일부 구현예에서, 수지상 세포 관여자는 OX40L, 41BB, TLR 작용물질(예컨대, 본원에 기술된)(예컨대, TLR9 작용물질, TLR4(예컨대, caTLR4(구성적으로 활성인 TLR4)), CD47, 또는 및 STING 작용물질 중 하나 이상에 결합하는 리간드, 수용체 작용물질, 또는 항체 분자이다. 일부 구현예에서, STING 작용물질은 고리형 다이뉴클레오타이드, 예컨대, 고리형 다이-GMP(cdGMP) 또는 고리형 다이-AMP(cdAMP)이다. 일부 구현예에서, STING 작용물질은 비오티닐화된다.
다른 구현예에서,면역 세포 관여자는 B 세포, 대식세포, 및/또는 수지상 세포 중 하나 이상에 대한 결합, 또는 활성화를 매개한다. 예시의 B 세포, 대식세포, 및/또는 수지상 세포 관여자는 CD40 리간드 (CD40L) 또는 CD70 리간드; CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자; OX40에 대한 항체 분자; OX40 리간드(OX40L); Toll 유사 수용체 작용물질(예컨대, TLR4, 예컨대, 구성적으로 활성인 TLR4(caTLR4) 또는 TLR9 작용물질); 41BB 작용물질; CD2; CD47; 또는 STING 작용물질, 또는 그것들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, B 세포 관여자는 CD40L, OX40L, 또는 CD70 리간드, 또는 OX40, CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자 중 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 대식세포 세포 관여자는 CD2 작용물질; CD40L; OX40L; OX40, CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자; Toll 유사 수용체 작용물질 또는 그의 단편(예컨대, TLR4, 예컨대, 구성적으로 활성인 TLR4(caTLR4)); CD47 작용물질; 또는 STING 작용물질 중 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 수지상 세포 관여자는 CD2 작용물질, OX40 항체, OX40L, 41BB 작용물질, Toll 유사 수용체 작용물질 또는 그의 단편(예컨대, TLR4, 예컨대, 구성적으로 활성인 TLR4(caTLR4)), CD47 작용물질, 또는 STING 작용물질 중 하나 이상으로부터 선택된다.
한 구현예에서, OX40L은 아미노산 서열:
QVSHRYPRIQSIKVQFTEYKKEKGFILTSQKEDEIMKVQNNSVIINCDGFYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGELILIHQNPGEFCVL(서열 번호: 7245), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 95% 내지 99.9% 동일한) 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 7245의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대, 보존성 치환)을 가지는 서열을 포함한다.
또 다른 구현예에서, CD40L은 아미노산 서열:
MQKGDQNPQIAAHVISEASSKTTSVLQWAEKGYYTMSNNLVTLENGKQLTVKRQGLYYIYAQVTFCSNREASSQAPFIASLCLKSPGRFERILLRAANTHSSAKPCGQQSIHLGGVFELQPGASVFVNVTDPSQVSHGTGFTSFGLLKL(서열 번호: 7246), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 95% 내지 99.9% 동일한) 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 7246의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대, 보존성 치환)을 가지는 서열을 포함한다.
또 다른 구현예에서, STING 작용물질은 선택적으로 2',5' 또는 3',5' 포스페이트 결합이 있는 고리형 다이뉴클레오타이드, 예컨대, 고리형 다이-GMP(cdGMP), 고리형 다이-AMP(cdAMP), 또는 그것들의 조합을 포함한다.
한 구현예에서, 면역 세포 관여자는 예컨대, 아미노산 서열:
ACPWAVSGARASPGSAASPRLREGPELSPDDPAGLLDLRQGMFAQLVAQNVLLIDGPLSWYSDPGLAGVSLTGGLSYKEDTKELVVAKAGVYYVFFQLELRRVVAGEGSGSVSLALHLQPLRSAAGAAALALTVDLPPASSEARNSAFGFQGRLLHLSAGQRLGVHLHTEARARHAWQLTQGATVLGLFRVTPEIPAGLPSPRSE(서열 번호: 7247), 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 95% 내지 99.9% 동일한) 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 7247의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대, 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 41B 리간드를 포함한다.
Toll 유사 수용체
Toll 유사 수용체(TLR)는 진화적으로 보존된 수용체이며 초파리 Toll 단백질의 상동체이고, 미생물 병원체에 의해 독점적으로 발현되는 병원체 관련 미생물 패턴(PAMO)으로 알려져 있는 고도로 보존된 구조적 모티프, 또는 괴사성 또는 죽어가는 세포로부터 방출된 내인성 분자인 위험 관련 분자 패턴(DAMP)을 인식한다. PAMP 에는 리포다당(LPS), 펩티도글리칸(PGN) 및 리포펩타이드, 뿐만 아니라 플라젤린, 박테리아 DNA 및 바이러스 이중 가닥 RNA와 같은 다양한 박테리아 세포벽 구성요소가 포함된다. DAMP에는 열충격 단백질과 같은 세포내 단백질뿐만 아니라 세포외 매트릭스로부터의 단백질 단편이 포함된다. 상응하는 PAMP 또는 DAMP에 의한 TLR의 자극은 신호전달 캐스케이드를 개시하여 전사 인자, 예컨대 AP-1, NF-κB 및 인터페론 조절 인자(IRF)의 활성화로 이어진다. TLR에 의한 신호전달은 적응성 면역 반응을 지시하는 인터페론(IFN), 전염증성 사이토카인 및 이펙터 사이토카인의 생성을 포함한 다양한 세포 반응을 초래한다. TLR은 많은 염증성 및 면역 장애에 연루되며 암에서 역할을 한다(Rakoff-Nahoum S. & Medzhitov R., 2009. Toll-like receptors and cancer. Nat Revs Cancer 9:57- 63.)
TLR은 류신 풍부한 반복부(LRR)를 함유한 세포외 도메인 및 Toll/IL-1 수용체(TIR) 도메인으로 불리는 보존된 영역을 함유하는 세포질 꼬리를 특징으로 하는 I형 경막 단백질이다. 10개의 인간 및 12개의 쥐과 TLR이 특성화되어 있고, 인간의 TLR1 내지 TLR10, 및 마우스의 TLR1 내지 TLR9, TLR11, TLR12 및 TLR13, TLR10의 상동체는 위유전자(pseudogene)이다. TLR2는 박테리아 리포단백질, 리포만난 및 리포테이코산을 포함한, 그람 양성균으로부터의 다양한 PAMP의 인식에 필수적이다. TLR3은 바이러스 유래 이중 가닥 RNA에 연루된다. TLR4는 주로 리포다당에 의해 활성화된다. TLR5는 박테리아 플라젤린을 검출하며 TLR9는 메틸화되지 않은 CpG DNA에 대한 반응에 필요하다. 마지막으로, TLR7 및 TLR8은 작은 합성 항바이러스 분자를 인식하며, 단일 가닥 RNA는 그것의 천연 리간드인 것으로 보고되었다. TLR11은 요로병원성 대장균 및 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondii)로부터의 프로필린 유사 단백질을 인식하는 것으로 보고되어 있다. TLR의 특이성의 레퍼토리는 분명히 서로 이종이량체화하는 TLR의 능력에 의해 확장된다. 예를 들어, TLR2 및 TLR6의 이량체는 이중아실화된 리포단백질에 대한 반응에 필요하지만 TLR2와 TLR1은 상호작용하여 삼중아실화된 리포단백질을 인식한다. TLR의 특이성은 또한 다양한 어댑터 및 부속 분자, 예컨대 LPS에 대한 반응으로 TLR4와 복합체를 형성하는 MD-2 및 CD14에 의해 영향을 받는다.
TLR 신호전달은 적어도 2개의 구별되는 경로: 염증성 사이토카인의 생성으로 이어지는 MyD88 의존성 경로, 및 IFN-β의 자극 및 수지상 세포의 성숙과 관련된 MyD88 의존성 경로로 이루어진다. MyD88 의존성 경로는 TLR3을 제외하고 모든 TLR에 공통적이다(Adachi O. et al., 1998. Targeted disruption of the MyD88 gene results in loss of IL-1- and IL-18-mediated function. Immunity. 9(1):143-50). PAMP 또는 DAMP에 의한 활성화시, TLR은 이종- 또는 단일이량체화하여 세포질 TIR 도메인을 통한 어댑터 단백질의 모집을 유도한다. 개별적인 TLR은 상이한 어댑터 분자를 사용하여 상이한 신호전달 반응을 유도한다. TLR4 및 TLR2 신호전달은 MyD88 의존성 경로에 관여하는 어댑터 TIRAP/Mal을 필요로 한다. TLR3은 어댑터 TRIF/TICAM-1을 통해, MyD88 의존적 방식으로, 이중 가닥 RNA에 대한 반응으로 IFN-β의 생성을 촉발한다. TRAM/TICAM-2는 그 기능이 TLR4 경로에 의해 제한되는 MyD88 의존성 경로에 관여하는 또 다른 어댑터 분자이다.
TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9는 바이러스 핵산을 인식하고 I형 IFN을 유도한다. I형 IFN의 유도로 이어지는 신호전달 메커니즘은 활성화되는 TLR에 따라 달라진다. 그것은 항바이러스 방어, 세포 성장 및 면역 조절에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 전사 인자 패밀리인 인터페론 조절 인자, IRF를 포함한다. 3개의 IRF(IRF3, IRF5 및 IRF7)가 바이러스 매개 TLR 신호전달의 직접적인 변환자로서 기능한다. TLR3 및 TLR4는 IRF3 및 IRF7을 활성화하는 한편, TLR7 및 TLR8은 IRF5 및 IRF7을 활성화한다(Doyle S. et al., 2002. IRF3 mediates a TLR3/TLR4-specific antiviral gene program. Immunity. 17(3):251-63). 나아가, TLR9 리간드 CpG-A에 의해 자극된 I형 IFN 생성은 PI(3)K 및 mTOR에 의해 매개되는 것으로 나타났다(Costa-Mattioli M. & Sonenberg N. 2008. RAPping production of type I interferon in pDCs through mTOR. Nature Immunol. 9: 1097-1099).
TLR-9
TLR9는 DNA 분자의 메틸화되지 않은 CpG 서열을 인식한다. CpG 부위는 박테리아 게놈 또는 바이러스 DNA에 비교하여 척추동물 게놈에서 상대적으로 희귀하다(약 1%). TLR9는 B 림프구, 단핵세포, 자연 살해 (NK) 세포, 및 형질세포양 수지상 세포와 같은 면역 체계의 수많은 세포에 의해 발현된다. TLR9는 세포내적으로, 엔도솜 구획 내에서 발현되며 CpG 모티프가 풍부한 DNA에 결합함으로써 바이러스 및 박테리아 감염을 면역 체계에 알리는 기능을 한다. TLR9 신호는 전염증성 반응을 시작하는 세포의 활성화로 이어지며 유형 I 인터페론 및 IL-12와 같은 사이토카인의 생성을 초래한다.
TLR 작용물질
TLR 작용물질은 하나 이상의 TLR, 예컨대, 인간 TLR-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 중 하나 이상을 작용화할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 보조제가 TLR 작용물질이다. 일부 구현예에서, TLR 작용물질은 인간 TLR-9를 특이적으로 인식한다. 일부 구현예에서, TLR-9 작용물질은 CpG 모이어티이다. 본원에서 사용되는 바, CpG 모이어티는 서열: 5'―C―포스페이트―G―3'를 가지는, 즉, 시토신과 구아닌이 단지 하나의 포스페이트에 의해 분리되어있는 선형 다이뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, CpG 모이어티는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개, 또는 그 이상의 CpG 다이뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, CpG 모이어티는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 CpG 다이뉴클레오타이드로 이루어진다. 일부 구현예에서, CpG 모이어티 1-5개, 1-10개, 1-20개, 1-30개, 1-40개, 1-50개, 5-10개, 5-20개, 5-30개, 10-20개, 10-30개, 10-40개, 또는 10-50개의 CpG 다이뉴클레오타이드를 가진다.
일부 구현예에서, TLR-9 작용물질은 합성 ODN(올리고데옥시뉴클레오타이드)이다. CpG ODN은 특정 서열 내용물에 메틸화되지 않은 CpG 다이뉴클레오타이드(CpG 모티프)를 함유한 짧은 합성 단일 가닥 DNA 분자이다. CpG ODN은 게놈 박테리아 DNA에서 발견되는 천연 포스포다이에스테르(PO) 백본과 반대로, 부분적으로 또는 완전히 포스포로티오에이트화된(PS) 백본을 가지고 있다. CpG ODN에는 3개의 주요 부류가 있다: 부류 A, B 및 C로서, 이것들은 면역자극 활성이 상이하다. CpG-A ODN는 PO 중앙 CpG 함유 회문성 모티프와 PS 변형 3' 폴리-G 문자열이 특징이다. 그것은 pDC로부터 높은 IFN-α 생성을 유도하지만 TLR9 의존성 NF-κB 신호전달 및 전염증성 사이토카인(예컨대 IL-6) 생성의 약한 자극제이다. CpG-B ODN은 하나 이상의 CpG 다이뉴클레오타이드가 있는 완전한 PS 백본을 함유한다. 그것은 IFN-α 분비를 약하게 자극한다. CpG-C ODN은 두 부류 A와 B의 특징을 조합한 것이다. 그것은 완전한 PS 백본 및 CpG 함유 회문성 모티프를 함유한다. C 부류 CpG ODN은 B 세포 자극뿐만 아니라 pDC로부터 강력한 IFN-α 생성을 유도한다.
기질 변형 모이어티
고형 종양은 정상 조직의 구조를 모방하고 2개의 구별되지만 상호 의존적인 구획을 포함하는 뚜렷한 구조: 실질(신생물 세포) 및 신생물 세포가 유도하고 그것이 분산되어 있는 간질을 가진다. 모든 종양은 기질을 가지며 영양적 지지 및 폐기물의 제거를 위해 기질을 필요로 한다. 세포 현탁액으로서 성장하는 종양(예컨대, 백혈병, 복수 종양(ascites tumor))의 경우에, 혈액 혈장은 기질로서 작용한다 (Connolly JL et al. Tumor Structure and Tumor Stroma Generation. In: Kufe DW et al., editors. Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition. Hamilton: BC Decker; 2003). 기질은 섬유모세포/근섬유모세포, 신경교 세포, 상피, 지방, 혈관, 평괄근, 및 세포외 매트릭스(ECM) 및 세포외 분자와 함께 면역 세포를 포함한 다양한 세포 유형을 포함한다(Li Hanchen et al. Tumor Microenvironment: The Role of the Tumor Stroma in Cancer. J of Cellular Biochemistry 101: 805-815 (2007)).
본원에 기술된 기질 변형 모이어티에는 기질의 구성요소를 분해할 수 있는 모이어티(예컨대, 단백질, 예컨대, 효소), 예컨대, ECM 구성요소, 예컨대, 글리코사미노글리칸, 예컨대, 히알루로난(또한 히알루론산 또는 HA로도 알려짐), 콘드로이틴 설페이트, 콘드로이틴, 데르마탄 설페이트, 헤파린 설페이트, 헤파린, 엔탁틴, 테나신, 아그레칸 및 케라틴 설페이트; 또는 세포외 단백질, 예컨대, 콜라겐, 라미닌, 엘라스틴, 피브리노겐, 피브로넥틴, 및 비트로넥틴이 포함된다.
기질 변형 효소
일부 구현예에서, 기질 변형 모이어티는 효소이다. 예를 들어, 기질 변형 모이어티에는, 한정하는 것은 아니지만 히알루로니다제, 콜라게나제, 콘드로이티나제, 매트릭스 메탈로프로테이나제(예컨대, 대식세포 메탈로엘라스타제)가 포함될 수 있다.
히알루로니다제
히알루로니다제는 동물계 전체에서 발견되는 중성- 및 산성 활성 효소의 그룹이다. 히알루로니다제는 기질(substrate) 특이성, 및 메커니즘 작용과 관련하여 달라진다. 3가지 일반적인 부류의 히알루로니다제가 있다: (1) 주요 최종 생성물로서 사당류 및 육당류를 갖는 엔도-베타-N-아세틸헥소사미니다제인 포유류 유형 히알루로니다제, (EC 3.2.1.35). 그것은 가수분해 및 트랜스글리코시다제 활성을 모두 가지며, 히알루로난 및 콘드로이틴 설페이트를 분해할 수 있다; (2) 박테리아 히알루로니다제(EC 4.2.99.1)는 히알루로난 및, 다양한 정도로, 콘드로이틴 설페이트 및 데르마탄 설페이트를 분해한다. 그것은 베타 제거 반응에 의해 작동하고 주로 이당류 최종 생성물을 생성하는 엔도-베타-N-아세틸헥소사미니다제이다; (3) 거머리, 기타 기생충 및 갑각류로부터의 히알루로니다제(EC 3.2.1.36)는 베타 1-3 결합의 가수분해를 통해 사당류 및 육당류 최종 생성물을 생성하는 엔도-베타-글루쿠로니다제이다.
포유류 히알루로니다제는 추가로: (1) 중성 활성 및 (2) 산성 활성 효소의 2개 그룹으로 나누어질 수 있다. 인간 게놈에서는 6개의 히알루로니다제 유사 유전자, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALP1 및 PH20/SPAM1가 있다. HYALP1은 위유전자이며, HYAL3은 임의의 알려진 기질에 대해 효소 활성을 갖는 것으로 나타나지 않았다. HYAL4는 콘드로이티나제이며 히알루로난을 향한 활성은 없다. HYAL1은 원형(prototypical) 산성 활성 효소이며 PH20은 원형 중성 활성 효소이다. 산성 활성 히알루로니다제, 예컨대 HYAL1 및 HYAL2는 중성 pH에서는 촉매 활성이 없다. 예를 들어, HYAL1은 시험관내에서 pH 4.5 이상에서는 촉매 활성을 갖지 않는다(FRost and Stern, "A Microtiter-Based Assay for Hyaluronidase Activity Not Requiring Specialized Reagents", Analytical Biochemistry, vol. 251, pp. 263-269 (1997). HYAL2는 시험관내에서 매우 낮은 특이적 활성을 가진 산성 활성 효소이다.
일부 구현예에서 히알루로니다제는 포유류 히알루로니다제이다. 일부 구현예에서 히알루로니다제는 재조합 인간 히알루로니다제이다. 일부 구현예에서, 히알루로니다제는 중성 활설 히알루로니다제이다. 일부 구현예에서, 히알루로니다제는 중성 활성 가용성 히알루로니다제이다. 일부 구현예에서, 히알루로니다제는 재조합 PH20 중성 활성 효소이다. 일부 구현예에서, 히알루로니다제는 재조합 PH20 중성 활성 가용성 효소이다. 일부 구현예에서 히알루로니다제는 글리코실화된다. 일부 구현예에서, 히알루로니다제는 적어도 하나의 N-연결 글리칸을 가지고 있다. 재조합 히알루로니다제는 기술분야에 숙련된 기술을 가진 사람들에게 알려져 있는 종래 방법, 예컨대, 전체 내용이 본원에 참조로 포함되어 있는 US7767429를 사용하여 제조될 수 있다.
일부 구현예에서 히알루로니다제는 현재 Halozyme에 의해 제조되고; 2005년도에 FDA에 의해 승인된 rHuPH20(또한 Hylenex®로도 언급됨)이다(예컨대, Scodeller P (2014) Halozymeand other Extracellular Matrix Degrading Enzymes for Cancer Therapy: New Uses and Nano- Formulations. J Carcinog Mutage 5:178; US7767429; US8202517; US7431380; US8450470; US8772246; US8580252, 이들 문헌의 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨). rHuPH20은 인간 히알루로니다제 PH20의 가용성 단편을 암호화하는 DNA 플라스미드를 함유한 유전적으로 조작된 CHO 세포에 의해 생성된다. 일부 구현예에서 히알루로니다제는 글리코실화된다. 일부 구현예에서, 히알루로니다제는 적어도 하나의 N-연결 글리칸을 가지고 있다. 재조합 히알루로니다제는 기술분야에 숙련된 기술을 가진 사람들에게 알려져 있는 종래 방법, 예컨대, 전체 내용이 본원에 참조로 포함되어 있는 US7767429를 사용하여 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, rHuPH20은 다음:
LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFYNASPSTLS(서열 번호: 7248)의 아미노산 서열에 적어도 95%(예컨대, 적어도 96%, 97%, 98%, 99%, 100%) 동일한 서열을 가진다.
본원에 제공된 임의의 방법에서, 항-히알루로난제(hyaluronan agent)는 히알루로난을 분해하는 작용제이거나 또는 히알루로난의 합성을 억제하는 작용제일 수 있다. 예를 들어, 항-히알루로난제는 히알루로난 분해 효소일 수 있다. 다른 예에서, 항-히알루로난제는 또는 히알루로난 합성을 억제하는 작용제이다. 예를 들어, 항-히알루로난제는 HA 합성효소에 대한 센스 또는 안티센스 핵산 분자와 같은 히알루로난 합성을 억제하는 작용제이거나 소분자 약물이다. 예를 들어, 항-히알루로난제는 4-메틸룸벨리페론(MU) 또는 그것의 유도체, 또는 레플루노미드 또는 그것의 유도체이다. 그러한 유도체에는, 예를 들어, 6,7-다이하이드록시-4-메틸 쿠마린 또는 5,6-다이하이드록시-4-메틸 쿠마린인 4-메틸룸벨리페론(MU)의 유도체가 포함된다.
본원에 제공된 방법의 추가 예에서, 히알루로난 분해 효소는 히알루로니다제이다. 일부 예에서, 히알루로난-분해 효소는 PH20 히알루로니다제 또는 C 말단 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 부착 부위 또는 GPI 부착 부위의 일부를 결여시키기 위한 그것의 절단된 형태이다. 특정 예에서, 히알루로니다제는 인간, 원숭이, 소, 양, 래트, 마우스 또는 기니피그 PH20으로부터 선택된 PH20 이다. 예를 들어, 히알루로난 분해 효소는 중성 활성이고 N-글리코실화되며 (a) 전장 PH20이거나 PH20의 C 말단 절단 형태인 히알루로니다제 폴리펩타이드로서, 절단 형태는 서열 번호: 7248의 적어도 아미노산 잔기 36-464, 예컨대 36-481, 36-482, 36-483을 포함하고, 전장 PH20는 서열 번호: 7248에 제시된 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드; 또는 (b) 서열 번호: 7248에 제시된 아미노산 서열의 폴리펩타이드 또는 절단 형태와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 히알루로니다제 폴리펩타이드; 또는 (c) 아미노산 치환을 포함함으로써, 히알루로니다제 폴리펩타이드는 서열 번호: 7248에 제시된 폴리펩타이드 또는 그것의 상응하는 절단 형태와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 가지는 (a) 또는 (b)의 히알루로니다제 폴리펩타이드 중에서 선택된 인간 PH20 히알루로니다제이다. 예시의 예에서, 히알루로난 분해 효소는 rHuPH20로 지정된 조성물을 포함하는 PH20이다.
다른 예에서, 항-히알루로난제는 중합체에 콘쥬게이션됨으로써 변형되는 히알루로난 분해 효소이다. 중합체는 PEG일 수 있고 항-히알루로난제는 페길화된 히알루로난 분해 효소일 수 있다. 그러므로, 본원에 제공된 방법의 일부 예에서 히알루로난-분해 효소는 중합체에 콘쥬게이션됨으로써 변형된다. 예를 들어, 히알루로난-분해 효소는 PEG에 콘쥬게이션되고, 그로써 히알루로난 분해 효소는 페길화된다. 예시의 예에서, 히알루로난-분해 효소는 페길화된 PH20 효소(PEGPH20)이다. 본원에 제공된 방법에서, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 프레드니손 중에서 선택된 글루코코르티코이드일 수 있다.
콘드로이티나제
콘드로이티나제는 글리코사미노글리칸, 구체적으로 콘드로이틴 및 콘드로이틴 설페이트를 엔도글리코시다제 반응을 통해 분해하는, 동물계 전체에서 발견되는 효소이다. 일부 구현예에서 콘드로이티나제는 포유류 콘드로이티나제이다. 일부 구현예에서 콘드로이티나제는 재조합 인간 콘드로이티나제이다. 일부 구현예에서 콘드로이티나제는 HYAL4이다. 다른 예시의 콘드로이티나제에는 콘드로이티나제 ABC(프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris)로부터 유래됨; 일본 특허 출원 공개 번호 6-153947, T. Yamagata et al. J. Biol. Chem., 243, 1523 (1968), S. Suzuki et al, J. Biol. Chem., 243, 1543 (1968)), 콘드로이티나제 AC(플라보박테리움 헤파리눔(Flavobacterium heparinum)으로부터 유래됨; T. Yamagata et al., J. Biol. Chem., 243, 1523 (1968)), 콘드로이티나제 AC II(아트로박터 아우레센스(Arthrobacter aurescens)로부터 유래됨; K. Hiyama, and S. Okada, J. Biol. Chem., 250, 1824 (1975), K. Hiyama and S. Okada, J. Biochem. (Tokyo), 80, 1201 (1976)), 히알루로니다제 ACIII(플라보박테리움 종(Flavobacterium sp.) Hp102로부터 유래됨; Hirofumi Miyazono et al., Seikagaku, 61, 1023 (1989)), 콘드로이티나제 B(플라보박테리움 헤파리눔으로부터 유래됨; Y. M. Michelacci and C. P. Dietrich, Biochem. Biophys. Res. Commun., 56, 973 (1974), Y. M. Michelacci and C. P. Dietrich, Biochem. J., 151, 121 (1975), Kenichi Maeyama et al, Seikagaku, 57, 1189 (1985)), 콘드로이티나제 C(플라보박테리움 종 Hp102로부터 유래됨; Hirofumi Miyazono et al, Seikagaku, 61, 1023 (1939)), 등이 포함된다.
매트릭스 메탈로프로테이나제
매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)는 세포외 매트릭스(ECM) 분해에 관여하는 주요 프로테아제인 아연 의존성 엔도펩티다제이다. MMP는 광범위한 세포외 분자 및 많은 생체활성 분자를 분해할 수 있다. 인간에서 24개의 MMP 유전자가 확인되었고, 도메인 조직화 및 기질 선호도를 토대로 6개 그룹으로 조직화될 수 있다: 콜라게나제(MMP-1, -8 및 -13), 젤라티나제(MMP-2 및 MMP-9), 스트로멜리신(MMP-3, -10 및 -11), 매트릴리신(MMP-7 및 MMP-26), 막 유형(MT)-MMP(MMP-14, -15, -16, -17, -24 및 -25) 및 기타(MMP-12, -19, -20, -21, -23, -27 및 -28). 일부 구현예에서, 기질 변형 모이어티는 인간 재조합 MMP(예컨대, MMP -1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9, 10, -11, -12, -13, -14, 15, -15, -17, -18, -19, 20, -21, -22, -23, 또는 -24)이다.
콜라게나제
3개의 포유류 콜라게나제(MMP-1, -8, 및 -13)가 콜라겐성 세포외 매트릭스를 절단할 수 있는 주요 분비 엔도펩티다제이다. 피브릴 콜라겐 외에, 콜라게나제는 T성장 인자를 포함한 여러 다른 매트릭스 및 비매트릭스 단백질을 절단할 수 있다. 콜라게나제는 비활성 프로 형태(pro-form)로서 합성되며, 활성화되면, 그것의 활성은 메탈로프로테이나제의 특이적 조직 억제제, TIMP에 의해서뿐만 아니라 비특이적 프로테이나제 억제제에 의해 억제된다(Ala-aho R et al. Biochimie. Collagenases in cancer. 2005 Mar-Apr;87(3-4):273-86). 일부 구현예에서, 기질 변형 모이어티는 콜라게나제이다. 일부 구현예에서, 콜라게나제는 인간 재조합 콜라게나제이다. 일부 구현예에서, 콜라게나제는 MMP-1이다. 일부 구현예에서, 콜라게나제는 MMP-8이다. 일부 구현예에서, 콜라게나제는 MMP-13이다.
대식세포 메탈로엘라스타제
MMP-12로도 알려져 있는 대식세포 메탈로엘라스타제(MME)는 MMP의 스트로멜리신 하위그룹의 구성원이며 가용성 및 불용성 엘라스틴 및 유형 IV 콜라겐, 피브로넥틴, 라미닌, 비트로넥틴, 엔탁틴, 헤파란, 및 콘드로이틴 설페이트를 포함한 광범위하게 선택되는 매트릭스 및 비매트릭스 기질의 가수분해를 촉매한다(Erja Kerkela et al. Journal of Investigative Dermatology (2000) 114, 1113-1119; doi:10.1046/j.1523-1747.2000.00993). 일부 구현예에서, 기질 변형 모이어티는 MME이다. 일부 구현예에서, MME는 인간 재조합 MME이다. 일부 구현예에서, MME는 MMP-12이다.
추가의 기질 변형 모이어티
일부 구현예에서, 기질 변형 모이어티는 기질 또는 세포외 매트릭스(ECM) 구성요소의 수준 또는 생성을 감소시키거나; 간질 종양 수송을 증가시키거나; 종양 관류를 개선시키거나; 종양 미세혈관구조를 확장시키거나; 종양의 간질 유체 압력(IFP)을 감소시키거나; 또는 작용제, 예컨대, 암 치료제 또는 세포 요법의 종양 또는 종양 혈관구조로의 침투 또는 확산을 감소시키거나 향상시키는 것 중 하나 이상을 유발한다.
일부 구현예에서, 감소된 기질 또는 ECM 구성요소는 글리코사미노글리칸 또는 세포외 단백질, 또는 그것들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 글리코사미노글리칸은 히알루로난(또한 히알루론산 또는 HA로서 알려짐), 콘드로이틴 설페이트, 콘드로이틴, 데르마탄 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 엔탁틴, 테나신, 아그레칸 및 케라틴 설페이트로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 세포외 단백질은 콜라겐, 라미닌, 엘라스틴, 피브리노겐, 피브로넥틴, 또는 비트로넥틴으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 기질 변형 모이어티는 종양 기질 또는 세포외 매트릭스(ECM)를 분해하는 효소 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 효소 분자는 히알루로니다제 분자, 콜라게나제 분자, 콘드로이티나제 분자, 매트릭스 메탈로프로테이나제 분자(예컨대, 대식세포 메탈로엘라스타제), 또는 전술한 것 중 임의의 것의 변이체(예컨대, 단편)로부터 선택된다. 용어 "효소 분자"에는 효소의 전장, 단편 또는 변이체, 예컨대, 자연적으로 발생하는 효소의 적어도 하나의 기능적 특성을 유지하는 효소 변이체가 포함된다.
일부 구현예에서, 기질 변형 모이어티는 히알루론산의 수준 또는 생성을 감소시킨다. 다른 구현예에서, 기질 변형 모이어티는 히알루로난 분해 효소, 히알루로난 합성을 억제하는 작용제, 또는 히알루론산에 대한 항체 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 히알루로난 분해 효소는 히알루로니다제 분자, 예컨대, 전장 또는 그것의 변이체(예컨대, 그의 단편)이다. 일부 구현예에서, 히알루로난 분해 효소는 중성 또는 산성 pH, 예컨대, 약 4-5의 pH에서 활성이다. 일부 구현예에서, 히알루로니다제 분자는 포유류 히알루로니다제 분자, 예컨대, 재조합 인간 히알루로니다제 분자, 예컨대, 전장 또는 그것의 변이체(예컨대, 그의 단편, 예컨대, 절단된 형태)이다. 일부 구현예에서, 히알루로니다제 분자는 HYAL1, HYAL2, 또는 PH-20/SPAM1, 또는 그것의 변이체(예컨대, 그것의 절단된 형태)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 절단된 형태는 C 말단 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 부착 부위 또는 GPI 부착 부위의 일부가 결여되어 있다. 일부 구현예에서, 히알루로니다제 분자는 글리코실화되며, 예컨대, 적어도 하나의 N-연결 글리칸을 포함한다.
일부 구현예에서, 히알루로니다제 분자는 아미노산 서열:
LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFYNASPSTLS(서열 번호: 7256), 또는 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7256의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대, 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 히알루로니다제 분자는:
(i) 서열 번호: 7256의 36-464의 아미노산 서열;
(ii) PH20의 36-481, 36-482, 또는 36-483의 아미노산 서열, 여기서 PH20은 서열 번호: 7256에 제시된 아미노산 서열을 가지는 것인 서열; 또는
(iii) 서열 번호: 7256에 제시된 아미노산 서열의 폴리펩타이드 또는 절단된 형태에 대해 적어도 95% 내지 100% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열; 또는
(iv) 서열 번호: 7256에 제시된 아미노산 서열에 대해 30, 20, 10, 5개 이하의 아미노산 치환을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 히알루로니다제 분자는 서열 번호: 7256의 아미노산 서열에 대해 적어도 95%(예컨대, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 히알루로니다제 분자는 서열 번호: 7256의 뉴클레오타이드 서열에 대해 적어도 95%(예컨대, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%) 동일한 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된다.
일부 구현예에서, 히알루로니다제 분자는 PH20, 예컨대, rHuPH20이다. 일부 구현예에서, 히알루로니다제 분자는 HYAL1이고 아미노산 서열:
FRGPLLPNRPFTTVWNANTQWCLERHGVDVDVSVFDVVANPGQTFRGPDMTIFYSSQGTYPYYTPTGEPVFGGLPQNASLIAHLARTFQDILAAIPAPDFSGLAVIDWEAWRPRWAFNWDTKDIYRQRSRALVQAQHPDWPAPQVEAVAQDQFQGAARAWMAGTLQLGRALRPRGLWGFYGFPDCYNYDFLSPNYTGQCPSGIRAQNDQLGWLWGQSRALYPSIYMPAVLEGTGKSQMYVQHRVAEAFRVAVAAGDPNLPVLPYVQIFYDTTNHFLPLDELEHSLGESAAQGAAGVVLWVSWENTRTKESCQAIKEYMDTTLGPFILNVTSGALLCSQALCSGHGRCVRRTSHPKALLLLNPASFSIQLTPGGGPLSLRGALSLEDQAQMAVEFKCRCYPGWQAPWCERKSMW(서열 번호: 7253), 또는 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7253의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대, 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 히알루로난 분해 효소, 예컨대, 히알루로니다제 분자는 추가로 중합체를 포함하며, 예컨대, 중합체, 예컨대, PEG에 콘쥬게이션된다. 일부 구현예에서, 히알루로난-분해 효소는 페길화된 PH20 효소(PEGPH20)이다. 일부 구현예에서, 히알루로난 분해 효소, 예컨대, 히알루로니다제 분자는 추가로, 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 중쇄 불변 영역, 보다 구체적으로, 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 면역글로불린 사슬 불변 영역(예컨대, Fc 영역)을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역글로불린 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은 히알루로난 분해 효소, 예컨대, 히알루로니다제 분자에 연결되며, 예컨대, 공유 연결된다. 일부 구현예에서,면역글로불린 사슬 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위하여 변경, 예컨대, 돌연변이된다. 일부 구현예에서, 히알루로난 분해 효소, 예컨대, 히알루로니다제 분자는 이량체를 형성한다.
일부 구현예에서, 기질 변형 모이어티는 히알루로난 합성의 억제제, 예컨대, HA 생성효소를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제제는 HA 생성효소에 대한 센스 또는 안티센스 핵산 분자를 포함하거나 소분자 약물이다. 일부 구현예에서, 억제제는 4-메틸룸벨리페론(MU) 또는 그것의 유도체(예컨대, 6,7-다이하이드록시-4-메틸 쿠마린 또는 5,7-다이하이드록시-4-메틸 쿠마린), 또는 레플루노미드 또는 그것의 유도체이다.
일부 구현예에서, 기질 변형 모이어티는 히알루론산에 대한 항체 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 기질 변형 모이어티는 콜라게나제 분자, 예컨대, 포유류 콜라게나제 분자, 또는 그것의 변이체(예컨대, 단편)를 포함한다. 일부 구현예에서, 콜라게나제 분자는, 예컨대, 아미노산 서열:
YNFFPRKPKWDKNQITYRIIGYTPDLDPETVDDAFARAFQVWSDVTPLRFSRIHDGEADIMINFGRWEHGDGYPFDGKDGLLAHAFAPGTGVGGDSHFDDDELWTLGEGQVVRVKYGNADGEYCKFPFLFNGKEYNSCTDTGRSDGFLWCSTTYNFEKDGKYGFCPHEALFTMGGNAEGQPCKFPFRFQGTSYDSCTTEGRTDGYRWCGTTEDYDRDKKYGFCPETAMSTVGGNSEGAPCVFPFTFLGNKYESCTSAGRSDGKMWCATTANYDDDRKWGFCPDQGYSLFLVAAHEFGHAMGLEHSQDPGALMAPIYTYTKNFRLSQDDIKGIQELYGASPDIDLGTGPTPTLGPVTPEICKQDIVFDGIAQIRGEIFFFKDRFIWRTVTPRDKPMGPLLVATFWPELPEKIDAVYEAPQEEKAVFFAGNEYWIYSASTLERGYPKPLTSLGLPPDVQRVDAAFNWSKNKKTYIFAGDKFWRYNEVKKKMDPGFPKLIADAWNAIPDNLDAVVDLQGGGHSYFFKGAYYLKLENQSLKSVKFGSIKSDWLGC(서열 번호: 7254), 또는 그의 단편, 또는 그것에 실질적으로 동일한(예컨대, 95% 내지 99.9% 동일한), 또는 서열 번호: 7254의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경, 그러나 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대, 보존성 치환)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 콜라게나제 분자 IV이다.
링커
본원에 개시된 다중특이적 또는 다중기능성 분자는 추가로 링커, 예컨대, 항원 결합 도메인과 사이토카인 분자 사이, 항원 결합 도메인과 면역 세포 관여자 사이, 항원 결합 도메인과 기질 변형 모이어티 사이, 사이토카인 분자와 면역 세포 관여자 사이, 사이토카인 분자와 기질 변형 모이어티 사이, 면역 세포 관여자와 기질 변형 모이어티 사이, 항원 결합 도메인과 면역글로불린 사슬 불변 영역 사이, 사이토카인 분자와 면역글로불린 사슬 불변 영역 사이, 면역 세포 관여자와 면역글로불린 사슬 불변 영역 사이, 또는 기질 변형 모이어티와 면역글로불린 사슬 불변 영역 사이 중 하나 이상에서의 링커를 포함한다. 구현예에서, 링커는: 절단 가능한 링커, 비-절단 가능한 링커, 펩타이드 링커, 유연한 링커, 견고한 링커, 나선형 링커, 또는 비나선형 링커, 또는 그것들의 조합으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 다중특이적 분자는 1, 2, 3 또는 4개의 링커, 예컨대, 펩타이드 링커를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 펩타이드 링커는 Gly 및 Ser를 포함한다. 일부 구현예에서, 펩타이드 링커는 GGGGS(서열 번호: 7249); GGGGSGGGGS(서열 번호: 7250); GGGGSGGGGSGGGGS(서열 번호: 7251); 및 DVPSGPGGGGGSGGGGS(서열 번호: 7252)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 펩타이드 링커는 링커의 A(EAAAK)nA(서열 번호: 7255) 패밀리이다(예컨대, Protein Eng. (2001) 14 (8): 529-532에서 기술된 것과 같음). 이것들은 n이 2-5의 범위인 딱딱한 나선형 링커이다. 일부 구현예에서, 펩타이드 링커는 AEAAAKEAAAKAAA(서열 번호: 75); AEAAAKEAAAKEAAAKAAA(서열 번호: 76); AEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAAA(서열 번호: 77); 및 AEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAAA(서열 번호: 78)로부터 선택된다.
핵산
상기 언급된 다중특이적 또는 다중기능성 분자를 암호화하는 핵산이 또한 개시된다.
특정 구현예에서, 발명은 본원에 기술된 바와 같이, 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR 또는 초가변 루프를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 특징으로 한다. 예를 들어, 발명은 본원에 개시된 항체 분자의 하나 이상으로부터 선택된 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 암호화하는 제1 및 제2 핵산을 특징으로 한다. 핵산은 본원의 표에 제시된 뉴클레오타이드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 그것에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열), 또는 본원의 표에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 서열을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 암호화하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그것에 실질적으로 상동하는 서열(예컨대, 그것에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일하고/거나, 하나 이상의 치환, 예컨대, 보존된 치환을 가지는 서열)을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 암호화하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그것에 실질적으로 상동하는 서열(예컨대, 그것에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일하고/거나, 하나 이상의 치환, 예컨대, 보존된 치환을 가지는 서열)을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR 또는 초가변 루프를 암호화하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그것에 실질적으로 상동하는 서열(예컨대, 그것에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일하고/거나, 하나 이상의 치환, 예컨대, 보존된 치환을 가지는 서열)을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 가지는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 암호화하는 뉴클레오티드 서열, 그것에 실질적으로 상동하는(예컨대, 그것에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일하고/거나, 본원에 기술된 엄격한 조건 하에서 혼성화할 수 있는) 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 가지는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 암호화하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그것에 실질적으로 상동하는(예컨대, 그것에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일하고/거나, 본원에 기술된 엄격한 조건 하에서 혼성화할 수 있는) 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 뉴클레오타이드 서열을 가지는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR 또는 초가변 루프를 암호화하는 뉴클레오티드 서열, 그것에 실질적으로 상동하는(예컨대, 그것에 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일하고/거나, 본원에 기술된 엄격한 조건 하에서 혼성화할 수 있는) 서열을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 핵산은 본원에 개시된 사이토카인 분자, 면역 세포 관여자, 또는 기질 변형 모이어티를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다.
또 다른 측면으로, 출원은 본원에 기술된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특징으로 한다. 핵산은 아래에서 보다 상세하게 기술되는 것과 같이 동일한 숙주 세포 또는 별도의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별도의 벡터에 존재할 수 있다.
벡터
본원에는 본원에 기술된 다중특이적 또는 다중기능성 분자를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터가 추가로 제공된다. 한 구현예에서, 벡터는 본원에 기술된 다중특이적 또는 다중기능성 분자를 암호화하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 한 구현예에서, 벡터는 본원에 기술된 뉴클레오타이드 서열을 포하한다. 벡터에는, 한정하는 것은 아니지만, 바이러스, 플라스미드, 코스미드, 람다 파지 또는 효모 인공 염색체(YAC)가 포함된다.
수많은 벡터 시스템이 사용될 수 있다. 예를 들어, 벡터의 한 부류는 예를 들어, 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 바큘로바이러스, 레트로바이러스(라우스 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스와 같은 동물 바이러스로부터 유래된 DNA 요소를 이용한다. 또 다른 부류의 벡터는 셈리키 포레스트 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스 및 플라비바이러스와 같은 RNA 바이러스로부터 유래된 RNA 요소를 이용한다.
추가적으로, DNA를 그것의 염색체에 안정적으로 통합시키는 세포는 형질감염된 숙주 세포의 선택을 허용하는 하나 이상의 마커를 도입함으로써 선택될 수 있다. 마커는, 예를 들어, 영양요구성 숙주에 대한 원영양성, 살생물제 내성(예컨대, 항생물질), 또는 구리와 같은 중금속에 대한 내성, 등을 제공할 수 있다. 선택 가능한 마커 유전자는 발현될 DNA 서열에 직접 연결되거나, 또는 동시 형질전환에 의해 동일한 세포에 도입될 수 있다. 추가적인 요소가 또한 mRNA의 최적 합성에 필요할 수 있다. 이들 요소에는 스플라이스 신호, 뿐만 아니라 전사 프로모터, 인핸서, 및 종결 신호가 포함될 수 있다.
발현 벡터 또는 구성물을 함유한 DNA 서열이 발현을 위해 제조된 후에는, 발현 벡터가 적절한 숙주 세포에 형질감염되거나 도입될 수 있다. 이것을 달성하기 위하여 다양한 기법, 예컨대, 예를 들어, 원형질체 융합, 인산 칼슘 침전, 전기천공, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 형질감염, 유전자 총, 지질 기반 형질감염 또는 다른 종래 기법이 사용될 수 있다. 원형질체 융합의 경우에, 세포는 배지에서 성장되고 적절한 활성에 대해 스크리닝된다. 결과적으로 형질감염된 세포를 배양하고 생성된 항체 분자를 회수하기 위한 방법 및 조건은 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있고, 본 설명을 토대로, 사용된 구체적인 발현 벡터 및 포유류 숙주 세포에 따라 달라지거나 최적화될 수 있다.
세포
또 다른 측면으로, 출원은 본원에 기술된 핵산을 함유한 숙주 세포 및 벡터를 특징으로 한다. 핵산은 동일한 숙주 세포 또는 별도의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별도의 벡터에 존재할 수 있다. 숙주 세포는 진핵 세포, 예컨대, 포유류 세포, 곤충 세포, 효모 세포, 또는 원핵 세포, 예컨대, 대장균일 수 있다. 예를 들어, 포유류 세포는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 예시의 포유류 세포에는 림프구 세포주(예컨대, NSO), 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO), COS 세포, 난모세포, 및 유전자이식 동물로부터의 세포, 예컨대, 유선 상피 세포가 포함된다.
발명은 또한 본원에 기술된 항체 분자를 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
한 구현예에서, 숙주 세포는 항체 분자를 암호화하는 핵산을 포함하도록 유전적으로 조작된다.
한 구현예에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용함으로써 유전적으로 조작된다. 문구 "발현 카세트"는 뉴클레오타이드 서열을 지칭하며, 그러한 서열과 부합하는 숙주에서 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있다. 그러한 카세트에는 프로모터, 인트론이 있거나 없는 오픈 리딩 프레임, 및 종결 신호가 포함될 수 있다. 발현을 이루는데 필요한 또는 도움이 되는 추가적인 인자, 예컨대, 예를 들어 유도성 프로모터가 또한 사용될 수 있다.
발명은 또한 본원에 기술된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
세포는, 한정하는 것은 아니지만, 진핵 세포, 박테리아 세포, 곤충 세포, 또는 인간 세포일 수 있다. 적합한 진핵 세포에는, 한정하는 것은 아니지만, Vero 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포가 포함된다. 적합한 곤충 세포에는, 한정하는 것은 아니지만, Sf9 세포가 포함된다.
용도 및 병용 요법
본원에 기술된 방법은 본원에 기술된 다중특이적 분자를 사용함으로써, 예컨대 본원에 기술된 제약학적 조성물을 사용하으로써 대상체에서 암을 치료하는 단계를 포함한다. 또한 대상체에서 암의 증상을 감소 또는 개선하는 방법, 뿐만 아니라 암의 성장을 억제 및/또는 하나 이상의 암 세포를 사멸하는 방법이 제공된다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 본원에 기술된 으로 또는 본원에 기술된 제약학적 조성물로 투여된 대상체에서 종양의 크기를 감소시키고/거나 대상체에서 암 세포의 수를 감소시킨다.
구현예에서, 암은 혈액암이다. 구현예에서, 혈액암은 백혈병 또는 림프종이다. 본원에서 사용되는 바, "혈액암"은 조혈 또는 림프 조직의 종양, 예컨대, 혈액, 골수, 또는 림프절에 영향을 미치는 종양을 지칭한다. 예시의 혈액 악성종양에는, 한정하는 것은 아니지만, 백혈병(예컨대, 급성 림프모세포성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 털세포 백혈병, 급성 단핵구 백혈병(AMoL), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 소아 골수단핵구 백혈병(JMML), 또는 큰 과립 림프구성 백혈병), 림프종(예컨대, AIDS 관련 림프종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종(예컨대, 고전적 호지킨 림프종 또는 결절성 림프구 우세 호지킨 림프종), 균상 식육종, 비-호지킨 림프종(예컨대, B 세포 비-호지킨 림프종(예컨대, 버킷 림프종, 작은 림프구성 림프종(CLL/SLL), 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모세포 큰 세포 림프종, 전구체 B-림프모세포성 림프종, 또는 맨틀 세포 림프종) 또는 T 세포 비-호지킨 림프종(균상 식육종, 역형성 큰세포 림프종, 또는 전구체 T-림프모세포성 림프종)), 일차 중추신경계 림프종, 세자리 증후군, 발덴스트롬 거대글로불린혈증), 만성 골수증식성 신생물, 랑게르한스 세포 조직구증, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 골수이형성 증후군, 또는 골수이형성/골수증식성 신생물이 포함된다.
구현예에서, 암은 고형 암이다. 예시의 고형 암에는, 한정하는 것은 아니지만, 난소암, 직장암, 위암, 고환암, 항문 부위 암, 자궁암, 결장암, 직장암, 신장 세포 암종, 간암, 폐의 비-소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 카포시 육종, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내(intraocular) 악성 흑색종, 자궁암, 뇌줄기 신경아교종, 뇌하수체 선종, 표피암, 자궁경구 편평 세포암의 암종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 질 암종, 연조직 육종, 요도암, 외음부암, 음경암, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신장 골반의 암종, 척수 종양, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 상기 암들의 전이성 병변, 또는 그것들의 조합이 포함된다.
특정 구현예에서, 암은 상피, 중간엽 또는 혈액 악성종양이다. 특정 구현예에서, 치료되는 암은 고형 종양(예컨대, 유암종, 암종 또는 육종), 연조직 종양(예컨대, 헴 악성), 및 전이성 병변, 예컨대, 본원에 개시된 임의의 암의 전이성 병변이다. 한 구현예에서, 치료되는 암은 섬유성 또는 결합조직형성 고형 종양, 예컨대, 제한된 종양 관류, 압축된 혈관, 섬유성 종양 간질, 또는 증가된 간질 유체 압력 중 하나 이상을 가진 종양이다. 한 구현예에서, 고형 종양은 췌장암(예컨대, 췌장 선암종 또는 췌장 도관 선암종), 유방암, 결장암, 대장암, 폐암(예컨대, 소세포 폐암(SCLC) 또는 비소세포 폐암(NSCLC)), 피부암, 난소암, 간암, 식도암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 또는 전립선암 중 하나 이상으로부터 선택된다.
암의 예에는, 한정하는 것은 아니지만, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프성 악성종양이 포함된다. 그러한 암의 보다 구체적인 예는 아래에서 기재되며 다음을 포함한다: 편평세포암(예컨대 상피 편평세포암), 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종을 포함한 폐암, 복막의 암, 간세포암, 위장암을 포함한 위 또는 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막암 및 자궁 암종, 타액선 암종, 신장 또는 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 뿐만 아니라 두경부암. 용어 "암"에는 원발성 악성 세포 또는 종양(예컨대, 세포가 원래의 악성 또는 종양 부위 이외의 대상체의 신체 부위로 이동되지 않은 것) 및 이차 악성 세포 또는 종양(악성 세포 또는 종양 세포의 원래의 종양 부위와 상이한 이차 부위로의 전이, 이동으로부터 발생한 것)이 포함된다.
암 또는 악성종양의 다른 예에는, 한정하는 것은 아니지만: 급성 소아 림프모세포성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 성인(원발성) 간세포 암, 성인(원발성) 간암, 성인 급성 림프구성 백혈병, 성인 급성 골수성 백혈병, 성인 호지킨병, 성인 호지킨 림프종, 성인 림프구성 백혈병, 성인 비호지킨 림프종, 성인 원발성 간암, 성인 연조직 육종, AIDS 관련 림프종, AIDS 관련 악성종양, 항문암, 성상세포종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌 줄기 교모세포종, 뇌종양, 뇌암, 신장 골반 및 요관의 암, 중추신경계(원발성) 림프종, 중추신경계 림프종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 소아(원발성) 간세포 암, 소아(원발성) 간암, 소아 급성 림프모세포성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 뇌 줄기 교모세포종, 소아 소뇌 성상세포종, 소아 대뇌 성상세포종, 소아 두개외 생식 세포 종양, 소아 호지킨병, 소아 호지킨 림프종, 소아 시상하부 및 시각 경로 교모세포종, 소아 림프모세포성 백혈병, 소아 수모세포종, 소아 비호지킨 림프종, 소아 송과선 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 소아 원발성 간암, 소아 횡문근육종, 소아 연조직 육종, 소아 시각 경로 및 시상하부 교모세포종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 피부 T 세포 림프종, 내분비 췌장샘 세포 암종, 자궁내막암, 뇌실막종, 상피세포암, 식도암, 유잉 육종 및 관련 종양, 외분비 췌장암, 두개외 생식 세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안암, 여성 유방암, 고셔병, 담낭암, 위암, 위장 유암종 종양, 위장 종양, 생식 세포 종양, 임신성 융모성 종양, 털세포 백혈병, 두경부암, 간세포 암, 호지킨병, 호지킨 림프종, 고감마글로불린혈증, 하인두암, 장암, 안내 흑색종, 샘세포 암종, 샘세포 췌장암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 입술 및 구강암, 간암, 폐암, 림프증식성 장애, 거대글로불린혈증, 남성 유방암, 악성 중피종, 악성 흉선종, 수모세포종, 흑색종, 중피종, 전이성 불명 원발성 편편 경부암, 전이성 원발성 편편 경부암, 전이성 편평 경부암, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병, 골수 백혈병, 골수증식성 장애, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 임신 중 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 불명 원발성 전이성 편편 경부암, 구강인두암, 골-/악성 섬유성 육종, 골육종/악성 섬유성 조직구종, 뼈의 골육종/악성 섬유성 조직구종, 난소 상피암, 난소 생식세포 종양, 난소 저급 악성 가능성 종양, 췌장암, 파라단백혈증, 자반증, 부갑상선암, 음경암, 갈색 세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 간암, 전립선암, 직장암, 신장 세포암, 신장 골반 및 요관암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선 암, 유육종증 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 경부암, 위암, 천막상 원시 신경외배엽 및 송과체 종양, T 세포 림프종, 고환암, 흉선종, 갑상선암, 신장 골반 및 요관의 이행세포암, 이행성 신장 골반 및 요관암, 영양막 종양, 요관 및 신장 골반 세포암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 시각 경로 및 시상하부 교모세포종, 외음부암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 빌름 종양, 및 위에서 열거된 장기 체계에 위치한, 신생물 이외의 임의의 다른 과증식성 질환이 포함된다.
다른 구현예에서, 위에서 기술되고 본원의 다중특이적 분자는 과증식성 장애, 예컨대, 과증식성 결합 조직 장애(예컨대, 과증식성 섬유성 질환)를 치료하기 위해 사용된다. 한 구현예에서, 과증식성 섬유성 질환은 다중전신적이거나 장기 특이적이다. 예시의 과증식성 섬유성 질환에는, 한정하는 것은 아니지만, 다중전신성(예컨대, 전신성 경화증, 다발성 섬유경화증, 골수 이식 수령체의 경피성 이식편대숙주병, 신장성 전신성 섬유증, 경피증), 및 장기 특이적 장애(예컨대, 눈, 폐, 간, 심장, 신장, 췌장, 피부 및 기타 장기의 섬유증)이 포함된다. 다른 구현예에서, 장애는 간 경화증 또는 결핵으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 장애는 나병이다.
구현예에서, 다중특이적 분자(또는 제약학적 조성물)는 질환이 치료되거나 예방되기에 적절한 방식으로 투여된다. 투여의 양 및 빈도는 환자의 상태, 및 환자의 질환의 유형 및 중증도와 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 적절한 투여량은 임상 시험에 의해 결정될 것이다. 예를 들어, "유효량" 또는 "치료량"이 표시될 때, 투여될 제약학적 조성물(또는 다중특이적 분자)의 정확한 양은 대상체의 종양 크기, 감염 또는 전이의 정도, 연령, 체중, 및 병태의 개별적인 차이를 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있다. 구현예에서, 본원에 기술된 제약학적 조성물은 104 내지 109 세포/kg 체중, 예컨대, 105 내지 106 세포/kg 체중의 투여량으로, 그 범위 내의 모든 정수 값을 포함한 투여량으로 투여될 수 있다. 구현예에서, 본원에 기술된 제약학적 조성물은 이들 투여량으로 여러 번 투여될 수 있다. 구현예에서, 본원에 기술된 제약학적 조성물은 면역요법에서 기술된 주입 기법을 사용하여 투여될 수 있다(예컨대, Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988 참고).
구현예에서, 암은 골수증식성 신생물, 예컨대, 원발성 또는 특발성 골수섬유증(MF), 본태성 혈소판증(ET), 진성 적혈구증가증(PV), 또는 만성 골수성 백혈병(CML)이다. 구현예에서, 암은 골수섬유증이다. 구현예에서, 대상체는 골수섬유증을 가진다. 구현예에서, 대상체는 칼레티쿨린 돌연변이, 예컨대, 본원에 개시된 칼레티쿨린 돌연변이를 가진다. 구현예에서, 대상체는 JAK2-V617F 돌연변이를 갖지 않는다. 구현예에서, 대상체는 JAK2-V617F 돌연변이를 가진다. 구현예에서, 대상체는 MPL 돌연변이를 가진다. 구현예에서, 대상체는 MPL 돌연변이를 갖지 않는다.
구현예에서, 암은 고형 암이다. 예시의 고형 암에는, 한정하는 것은 아니지만, 난소암, 직장암, 위암, 고환암, 항문 부위 암, 자궁암, 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 카포시 육종, 내분비계 암, 갑상샘 암, 부갑상샘 암, 부신암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 뇌 줄기 교모세포종, 뇌하수체 선종, 표피암, 자궁경부 편평세포암의 암종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 질 암종, 연조직 육종, 요도암, 외음부 암종, 음경암, 방광암, 신장 또는 요관암, 신장 골반 암종, 척수 종양, 중추신경계(CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 상기 암들의 전이성 병변, 또는 그것들의 조합이 포함된다.
구현예에서, 다중특이적 분자 또는 제약학적 조성물은 대상체에게 비경구로 투여된다. 구현예에서, 세포는 대상체에게 정맥내로, 피하로, 종양내로, 결절내로, 근육내로, 피부내로, 또는 복강내로 투여된다. 구현예에서, 세포는 예컨대, 종양 또는 림프절로 직접 투여된다, 예컨대, 주사된다. 구현예에서, 세포는 주입으로서(예컨대, Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988에서 기술됨) 또는 정맥내 주사로서 투여된다. 구현예에서, 세포는 주사 가능한 데포 제형으로서 투여된다.
구현예에서, 대상체는 포유류이다. 구현예에서, 대상체는 인간, 원숭이, 돼지, 개, 고양이, 소, 양, 염소, 토끼, 래트, 또는 마우스이다. 구현예에서, 대상체는 인간이다. 구현예에서, 대상체는 예컨대, 18세 미만, 예컨대, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1세 미만 또는 그 미만의 소아 대상체이다. 구현예에서, 대상체는 예컨대, 적어도 18세, 예컨대, 적어도 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 또는 80-90세의 성인이다.
병용 요법
본원에 개시된 다중특이적 또는 다중기능성 분자는 제2 치료제 또는 과정과 조합하여 사용될 수 있다.
구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 분자 및 제2 치료제 또는 과정은 대상체가 암으로 진단된 후, 예컨대 암이 대상체로부터 제거되기 전에 투여/수행된다. 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 분자 및 제2 치료제 또는 과정은 동시에 또는 동시에 투여/수행된다. 예를 들어, 한 치료의 전달은 제2 치료의 전달이 개시될 때 여전히 발생하고 있다, 예컨대, 치료의 투여에 중복이 있다. 다른 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 분자 및 제2 치료제 또는 과정은 순차적으로 투여/수행된다. 예를 들어, 한 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 중단된다.
구현예에서, 병용 요법은 어느 하나의 작용제 단독을 사용한 단일요법보다 더 효과적인 치료로 이어질 수 있다. 구현예에서, 제1 및 제2 치료의 조합은 제1 또는 제2 치료 단독보다 더 효과적이다(예컨대, 증상 및/또는 암 세포의 더 큰감소로 이어진다). 구현예에서, 병용 요법은 단일요법으로서 투여될 때 유사한 효과를 달성하기 위해 정상적으로 필요한 제1 또는 제2 치료의 용량에 비교하여 제1 또는 제2 치료의 더 적은 용량의 사용을 허용한다. 구현예에서, 병용 요법은 부분적으로 부가 효과, 전체적으로 부가 효과, 또는 부가 효과보다 더 큰 효과를 가진다.
한 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 분자는 치료법, 예컨대, 암 치료법(예컨대, 항암제, 면역요법, 광역학 요법(PDT), 수술 및/또는 방사선 중 하나 이상)과 함께 투여된다. 용어 "화학요법제", 및 "항암제"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 다중특이적 또는 다중기능성 분자 및 치료법, 예컨대, 암 치료법의 투여는 순차적이거나(중복되거나 중복 없이) 또는 동시적일 수 있다. 다중특이적 또는 다중기능성 분자의 투여는 치료법(예컨대, 암 치료법)의 과정 동안 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 본원에 기술된 특정 치료법은 암 및 비암성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, PDT 효능은 본원에 기술된 방법 및 조성물을 사용하여 암성 및 비암성 병태(예컨대, 결핵)에서 향상될 수 있다(예컨대, Agostinis, P. et al. (2011) CA Cancer J. Clin. 61:250-281에서 검토됨).
항암 요법
다른 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 분자는 낮은 또는 작은 분자량의 화학치료제와 함께 투여된다. 예시의 낮은 또는 작은 분자량의 화학치료제에는, 한정하는 것은 아니지만, 13-시스-레티노산(아이소트레티노인, ACCUTANE®), 2-CdA(2-클로로데옥시아데노신, 클라드리빈, LEUSTATINTM), 5-아자시티딘(아자시티딘, VIDAZA®), 5-플루오로우라실(5-FU, 플루오로우라실, ADRUCIL®), 6-머캡토퓨린(6-MP, 머캡토퓨린, PURINETHOL®), 6-TG(6-티오구아닌, 티오구아닌, THIOGUANINE TABLOID®), 아브락산(파클리탁셀 단백질 결합), 악티노마이신-D(닥티노마이신, COSMEGEN®), 알리트레티노인(PANRETIN®), 전부 트랜스레티노산(ATRA, 트레티노인, VESANOID®), 알트레타민(헥사메틸멜라민, HMM, HEXALEN®), 아메토프테린(메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, MTX, TREXALLTM, RHEUMATREX®), 아미포스틴(ETHYOL®), 아라비노실시토신(Ara-C, 시타라빈, CYTOSAR-U®), 삼산화 비소(TRISENOX®), 아스파라기나제(Erwinia L-아스파라기나제, L-아스파라기나제, ELSPAR®, KIDROLASE®), BCNU(카르무스틴, BiCNU®), 벤다무스틴(TREANDA®), 벡사로텐(TARGRETIN®), 블레오마이신(BLENOXANE®), 부술판(BUSULFEX®, MYLERAN®), 칼슘 류코보린(시트로보륨 인자, 폴린산, 류코보린), 캄프토테신-11(CPT-11, 이리노테칸, CAMPTOSAR®), 카페시타빈(XELODA®), 카보플라틴(PARAPLATIN®), 카르무스틴 웨이퍼(카르무스틴 이식편이 있는 프로리페프로스판 20, GLIADEL® 웨이퍼), CCI-779(템시롤리무스, TORISEL®), CCNU(로무스틴, CeeNU), CDDP(시스플라틴, PLATINOL®, PLATINOL-AQ®), 클로람부실(류케란), 사이클로포스파미드(CYTOXAN®, NEOSAR®), 다카르바진(DIC, DTIC, 이미다졸 카르복사미드, DTIC-DOME®), 다우노마이신(다우노루비신, 다우노루비신 염산염, 루비도마이신 염산염, CERUBIDINE®), 데시타빈(DACOGEN®), 덱스라족산(ZINECARD®), DHAD(미토크산트론, NOVANTRONE®), 도세탁셀(TAXOTERE®), 독소루비신(ADRIAMYCIN®, RUBEX®), 에피루비신(ELLENCETM), 에스트라무스틴(EMCYT®), 에토포시드(VP-16, 에토포시드 포스페이트, TOPOSAR®, VEPESID®, ETOPOPHOS®), 플록수리딘(FUDR®), 플루다라빈(FLUDARA®), 플루오로우라실(크림)(CARACTM, EFUDEX®, FLUOROPLEX®), 겜시타빈(GEMZAR®), 하이드록시우레아(HYDREA®, DROXIATM, MYLOCELTM), 이다루비신(IDAMYCIN®), 이포스파미드(IFEX®), 익사베필론(IXEMPRATM), LCR(류로크리스틴, 빈크리스틴, VCR, ONCOVIN®, VINCASAR PFS®), L-PAM (L-사르콜리신, 멜팔란, 페닐알라닌 머스타드, ALKERAN®), 메클로레타민(메클로레타민 염산염, 무스틴, 질소 머스타드, MUSTARGEN®), 메스나(MESNEXTM), 미토마이신(미토마이신-C, MTC, MUTAMYCIN®), 넬라라빈(ARRANON®), 옥살리플라틴(ELOXATIN®), 파클리탁셀(TAXOL®, ONXALTM), 페가스파르가제(PEG-L-아스파라기나제, ONCOSPAR®), PEMETREXED (ALIMTA®), 펜토스타틴(NIPENT®), 프로카르바진(MATULANE®), 스트렙토조신(ZANOSAR®), 테모졸로미드(TEMODAR®), 테니포시드(VM-26, VUMON®), TESPA(티오포스포아미드, 티오테파, TSPA, THIOPLEX®), 토포테칸(HYCAMTIN®), 빈블라스틴(빈블라스틴 설페이트, 빈카류코블라스틴, VLB, ALKABAN-AQ®, VELBAN®), 비노렐빈(비노렐빈 타르트레이트, NAVELBINE®), 및 보리노스타트(ZOLINZA®)가 포함된다.
또 다른 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 분자는 바이오로직(biologic)과 함께 투여된다. 암 치료에 유용한 바이오로직은 기술분야에 알려져 있고 발명의 결합 분자는 예를 들어, 그러한 알려져 있는 바이오로직과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, FDA는 유방암의 치료를 위해 다음의 바이오로직을 승인하였다: HERCEPTIN®(트라스투주맙, Genentech Inc., South San Francisco, Calif.; HER2-양성 유방암에서 항 종양 활성을 가진 인간화된 단클론성 항체); FASLODEX®(풀베스트란트, AstraZeneca Pharmaceuticals, LP, Wilmington, Del.; 유방암을 치료하기 위해 사용된 에스트로겐-수용체 길항물질); ARIMIDEX®(아나스트로졸, AstraZeneca Pharmaceuticals, LP; 에스트로겐을 만들기 위해 필요한 효소인 아로마타제를 차단하는 비스테로이드성 아로마타제 억제제); Aromasin®(엑세메스탄, Pfizer Inc., New York, N.Y.; 유방암의 치료에 사용된 비가역적, 스테로이드성 아로마타제 비활성화제); FEMARA®(레트로졸, Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N.J.; 유방암을 치료하기 위해 FDA에 의해 승인된 비스테로이드성 아로마타제 억제제); 및 NOLVADEX®(타목시펜, AstraZeneca Pharmaceuticals, LP; 유방암을 치료하기 위해 FDA에 의해 승인된 비스테로이드성 항에스트로겐). 발명의 결합 분자와 함께 조합될 수 있는 다른 바이오로직에는: AVASTIN®(베바시주맙, Genentech Inc.; 혈관신생을 억제하기 위해 설계된 첫 번째 FDA 승인 치료법); 및 ZEVALIN®(이브리투모맙 티욱세탄, Biogen Idec, Cambridge, Mass.; 현재 B 세포 림프종의 치료를 위해 승인된 방사성 표지된 단클론성 항체)이 있다.
더불어, FDA는 대장암의 치료를 위해 다음의 바이오로직을 승인하였다: AVASTIN®; ERBITUX®(세툭시맙, ImClone Systems Inc., New York, N.Y., 및 Bristol-Myers Squibb, New York, N.Y.; 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 대해 지시된 단클론성 항체임); GLEEVEC®(이마티닙 메실레이트; 단백질 키나제 억제제); 및 ERGAMISOL®(레바미솔 염산염, Janssen Pharmaceutica Products, LP, Titusville, N.J.; 듀크스 C기 결장암 환자에서 수술적 절제 후 5-플루오로우라실과 함께 보조 치료제로서 1990년에 FDA에 의해 승인된 면역조절제).
폐암의 치료의 경우, 예시의 바이오로직에는 TARCEVA®(에를로티닙 HCL, OSI Pharmaceuticals Inc., Melville, N.Y.; 인간 표피 성장 인자 수용체 1(HER1) 경로를 표적으로 하기 위해 설계된 소분자)가 포함된다.
다발성 골수종의 치료의 경우, 예시의 바이오로직에는 VELCADE® Velcade(보르테조밉, Millennium Pharmaceuticals, Cambridge Mass.; 프로테아좀 억제제)가 포함된다. 추가의 바이오로직에는 THALIDOMID®(탈리도미드, Clegene Corporation, Warren, N.J.; 골수종 세포의 성장 및 생존을 억제하는 능력 및 항-혈관신생을 포함한 다중 작용을 가지는 것으로 나타난 면역조절제)가 포함된다.
추가의 예시의 암 치료 항체에는, 한정하는 것은 아니지만, 3F8, 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알라시주맙 페골, 알렘투주맙(CAMPATH®, MABCAMPATH®), 알투모맙 펜테테이트(HYBRI-CEAKER®), 아나투모맙 마페나톡스, 안루킨주맙(IMA-638), 아폴리주맙, 아르시투모맙(CEA-SCAN®), 바비툭시맙, 벡투모맙(LYMPHOSCAN®), 벨리무맙(BENLYSTA®, LYMPHOSTAT-B®), 베실레소맙(SCINTIMUN®), 베바시주맙(AVASTIN®), 비바투주맙 메르탄신, 블리나투모맙, 브렌툭시맙 베도틴, 칸투주맙, 카프로맙 펜데타이드(PROSTASCINT®), 카투막소맙(REMOVAB®), CC49, 세툭시맙(C225, ERBITUX®), 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클리바투주맙 테트락세탄, 코나투무맙, 다세투주맙, 데노수맙(PROLIA®), 데투모맙, 에크로멕시맙, 에드레콜로맙(PANOREX®), 엘로투주맙, 에피투모맙 시툭세탄, 에프라투주맙, 에르투막소맙(REXOMUN®), 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피리주무맙, 프레솔리무맙, 갈릭시맙, 겜투주맙 오조가미신(MYLOTARG®), 기렌툭시맙, 글렘바투무맙 베도틴, 이브리투모맙(이브리투모맙 티욱세탄, ZEVALIN®), 이고보맙(INDIMACIS-125®), 인테투무맙, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 이라투무맙, 라베투주맙(CEA-CIDE®), 렉사투무맙, 린투주맙, 루카투무맙, 루밀릭시맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 나콜로맙 타페나톡스, 나프투모맙 에스타페나톡스, 네시투무맙, 니모투주맙(THERACIM®, THERALOC®), 노페투모맙 메르펜탄(VERLUMA®), 오파투무맙(ARZERRA®), 올라라투맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙(OVAREX®), 파니투무맙(VECTIBIX®), 펨투모맙(THERAGYN®), 페르투주맙(OMNITARG®), 핀투모맙, 프리투무맙, 라무시루맙, 라니비주맙(LUCENTIS®), 릴로투무맙, 리툭시맙(MABTHERA®, RITUXAN®), 로바투무맙, 사투모맙 펜데타이드, 시브로투주맙, 실툭시맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄(AFP-CIDE®), 타플리투모맙 팝톡스, 테나투모맙, TGN1412, 티실리무맙(트레멜리무맙), 티가투주맙, TNX-650, 토시투모맙(BEXXAR®), 트라스투주맙(HERCEPTIN®), 트레멜리무맙, 투코투주맙 셀모류킨, 벨투주맙, 볼로식시맙, 보투무맙(HUMASPECT®), 잘루투무맙(HUMAX-EGFR®), 및 자놀리무맙(HUMAX-CD4®)이 포함된다.
다른 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 분자는 바이러스 암 치료제와 함께 투여된다. 예시의 바이러스 암 치료제에는, 한정하는 것은 아니지만, 백시니아 바이러스(vvDD-CDSR), 암배아 항원 발현 홍역 바이러스, 재조합 백시니아 바이러스(TK 고갈 플러스 GM-CSF), 세네카 밸리 바이러스-001, 뉴캐슬 바이러스, 콕사키 바이러스 A21, GL-ONC1, EBNA1 C 말단/LMP2 키메라 단백질 발현 재조합 변형 백시니아 앙카라 백신, 암배아 항원 발현 홍역 바이러스, G207 종양용해 바이러스, p53을 발현하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 백신, OncoVEX GM-CSF 변형 단순 헤르페스 1 바이러스, 계두 바이러스 백신 벡터, 재조합 백시니아 전립선 특이적 항원 백신, 인간 유두종 바이러스 16/18 L1 바이러스 유사 입자/AS04 백신, MVA-EBNA1/LMP2 Inj. 백신, 4가 HPV 백신, 4가 인간 유두종 바이러스(유형 6, 11, 16, 18) 재조합 백신(GARDASIL®), 재조합 계두-CEA(6D)/TRICOM 백신; 재조합 백시니아-CEA(6D)-TRICOM 백신, 재조합 변형된 백시니아 앙카라-5T4 백신, 재조합 계두-TRICOM 백신, 종양용해 헤르페스 바이러스 NV1020, HPV L1 VLP 백신 V504, 인간 유두종 바이러스 2가(유형 16 및 18) 백신(CERVARIX®), 단순 헤르페스 바이러스 HF10, Ad5CMV-p53 유전자, 재조합 백시니아 DF3/MUC1 백신, 재조합 백시니아-MUC-1 백신, 재조합 백시니아-TRICOM 백신, ALVAC MART-1 백신, 인간 프레프로엔케팔린(NP2)을 발현하는 복제 결핍 단순 헤르페스 바이러스 유형 I(HSV-1) 벡터, 야생형 레오바이러스, 레오바이러스 유형 3 데어링(REOLYSIN®), 종양용해 바이러스 HSV1716, 엡스타인 바 바이러스 표적 항원을 암호화하는 재조합 변형된 백시니아 앙카라(MVA) 기반 백신, 재조합 계두-전립선 특이적 항원 백신, 재조합 백시니아 전립선 특이적 항원 백신, 재조합 백시니아-B7.1 백신, rAd-p53 유전자, Ad5-델타24RGD, HPV 백신 580299, JX-594(티미딘 키나제 결실 백시니아 바이러스 플러스 GM-CSF), HPV-16/18 L1/AS04, 계두 바이러스 백신 벡터, 백시니아-티로시나제 백신, MEDI-517 HPV-16/18 VLP AS04 백신, 단순 헤르페스 바이러스 TK99UN의 티미딘 키나제를 함유하는 아데노바이러스 벡터, HspE7, FP253/플루다라빈, ALVAC(2) 흑색종 다중 항원 치료 백신, ALVAC-hB7.1, 카나리폭스-hIL-12 흑색종 백신, Ad-REIC/Dkk-3, rAd-IFN SCH 721015, TIL-Ad-INFg, Ad-ISF35, 및 콕사키바이러스 A21(CVA21, CAVATAK®)이 포함된다.
다른 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 분자는 나노제약(nanopharmaceutical)과 함께 투여된다. 예시의 암 나노제약에는, 한정하는 것은 아니지만, ABRAXANE®(파클리탁셀 결합 알부민 나노입자), CRLX101(선형 사이클로덱스트린 기반 중합체에 콘쥬게이션된 CPT), CRLX288(생분해성 중합체 폴리(락틱-코-글리콜산)에 콘쥬게이션되는 도세탁셀), 시타라빈 리포소말(리포소말 Ara-C, DEPOCYTTM), 다우노루비신 리포소말(DAUNOXOME®), 독소루비신 리포소말(DOXIL®, CAELYX®), 캡슐화된 다우노루비신 시트레이트 리포솜(DAUNOXOME®), 및 PEG 항-VEGF 압타머(MACUGEN®)가 포함된다.
일부 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 분자는 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제형, 예컨대 TAXOL®, 단백질 결합 파클리탁셀(예컨대, ABRAXANE®)과 함께 투여된다. 예시의 파클리탁셀 제형에는, 한정하는 것은 아니지만, 나노입자 알부민 결합 파클리탁셀(ABRAXANE®, Abraxis Bioscience사 시판), 도코사헥산산 결합 파클리탁셀(DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신, Protarga사 시판), 폴리글루타메이트 결합 파클리탁셀(PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX, Cell Therapeutic사 시판), 종양 활성화된 전구약물(TAP), ANG105(파클리탁셀의 3개 분자에 결합된 안지오프렙-2, ImmunoGen사 시판), 파클리탁셀-EC-1(erbB2 인식 펩타이드 EC-1에 결합된 파클리탁셀; Li et al., Biopolymers (2007) 87:225-230 참고), 및 글루코스 콘쥬게이션된 파클리탁셀(예컨대, 2'-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 석시네이트, Liu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007) 17:617-620 참고)이 포함된다.
암을 치료하기 위한 예시의 RNAi 및 안티V스 RNA 작용제에는, 한정하는 것은 아니지만, CALAA-01, siG12D LODER(Local Drug EluteR), 및 ALN-VSP02가 포함된다.
다른 암 치료제에는, 한정하는 것은 아니지만, 사이토카인(예컨대, 알데스류킨(IL-2, 인터류킨-2, PROLEUKIN®), 알파 인터페론(IFN-알파, 인터페론 알파, INTRON® A(인터페론 알파-2b), ROFERON-A®(인터페론 알파-2a)), 에포에틴 알파(PROCRIT®), 필그라스팀(G-CSF, 과립구-콜로니 자극 인자, NEUPOGEN®), GM-CSF(과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 사르그라모스팀, LEUKINETM), IL-11(인터류킨-11, 오프렐베킨, NEUMEGA®), 인터페론 알파-2b(PEG 콘쥬게이트)(PEG 인터페론, PEG-INTRONTM), 및 페그필그라스팀(NEULASTATM)), 호르몬 요법제(예컨대, 아미노글루테티미드(CYTADREN®), 아나스트로졸(ARIMIDEX®), 바이칼루타미드(CASODEX®), 엑세메스탄(AROMASIN®), 플루옥시페스테론(HALOTESTIN®), 플루타미드(EULEXIN®), 풀베스트란트(FASLODEX®), 고셀렐린(ZOLADEX®), 테트로졸(FEMARA®), 류프롤리드(ELIGARDTM, LUPRON®, LUPRON DEPOT®, VIADURTM), 메게스트롤(메게스트롤 아세테이트, MEGACE®), 닐루타미드(ANANDRON®, NILANDRON®), 옥트레오티드(옥트레오티드 아세테이트, SANDOSTATIN®, SANDOSTATIN LAR®), 랄록시펜(EVISTA®), 로미플로스팀(NPLATE®), 타목시펜(NOVALDEX®), 및 토레미펜(FARESTON®)), 포스포리파제 A2 억제제(예컨대, 아나그렐리드(AGRYLIN®)), 바이오로직 반응 변형제(예컨대, BCG(THERACYS®, TICE®), 및 다르베포에틴 알파(ARANESP®)), 표적 요법제(예컨대, 보르테조밉(VELCADE®), 다사티닙(SPRYCELTM), 데니류킨 디프티톡스(ONTAK®), 에를로티닙(TARCEVA®), 에베롤리무스(AFINITOR®), 게피티닙(IRESSA®), 이마티닙 메실레이트(STI-571, GLEEVECTM), 라파티닙(TYKERB®), 소라페닙(NEXAVAR®), 및 SU11248(수니티닙, SUTENT®)), 면역조절 및 항혈관신생제(예컨대, CC-5013(레탈리도미드, REVLIMID®), 및 탈리도미드(THALOMID®)), 글루코코르티코스테로이드(예컨대, 코르티손(하이드로코르티손, 하이드로코르티손 인산 나트륨, 하이드로코르티손 석신산 나트륨, ALA-CORT®, HYDROCORT ACETATE®, 하이드로코르톤 포스페이트 LANACORT®, SOLU-CORTEF®), 데카드론(덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 인산 나트륨, DEXASONE®, DIODEX®, HEXADROL®, MAXIDEX®), 메틸프레드니솔론(6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 석신산 나트륨, DURALONE®, MEDRALONE®, MEDROL®, M-PREDNISOL®, SOLU-MEDROL®), 프레드니솔론(델타-CORTEF®, ORAPRED®, PEDIAPRED®, PRELONE®), 및 프레드니손(DELTASONE®, LIQUID PRED®, METICORTEN®, ORASONE®)), 및 비스포스포네이트(예컨대, 파미드로네이트(AREDIA®), 및 졸레드론산(ZOMETA®))이 포함된다.
일부 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 분자는 티로신 키나제 억제제(예컨대, 수용체 티로신 키나제(RTK) 억제제)와 함께 사용된다. 예시의 티로신 키나제 억제제에는, 한정하는 것은 아니지만, 표피 성장 인자(EGF) 경로 억제제(예컨대, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 경로 억제제(예컨대, VEGF에 대한 항체, VEGF 트랩, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제(예컨대, VEGFR-1 억제제, VEGFR-2 억제제, VEGFR-3 억제제)), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 경로 억제제(예컨대, 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제(예컨대, PDGFR-β 억제제)), RAF-1 억제제, KIT 억제제 및 RET 억제제가 포함된다. 일부 구현예에서, AHCM 작용제와 함께 사용되는 항암제는: 악시티닙(AG013736), 보수티닙(SKI-606), 세디라닙(RECENTINTM, AZD2171), 다사티닙(SPRYCEL®, BMS-354825), 에를로티닙(TARCEVA®), 게피티닙(IRESSA®), 이마티닙(Gleevec®, CGP57148B, STI-571), 라파티닙(TYKERB®, TYVERB®), 레스타우르티닙(CEP-701), 네라티닙(HKI-272), 닐로티닙(TASIGNA®), 세막사닙(세막시닙, SU5416), 수니티닙(SUTENT®, SU11248), 토세라닙(PALLADIA®), 반데타닙(ZACTIMA®, ZD6474), 바탈라닙(PTK787, PTK/ZK), 트라스투주맙(HERCEPTIN®), 베바시주맙(AVASTIN®), 리툭시맙(RITUXAN®), 세툭시맙(ERBITUX®), 파니투무맙(VECTIBIX®), 라니비주맙(Lucentis®), 닐로티닙(TASIGNA®), 소라페닙(NEXAVAR®), 알렘투주맙(CAMPATH®), 겜투주맙 오조가미신(MYLOTARG®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR-258), BIBW 2992(TOVOKTM), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120(VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙(AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, XL228, AEE788, AG-490, AST-6, BMS-599626, CUDC-101, PD153035, 펠리티닙(EKB-569), 반데타닙(자크티마), WZ3146, WZ4002, WZ8040, ABT-869(리니파닙), AEE788, AP24534(포나티닙), AV-951(티보자닙), 악시티닙, BAY 73-4506(레고라페닙), 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664), 브리바닙(BMS-540215), 세디라닙(AZD2171), CHIR-258(도비티닙), CP 673451, CYC116, E7080, Ki8751, 마시티닙(AB1010), MGCD-265, 모테사닙 다이포스페이트(AMG-706), MP-470, OSI-930, 파조파닙 염산염, PD173074, 소라페닙 토실레이트(Bay 43-9006), SU 5402, TSU-68(SU6668), 바탈라닙, XL880(GSK1363089, EXEL-2880)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 선택된 티로신 키나제 억제제는 수니티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 또는 소라페닙으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 티로신 키나제 억제제는 수니티닙이다.
한 구현예에서, 다중특이적 또는 다중기능성 분자는 무엇보다도 항-혈관신생제, 또는 혈관 표적화제 또는 혈관 파괴제 중 하나 이상과 함께 투여된다. 예시의 항-혈관신생제에는, 한정하는 것은 아니지만, VEGF 억제제(예컨대, 항-VEGF 항체(예컨대, 베바시주맙); VEGF 수용체 억제제(예컨대, 이트라코나졸); 세포 증식 및/또는 내피 세포 이동 억제제(예컨대, 카르복시아미도트라이아졸, TNP-470); 혈관신생 자극제의 억제제(예컨대, 수라민)가 포함된다. 혈관 표적화제(VTA) 또는 혈관 파괴제(VDA)는 중앙 괴사를 유발하는 암 종양의 혈관구조에 손상을 입히기 위해 설계된다(예컨대, Thorpe, P.E. (2004) Clin. Cancer Res. Vol. 10:415-427에서 검토). VTA는 소분자일 수 있다. 예시의 소분자 VTA에는, 한정하는 것은 아니지만, 미세소관 탈안정화 약물(예컨대, 콤브레타스타틴 A-4 인산 이나트륨(CA4P), ZD6126, AVE8062, Oxi 4503); 및 바디메잔(ASA404)이 포함된다.
면역 체크포인트 억제제
다른 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 다중특이적 또는 다중기능성 분자와 함께 면역 체크포인트 억제제의 사용을 포함한다. 방법은 생체내에서 치료 프로토콜에 사용될 수 있다.
구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 체크포인트 분자를 억제한다. 예시의 체크포인트 분자에는 한정하는 것은 아니지만 CTLA4, PD1, PD-L1, PD-L2, TIM3, LAG3, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), BTLA, KIR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, 및 A2aR가 포함된다. 예컨대, 본원에 참조로 포함된 Pardoll. Nat. Rev. Cancer 12.4(2012):252-64 참고.
구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, 예컨대, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙과 같은 항-PD-1 항체이다. 니볼루맙(또한 MDX- 1106, MDX-1106-04, ONO-4538, 또는 BMS-936558로도 불림)은 PD1을 특이적으로 억제하는 완전한 인간 IgG4 단클론성 항체이다. 예컨대, US 8,008,449 및 WO2006/121168 참고. 펨브롤리주맙(또한 람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475 또는 KEYTRUDA®; Merck)은 PD-1에 결합하는 인간화된 IgG4 단클론성 항체이다. 예컨대, Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, US 8,354,509 및 WO2009/114335 참고. 피딜리주맙(또한 CT-011 또는 Cure Tech로 불림)은 PD1에 결합하는 인간화된 IgG1k 단클론성 항체이다. 예컨대, WO2009/101611 참고. 한 구현예에서, PD-1의 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙의 서열에 실질적으로 동일한 또는 유사한 서열, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 동일한 또는 그 이상인 서열을 가지는 항체 분자이다. 추가의 항-PD1 항체, 예컨대, AMP 514(Amplimmune)가 예컨대, US 8,609,089, US 2010028330, 및/또는 US 20120114649에서 기술된다.
일부 구현예에서, PD-1 억제제는 면역접착제, 예컨대, 불변 영역(예컨대, 면역글로불린의 Fc 영역)에 융합된 PD-1 리간드(예컨대, PD-L1 또는 PD-L2)의 세포외/PD-1 결합 부분을 포함하는 면역접착제이다. 구현예에서, PD-1 억제제는 AMP-224(B7-DCIg, 예컨대, WO2011/066342 및 WO2010/027827에서 기술됨), B7-H1과 PD-1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다.
구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, 예컨대, 항체 분자이다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 결합하는 단클론성 항체인 MSB0010718C(또한 A09-246-2로 불림; Merck Serono)이다. 예시의 인간화된 항-PD-L1 항체는 예컨대, WO2013/079174에서 개시된다. 한 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체, 예컨대, YW243.55.S70이다. YW243.55.S70 항체는 예컨대, WO 2010/077634에서 기술된다. 한 구현예에서, PD-L1 억제제는 예컨대, WO2007/005874에서 기술되는 MDX-1105(또한 BMS-936559로 불림)이다. 한 구현예에서, PD-L1 억제제는 PD-L1에 대한 인간 Fc 최적화된 IgG1 단클론성 항체인 MDPL3280A(Genentech/Roche)이다. 예컨대, 미국 특허 제 7,943,743호 및 미국 공개 공보 20120039906 참고. 한 구현예에서, PD-L1의 억제제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105의 서열에 실질적으로 동일한 또는 유사한 서열, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 동일한 또는 그 이상인 서열을 가지는 항체 분자이다.
구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L2 억제제, 예컨대, PD1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체인 AMP-224이다. 예컨대, WO2010/027827 및 WO2011/066342 참고.
한 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG-3 억제제, 예컨대, 항-LAG-3 항체 분자이다. 구현예에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016(또한 BMS986016으로 불림; Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986016 및 다른 인간화된 항-LAG-3 항체는 예컨대, US 2011/0150892, WO2010/019570, 및 WO2014/008218에서 기술된다.
구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIM-3 억제제, 예컨대, 항-TIM3 항체 분자이며, 예컨대, 미국 특허 제 8,552,156호, WO 2011/155607, EP 2581113 및 미국 공개 공보 2014/044728에서 기술된다.
구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, 예컨대, 항-CTLA-4 항체 분자이다. 예시의 항-CTLA4 항체에는 트레멜리무맙(Pfizer사의 IgG2 단클론성 항체, 이전에는 티실리무맙으로서 알려짐, CP-675,206); 및 이필리무맙(또한 MDX-010으로 불림, CAS No. 477202-00-9)이다. 다른 예시의 항-CTLA-4 항체는 예컨대, 미국 특허 제 5,811,097호에서 기술된다.
참조에 의한 포함
본원에서 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별적인 간행물 또는 특허가 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시되는 것처럼 그 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다.
실시예
실시예 1: 항-NKp30 항체를 생성하기 위한 아르메니아 햄스터의 면역화
간단히 설명하면, 아르메니아 햄스터를 완전 프로인트 보조액 중의 인간 NKp30 단백질의 세포외 도메인으로 면역화하고 14일과 28일 째에 불완전 프로인트 보조액(IFA)으로 2회 부스팅하였다. 56일 째에 IFA로 한 번 더 부스팅하고 3일 후에 동물을 수득하였다. 비장을 수집하고 P3X63Ag8.653 쥐과 골수종 세포주와 융합시켰다. 125 ul 중의 0.9 x 105 세포/웰을 96 웰 플레이트에 넣고 20% 소 태아 혈청, 4 mM L-글루타민, 1 mM 피루브산 나트륨, 50 U 페니실린, 50 μg 스트렙토마이신 및 50 μM 2-ME가 보충된 125 μl의 I-20 + 2ME + HAT(IMDM(4g/L 글루코스)를 선택을 위해 HAT 또는 HT의 부재 또는 존재 하에 공급하고, 하이브리도마 클로닝 인자(최종 1%)를 7일, 11일째에 그 이후에는 필요에 따라 공급하였다. 융합 후 대략 2주 후(세포는 약 50% 융합됨) 상층액을 수집하여 결합에 대해 검정하였다.
실시예 2: NKp30 mAb에 대한 하이브리도마 스크리닝
Expi293 세포를 스크리닝하기 전 18시간 전에 BG160(hNKp30 세포 항원)으로 형질감염시켰다. 스크리닝하는 날에, 형질감염된 세포를 0.05 x106/mL로 희석하고 항-아르메니아 햄스터 Fc Alexa Fluor 488을 0.4 ug/mL의 최종 농도로 첨가하였다. 이 혼합물의 50 uL(2,500 세포)를 384 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 이차로 형질감염되지 않은 동일한 밀도의 293개 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다. 5 uL의 하이브리도마 상층액을 세포 혼합물에 첨가하고 플레이트를 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 그런 후 플레이트를 Mirrorball 상에서 이미지화하였다. 양성 클론을 확인하고 연속 희석에 의해 하위클로닝하여 클론적으로 선택된 하이브리도마를 얻었다. 동일한 프로토콜을 사용하여 재확인한 후 하이브리도마 세포를 수득하고 상응하는 중쇄 및 경쇄 서열을 회수하였다. 상응하는 항체의 후속 발현 및 추가의 검증을 위해 DNA를 pcDNA3.4에 하위클로인하였다.
실시예 3: NKp30 항체의 NK92 세포에의 결합
NK-92 세포를 0.5% BSA 및 0.1% 아지드화 나트륨을 함유한 PBS(염색 완충액)로 세척하고 96 웰 V자형 바닥 플레이트에 200,000 세포/웰로 첨가하였다. 햄스터 NKp30 항체를 세포에 2.0배 연속 희석으로 첨가하고 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 염색 완충액으로 2회 세척하였다. AF647(Jackson, 127-605-160)에 콘쥬게이션된 햄스터 Fc에 대한 이차 항체를 1:100 희석(1.4 mg/ml 스톡)으로 첨가하고 세포와 함께 30분 동안 4℃에서 인큐베이션한 후 염색 완충액으로 세척하였다. 세포를 후속해서 4% 파라포름알데하이드로 실온에서 10분 동안 고정시켰다. 플레이트를 CytoFLEX LS(Beckman Coulter) 상에서 판독하였다. 데이터를 AF747 양성 집단 %로서 계산하였다(도 9).
실시예 4: NK92 세포주를 사용하는 NKp30 항체의 활성을 측정하기 위한 생체검정
NKp30 항체를 PBS로 3배 연속 희석하고 평평한 바닥 96 웰 플레이트에서 2-8℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBS로 2회 세척하고 40,000개의 NK-92 세포를 IL-2를 함유한 성장 배지에 첨가하였다. 플레이트를 37℃ 5% CO2에서, 가습된 인큐베이터에서 16-24시간 동안 인큐베이션한 후 상층액을 수집하였다. 상층액 중의 IFN 수준을 MSD 검정 지침을 따라 측정하였다(도 10). 햄스터 아이소타입 IgG와 함께 인큐베이션한 세포로부터 수집한 상층액을 음성 대조군으로서 사용하였고 NKp30 단클론성 항체(R&D, 클론 210847)와 함께 인큐베이션한 세포로부터의 상층액을 양성 대조군으로서 사용하였다. 데이터를 햄스터 항-NKp30 mAB를 사용하여 생성하였다.
실시예 5: 인간화된 JOVI.1 변이체의 인간 TRBC1에 대한 결합을 측정하기 위한 ELISA
인간화된 JOVI.1 변이체의 인간 TRBC1에 대한 결합을 검정하기 위하여 ELISA 검정을 수행하였다. 마이크로플레이트를 1 ug/mL의 100 uL 중의 각각의 JOVI.1 변이체로 별도로 코팅하고 2% BSA로 차단하였다. hTRBC1, BIM0444의 연속 희석(7 포인트, 5배 희석, 100 nM에서 6.4 pM로)을 코팅되고 차단된 플레이트로 100 uL/웰로 옮기고 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 3회 세척하고 30분 동안 항-his 태그 Fc 양고추냉이 과산화효소 콘쥬게이트와 함께 인큐베이션한 후 HRP의 기질인 TMB를 첨가하였다. 플레이트를 5분 동안 전개시키고, 1 M HCl로 중단시키고 450 nm의 파장에서 판독하였다. ELISA 데이터는 항-TRBC1 mAb(이가)의 인간 TRBC1에의 직접적인 결합을 보여준다(도 7).
실시예 6: 인간화된 JOVI.1 변이체의 인간 TRBC1에 대한 결합을 측정하기 위한 검정
JOVI.1 인간화된 변이체의 결합을 조사하기 위해 Octet 검정을 수행하였다. 단백질 A 바이오센서를 PBS에서 25℃에서 평형화하였다. 센서에 hTRBC1, BIM0444를 1.5 nM의 반응으로 PBS 중의 20 ug/mL로 로딩한 후 JOVI1.1 fab, BIM0446 및 BIM0460을 연속 희석하였다(7 포인트, 2배 희석, 50 nM에서 0.78 nM로).
추가의 파라미터에는 다음이 포함된다:
기준선: PBS에서 30초
로드: 1.5 nm의 반응에 대해 20초
기준선: 60초
회합: 60초
분리: PBS에서 60초
Octet 데이터는 항-TRBC1 Fab의 hTRBC1에 대한 결합을 보여주었다(도 8). hTRBC1은 센서 팁 상에 포획되었고 상이한 농도의 일가 Fab를 함유한 용액에 침지되었다.
실시예 7: 인간화된 항-NKp30 항체의 생성 및 특성화
일련의 햄스터 항-NKp30 항체를 선택하였다. 이들 항체는 인간 NKp30 및 시노몰구스 NKp30에 결합하여 NK-90 세포로부터 IFNγ 생성을 유도하는 것으로 나타났다(데이터 미제시). 예시의 햄스터 항-NKp30 항체 15E1, 9G1, 15H6, 9D9, 3A12, 및 12D10의 VH 및 VL 서열을 표 25에서 개시한다. 15E1, 9G1, 및 15H6을 토대로 한 예시의 인간화된 항-NKp30 항체의 VH 및 VL 서열을 또한 표 25에서 개시한다. 이들 항체의 Kabat CDR을 표 21A 또는 표 21B, 및 표 22에서 개시한다.
15E1을 토대로 한 2개의 인간화된 구성물을 선택하였다. 제1 구성물 BJM0407은 서열 번호: 7302의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 7305의 아미노산 서열을 포함하는 람다 경쇄 가변 영역을 포함하는 Fab이다. 그것의 상응하는 scFv 구성물 BJM0859는 서열 번호: 7310의 아미노산 서열을 포함한다. 제2 구성물 BJM0411은 서열 번호: 7302의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 7309의 아미노산 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역을 포함하는 Fab이다. 그것의 상응하는 scFv 구성물 BJM0860은 서열 번호: 7311의 아미노산 서열을 포함한다. BJM0407 및 BJM0411은 비슷한 생물물리학적 특성, 예컨대, NKp30에 대한 결합 친화성 및 열적 안정성을 보여주었다. scFv 구성물 BJM0859 및 BJM0860도 또한 비슷한 생물물리학적 특성을 나타냈다.
실시예 8: 인간화된 항-TRBC1 항체의 생성 및 특성화
쥐과 항-TRBC1 항체 JOVI.1을 인간화하였고, 많은 인간화된 변이체를 유도하였다. 예시의 인간화된 변이체의 VH 및 VL 서열을 표 7에서 개시한다. 서열 번호: 253의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호: 258의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 하나의 인간화된 변이체 BIM0460을 선택하였다. BIM0460을 생식세포화하여 추가로 변형시켜서, 많은 생식세포화된 변이체를 유도하였다. 예시의 생식세포화된 변이체의 VH 및 VL 서열을 또한 표 7에서 개시한다. 서열 번호: 7351의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호: 258의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 하나의 생식세포화된 변이체 BJM0578을 선택하였다. 이들 인간화된 및 생식세포화된 변이체의 Kabat CDR을 표 3 및 표 4에서 개시한다. BIM0460은 인간 TRBC1에 17 nM의 친화성으로 결합하는 것으로 나타났다. BJM0578은 인간 TRBC1에 110 nM의 친화성으로 결합하는 것으로 나타났다.
실시예 9: 사이토카인 분비 및 T 세포 활성화 프로파일링.
이 실시예는 ADCC 무능화 포맷이 TRBC1 및 NKp30에 결합하는 항체에 대해 바람직한지의 여부를 탐색한다. 플레이트 코팅시 또는 용액에서 Fc 관여시 JOVI.1 관여는 T 세포 증식 및 활성화를 유도하였다(데이터 미제시). 이것은 T 세포 림프종 환자, 예컨대, 말초 T 세포 림프종(PTCL) 환자를 치료하는데 부담이 될 수 있다.
도 11A-11E에서 도시된 것과 같이 5개의 구성물을 생성하였다. BJM1052는 항-TRBC1 Fab(BIM0460 기반) 및 항-NKp30 scFv(BJM0407 기반)를 포함하는 이중특이적 항체이다(도 11A). BJM1052는 서열 번호: 7379의 아미노산 서열(항-TRBC1 HC), 서열 번호: 7380의 아미노산 서열(항-TRBC1 LC), 및 서열 번호: 7383의 아미노산 서열(항-NKp30 scFv-Fc)을 포함한다. BJM1052는 Fc 영역에 N297A 돌연변이를 포함한다. BJM1042는 항-TRBC1 Fab(BJM0578 기반) 및 항-NKp30 scFv(BJM0407 기반)를 포함하는 이중특이적 항체이다(도 11B). BJM1042는 서열 번호: 7382의 아미노산 서열(항-TRBC1 HC), 서열 번호: 7380의 아미노산 서열(항-TRBC1 LC), 및 서열 번호: 7383의 아미노산 서열(항-NKp30 scFv-Fc)을 포함한다. BJM1042는 Fc 영역에 N297A 돌연변이를 포함한다. BJM0889는 항-TRBC1 Fab(BIM0460 기반)를 포함하는 단일 팔 항체이다(도 11C). BJM1083은 항-TRBC1 Fab(BJM0578 기반)를 포함하는 단일 팔 항체이다(도 11D). BJM0889 및 BJM1083은 둘 다 Fc 영역에 N297A 돌연변이를 포함한다. BJM1083은 서열 번호: 8307의 서열을 가지는 경쇄; 및 서열 번호: 8309의 서열을 가지는 중쇄를 포함한다. BJM1053은 BJM1052와 유사하며, 단 BJM1053은 ADCC 가능해진 Fc 영역을 가진다.
도 12A 및 12B에서 도시된 것과 같이, Fc 가능해진 항체 BJM1053 및 hIgG1은 Fcγ 수용체를 발현하는 THP1 세포에 결합한 반면, N297A 돌연변이된 항체(BJM1052, BJM1042, 및 BJM0889)는 유의미한 결합을 보이지 않았다.
N297A 돌연변이를 가진(Fc 무능해진) 항체가 더 안전한지를 테스트하기 위하여, 항-TRBC1/NKp30 항체 및 대조군 분자를 용액 중의 PBMC에 100, 10 또는 1 nM로 첨가하고 T 세포 증식을 1일 및 5일 째에 측정하였다. Fc 무능해진 항체 BJM1052 및 BJM1042는 증식하는 T 세포의 백분율(도 13A 및 13B) 뿐만 아니라 CD69-CD25+ T 세포의 백분율(도 13C 및 13D)에 의해 입증되는 바, Fc 가능한 항체 BJM1053보다 더 적은 림프구 클러스터링을 보였다(데이터 미제시).
실시예 10: TRBC1 및 NKp30에 대한 시험관내 결합
도 14A-14D에서 도시된 것과 같은 다양한 구성물을 생성하였다. 도 14A에는 항-TRBC1 Fab(BIM0460 또는 BJM0578 기반) 및 항-NKp30 scFv(BJM0407 또는 BJM0411 기반)를 포함하는 이중특이적 항체가 도시된다. 이중특이적 항체는 Fc 영역에 N297A 돌연변이를 가지거나 갖지 않을 수 있다. 도 14B에 열거된 분자는 도 14A에서 도시된 구성을 가진다.
도 14C는 항-TRBC1 Fab(BIM0460 또는 BJM0578 기반) 및 항-NKp30 Fab(BJM0407 또는 BJM0411 기반)를 포함하는 이중특이적 항체를 도시한다. 이중특이적 항체는 Fc 영역에 N297A 돌연변이를 가지거나 갖지 않을 수 있다. 도 14D에 열거된 분자는 도 14C에서 도시된 구성을 가진다.
테스트된 모든 항-TRBC1/NKp30 항체는 NK 세포주 KHYG-1(도 15A 및 15D)뿐만 아니라 TRBC1+ Jurkat 세포(도 15B 및 15D)에 대한 결합을 나타냈다.
실시예 11: TRBC1+ 세포주의 시험관내 세포용해
이 실시예에서, 항-TRBC1/NKp30 항체를 NK 세포의 존재 하에 TRBC1 발현 세포의 사멸을 유도하는 능력에 대해 테스트하였다. 이 실시예에서 테스트한 항체는 도 11A-11E에서 도시된다.
제1 연구로, NK-92 이펙터 세포를 CFSE 표지된 표적 세포와 5:1 비율로 4시간 동안 배양하였다. 표적 세포 용해를 유동 세포분석법 및 표적 세포 상의 게이팅을 사용하여 측정하였다. 항-TRBC1/NKp30 이중특이적 항체 BJM1052 및 BJM1042는 NK-92 이펙터 세포의 존재 하에 TRBC1+ Jurkat 세포(도 16A) 및 H9 세포(도 16B)의 사멸을 유도하였지만, TRBC2+ HPB-ALL 세포(도 16C)의 사멸은 유도하지 못하였다.
제2 연구로, 일차 NK 세포를 CFSE 표지된 표적 세포와 5:1 비율로 4시간 동안 배양하였다. H9 세포의 경우, 10;1 E:T 비율을 사용하였다. 표적 세포 용해를 유동 세포분석법을 사용하여 측정하였다. 항-TRBC1/NKp30 이중특이적 항체 BJM1052 및 BJM1042는 일차 NK 세포의 존재 하에 TRBC1+ Jurkat 세포(도 17A) 및 H9 세포(도 17B)의 사멸을 유도하였지만, TRBC2+ HPB-ALL 세포(도 17C)의 사멸은 유도하지 못하였다.
제3 연구로, NK 세포 및 표적 세포를 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1052 및 BJM1042의 존재 하에 4시간 동안 공동 배양하고, 상층액을 수집하고, 사이토카인 수준을 MSD를 사용하여 측정하였다. 표적 세포 용해는 CD69+CD107a+ NK 세포의 백분율(도 18A), IFNγ 분비(도 18B), 및 TNFα 분비(도 18C)에 의해 입증되는 바, NK 세포 활성화와 상관이 있었다.
다음의 연구는 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1052 및 BJM1042가 표적 세포의 부재 하에 NK 세포를 활성화하는지의 여부를 조사한다. 일차 NK 세포를 50 nM의 항체와 표적 세포의 부재 하에 4시간 동안 인큐베이션한 후, 상층액을 수집하여 IFNγ 및 TNFα 수준을 측정하였다. 도 19A 및 19B에서 도시된 것과 같이, 항-TRBC1/NKp30 항체에 의해 매개된 NK 세포 활성화는 NK 세포 및 표적 세포 둘다의 존재를 필요로 하였다.
마지막으로, 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1052 및 BJM1042는 표적 세포의 존재 하에 NK 세포 사멸을 유도하지 못하였다(도 20).
실시예 12: 환자 유래 TRBC1+ PDX의
선택적인 시험관내 세포 용해
T 세포 림프종의 일반적인 하위유형에는: 말초 T 세포 림프종, 달리 지정되지 않음(PTCL - NOS); 역형성 큰세포 림프종(ALCL); 혈관면역모세포성 T 세포 림프종(AITL); 및 피부 T 세포 림프종(CTCL)이 포함된다. T 세포 림프종의 일반적이지 않은 하위유형에는: 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL); T 세포 림프모세포성 림프종; 간비장 감마-델타 T 세포 림프종; 장병 유형 T 세포 림프종; 코 NK/T 세포 림프종; 치료 관련 T 세포 림프종이 포함된다. TRBC1의 유사한 빈도 및 발현을 건강한 기증자로부터 분리한 PBMC 및 PTCL 환자로부터 분리한 PBMC에서 관찰하였다(데이터 미제시).
2개의 환자 유래 이종이식(PDX) 샘플을 TRBC1 양성인 것으로 테스트하였다: PDX3은 급성 림프모세포성 백혈병(T-ALL) 환자로부터 유래하였고, PDX6은 원발성 피부 CD30+ T 세포 림프증식성 장애(CTCL) 환자로부터 유래하였다.
도 21A 및 21B에 도시한 항체를 기능성 사멸 검정에 사용하였다. BJM0145는 단일 팔 항-TRBC1 항체이다. BJM0773은 항-TRBC1 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하는 이중특이적 항체이다. PDX 샘플을 CFSE로 표지하고, 5:1 비율의 E:T로 일차 NK 세포 또는 KHYG1 세포와 함께 5시간 동안 BJM0145 또는 BJM0773(0.01 - 10 nM)의 존재 하에 배양하였다. 특이적 사멸을 다음 계산을 사용하여 측정하였다:
처리된 사멸(PDX+NK) % - 사멸된 PDX %
100%(최대 사멸) - 사멸된 PDX %
도 22A-22D에서 도시된 것과 같이, 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM0773은 TRBC1 양성 PDX3 및 PDX6을 효율적으로 사멸시켰다. 단일 팔 항-TRBC1 항체 BJM0145는 일차 NK 세포의 존재 하에 ADCC로 인해 약한 사멸을 나타냈지만(도 22A 및 22C), CD16 결핍 NK 세포인 KHYG1 세포의 존재 하에서는 그렇지 못하였다(도 22B 및 22D). 단일 팔 항-TRBC1 항체 또는 이중특이적 항-TRBC1/NKp30 항체는 TRBC1 음성 PDX를 사멸시키지 못하였다(데이터 미제시).
실시예 13: PTCL 환자로부터의 NK 세포를 사용하는 TRBC1+ Jurkat 세포의 시험관내 세포 용해
이 실시예는 항-TRBC1/NKp30 항체가 PTCL 환자로부터 분리된 NK 세포의 존재 하에 TRBC1+ 표적 세포의 사멸을 매개할 수 있는지의 여부를 조사한다.
NK 세포 및 NKp30+ NK 세포는 PTCL 환자 PBMC에 정상적인 비율로 존재한다(데이터 미제시). NK 세포를 PTCL 환자 및 건강한 기증자로부터 음성 선택에 의해 풍부화한 후 밤새 200 U/ml IL-2와 함께 인큐베이션하였다. 다음날, NK 세포를 10 nM 항체의 존재 하에 Jurkat 세포와 함께 4시간 동안 공동 배양하였다.
도 23에서 도시된 것과 같이, PTCL 환자 유래된 NK 세포는 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1042의 존재 하에 TRBC1+ Jurkat 세포를 사멸시켰다. NK 세포는 CD69+CD107+ NK 세포의 백분율에 의해 입증되는 바(도 24), 사멸 검정 중에 활성화되었다. 이중특이적 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1052 및 BJM1042는 단일 팔 항-TRBC1 항체 FJM0889보다 더 높은 수준의 IFNγ(도 25A) 및 TNFα(도 25B)를 유도하였다.
실시예 14: NKp30에 대한 천연 리간드인 B7-H6과의 경합
NKp30의 천연 리간드에는 B7-H6, pp65, BAT3, 및 BAG6이 포함된다. B7-H6은 많은 암 세포주 및 일차 암 세포(예컨대, T- 및 B 세포 림프종, 백혈병, 및 흑색종)에서 발견된다. 막 결합 B7-H6은 일차 인간 NK 세포의 활성화 및 표적 세포의 사멸을 매개할 수 있다. 다른 한편으로 가용성 B7-H6은 혈청 또는 종양 미세환경에서 발견되고 항-NKp30 mAb의 결합을 억제하고, NKp30 발현을 하향 조절하고, NKp30 매개 활성화 및 표적 세포 사멸을 약화시킬 수 있다.
이 실시예는 이중특이적 항-TRBC1/NKp30 항체가 NKp30에 대한 결합에 대해 B7-H6와 경합하는지를 조사한다.
도 26A 및 26B에서 도시된 것과 같이, 이중특이적 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1042는 B7-H6보다 NKp30에 더 강력하게 결합한다. 경합 검정에서, B7H6(4 μg/ml, 약 143 nM) 및 달라지는 농도의 항체(BJM1042, 항-NKp30 또는 항-NKp46)를 NKp30 코팅된 ELISA 플레이트에 동시에 첨가하였다. 도 26C에서 도시된 것과 같이, B7H6 결합 신호는 증가하는 농도의 경합 항체로 감소되었다. BJM1042는 NKp30과의 결합에 대해 양성 대조군 항-NKp30 항체와 유사한 수준으로 B7-H6과 경합하였다(도 26C). 음성 대조군 항-NKp46 항체는 NKp30에 대한 B7-H6 결합을 간섭하지 않았고, 이것은 이 ELISA에서 관찰된 간섭이 특이적이었음을 시사한다(도 26C).
실시예 15: TRBC1 세포주 유래 모델의 생체내 사멸
이 실시예는 생체내 모델에서 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1042의 항종양 활성을 조사한다.
0일에, NOG-IL-15 마우스에 H9 종양 세포를 피하로 이식하였다. 종양 이식 후 16일 후에, 마우스를 시험관내 팽창된 일차 NK 세포를 생착시켰다. NK 이식 후 2주 후(종양 이식 후 31일 후), 마우스를 종양 부피에 의해 무작위로 나누고 1 mg/kg BJM1042 또는 관련된 대조군으로 투여하였다. 테스트 물품에 노출된 후의 종양 부피 및 체중을 매일 측정하였다.
항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1042는 일차 NK 세포로 생착된 NOG IL-15 마우스에서 피하 H9 종양의 퇴행을 유도하였다(도 27B 및 27C). BJM1042는 또한 NK 세포의 부재 하에 종양 성장을 억제하였지만, NK 세포의 존재 하에 처리와 비교하여 더 적은 정도였다(도 27B 및 27C). 항-TRBC1 대조군 항체 BJM1083으로 유사한 결과를 관찰하였다(도 27B 및 27C).
실시예 16: TRBC1에 대한 생체내 특이성
이 실시예에서, BJM1042의 특이성을 일차 NK 세포 생착된 NOG-IL-15 마우스에서 TRBC2 발현 HPB-ALL 이종이식을 사용하여 평가하였다.
0일에, NOG-IL-15 마우스를 5e6 TRBC2+ HPB-ALL 세포로 피하 이식하였다. 종양 이식 후 12일 후에, 마우스를 시험관내 팽창된 일차 NK 세포로 2e6으로 생착시켰다. NK 이식 후 2일 후(종양 이식 후 14일 후), 마우스를 종양 부피에 의해 무작위로 나누고 0.5 mg/kg BJM1042 또는 관련된 대조군으로 투여하였다. 마우스를 주 2회 치료제로 치료하였다. 종양 부피를 주 2회 캘리퍼스로 정량화하였다. 체중을 주 2회 측정하였다.
TRBC1 발현 H9 및 Jurkat 종양의 퇴행을 유도한 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1042는 TRBC2 발현 HPB-ALL 종양의 성장에 영향을 미치지 못하였다(도 28B). 분자는 사용한 용량에서 잘 허용되었고 체중 손실 또는 임의의 다른 명백한 부작용을 초래하지 않았다(데이터 미제시).
실시예 17: 항-TRBC1/NKp30 항체의 생물물리학적 분석
항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1042 및 BJM1052를 생물물리학적 특성에 대해 분석하였다. BJM1042 및 BJM1052는 높은 안정성 및 낮은 응집 성향을 나타냈다. BJM1042 및 BJM1052는 FcRn에 대해 유지된 결합 및 Fcγ 수용체에 대한 감소된 또는 무시할만한 결합을 보였다.
실시예 18: 예시의 항-TRBC1 항체 분자의 Biacore 분석
이 실시예에서, 일련의 예시의 항-TRBC1 항체 분자를 TRBC1에 대한 결합 친화성에 대해 분석하였다. 간단히 설명하면, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 측정을 BIAcore T200을 사용함으로써 수행하였다. 각각의 예시의 항-TRBC1 항체 구성물을 50 RU의 반응에 대한 항-인간 Fc 항체를 통해 CM5 칩 상에 고정시켰다. 인간 TRBC1(BIM0443)을 15.6, 31.2, 62.5, 125, 250, 및 500 nM의 농도로, 20 μl/분의 유량으로, 각각의 항체 구성물이 고정되어 있는 표면 위로 주입하였다. 데이터를 1:1 결합 모델을 사용하여 피팅하였다.
표 33에서 나타낸 것과 같이, 예시의 항체는 모 항체와 비교하여 인간 TRBC1에 대해 보존된 친화성을 나타냈다.
실시예 19: 예시의 항-NKp30 항체 분자의 Biacore 분석
이 실시예에서, 일련의 예시의 항-NKp30 항체 분자를 NKp30에 대한 결합 친화성에 대해 분석하였다. 간단히 설명하면, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 측정을 BIAcore T200을 사용함으로써 수행하였다. 인간 NKp30(BKM0179)을 50 RU의 반응에 대한 항-마우스 Fc 항체를 통해 CM5 칩 상에 고정시켰다. 각각의 예시의 항체 구성물을 3.9, 7.8, 15.6, 31.2, 62.5, 및 125 nM의 농도로, 20 μl/분의 유량으로, 인간 NKp30이 고정되어 있는 표면 위로 주입하였다. 데이터를 1:1 결합 모델을 사용하여 피팅하였다.
표 34에서 나타낸 것과 같이, 예시의 항체는 모 항체와 비교하여 인간 TRBC1에 대해 보존된 친화성을 나타냈다.
실시예 20. 예시의 항-TRBC2 항체의 생성
항-TRBC1 항체를 디스플레이 기반 접근법을 사용하여 TRBC2에 대한 특이성을 도입하기 위해 조작하였다. 분자 진화의 여러 주기를 통해, 항-TRBC1 항체를 돌연변이시켜서 TRBC2 결합을 달성하고 TRBC1 결합을 해제시켰다. 이 목적을 위해, scFv 라이브러리를 무작위 돌연변이생성(1) 또는 Kunkel 돌연변이생성의 변형된 버전(2)을 사용하여 구성하였다. 라이브러리 인간 TRBC2에 대비한 선택을 표준 파지 디스플레이(3) 및 효모 디스플레이 기법(4)을 사용하여 수행하였다. 선택 중에, 달라지는 농도의 경합자 미표지 TRBC1을 첨가하여 TRBC1에 결합하지 않는 돌연변이체를 풍부화하였다. 선택에 이어 ELISA 및 유동 세포분석과 같은 표준 스크리닝 방법을 수행하여 TRBC2에 특이적으로 결합하지 않는 개별 클론을 확인하였다. 히트 서열분석 및 돌연변이 활성 상관관계 분석 후에, 제2 세대 라이브러리를 위에서와 동일한 방법을 사용하여 구성하여 특이적 TRBC2 결합을 개선하고, 잠재적 CDR 결정 부위를 제거하고, 가장 밀접한 생식선 정렬을 토대로 CDR을 인간화하였다. 라이브러리 선택 및 개별 클론 스크리닝을 향상된, 그러나 특이적 TRBC2 친화성을 가진 클론을 선택하기 위하여 더 엄격한 조건을 적용하는 것으로 변형시켜서 위에서와 같이 반복하였다. 히트 서열분석 후에, scFv 유전자를 발현, 정제, 및 분류를 위해 생물학적으로 관련된 항체 포맷으로 다시 포맷팅하였다.
Jovi1은 TRBC1에 특이적으로 결합하며 TRBC2에는 그렇지 않다. 분자 진화의 5회 반복을 통해, Jovi1은 TRBC2 결합을 달성하고 TRBC1 결합을 해제하도록 돌연변이되었다. 이 목적을 위해, 총 12개의 scFv 라이브러리를 무작위 또는 부위 지정 돌연변이생성을 사용하여 구성하였다. 더불어, 2개의 scFv 라이브러리를 부위 지정 돌연변이생성을 사용하여 구성하여 잠재적 CDR 결정 부위를 제거하고, 가장 밀접한 생식선 정렬을 토대로 CDR을 인간화하였다. 모든 라이브러리에 대해, 인간 TRBC2에 대비한 선택을 표준 파지 디스플레이(1) 및 효모 디스플레이 기법(2)의 조합을 사용하여 수행하였다. 선택 중에, 달라지는 농도의 경합자 미표지 TRBC1을 첨가하여 TRBC1에 결합하지 않는 돌연변이체를 풍부화하였다. 선택에 이어 ELISA 및 유동 세포분석과 같은 표준 스크리닝 방법을 수행하여 TRBC2에 특이적으로 결합하는 개별 클론을 확인하였다. 히트 서열분석 후에, 12개 scFv 유전자의 패널을 발현, 정제, 및 분류를 위해 생물학적으로 관련된 항체 포맷으로 다시 포맷팅하였다. 마지막으로, 최종 히트 중 하나를 CDRH3에서 돌연변이시켜서 상이한 친화성을 가진 새로운 시리즈의 항체를 생성하였다.
실시예 21.
항-TRBC2 돌연변이 항체의 결합 특이성
이 실시예에서, hTRBC2, hTRBC1 또는 hNKp30 단백질 중 어느 하나에 대한 항-TRBC2xNKp30 이중특이적 항체(이중특이성)의 결합을 체크하기 위하여 표면 플라즈몬 공명 검정을 수행하였다. 일부 이중특이성 설계를 도 31A 및 31B에 도시한다. 도 31A는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하는 이중특이적 항체를 도시한다. 이중특이적 항체는 Fc 영역에 N297A 돌연변이를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 도 31B는 일가 TRBC2 대조군에 대한 설계를 나타낸다. 간단히 설명하면, 2 ug/mL의 TRBC2xNKp30 이중특이성을 70 RU에 대한 항-인간 Fc 항체를 통해 CM5 칩 상에 고정시켰다. 인간 TRBC2 또는 인간 TRBC1 항원을 125 nM로 희석한 후 연속적으로 2배 희석하였다. 회합은 300초였고 분리는 600초였다. 이 검정을 1 x HBS-EP+ 완충액 pH 7.4 및 25℃에서 실행하였다. 데이터를 1:1 결합 모델을 사용하여 피팅하여 NKp30에 대한 이중특이성의 결합을 평가하고, 2 ug/mL의 인간 NKp30을 70 RU에 대한 항-마우스 Fc 항체를 통해 CM5 칩 상에 고정시켰다. TRBC2xNKp30 이중특이성을 50 nM로 희석한 후 연속적으로 2배 희석하였다. 회합은 300초였고 분리는 600초였다. 이 검정을 1 x HBS-EP+ 완충액 pH 7.4 및 25℃에서 실행하였다. 데이터를 1:1 결합 모델을 사용하여 피팅하였다.
모든 TRBC2xNKp30 이중특이성은 표 35에서 제시된 것과 같이 TRBC2 및 NKp30에 대해 특이적 결합을 보였다.
실시예 22. TRBC2x NKp30 이중특이성은 TRBC1+ 세포가 아닌 TRBC2+ 세포주에 선택적으로 결합한다
유동 세포분석 기반 검정을 수행하여 TRBC2+ HPB-ALL 세포, TRBC1+ Jurkat 세포 또는 NKp30+ KHYG-1 세포 중 어느 하나에 대한 항-TRBC2x NKp30의 결합을 체크하였다. 테스트한 모든 항-TRBC1/NKp30 이중특이성은 TRBC2+ HPB-ALL 세포(도 32A, 표 36)뿐만 아니라 NK 세포주 KHYG-1(도 32B 및 표 37)에 대한 결합을 나타낸 한편, TRBC1+ Jurkat 세포에 대한 선택성을 보였다(도 32C).
각각의 항체를 200 nM로 희석한 후 0.003387 nM로 연속적으로 3배 희석하였다. 항체를 각각의 세포주와 함께 1시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 그런 후 세포를 이차 항체 Alexa Fluor 647 항-인간 IgG(Jackson ImmunoResearch 109-605-098) 1:37.5와 함께 1시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. Zombie UV(BioLegend 423107) 생존성 염료를 세포에 1:1000으로 첨가하고 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세포를 CytoFlex LX 유동 세포분석기 상에서 분석하였다.
실시예 23. TRBC2x NKp30 이중특이성은 TRBC1+ 세포가 아닌 TRBC2+ T-NHL 세포주를 선택적으로 사멸한다
이 실시예에서, 항-TRBC2/NKp30 돌연변이 항체를 NK 이펙터 세포, KHYG-1 세포 또는 일차 인간 NK 세포 중 어느 하나의 존재 하에 TRBC2 + 악성 세포의 사멸을 유도하는 능력에 대해 테스트하였다. KHYG-1 이펙터 세포를 CFSE 표지된 표적 HPB-ALL 세포와 함께 5:1 비율로 4시간 동안 배양하였다. 표적 세포 용해를 유동 세포분석법 및 사멸된 세포 상의 게이팅을 사용하여 측정하였다. 항-TRBC2/NKp30 이중특이적 항체 BKM0311 및 BKM0312는 KHYG-1 이펙터 NK 세포의 존재 하에 TRBC2+ HPB-ALL 세포(도 33A), HH 및 HDMAR2 세포(표 38)의 사멸을 유도하였지만, TRBC1+ Jurkat 세포(도 33B)는 그렇지 못하였다. 도 33A는 TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 이펙터로서 KHYG-1 NK 세포를 사용하여, 0.9821(BKM0311), 및 0.2324(BKM0312)의 EC50으로 TRBC2+ HPB-ALL 세포를 선택적으로 사멸한 것을 입증한다. 도 33B는 TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 TRBC1+ Jurkat 세포를 사멸시키지 못한 것을 입증한다.
또 다른 연구로, 일차 NK 세포를 CFSE 표지된 표적 HPB-ALL 세포와 5:1 비율로 4시간 동안 배양하였다. 표적 세포 용해를 유동 세포분석법 및 사멸된 세포 상의 게이팅을 사용하여 측정하였다. 일차 NK 세포와 공동 배양된 항-TRBC2/NKp30 이중특이적 항체 BKM0311 및 BKM0312는 TRBC2+ HPB-ALL 세포(도 33C)의 사멸을 유도하였지만, TRBC1+ Jurkat 세포(도 33D)는 그렇지 못하였다. 도 33C는 TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 이펙터로서 일차 NK 세포를 사용하여 TRBC2+ HPB-ALL 세포를 선택적으로 사멸하며 BKM0311에 대한 EC50은 0.3570이며, BKM0312에 대한 EC50은 0.4469DLS 것을 입증한다. 도 33D는 TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 일차 NK 세포로 TRBC1+ Jurkat 세포를 사멸시키지 못한 것을 입증한다.
실시예 24. TRBC2xNKp30 이중특이성은 시험관내에서 TRBC2+ 세포와 공동 배양된 일차 NK 세포를 활성화한다
이 실시예에서, TRBC2xNKp30 이중특이적 항체가 시험관내에서 TRBC2+ 세포의 존재 하에 NK 세포를 활성화하는 것을 입증하는 데이터를 제시한다. 일차 NK 세포를 TRBC2+ HPB-ALL 표적 세포 또는 TRBC1+ Jurkat 세포 중 JDSM 하나와 함께 4시간 동안 TRBC2/NKp30 이중특이적 항체 BKM0311 및 BKM0312의 존재 하에 공동 배양하였다. NK 세포 활성화는, CD69+CD107a+ NK 세포의 백분율에 의해 입증되는 바, 유동 세포분석에 의해 평가하였다. 활성화된 NK 세포의 백분율은 TRBC2x NKp30 이중특이성 처리로 증가하였고 이 활성화는 TRBC2 특이적이었다. 그러나, NK 세포 동족살해는 관찰되지 않았다(데이터 미제시). 도 34A는 TRBC2+ HPB-ALL 세포와의 공동 배양에서 일차 NK 세포 활성화를 도시한다. BKM0311에 대한 EC50은 0.4397인 것으로 측정되었고, BKM0312에 대해 0.5176이었다. 도 34B는 TRBC1+ Jurkat 세포와의 공동 배양에서 일차 NK 세포 활성화의 결핍을 도시한다.
실시예 25. TRBC2xNKp30 이중특이적 항체는 TRBC1+ 세포 및 일차 NK 세포의 공동 배양에서 NK 활성화 상태 관련 사이토카인의 분비를 유도한다
일차 NK 세포를 TRBC2+ HPB-ALL 표적 세포 또는 TRBC1+ Jurkat 세포 중 어느 하나와 공동 배양하고 TRBC2/NKp30 이중특이적 항체 BKM0311 및 BKM0312의 존재 하에 4시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 후 상층액을 수집하고, MSD를 사용하여 사이토카인 수준을 측정하였다. IFNγ 분비(도 35A), 및 TNFα 분비(도 35C)가 TRBC2x NKp30 이중특이적 처리로 증가한 것이 주지되었고 NK 세포 활성화 및 HPB-ALL 표적 세포 용해와 상관이 있었다. IFNγ 분비(도 35B) 및 TNFα 분비(도 35D)는 TRBC2 특이적이었다. 또 다른 연구로 표적 세포의 존재 하에 NK 세포를 활성화하는 항-TRBC2x NKp30 이중특이성 BKM0311 및 BKM0312의 능력을 테스트하였다. 일차 NK 세포를 표적 세포의 부재 하에 50 nM의 항체와 함께 4시간 동안 인큐베이션한 후, 상층액을 수집하여 IFNγ 및 TNFα 수준을 측정하였다. 항-TRBC2/NKp30 항체에 의해 매개된 NK 세포 활성화는 NK 세포 및 표적 세포 둘 다의 존재를 필요로 하였고(데이터 미제시) 항-TRBC2/NKp30 이중특이성 BKM0311 및 BKM0312는 표적 세포의 존재 하에 NK 세포 사멸을 유도하지 못하였다(데이터 미제시).
실시예 26.
TRBC2xNKp30 이중특이적 항체는 TRBC2+ T 세포 림프종-PDX 샘플의 사멸을 특이적으로 표적화한다
건강한 기증자 및 다양한 하위유형의 T-NHL 환자로부터 분리된 PBMC에서, TRBC2의 비슷한 빈도 및 발현을 관찰하였다(데이터 미제시). 2개의 환자 유래 이종이식(PDX) 샘플을 TRBC2 양성인 것으로 테스트하였다: PDX2는 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL) 환자로부터 유래하였고, PDX5는 간비장 T 세포 림프종(HTCL) 환자로부터 유래하였다. 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL) 환자로부터 유래한 TRBC1+ PDX3을 음성 대조군으로서 사용하였다.
PDX 샘플을 CFSE로 표지하고, 일차 NK 세포 또는 KHYG1 세포와 함께 5:1 비율의 E:T로 4시간 동안 BKM0311 및 BKM0312(0.01 - 100 nM)의 존재 하에 배양하였다. 특이적 사멸을 다음의 계산을 사용하여 측정하였다:
처리된 사멸(PDX+NK) % - 사멸된 PDX %
100%(최대 사멸) - 사멸된 PDX %
TRBC2x NKp30 이중특이성 BKM0311 및 BKM0312를 유동 세포분석 기반 기능성 세포 사멸 검정으로 CD16 결핍 NK, KHYG-1 세포 또는 일차 NK 세포와 공동 배양된 PDX에서 테스트하였다. 도시된 것과 같이(도 36A, 및 36B), 항-TRBC2x NKp30 이중특이성 BKM0311 및 BKM0312는 TRBC2+ PDX 샘플을 효율적이고 특이적으로 사멸한 한편(도 36A 및 36B) TRBC1+ PDX3 샘플에 대한 활성을 보이지 않았다(도 36C). 일차 세포를 KHYG-1 세포 대신 이펙터로서 사용하였을 때 BKM0311 및 BKM0312의 유사한 활성을 주지하였다(데이터 미제시). 단일 팔 항-TRBC2 항체 BKM0343 및 BKM0344는 TRBC2 + PDX 샘플을 사멸시키지 못하였고, 이것은 이중특이성의 NKp30 팔에 대한 유의미한 역할을 시사한다.
실시예 27. 시험관내에서 TRBC1x NKp30 또는 TRBC2x NKp30 이중특이적 항체를 사용하는 인간 PBMC로부터의 TRBC1+ 대비 TRBC2+ T 세포의 특이적 고갈
이 실시예에서, 이중특이적 구성물에서 TRBC1 및 TRBC2 항체의 선택성을 시험관내에서 테스트하였다. 건강한 인간 기증자 PBMC 유래 T 세포 집단은 TRBC1+ 및 TRBC2+ 구획을 모두 함유하는 반면, T 세포 악성은 주로 단형이다.
건강한 기증자 PBMC에서 10 nM 항-NKp30xTRBC1 또는 10 nM 항-NKp30xTRBC2 이중특이적 항체 구성물로 96시간(4일) 동안 처리되고 유동 세포분석에 의해 평가된 인간 PBMC를 활용하는 시험관내 검정 시스템을 독점적인 TRBC1 및 TRBC2 검출 항체를 가진 유동 채널을 활용하여 적용하였다. 도 37은 TRBC2x NKp30이 TRBC1+ 집단을 절약하면서 T 세포의 TRBC2+ 집단을 특이적으로 고갈시키는 한편, TRBC1x NKp30은 TRBC+ 집단을 절약하면서 T 세포의 TRBC1+ 집단을 특이적으로 고갈시키는 것을 도시한다. 이들 작용제의 효과는 시간 및 용량에 모두 의존적이었다(데이터 미제시).
실시예 28. 생체내에서 TRBC1x NKp30 또는 TRBC2x NKp30 이중특이적 항체 중 어느 하나를 사용하는 인간 PBMC로부터의 TRBC1+ 대비 TRBC2+ T 세포의 특이적 고갈
이 실시예에서, 생체내에서 이중특이적 구성물에서 TRBC1 및 TRBC2 항체의 선택성을 테스트하였다. 모든 동물 작업을 CRADL Vivarium(Cambridge, MA)에서 수행하였고 IACUC 승인 프로토콜을 준수하였다. NSG 마우스를 JAX Laboratories로부터 얻었고 NOG-IL-15 마우스는 Taconic Biosciences로부터 구입하였다.
PD 분석을 위해, NOD-scid IL2Rg 널(NSG) 마우스를 0일에 2천만개의 hPBMC로 이식하고 0일, 3일 및 6일 째에 1 ug/마우스 IL-15로 처리하여 생체내에서 NK 세포 기능을 유지시켰다. 그런 후 마우스를 3일 및 6일 째에 1 mg/kg 또는 3 mg/kg의 항-TRBC1x NKp30 또는 항-TRBC2x NKp30으로 정맥내(iv) 경로를 통해 처리하고 7일 째에 전혈을 수득하였다.
헤파린화된 전혈을 클러스터 튜브에 옮기고, ACK 용해 완충액으로 용해시킨 후 20분 동안 Fc 차단하였다. TRBC2x NKp30으로 처리된 마우스로부터의 혈액을 Jovi.1(TRBC1 항체)으로 염색하는 한편 TRBC1x NKp30으로 처리된 마우스로부터의 혈액을 BKM0213(TRBC2 항체)으로 염색하였다. 세포를 PBS로 세척한 후 CD56- PE(NK 마커), CD3-AF700(T 세포 마커), CD4-BV421(T 세포 마커), CD8-Percp cy5.5(T 세포 마커), CD25-PE Dazzle(후기 활성화), CD69-BV605(초기 활성화) 및 살아있는/사멸된 염색을 함유한 항체 칵테일로 염색하였다. 그런 후 세포를 고정하고, 유동 평가를 CytoFLEX LX 상에서 수행하였다. 도 38은 TRBC2x NKp30이 TRBC1+ 집단을 절약하면서 생체내에서 T 세포의 TRBC2+ 집단을 특이적으로 고갈시키는 한편, TRBC1x NKp30은 TRBC2+ 집단을 절약하면서 생체내에서 T 세포의 TRBC1+ 집단을 특이적으로 고갈시키는 것을 도시한다. 유사한 활성을 비장세포에서 주지하였고(데이터 미제시) 발견은 시험관내에서 발견된 것과 유사하다. 더불어, CD56+ CD69+CD25+ NK 세포의 증가된 활성화(30%)가 항-NKp30xTRBC1 및 항-NKp30xTRBC2로 처리된 마우스에서 주지되었다(데이터 미제시).
실시예 29. 생체내에서 TRBC2+ T-NHL 세포주 유래 마우스 모델에서 TRBC2x NKp30 이중특이성의 항종양 활성
T-NHL의 인간화된 모델을 활용하여 TRBC2x NKp30 이중특이성의 항종양 활성을 평가하였다. 생후 6-8주령 암컷 NOG-IL-15 마우스를 HPB-ALL 종양 세포로 피하로 이식하였다. 종양 부담이 확립된 후에, 마우스를 시험관내 팽창된 일차 NK 세포로 정맥내로 생착시켰다. NK 이식 후 5일 후에(종양 이식 후 17일 후), 마우스를 종양 부피에 의해 무작위로 나누고 PBS 대조군, 항-TRBC2xNKp30(BKM0311) 항체, 일가 항-TRBC2 항체(BKM0343) 항-NKp30(BJM1077) 항체를 1 mg/kg의 용량 및 주 2회 스케줄로 투여하였다(총 6 용량). 종양 부피 및 체중을 연구 기간 동안 주 2회 측정하였다.
TRBC2x NKp30 항체 BKM0311 항체는 용량 선형 혈청 노출을 보였고(데이터 미제시) 일차 NK 세포 생착 NOG IL-15 마우스에서 HPB-ALL 피하 종양 정체 및 1 mg/kg의 용량에서 87%의 TGI를 유도하였다(도 39). 유사한 결과를, 약간 더 적은 정도이긴 하지만 항-TRBC2 대조군 항체, BJM0343으로 얻었고; 항-NKp30 대조군 처리는 항종양 효과를 나타내지 않았다.
실시예 30. 이중특이적 항체의 구멍에 손잡이(KIH) 설계
TRBC1xNKp30 이중특이성 및 TRBC2xNKp30 이중특이성에 대한 특정 예시의 KIH 설계의 서열을 아래의 표 39에 제시한다.
동등물
기술분야에 숙련된 사람들은 일상적인 실험만을 사용하여 본원에 기술된 발명의 특정 구현예에 대한 많은 동둥물을 인식하거나, 또는 확신할 수 있을 것이다. 그러한 동등물은 다음의 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> MARENGO THERAPEUTICS, INC.
<120> MULTIFUNCTIONAL MOLECULES THAT BIND TO T CELL RELATED CANCER
CELLS AND USES THEREOF
<130> 53676-739.601
<140> PCT/US2021/028970
<141> 2021-04-23
<150> 63/070,777
<151> 2020-08-26
<150> 63/014,920
<151> 2020-04-24
<160> 8706
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Phe Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Gly Ser Tyr Tyr Ser Tyr Asp Val Leu Asp Tyr Trp Gly His Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ile Asn
20 25 30
Val Val Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ser Ser His Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Lys Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 3
Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr Tyr Ile His
1 5 10
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 4
Trp Phe Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 5
Ser Tyr Tyr Ser Tyr Asp Val Leu Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ile Asn Val Val
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7
Ser Ser Ser His Arg Tyr Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8
Gln Gln Phe Lys Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 9
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Phe Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ser Tyr Tyr Ser Tyr Asp Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ile Asn
20 25 30
Val Val Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ser Ser His Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Lys Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ile Asn
20 25 30
Val Val Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ser Ser His Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Lys Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 12
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 12
caggtgcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggctcctc cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cttccggcta ctccttcacc acctactaca tccactgggt ccgacaggcc 120
cctggacaag gattggaatg gatgggctgg ttcttccccg gctccggcaa catcaagtac 180
aacgagaagt tcaagggccg cgtgaccatc accgccgaca cctctacctc taccgcctac 240
atggaactgt ccagcctgag atctgaggac accgccgtgt actactgcgc cggctcctac 300
tactcttacg acgtgctgga ttactggggc cagggcacca cagtgacagt gtcctct 357
<210> 13
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 13
gacatccaga tgacccagtc tccatccttc ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60
atcacatgca aggcctctca gaacgtgggc atcaacgtcg tgtggcacca gcagaagcct 120
ggcaaggctc ctaaggctct gatctactcc tccagccacc ggtactctgg cgtgccctct 180
agattttccg gctctggctc tggcaccgag tttaccctga caatctccag cctgcagcct 240
gaggacttcg ccacctactt ttgccagcag ttcaagagct accctctgac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa g 321
<210> 14
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 14
gacatccaga tgacccagtc tccatcctct ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60
atcacatgca aggcctctca gaacgtgggc atcaacgtcg tgtggcacca gcagaaacct 120
ggcaaggtgc ccaaggctct gatctactcc tccagccaca gatactccgg cgtgccctct 180
agattctccg gctctggctc tggcaccgac tttaccctga caatctccag cctgcagcct 240
gaggacgtgg ccacctactt ttgccagcag ttcaagagct accctctgac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa g 321
<210> 15
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 15
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Asp Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 16
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Ile
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asp Ala Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Gly Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 17
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe Gly Met His
1 5 10
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 18
Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Leu Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 19
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 19
Arg Gly Glu Gly Ala Met Asp Tyr
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 20
Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Ile Tyr
1 5 10
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 21
Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro
1 5
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 22
Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Phe Thr
1 5
<210> 23
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 24
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 25
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 26
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 26
Asp Asn Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Ile
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Asn Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 27
Asp Asn Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Ile
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Asn Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 28
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Ile
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Asn Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 29
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
Gln Asn Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Ile Tyr
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr
35 40 45
Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Phe Thr Phe
85 90 95
Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 30
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
Ser Asn Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Ile Tyr
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Tyr
35 40 45
Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Asn Met Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Val Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Phe Thr Phe
85 90 95
Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 31
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 31
gaggtgcagc tggttgaatc tggcggagga ttggttcagc ctggcggctc tctgagactg 60
tcttgtgccg cttctggctt caccttctcc aacttcggca tgcactgggt ccgacaggcc 120
cctggaaaag gactggaatg ggtgtcctac atctcctccg gctcctccac catctactac 180
gctgacaccc tgaagggcag attcaccatc tctcgggaca acgccaagaa ctccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag agccgaggac accgccgtgt actactgtgc tagaagaggc 300
gagggcgcca tggattattg gggccaggga accacagtga ccgtgtctag c 351
<210> 32
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 32
gaggtgcagc tggttgaatc tggcggagga ttggttcagc ctggcggctc tctgagactg 60
tcttgtgccg cttctggctt caccttctcc aacttcggca tgcactgggt ccgacaggcc 120
cctggaaaag gactggaatg ggtgtcctac atctcctccg gctcctccac catctactac 180
gctgacaccc tgaagggcag attcaccatc agccgggaca actccaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga actccctgag agccgaggac accgccgtgt actactgtgc tagaagaggc 300
gagggcgcca tggattattg gggccaggga accacagtga ccgtgtctag c 351
<210> 33
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 33
caggtgcagc tggtggaatc tggtggcgga gttgtgcagc ctggcagatc cctgagactg 60
tcttgtgccg cctctggctt caccttctcc aacttcggca tgcactgggt ccgacaggcc 120
cctggaaaag gattggagtg ggtcgcctac atctcctccg gctcctccac catctactac 180
gctgacaccc tgaagggcag attcaccatc agccgggaca actccaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga actccctgag agccgaggac accgccgtgt actactgtgc tagaagaggc 300
gagggcgcca tggattattg gggccaggga accacagtga ccgtgtctag c 351
<210> 34
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 34
gataaccagc tgacccagtc tcctagcttc ctgtctgcct ctgtgggcga cagagtgaca 60
attacctgcc gggcctcctc ctccgtgaac tacatctact ggtatcagca gaagcccggc 120
aaggccccta agctgctgat ctactacacc tccaatctgg cccctggcgt gccctctaga 180
ttttccggat ctggctccgg caacgagtat accctgacaa tctccagcct gcagcctgag 240
gacttcgcca cctactactg ccagcagttc acctcctctc cattcacctt tggccagggc 300
accaagctgg aaatcaaa 318
<210> 35
<211> 317
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 35
ataaccagct gacccagtct ccttccagcc tgtctgcttc tgtgggcgac agagtgacaa 60
ttacctgccg ggcctcctcc tccgtgaact acatctactg gtatcagcag aagcccggca 120
aggcccctaa gctgctgatc tactacacct ccaatctggc ccctggcgtg ccctctagat 180
tttccggatc tggctccggc aacgactata ccctgacaat ctccagcctg cagcctgagg 240
acttcgccac ctactactgc cagcagttca cctcctctcc attcaccttt ggccagggca 300
ccaagctgga aatcaaa 317
<210> 36
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 36
gagaatgtgc tgacccagtc tcctgccaca ctgtctgtta gccctggcga gagagctacc 60
ctgagctgca gagcctcttc ctccgtgaac tacatctact ggtatcagca gaagcccggc 120
caggctccta gactgctgat ctactacacc tccaatctgg cccctggcat ccctgccaga 180
ttttccggat ctggctccgg caacgagtat accctgacca tctccagcct gcagtccgag 240
gactttgctg tgtactattg ccagcagttc acaagcagcc ctttcacctt tggccagggc 300
accaagctgg aaatcaaa 318
<210> 37
<211> 315
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 37
cagaatgtgc tgacccaacc tccttccgcc tctggcacac ctggacagag agtgacaatc 60
tcctgccggg cctcctcctc cgtgaactac atctactggt atcagcagct gcccggcacc 120
gctcctaaac tgctgatcta ctacacctcc aatctggccc ctggcgtgcc cgatagattt 180
tccggatctg gctccggcaa ctcctacagc ctggctatct ctggcctgag atctgaggac 240
gaggccgact actactgcca gcagttcacc tcctctccat tcacctttgg caccggcacc 300
aaagtgacag ttctt 315
<210> 38
<211> 315
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 38
tctaatgagc tgacccagcc tccttccgtg tccgtgtctc ctggacagac cgccagaatt 60
acctgccggg cctcctcctc cgtgaactac atctactggt atcagcagaa gtccggccag 120
gctcctgtgc tcgtgatcta ctacacctcc aatctggccc ctggcatccc tgagagattc 180
tccggatctg gctccggcaa catgtacacc ctgaccatct ctggcgccca ggtggaagat 240
gaggccgact actactgcca gcagttcacc tcctctccat tcacctttgg caccggcacc 300
aaagtgacag ttctt 315
<210> 39
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 40
<211> 326
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 40
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 41
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 42
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 42
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 43
<211> 344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 43
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt actc 344
<210> 44
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr
<210> 45
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 45
Thr Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 46
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 46
Trp Phe Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 47
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 47
Ser Tyr Tyr Ser Tyr Asp Val Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 48
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 48
Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr
1 5
<210> 49
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 49
Phe Pro Gly Ser Gly Asn
1 5
<210> 50
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 50
Ser Tyr Tyr Ser Tyr Asp Val Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 51
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 51
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ile Asn Val Val
1 5 10
<210> 52
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 52
Ser Ser Ser His Arg Tyr Ser
1 5
<210> 53
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 53
Gln Gln Phe Lys Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 54
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ile Asn Val Val
1 5 10
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 55
Ser Ser Ser His Arg Tyr Ser
1 5
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 56
Gln Gln Phe Lys Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 57
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 57
Asn Phe Gly Met His
1 5
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 58
Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Leu Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 59
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 59
Arg Gly Glu Gly Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 60
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 60
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 61
Ser Ser Gly Ser Ser Thr
1 5
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 62
Arg Gly Glu Gly Ala Met Asp Tyr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 63
Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Ile Tyr
1 5 10
<210> 64
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 64
Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro
1 5
<210> 65
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 65
Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Phe Thr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 66
Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Ile Tyr
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 67
Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 68
Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Phe Thr
1 5
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<400> 69
000
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<400> 70
000
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000
<210> 74
<400> 74
000
<210> 75
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 75
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 76
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 76
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys
1 5 10 15
Ala Ala Ala
<210> 77
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 77
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys
1 5 10 15
Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala
20
<210> 78
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 78
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys
1 5 10 15
Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala
20 25
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<400> 79
000
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<400> 80
000
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000
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000
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<400> 83
000
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<400> 84
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000
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<400> 86
000
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<400> 87
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<400> 89
000
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<400> 90
000
<210> 91
<400> 91
000
<210> 92
<211> 390
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 92
Met Pro Pro Ser Gly Leu Arg Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Trp Leu Leu Val Leu Thr Pro Gly Arg Pro Ala Ala Gly Leu Ser Thr
20 25 30
Cys Lys Thr Ile Asp Met Glu Leu Val Lys Arg Lys Arg Ile Glu Ala
35 40 45
Ile Arg Gly Gln Ile Leu Ser Lys Leu Arg Leu Ala Ser Pro Pro Ser
50 55 60
Gln Gly Glu Val Pro Pro Gly Pro Leu Pro Glu Ala Val Leu Ala Leu
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Arg Asp Arg Val Ala Gly Glu Ser Ala Glu Pro Glu
85 90 95
Pro Glu Pro Glu Ala Asp Tyr Tyr Ala Lys Glu Val Thr Arg Val Leu
100 105 110
Met Val Glu Thr His Asn Glu Ile Tyr Asp Lys Phe Lys Gln Ser Thr
115 120 125
His Ser Ile Tyr Met Phe Phe Asn Thr Ser Glu Leu Arg Glu Ala Val
130 135 140
Pro Glu Pro Val Leu Leu Ser Arg Ala Glu Leu Arg Leu Leu Arg Leu
145 150 155 160
Lys Leu Lys Val Glu Gln His Val Glu Leu Tyr Gln Lys Tyr Ser Asn
165 170 175
Asn Ser Trp Arg Tyr Leu Ser Asn Arg Leu Leu Ala Pro Ser Asp Ser
180 185 190
Pro Glu Trp Leu Ser Phe Asp Val Thr Gly Val Val Arg Gln Trp Leu
195 200 205
Ser Arg Gly Gly Glu Ile Glu Gly Phe Arg Leu Ser Ala His Cys Ser
210 215 220
Cys Asp Ser Arg Asp Asn Thr Leu Gln Val Asp Ile Asn Gly Phe Thr
225 230 235 240
Thr Gly Arg Arg Gly Asp Leu Ala Thr Ile His Gly Met Asn Arg Pro
245 250 255
Phe Leu Leu Leu Met Ala Thr Pro Leu Glu Arg Ala Gln His Leu Gln
260 265 270
Ser Ser Arg His Arg Arg Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Ser Ser
275 280 285
Thr Glu Lys Asn Cys Cys Val Arg Gln Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Lys
290 295 300
Asp Leu Gly Trp Lys Trp Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr His Ala Asn
305 310 315 320
Phe Cys Leu Gly Pro Cys Pro Tyr Ile Trp Ser Leu Asp Thr Gln Tyr
325 330 335
Ser Lys Val Leu Ala Leu Tyr Asn Gln His Asn Pro Gly Ala Ser Ala
340 345 350
Ala Pro Cys Cys Val Pro Gln Ala Leu Glu Pro Leu Pro Ile Val Tyr
355 360 365
Tyr Val Gly Arg Lys Pro Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val
370 375 380
Arg Ser Cys Lys Cys Ser
385 390
<210> 93
<211> 414
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93
Met His Tyr Cys Val Leu Ser Ala Phe Leu Ile Leu His Leu Val Thr
1 5 10 15
Val Ala Leu Ser Leu Ser Thr Cys Ser Thr Leu Asp Met Asp Gln Phe
20 25 30
Met Arg Lys Arg Ile Glu Ala Ile Arg Gly Gln Ile Leu Ser Lys Leu
35 40 45
Lys Leu Thr Ser Pro Pro Glu Asp Tyr Pro Glu Pro Glu Glu Val Pro
50 55 60
Pro Glu Val Ile Ser Ile Tyr Asn Ser Thr Arg Asp Leu Leu Gln Glu
65 70 75 80
Lys Ala Ser Arg Arg Ala Ala Ala Cys Glu Arg Glu Arg Ser Asp Glu
85 90 95
Glu Tyr Tyr Ala Lys Glu Val Tyr Lys Ile Asp Met Pro Pro Phe Phe
100 105 110
Pro Ser Glu Asn Ala Ile Pro Pro Thr Phe Tyr Arg Pro Tyr Phe Arg
115 120 125
Ile Val Arg Phe Asp Val Ser Ala Met Glu Lys Asn Ala Ser Asn Leu
130 135 140
Val Lys Ala Glu Phe Arg Val Phe Arg Leu Gln Asn Pro Lys Ala Arg
145 150 155 160
Val Pro Glu Gln Arg Ile Glu Leu Tyr Gln Ile Leu Lys Ser Lys Asp
165 170 175
Leu Thr Ser Pro Thr Gln Arg Tyr Ile Asp Ser Lys Val Val Lys Thr
180 185 190
Arg Ala Glu Gly Glu Trp Leu Ser Phe Asp Val Thr Asp Ala Val His
195 200 205
Glu Trp Leu His His Lys Asp Arg Asn Leu Gly Phe Lys Ile Ser Leu
210 215 220
His Cys Pro Cys Cys Thr Phe Val Pro Ser Asn Asn Tyr Ile Ile Pro
225 230 235 240
Asn Lys Ser Glu Glu Leu Glu Ala Arg Phe Ala Gly Ile Asp Gly Thr
245 250 255
Ser Thr Tyr Thr Ser Gly Asp Gln Lys Thr Ile Lys Ser Thr Arg Lys
260 265 270
Lys Asn Ser Gly Lys Thr Pro His Leu Leu Leu Met Leu Leu Pro Ser
275 280 285
Tyr Arg Leu Glu Ser Gln Gln Thr Asn Arg Arg Lys Lys Arg Ala Leu
290 295 300
Asp Ala Ala Tyr Cys Phe Arg Asn Val Gln Asp Asn Cys Cys Leu Arg
305 310 315 320
Pro Leu Tyr Ile Asp Phe Lys Arg Asp Leu Gly Trp Lys Trp Ile His
325 330 335
Glu Pro Lys Gly Tyr Asn Ala Asn Phe Cys Ala Gly Ala Cys Pro Tyr
340 345 350
Leu Trp Ser Ser Asp Thr Gln His Ser Arg Val Leu Ser Leu Tyr Asn
355 360 365
Thr Ile Asn Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Ser Gln Asp
370 375 380
Leu Glu Pro Leu Thr Ile Leu Tyr Tyr Ile Gly Lys Thr Pro Lys Ile
385 390 395 400
Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val Lys Ser Cys Lys Cys Ser
405 410
<210> 94
<211> 412
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 94
Met Lys Met His Leu Gln Arg Ala Leu Val Val Leu Ala Leu Leu Asn
1 5 10 15
Phe Ala Thr Val Ser Leu Ser Leu Ser Thr Cys Thr Thr Leu Asp Phe
20 25 30
Gly His Ile Lys Lys Lys Arg Val Glu Ala Ile Arg Gly Gln Ile Leu
35 40 45
Ser Lys Leu Arg Leu Thr Ser Pro Pro Glu Pro Thr Val Met Thr His
50 55 60
Val Pro Tyr Gln Val Leu Ala Leu Tyr Asn Ser Thr Arg Glu Leu Leu
65 70 75 80
Glu Glu Met His Gly Glu Arg Glu Glu Gly Cys Thr Gln Glu Asn Thr
85 90 95
Glu Ser Glu Tyr Tyr Ala Lys Glu Ile His Lys Phe Asp Met Ile Gln
100 105 110
Gly Leu Ala Glu His Asn Glu Leu Ala Val Cys Pro Lys Gly Ile Thr
115 120 125
Ser Lys Val Phe Arg Phe Asn Val Ser Ser Val Glu Lys Asn Arg Thr
130 135 140
Asn Leu Phe Arg Ala Glu Phe Arg Val Leu Arg Val Pro Asn Pro Ser
145 150 155 160
Ser Lys Arg Asn Glu Gln Arg Ile Glu Leu Phe Gln Ile Leu Arg Pro
165 170 175
Asp Glu His Ile Ala Lys Gln Arg Tyr Ile Gly Gly Lys Asn Leu Pro
180 185 190
Thr Arg Gly Thr Ala Glu Trp Leu Ser Phe Asp Val Thr Asp Thr Val
195 200 205
Arg Glu Trp Leu Leu Arg Arg Glu Ser Asn Leu Gly Leu Glu Ile Ser
210 215 220
Ile His Cys Pro Cys His Thr Phe Gln Pro Asn Gly Asp Ile Leu Glu
225 230 235 240
Asn Ile His Glu Val Met Glu Ile Lys Phe Lys Gly Val Asp Asn Glu
245 250 255
Asp Asp His Gly Arg Gly Asp Leu Gly Arg Leu Lys Lys Gln Lys Asp
260 265 270
His His Asn Pro His Leu Ile Leu Met Met Ile Pro Pro His Arg Leu
275 280 285
Asp Asn Pro Gly Gln Gly Gly Gln Arg Lys Lys Arg Ala Leu Asp Thr
290 295 300
Asn Tyr Cys Phe Arg Asn Leu Glu Glu Asn Cys Cys Val Arg Pro Leu
305 310 315 320
Tyr Ile Asp Phe Arg Gln Asp Leu Gly Trp Lys Trp Val His Glu Pro
325 330 335
Lys Gly Tyr Tyr Ala Asn Phe Cys Ser Gly Pro Cys Pro Tyr Leu Arg
340 345 350
Ser Ala Asp Thr Thr His Ser Thr Val Leu Gly Leu Tyr Asn Thr Leu
355 360 365
Asn Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro Gln Asp Leu Glu
370 375 380
Pro Leu Thr Ile Leu Tyr Tyr Val Gly Arg Thr Pro Lys Val Glu Gln
385 390 395 400
Leu Ser Asn Met Val Val Lys Ser Cys Lys Cys Ser
405 410
<210> 95
<211> 503
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
Met Glu Ala Ala Val Ala Ala Pro Arg Pro Arg Leu Leu Leu Leu Val
1 5 10 15
Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Leu Leu Pro Gly Ala Thr
20 25 30
Ala Leu Gln Cys Phe Cys His Leu Cys Thr Lys Asp Asn Phe Thr Cys
35 40 45
Val Thr Asp Gly Leu Cys Phe Val Ser Val Thr Glu Thr Thr Asp Lys
50 55 60
Val Ile His Asn Ser Met Cys Ile Ala Glu Ile Asp Leu Ile Pro Arg
65 70 75 80
Asp Arg Pro Phe Val Cys Ala Pro Ser Ser Lys Thr Gly Ser Val Thr
85 90 95
Thr Thr Tyr Cys Cys Asn Gln Asp His Cys Asn Lys Ile Glu Leu Pro
100 105 110
Thr Thr Val Lys Ser Ser Pro Gly Leu Gly Pro Val Glu Leu Ala Ala
115 120 125
Val Ile Ala Gly Pro Val Cys Phe Val Cys Ile Ser Leu Met Leu Met
130 135 140
Val Tyr Ile Cys His Asn Arg Thr Val Ile His His Arg Val Pro Asn
145 150 155 160
Glu Glu Asp Pro Ser Leu Asp Arg Pro Phe Ile Ser Glu Gly Thr Thr
165 170 175
Leu Lys Asp Leu Ile Tyr Asp Met Thr Thr Ser Gly Ser Gly Ser Gly
180 185 190
Leu Pro Leu Leu Val Gln Arg Thr Ile Ala Arg Thr Ile Val Leu Gln
195 200 205
Glu Ser Ile Gly Lys Gly Arg Phe Gly Glu Val Trp Arg Gly Lys Trp
210 215 220
Arg Gly Glu Glu Val Ala Val Lys Ile Phe Ser Ser Arg Glu Glu Arg
225 230 235 240
Ser Trp Phe Arg Glu Ala Glu Ile Tyr Gln Thr Val Met Leu Arg His
245 250 255
Glu Asn Ile Leu Gly Phe Ile Ala Ala Asp Asn Lys Asp Asn Gly Thr
260 265 270
Trp Thr Gln Leu Trp Leu Val Ser Asp Tyr His Glu His Gly Ser Leu
275 280 285
Phe Asp Tyr Leu Asn Arg Tyr Thr Val Thr Val Glu Gly Met Ile Lys
290 295 300
Leu Ala Leu Ser Thr Ala Ser Gly Leu Ala His Leu His Met Glu Ile
305 310 315 320
Val Gly Thr Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg Asp Leu Lys Ser
325 330 335
Lys Asn Ile Leu Val Lys Lys Asn Gly Thr Cys Cys Ile Ala Asp Leu
340 345 350
Gly Leu Ala Val Arg His Asp Ser Ala Thr Asp Thr Ile Asp Ile Ala
355 360 365
Pro Asn His Arg Val Gly Thr Lys Arg Tyr Met Ala Pro Glu Val Leu
370 375 380
Asp Asp Ser Ile Asn Met Lys His Phe Glu Ser Phe Lys Arg Ala Asp
385 390 395 400
Ile Tyr Ala Met Gly Leu Val Phe Trp Glu Ile Ala Arg Arg Cys Ser
405 410 415
Ile Gly Gly Ile His Glu Asp Tyr Gln Leu Pro Tyr Tyr Asp Leu Val
420 425 430
Pro Ser Asp Pro Ser Val Glu Glu Met Arg Lys Val Val Cys Glu Gln
435 440 445
Lys Leu Arg Pro Asn Ile Pro Asn Arg Trp Gln Ser Cys Glu Ala Leu
450 455 460
Arg Val Met Ala Lys Ile Met Arg Glu Cys Trp Tyr Ala Asn Gly Ala
465 470 475 480
Ala Arg Leu Thr Ala Leu Arg Ile Lys Lys Thr Leu Ser Gln Leu Ser
485 490 495
Gln Gln Glu Gly Ile Lys Met
500
<210> 96
<211> 507
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 96
Met Glu Ala Ala Val Ala Ala Pro Arg Pro Arg Leu Leu Leu Leu Val
1 5 10 15
Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Leu Leu Pro Gly Ala Thr
20 25 30
Ala Leu Gln Cys Phe Cys His Leu Cys Thr Lys Asp Asn Phe Thr Cys
35 40 45
Val Thr Asp Gly Leu Cys Phe Val Ser Val Thr Glu Thr Thr Asp Lys
50 55 60
Val Ile His Asn Ser Met Cys Ile Ala Glu Ile Asp Leu Ile Pro Arg
65 70 75 80
Asp Arg Pro Phe Val Cys Ala Pro Ser Ser Lys Thr Gly Ser Val Thr
85 90 95
Thr Thr Tyr Cys Cys Asn Gln Asp His Cys Asn Lys Ile Glu Leu Pro
100 105 110
Thr Thr Gly Pro Phe Ser Val Lys Ser Ser Pro Gly Leu Gly Pro Val
115 120 125
Glu Leu Ala Ala Val Ile Ala Gly Pro Val Cys Phe Val Cys Ile Ser
130 135 140
Leu Met Leu Met Val Tyr Ile Cys His Asn Arg Thr Val Ile His His
145 150 155 160
Arg Val Pro Asn Glu Glu Asp Pro Ser Leu Asp Arg Pro Phe Ile Ser
165 170 175
Glu Gly Thr Thr Leu Lys Asp Leu Ile Tyr Asp Met Thr Thr Ser Gly
180 185 190
Ser Gly Ser Gly Leu Pro Leu Leu Val Gln Arg Thr Ile Ala Arg Thr
195 200 205
Ile Val Leu Gln Glu Ser Ile Gly Lys Gly Arg Phe Gly Glu Val Trp
210 215 220
Arg Gly Lys Trp Arg Gly Glu Glu Val Ala Val Lys Ile Phe Ser Ser
225 230 235 240
Arg Glu Glu Arg Ser Trp Phe Arg Glu Ala Glu Ile Tyr Gln Thr Val
245 250 255
Met Leu Arg His Glu Asn Ile Leu Gly Phe Ile Ala Ala Asp Asn Lys
260 265 270
Asp Asn Gly Thr Trp Thr Gln Leu Trp Leu Val Ser Asp Tyr His Glu
275 280 285
His Gly Ser Leu Phe Asp Tyr Leu Asn Arg Tyr Thr Val Thr Val Glu
290 295 300
Gly Met Ile Lys Leu Ala Leu Ser Thr Ala Ser Gly Leu Ala His Leu
305 310 315 320
His Met Glu Ile Val Gly Thr Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg
325 330 335
Asp Leu Lys Ser Lys Asn Ile Leu Val Lys Lys Asn Gly Thr Cys Cys
340 345 350
Ile Ala Asp Leu Gly Leu Ala Val Arg His Asp Ser Ala Thr Asp Thr
355 360 365
Ile Asp Ile Ala Pro Asn His Arg Val Gly Thr Lys Arg Tyr Met Ala
370 375 380
Pro Glu Val Leu Asp Asp Ser Ile Asn Met Lys His Phe Glu Ser Phe
385 390 395 400
Lys Arg Ala Asp Ile Tyr Ala Met Gly Leu Val Phe Trp Glu Ile Ala
405 410 415
Arg Arg Cys Ser Ile Gly Gly Ile His Glu Asp Tyr Gln Leu Pro Tyr
420 425 430
Tyr Asp Leu Val Pro Ser Asp Pro Ser Val Glu Glu Met Arg Lys Val
435 440 445
Val Cys Glu Gln Lys Leu Arg Pro Asn Ile Pro Asn Arg Trp Gln Ser
450 455 460
Cys Glu Ala Leu Arg Val Met Ala Lys Ile Met Arg Glu Cys Trp Tyr
465 470 475 480
Ala Asn Gly Ala Ala Arg Leu Thr Ala Leu Arg Ile Lys Lys Thr Leu
485 490 495
Ser Gln Leu Ser Gln Gln Glu Gly Ile Lys Met
500 505
<210> 97
<211> 426
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 97
Met Glu Ala Ala Val Ala Ala Pro Arg Pro Arg Leu Leu Leu Leu Val
1 5 10 15
Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Leu Leu Pro Gly Ala Thr
20 25 30
Ala Leu Gln Cys Phe Cys His Leu Cys Thr Lys Asp Asn Phe Thr Cys
35 40 45
Val Thr Asp Gly Leu Cys Phe Val Ser Val Thr Glu Thr Thr Asp Lys
50 55 60
Val Ile His Asn Ser Met Cys Ile Ala Glu Ile Asp Leu Ile Pro Arg
65 70 75 80
Asp Arg Pro Phe Val Cys Ala Pro Ser Ser Lys Thr Gly Ser Val Thr
85 90 95
Thr Thr Tyr Cys Cys Asn Gln Asp His Cys Asn Lys Ile Glu Leu Pro
100 105 110
Thr Thr Gly Leu Pro Leu Leu Val Gln Arg Thr Ile Ala Arg Thr Ile
115 120 125
Val Leu Gln Glu Ser Ile Gly Lys Gly Arg Phe Gly Glu Val Trp Arg
130 135 140
Gly Lys Trp Arg Gly Glu Glu Val Ala Val Lys Ile Phe Ser Ser Arg
145 150 155 160
Glu Glu Arg Ser Trp Phe Arg Glu Ala Glu Ile Tyr Gln Thr Val Met
165 170 175
Leu Arg His Glu Asn Ile Leu Gly Phe Ile Ala Ala Asp Asn Lys Asp
180 185 190
Asn Gly Thr Trp Thr Gln Leu Trp Leu Val Ser Asp Tyr His Glu His
195 200 205
Gly Ser Leu Phe Asp Tyr Leu Asn Arg Tyr Thr Val Thr Val Glu Gly
210 215 220
Met Ile Lys Leu Ala Leu Ser Thr Ala Ser Gly Leu Ala His Leu His
225 230 235 240
Met Glu Ile Val Gly Thr Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg Asp
245 250 255
Leu Lys Ser Lys Asn Ile Leu Val Lys Lys Asn Gly Thr Cys Cys Ile
260 265 270
Ala Asp Leu Gly Leu Ala Val Arg His Asp Ser Ala Thr Asp Thr Ile
275 280 285
Asp Ile Ala Pro Asn His Arg Val Gly Thr Lys Arg Tyr Met Ala Pro
290 295 300
Glu Val Leu Asp Asp Ser Ile Asn Met Lys His Phe Glu Ser Phe Lys
305 310 315 320
Arg Ala Asp Ile Tyr Ala Met Gly Leu Val Phe Trp Glu Ile Ala Arg
325 330 335
Arg Cys Ser Ile Gly Gly Ile His Glu Asp Tyr Gln Leu Pro Tyr Tyr
340 345 350
Asp Leu Val Pro Ser Asp Pro Ser Val Glu Glu Met Arg Lys Val Val
355 360 365
Cys Glu Gln Lys Leu Arg Pro Asn Ile Pro Asn Arg Trp Gln Ser Cys
370 375 380
Glu Ala Leu Arg Val Met Ala Lys Ile Met Arg Glu Cys Trp Tyr Ala
385 390 395 400
Asn Gly Ala Ala Arg Leu Thr Ala Leu Arg Ile Lys Lys Thr Leu Ser
405 410 415
Gln Leu Ser Gln Gln Glu Gly Ile Lys Met
420 425
<210> 98
<211> 567
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 98
Met Gly Arg Gly Leu Leu Arg Gly Leu Trp Pro Leu His Ile Val Leu
1 5 10 15
Trp Thr Arg Ile Ala Ser Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val
20 25 30
Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro
35 40 45
Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln
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Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Leu
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Leu Leu Val Ile Phe Gln Val Thr Gly Ile Ser Leu Leu Pro Pro Leu
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Ser Asp Ile Ser Ser Thr Cys Ala Asn Asn Ile Asn His Asn Thr Glu
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485 490 495
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545 550 555 560
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 106
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<213> Homo sapiens
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465 470 475 480
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485 490 495
Leu Glu Ser Pro Leu Asn Gly Cys Gly Thr Arg Pro Arg Trp Ser Ala
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Leu Asp Gly Val Val Tyr Tyr Asn Ser Ile Val Ile Gln Val Pro Ala
515 520 525
Leu Gly Asp Ser Ser Gly Trp Pro Asp Gly Tyr Glu Asp Leu Glu Ser
530 535 540
Gly Asp Asn Gly Phe Pro Gly Asp Met Asp Glu Gly Asp Ala Ser Leu
545 550 555 560
Phe Thr Arg Pro Glu Ile Val Val Phe Asn Cys Ser Leu Gln Gln Val
565 570 575
Arg Asn Pro Ser Ser Phe Gln Glu Gln Pro His Gly Asn Ile Thr Phe
580 585 590
Asn Met Glu Leu Tyr Asn Thr Asp Leu Phe Leu Val Pro Ser Gln Gly
595 600 605
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Thr Lys Ala Glu Gln Glu Leu Gly Phe Ala Ile Gln Thr Cys Phe Ile
625 630 635 640
Ser Pro Tyr Ser Asn Pro Asp Arg Met Ser His Tyr Thr Ile Ile Glu
645 650 655
Asn Ile Cys Pro Lys Asp Glu Ser Val Lys Phe Tyr Ser Pro Lys Arg
660 665 670
Val His Phe Pro Ile Pro Gln Ala Asp Met Asp Lys Lys Arg Phe Ser
675 680 685
Phe Val Phe Lys Pro Val Phe Asn Thr Ser Leu Leu Phe Leu Gln Cys
690 695 700
Glu Leu Thr Leu Cys Thr Lys Met Glu Lys His Pro Gln Lys Leu Pro
705 710 715 720
Lys Cys Val Pro Pro Asp Glu Ala Cys Thr Ser Leu Asp Ala Ser Ile
725 730 735
Ile Trp Ala Met Met Gln Asn Lys Lys Thr Phe Thr Lys Pro Leu Ala
740 745 750
Val Ile His His Glu Ala Glu Ser Lys Glu Lys Gly Pro Ser Met Lys
755 760 765
Glu Pro Asn Pro Ile Ser Pro Pro Ile Phe His Gly Leu Asp Thr Leu
770 775 780
Thr Val Met Gly Ile Ala Phe Ala Ala Phe Val Ile Gly Ala Leu Leu
785 790 795 800
Thr Gly Ala Leu Trp Tyr Ile Tyr Ser His Thr Gly Glu Thr Ala Gly
805 810 815
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850
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Gly Pro Glu Pro Gly Ala Leu Cys Glu Leu Ser Pro Val Ser Ala Ser
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115 120 125
Glu Glu Arg Asn Phe Pro His Gly Asn Glu His Leu Leu Asn Trp Ala
130 135 140
Arg Lys Glu Tyr Gly Ala Val Thr Ser Phe Thr Glu Leu Lys Ile Ala
145 150 155 160
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165 170 175
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195 200 205
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225 230 235 240
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Lys Ile Ile Ala Pro Asn Ser Ile Gly Phe Gly Lys Glu Ser Glu Arg
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Ser Met Thr Met Thr Lys Ser Ile Arg Asp Asp Ile Pro Ser Thr Gln
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305 310 315 320
Ser Tyr Thr Met Ala Pro Val Ala Asn Arg Phe His Leu Arg Leu Glu
325 330 335
Asn Asn Ala Glu Glu Met Gly Asp Glu Glu Val His Thr Ile Pro Pro
340 345 350
Glu Leu Arg Ile Leu Leu Asp Pro Gly Ala Leu Pro Ala Leu Gln Asn
355 360 365
Pro Pro Ile Arg Gly Gly Glu Gly Gln Asn Gly Gly Leu Pro Phe Pro
370 375 380
Phe Pro Asp Ile Ser Arg Arg Val Trp Asn Glu Glu Gly Glu Asp Gly
385 390 395 400
Leu Pro Arg Pro Lys Asp Pro Val Ile Pro Ser Ile Gln Leu Phe Pro
405 410 415
Gly Leu Arg Glu Pro Glu Glu Val Gln Gly Ser Val Asp Ile Ala Leu
420 425 430
Ser Val Lys Cys Asp Asn Glu Lys Met Ile Val Ala Val Glu Lys Asp
435 440 445
Ser Phe Gln Ala Ser Gly Tyr Ser Gly Met Asp Val Thr Leu Leu Asp
450 455 460
Pro Thr Cys Lys Ala Lys Met Asn Gly Thr His Phe Val Leu Glu Ser
465 470 475 480
Pro Leu Asn Gly Cys Gly Thr Arg Pro Arg Trp Ser Ala Leu Asp Gly
485 490 495
Val Val Tyr Tyr Asn Ser Ile Val Ile Gln Val Pro Ala Leu Gly Asp
500 505 510
Ser Ser Gly Trp Pro Asp Gly Tyr Glu Asp Leu Glu Ser Gly Asp Asn
515 520 525
Gly Phe Pro Gly Asp Met Asp Glu Gly Asp Ala Ser Leu Phe Thr Arg
530 535 540
Pro Glu Ile Val Val Phe Asn Cys Ser Leu Gln Gln Val Arg Asn Pro
545 550 555 560
Ser Ser Phe Gln Glu Gln Pro His Gly Asn Ile Thr Phe Asn Met Glu
565 570 575
Leu Tyr Asn Thr Asp Leu Phe Leu Val Pro Ser Gln Gly Val Phe Ser
580 585 590
Val Pro Glu Asn Gly His Val Tyr Val Glu Val Ser Val Thr Lys Ala
595 600 605
Glu Gln Glu Leu Gly Phe Ala Ile Gln Thr Cys Phe Ile Ser Pro Tyr
610 615 620
Ser Asn Pro Asp Arg Met Ser His Tyr Thr Ile Ile Glu Asn Ile Cys
625 630 635 640
Pro Lys Asp Glu Ser Val Lys Phe Tyr Ser Pro Lys Arg Val His Phe
645 650 655
Pro Ile Pro Gln Ala Asp Met Asp Lys Lys Arg Phe Ser Phe Val Phe
660 665 670
Lys Pro Val Phe Asn Thr Ser Leu Leu Phe Leu Gln Cys Glu Leu Thr
675 680 685
Leu Cys Thr Lys Met Glu Lys His Pro Gln Lys Leu Pro Lys Cys Val
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Pro Pro Asp Glu Ala Cys Thr Ser Leu Asp Ala Ser Ile Ile Trp Ala
705 710 715 720
Met Met Gln Asn Lys Lys Thr Phe Thr Lys Pro Leu Ala Val Ile His
725 730 735
His Glu Ala Glu Ser Lys Glu Lys Gly Pro Ser Met Lys Glu Pro Asn
740 745 750
Pro Ile Ser Pro Pro Ile Phe His Gly Leu Asp Thr Leu Thr Val
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<400> 109
000
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<400> 110
000
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<400> 111
000
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000
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000
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000
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000
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<400> 116
000
<210> 117
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
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1 5 10 15
Ile Glu Ala Ile Arg Gly Gln Ile Leu Ser Lys Leu Arg Leu Ala Ser
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Pro Pro Ser Gln Gly Glu Val Pro Pro Gly Pro Leu Pro Glu Ala Val
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Leu Ala Leu Tyr Asn Ser Thr Arg Asp Arg Val Ala Gly Glu Ser Ala
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65 70 75 80
Arg Val Leu Met Val Glu Thr His Asn Glu Ile Tyr Asp Lys Phe Lys
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Gln Ser Thr His Ser Ile Tyr Met Phe Phe Asn Thr Ser Glu Leu Arg
100 105 110
Glu Ala Val Pro Glu Pro Val Leu Leu Ser Arg Ala Glu Leu Arg Leu
115 120 125
Leu Arg Leu Lys Leu Lys Val Glu Gln His Val Glu Leu Tyr Gln Lys
130 135 140
Tyr Ser Asn Asn Ser Trp Arg Tyr Leu Ser Asn Arg Leu Leu Ala Pro
145 150 155 160
Ser Asp Ser Pro Glu Trp Leu Ser Phe Asp Val Thr Gly Val Val Arg
165 170 175
Gln Trp Leu Ser Arg Gly Gly Glu Ile Glu Gly Phe Arg Leu Ser Ala
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Asn Arg Pro Phe Leu Leu Leu Met Ala Thr Pro Leu Glu Arg Ala Gln
225 230 235 240
His Leu Gln Ser Ser Arg His Arg Arg Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys
245 250 255
Phe Ser Ser Thr Glu Lys Asn Cys Cys Val Arg Gln Leu Tyr Ile Asp
260 265 270
Phe Arg Lys Asp Leu Gly Trp Lys Trp Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr
275 280 285
His Ala Asn Phe Cys Leu Gly Pro Cys Pro Tyr Ile Trp Ser Leu Asp
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Thr Gln Tyr Ser Lys Val Leu Ala Leu Tyr Asn Gln His Asn Pro Gly
305 310 315 320
Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro Gln Ala Leu Glu Pro Leu Pro
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Ile Val Tyr Tyr Val Gly Arg Lys Pro Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn
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Met Ile Val Arg Ser Cys Lys Cys Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 118
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50 55 60
Arg Ala Ala Ala Cys Glu Arg Glu Arg Ser Asp Glu Glu Tyr Tyr Ala
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275 280 285
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Leu Gly Arg Leu Lys Lys Gln Lys Asp His His Asn Pro His Leu Ile
245 250 255
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Leu Gly Trp Lys Trp Val His Glu Pro Lys Gly Tyr Tyr Ala Asn Phe
305 310 315 320
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325 330 335
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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35 40 45
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50 55 60
Thr Tyr Cys Cys Asn Gln Asp His Cys Asn Lys Ile Glu Leu Pro Thr
65 70 75 80
Thr Val Lys Ser Ser Pro Gly Leu Gly Pro Val Glu Leu Ala Ala Val
85 90 95
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100 105 110
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Glu Asp Pro Ser Leu Asp Arg Pro Phe Ile Ser Glu Gly Thr Thr Leu
130 135 140
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Pro Leu Leu Val Gln Arg Thr Ile Ala Arg Thr Ile Val Leu Gln Glu
165 170 175
Ser Ile Gly Lys Gly Arg Phe Gly Glu Val Trp Arg Gly Lys Trp Arg
180 185 190
Gly Glu Glu Val Ala Val Lys Ile Phe Ser Ser Arg Glu Glu Arg Ser
195 200 205
Trp Phe Arg Glu Ala Glu Ile Tyr Gln Thr Val Met Leu Arg His Glu
210 215 220
Asn Ile Leu Gly Phe Ile Ala Ala Asp Asn Lys Asp Asn Gly Thr Trp
225 230 235 240
Thr Gln Leu Trp Leu Val Ser Asp Tyr His Glu His Gly Ser Leu Phe
245 250 255
Asp Tyr Leu Asn Arg Tyr Thr Val Thr Val Glu Gly Met Ile Lys Leu
260 265 270
Ala Leu Ser Thr Ala Ser Gly Leu Ala His Leu His Met Glu Ile Val
275 280 285
Gly Thr Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg Asp Leu Lys Ser Lys
290 295 300
Asn Ile Leu Val Lys Lys Asn Gly Thr Cys Cys Ile Ala Asp Leu Gly
305 310 315 320
Leu Ala Val Arg His Asp Ser Ala Thr Asp Thr Ile Asp Ile Ala Pro
325 330 335
Asn His Arg Val Gly Thr Lys Arg Tyr Met Ala Pro Glu Val Leu Asp
340 345 350
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355 360 365
Tyr Ala Met Gly Leu Val Phe Trp Glu Ile Ala Arg Arg Cys Ser Ile
370 375 380
Gly Gly Ile His Glu Asp Tyr Gln Leu Pro Tyr Tyr Asp Leu Val Pro
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Ser Asp Pro Ser Val Glu Glu Met Arg Lys Val Val Cys Glu Gln Lys
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Leu Arg Pro Asn Ile Pro Asn Arg Trp Gln Ser Cys Glu Ala Leu Arg
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Arg Leu Thr Ala Leu Arg Ile Lys Lys Thr Leu Ser Gln Leu Ser Gln
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Gln Glu Gly Ile Lys Met
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<213> Homo sapiens
<400> 121
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115 120 125
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130 135 140
Gly Thr Thr Leu Lys Asp Leu Ile Tyr Asp Met Thr Thr Ser Gly Ser
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Gly Ser Gly Leu Pro Leu Leu Val Gln Arg Thr Ile Ala Arg Thr Ile
165 170 175
Val Leu Gln Glu Ser Ile Gly Lys Gly Arg Phe Gly Glu Val Trp Arg
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Gly Lys Trp Arg Gly Glu Glu Val Ala Val Lys Ile Phe Ser Ser Arg
195 200 205
Glu Glu Arg Ser Trp Phe Arg Glu Ala Glu Ile Tyr Gln Thr Val Met
210 215 220
Leu Arg His Glu Asn Ile Leu Gly Phe Ile Ala Ala Asp Asn Lys Asp
225 230 235 240
Asn Gly Thr Trp Thr Gln Leu Trp Leu Val Ser Asp Tyr His Glu His
245 250 255
Gly Ser Leu Phe Asp Tyr Leu Asn Arg Tyr Thr Val Thr Val Glu Gly
260 265 270
Met Ile Lys Leu Ala Leu Ser Thr Ala Ser Gly Leu Ala His Leu His
275 280 285
Met Glu Ile Val Gly Thr Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg Asp
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Leu Lys Ser Lys Asn Ile Leu Val Lys Lys Asn Gly Thr Cys Cys Ile
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Ala Asp Leu Gly Leu Ala Val Arg His Asp Ser Ala Thr Asp Thr Ile
325 330 335
Asp Ile Ala Pro Asn His Arg Val Gly Thr Lys Arg Tyr Met Ala Pro
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Glu Val Leu Asp Asp Ser Ile Asn Met Lys His Phe Glu Ser Phe Lys
355 360 365
Arg Ala Asp Ile Tyr Ala Met Gly Leu Val Phe Trp Glu Ile Ala Arg
370 375 380
Arg Cys Ser Ile Gly Gly Ile His Glu Asp Tyr Gln Leu Pro Tyr Tyr
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Asp Leu Val Pro Ser Asp Pro Ser Val Glu Glu Met Arg Lys Val Val
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Glu Ala Leu Arg Val Met Ala Lys Ile Met Arg Glu Cys Trp Tyr Ala
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Asn Gly Ala Ala Arg Leu Thr Ala Leu Arg Ile Lys Lys Thr Leu Ser
450 455 460
Gln Leu Ser Gln Gln Glu Gly Ile Lys Met
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 122
Leu Gln Cys Phe Cys His Leu Cys Thr Lys Asp Asn Phe Thr Cys Val
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Ile His Asn Ser Met Cys Ile Ala Glu Ile Asp Leu Ile Pro Arg Asp
35 40 45
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65 70 75 80
Thr Gly Leu Pro Leu Leu Val Gln Arg Thr Ile Ala Arg Thr Ile Val
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Leu Gln Glu Ser Ile Gly Lys Gly Arg Phe Gly Glu Val Trp Arg Gly
100 105 110
Lys Trp Arg Gly Glu Glu Val Ala Val Lys Ile Phe Ser Ser Arg Glu
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Glu Arg Ser Trp Phe Arg Glu Ala Glu Ile Tyr Gln Thr Val Met Leu
130 135 140
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Glu Ile Val Gly Thr Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg Asp Leu
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Gly Ala Ala Arg Leu Thr Ala Leu Arg Ile Lys Lys Thr Leu Ser Gln
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Leu Ser Gln Gln Glu Gly Ile Lys Met
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 123
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245 250 255
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260 265 270
Ser Asp Ile Asn Leu Lys His Glu Asn Ile Leu Gln Phe Leu Thr Ala
275 280 285
Glu Glu Arg Lys Thr Glu Leu Gly Lys Gln Tyr Trp Leu Ile Thr Ala
290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
Ile Val His Arg Asp Leu Lys Ser Ser Asn Ile Leu Val Lys Asn Asp
355 360 365
Leu Thr Cys Cys Leu Cys Asp Phe Gly Leu Ser Leu Arg Leu Asp Pro
370 375 380
Thr Leu Ser Val Asp Asp Leu Ala Asn Ser Gly Gln Val Gly Thr Ala
385 390 395 400
Arg Tyr Met Ala Pro Glu Val Leu Glu Ser Arg Met Asn Leu Glu Asn
405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
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Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 124
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Gln Phe Glu Thr Val Ala Val Lys Ile Phe Pro Tyr Glu Glu Tyr Ala
275 280 285
Ser Trp Lys Thr Glu Lys Asp Ile Phe Ser Asp Ile Asn Leu Lys His
290 295 300
Glu Asn Ile Leu Gln Phe Leu Thr Ala Glu Glu Arg Lys Thr Glu Leu
305 310 315 320
Gly Lys Gln Tyr Trp Leu Ile Thr Ala Phe His Ala Lys Gly Asn Leu
325 330 335
Gln Glu Tyr Leu Thr Arg His Val Ile Ser Trp Glu Asp Leu Arg Lys
340 345 350
Leu Gly Ser Ser Leu Ala Arg Gly Ile Ala His Leu His Ser Asp His
355 360 365
Thr Pro Cys Gly Arg Pro Lys Met Pro Ile Val His Arg Asp Leu Lys
370 375 380
Ser Ser Asn Ile Leu Val Lys Asn Asp Leu Thr Cys Cys Leu Cys Asp
385 390 395 400
Phe Gly Leu Ser Leu Arg Leu Asp Pro Thr Leu Ser Val Asp Asp Leu
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Ala Asn Ser Gly Gln Val Gly Thr Ala Arg Tyr Met Ala Pro Glu Val
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Leu Glu Ser Arg Met Asn Leu Glu Asn Val Glu Ser Phe Lys Gln Thr
435 440 445
Asp Val Tyr Ser Met Ala Leu Val Leu Trp Glu Met Thr Ser Arg Cys
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Asn Ala Val Gly Glu Val Lys Asp Tyr Glu Pro Pro Phe Gly Ser Lys
465 470 475 480
Val Arg Glu His Pro Cys Val Glu Ser Met Lys Asp Asn Val Leu Arg
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Asp Arg Gly Arg Pro Glu Ile Pro Ser Phe Trp Leu Asn His Gln Gly
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Glu Ala Arg Leu Thr Ala Gln Cys Val Ala Glu Arg Phe Ser Glu Leu
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545 550 555 560
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Gly Pro Glu Pro Gly Ala Leu Cys Glu Leu Ser Pro Val Ser Ala Ser
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65 70 75 80
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Glu Asp Leu Glu Val Val Lys Asn Leu Ile Leu Ile Leu Lys Cys Lys
245 250 255
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260 265 270
Lys Ile Ile Ala Pro Asn Ser Ile Gly Phe Gly Lys Glu Ser Glu Arg
275 280 285
Ser Met Thr Met Thr Lys Ser Ile Arg Asp Asp Ile Pro Ser Thr Gln
290 295 300
Gly Asn Leu Val Lys Trp Ala Leu Asp Asn Gly Tyr Ser Pro Ile Thr
305 310 315 320
Ser Tyr Thr Met Ala Pro Val Ala Asn Arg Phe His Leu Arg Leu Glu
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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405 410 415
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420 425 430
Ser Val Lys Cys Asp Asn Glu Lys Met Ile Val Ala Val Glu Lys Asp
435 440 445
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450 455 460
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Val Val Tyr Tyr Asn Ser Ile Val Ile Gln Val Pro Ala Leu Gly Asp
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515 520 525
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Glu Asp Leu Glu Val Val Lys Asn Leu Ile Leu Ile Leu Lys Cys Lys
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Lys Ser Val Asn Trp Val Ile Lys Ser Phe Asp Val Lys Gly Ser Leu
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Lys Ile Ile Ala Pro Asn Ser Ile Gly Phe Gly Lys Glu Ser Glu Arg
275 280 285
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Gly Asn Leu Val Lys Trp Ala Leu Asp Asn Gly Tyr Ser Pro Ile Thr
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355 360 365
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Pro Arg Pro Lys Asp Pro Val Ile Pro Ser Ile Gln Leu Phe Pro Gly
405 410 415
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Leu Asn Gly Cys Gly Thr Arg Pro Arg Trp Ser Ala Leu Asp Gly Val
485 490 495
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500 505 510
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Phe Pro Gly Asp Met Asp Glu Gly Asp Ala Ser Leu Phe Thr Arg Pro
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545 550 555 560
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Tyr Asn Thr Asp Leu Phe Leu Val Pro Ser Gln Gly Val Phe Ser Val
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Ile Ala Phe Ala Ala Phe Val Ile Gly Ala Leu Leu Thr Gly Ala Leu
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Pro Thr Ser Pro Pro Ala Ser Glu Asn Ser Ser Ala Ala His Ser Ile
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (227)..(227)
<223> Lys or absent
<400> 194
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225 230 235 240
Gly Ser Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile
245 250 255
Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe
260 265 270
Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser
275 280 285
Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val
290 295 300
Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys
305 310 315 320
His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala
325 330 335
Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe
340 345 350
Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe
355 360 365
Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
370 375
<210> 195
<211> 378
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (227)..(227)
<223> Lys or absent
<400> 195
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225 230 235 240
Gly Ser Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile
245 250 255
Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe
260 265 270
Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser
275 280 285
Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val
290 295 300
Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys
305 310 315 320
His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala
325 330 335
Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe
340 345 350
Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe
355 360 365
Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
370 375
<210> 196
<211> 481
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (481)..(481)
<223> Lys or absent
<400> 196
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
145 150 155 160
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
165 170 175
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
180 185 190
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
195 200 205
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
210 215 220
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
225 230 235 240
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
245 250 255
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
260 265 270
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
275 280 285
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
290 295 300
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
305 310 315 320
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
325 330 335
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
340 345 350
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
355 360 365
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr
370 375 380
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser
385 390 395 400
Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
405 410 415
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
420 425 430
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
435 440 445
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
450 455 460
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475 480
Xaa
<210> 197
<211> 481
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (481)..(481)
<223> Lys or absent
<400> 197
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
145 150 155 160
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
165 170 175
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
180 185 190
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
195 200 205
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
210 215 220
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
225 230 235 240
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
245 250 255
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
260 265 270
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
275 280 285
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
290 295 300
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
305 310 315 320
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
325 330 335
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
340 345 350
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
355 360 365
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
370 375 380
Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
385 390 395 400
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
405 410 415
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
420 425 430
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
435 440 445
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
450 455 460
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475 480
Xaa
<210> 198
<211> 257
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 198
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val
145 150 155 160
Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr
165 170 175
Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala
180 185 190
Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys
195 200 205
Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser
210 215 220
Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val
225 230 235 240
Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys
245 250 255
Ser
<210> 199
<211> 258
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 199
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
145 150 155 160
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
165 170 175
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
180 185 190
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
195 200 205
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
210 215 220
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
225 230 235 240
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
245 250 255
Glu Cys
<210> 200
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 200
Gly Tyr Val Met His
1 5
<210> 201
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 201
Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 202
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 202
Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 203
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 203
Glu Val Arg Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Ile Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 204
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 204
Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 205
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 205
Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 206
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 206
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 207
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 207
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 208
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 208
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 209
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 209
Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 210
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 210
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 211
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 211
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 212
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 212
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 213
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 213
Trp Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 214
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 214
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 215
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 215
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 216
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 216
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 217
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 217
Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 218
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 218
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 219
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 219
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 220
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 220
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 221
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 221
Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Ala Thr Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 222
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 222
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 223
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 223
Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 224
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 224
Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro
1 5
<210> 225
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 225
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 226
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 226
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 227
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 227
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 228
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 228
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 229
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 229
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 230
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 230
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 231
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1 5 10 15
<210> 232
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 232
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys
20 25 30
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 233
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 23
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 234
Glu Val Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
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<211> 32
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 236
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 240
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 242
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 244
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys
20 25 30
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 245
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 246
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 247
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
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<211> 32
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 248
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys
20 25 30
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 250
Glu Val Arg Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Ile Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 251
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 252
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Trp Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
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Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 253
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
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100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 254
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
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Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 255
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 256
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 257
Glu Val Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
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Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 258
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 259
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
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Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 260
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
20 25 30
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50 55 60
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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<400> 6031
000
<210> 6032
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6032
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
1 5 10
<210> 6033
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6033
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 6034
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6034
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 6035
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6035
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 6036
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6036
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6037
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6038
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6039
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6040
Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6041
Leu Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 6042
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6042
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 6043
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6043
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6044
Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6045
Arg Val Thr Met Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6046
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6047
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6048
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6049
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 6050
<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6050
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6051
Gln Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 6052
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6052
Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6053
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6054
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6055
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6057
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
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<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6058
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6059
Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 6060
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 6060
Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6061
Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 6062
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6062
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 6063
Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val His
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6064
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser
1 5
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<400> 6065
000
<210> 6066
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6066
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Leu Leu Ser Val Ala Leu Gly His
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Thr Cys
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6067
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6068
<400> 6068
000
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 6069
Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10
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<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 6070
Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr Val His
1 5 10
<210> 6071
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 6071
Glu Asn Glu Lys Arg Pro Ser
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6072
His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser Val Val
1 5 10
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<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6073
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Ser Leu Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Ile Cys
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6074
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
1 5 10 15
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6075
Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ile Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Pro Gly Ser Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6076
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6076
Phe Gly Ser Gly Thr His Leu Thr Val Leu
1 5 10
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<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6077
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6078
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6079
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6079
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6080
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6080
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
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<210> 6081
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6081
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6082
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6083
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6083
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6084
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 6084
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 6085
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6085
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6086
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6087
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6087
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6088
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6088
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 6089
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6089
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro His Ser Val Ser Val Ala Thr Ala Gln
1 5 10 15
Met Ala Arg Ile Thr Cys
20
<210> 6090
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6090
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Asp Pro Val Met Val Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6091
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6091
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Pro Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Arg Ile Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6092
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6092
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 6093
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6093
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 6094
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6094
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6095
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6095
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Glu Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6096
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6096
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 6097
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6097
Gln Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys
20
<210> 6098
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 6098
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6099
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6099
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6100
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6100
Phe Gly Glu Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 6101
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 6101
Gln Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys
20
<210> 6102
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6102
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6103
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6103
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6104
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 6104
Phe Gly Glu Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 6105
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 6105
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
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Thr Ala Ser Ile Thr Cys
20
<210> 6106
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6106
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6107
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6107
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6108
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6108
Phe Gly Glu Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 6109
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6109
Asp Tyr Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 6110
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6110
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6111
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6111
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6112
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6112
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 6113
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6113
Ala Tyr Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 6114
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6114
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6115
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6115
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6116
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6116
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 6117
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6117
Glu Tyr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 6118
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6118
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6119
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6119
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Glu Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6120
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6120
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 6121
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6121
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6122
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6122
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Ala Val Ser Ser
115
<210> 6123
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6123
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6124
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6124
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Leu Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6125
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6125
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6126
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6126
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6127
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6127
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6128
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6128
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6129
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6129
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Leu Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6130
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6130
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6131
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6131
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6132
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6132
Gln Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6133
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6133
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6134
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6134
Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6135
<400> 6135
000
<210> 6136
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6136
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Ser Leu Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Ile Cys Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Glu Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ile Ala Thr Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Ser Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser Val
85 90 95
Val Phe Gly Ser Gly Thr His Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6137
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6137
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6138
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6138
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6139
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6139
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6140
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6140
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro His Ser Val Ser Val Ala Thr Ala Gln
1 5 10 15
Met Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Asp Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Pro Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ile Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6141
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6141
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Asn Ser Gly Asn Glu Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6142
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6142
Gln Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Glu Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser Val
85 90 95
Val Phe Gly Glu Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6143
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6143
Gln Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Glu Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser Val
85 90 95
Val Phe Gly Glu Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6144
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6144
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
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Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
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Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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50 55 60
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65 70 75 80
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6153
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Ser Leu Ser Val Ala Pro Gly Gln
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210
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6154
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1 5 10 15
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Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
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450
<210> 6155
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 6155
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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450
<210> 6156
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6156
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<210> 6160
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6160
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1 5 10 15
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Lys Glu Asn Asp Arg Ile Phe Val Ser Val Thr Asn Glu His Leu Ile
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435 440
<210> 6161
<211> 642
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6161
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
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<210> 6162
<211> 840
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6162
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
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Arg Lys Ile Asn Ser Trp Glu Ser Ser Arg Ser Gly His Ser Phe Leu
275 280 285
Ser Asn Leu His Leu Arg Asn Gly Glu Leu Val Ile His Glu Lys Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6167
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<211> 474
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6168
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6169
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6170
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6172
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro
20 25 30
Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg
35 40 45
Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe
100 105 110
Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
115 120 125
Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
245 250 255
Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Glu Arg Pro Gly Gly Ser Leu
260 265 270
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met
275 280 285
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly
290 295 300
Ile Asn Trp Gln Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
305 310 315 320
Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
325 330 335
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
340 345 350
Ile Leu Gly Ala Gly Arg Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Lys Gly
355 360 365
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln
385 390 395 400
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
405 410 415
Ser Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys
420 425 430
Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Ala Asn Asn Arg Pro
435 440 445
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala
450 455 460
Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
465 470 475 480
Cys Asn Ser Ala Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly
485 490 495
Thr Lys Leu Thr Val Leu
500
<210> 6173
<211> 597
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6173
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
20 25 30
Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
35 40 45
Phe Thr Gly Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Met Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser
65 70 75 80
Asn Glu Arg Phe Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr
85 90 95
Thr Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr
115 120 125
Arg Phe Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
145 150 155 160
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
165 170 175
Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser
180 185 190
Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
195 200 205
Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln
210 215 220
Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn
225 230 235 240
Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys
245 250 255
Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg
260 265 270
Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile
275 280 285
Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
290 295 300
Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr
305 310 315 320
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Gly Gln
325 330 335
Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
340 345 350
Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val
355 360 365
Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
370 375 380
Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
385 390 395 400
Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn
405 410 415
Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
420 425 430
Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr
435 440 445
Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
450 455 460
Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
465 470 475 480
Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu
485 490 495
Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg
500 505 510
Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro
515 520 525
Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val
530 535 540
Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala
545 550 555 560
His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser
565 570 575
Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr
580 585 590
Ala Gly Thr Cys Tyr
595
<210> 6174
<211> 159
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6174
Met Lys Asn His Leu Leu Phe Trp Gly Val Leu Ala Val Phe Ile Lys
1 5 10 15
Ala Val His Val Lys Ala Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp
20 25 30
Asn Lys Cys Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser
35 40 45
Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val
50 55 60
Pro Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg
65 70 75 80
Thr Arg Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro
85 90 95
Thr Glu Val Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn
100 105 110
Ile Cys Asp Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg
115 120 125
Asn Lys Cys Tyr Thr Ala Val Val Pro Leu Val Tyr Gly Gly Glu Thr
130 135 140
Lys Met Val Glu Thr Ala Leu Thr Pro Asp Ala Cys Tyr Pro Asp
145 150 155
<210> 6175
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6175
Gln Val His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asp Asp Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly His Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Asn Trp Asp Asp Ala Phe Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly
130 135 140
Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala
145 150 155 160
Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
180 185 190
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys
<210> 6176
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6176
Gln Val His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asp Asp Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly His Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Asn Trp Asp Asp Ala Phe Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 6177
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6177
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6178
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6178
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Asn Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Val Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Leu Thr Met Phe Arg Gly Ile Ile Ile Gly Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu
145 150 155 160
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu
165 170 175
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Trp Thr
225 230 235 240
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 6179
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6179
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Asn Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Val Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Leu Thr Met Phe Arg Gly Ile Ile Ile Gly Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6180
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6180
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6181
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6181
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Val Ile Asn Trp Gly Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Arg Tyr Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
130 135 140
Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser
180 185 190
Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala
210 215 220
Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Arg Pro Trp Thr Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245
<210> 6182
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6182
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Val Ile Asn Trp Gly Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Arg Tyr Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6183
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6183
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Arg Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 6184
<211> 239
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6184
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Ser Leu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala
130 135 140
Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser
145 150 155 160
Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu
165 170 175
Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe
180 185 190
Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala
195 200 205
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser
210 215 220
Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
225 230 235
<210> 6185
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6185
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Ser Leu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Arg
115
<210> 6186
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6186
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6187
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6187
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Thr Leu Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Leu Leu Ser Val Ala Leu Gly His Lys Ala Thr Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Lys Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ile Ala
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Ala Gly Tyr Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Ser Gly Thr
225 230 235 240
Gln Leu Thr Val Leu
245
<210> 6188
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6188
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Leu Leu Ser Val Ala Leu Gly His
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Thr Cys Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Val Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
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<400> 7163
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<400> 7164
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<400> 7165
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<400> 7166
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<400> 7167
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<400> 7191
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<400> 7198
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<400> 7199
000
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<400> 7200
000
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<400> 7201
000
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<400> 7202
000
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<400> 7203
000
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<400> 7204
000
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<400> 7205
000
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<400> 7206
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<400> 7207
000
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<400> 7208
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<400> 7209
000
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<400> 7216
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<400> 7217
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<400> 7218
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<400> 7219
000
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<400> 7220
000
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<400> 7221
000
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<400> 7222
000
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<400> 7223
000
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<400> 7224
000
<210> 7225
<400> 7225
000
<210> 7226
<400> 7226
000
<210> 7227
<211> 133
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
IL-2 cytokine sequence
<400> 7227
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 7228
<211> 133
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
IL-2 cytokine sequence
<400> 7228
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 7229
<211> 518
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7229
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
515
<210> 7230
<211> 340
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7230
Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro
1 5 10 15
Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg
20 25 30
Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu
35 40 45
Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala
50 55 60
Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu
85 90 95
Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu
100 105 110
Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala Phe
115 120 125
Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe Asp
130 135 140
Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg Asn
145 150 155 160
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
165 170 175
Gly Gly Gly Ser Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys
180 185 190
Thr His Phe Pro Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp
195 200 205
Ala Phe Ser Arg Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp
210 215 220
Asn Leu Leu Leu Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu
225 230 235 240
Gly Cys Gln Ala Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val
245 250 255
Met Pro Gln Ala Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn
260 265 270
Ser Leu Gly Glu Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys
275 280 285
His Arg Phe Leu Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val
290 295 300
Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met
305 310 315 320
Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met
325 330 335
Lys Ile Arg Asn
340
<210> 7231
<211> 166
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7231
Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro
1 5 10 15
Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg
20 25 30
Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu
35 40 45
Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala
50 55 60
Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu
85 90 95
Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu
100 105 110
Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu
115 120 125
Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys
130 135 140
Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met
145 150 155 160
Thr Met Lys Ile Arg Asn
165
<210> 7232
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7232
Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile
1 5 10 15
Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His
20 25 30
Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln
35 40 45
Val Ile Ser Leu Ala Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu
50 55 60
Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Ala Val
65 70 75 80
Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile
85 90 95
Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn
100 105 110
Thr Ser
<210> 7233
<211> 238
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
B7-6 sequence
<400> 7233
Asp Leu Lys Val Glu Met Met Ala Gly Gly Thr Gln Ile Thr Pro Leu
1 5 10 15
Asn Asp Asn Val Thr Ile Phe Cys Asn Ile Phe Tyr Ser Gln Pro Leu
20 25 30
Asn Ile Thr Ser Met Gly Ile Thr Trp Phe Trp Lys Ser Leu Thr Phe
35 40 45
Asp Lys Glu Val Lys Val Phe Glu Phe Phe Gly Asp His Gln Glu Ala
50 55 60
Phe Arg Pro Gly Ala Ile Val Ser Pro Trp Arg Leu Lys Ser Gly Asp
65 70 75 80
Ala Ser Leu Arg Leu Pro Gly Ile Gln Leu Glu Glu Ala Gly Glu Tyr
85 90 95
Arg Cys Glu Val Val Val Thr Pro Leu Lys Ala Gln Gly Thr Val Gln
100 105 110
Leu Glu Val Val Ala Ser Pro Ala Ser Arg Leu Leu Leu Asp Gln Val
115 120 125
Gly Met Lys Glu Asn Glu Asp Lys Tyr Met Cys Glu Ser Ser Gly Phe
130 135 140
Tyr Pro Glu Ala Ile Asn Ile Thr Trp Glu Lys Gln Thr Gln Lys Phe
145 150 155 160
Pro His Pro Ile Glu Ile Ser Glu Asp Val Ile Thr Gly Pro Thr Ile
165 170 175
Lys Asn Met Asp Gly Thr Phe Asn Val Thr Ser Cys Leu Lys Leu Asn
180 185 190
Ser Ser Gln Glu Asp Pro Gly Thr Val Tyr Gln Cys Val Val Arg His
195 200 205
Ala Ser Leu His Thr Pro Leu Arg Ser Asn Phe Thr Leu Thr Ala Ala
210 215 220
Arg His Ser Leu Ser Glu Thr Glu Lys Thr Asp Asn Phe Ser
225 230 235
<210> 7234
<211> 284
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
MICA sequence
<400> 7234
Glu Pro His Ser Leu Arg Tyr Asn Leu Thr Val Leu Ser Trp Asp Gly
1 5 10 15
Ser Val Gln Ser Gly Phe Leu Thr Glu Val His Leu Asp Gly Gln Pro
20 25 30
Phe Leu Arg Cys Asp Arg Gln Lys Cys Arg Ala Lys Pro Gln Gly Gln
35 40 45
Trp Ala Glu Asp Val Leu Gly Asn Lys Thr Trp Asp Arg Glu Thr Arg
50 55 60
Asp Leu Thr Gly Asn Gly Lys Asp Leu Arg Met Thr Leu Ala His Ile
65 70 75 80
Lys Asp Gln Lys Glu Gly Leu His Ser Leu Gln Glu Ile Arg Val Cys
85 90 95
Glu Ile His Glu Asp Asn Ser Thr Arg Ser Ser Gln His Phe Tyr Tyr
100 105 110
Asp Gly Glu Leu Phe Leu Ser Gln Asn Leu Glu Thr Lys Glu Trp Thr
115 120 125
Met Pro Gln Ser Ser Arg Ala Gln Thr Leu Ala Met Asn Val Arg Asn
130 135 140
Phe Leu Lys Glu Asp Ala Met Lys Thr Lys Thr His Tyr His Ala Met
145 150 155 160
His Ala Asp Cys Leu Gln Glu Leu Arg Arg Tyr Leu Lys Ser Gly Val
165 170 175
Val Leu Arg Arg Thr Val Pro Pro Met Val Asn Val Thr Arg Ser Glu
180 185 190
Ala Ser Glu Gly Asn Ile Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Gly Phe Tyr
195 200 205
Pro Trp Asn Ile Thr Leu Ser Trp Arg Gln Asp Gly Val Ser Leu Ser
210 215 220
His Asp Thr Gln Gln Trp Gly Asp Val Leu Pro Asp Gly Asn Gly Thr
225 230 235 240
Tyr Gln Thr Trp Val Ala Thr Arg Ile Cys Gln Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Phe Thr Cys Tyr Met Glu His Ser Gly Asn His Ser Thr His Pro Val
260 265 270
Pro Ser Gly Lys Val Leu Val Leu Gln Ser His Trp
275 280
<210> 7235
<211> 287
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
MICB sequence
<400> 7235
Ala Glu Pro His Ser Leu Arg Tyr Asn Leu Met Val Leu Ser Gln Asp
1 5 10 15
Glu Ser Val Gln Ser Gly Phe Leu Ala Glu Gly His Leu Asp Gly Gln
20 25 30
Pro Phe Leu Arg Tyr Asp Arg Gln Lys Arg Arg Ala Lys Pro Gln Gly
35 40 45
Gln Trp Ala Glu Asp Val Leu Gly Ala Lys Thr Trp Asp Thr Glu Thr
50 55 60
Glu Asp Leu Thr Glu Asn Gly Gln Asp Leu Arg Arg Thr Leu Thr His
65 70 75 80
Ile Lys Asp Gln Lys Gly Gly Leu His Ser Leu Gln Glu Ile Arg Val
85 90 95
Cys Glu Ile His Glu Asp Ser Ser Thr Arg Gly Ser Arg His Phe Tyr
100 105 110
Tyr Asp Gly Glu Leu Phe Leu Ser Gln Asn Leu Glu Thr Gln Glu Ser
115 120 125
Thr Val Pro Gln Ser Ser Arg Ala Gln Thr Leu Ala Met Asn Val Thr
130 135 140
Asn Phe Trp Lys Glu Asp Ala Met Lys Thr Lys Thr His Tyr Arg Ala
145 150 155 160
Met Gln Ala Asp Cys Leu Gln Lys Leu Gln Arg Tyr Leu Lys Ser Gly
165 170 175
Val Ala Ile Arg Arg Thr Val Pro Pro Met Val Asn Val Thr Cys Ser
180 185 190
Glu Val Ser Glu Gly Asn Ile Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Arg Asn Ile Thr Leu Thr Trp Arg Gln Asp Gly Val Ser Leu
210 215 220
Ser His Asn Thr Gln Gln Trp Gly Asp Val Leu Pro Asp Gly Asn Gly
225 230 235 240
Thr Tyr Gln Thr Trp Val Ala Thr Arg Ile Arg Gln Gly Glu Glu Gln
245 250 255
Arg Phe Thr Cys Tyr Met Glu His Ser Gly Asn His Gly Thr His Pro
260 265 270
Val Pro Ser Gly Lys Val Leu Val Leu Gln Ser Gln Arg Thr Asp
275 280 285
<210> 7236
<211> 191
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
ULBP1 sequence
<400> 7236
Gly Trp Val Asp Thr His Cys Leu Cys Tyr Asp Phe Ile Ile Thr Pro
1 5 10 15
Lys Ser Arg Pro Glu Pro Gln Trp Cys Glu Val Gln Gly Leu Val Asp
20 25 30
Glu Arg Pro Phe Leu His Tyr Asp Cys Val Asn His Lys Ala Lys Ala
35 40 45
Phe Ala Ser Leu Gly Lys Lys Val Asn Val Thr Lys Thr Trp Glu Glu
50 55 60
Gln Thr Glu Thr Leu Arg Asp Val Val Asp Phe Leu Lys Gly Gln Leu
65 70 75 80
Leu Asp Ile Gln Val Glu Asn Leu Ile Pro Ile Glu Pro Leu Thr Leu
85 90 95
Gln Ala Arg Met Ser Cys Glu His Glu Ala His Gly His Gly Arg Gly
100 105 110
Ser Trp Gln Phe Leu Phe Asn Gly Gln Lys Phe Leu Leu Phe Asp Ser
115 120 125
Asn Asn Arg Lys Trp Thr Ala Leu His Pro Gly Ala Lys Lys Met Thr
130 135 140
Glu Lys Trp Glu Lys Asn Arg Asp Val Thr Met Phe Phe Gln Lys Ile
145 150 155 160
Ser Leu Gly Asp Cys Lys Met Trp Leu Glu Glu Phe Leu Met Tyr Trp
165 170 175
Glu Gln Met Leu Asp Pro Thr Lys Pro Pro Ser Leu Ala Pro Gly
180 185 190
<210> 7237
<211> 329
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
NECTIN2 sequence
<400> 7237
Gln Asp Val Arg Val Gln Val Leu Pro Glu Val Arg Gly Gln Leu Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Glu Leu Pro Cys His Leu Leu Pro Pro Val Pro Gly Leu
20 25 30
Tyr Ile Ser Leu Val Thr Trp Gln Arg Pro Asp Ala Pro Ala Asn His
35 40 45
Gln Asn Val Ala Ala Phe His Pro Lys Met Gly Pro Ser Phe Pro Ser
50 55 60
Pro Lys Pro Gly Ser Glu Arg Leu Ser Phe Val Ser Ala Lys Gln Ser
65 70 75 80
Thr Gly Gln Asp Thr Glu Ala Glu Leu Gln Asp Ala Thr Leu Ala Leu
85 90 95
His Gly Leu Thr Val Glu Asp Glu Gly Asn Tyr Thr Cys Glu Phe Ala
100 105 110
Thr Phe Pro Lys Gly Ser Val Arg Gly Met Thr Trp Leu Arg Val Ile
115 120 125
Ala Lys Pro Lys Asn Gln Ala Glu Ala Gln Lys Val Thr Phe Ser Gln
130 135 140
Asp Pro Thr Thr Val Ala Leu Cys Ile Ser Lys Glu Gly Arg Pro Pro
145 150 155 160
Ala Arg Ile Ser Trp Leu Ser Ser Leu Asp Trp Glu Ala Lys Glu Thr
165 170 175
Gln Val Ser Gly Thr Leu Ala Gly Thr Val Thr Val Thr Ser Arg Phe
180 185 190
Thr Leu Val Pro Ser Gly Arg Ala Asp Gly Val Thr Val Thr Cys Lys
195 200 205
Val Glu His Glu Ser Phe Glu Glu Pro Ala Leu Ile Pro Val Thr Leu
210 215 220
Ser Val Arg Tyr Pro Pro Glu Val Ser Ile Ser Gly Tyr Asp Asp Asn
225 230 235 240
Trp Tyr Leu Gly Arg Thr Asp Ala Thr Leu Ser Cys Asp Val Arg Ser
245 250 255
Asn Pro Glu Pro Thr Gly Tyr Asp Trp Ser Thr Thr Ser Gly Thr Phe
260 265 270
Pro Thr Ser Ala Val Ala Gln Gly Ser Gln Leu Val Ile His Ala Val
275 280 285
Asp Ser Leu Phe Asn Thr Thr Phe Val Cys Thr Val Thr Asn Ala Val
290 295 300
Gly Met Gly Arg Ala Glu Gln Val Ile Phe Val Arg Glu Thr Pro Asn
305 310 315 320
Thr Ala Gly Ala Gly Ala Thr Gly Gly
325
<210> 7238
<211> 323
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
NECL5 sequence
<400> 7238
Trp Pro Pro Pro Gly Thr Gly Asp Val Val Val Gln Ala Pro Thr Gln
1 5 10 15
Val Pro Gly Phe Leu Gly Asp Ser Val Thr Leu Pro Cys Tyr Leu Gln
20 25 30
Val Pro Asn Met Glu Val Thr His Val Ser Gln Leu Thr Trp Ala Arg
35 40 45
His Gly Glu Ser Gly Ser Met Ala Val Phe His Gln Thr Gln Gly Pro
50 55 60
Ser Tyr Ser Glu Ser Lys Arg Leu Glu Phe Val Ala Ala Arg Leu Gly
65 70 75 80
Ala Glu Leu Arg Asn Ala Ser Leu Arg Met Phe Gly Leu Arg Val Glu
85 90 95
Asp Glu Gly Asn Tyr Thr Cys Leu Phe Val Thr Phe Pro Gln Gly Ser
100 105 110
Arg Ser Val Asp Ile Trp Leu Arg Val Leu Ala Lys Pro Gln Asn Thr
115 120 125
Ala Glu Val Gln Lys Val Gln Leu Thr Gly Glu Pro Val Pro Met Ala
130 135 140
Arg Cys Val Ser Thr Gly Gly Arg Pro Pro Ala Gln Ile Thr Trp His
145 150 155 160
Ser Asp Leu Gly Gly Met Pro Asn Thr Ser Gln Val Pro Gly Phe Leu
165 170 175
Ser Gly Thr Val Thr Val Thr Ser Leu Trp Ile Leu Val Pro Ser Ser
180 185 190
Gln Val Asp Gly Lys Asn Val Thr Cys Lys Val Glu His Glu Ser Phe
195 200 205
Glu Lys Pro Gln Leu Leu Thr Val Asn Leu Thr Val Tyr Tyr Pro Pro
210 215 220
Glu Val Ser Ile Ser Gly Tyr Asp Asn Asn Trp Tyr Leu Gly Gln Asn
225 230 235 240
Glu Ala Thr Leu Thr Cys Asp Ala Arg Ser Asn Pro Glu Pro Thr Gly
245 250 255
Tyr Asn Trp Ser Thr Thr Met Gly Pro Leu Pro Pro Phe Ala Val Ala
260 265 270
Gln Gly Ala Gln Leu Leu Ile Arg Pro Val Asp Lys Pro Ile Asn Thr
275 280 285
Thr Leu Ile Cys Asn Val Thr Asn Ala Leu Gly Ala Arg Gln Ala Glu
290 295 300
Leu Thr Val Gln Val Lys Glu Gly Pro Pro Ser Glu His Ser Gly Ile
305 310 315 320
Ser Arg Asn
<210> 7239
<211> 330
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
NECL2 sequence
<400> 7239
Gln Asn Leu Phe Thr Lys Asp Val Thr Val Ile Glu Gly Glu Val Ala
1 5 10 15
Thr Ile Ser Cys Gln Val Asn Lys Ser Asp Asp Ser Val Ile Gln Leu
20 25 30
Leu Asn Pro Asn Arg Gln Thr Ile Tyr Phe Arg Asp Phe Arg Pro Leu
35 40 45
Lys Asp Ser Arg Phe Gln Leu Leu Asn Phe Ser Ser Ser Glu Leu Lys
50 55 60
Val Ser Leu Thr Asn Val Ser Ile Ser Asp Glu Gly Arg Tyr Phe Cys
65 70 75 80
Gln Leu Tyr Thr Asp Pro Pro Gln Glu Ser Tyr Thr Thr Ile Thr Val
85 90 95
Leu Val Pro Pro Arg Asn Leu Met Ile Asp Ile Gln Lys Asp Thr Ala
100 105 110
Val Glu Gly Glu Glu Ile Glu Val Asn Cys Thr Ala Met Ala Ser Lys
115 120 125
Pro Ala Thr Thr Ile Arg Trp Phe Lys Gly Asn Thr Glu Leu Lys Gly
130 135 140
Lys Ser Glu Val Glu Glu Trp Ser Asp Met Tyr Thr Val Thr Ser Gln
145 150 155 160
Leu Met Leu Lys Val His Lys Glu Asp Asp Gly Val Pro Val Ile Cys
165 170 175
Gln Val Glu His Pro Ala Val Thr Gly Asn Leu Gln Thr Gln Arg Tyr
180 185 190
Leu Glu Val Gln Tyr Lys Pro Gln Val His Ile Gln Met Thr Tyr Pro
195 200 205
Leu Gln Gly Leu Thr Arg Glu Gly Asp Ala Leu Glu Leu Thr Cys Glu
210 215 220
Ala Ile Gly Lys Pro Gln Pro Val Met Val Thr Trp Val Arg Val Asp
225 230 235 240
Asp Glu Met Pro Gln His Ala Val Leu Ser Gly Pro Asn Leu Phe Ile
245 250 255
Asn Asn Leu Asn Lys Thr Asp Asn Gly Thr Tyr Arg Cys Glu Ala Ser
260 265 270
Asn Ile Val Gly Lys Ala His Ser Asp Tyr Met Leu Tyr Val Tyr Asp
275 280 285
Pro Pro Thr Thr Ile Pro Pro Pro Thr Thr Thr Thr Thr Thr Thr Thr
290 295 300
Thr Thr Thr Thr Thr Ile Leu Thr Ile Ile Thr Asp Ser Arg Ala Gly
305 310 315 320
Glu Glu Gly Ser Ile Arg Ala Val Asp His
325 330
<210> 7240
<211> 155
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
CD70 sequence
<400> 7240
Gln Arg Phe Ala Gln Ala Gln Gln Gln Leu Pro Leu Glu Ser Leu Gly
1 5 10 15
Trp Asp Val Ala Glu Leu Gln Leu Asn His Thr Gly Pro Gln Gln Asp
20 25 30
Pro Arg Leu Tyr Trp Gln Gly Gly Pro Ala Leu Gly Arg Ser Phe Leu
35 40 45
His Gly Pro Glu Leu Asp Lys Gly Gln Leu Arg Ile His Arg Asp Gly
50 55 60
Ile Tyr Met Val His Ile Gln Val Thr Leu Ala Ile Cys Ser Ser Thr
65 70 75 80
Thr Ala Ser Arg His His Pro Thr Thr Leu Ala Val Gly Ile Cys Ser
85 90 95
Pro Ala Ser Arg Ser Ile Ser Leu Leu Arg Leu Ser Phe His Gln Gly
100 105 110
Cys Thr Ile Ala Ser Gln Arg Leu Thr Pro Leu Ala Arg Gly Asp Thr
115 120 125
Leu Cys Thr Asn Leu Thr Gly Thr Leu Leu Pro Ser Arg Asn Thr Asp
130 135 140
Glu Thr Phe Phe Gly Val Gln Trp Val Arg Pro
145 150 155
<210> 7241
<211> 294
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
L-selectin sequence
<400> 7241
Trp Thr Tyr His Tyr Ser Glu Lys Pro Met Asn Trp Gln Arg Ala Arg
1 5 10 15
Arg Phe Cys Arg Asp Asn Tyr Thr Asp Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys
20 25 30
Ala Glu Ile Glu Tyr Leu Glu Lys Thr Leu Pro Phe Ser Arg Ser Tyr
35 40 45
Tyr Trp Ile Gly Ile Arg Lys Ile Gly Gly Ile Trp Thr Trp Val Gly
50 55 60
Thr Asn Lys Ser Leu Thr Glu Glu Ala Glu Asn Trp Gly Asp Gly Glu
65 70 75 80
Pro Asn Asn Lys Lys Asn Lys Glu Asp Cys Val Glu Ile Tyr Ile Lys
85 90 95
Arg Asn Lys Asp Ala Gly Lys Trp Asn Asp Asp Ala Cys His Lys Leu
100 105 110
Lys Ala Ala Leu Cys Tyr Thr Ala Ser Cys Gln Pro Trp Ser Cys Ser
115 120 125
Gly His Gly Glu Cys Val Glu Ile Ile Asn Asn Tyr Thr Cys Asn Cys
130 135 140
Asp Val Gly Tyr Tyr Gly Pro Gln Cys Gln Phe Val Ile Gln Cys Glu
145 150 155 160
Pro Leu Glu Ala Pro Glu Leu Gly Thr Met Asp Cys Thr His Pro Leu
165 170 175
Gly Asn Phe Ser Phe Ser Ser Gln Cys Ala Phe Ser Cys Ser Glu Gly
180 185 190
Thr Asn Leu Thr Gly Ile Glu Glu Thr Thr Cys Gly Pro Phe Gly Asn
195 200 205
Trp Ser Ser Pro Glu Pro Thr Cys Gln Val Ile Gln Cys Glu Pro Leu
210 215 220
Ser Ala Pro Asp Leu Gly Ile Met Asn Cys Ser His Pro Leu Ala Ser
225 230 235 240
Phe Ser Phe Thr Ser Ala Cys Thr Phe Ile Cys Ser Glu Gly Thr Glu
245 250 255
Leu Ile Gly Lys Lys Lys Thr Ile Cys Glu Ser Ser Gly Ile Trp Ser
260 265 270
Asn Pro Ser Pro Ile Cys Gln Lys Leu Asp Lys Ser Phe Ser Met Ile
275 280 285
Lys Glu Gly Asp Tyr Asn
290
<210> 7242
<211> 243
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
CD72 sequence
<400> 7242
Arg Tyr Leu Gln Val Ser Gln Gln Leu Gln Gln Thr Asn Arg Val Leu
1 5 10 15
Glu Val Thr Asn Ser Ser Leu Arg Gln Gln Leu Arg Leu Lys Ile Thr
20 25 30
Gln Leu Gly Gln Ser Ala Glu Asp Leu Gln Gly Ser Arg Arg Glu Leu
35 40 45
Ala Gln Ser Gln Glu Ala Leu Gln Val Glu Gln Arg Ala His Gln Ala
50 55 60
Ala Glu Gly Gln Leu Gln Ala Cys Gln Ala Asp Arg Gln Lys Thr Lys
65 70 75 80
Glu Thr Leu Gln Ser Glu Glu Gln Gln Arg Arg Ala Leu Glu Gln Lys
85 90 95
Leu Ser Asn Met Glu Asn Arg Leu Lys Pro Phe Phe Thr Cys Gly Ser
100 105 110
Ala Asp Thr Cys Cys Pro Ser Gly Trp Ile Met His Gln Lys Ser Cys
115 120 125
Phe Tyr Ile Ser Leu Thr Ser Lys Asn Trp Gln Glu Ser Gln Lys Gln
130 135 140
Cys Glu Thr Leu Ser Ser Lys Leu Ala Thr Phe Ser Glu Ile Tyr Pro
145 150 155 160
Gln Ser His Ser Tyr Tyr Phe Leu Asn Ser Leu Leu Pro Asn Gly Gly
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Tyr Trp Thr Gly Leu Ser Ser Asn Lys Asp Trp Lys
180 185 190
Leu Thr Asp Asp Thr Gln Arg Thr Arg Thr Tyr Ala Gln Ser Ser Lys
195 200 205
Cys Asn Lys Val His Lys Thr Trp Ser Trp Trp Thr Leu Glu Ser Glu
210 215 220
Ser Cys Arg Ser Ser Leu Pro Tyr Ile Cys Glu Met Thr Ala Phe Arg
225 230 235 240
Phe Pro Asp
<210> 7243
<211> 124
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
CLEC2B sequence
<400> 7243
Lys Leu Thr Arg Asp Ser Gln Ser Leu Cys Pro Tyr Asp Trp Ile Gly
1 5 10 15
Phe Gln Asn Lys Cys Tyr Tyr Phe Ser Lys Glu Glu Gly Asp Trp Asn
20 25 30
Ser Ser Lys Tyr Asn Cys Ser Thr Gln His Ala Asp Leu Thr Ile Ile
35 40 45
Asp Asn Ile Glu Glu Met Asn Phe Leu Arg Arg Tyr Lys Cys Ser Ser
50 55 60
Asp His Trp Ile Gly Leu Lys Met Ala Lys Asn Arg Thr Gly Gln Trp
65 70 75 80
Val Asp Gly Ala Thr Phe Thr Lys Ser Phe Gly Met Arg Gly Ser Glu
85 90 95
Gly Cys Ala Tyr Leu Ser Asp Asp Gly Ala Ala Thr Ala Arg Cys Tyr
100 105 110
Thr Glu Arg Lys Trp Ile Cys Arg Lys Arg Ile His
115 120
<210> 7244
<211> 194
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
CD48 sequence
<400> 7244
Gln Gly His Leu Val His Met Thr Val Val Ser Gly Ser Asn Val Thr
1 5 10 15
Leu Asn Ile Ser Glu Ser Leu Pro Glu Asn Tyr Lys Gln Leu Thr Trp
20 25 30
Phe Tyr Thr Phe Asp Gln Lys Ile Val Glu Trp Asp Ser Arg Lys Ser
35 40 45
Lys Tyr Phe Glu Ser Lys Phe Lys Gly Arg Val Arg Leu Asp Pro Gln
50 55 60
Ser Gly Ala Leu Tyr Ile Ser Lys Val Gln Lys Glu Asp Asn Ser Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Met Arg Val Leu Lys Lys Thr Gly Asn Glu Gln Glu Trp Lys
85 90 95
Ile Lys Leu Gln Val Leu Asp Pro Val Pro Lys Pro Val Ile Lys Ile
100 105 110
Glu Lys Ile Glu Asp Met Asp Asp Asn Cys Tyr Leu Lys Leu Ser Cys
115 120 125
Val Ile Pro Gly Glu Ser Val Asn Tyr Thr Trp Tyr Gly Asp Lys Arg
130 135 140
Pro Phe Pro Lys Glu Leu Gln Asn Ser Val Leu Glu Thr Thr Leu Met
145 150 155 160
Pro His Asn Tyr Ser Arg Cys Tyr Thr Cys Gln Val Ser Asn Ser Val
165 170 175
Ser Ser Lys Asn Gly Thr Val Cys Leu Ser Pro Pro Cys Thr Leu Ala
180 185 190
Arg Ser
<210> 7245
<211> 133
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
OX40L sequence
<400> 7245
Gln Val Ser His Arg Tyr Pro Arg Ile Gln Ser Ile Lys Val Gln Phe
1 5 10 15
Thr Glu Tyr Lys Lys Glu Lys Gly Phe Ile Leu Thr Ser Gln Lys Glu
20 25 30
Asp Glu Ile Met Lys Val Gln Asn Asn Ser Val Ile Ile Asn Cys Asp
35 40 45
Gly Phe Tyr Leu Ile Ser Leu Lys Gly Tyr Phe Ser Gln Glu Val Asn
50 55 60
Ile Ser Leu His Tyr Gln Lys Asp Glu Glu Pro Leu Phe Gln Leu Lys
65 70 75 80
Lys Val Arg Ser Val Asn Ser Leu Met Val Ala Ser Leu Thr Tyr Lys
85 90 95
Asp Lys Val Tyr Leu Asn Val Thr Thr Asp Asn Thr Ser Leu Asp Asp
100 105 110
Phe His Val Asn Gly Gly Glu Leu Ile Leu Ile His Gln Asn Pro Gly
115 120 125
Glu Phe Cys Val Leu
130
<210> 7246
<211> 149
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
CD40L sequence
<400> 7246
Met Gln Lys Gly Asp Gln Asn Pro Gln Ile Ala Ala His Val Ile Ser
1 5 10 15
Glu Ala Ser Ser Lys Thr Thr Ser Val Leu Gln Trp Ala Glu Lys Gly
20 25 30
Tyr Tyr Thr Met Ser Asn Asn Leu Val Thr Leu Glu Asn Gly Lys Gln
35 40 45
Leu Thr Val Lys Arg Gln Gly Leu Tyr Tyr Ile Tyr Ala Gln Val Thr
50 55 60
Phe Cys Ser Asn Arg Glu Ala Ser Ser Gln Ala Pro Phe Ile Ala Ser
65 70 75 80
Leu Cys Leu Lys Ser Pro Gly Arg Phe Glu Arg Ile Leu Leu Arg Ala
85 90 95
Ala Asn Thr His Ser Ser Ala Lys Pro Cys Gly Gln Gln Ser Ile His
100 105 110
Leu Gly Gly Val Phe Glu Leu Gln Pro Gly Ala Ser Val Phe Val Asn
115 120 125
Val Thr Asp Pro Ser Gln Val Ser His Gly Thr Gly Phe Thr Ser Phe
130 135 140
Gly Leu Leu Lys Leu
145
<210> 7247
<211> 205
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
41BB sequence
<400> 7247
Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser Ala
1 5 10 15
Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp Pro
20 25 30
Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val Ala
35 40 45
Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp Pro
50 55 60
Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu Asp
65 70 75 80
Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe Phe
85 90 95
Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser Val
100 105 110
Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala Ala
115 120 125
Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala Arg
130 135 140
Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala Gly
145 150 155 160
Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His Ala
165 170 175
Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val Thr
180 185 190
Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
195 200 205
<210> 7248
<211> 455
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
rHuPH20 sequence
<400> 7248
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300
Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp
305 310 315 320
Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn
435 440 445
Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser
450 455
<210> 7249
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7249
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 7250
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7250
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 7251
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7251
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 7252
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7252
Asp Val Pro Ser Gly Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 7253
<211> 413
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
HYAL1 sequence
<400> 7253
Phe Arg Gly Pro Leu Leu Pro Asn Arg Pro Phe Thr Thr Val Trp Asn
1 5 10 15
Ala Asn Thr Gln Trp Cys Leu Glu Arg His Gly Val Asp Val Asp Val
20 25 30
Ser Val Phe Asp Val Val Ala Asn Pro Gly Gln Thr Phe Arg Gly Pro
35 40 45
Asp Met Thr Ile Phe Tyr Ser Ser Gln Gly Thr Tyr Pro Tyr Tyr Thr
50 55 60
Pro Thr Gly Glu Pro Val Phe Gly Gly Leu Pro Gln Asn Ala Ser Leu
65 70 75 80
Ile Ala His Leu Ala Arg Thr Phe Gln Asp Ile Leu Ala Ala Ile Pro
85 90 95
Ala Pro Asp Phe Ser Gly Leu Ala Val Ile Asp Trp Glu Ala Trp Arg
100 105 110
Pro Arg Trp Ala Phe Asn Trp Asp Thr Lys Asp Ile Tyr Arg Gln Arg
115 120 125
Ser Arg Ala Leu Val Gln Ala Gln His Pro Asp Trp Pro Ala Pro Gln
130 135 140
Val Glu Ala Val Ala Gln Asp Gln Phe Gln Gly Ala Ala Arg Ala Trp
145 150 155 160
Met Ala Gly Thr Leu Gln Leu Gly Arg Ala Leu Arg Pro Arg Gly Leu
165 170 175
Trp Gly Phe Tyr Gly Phe Pro Asp Cys Tyr Asn Tyr Asp Phe Leu Ser
180 185 190
Pro Asn Tyr Thr Gly Gln Cys Pro Ser Gly Ile Arg Ala Gln Asn Asp
195 200 205
Gln Leu Gly Trp Leu Trp Gly Gln Ser Arg Ala Leu Tyr Pro Ser Ile
210 215 220
Tyr Met Pro Ala Val Leu Glu Gly Thr Gly Lys Ser Gln Met Tyr Val
225 230 235 240
Gln His Arg Val Ala Glu Ala Phe Arg Val Ala Val Ala Ala Gly Asp
245 250 255
Pro Asn Leu Pro Val Leu Pro Tyr Val Gln Ile Phe Tyr Asp Thr Thr
260 265 270
Asn His Phe Leu Pro Leu Asp Glu Leu Glu His Ser Leu Gly Glu Ser
275 280 285
Ala Ala Gln Gly Ala Ala Gly Val Val Leu Trp Val Ser Trp Glu Asn
290 295 300
Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr Met Asp Thr
305 310 315 320
Thr Leu Gly Pro Phe Ile Leu Asn Val Thr Ser Gly Ala Leu Leu Cys
325 330 335
Ser Gln Ala Leu Cys Ser Gly His Gly Arg Cys Val Arg Arg Thr Ser
340 345 350
His Pro Lys Ala Leu Leu Leu Leu Asn Pro Ala Ser Phe Ser Ile Gln
355 360 365
Leu Thr Pro Gly Gly Gly Pro Leu Ser Leu Arg Gly Ala Leu Ser Leu
370 375 380
Glu Asp Gln Ala Gln Met Ala Val Glu Phe Lys Cys Arg Cys Tyr Pro
385 390 395 400
Gly Trp Gln Ala Pro Trp Cys Glu Arg Lys Ser Met Trp
405 410
<210> 7254
<211> 551
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
collagenase molecule IV sequence
<400> 7254
Tyr Asn Phe Phe Pro Arg Lys Pro Lys Trp Asp Lys Asn Gln Ile Thr
1 5 10 15
Tyr Arg Ile Ile Gly Tyr Thr Pro Asp Leu Asp Pro Glu Thr Val Asp
20 25 30
Asp Ala Phe Ala Arg Ala Phe Gln Val Trp Ser Asp Val Thr Pro Leu
35 40 45
Arg Phe Ser Arg Ile His Asp Gly Glu Ala Asp Ile Met Ile Asn Phe
50 55 60
Gly Arg Trp Glu His Gly Asp Gly Tyr Pro Phe Asp Gly Lys Asp Gly
65 70 75 80
Leu Leu Ala His Ala Phe Ala Pro Gly Thr Gly Val Gly Gly Asp Ser
85 90 95
His Phe Asp Asp Asp Glu Leu Trp Thr Leu Gly Glu Gly Gln Val Val
100 105 110
Arg Val Lys Tyr Gly Asn Ala Asp Gly Glu Tyr Cys Lys Phe Pro Phe
115 120 125
Leu Phe Asn Gly Lys Glu Tyr Asn Ser Cys Thr Asp Thr Gly Arg Ser
130 135 140
Asp Gly Phe Leu Trp Cys Ser Thr Thr Tyr Asn Phe Glu Lys Asp Gly
145 150 155 160
Lys Tyr Gly Phe Cys Pro His Glu Ala Leu Phe Thr Met Gly Gly Asn
165 170 175
Ala Glu Gly Gln Pro Cys Lys Phe Pro Phe Arg Phe Gln Gly Thr Ser
180 185 190
Tyr Asp Ser Cys Thr Thr Glu Gly Arg Thr Asp Gly Tyr Arg Trp Cys
195 200 205
Gly Thr Thr Glu Asp Tyr Asp Arg Asp Lys Lys Tyr Gly Phe Cys Pro
210 215 220
Glu Thr Ala Met Ser Thr Val Gly Gly Asn Ser Glu Gly Ala Pro Cys
225 230 235 240
Val Phe Pro Phe Thr Phe Leu Gly Asn Lys Tyr Glu Ser Cys Thr Ser
245 250 255
Ala Gly Arg Ser Asp Gly Lys Met Trp Cys Ala Thr Thr Ala Asn Tyr
260 265 270
Asp Asp Asp Arg Lys Trp Gly Phe Cys Pro Asp Gln Gly Tyr Ser Leu
275 280 285
Phe Leu Val Ala Ala His Glu Phe Gly His Ala Met Gly Leu Glu His
290 295 300
Ser Gln Asp Pro Gly Ala Leu Met Ala Pro Ile Tyr Thr Tyr Thr Lys
305 310 315 320
Asn Phe Arg Leu Ser Gln Asp Asp Ile Lys Gly Ile Gln Glu Leu Tyr
325 330 335
Gly Ala Ser Pro Asp Ile Asp Leu Gly Thr Gly Pro Thr Pro Thr Leu
340 345 350
Gly Pro Val Thr Pro Glu Ile Cys Lys Gln Asp Ile Val Phe Asp Gly
355 360 365
Ile Ala Gln Ile Arg Gly Glu Ile Phe Phe Phe Lys Asp Arg Phe Ile
370 375 380
Trp Arg Thr Val Thr Pro Arg Asp Lys Pro Met Gly Pro Leu Leu Val
385 390 395 400
Ala Thr Phe Trp Pro Glu Leu Pro Glu Lys Ile Asp Ala Val Tyr Glu
405 410 415
Ala Pro Gln Glu Glu Lys Ala Val Phe Phe Ala Gly Asn Glu Tyr Trp
420 425 430
Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Glu Arg Gly Tyr Pro Lys Pro Leu Thr
435 440 445
Ser Leu Gly Leu Pro Pro Asp Val Gln Arg Val Asp Ala Ala Phe Asn
450 455 460
Trp Ser Lys Asn Lys Lys Thr Tyr Ile Phe Ala Gly Asp Lys Phe Trp
465 470 475 480
Arg Tyr Asn Glu Val Lys Lys Lys Met Asp Pro Gly Phe Pro Lys Leu
485 490 495
Ile Ala Asp Ala Trp Asn Ala Ile Pro Asp Asn Leu Asp Ala Val Val
500 505 510
Asp Leu Gln Gly Gly Gly His Ser Tyr Phe Phe Lys Gly Ala Tyr Tyr
515 520 525
Leu Lys Leu Glu Asn Gln Ser Leu Lys Ser Val Lys Phe Gly Ser Ile
530 535 540
Lys Ser Asp Trp Leu Gly Cys
545 550
<210> 7255
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(26)
<223> This region may encompass 2-5 "Glu Ala Ala Ala Lys"
repeating units
<400> 7255
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys
1 5 10 15
Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala
20 25
<210> 7256
<211> 455
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
hyaluronidase sequence
<400> 7256
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300
Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp
305 310 315 320
Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn
435 440 445
Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser
450 455
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<400> 7257
000
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<400> 7258
000
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<400> 7259
000
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<400> 7260
000
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<400> 7261
000
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<400> 7262
000
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<400> 7263
000
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<400> 7264
000
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000
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000
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<400> 7267
000
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<400> 7268
000
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<400> 7269
000
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<400> 7270
000
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<400> 7271
000
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<400> 7272
000
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000
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<400> 7274
000
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<400> 7275
000
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000
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000
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<400> 7280
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000
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<400> 7282
000
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000
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<400> 7284
000
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<400> 7285
000
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<400> 7286
000
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<400> 7287
000
<210> 7288
<400> 7288
000
<210> 7289
<400> 7289
000
<210> 7290
<400> 7290
000
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<400> 7291
000
<210> 7292
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7292
Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ile Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Ala Gly Tyr Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 7293
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7293
Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val
1 5 10
<210> 7294
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7294
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Leu Leu Ser Val Ala Leu Gly His
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Thr Cys Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ile Ala Thr Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Tyr Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 7295
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7295
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Val Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Lys Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Ala Val Ser Ser
115
<210> 7296
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7296
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Leu Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Ile Cys Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ile Ala Thr Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Tyr Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Cys Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Ser Gly Thr His Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 7297
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7297
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Ala Val Ser Ser
115
<210> 7298
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7298
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7299
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7299
Ser Phe Thr Leu Thr Gln Pro Pro Leu Val Ser Val Ala Val Gly Gln
1 5 10 15
Val Ala Thr Ile Thr Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ile Ala Ser Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 7300
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7300
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Leu Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
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100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7301
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7301
Gln Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7302
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7302
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7303
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7303
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7304
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7304
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
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Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
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65 70 75 80
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7305
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7305
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
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<210> 7306
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7306
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro His Ser Val Ser Val Ala Thr Ala Gln
1 5 10 15
Met Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Asp Pro Val Met Val Ile Tyr
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Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
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Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
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Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 7307
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7307
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
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His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
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Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
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Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
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Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 7308
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7308
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
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His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
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Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu
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Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
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Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 7309
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7309
Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile
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Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 7310
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7310
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Thr Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Gln Leu Thr Val Leu
245
<210> 7311
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7311
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
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Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Val Thr Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp
195 200 205
Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 7312
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7312
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7313
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7313
Gly Tyr His Trp Asn
1 5
<210> 7314
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7314
Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Val Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 7315
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7315
Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 7316
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7316
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Ala Val Ser Ser
1 5 10
<210> 7317
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7317
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7318
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7318
Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 7319
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7319
Arg Phe Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu Gln
1 5 10 15
Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 7320
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7320
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Leu Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Ile Cys
20
<210> 7321
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7321
His Cys Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val
1 5 10
<210> 7322
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7322
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
<210> 7323
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7323
Arg Phe Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu Gln
1 5 10 15
Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 7324
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7324
Trp Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 7325
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7325
Ser Phe Thr Leu Thr Gln Pro Pro Leu Val Ser Val Ala Val Gly Gln
1 5 10 15
Val Ala Thr Ile Thr Cys
20
<210> 7326
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7326
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His
1 5 10
<210> 7327
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7327
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser
1 5
<210> 7328
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7328
Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ile Ala Ser
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 7329
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7329
Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val
1 5 10
<210> 7330
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7330
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
<210> 7331
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7331
Gln Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
<210> 7332
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7332
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
<210> 7333
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7333
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
<210> 7334
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7334
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
<210> 7335
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7335
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys
20
<210> 7336
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7336
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 7337
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7337
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Pro Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Arg Ile Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 7338
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7338
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 7339
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7339
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 7340
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7340
Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 7341
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7341
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 7342
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7342
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 7343
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7343
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 7344
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7344
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 7345
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7345
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 7346
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7346
Gly Tyr Val Met His
1 5
<210> 7347
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7347
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 7348
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7348
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 7349
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7349
Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 7350
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7350
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 7351
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7351
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 7352
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7352
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 7353
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7353
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser
20 25 30
<210> 7354
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7354
Gly Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 7355
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7355
Phe Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 7356
<400> 7356
000
<210> 7357
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7357
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser Thr
85 90 95
His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 7358
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7358
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 7359
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7359
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Met Gln Ser
85 90 95
Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 7360
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7360
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Met Gln Ser Thr
85 90 95
His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 7361
<400> 7361
000
<210> 7362
<400> 7362
000
<210> 7363
<400> 7363
000
<210> 7364
<400> 7364
000
<210> 7365
<400> 7365
000
<210> 7366
<400> 7366
000
<210> 7367
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7367
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr His
1 5 10 15
<210> 7368
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7368
Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser
1 5
<210> 7369
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7369
Met Gln Ser Thr His Trp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 7370
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7370
Glu Val Arg Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Ile Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 7371
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7371
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7372
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7372
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7373
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7373
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7374
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7374
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7375
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7375
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7376
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7376
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7377
Gln Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7378
Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7379
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7379
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 7380
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7380
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 7381
<211> 472
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7381
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Phe Thr Leu Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Leu Val Ser Val Ala Val Gly Gln Val Ala Thr Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ile Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Gln Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
260 265 270
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
290 295 300
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
305 310 315 320
Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
325 330 335
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
340 345 350
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
405 410 415
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val
420 425 430
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 7382
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7382
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 7383
<211> 473
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7383
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Val Thr Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp
195 200 205
Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
245 250 255
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
260 265 270
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
275 280 285
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
290 295 300
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
305 310 315 320
Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
325 330 335
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
340 345 350
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
355 360 365
Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
370 375 380
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
385 390 395 400
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
405 410 415
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
420 425 430
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
435 440 445
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
450 455 460
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 7384
<211> 472
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7384
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Thr Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Gln Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
260 265 270
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
290 295 300
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
305 310 315 320
Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
325 330 335
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
340 345 350
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
405 410 415
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val
420 425 430
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 7385
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 7385
Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<210> 7386
<400> 7386
000
<210> 7387
<400> 7387
000
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<400> 7388
000
<210> 7389
<400> 7389
000
<210> 7390
<400> 7390
000
<210> 7391
<400> 7391
000
<210> 7392
<400> 7392
000
<210> 7393
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7393
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro
20 25 30
<210> 7394
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7394
Gly Phe Val Met His
1 5
<210> 7395
<400> 7395
000
<210> 7396
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 7396
Gly Asn Gly Met Trp Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 7397
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 7397
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe His
20 25 30
<210> 7398
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 7398
Gly Asn Gly Lys Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 7399
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 7399
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Pro
20 25 30
<210> 7400
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7400
Gly Asn Gly Lys Trp Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 7401
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 7401
Gly Tyr His Met His
1 5
<210> 7402
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 7402
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Asn Gln Asn Phe His
20 25 30
<210> 7403
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7403
Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 7404
<211> 30
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7404
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Gln Asn Phe His
20 25 30
<210> 7405
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7405
Gly Phe Tyr Met His
1 5
<210> 7406
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7406
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Tyr Gln Asp Phe His
20 25 30
<210> 7407
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7407
Gly Tyr Lys Met His
1 5
<210> 7408
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7408
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe His
20 25 30
<210> 7409
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7409
Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser Asn Gly Arg Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 7410
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7410
Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln
1 5 10 15
<210> 7411
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7411
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Gly Phe
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Met Trp Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
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Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7412
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe His Gly Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7413
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Pro Gly Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7414
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Asn Gln Asn Phe His Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7415
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Gln Asn Phe His Gly Phe
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7416
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Tyr Gln Asp Phe His Gly Tyr
20 25 30
Lys Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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115 120
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe His Gly Phe
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7418
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7419
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7420
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Thr Ser Gly Phe His Gly Tyr
20 25 30
Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 7421
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7421
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Thr Ser Gly Phe His
20 25 30
<210> 7422
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7422
Gly Tyr Pro Met His
1 5
<210> 7423
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7423
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe His Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 7424
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7424
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe His
20 25 30
<210> 7425
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7425
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Phe Gln Asp Phe His Gly Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
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Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 7426
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7426
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Phe Gln Asp Phe His
20 25 30
<210> 7427
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7427
Gly Tyr Ala Met His
1 5
<210> 7428
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7428
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Lys Asp Phe His Gly Phe
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
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Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 7429
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7429
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Lys Asp Phe His
20 25 30
<210> 7430
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7430
Gly Phe Ala Met His
1 5
<210> 7431
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7431
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Lys Gly Phe His Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 7432
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7432
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Lys Gly Phe His
20 25 30
<210> 7433
<211> 256
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7433
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Thr Ser Gly Phe His Gly Tyr
20 25 30
Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
145 150 155 160
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
165 170 175
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
180 185 190
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
195 200 205
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210 215 220
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
225 230 235 240
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250 255
<210> 7434
<211> 256
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7434
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe His Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
145 150 155 160
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
165 170 175
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
180 185 190
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
195 200 205
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
210 215 220
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
225 230 235 240
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250 255
<210> 7435
<211> 256
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7435
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Phe Gln Asp Phe His Gly Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
145 150 155 160
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
165 170 175
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
180 185 190
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
195 200 205
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
210 215 220
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
225 230 235 240
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250 255
<210> 7436
<211> 256
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7436
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Lys Asp Phe His Gly Phe
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
145 150 155 160
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
165 170 175
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
180 185 190
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
195 200 205
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
210 215 220
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
225 230 235 240
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250 255
<210> 7437
<211> 256
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7437
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Lys Gly Phe His Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
145 150 155 160
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
165 170 175
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
180 185 190
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
195 200 205
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
210 215 220
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
225 230 235 240
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250 255
<210> 7438
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7438
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Thr Ser Gly Phe His Gly Tyr
20 25 30
Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 7439
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7439
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 7440
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7440
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe His Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
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Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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Gly Xaa Xaa Met His
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<210> 7442
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Lys or Met
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Trp or Asn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Gly or Phe
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Gly Asn Gly Xaa Xaa Xaa Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
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<210> 7443
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Gln or His
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Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Xaa
1 5 10 15
<210> 7444
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7444
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly
20
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8006
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Thr Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Gln Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
260 265 270
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
290 295 300
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
305 310 315 320
Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
325 330 335
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
340 345 350
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
405 410 415
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val
420 425 430
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 8007
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8007
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asn His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Leu Gly Glu Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 8008
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8008
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr Arg Glu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 8009
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8009
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asn His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Leu Gly Ala Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 8010
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8010
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr Arg Glu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 8011
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8011
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Thr Asn Asp Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Met Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8012
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8012
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Glu Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Ser Leu Glu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8013
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8013
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asn His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Leu Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8014
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8014
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr Arg Glu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8015
<400> 8015
000
<210> 8016
<400> 8016
000
<210> 8017
<400> 8017
000
<210> 8018
<400> 8018
000
<210> 8019
<400> 8019
000
<210> 8020
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8020
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asn His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Leu Gly Glu Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8021
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8021
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr Arg Glu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8022
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8022
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asn His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Leu Gly Ala Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8023
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8023
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr Arg Glu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8024
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8024
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8025
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8025
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8026
<400> 8026
000
<210> 8027
<400> 8027
000
<210> 8028
<400> 8028
000
<210> 8029
<400> 8029
000
<210> 8030
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8030
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8031
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8031
Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile
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<400> 8032
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<400> 8033
000
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<400> 8034
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000
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<400> 8040
000
<210> 8041
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8041
Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
1 5
<210> 8042
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8042
Met Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Thr Asn Asp Ile Gln Tyr Asn Glu Arg
1 5 10 15
Phe Arg Gly
<210> 8043
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8043
Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 8044
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8044
Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asn His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8045
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8045
Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 8046
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8046
Gly Glu Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 8047
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8047
Gly Ala Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 8048
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8048
Arg Ser Ser Glu Asn Leu Val His Ser Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln
1 5 10 15
<210> 8049
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8049
Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro
1 5
<210> 8050
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8050
Ser Gln Ser Ser Leu Glu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 8051
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8051
Arg Ser Ser Lys Asn Leu Val His Ser Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln
1 5 10 15
<210> 8052
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8052
Ser Gln Ser Thr Arg Glu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 8053
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8053
Ile Thr Thr Thr Gly Tyr His Trp Asn
1 5
<210> 8054
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8054
Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 8055
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8055
Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 8056
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8056
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His
1 5 10
<210> 8057
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8057
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser
1 5
<210> 8058
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8058
Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val
1 5 10
<210> 8059
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8059
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Arg Ser Gly Phe His Gly Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8060
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8060
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8061
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8061
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Arg Asp Ile Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8062
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8062
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8063
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8063
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe His Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Thr Gly Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8064
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8064
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Glu Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr Leu Glu Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8065
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8065
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Leu Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8066
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8066
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Ser Leu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8067
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8067
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8068
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8068
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8069
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8069
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Leu Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8070
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8070
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Ser Leu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8071
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8071
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8072
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8072
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8073
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8073
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Arg Ser Gly Phe His Gly Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8074
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8074
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Ala Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8075
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8075
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe His Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Asn Pro Tyr Thr Arg His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8076
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8076
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Ser Tyr Val Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8077
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8077
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Thr Ile Asn Pro Tyr Asn Arg Asp Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8078
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8078
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8079
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8079
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Thr Ile Asn Pro Tyr Asn Arg Asp Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8080
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8080
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8081
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8081
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Thr Asn Glu Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe
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Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8082
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8086
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8092
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8094
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8096
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8098
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe His Gly Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8099
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8100
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8101
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8102
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8103
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8104
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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115 120
<210> 8105
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8105
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8106
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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115 120
<210> 8107
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8107
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ala Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
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Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8110
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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20 25 30
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35 40 45
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8121
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Glu Asn Leu Val His Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8123
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8125
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8126
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8127
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8128
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8129
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8130
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8131
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8132
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8133
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<211> 112
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8134
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8135
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8136
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8164
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
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Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
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Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr Gln Met Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8165
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
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35 40 45
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8166
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8167
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8168
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8169
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8170
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8171
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8172
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8173
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8175
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8176
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8177
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8178
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8179
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8180
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8181
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8182
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8183
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8184
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8185
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<211> 112
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8186
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8187
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8188
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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<211> 124
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8189
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8190
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8191
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Gly Ser Ile Asn Pro Tyr Thr Arg Asn Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8192
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8192
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8193
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8193
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Ala Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8194
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8195
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Thr Ile Asn Pro Tyr Thr Arg Glu Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8196
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
20 25 30
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35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
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85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8197
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asn Glu Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8198
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8199
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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Gly Ala Ile Asn Pro Tyr Asn His Glu Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8200
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
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Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8201
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe His Gly Tyr
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Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8202
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
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Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8203
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8204
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8205
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn His Ala Ile Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8206
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser
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35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8207
Arg Ser Gly Phe His Gly Tyr Ala Met His
1 5 10
<210> 8208
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8208
Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 8209
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8209
Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln
1 5 10 15
<210> 8210
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8210
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 8211
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8211
Pro Arg Gly Phe His Gly Tyr His Met His
1 5 10
<210> 8212
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8212
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Arg Asp Ile Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 8213
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8213
Phe Ile Asn Pro Tyr Asn His Ala Ile Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 8214
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8214
Ser Gln Ser Ser Tyr Val Pro Phe Thr
1 5
<210> 8215
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8215
Ser Arg Ser Gly Phe His Gly Tyr Ala Met His
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8216
Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8217
Tyr Ile Asn Pro Tyr Thr Gly Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8218
Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro
1 5
<210> 8219
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8219
Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr His Met His
1 5 10
<210> 8220
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8220
Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 8221
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8221
Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8222
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8222
Thr Ile Asn Pro Tyr Asn Ala Glu Ile Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 8223
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8223
Ser Gln Ser Thr Tyr Glu Pro Phe Thr
1 5
<210> 8224
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8224
Leu Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 8225
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8225
Thr Ile Asn Pro Tyr Asn Arg Asp Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 8226
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8226
Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser Asn Gly Arg Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 8227
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8227
Met Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 8228
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8228
Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Arg Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8229
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8229
Ala Ile Asn Pro Tyr Thr Asn Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8230
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8230
Ala Ile Asn Pro Tyr Thr Asn His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8231
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8231
Ala Ile Asn Pro Tyr Thr Arg Ala Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8232
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8232
Thr Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8233
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8233
Ala Ile Asn Pro Tyr Asn Thr Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8234
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8234
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Ala Ile Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 8235
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8235
Ala Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8236
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8236
Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Arg Ala Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 8237
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8237
Phe Ile Asn Pro Tyr Thr Asn Glu Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8238
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8238
Ser Ile Asn Pro Tyr Thr His Asp Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8239
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8239
Tyr Ile Asn Pro Tyr Lys Asn Ala Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 8240
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8240
Ala Ile Asn Pro Tyr Asn Thr Asp Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8241
<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8241
Ser Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8242
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8242
Thr Ile Asn Pro Tyr Asn His Asp Ala Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8243
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8243
Ala Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8244
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8244
Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 8245
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8245
Tyr Ile Asn Pro Tyr Thr His Glu Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8246
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8246
Phe Ile Asn Pro Tyr Lys Asp Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8247
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8247
Ala Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 8248
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8248
Ala Ile Asn Pro Tyr Asn Arg Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8249
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8249
Ala Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8250
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8250
Tyr Ile Asn Pro Tyr Thr Arg Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8251
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8251
Thr Ile Asn Pro Tyr Asn Thr Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8252
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8252
Thr Ile Asn Pro Tyr Asn Asn Asp Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8253
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8253
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asn Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8254
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8254
Ala Ile Asn Pro Tyr Thr Asn Glu Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8255
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8255
Ser Ile Asn Pro Tyr Asn His Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8256
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8256
Phe Ile Asn Pro Tyr Lys Asn Glu Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8257
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8257
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asn Glu Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly Arg
<210> 8258
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8258
Ser Ile Asn Pro Tyr Asn Arg His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8259
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8259
Ser Ile Asn Pro Tyr Thr Arg Glu Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8260
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8260
Phe Ile Asn Pro Tyr Thr Asn Asp Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8261
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8261
Ala Ile Asn Pro Tyr Thr Asn Glu Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8262
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8262
Ser Gln Ser Thr His Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 8263
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8263
Ala Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8264
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8264
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asn Asp Ile Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 8265
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8265
Ser Gln Ser Thr Gln Glu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 8266
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8266
Thr Ile Asn Pro Tyr Thr Arg Glu Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 8267
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8267
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asn Glu Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 8268
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8268
Ala Ile Asn Pro Tyr Asn His Glu Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 8269
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8269
Thr Ile Asn Pro Tyr Lys His His Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8270
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8270
Phe Ile Asn Pro Tyr Thr Arg Ala Ile Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8271
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8271
Arg Ser Ser Lys Asn Leu Val His Ser Asn Ala Arg Thr Tyr Leu Gln
1 5 10 15
<210> 8272
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8272
Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr His Met His
1 5 10
<210> 8273
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8273
Ser Ile Asn Pro Tyr Thr Arg His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8274
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8274
Ser Gln Ser Ser Leu Leu Pro Tyr Thr Phe
1 5 10
<210> 8275
<400> 8275
000
<210> 8276
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8276
Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser Asn Ala Arg Thr Tyr Leu Gln
1 5 10 15
<210> 8277
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8277
Ser Gln Ser Thr Leu Glu Pro Phe Thr
1 5
<210> 8278
<400> 8278
000
<210> 8279
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8279
Ser Gln Ser Ser His Ile Pro Tyr Thr
1 5
<210> 8280
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8280
Ser Gln Ser Ser Leu Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 8281
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8281
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr Arg Glu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 8282
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8282
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Cys Asp Arg Arg Ser Ser Lys Asn Leu
20 25 30
Val His Ser Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro
35 40 45
Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro
50 55 60
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
65 70 75 80
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Gln Ser Thr Arg Glu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
100 105 110
Glu Ile Lys
115
<210> 8283
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8283
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asn His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Leu Gly Ile Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 8284
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8284
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asn His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Leu Gly Ile Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8285
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8285
Gly Ile Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 8286
<211> 473
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8286
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Val Thr Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp
195 200 205
Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
245 250 255
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
260 265 270
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
275 280 285
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
290 295 300
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
305 310 315 320
Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
325 330 335
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
340 345 350
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
355 360 365
Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
370 375 380
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
385 390 395 400
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
405 410 415
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
420 425 430
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
435 440 445
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
450 455 460
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 8287
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8287
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Val Thr Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp
195 200 205
Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 8288
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8288
Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8289
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8289
Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 8290
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8290
Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 8291
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8291
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 8292
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8292
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr Arg Glu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 8293
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8293
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr Arg Glu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8294
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8294
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asn His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Leu Gly Val Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
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420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8295
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asn His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Leu Gly Val Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8296
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8296
Gly Val Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 8297
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8297
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr Arg Glu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8298
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asn His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Leu Gly Glu Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
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Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
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Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
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Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
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Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 8299
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8299
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asn His Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
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Ala Leu Gly Glu Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
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<210> 8300
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8300
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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65 70 75 80
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
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Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 8301
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8301
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Val His Ser
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210 215
<210> 8302
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8302
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
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Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
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Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
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Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
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Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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450
<210> 8303
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8303
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
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115 120
<210> 8304
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8304
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8305
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Met His
1 5 10
<210> 8306
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8306
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
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225
<210> 8307
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8307
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
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165 170 175
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180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 8308
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8308
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
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<210> 8309
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8309
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
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370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
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peptide
<400> 8511
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8512
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8512
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8513
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8513
Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Tyr Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 8514
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8514
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8515
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8515
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8516
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8516
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8517
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8517
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Met His
1 5 10
<210> 8518
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8518
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8519
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8519
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Met His
1 5 10
<210> 8520
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8520
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8521
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8521
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Met His
1 5 10
<210> 8522
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8522
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8523
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8523
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Met His
1 5 10
<210> 8524
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8524
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8525
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8525
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Met His
1 5 10
<210> 8526
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8526
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8527
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8527
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Met His
1 5 10
<210> 8528
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8528
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8529
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8529
Gly Tyr Thr Phe Pro Gly Phe Val Met His
1 5 10
<210> 8530
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8530
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8531
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8531
Gly Tyr Pro Phe His Gly Tyr Val Met His
1 5 10
<210> 8532
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8532
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8533
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8533
Gly Tyr Thr Tyr Pro Gly Tyr Val Met His
1 5 10
<210> 8534
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8534
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8535
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8535
Asn Gln Asn Phe His Gly Tyr His Met His
1 5 10
<210> 8536
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8536
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8537
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8537
Ser Gln Asn Phe His Gly Phe Tyr Met His
1 5 10
<210> 8538
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8538
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8539
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8539
Tyr Gln Asp Phe His Gly Tyr Lys Met His
1 5 10
<210> 8540
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8540
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8541
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8541
Gly Tyr Asn Phe His Gly Phe Tyr Met His
1 5 10
<210> 8542
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8542
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8543
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8543
Thr Ser Gly Phe His Gly Tyr Pro Met His
1 5 10
<210> 8544
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8544
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8545
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8545
Pro Arg Gly Phe His Gly Tyr His Met His
1 5 10
<210> 8546
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8546
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Phe Gln Asp Phe His
20 25 30
<210> 8547
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8547
Gly Tyr Ala Met His
1 5
<210> 8548
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8548
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8549
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8549
Ser Lys Asp Phe His Gly Phe Ala Met His
1 5 10
<210> 8550
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8550
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8551
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8551
Pro Lys Gly Phe His Gly Tyr His Met His
1 5 10
<210> 8552
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Tyr or Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Pro, His, Val, Tyr, Lys, or Ala
<400> 8552
Gly Xaa Xaa Met His
1 5
<210> 8553
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8553
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr
20 25
<210> 8554
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8554
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8555
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8555
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr
20 25
<210> 8556
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8556
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8557
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8557
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser
20 25
<210> 8558
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8558
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8559
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8559
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser
20 25
<210> 8560
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8560
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8561
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8561
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser
20 25
<210> 8562
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8562
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8563
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8563
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser
20 25
<210> 8564
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8564
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8565
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8565
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser
20 25
<210> 8566
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8566
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8567
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8567
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser
20 25
<210> 8568
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8568
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8569
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8569
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser
20 25
<210> 8570
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8570
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8571
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8571
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser
20 25
<210> 8572
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8572
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8573
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8573
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser
20 25
<210> 8574
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8574
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8575
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8575
Gln Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser
20 25
<210> 8576
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8576
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8577
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8577
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser
20 25
<210> 8578
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8578
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8579
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8579
Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser
20 25
<210> 8580
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8580
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8581
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8581
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr
20 25
<210> 8582
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8582
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8583
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8583
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr
20 25
<210> 8584
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8584
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
<210> 8585
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8585
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1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser
20 25
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8586
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
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<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8587
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser
20 25
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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1 5 10
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<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8589
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser
20 25
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8590
Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly Gly Tyr His Trp Asn
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8645
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<220>
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<400> 8647
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8648
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1 5
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<211> 17
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8649
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8650
Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
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<210> 8651
<211> 16
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 8651
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 8652
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<211> 9
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8653
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 8654
<211> 17
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8654
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Gly
<210> 8655
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8655
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<210> 8656
<211> 16
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 8656
Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
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<210> 8657
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8657
Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro
1 5
<210> 8658
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8658
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 8659
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 8659
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8661
Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 8662
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8662
Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro
1 5
<210> 8663
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8663
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 8664
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8664
Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8665
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8665
Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 8666
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8666
Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 8667
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8667
Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro
1 5
<210> 8668
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8668
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 8669
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8669
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Thr Asn Asp Ile Gln Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 8670
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8670
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8671
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8671
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn His Asp Ile Gln Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 8672
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8672
Pro Arg Gly Phe Tyr Gly Tyr Ala Met His
1 5 10
<210> 8673
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8673
Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Asn Ala Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 8674
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8674
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe
1 5 10
<210> 8675
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8675
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5
<210> 8676
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8676
Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Asn Gly Asn Ala Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 8677
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8677
Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Asn Ala Asn Ala Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 8678
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8678
Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 8679
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8679
Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Asn Gly Ser Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 8680
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8680
Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 8681
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8681
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8682
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8682
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Ala Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8683
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8683
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Ala Asn Ala Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8684
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8684
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
20 25 30
Gly Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8685
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8685
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Ser Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8686
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8686
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
20 25 30
Gly Gly Ser Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8687
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8687
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser
20 25
<210> 8688
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8688
Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 8689
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8689
Gln Phe Trp Asp Ser Thr Ala Ser Ala Val
1 5 10
<210> 8690
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8690
Gln Phe Trp Ala Ser Thr Asn Ser Ala Val
1 5 10
<210> 8691
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8691
Gln Phe Trp Ala Ser Thr Ala Ser Ala Val
1 5 10
<210> 8692
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8692
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8693
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8693
Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Ala Ser
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 8694
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8694
Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Asn Ser
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 8695
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8695
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 8696
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8696
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Ala Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 8697
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8697
Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Ala Ser
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 8698
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8698
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Ala Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 8699
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8699
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Val Thr Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp
195 200 205
Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Ala Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 8700
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8700
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Val Thr Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp
195 200 205
Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 8701
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8701
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Thr Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Gln Leu Thr Val Leu
245
<210> 8702
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8702
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Thr Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Ala Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Gln Leu Thr Val Leu
245
<210> 8703
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8703
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Val Thr Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp
195 200 205
Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 8704
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8704
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Thr Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Gln Leu Thr Val Leu
245
<210> 8705
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8705
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Val Thr Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp
195 200 205
Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Ala Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 8706
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8706
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Thr Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Ala Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Gln Leu Thr Val Leu
245
Claims (126)
- 다중기능성 분자로서, (i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및 (ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, 제1 항원 결합 도메인은 표 9A 또는 표 9B, 표 10, 표 11, 표 12, 표 13, 표 14, 표 15 및 표 17 및 표 39 중 임의의 것에서 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는, 다중기능성 분자.
- 제1항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열 번호: 7441, 201, 및 7442의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열 번호: 7443, 224, 및 225의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제2항에 있어서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은:
각각 서열 번호: 7422, 201, 및 7403;
각각 서열 번호: 7401, 201, 및 7403;
각각 서열 번호: 7394, 201, 및 7396;
각각 서열 번호: 7346, 201, 및 7398;
각각 서열 번호: 7346, 201, 및 7400;
각각 서열 번호: 7405, 201, 및 7403;
각각 서열 번호: 7407, 201, 및 7403;
각각 서열 번호: 7427, 201, 및 7403; 또는
각각 서열 번호: 7430, 201, 및 7403의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자. - 제2항 또는 제3항에 있어서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은:
각각 서열 번호: 7410, 224, 및 225; 또는
각각 서열 번호: 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자. - 제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은:
각각 서열 번호: 7422, 201, 7403, 7410, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7401, 201, 7403, 7410, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7394, 201, 7396, 7410, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7346, 201, 7398, 7410, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7346, 201, 7400, 7410, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7405, 201, 7403, 7410, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7407, 201, 7403, 7410, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7427, 201, 7403, 7410, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7430, 201, 7403, 7410, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7422, 201, 7403, 7409, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7401, 201, 7403, 7409, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7394, 201, 7396, 7409, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7346, 201, 7398, 7409, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7346, 201, 7400, 7409, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7405, 201, 7403, 7409, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7407, 201, 7403, 7409, 224, 및 225;
각각 서열 번호: 7427, 201, 7403, 7409, 224, 및 225; 또는
각각 서열 번호: 7430, 201, 7403, 7409, 224, 및 225의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자. - 제2항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, VH는 서열 번호: 7420, 7423, 7411, 7412, 7413, 7414, 7415, 7416, 7417, 7425, 7428, 및 7431로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 VL은 서열 번호: 7419 및 7418로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제2항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, VH 및 VL은:
각각 서열 번호: 7420 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7423 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7411 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7412 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7413 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7414 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7415 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7416 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7417 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7425 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7428 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7431 및 7419(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7420 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7423 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7411 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7412 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7413 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7414 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7415 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7416 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7417 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7425 및 7418(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7428 및 7418, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열;
각각 서열 번호: 7431 및 7418 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자. - 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서,
(i) 제1 항원 결합 도메인은 TRBC2를 포함하지 않은 T 세포 수용체에 대한 것보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 가지며, 선택적으로 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2를 포함하지 않은 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1%, 또는 0.01% 이하이거나;
(ii) 제1 항원 결합 도메인은 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 대한 것보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 가지며, 선택적으로 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1을 포함하지 않은 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1%, 또는 0.01% 이하이거나; 또는
(iii) 림프종 세포 또는 림프구, 예컨대, T 세포 상에서 TRBC2에 대한 제1 항원 결합 도메인의 결합은 예컨대, T 세포 증식, T 세포 활성화 마커(예컨대, CD69 또는 CD25)의 발현, 및/또는 사이토카인(예컨대, TNFα 및 IFNγ)의 발현에 의해 측정되는 바, 림프종 세포 또는 림프구, 예컨대, T 세포를 인지할 수 있을 정도로 활성화하지 않는 것인 다중기능성 분자. - 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인은 표 20A 또는 표 20B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 표 26, 표 21A 또는 표 21B, 및 표 17 중 임의의 것에서 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 제2 항원 결합 도메인의 VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은:
각각 서열 번호: 7313, 6001, 및 7315;
각각 서열 번호: 7313, 6001, 및 6002;
각각 서열 번호: 7313, 6008, 및 6009;
각각 서열 번호: 7313, 7385, 및 7315;
각각 서열 번호: 7313, 7318, 및 6009;
각각 서열 번호: 8053, 6001, 및 7315;
각각 서열 번호: 8053, 6001, 및 7315;
각각 서열 번호: 8053, 6001, 및 7315;
각각 서열 번호: 8053, 6001, 및 7315;
각각 서열 번호: 8053, 8688, 및 7315;
각각 서열 번호: 8053, 8688, 및 7315;
각각 서열 번호: 8053, 8688, 및 7315; 또는
각각 서열 번호: 8053, 8688, 및 7315의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자. - 제10항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인의 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은:
각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 7329;
각각 서열 번호: 6063, 6064, 및 7293;
각각 서열 번호: 6070, 6071, 및 6072;
각각 서열 번호: 6070, 6064, 및 7321;
각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8689;
각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8690;
각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8690;
각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8689;
각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 7329;
각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 7329;
각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8691; 또는
각각 서열 번호: 7326, 7327, 및 8691의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자. - 제10항 또는 제11항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인의 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은:
각각 서열 번호: 7313, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 7329;
각각 서열 번호: 7313, 6001, 6002, 6063, 6064, 및 7293;
각각 서열 번호: 7313, 6008, 6009, 6070, 6071, 및 6072;
각각 서열 번호: 7313, 7385, 7315, 6070, 6064, 및 7321;
각각 서열 번호: 7313, 7318, 6009, 6070, 6064, 및 7321;
각각 서열 번호: 8053, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 8689;
각각 서열 번호: 8053, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 8690;
각각 서열 번호: 8053, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 8690;
각각 서열 번호: 8053, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 8689;
각각 서열 번호: 8053, 8688, 7315, 7326, 7327, 및 7329;
각각 서열 번호: 8053, 8688, 7315, 7326, 7327, 및 7329;
각각 서열 번호: 8053, 8688, 7315, 7326, 7327, 및 8691; 또는
각각 서열 번호: 8053, 8688, 7315, 7326, 7327, 및 8691의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자. - 제10항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서,
(i) 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열 번호: 7302, 7298, 7300, 7301, 7303, 및 7304로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열 번호: 7309, 7305, 7299, 및 7306-7308로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하거나;
(ii) 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열 번호: 6121 또는 6123-6128로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열 번호: 7294 또는 6137-6141로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하거나; 또는
(iii) 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열 번호: 6122 또는 6129-6134로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열 번호: 6136 또는 6142-6147로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하거나; 또는
(iv) 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열 번호: 7302 및 8692로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/거나 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열 번호: 8693-8696, 7309, 7305, 8697, 및 8698로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하는 것인 다중기능성 분자. - 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인의 VH 및 VL은:
각각 서열 번호: 7302 및 7309(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열 번호: 7302 및 7305(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열) 또는
서열 번호: 8699-8706 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자. - 제10항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인은:
서열 번호: 7311 또는 7310(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
서열 번호: 6187 또는 6188(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는
서열 번호: 6189 또는 6190(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자. - 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다중기능성 분자는 TRBC2에 일가로 결합하는 것인 다중기능성 분자.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다중기능성 분자는 도 30A-30D 중 임의의 것에 도시된 구성을 포함하며,
(i) 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하며, 예컨대, 도 30A에 도시된 구성을 포함하거나;
(ii) 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 Fab를 포함하며, 예컨대, 도 30B에 도시된 구성을 포함하거나;
(iii) 다중기능성 항체 분자는 항-NKp30 Fab 및 항-TRBC2 scFv를 포함하며, 예컨대, 도 30C에 도시된 구성을 포함하거나; 또는
(iv) 다중기능성 항체 분자는 항-TRBC2 scFv 및 항-NKp30 scFv를 포함하며, 예컨대, 도 30D에 도시된 구성을 포함하는 것인 다중기능성 분자. - 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 한 쌍의 공동-돌기("구멍에 손잡이"), 정전기 상호작용, 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 사슬 불변 영역(예컨대, Fc 영역)을 포함하는 이량체화 모듈을 추가로 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 표 9A 또는 표 9B, 표 10, 표 11, 표 12, 표 13, 표 14, 표 15, 표 17, 표 39 중 임의의 것에서 개시된 항-TRBC2 아미노산 서열 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열, 및/또는 표, 표 20A 또는 표 20B, 표 22, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 표 26, 표 21A 또는 표 21B, 표 17, 및 표 15 중 임의의 것에서 개시된 항-NKp30 아미노산 서열 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서,
(i) 서열 번호: 7420의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7309의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열);
(ii) 서열 번호: 7420의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7311의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는
(iii) 서열 번호: 7438, 7439, 및 7383(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하는 것인 다중기능성 분자. - 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, (i) 서열 번호: 7423의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7302의 항-NKp30 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7309의 항-NKp30 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); (ii) 서열 번호: 7423의 항-TRBC2 VH(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열 번호: 7419의 항-TRBC2 VL(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열 번호: 7311의 항-NKp30 scFv(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 (iii) 서열 번호: 7440, 7439, 및 7383(또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 다중기능성 분자로서, (i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및 (ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, 제1 항원 결합 도메인은 표 5A 또는 표 5B, 표 5A 또는 표 5B, 표 6, 또는 표 7 중 임의의 것(예컨대, 서열 번호: 200, 202, 208, 210, 215, 217, 224, 225, 232, 233, 238, 239, 7351, 7355, 및 8673-8686 중 임의의 것)에서 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는, 다중기능성 분자.
- 제22항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인은 본원에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 다중기능성 분자로서,
(i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 1(TRBC1)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며,
제2 항원 결합 도메인은 표, 표 23A 또는 표 23B, 표 24, 표 25, 또는 표 26 중 임의의 것(예컨대, 서열 번호 233, 6001, 6006, 6023, 6024, 6080, 6106, 7302, 7305, 7309, 7315, 7326, 7327, 7329, 7335, 7336, 7340-7342, 8053, 및 8687-8706 중 임의의 것)에서 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는, 다중기능성 분자. - 제24항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인은 본원에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- TRBC2에 결합하는 항체 분자로서, 표 9A 또는 표 9B, 표 10, 표 11, 표 12, 표 13, 표 14, 표 15, 및 표 17, 표 39 중 임의의 것에서 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는, 항체 분자.
- TRBC1에 결합하는 항체 분자로서, 표 5A 또는 표 5B, 표 5A 또는 표 5B, 표 6, 또는 표 7 중 임의의 것(예컨대, 서열 번호: 200, 202, 208, 210, 215, 217, 224, 225, 232, 233, 238, 239, 7351, 7355, 및 8673-8686 중 임의의 것)에서 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 또는 항원 결합 도메인, 또는 그에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는, 항체 분자.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항 또는 제22항에 있어서, 적어도 하나의 Fc 수용체에 대한 감소된 또는 제거된 친화성을 초래하는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역 변이체, 예컨대, Fc 영역 변이체를 추가로 포함하며, 선택적으로 하나 이상의 돌연변이는 감소된 또는 제거된 항체 의존성 세포 매개 세포독성 (ADCC), 항체 의존성 세포 식세포작용 (ADCP), 또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 초래하는 것인 다중기능성 분자 또는 항체 분자.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항 또는 제26항 또는 제27항에 있어서, Fc 영역 변이체는 표 18에서 개시된 하나 이상의 돌연변이를 포함하며, 선택적으로 Fc 영역 변이체는 N297A 돌연변이를 포함하는 것인 다중기능성 분자, 또는 항체 분자.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항의 다중기능성 분자, 또는 제26항 또는 제27항의 항체 분자를 암호화하는 핵산 분자.
- 제30항의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제30항의 핵산 분자 또는 제31항의 벡터를 포함하는 세포.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항의 다중기능성 분자, 또는 제26항 또는 제27항의 항체 분자를 제조하는, 예컨대, 생성하는 방법으로서, 제32항의 세포를 유전자 발현 및/또는 단일- 또는 이종이량체화에 적합한 조건 하에서 배양하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항의 다중기능성 분자, 또는 제26항 또는 제27항의 항체 분자 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제를 포함하는 제약학적 조성물.
- 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항의 다중기능성 분자를, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 다중기능성 분자는 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는, 암을 치료하는 방법.
- 제35항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체를 확인, 평가, 또는 선택하는 단계를 추가로 포함하며, 확인, 평가, 또는 선택하는 단계는 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가졌는지의 여부를 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가지고 있다는 측정에 반응하여: TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자로의 치료를 위해 대상체를 선택하는 단계, 및 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중기능성 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 암을 치료하는 방법으로서, 제34항의 제약학적 조성물의 유효량을, 또는 제1항 내지 제25항, 제26항, 또는 제27항 중 어느 하나의 항의 다중기능성 분자의 유효량을 포함하는 조성물을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제38항에 있어서, 암은 T 세포 림프종 또는 백혈병이며 암 세포는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 것인 방법.
- 암에 대한 치료가 필요한 대상체를 확인하는 방법으로서, 대상체에서 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포의 존재 또는 부재를 측정하는 단계를 포함하며, 측정은 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가진 것을 측정하는 것인, 암에 대한 치료가 필요한 대상체를 확인하는 방법.
- 제35항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암은 백혈병 또는 림프종인 방법.
- 제35항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 관련 림프종, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 버킷 림프종, 중추신경계(CNS) 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 림프모세포성 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), 말초 T 세포 림프종(PTCL)(예컨대, 간비장 T 세포 림프종(HSGDTCL), 피하 지방층염 유사 T 세포 림프종, 또는 장병증 관련 T 세포 림프종), 형질전환된 여포성 및 형질전환된 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 피부 T 세포 림프종(균상 식육종 및 세자리 증후군), 여포성 림프종, 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증, 변연부 B 세포 림프종, 위 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소세포 림프구성 림프종 (CLL/SLL), 림프절외 T-/NK 세포 림프종(비강형), 및 역형성 대세포 림프종(예컨대, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종 또는 전신성 역형성 대세포 림프종)으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제35항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암은 말초 T 세포 림프종(PTCL)인 방법.
- 다중기능성 분자로서, (i) T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하며, 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 제1 항원 결합 도메인 및 (ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는, 다중기능성 분자.
- 제44항에 있어서, HC-CDR3은 서열 번호: 8043의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제44항에 있어서, HC-CDR3은 서열 번호: 8045의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제44항에 있어서, HC-CDR3은 서열 번호: 8046의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제44항에 있어서, HC-CDR3은 서열 번호: 8047의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항에 있어서, HC-CDR1은 서열 번호: 8041의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항 또는 제49항에 있어서, HC-CDR2는 서열 번호: 8 또는 서열 번호: 8044의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항, 제49항 또는 제50항 중 어느 하나의 항에 있어서, LC-CDR1은 서열 번호: 8045 또는 서열 번호: 8051의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항, 제49항 내지 제51항 중 어느 하나의 항에 있어서, LC-CDR2는 서열 번호: 8049의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항, 제49항 내지 제52항 중 어느 하나의 항에 있어서, LC-CDR3은 서열 번호: 8050 또는 8052의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항, 제49항 내지 제53항 중 어느 하나의 항에 있어서, NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR) LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고, 중쇄는 서열 번호: 8055의 HC-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항, 제49항 내지 제54항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인은 서열 번호: 8058의 경쇄 상보성 결정 영역 LC-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항, 제49항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, NKp30 결합 도메인은 서열 번호: 8053의 HC-CDR1 아미노산 서열; 및 서열 번호: 8054의 HC-CDR2 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항, 제49항 내지 제56항 중 어느 하나의 항에 있어서, NKp30 결합 도메인은 서열 번호: 8056의 LC-CDR1 아미노산 서열 및 서열 번호: 8057의 LC-CDR2 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항, 제49항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 있어서, TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8011에 적어도 90% 동일한 중쇄를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항, 제49항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 있어서, TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8012에 적어도 95% 동일한 경쇄를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항, 제49항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 있어서, TRBC2 결합 도메인은 scFv를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제46항에 있어서, HC-CDR1은 서열 번호: 8041인 다중기능성 분자.
- 제46항에 있어서, HC-CDR2는 서열 번호: 8042 또는 서열 번호: 8044인 다중기능성 분자.
- 제46항, 또는 제61항 또는 제62항 중 어느 하나의 항에 있어서, LC-CDR1은 서열 번호: 8048 또는 서열 번호: 8051의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제46항, 또는 제61항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, LC-CDR2는 서열 번호: 8049의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제46항, 또는 제61항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 있어서, LC-CDR3은 서열 번호: 8050 또는 8051의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제46항, 또는 제61항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 있어서, NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR) LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하며, 중쇄는 서열 번호: 8055의 HC-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제46항, 또는 제61항 내지 제66항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인은 서열 번호: 8058의 경쇄 상보성 결정 영역 LC-CDR3 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제46항, 또는 제61항 내지 제67항 중 어느 하나의 항에 있어서, NKp30 결합 도메인은 서열 번호: 8053의 HC-CDR1 아미노산 서열; 및 서열 번호: 8054의 HC-CDR2 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제46항, 또는 제61항 내지 제68항 중 어느 하나의 항에 있어서, NKp30 결합 도메인은 서열 번호: 8056의 LC-CDR1 아미노산 서열 및 서열 번호: 8057의 LC-CDR2 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제46항, 또는 제61항 내지 제69항 중 어느 하나의 항에 있어서, TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8011에 적어도 90% 동일한 중쇄를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제46항, 또는 제61항 내지 제70항 중 어느 하나의 항에 있어서, TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8012에 적어도 95% 동일한 경쇄를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제46항, 또는 제61항 내지 제71항 중 어느 하나의 항에 있어서, TRBC2 결합 도메인은 scFv를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, HC-CDR1은 서열 번호: 8041의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, HC-CDR2은 서열 번호: 8044인 다중기능성 분자.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, LC-CDR1은 서열 번호: 8048 또는 서열 번호: 8051의 아미노산 서열을 포함하고, LC-CDR2는 서열 번호: 8049의 아미노산 서열을 포함하며, LC-CDR3은 서열 번호: 8050 또는 8052의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호: 8041의 아미노산 서열을 포함하는 HC-CDR1을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호: 8042의 아미노산 서열을 포함하는 HC-CDR2를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호: 8044의 아미노산 서열을 포함하는 HC-CDR2를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호: 8048의 아미노산 서열을 포함하는 LC-CDR1을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호: 8051의 아미노산 서열을 포함하는 LC-CDR1을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호: 8049의 아미노산 서열을 포함하는 LC-CDR2를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호: 8050의 아미노산 서열을 포함하는 LC-CDR3을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제45항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호: 8052의 아미노산 서열을 포함하는 LC-CDR3을 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제76항 내지 제83항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인은 서열 번호: 8055의 아미노산 서열을 포함하는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- 제76항 내지 제84항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인은 서열 번호: 8058의 아미노산 서열을 포함하는 LC-CDR3을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 다중기능성 분자.
- T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 결합 단편으로서, 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR) LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하며, HC-CDR3은 서열 번호: 8043의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 그의 결합 단편.
- T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 결합 단편으로서, 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR) LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하며, HC-CDR3은 서열 번호: 8045의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 그의 결합 단편.
- T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 결합 단편으로서, 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR) LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하며, HC-CDR3은 서열 번호: 8046의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 그의 결합 단편.
- T 세포 수용체 베타 사슬 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 결합 단편으로서, 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR) LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하며, HC-CDR3은 서열 번호: 8047의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 그의 결합 단편.
- 제86항 내지 제89항 중 어느 하나의 항에 있어서, HC-CDR1은 서열 번호: 8041의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 결합 단편.
- 제86항 내지 제90항 중 어느 하나의 항에 있어서, HC-CDR2는 서열 번호: 8042 또는 서열 번호: 8044의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 결합 단편.
- 제86항 내지 제91항 중 어느 하나의 항에 있어서, LC-CDR1은 서열 번호: 8048 또는 서열 번호: 8051의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 결합 단편.
- 제86항 내지 제89항 중 어느 하나의 항에 있어서, LC-CDR2는 서열 번호: 8049의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 결합 단편.
- 제86항 내지 제93항 중 어느 하나의 항에 있어서, LC-CDR3은 서열 번호: 8050 또는 8052의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 결합 단편.
- 제86항 내지 제94항 중 어느 하나의 항에 있어서, TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8011에 적어도 90% 동일한 중쇄를 포함하는 것인 항체 또는 결합 단편.
- 제86항 내지 제93항, 또는 제95항 중 어느 하나의 항에 있어서, TRBC2 결합 도메인은 서열 번호: 8012에 적어도 95% 동일한 경쇄를 포함하는 것인 항체 또는 결합 단편.
- 제86항 내지 제96항 중 어느 하나의 항에 있어서, TRBC2 결합 도메인은 scFv를 포함하는 것인 항체 또는 결합 단편.
- 제86항 내지 제97항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상이한 표적에 결합하는 하나 이상의 결합 도메인을 추가로 포함하는 것인 항체 또는 결합 단편.
- 제98항에 있어서, 항체는 다중특이적 항체인 항체 또는 결합 단편.
- 제98항에 있어서, 항체는 이중특이적 항체인 항체 또는 결합 단편.
- 제44항 내지 제85항 중 어느 하나의 항에 있어서, 분자는 인간 세포에 결합하는 것인 다중기능성 분자.
- 제101항에 있어서, 분자는 NKp30 및 TRBC2를 발현하는 인간 T 세포에 결합하는 것인 다중기능성 분자.
- 제101항에 있어서, 분자는 TRBC2를 발현하지 않는 인간 T 세포에 결합하지 않는 것인 다중기능성 분자.
- 암을 치료하는 방법으로서, 제44항 내지 제101항 중 어느 하나의 항의 다중기능성 분자 또는 그것을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 조성물을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제104항에 있어서, 조성물은 제44항 내지 제103항 중 어느 하나의 항의 다중기능성 분자를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 세포를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제104항에 있어서, 세포는 인간 세포인 방법.
- 제104항 또는 제105항에 있어서, 세포는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 다중기능성 분자를 발현하는 것인 방법.
- 제104항 내지 제106항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암은 T 세포 암인 방법.
- 서열 번호: 8059-8026의 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 중쇄 또는 경쇄 또는 둘 다를 포함하는 다중기능성 분자.
- 서열 번호: 8281의 경쇄, 서열 번호: 8283의 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC2 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및 서열 번호: 8286의 항-NKp30 scFv-Fc 구멍 사슬을 포함하는 다중특이적 분자.
- 서열 번호: 8292의 경쇄, 서열 번호: 8294의 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC2 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및 서열 번호: 8286의 항-NKp30 scFv-Fc 구멍 사슬을 포함하는 다중특이적 분자.
- 서열 번호: 8297의 경쇄, 서열 번호: 8298의 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC2 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8300의 Fc 구멍 사슬을 포함하는 TRBC2 결합 분자.
- 서열 번호: 8301의 경쇄, 서열 번호: 8302의 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC2 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8300의 Fc 구멍 사슬을 포함하는 TRBC2 결합 분자.
- 서열 번호: 7380의 경쇄, 서열 번호: 7382의 중쇄 서열을 가지는 항-TRBC1 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및 서열 번호: 8286의 항-NKp30 scFv-Fc 구멍 사슬을 포함하는 다중특이적 분자.
- 서열 번호: 8301의 경쇄, 서열 번호: 8302의 중쇄 서열을 가지는 항-NKp30 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8300의 Fc 구멍 사슬을 포함하는 NK-p30 결합 분자.
- 서열 번호: 8307의 경쇄, 서열 번호: 8309의 중쇄 서열을 가지는 항-NKp30 Fab-Fc 손잡이 사슬; 및/또는 서열 번호: 8300의 Fc 구멍 사슬을 포함하는 TRBC1 결합 분자.
- TRBC1 분자에 결합하는 항체 또는 그의 단편으로서, TRBC1에 결합하는 항체 또는 그의 단편은 서열 GYVMH(서열 번호 8643)를 가지는 HC-CDR1; FINPYNDDIQSNERFRG(서열 번호: 8644)의 서열을 가지는 HC-CDR2; 및 GAGYNFDGAYRFFDF(서열 번호: 8645)의 서열을 가지는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄; 및 RSSQRLVHSNGNTYLH(서열 번호: 8646)의 LC-CDR1, RVSNRFP(서열 번호: 8647)의 LC-CDR2, 서열 번호: SQSTHVPYT(서열 번호: 8648)의 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체 또는 그의 단편.
- TRBC1 분자에 결합하는 항체 또는 그의 단편으로서, TRBC1에 결합하는 항체 또는 그의 단편은 서열 GYVMH(서열 번호 8643)를 가지는 HC-CDR1; 서열 FIIPIFGTANYAQKFQG(서열 번호: 8649)를 가지는 HC-CDR2 및 서열 GAGYNFDGAYRFFDF(서열 번호: 8650)를 가지는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄; 및 서열, RSSQRLVHSNGNTYLH(서열 번호: 8651)를 가지는 LC-CDR1, 서열 RVSNRFP(서열 번호: 8652)를 가지는 LC-CDR2, 및 서열 SQSTHVPYT(서열 번호: 8653)를 가지는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체 또는 그의 단편.
- TRBC1 분자에 결합하는 항체 또는 그의 단편으로서, TRBC1에 결합하는 항체 또는 그의 단편은 서열 GYVMH(서열 번호 8643)를 가지는 HC-CDR1; 서열 FINPYNDDIQSNERFRG(서열 번호: 8654)를 가지는 HC-CDR2 및 서열 GAGYNFDGAYRFFDF(서열 번호: 8655)를 가지는 HC-CDR3; 및 서열, RSSQRLVHSNGNTYLH(서열 번호: 8656)를 가지는 LC-CDR1, 서열 RVSNRFP(서열 번호: 8657)를 가지는 LC-CDR2, 및 서열 SQSTHVPYT(서열 번호: 8658)를 가지는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체 또는 그의 단편.
- TRBC1 분자에 결합하는 항체 또는 그의 단편으로서, TRBC1에 결합하는 항체 또는 그의 단편은 서열 GYVMH(서열 번호 8643)를 가지는 HC-CDR1; 서열 FIIPIFGTANYAQKFQG(서열 번호: 8659)를 가지는 HC-CDR2 및 서열 GAGYNFDGAYRFFDF(서열 번호: 8660)를 가지는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄; 및 서열, RSSQRLVHSNGNTYLH(서열 번호: 8661)를 가지는 LC-CDR1, 서열 RVSNRFP(서열 번호: 8662)를 가지는 LC-CDR2, 및 서열 SQSTHVPYT(서열 번호: 8663)를 가지는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체 또는 그의 단편.
- TRBC1 분자에 결합하는 항체 또는 그의 단편으로서, TRBC1에 결합하는 항체 또는 그의 단편은 서열 GYVMH(서열 번호 8643)를 가지는 HC-CDR1; 서열 FINPYNDDIQSNERFRG(서열 번호: 8664)를 가지는 HC-CDR2 및 서열 GAGYNFDGAYRFFDF(서열 번호: 8665)를 가지는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄; 및 서열, RSSQRLVHSNGNTYLH(서열 번호: 8666)를 가지는 LC-CDR1, 서열 RVSNRFP(서열 번호: 8667)를 가지는 LC-CDR2, 및 서열 SQSTHVPYT(서열 번호: 8668)를 가지는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체 또는 그의 단편.
- 다중기능성 분자로서, (i) 서열 번호 8643의 HC-CDR1, 또는 서열 번호: 8644의 서열을 가지는 HC-CDR2, 또는 서열 번호: 8645의 서열을 가지는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 8646의 서열을 가지는 LC-CDR1, 또는 서열 번호: 8647의 서열을 가지는 LC-CDR2, 또는 서열 번호: 8648의 서열을 가지는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-TRBC1 항체 또는 그의 결합 단편; 및 (ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는, 다중기능성 분자.
- 다중기능성 분자로서, (i) 서열 번호 8643의 HC-CDR1, 또는 서열 번호: 8649의 서열을 가지는 HC-CDR2, 또는 서열 번호: 8650의 서열을 가지는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 8651의 서열을 가지는 LC-CDR1, 또는 서열 번호: 8652의 서열을 가지는 LC-CDR2, 또는 서열 번호: 8653의 서열을 가지는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-TRBC1 항체 또는 그의 결합 단편; 및 (ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는, 다중기능성 분자.
- 다중기능성 분자로서, (i) 서열 번호 8643의 HC-CDR1, 또는 서열 번호: 8654의 서열을 가지는 HC-CDR2, 또는 서열 번호: 8655의 서열을 가지는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 8656의 서열을 가지는 LC-CDR1, 또는 서열 번호: 8657의 서열을 가지는 LC-CDR2, 또는 서열 번호: 8658의 서열을 가지는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-TRBC1 항체 또는 그의 결합 단편; 및 (ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는, 다중기능성 분자.
- 다중기능성 분자로서, (i) 서열 번호 8643의 HC-CDR1, 또는 서열 번호: 8659의 서열을 가지는 HC-CDR2, 또는 서열 번호: 8660의 서열을 가지는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 8661의 서열을 가지는 LC-CDR1, 또는 서열 번호: 8662의 서열을 가지는 LC-CDR2, 또는 서열 번호: 8663의 서열을 가지는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-TRBC1 항체 또는 그의 결합 단편; 및 (ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는, 다중기능성 분자.
- 다중기능성 분자로서, (i) 서열 번호 8643의 HC-CDR1, 또는 서열 번호: 8664의 서열을 가지는 HC-CDR2, 또는 서열 번호: 8665의 서열을 가지는 HC-CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 8666의 서열을 가지는 LC-CDR1, 또는 서열 번호: 8667의 서열을 가지는 LC-CDR2, 또는 서열 번호: 8668의 서열을 가지는 LC-CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-TRBC1 항체 또는 그의 결합 단편; 및 (ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는, 다중기능성 분자.
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A201 | Request for examination |