JP5616428B2 - 三価の二重特異性抗体 - Google Patents
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Description
2つのタイプのポリペプチド二量体を含んでなる混合物からの少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合によって連結されず二量体からの少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合によって連結される二量体を分離するか、又は優先的には合成する方法が、US 2005/0163782で報告されている。二重特異性の四価の受容体が、US 5,959,083で報告されている。三重機能性以上の抗原結合部位を持つ改変抗体が、WO 2001/077342で報告されている。
a)第1の抗原に特異的に結合し、且つ、2つの抗体重鎖と2つの抗体軽鎖から成る全長抗体;
b)以下の:
ba)抗体重鎖可変ドメイン(VH);又は
bb)抗体重鎖可変ドメイン(VH)と抗体定常ドメイン1(CH1);
から成るポリペプチド、
ここで、前記ポリペプチドは、VHドメインのN末端で、ペプチドコネクタを介して前記全長抗体の2つの重鎖のうちの一方のC末端に融合されている、
c)以下の:
ca)抗体軽鎖可変ドメイン(VL);又は
cb)抗体軽鎖可変ドメイン(VL)と抗体軽鎖定常ドメイン(CL);から成るポリペプチド、
ここで、前記ポリペプチドは、VLドメインのN末端で、ペプチドコネクタを介して前記全長抗体の2つの重鎖のうちのもう片方のC末端に融合されている、
を含んでなり;そして
ここで、b)のポリペプチドの抗体重鎖可変ドメイン(VH)とc)のポリペプチドの抗体軽鎖可変ドメイン(VL)が一緒になって、第2の抗原に特異的に結合する抗原結合部位を形成する、三価の二重特異性抗体である。
本発明のより更なる態様は、前記三価の二重特異性抗体を含んでなる医薬組成物である。
本発明による三価の二重特異性抗体は、一方で、異なった抗原へのそれらの結合により新しい特性を示し、その一方で、それらの安定性、低凝集、並びに薬物動力学的及び生物的性質により製品及び医薬製剤に好適である。それらのIgコアのため、それらは、ADCCやCDCのような天然抗体の特性を保有し続けている。
本発明の1つの態様は、以下の:
a)第1の抗原に特異的に結合し、且つ、2つの抗体重鎖と2つの抗体軽鎖から成る全長抗体;
b)以下の:
ba)抗体重鎖可変ドメイン(VH);又は
bb)抗体重鎖可変ドメイン(VH)と抗体定常ドメイン1(CH1);
から成るポリペプチド、
ここで、前記ポリペプチドは、VHドメインのN末端で、ペプチドコネクタを介して前記全長抗体の2つの重鎖のうちの一方のC末端に融合されている、
c)以下の:
ca)抗体軽鎖可変ドメイン(VL);又は
cb)抗体軽鎖可変ドメイン(VL)と抗体軽鎖定常ドメイン(CL);から成るポリペプチド、
ここで、前記ポリペプチドは、VLドメインのN末端で、ペプチドコネクタを介して前記全長抗体の2つの重鎖のうちのもう片方のC末端に融合されている、
を含んでなり;そして
ここで、b)のポリペプチドの抗体重鎖可変ドメイン(VH)とc)のポリペプチドの抗体軽鎖可変ドメイン(VL)が一緒になって、第2の抗原に特異的に結合する抗原結合部位を形成する、三価の二重特異性抗体である。
i)重鎖可変ドメインの第44位〜軽鎖可変ドメインの第100位
ii)重鎖可変ドメインの第105位〜軽鎖可変ドメインの第43位、又は、
iii)重鎖可変ドメインの第101位〜軽鎖可変ドメインの第100位(付番は常にKabatのEUインデックスに準じる)。
ここで、前記界面は二価の二重特異性抗体の形成を促進するよう変更され、ここで、前記変更が:
a)二価の二重特異性抗体内のもう片方の重鎖のCH3ドメインの本来の界面と接触する、一方の重鎖のCH3ドメインの本来の界面内で、アミノ酸残基がより大きな側鎖体積を有するアミノ残基により置換され、それにより、もう片方の重鎖のCH3ドメインの界面内の腔に配置可能な、一方の重鎖CH3ドメインの界面内に隆起部を生じるように、一方の重鎖のCH3ドメインが変更され、そして
b)三価の二重特異性抗体内の第1CH3ドメインの本来の界面と接触する、第2CH3ドメインの本来の界面内で、アミノ酸残基がより小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基により置換され、それにより、第1CH3ドメインの界面内の隆起部が配置可能な第2CH3ドメインの界面内に腔を生じるように、もう片方の重鎖のCH3ドメインが変更されることによりさらに特徴づけられる。
好ましくは、より小さな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が、アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T)、バリン(V)から成る群から選択される。
a)第1の抗原に特異的に結合し、且つ、以下の:
aa)N末端からC末端に向かって、抗体重鎖可変ドメイン(VH)、抗体定常重鎖ドメイン1(CH1)、抗体ヒンジ部(HR)、抗体重鎖定常ドメイン2(CH2)、及び抗体重鎖定常ドメイン3(CH3)から成る2つの抗体重鎖;及び
ab)N末端からC末端に向かって、抗体軽鎖可変ドメイン(VL)、及び抗体軽鎖定常ドメイン(CL)から成る2つの抗体軽鎖;
から成る全長抗体;並びに
b)以下の:
ba)抗体重鎖可変ドメイン(VH);又は
bb)抗体重鎖可変ドメイン(VH)と抗体定常ドメイン1(CH1)、から成るポリペプチド、
ここで、前記ポリペプチドは、VHドメインのN末端で、ペプチドコネクタを介して前記全長抗体の2つの重鎖のうちの一方のC末端に融合されていて、ここで、前記ペプチドコネクタが5つのアミノ酸、好ましくは25〜50個のアミノ酸から成るペプチドである、
ca)抗体軽鎖可変ドメイン(VL);又は
cb)抗体軽鎖可変ドメイン(VL)と抗体軽鎖定常ドメイン(CL)、
から成るポリペプチド、
ここで、前記ポリペプチドはVLドメインのN末端で、ペプチドコネクタを介して前記全長抗体の2つの重鎖のうちのもう片方のC末端に融合されていて、
ここで、前記ペプチドコネクタがb)のペプチドコネクタと同一である、
を含んでなり;そして
ここで、b)のポリペプチドの抗体重鎖可変ドメイン(VH)とc)のポリペプチドの抗体軽鎖可変ドメイン(VL)が一緒になって、第2の抗原に特異的に結合する抗原結合部位を形成する、三価の二重特異性抗体である。
a)前記全長抗体は、ErbB‐3に特異的に結合し、配列番号1の配列を重鎖可変ドメインとして、及び配列番号2の配列を軽鎖可変ドメインとして含んでなり;
b)b)の前記ポリペプチドが重鎖可変ドメインとして配列番号3の配列を含んでなり;そして
c)c)の前記ポリペプチドが軽鎖可変ドメインとして配列番号4の配列を含んでなること、を特徴とする。
本発明の別の態様では、本発明による三価の二重特異性抗体は、以下の:
a)第1の抗原に結合し、2つの抗体重鎖、VH‐CH1‐HR‐CH2‐CH3及び2つの抗体軽鎖VL‐CLから成る全長抗体;
(ここで、好ましくは2つのCH3ドメインのうちの一方がY349C、T366W突然変異を含んでなり、そして2つのCH3ドメインのうちのもう片方がS354C、T366S、L368A、Y407V突然変異を含んでなる);
b)以下の:
ba)抗体重鎖可変ドメイン(VH);又は
bb)抗体重鎖可変ドメイン(VH)と抗体定常ドメイン1(CH1)、
から成るポリペプチド;
ここで、前記ポリペプチドはVHドメインのN末端で、ペプチドコネクタを介して前記全長抗体の2つの重鎖のうちの一方のC末端に融合されている;
ca)抗体軽鎖可変ドメイン(VL)、又は
cb)抗体軽鎖可変ドメイン(VL)と抗体軽鎖定常ドメイン(CL)、から成るポリペプチド、ここで、前記ポリペプチドはVLドメインのN末端で、ペプチドコネクタを介して前記全長抗体の2つの重鎖のうちのもう片方のC末端に融合されている;
を含んでなり、そして
ここで、b)のポリペプチドの抗体重鎖可変ドメイン(VH)とc)のポリペプチドの抗体軽鎖可変ドメイン(VL)が一緒になって、第2の抗原に特異的に結合する抗原結合部位を形成する。
a)ヒトErbB‐3に特異的に結合し、且つ、以下の:
aa)N末端からC末端に向かって、抗体重鎖可変ドメイン(VH)、抗体定常重鎖ドメイン1(CH1)、抗体ヒンジ部(HR)、抗体重鎖定常ドメイン2(CH2)、及び抗体重鎖定常ドメイン3(CH3)から成る2つの抗体重鎖;及び
ab)N末端からC末端に向かって、抗体軽鎖可変ドメイン(VL)、及び抗体軽鎖定常ドメイン(CL)から成る2つの抗体軽鎖(VL‐CL);
から成る全長抗体;並びに
b)ヒトc‐Metに特異的に結合する1つの一本鎖Fvフラグメント、
を含んでなり、
ここで、b)の前記一本鎖Fvフラグメントは、a)の前記全長抗体に、前記全長抗体の重鎖又は軽鎖のC又はN末端(好ましくは重鎖のC末端)のペプチドコネクタを介して融合されていて;
ここで、前記ペプチドコネクタは、少なくとも5つのアミノ酸、好ましくは25〜50個のアミノ酸から成るペプチドである、三価の二重特異性抗体である。
本発明の他の実施形態は、以下の:
a)ヒトErbB‐3に特異的に結合し、且つ、以下の:
aa)N末端からC末端に向かって、抗体重鎖可変ドメイン(VH)、抗体定常重鎖ドメイン1(CH1)、抗体ヒンジ部(HR)、抗体重鎖定常ドメイン2(CH2)、及び抗体重鎖定常ドメイン3(CH3)から成る2つの抗体重鎖;及び
ab)N末端からC末端に向かって、抗体軽鎖可変ドメイン(VL)、及び抗体軽鎖定常ドメイン(CL)から成る2つの抗体軽鎖;
から成る全長抗体;並びに
b)以下の:
ba)抗体重鎖可変ドメイン(VH);又は
bb)抗体重鎖可変ドメイン(VH)と抗体定常ドメイン1(CH1)、から成るポリペプチド、
ここで、前記ポリペプチドは、VHドメインのN末端で、ペプチドコネクタを介して前記全長抗体の2つの重鎖のうちの一方のC末端に融合されていて、ここで、前記ペプチドコネクタが5つのアミノ酸、好ましくは25〜50個のアミノ酸から成るペプチドである、
ca)抗体軽鎖可変ドメイン(VL);又は
cb)抗体軽鎖可変ドメイン(VL)と抗体軽鎖定常ドメイン(CL)、
から成るポリペプチド、
ここで、前記ポリペプチドはVLドメインのN末端で、ペプチドコネクタを介して前記全長抗体の2つの重鎖のうちのもう片方のC末端に融合されていて、
ここで、前記ペプチドコネクタがb)のペプチドコネクタと同一である、
を含んでなり;そして
ここで、b)のポリペプチドの抗体重鎖可変ドメイン(VH)とc)のポリペプチドの抗体軽鎖可変ドメイン(VL)が一緒になって、ヒトc‐Metに特異的に結合する抗原結合部位を形成する、三価の二重特異性抗体である。
FcγRIIIへの抗体の結合は、BIAcoreアッセイ(GE-Healthcare Uppsala, Sweden)により調査され得る。結合の親和性は、用語ka(抗体/抗原複合体からの抗体結合に関する速度定数)、kD(解離定数)、及びKD(kD/ka)により規定される。
ある実施形態においては、抗体は、それがタンパク質及び/又は高分子の複合混合物中でその標的抗原を選択的に認識する場合、抗原を特異的に結合すると言われる。
さらなる態様において、本発明による三価の二重特異性抗体は、前記全長抗体がヒトIgG2サブクラスのものであることを特徴とする。
さらなる態様において、本発明による三価の二重特異性抗体は、前記全長抗体がヒトIgG3サブクラスのものであることを特徴とする。
さらなる態様において、本発明による三価の二重特異性抗体は、前記全長抗体がヒトIgG4サブクラスのものであるか、又は追加的な突然変異S228Pを持つヒトIgG4はサブクラスのものであることを特徴とする。
用語「補体依存性細胞毒性(CDC)」は、大部分のIgG抗体サブクラスのFc部への補体C1q因子の結合により開始する過程と規定される。抗体へのC1qの結合は、いわゆる結合部位で所定のタンパク質‐タンパク質相互作用により起きる。そのようなFc部の結合部位は、当技術分野の現状において公知である(前記を参照のこと)。そのようなFc部の結合部位は、例えばアミノ酸L234、L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331、及びP329(付番は常にKabatのEUインデックスに準じる)を特徴とする。サブクラスIgG1、IgG2、及びIgG3の抗体は、通常はC1q及びC3の結合を含めた補体活性化を示し、一方でIgG4は補体系を活性化せず、C1q及びC3と結合しない。
用語「NGNA」は、本明細書中で使用される場合、糖残基N‐グリコリルノイラミン酸を意味する。
本発明の別の態様は、癌治療のための前記医薬組成物である。
本発明の別の態様は、癌処置用の治療薬の製造のための本発明による抗体の使用である。
本発明の別の態様は、本発明による抗体をそういった処置を必要としている患者に投与することによる、癌に罹患している患者の処置方法である。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与様式について、その患者にとって有毒であることなしに、所望の治療応答を達成するのに有効である有効成分量を得るように変更することもできる。選択される投与量レベルは、用いられる本発明の特定の組成物の活性、、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排泄速度、処置期間、用いられる特定の組成物と組み合わせて使用されるその他の薬物、化合物及び/又は材料、処置される患者の年齢、性別、体重、身体状態、健康全般、及び前病歴、並びに医療分野で周知の要因など、を含めたさまざまな薬物動態学的要因に依存するであろう。
配列番号1 重鎖可変ドメイン<ErbB3>HER3クローン29
配列番号2 軽鎖可変ドメイン<ErbB3>HER3クローン29
配列番号3 重鎖可変ドメイン<c‐Met>Mab 5D5
配列番号4 軽鎖可変ドメイン<c‐Met>Mab 5D5
配列番号5 重鎖<ErbB3>HER3クローン29
配列番号6 軽鎖<ErbB3>HER3クローン29
配列番号7 重鎖<c‐Met>Mab 5D5
配列番号8 軽鎖<c‐Met>Mab 5D5
配列番号9 重鎖<c‐Met>Fab 5D5
配列番号10 軽鎖<c‐Met>Fab 5D5
配列番号12 重鎖2<ErbB3‐c‐Met>Her3/Met_KHSS
配列番号13 軽鎖<ErbB3‐c‐Met>Her3/Met_KHSS
配列番号14 重鎖1<ErbB3‐c‐Met>Her3/Met_SSKH
配列番号15 重鎖2<ErbB3‐c‐Met>Her3/Met_SSKH
配列番号16 軽鎖<ErbB3‐c‐Met>Her3/Met_SSKH
配列番号17 重鎖1<ErbB3‐c‐Met>Her3/Met_SSKHSS
配列番号18 重鎖2<ErbB3‐c‐Met>Her3/Met_SSKHSS
配列番号19 軽鎖<ErbB3‐c‐Met>Her3/Met_SSKHSS
配列番号20 重鎖1<ErbB3‐c‐Met>Her3/Met_1C
配列番号22 軽鎖<ErbB3‐c‐Met>Her3/Met_1C
配列番号23 重鎖1<ErbB3‐c‐Met>Her3/Met_6C
配列番号24 重鎖2<ErbB3‐c‐Met>Her3/Met_6C
配列番号25 軽鎖<ErbB3‐c‐Met>Her3/Met_6C
配列番号26 ヒトIgG1の重鎖定常領域
配列番号27 ヒトIgG1の重鎖定常領域
配列番号28 ヒト軽鎖カッパ定常領域
配列番号29 ヒト軽鎖ラムダ定常領域
材料と方法
組み換えDNA技術
Sambrook, J. et al., Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989に記載の標準的な方法を、DNAを操作するために使用した。分子生物学的試薬を製造業者の取扱説明書に従って使用した。
以下でヒト免疫グロブリン軽鎖及び重鎖のヌクレオチド配列に関する概説は:Kabat, E.A. et al.,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Ed., NIH Publication No 91-3242にある。抗体鎖のアミノ酸には、EUナンバリングに従って付番した(Edelman, G.M., et al., PNAS 63(1969)78-85; Kabat, E.A., et al.,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Ed., NIH Publication No 91-3242)。GCG(Genetics Computer Group、Madison, Wisconsin)のソフトウェアパッケージ バージョン10.2及びInfomaxのVector NTI Advance suiteバージョン8.0を、配列新規作成、マッピング、分析、アノテーション及び図示に使用した。
DNA配列を、SequiServe(Vaterstetten, Germany)及びGeneart AG(Regensburg, Germany)にて実施された二本鎖配列決定法によって決定した。
所望の遺伝子セグメントは、自動化遺伝子合成によって合成オリゴヌクレオチドとPCR産物からGeneart AG(Regensburg, Germany)で調製された。1つの制限エンドヌクレアーゼ切断部位に隣接した遺伝子セグメントを、pGA18(ampR)プラスミド内にクローン化した。プラスミドDNAを形質転換細菌から精製し、そしてUV分光法によって濃度決定した。サブクローニングした遺伝子フラグメントのDNA配列を、DNA配列決定法で確認した。(G4S)nペプチドコネクタによって連結されているC末端5D5 VH領域を持つCH3ドメイン内にT366W突然変異を保有する「knobs‐into‐hole」Her3(クローン29)抗体重鎖、並びに(G4S)nペプチドコネクタによって連結されているC末端5D5 VL領域を持ち、T366S、L368A及びY407V突然変異を保有する「knobs‐into‐hole」Her3(クローン29)抗体重鎖をコードする遺伝子セグメントを、5’‐BamHI及び3’‐XbaI制限部位を用いて合成した。同じように、(G4S)nペプチドコネクタで連結されているC末端5D5 VH領域を持つCH3ドメイン内にS354C及びT366Wが突然変異を保有する「knobs‐into‐hole」Her3(クローン29)抗体重鎖、並びに(G4S)nペプチドコネクタで連結されているC末端5D5 VL領域を持ち、Y349C、T366S、L368A、及びY407V突然変異を保有する「knobs‐into‐hole」Her3(クローン29)抗体重鎖をコードするDNA配列を、隣接するBamHI及びXbaI制限部位を用いて遺伝子合成によって調製した。最後に、Her3(クローン29)及び5D5抗体の無改変重鎖及び軽鎖をコードするDNA配列を、隣接するBamHI及びXbaI制限部位によって合成した。すべての構築物をリーダーペプチド(MGWSCIILFLVATATGVHS)をコードする5’末端DNA配列を用いて設計し、そして真核細胞内での分泌のためのタンパク質を目的とした。
発現プラスミドをコードしているRoche発現ベクターを、すべての重VH/VL融合タンパク質及び軽鎖タンパク質の構築に使用した。ベクターは、以下の要素:
− 選択マーカーとしてのハイグロマイシン耐性遺伝子、
− エプスタイン‐バールウイルス(EBV)の複製開始点、oriP、
− E.コリ内でのこのプラスミドの複製を可能にするベクターpUC18からの複製開始点、
− E.コリ内でアンピシリン耐性を付与するβ‐ラクタマーゼ遺伝子、
− ヒト・サイトメガロウイルス(HCMV)からの前初期エンハンサ及びプロモーター
− ヒト1‐免疫グロブリン・ポリアデニル化(「ポリA」)シグナル配列、及び
− 固有のBamHI及びXbaI制限部位、
から構成される。
遺伝子組み換え免疫グロブリン変異体を、製造業者の取扱説明書(Invitrogen, USA)に従ってFreeStyle(商標)293発現系を使用したヒト胎児腎臓293‐F細胞の一過性トランスフェクションによって発現した。簡単に言えば、懸濁液FreeStyle(商標)293‐F細胞を、37℃/8%のCO2にてFreeStyle(商標)293発現培地中で培養し、そしてその細胞をトランスフェクションの日に1〜2×l06生存細胞/mlの密度で新しい培地中に播種した。DNA‐293fectin(商標)複合体を、250mlの最終的なトランスフェクション体積に対して1:1モル比で、325μlの293fectin(商標)(Invitrogen, Germany)と250μgの重鎖又は軽鎖プラスミドDNAを使用したOpti-MEM(登録商標)I培地(Invitrogen, USA)中で調製した。「knobs‐into‐hole」DNA‐293fectin複合体を、250mlの最終的なトランスフェクション体積に対して1:1:2モル比で、325μlの293fectin(商標)(Invitrogen, Germany)と、250μgの「Knobs‐into‐ホール」重鎖1及び2と、軽鎖プラスミドDNAを使用したOpti-MEM(登録商標)I培地(Invitrogen, USA)中で調製した。抗体を含有している細胞培養上清を、14000gで30分間の遠心分離及び滅菌濾紙(0.22μm)を通して濾過してトランスフェクションの7日後に採取した。上清を−20℃にて精製まで保存した。
三価の二重特異性抗体及び対照抗体を、Protein A-Sepharose(商標)(GE Healthcare、Sweden)を使用した親和性クロマトグラフィーとSuperdex200サイズ排除クロマトグラフィーによって細胞培養上清から精製した。簡単に言えば、滅菌濾過した細胞培養上清を、PBSバッファー(10mMのNa2HPO4、1mMのKH2PO4、137mMのNaCl及び2.7mMのKCl、pH、7.4)で平衡化したHiTrap ProteinA HP(5ml)カラムにかけた。非結合タンパク質を平衡化バッファーで洗い落とした。抗体と抗体変異体を、0.1Mのクエン酸バッファー、pH2.8で溶出し、そしてタンパク質含有画分を0.1mlの1M Tris(pH8.5)で中和した。次いで、溶出したタンパク質画分を貯留し、Amiconの超遠心濾過機デバイス(MWCO:30K、Millipore)を用いて3mlの体積まで濃縮し、20mMのヒスチジン、140mMのNaCl、pH6.0で平衡化したSuperdex200 HiLoad 120ml 16/60ゲル濾過カラム(GE Healthcare、Sweden)に投入した。高分子量集合体が5%未満しかない、精製された二重特異性抗体と対照抗体を含有する画分を貯留し、そして1.0mg/mlのアリコートとして−80℃にて保存した。Fabフラグメントを、精製した5D5モノクローナル抗体のパパイン消化と、それに続くプロテインAクロマトグラフィーによる夾雑Fcドメインの除去によって作り出した。非結合Fabフラグメントを、20mMのヒスチジン、140mMのNaCl、pH6.0で平衡化したSuperdex200 HiLoad 120ml 16/60ゲル濾過カラム(GE Healthcare、Sweden)でさらに精製し、貯留し、そして1.0mg/mlのアリコートとして−80℃にて保存した。
精製タンパク質サンプルのタンパク質濃度を、アミノ酸配列に基づいて算出したモル吸光係数を使用し、280nmにて吸光度(OD)を計測することによって測定した。二重特異性抗体及び対照抗体の純度と分子量を、還元剤(5mMの1,4‐ジチオスレイトール)の存在下と不存在下でのSDS‐PAGE分析、そしてクーマシーブリリアントブルーでの染色によって分析した。NuPAGE(登録商標)Pre-Castゲルシステム(Invitrogen, USA)を、製造業者の取扱説明書に従って使用した(4‐20%のトリスグリシン・ゲル)。二重特異性抗体及び対照抗体サンプルの凝集体量を、200mMのKH2PO4、250mMのKCl、pH7.0の泳動バッファー中、25℃にてSuperdex200分析用サイズ排除カラム(GE Healthcare、Sweden)を使用した高性能SECによって分析した。25μgのタンパク質を、0.5ml/分の流量にてカラム上に注入し、そして50分間かけて定組成で溶出した。安定性分析のために、1mg/mlの濃度の精製タンパク質を、4℃と40℃にて7日間インキュベートし、その後、高性能SECによって評価した。還元した二重特異性抗体軽鎖及び重鎖のアミノ酸骨格の完全性を、ペプチド‐N‐グリコシダーゼF(Roche Molecular Biochemicals)での酵素的処理によるN‐グリカンの除去後のNanoElectrospray Q-TOF質量分析によって確認した。
6ウェルプレートの1ウェルあたり5x10e5個のA549細胞を、0.5%のFCS(ウシ胎仔血清)を含むRPMI中、HGF刺激の前日に播種した。翌日に、成長培地を、0.2%のBSA(ウシ血清アルブミン)を含むRPMIで一時間、置き換えた。次いで、5μg/mLの二重特異性抗体を培地に加え、そして細胞を、HGFを加えるまで10分間インキュベートし、50ng/mlの終濃度で更に10分間インキュベートした。それらを氷上に置いてすぐに、細胞を1mMのバナジウム酸ナトリウムを含有する氷冷PBSで一度洗浄し、そしてそれらを、100μLの溶解バッファー(50mMのTris‐Cl pH7.5、150mMのNaCl、1%のNP40、0.5%のDOC、アプロチニン、0.5mMのPMSF、1mMのバナジウム酸ナトリウム)を用いて細胞培養プレート内で溶解した。細胞溶解物をエッペンドルフチューブに移し、そして溶解を氷上で30分間進めた。タンパク質濃度を、BCA方法(Pierce)を使用して測定した。30〜50μgの溶解物を、4‐12%のBis-Tris NuPageゲル(Invitrogen)により分離し、そしてゲル上のタンパク質をニトロセルロース膜に移した。膜を、5%のBSAを含有するTBS‐Tで一時間ブロッキングし、そして製造業者の取扱説明書に従って、Y1230、1234、1235(44-888、Biosource)に対するリン酸化部位特異的c‐Met抗体を用いて現像した。免疫ブロットを、非リン酸化c‐Metに結合する抗体(AF276、R&D)で再検出した。
12ウェルプレートの1ウェルにつき2×10e5個のMCF7細胞を、完全成長培地(RPMI1640、10%FCS)中で播種した。細胞を、2日以内に90%集密まで成長させた。次いで、培地を、0.5%のFCSを含む飢餓培地で置き換えた。翌日、500ng/mlのヘレグリン(R&D)の添加の1時間前に、それぞれの抗体を表示した濃度にて補った。ヘレグリン細胞を添加すると、細胞を採集し、そして溶解するまでに更に10分間培養した。タンパク質濃度をBCA法(Pierce)を使用することで測定した。30〜50μgの溶解物を、4‐12%のBis-Tris NuPageゲル(Invitrogen)により分離し、そしてゲル上のタンパク質をニトロセルロース膜に移した。膜を、5%のBSAを含むTBS‐Tで1時間ブロッキングし、そしてTyr1289(4791、Cell Signaling)を特異的に認識するリン酸化部位特異的Her3/ErbB3抗体を用いて現像した。
化合物処置の前日に、A549(1ウェルあたり4000個の細胞)又はA431(1ウェルあたり8000個の細胞)を、0.5%のFCSを含むRPMI中、96ウェルのE-Plate(Roche、05232368001)内の200μLの全容量の中に播種した。接着と細胞成長を、電気抵抗を観察する15分毎のスイープによりReal Time Cell Analyzer機器で一晩観察した。翌日、細胞を、5分毎にスイープしながらPBS中のそれぞれの抗体希釈物5μLと共にプレインキュベートした。30分後に、20ng/mLの終濃度をもたらす2.5μLのHGF溶液を加え、そして実験を更に72時間続けた。急激な変化を、180分間の1分毎のスイープで観察し、続いて残りの期間、15分毎のスイープで観察した。
a)結合アッセイ
A431を剥離し、そしてカウントした。96ウェルのコニカルプレートの1ウェルあたり1.5×10e5個の細胞を播種した。細胞を、遠沈し(1500rpm、4℃、5分間)、そして2%のFCS(ウシ胎仔血清)を含むPBS中のそれぞれの二重特異性抗体の希釈系列50μL中で、氷上において30分間インキュベートした。細胞を、再度遠沈し、そして2%のFCSを含有するPBS200μLで洗浄し、続いて2%のFCS(Jackson Immunoresearch、109116098)を含有するPBSに希釈した、ヒトFcに対するフィコエリトリン結合抗体と一緒に30分間の2回目のインキュベーションをおこなった。細胞を、2%のFCSを含有するPBS200μLで2回、遠沈洗浄し、BD CellFix溶液(BD Biosciences)で再懸濁し、そして氷上で少なくとも10分間インキュベートした。細胞の平均蛍光強度(mfi)を、フローサイトメトリー(FACS Canto、BD)によって測定した。Mfiを、少なくとも2つの独立した染色の二重反復試験で決定した。フローサイトメトリースペクトルを、FlowJoソフトウェア(TreeStar)を使用して更に加工した。最大半減結合を、XLFit4.0(IDBS)及び用量応答ワンサイトモデル205を使用して決定した。
細胞は、剥離し、そしてカウントした。5×10e5個の細胞を、エッペンドルフチューブ内の50μLの完全培地中に入れ、5μg/mLのそれぞれの二重特異性抗体と一緒に37℃にてインキュベートした。表示した時点で細胞を氷上に保存し、タイムコースが完了するまで保存した。その後、細胞を、FACSチューブに移し、遠沈し(1500rpm、4℃、5分間)、PBS+2%のFCSで洗浄し、そして2%のFCS(Jackson Immunoresearch、109116098)を含有したPBSちゅに希釈した、ヒトFcに対するフィコエリトリン結合二次抗体50μLと一緒に30分間インキュベートした。細胞を、再度遠沈し、PBS+2%のFCSで洗浄し、そして蛍光強度をフローサイトメトリー(FACS Canto、BD)によって測定した。
HT29細胞を剥離し、カウントし、そして製造業者の取扱説明書に従ってPKH26とPKH67(Sigma)で個別に染色した2つの集団に分けた。それぞれの染色集団について、5×10e5個の細胞を採取し、合わせ、そして完全培地中で10μg/mLのそれぞれの二重特異性抗体と一緒に30分間及び60分間インキュベートした。表示した時点で細胞を氷上に保存し、タイムコースが完了するまで保存した。細胞を、遠沈し(1500rpm、4℃、5分間)、PBS+2%のFCSで洗浄し、そして蛍光強度をフローサイトメトリー(FACS Canto、BD)によって測定した。
細胞生存率と増殖をcell titer glowアッセイ(Promega)を使用することで定量化した。製造業者の取扱説明書に従ってアッセイを実施した。簡単に言えば、細胞を、96ウェルプレート内の100μLの全容量中で所望の期間、培養した。増殖アッセイのために、細胞を、インキュベータから取り出し、そして室温にて30分間、静置した。100μLのcell titer glow試薬を加え、そしてマルチウェルプレートを2分間、オービタル振盪機にかけた。発光をマイクロプレートリーダー(Tecan)により15分後に定量化した。
Wst‐1生存率と細胞増殖アッセイをエンドポイント分析として実施し、代謝的に活性な細胞の数を検出した。簡単に言えば、20μLのWst‐1試薬(Roche、1164480700)を200μLの培地に加えた。色素の完全な現像まで、96ウェルプレートを更に30分間〜1時間インキュベートした。染色強度を、450nmの波長にてマイクロプレートリーダー(Tecan)により定量化した。
表1において:表1に示したそれぞれの特徴を有する、全長ErbB‐3抗体(Her3 クローン29)とC‐Met抗体(c‐Met 5D5)からのVH及びVLドメインに基づく三価の二重特異性<ErbB3‐c‐Met>抗体を、先に記載の一般的方法に従って発現させ、そして精製した。対応するHER3クローン29とc‐Met 5D5のVH及びVLを配列表に示した。
癌細胞の細胞表面への二重特異性抗体の結合
細胞表面のそれらの受容体それぞれに対する二重特異性抗体の結合特性を、フローサイトメトリーに基づくアッセイによりA431癌細胞上で分析した。細胞を、単一又は二重特異性一次抗体と一緒にインキュベートし、そしてこれらの抗体のそれらの同族受容体に対する結合を、一次抗体のFcに特異的に結合するフルオロフォアを結合させた二次抗体を用いて検出した。一次抗体の希釈系列の平均蛍光強度を、抗体の濃度に対してプロットして、シグモイド結合曲線を得た。c‐MetとHer3の細胞表面発現を、二価の5D5及びHer3クローン29抗体だけでのインキュベーションによって実証した。Her3/c‐Met_KHSS抗体は、A431の細胞表面に容易に結合する。これらの実験設定の下で、抗体はそのHer3部分を介して結合するだけであるので、その結果、平均蛍光強度はHer3クローン29単独の染色を超えない。
二重特異性Her3/c‐Met抗体フォーマットによるHGF誘発c‐Met受容体リン酸化の阻害
二重特異性抗体のc‐Met部分の機能性を確認するために、c‐Metリン酸化アッセイを実施した。この実験では、A549肺癌細胞又はHT29大腸癌細胞を、二重特異性抗体又は対照抗体で前処理した後に、HGFにさらした。次いで、細胞を溶解し、そしてc‐Met受容体のリン酸化を調べた。免疫ブロットにおけるリン酸化c‐Met特異的バンドの出現によって観察されるように、両細胞株ともHGFで刺激できた。
二重特異性Her3/c‐Met抗体フォーマットによるHRG誘発Her3受容体リン酸化の阻害
二重特異性抗体のHer3部分の機能性を確認するために、Her3リン酸化アッセイを実施した。この実験では、MCF7細胞を、二重特異性抗体又は対照抗体で前処理した後に、HRG(Heregulin)にさらした。次いで、細胞を溶解し、そしてHer3受容体のリン酸化を調べた。Her3/c‐Met_KHSSは、親Her3クローン29と同程度にHer3受容体のリン酸化を阻害したので、その抗体のHer3結合及び機能性が三価抗体フォーマットによって損なわれないことを示した。
二重特異性Her3/c‐Met抗体フォーマットによるHGF誘発HUVEC増殖の阻害
HGFの細胞分裂効果を実証するために、HUVEC増殖アッセイを実施した。HUVECへのHGFの添加は、増殖の2倍の増加をもたらす。二重特異性抗体と同じ濃度領域内でのヒトIgG対照抗体の添加は、細胞増殖に対して全く影響がなかったが、その一方で、5D5 Fabフラグメントは、HGF誘発増殖を阻害した。Her3/c‐Met_KHSSの滴定は、抗体のわずかな阻害効果を実証している(図8)。その効果は、Her3/Met‐6C抗体に関してより明白であり、より長いコネクタが抗体の有効性を改善することを示している。これは三価抗体フォーマットにおけるc‐Met成分の機能性を実証している。
二重特異性Her3/c‐Met抗体フォーマットによる癌細胞株A431における増殖阻害
A431を血清減量培地に播種した場合、HGF添加は、転移とは別に弱い細胞分裂効果を誘発する。これをHGF処理したA431の増殖に対するHer3/c‐Met_KHSSの効果を分析するのに利用した。実際には、二重特異性抗体は、HGF誘導性の増殖の増加を大幅に阻害できた(15%)。対照ヒトIgG1抗体は、HGFによって促進したA431細胞の増殖に影響を与えなかった。
二重特異性Her3/c‐Met抗体フォーマットによる癌細胞株A431におけるHGF誘発性細胞‐細胞転移(分散)の阻害の分析
HGF誘導性分散は細胞の形態学的変化を伴うので、細胞の円形化、糸状仮足様前突起、紡錘形構造体、及び細胞の特定の運動性をもたらす。Real Time Cell Analyzer(Roche)は、所定の細胞培養ウェルの電気抵抗を計測するので、そのため細胞形態及び増殖における変化を間接的に観察できる。A431及びA549細胞に対するHGFの添加は、時間の関数として観察した電気抵抗の変化をもたらした。Her3/c‐Met_KHSS及びHer3/Met‐6Cは、HGF誘導性分散を阻害し、Her3/Met‐6Cがより効果的であった(20.7%及び43.7%の分散阻害)(図10)
Claims (9)
- 三価の二重特異性抗体であって、以下の:
a)第1の抗原に特異的に結合し、且つ、2つの抗体重鎖と2つの抗体軽鎖から成る全長抗体;
b)ポリペプチドであって、以下の:
ba)抗体重鎖可変ドメイン(VH);又は
bb)抗体重鎖可変ドメイン(VH)と抗体定常ドメイン1(CH1);
から成り、ここで、VHドメインのN末端で、ペプチドコネクタを介して前記全長抗体の2つの重鎖のうちの一方のC末端に融合されている前記ポリペプチド、
c)ポリペプチドであって、以下の:
ca)抗体軽鎖可変ドメイン(VL);又は
cb)抗体軽鎖可変ドメイン(VL)と抗体軽鎖定常ドメイン(CL);から成り、ここで、VLドメインのN末端で、ペプチドコネクタを介して前記全長抗体の2つの重鎖のうちのもう片方のC末端に融合されている前記ポリペプチド、
を含んでなり;そして、ここで、b)のポリペプチドの抗体重鎖可変ドメイン(VH)とc)のポリペプチドの抗体軽鎖可変ドメイン(VL)が一緒になって、第2の抗原に特異的に結合する抗原結合部位を形成する前記三価の二重特異性抗体。 - 一方の重鎖のCH3ドメインともう片方の重鎖のCH3ドメインが、抗体CH3ドメイン間に本来の界面を含んでなる界面で各々接触することを特徴とする、請求項1に記載の三価の二重特異性抗体であって;
ここで、前記界面は二価の二重特異性抗体の形成を促進するよう変更され、ここで、前記変更が、以下の:
i)二価の二重特異性抗体内のもう片方の重鎖のCH3ドメインの本来の界面と接触する、一方の重鎖のCH3ドメインの本来の界面内で、アミノ酸残基がより大きな側鎖体積を有するアミノ残基により置換され、それにより、もう片方の重鎖のCH3ドメインの界面内の腔に配置可能な、一方の重鎖CH3ドメインの界面内に隆起部を生じるように、一方の重鎖のCH3ドメインが変更され、そして
ii)三価の二重特異性抗体内の第1CH3ドメインの本来の界面と接触する、第2CH3ドメインの本来の界面内で、アミノ酸残基がより小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基により置換され、それにより、第1CH3ドメインの界面内の隆起部が配置可能な、第2CH3ドメインの界面内に腔を生じるように、もう片方の重鎖のCH3ドメインが変更されることを特徴とする、前記三価の二重特異性抗体。 - 以下の:
i)より大きな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が、アルギニン(R)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)から成る群から選択され;且つ
ii)より小さな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が、アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T)、バリン(V)から成る群から選択される、
を特徴とする、請求項2に記載の三価の二重特異性抗体。 - 両CH3ドメインが、その両CH3ドメイン間にジスルフィド架橋を形成できるように、各々のCH3ドメインの対応する位置のアミノ酸としてのシステイン(C)の導入によりさらに変更されることを特徴とする、請求項2又は3に記載の三価の二重特異性抗体。
- 以下の:
前記i)のCH3ドメインが、T366W突然変異を含んでなり;且つ
前記ii)のCH3ドメインが、T366S、L368A、Y407V突然変異を含んでなる、
を特徴とする、請求項2〜4のいずれか1項に記載の三価の二重特異性抗体。 - 以下の:
前記i)のCH3ドメインが、Y349C、T366Wに突然変異を含んでなり;且つ
前記ii)のCH3ドメインが、S354C、T366S、L368A、Y407V突然変異を含んでなる、
を特徴とする、請求項4に記載の三価の二重特異性抗体。 - 前記b)のポリペプチドの抗体重鎖可変ドメイン(VH)と前記c)のポリペプチドの抗体軽鎖可変ドメイン(VL)が連結され、そして下記の位置:
i)重鎖可変ドメインの第44位〜軽鎖可変ドメインの第100位
ii)重鎖可変ドメインの第105位〜軽鎖可変ドメインの第43位、又は、
iii)重鎖可変ドメインの第101位〜軽鎖可変ドメインの第100位、
の間へのジスルフィド結合の導入によって鎖間ジスルフィド架橋によって安定化させることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の三価の二重特異性抗体。 - 前記b)のポリペプチドの抗体重鎖可変ドメイン(VH)と前記c)のポリペプチドの抗体軽鎖可変ドメイン(VL)が連結され、そして下記の位置:
i)重鎖可変ドメインの第44位と軽鎖可変ドメインの第100位、
の間へのジスルフィド結合の導入によって鎖間ジスルフィド架橋によって安定化させることを特徴とする、請求項7に記載の三価の二重特異性抗体。 - 前記b)とc)のペプチドコネクタが、25〜50アミノ酸の長さを有する同一のペプチドであることを特徴とする、請求項6に記載の三価の二重特異性抗体。
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