JP7325186B2 - 抗薬物抗体の形成を減少させるためのii型抗cd20抗体 - Google Patents
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Description
本発明は、疾患を治療する方法、及び治療剤の投与に応答した抗薬物抗体(ADA)の形成を減少させる方法に関する。本発明は更に、疾患、具体的にはB細胞増殖性障害を治療する方法、及び治療剤、具体的にはT細胞活性化治療剤の投与に応答した有害作用を軽減する方法に関する。
臨床現場での利用が可能なバイオテクノロジー由来の治療剤の数は近年急激に増加しており、組換えヒトサイトカイン(例えば、α及びβインターフェロン、インターロイキン-2)、細胞増殖因子(例えば、GM-CSF)、ホルモン(例えば、グルカゴン)、神経筋拮抗薬(例えば、ボツリヌス毒素)、血液製剤(例えば、凝固因子VIII)、組換え受容体(例えば、エタネルセプト)及びモノクローナル抗体が含まれる。治療用タンパク質は一般的に安全で非毒性であると考えられているが、抗薬物抗体(ADA)として知られている、これらの治療剤に対する抗体は、治療中に発生し得る。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した、対象におけるB細胞の数の減少のために十分である。
ここで、医薬は、
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンにおいて使用される。
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である。
(i)II型抗CD20抗体組成物の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)治療剤の対象への投与
を含み、
ここで、II型抗CD20抗体組成物の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である。
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)治療剤組成物の対象への投与
を含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤組成物の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である。
別のそのような実施態様では、抗体は、CD3、具体的にはCD3イプシロンに特異的に結合する。一実施態様では、抗体は、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。更なる実施態様では、抗体は、配列番号38の重鎖可変領域配列及び配列番号39の軽鎖可変領域配列を含む。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分;及び
(ii)CEAに特異的に結合し、かつ、配列番号14の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号15のHCDR2、及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号17の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号18のLCDR2、及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分;及び
(ii)CD20に特異的に結合し、かつ、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
本明細書の用語は、以下で特に定義されない限り、当該技術分野で一般に使用されるように使用される。
100×分率X/Y
ここで、Xは、配列アラインメントプログラムALIGN-2により、そのプログラムのAとBとの配列比較において、完全一致を記録したアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用される全ての%アミノ酸配列同一性値は、ALIGN-2コンピュータプログラムを使用し、直前の段落で説明したようにして得られる。
(a)アミノ酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)、及び96-101(H3)で生じる超可変ループ;
(b)アミノ酸残基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)、及び95-102(H3)で生じるCDR(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c)アミノ酸残基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)、及び93-101(H3)で生じる抗原接触(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));及び
(d)HVRアミノ酸残基46-56(L2)、47-56(L2)、48-56(L2)、49-56(L2)、26-35(H1)、26-35b(H1)、49-65(H2)、93-102(H3)、及び94-102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/又は(c)の組み合わせ
を含む。
1)アッセイは、抗体の抗原結合領域によって認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を使用する;
2)アッセイは、エフェクター細胞として、無作為に選択された健常ドナーの血液から単離されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用する;
3)アッセイは、次のプロトコールに従って実施される:
i)標準的な密度遠心分離手順を使用してPBMCを単離し、5x106細胞/mlでRPMI細胞培養培地に懸濁させる;
ii)標準的な組織培養法により標的細胞を増殖させ、生存率が90%を越える指数増殖期から回収し、RPMI細胞培養培地中で洗浄し、100マイクロキュリーの51Crで標識し、細胞培養培地で2回洗浄し、105細胞/mlの密度で細胞培養培地に再懸濁させる;
iii)100マイクロリットルの上記の最終標的細胞懸濁液を、96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに移す;
iv)抗体を細胞培養培地で4000ng/mから0.04ng/mlに連続希釈し、50マイクロリットルの得られた抗体溶液を96ウェルマイクロタイタープレート中の標的細胞に添加し、上記の全濃度範囲をカバーする様々な抗体濃度で3回試験する。
v)最大放出(MR)コントロールに対して、標識された標的細胞を含むプレート中の更なる3つのウェルに、抗体溶液(上記のiv項)に代えて、50マイクロリットルの非イオン性洗浄剤(Nonidet,Sigma,St.Louis)の2%(VN)水溶液を添加する;
vi)自然放出(SP)コントロールに対して、標識された標的細胞を含むプレート中の更なる3つのウェルに、抗体溶液(上記のiv項)に代えて、50マイクロリットルのRPMI細胞培養培地を添加する;
vii)次いで、96ウェルマイクロタイタープレートを50xgで1分間遠心分離し、1時間4℃でインキュベートする;
viii)エフェクター:標的細胞の比率が25:1となるように各ウェルに50マイクロリットルのPBMC懸濁液(上記のi項)を添加して、該プレートを37℃、5%CO2雰囲気下で4時間インキュベーター内に配置する;
ix)各ウェルから無細胞の上清を回収し、ガンマカウンターを使用して、実験的に放出された放射能(ER)を定量する;
x)特異的溶解の百分率を、各抗体濃度について、式(ER-MR)/(MR-SR)×100[式中、ERはその抗体濃度について定量された平均放射活性(上記ix項参照)であり、MRはMRコントロール(上記v項参照)について定量された平均放射活性(上記ix項参照)であり、SRはSRコントロール(上記vi項参照)について定量された平均放射活性(上記ix項参照)である]に従って計算する。
4)「増加した/減少したADCC」は、上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大百分率の増加/減少、及び/又は上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大百分率の半分を達成するのに必要な抗体濃度の減少/増加の何れかとして定義される。ADCCの増加/減少は、同じ標準的な産生、精製、製剤化、及び貯蔵方法(これらは当業者に周知である)を用いて、但し操作されていない、同じ型の宿主細胞により産生される同じ抗体により媒介され、上記アッセイにより測定される、ADCCに対して相対的なものである。
CD20分子(ヒトBリンパ球限定分化抗原又はBp35とも称される)は、悪性及び非悪性プレB及び成熟Bリンパ球の表面上に発現される疎水性膜貫通タンパク質であり、詳しく記述されている(Valentine, M.A., et al., J. Biol. Chem. 264 (1989) 11282-11287;及びEinfeld, D.A., et al., EMBO J. 7 (1988) 711-717; Tedder, T.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988) 208-212; Stamenkovic, I., et al., J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-1980; Tedder, T.F., et al., J. Immunol. 142 (1989) 2560-2568)。
本発明は、種々の治療剤、特に対象において免疫原性である(すなわち、対象において免疫応答を誘導する能力を有する)及び/又は対象においてT細胞を活性化する治療剤に関連して有用である。そのような治療剤には、例えば組換えタンパク質が含まれる。
以下に、本発明が有用であり得るT細胞活性化治療剤、特に、対象における治療剤の投与に伴うサイトカイン放出の減少に関与する本発明の態様を更に詳細に記載する。
(i)抗薬物抗体(ADA)の形成の減少
以下に記載する治療剤は、本発明において、特に、対象における治療剤に対する抗薬物抗体(ADA)の形成の減少に関与する本発明の関連する態様において、特に有用である。
(i)CEAに特異的に結合し、かつ、配列番号14の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号15のHCDR2、及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号17の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号18のLCDR2、及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含むヒトIgG1サブクラスの抗体;及び
(ii)アミノ酸置換F42A、Y45A及びL72G(配列番号12のヒトIL-2配列に対する番号付け)を含む変異体ヒトIL-2ポリペプチド
を含むイムノコンジュゲートを含む。
(i)FAPに特異的に結合し、かつ、配列番号25の重鎖可変領域配列;及び配列番号26の軽鎖可変領域配列を含むヒトIgG1サブクラスの抗体;及び
(ii)アミノ酸置換F42A、Y45A及びL72G(配列番号12のヒトIL-2配列に対する番号付け)を含む変異体ヒトIL-2ポリペプチド
を含むイムノコンジュゲートを含む。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む第1の抗原結合部分であって、ここで、第1の抗原結合部分は、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変領域又は定常領域の何れか、特に定常領域が交換されるクロスオーバーFab分子である第1の抗原結合部分;
(ii)CEAに特異的に結合し、かつ、配列番号14の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号15のHCDR2、及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号17の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号18のLCDR2、及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む第2及び第3の抗原結合部分であって、ここで、第2及び第3の抗原結合部分はそれぞれFab分子、特に従来のFab分子である第2及び第3の抗原結合部分;
(iii)安定した会合が可能な第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含む二重特異性抗体であって、
ここで、第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端で第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、かつ、第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端でFcドメインの第1のサブユニットのN末端に融合しており、ここで、第3の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端でFcドメインの第2のサブユニットのN末端に融合している二重特異性抗体を含む。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む第1の抗原結合部分であって、ここで、第1の抗原結合部分は、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変領域又は定常領域の何れか、特に可変領域が交換されるクロスオーバーFab分子である第1の抗原結合部分;
(ii)CEAに特異的に結合し、かつ、配列番号136の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号137のHCDR2、及び配列番号138のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号139の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号140のLCDR2、及び配列番号141のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む第2及び第3の抗原結合部分であって、ここで、第2及び第3の抗原結合部分はそれぞれFab分子、特に従来のFab分子である第2及び第3の抗原結合部分;
(iii)安定した会合が可能な第1及び第2のサブユニットからなるFcドメインを含む二重特異性抗体であって、
ここで、第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端で第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、かつ、第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端でFcドメインの第1のサブユニットのN末端に融合しており、ここで、第3の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端でFcドメインの第2のサブユニットのN末端に融合している二重特異性抗体を含む。
以下に記載する治療剤は、本発明において、特に、対象における治療剤の投与に伴うサイトカイン放出の減少に関与する本発明の関連する態様において、特に有用である。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分;及び
(ii)CD20に特異的に結合し、かつ、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号38の重鎖可変領域配列;及び配列番号39の軽鎖可変領域配列を含む抗原結合部分;及び
(ii)CD20に特異的に結合し、かつ、配列番号10の重鎖可変領域配列;及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置換されている第2のFab分子;
c)第1の抗原に特異的に結合する第3のFab分子;及び
d)安定した会合が可能な第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含む二重特異性抗体を含み;
ここで
(i)第1の抗原はCD20であり、かつ、第2の抗原はCD3、具体的にはCD3イプシロンであり;
(ii)a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれ、配列番号4の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号5の重鎖CDR2、配列番号6の重鎖CDR3、配列番号7の軽鎖CDR1、配列番号8の軽鎖CDR2、及び配列番号9の軽鎖CDR3を含み、かつ、b)の第2のFab分子は、配列番号32の重鎖CDR1、配列番号33の重鎖CDR2、配列番号34の重鎖CDR3、配列番号35の軽鎖CDR1、配列番号36の軽鎖CDR2、及び配列番号37の軽鎖CDR3を含み;
(iii)a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)又はアルギニン(R)によって、特にアルギニン(R)(Kabatによる番号付け)によって置換され、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され;かつ
(iv)a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端でb)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合しており、かつ、b)の第2のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれFab重鎖のC末端でd)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合している。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号120の重鎖HVR 1(H1-HVR)、配列番号121のH2-HVR、及び配列番号122のH3-HVRを含む重鎖可変領域;並びに配列番号123の軽鎖HVR 1(L1-HVR)、配列番号124のL2-HVR、及び配列番号125のL3-HVRを含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分;及び
(ii)CD20に特異的に結合し、かつ、配列番号128の重鎖HVR 1(H1-HVR)、配列番号129のH2-HVR、及び配列番号130のH3-HVRを含む重鎖可変領域;並びに配列番号131の軽鎖HVR 1(L1-HVR)、配列番号132のL2-HVR、及び配列番号133のL3-HVRを含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号126の重鎖可変領域配列;及び配列番号127の軽鎖可変領域配列を含む抗原結合部分;及び
(ii)CD20に特異的に結合し、かつ、配列番号134の重鎖可変領域配列;及び配列番号135の軽鎖可変領域配列を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分;及び
(ii)CD19に特異的に結合し、かつ、配列番号48の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号49のHCDR2、及び配列番号50のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号51の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号52のLCDR2、及び配列番号53のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号38の重鎖可変領域配列;及び配列番号39の軽鎖可変領域配列を含む抗原結合部分;及び
(ii)CD19に特異的に結合し、かつ、配列番号54の重鎖可変領域配列;及び配列番号55の軽鎖可変領域配列を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置換されている第2のFab分子;
c)第1の抗原に特異的に結合する第3のFab分子;及び
d)安定した会合が可能な第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含む二重特異性抗体を含み;
ここで
(i)第1の抗原はCD19であり、かつ、第2の抗原はCD3、具体的にはCD3イプシロンであり;
(ii)a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれ、配列番号48の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号49の重鎖CDR2、配列番号50の重鎖CDR3、配列番号51の軽鎖CDR1、配列番号52の軽鎖CDR2、及び配列番号53の軽鎖CDR3を含み、かつ、b)の第2のFab分子は、配列番号32の重鎖CDR1、配列番号33の重鎖CDR2、配列番号34の重鎖CDR3、配列番号35の軽鎖CDR1、配列番号36の軽鎖CDR2、及び配列番号37の軽鎖CDR3を含み;
(iii)a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)又はアルギニン(R)によって、特にアルギニン(R)(Kabatによる番号付け)によって置換され、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され;かつ
(iv)a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端でb)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合しており、かつ、b)の第2のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれFab重鎖のC末端でd)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合している。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分;及び
(ii)CD19に特異的に結合し、かつ、配列番号59の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号60のHCDR2、及び配列番号61のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号62の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号63のLCDR2、及び配列番号64のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
(i)CD3に特異的に結合し、かつ、配列番号38の重鎖可変領域配列;及び配列番号39の軽鎖可変領域配列を含む抗原結合部分;及び
(ii)CD19に特異的に結合し、かつ、配列番号65の重鎖可変領域配列;及び配列番号66の軽鎖可変領域配列を含む抗原結合部分
を含む二重特異性抗体を含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置換されている第2のFab分子;
c)第1の抗原に特異的に結合する第3のFab分子;及び
d)安定した会合が可能な第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含む二重特異性抗体を含み;
ここで
(i)第1の抗原はCD19であり、かつ、第2の抗原はCD3、具体的にはCD3イプシロンであり;
(ii)a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれ、配列番号59の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号60の重鎖CDR2、配列番号61の重鎖CDR3、配列番号62の軽鎖CDR1、配列番号63の軽鎖CDR2、及び配列番号64の軽鎖CDR3を含み、かつ、b)の第2のFab分子は、配列番号32の重鎖CDR1、配列番号33の重鎖CDR2、配列番号34の重鎖CDR3、配列番号35の軽鎖CDR1、配列番号36の軽鎖CDR2、及び配列番号37の軽鎖CDR3を含み;
(iii)a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)又はアルギニン(R)によって、特にアルギニン(R)(Kabatによる番号付け)によって置換され、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され;かつ
(iv)a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端でb)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合しており、かつ、b)の第2のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれFab重鎖のC末端でd)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合している。
治療剤に含まれる抗体の成分、具体的には多重特異性抗体は、様々な立体配置で互いに融合することができる。例示的な立体配置を図6に示す。
抗体、例えば、治療剤に含まれる二重特異性抗体又はイムノコンジュゲートは、抗体分子の重鎖ドメインを含む一対のポリペプチド鎖からなるFcドメインを含み得る。例えば、免疫グロブリンG(IgG)分子のFcドメインは二量体であり、その各々のサブユニットはCH2及びCH3 IgG重鎖定常ドメインを含む。Fcドメインの2つのサブユニットは、互いに安定に会合することができる。
治療剤に含まれる抗体、具体的には二重特異性抗体又はイムノコンジュゲートは、Fcドメインの2つのサブユニットの一方又は他方に融合された異なる成分(例えば、抗原結合ドメイン、サイトカイン)を含むことができ、従ってFcドメインの2つのサブユニットは典型的には2つの非同一ポリペプチド鎖に含まれる。これらのポリペプチドの組換え同時発現及びその後の二量体形成は、2つのポリペプチドの複数の可能な組み合わせをもたらす。組換え産生におけるそのような抗体の収率及び純度を改善するためには、所望のポリペプチドの会合を促進する修飾をその抗体のFcドメインに導入することが有利であろう。
Fcドメインは、抗体、例えば二重特異性抗体又はイムノコンジュゲートに望ましい薬物動態特性を付与し、そのような薬物動態特性には、標的組織中への良好な蓄積に貢献する長い血清半減期、及び望ましい組織-血液分布比が含まれる。しかしながら、同時に、好ましい抗原保有細胞よりはむしろFc受容体を発現する細胞に対しての、抗体の望ましくない標的化を導く可能性がある。更には、Fc受容体シグナル伝達経路の同時活性化はサイトカイン放出の原因となる可能性があり、サイトカイン放出は、抗体が有し得る他の免疫賦活特性及び抗体の長い半減期と組み合わさって、サイトカイン受容体の過剰な活性化を招き、全身投与されると重い副作用性を引き起こす。
治療剤に含まれる抗体は二重特異性であってもよく、すなわち、それは2つの異なる抗原決定基に特異的に結合することができる少なくとも2つの抗原結合部分を含む。特定の実施態様によれば、抗原結合部分はFab分子(すなわち、各々が可変及び定常ドメインを含む重鎖と軽鎖とからなる抗原結合ドメイン)である。一実施態様では、前記Fab分子はヒトである。別の実施態様では、前記Fab分子はヒト化されている。更に別の実施態様では、前記Fab分子はヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインを含む。
幾つかの実施態様では、治療剤に含まれる抗体、具体的には二重特異性抗体は、活性化T細胞抗原に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合部分、特にFab分子(本明細書では「活性化T細胞抗原結合部分、又は活性化T細胞抗原結合Fab分子」とも呼ばれる)を含む。特定の実施態様では、抗体は、活性化T細胞抗原に特異的に結合することができる抗原結合部分を最多で1つ含む。一実施態様では、抗体は活性化T細胞抗原に一価の結合を提供する。
幾つかの実施態様では、治療剤に含まれる抗体、具体的には二重特異性抗体は、標的細胞抗原に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合部分、特にFab分子を含む。特定の実施態様では、抗体は、標的細胞抗原に特異的に結合する2つの抗原結合部分、特にFab分子を含む。このような特定の実施態様では、これら抗原結合部分の各々は、同じ抗原決定基に特異的に結合する。更により特定の実施態様では、これらの抗原結合部分の全ては同一であり、すなわち、それらが本明細書に記載のCH1及びCLドメインに同じアミノ酸置換(存在する場合)を含む同じアミノ酸配列を含む。一実施態様では、抗体は、標的細胞抗原に特異的に結合する免疫グロブリン分子を含む。一実施態様では、抗体は、標的細胞抗原に特異的に結合する2つの抗原結合部分、特にFab分子を含む。
(i)配列番号67の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号68の重鎖CDR2、及び配列番号69の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域、並びに配列番号70の軽鎖CDR1、配列番号71の軽鎖CDR2、及び配列番号72の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域;
(ii)配列番号75の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号76の重鎖CDR2、及び配列番号77の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域、並びに配列番号78の軽鎖CDR1、配列番号79の軽鎖CDR2、及び配列番号80の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域;
(iii)配列番号83の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号84の重鎖CDR2、及び配列番号85の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域、並びに配列番号86の軽鎖CDR1、配列番号87の軽鎖CDR2、及び配列番号88の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域;
(iv)配列番号91の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号92の重鎖CDR2、及び配列番号93の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域、並びに配列番号94の軽鎖CDR1、配列番号95の軽鎖CDR2、及び配列番号96の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域;
(v)配列番号99の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号100の重鎖CDR2、及び配列番号101の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域、並びに配列番号102の軽鎖CDR1、配列番号103の軽鎖CDR2、及び配列番号104の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域;又は
(vi)配列番号107の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号108の重鎖CDR2、及び配列番号109の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域、並びに配列番号110の軽鎖CDR1、配列番号111の軽鎖CDR2、及び配列番号112の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域
を含む。
(i)配列番号73の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である重鎖可変領域、及び配列番号74の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である軽鎖可変領域;
(ii)配列番号81の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である重鎖可変領域、及び配列番号82の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である軽鎖可変領域;
(iii)配列番号89の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である重鎖可変領域、及び配列番号90の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である軽鎖可変領域;
(iv)配列番号97の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である重鎖可変領域、及び配列番号98の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である軽鎖可変領域;
(v)配列番号105の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である重鎖可変領域、及び配列番号106の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である軽鎖可変領域;又は
(vi)配列番号113の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である重鎖可変領域、及び配列番号114の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である軽鎖可変領域
を含む。
(i)配列番号73の重鎖可変領域配列及び配列番号74の軽鎖可変領域配列;
(ii)配列番号81の重鎖可変領域配列及び配列番号82の軽鎖可変領域配列;
(iii)配列番号89の重鎖可変領域配列及び配列番号90の軽鎖可変領域配列;
(iv)配列番号97の重鎖可変領域配列及び配列番号98の軽鎖可変領域配列;
(v)配列番号105の重鎖可変領域配列及び配列番号106の軽鎖可変領域配列;又は
(vi)配列番号113の重鎖可変領域配列及び配列番号114の軽鎖可変領域配列
を含む。
治療剤に含まれる抗体、具体的には多重特異性抗体は、その中に含まれるFab分子にアミノ酸置換を含むことができ、該置換は、該分子の結合アームの1つ(又は2つ以上の抗原結合Fab分子を含む分子の場合にはそれ以上)においてVH/VL交換を有するFabベースの二重/多重特異性抗原結合分子の産生において生じ得る、非適合重鎖(Bence-Jones型副生成物)との軽鎖の誤対合を減少させるのに特に有効である(全体が参照により本明細書に組み込まれる、PCT公報番号WO2015/150447、具体的にはその中の実施例も参照のこと)。
(a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子
(b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置換されている第2のFab分子
を含み;
ここで、第1の抗原は活性化T細胞抗原であり、かつ、第2の抗原は標的細胞抗原であり、又は第1の抗原は標的細胞抗原であり、かつ、第2の抗原は活性化T細胞抗原であり;
ここで
i)a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸が正に荷電したアミノ酸(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ
a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸が負に荷電したアミノ酸(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され;又は
ii)b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸が正に荷電したアミノ酸(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ
b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸が負に荷電したアミノ酸(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換されている。
本発明によれば、II型抗CD20抗体及び治療剤は、II型抗CD20抗体が治療剤の前に投与され、かつII型抗CD20抗体の投与が、治療剤が投与される時間までに治療された対象におけるB細胞の数の減少を効果的に誘導する限りにおいて、様々な方法で(例えば、投与経路、用量及び/又はタイミングに関して)投与され得る。
上述した方法及び技術は全て当該技術分野で周知であり、例えば以下のような標準的な教科書から導き出すことができる。 Lottspeich (Bioanalytik, Spektrum Akademisher Verlag, 1998)又はSambrook and Russell (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, CSH Press, Cold Spring Harbor, NY, U.S.A., 2001)。
本発明によれば、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間、及びII型抗CD20抗体の用量は、治療剤の投与前に対象におけるB細胞の数を効果的に減少させるように選択される。
治療剤は、非経口、肺内、及び鼻腔内、並びに局所治療が所望される場合は、病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与することができる。しかしながら、本発明の方法は、非経口、特に静脈内注入によって投与される治療剤に関して特に有用である。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。投薬は、その投与が短期間か又は長期であるかどうかに部分的に依存して、任意の適切な経路、例えば、静脈内又は皮下注射などの注射により行うことができる。限定されないが、単回又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含む様々な投与スケジュールが本明細書において考慮される。一実施態様では、治療剤は、非経口的に、特に静脈内に投与される。特定の実施態様では、治療剤は静脈内注入によって投与される。
本発明の別の態様において、疾患の治療、予防及び/又は診断のために、又は抗薬物抗体(ADA)の形成の減少及び/又は本明細書に記載のサイトカイン放出の減少のために有用な物質を含むキットが提供される。製造品は、容器、及び容器上の又は容器に付随するラベル又は添付文書を含む。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグなどを含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、症状の治療、予防、及び/又は診断に有効な、単独の又はその他の組成物と併用される化合物を収容し、又はADAの形成及び/又はサイトカイン放出を減少させることに有効な組成物を収容し、かつ、無菌のアクセスポートを有することができる(例えば、容器は皮下注射針により穿孔可能なストッパーを有する静脈内溶液のバッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は、本明細書に記載のII型抗CD20抗体又は治療剤である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択症状の治療のため、かつ/又はADAの形成及び/若しくはサイトカイン放出を減少させるために使用されることを示す。更に、製造品は、(a)本明細書に記載のII型抗CD20抗体を含む組成物を中に収容する第一の容器;及び(b)本明細書に記載の治療剤を含む組成物を中に収容する第二の容器を含み得る。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が特定の症状を治療するため、かつ/又はADAの形成及び/若しくはサイトカイン放出を減少させるために使用され得ることを示す添付文書を更に含んでもよい。代替的に又は追加的に、製造品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液を含む第二(又は第三)の容器を更に含んでもよい。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含めた、商業的及び使用者の観点から望ましいその他の材料を更に含んでもよい。
以下において、本発明の幾つかの実施態様が列挙される:
1. 対象において疾患を治療する方法であって、該方法が
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である
方法。
2. 治療レジメンが、II型抗CD20抗体の投与を伴わない対応する治療レジメンと比較して、治療剤の投与に応答した、対象における抗薬物抗体(ADA)の形成を効果的に減少させる、実施態様1に記載の方法。
3. 治療剤の投与前に、対象へのII型抗CD20抗体の投与を含む、対象における治療剤に対する抗薬物抗体(ADA)の形成を減少させる方法。
4. II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間が、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である、実施態様3に記載の方法。
5. II型抗CD20抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様1から4の何れか一に記載の方法。
6. II型抗CD20抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様1から5の何れか一に記載の方法。
7. II型抗CD20抗体が、IgG抗体、具体的にはIgG1抗体である、実施態様1から6の何れか一に記載の方法。
8. II型抗CD20抗体が、非操作抗体と比較して、Fc領域における非フコシル化オリゴ糖の割合が増加するように操作される、実施態様1から7の何れか一に記載の方法。
9. II型抗CD20抗体のFc領域におけるN-結合型オリゴ糖の少なくとも約40%が非フコシル化されている、実施態様1から8の何れか一に記載の方法。
10. II型抗CD20抗体がオビヌツズマブである、実施態様1から9の何れか一に記載の方法。
11. 治療剤がポリペプチドを含む、実施態様1から10の何れか一に記載の方法。
12. 治療剤が抗体を含む、実施態様1から11の何れか一に記載の方法。
13. 治療剤に含まれる抗体が、がん胎児性抗原(CEA)に特異的に結合する、実施態様12に記載の方法。
14. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号14の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号15のHCDR2、及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号17の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号18のLCDR2、及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様13に記載の方法。
15. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号20の重鎖可変領域配列及び配列番号21の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様13又は14に記載の方法。
16. 治療剤に含まれる抗体が、CD3、具体的にはCD3εに特異的に結合する、実施態様12に記載の方法。
17. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様16に記載の方法。
18. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号38の重鎖可変領域配列及び配列番号39の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様16又は17に記載の方法。
19. 治療剤がサイトカインを含む、実施態様1から18の何れか一に記載の方法。
20. サイトカインがインターロイキン-2(IL-2)である、実施態様項19に記載の方法。
21. サイトカインが、アミノ酸置換F42A、Y45A及びL72G(配列番号12のヒトIL-2配列に対する番号付け)を含む変異体ヒトIL-2ポリペプチドである、実施態様19又は20に記載の方法。
22. 治療剤がイムノコンジュゲートを含む、請求項1から21の何れか一に記載の方法。
23. イムノコンジュゲートが、実施態様13から15の何れか一に記載の抗体、及び実施態様20又は21に記載のサイトカインを含む、実施態様22に記載の方法。
24. 治療剤が、セルグツズマブアムナロイキン(CEA-IL2v)を含む、実施態様1から23の何れか一に記載の方法。
25. 治療剤が、実施態様13から15の何れか一に記載の抗体、及び実施態様16から18の何れか一に記載の抗体を含む二重特異性抗体を含む、実施態様1から18の何れか一に記載の方法。
26. 対象における疾患を治療する方法における使用のためのII型抗CD20抗体であって、該方法が
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である
II型抗CD20抗体。
27. 治療レジメンが、II型抗CD20抗体の投与を伴わない対応する治療レジメンと比較して、治療剤の投与に応答した、対象における抗薬物抗体(ADA)の形成を効果的に減少させる、実施態様26に記載のII型抗CD20抗体。
28. 治療剤の投与前に対象へのII型抗CD20抗体の投与を含む、対象における治療剤に対する抗薬物抗体(ADA)の形成を減少させる方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
29. II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間が、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である、実施態様28に記載のII型抗CD20抗体。
30. II型抗CD20抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様26から29の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
31. II型抗CD20抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様26から30の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
32. II型抗CD20抗体が、IgG抗体、具体的にはIgG1抗体である、実施態様26から31の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
33. II型抗CD20抗体が、非操作抗体と比較して、Fc領域における非フコシル化オリゴ糖の割合が増加するように操作される、実施態様26から32の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
34. 抗CD20抗体のFc領域におけるN-結合型オリゴ糖の少なくとも約40%が非フコシル化されている、実施態様26から33の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
35. II型抗CD20抗体がオビヌツズマブである、実施態様26から34の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
36. 治療剤がポリペプチドを含む、実施態様26から35の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
37. 治療剤が抗体を含む、実施態様26から36の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
38. 治療剤に含まれる抗体が、がん胎児性抗原(CEA)に特異的に結合する、実施態様37に記載のII型抗CD20抗体。
39. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号14の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号15のHCDR2、及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号17の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号18のLCDR2、及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様38に記載のII型抗CD20抗体。
40. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号20の重鎖可変領域配列及び配列番号21の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様38又は39に記載のII型抗CD20抗体。
41. 治療剤に含まれる抗体が、CD3、具体的にはCD3εに特異的に結合する、実施態様37に記載のII型抗CD20抗体。
42. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様41に記載のII型抗CD20抗体。
43. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号38の重鎖可変領域配列及び配列番号39の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様41又は42に記載のII型抗CD20抗体。
44. 治療剤がサイトカインを含む、実施態様26から43の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
45. サイトカインがインターロイキン-2(IL-2)である、実施態様項44に記載のII型抗CD20抗体。
46. サイトカインが、アミノ酸置換F42A、Y45A及びL72G(配列番号12のヒトIL-2配列に対する番号付け)を含む変異体ヒトIL-2ポリペプチドである、実施態様44又は45に記載のII型抗CD20抗体。
47. 治療剤がイムノコンジュゲートを含む、実施態様26から46の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
48. イムノコンジュゲートが、実施態様38から40の何れか一に記載の抗体、及び実施態様45又は46に記載のサイトカインを含む、実施態様47に記載のII型抗CD20抗体。
49. 治療剤が、セルグツズマブアムナロイキン(CEA-IL2v)を含む、実施態様26から48の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
50. 治療剤が、実施態様38から40の何れか一に記載の抗体、及び実施態様41から43の何れか一に記載の抗体を含む二重特異性抗体を含む、実施態様1から43の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
51. 対象における治療剤に対する抗薬物抗体(ADA)の形成を減少させるための医薬の製造におけるII型抗CD20抗体の使用であって、
ここで、医薬は、
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンにおいて使用されるべきであり、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である
II型抗CD20抗体の使用。
52. 対象における疾患の治療のための医薬の製造における治療剤の使用であって、
ここで、治療は、
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である
II型抗CD20抗体の使用。
53. 治療レジメンが、II型抗CD20抗体組成物の投与を伴わない対応する治療レジメンと比較して、対象における治療剤に対する抗薬物抗体(ADA)の形成を効果的に減少させる、実施態様51又は52の使用。
54. II型抗CD20抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様51から53の何れか一に記載の使用。
55. II型抗CD20抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様51から54の何れか一に記載の使用。
56. II型抗CD20抗体が、IgG抗体、具体的にはIgG1抗体である、実施態様51から55の何れか一に記載の使用。
57. II型抗CD20抗体が、非操作抗体と比較して、Fc領域における非フコシル化オリゴ糖の割合が増加するように操作される、実施態様51から56の何れか一に記載の使用。
58. II型抗CD20抗体のFc領域におけるN-結合型オリゴ糖の少なくとも約40%が非フコシル化されている、実施態様51から57の何れか一に記載の使用。
59. II型抗CD20抗体が、オビヌツズマブである、実施態様51から58の何れか一に記載の使用。
60. 治療剤がポリペプチドを含む、実施態様51から59の何れか一に記載の使用。
61. 治療剤が抗体を含む、実施態様51から60の何れか一に記載の使用。
62. 治療剤に含まれる抗体が、がん胎児性抗原(CEA)に特異的に結合する、実施態様61に記載の使用。
63. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号14の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号15のHCDR2、及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号17の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号18のLCDR2、及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様62に記載の使用。
64. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号20の重鎖可変領域配列及び配列番号21の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様62又は63に記載の使用。
65. 治療剤に含まれる抗体が、CD3、具体的にはCD3εに特異的に結合する、実施態様61に記載の使用。
66. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様65に記載の使用。
67. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号38の重鎖可変領域配列及び配列番号39の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様65又は66に記載の使用。
68. 治療剤がサイトカインを含む、実施態様51から67の何れか一に記載の使用。
69. サイトカインがインターロイキン-2(IL-2)である、実施態様項68に記載の使用。
70. サイトカインが、アミノ酸置換F42A、Y45A及びL72G(配列番号12のヒトIL-2配列に対する番号付け)を含む変異体ヒトIL-2ポリペプチドである、実施態様68又は69に記載の使用。
71. 治療剤がイムノコンジュゲートを含む、実施態様51から70の何れか一に記載の使用。
72. イムノコンジュゲートが、実施態様62から64の何れか一に記載の抗体、及び実施態様69又は70に記載のサイトカインを含む、実施態様71に記載の使用。
73. 治療剤が、セルグツズマブアムナロイキン(CEA-IL2v)を含む、実施態様51から72の何れか一に記載の使用。
74. 治療剤が、実施態様62から64の何れか一に記載の抗体、及び実施態様65から67の何れか一に記載の抗体を含む二重特異性抗体を含む、実施態様51から67の何れか一に記載の使用。
75. 対象における治療剤に対する抗薬物抗体(ADA)の形成を減少させるためのキットであって、該キットはII型抗CD20抗体組成物と、治療レジメンにおいてII型抗CD20抗体組成物を使用するための説明書とを含むパッケージを含み、該治療レジメンは、
(i)II型抗CD20抗体組成物の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)治療剤の対象への投与
を含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である
キット。
76. 治療剤組成物を更に含む、実施態様75に記載のキット。
77. 治療剤組成物と、治療レジメンにおいて治療剤組成物を使用するための説明書とを含むパッケージを含む、対象における疾患の治療のためのキットであって、該治療レジメンは、
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)治療剤組成物の対象への投与
を含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤組成物の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である、キット。
78. II型抗CD20抗体組成物を更に含む、実施態様77に記載のキット。
79. 治療レジメンが、II型抗CD20抗体組成物の投与を伴わない対応する治療レジメンと比較して、対象における治療剤に対する抗薬物抗体(ADA)の形成を効果的に減少させる、実施態様75から78の何れか一に記載のキット。
80. II型抗CD20抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様75から79の何れか一に記載のキット。
81. II型抗CD20抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様75から80の何れか一に記載のキット。
82. II型抗CD20抗体が、IgG抗体、具体的にはIgG1抗体である、実施態様75から81の何れか一に記載のキット。
83. II型抗CD20抗体が、非操作抗体と比較して、Fc領域における非フコシル化オリゴ糖の割合が増加するように操作される、実施態様75から82の何れか一に記載のキット。
84. II型抗CD20抗体のFc領域におけるN-結合型オリゴ糖の少なくとも約40%が非フコシル化されている、実施態様75から83の何れか一に記載のキット。
85. II型抗CD20抗体が、オビヌツズマブである、実施態様75から84の何れか一に記載のキット。
86. 治療剤がポリペプチドを含む、実施態様75から85の何れか一に記載のキット。
87. 治療剤が抗体を含む、実施態様75から86の何れか一に記載のキット。
88. 治療剤に含まれる抗体が、がん胎児性抗原(CEA)に特異的に結合する、実施態様87に記載のキット。
89. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号14の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号15のHCDR2、及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号17の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号18のLCDR2、及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様88に記載のキット。
90. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号20の重鎖可変領域配列及び配列番号21の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様88又は89に記載のキット。
91. 治療剤に含まれる抗体が、CD3、具体的にはCD3εに特異的に結合する、実施態様87に記載のキット。
92. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様91に記載のキット。
93. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号38の重鎖可変領域配列及び配列番号39の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様91又は92に記載のキット。
94. 治療剤がサイトカインを含む、実施態様75から93の何れか一に記載のキット。
95. サイトカインがインターロイキン-2(IL-2)である、実施態様項94に記載のキット。
96. サイトカインが、アミノ酸置換F42A、Y45A及びL72G(配列番号12のヒトIL-2配列に対する番号付け)を含む変異体ヒトIL-2ポリペプチドである、実施態様94又は95に記載のキット。
97. 治療剤がイムノコンジュゲートを含む、実施態様75から96の何れか一に記載のキット。
98. イムノコンジュゲートが、実施態様88から90の何れか一に記載の抗体、及び実施態様95又は96に記載のサイトカインを含む、実施態様97に記載のキット。
99. 治療剤が、セルグツズマブアムナロイキン(CEA-IL2v)を含む、実施態様75から98の何れか一に記載のキット。
100. 治療剤が、実施態様88から90の何れか一に記載の抗体、及び実施態様91から93の何れか一に記載の抗体を含む二重特異性抗体を含む、実施態様75から93の何れか一に記載のキット。
101. 対象における疾患を治療する方法における使用のための治療剤であって、該方法が
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である
治療剤。
102. 治療レジメンが、II型抗CD20抗体の投与を伴わない対応する治療レジメンと比較して、治療剤の投与に応答した、対象における抗薬物抗体(ADA)の形成を効果的に減少させる、実施態様101に記載の治療剤。
103. II型抗CD20抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様101又は102に記載の治療剤。
104. II型抗CD20抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様101から103の何れか一に記載の治療剤。
105. II型抗CD20抗体が、IgG抗体、具体的にはIgG1抗体である、実施態様101から104の何れか一に記載の治療剤。
106. II型抗CD20抗体が、非操作抗体と比較して、Fc領域における非フコシル化オリゴ糖の割合が増加するように操作される、実施態様101から105の何れか一に記載の治療剤。
107. II型抗CD20抗体のFc領域におけるN-結合型オリゴ糖の少なくとも約40%が非フコシル化されている、実施態様101から106の何れか一に記載の治療剤。
108. II型抗CD20抗体が、オビヌツズマブである、実施態様101から107の何れか一に記載の治療剤。
109. 治療剤がポリペプチドを含む、実施態様101から108の何れか一に記載の治療剤。
110. 治療剤が抗体を含む、実施態様101から109の何れか一に記載の治療剤。
111. 治療剤に含まれる抗体が、がん胎児性抗原(CEA)に特異的に結合する、実施態様110に記載の治療剤。
112. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号14の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号15のHCDR2、及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号17の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号18のLCDR2、及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様111に記載の治療剤。
113. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号20の重鎖可変領域配列及び配列番号21の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様110又は111に記載の治療剤。
114. 治療剤に含まれる抗体が、CD3、具体的にはCD3εに特異的に結合する、実施態様110に記載の治療剤。
115. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様114に記載の治療剤。
116. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号38の重鎖可変領域配列及び配列番号39の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様114又は115に記載の治療剤。
117. 治療剤がサイトカインを含む、実施態様101から116の何れか一に記載の治療剤。
118. サイトカインがインターロイキン-2(IL-2)である、実施態様項117に記載の治療剤。
119. サイトカインが、アミノ酸置換F42A、Y45A及びL72G(配列番号12のヒトIL-2配列に対する番号付け)を含む変異体ヒトIL-2ポリペプチドである、実施態様117又は118に記載の治療剤。
120. 治療剤がイムノコンジュゲートを含む、実施態様101から119の何れか一に記載の治療剤。
121. イムノコンジュゲートが、実施態様111から113の何れか一に記載の抗体、及び実施態様118又は119に記載のサイトカインを含む、実施態様120に記載の治療剤。
122. 治療剤が、セルグツズマブアムナロイキン(CEA-IL2v)を含む、実施態様101から121の何れか一に記載の治療剤。
123. 治療剤が、実施態様111から113の何れか一に記載の抗体、及び実施態様114から116の何れか一に記載の抗体を含む二重特異性抗体を含む、実施態様101から119の何れか一に記載の治療剤。
1. 対象における疾患を治療する方法であって、該方法が
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である
方法。
2. 治療レジメンが、II型抗CD20抗体の投与を伴わない対応する治療レジメンと比較して、治療剤の投与に関連した、対象におけるサイトカイン放出を効果的に減少させる、実施態様1に記載の方法。
3. 治療剤の投与前に対象へのII型抗CD20抗体の投与を含む、対象における治療剤の投与に伴うサイトカイン放出を減少させる方法。
4. II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間が、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である、実施態様3に記載の方法。
5. II型抗CD20抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様1から4の何れか一に記載の方法。
6. II型抗CD20抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様1から5の何れか一に記載の方法。
7. II型抗CD20抗体が、IgG抗体、具体的にはIgG1抗体である、実施態様1から6の何れか一に記載の方法。
8. II型抗CD20抗体が、非操作抗体と比較して、Fc領域における非フコシル化オリゴ糖の割合が増加するように操作される、実施態様1から7の何れか一に記載の方法。
9. II型抗CD20抗体のFc領域におけるN-結合型オリゴ糖の少なくとも約40%が非フコシル化されている、実施態様1から8の何れか一に記載の方法。
10. II型抗CD20抗体がオビヌツズマブである、実施態様1から9の何れか一に記載の方法。
11. 治療剤が、抗体、具体的には多重特異性抗体を含む、実施態様1から10の何れか一に記載の方法。
12. 治療剤に含まれる抗体が、活性化T細胞抗原、具体的はCD3、CD28、CD137(4-1BBとしても知られる)、CD40、CD226、OX40、GITR、CD27、HVEM、及びCD127からなる群より選択される抗原、より具体的にはCD3、最も具体的にはCD3εに特異的に結合する、実施態様11に記載の方法。
13. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様11又は12に記載の方法。
14. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号38の重鎖可変領域配列及び配列番号39の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様11から13の何れか一に記載の方法。
15. 治療剤に含まれる抗体が、B細胞抗原、具体的はCD20、CD19、CD22、ROR-1、CD37及びCD5からなる群より選択される抗原、より具体的にはCD20又はCD19、最も具体的にはCD20に特異的に結合する、実施態様11から14の何れか一に記載の方法。
16. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様15に記載の方法。
17. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様15又は16に記載の方法。
18. 治療剤に含まれる抗体が、(i)実施態様12から14の何れか一に記載の抗体、及び(ii)実施態様15から17の何れか一に記載の抗体を含む二重特異性抗体である、実施態様1から17の何れか一に記載の方法。
19. 治療剤がCD20XCD3 bsABを含む、請求項1から18の何れか一に記載の方法。
20. 治療剤が、キメラ抗原受容体(CAR)、具体的にはB細胞抗原に特異的に結合するCAR、より具体的にはCD20、CD19、CD22、ROR-1、CD37及びCD5の群から選択される抗原に特異的に結合するCARを発現するT細胞を含む、実施態様1から10の何れか一に記載の方法。
21. 疾患が、B細胞増殖性障害、具体的にはCD20陽性B細胞障害であり、かつ/又は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、多発性骨髄腫(MM)及びホジキンリンパ腫(HL)からなる群から選択される疾患である、実施態様1から20の何れか一に記載の方法。
22. 対象における疾患を治療する方法における使用のためのII型抗CD20抗体であって、該方法が
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である
II型抗CD20抗体。
23. 治療レジメンが、II型抗CD20抗体の投与を伴わない対応する治療レジメンと比較して、治療剤の投与に関連した、対象におけるサイトカイン放出を効果的に減少させる、実施態様22に記載のII型抗CD20抗体。
24. 治療剤の投与前に対象へのII型抗CD20抗体の投与を含む、対象における治療剤の投与に伴うサイトカイン放出を減少させる方法における使用のためのII型抗CD20抗体。
25. II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間が、II型抗CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である、実施態様24に記載のII型抗CD20抗体。
26. II型抗CD20抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様22から25の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
27. II型抗CD20抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様22から26の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
28. II型抗CD20抗体が、IgG抗体、具体的にはIgG1抗体である、実施態様22から27の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
29. II型抗CD20抗体が、非操作抗体と比較して、Fc領域における非フコシル化オリゴ糖の割合が増加するように操作される、実施態様22から28の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
30. II型抗CD20抗体のFc領域におけるN-結合型オリゴ糖の少なくとも約40%が非フコシル化されている、実施態様22から29の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
31. II型抗CD20抗体が、オビヌツズマブである、実施態様22から30の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
32. 治療剤が、抗体、具体的には多重特異性抗体を含む、実施態様22から31の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
33. 治療剤に含まれる抗体が、活性化T細胞抗原、具体的はCD3、CD28、CD137(4-1BBとしても知られる)、CD40、CD226、OX40、GITR、CD27、HVEM、及びCD127からなる群より選択される抗原、より具体的にはCD3、最も具体的にはCD3εに特異的に結合する、実施態様32に記載のII型抗CD20抗体。
34. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様32又は33に記載のII型抗CD20抗体。
35. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号38の重鎖可変領域配列及び配列番号39の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様32から34の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
36. 治療剤に含まれる抗体が、B細胞抗原、具体的はCD20、CD19、CD22、ROR-1、CD37及びCD5からなる群より選択される抗原、より具体的にはCD20又はCD19、最も具体的にはCD20に特異的に結合する、実施態様32から35の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
37. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様36に記載のII型抗CD20抗体。
38. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様36又は37に記載のII型抗CD20抗体。
39. 治療剤に含まれる抗体が、(i)実施態様33から35の何れか一に記載の抗体、及び(ii)実施態様36から38の何れか一に記載の抗体を含む二重特異性抗体である、実施態様22から38の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
40. 治療剤がCD20XCD3 bsABを含む、実施態様22から39の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
41. 治療剤が、キメラ抗原受容体(CAR)、具体的にはB細胞抗原に特異的に結合するCAR、より具体的にはCD20、CD19、CD22、ROR-1、CD37及びCD5の群から選択される抗原に特異的に結合するCARを発現するT細胞を含む、実施態様22から31の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
42. 疾患が、B細胞増殖性障害、具体的にはCD20陽性B細胞障害であり、かつ/又は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、多発性骨髄腫(MM)及びホジキンリンパ腫(HL)からなる群から選択される疾患である、実施態様22から41の何れか一に記載のII型抗CD20抗体。
43. 対象におけるT細胞活性化治療剤の投与に伴うサイトカイン放出を減少させるための医薬の製造におけるII型抗CD20抗体の使用であって、
ここで、医薬は、
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンにおいて使用されるべきであり、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である
使用。
44. 対象における疾患の治療のための医薬の製造におけるT細胞活性化治療剤の使用であって、
ここで、治療は、
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である
使用。
45. 治療レジメンが、II型抗CD20抗体の投与を伴わない対応する治療レジメンと比較して、対象における治療剤の投与に伴うサイトカイン放出を効果的に減少させる、実施態様43又は44に記載の使用。
46. II型抗CD20抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様43から45の何れか一に記載の使用。
47. II型抗CD20抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様43から46の何れか一に記載の使用。
48. II型抗CD20抗体が、IgG抗体、具体的にはIgG1抗体である、実施態様43から47の何れか一に記載の使用。
49. II型抗CD20抗体が、非操作抗体と比較して、Fc領域における非フコシル化オリゴ糖の割合が増加するように操作される、実施態様43から48の何れか一に記載の使用。
50. II型抗CD20抗体のFc領域におけるN-結合型オリゴ糖の少なくとも約40%が非フコシル化されている、実施態様43から49の何れか一に記載の使用。
51. II型抗CD20抗体が、オビヌツズマブである、実施態様43から50の何れか一に記載の使用。
52. 治療剤が、抗体、具体的には多重特異性抗体を含む、実施態様43から51の何れか一に記載の使用。
53. 治療剤に含まれる抗体が、活性化T細胞抗原、具体的はCD3、CD28、CD137(4-1BBとしても知られる)、CD40、CD226、OX40、GITR、CD27、HVEM、及びCD127からなる群より選択される抗原、より具体的にはCD3、最も具体的にはCD3εに特異的に結合する、実施態様51に記載の使用。
54. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様52又は53に記載の使用。
55. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号38の重鎖可変領域配列及び配列番号39の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様52から54の何れか一に記載の使用。
56. 治療剤に含まれる抗体が、B細胞抗原、具体的はCD20、CD19、CD22、ROR-1、CD37及びCD5からなる群より選択される抗原、より具体的にはCD20又はCD19、最も具体的にはCD20に特異的に結合する、実施態様52から55の何れか一に記載の使用。
57. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様56に記載の使用。
58. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様56又は57に記載の使用。
59. 治療剤に含まれる抗体が、(i)実施態様53から55の何れか一に記載の抗体、及び(ii)実施態様56から58の何れか一に記載の抗体を含む二重特異性抗体である、実施態様43から58の何れか一に記載の使用。
60. 治療剤がCD20XCD3 bsABを含む、実施態様43から59の何れか一に記載の使用。
61. 治療剤が、キメラ抗原受容体(CAR)、具体的にはB細胞抗原に特異的に結合するCAR、より具体的にはCD20、CD19、CD22、ROR-1、CD37及びCD5の群から選択される抗原に特異的に結合するCARを発現するT細胞を含む、実施態様43から51の何れか一に記載の使用。
62. 疾患が、B細胞増殖性障害、具体的にはCD20陽性B細胞障害であり、かつ/又は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、多発性骨髄腫(MM)及びホジキンリンパ腫(HL)からなる群から選択される疾患である、実施態様43から61の何れか一に記載の使用。
63. 対象におけるT細胞活性化治療剤の投与に伴うサイトカイン放出を減少させるためのキットであって、該キットはII型抗CD20抗体組成物と、治療レジメンにおいてII型抗CD20抗体組成物を使用するための説明書とを含むパッケージを含み、該治療レジメンは、
(i)II型抗CD20抗体組成物の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含み、
ここで、II型抗CD20抗体組成物の投与と治療剤の投与との間の期間は、CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である
キット。
64. T細胞活性化治療剤組成物を更に含む、実施態様63に記載のキット。
65. T細胞活性化治療剤組成物と、治療レジメンにおいて治療剤組成物を使用するための説明書とを含むパッケージを含む、対象における疾患の治療のためのキットであって、該治療レジメンは、
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤組成物の投与との間の期間は、CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である
キット。
66. II型抗CD20抗体組成物を更に含む、実施態様65に記載のキット。
67. 治療レジメンが、II型抗CD20抗体組成物の投与を伴わない対応する治療レジメンと比較して、対象における治療剤の投与に伴うサイトカイン放出を効果的に減少させる、実施態様63から66の何れか一に記載のキット。
68. II型抗CD20抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様63から67の何れか一に記載のキット。
69. II型抗CD20抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様63から68の何れか一に記載のキット。
70. II型抗CD20抗体が、IgG抗体、具体的にはIgG1抗体である、実施態様63から69の何れか一に記載のキット。
71. II型抗CD20抗体が、非操作抗体と比較して、Fc領域における非フコシル化オリゴ糖の割合が増加するように操作される、実施態様63から70の何れか一に記載のキット。
72. II型抗CD20抗体のFc領域におけるN-結合型オリゴ糖の少なくとも約40%が非フコシル化されている、実施態様63から71の何れか一に記載のキット。
73. II型抗CD20抗体が、オビヌツズマブである、実施態様63から72の何れか一に記載のキット。
74. 治療剤が、抗体、具体的には多重特異性抗体を含む、実施態様63から73の何れか一に記載のキット。
75. 治療剤に含まれる抗体が、活性化T細胞抗原、具体的はCD3、CD28、CD137(4-1BBとしても知られる)、CD40、CD226、OX40、GITR、CD27、HVEM、及びCD127からなる群より選択される抗原、より具体的にはCD3、最も具体的にはCD3εに特異的に結合する、実施態様74に記載のキット。
76. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様74又は75に記載のキット。
77. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号38の重鎖可変領域配列及び配列番号39の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様74から76の何れか一に記載のキット。
78. 治療剤に含まれる抗体が、B細胞抗原、具体的はCD20、CD19、CD22、ROR-1、CD37及びCD5からなる群より選択される抗原、より具体的にはCD20又はCD19、最も具体的にはCD20に特異的に結合する、実施態様74から77の何れか一に記載のキット。
79. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様78に記載のキット。
80. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様78又は79に記載のキット。
81. 治療剤に含まれる抗体が、(i)実施態様75から77の何れか一に記載の抗体、及び(ii)実施態様78から80の何れか一に記載の抗体を含む二重特異性抗体である、実施態様78から80の何れか一に記載のキット。
82. 治療剤がCD20XCD3 bsABを含む、実施態様63から81の何れか一に記載のキット。
83. 治療剤が、キメラ抗原受容体(CAR)、具体的にはB細胞抗原に特異的に結合するCAR、より具体的にはCD20、CD19、CD22、ROR-1、CD37及びCD5の群から選択される抗原に特異的に結合するCARを発現するT細胞を含む、実施態様63から73の何れか一に記載のキット。
84. 疾患が、B細胞増殖性障害、具体的にはCD20陽性B細胞障害であり、かつ/又は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、多発性骨髄腫(MM)及びホジキンリンパ腫(HL)からなる群から選択される疾患である、実施態様63から83の何れか一に記載のキット。
85. 対象における疾患を治療する方法における使用のためのT細胞活性化治療剤であって、該方法が
(i)II型抗CD20抗体の対象への投与、
及び、一定期間後に連続して
(ii)T細胞活性化治療剤の対象への投与
を含む治療レジメンを含み、
ここで、II型抗CD20抗体の投与と治療剤の投与との間の期間は、CD20抗体の投与に応答した対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である
T細胞活性化治療剤。
86. 治療レジメンが、II型抗CD20抗体の投与を伴わない対応する治療レジメンと比較して、治療剤の投与に関連した、対象におけるサイトカイン放出を効果的に減少させる、実施態様85に記載のT細胞活性化治療剤。
87. II型抗CD20抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様85又は86に記載のT細胞活性化治療剤。
88. II型抗CD20抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様85から87の何れか一に記載のT細胞活性化治療剤。
89. II型抗CD20抗体が、IgG抗体、具体的にはIgG1抗体である、実施態様85から88の何れか一に記載のT細胞活性化治療剤。
90. II型抗CD20抗体が、非操作抗体と比較して、Fc領域における非フコシル化オリゴ糖の割合が増加するように操作される、実施態様85から89の何れか一に記載のT細胞活性化治療剤。
91. II型抗CD20抗体のFc領域におけるN-結合型オリゴ糖の少なくとも約40%が非フコシル化されている、実施態様85から90の何れか一に記載のT細胞活性化治療剤。
92. II型抗CD20抗体が、オビヌツズマブである、実施態様85から91の何れか一に記載のT細胞活性化治療剤。
93. 治療剤が、抗体、具体的には多重特異性抗体を含む、実施態様85から92の何れか一に記載のT細胞活性化治療剤。
94. 治療剤に含まれる抗体が、活性化T細胞抗原、具体的はCD3、CD28、CD137(4-1BBとしても知られる)、CD40、CD226、OX40、GITR、CD27、HVEM、及びCD127からなる群より選択される抗原、より具体的にはCD3、最も具体的にはCD3εに特異的に結合する、実施態様93に記載のT細胞活性化治療剤。
95. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様93又は94に記載のT細胞活性化治療剤。
96. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号38の重鎖可変領域配列及び配列番号39の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様93から95の何れか一に記載のT細胞活性化治療剤。
97. 治療剤に含まれる抗体が、B細胞抗原、具体的はCD20、CD19、CD22、ROR-1、CD37及びCD5からなる群より選択される抗原、より具体的にはCD20又はCD19、最も具体的にはCD20に特異的に結合する、実施態様93から96の何れか一に記載のT細胞活性化治療剤。
98. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号4の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号5のHCDR2、及び配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号7の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号8のLCDR2、及び配列番号9のLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様97に記載のT細胞活性化治療剤。
99. 治療剤に含まれる抗体が、配列番号10の重鎖可変領域配列及び配列番号11の軽鎖可変領域配列を含む、実施態様97又は98に記載のT細胞活性化治療剤。
100. 治療剤に含まれる抗体が、(i)実施態様94から96の何れか一に記載の抗体、及び(ii)実施態様97から99の何れか一に記載の抗体を含む二重特異性抗体である、実施態様85から99の何れか一に記載のT細胞活性化治療剤。
101. 治療剤がCD20XCD3 bsABを含む、実施態様85から100の何れか一に記載のT細胞活性化治療剤。
102. 治療剤が、キメラ抗原受容体(CAR)、具体的にはB細胞抗原に特異的に結合するCAR、より具体的にはCD20、CD19、CD22、ROR-1、CD37及びCD5の群から選択される抗原に特異的に結合するCARを発現するT細胞を含む、実施態様85から92の何れか一に記載のT細胞活性化治療剤。
103. 疾患が、B細胞増殖性障害、具体的にはCD20陽性B細胞障害であり、かつ/又は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、多発性骨髄腫(MM)及びホジキンリンパ腫(HL)からなる群から選択される疾患である、実施態様85から102の何れか一に記載のT細胞活性化治療剤。
リツキシマブ又はビヒクルではなく、オビヌツズマブによる前治療は、カニクイザルにおける破傷風トキソイド特異的新規IgG抗体応答の減弱をもたらす
オビヌツズマブ又はリツキシマブによるB細胞枯渇が外来抗原に対する体液性免疫応答に及ぼす機能的影響を評価するために、動物が以前に経験したことのなかった新規抗原(破傷風トキソイドへの新規応答)、又はCD20抗体投与の前に動物が既に遭遇した免疫原による追加免疫再攻撃(麻疹/風疹に対する記憶リコール応答(memory recall response))の何れかによる処置後に、カニクイザルに免疫攻撃(immune challenge)を行った。
局所進行性及び/又は転移性固形腫瘍患者におけるRO6895882(セルグツズマブアムナロイキン、CEA-IL2v)による治療前の、オビヌツズマブによる前治療の実現可能性、安全性及び薬力学的効果を評価するための多施設、無作為化非盲検第1相試験
方法
前治療としてオビヌツズマブを投与されるか又は投与されないRO6895882の非盲検、多施設、無作為化第1b相臨床試験が実施される。
オビヌツズマブの前治療から得られた組織(腫瘍及び皮膚)及び末梢血におけるB細胞枯渇の調査及び特徴づけを含む。
RO6895882(セルグツズマブアムナロイキン、CEA-IL2v)は、BP28920 EIH研究(ClinicalTrials.gov識別子:NCT02004106)で試験されている。2016年11月現在、研究BP28920の予備的結果は、患者74人中59人(80%)において抗CEA-IL2v抗体が検出されたことを示している。59人のADA陽性患者のうち、58人(98%)が持続的免疫応答を示し、1人(1.6%)は一過性の免疫応答を示した。ADA応答の強さは、低力価から高力価(10-196.830)の範囲であり、59人の持続性ADA陽性症例のうちの32例(54%)は、高いADA力価(>100)を示している。免疫応答の最初の発症は、RO6895882(セルグツズマブアムナロイキン、CEA-IL2v)の1回投与後、早くも5日目、すなわち最初の投与の96時間後に観察された。既存のADAを有する患者は同定されず、全てのADAは治療誘導された。59人の患者のうち5人(8%)では、高いADA力価(>100)に加えて、曝露の喪失が観察された。過敏症反応又は過敏症を示唆する徴候及び症状も、ADA媒介性有害事象の証拠も、RO6895882を受けた108人の患者において報告されていない。
CEA TCBによる治療前の、オビヌツズマブによる前治療の実現可能性、安全性及び薬力学的効果の臨床評価
CEA TCBを用いた進行中の第I相臨床試験(ClinicalTrials.gov識別子:NCT02324257)は、標準治療で進行しており、標準医療(SOC)に不耐容であり、かつ/又はSOCに適していない、局所進行性及び/又は転移性CEA陽性固形腫瘍を有する患者を登録する。
CEA TCBはEIH研究(ClinicalTrials.gov識別子:NCT02324257)で試験されている。2016年10月27日現在(ADAデータのカットオフ)、研究BP29541からの予備的結果は、77人の患者のうち40人(52%)で抗CEA TCB抗体が検出されたことを示し、これらの患者の何れも、一過性の陽性力価を有する2人の患者を除いて、オビヌツズマブ前治療を受けていなかった(1人はサイクル2の1日目に30の力価を有したが、サイクル24までに陰性になり、別の1人はサイクル3の1日目で270、サイクル4の1日目で90の力価を示したが、サイクル8までに陰性となった)。これらの2人の患者を除いて、38人の他のADA陽性患者全員が持続的な免疫応答を示した。ADA応答の強さは、低力価から高力価(10-21870)の範囲であった。38人中17人(45%)は中等度のADA力価(≦810)を示したが、一方28人中21人(55%)は高いADA力価(>810)を示した。免疫応答の最初の発症は、8日目(C2D1前投与)のCEA TCBの1回投与後に観察されたが、3人の患者はサイクル1の1日目の前投与で陽性力価を有した。既存のADAを有する3人の患者が同定され、他の全ての患者においてADAが治療誘導された。持続的な免疫応答を有する38人の患者のうち24人(63%)において、持続的なADAの存在は曝露の全喪失と相関していた(サイクル3の1日目からサイクル13の1日目の範囲(PKデータカットオフ:2016年11月7日))。これまでに、CEA TCBを受けた77人の患者において、過敏症反応若しくは過敏症を示唆する徴候及び症状、又はADA媒介性有害事象の証拠は報告されていない。抗薬物抗体(ADA)の発生を減弱させるためのCEA TCBの投与に対する前治療として与えられるオビヌツズマブ(Gazyva(登録商標)/Gazyvaro(登録商標))の可能性を探索するために、オビヌツズマブ前治療を受けている患者のパラレルコホートによる上記の臨床研究を開始した。本研究は進行中である。予備的データによると、臨床的カットオフ日の2016年10月27日現在(ADAデータカットオフ)、これまでADAデータが入手可能であった12人のオビヌツズマブ前治療患者は(患者うちの2人は、その間に臨床的に悪化したのでオビヌツズマブのみを受け、CEA TCBの注入は受けなかった)、以下の時点でCEA TCBに対するADAは存在しなかった:1名の患者がC1まで、1名の患者がC3まで、1名の患者がC4まで、1名の患者がC6まで、1名の患者がC8まで、1名の患者がC10まで、2名の患者がC12まで、1名の患者がC16まで、及び1名の患者がC25まで。
完全ヒト化マウスにおけるCD20XCD3 bsAB±オビヌツズマブ前治療(Gpt)によって媒介される抗腫瘍活性及びサイトカイン放出の評価
我々は、Gptが、完全ヒト化NOGマウスにおけるCD20XCD3 bsABの最初の投与に伴うサイトカイン放出を防止することができるかどうかを調べた。
カニクイザルにおけるオビヌツズマブ前治療研究
0.1、0.3及び1mg/kgの用量でのCD20XCD3 bsABに対する応答に対するオビヌツズマブ前治療の影響を調べるために、雄のカニクイザルにおいて機構研究(非GLP)を行った(表3)。この研究では、6匹のナイーブカニクイザルの雄サル/群(第1群については4匹)が、対照物質1(第1及び第2群)又はオビヌツズマブ(50mg/kg、第3、第4、第5群)の何れかの静脈内(IV)投与を受け、4日後に対照物質2(第2群)、CD20XCD3 bsAB、0.1mg/kg(第2群、第3群)、CD20XCD3bsAB、0.3mg/kg(第4群)又はCD20XCD3bsAB、1mg/kg(第5群)による治療を受けた。オビヌツズマブとCD20XCD3 bsAB投薬との間の4日間は、オビヌツズマブによる末梢血、リンパ節及び脾臓におけるB細胞の枯渇を可能にするのに十分であると考えられた。12日目に、第1群から2匹、第2群~5群から4匹を剖検した(終末剖検)。各群からの2匹の動物を8週間の回復期間の間保持した。
・ オビヌツズマブ(50mg/kg、Gpt)による前治療後、CD20XCD3 bsABの静脈内(IV)投与は、最も高い試験用量である1mg/kgまで耐容された。CD20XCD3 bsAB単独で観察された臨床徴候(嘔吐、猫背の姿勢及び活動性低下)は、CD20XCD3 bsABの全ての用量でGptによって著しく減少した。
・ CD20XCD3 bsABの単独投与はBリンパ球の減少、並びにTリンパ球(CD4+及びCD8+)サブセット及びNK細胞の活性化及び増殖をもたらした。対照的に、CD20XCD3 bsAB投与の前のオビヌツズマブの投与は、Bリンパ球の枯渇、並びにCD20XCD3 bsAB投与後のリンパ球及び単球集団の一過性の減少の低下によって実証されるように、その後のTリンパ球活性化の減弱、並びにCD20XCD3 bsAB単独で治療した動物に存在する変化と比較して、T細胞活性化マーカーのアップレギュレーション及び増殖の減少をもたらした。
・ Gpt群では、0.1mg/kgのCD20XCD3 bsAB治療の4時間後のIFNγ、IL-8、TNFα、IL-2及びIL-6の放出が著しく減少した。同様に、低レベルのサイトカイン放出が、Gpt群のCD20XCD3bsABの高用量で認められた(図10)。
CD20XCD3 bsABに関連する組織病理学的所見は、リンパ器官に限定された(例えば、CD20陽性細胞に特異的に作用する細胞型の減少は、脾臓のリンパ濾胞に存在した)。CD20陽性細胞の減少は、8週間の無治療期間後にほとんど完全に逆転した。0.1mg/kgのCD20XCD3 bsABで治療したサル及びGptに続いて0.1、0.3又は1mg/kgのCD20XCD3 bsABを投与した動物において、脳、脊髄及び坐骨神経を含め、他の病理組織学的変化は存在していなかった。
r/r NHL患者におけるオビヌツズマブ前治療を有するCD20XCD3 bsABの安全性、忍容性及び薬物動態の臨床評価
第I相用量漸増試験が実施されることになり、その主な目的は、再発性/難治性(r/r)NHLの患者における、オビヌツズマブ前治療を有するCD20XCD3 bsABの安全性、忍容性及び薬物動態の評価を含む。
ステップアップ投与(SUD)及びオビヌツズマブ前治療(Gpt)の抗腫瘍活性の比較
この例に示すように、Gptは、抗腫瘍活性及び末梢組織におけるT細胞再分布に関して、ステップアップ投与(SUD)への優れたアプローチである。
Gptを伴うか又は伴わないカニクイザルにおけるCD20XCD3 bsAB曝露の比較
この例では、Gptは、CD20XCD3 bsAB曝露を増加させることが示される。カニクイザルに、オビヌツズマブ前治療(Gpt)(50mg/kg、CD20XCD3bsAB投与の4日前)を伴うか又は伴わずに、100-1000μg/kgのCD20XCD3 bsABの単回静脈内用量を投与した。
CAR-T細胞による養子T細胞療法後のサイトカイン放出を避けるためのオビヌツズマブ前治療
サイトカイン放出症候群(CRS)は、CD19 CAR-T細胞、並びにCD20又はCD22に対するCAR-T細胞による治療後に、致命的な副作用を引き起こす可能性がある、非常に頻出する現象である。CRSを回避又は減少させるための戦略は、CAR-T療法の様々な側面に焦点を当てている(Xu and Tang, Cancer Letters (2014) 343, 172-178に総説される)。
* * *
Claims (6)
- 対象における治療剤に対する抗薬物抗体(ADA)の形成を減少させるための方法における使用のための、オビヌツズマブを含む医薬であって、
方法が、治療剤の投与前の対象へのオビヌツズマブの投与を含み、かつ
治療剤が、
(I)
(i)配列番号14の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号15のHCDR2、及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号17の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号18のLCDR2、及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域;又は
配列番号20の重鎖可変領域配列及び配列番号21の軽鎖可変領域配列
を含む抗体;及び
(ii)アミノ酸置換F42A、Y45A、及びL72G(配列番号12のヒトIL-2配列に対する番号付け)を含む変異体ヒトIL-2ポリペプチド
を含むイムノコンジュゲート;又は
(II)
(i)配列番号14の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号15のHCDR2、及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号17の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号18のLCDR2、及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域;又は
配列番号20の重鎖可変領域配列及び配列番号21の軽鎖可変領域配列
を含む抗体;及び
(ii)配列番号32の重鎖CDR(HCDR)1、配列番号33のHCDR2、及び配列番号34のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに配列番号35の軽鎖CDR(LCDR)1、配列番号36のLCDR2、及び配列番号37のLCDR3を含む軽鎖可変領域;又は
配列番号38の重鎖可変領域配列及び配列番号39の軽鎖可変領域配列
を含む抗体
を含む二重特異性抗体
を含む、
医薬。 - オビヌツズマブの投与と治療剤の投与との間の期間が、オビヌツズマブの投与に応答して対象におけるB細胞の数を減少させるために十分である、請求項1に記載の医薬。
- オビヌツズマブの投与と治療剤の投与との間の期間が、3日から21日、5日から20日、7日から21日、7日から14日、5日から15日、7日から15日、8日から15日、10日から20日、10日から15日、11日から14日、又は12日から13日である、請求項1又は2に記載の医薬。
- オビヌツズマブの投与が、(i)単回投与、又は(ii)2回以上の別々の投与、具体的には2日以上の連続した日における2回以上の別々の投与である、請求項1から3の何れか一項に記載の医薬。
- オビヌツズマブの投与が、約2gのオビヌツズマブの用量である、請求項1から4の何れか一項に記載の医薬。
- 治療剤が非経口的に、具体的には静脈内に投与される、請求項1から5の何れか一項に記載の医薬。
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