KR20240005722A - 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체를 사용한 치료를 위한 투약 - Google Patents

항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체를 사용한 치료를 위한 투약 Download PDF

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마틴 바렛
악셀 뵌케
데이비드 칼라일
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카타리나 레흐너
린다 룬트베르크
토마스 프란시스 무어
피터 엔 모르코스
마틴 바이저
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Abstract

본 발명은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 투여하여 B-세포 증식성 장애를 치료하는 방법, 및 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여에 대한 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 B-세포 증식성 장애를 치료하는 병용 치료 방법에 관한 것이다.

Description

항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 사용한 치료를 위한 투약
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 원용된다. 2021년 7월 22일에 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 51177-036002_서열_목록_7.22.21_ST25이고 크기는 21,026 바이트이다.
기술분야
본 발명은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 투여하여 질병, 특히 B-세포 증식성 장애를 치료하는 방법, 및 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여에 대한 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
B-세포 증식성 장애는 백혈병과 림프종을 둘 모두를 포함하는 이종 악성 종양 군을 말한다. 림프종은 림프 세포로부터 발생하며, 2개의 주요 카테고리: 호지킨 림프종(HL) 및 비-호지킨 림프종(NHL)을 포함한다. 미국에서, B 세포 기원의 림프종은 모든 비-호지킨 림프종 사례의 약 80-85%를 구성하며 B-세포 기원의 유전형 및 표현형 발현 패턴에 기초하여 B-세포 하위집합 내에서 상당한 이질성이 있다. 예를 들어, B 세포 림프종 하위집합에는 여포성 림프종(FL) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)과 같은 느리게 성장하는 저위험군의 불치병, 뿐만 아니라 더 공격적인 하위 유형인 외투 세포 림프종(MCL) 및 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)이 포함된다. 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)은 모든 NHL 진단의 대략 30%-40%를 차지하는 가장 흔한 유형의 NHL이고, 이어서 여포성 림프종(FL; 모든 NHL 진단의 20%-25%) 및 외투 세포 림프종(MCL; 모든 NHL 진단의 6%-10%)이 그 뒤를 따른다. B-세포 만성 림프구성 백혈병(CLL)은 성인에게 가장 흔한 백혈병이며, 미국(미국 암 협회, 2015)에 따르면 매년 약 15,000명의 새로운 사례가 발생한다.
이중특이적 항체는 결합된 세포독성 세포가 결합된 암 세포를 파괴할 것이라는 의도로, 세포독성 세포(예를 들어, T 세포, 분화 클러스터 3(CD3)에 대한 결합을 통해) 및 암 세포(예를 들어, B 세포, CD20에 대한 결합을 통해) 상의 세포 표면 항원에 동시에 결합할 수 있다. 글로피타맙은 B 세포 상에 발현된 CD20 및 T 세포 상에 존재하는 CD3 입실론 사슬(CD3ε)을 표적으로 하는 T 세포 이중특이적(TCB) 항체이다.
하지만, 글로피타맙과 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 사용한 면역요법은 사이토카인-유도 독성(예를 들어, 사이토카인 방출 증후군(CRS)), 주입-관련 반응(IRR), 중증 종양 용해 증후군(TLS), 및 중추 신경계(CNS) 독성을 포함하는 원치 않는 효과에 의해 제한될 수 있다.
따라서, 보다 유리한 위험 대비 이익을 달성하는 CD20-양성 B 세포 증식성 장애(예를 들어, 비호지킨 림프종, NHL)의 치료를 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체(예를 들어, 글로피타맙)의 효과적인 투약 방법의 개발을 위한 충족되지 않은 필요성이 있다.
본 발명은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체(예를 들어, 글로피타맙(Glofitamab))를 대상체에 투여하는 것과 관련된 사이토카인 방출 관련 부작용이 특정 투약 요법에 의해 유의적으로 감소될 수 있는 반면, 임상 효능을 달성할 수 있다는 발견에 기초한다.
일 양태에서, 본 발명은 CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며: (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C2D1)을 포함하는 것을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법은 1 내지 10회(C3D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 1회 내지 10회의 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다.
일 구현예에서, 1회의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회의 치료 주기는 21일을 포함한다.
일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종 (NHL)이다. 일 구현예에서, B 세포 증식성 장애는 재발성 또는 불응성 NHL이다. 일 구현예에서, NHL은 무통성 NHL(iNHL) 또는 공격성 NHL(aNHL)이다. 일 구현예에서, NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 고등급 B 세포 림프종(HGBCL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL), 또는 변연부 림프종(MZL)이다. 일 구현예에서, DLBCL은 리히터 형질전환이다. 일 구현예에서, NHL은 외투 세포 림프종(MCL)이다. 일 구현예에서, MCL은 재발성 또는 불응성(R/R) MCL이다. 일 구현예에서, R/R MCL을 앓고 있는 대상체는 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법을 받았다. 일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
일 구현예에서, NHL은 여포성 림프종(FL)이다. 일 구현예에서, FL은 등급 1, 2, 또는 3a FL이다. 일 구현예에서, FL은 변형된 FL이다. 일 구현예에서, FL은 재발성 또는 불응성(R/R) FL이다. 일 구현예에서, FL을 앓고 있는 대상체는 고위험 대상체로서:
(a) 적어도 2회의 사전 요법 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(b) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제를 사용한 치료 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(c) 제1선 치료 후 24개월 이내에 질환의 진행을 경험하고; 및/또는
(d) 병변들을 가지고, 여기서 병변들의 직경의 곱의 합은 ≥ 3,000 mm2이다.
일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 모집단은 이중특이적 항체를 투여한 후에 사이토카인 방출 증후군을 나타내고, (미국 이식 및 세포치료 학회(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, 2019)에 의해 정의된 바와 같은) 3 등급 이상의 사이토카인 방출 증후군의 비율이 약 5% 이하이다.
일 구현예에서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 70%의 완전 반응률을 발생시킨다.
일 구현예에서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 iNHL을 앓고 있는 대상체에서 적어도 약 70%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 aNHL을 앓고 있는 대상체에서 적어도 약 70%의 완전 반응률을 발생시킨다.
일 구현예에서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 MCL을 앓고 있는 대상체에서 적어도 약 80%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 MCL을 앓고 있는 대상체에서 적어도 약 65%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, MCL은 재발성 또는 불응성(R/R) MCL이다. 일 구현예에서, R/R MCL을 앓고 있는 대상체는 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 1회 사전 전신 치료 요법을 받았다. 일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
일 구현예에서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 FL을 앓고 있는 대상체에서 적어도 약 80%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, FL은 등급 1, 2, 또는 3a FL이다. 일 구현예에서, FL은 변형된 FL이다. 일 구현예에서, FL은 재발성 또는 불응성(R/R) FL이다.
일 구현예에서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 고위험 FL을 앓고 있는 대상체로서:
(a) 적어도 2회의 사전 요법 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(b) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제를 사용한 치료 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(c) 제1선 치료 후 24개월 이내에 질환의 진행을 경험하고; 및/또는
(d) 병변들을 가지고, 여기서 병변들의 직경의 곱의 합은 ≥ 3,000 mm2인 대상체에서 적어도 약 40%의 완전 대사 반응률을 발생시킨다.
제2 양태에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
(i) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고;
(ii) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
(iii) 제3 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 제3 투약 주기의 단일 용량(C3D1)은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 제3 투약 주기의 단일 용량(C3D1)은 제3 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 1 내지 9회(C4D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회 내지 9회의 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다.
일 구현예에서, 1회의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회의 치료 주기는 21일을 포함한다.
일 구현예에서, FL은 등급 1, 2, 또는 3a FL이다. 일 구현예에서, FL은 변형된 FL이다. 일 구현예에서, FL은 재발성 또는 불응성(R/R) FL이다. 일 구현예에서, FL을 앓고 있는 대상체는 고위험 대상체로서:
(a) 적어도 2회의 사전 요법 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(b) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제를 사용한 치료 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(c) 제1선 치료 후 24개월 이내에 질환의 진행을 경험하고; 및/또는
(d) 병변들을 가지고, 여기서 병변들의 직경의 곱의 합은 ≥ 3,000 mm2인, 대상체이다.
일 구현예에서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 FL을 앓고 있는 대상체에서 적어도 약 80%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 대상체는 R/R FL을 갖는 고위험 대상체이고, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 40%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, FL을 갖는 대상체의 모집단은 이중특이적 항체를 투여한 후에 사이토카인 방출 증후군을 나타내고, (미국 이식 및 세포치료 학회(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, 2019)에 의해 정의된 바와 같은) 3 등급 이상의 사이토카인 방출 증후군의 비율이 약 3%이다.
일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법은 오비누투주맙 또는 리툭시맙의 투여와 병용된다. 일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 오비누투주맙 또는 리툭시맙의 투여와 병용된다. 일 구현예에서, MCL을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 오비누투주맙 또는 리툭시맙의 투여와 병용된다. 일 구현예에서, 대상체는 MCL을 앓고 있고 적어도 2회의 사전 전신 요법을 받았다.
일 구현예에서, 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 투여된다. 일 구현예에서, 오비누투주맙은 1000 mg의 1회 단일 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 오비누투주맙은 각각의 1000 mg 오비누투주맙의 제1 용량 및 제2 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 오비누투주맙의 제1 용량 및 제2 용량은 동일한 날에 투여된다.
일 구현예에서, 2000 mg의 오비누투주맙은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 투여된다.
일 구현예에서, 오비누투주맙의 제1 용량 및 제2 용량은 상이한 날에 투여된다.
일 구현예에서, 오비누투주맙의 제1 용량은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 투여되고, 오비누투주맙의 제2 용량은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 1일 전에 투여된다.
일 구현예에서, 대상체는 외투 세포 림프종(MCL)을 앓고 있고 적어도 2회의 사전 전신 요법을 받았다.
일 구현예에서, 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 제2 주기의 1일차(C2D1) 및 임의의 후속 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 제2 주기의 1일차(C2D1) 및 제3 주기의 1일차(C3D1) 내지 제12 주기의 1일차(C12D1)에 투여된다.
일 구현예에서, 오비누투주맙은 1000 mg의 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 환자는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 이전에 코르티코스테로이드 예비투약을 받는다.
일 구현예에서, 코르티코스테로이드 예비투약은 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론, 및/또는 덱사메타손을 포함한다.
일 구현예에서, 코르티코스테로이드 예비투약은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 이전에 제공된다.
일 구현예에서, 총 12회의 치료 주기 이후에 치료가 중단된다.
일 구현예에서, 환자는 재발이 발생하거나 및/또는 질환이 진행되는 경우에 본원에 기재된 방법으로 재치료된다.
제3 양태에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서 복수의 인간에게 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 사용한 치료 이후 복수의 인간 중 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%에서 완전 반응을 발생시킨다.
일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서 복수의 인간에게 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 사용한 치료 이후 복수의 인간 중 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%에서 전체 반응을 발생시킨다.
일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서 인간에게 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 등급 2 이상의 CRS를 발생시키지 않는다.
일 구현예에서, 방법은 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법을 포함하고, 여기서:
(a) 제1 투약 주기는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 제1 용량(C1D1)을 포함하고, 이중특이적 항체의 용량을 포함하지 않고;
(b) 제2 투약 주기는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 제2 용량(C2D1), 그리고 이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8) 및 제2 용량(C2D15)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D8은 약 2.5 mg이고 C2D15는 약 10 mg이고;
(c) 제3 투약 주기는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 제3 용량(C3D1), 그리고 이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C3D8은 약 30 mg이다.
일 구현예에서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드는 각 투약 주기의 1일차에 투여된다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8)은 제2 투약 주기의 8일차에 투여되고, 제2 용량(C2D15)은 제2 투약 주기의 15일차에 투여된다.일 구현예에서, 이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)은 제3 투약 주기의 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 방법은 1 내지 5회(C4 내지 C8)의 추가 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회 내지 5회의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드의 단일 용량, 및 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)의 1일차에 투여되고, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량은 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다.
일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP), 및 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
(a) 제1 투약 주기는 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP)의 제1 용량(C1D1)을 포함하되, 이중특이적 항체의 용량을 포함하지 않고;
(b) 제2 투약 주기는 R-CHOP의 제2 용량(C2D1), 그리고 이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8) 및 제2 용량(C2D15)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D8은 약 2.5 mg이고 C2D15는 약 10 mg이고;
(c) 제3 투약 주기는 R-CHOP의 제3 용량(C3D1), 및 이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C3D8은 약 30 mg이다.
일 구현예에서, R-CHOP는 각 투약 주기의 1일차에 투여된다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8)은 제2 투약 주기의 8일차에 투여되고, 제2 용량(C2D15)은 제2 투약 주기의 15일차에 투여된다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)은 제3 투약 주기의 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 방법은 1 내지 5회(C4 내지 C8)의 추가 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회 내지 5회의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)는 R-CHOP의 단일 용량 및 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, R-CHOP의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)의 1일차에 투여되고, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량은 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제1 투약 주기에서 리툭시맙은 오비누투주맙으로 대체된다.
일 구현예에서, 방법은 총 6회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회의 치료 주기는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애는 이전에 치료된 DLBCL이다. 일 구현예에서, 치료될 대상체는 국제 예후 지표[IPI] 2-5를 가진다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 정맥내 투여된다.
일 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일 구현예에서, 인간은 고위험 대상체이다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역,
및 경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, Fab 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인 또는 불변 도메인이 교환되는 교차-Fab 분자이다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 Fc 수용체에 대한 결합 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 IgG1 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 아미노산 치환 L234A, L235A 및 P329G(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함하는 IgG1 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함하고, 여기서 Fab 분자의 불변 도메인 CL 내에 위치 124에서 아미노산은 리신(K)(카바트에 따른 넘버링)에 의해 치환되고 위치 123에서 아미노산은 아르기닌(R) 또는 리신(K)(카바트에 따른 넘버링)에 의해 치환되며, 그리고 여기서 Fab 분자의 불변 도메인 CH1 내에 위치 147에서 아미노산은 글루타민산(E)(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)에 의해 치환되고 위치 213에서 아미노산은 글루타민산(E)(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)에 의해 치환된다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 2개의 항원 결합 도메인, 및 CD3에 특이적으로 결합하는 1개의 항원 결합 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 대해 이가이고 CD3에 대해 일가이다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는,
(i) Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제1 아단위의 N-말단에 융합된 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인;
(ii) Fab 중쇄의 C-말단에서 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인의 Fc 중쇄의 N-말단에 융합된 CD20에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인;
(iii) Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제2 아단위의 N-말단에 융합된 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 글로피타맙이다.
일 구현예에서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체가 제공되고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체가 제공되고, 여기서:
(i) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고;
(ii) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
(iii) 제3 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체가 제공된다.
일 구현예에서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CD20-양성 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 사용이 제공되고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 사용이 제공되고, 여기서:
(i) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고;
(ii) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
(iii) 제3 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 사용이 제공된다.
출원 파일은 유색으로 작성된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 유색 도면을 갖는 본 특허 또는 특허 출원의 사본은 요구 및 수수료의 납부 시에 사무국에 의해 제공될 것이다.
도 1a-도 1n. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 구성
도 2. 글로피타맙 구조
도 3. 연구 설계 개요: r/r NHL 용량- 증량 및 용량 확장 코호트에서 글로피타맙 단일 요법 및 병용 요법. aQ2W 단일 요법 일정; bQ3W 단일 요법 일정; cQ2W 병용 일정; †파트 III 용량 확장 단일 요법 코호트의 환자는 새로운 데이터에 의해 지원되고 그리고/또는 IMC에 의해 추천되는 경우, 고정 투약을 갖는 Q2W 또는 Q3W 투약 일정 또는 증량 투약을 갖는 Q3W(주기 1 증량 또는 연장된 증량)에 따라 글로피타맙을 투여받을 수 있다. * 결정된 MTD/OBD에 기초하여, 둘 또는 하나의 확장 코호트가 단일 요법 B3 및/또는 D3, B4 및/또는 D4에 대해 선택될 수 있는 반면, C3 또는 E3 및 C4 또는 E4가 선택될 수 있다.§의무적으로 짝지어진 새 기준선(C1 D-7) 및 치료상 종양 생검(C1 D9)은 환자의 하위집합에서 수집된다. 약어: Q2W=2주마다; Q3W=3주마다; SoA=평가 일정.
도 4. 글로피타맙 증량 투약 일정의 개요. 1000 mg의 오비누투주맙(가싸이바(Gazyva) 치료, Gpt)을 글로피타맙 투여 7일 전에 투여하였다. 주기 1의 1일차(C1D1) 및 8일차(C1D8)의 글로피타맙 IV 증량 용량 및 주기 2의 1일차(C2D1)로부터의 표적 용량: 2.5, 10, 16 mg 또는 2.5, 10, 30 mg.
도 5. ≥10%의 발생률 또는 NCI-CTCAE 등급 5를 갖는 이상 반응. 약어: AE, 이상 반응; NCI-CTCAE, 미국 국립 암 연구소 이상 반응 공통용어기준;
도 6. 주기 및 용량에 의한 사이토카인 방출 증후군의 발병률(Lee 등급). 사이토카인 방출 증후군 사례는 주로 주기 1 및 2로 한정되었다. 글로피타맙의 증량 투약은 높은 표적 용량(30 mg)의 투여를 허용하였다. 약어: C, 주기.
도 7. 임의의 용량 및 RP2D(안전성-평가대상 환자)에서 글로피타맙을 투여받은 환자에서 환자 인구통계 및 기준선 질병 특성. 약어: CAR-T, 키메라 항원 수용체 T-세포; DLBCL, 미만성 거대 B-세포 림프종; FL, 여포성 림프종; ECOG, 동부 협력 종양학 그룹; PMBCL, 원발성 종격동 B-세포 림프종; RP2D, 권장 단계 II 용량. ‡컷오프 날짜까지 모든 환자에 대한 데이터는 입수 불가능. §FL 등급 3B(n = 1), 외투 세포 림프종(n = 1), MZL로부터 형질전환된 DLBCL(n = 1), 단리된 자궁경부 면역아세포성 림프종으로부터 형질전환된 DLBCL(n = 1) 및 발덴스트롬/면역세포종으로부터 형질전환된 DLBCL(n = 1)을 포함한다.
도 8. 임의의 용량 및 RP2D(안전성-평가대상 환자)에서 글로피타맙을 투여받은 환자에서 이상 반응에 대한 요약. 약어: ICANS, 면역 효과기 세포-관련 신경독성 증후군; RP2D, 권장 단계 II 용량. ‡'호중구 감소증’ 및 '호중구 계수 감소'라는 용어를 포함한다.
도 9. 용량 수준 및 조직학 약어에 의해 글로피타맙을 투여받은 환자에서의 효능 데이터에 대한 요약: aNHL, 공격성 비호지킨 림프종; CI, 신뢰 구간; CT, 컴퓨터 단층촬영; DLBCL, 미만성 거대 B-세포 림프종; FL, 여포성 림프종; Gr, 등급; MCL, 외투 세포 림프종; PET, 양전자 방출 단층촬영; PMBCL, 원발성 종격성 B-세포 림프종; RP2D, 권장된 II상 용량; trFL, 형질전환된 여포성 림프종; trMZL, 형질전환된 변연부 림프종. *aNHL은 다른 조직학으로부터 형질전환된 FL(Gr3B), DLBCL, trFL, PMBCL, MCL, trMZL, 리히터 형질전환, DLBCL, MCL 및 DLBCL을 포함한다.
도 10 은 글로피타맙에 대한 높은 반응이 증량 투약으로 유지되었음을 도시한다. 완전 반응은 일반적으로 초기에, 제1 또는 제2 반응 평가(주기 3: 오비누투주맙 사전 치료 후 ~44일, 주기 6: 오비누투주맙 사전 치료 후 후 ~107일)에서 달성되었으며, 효능 모집단은 그들의 제1 필수 반응 평가(루가노 기준)를 갖기에 충분히 오래 연구 중인 모든 환자를 포함한다. 반응 평가가 누락되거나 없는 환자들은 비반응자로 분류된다. 2명의 aNHL 및 6명의 iNHL 환자는 임상 컷오프 날짜, CCOD에 보고된 반응 평가를 갖지 않았다.)
도 11a 및 도 11b. CRS 빈도/중증도: 도 11a: 글로피타맙의 불변하는 설정된 투약. 도 11b: 글로피타맙 증량 투약. 증량 투약은 글로피타맙의 높은 표적 용량의 투여를 허용한다. 전체 CRS 비율은 고정 투약 코호트와 증량 투약 코호트 사이에서 유사하였지만, 증량 투약은 높은 등급의 CRS의 빈도를 감소시켰다(등급 2; 10 mg 고정 투약에서 36.3% 대 증량 투약 코호트에서 30.7%). *CRS가 여러 번 발생하면 최고 등급으로 계산된다. †관찰된 사례에 기초하여, 고정 투약 일정에서의 제1의 C1 용량으로서 25 mg이 최대 허용 용량을 초과하는 것으로 결정되었다. ‡2명의 환자는 CCOD에서 글로피타맙의 제1 용량에 도달하지 않았다. ￥등급 4의 CRS를 경험한 환자는 긴 치료 지연 후 증량 투약의 일부로서 30 mg의 글로피타맙을 받았다.
도 12. FL1-3A 환자 코호트에 대한 글로피타맙 증량 투약 일정의 개요. FL1-3A 환자에 대한 연장된 증량(eSUD) 투약에서, 초기 더 낮은 용량의 글로피타맙(0.5 mg)을 C1D1에 투여하고, 2.5 mg의 글로피타맙을 C1D8에 투여한 다음, 주기 2(C2D1)에서 10 mg의 중간 용량을 투여하고, 표적 치료 용량(30mg)의 제1 투여는 주기 3(C3D1)에 있다. 데이터는 C2D1의 1000 mg 가싸이바와 병용하여, C1D1에서 2.5 mg, C1D8에서 10 mg 및 C2D1에서 16 또는 30 mg의 증량 투약(SUD)으로 글로피타맙 단독요법을 받은 FL1-3A 환자 코호트 및 C1D1에서 2.5 mg, C1D8에서 10 mg 및 C2D1에서 30 mg의 글로피타맙 증량 투약(SUD)을 받은 FL1-3A 환자 코호트와 비교되었다("G-병용"). 모든 코호트는 제1 주기(C1D-7)가 시작되기 7일 전에 1000 mg의 가싸이바의 가싸이바 사전 치료를 받았다.
도 13. 글로피타맙 증량 투약(SUD)을 받은 공격성 비호지킨 림프종(aNHL) 및 무통성 비호지킨 림프종(iNHL) 환자에서 효능 평가대상 모집단의 완전 반응 기간을 결정하기 위한 카플란-마이어 플롯이다. 효능 모집단은 실시된 반응 평가를 갖거나, 또는 그의 제1 예정된 반응 평가 시점에 여전히 치료 중인 모든 환자, 즉 aNHL, 공격성 비호지킨 림프종; CI, 신뢰 구간; CR, 완전 반응; iNHL, 무통성 비호지킨 림프종; RP2D, 권장되는 II상 용량을 포함한다.
도 14. Np40126의 연구 설계, 재발성/불응성 비호지킨 림프종을 갖는 파트 I 참가자, 주기 1에 대한 오비누투주맙 사용에 관한 개략적인 개요. 약어: C = 주기; CHOP = 시클로포스파미드(C), 독소루비신(H), 빈크리스틴(O) 및 프레드니손(P); CR = 완전 반응; d/c = 불연속; D= 일; DLT = 용량 제한 독성; EOInd = 유도 종료; EOT = 치료 종료; G= 오비누투주맙; IMC = 내부 모니터링 위원회; IV = 정맥내; M = 월; PR = 부분 반응; Q2M = 2개월마다; Q3M = 3개월마다; R = 리툭시맙; SD = 안정 병변.
도 15. NP40126의 연구 설계, 재발성/불응성 비호지킨 림프종을 갖는 파트 I 참가자, 및 주기 1에 대한 리툭시맙 사용에 관한 개략적인 개요. 약어: C = 주기; CHOP = 시클로포스파미드(C), 독소루비신(H), 빈크리스틴(O) 및 프레드니손(P); CR = 완전 반응; d/c = 불연속; D= 일; DLT = 용량 제한 독성; EOInd = 유도 종료; EOT = 치료 종료; G= 오비누투주맙; IMC = 내부 모니터링 위원회; IV = 정맥내; M = 월; PR = 부분 반응; Q2M = 2개월마다; Q3M = 3개월마다; R = 리툭시맙; SD = 안정 병변.
도 16. NP40126의 연구 설계, 치료되지 않은 미만성 거대 B-세포 림프종을 갖는 파트 II 참가자, 주기 1에 대한 리툭시맙 또는 오비누투주맙 사용에 관한 개략적인 개요. 치료되지 않은 DLBCL을 갖는 참가자에게는 글로피타맙을 이용한 병용 요법(최대 6회 주기 동안 투여됨)의 선택이 제공될 수 있다. 약어: C = 주기; CHOP = 시클로포스파미드(C), 독소루비신(H), 빈크리스틴(O) 및 프레드니손(P); CR = 완전 반응; d/c = 불연속; D= 일; DLT = 용량 제한 독성; EOInd = 유도 종료; EOT = 치료 종료; G= 오비누투주맙; IMC = 내부 모니터링 위원회; IV = 정맥내; M = 월; PR = 부분 반응; Q2M = 2개월마다; Q3M = 3개월마다; R = 리툭시맙; SD = 안정 병변.
I. 일반적인 기술
본 발명의 실시는 달리 지시되지 않는 한, 해당 분야의 기술에 속하는 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 사용할 것이다. 이러한 기술은 문헌들, 예컨대, “Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, second edition (Sambrook et al., 1989); “Oligonucleotide Synthesis” (M. J. Gait, ed., 1984); “Animal Cell Culture” (R. I. Freshney, ed., 1987); “Methods in Enzymology” (Academic Press, Inc.); “Current Protocols in Molecular Biology” (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates); “PCR: The Polymerase Chain Reaction”, (Mullis et al., ed., 1994); “A Practical Guide to Molecular Cloning” (Perbal Bernard V., 1988); “Phage Display: A Laboratory Manual (Barbas et al., 2001)에서 충분하게 설명되어 있다.
II. 정의
용어는 하기에서 달리 정의되지 않는 한, 당업계에서 일반적으로 사용되는 바와 같이 본원에서 사용된다.
CD20(B-림프구 항원 CD20, B-림프구 표면 항원 B1, Leu-16, Bp35, BM5 및 LF5로도 공지됨; 인간 단백질은 UniProt 데이터베이스 엔트리 P11836에서 특성화됨)은 pre-B 및 성숙 B 림프구 상에서 발현되는 약 35 kD의 분자량을 갖는 소수성 막횡단 단백질이다(Valentine, M.A. et al., J. Biol. Chem. 264 (1989) 11282-11287; Tedder, T.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988) 208-212; Stamenkovic, I., et al., J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-1980; Einfeld, D.A., et al., EMBO J. 7 (1988) 711-717; Tedder, T.F., et al., J. Immunol. 142 (1989) 2560-2568). 이에 상응하는 인간 유전자는 막-스패닝 4-도메인, 서브패밀리 A, 구성원 1 (Membrane-spanning 4-domains, subfamily A, member 1)로서, MS4A1로도 공지되어 있다. 이 유전자는 막-스패닝 4A 유전자 패밀리의 구성원을 인코딩한다. 이 초기 단백질 패밀리의 구성원은 공통적인 구조적 특성 및 유사한 인트론/엑손 스플라이스 경계를 특징으로 하며 조혈 세포 및 비림프 조직들 사이에서 독특한 발현 패턴을 나타낸다. 이 유전자는 B 세포의 형질 세포로의 발달 및 분화에 일정한 역할을 하는 B 림프구 표면 분자를 인코딩한다. 이 패밀리 구성원은 패밀리 구성원들의 클러스터에서 11q12에 국재화되어 있다. 이 유전자의 선택적 스플라이싱은 동일한 단백질을 인코딩하는 두 개의 전사체 변이체를 생성한다.
본원에서 사용되는 용어 "CD20"는, 달리 나타내지 않는 한, 영장류 (예컨대, 인간) 및 설치류 (예컨대, 마우스 및 랫트)와 같은 포유동물을 포함한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 CD20를 나타낸다. 이 용어는 "전장"의, 가공되지 않은 CD20, 뿐만 아니라 세포에서 가공된 임의의 형태의 CD20를 포함한다. 이 용어는 또한 CD20의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다. 일 구현예에서, CD20은 인간 CD20이다.
용어 "항-CD20 항체" 및 "CD20에 결합하는 항체"는 항체가 CD20를 표적하는데 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 하기에 충분한 친화도로 CD20에 결합할 수 있는 항체를 나타낸다. 일 구현예에서, 관련없는, 비-CD20 단백질에 항-CD20 항체의 결합 정도는, 예를 들면, 방사면역검정(RIA)으로 측정한 CD20에 대한 항체 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예들에서, CD20에 결합하는 항체는 ≤　1μM, ≤　100 nM, ≤　10 nM, ≤　1 nM, ≤　0.1 nM, ≤　0.01 nM, 또는 ≤　0.001 nM (예컨대, 10-8 M 또는 그 미만, 예컨대, 10-8 M 내지 10-13 M, 예컨대, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 특정 구현예들에서, 항-CD20 항체는 상이한 종들의 CD20 사이에 보존되는 CD20의 에피토프에 결합한다.
"2형 항-CD20 항체"는 Cragg et al., Blood 103 (2004) 2738-2743; Cragg et al., Blood 101 (2003) 1045-1052, Klein et al., mAbs 5 (2013), 22-33에 기재되어 있는 2형 항-CD20 항체들의 결합 성질 및 생물학적 활성을 가지는 항-CD20 항체를 의미하며, 하기 표 1에 요약되어 있다.
표 1. I형 및 II형 항-CD20 항체들의 특성
* IgG1 이소형인 경우2형 항-CD20 항체의 예에는 예를 들어, 오비누투주맙(GA101), 토시투무맙(B1), 인간화 B-Ly1 항체 IgG1 (WO 2005/044859에 개시된 키메라 인간화 IgG1 항체), 11B8 IgG1 (WO 2004/035607에 개시됨), 및 AT80 IgG1이 포함된다.
1형 항-CD20 항체의 예는, 예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, 벨투주맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, PRO131921, 유블리툭시맙, HI47 IgG3(ECACC, 하이브리도마), 2C6 IgG1(WO 2005/103081에 개시), 2F2 IgG1(WO 2004/035607 및 WO 2005/103081에 개시) 및 2H7 IgG1(WO 2004/056312에 개시)을 포함한다.
"CD3"은 달리 지시가 없는 한, 영장류(예를 들어, 인간), 비인간 영장류(예를 들어, 시노몰구스 원숭이) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 포함한 임의의 척추동물 출처의 임의의 천연 CD3을 지칭한다. 이 용어는 "전장"의, 가공되지 않은 CD3, 뿐만 아니라 세포에서 가공된 임의의 형태의 CD3를 포함한다. 이 용어는 또한 CD3의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다. 일 구현예에서, CD3은 인간 CD3, 특히 인간 CD3의 입실론 서브유닛(CD3ε)이다. 인간 CD3ε의 아미노산 서열은 UniProt (www.uniprot.org) 등록 번호 P07766 (버전 144), 또는 NCBI (www.ncbi.nlm.nih.gov/) RefSeq NP_000724.1에 제시되어 있다. 사이노몰구스[마카카 파시쿨라리스 (Macaca fascicularis)] CD3ε의 아미노산 서열은 NCBI GenBank 번호 BAB71849.1에 제시되어 있다.
용어 "항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체", 및 "CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체"는 CD20 및/또는 CD3을 표적화하는데 있어서 진단 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 CD20 및 CD3에 결합할 수 있는 다중특이적 항체를 지칭한다. 일 구현예에서, CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체가 무관한, 비-CD3 단백질 및/또는 비-CD20 단백질에 결합하는 정도는 예를 들어, 방사능면역분석(RIA)으로 측정하였을 때, 상기 항체가 CD3 및/또는 CD20에 결합하는 정도의 약 10% 미만이다. 특정 구현예들에서, CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM(예컨대, 10-8 M 또는 그 이하, 예컨대 10-8 M 내지 10-13 M, 예컨대 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수(Kd)를 갖는다. 특정 구현예들에서, CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 상이한 종으로부터의 CD3 중에서 보존되는 CD3의 에피토프 및/또는 상이한 종으로부터의 CD20 중에서 보존되는 CD20의 에피토프에 결합한다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 일 예는 글로피타맙이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이토카인의 방출" 또는 "사이토카인 방출"은 "사이토카인 폭풍" 또는 "사이토카인 방출 증후군"(약칭 "CRS")과 동의어이고, 치료요법제를 투여하는 동안 또는 투여 직후(예를 들어, 1일 내에), 해당 대상체의 혈액 내 사이토킨, 구체적으로 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터페론 감마(IFN-γ), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-10(IL-10), 인터루킨-2(IL-2) 및/또는 인터루킨-8(IL-8)의 수준이 증가되고, 이로써 부작용이 발생되는 것을 지칭한다. 사이토카인 방출은 주입-관련 반응(IRR)의 일종으로서, 이는 치료제에 대한 일반적인 약물 유해 반응이며 적시에 치료제의 투여와 관련된다. IRR은 전형적으로 치료제를 투여하는 동안 또는 투여 직후에, 즉, 통상적으로 투여 후 24시간 이내에, 주로 1차 투여에서 발생한다. 일부 예에서, 예를 들어, CAR-T 세포의 투여 후, CRS는 또한 나중에, 예를 들어, CAR-T 세포의 확장 시 투여 후 며칠 후에 발생할 수 있다. 발생률과 중증도는 후속적 주입에 따라 일반적으로 감소된다. 증상의 범위는 대증적 불편함으로부터 치명적인 사건에 이르기까지 다양할 수 있으며, 열, 오한, 현기증, 고혈압, 저혈압, 호흡 곤란, 불안, 땀, 홍조, 피부 발진, 타치 카르 디아, 빈맥, 두통, 종양 통증, 구역, 구토 및/또는 장기의 부전이 내포될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노산 돌연변이"는 아미노산 치환, 결실, 삽입 및 변형을 포함하는 것을 의미한다. 최종 작제물이 원하는 특징, 예를 들면, Fc 수용체에 대한 감소된 결합을 소유한다면, 최종 작제물에 도달하기 위해 치환, 결실, 삽입 및 변형의 임의의 조합이 만들어질 수 있다. 아미노산 서열 결실 및 삽입은 아미노- 및/또는 카르복시-말단 결실 및 아미노산 삽입을 포함한다. 특정 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이다. 예를 들어, Fc 영역의 결합 특성을 변경하기 위한 목적으로, 비보존적 아미노산 치환, 즉 하나의 아미노산을 상이한 구조적 및/또는 화학적 특성을 갖는 다른 아미노산으로 대체하는 것이 특히, 바람직하다. 아미노산 치환은 비-천연 발생 아미노산 또는 20개의 표준 아미노산의 자연 발생 아미노산 유도체(예를 들어, 4-하이드록시프롤린, 3-메틸히스티딘, 오르니틴, 호모세린, 5-하이드록시리신)에 의한 대체를 포함한다. 아미노산 돌연변이는 당업계에 잘 알려진 유전적 또는 화학적 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 유전적 방법은 부위 지정 돌연변이유발, PCR, 유전자 합성 등을 포함할 수 있다. 화학적 변형과 같은 유전 공학 이외의 방법에 의해 아미노산의 측쇄 기를 변경하는 방법이 또한 유용할 수 있는 것으로 고려된다. 동일한 아미노산 돌연변이를 나타내는 다양한 명칭이 본원에서 사용될 수 있다. 예를 들어, Fc 영역의 위치 329에 있는 프롤린의 글리신으로의 치환은 329G, G329, G329, P329G 또는 Pro329Gly로 표시될 수 있다.
"친화도"는 분자(예를 들어, 수용체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너(예를 들어, 리간드) 사이의 비공유 상호작용의 총합 강도를 지칭한다. 달리 표시되지 않은 한, 본원에 기재된 "결합 친화도"는 결합쌍(예를 들면, 수용체 및 리간드)의 구성원 간의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 의미한다. 분자 X의 그의 짝 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있으며, 이는 해리 및 결합속도 상수(각각 koff 및 kon)의 비이다. 따라서, 균등한 친화도는 상기 속도 상수들의 비가 동일하게 유지되는 한 상이한 속도 상수를 포함할 수도 있다. 친화도는 당업계에 공지된 잘 확입된 방법에 의해 측정될 수 있다. 친화도의 특정한 측정 방법은 표면 플라즈몬 공명(SPR)이다.
본원에 사용된 용어 "항원 결합 모이어티"는 항원 결정인자에 특이적으로 결합하는 폴리펩티드 분자를 지칭한다. 일 구현예에서, 항원 결합 모이어티는 그것이 부착된 실체(예를 들어, 사이토카인 또는 제2 항원 결합 모이어티)를 표적 부위에, 예를 들어 항원 결정인자를 보유하는 특정 유형의 종양 세포 또는 종양 기질에 대해 지시할 수 있다. 항원 결합 모이어티는 본원에 추가로 정의된 항체 및 이의 단편을 포함한다. 바람직한 항원 결합 모이어티는 항체 중쇄 가변 영역 및 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체의 항원 결합 도메인을 포함한다. 특정 구현예들에서, 항원 결합 모이어티는 본원에 추가로 정의되고 당업계에 공지된 항체 불변 영역을 포함할 수 있다. 유용한 중쇄 불변 영역에는 5가지 아이소타입: α, δ, ε, γ 또는 μ 중 하나가 포함된다. 유용한 경쇄 불변 영역에는 κ 및 λ의 두 가지 아이소타입 중 임의의 것이 포함된다.
"특이적으로 결합한다"는 결합이 항원에 대해 선택적이고 원치 않는 또는 비특이적 상호작용과 구별될 수 있음을 의미한다. 특정한 항원 결정인자에 결합하는 항원 결합 모이어티의 능력은 효소-결합된 면역흡착 분석(ELISA) 또는 당업자에게 친숙한 다른 기술, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명 기술 (Biacore 장비상에서 분석됨) (Liljeblad 등, Glyco J 17, 323-329 (2000)), 및 전통적인 결합 분석(Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002))을 통해 측정될 수 있다. 일 구현예에서, 관련되지 않은 단백질에 대한 항원 결합 모이어티의 결합 정도는 예를 들어, SPR에 의해 측정시 항원에 대한 항원 결합 모이어티의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예들에서, 항원에 결합하는 항원 결합 모이어티, 또는 상기 항원 결합 모이어티를 포함하는 항원 결합 분자는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면 10-8 M 이하, 예를 들면 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다.
"결합 감소", 예를 들어, Fc 수용체에 대한 결합 감소는 예를 들어 SPR에 의해 측정시 각각의 상호작용에서 친화도의 감소를 지칭한다. 명확성을 위해 이 용어는 0(또는 분석 방법의 검출 한계 미만)으로의 친화도 감소, 즉, 상호 작용의 완전한 제거를 포함한다. 역으로, "결합 증가"는 각각의 상호작용에서 결합 친화도의 증가를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "항원 결합 분자"는 가장 넓은 의미로, 항원 결정인자에 특이적으로 결합하는 분자를 지칭한다. 항원 결합 분자의 예는 면역글로불린 및 유도체, 예를 들어, 이의 단편이다.
본원에 사용된 용어 "항원 결정인자"는 "항원" 및 "에피토프"와 동의어이며 항원 결합 모이어티가 결합하여, 항원 결합 모이어티-항원 복합체를 형성하는 폴리펩티드 거대분자 상의 부위(예를 들어, 아미노산의 연속 신장부(stretch) 또는 비인접 아미노산들의 상이한 영역들로 구성된 입체형태 구성)를 지칭한다. 유용한 항원 결정인자는 예를 들어 종양 세포의 표면, 바이러스에 감염된 세포의 표면, 다른 질환 세포의 표면, 혈청내 및/또는 세포외 기질(ECM) 중에서 자유롭게 발견될 수 있다. 본원에서 항원으로서 지칭되는 단백질(예를 들어, CD3)은 달리 지시가 없는 한, 임의의 척추동물 출처, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 영장류(예를 들어 인간) 및 설치류(예를 들어 마우스 및 래트)로부터의 임의의 천연 형태의 단백질일 수 있다. 특별한 구현예에서, 항원은 인간 단백질이다. 본원에서 특정 단백질을 지칭하는 경우, 이 용어는 "전장"의, 비가공 단백질, 뿐만 아니라 세포에서 가공된 임의의 형태의 단백질을 포함한다. 이 용어는 또한 단백질의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다. 항원으로서 유용한 예시적인 인간 단백질은 CD3, 특히 CD3의 입실론 서브유닛(인간 서열의 경우 UniProt 번호 P07766(버전 130), NCBI RefSeq 번호 NP_000724.1, 또는 사이노몰구스[마카카 파시쿨라리스] 서열의 경우 UniProt 번호 Q95LI5(버전 49), NCBI GenBank 번호 BAB71849.1 참조). 특정 구현예들에서, 본 발명의 T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자는 CD3의 에피토프 또는 CD3 또는 상이한 종으로부터의 표적 세포 항원들 중에서 보존된 표적 세포 항원에 결합한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "폴리펩티드"는 아미드 결합 (펩티드 결합으로서 또한 알려져 있음)에 의해 선형으로 연결된 단량체 (아미노산)로 구성되는 분자를 지칭한다. 용어 "폴리펩티드"는 두 개 이상의 아미노산의 임의의 사슬을 지칭하고, 그리고 특정한 길이의 산물을 지칭하지 않는다. 따라서, 두 개 이상의 아미노산의 사슬을 지칭하는 데 이용되는 펩티드, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드, "단백질", "아미노산 사슬", 또는 임의의 다른 용어는 "폴리펩티드"의 정의 내에 포함되고, 그리고 용어 "폴리펩티드"는 임의의 이들 용어 대신에, 또는 이들과 교체가능하게 이용될 수 있다. 용어 "폴리펩티드"는 또한, 글리코실화, 아세틸화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백질분해성 개열, 또는 비-자연 발생 아미노산에 의한 변형을 제한 없이 포함하는, 폴리펩티드의 발현후 변형의 산물을 지칭하는 것으로 의도된다. 폴리펩티드는 천연 생물학적 출처로부터 유래되거나 재조합 기술에 의해 생성될 수 있지만, 반드시 지정된 핵산 서열로부터 번역되는 것은 아니다. 이는 화학적 합성을 포함하여 어떤 방식으로든 생성될 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 약 3개 이상, 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 25개 이상, 50개 이상, 75개 이상, 100개 이상, 200개 이상, 500개 이상 또는 1,000개 이상, 또는 2,000개 이상 아미노산 크기일 수 있다. 폴리펩티드는 정의된 3차원 구조를 가질 수 있지만 반드시 그러한 구조를 갖는 것은 아니다. 정의된 3차원 구조를 갖는 폴리펩티드는 폴딩된(folded) 것이라 하고, 정의된 3차원 구조를 갖지 않지만 오히려 다수의 상이한 형태를 채택할 수 있는 폴리펩티드를 폴딩되지 않은(unfolded) 것이라 한다.
"단리된" 폴리펩티드, 또는 이의 변이체 또는 유도체는 자연 환경에 있지 않는 폴리펩티드인 것으로 의도된다. 특정 수준의 정제가 필요하지 않다. 예를 들어, 단리된 폴리펩티드는 천연 또는 자연 환경으로부터 제거될 수 있다. 숙주 세포에서 발현된 재조합적으로 생성된 폴리펩티드 및 단백질은 임의의 적합한 기술에 의해 분리, 분획화되거나, 부분적으로 또는 실질적으로 정제된 천연 또는 재조합 폴리펩티드와 마찬가지로 본 발명의 목적을 위해 단리된 것으로 간주된다.
참조 폴리펩티드 서열에 대하여 “퍼센트(%) 아미노산 서열 동일성”은 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 필요하면, 갭을 도입한 후에, 그리고 임의의 보존성 치환을 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않고, 참조 폴리펩티드 서열 내에 아미노산 잔기와 동일한, 후보 서열 내에 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은 해당 분야의 기술 범위에 속하는 다양한 방식으로, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 이루어질 수 있다. 당업자는 비교되는 서열들의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 구현하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열들을 정렬하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 그러나, 본원의 목적을 위해, 아미노산 서열 동일성 % 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에서 제작되었으며 소스 코드는 미국 워싱턴 D.C., 20559에 소재한 미국 저작권청에 사용자 문서와 함께 제출되었으며, 미국 저작권 등록 번호 TXU510087로 등록되었다. ALIGN-2 프로그램은 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코에 소재한 Genentech, Inc.사로부터 공개적으로 이용가능하거나 소스 코드로부터 컴파일될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 포함한 UNIX 운영 체제에서 사용되도록 컴파일해야 한다. 모든 서열 비교 매개변수는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며 변경되지 않는다. ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 사용되는 경우에, 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이것과, 또는 이에 대항한 소정의 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성(대안적으로 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이것과, 또는 이에 대항한 소정의 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)은 아래와 같이 계산된다:
100 x 분율 X/Y
이 때 X는 A와 B의 프로그램 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 매치로 기록되는 아미노산 잔기의 수를 말하며, Y는 B의 전체 아미노산 잔기 수가 된다. 아미노산 서열 A의 길이는 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않는 경우, B에 대한 A의 아미노산 서열 동일성 %는 A에 대한 B의 아미노산 서열 동일성 %와 동일하지 않은 것으로 인정된다. 달리 특정 언급이 없는 한, 본원에서 이용된 모든 아미노산 서열 동일성 % 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 이용하여 바로 전 단락에서 기재된 바와 같이 수득된다.
용어 "항체"는 본원에서 가장 넓은 의미에서 이용되고, 그리고 단일클론 항체, 다중클론 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면 이중특이적 항체), 그리고 항체 단편 (이들이 원하는 항원 결합 활성을 나타내기만 하면)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다.
용어 “전장 항체", “원형 항체", 및 “전체 항체”는 본원에서 함께 사용되어 선천적 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 또는 본원에서 정의된 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다.
"항체 단편"은 온전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전한 항체의 일부를 포함하는 온전한 항체 이외의 분자를 의미한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 디아바디, 선형 항체, 단일쇄 항체 분자(예를 들어, scFv), 및 항체 단편들로부터 형성된 다중특이성 항체를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 용어 "항체 단편"은 또한 단일-도메인 항체를 포함한다.
"면역글로불린 분자"라는 용어는 자연 발생 항체의 구조를 갖는 단백질을 지칭한다. 예를 들어, IgG 분류의 면역글로불린은 이황화 결합된 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄로 구성된 약 150,000 달톤의 이종사량체 당단백질이다. 도메인 N-말단으로부터 C-말단으로, 각각의 중쇄는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인이라고도 불리는 가변 영역(VH), 이어서 중쇄 불변 영역으로도 불리는 3개의 불변 도메인(CH1, CH2, 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N-말단으로부터 C-말단으로, 각각의 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인이라고도 불리는 가변 영역(VL), 이어서 경쇄 불변 영역으로도 불리는 경쇄 불변(CL) 도메인을 갖는다. 면역글로불린의 중쇄는 α(IgA), δ(IgD), ε(IgE), γ(IgG), 또는 μ(IgM)라 불리는 5가지 분류 중 하나로 지정될 수 있으며, 이들 중 일부는 하위 분류, 예를 들어, γ1 (IgG1), γ2 (IgG2), γ3 (IgG3), γ4 (IgG4), α1 (IgA1) 및 α2 (IgA2)로 추가로 분류될 수 있다. 면역글로불린의 경쇄는 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라 카파 (κ) 및 람다 (λ)라고 하는 두 가지 유형 중 하나로 지정될 수 있다. 면역글로불린은 본질적으로 면역글로불린 힌지 영역을 통해 연결된 2개의 Fab 분자와 Fc 도메인으로 구성된다.
용어 "항원 결합 도메인"이란 용어는 항원의 일부 또는 전부에 특이적으로 결합하고 이에 상보성인 영역을 포함하는 항체의 부분을 지칭한다. 항원 결합 도메인은, 예를 들어 하나 이상의 항체 가변 도메인(또한 항체 가변 영역이라 칭함)에 의해 제공될 수 있다. 바람직하게는, 항원 결합 도메인은 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
용어 “가변 영역” 또는 “가변 도메인”은 항체를 항원에 결합시키는 데 관련되는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인(각각 VH 및 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 이때 각각의 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 초가변 영역(HVR)을 포함한다. 참조: 예를 들면, Kindt et al., Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007). 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원-결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생성되거나 인간 항체 레퍼토리 또는 다른 인간 항체-인코딩 서열을 이용하는 비-인간 출처로부터 유래된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체이다. 인간 항체의 정의에서 특히 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화 항체는 제외한다.
"인간화" 항체는 비인간 HVR로부터의 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터의 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 지칭한다. 특정 구현예들에서, 인간화 항체는 1개 이상, 및 전형적으로는 2개의 가변 도메인의 실질적으로 전체를 포함할 것이며, 여기서 HVR(예를 들어, CDR)의 전체 또는 실질적으로 전체가 비-인간 항체에 상응하고, FR의 전체 또는 실질적으로 전체가 인간 항체에 상응한다. 인간화 항체는 선택적으로 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체의 "인간화 형태", 예를 들어, 비-인간 항체는 인간화를 거친 항체를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 “초가변 영역” 또는 “HVR”은 서열에서 초가변성 (“상보성 결정 영역” 또는 “CDR”)이고 및/또는 구조적으로 규정된 루프 (“초가변 루프”)를 형성하고 및/또는 항원 접촉 잔기 (“항원 접촉”)를 내포하는, 항체 가변 도메인의 각 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR: VH에서 3개(H1, H2, H3) 및 VL에서 3개(L1, L2, L3)를 포함한다. 본원에서 예시적인 HVR은 하기를 포함한다:
(a) 아미노산 잔기 26-32(L1), 50-52(L2), 91-96(L3), 26-32(H1), 53-55(H2), 및 96-101(H3)에서 발생하는 초가변 루프(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b) 아미노산 잔기 24-34(L1), 50-56(L2), 89-97(L3), 31-35b(H1), 50-65(H2), 및 95-102(H3)에서 나타나는 CDR(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) 아미노산 잔기 27c-36(L1), 46-55(L2), 89-96(L3), 30-35b(H1), 47-58(H2), 및 93-101(H3)에 발생하는 항원 접촉(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)); 및
(d) HVR 아미노산 잔기 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3), 그리고 94-102 (H3)를 비롯한, (a), (b) 및/또는 (c)의 조합.
달리 명시되지 않는 한, 가변 도메인의 HVR 잔기 및 기타 잔기 (예를 들어, FR 잔기)는 상기 Kabat 외의 문헌에 따라 넘버링된다.
"프레임워크" 또는 "FR"은 초가변 영역 (HVR) 잔기들 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인들로 구성된다: FR1, FR2, FR3, 및 FR4. 따라서, HVR 및 FR 서열들은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 다음의 순서로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
항체의 "분류(class)"란 항체의 중쇄가 보유하는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체에는 5가지 주요 분류가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 그리고 이들 중 몇몇은 하위분류(이소형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 더욱 세분될 수 있다. 상이한 면역글로불린 분류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 차례로 α, δ, ε, γ 및 μ로 불린다.
본원에서 용어 "Fc 도메인" 또는 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 상기 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. IgG 중쇄의 Fc 영역의 경계는 약간 가변될 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 Cys226 또는 Pro230으로부터 중쇄의 카르복실-말단까지 연장되는 것으로 정의된다. 그러나, 숙주 제포에 의해 생성된 항체는 중쇄의 C-말단으로부터 하나 이상, 특히 1개 또는 2개의 아미노산의 번역후 절단을 거칠 수 있다. 따라서, 전장 중쇄를 인코딩하는 특이적 핵산 분자의 발현에 의해 숙주 세포에 의해 생성되는 항체는 전장 중쇄를 포함할 수 있거나, 또는 이는 전장 중쇄의 개열된 변이체(본원에서 “개열된 변이체 중쇄”로서 또한 지칭됨)를 포함할 수 있다. 이는 중쇄의 최종 2개의 C-말단 아미노산이 글리신(G446) 및 리신(K447, 카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)인 경우일 수 있다. 따라서, Fc 영역의 C-말단 리신(Lys447), 또는 C-말단 글리신(Gly446) 및 리신(K447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991(또한, 상기 참조)에 기재된 바와 같이 EU 인덱스라고도 하는 EU 넘버링 시스템에 따른다. 본원에 사용된 Fc 도메인의 "아단위"는 이량체 Fc 도메인을 형성하는 2개의 폴리펩티드 중 하나, 즉 안정한 자가-회합이 가능한 면역글로불린 중쇄의 C-말단 불변 영역들을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 예를 들어, IgG Fc 도메인의 아단위는 IgG CH2 및 IgG CH3 불변 도메인을 포함한다.
"Fc 도메인의 제1 및 제2 아단위의 회합을 촉진하는 변형"은 Fc 도메인 아단위의 번역 후 변형 또는 펩티드 골격의 조작으로서, Fc 도메인 아단위를 포함하는 폴리펩티드를 동일한 폴리펩티드와 회합시켜 동종이량체를 형성하는 것을 감소시키거나 예방한다. 본원에서 사용되는 회합을 촉진하는 변형은 특히, 회합하고자 하는 2개의 Fc 도메인 아단위들(즉, Fc 도메인의 제1 및 제2 아단위) 각각에 대해 이루어진 별도의 변형을 포함하며, 여기서 이러한 변형은 2개의 Fc 도메인 아단위들의 회합을 촉진하기 위해 서로에 상보적이다. 예를 들어, 회합을 촉진하는 변형은 각각의 결합이 입체적으로 또는 정전기적으로 유리하도록 하기 위해 Fc 도메인 아단위들 중 하나 또는 둘 모두의 구조 또는 전하를 변경할 수 있다. 따라서, (이종)이량체화는 제1 Fc 도메인 아단위를 포함하는 폴리펩티드와 제2 Fc 도메인 아단위를 포함하는 폴리펩티드 사이에서 발생하며, 이는 각각의 아단위(예를 들어, 항원 결합 모이어티)에 융합된 추가 구성요소가 동일하지 않다는 의미에서 동일하지 않을 수 있다. 일부 구현예들에서, 회합을 촉진하는 변형은 Fc 도메인 내의 아미노산 돌연변이, 구체적으로 아미노산 치환을 포함한다. 특정 구현예에서, 회합을 촉진하는 변형은 Fc 도메인의 2개의 서브유닛 각각에서 별도의 아미노산 돌연변이, 구체적으로 아미노산 치환을 포함한다.
"활성화 Fc 수용체"는 항체의 Fc 영역에 의한 후속 결합이 효과기 기능을 수행하도록 수용체-함유 세포를 자극하는 신호전달 사건을 유도하는 Fc 수용체이다. 활성화 Fc 수용체는 FcγRIIIa (CD16a), FcγRI (CD64), FcγRIIa (CD32), 및 FcαRI (CD89)를 포함한다.
항체와 관련하여 이용될 때, 용어 “효과기 기능”은 항체의 Fc 영역에 기인한 생물학적 활성을 지칭하는데, 이들은 항체 아이소타입에 따라서 변한다. 항체 효과기 기능들의 예에는 다음이 포함된다: C1q 결합 및 보체 의존적인 세포독성(CDC), Fc 수용체 결합, 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포 식균작용(ADCP), 사이토카인 분비, 항원 제공 세포에 의한 면역 복합체-매개된 항원 흡수, 세포 표면 수용체(예를 들어 B 세포 수용체)의 하향조절, 및 B 세포 활성화.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "효과기 세포"는 효과기 모이어티 수용체, 예를 들어, 사이토카인 수용체, 및/또는 Fc 수용체를 그의 표면 상에 디스플레이하는 림프구의 모집단을 지칭하고, 이를 통해 이들은 효과기 모이어티, 예를 들어 사이토카인, 및/또는 항체의 Fc 영역에 결합하고 표적 세포, 예를 들어 종양 세포의 파괴에 기여한다. 효과기 세포는, 예를 들어, 세포독성 또는 식균 효과를 매개할 수 있다. 효과기 세포는 CD8+ 세포독성 T 세포, CD4+ 헬퍼 T 세포, γδ T 세포, NK 세포, 림포카인-활성화 킬러(LAK) 세포 및 대식세포/단핵구와 같은 효과기 T 세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "조작하다, 조작된, 조작"은 펩티드 골격의 임의의 조작 또는 천연 발생 또는 재조합 폴리펩티드 또는 이의 단편의 번역후 변형을 포함하는 것으로 간주된다. 조작에는 개별 아미노산들의 아미노산 서열의, 당화 패턴의 또는 측쇄 기의 변형과 이러한 접근 방식의 조합이 포함된다. “조작” 특히 접두사 "글리코-"와 함께, 용어 "글리코실화 조작"은 세포에서 발현된 당단백질의 변경된 글리코실화를 달성하기 위한 올리고당 합성 경로의 유전자 조작을 포함하는, 세포의 글리코실화 기구의 대사 조작을 포함한다. 또한, 당화 조작은 당화에 대한 돌연변이 및 세포 환경의 영향을 포함한다. 일 구현예에서, 당화 조작은 글리코실트랜스퍼라제 활성의 변경이다. 특정 구현예에서, 조작은 글루코사미닐트랜스퍼라제 활성 및/또는 푸코실트랜스퍼라제 활성 변경을 가져온다. 글리코실화 조작은 "증가된 GnTIII 활성을 갖는 숙주 세포" (예를 들어, β(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III (GnTIII) 활성을 갖는 하나 이상의 폴리펩티드의 증가된 수준을 발현하도록 조작된 숙주 세포), "증가된 ManII 활성을 갖는 숙주 세포" (예를 들어, α-만노시다제 II (ManII) 활성을 갖는 하나 이상의 폴리펩티드의 증가된 수준을 발현하도록 조작된 숙주 세포), 또는 "α(1,6) 푸코실트랜스퍼라제 활성을 갖는 숙주 세포" (예를 들어, α(1,6) 푸코실트랜스퍼라제의 감소된 수준을 발현하도록 조작된 숙주 세포)를 얻는 데 사용될 수 있다.
용어 "숙주 세포(host cell)", "숙주 세포주(cell line)", 및 "숙주 세포 배양물(culture)"은 호환적으로 이용되며, 외인성 핵산이 도입되어 있는 세포를 지칭하고 이러한 세포들의 자손을 포함한다. 숙주 세포는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"를 포함하며, 이는 계대 수에 관계없이 1차 형질전환된 세포 및 이로부터 유래된 자손을 포함한다. 자손은 핵산 함량이 부모 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있지만 돌연변이를 포함할 수 있다. 최초로 형질전환된 세포에서 스크리닝되거나 선별된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이 자손이 본원에 포함된다. 숙주 세포는 본 발명에 사용된 단백질을 생성하는데 사용될 수 있는 임의의 유형의 세포 시스템이다. 일 구현예에서, 숙주 세포는 변형된 올리고당을 갖는 항체의 생성을 가능하게 하도록 조작된다. 특정 구현예들에서, 숙주 세포는 β(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III(GnTIII) 활성을 갖는 하나 이상의 폴리펩티드의 증가된 수준을 발현하도록 조작되었다. 특정 구현예들에서, 숙주 세포는 α-만노시다제 II(ManII) 활성을 갖는 하나 이상의 폴리펩티드의 증가된 수준을 발현하도록 추가로 조작되었다. 숙주 세포는 배양된 세포, 예를 들어, 몇가지 언급하자면, 포유동물 배양된 세포, 예를 들어, CHO 세포, BHK 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포 또는 하이브리도마 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 및 식물 세포를 포함하나, 또한 유전자삽입 동물, 유전자삽입 식물 또는 배양된 식물 또는 동물 조직내에 포함된 세포를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "GnTIII 활성을 갖는 폴리펩티드"는 N-결합된 올리고당의 트리만노실 코어의 β-결합된 만노사이드에 β-1,4 결합의 N-아세틸글루코사민(GlcNAc) 잔기를 첨가하는 것을 촉매할 수 있는 폴리펩티드를 의미한다. 이는 용량 의존성을 갖거나 갖지 않는 특정 생물학적 검정에서 측정된 바와 같이, β(1,4-만노실-당단백질 4-베타-N-아세틸글루코사미닐-트랜스퍼라제(EC 2.4.1.144)로 또한 공지된 β-(1,4)-N-아세틸글루코사미닐 트랜스퍼라제 III의 활성과 유사하지만 반드시 동일하지는 않은 효소 활성을 나타내는 융합 폴리펩티드를 포함한다. 용량 의존성이 존재하는 경우에, 이는 GnTIII의 것과 동일할 필요는 없지만, 오히려 GnTIII와 비교하여 주어진 활성에서의 용량 의존성과 실질적으로 유사하다(즉, 후보 폴리펩티드는 GnTIII에 비해 더 큰 활성 또는 약 25배 이하, 바람직하게는 약 10배 이하, 가장 바람직하게는 약 3배 이하 낮은 활성을 나타낼 것이다). 특정 구현예들에서, GnTIII 활성을 갖는 폴리펩티드는 GnTIII의 촉매 도메인 및 이종 골지 상주 폴리펩티드의 골지 편재화 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드이다. 특히, 골지 편재화 도메인은 만노시다제 II 또는 GnTI의 편재화 도메인, 가장 특히 만노시다제 II의 편재화 도메인이다. 대안적으로, 골지 편재화 도메인은 만노시다제 I의 편재화 도메인, GnTII의 편재화 도메인 및 α1,6 코어 푸코실 트랜스퍼라제의 편재화 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 융합 폴리펩티드를 생성하고 이들을 사용하여 증가된 효과기 기능을 갖는 항체를 생성하는 방법은 WO2004/065540, 미국 가특허 출원 제60/495,142호 및 미국 특허 출원 공보 제2004/0241817호에 개시되어 있고, 그 전체 내용이 본원에 명백하게 원용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "골지 편재화 도메인"은 골지 복합체 내의 위치에 폴리펩티드를 고정시키는데 관여하는 골지 상주 폴리펩티드의 아미노산 서열을 지칭한다. 일반적으로, 편재화 도메인은 효소의 아미노 말단 "꼬리"를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "ManII 활성을 갖는 폴리펩티드"는 N-연결된 올리고사카라이드의 분지된 GlcNAcMan5GlcNAc2 만노스 중간체에서 말단 1,3- 및 1,6-연결된 α-D-만노스 잔기의 가수분해를 촉매할 수 있는 폴리펩티드를 의미한다. 이는 국제 생화학 분자 생물학 연합(International Union of Biochemistry and Molecular Biology, NC-IUBMB)의 명명법 위원회에 따라 만노실 올리고당 1,3-1,6-α-만노시다제 II(EC 3.2.1.114)로 또한 공지된 골지 α-만노시다제 II의 활성과 유사하지만 반드시 동일하지는 않은 효소 활성을 나타내는 폴리펩티드를 포함한다.
항체 의존성 세포 매개된 세포독성(ADCC)은 면역 효과기 세포에 의한 항체-코팅된 표적 세포의 용해를 야기하는 면역 기전이다. 표적 세포는 항체 또는 Fc 영역을 포함하는 이들의 단편이 일반적으로, Fc 영역의 N 말단인 단백질 부분을 통해 특이적으로 결합하는 세포이다. 본원에 사용된 용어 "ADCC 증가/감소"는, 상기 정의된 ADCC의 메커니즘에 의해 표적 세포를 둘러싸고 있는 배지에서 주어진 항체 농도에서 주어진 시간에 용해되는 표적 세포 수의 증가/감소, 및/또는 ADCC의 메커니즘에 의해 주어진 시간에 주어진 수의 표적 세포의 용해를 달성하는 데 필요한 표적 세포를 둘러싼 배지에서 항체 농도의 감소/증가로 정의된다. ADCC의 증가/감소는 동일한 표준 생산, 정제, 제형 및 저장 방법(당업자에게 공지되어 있음)을 사용하여 동일한 유형의 숙주 세포에 의해 생성된 동일한 항체에 의해 매개되는 ADCC에 상대적이지만, 조작되지는 않았다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법에 의해 변경된 패턴의 글리코실화를 갖도록(예를 들어, 글리코실트랜스퍼라제, GnTIII, 또는 다른 글리코실트랜스퍼라제를 발현하도록) 조작된 숙주 세포에 의해 생성된 항체에 의해 매개되는 ADCC의 증가는 동일한 유형의 비-조작된 숙주 세포에 의해 생성된 동일한 항체에 의해 매개되는 ADCC와 상대적이다.
"항체 의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)이 증가/감소된 항체"는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 측정시 증가된/감소된 ADCC를 갖는 항체를 의미한다. 허용되는 시험관내 ADCC 분석 중 하나는 다음과 같다:
1) 상기 검정은 항체의 항원 결합 영역에 의해 인식되는 표적 항원을 발현하는 것으로 알려져 있는 표적 세포를 이용하고;
2) 상기 검정은 무작위로 선택된 건강한 공여자의 혈액으로부터 단리된 인간 말초혈 단핵 세포(PBMCs)를 작동체 세포로서 이용하고;
3) 상기 검정은 하기 프로토콜에 따라서 실행되고:
i) PBMC를 표준 밀도 원심분리 절차를 사용하여 단리하고 RPMI 세포 배양 배지에서 5 x 106개 세포/ml로 현탁시킨다;
ii) 표적 세포들을 표준 조직 배양 방법으로 성장시키고, 생존력이 90% 이상인 지수 성장 단계에서 수확하고, RPMI 세포 배양 배지에서 세척하고, 51Cr의 100 마이크로-Curies로 표지시키고, 세포 배양 배지로 2회 세척하고, 105개 세포/ml의 밀도로 세포 배양 배지에 재현탁시키고;
iii) 100 마이크로리터의 상기 최종 표적 세포 현탁액이 96 웰 마이크로역가 평판의 각 웰로 이전되고;
iv) 항체를 세포 배양 배지에서 4000ng/ml로부터 0.04ng/ml로 연속 희석하고 생성된 항체 용액 50마이크로리터를 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 표적 세포에 첨가하여 상기 전체 농도 범위에 걸쳐 다양한 항체 농도를 3번 반복으로 검사하고;
v) 최대 방출(MR) 대조군의 경우, 상기 표지된 표적 세포들을 포함하는 플레이트의 3개 추가 웰들은 항체 용액 대신 50 마이크로리터의 2% (V/V) 비-이온성 세제 수용액(Nonidet, Sigma, St. Louis)을 제공받고(상기 포인트 iv);
vi) 자발적 방출(SR) 대조의 경우에, 표지화된 표적 세포를 내포하는 평판에서 3개의 추가 웰이 항체 용액(상기 포인트 iv) 대신에, 50 마이크로리터의 RPMI 세포 배양 배지를 제공받고;
vii) 그 후 96-웰 마이크로타이터 플레이트를 1분 동안 50 x g에서 원심분리하고 4°C에서 1시간 동안 인큐베이션하고;
viii) 50 마이크로리터의 PBMC 현탁액(상기 i)을 각 웰에 첨가하여 25:1의 이펙터:표적 세포 비율을 생성하고 플레이트를 37℃에서 4시간 동안 5% CO2 대기 하의 배양기에 두었으며;
ix) 세포 없는 상층액이 각 웰로부터 수확되고, 그리고 실험적으로 방출된 방사선(ER)이 감마 계수기를 이용하여 정량되고;
x) 특이적 용균의 백분율은 각각의 항체 농도에 대하여 식 (ER-MR)/(MR-SR) x 100에 따라 산출되고, 여기에서 ER은 항체 농도에 대하여 정량화된 (참고 항목 ix 상기) 평균 방사능이고, MR은 MR 대조군 (참고 항목 v 상기)에 대하여 정량화된 (참고 항목 ix 상기) 평균 방사능이고, SR은 SR 대조군 (참고 항목 vi 상기)에 대하여 정량화된 (참고 항목 ix 상기) 평균 방사능이다;
4) "증가된/감소된 ADCC"는 상기 검사된 항체 농도 범위 내에서 관찰된 특이적 용해의 최대 백분율에서 증가/감소 및/또는 상기 검사된 항체 농도 범위 내에서 관찰된 특이적 용해의 최대 백분율의 절반을 달성하는 데 필요한 항체의 농도에서 감소/증가 중 어느 한 가지로서 규정된다. ADCC의 감소는 동일한 표준 생산, 정제, 제형 및 저장 방법(당업자에게 공지되어 있음)을 사용하여 동일한 유형의 숙주 세포에 의해 생성된 동일한 항체에 의해 매개되는, 상기 분석에 의해 측정된 바와 같이, ADCC에 상대적이지만, 조작되지는 않았다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 동종인 항체의 모집단으로부터 수득된 항체를 지칭한다, 다시 말하면, 상기 모집단을 포함하는 개별 항체는, 예를 들어, 자연 발생 돌연변이를 함유하거나 또는 단일클론 항체 제조물의 생산 동안 발생하는 가능한 변이체 항체(이런 변이체는 일반적으로 미량으로 존재함)를 제외하고, 동일한 및/또는 같은 에피토프에 결합한다. 상이한 결정부위(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 통상적으로 포함하는 다클론 항체 제제와 대조적으로, 단클론 항체 제제의 각각의 단클론 항체는 항원 상의 단일 결정부위에 대해 지시된다. 따라서, 수식어 "단클론(monoclonal)"은 실질적으로 동질성 항체 모집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체 제조를 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들면, 본 발명에 따라 사용되는 단클론 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지-디스플레이 방법 그리고 인간 면역 글로불린 좌위의 전부 또는 일부를 포함하는 유전자삽입 동물을 이용하는 방법들을 비롯한 (그러나 이에 제한되지 않음) 다양한 기술에 의해 제조 될 수 있으며, 이러한 방법 및 단클론 항체를 제조하는 다른 예시적인 방법이 본원에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 항원 결합 모이어티 또는 도메인에 대하여 용어 “제1”, “제2”, “제3” 등은 하나 초과의 각 유형의 모이어티 또는 도메인이 있을 때 식별의 편의상 이용된다. 이들 용어의 사용은, 명시적으로 진술되지 않는 한, 특정한 순서 또는 배향을 부여하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "다중특이적" 및 "이중특이적"은 항원 결합 분자가 적어도 2개의 별개의 항원 결정인자에 특이적으로 결합 할 수 있음을 의미한다. 전형적으로, 이중특이적 항원 결합 분자는 2개의 항원 결합 부위를 포함하며, 이들 각각은 상이한 항원 결정인자에 대해 특이적이다. 특정 구현예들에서, 이중특이적 항원 결합 분자는 2개의 항원결정인자, 특히, 2개의 별개 세포에서 발현되는 2개의 항원결정인자에 동시에 결합 할 수 있다.
본 출원에서 사용되는 용어 "~가"는 항원 결합 분자 내 특정 수의 항원 결합 부위의 존재를 나타낸다. 이와 같이, 용어 "항원에 대한 1가 결합"은 항원 결합 분자에서 항원에 특이적인 하나(및 하나 이하)의 항원 결합 부위의 존재를 나타낸다.
"항원 결합 부위"는 항원과의 상호작용을 제공하는 항원 결합 분자의 부위, 즉 하나 이상의 아미노산 잔기를 지칭한다. 예를 들어, 항체의 항원 결합 부위는 상보성 결정 영역(CDR)의 아미노산 잔기를 포함한다. 천연 면역글로불린 분자는 전형적으로 2개의 항원 결합 부위를 갖고, Fab 분자는 전형적으로 단일 항원 결합 부위를 갖는다.
본원에 사용된 "활성화 T 세포 항원"은 T 림프구, 특히 세포독성 T 림프구에 의해 발현되는 항원 결정인자를 지칭하며, 이는 항원 결합 분자와 상호작용시 T 세포 활성화를 유도하거나 향상시킬 수 있다. 구체적으로, 항원 결합 분자와 활성화 T 세포 항원의 상호작용은 T 세포 수용체 복합체의 신호전달 캐스케이드를 촉발시킴으로써 T 세포 활성화를 유도할 수 있다. 예시적인 활성화 T 세포 항원은 CD3이다. 특정 구현예에서, 활성화 T 세포 항원은 CD3, 특히 CD3의 입실론 서브유닛(인간 서열의 경우 UniProt 번호 P07766(버전 130), NCBI RefSeq 번호 NP_000724.1, 또는 사이노몰구스[마카카 파시쿨라리스] 서열의 경우 UniProt 번호 Q95LI5(버전 49), NCBI GenBank 번호 BAB71849.1 참조).
본원에 사용된 "T 세포 활성화"는 증식, 분화, 사이토카인 분비, 세포독성 효과기 분자 방출, 세포독성 활성 및 활성화 마커의 발현으로부터 선택되는 T 림프구, 특히, 세포독성 T 림프구의 하나 이상의 세포 반응을 지칭한다. 본 발명에 사용된 T 세포 활성화 치ㅣ료제는 T 세포 활성화를 유도할 수 있다. T 세포 활성화를 측정하기 위한 적절한 분석은 본원에 기재된 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 사용된 "표적 세포 항원"은 표적 세포, 예를 들어 암 세포 또는 종양 기질의 세포와 같은 종양 내의 세포의 표면에 제시된 항원 결정인자를 지칭한다. 특정 구현예에서, 표적 세포 항원은 CD20, 특히 인간 CD20이다(참조: UniProt 번호 P11836).
본원에 사용된 "B-세포 항원"은 B 림프구, 특히 악성 B 림프구의 표면 상에 제시된 항원 결정기를 지칭한다(이 경우에, 항원은 또한 "악성 B-세포 항원"으로 지칭됨).
본원에 사용된 "T 세포 항원"은 T 림프구, 특히 세포독성 T 림프구의 표면상에 제시되는 항원 결정인자를 지칭한다.
"Fab 분자"는 면역글로불린의 중쇄의 VH 및 CH1 도메인("Fab 중쇄") 및 경쇄의 VL 및 CL 도메인("Fab 경쇄")으로 구성된 단백질을 지칭한다.
"키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 항원 결합 모이어티, 예를 들어 표적화 항체의 단일-쇄 가변 단편(scFv), 막관통 도메인, 세포내 T-세포 활성화 시그널링 도메인(예를 들어, T-세포 수용체의 CD3 제타 쇄) 및 임의로 하나 이상의 세포내 공동-자극성 도메인(예를 들어, CD28, CD27, CD137 (4-1BB), Ox40)을 포함하는 유전적으로 조작된 수용체 단백질을 의미한다. CARs는 항원 인식, T 세포 활성화, 및 2세대 CARs의 경우 T 세포 기능성과 지속성을 증가시키기 위한 공동 자극을 매개한다. 검토를 위해, 예를 들어, Jackson et al., Nat Rev Clin Oncol (2016) 13, 370-383을 참조한다.
"융합된"은 구성요소들(예를 들어, Fab 분자 및 Fc 도메인 아단위)이 직접적으로 또는 하나 이상의 펩티드 링커를 통해 펩티드 결합에 의해 연결됨을 의미한다.
작용제의 "유효량"은 이것이 투여되는 세포 또는 조직에서 생리학적 변화를 야기하는 데 필요한 양을 지칭한다.
작용제, 예를 들어, 약학적 조성물의 "치료적 유효량"은 원하는 치료적 또는 예방적 결과를 달성하는 데 필요한 용량에서 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 작용제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 질병의 부작용을 제거, 감소, 지연, 최소화 또는 방지한다.
"치료제"는 치료되는 대상체에서 질병의 자연적 과정을 변경시키기 위한 시도로 대상체에게 투여되는, 예를 들어 제학적 조성물의 활성 성분을 의미하며, 예방을 위해 또는 임상 병리학의 과정 동안 실시될 수 있다. "면역치료제"는 대상체의 면역 반응, 예를 들어, 종양을 복원 또는 향상시키기 위한 시도로서 대상체에게 투여되는 치료제를 지칭한다.
용어 "약학적 조성물"은 그 안에 내포된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 허용하는 그런 형태이고, 그리고 이러한 조성물이 투여될 개체에게 받아들이기 어려울 정도로 독성인 추가 성분을 내포하지 않는 제조물을 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 담체"는 활성 성분 이외에 약학 조성물 안에 있는 성분을 말하며, 대상체에게 비독성이다. 약학적으로 허용되는 담체는 완충액, 부형제, 안정화제, 또는 보존제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
“패키지 삽입물” 또는 "약품 설명서”라는 용어는 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 사용법, 투여량, 투여, 병용 요법, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함하는 치료 제품의 상용 패키지에 관례적으로 포함된 지침을 지칭하는 데 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "병용 치료"는 병용 투여(두 가지 또는 그 이상의 요법제가 동일한 또는 별도 제제 안에 함유됨), 및 별도 투여를 포함하고, 이 경우, 상기 본원에 기록된 항체의 투여는 추가적인 요법제 및/또는 요법제들, 바람직하게는 항체 또는 항체들의 투여 이전, 동시 및/또는 이후에 일어난다.
"교차" Fab 분자("Crossfab"라고도 함)는 Fab 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인 또는 불변 도메인이 교환(즉, 서로 대체)되는 Fab 분자를 의미한다, 즉, 교차 Fab 분자는 경쇄 가변 도메인 VL과 중쇄 불변 도메인 1 CH1으로 구성된 펩티드 사슬(VL-CH1, N-에서 C-말단 방향), 및 중쇄 가변 도메인 VH와 경쇄 불변 도메인 CL로 구성된 펩티드 사슬(VH-CL, N-에서 C-말단 방향)을 포함한다. 명확성을 위해, Fab 경쇄 및 Fab 중쇄의 가변 도메인들이 교환되는 교차 Fab 분자에서, 중쇄 불변 도메인 1 CH1을 포함하는 펩티드 사슬이 본원에서 (교차)Fab 분자의 "중쇄"로 지칭된다. 이와 반대로, Fab 경쇄 및 Fab 중쇄의 불변 도메인이 교환되는 교차 Fab 분자에서, 중쇄 가변 도메인 VH를 포함하는 펩티드 사슬이 본원에서 (교차)Fab 분자의 "중쇄"로 지칭된다.
이와 대조적으로, "통상적인" Fab 분자는 천연 형태의 Fab 분자, 즉, 중쇄 가변 및 불변 도메인(VH-CH1, N-에서 C-말단 방향)으로 구성된 중쇄 및 경쇄 가변 및 불변 도메인(VL-CL, N-에서 C-말단 방향)으로 구성된 경쇄를 포함하는 Fab 분자를 의미한다.
용어 "폴리뉴클레오티드"는 단리된 핵산 분자 또는 작제물, 예를 들면 전령 RNA (mRNA), 바이러스-유래된 RNA, 또는 플라스미드 DNA (pDNA)를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드는 통상적인 포스포디에스테르 결합 또는 통상적이지 않은 결합(예를 들어, 펩티드 핵산(PNA)에서 발견되는 것과 같은 아미드 결합)을 포함할 수 있다. 용어 "핵산 분자"는 폴리뉴클레오티드에 존재하는 임의의 하나 이상의 핵산 단편, 예를 들어, DNA 또는 RNA 단편을 지칭한다.
"단리된" 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드는 선천적 환경으로부터 이전된 핵산 분자, DNA 또는 RNA인 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 발명의 목적을 위해 단리된, 벡터에 함유된 폴리펩티드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오티드가 고려된다. 또 다른 단리된 폴리뉴클레오티드의 예는 이종 숙주 세포에서 유지되는 재조합 폴리뉴클레오티드 또는 용액 중의 (부분적으로 또는 실질적으로) 정제된 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 폴리뉴클레오티드 분자를 보통 포함하는 세포 안에 있는 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하지만, 상기 폴리뉴클레오티드 분자는 자연 염색체 위치와는 상이한 염색체 위치에 존재하거나 또는 염색체 외부에 존재한다. 단리된 RNA 분자는 본 발명의 생체내 또는 시험관내 RNA 전사물, 뿐만 아니라 양성 및 음성 가닥 형태, 및 이중-가닥 형태를 포함한다. 본 발명에 따른 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 합성적으로 생성된 상기와 같은 분자를 추가로 포함한다. 또한, 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 프로모터, 리보솜 결합 부위 또는 전사 종결인자와 같은 조절 요소 일 수 있고 또는 이를 포함할 수 있다.
본 발명의 참조 뉴클레오티드 서열에 적어도, 예를 들어 95% "동일한" 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산 또는 폴리뉴클레오티드는 상기 참조 뉴클레오티드 서열의 각 100개 뉴클레오티드당 최대 5개의 점 돌연변이를 포함할 수 있음을 제외하고 상기 폴리뉴클레오티드 서열이 상기 참조 서열과 동일함을 의미한다. 즉, 참조 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 95% 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 수득하기 위해서, 상기 참조 서열 중 뉴클레오티드의 5% 이하를 결실시키거나 또는 또 다른 뉴클레오티드로 치환하거나, 상기 참조 서열의 전체 뉴클레오티드의 최대 5%의 수의 뉴클레오티드를 상기 참조 서열에 삽입할 수 있다. 상기 참조 서열의 이러한 변경은 상기 참조 서열 내 잔기들 간에 개별적으로 또는 상기 참조 서열 내 하나 이상의 인접 그룹들 중에 산재된, 상기 참조 뉴클레오티드 서열의 5' 또는 3' 말단 위치 또는 상기 말단 위치들 사이의 어디에서나 발생할 수 있다. 실제 문제로서, 임의의 특정한 폴리뉴클레오티드 서열이 본 발명의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한지 여부는 통상적으로 공지된 컴퓨터 프로그램, 예를 들어, 폴리펩티드에 대해 상기 논의된 것들(예를 들어 ALIGN-2)을 사용하여 측정할 수 있다.
용어 "발현 카세트"는 표적 세포에서 특정 핵산의 전사를 가능하게 하는 일련의 특정된 핵산 요소로, 재조합적으로 또는 합성적으로 생성된 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 이러한 재조합 발현 카세트를 플라스미드, 염색체, 미토콘드리아 DNA, 플라스미드 DNA, 바이러스 또는 핵산 단편에 통합시킬 수 있다. 전형적으로, 발현 벡터의 재조합 발현 카세트 부분은, 다른 서열들 중에서도, 전사되는 핵산 서열 및 프로모터를 포함한다. 특정 양상에서, 본 발명의 발현 카세트는 본 발명의 이중특이성 항원 결합 분자 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
용어 "벡터" 또는 "발현 벡터"는 "발현 작제물"과 동의어이며, 표적 세포에서 작동가능하게 결합되는 특정 유전자를 도입하고, 상기 유전자의 발현을 유도하기 위해 사용되는 DNA 분자를 말한다. 이 용어에는 자가-복제 핵산 구조체로서의 벡터 그리고 그것이 도입되는 숙주 세포의 게놈에 통합된 벡터가 포함된다. 본 발명의 발현 벡터는 발현 카세트를 포함한다. 발현 벡터는 다량의 안정한 mRNA의 전사를 가능하게 한다. 일단 이러한 발현 벡터가 표적 세포내에 있으면, 해당 유전자에 의해 인코딩되는 리보핵산 분자 또는 단백질이 세포 전사 및 /또는 번역 기작에 의해 생성된다. 한 실시형태에서, 본 발명의 발현 벡터는 본 발명의 이중특이성 항원 결합 분자 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 카세트를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 본 발명의 기술 분야의 숙련된 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 각각의 값에 대한 통상적인 오차 범위를 지칭한다. 본원의 값 또는 매개변수에 대한 "약"의 지칭은 그 값 또는 매개변수 그 자체(per se)에 관한 실시형태들을 포함 (및 설명)한다.
"B 세포 증식성 장애"는 건강한 대상체의 B 세포 수와 비교하여 환자의 B 세포 수가 증가하는, 특히, B 세포 수의 증가가 원인 또는 질병의 특징인 질병을 의미한다. "CD20-양성 B 세포 증식성 장애"는 B 세포, 특히, (정상 B 세포에 더하여) 악성 B 세포가 CD20을 발현하는 B 세포 증식성 장애이다.
예시적인 B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL; 달리 명시되지 않은 r/r DLBCL(NOS), 고등급 B 세포 림프종(HGBCL), 원발성 종격성 거대 B-세포 림프종(PMBCL), FL로부터 발생하는 DLBCL[형질전환된 FL; trFL]; 리히터 형질전환; 등급 1-3b FL을 포함하는 여포성 림프종(FL); 외투 세포 림프종(MCL), 비장, 결절 또는 결절외 MZL을 포함하는 변연부 림프종(MZL)을 포함한다. 일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애는 재발성 또는 불응성 NHL(예를 들어, 재발성 또는 불응성 DLBCL, 재발성 또는 불응성 FL, 또는 재발성 또는 불응성 MCL)이다. "이전에 처리되지 않은 NHL" 또는 "치료-미경험 NHL"(예를 들어, 이전에 치료되지 않은 DLBCL 또는 치료 미경험 DLBCL)은 이전에 치료되지 않은 질병을 지칭한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 치료 방법은 제1 라인 치료이다. 일 구현예에서, 치료 방법은 CD20을 발현할 것으로 예상되는, 즉 조직학적으로 확인된 이전에 처리되지 않은 DLBCL(IPI 2-5)을 갖는 대상체에 대한 것이다.
"불응성 질병"은 제1 라인 요법에 대한 완전한 완화가 없는 것으로 정의된다. 일 구현예에서, 불응성 질병은 사전 요법에 대한 반응이 없거나 6개월 이내에 재발하는 것으로 정의된다. 일 구현예에서, 불응성 질병은 하기 특성 중 하나 이상을 특징으로 한다: 제1 라인 요법에 대한 최상의 반응으로서 진행성 질병(PD), 제1 라인 요법의 적어도 4회 주기 후의 안정 병변(SD)(예를 들어, 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신 염산염(히드록시다우노루비신), 빈크리스틴 술페이트(온코빈) 및 프레드니손의 4회 주기, 또한 R-CHOP로 약칭됨) 또는 최소 6주기 후 최상의 반응으로서 부분 반응(PR), 부분 반응 후 생검 입증된 잔류 질병 또는 질환 진행. "재발성 질병"은 제1 라인 요법에 대한 완전한 완화로 정의된다. 일 구현예에서, 질병 재발은 생검에 의해 증명된다. 일 구현예에서, 환자는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법(항 CD20-유도 요법, 예를 들어, 리툭시맙 또는 오비누투주맙을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법을 포함함) 후에 재발하거나 이에 반응하지 못하였다. 일 구현예에서, 환자는 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법(안트라시클린을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법, 및 항-CD20-유도 요법을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법을 포함) 후에 재발하거나 이에 반응하지 못하였다.
"개체" 또는 "대상체"는 포유동물이다. 포유동물로는 가축(예를 들어, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류(예를 들어, 인간 및 비-인간 영장류, 예를 들어, 원숭이), 토끼 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 개체 또는 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 "치료" (및 "치료하다" 또는 "치료하는 것"과 같은 이의 문법적 변형)는 치료를 받는 개체의 질환의 자연적 과정을 변경하려는 시도에 있어서의 임상적 개입을 의미하며, 예방을 위해 또는 임상 병리학 과정 중에 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 완화, 상기 질환의 임의의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이 방지, 질환 진행 속도 감소, 상기 질환 상태의 개선 또는 경감, 그리고 차도 또는 개선된 예후가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 질병의 발달을 지연 또는 질병의 진행을 느리게 하는데 이용된다.
본원에서 사용된, 장애 또는 질병의 "진행 지연"은 장애 또는 질병(예컨대, CD20-양성 세포 증식성 장애, 예컨대, NHL, 예컨대, DLBCL)의 진행을 보류, 방해, 지체, 저지, 안정화, 및/또는 연기하는 것을 지칭한다. 이러한 지연은 병력 및/또는 치료받는 개체에 따라 시간의 길이가 다양할 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의미한 지연은, 사실상, 개체에서 질환이 발병하지 않는다는 점에서, 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 말기 암에서, 중추 신경계(CNS) 전이의 발병이 지연될 수 있다.
“감소하다" 또는 "억제하다"는, 예를 들어, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상의 전체적인 감소를 유발하는 능력을 의미한다. 명확성을 위해, 이 용어는 0(또는 분석 방법의 검출 한계 미만)으로의 감소, 즉, 완전한 폐지 또는 제거를 포함한다. 특정 구현예들에서, 감소 또는 억제는 이중특이적 항체의 표적 용량을 사용한 불변하는 미리 설정된 투약에 비해 본 발명의 증량 투약 요법을 사용하여 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로 처리한 후, 사이토카인-유도 독성(예를 들어, 사이토카인 방출 증후군(CRS)), 주입-관련 반응(IRR), 대식세포 활성화 증후군(MAS), 신경학적 독성, 중증 종양 용해 증후군(TLS), 호중구감소증, 혈소판감소증, 상승된 간 효소 및/또는 중추 신경계(CNS) 독성과 같은 바람직하지 않은 사례의 감소 또는 억제를 지칭할 수 있다. 특정 구현예들에서, 감소하다 또는 억제하다는 항체 Fc 영역에 의해 매개되는 항체의 효과기 기능, 예컨대, 보체-의존성 세포 독성(CDC), 항체-의존적 세포 독성(ADCC), 및 항체-의존성 세포 식균작용(ADCP)을 포함한 효과기 기능을 지칭할 수 있다. 다른 구현예들에서, 감소 또는 억제는 치료되는 CD20-양성 B 세포 증식성 장애(예를 들어, NHL(예를 들어, DLBCL), FL(예를 들어, 재발성 및/또는 불응성 FL 또는 형질전환된 FL), MCL, 고급 B 세포 림프종, 또는 PMLBCL), 전이의 존재 또는 크기, 또는 일차 종양의 크기의 증상을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "투여하는"은 소정의 투여량의 화합물(예를 들어, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체) 또는 조성물(예를 들어, 약학적 조성물, 예를 들어, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하는 약학적 조성물)을 대상체에게 투여하는 방법을 의미한다. 본원에 기재된 방법에 사용되는 화합물 및/또는 조성물은 정맥내로(예를 들어, 정맥내 주입에 의해) 투여될 수 있다.
본원에서 치료제(예를 들어, 이중특이적 항체)의 "고정된" 또는 "일정" 용량은 환자의 체중 또는 체표면적(BSA)을 고려하지 않고 환자에 투여된 용량을 지칭한다. 고정된 또는 일정 용량은 이런 이유로, mg/kg 용량 또는 mg/m2 용량으로서 제공되지 않고, 오히려 치료제의 절대량 (예를 들면, mg)으로서 제공된다.
본원에서 "표적 용량"은 치료 효과를 달성하는, 즉 원하는 임상 효능을 달성하는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 용량을 지칭한다. 글로피타맙의 경우, 가능한 표적 용량은 16 mg 또는 30 mg이다. 바람직한 구현예에서, 글로피타맙의 경우, 표적 용량은 30 mg이다.
"표적 용량을 이용한 불변하는 미리 설정된 투약" 및 "증량 투약 요법이 없는 치료 요법"은, 처음 몇 회의 치료 주기에서 더 낮은 투여량을 사용하고 제2 또는 나중의 치료 주기에서만 표적 용량에 도달하는 증량 투약과는 대조적으로, 제1 및 제2 주기 및 선택적으로 임의의 후속 치료 주기에서 동일한 투여량을 사용하는 투약 일정을 지칭한다.
용어 "처리 주기" 또는 "주기"(약어: "C")는 선택적으로 그 사이에 휴식 기간(치료 없음)을 두고 규칙적인 일정으로 반복되는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 하나 이상의 용량의 과정을 의미한다. 본 발명의 일 양태에서, 제1 치료 주기는 제1 및 제2 용량의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 이어서 휴지 기간을 포함한다. 상기 일 구현예에서, 제1 치료 주기는 제1 주기의 1일차에 제1 용량의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하고, 제1 주기의 8일차에 제2 용량의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하고, 이어서 12일의 휴지를 포함한다. 일 구현예에서, 제2 및 임의의 후속 사이클은 그 사이클 중 1일째에 제공된 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 1회 투여량, 이어서 20일의 휴지를 포함한다. 일 구현예에서, 1회의 치료 주기는 21일을 포함한다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 하나 이상의 용량을 포함하는 치료 주기는 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대, 예를 들어, 항-CD20 항체, 특히 오비누투주맙의 하나 이상의 용량을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 치료 주기는 2회 이상의 치료 주기, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11회, 특히 12회의 치료 주기를 포함할 수 있다.
“개체 반응” 또는 “반응”은 상기 대상체에 대한 이점을 표지하는 임의의 종료점을 사용하여 평가될 수 있으며, 이는 비제한적으로 하기를 포함한다: (1) 지연 및 완전한 정지를 포함하는, 질병 진행(예컨대, CD20-양성 B 세포 증식성 장애, 예를 들어, 비호지킨 림프종 (NHL)의 진행)의, 일정 정도까지의, 억제; (2) 종양 크기의 감소; (3) 인접 말초 기관 및/또는 조직으로 암 세포 침윤의 억제 (즉, 감소, 지연, 또는 완전한 정지); (4) 전이의 억제 (즉, 감소, 지연 또는 완전한 정지); (5) CD20-양성 B 세포 증식성 장애, 예를 들어, B 세포 증식성 장애와 연관된 하나 이상의 증상의, 일정 정도까지의, 완화; (6) 전체 생존 및 무진행 생존의 길이 증가 또는 연장; 및/또는 (9) 치료 후 소정의 시간에서 감소된 사망률.
본원에서 사용되는 “완전 관해” 또는 “CR”은 모든 표적 병변들이 사라짐을 지칭한다. 일 구현예에서, 표준 NHL 반응 기준이 CR을 결정하기 위해 평가된다. (Lugano Criteria, Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067.). CR은 PET-CT("완전한 대사 반응" 또는 "CMR") 또는 CT("완전한 방사선 반응")에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예들에서, 완전 반응(CR)은 "완전 대사 반응" 또는 "CMR"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. PET-CT-기반(완전 대사 반응) 및 CT-기반(완전 방사선 반응)에 의한 완전 반응 대 부분 반응을 평가하기 위한 루가노 기준을 하기 표 2에 상술하였다.
표 2: 악성 림프종에 대한 루가노 반응 기준(Cheson et al. 2014)
완전한 반응 기간(DOCR)은 보고된 CR의 초기 발생 시점부터 보고된 질병 진행 또는 어떤 원인으로 인한 사망 중 가장 먼저 발생하는 것까지의 시간으로 정의된다. 일 구현예에서, DOCR은 루가노 분류에 기초하여 평가된다(Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067.).
객관적 반응의 기간(DOR)은 질병 진행, 재발 또는 임의의 원인으로 인한 사망 시점까지의 문서화된 객관적 반응의 첫번째 발생으로 정의된다. 일 구현예에서, DOR은 루가노 분류에 기초하여 평가된다(Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067.).
무진행 생존 기간(PFS)은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 사용한 첫번째 치료로부터 질병 진행의 첫번째 발생 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생하는 시점까지의 시간으로 정의된다. 일 구현예에서, PFS는 루가노 분류에 기초하여 평가된다(Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067.).
"전체 생존"(OS)은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 사용한 첫 번째 치료로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의된다.
첫 번째 전체 반응까지의 시간(TFOR)은 치료 시작 시점부터 첫 번째 문서화된 반응까지의 시간으로 정의된다. 일 구현예에서, TFOR은 루가노 분류에 기초하여 평가된다(Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067.).
첫 번째 완전 반응까지의 시간(TFCR)은 치료 시작 시점부터 첫 번째 문서화된 반응까지의 시간으로 정의된다. 일 구현예에서, TFCR은 루가노 분류에 기초하여 평가된다(Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067.).
본원에서 사용된 바와 같이, "객관적 반응률"은 환자 모집단 중 완전 반응을 갖는 환자[CR], 부분 반응을 갖는 환자[PR] 및 안정 병변을 갖는 환자(SD)의 합을 지칭한다. 일 구현예에서, 객관적 반응률은 루가노 분류에 기초하여 평가된다(Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067.).
“전체 반응률(ORR)”은 부분 반응률(PR)과 완전 반응률(CR)의 합으로 정의된다. 일 구현예에서, 전체 반응은 루가노 분류에 기초하여 평가된다(Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067.).
"고위험 대상체"는 제1선 치료 24개월 이내에 질병의 진행을 갖거나 다수의 작용제 분류에 대해 불응성인 대상체이다. 일 구현예에서, 고위험 대상체는 대상체로서: (a) 적어도 2회의 사전 요법 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고; (b) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제를 사용한 치료 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고; (c) 제1선 치료 후 24개월 이내에 질환의 진행을 경험하고; 및/또는 (d) 병변들을 가지고, 여기서 병변들의 직경의 곱의 합은 ≥ 3,000 mm2인 대상체를 포함한다.
III. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체
본 발명은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 대한 신규 투여량 및 병용 요법을 제공한다. 일 구현예에서, 항체는 단일클론 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 다중클론 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 인간 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 인간화 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 키메라 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 전장 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 IgG-분류 항체, 특히, IgG1 하위분류 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 재조합 항체이다.
특정 구현예들에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 항체 단편을 포함한다. 항체 단편은, Fab, Fab’, Fab’-SH, F(ab’)2, Fv, 및 scFv 단편, 및 하기 기재된 기타 단편들을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 항체 단편을 검토하려면, Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)를 참조한다. scFv 단편들의 검토는 예를 들어, Pluckth
Figure pct00003
n, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag, New York), pp. 269-315(1994); WO 93/16185; 그리고 미국 특허 제5,571,894 및 5,587,458을 또한 참조한다. 구조 수용체(salvage receptor) 결합 에피토프 잔기를 포함하고 생체내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab')2 단편에 대한 논의는 미국 특허 제5,869,046을 참조한다. 일 구현예에서, 항체 단편은 Fab 분자 또는 scFv 분자이다.
디아바디는 2가 또는 이중 특이적일 수 있는 2개의 항원 결합 부위가 있는 항체 단편이다. 예를 들어, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003); 및 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)을 참조한다. 트리아바디 및 테트라바디가 또한 Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)를 참조한다.
단일-도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 구현예들에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체이다(Domantis, Inc., Waltham, MA; 예를 들어, 미국 특허 제6,248,516 B1 참조).
항체 단편은 본원에 기재된 바와 같이, 온전한 항체의 단백질분해 소화뿐만 아니라 재조합 숙주 세포 (예를 들어, 대장균 또는 파지)에 의한 생산을 포함한 (그러나 이에 제한되지 않음) 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
특정 구현예들에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 키메라 항체이다. 특정 키메라 항체는, 예컨대 미국 특허 제4,816,567호; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))에 기재되어 있다. 한 예에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역(예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼 또는 비인간 영장류, 예를 들어, 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 한 추가 예에서, 키메라 항체는 클래스 또는 서브클래스가 부모 항체의 클래스로부터 변화되어 있는 “클래스 전환된” 항체이다. 키메라 항체는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
특정 구현예들에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 인간화 항체이다. 전형적으로, 비-인간 항체는 비-인간 부모 항체의 특이성 및 친화도를 유지하면서 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화된다. 일반적으로, 인간화 항체는 하나 또는 그 이상의 가변적 도메인을 포함하는데, HVR들, 예를 들어, CDR들(또는 이의 부분들)는 비-인간 항체로부터 유도되고, FRs (또는 이의 부분들)은 인간 항체 서열로부터 유도된다. 인간화 항체는 선택적으로 인간 불변 영역의 최소한 일부분을 또한 포함할 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 인간화 항체에서 일부 FR 잔기는 비-인간 항체(예를 들어, HVR 잔기가 유도된 항체)의 대응 잔기로 대체되어, 예를 들어, 항체 특이성 또는 친화도가 복원 또는 개선된다.
인간화 항체 및 이의 제조 방법은, 예컨대 Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에서 검토되고, 예컨대, Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); 미국 특허 제5,821,337호, 7,527,791호, 6,982,321호, 및 7,087,409호; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005)(특이성 결정 영역(SDR) 이식을 기재함); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991)(“표면 노출 잔기 변형(resurfacing)”을 기재함); Dall’Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005)(“FR 셔플링(shuffling)”을 기재함); 및 Osbourn et al., Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000)(FR 셔플링에 대한 “유도된 선택” 접근법을 기재함)에 추가로 기재되어 있다.
인간화에 사용할 수 있는 인간 프레임워크 영역은: “최적의” 방법을 사용하여 선택된 프레임워크 영역(예컨대, Sims et al. J. Immunol. J. Immunol. 151:2296 (1993)을 참조); 특정 하위군의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역(예컨대, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); 및 Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)을 참조); 인간 성숙(체세포적으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역(예컨대, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)을 참조); 및 FR 라이브러리 선별로부터 유래된 프레임워크 영역을 포함하지만 이제 제한되지 않는다(예컨대, Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)).
특정 구현예들에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 해당 분야에 공지된 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 인간 항체는 일반적으로 van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)에 기재되어 있다.
인간 항체는 항원 공격에 반응하여 온전한 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 갖는 온전한 항체를 생산하도록 변형된 형질전환 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이러한 동물은 일반적으로 내인성 면역글로불린 병소를 대체하는, 또는 염색체외에 존재하거나 동물의 염색체에 무작위로 통합된, 인간 면역글로불린 병소의 전체 또는 일부를 포함한다. 이러한 유전자삽입 마우스에서 상기 내인성 면역글로불린 좌위는 일반적으로 비활성화 되어 있다. 형질전환 동물로부터 인간 항체를 수득하는 방법을 검토하려면, LLonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)를 참조한다. 또한, 예를 들어, XENOMOUSETM 기술을 기재하는 미국 특허 제6,075,181 및 6,150,584; HuMab® 기술을 기재하는 미국 특허 제5,770,429; K-M MOUSE® 기술을 기재하는 미국 특허 제7,041,870, 그리고 VelociMouse® 기술을 기재하는 미국 특허출원 공개공보 US 2007/0061900)를 참조한다. 이러한 동물에 의해 생성된 손상되지 않은 항체로부터 얻은 인간 가변 영역은 예를 들어, 상이한 인간 불변 영역과 결합시킴으로써 추가로 변형될 수 있다.
인간 항체는 하이브리도마 기반 방법으로도 만들 수 있다. 인간 단클론 항체를 만들기 위한 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주가 기재된 바 있다. (예컨대, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); and Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991)을 참조한다.) 인간 B 세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체가 또한 Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)에 기재된다. 또 다른 방법에는 예를 들어 미국 특허 제 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터 단클론 인간 IgM 항체의 생산 설명) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (인간-인간 하이브리도마 설명)에 기재된 방법들이 포함된다. 인간 하이브리도마 기술 (Trioma 기술)은 또한 Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)에 기재되어 있다.
인간 항체는 또한 인간 유래 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선별된 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 생성될 수 있다. 그런 다음 이러한 가변 도메인 서열은 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선별하기 위한 기술은 아래에서 기재된다.
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 포함된 결합 도메인은 원하는 활성 또는 활성을 갖는 결합 모이어티에 대해 조합 라이브러리를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들어, 파아지 디스플레이 라이브러리를 만들고, 원하는 결합 특성을 가진 항체에 대하여 이러한 라이브러리를 스크리닝하는 다양한 방법들이 당분야에 공지되어 있다. 이러한 방법은, 예컨대 Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 검토되고, 예컨대, McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)에 추가로 기재되어 있다.
특정 파아지 디스플레이 방법에서, VH 및 VL 유전자 레퍼토리는 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 별도로 복제되고 파아지 라이브러리에서 무작위로 재조합되며, 이는 Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)에 기재된 바와 같이 항원-결합 파지를 위해 스크리닝될 수 있다. 파지는 일반적으로 항체 단편들을 단일 사슬 Fv(scFv) 단편 또는 Fab 단편으로 표시한다. 면역화된 공급원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마를 제작할 필요없이 면역원에 대한 고-친화도 항체를 제공한다. 대안적으로, 원형 레퍼토리는 Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993)에 의해 기재된 바와 같이 어떠한 면역화도 없이 광범위한 비-자기 및 또한 자기-항원에 대한 항체의 단일 공급원을 제공하기 위해(예를 들어, 인간으로부터) 클로닝될 수 있다. 최종적으로, 원형 라이브러리는 또한 Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)에 의해 기재된 바와 같이, 줄기 세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 절편을 클로닝하고, 고도로 가변성인 CDR3 영역을 인코딩하고 시험관내에서 재배열을 달성하기 위해 랜덤 서열을 함유하는 PCR 프라이머를 사용함으로써 합성적으로 제조할 수 있다. 인간 항체 파아지 라이브러리를 기재하는 특허 공보는, 예를 들어: 미국 특허 제5,750,373호, 및 미국 특허 공보 제2005/0079574호, 제2005/0119455호, 제2005/0266000호, 제2007/0117126호, 제2007/0160598호, 제2007/0237764호, 제2007/0292936호, 및 제2009/0002360호를 포함한다.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체들 또는 항체 단편들은 본원의 인간 항체 또는 인간 항체 단편들로 간주된다.
이중특이적 항체를 제조하기 위한 기술은 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 동시 발현(Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983), WO 93/08829, 및 Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991)를 참조), 및 "구멍 내로의 혹(knob-in-hole)" 공학(예컨대, 미국 특허 제5,731,168호를 참조)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 다중특이적 항체는 또한 항체 Fc-이종이량체 분자를 제조하기 위한 정전기 조정 효과를 가공하고(WO 2009/089004A1); 2개 이상의 항체 또는 단편을 가교 결합하고(예컨대, 미국 특허 제 4,676,980호 및 Brennan et al., Science, 229: 81 (1985)을 참조); 이중특이적 항체를 생성하기 위한 류신 지퍼를 사용하고(예컨대, Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)을 참조); 이중특이적 항체 단편을 제조하기 위한 "디아바디" 기술을 사용하고(예컨대, Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)을 참조); 및 단일쇄 Fv(sFv) 이량체를 사용하고(예컨대, Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)을 참조); 및, 예컨대, Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)에 기재된 바와 같이 삼중특이적 항체를 제조함으로써 생성할 수 있다.
"옥토퍼스 항체"를 포함하여 3개 이상의 기능적 항원 결합 부위를 갖는 조작된 항체도 본 발명에 포함된다(예를 들어, US　2006/0025576A1 참조).
본원의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 또한 2가지 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 “이중 작용 Fab” 또는 “DAF”를 포함한다(예를 들어, US 2008/0069820을 참조).
"크로스맙" 항체가 또한 본원에 포함된다(예를 들어, WO2009080251, WO2009080252, WO2009080253, WO2009080254를 참조).
이중특이적 항체 단편을 만들기 위한 다른 기술은 “이중특이적 T 세포 인게이저” 또는 BiTE® 접근법이다(예를 들어, WO2004/106381, WO2005/061547, WO2007/042261 및 WO2008/119567을 참조). 이러한 접근법은 단일 폴리펩티드 상에 배열된 2개의 항체 가변 도메인을 활용한다. 예를 들면, 단일 폴리펩티드 사슬은 2개의 도메인 사이에 분자내 연관을 가능하게 하는 데 충분한 길이의 폴리펩티드 링커에 의해 분리된 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 도메인을 각각 갖는 2개의 단일 사슬 Fv(scFv) 단편을 포함한다. 이러한 단일 폴리펩티드는 2개의 scFv 단편 사이에 폴리펩티드 스페이서 서열을 더 포함한다. 각 scFv는 상이한 에피토프를 인식하고, 그리고 이들 에피토프는 각 scFv가 이의 동계 에피토프와 맞물릴 때, 두 가지 상이한 세포 유형의 세포가 매우 근접하게 놓이고 묶이도록 상이한 세포 유형에 대해 특이적일 수 있다. 이 접근법의 하나의 특정 구현예는 표적 세포, 예컨대 악성 또는 종양 세포에 의해 발현된 세포-표면 항원을 인식하는 또 다른 scFv에 연결된, 면역 세포에 의해 발현된 세포-표면 항원, 예를 들어, T 세포 상의 CD3 폴리펩타이드를 인식한 scFv를 포함한다.
이것이 단일 폴리펩티드이기 때문에, 이중특이적 T 세포 인게이저는 당해 분야에서 공지된 임의의 원핵 또는 진핵 세포 발현 시스템, 예를 들면, CHO 세포를 이용하여 발현될 수 있다. 하지만, 특정한 정제 기술 (참조: 예를 들면, EP1691833)이 단량체의 의도된 활성 이외의 생물학적 활성을 가질 수 있는 다른 다합체성 종류로부터 단량체성 이중특이적 T 세포 인게이저를 분리하는 데 필요할 수도 있다. 한 가지 예시적인 정제 기법에서, 분비된 폴리펩티드를 내포하는 용액에 먼저 금속 친화성 크로마토그래피가 진행되고, 그리고 폴리펩티드가 이미다졸 농도의 구배로 용리된다. 이러한 용출물은 음이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 더욱 정제되고, 그리고 폴리펩티드가 염화나트륨 농도의 구배를 이용하여 용리된다. 최종적으로, 다합체성 종류로부터 단량체를 분리하기 위해, 이러한 용출물에 크기 배제 크로마토그래피가 진행된다.
특정 구현예들에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 해당 분야에서 공지되고 쉽게 이용가능한 추가 비단백질성 모이어티를 내포하도록 더욱 변형될 수 있다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 수용성 중합체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 수용성 중합체들의 비-제한적 예들에는, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜/프로파일렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산(동종중합체 또는 무작위 공중합체), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로파일렌 글리콜 동종중합체, 폴리프로파일렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올(예를 들어, 글리세롤), 폴리비닐 알콜, 및 이의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데하이드는 물에서의 안정성으로 인하여 제조에 있어 장점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 분지형 또는 비-분지형일 수 있다. 상기 항체에 부착된 중합체의 수는 가변적일 수 있으며, 하나 이상의 중합체가 부착된 경우, 이들은 동일하거나 또는 상이한 분자들일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 이용된 중합체의 수 및/또는 유형은 개선되는 항체의 특정 성질들 또는 기능들, 상기 항체 유도체가 특정 조건하에서 치료에 이용되는지의 여부를 포함하는 고려사항들에 근거하여 결정될 수 있다.
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 또한 화학요법제 또는 약물, 성장 억제제, 독소(예를 들어, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소 활성 독소, 또는 이의 단편), 또는 방사성 동위 원소와 같은 하나 이상의 세포독성제에 접합될 수 있다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 항체가 메이탄시노이드(미국 특허 제5,208,020호, 제5,416,064호 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1호를 참조); 모노메틸아우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF와 같은 아우리스타틴(MMAE 및 MMAF)(미국 특허 제5,635,483호 및 제5,780,588호 및 제7,498,298호를 참조); 돌라스타틴; 칼리케아미신 또는 이의 유도체(미국 특허 제5,712,374호, 제5,714,586호, 제5,739,116호, 제5,767,285호, 제5,770,701호, 제5,770,710호, 제5,773,001호, 및 제5,877,296호를 참조; Hinman et al., Cancer Res. 53:3336-3342 (1993); 및 Lode et al., Cancer Res. 58:2925-2928 (1998)); 안트라사이클린, 예컨대 다우노마이신 또는 독소루비신(Kratz et al., Current Med. Chem. 13:477-523 (2006); Jeffrey et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006); Torgov et al., Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005); Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000); Dubowchik et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002); King et al., J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002); 및 미국 특허 제6,630,579호를 참조); 메토트렉세이트; 빈데신; 탁산, 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 및 오르타탁셀; 트리코테센; 및 CC1065를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 약물에 접합된 항체-약물 접합체(ADC)이다.
다른 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 디프테리아 A 쇄, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편,(슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 유래) 외독소 A 쇄, 리신 A 쇄, 아브린 A 쇄, 모덱신 A 쇄, 알파-사르신, 유동(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 미국 자리공(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 억제제, 젤로닌, 미토젤린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신, 및 트리코테센을 포함하지만 이에 제한되지 않는 효소 활성 독소 또는 이의 단편에 접합된다.
다른 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 방사성 원자에 접합되어 방사성접합체를 형성한다. 다양한 방사성 동위원소가 방사성접합체의 생산을 위해 사용가능하다. 예에는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소가 포함된다. 상기 방사성접합체가 검출용으로 이용될 때, 이는 신티그래피 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들면, Tc99m 또는 I123, 또는 핵 자기 공명(NMR) 영상화(또는 자기 공명 영상화, mri로도 공지됨)를 위한 회전 라벨, 예를 들어, 다시 요오드-123, 요오드-131, 인듐-111, 플루오린-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 또한 포함할 수 있다.
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 접합체는 다양한 이중기능성 단백질 커플링 물질, 예를 들어, N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP), 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카르복실레이트 (SMCC), 이미노티올란 (IT), 이미도에스테르의 이중기능성 유도체들 (예를 들어, 디메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르 (예를 들어, 디숙신이미딜 수베레이트), 알데히드 (예를 들어, 글루타알데히드), 비스-아지도 화합물 (예를 들어, 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체들 (예를 들어, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (예를 들어, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 플로린 화합물 (예를 들어, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 이용하여 만들어질 수 있다. 예를 들어, 리신 면역독소는 Vitetta et al., Science 238:1098 (1987)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지된 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)은 방사성뉴클레오타이드를 항체에 접합시키기 위한 예시적인 킬레이트제이다. WO94/11026을 참조한다. 상기 링커는 세포 안에서 세포독성 약물의 방출을 용이하게 하는 "절단가능한 링커"일 수 있다. 예를 들어, 산 불안정 링커, 펩티다아제 민감성 링커, 광불안정 링커, 디메틸 링커 또는 이황화물 함유 링커(Chari et al., Cancer Res. 52:127-131 (1992); 미국 특허 제5,208,020호)가 이용될 수 있다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 암의 치료를 위해 권고된다. 일 구현예에서, 암은 B-세포 증식성 장애이다. 일 구현예에서, 암은 CD20-양성 B-세포 증식성 장애이다. 일 구현예에서, 암은 비호지킨 림프종(NHL)이다. 일 구현예에서, NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 고등급 B 세포 림프종(HGBCL), FL[변형된 FL; trFL]로부터 발생하는 DLBCL, 원발성 종격동 거대 B-세포 림프종(PMBCL), 또는 변연부 림프종(MZL)이다. MZL은 비장, 결절 및 결절외 MZL로 분류될 수 있다. 일 구현예에서, DLBCL은 리히터 형질전환이다. 일 구현예에서, NHL은 외투 세포 림프종(MCL)이다. 일 구현예에서, NHL은 등급 1-3a 여포성 림프종(FL)이다. 일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애은 재발성 또는 불응성 B 세포 증식성 장애이다. 일 구현예에서, 재발성 또는 불응성 B 세포 증식성 장애는 재발성 또는 불응성 NHL(예를 들어, 재발성 또는 불응성 DLBCL, 재발성 또는 불응성 FL, 또는 재발성 또는 불응성 MCL)이다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙은 2회 이상의 전신 요법 라인 후 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL, 및 고등급 B 세포 림프종(HGBCL)의 치료를 위해 권고된다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙은 달리 명시되지 않은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL, 고등급 B-세포 림프종(HGBCL), 및 원발성 종격동 B-세포 림프종(PMBCL)을 포함하는 2회 이상의 전신 요법 라인 후 재발성 또는 불응성 거대 B-세포 림프종을 갖는 성인 환자의 치료를 위해 권고된다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙은 2회 이상의 전신 요법 라인 후 재발성 또는 불응성 여포성 림프종의 치료를 위해 권고된다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙은 2회 이상의 전신 요법 라인 후 재발성 또는 불응성 여포성 림프종(FL)을 갖는 성인 환자의 치료를 위해 권고된다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙은 2회 이상의 전신 요법 라인 후 재발성 또는 불응성 외투 세포 림프종(MCL)의 치료를 위해 권고된다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙은 2회 이상의 전신 요법 라인 후 재발성 또는 불응성 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 성인 환자의 치료를 위해 권고된다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제를 포함하는 적어도 하나의 전신 요법 라인 후 재발성 또는 불응성 외투 세포 림프종(MCL)의 치료를 위해 권고된다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제를 포함하는 적어도 하나의 전신 요법 라인 후 재발성 또는 불응성 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 성인 환자의 치료를 위해 권고된다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙은, 예를 들어, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드와 병용한 이전에 치료된 DLBCL의 치료를 위해 권고된다. 일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 특이적으로 CD3에 결합한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 항체 H2C(PCT 공개 번호 WO2008/119567), 항체 V9(Rodrigues et al., Int J Cancer Suppl 7, 45-50 (1992) 및 미국 특허 번호 6,054,297), 항체 FN18(Nooij et al., Eur J Immunol 19, 981-984 (1986)), 항체 SP34(Pessano et al., EMBO J 4, 337-340 (1985)), 항체 OKT3(Kung et al., Science 206, 347-349 (1979)), 항체 WT31(Spits et al., J Immunol 135, 1922 (1985)), 항체 UCHT1(Burns et al., J Immunol 129, 1451-1457 (1982)), 항체 7D6(Coulie et al., Eur J Immunol 21, 1703-1709 (1991)) 또는 항체 Leu-4와 결합하기 위해 경쟁할 수 있다. 일부 구현예들에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 또한 WO 2005/040220, WO 2005/118635, WO 2007/042261, WO 2008/119567, WO 2008/119565, WO 2012/162067, WO 2013/158856, WO 2013/188693, WO 2013/186613, WO 2014/110601, WO 2014/145806, WO 2014/191113, WO 2014/047231, WO 2015/095392, WO 2015/181098, WO 2015/001085, WO 2015/104346, WO 2015/172800, WO 2016/020444, 또는 WO 2016/014974에 기재된 바와 같이 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 모이어티를 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 리툭시맙, 오비누투주맙, 오크렐리주맙, 오파투무맙, 오카라투주맙, 벨투주맙, 및 유블리툭시맙으로부터의 항체 또는 항원 결합 모이어티를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 XmAb®13676이다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 REGN1979이다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 FBTA05(림포뮨)이다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 글로피타맙이다.
일부 구현예들에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 본원에 명명된 항체의 일반, 바이오시밀러 또는 비필적할만한 생물학적 버전을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역,
및 경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
서열번호 7의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 영역 서열, 및 서열번호 8의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 추가 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
서열번호 7의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
서열번호 15의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 영역 서열, 및 서열번호 16의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 추가 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
서열번호 15의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 16의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
a) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역,
및 경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2;
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및
b) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
(i) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
서열번호 7의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 서열, 및
(ii) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
서열번호 15의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 16의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인은 항체 단편, 특히 Fab 분자 또는 scFv 분자, 더 특히 Fab 분자이다. 특정 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 결합 도메인은 Fab 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인 또는 불변 도메인이 교환되는(즉, 서로에 의해 대체되는) 교차 Fab 분자이다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 1개의 항원 결합 도메인, 및 CD3에 특이적으로 결합하는 1개의 항원 결합 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 및 제3 항원 결합 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 교차 Fab 분자이고, 제2 및 제3 항원 결합 도메인은 각각 통상적인 Fab 분자이다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 Fc 도메인을 추가로 포함한다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 본원에 기재된 바와 같은 Fc 영역 및/또는 항원 결합 도메인에서의 변형을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 Fc 수용체에 대한 결합 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 IgG1 Fc 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 아미노산 치환 L234A, L235A 및 P329G(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함하는 IgG1 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
(i) Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제1 아단위의 N-말단에 융합된 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인;
(ii) Fab 중쇄의 C-말단에서 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인의 Fc 중쇄의 N-말단에 융합된 CD20에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인;
(iii) Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제2 아단위의 N-말단에 융합된 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함한다.
특정 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
a) CD3, 특히 CD3 엡실론에 특이적으로 결합하고, Fab 경쇄 및 Fab 중쇄의 가변 도메인 VL 및 VH가 서로에 의해 대체되는 제1 Fab 분자;
b) CD20에 특이적으로 결합하는 제2 Fab 및 제3 Fab 분자로서, 여기서 제2 Fab 및 제3 Fab Fab 분자의 불변 도메인 CL 내에 위치 124에서 아미노산은 리신(K)(카바트에 따른 넘버링)에 의해 치환되고 위치 123에서 아미노산은 아르기닌(R) 또는 리신(K), 특히 아르기닌(R)(카바트에 따른 넘버링)에 의해 치환되며, 그리고 여기서 제2 Fab 및 제3 Fab 분자의 불변 도메인 CH1 내에 위치 147에서 아미노산은 글루타민산(E)(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)에 의해 치환되고 위치 213에서 아미노산은 글루타민산(E)(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)에 의해 치환되는, 제2 Fab 및 제3 Fab 분자; 및
c) 안정한 회합이 가능한 제1 및 제2 아단위로 구성된 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 2개의 항원 결합 도메인, 및 CD3에 특이적으로 결합하는 1개의 항원 결합 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 대해 이가이고 CD3에 대해 일가이다.
일 구현예에서, a) 하의 제1 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C-말단에서 c) 하의 Fc 도메인의 아단위들 중 하나의 N-말단에 융합되고, b) 하의 제2 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C-말단에서 a) 하의 제1 Fab 분자의 중쇄의 N-말단에 융합되며, 그리고 b) 하의 제3 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C-말단에서 c) 하의 Fc 도메인의 다른 아단위의 N-말단에 융합된다.
일 구현예에서, a) 하의 제1 Fab 분자는 서열번호 15의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 영역 서열, 및 서열번호 16의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
다른 추가의 구현예에서, a) 하의 제1 Fab 분자는 서열번호 15의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 16의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일 구현예에서, b) 하의 제2 Fab 분자 및 제3 Fab 분자는 각각 서열번호 7의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 8의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 제2 Fab 분자 및 b) 하의 제3 Fab 분자는 각각 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 서열번호 17의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드, 서열번호 18의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드, 서열번호 19의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드, 및 서열번호 20의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 폴리펩티드를 포함한다. 추가의 특정 구현예에서, 이중특이적 항체는 서열번호 17의 폴리펩티드 서열, 서열번호 18의 폴리펩티드 서열, 서열번호 19의 폴리펩티드 서열, 및 서열번호 20의 폴리펩티드 서열을 포함한다. 추가의 특정 구현예에서, 이중특이적 항체는 서열번호 17을 포함하는 1개의 폴리펩티드 사슬, 서열번호 18을 포함하는 1개의 폴리펩티드 사슬, 서열번호 19를 포함하는 2개의 폴리펩티드 사슬, 서열번호 20을 포함하는 1개의 폴리펩티드 사슬을 포함한다.
특정 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 PCT 공개 번호 WO 2016/020309 및 유럽 특허 출원 번호 EP15188093 및 EP16169160에 기재되어 있다(각각의 내용은 그 전체가 본원에 원용된다).
일 구현예에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 하기에 기재된 바와 같은 글로피타맙이다.
항체 형식
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 성분은 다양한 구성으로 서로 융합될 수 있다. 예시적인 구성들이 도 1에 도시되어 있다.
특정 구현예들에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 내에 포함된 항원 결합 모이어티는 Fab 분자이다. 이러한 구현예들에서, 제1, 제2, 제3 등의 항원 결합 모이어티는 각각 본원에서 제1, 제2, 제3 등의 Fab 분자로서 지칭될 수 있다. 또한, 특정 구현예들에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 안정한 결합을 할 수 있는 제1 및 제2 아단위로 구성된 Fc 도메인을 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 제1 또는 제2 아단위의 N 말단에 융합된다.
상기 일 구현예에서, 제2 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합된다. 특정 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 제1 및 제2 Fab 분자, 제1 및 제2 아단위로 구성되는 Fc 도메인, 및 임의적으로 하나 이상의 펩티드 링커로 본질적으로 구성되고, 여기서 제1 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 C-말단에서 Fc 도메인의 제1 또는 제2 아단위의 N 말단에 융합되고, 제2 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합된다. 이러한 구성은 도 1g 및 도 1k에 개략적으로 도시되어 있다. 임의적으로, 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 및 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄가 추가적으로 서로 융합될 수 있다.
다른 구현예에서, 제2 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 제1 또는 제2 아단위의 N 말단에 융합된다. 특정 구현예에서, 항체는 제1 및 제2 Fab 분자, 제1 및 제2 아단위로 구성되는 Fc 도메인, 및 임의적으로 하나 이상의 펩티드 링커로 본질적으로 구성되고, 여기서 제1 및 제2 Fab 분자는 각각 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 아단위 중에서 하나의 N 말단에 융합된다. 이러한 구성은 도 1a 및 도 1d에 개략적으로 도시되어 있다. 제1 및제2 Fab 분자는 직접적으로 또는 펩티드 링커를 통해 Fc 도메인에 융합될 수 있다. 특정 구현예에서, 제1 및 제2 Fab 분자는 각각 면역글로불린 힌지 영역을 통해 Fc 도메인에 융합된다. 특정 구현예에서, 면역글로불린 힌지 영역은 인간 IgG1 힌지 영역이고, 특히 여기서 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다.
일 구현예에서, 제2 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 제1 또는 제2 아단위의 N 말단에 융합된다. 상기 일 구현예에서, 제1 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합된다. 상기 일 구현예에서, 항체는 제1 및 제2 Fab 분자, 제1 및 제2 아단위로 구성되는 Fc 도메인, 및 임의적으로 하나 이상의 펩티드 링커로 본질적으로 구성되고, 여기서 제1 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합되고, 제2 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 제1 또는 제2 아단위의 N 말단에 융합된다. 이러한 구성은 도 1h 및 도 1l에 개략적으로 도시되어 있다. 임의적으로, 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 및 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄가 추가적으로 서로 융합될 수 있다.
Fab 분자는 하나 이상의 아미노산, 전형적으로 약 2 내지 20개의 아미노산을 포함하는 펩티드 링커를 통해 또는 직접적으로 서로에 또는 Fc 도메인에 융합될 수 있다. 펩티드 링커는 해당 분야에 공지이고 본원에 기재된 바와 같다. 적합한, 비면역원성 펩티드 링커는, 예를 들어, (G4S)n, (SG4)n, (G4S)n 또는 G4(SG4)n 펩티드 링커를 포함한다. “n”은 일반적으로 1 내지 10, 전형적으로 2 내지 4의 정수이다. 일 구현예에서, 상기 펩티드 링커는 적어도 5개 아미노산, 일 구현예에서 5 내지 100개 아미노산, 추가의 구현예에서 10 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다. 일 구현예에서, 상기 펩티드 링커는 (GxS)n 또는 (GxS)nGm인데, 여기서 G=글리신, S=세린, 그리고 (x=3, n= 3, 4, 5 또는 6 및 m=0, 1, 2 또는 3) 또는 (x=4, n=2, 3, 4 또는 5 및 m= 0, 1, 2 또는 3)이고, 일 구현예에서 x=4 및 n=2 또는 3이고, 추가의 구현예에서 x=4 및 n=2이다. 일 구현예에서, 상기 펩티드 링커는 (G4S)2이다. 제1 및 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄를 서로 융합시키기에 특히 적합한 펩티드 링커는 (G4S)2이다. 제1 및 제2 Fab 단편의 Fab 중쇄를 연결하는 데 적합한 예시적인 펩티드 링커는 서열 (D)-(G4S)2를 포함한다. 다른 적합한 이런 링커는 서열 (G4S)4를 포함한다. 추가로, 링커는 면역글로불린 힌지 영역(의 일부)을 포함할 수 있다. 특히 Fab 분자가 Fc 도메인 서브유닛의 N-말단에 융합되는 경우, 추가 펩티드 링커에 의해 또는 없이 면역글로불린 힌지 영역 또는 이의 일부를 통해 융합될 수 있다.
표적 세포 항원에 특이적으로 결합할 수 있는(예를 들어, 도 1a, 1d, 1g, 1h, 1k, 1l에 도시된 바와 같은) 단일 항원 결합 모이어티(예를 들어, Fab 분자)을 갖는 항체는, 특히 고 친화성 항원 결합 모이어티의 결합 후에 표적 세포 항원의 내재화가 예상되는 경우에 유용하다. 이러한 경우에, 표적 세포 항원에 특이적인 하나 초과의 항원 결합 모이어티의 존재는 표적 세포 항원의 내재화를 향상시켜 이의 이용가능성을 감소시킬 수 있다.
하지만, 많은 다른 경우에, 표적 세포 항원에 특이적인 2개 이상의 항원 결합 모이어티(예컨대, Fab 분자)를 포함하는 항체를 가짐으로써(도 1b, 1c, 1e, 1f, 1l, 1j, 1m 또는 1n에 도시된 실시예를 참조), 예를 들어, 표적 부위에 대한 표적화를 최적화하거나 표적 세포 항원의 가교를 허용하기에 유리할 수 있다.
이에 따라, 특정 구현예들에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 2개의 항-CD20 결합 모이어티, 예를 들어, CD20을 표적화하는 2개의 Fab 분자를 포함한다. 일 구현예에서, CD20을 표적화하는 2개의 Fab 분자는 통상적인 Fab 분자이다. 일 구현예에서, CD20을 표적화하는 2개의 Fab 분자는 동일한 중쇄와 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 도메인의 동일한 배열(즉, 통상적인 또는 교차)을 갖는다.
대안적인 구현예들에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 2개의 항-CD3 결합 모이어티, 예를 들어, CD3을 표적화하는 2개의 Fab 분자를 포함한다. 상기 일 구현예에서, CD3을 표적화하는 2개의 Fab 분자는 둘 모두 교차 Fab 분자(Fab 중쇄와 경쇄의 가변 도메인 VH와 VL 또는 불변 도메인 CL과 CH1이 서로 교환되는/대체되는 Fab 분자)이다. 상기 일 구현예에서, CD3을 표적화하는 2개의 Fab 분자는 동일한 중쇄와 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 도메인의 동일한 배열(즉, 통상적인 또는 교차)을 갖는다.
일 구현예에서, 제3 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 제1 또는 제2 아단위의 N 말단에 융합된다.
특정 구현예에서, 제2와 제3 Fab 분자는 각각, Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 아단위 중에서 하나의 N 말단에 융합되고, 그리고 제1 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합된다. 상기 특정 구현예에서, 항체는 제1, 제2 및 제3 Fab 분자, 제1 및 제2 아단위로 구성되는 Fc 도메인, 및 임의적으로 하나 이상의 펩티드 링커로 본질적으로 구성되고, 여기서 제1 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합되고, 제2 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 제1 아단위의 N 말단에 융합되며, 그리고 제3 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 제2 아단위의 N 말단에 융합된다. 이러한 구성은 도 1b 및 1e(제 3 Fab 분자가 통상적인 Fab 분자이고 제 2 Fab 분자와 동일한 구현예들), 및 도 1I 및 1m(제3 Fab 분자가 교차 Fab 분자이고, 그리고 바람직하게는 제1 Fab 분자와 동일한 구현예들)에서 개략적으로 묘사된다. 제2 및 제3 Fab 분자는 직접적으로 또는 펩티드 링커를 통해 Fc 도메인에 융합될 수 있다. 특정 구현예에서, 제2 및 제3 Fab 분자는 각각 면역글로불린 힌지 영역을 통해 Fc 도메인에 융합된다. 특정 구현예에서, 면역글로불린 힌지 영역은 인간 IgG1 힌지 영역이고, 특히 여기서 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다. 임의적으로, 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 및 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄가 추가적으로 서로 융합될 수 있다.
다른 구현예에서, 제2와 제3 Fab 분자는 각각, Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 아단위 중에서 하나의 N 말단에 융합되고, 그리고 제1 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합된다. 상기 특정 구현예에서, 항체는 제1, 제2 및 제3 Fab 분자, 제1 및 제2 아단위로 구성되는 Fc 도메인, 및 임의적으로 하나 이상의 펩티드 링커로 본질적으로 구성되고, 여기서 제1 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합되고, 제2 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 제1 아단위의 N 말단에 융합되며, 그리고 제3 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 제2 아단위의 N 말단에 융합된다. 이러한 구성은 도 1c 및 1f(제 3 Fab 분자가 통상적인 Fab 분자이고 제 2 Fab 분자와 동일한 구현예들), 및 도 1j 및 1n(제3 Fab 분자가 교차 Fab 분자이고, 그리고 제1 Fab 분자와 동일한 구현예들)에서 개략적으로 묘사된다. 제1 및 제3 Fab 분자는 직접적으로 또는 펩티드 링커를 통해 Fc 도메인에 융합될 수 있다. 특정 구현예에서, 제2 및 제3 Fab 분자는 각각 면역글로불린 힌지 영역을 통해 Fc 도메인에 융합된다. 특정 구현예에서, 면역글로불린 힌지 영역은 인간 IgG1 힌지 영역이고, 특히 여기서 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다. 임의적으로, 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 및 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄가 추가적으로 서로 융합될 수 있다.
Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 면역글로불린 힌지 영역을 통해 Fc 도메인의 각각의 아단위의 N 말단에 융합되는 항체의 입체형태에서, 2개의 Fab 분자, 힌지 영역 및 Fc 도메인은 본질적으로 면역글로불린 분자를 형성한다. 특정 구현예에서, 면역글로불린 분자는 IgG 부류 면역글로불린이다. 보다 더 특정한 구현예에서, 면역글로불린은 IgG1 하위부류 면역글로불린이다. 다른 구현예에서, 면역글로불린은 IgG4 하위부류 면역글로불린이다. 더 특정한 구현예에서, 면역글로불린은 인간 면역글로불린이다. 다른 구현예들에서, 면역글로불린은 키메라 면역글로불린 또는 인간화 면역글로불린이다.
항체들 중 일부에서, 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 및 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄가 임의적으로 펩티드 링커를 통해 서로에 융합된다. 제1 및 제2 Fab 분자의 입체형태에 따라서, 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄가 자체의 C 말단에서 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄의 N 말단에 융합될 수 있거나, 또는 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄가 자체의 C 말단에서 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄의 N 말단에 융합될 수 있다. 제1 및 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄의 융합은 정합되지 않은 Fab 중쇄와 경쇄의 오대합을 더욱 감소시키고, 또한 항체들의 일부의 발현을 위해 필요한 플라스미드의 숫자를 감소시킨다.
특정 구현예들에서, 항체는 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 제1 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(1)-CH1(1)-CH2-CH3(-CH4)), 그리고 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄가 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(2)-CH1(2)-CH2-CH3(-CH4))를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역(VH(1)-CL(1)) 및 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(2)-CL(2))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다. 특정 구현예들에서, 폴리펩티드는, 예를 들어, 이황화 결합에 의해 공유결합으로 연결된다.
특정 구현예들에서, 항체는 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고(다시 말하면, 제1 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드(VH(1)-CL(1)-CH2-CH3(-CH4)), 그리고 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄가 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드(VH(2)-CH1(2)-CH2-CH3(-CH4))를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역(VL(1)-CH1(1)) 및 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(2)-CL(2))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다. 특정 구현예들에서, 폴리펩티드는, 예를 들어, 이황화 결합에 의해 공유결합으로 연결된다.
일부 구현예들에서, 항체는 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고(다시 말하면, 제1 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드(VL(1)-CH1(1)-VH(2)-CH1(2)-CH2-CH3(-CH4))를 포함한다. 다른 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄가 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 제1 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(2)-CH1(2)-VL(1)-CH1(1)-CH2-CH3(-CH4))를 포함한다.
이들 구현예들 중 일부에서, 항체는 제1 Fab 분자의 교차 Fab 경쇄 폴리펩티드를 더 포함하고, 여기서 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역 (VH(1)-CL(1)) 및 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(2)-CL(2))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유한다. 이들 구현예들 중 다른 것들에서, 항체는 적합하면, 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(1)-CL(1)-VL(2)-CL(2)), 또는 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(2)-CL(2)-VH(1)-CL(1))를 더 포함한다.
이들 구현예들에 따른 항체는 (i) Fc 도메인 아단위 폴리펩티드(CH2-CH3(-CH4)), 또는 (ii) 제3 Fab 분자의 Fab 중쇄가 Fc 도메인 아단위(VH(3)-CH1(3)-CH2-CH3(-CH4)) 및 제3 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(3)-CL(3))와 카르복시-말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함할 수 있다. 특정 구현예들에서, 폴리펩티드는, 예를 들어, 이황화 결합에 의해 공유결합으로 연결된다.
일부 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 제1 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(1)-CL(1)-VH(2)-CH1(2)-CH2-CH3(-CH4))를 포함한다. 다른 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄가 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 제1 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(2)-CH1(2)-VH(1)-CL(1)-CH2-CH3(-CH4))를 포함한다.
이들 구현예들 중 일부에서, 항체는 제1 Fab 분자의 교차 Fab 경쇄 폴리펩티드를 더 포함하는데, 여기서 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역 (VL(1)-CH1(1)) 및 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(2)-CL(2))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유한다. 이들 구현예들 중 다른 것들에서, 항체는 적절하면, 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(1)-CH1(1)-VL(2)-CL(2)), 또는 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(2)-CL(2)-VH(1)-CL(1))를 더 포함한다.
이들 구현예들에 따른 항체는 (i) Fc 도메인 아단위 폴리펩티드(CH2-CH3(-CH4)), 또는 (ii) 제3 Fab 분자의 Fab 중쇄가 Fc 도메인 아단위(VH(3)-CH1(3)-CH2-CH3(-CH4)) 및 제3 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(3)-CL(3))와 카르복시-말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함할 수 있다. 특정 구현예들에서, 폴리펩티드는, 예를 들어, 이황화 결합에 의해 공유결합으로 연결된다.
특정 구현예들에서, 항체는 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄가 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 (다시 말하면, 제2 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하는) 폴리펩티드 (VH(1)-CH1(1)-VL(2)-CH1(2))를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역(VH(2)-CL(2)) 및 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(1)-CL(1))와 카르복시-말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다.
특정 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 제2 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(2)-CH1(2)-VH(1)-CH1(1))를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역(VH(2)-CL(2)) 및 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(1)-CL(1))와 카르복시-말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다.
특정 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 제2 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(2)-CL(2)-VH(1)-CH1(1))를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역(VL(2)-CH1(2)) 및 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(1)-CL(1))와 카르복시-말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다.
특정 구현예들에서, 항체는 제3 Fab 분자의 Fab 중쇄가 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 (다시 말하면, 제2 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하는) 폴리펩티드 (VH(3)-CH1(3)-VH(1)-CH1(1)-VL(2)-CH1(2))를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역(VH(2)-CL(2)) 및 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(1)-CL(1))와 카르복시-말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제3 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(3)-CL(3))를 더 포함한다.
특정 구현예들에서, 항체는 제3 Fab 분자의 Fab 중쇄가 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 (다시 말하면, 제2 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하는) 폴리펩티드 (VH(3)-CH1(3)-VH(1)-CH1(1)-VH(2)-CL(2))를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역(VL(2)-CH1(2)) 및 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(1)-CL(1))와 카르복시-말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제3 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(3)-CL(3))를 더 포함한다.
특정 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 제2 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제3 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(2)-CH1(2)-VH(1)-CH1(1)-VH(3)-CH1(3))를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역(VH(2)-CL(2)) 및 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(1)-CL(1))와 카르복시-말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제3 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(3)-CL(3))를 더 포함한다.
특정 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 제2 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제3 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(2)-CL(2)-VH(1)-CH1(1)-VH(3)-CH1(3))를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역(VL(2)-CH1(2)) 및 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(1)-CL(1))와 카르복시-말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제3 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(3)-CL(3))를 더 포함한다.
특정 구현예들에서, 항체는 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄가 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 제2 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 제3 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제3 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 (다시 말하면, 제3 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하는) 폴리펩티드 (VH(1)-CH1(1)-VL(2)-CH1(2)-VL(3)-CH1(3))를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역(VH(2)-CL(2)) 및 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(1)-CL(1))와 카르복시-말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제3 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제3 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역 (VH(3)-CL(3))과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다.
특정 구현예들에서, 항체는 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄가 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 제2 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 제3 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제3 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 (다시 말하면, 제3 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하는) 폴리펩티드 (VH(1)-CH1(1)-VH(2)-CL(2)-VH(3)-CL(3))를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역(VL(2)-CH1(2)) 및 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(1)-CL(1))와 카르복시-말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제3 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제3 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역 (VL(3)-CH1(3))과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다.
특정 구현예들에서, 항체는 제3 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제3 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 제3 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 제2 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(3)-CH1(3)-VL(2)-CH1(2)-VH(1)-CH1(1))를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역(VH(2)-CL(2)) 및 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(1)-CL(1))와 카르복시-말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제3 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제3 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역 (VH(3)-CL(3))과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다.
특정한 구현예들에서, 항체는 제3 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 제3 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 제3 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 제2 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 제1 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(3)-CL(3)-VH(2)-CL(2)-VH(1)-CH1(1))를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제2 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제2 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역(VL(2)-CH1(2)) 및 제1 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드(VL(1)-CL(1))와 카르복시-말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 항체는 제3 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 제3 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역 (VL(3)-CH1(3))과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더 포함한다.
상기 구현예들 중 임의의 것에 따라서, 항체의 구성요소(예를 들어, Fab 분자, Fc 도메인)는 직접적으로, 또는 본원에서 설명되거나 또는 당해 분야에서 공지되는 다양한 링커, 특히 하나 또는 그 이상의 아미노산, 전형적으로 약 2-20개의 아미노산을 포함하는 펩티드 링커를 통해 융합될 수 있다. 적합한, 비면역원성 펩티드 링커는 예를 들면, (G4S)n, (SG4)n, (G4S)n 또는 G4(SG4)n 펩티드 링커를 포함하는데, 여기서 n은 일반적으로 1 내지 10, 전형적으로 2 내지 4의 정수이다.
Fc 도메인
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 항체 분자의 중쇄 도메인을 포함하는 한 쌍의 폴리펩티드 사슬로 이루어진 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 면역글로불린 G(IgG) 분자의 Fc 도메인은 이량체이며, 이의 각 아단위는 CH2 및 CH3 IgG 중쇄 불변 도메인을 포함한다. Fc 도메인의 두 아단위는 서로 안정한 연합이 가능하다.
일 구현예에서, Fc 도메인은 IgG Fc 도메인이다. 특정 구현예에서, Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다. 다른 구현예에서, Fc 도메인은 IgG4 Fc 도메인이다. 보다 특정 구현예에서, Fc 도메인은 S228 위치에 아미노산 치환(카바트 넘버링), 특히 아미노산 치환 S228P를 포함하는 IgG4 Fc 도메인이다. 이 아미노산 치환은 IgG4 항체의 생체내 Fab 팔 교환을 감소시킨다(Stubenrauch et al., Drug Metabolism and Disposition 38, 84-91 (2010)을 참조). 추가의 특정 구현예에서, Fc 도메인은 인간이다.
(i) 이종이량체화를 촉진하는 Fc 도메인 변형
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 Fc 도메인의 2개의 아단위 중 하나 또는 다른 하나에 융합된 상이한 구성요소(예를 들어, 항원 결합 도메인)들을 포함하므로, Fc 도메인의 2개의 아단위는 2개의 동일하지 않은 폴리펩티드 사슬에 포함될 수 있다. 이들 폴리펩티드의 재조합 공동발현 및 후속된 이량체화는 이들 2개 폴리펩티드의 몇 가지 가능한 조합을 유도한다. 재조합 생산에서 상기 항체의 수율과 순도를 향상시키기 위해, 원하는 폴리펩티드의 연결을 증진하는 변형을 항체의 Fc 도메인에 도입하는 것이 유리할 것이다.
이에 따라, 특정 구현예들에서, Fc 도메인은 Fc 도메인의 제1 및 제2 아단위의 회합을 촉진하는 변형을 포함한다. 인간 IgG Fc 도메인의 두 아단위들 사이의 가장 광범위한 단백질-단백질 상호작용 부위는 Fc 도메인의 CH3 도메인에 있다. 따라서, 일 구현예에서, 상기 변형은 Fc 도메인의 CH3 도메인 내에 있다.
이종이합체화를 실시하기 위한 Fc 도메인의 CH3 도메인에서 변형을 위한 여러 접근법은, 예를 들어, WO 96/27011, WO 98/050431, EP 1870459, WO 2007/110205, WO 2007/147901, WO 2009/089004, WO 2010/129304, WO 2011/90754, WO 2011/143545, WO 2012058768, WO 2013157954, WO 2013096291에서 충분히 설명된다. 전형적으로, 이와 같은 모든 접근법에서 Fc 도메인의 제1 아단위의 CH3 도메인 및 Fc 도메인의 제2 아단위의 CH3 도메인은 각 CH3 도메인 (또는 이것을 포함하는 중쇄)이 그 자체로는 더 이상 동종이합체를 형성할 수 없지만, 상보적으로 조작된 다른 CH3 도메인과 이종이합체를 형성하도록 강제되도록 (제1와 제2 CH3 도메인이 이종이합체를 형성하고, 그리고 2개의 제1 또는 2개의 제2 CH3 도메인 사이에 어떤 동종이합체도 형성되지 않도록), 둘 모두 상보성 방식으로 조작된다. 향상된 중쇄 이종이합체화를 위한 이들 상이한 접근법은 경쇄 오대합 및 Bence Jones-유형 부산물을 감소시키는, (다중특이적)항체에서 중쇄-경쇄 변형 (예컨대, Fab 아암에서 가변 또는 불변 영역 교환/치환, 또는 CH1/CL 계면에서 반대 전하를 갖는 하전된 아미노산의 치환의 도입)과 조합으로 상이한 대안으로서 예기된다.
특정 구현예에서, Fc 도메인의 제1 및 제2 아단위의 연결을 증진하는 상기 변형은 Fc 도메인의 2개의 아단위 중 하나에서 “노브” 변형 및 Fc 도메인의 2개의 아단위 중 다른 하나에서 “홀” 변형을 포함하는, 이른바 “노브-인투-홀” 변형이다.
노브-인투-홀 기술은, 예컨대, US 5,731,168; US 7,695,936; Ridgway et al., Prot Eng 9, 617-621 (1996) 및 Carter, J Immunol Meth 248, 7-15 (2001)에 기재되어 있다. 일반적으로, 상기 방법은 제1 폴리펩티드의 경계면에 돌기("노브") 그리고 제2 폴리펩티드의 경계면에 이에 상응하는 구멍("홀")을 도입시켜 상기 돌기가 상기 공동 안에 위치되게 함으로써 이종이량체 형성을 촉진시키고, 동종이량체 형성을 방해한다. 돌기(protuberances)는 제1 폴리펩티드의 경계면의 작은 아미노산 측쇄를 더 큰 측쇄(예컨대, 티로신 또는 트립토판)로 대체함으로써 제작된다. 상기 돌기와 동일 또는 유사한 크기의 상보적 공동(cavities)은, 제2 폴리펩티드의 경계면에서 큰 아미노산 측쇄를 더 작은 측쇄(예컨대, 알라닌 또는 트레오닌)로 대체함으로써 생성된다.
이에 따라, 특정 구현예에서, Fc 도메인의 제1 아단위의 CH3 도메인 내에 아미노산 잔기가 더 큰 측쇄 용적을 갖는 아미노산 잔기로 대체되어, 제2 아단위의 CH3 도메인 내에 공동에서 위치 가능한 제1 아단위의 CH3 도메인 내에 융기가 생성되고, 그리고 Fc 도메인의 제2 아단위의 CH3 도메인 내에 아미노산 잔기가 더 작은 측쇄 용적을 갖는 아미노산 잔기로 대체되어, 제1 아단위의 CH3 도메인 내에 융기가 위치 가능한 제2 아단위의 CH3 도메인 내에 공동이 생성된다.
바람직하게는 더 큰 측쇄 부피를 갖는 상기 아미노산 잔기는 아르기닌(R), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 및 트립토판(W)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는 더 작은 측쇄 부피를 갖는 상기 아미노산 잔기는 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T) 및 발린(V)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 돌기 및 공동은 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산을, 예를 들어, 부위-특이적 돌연변이유발에 의해, 또는 펩티드 합성에 의해 변경함으로써 생성될 수 있다.
특정 구현예에서, Fc 도메인의 제1 아단위 (“노브” 아단위)의 CH3 도메인에서 위치 366에서 트레오닌 잔기가 트립토판 잔기 (T366W)로 대체되고, 그리고 Fc 도메인의 제2 아단위(“홀" 아단위)의 CH3 도메인에서 위치 407에서 티로신 잔기가 발린 잔기(Y407V)로 대체된다. 일 구현예에서, Fc 도메인의 제2 아단위 내에 추가적으로 위치 366에서 트레오닌 잔기가 세린 잔기(T366S)로 대체되고 위치 368에서 류신 잔기가 알라닌 잔기(L368A)로 대체된다(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링).
다른 추가의 구현예에서, Fc 도메인의 제1 아단위 내에 추가적으로 위치 354에서 세린 잔기가 시스테인 잔기(S354C)로 대체되거나 또는 위치 356에서 글루타민산 잔기가 시스테인 잔기(E356C)로 대체되고, 그리고 Fc 도메인의 제2 아단위 내에 추가적으로 위치 349에서 티로신 잔기가 시스테인 잔기 (Y349C)에 의해 대체된다(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링). 이들 2개의 시스테인 잔기의 도입은 Fc 도메인의 2개의 아단위 사이에 이황화 다리의 형성을 발생시켜, 이합체를 더욱 안정시킨다(Carter, J Immunol Methods 248, 7-15 (2001)).
특정 구현예에서, Fc 도메인의 제1 아단위는 아미노산 치환 S354C 및 T366W를 포함하고, Fc 도메인의 제2 아단위는 아미노산 치환 Y349C, T366S, L368A 및 Y407V(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 CD3 항원 결합 모이어티는 Fc 도메인의 제1 아단위(“노브” 변형 포함)에 융합된다. 이론에 한정됨 없이, Fc 도메인의 노브-함유 아단위에 CD3 항원 결합 모이어티의 융합은 2개의 CD3 항원 결합 모이어티를 포함하는 이중특이적 항체의 생성(2개의 노브-함유 폴리펩티드의 입체 충돌)을 (더) 최소화할 것이다.
이종이합체화를 실시하기 위한 CH3-변형의 다른 기술이 본 발명에 따른 대안으로서 예기되고, 예를 들어, WO 96/27011, WO 98/050431, EP 1870459, WO 2007/110205, WO 2007/147901, WO 2009/089004, WO 2010/129304, WO 2011/90754, WO 2011/143545, WO 2012/058768, WO 2013/157954, WO 2013/096291에서 설명된다.
일 구현예에서, EP 1870459 A1에서 설명된 이종이합체화 접근법이 대안적으로 이용된다. 이러한 접근법은 Fc 도메인의 2개의 아단위 사이에서 CH3/CH3 도메인 인터페이스 내에 특정한 아미노산 위치에서 반대 전하를 갖는 하전된 아미노산의 도입에 기초된다. 바람직한 일 구현예는 아미노산 돌연변이 R409D; 2개의 CH3 도메인(Fc 도메인의) 중 하나에서 K370E 및 아미노산 돌연변이 D399K; Fc 도메인의 CH3 도메인 중 다른 하나에서 E357K이다(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링).
다른 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 Fc 도메인의 제1 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 T366W 및 Fc 도메인의 제2 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 T366S, L368A, Y407V, 그리고 부가적으로 아미노산 돌연변이 R409D; Fc 도메인의 제1 아단위의 CH3 도메인에서 K370E 및 아미노산 돌연변이 D399K; Fc 도메인의 제2 아단위의 CH3 도메인에서 E357K을 포함한다(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링).
다른 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 Fc 도메인의 제1 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 S354C, T366W 및 Fc 도메인의 제2 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 Y349C, T366S, L368A, Y407V를 포함하거나, 또는 항체는 Fc 도메인의 제1 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 Y349C, T366W 및 Fc 도메인의 제2 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 S354C, T366S, L368A, Y407V, 그리고 부가적으로 아미노산 돌연변이 R409D; Fc 도메인의 제1 아단위의 CH3 도메인에서 K370E 및 아미노산 돌연변이 D399K; Fc 도메인의 제2 아단위의 CH3 도메인에서 E357K를 포함한다(이들 모두 카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링).
일 구현예에서, WO 2013/157953에서 설명된 이종이합체화 접근법이 대안적으로 이용된다. 일 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 T366K를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 L351D를 포함한다(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링). 추가의 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 추가 아미노산 돌연변이 L351K를 포함한다. 추가의 구현예에서, 제2 CH3 도메인은 Y349E, Y349D 및 L368E에서 선택되는 아미노산 돌연변이(바람직하게는 L368E)를 더 포함한다(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링).
일 구현예에서, WO 2012/058768에서 설명된 이종이합체화 접근법이 대안적으로 이용된다. 일 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 L351Y, Y407A를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 T366A, K409F를 포함한다. 추가의 구현예에서, 제2 CH3 도메인은 위치 T411, D399, S400, F405, N390 또는 K392에서, 예를 들어, a) T411N, T411R, T411Q, T411K, T411D, T411E 또는 T411W, b) D399R, D399W, D399Y 또는 D399K, c) S400E, S400D, S400R 또는 S400K, d) F405I, F405M, F405T, F405S, F405V 또는 F405W, e) N390R, N390K 또는 N390D, f) K392V, K392M, K392R, K392L, K392F 또는 K392E에서 선택되는 추가 아미노산 돌연변이를 포함한다(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링). 추가의 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 L351Y, Y407A를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 T366V, K409F를 포함한다. 추가의 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 Y407A를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 T366A, K409F를 포함한다. 추가의 구현예에서, 제2 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 K392E, T411E, D399R 및 S400R을 더 포함한다 (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링).
일 구현예에서, WO 2011/143545에서 설명된 이종이합체화 접근법이 예를 들면, 368 및 409 (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)로 구성된 군에서 선택되는 위치에서 아미노산 변형으로, 대안적으로 이용된다.
일 구현예에서, 전술된 노브 인투 홀 기술을 또한 이용하는, WO 2011/090762에서 설명된 이종이합체화 접근법이 대안적으로 이용된다. 일 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 T366W를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 Y407A를 포함한다. 일 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 T366Y를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 Y407T를 포함한다(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링).
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 또는 이의 Fc 도메인은 IgG2 하위부류의 것이고, WO 2010/129304에 기재된 이종이량체화 접근법이 대안적으로 이용된다.
대안적인 구현예에서, Fc 도메인의 제1 및 제2 아단위의 연결을 증진하는 변형은, 예를 들어, PCT 공보 WO 2009/089004에서 기재된 바와 같이, 정전 스티어링 효과를 매개하는 변형을 포함한다. 일반적으로, 이 방법은 2개의 Fc 도메인 서브유닛의 경계면에서 하나 이상의 아미노산 잔기의 하전된 아미노산 잔기로의 대체를 포함하므로 동종이량체 형성은 정전기적으로 바람직하지 않지만 이종이량체화는 정전기적으로 유리하게 된다. 상기 일 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 음으로 하전된 아미노산 (예를 들면 글루타민산 (E) 또는 아스파르트산 (D), 바람직하게는 K392D 또는 N392D)으로 K392 또는 N392의 아미노산 치환을 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인은 양으로 하전된 아미노산 (예를 들면 리신 (K) 또는 아르기닌 (R), 바람직하게는 D399K, E356K, D356K 또는 E357K, 더 바람직하게는 D399K 및 E356K)으로 D399, E356, D356 또는 E357의 아미노산 치환을 포함한다. 추가의 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 음으로 하전된 아미노산 (예를 들면, 글루타민산 (E) 또는 아스파르트산 (D), 바람직하게는 K409D 또는 R409D)으로 K409 또는 R409의 아미노산 치환을 더 포함한다. 추가의 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 음으로 하전된 아미노산(예를 들어, 글루타민산(E) 또는 아스파르트산(D))으로 K439 및/또는 K370의 아미노산 치환(이들 모두 카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)을 추가로 또는 대안적으로 포함한다.
다른 추가의 구현예에서, WO 2007/147901에서 설명된 이종이합체화 접근법이 대안적으로 이용된다. 일 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 K253E, D282K 및 K322D를 포함하고, 그리고 제2 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 D239K, E240K 및 K292D를 포함한다(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링).
또 다른 구현예에서, WO 2007/110205에서 설명된 이종이합체화 접근법이 이용될 수 있다.
일 구현예에서, Fc 도메인의 제1 아단위는 아미노산 치환 K392D 및 K409D를 포함하고, 그리고 Fc 도메인의 제2 아단위는 아미노산 치환 D356K 및 D399K를 포함한다(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링).
(ii) Fc 수용체 결합 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 Fc 도메인 변형
Fc 도메인은 표적 조직에서 우수한 축적에 기여하는 긴 혈청 반감기 및 우호적인 조직-혈액 분포 비율을 포함하는, 우호적인 약동학적 특성을 면역접합체 및 항-CD20/항-CD3이중특이적 항체와 같은 항체에 부여한다. 이와 동시에 이것은 하지만, 바람직한 항원-보유 세포보다는 Fc 수용체를 발현하는 세포로, 항체의 바람직하지 않은 표적화를 야기할 수 있다. 또한, Fc 수용체 신호전달 경로의 공동활성화는 사이토카인 방출을 야기할 수 있는데, 이는 항체가 가질 수 있는 기타 면역자극 특성 및 항체의 긴 반감기와 함께 전신 투여 시에 사이토카인 수용체의 과도한 활성화 및 중증 부작용을 발생시킨다.
이에 따라, 특정 구현예들에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 Fc 도메인은 선천적 IgG1 Fc 도메인과 비교하여, Fc 수용체에 대한 감소된 결합 친화성 및/또는 감소된 효과기 기능을 나타낸다. 이러한 일 구현예에서, Fc 도메인(또는 상기 Fc 도메인을 포함하는 분자, 예컨대, 항체)은 선천적 IgG1 Fc 도메인(또는 선천적 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 대응하는 분자)과 비교하여, Fc 수용체에 대한 결합 친화성의 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 및 가장 바람직하게는 5% 미만 및/또는 선천적 IgG1 Fc 도메인(또는 선천적 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 대응하는 분자)과 비교하여, 효과기 기능의 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 및 가장 바람직하게는 5% 미만을 나타낸다. 일 구현예에서, Fc 도메인(또는 상기 Fc 도메인을 포함하는 분자, 예컨대, 항체)은 Fc 수용체에 실질적으로 결합하지 않고, 그리고/또는 효과기 기능을 유도하지 않는다. 특정 구현예에서, Fc 수용체는 Fcγ 수용체이다. 일 구현예에서, Fc 수용체는 인간 Fc 수용체이다. 일 구현예에서, Fc 수용체는 활성화 Fc 수용체이다. 특정 구현예에서, Fc 수용체는 활성화 인간 Fcγ 수용체, 보다 구체적으로 인간 FcγRIIIa, FcγRI 또는 FcγRIIa, 가장 구체적으로 인간 FcγRIIIa이다. 일 구현예에서, 효과기 기능은 CDC, ADCC, ADCP, 및 사이토카인 분비의 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 특정 실시형태에서 효과기 기능은 ADCC이다. 일 구현예에서, Fc 도메인은 천연 IgG1 Fc 도메인과 비교하여 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대해 실질적으로 유사한 결합 친화도를 나타낸다. FcRn에 대한 실질적으로 유사한 결합은 Fc 도메인(또는 상기 Fc 도메인을 포함하는 분자, 예컨대, 항체)이 FcRn에 대한 선천적 IgG1 Fc 도메인(또는 선천적 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 대응하는 분자)의 결합 친화성의 약 70% 초과, 특히 약 80% 초과, 더욱 특히 약 90% 초과를 나타낼 때 달성된다.
특정 구현예들에서, Fc 도메인은 비조작된 Fc 도메인과 비교하여, Fc 수용체에 대한 감소된 결합 친화성 및/또는 감소된 효과기 기능을 갖도록 조작된다. 특정 구현예들에서, Fc 도메인은 Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화성 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 전형적으로, 동일한 하나 이상의 아미노산 돌연변이가 상기 Fc 도메인의 2개의 아단위 각각에 존재한다. 일 구현예에서, 아미노산 돌연변이는 Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화성을 감소시킨다. 일 구현예에서, 아미노산 돌연변이는 Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화성을 적어도 2배, 적어도 5배, 또는 적어도 10배 감소시킨다. Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화성을 감소시키는 하나 초과의 아미노산 돌연변이가 있는 구현예들에서, 이들 아미노산 돌연변이의 조합은 Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화도를 적어도 10배, 적어도 20배, 또는 심지어 적어도 50배 감소시킬 수 있다. 일 구현예에서, 조작된 Fc 도메인을 포함하는 분자, 예컨대, 항체는 비조작된 Fc 도메인을 포함하는 대응하는 분자와 비교하여, Fc 수용체에 대한 결합 친화도의 20% 미만, 특히 10% 미만, 더욱 특히 5% 미만을 나타낸다. 특정 구현예에서, Fc 수용체는 Fcγ 수용체이다. 일부 구현예들에서, Fc 수용체는 인간 Fc 수용체이다. 일부 구현예들에서, Fc 수용체는 활성화 Fc 수용체이다. 특정 구현예에서, Fc 수용체는 활성화 인간 Fcγ 수용체, 보다 구체적으로 인간 FcγRIIIa, FcγRI 또는 FcγRIIa, 가장 구체적으로 인간 FcγRIIIa이다. 바람직하게는, 이들 수용체의 각각에 대한 결합이 감소된다. 일부 구현예들에서, 보체 성분에 대한 결합 친화도, 구체적으로 C1q에 대한 결합 친화도가 또한 감소된다. 일 구현예에서, 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 결합 친화도는 감소되지 않는다. FcRn에 대한 실질적으로 유사한 결합, 즉 상기 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화도의 보존은 Fc 도메인(또는 상기 Fc 도메인을 포함하는 분자, 예컨대, 항체)이 조작되지 않은 형태의 Fc 도메인(또는 상기 조작되지 않은 형태의 Fc 도메인을 포함하는 대응하는 분자)의 FcRn에 대한 결합 친화도의 약 70% 초과를 나타낼 때 달성된다. Fc 도메인, 또는 상기 Fc 도메인을 포함하는 분자(예컨대, 항체)는 이러한 친화성의 약 80% 초과 및 심지어 약 90% 초과를 나타낼 수 있다. 특정 구현예들에서, Fc 도메인은 비-가공된 Fc 도메인과 비교하여, 감소된 효과기 기능을 갖도록 조작된다. 이러한 효과기 기능의 감소는 비제한적으로 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 보체 의존성 세포독성(CDC) 감소, 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 감소, 항체-의존성 세포 식균작용(ADCP) 감소, 사이토카인 분비 감소, 항원 제시 세포에 의한 면역 복합체-매개 항원 흡수 감소, NK 세포에 대한 결합 감소, 대식세포에 대한 결합 감소, 단핵세포에 대한 결합 감소, 다형핵세포에 대한 결합 감소, 직접적인 신호전달 유도 세포자멸사 감소, 표적-결합된 항체들의 가교결합 감소, 수지상세포 성숙화 감소, 또는 T 세포 프라이밍 감소. 일 구현예에서, 효과기 기능 감소는 CDC 감소, ADCC 감소, ADCP 감소, 및 사이토카인 분비 감소의 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 특정 구현예에서, 효과기 기능 감소는 ADCC 감소이다. 일 구현예에서, ADCC 감소는 조작되지 않은 Fc 도메인(또는 조작되지 않은 Fc 도메인을 포함하는 대응하는 분자)에 의해 유도된 ADCC의 20% 미만이다.
일 구현예에서, Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화도 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이다. 일 구현예에서, Fc 도메인은 E233, L234, L235, N297, P331 및 P329 (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)의 군에서 선택되는 위치에서 아미노산 치환을 포함한다. 더 특정한 구현예에서, Fc 도메인은 L234, L235 및 P329 (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)의 군에서 선택되는 위치에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, Fc 도메인은 아미노산 치환 L234A 및 L235A (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함한다. 상기 일 구현예에서, Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인, 특히, 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 일 구현예에서, Fc 도메인은 위치 P329에서 아미노산 치환을 포함한다. 더 특정한 구현예에서, 아미노산 치환은 P329A 또는 P329G, 특히 P329G (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)이다. 일 구현예에서, Fc 도메인은 위치 P329에서 아미노산 치환, 그리고 E233, L234, L235, N297 및 P331 (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)에서 선택되는 위치에서 추가 아미노산 치환을 포함한다. 보다 특정한 구현예에서 추가 아미노산 치환은 E233P, L234A, L235A, L235E, N297A, N297D 또는 P331S이다. 특정 구현예에서, Fc 도메인은 위치 P329, L234 및 L235 (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)에서 아미노산 치환을 포함한다. 더 특정한 구현예에서 Fc 도메인은 아미노산 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G("P329G LALA")를 포함한다. 상기 일 구현예에서, Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인, 특히, 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 아미노산 치환들의 “P329G LALA” 조합은 PCT 특허출원 공개공보 제 WO 2012/130831(본원에 그 전체가 원용됨)에 기재된 바와 같이, 인간 IgG1 Fc 도메인의 Fcγ 수용체 (및 보체)를 거의 완전히 제거한다. WO 2012/130831은 또한 이러한 돌연변이체 Fc 도메인을 제조하는 방법 및 이의 특성, 예컨대, Fc 수용체 결합 또는 효과기 기능을 결정하는 방법을 기재하고 있다.
IgG4 항체는 IgG1 항체와 비교하여, Fc 수용체에 대한 감소된 결합 친화성 및 감소된 효과기 기능을 나타낸다. 따라서, 일부 구현예들에서, Fc 도메인은 IgG4 Fc 도메인, 특히, 인간 IgG4 Fc 도메인이다. 일 구현예에서, IgG4 Fc 도메인은 위치 S228에서 아미노산 치환, 특이적으로 아미노산 치환 S228P(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)을 포함한다. Fc 수용체에 대한 결합 친화성 및/또는 효과기 기능을 더 감소시키기 위해, 일 구현예에서, IgG4 Fc 도메인은 위치 L235에서 아미노산 치환, 특이적으로 아미노산 치환 L235E (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)을 포함한다. 다른 구현예에서, IgG4 Fc 도메인은 위치 P329에서 아미노산 치환, 구체적으로 아미노산 치환 P329G(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)을 포함한다. 특정 구현예에서, IgG4 Fc 도메인은 위치 S228, L235 및 P329에서 아미노산 치환, 구체적으로 아미노산 치환 S228P, L235E 및 P329G(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함한다. 이런 IgG4 Fc 도메인 돌연변이체 및 이들의 Fcγ 수용체 결합 특성은 본원에 그 전체가 원용되는 PCT 공보 제WO 2012/130831호에서 설명된다.
특정 구현예에서, 선천적 IgG1 Fc 도메인과 비교하여, Fc 수용체에 대한 감소된 결합 친화성 및/또는 감소된 효과기 기능을 나타내는 Fc 도메인은 아미노산 치환 L234A, L235A 및 임의적으로 P329G를 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인, 또는 아미노산 치환 S228P, L235E 및 임의적으로 P329G를 포함하는 인간 IgG4 Fc 도메인이다(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링).
특정 구현예들에서, Fc 도메인의 N-당화가 제거되었다. 상기 일 구현예에서, Fc 도메인은 위치 N297에서 아미노산 돌연변이, 특히 아스파라긴을 알라닌(N297A) 또는 아스파르트산(N297D) 또는 글리신(N297G)에 의해 대체하는 아미노산 치환(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)을 포함한다.
상기에서 및 PCT 공개 번호 WO 2012/130831에서 설명된 Fc 도메인에 더하여, 감소된 Fc 수용체 결합 및/또는 효과기 기능을 갖는 Fc 도메인은 또한, Fc 도메인 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중에서 하나 이상의 치환을 갖는 것들 (U.S. 특허 번호 6,737,056) (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)을 포함한다. 상기 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297의 알라닌으로의 치환을 갖는 이른바 “DANA” Fc 돌연변이체를 비롯하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 두 개 또는 그 이상에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체를 포함한다(미국 특허 제7,332,581호).
돌연변이 Fc 도메인을 해당 분야에 공지된 유전학적 또는 화학적 방법을 사용하여 아미노산 결실, 치환, 삽입 또는 변형시켜 제조할 수 있다. 유전학적 방법은 인코딩 DNA 서열의 부위-특이적 돌연변이유발, PCR, 유전자 합성 등을 포함할 수 있다. 정확한 뉴클레오티드 변화는, 예를 들어, 서열분석에 의해 확인할 수 있다.
Fc 수용체에 대한 결합은 예를 들어 ELISA에 의해서 또는 BIAcore 기기(GE Healthcare)와 같은 표준 기기를 사용하는 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해서 쉽게 측정할 수 있으며 이러한 Fc 수용체는 재조합 발현에 의해 얻을 수 있다. 대안으로, Fc 수용체에 대한 Fc 도메인, 또는 Fc 도메인을 포함하는 분자의 결합 친화성은 특정 Fc 수용체를 발현하는 것으로 알려진 세포주, 예컨대 FcγIIIa 수용체를 발현하는 인간 NK 세포를 이용하여 평가될 수 있다.
Fc 도메인, 또는 Fc 도메인을 포함하는 분자(예컨대, 항체)의 효과기 기능을 해당 분야에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다. ADCC를 측정하기에 적합한 분석이 본원에 기재되어 있다. 관심이 되는 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 검정의 다른 예들은 미국 특허 제5,500,362호; Hellstrom, I. et al. Proc Natl Acad Sci USA 83, 7059-7063 (1986) 및 Hellstrom et al., Proc Natl Acad Sci USA 82, 1499-1502 (1985); 미국 특허 제5,821,337호; Bruggemann et al., J Exp Med 166, 1351-1361 (1987)에 기재되어 있다. 대안으로, 비-방사능활성 분석 방법들이 이용될 수 있다 (예를 들면, 유동 세포 분석을 위한 ACTI™ 비-방사능활성 세포독성 분석 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); 그리고 CytoTox 96® 비-방사능활성 세포독성 분석 (Promega, Madison, WI) 참고). 이러한 분석에 유용한 효과기 세포들은 말초 혈액 단핵 세포들 (PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포들을 포함한다. 대안으로, 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은, 예를 들어, Clynes 외. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95, 652-656 (1998)에서 공개된 바와 같은 동물 모델에서 생체내에서 평가될 수 있다.
일부 구현예들에서, 보체 성분, 구체적으로 C1q에 대한 Fc 도메인의 결합은 감소된다. 이에 따라, Fc 도메인이 감소된 효과기 기능을 갖도록 조작된 일부 구현예들에서, 효과기 기능 감소는 CDC 감소를 포함한다. C1q 결합 검정을 실시하여 Fc 도메인, 또는 상기 Fc 도메인을 포함하는 분자(예컨대, 항체)가 C1q에 결합할 수 있는지, 따라서 CDC 활성을 갖는지 여부를 결정할 수 있다. 예를 들어, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402의 C1q 및 C3c 결합 ELISA 참조. 보체 활성화를 평가하기 위하여, CDC 분석이 실시될 수 있다(예를 들어, Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202, 163 (1996); Cragg et al., Blood. 101, 1045-1052 (2003); 및 Cragg and Glennie, Blood. 103, 2738-2743 (2004) 참조).
글로피타맙
일 구현예에서, 본원에 제공된 방법에서 유용한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 글로피타맙이다. 글로피타맙(제안된 INN: List 121 WHO 약물 정보, Vol. 33, No. 2, 2019, 페이지 276, CD20-TCB, RO7082859, 또는 RG6026으로도 공지됨)은 B 세포 상의 CD20에 2가 결합 그리고 T 세포 상의 CD3, 특히 CD3 입실론 사슬(CD3ε)에 1가 결합의 2:1 분자 구성을 가지는 새로운 T-세포 조작 이중특이성 전장 항체이다. 이의 CD3 결합 영역은 가요성 링커를 통해 헤드-투-테일(head-to-tail) 방식으로 CD20 결합 영역 중 하나에 융합된다. 이 구조는 글로피타맙에 1:1 구성의 다른 CD20-CD3 이중특이성 항체에 비해 우수한 시험관내 효능을 부여하고 전임상 DLBCL 모델에서 상당한 항종양 효능을 유도한다. CD20 2가는 경쟁하는 항-CD20 항체가 존재할 때 이 효능을 보존하여 이러한 제제들로 사전 또는 공동치료할 수 있는 기회를 제공한다. 글로피타맙은 FcgRs 및 C1q에 대한 결합이 완전히 폐지된 조작된 이종이량체 Fc 영역을 포함한다. 인간 CD20-발현 종양 세포에 그리고 T 세포 상의 T 세포 수용체(TCR) 복합체의 CD3ε에 동시에 결합함으로써, T 세포 활성화, 증식 및 사이토카인 방출 외에도 종양 세포 용해를 유도한다. 글로피타맙에 의해 매개되는 B 세포의 용해는 CD20 특이적이며 CD20 발현이 없는 경우 또는 CD20 발현 세포에 대한 T 세포의 동시 결합(가교)이 없는 경우에는 발생하지 않는다. 사멸시키는 것 이외에도, T 세포는 CD3 가교로 인한 활성화를 거치게 되고, 이는 T 세포 활성화 마커(CD25 및 CD69), 사이토카인 방출(IFNγ, TNFα, IL-2, IL-6, IL-10), 세포독성 과립 방출(그랜자임 B) 및 T-세포 증식의 증가로 검출된다. 글로피타맙 분자 구조가 도 2에 개략적으로 도시되어 있다.
IV. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 대한 신규한 투약 일정
본 발명은 특히 사이토킨 방출 증후군 관련 부작용과 관련하여, 허용가능한 안전성 및 효능 프로파일을 발생시키는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 특히 글로피타맙에 대한 새로운 투약 일정에 관한 것이다.
T-세포 활성화를 수반하는 이중특이적 항체 치료제는 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 관련이 있다. CRS는 잠재적으로 생명을 위협하는 복잡한 증상으로서, 과장되고 지속적인 면역 반응 동안 면역 효과기 또는 표적 세포에 의한 사이토카인의 과도한 방출로 인해 발생한다. CRS는 악성 병원균 감염을 포함한 다양한 요인에 의해 또는 면역 반응을 활성화하거나 향상시키는 약물에 의해 유발되어, 뚜렷하고 지속적인 면역 반응을 유발할 수 있다.
유발 요인에 관계없이, 중증도이거나 생명을 위협하는 CRS는 의학적 응급 상황이다. 제대로 관리하지 못하면, 심각한 장애나 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 현재의 임상 관리는 개별 징후 및 증상을 치료하고, 지지 요법을 제공하고, 고용량 코르티코스테로이드를 사용하여 염증 반응을 완화시키려는 시도에 중점을 둔다. 그러나 이 접근 방식이 항상 성공적인 것은 아니며, 특히 개입이 늦은 경우에는 더욱 그러하다. 더욱이 스테로이드는 T 세포 기능에 부정적인 영향을 미칠 수 있으며, 이는 암 치료에서 면역 조절 요법의 임상적 이점을 감소시킬 수 있다.
CRS 증상 및 등급화
CRS는 표 3에 기재된 바와 같이 Lee et al., Blood, 124: 188-195, 2014 또는 Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019에 의해 확립된 수정된 사이토카인 방출 증후군 등급 체계(Modified Cytokine Release Syndrome Grading System)에 따라 등급화된다. 진단 기준 외에도, 코르티코스테로이드 및/또는 항-사이토카인 요법을 사용한 조기 개입을 포함하여 중증도에 따른 CRS 관리에 대한 권장 사항이 제공되며 표 3 및 4에 참고로 제시되어 있다.
표 3: 사이토카인 방출 증후군 등급 체계
Lee 2014 기준: Lee et al., Blood, 124: 188-195, 2014.
ASTCT 공통 등급화: Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019.
a 저용량 승압제: 표 3에 제시된 것보다 낮은 용량의 단일 승압제.
b 고용량 승압제: 표 4에 정의된 바와 같음.
*열은 다른 원인에 기인하지 않는 ≥38°C의 온도로 정의된다. CRS가 있는 환자에서 토실리주맙 또는 스테로이드와 같은 해열제 또는 항사이토카인 요법을 받는 경우 후속 CRS 중증도를 등급화하기 위해 열이 더 이상 필요하지 않다. 이 경우, CRS 등급화는 저혈압 및/또는 저산소증에 의해 결정된다.
†CRS 등급은 보다 중증 사건: 다른 원인에 기인하지 않는 저혈압 또는 저산소증에 의해 결정된다. 예를 들어, 39.5°C의 체온, 1개의 승압제가 필요한 저혈압, 저유량 비강 캐뉼라가 필요한 저산소증 환자는 등급 3 CRS로 분류된다.
‡저유량 비강 캐뉼라는 분당 ≤6L로 전달되는 산소로 정의된다. 저유량에는 소아과에서 종종 사용되는 블로바이(blow-by) 산소 전달도 포함된다. 고유량 비강 캐뉼라는 >6L/분으로 전달되는 산소로 정의된다.
표 4: 고-용량 혈압상승제
min = 분; VASST = 바소프레신 및 패혈성 쇼크 시험.
a VASST 승압제 당량 방정식: 노르에피네프린 당량 = [노르에피네프린
(μg /분)] + [도파민(μg /kg/분) ÷ 2] + [에피네프린(μg /분)] + [페닐레프린(μg /분) ÷ 10].
경증에서 중등도의 CRS 및/또는 주입 관련 반응(IRR)의 발현은 발열, 두통, 및 근육통과 같은 증상을 포함할 수 있으며 명시된 바에 따라 진통제, 해열제 및 항히스타민제로 증상에 따라 치료할 수 있다. 중증 또는 생명을 위협하는 CRS 및/또는 IRR의 발현, 예를 들어, 저혈압, 빈맥, 호흡곤란 또는 흉부 불쾌감은 고용량 코르티코스테로이드, IV 수액, 중환자실 입원 및 기타 지원 조치를 비롯하여 제시된 바와 같이 지지 및 소생 조치로 적극적으로 치료되어야 한다. 중증 CRS는 파종성 혈관내 응고, 모세혈관 누출 증후군 또는 대식세포 활성화 증후군(MAS)과 같은 다른 임상적 후유증과 연관될 수 있다. 면역-기반 요법으로 인한 중증 또는 생명을 위협하는 CRS에 대한 치료 표준은 확립되지 않았고; 토실리주맙과 같은 항-사이토카인 요법을 이용한 사례 보고와 권고가 발표되었다(Teachey et al., Blood, 121(26): 5154-5157, 2013; Lee et al., Blood, 124: 188-195, 2014; Maude et al., New Engl J Med, 371: 1507-1517, 2014).
신규 T-세포-결합 이중특이적 전장 항체(TCB), 글로피타맙의 효능, 안전성, 내약성 및 PK 약동학을 평가하도록 설계된 I/II상, 다중심, 개방-표지, 용량-증량 연구에서, 최대 허용 용량은 변하지 않는 미리 설정된 투약으로 결정되었다. 글로피타맙은 상술한 바와 같은 특정 구조로 인해 원하지 않는 부작용, 특히 사이토카인 방출 증후군(CRS) 관련 부작용을 발생시킬 수 있는 매우 강력한 분자이다.
오비누투주맙 [가싸이바] 사전 치료는 본 연구에서 CRS 완화 전략으로 사용되었다. 이러한 전략에도 불구하고, 25 mg 글로피타맙의 표적 용량은 심각한 부작용, 특히 사이토카인 방출 증후군(CRS) 등급 2 이상의 허용할 수 없는 수준으로 인해 실현가능하지 않은 것으로 밝혀졌다. 따라서 글로피타맙으로 치료된 환자에 대한 CRS 위험을 완화하기 위한 메커니즘을 추가로 찾을 필요가 있다. 본 발명의 발명자들은 임의의 심각한(즉, 등급 III) CRS의 발생을 감소시키는 목적을 가지고 증량 투약 일정을 결정하기 위한 통계적 모델을 개발하였다. 본 발명자들은 글로피타맙의 특정 증량 투약 요법이, 변경되지 않거나 미리 설정된 투약 요법을 사용하고 CRS 등급 2 이상의 위험이 더 낮은 경우, 최대 허용 용량보다 높은, 30 mg의 높은 글로피타맙 표적 용량을 투여할 수 있게 하는 유용한 CRS 완화 전략이라는 것을 발견하였다. 새로운 증량 투여량은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 대해, 특히 글로피타맙에 대해 특별히 맞춰진다. 본 실시예에서 제공된 글로피타맙의 임상 데이터는 개선된 CRS 프로파일을 확인한다. 제1 주기(C1) 동안 신규한 증량 요법은 제1 주기 CRS의 발생 및 중증도를 감소시킴으로써 글로피타맙의 위험 대비 임상적 이익을 추가로 개선시킨다. 따라서, 본 발명에 따라, 글로피타맙의 용량은 원하는 임상 효능을 달성하면서 대상체에서 중증 CRS의 위험을 효과적으로 감소시키기 위해 선택된다.
제1 양태에서, 본 발명은 CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다. 본 발명의 발명자들은 제1 주기에서 용량의 2단계 증가가 제2 주기에서 표적 용량의 안전한 투여를 가능하게 한다는 것을 발견하였다. 일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 양태에서, 본 발명은 CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 10 mg이고, 제1 주기의 8일차에 투여되며; 그리고 (b) 제2 투약 주기는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 방법은 1 내지 10회(C3D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 1회 내지 10회의 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 2 내지 12 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서:
(a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
(b) 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 2 내지 12 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서:
(a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 10 mg이고 제1 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
(b) 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함하고, 각 후속 주기의 1일차에 투여된다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함하고, 각 후속 주기의 1일차에 투여된다.
일 양태에서, 본 발명은 CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서:
(a) 제1 투약 주기는 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)의 글로피타맙을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
(b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 양태에서, 제2 투약 주기의 단일 용량은 30 mg의 글로피타맙을 포함한다. 본 발명의 발명자들은 제1 주기에서 글로피타맙 용량의 2단계 증가가 제2 주기에서 표적 용량의 안전한 투여를 가능하게 한다는 것을 발견하였다. 일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 양태에서, 본 발명은 CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서:
(a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 10 mg이고 제1 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
(b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 주기의 1일차에 투여된다.
일부 구현예들에서, 투약 요법은 제2 투약 주기 이후 6 내지 15회의 추가 투약 주기(예를 들어, 6 내지 10회의 추가 투약 주기(예를 들어, 6회의 추가 투약 주기, 7회의 추가 투약 주기, 8회의 추가 투약 주기, 9회의 추가 투약 주기, 또는 10회의 추가 투약 주기) 또는 11-15회의 추가 투약 주기(예를 들어, 11회의 추가 투약 주기, 12회의 추가 투약 주기, 13회의 추가 투약 주기, 14회의 추가 투약 주기, 또는 15회의 추가 투약 주기)를 포함한다. 일부 구현예들에서, 추가 투약 주기는 21일 투약 주기이다.
일 구현예에서, 방법은 1 내지 10회(C3D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 1회 내지 10회의 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 글로피타맙을 포함한다.
일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 2 내지 12 주기를 포함하는 투약 요법에서 대상체에게 글로피타맙을 투요하는 단계를 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서:
(a) 제1 투약 주기는 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)의 글로피타맙을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
(b) 후속 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 2 내지 12 주기를 포함하는 투약 요법에서 대상체에게 글로피타맙을 투요하는 단계를 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서:
(a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 10 mg이고 제1 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
(b) 후속 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함하고, 각 후속 주기의 1일차에 투여된다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함하고, 각 후속 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 상기 기재된 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회의 치료 주기는 21일을 포함한다.
일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종 (NHL)이다. 일 구현예에서, NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 고등급 B 세포 림프종(HGBCL), FL[변형된 FL; trFL]로부터 발생하는 DLBCL, 원발성 종격동 거대 B-세포 림프종(PMBCL), 또는 변연부 림프종(MZL)이다. MZL은 비장, 결절 및 결절외 MZL로 분류될 수 있다. 일 구현예에서, DLBCL은 리히터 형질전환이다. 일 구현예에서, NHL은 외투 세포 림프종(MCL)이다. 일 구현예에서, NHL은 등급 1-3a 여포성 림프종(FL)이다. 일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애은 재발성 또는 불응성 B 세포 증식성 장애이다. 일 구현예에서, 재발성 또는 불응성 B 세포 증식성 장애는 재발성 또는 불응성 NHL(예를 들어, 재발성 또는 불응성 DLBCL, 재발성 또는 불응성 FL, 또는 재발성 또는 불응성 MCL)이다. 일 구현예에서, NHL은 무통성 NHL(iNHL) 또는 공격성 NHL(aNHL)이다.
일 구현예에서, 환자는 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법(안트라시클린을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법, 및 항-CD20-유도 요법을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법을 포함) 후에 재발하거나 이에 반응하지 못하였다.
일 구현예에서, DLBCL을 갖는 환자들은 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았다.
일 구현예에서, PMBCL 및 trFL을 갖는 환자는 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법(안트라시클린을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법, 및 항-CD20-유도 요법을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법을 포함) 후에 재발하거나 이에 반응하지 못하였다.
일 구현예에서, 등급 1-3a FL을 갖는 환자들은 적어도 2회의 사전 전신 요법 라인 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았고, 리툭시맙 및 알킬화제에 의한 사전 치료를 받았다.
일 구현예에서, (CLL), 버킷 림프종, 및 림프형질 림프종을 갖는 대상체는 상기 기재된 치료 방법으로부터 배제된다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 증량 투약 일정이 없는 대응하는 치료 요법과 비교하여 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여와 관련된 대상체에서의 사이토카인 방출을 효과적으로 감소시킨다. 일 구현예에서, 사이토킨 방출은 증량 투약 일정이 없는 대응하는 치료 요법과 비교하여 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 또는 적어도 100배 감소된다. 사이토킨은 당업계에 공지된 방법, 예컨대, 예를 들어, ELISA, FACS 또는 루미넥스(Luminex®) 검정에 의해 검출될 수 있다.
사이토카인은, 예를 들어, 대상체로부터 채취한 혈액 샘플에서 검출될 수 있다. 일 구현예에서, 사이토카인 농도는 대상체의 혈액이다. 일부 구현예들에서, 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터페론 감마(IFN-γ), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-10(IL-10), 인터루킨-2(IL-2), 및 인터루킨-8(IL-8)로 이루어진 군, 특히 TNF-α, IFN-γ 및 IL-6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 사이토카인(들)이다. 일부 구현예들에서, 사이토카인은 TNF-α이다. 일부 구현예들에서, 사이토카인은 IFN- γ이다. 일부 구현예들에서, 사이토카인은 IL-6이다. 일부 구현예들에서, 사이토카인은 IL-10이다. 일부 구현예들에서, 사이토카인은 IL-2이다. 일부 구현예들에서, 사이토카인은 IL-8이다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체(예를 들어, 글로피타맙)의 증량 투약 일정은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체(예를 들어, 글로피타맙)의 증량 투약 요법이 없는(즉, 미리 설정된 불변 투약 요법을 사용하여) 대응하는 치료 요법과 비교하여 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체(예를 들어, 글로피타맙)의 안전성을 증가시킨다. 일부 구현예들에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 요법이 없는 대응하는 치료 요법과 비교하여 대상체에서 이상 반응을 감소시킨다. 일부 구현예들에서, 치료 요법은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 요법이 없는 대응하는 치료 요법과 비교하여 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 독성을 감소시킨다.
일 구현예에서, 대상체의 모집단은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 투여한 후 사이토카인 방출 증후군을 나타내며, 여기서 2 등급 이상의 사이토카인 방출 증후군의 비율은 약 30% 이하이다. 일 구현예에서, 대상체의 모집단은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 투여한 후 사이토카인 방출 증후군을 나타내며, 여기서 2 등급의 사이토카인 방출 증후군의 속도는 약 12% 이하이다. 일 구현예에서, 3등급 이상의 사이토카인 방출 증후군을 나타내는 대상체의 비율은 약 5% 이하이다. 일 구현예에서, 3등급 이상의 사이토카인 방출 증후군을 나타내는 대상체의 비율은 약 3% 이하이다. 일 구현예에서, 3등급 이상의 사이토카인 방출 증후군을 나타내는 대상체의 비율은 약 0% 이하이다. 일 구현예에서, CRS 등급은 Lee et al. (Lee et al., Blood, 124: 188-195, 2014)의 수정된 기준 및/또는 ASTCT 공통 등급(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, 2019; ASTCT; Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019의 기준)에 의해 정의된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 요법이 없는 대응하는 치료 요법으로 치료된 환자 모집단의 등급 2 이상의 CRS 비율과 비교하여 등급 2 이상의 CRS의 빈도를 감소시킨다. 일 구현예에서, 등급 2 이상의 CRS의 빈도는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 요법이 없는 대응하는 치료 요법으로 치료된 환자 모집단에서 관찰된 등급 2 이상의 CRS 빈도와 비교하여 약 45%, 50%, 55% 또는 60% 더 낮다. 일 구현예에서, CRS 등급은 Lee et al. (2014)의 수정된 기준 및/또는 ASTCT 공통 등급(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, 2019; ASTCT의 기준)에 의해 정의된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 환자 모집단에서 적어도 약 60%의 객관적인 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 환자 모집단에서 적어도 약 70%의 객관적인 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 환자 모집단에서 적어도 약 60%의 CRR을 발생시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 공격성 B-NHL(DLBCL, trFL, PMBCL, MCL, 리히터 형질 전환)을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 60%의 객관적인 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 공격성 B-NHL(DLBCL, trFL, PMBCL, MCL, 리히터 형질 전환)을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 70%의 객관적인 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 등급 1-3A FL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 65%의 객관적인 반응률을 발생시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 공격성 B-NHL(DLBCL, trFL, PMBCL, MCL, 리히터 형질 전환)을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 45%의 완전 반응률(CRR)을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 등급 1-3A FL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 50%의 CRR을 발생시킨다.
일 구현예에서, CR은 주기 3에 의해 발생한다. 다른 구현예에서, 완전 반응(CR)은 제1 또는 제2 반응 평가(C3 또는 C6)에서 발생한다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 공격성 NHL(DLBCL, trFL, PMBCL, MCL, 리히터 형질 전환)을 갖는 환자에서 적어도 약 5.5개월의 DOR을 발생시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 적어도 3개월의 무진행 생존을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 6개월에서 적어도 약 30% 또는 약 34%의 무진행 생존을 발생시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 등급 1-3A FL을 갖는 환자에서 적어도 약 10개월의 DOR을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 등급 1-3A FL을 갖는 환자에서 적어도 약 11개월의 무진행 생존을 발생시킨다.
특정 징후에 대해, 연장된 증량 투약은 유익한 위험 대비 이익을 발생시키는 것으로 밝혀졌다. 본원에 제공된 연장된 증량 투약 요법에서, 초기 더 낮은 용량의 글로피타맙이 C1D1 및 C1D8에 투여된 후, 주기 2에서 중간 용량이 투여되고, 표적 치료 용량의 제1 투여는 주기 3에 이루어진다. 대안적으로, 중간 용량은 또한 주기 3에서 투여될 수 있고 주기 4에서 제1 표적 용량이 투여될 수 있다. 각각의 증량에서 글로피타맙 용량의 더 작은 증가는 여포성 림프종과 같은 특정 징후에서 CRS의 발생 및 중증도를 감소시킴으로써 글로피타맙의 위험 대비 임상적 이익을 추가로 개선할 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 제3 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 10 mg이고 제1 투약 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, DLBCL을 치료하는 방법은 1 내지 10회(C3D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회 내지 10회의 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 2회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고;
b) 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 2회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 10 mg이고 제1 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
b) 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함하고, 각 후속 주기의 1일차에 투여된다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 기재된 DLBCL을 치료하는 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, DLBCL은 재발성 또는 불응성(R/R) DLBCL이다. 일 구현예에서, DLBCL은 FL로부터 발생하거나, 형질전환된 FL(trFL)이거나, 리히터 형질전환이다. 일 구현예에서, R/R DLBCL을 갖는 환자들은 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법 라인 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았다.
일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 21일을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
c) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역,
및 경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2;
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및
d) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
경쇄 가변 영역으로서:
(iv) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(v) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(vi) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
(i) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
서열번호 7의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 서열, 및
(ii) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호 15의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 16의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 대한 2개의 결합 부위 및 CD3에 대한 1개의 결합 부위를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상기 정의된 HVR을 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상기 정의된 VL 및 VH 서열을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 글로피타맙의 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 30 mg의 글로피타맙을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)의 글로피타맙은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)의 글로피타맙은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 글로피타맙의 10 mg이고 제1 투약 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 방법은 1 내지 10회(C3D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회 내지 10회의 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 글로피타맙을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 2회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)의 글로피타맙을 포함하고, 여기서 C1D1은 글로피타맙의 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
b) 후속 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 2회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 글로피타맙의 10 mg이고 제1 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
b) 후속 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함하고, 각 후속 주기의 제2 주기의 1일차에 투여된다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 제3 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 10 mg이고 제1 투약 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, FL을 치료하는 방법은 1 내지 10회(C3D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회 내지 10회의 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 2회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고;
b) 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 2회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 10 mg이고 제1 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
b) 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함하고, 각 후속 주기의 1일차에 투여된다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 기재된 FL을 치료하는 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, FL은 재발성 또는 불응성(R/R) FL이다. 일 구현예에서, FL은 등급 1, 2, 또는 3a FL이다. 일 구현예에서, 등급 1-3a FL을 갖는 환자들은 적어도 2회의 사전 전신 요법 라인 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았고, 리툭시맙 및 알킬화제에 의한 사전 치료를 받았다. 일 구현예에서, 치료될 대상체는 FLIPI 위험 점수 ≥3을 갖는다.
일 구현예에서, (CLL), 버킷 림프종, 및 림프형질 림프종을 갖는 대상체는 상기 기재된 치료 방법으로부터 배제된다.
일 구현예에서, FL은 변형된 FL이다. 일 구현예에서, trFL을 갖는 환자는 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법(안트라시클린을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법, 및 항-CD20-유도 요법을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법을 포함) 후에 재발하거나 이에 반응하지 못하였다. 일 구현예에서, 대상체는 고위험 대상체로서:
(a) 적어도 2회의 사전 요법 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(b) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제를 사용한 치료 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(c) 제1선 치료 후 24개월 이내에 질환의 진행을 경험하고; 및/또는
(d) 병변들을 가지고, 여기서 병변들의 직경의 곱의 합은 ≥ 3,000 mm2인, 대상체이다.
일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 21일을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
e) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(iv) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(v) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(vi) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역,
및 경쇄 가변 영역으로서:
(iv) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(v) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2;
(vi) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및
f) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(iv) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(v) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(vi) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
경쇄 가변 영역으로서:
(vii) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(viii) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(ix) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
(iii) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 서열, 및
(iv) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
서열번호 15의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 16의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 대한 2개의 결합 부위 및 CD3에 대한 1개의 결합 부위를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상기 정의된 HVR을 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상기 정의된 VL 및 VH 서열을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 글로피타맙의 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 30 mg의 글로피타맙을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)의 글로피타맙은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)의 글로피타맙은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 글로피타맙의 10 mg이고 제1 투약 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 방법은 1 내지 10회(C3D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회 내지 10회의 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 글로피타맙을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
2회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)의 글로피타맙을 포함하고, 여기서 C1D1은 글로피타맙의 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
b) 후속 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 2회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 글로피타맙의 10 mg이고 제1 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
b) 후속 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함하고, 각 후속 주기의 제2 주기의 1일차에 투여된다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고;
b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
c) 제3 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 제3 투약 주기의 단일 용량(C3D1)은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제3 투약 주기의 단일 용량(C3D1)은 제3 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 0.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 2.5 mg이고 제1 투약 주기의 8일차에 투여되고;
b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 투약 주기의 1일차에 투여되며; 그리고
c) 제3 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함하고, 제3 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, FL을 치료하는 방법은 1 내지 9회(C4D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회 내지 9회의 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 3회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고;
b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
c) 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함한다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 3회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 0.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 2.5 mg이고 제1 주기의 8일차에 투여되고;
b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 주기의 1일차에 투여되며; 그리고
c) 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함하고, 각 후속 주기의 1일차에 투여된다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 기재된 FL을 치료하는 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, FL은 재발성 또는 불응성(R/R) FL이다. 일 구현예에서, FL은 등급 1, 2, 또는 3a FL이다. 일 구현예에서, 등급 1-3a FL을 갖는 환자들은 적어도 2회의 사전 전신 요법 라인 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았고, 리툭시맙 및 알킬화제에 의한 사전 치료를 받았다. 일 구현예에서, 치료될 대상체는 FLIPI 위험 점수 ≥3을 갖는다.
일 구현예에서, (CLL), 버킷 림프종, 및 림프형질 림프종을 갖는 대상체는 상기 기재된 치료 방법으로부터 배제된다.
일 구현예에서, FL은 변형된 FL이다. 일 구현예에서, trFL을 갖는 환자는 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법(안트라시클린을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법, 및 항-CD20-유도 요법을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법을 포함) 후에 재발하거나 이에 반응하지 못하였다.
일 구현예에서, 대상체는 고위험 대상체로서:
(a) 적어도 2회의 사전 요법 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(b) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제를 사용한 치료 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(c) 제1선 치료 후 24개월 이내에 질환의 진행을 경험하고; 및/또는
(d) 병변들을 가지고, 여기서 병변들의 직경의 곱의 합은 ≥ 3,000 mm2인, 대상체이다.
일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 21일을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
a) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역,
및 경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2;
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및
b) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
(i) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 서열, 및
(ii) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
서열번호 15의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 16의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 대한 2개의 결합 부위 및 CD3에 대한 1개의 결합 부위를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상기 정의된 HVR을 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상기 정의된 VL 및 VH 서열을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 글로피타맙의 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고;
b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 제3 투약 주기의 단일 용량(C3D1)은 30 mg의 글로피타맙을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)의 글로피타맙은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)의 글로피타맙은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제3 투약 주기의 단일 용량(C3D1)은 제3 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 글로피타맙의 2.5 mg이고 제1 투약 주기의 8일차에 투여되고;
b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 투약 주기의 1일차에 투여되며; 그리고
c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함하고, 제3 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 방법은 1 내지 9회(C4D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회 내지 9회의 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 글로피타맙을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 3회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)의 글로피타맙을 포함하고, 여기서 C1D1은 글로피타맙의 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고;
b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
c) 후속 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함한다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 3회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 글로피타맙의 2.5 mg이고 제1 주기의 8일차에 투여되고;
b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 주기의 1일차에 투여되며; 그리고
c) 후속 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함하고, 각 후속 주기의 1일차에 투여된다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 기재된 FL을 치료하는 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, FL은 재발성 또는 불응성(R/R) FL이다. 일 구현예에서, FL은 등급 1, 2, 또는 3a FL이다. 일 구현예에서, 등급 1-3a FL을 갖는 환자들은 적어도 2회의 사전 전신 요법 라인 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았고, 리툭시맙 및 알킬화제에 의한 사전 치료를 받았다. 일 구현예에서, 치료될 대상체는 FLIPI 위험 점수 ≥3을 갖는다.
일 구현예에서, 대상체는 고위험 대상체로서:
(a) 적어도 2회의 사전 요법 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(b) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제를 사용한 치료 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(c) 제1선 치료 후 24개월 이내에 질환의 진행을 경험하고; 및/또는
(d) 병변들을 가지고, 여기서 병변들의 직경의 곱의 합은 ≥ 3,000 mm2인, 대상체이다.
일 구현예에서, (CLL), 버킷 림프종, 및 림프형질 림프종을 갖는 대상체는 상기 기재된 치료 방법으로부터 배제된다.
일 구현예에서, FL은 변형된 FL이다. 일 구현예에서, trFL을 갖는 환자는 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법(안트라시클린을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법, 및 항-CD20-유도 요법을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법을 포함) 후에 재발하거나 이에 반응하지 못하였다.
일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 21일을 포함한다.
외투 세포 림프종(MCL)은 BTK 억제제 설정으로 이전에 치료된 재발성 또는 불응성(r/r) 환자 및 고위험 병리를 갖는 이전에 치료되지 않은 환자에 대한 충족되지 않은 요구가 있는 비교적 희귀하고 불치성인 B-세포 림프종이다. 현재까지, 재발된 환자는 리툭시맙 기반 요법 또는 CAR-T 요법으로 치료되고, 다른 표적화된 요법은 제한된 사용을 갖는 것으로 입증되었다.
사후-BTKi MCL 환자는 질병의 공격적인 성질 및 치료적 치료 옵션의 부족으로 인해 불량한 예후를 갖는다. 전체 생존 중앙값은 입수 가능한 전신 요법으로 ~26%의 ORR을 갖는 6-12개월이다. 따라서, MCL 환자를 위한 개선된 치료 방법에 대한 시급하고 현재 충족되지 않는 의학적 요구가 존재한다. MCL에 대한 글로피타맙 단일 요법은 리툭시맙 기반 요법 및 CAR-T 요법과 같은 전신 요법과 유리하게 비교하는 기성품의 고정 기간 요법을 제공한다.
본 발명의 구현예에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 10 mg이고 제1 투약 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, b)의 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 방법은 1 내지 10회(C3D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회 내지 10회의 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
2회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
b) 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 2회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 10 mg이고 제1 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
b) 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함하고, 각 후속 주기의 제2 주기의 1일차에 투여된다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 기재된 MCL을 치료하는 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 기재된 MCL을 치료하는 방법은 총 6, 7, 8, 9 또는 10회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, MCL은 재발성 또는 불응성(R/R) MCL이다. 일 구현예에서, R/R MCL을 갖는 환자들은 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법 라인 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았다. 일 구현예에서, 대상체는 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법을 받았다. 일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 21일을 포함한다.
일 구현예에서, MCL을 치료하는 방법을 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
a) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역,
및 경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2;
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및
b) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, MCL을 치료하는 방법을 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
(i) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 서열, 및
(ii) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호 15의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 16의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 대한 2개의 결합 부위 및 CD3에 대한 1개의 결합 부위를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상기 정의된 HVR을 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상기 정의된 VL 및 VH 서열을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 외투 세포 (MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 글로피타맙의 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 30 mg의 글로피타맙을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)의 글로피타맙은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)의 글로피타맙은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 글로피타맙의 10 mg이고 제1 투약 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 방법은 1 내지 10회(C3D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회 내지 10회의 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 글로피타맙을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 2회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)의 글로피타맙을 포함하고, 여기서 C1D1은 글로피타맙의 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
b) 후속 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 2회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 글로피타맙의 10 mg이고 제1 주기의 8일차에 투여되며; 그리고
b) 후속 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함하고, 각 후속 주기의 제2 주기의 1일차에 투여된다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C2D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 기재된 MCL을 치료하는 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 기재된 MCL을 치료하는 방법은 총 6, 7, 8, 9 또는 10회의 투약 주기를 포함한다.
일 구현예에서, MCL은 재발성 또는 불응성(R/R) MCL이다. 일 구현예에서, R/R MCL을 갖는 환자들은 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법 라인 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았다. 일 구현예에서, 대상체는 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법을 받았다. 일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 21일을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고;
b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
c) 제3 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 제3 투약 주기의 단일 용량(C3D1)은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제3 투약 주기의 단일 용량(C3D1)은 제3 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 0.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 2.5 mg이고 제1 투약 주기의 8일차에 투여되고;
b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 투약 주기의 1일차에 투여되며; 그리고
c) 제3 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함하고, 제3 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, MCL을 치료하는 방법은 1 내지 9회(C4D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회 내지 9회의 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 3회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고;
b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
c) 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함한다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 3회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 0.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 2.5 mg이고 제1 주기의 8일차에 투여되고;
b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 주기의 1일차에 투여되며; 그리고
c) 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함하고, 각 후속 주기의 1일차에 투여된다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 기재된 MCL을 치료하는 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, MCL은 재발성 또는 불응성(R/R) MCL이다. 일 구현예에서, R/R MCL을 갖는 환자들은 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법 라인 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았다. 일 구현예에서, 대상체는 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법을 받았다. 일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 21일을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
a) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역,
및 경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2;
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및
b) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
(i) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 서열, 및
(ii) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호 15의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 16의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 대한 2개의 결합 부위 및 CD3에 대한 1개의 결합 부위를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상기 정의된 HVR을 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상기 정의된 VL 및 VH 서열을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 글로피타맙의 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고;
b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 제3 투약 주기의 단일 용량(C3D1)은 30 mg의 글로피타맙을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)의 글로피타맙은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)의 글로피타맙은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다. 일 구현예에서, 제3 투약 주기의 단일 용량(C3D1)은 제3 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 글로피타맙의 2.5 mg이고 제1 투약 주기의 8일차에 투여되고;
b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 투약 주기의 1일차에 투여되며; 그리고
c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함하고, 제3 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 방법은 1 내지 9회(C4D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 1회 내지 9회의 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 글로피타맙을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 3회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)의 글로피타맙을 포함하고, 여기서 C1D1은 글로피타맙의 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고;
b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
c) 후속 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함한다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 3회 내지 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 글로피타맙의 2.5 mg이고 제1 주기의 8일차에 투여되고;
b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 제2 주기의 1일차에 투여되며; 그리고
c) 후속 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함하고, 각 후속 주기의 1일차에 투여된다.
상기 일 구현예에서, 후속 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C3D1 내지 C12D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 기재된 MCL을 치료하는 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, MCL은 재발성 또는 불응성(R/R) MCL이다. 일 구현예에서, MCL을 갖는 환자들은 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법 라인 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았다. 일 구현예에서, MCL을 갖는 환자들은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았다. 일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 21일을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 특징으로 하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
(b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종을 갖는 대상체는 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제를 사용한 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았다.
일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 1 내지 10회(C3D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 1회 내지 10회의 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 총 6, 8 또는 10회의 투약 주기를 포함한다.
일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 21일을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
a) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역,
및 경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2;
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및
b) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
(i) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 서열, 및
(ii) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
서열번호 15의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 16의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 대한 2개의 결합 부위 및 CD3에 대한 1개의 결합 부위를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상기 정의된 HVR을 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상기 정의된 VL 및 VH 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피투맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 특징으로 하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종을 갖는 대상체는 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제를 사용한 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았다. 일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 1 내지 10회(C3D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 1회 내지 10회의 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 글로피타맙을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
일 구현예에서, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 총 6, 8 또는 10회의 투약 주기를 포함한다.
일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 21일을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 특징으로 하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 10 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종을 갖는 대상체는 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제를 사용한 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았다.
일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 1 내지 9회(C4D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 1회 내지 9회의 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 총 6, 8 또는 10회의 투약 주기를 포함한다.
일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회의 치료 주기는 21일을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피투맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 특징으로 하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 외투 세포 림프종을 갖는 대상체는 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제를 사용한 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았다.
일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 1 내지 9회(C4D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 1회 내지 9회의 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)는 글로피타맙 30 mg의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 글로피타맙을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 총 12회의 투약 주기를 포함한다. 일 구현예에서, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 총 6, 8 또는 10회의 투약 주기를 포함한다.
일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회 이상의 치료 주기는 21일을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 요법이 없는 대응하는 치료 요법으로 치료된 환자 모집단의 등급 3 이상의 CRS 비율과 비교하여 등급 3 이상의 빈도를 감소시킨다. 일 구현예에서, 등급 3 이상의 CRS의 빈도는 약 30% 이하이다(예를 들어, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하; 예를 들어, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 또는 약 0%). 일 구현예에서, 등급 3 이상의 CRS의 비율은 약 30% 미만이다. 일 구현예에서, 등급 3 이상의 CRS의 비율은 약 5% 이하이다. 일 구현예에서, CRS 등급은 Lee et al. (Lee et al., Blood, 124: 188-195, 2014)의 수정된 기준 및/또는 ASTCT 공통 등급(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, 2019; ASTCT; Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019)에 의해 정의된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 요법이 없는 대응하는 치료 요법으로 치료된 R/R FL을 갖는 환자 모집단의 등급 3 이상의 CRS 비율과 비교하여 등급 3 이상의 빈도를 감소시킨다. 일 구현예에서, 등급 3 이상의 CRS의 빈도는 약 10% 이하이다(예를 들어, 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하; 예를 들어, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 또는 약 0%). 일 구현예에서, 등급 3 이상의 CRS의 비율은 약 5% 미만이다. 일 구현예에서, 등급 3 이상의 CRS의 비율은 약 3% 이하이다. 일 구현예에서, 등급 3 이상의 CRS의 비율은 약 0%이다. 일 구현예에서, CRS 등급은 Lee et al. (2014)의 수정된 기준 및/또는 ASTCT 공통 등급(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, 2019; ASTCT의 기준)에 의해 정의된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 요법이 없는 대응하는 치료 요법으로 치료된 R/R MCL을 갖는 환자 모집단의 등급 3 이상의 CRS 비율과 비교하여 등급 3 이상의 빈도를 감소시킨다. 일 구현예에서, 등급 3 이상의 CRS의 빈도는 약 10% 이하이다(예를 들어, 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하; 예를 들어, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 또는 약 0%). 일 구현예에서, 등급 3 이상의 CRS의 비율은 약 5% 미만이다. 일 구현예에서, 등급 3 이상의 CRS의 비율은 약 3% 이하이다. 일 구현예에서, CRS 등급은 Lee et al. (2014)의 수정된 기준 및/또는 ASTCT 공통 등급(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, 2019; ASTCT의 기준)에 의해 정의된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 환자 모집단에서 적어도 약 45%의 전체 반응률을 발생시킨다(예를 들어, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 그 초과; 예를 들어, 45% 내지 50%, 50% 내지 55%, 55% 내지 60%, 60% 내지 65%, 65% 내지 70%, 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100%, 45% 내지 65%, 65% 내지 85%, 85% 내지 100%, 55% 내지 75%, 75% 내지 95%, 또는 50% 내지 60%; 예를 들어, 약 45%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 초과). 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 환자 모집단에서 적어도 약 45%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 환자 모집단에서 적어도 약 55%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 환자 모집단에서 적어도 약 65%의 전체 반응률을 발생시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 환자 모집단에서 적어도 약 30%의 완전 반응률을 발생시킨다(예를 들어, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 그 초과; 예를 들어, 30% 내지 35%, 35% 내지 40%, 40% 내지 45%, 45% 내지 50%, 50% 내지 55%, 55% 내지 60%, 60% 내지 65%, 65% 내지 70%, 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100%, 35% 내지 55%, 55% 내지 75%, 75% 내지 100%, 45% 내지 65%, 65% 내지 85%, 또는 35% 내지 45%; 예를 들어, 약 30%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 초과). 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 환자 모집단에서 적어도 약 30%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 환자 모집단에서 적어도 약 40%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 환자 모집단에서 적어도 약 50%의 완전 반응률을 발생시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 무통성 NHL(iNHL)을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 70%의 전체 반응률을 발생시킨다(예를 들어, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 그 초과; 예를 들어, 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100%, 70% 내지 80%, 80% 내지 90%, 90% 내지 100%, 또는 75% 내지 85%; 예를 들어, 약 70%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 초과). 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 iNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 70%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 iNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 80%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 iNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 90%의 전체 반응률을 발생시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 iNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 60%의 완전 반응률을 발생시킨다(예를 들어, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 그 초과; 예를 들어, 60% 내지 65%, 65% 내지 70%, 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100%, 60% 내지 70%, 70% 내지 80%, 80% 내지 90%, 90% 내지 100%, 60% 내지 80%, 또는 65% 내지 75%; 예를 들어, 약 60%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%. 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 초과). 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 iNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 60%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 iNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 70%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 iNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 80%의 완전 반응률을 발생시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 iNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 45%의 전체 반응률을 발생시킨다(예를 들어, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 그 초과; 예를 들어, 45% 내지 50%, 50% 내지 55%, 55% 내지 60%, 60% 내지 65%, 65% 내지 70%, 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100%, 45% 내지 65%, 65% 내지 85%, 85% 내지 100%, 55% 내지 75%, 75% 내지 95%, 또는 50% 내지 60%; 예를 들어, 약 45%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 초과). 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 aNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 45%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 aNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 55%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 aNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 65%의 전체 반응률을 발생시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 aNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 30%의 완전 반응률을 발생시킨다(예를 들어, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 그 초과; 예를 들어, 30% 내지 35%, 35% 내지 40%, 40% 내지 45%, 45% 내지 50%, 50% 내지 55%, 55% 내지 60%, 60% 내지 65%, 65% 내지 70%, 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100%, 35% 내지 55%, 55% 내지 75%, 75% 내지 100%, 45% 내지 65%, 65% 내지 85%, 또는 35% 내지 45%; 예를 들어, 약 30%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 초과). 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 aNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 30%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 aNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 40%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 aNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 50%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 aNHL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 70%의 완전 반응률을 발생시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 환자 모집단에서 적어도 약 30%의 완전 반응률을 발생시킨다(예를 들어, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 그 초과; 예를 들어, 30% 내지 35%, 35% 내지 40%, 40% 내지 45%, 45% 내지 50%, 50% 내지 55%, 55% 내지 60%, 60% 내지 65%, 65% 내지 70%, 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100%, 35% 내지 55%, 55% 내지 75%, 75% 내지 100%, 45% 내지 65%, 65% 내지 85%, 또는 35% 내지 45%; 예를 들어, 약 30%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 초과). 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 환자 모집단에서 적어도 약 30%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 환자 모집단에서 적어도 약 40%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 환자 모집단에서 적어도 약 50%의 완전 반응률을 발생시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 재발성 또는 불응성(R/R) 여포성 림프종(FL)을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 60%의 전체 반응률을 발생시킨다(예를 들어, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 그 초과; 예를 들어, 60% 내지 65%, 65% 내지 70%, 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100%, 60% 내지 70%, 70% 내지 80%, 80% 내지 90%, 90% 내지 100%, 60% 내지 80%, 또는 65% 내지 75%, 85% 내지 95%, 또는 75% 내지 85%; 예를 들어, 약 60%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%. 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 87%, 약 98%, 약 99%, 또는 그 초과). 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R FL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 60%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R FL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 80%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R FL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 90%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R FL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 95%의 전체 반응률을 발생시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R FL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 60%의 완전 반응률을 발생시킨다(예를 들어, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 그 초과; 예를 들어, 60% 내지 65%, 65% 내지 70%, 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100%, 60% 내지 70%, 70% 내지 80%, 80% 내지 90%, 90% 내지 100%, 60% 내지 80%, 또는 65% 내지 75%; 예를 들어, 약 60%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%. 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 초과). 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R FL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 60%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R FL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 70%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R FL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 80%의 완전 반응률을 발생시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R FL을 갖는 고위험 환자 모집단에서 적어도 약 40%의 완전 반응률을 발생시킨다(예를 들어, 적어도 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 그 초과; 예를 들어, 40% 내지 45%, 45% 내지 50%, 50% 내지 55%, 55% 내지 60%, 60% 내지 65%, 65% 내지 70%, 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100%, 40% 내지 60%, 60% 내지 80%, 80% 내지 100%, 50% 내지 75%, 75% 내지 100%, 또는 45% 내지 55%; 예를 들어, 약 40%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 초과). 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R FL을 갖는 고위험 환자 모집단에서 적어도 약 40%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R FL을 갖는 고위험 환자 모집단에서 적어도 약 50%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R FL을 갖는 고위험 환자 모집단에서 적어도 약 60%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 고위험 대상체는 대상체로서: (a) 적어도 2회의 사전 요법 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고; (b) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제를 사용한 치료 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고; (c) 제1선 치료 후 24개월 이내에 질환의 진행을 경험하고; 및/또는 (d) 병변들을 가지고, 여기서 병변들의 직경의 곱의 합은 ≥ 3,000 mm2인 대상체를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 재발성 또는 불응성(R/R) 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 70%의 전체 반응률을 발생시킨다(예를 들어, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 그 초과; 예를 들어, 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100%, 70% 내지 80%, 80% 내지 90%, 90% 내지 100%, 또는 75% 내지 85%; 예를 들어, 약 70%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 초과). 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R MCL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 70%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R MCL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 80%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R MCL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 90%의 전체 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 대상체는 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법을 받았다. 일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R MCL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 55%의 완전 반응률을 발생시킨다(예를 들어, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 그 초과; 예를 들어, 55% 내지 60%, 60% 내지 65%, 65% 내지 70%, 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100%, 55% 내지 65%, 65% 내지 75%, 75% 내지 85%, 85% 내지 95%, 55% 내지 75%, 75% 내지 95%, 또는 60% 내지 70%; 예를 들어, 약 55%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 또는 약 65%. 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 초과). 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R MCL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 55%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R MCL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 65%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 복수의 대상체에게 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 증량 투약 일정의 투여는 R/R MCL을 갖는 환자 모집단에서 적어도 약 75%의 완전 반응률을 발생시킨다. 일 구현예에서, 대상체는 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법을 받았다. 일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 재발성 또는 불응성 비호지킨 림프종(NHL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 특징으로 하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 초기 치료 기간은 단일 요법 및 병용 요법에서 매주 2회(Q2W, 즉 14일의 기간을 갖는 치료 주기) 또는 매주 3회(Q3W, 21일의 기간을 갖는 치료 주기) 투약을 사용한 글로피타맙의 12 주기로 고정된다.
CD20-양성 B 세포 증식성 장애, 예를 들어, NHL에 대한 공지된 요법은 보통 질병의 진행까지 투여된다. 질병 진행과 연계된 치료 기간과는 달리 고정된 치료 기간은 여러 장점들, 예컨대, 환자 편의성, 독성/부작용 감소, 비용 및 접근성 고려 사항을 가지며, 전반적으로 사회적 돌봄 인프라에 대한 부담을 감소시킨다.
일 구현예에서, 초기 치료 기간은 단일 요법 및 병용 요법에서 매주 3회(Q3W, 21일의 기간을 갖는 치료 주기) 투약을 사용한 글로피타맙의 12 주기로 고정된다. 일 구현예에서, 12 주기의 고정된 치료 기간은 환자가 그들의 CD20-양성 B 세포 증식성 장애에서 불응성이 되는 것을 방지한다. 따라서, 일 구현예에서, 총 12회의 치료 주기 이후에 치료가 중단된다.
글로피타맙을 사용한 초기 치료 기간을 완료한 후 확인된 질병 진행 시 글로피타맙의 재치료는 루가노 기준에 의해 정의된 바와 같이 방사선 영상에 의해 진행이 확인되면 고려될 것이다.
일 구현예에서, 환자는 재발이 발생하거나 및/또는 질환이 진행되는 경우에 본원에 기재된 구현예들 중 임의의 것에 따른 방법으로 재치료된다. 상기 일 구현예에서, 진행은 방사선 영상에 의해 확인된다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 정맥내 투여된다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 글로피타맙이다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일 구현예에서, 인간은 고위험 대상체이다.
V. 환자 모집단: 배제 기준, 사전 치료
일 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 사전 전신 요법을 받은 CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 치료를 위한 것이다. 예를 들어, 본원에 제공된 방법은 CD20-양성 NHL을 앓고 있는 대상체의 제2 또는 제3 라인 치료를 위한 것이다. 일부 구현예들에서, 대상체는 CD20-양성 세포 증식성 장애에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 있다. 일부 구현예들서, 대상체는 CD20-양성 세포 증식성 장애에 대해 제1차 전신 요법 및 제2차 전신 요법을 받은 적이 있다. 일부 구현예들에서, 대상체는 사전 전신 요법 후 24개월 이내에 CD20-양성 B 세포 증식성 장애의 진행을 나타낸 적이 있다. 일부 구현예들에서, 사전 전신 요법은 항-CD20 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오비누투주맙이다.
일부 구현예들에서, 사전 전신 요법은 화학요법제를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 화학요법제는 알킬화제이다. 일부 구현예들에서, 알킬화제는 벤다무스틴이다. 일부 구현예들에서, 화학요법제는 레날리도마이드이다.
일부 구현예들에서, 사전 전신 요법은 항-CD20 항체 및 화학요법제를 포함한다. 일부 구현예들에서, 사전 전신 요법은 방사선-면역요법을 포함한다. 일부 구현예들에서, 방사선-면역요법은 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan)이다. 일부 구현예들에서, 사전 전신 요법은 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K) 억제제(PI3Ki)를 포함한다. 일부 구현예들에서, 포스포이노시티드 3-키나아제 억제제는 이델랄리십이다. 일부 구현예들에서, 사전 전신 요법은 CAR-T를 포함한다. 일부 구현예들에서, 사전 전신 요법은 자가 줄기 세포 이식을 포함한다. 일부 구현예들에서, 사전 전신 요법은 암 면역요법, 예를 들어, 방사성면역접합체, 항체-약물 접합체, 면역/사이토카인 및 단일클론 항체(예를 들어, 항-CTLA4, 항-PD1 및 항-PDL1)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 전신 면역요법제를 포함한다.
일부 구현예들에서, 사전 전신 요법 또는 치료 요법은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함한다. 일부 구현예들에서, BTKi는 이브루티닙(IMBRUVICA®; CAS#: 936563-96-1), 아칼라브루티닙(CALQUENCE®; CAS#: 1420477-60-6), 또는 자누브루티닙(BRUKINSA®; CAS#: 1691249-45-2)이다.
일 구현예에서, 환자는 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법(안트라시클린을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법, 및 항-CD20-유도 요법, 예를 들어, 항-CD20 항체를 함유하는 적어도 하나의 사전 요법을 포함) 후에 재발하거나 이에 반응하지 못하였다.
일 구현예에서, DLBCL을 갖는 환자들은 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법 라인 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았다.
일 구현예에서, PMBCL 및 trFL을 갖는 환자는 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법(안트라시클린을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법, 및 항-CD20-유도 요법, 예를 들어, 항-CD20 항체를 함유하는 적어도 하나의 사전 요법을 포함) 후에 재발하거나 이에 반응하지 못하였다.
일 구현예에서, 등급 1-3a FL을 갖는 환자들은 적어도 2회의 사전 전신 요법 라인 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았고, 리툭시맙 및 알킬화제에 의한 사전 치료를 받았다.
일 구현예에서, (CLL), 버킷 림프종, 및 림프형질 림프종을 갖는 대상체는 상기 기재된 치료 방법으로부터 배제된다.
일 구현예에서, 환자들은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나, 이에 반응하지 않았거나, 또는 이에 대해 불응성이었다. 일 구현예에서, 대상체는 BTKi를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법을 받았다. 일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 용량의 가싸이바 전처치가 배제되기 전에, 4주내 또는 약물의 5회 반감기 중 더 짧은 기간에 방사성면역접합체, 항체-약물 접합체, 면역/시토카인 및 단일클론 항체(예를 들어, 항-CTLA4, 항-PD1 및 항-PDL1)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 전신 면역치료제로 치료된 환자는 배제된다.
일 구현예에서, 표준 방사선요법, 임의의 화학요법제, 또는 CAR-T 요법을 포함하는 임의의 다른 연구용 항암제를 사용하여(현재 규제 기관 승인된 적응증이 없는 치료로서 정의됨) 가싸이바 사전 치료의 제1 용량 전 4주 이내에 치료된 환자는 배제된다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일 구현예에서, 인간은 고위험 대상체이다.
VI. 병용 요법
본 발명에서, 본원에 제공된 방법의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 단독으로 또는 요법에서 다른 작용제와 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 적어도 하나의 추가 치료제와 공동-투여될 수 있다.
상기 병용 요법은 병용 투여(2개 이상의 요법제가 동일한 또는 별도 제제 안에 포함됨), 및 별도 투여를 포함하고, 이 경우, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 추가적인 치료제 및/또는 치료제들의 투여 이전, 동시 및/또는 이후에 일어난다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여 및 추가 치료제의 투여는 서로 약 1개월 이내에, 또는 약 1, 2 또는 3주 이내에, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 이내에 일어난다.
본 발명에서, 본원에 제공된 방법들의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 항-CD20 항체와 병용하여 투여된다. 일 구현예에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 제2 주기의 1일차(C2D1) 및 임의의 후속 주기의 1일차에 투여된다. 일 구현예에서, 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 제2 주기의 1일차(C2D1) 및 제3 주기의 1일차(C3D1) 내지 제12 주기의 1일차(C12D1)에 투여된다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙의 항-CD20 항체, 예를 들어, 오비누투주맙과의 병용 요법은 재발성 또는 불응성(R/R) 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용된다. 일 구현예에서, 오비누투주맙은 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙의 항-CD20 항체, 예를 들어, 오비누투주맙과의 병용 요법은 재발성 또는 불응성(R/R) 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용된다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙의 항-CD20 항체, 예를 들어, 오비누투주맙과의 병용 요법은 R/R 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용되며, 여기서 대상체는 브루톤 티로신 키나제 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법을 제공받았다.
일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, 제1 주기의 1일차에 투여되고, C1D2는 10 mg이고, 제1 주기의 8일차에 투여되며; 그리고 (b) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 2주기 1일차에 투여되며, 오비누투주맙 또는 리툭시맙제의 단일 용량(C2D1)을 포함하고, 2주기의 1일차에 투여된다.
추가의 구현예들에서, 글로피타맙 증량 투약은 본원에 기재된 구현예들 중 임의의 것에 따라 실시된다. 다른 구현예에서, 본원에 제공된 방법들을 사용한 치료를 위해 예상되는 대상체는 상기 기재된 바와 같이 항-CD20 항체로 사전 처료된다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP)과 병용된다. 본원에 개시된 연구(실시예 10 및 11) 이전에는, 이전에 치료되지 않은 DLBCL을 갖는 환자에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, R-CHOP와 병용된 글로피타맙의 내약성을 뒷받침하는 충분한 데이터가 없었다. 본원에 개시된 임상 연구에 의해 해결되는 문제들 중 하나는 글로피타맙과 병용하여 투여될 때 표준 치료 R-CHOP 요법이 손상되지 않을 것인지를 결정하는 것이다. 실제로, 본원에 개시된 연구의 예비 데이터는 표준 요법 R-CHOP에 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어 글로피타맙을 첨가하는 것이 표준 치료의 효능 및 안전성에 영향을 미치지 않는다는 것을 뒷받침한다. R-CHOP에 대한 글로피타맙의 첨가는 치료-미경험(즉, 이전에 치료되지 않은) DLBCL을 갖는 환자에서 긍정적인 위험 대비 이익을 갖는 것으로 보이고 단지 단일 등급 1 CRS 사례만이 분석 시에 발생하였다.
일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서 복수의 인간에게 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 사용한 치료 이후 복수의 인간 중 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%에서 완전 반응을 발생시킨다.
일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서 복수의 인간에게 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 사용한 치료 이후 복수의 인간 중 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%에서 전체 반응을 발생시킨다.
일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 등급 2 이상의 CRS를 발생시키지 않는다. 일 구현예에서, 치료 방법은 등급 3 또는 등급 4 CRS를 발생시키지 않는다. 일 구현예에서, 복수의 인간에게 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 사용한 치료 이후 복수의 인간에게서 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 95%에서 임의의 등급의 임의의 CRS 사례를 발생시키지 않는다. 일 구현예에서, 복수의 인간에게 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 사용한 치료 이후 복수의 인간에게서 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 95%에서 등급 2의 임의의 CRS 사례를 발생시키지 않는다.
일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법을 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
(a) 제1 투약 주기는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 제1 용량(C1D1)을 포함하고, 이중특이적 항체의 용량을 포함하지 않고;
(b) 제2 투약 주기는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 제2 용량(C2D1), 그리고 이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8) 및 제2 용량(C2D15)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D8은 약 2.5 mg이고 C2D15는 약 10 mg이고;
(c) 제3 투약 주기는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 제3 용량(C3D1), 그리고 이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C3D8은 약 30 mg이다.
일 구현예에서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드는 각 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8)은 제2 투약 주기의 8일차에 투여되고, 제2 용량(C2D15)은 제2 투약 주기의 15일차에 투여된다.
일 구현예에서, 이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)은 제3 투약 주기의 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 방법은 1 내지 5회(C4 내지 C8)의 추가 투약 주기를 포함한다.
일 구현예에서, 추가 투약 주기(C4 내지 C8)는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드의 단일 용량, 및 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일 구현예에서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)의 1일차에 투여되고, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량은 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 또는 메틸프레드니솔론이다. 일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이고, 프레드니손은 약 100 mg의 용량으로 경구 투여된다. 일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니솔론이고, 프레드니솔론은 약 100 mg의 용량으로 경구 투여된다. 일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론이고, 메틸프레드니솔론은 약 80 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 히드로코르티손이 아니다.
일 구현예에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일 구현예에서, 리툭시맙은 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다. 일 구현예에서, 시클로포스파미드는 약 750 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다. 일 구현예에서, 독소루비신은 약 50 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여된다.
일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이고, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다.
일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP), 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 본 발명의 상기 양태는 실시예 10 및 11의 임상 데이터에 의해 뒷받침된다.
일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP), 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서 복수의 인간에게 R-CHOP, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 R-CHOP, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 사용한 치료 이후 복수의 인간 중 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%에서 완전 반응을 발생시킨다.
일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP), 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서 복수의 인간에게 R-CHOP, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 R-CHOP, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 사용한 치료 이후 복수의 인간 중 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%에서 전체 반응을 발생시킨다.
일 구현예에서, R-CHOP, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 복수의 인간에게 투여하는 것은 등급 2 이상의 CRS를 발생시키지 않는다. 일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
R-CHOP, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서 R-CHOP, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 등급 2 이상의 CRS를 발생시키지 않는다.
일 구현예에서, 치료 방법은 등급 3 또는 등급 4 CRS를 발생시키지 않는다. 일 구현예에서, 복수의 인간에게 R-CHOP, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 R-CHOP, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 사용한 치료 이후 복수의 인간에게서 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 95%에서 임의의 등급의 임의의 CRS 사례를 발생시키지 않는다. 일 구현예에서, 복수의 인간에게 R-CHOP, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 R-CHOP, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 사용한 치료 이후 복수의 인간에게서 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 95%에서 등급 2 이상의 임의의 CRS 사례를 발생시키지 않는다.
일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP), CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
(a) 제1 투약 주기는 R-CHOP의 제1 용량(C1D1)을 포함하고, 이중특이적 항체의 용량을 포함하지 않고;
(b) 제2 투약 주기는 R-CHOP의 제2 용량(C2D1), 그리고 이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8) 및 제2 용량(C2D15)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D8은 약 2.5 mg이고 C2D15는 약 10 mg이고;
(c) 제3 투약 주기는 R-CHOP의 제3 용량(C3D1), 및 이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C3D8은 약 30 mg이다.
일 구현예에서, R-CHOP는 각 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8)은 제2 투약 주기의 8일차에 투여되고, 제2 용량(C2D15)은 제2 투약 주기의 15일차에 투여된다.
일 구현예에서, 이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)은 제3 투약 주기의 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 방법은 1 내지 5회(C4 내지 C8)의 추가 투약 주기를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 1회 내지 5회의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)는 R-CHOP의 단일 용량 및 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다.
일 구현예에서, R-CHOP의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)의 1일차에 투여되고, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량은 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
a) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역,
및 경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2;
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및
b) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
(i) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 서열, 및
(ii) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호 15의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 16의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 대한 2개의 결합 부위 및 CD3에 대한 1개의 결합 부위를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상기 정의된 HVR을 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 상기 정의된 VL 및 VH 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 글로피타맙이다.
일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP), 및 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP), 및 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서 복수의 인간에게 R-CHOP 및 글로피타맙을 투여하는 것은 R-CHOP 및 글로피타맙을 사용한 치료 이후 복수의 인간 중 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%에서 완전 반응을 발생시킨다.
일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP), 및 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서 복수의 인간에게 R-CHOP 및 글로피타맙을 투여하는 것은 R-CHOP 및 글로피타맙을 사용한 치료 이후 복수의 인간 중 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%에서 전체 반응을 발생시킨다.
일 구현예에서, R-CHOP 및 글로피타맙을 복수의 인간에게 투여하는 것은 등급 2 이상의 CRS를 발생시키지 않는다. 일 구현예에서, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, R-CHOP 및 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서 R-CHOP 및 글로피타맙을 투여하는 것은 등급 2 이상의 CRS를 발생시키지 않는다.
일 구현예에서, 치료 방법은 등급 3 또는 등급 4 CRS를 발생시키지 않는다. 일 구현예에서, 복수의 인간에게 R-CHOP 및 글로피타맙을 투여하는 것은 R-CHOP 및 글로피타맙을 사용한 치료 이후 복수의 인간에게서 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 95%에서 임의의 등급의 임의의 CRS 사례를 발생시키지 않는다. 일 구현예에서, 복수의 인간에게 R-CHOP 및 글로피타맙을 투여하는 것은 R-CHOP 및 글로피타맙을 사용한 치료 이후 복수의 인간에게서 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 95%에서 등급 2 이상의 CRS 사례를 발생시키지 않는다.
일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP) 및 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
(a) 제1 투약 주기는 R-CHOP의 제1 용량(C1D1)을 포함하고, 글로피타맙을 포함하지 않고;
(b) 제2 투약 주기는 R-CHOP의 제2 용량(C2D1), 그리고 글로피타맙의 제1 용량(C2D8) 및 제2 용량(C2D15)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D8은 약 2.5 mg이고 C2D15는 약 10 mg이고;
(c) 제3 투약 주기는 R-CHOP의 제3 용량(C3D1), 및 글로피타맙의 제3 용량(C3D8)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C3D8은 약 30 mg이다.
일 구현예에서, R-CHOP는 각 투약 주기의 1일차에 투여된다.
일 구현예에서, 글로피타맙의 제1 용량(C2D8)은 제2 투약 주기의 8일차에 투여되고, 제2 용량(C2D15)은 제2 투약 주기의 15일차에 투여된다.
일 구현예에서, 글로피타맙의 제3 용량(C3D8)은 제3 투약 주기의 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 방법은 1 내지 5회(C4 내지 C8)의 추가 투약 주기를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 1회 내지 5회의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)는 R-CHOP의 단일 용량 및 글로피타맙 30 mg의 단일 용량을 포함한다.
일 구현예에서, R-CHOP의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)의 1일차에 투여되고, 글로피타맙의 단일 용량은 8일차에 투여된다.
일 구현예에서, 리툭시맙을 375 mg/m2 IV로 투여된다. 일 구현예에서, CHOP는 하기의 투여량과 함께 투여된다: 1-5일차에 750 mg/m2 시클로포스파미드; 50 mg/m2 독소루비신; 1.4 mg/m2 빈크리스틴 1.4 mg/m2; 프레드니손 100 mg/일 경구. 일 구현예에서, 1일차에 프레드니손은 IV 투여될 수 있고, 나머지 용량은 2-5일차에 경구 투여될 수 있다.
일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 구현예들 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 투약 요법에서 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP) 및 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법은 오비누투주맙의 투여를 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 상기 방법은 하기 섹션에 기재된 바와 같이 오비누투주맙을 사용한 사전 치료를 포함하지 않는다.
일 구현예에서, 방법은 총 6회의 투약 주기를 포함한다.
일 구현예에서, 1회의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함한다. 일 구현예에서, 1회의 치료 주기는 21일을 포함한다.
일 구현예에서, 대상체는 이전에 치료되지 않은(치료-미경험) DLBCL을 앓고 있다. 일 구현예에서, 대상체는 표준 치료 요법(standard-of-care therapy)으로 적절히 치료되지 않을 수 있다. DLBCL 환자는 국제 예후 지표에 의해 정의될 수 있으며, 예를 들어, 표 19를 참조한다. IPI는 데노보(de novo) DLBCL에서의 생존을 예측하는 검증된 점수 체계이다(국제 NHL 예후 1993). IPI 점수는 존재하는 인자의 수를 기준으로 4개의 예후 집단을 분리한다(0, 1: 저위험군, 2: 저중간 위험군, 3: 고중간 위험군, 및 4, 5: 고위험군). IPI는 R-CHOP를 포함하여 다양한 통상적인 고용량 및 용량-집중 요법을 분석할 때 널리 사용되고 재현되었다(Ziepert et al. 2010). 본원에 제공된 방법은 양호한 예후 인자가 없는 환자, 예를 들어, IPI 2-5를 갖는 환자에게 특히 적합하다. 일 구현예에서, 치료될 대상체는 국제 예후 지표[IPI] 2-5를 가진다. 일 구현예에서, 치료될 대상체는 IPI 4 또는 5를 가진다. 일 구현예에서, IPI는 연령 의존적이지 않다. 일 구현예에서, 치료될 대상체는 18세 이상이다. 일 구현예에서, 치료될 대상체는 60세 이상이고, IPI 4 또는 5를 가진다. 일 구현예에서, 치료될 대상체는 18세 내지 59세이고, IPI 2-5를 가진다. 일 구현예에서, 대상체는 이전에 치료되지 않은(치료-미경험) DLBCL을 앓고 있고, 동부 종양학 협력 그룹 전신 활동도[ECOG PS] 0-3을 갖는다.
일 구현예에서, 대상체는 R/R NHL을 앓고 있고, 동부 종양학 협력 그룹 전신 활동도[ECOG PS] 0-2를 갖는다.
일 구현예에서, 치료는 추가적으로 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙을 사용한 유지 치료를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙은 2년 미만 동안 2개월마다 투여된다. 상기 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙은 30 mg의 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종 (NHL)이다. 일 구현예에서, B 세포 증식성 장애는 이전에 치료되지 않은(치료-미경험) DLBCL이다. 일 구현예에서, 치료될 대상체는 국제 예후 지표[IPI] 2-5를 가진다.
일 구현예에서, 치료를 필요로 하는 인간에서 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서, 6회의 21일 치료 주기를 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공되고, 여기서:
(a) 각 21일 주기의 1일차에 약 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되는, 리툭시맙,
(b) 각 21일 주기의 1일차에 약 750 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되는, 시클로포스파미드,
(c) 각 21일 주기의 1일차에 약 50 mg/m2의 용량으로 정맥내 투여되는, 독소루비신, 및
(a) 각 21일 주기의 각 1-5일차에 약 100 mg의 용량으로 경구 투여되는, 프레드니손, 및
(b) 제2의 21일 주기의 8일차에 2.5 mg 및 15일차에 10 mg의 용량으로, 및 각각의 후속 주기의 8일차에 30의 용량으로 투여되는, 글로피타맙을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 투약 주기에서의 리툭시맙은 오비누투주맙으로 대체된다.
CRS 위험 완화 전략
항-CD20 항체를 사용한 사전 치료
일 양태에서, 본원에 제공된 방법들을 사용한 치료를 위해 예상되는 대상체는 항-CD20 항체로 사전 치료된다. 일 구현예에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙 또는 오비투주맙이다. 특정 구현예에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙(권장 INN, WHO Drug Information, Vol. 26, No. 4, 2012, p. 453)이다. 본원에서 사용되는, 오비누투주맙은 GA101과 동의어이다. 상표명은 GAZYVA® 또는 GAZYVARO®이다. 이것은 모든 선행 버전들(예를 들어, Vol. 25, No. 1, 2011, p.75-76)을 대체하며 이전에는 아푸투주맙으로 공지되어 있었다(권장 INN, WHO Drug Information, Vol. 23, No. 2, 2009, p. 176;Vol. 22, No. 2, 2008, p. 124). 일 구현예에서, 항-CD20 항체는 레브리키주맙이다.
오비누투주맙은 CD20 항원에 고친화성으로 결합하여 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC) 및 항체-의존성 세포 식균 작용(ADCP), 낮은 보체-의존성 세포독성(CDC) 활성, 및 높은 직접 세포 사멸 유도를 유도하는 인간화 글리코-조작된 II형 항-CD20 mAb이다. GAZYVA® 사전 치료(Gpt)의 사용은 말초 혈액 및 2차 림프 기관 둘 모두에서 B 세포의 급속한 고갈을 도울 수 있고, 따라서 T-세포 활성화 치료제(예를 들어, CRS)에 의한 강한 전신 T 세포 활성화로부터 매우 관련성 있는 이상 반응(AE)의 위험이 감소되는 한편, 종양 세포 제거를 매개하기 위해 투약 시부터 충분히 높은 T-세포 활성화 치료제의 노출 수준을 지원한다. 현재까지 진행 중인 오비누투주맙 임상 시험에서 수백 명의 환자를 대상으로 오비누투주맙의 안전성 프로파일(사이토카인 방출 포함)을 평가하고 관리했다. 마지막으로, Gpt는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 같은 T 세포 활성화 치료제의 안전성 프로파일을 지원하는 것 외에도, Gpt는 이러한 독특한 분자들에 대한 항약물 항체(ADA)의 형성을 방지하는 데 도움이 될 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량 전에 대상체에게 항-CD20 항체를 투여하는 단계,
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량 전에 대상체에게 오비누투주맙을 투여하는 단계,
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량 전에 대상체에게 오비누투주맙을 투여하는 단계,
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량 전에 대상체에게 항-CD20 항체를 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 10 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량 전에 대상체에게 오비누투주맙을 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 10 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량 전에 대상체에게 오비누투주맙을 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 투여된다. 일 구현예에서, 오비누투주맙은 1000 mg의 1회 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 오비누투주맙(가싸이바) 사전 치료는 단일 요법 및 병용 요법 코호트 및 증량 코호트에서 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 투여된다. 상기 일 구현예에서, 오비누투주맙은 1000 mg의 1회 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 오비누투주맙을 사용한 사전 치료는 비호지킨 림프종(NHL; 예를 들어, 재발성 또는 불응성(R/R) NHL(예를 들어, R/R 여포성 림프종(FL) 또는 R/R 외투 세포 림프종(MCL)), 무통성 NHL(iNHL), 또는 공격성 NHL(aNHL))을 갖는 대상체의 치료에 사용된다.
특정 조직학을 위해, 글로피타맙의 제1 용량 전에 오비누투주맙(DGpt)을 사용한 이중 사전 치료가 대상체에게 투여된다. 이중 사전 치료는 글로피타맙의 제1 용량 전에 동일한 날에 오비누투주맙(Gpt)의 2회 용량을 투여함으로써 달성될 수 있다. 상기 일 양태에서, 오비누투주맙의 2회 용량은 글로피타맙의 제1 용량 7일 전에 투여된다(예를 들어, 글로피타맙의 제1 용량 7일 전에 1000 mg 오비누투주맙의 2회). 다른 양태에서, 2회 용량의 Gpt가 글로피타맙 제1 용량 전에 상이한 날에 투여된다. 상기 일 구현예에서, Gpt 제1 용량(1000 mg)은 글로피타맙의 제1 용량 7일 전에 투여되고, Gpt의 제2 용량(1000 mg)은 글로피타맙의 제1 용량 1일 전에 투여된다.
일 구현예에서, 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 투여된다. 일 구현예에서, 사전 치료는 오비누투주맙의 제2 용량을 포함한다. 글로피타맙의 제1 용량 이전에 오비누투주맙의 제2 용량은 CRS의 발생 및 중증도를 추가로 감소시킨다. DGpt는 글로피타맙 단독 요법 전에 및 또한 글로피타맙 병용 요법에서 투여될 수 있다.
상기 일 구현예에서, 오비누투주맙 사전 치료의 제1 용량 및 제2 용량은 동일한 날에 투여된다. 따라서, 일 구현예에서, 오비누투주맙 사전 치료는 2000 mg의 1회 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 오비누투주맙 사전 치료의 2000 mg은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체(C1D1)의 제1 용량 7일 전에 투여된다.
다른 구현예에서, 오비누투주맙 사전 치료의 제1 용량 및 제2 용량은 상이한 날에 투여된다. 상기 일 구현예에서, 오비누투주맙 사전 치료의 제1 용량은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 투여되고, 오비누투주맙 사전 치료의 제2 용량은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 1일 전에 투여된다. 일 구현예에서, 오비누투주맙 사전 치료의 제1 및 제2 용량은 1000 mg이다. 일 구현예에서, 단일 용량을 포함하는 오비누투주맙 사전 치료는 DLBCL을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 사용된다. 일 구현예에서, DLBCL은 R/R DLBCL이다. 일 구현예에서, 단일 용량을 포함하는 오비누투주맙 사전 치료는 FL을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 사용된다. 일 구현예에서, FL은 R/R FL이다. 일 구현예에서, 단일 용량을 포함하는 오비누투주맙 사전 치료는 MCL을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 사용된다. 일 구현예에서, MCL은 R/R MCL이다. 일 구현예에서, 상기 대상체는 적어도 2회의 사전 전신 요법을 받았다. 일 구현예에서, MCL을 갖는 대상체는 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 억제제(BTKi)(예를 들어, 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법을 받았다.
일 구현예에서, 제1 및 제2 용량을 포함하는 오비누투주맙 사전 치료는 MCL을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 사용된다. 일 구현예에서, 상기 대상체는 적어도 2회의 사전 전신 요법을 받았다. 일 구현예에서, 대상체는 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 억제제(BTKi)(예를 들어, 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법을 받았다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 DLBCL을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 전에 오비누투주맙 1000 mg의 단일 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 DLBCL을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 오비누투주맙 1000 mg의 단일 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 FL을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 전에 오비누투주맙 1000 mg의 단일 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 FL을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 오비누투주맙 1000 mg의 단일 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 FL을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 전에 오비누투주맙 1000 mg의 단일 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 FL을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 오비누투주맙 1000 mg의 단일 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 MCL을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량 전에 오비누투주맙 1000 mg의 2회 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 MCL을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 오비누투주맙 2000 mg의 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 MCL을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량 전에 오비누투주맙 1000 mg의 2회 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 MCL을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 전에 오비누투주맙 1000 mg의 단일 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 MCL을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 오비누투주맙 1000 mg의 단일 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 MCL을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 전에 오비누투주맙 2000 mg의 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 MCL을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 오비누투주맙 2000 mg의 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량 전에 오비누투주맙 1000 mg의 2회 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 특징으로 하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 오비누투주맙 2000 mg의 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량 전에 오비누투주맙 1000 mg의 2회 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 전에 오비누투주맙 1000 mg의 단일 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 오비누투주맙 1000 mg의 단일 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 전에 오비누투주맙 2000 mg의 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 오비누투주맙 2000 mg의 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고; (c) 제3 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함한다.
일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 전에 오비누투주맙 1000 mg의 단일 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법 후에 재발하였거나 이에 반응하지 않았던 외투 세포 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 오비누투주맙 1000 mg의 단일 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및
(ii) 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 글로피타맙을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서: (a) 제1 투약 주기는 글로피타맙의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 글로피타맙 16 또는 30 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함한다.
일 구현예에서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함한다.
추가의 구현예들에서, 글로피타맙 증량 투약은 상기 기재된 구현예들 중 임의의 것에 따라 실시된다.
토실리주맙을 사용한 CRS 관련 증상의 사전 치료 또는 관리
CRS는 높은 IL-6 수준과 관련되어 있고(Panelli et al., J Transl Med, 2: 17, 2004; Lee et al., Blood, 124: 188-195, 2014; Doessegger and Banholzer, Clin Transl Immunology, 4: e39, 2015), IL-6은 CRS의 중증도와 상관관계가 있는데, 중증 또는 생명을 위협하는 CRS(NCI CTCAE 등급 4 또는 5)를 경험하는 환자들이 CRS를 경험하지 않거나 더 경미한 CRS 사례를 경험한 대응환자들에 비해 훨씬 더 높은 IL-6 수준(NCI CTCAE 등급 0-3)을 갖는다(Chen et al., J Immunol Methods, 434: 1-8, 2016).
토실리주맙(ACTEMRA®/ROACTEMRA®)은 가용성 및 막-결합된 IL-6R에 대해 지시된 재조합, 인간화, 항-인간 단일클론 항체이고, 이는 IL-6-매개 신호전달을 억제한다(예를 들어, WO 1992/019579 참조, 이는 본원에 그 전체가 원용된다). 토실리주맙은 미국 식품의약국(FDA)으로부터 성인 및 2세 이상의 소아 환자에서 중증 또는 생명을 위협하는 CAR-T 세포-유도된 CRS 치료에 대해 승인을 받았다. 초기 임상 데이터(Locke et al., Blood, 130: 1547, 2017)는 토실리주맙 예방이 사이토카인 방출 전에 신호전달로부터 IL-6 수용체를 차단함으로써 CAR-T 세포-유도된 CRS의 중증도를 감소시킬 수 있음을 시사한다. 결과적으로, 토실리주맙 예비투약은 이중특이적 항체와 관련된 CRS의 빈도를 줄이거나 중증도를 낮출 수 있다. 토실리주맙과 병용될 수 있는 다른 항-IL-6R 항체에는 사릴루맙, 보바릴리주맙(ALX-0061), SA-237 및 이의 변이체가 포함된다.
일부 양태들에서, 토실리주맙의 유효량은 예비투약으로서, 예를 들어, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여 전에 대상체에게 투여된다. 예비투약으로서 토실리주맙을 투여하면 CRS의 빈도나 중증도를 줄일 수 있다. 일부 경우들에서, 토실리주맙은 주기 1에서 예비투약으로서 투여된다, 예를 들어, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1), 제2 용량(C1D2), 및/또는 제3 용량(C1D3) 전에 투여된다. 일부 양태들에서, 토실리주맙은 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들어, 약 6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들어, 약 8 mg/kg의 단일 용량으로서 대상체에게 정맥내 투여된다. 일부 양태들에서, 토실리주맙은 약 8 mg/kg의 단일 용량으로서 대상체에게 정맥내 투여된다. 토실리주맙과 병용될 수 있는 다른 항-IL-6R 항체에는 사릴루맙, 보바릴리주맙(ALX-0061), SA-237 및 이의 변이체가 포함된다.
예를 들어, 일 양태에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 토실리주맙(ACTEMRA®/ROACTEMRA®)과 공동 투여되며, 여기서 대상체에게 먼저 토실리주맙(ACTEMRA®/ROACTEMRA®)이 투여된 다음 이중특이적 항체가 별도로 투여된다(예를 들어, 대상체는 토실리주맙(ACTEMRA®/ROACTEMRA®)으로 사전치료된다.
다른 양태에서, 토실리주맙은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로 치료된 대상체에서 CRS와 관련된 증상을 치료 또는 완화시키기 위해 투여된다. 대상체가 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여 후 광범위한 동반질환의 존재하에 등급 2 이상의 CRS 사례를 가질 경우, 방법은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 사용한 치료를 중단하는 동안 등급 2 이상의 CRS 사례를 관리하기 위해 대상체에게 IL-6R 길항제(예를 들어, 항-IL-6R 항체, 예를 들어 토실리주맙(ACTEMRA®/ROACTEMRA®))의 제1 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 토실리주맙의 제1 용량은 약 8 mg/kg의 용량으로 대상체에게 정맥내 투여된다. 토실리주맙과 병용될 수 있는 다른 항-IL-6R 항체에는 사릴루맙, 보바릴리주맙(ALX-0061), SA-237 및 이의 변이체가 포함된다. 일부 경우들에서, 등급 2의 CRS 사례가 2주 이내에 등급 ≤ 1의 CRS 사례로 소거되는 경우, 상기 방법은 감소된 용량으로 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 사용한 치료를 재개하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우들에서, 주입 중 또는 주입 후 24시간 이내에 사례가 발생한 경우, 감소된 용량은 이전 주기의 초기 주입 비율의 50%이다. 한편, 등급 2 이상의 CRS 사례가 등급 2 이상의 CRS 사례의 증상을 치료한지 24시간 이내에 소거되지 않거나 등급 ≥ 3의 CRS 사례로 악화되는 경우, 상기 방법은 등급 2 또는 등급 ≥ 3의 CRS 사례를 관리하기 위해 대상체에게 1회 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5회 이상의) 추가 용량의 IL-6R 길항제(예를 들어, 항-IL-6R 항체, 예를 들어, 토실리주맙)를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 특정 경우들에서, 등급 2 이상의 CRS 사례가 등급 2 이상의 CRS 사례의 증상을 치료한지 24시간 이내에 소거되지 않거나 등급≥ 3의 CRS 사례로 악화되는 경우, 상기 방법은 등급 2 또는 등급 ≥ 3 CRS 사례를 관리하기 위해 대상체에게 토실리주맙의 1회 이상의 추가 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우들에서, 토실리주맙의 1회 이상의 추가 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들어, 약 6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들어, 약 8 mg/kg의 용량으로서 대상체에게 정맥내 투여된다.
CRS 위험 완화를 위한 기타 사전 치료
일 구현예에서, 본원에 제공된 치료 요법은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여 전에 예비 투약의 투여를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 예비 투약은 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니솔론, 덱사메타손, 또는 메틸프레드니솔론), 파라세타몰/아세트아미노펜, 및/또는 항-히스타민(예를 들어, 디펜히드라민)을 포함한다. 일 구현예에서, 예비 투약은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여 적어도 60분 전에 투여된다. 일 구현예에서, 치료 요법은 글로피타맙의 투여 전에 예비 투약의 투여를 더 포함한다. 구현예에서, 예비 투약은 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니솔론, 덱사메타손, 또는 메틸프레드니솔론), 해열제(예를 들어, 파라세타몰/아세트아미노펜), 및/또는 항-히스타민(예를 들어, 디펜히드라민)을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 이전에 코르티코스테로이드 예비투약을 받는다. 덱사메타손을 사용한 예비 투약은 메틸프레드니솔론에 비해 덱사메타손으로 사전 치료된 마우스에서 글로피타맙-유도 사이토카인 수준을 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서, 일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일 구현예에서, 예비 투약은 글로피타맙의 투여 적어도 60분 전에 투여된다. 일 구현예에서, 예비 투약은 글로피타맙의 각각의 투여 적어도 60분 전에 투여된다. 다른 구현예에서, 코르티코스테로이드를 갖는 예비 투약은 제1 주기의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2) 전에, 제2(C2D1) 및 제3(C3D1) 주기의 제1 용량 전에 투여되고, 표적 용량이 이전 주기에서 CRS를 갖지 않는 환자에 대한 2회 용량에 도달되고 내약성이 있는 후속 주기에 대해 선택적일 수 있다.
일 구현예에서, 예비 투약은 항-CD20 항체, 특히 오비누투주맙으로의 사전 치료의 투여 적어도 60분 전에 투여된다.
일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, 글로피타맙의 투여 후에 발생하는 임의의 관련 이상 반응을 관리하기 위해 투여된다.
VII. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 비경구, 폐내 및 비강내를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있고, 국소 치료의 경우 필요에 따라 병변내 투여 될 수 있다. 비경구 주사에는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여가 포함된다. 투약은 부분적으로는 투약이 단기인지 만성인지에 따라 임의의 적합한 경로, 예를 들어, 주사, 예컨대, 정맥내 또는 피하 주사에 의해 이루어질 수 있다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 비경구로, 특히 정맥내로, 예를 들어, 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 특히 글로피타맙의 주입 속도는 적어도 4시간이다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 대한 주입 시간은 감소되거나 연장될 수 있다. 일 구현예에서, 주입-관련 이상 반응의 부재시, 후속 주기의 글로피타맙의 주입 시간은 2시간 ± 15분으로 감소된다. 일 구현예에서, 주입 시간은 CRS를 경험할 위험이 높은 대상체에 대해 최대 8시간까지 증가된다. 일 구현예에서, CRS의 위험이 증가될 수 있는 환자, 글로피타맙의 이전 용량으로 IRR 또는 CRS를 경험하는 환자, 또는 후속 용량으로 재발 IRR/CRS의 위험이 증가된 환자에 대해, 글로피타맙의 주입 시간은 최대 8시간까지 연장된다.
일 구현예에서, 항-CD20 항체의 사전 치료는 적어도 4.75시간의 주입 속도로 주어진다.
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 모범 의료행위 지침과 일치하는 방식으로 제형화, 투약 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려해야 할 요소에는 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 제제 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 공지된 기타 요소가 포함된다.
본 발명의 추가의 양태는 앞서 기재된 바와 같은 본 발명에 관한 것이다.
서열
가변 영역
CD3 VH(서열번호 15)
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS TYAMNWVRQA PGKGLEWVSR IRSKYNNYATYYADSVKGRF TISRDDSKNT LYLQMNSLRA EDTAVYYCVR HGNFGNSYVS WFAYWGQGTLVTVSSAS
CD3 VL(서열번호 16)
QAVVTQE PSLTVSPGGT VTLTCGSSTG AVTTSNYANW VQEKPGQAFR GLIGGTNKRA PGTPARFSGS LLGGKAALTL SGAQPEDEAE YYCALWYSNL WVFGGGTKLT VLSS
CD20 VH(서열번호 7)
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYAFS YSWINWVRQA PGQGLEWMGR IFPGDGDTDY NGKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARNV FDGYWLVYWG QGTLVTVSS
CD20 VL(서열번호 8)
DIVMTQTPLS LPVTPGEPAS ISCRSSKSLL HSNGITYLYW YLQKPGQSPQ LLIYQMSNLVSGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCAQNLELP YTFGGGTKVE IK
CD20 중쇄 CDR 카바트:
HCDR1-카바트: YSWIN(서열번호 1)
HCDR2-카바트: RIFPGDGDTDYNGKFKG(서열번호 2)
HCDR3-카바트: NVFDGYWLVY(서열번호 3)
CD20 경쇄 CDR(카바트):
LCDR1-카바트: RSSKSLLHSNGITYLY(서열번호 4)
LCDR2-카바트: QMSNLVS(서열번호 5)
LCDR3-카바트: AQNLELPYT(서열번호 6)
CD3 중쇄 CDR 카바트:
HCDR1-카바트: TYAMN(서열번호 9)
HCDR2-카바트: RIRSKYNNYATYYADSVKG(서열번호 10)
HCDR3-카바트: HGNFGNSYVSWFAY(서열번호 11)
CD3 경쇄 CDR(카바트):
LCDR1-카바트: GSSTGAVTTSNYAN(서열번호 12)
LCDR2-카바트: GTNKRAP(서열번호 13)
LCDR3-카바트: ALWYSNLWV(서열번호 14)
전장 항체
HC-노브(서열번호 17) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSYSWINWVRQAPGQGLEWMGRIFPGDGDTDYNGKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNVFDGYWLVYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVEDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDEKVEPKSCDGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQEKPGQAFRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSF FLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
HC-홀(서열번호 18) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSYSWINWVRQAPGQGLEWMGRIFPGDGDTDYNGKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNVFDGYWLVYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVEDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDEKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT TPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
LC-CD3(서열번호 19) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVSRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
LC-CD20(서열번호 20) DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLVSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDRKLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
구현예
하기에서, 본 발명의 일부 구현예들을 나열한다.
1. 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서: (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고; (b) 제2 투약 주기는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C2D1)을 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
2. 구현예 1에 있어서, 제2 투약 주기의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여되는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
4. 구현예 1 내지 구현예 3 중 어느 한 구현예에 있어서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여되는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
5. 구현예 1 내지 구현예 4 중 어느 한 구현예에 있어서, 1 내지 10회(C3D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
6. 구현예 5에 있어서, 1회 내지 10회의 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
7. 구현예 5 또는 구현예 6에 있어서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
8. 구현예 5 내지 구현예 7 중 어느 한 구현예에 있어서, 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여되는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
9. 구현예 1 내지 구현예 8 중 어느 한 구현예에 있어서, 총 12회의 투약 주기를 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
10. 구현예 1 내지 구현예 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 1회의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
11. 구현예 10에 있어서, 1회의 치료 주기는 21일을 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
12. 구현예 1 내지 구현예 11 중 어느 한 구현예에 있어서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종(NHL)인, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
13. 구현예 12에 있어서, B 세포 증식성 장애는 재발성 또는 불응성 NHL인, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
14. 구현예 12 또는 구현예 13에 있어서, NHL은 무통성 NHL(iNHL) 또는 공격성 NHL(aNHL)인, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
15. 구현예 12 또는 구현예 13에 있어서, NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 고등급 B 세포 림프종(HGBCL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL), 또는 변연부 림프종(MZL)인, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
16. 구현예 15에 있어서, DLBCL은 리히터 형질전환(Richter's transformation)인, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
17. 구현예 12 또는 구현예 13에 있어서, NHL은 외투 세포 림프종(MCL)인, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
18. 구현예 17에 있어서, MCL은 재발성 또는 불응성(R/R) MCL인, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
19. 구현예 17 또는 구현예 18에 있어서, 대상체는 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법을 받은, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
20. 구현예 19에 있어서, BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
21. 구현예 12 또는 구현예 13에 있어서, NHL은 여포성 림프종(FL)인, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
22. 구현예 21에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, FL은 등급 1, 2, 또는 3a FL인, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
23. 구현예 21 또는 구현예 22에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, FL은 변형된 FL인, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
24. 구현예 21 내지 구현예 23 중 어느 한 구현예에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, FL은 재발성 또는 불응성(R/R) FL인, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
25. 구현예 21 내지 구현예 24 중 어느 한 구현예에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 대상체는 고위험 대상체로서:
(a) 적어도 2회의 사전 요법 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(b) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제를 사용한 치료 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(c) 제1선 치료 후 24개월 이내에 질환의 진행을 경험하고; 및/또는
(d) 병변들을 가지고, 여기서 병변들의 직경의 곱의 합은 ≥ 3,000 mm2인, 대상체인, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
26. 구현예 1 내지 구현예 25 중 어느 한 구현예에 있어서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 모집단은 이중특이적 항체를 투여한 후에 사이토카인 방출 증후군을 나타내고, (미국 이식 및 세포치료 학회(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, 2019)에 의해 정의된 바와 같은) 3 등급 이상의 사이토카인 방출 증후군의 비율이 약 5% 이하인, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
27. 구현예 1 내지 구현예 26 중 어느 한 구현예에 있어서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 70%의 완전 반응률을 발생시키는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
28. 구현예 14에 따른 iNHL을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 iNHL을 앓고 있는 대상체에서 적어도 약 70%의 완전 반응률을 발생시키는, iNHL을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
29. 구현예 14에 따른 aNHL을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 aNHL을 앓고 있는 대상체에서 적어도 약 70%의 완전 반응률을 발생시키는, aNHL을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
30. 구현예 17 내지 구현예 20 중 어느 한 구현예에 있어서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 80%의 전체 반응률을 발생시키는, MCL을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
31. 구현예 17 내지 구현예 20 중 어느 한 구현예에 있어서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 65%의 완전 반응률을 발생시키는, MCL을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
32. 구현예 21 내지 구현예 24 중 어느 한 구현예에 있어서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 80%의 전체 반응률을 발생시키는, FL을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
33. 구현예 25에 있어서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 40%의 완전 대사 반응률을 발생시키는, FL을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
34. 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서:
(i) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 0.5 mg이고, C1D2는 2.5 mg이고;
(ii) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
(iii) 3 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함하는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
35. 구현예 34에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 제3 투약 주기의 단일 용량(C3D1)은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
36. 구현예 34 또는 구현예 35에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여되는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
37. 구현예 34 내지 구현예 36 중 어느 한 구현예에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여되는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
38. 구현예 34 내지 구현예 37 중 어느 한 구현예에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 제3 투약 주기의 단일 용량(C3D1)은 제3 투약 주기의 1일차에 투여되는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
39. 구현예 34 내지 구현예 38 중 어느 한 구현예에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 1 내지 9회(C4D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함하는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
40. 구현예 39에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 1회 내지 9회의 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
41. 구현예 39 또는 구현예 40에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
42. 구현예 39 내지 구현예 41 중 어느 한 구현예에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여되는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
43. 구현예 34 내지 구현예 42 중 어느 한 구현예에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 총 12회의 투약 주기를 포함하는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
44. 구현예 34 내지 구현예 43 중 어느 한 구현예에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 1회의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함하는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
45. 구현예 44에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 1회의 치료 주기는 21일을 포함하는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
46. 구현예 34 내지 구현예 45 중 어느 한 구현예에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, FL은 등급 1, 2, 또는 3a FL인, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
47. 구현예 34 내지 구현예 45 중 어느 한 구현예에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, FL은 변형된 FL인, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
48. 구현예 34 내지 구현예 45 중 어느 한 구현예에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, FL은 재발성 또는 불응성(R/R) FL인, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
49. 구현예 48에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 대상체는 고위험 대상체로서:
(a) 적어도 2회의 사전 요법 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(b) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제를 사용한 치료 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고;
(c) 제1선 치료 후 24개월 이내에 질환의 진행을 경험하고; 및/또는
(d) 병변들을 가지고, 여기서 병변들의 직경의 곱의 합은 ≥ 3,000 mm2인, 대상체인, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
50. 구현예 34 내지 구현예 49 중 어느 한 구현예에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 80%의 전체 반응률을 발생시키는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
51. 구현예 49에 따른 R/R FL을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 대상체는 R/R FL을 갖는 고위험 대상체이고, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 40%의 완전 반응률을 발생시키는, R/R FL을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
52. 구현예 34 내지 구현예 51 중 어느 한 구현예에 따른 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, FL을 갖는 대상체의 모집단은 이중특이적 항체를 투여한 후에 사이토카인 방출 증후군을 나타내고, (미국 이식 및 세포치료 학회(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, 2019)에 의해 정의된 바와 같은) 3 등급 이상의 사이토카인 방출 증후군의 비율이 약 3% 이하인, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
53. 구현예 1 내지 구현예 52 중 어느 한 구현예에 있어서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙의 투여와 병용되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
54. 구현예 53에 있어서, 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
55. 구현예 54에 있어서, 오비누투주맙은 1000 mg의 단일 용량으로 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
56. 구현예 54에 있어서, 오비누투주맙은 각각의 1000 mg 오비누투주맙의 제1 및 제2 용량으로 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
57. 구현예 56에 있어서, 오비누투주맙의 제1 용량 및 제2 용량은 동일한 날에 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
58. 구현예 56 또는 구현예 57에 있어서, 대상체는 MCL을 앓고 있고 적어도 2회의 사전 전신 요법을 받은 적이 있는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
59. 구현예 53 내지 구현예 58 중 어느 한 구현예에 있어서, 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 제2 주기의 1일차(C2D1) 및 임의의 후속 주기의 1일차에 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
60. 구현예 59에 있어서, 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 제2 주기의 1일차(C2D1) 및 제3 주기의 1일차(C3D1) 내지 제12 주기의 1일차(C12D1)에 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
61. 구현예 58 또는 구현예 59에 있어서, 오비누투주맙은 1000 mg의 용량으로 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
62. 구현예 1 내지 구현예 61 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 이전에 코르티코스테로이드 예비투약을 받는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
63. 구현예 62에 있어서, 코르티코스테로이드 예비투약은 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론, 및/또는 덱사메타손을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
64. 구현예 62 또는 구현예 63에 있어서, 코르티코스테로이드 예비투약은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 이전에 제공되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
65. 구현예 1 내지 구현예 64 중 어느 한 구현예에 있어서, 총 12회의 치료 주기 이후에 치료가 중단되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
66. 구현예 65에 있어서, 환자는 재발이 발생하거나 및/또는 질환이 진행되는 경우에 구현예 1 내지 구현예 64 중 어느 한 구현예에 따른 방법으로 재치료되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
67. 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
68. 구현예 67에 있어서, 복수의 인간에게 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 사용한 치료 이후 복수의 인간 중 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%에서 완전 반응을 발생시키는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
69. 구현예 67 또는 구현예 68에 있어서, 복수의 인간에게 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 사용한 치료 이후 복수의 인간 중 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%에서 전체 반응을 발생시키는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
70. 구현예 67 내지 구현예 69 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간에게 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 등급 2 이상의 CRS를 발생시키지 않는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
71. 구현예 67 내지 구현예 70 중 어느 한 구현예에 있어서, 방법은 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서:
(a) 제1 투약 주기는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 제1 용량(C1D1)을 포함하고, 이중특이적 항체의 용량을 포함하지 않고;
(b) 제2 투약 주기는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 제2 용량(C2D1), 그리고 이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8) 및 제2 용량(C2D15)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D8은 약 2.5 mg이고 C2D15는 약 10 mg이고;
(c) 제3 투약 주기는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 제3 용량(C3D1), 그리고 이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C3D8은 약 30 mg인, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
72. 구현예 71에 있어서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드는 각 투약 주기의 1일차에 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
73. 구현예 71 또는 구현예 72에 있어서, 이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8)은 제2 투약 주기의 8일차에 투여되고, 제2 용량(C2D15)은 제2 투약 주기의 15일차에 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
74. 구현예 71 내지 구현예 73 중 어느 한 구현예에 있어서, 이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)은 제3 투약 주기의 8일차에 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
75. 구현예 71 내지 구현예 74 중 어느 한 구현예에 있어서, 1 내지 5회(C4 내지 C8)의 추가 투약 주기를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
76. 구현예 75에 있어서, 1회 내지 5회의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드의 단일 용량, 및 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
77. 구현예 75 또는 구현예 76에 있어서, 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)의 1일차에 투여되고, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량은 8일차에 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
78. 구현예 67 내지 구현예 77 중 어느 한 구현예에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이고, 항-CD20 항체는 리툭시맙인, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
79. 구현예 78에 있어서, 방법은 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서:
(a) 제1 투약 주기는 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP)의 제1 용량(C1D1)을 포함하되, 이중특이적 항체의 용량을 포함하지 않고;
(b) 제2 투약 주기는 R-CHOP의 제2 용량(C2D1), 그리고 이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8) 및 제2 용량(C2D15)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D8은 약 2.5 mg이고 C2D15는 약 10 mg이고;
(c) 제3 투약 주기는 R-CHOP의 제3 용량(C3D1), 및 이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C3D8은 약 30 mg인, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
80. 구현예 79에 있어서, R-CHOP는 각 투약 주기의 1일차에 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
81. 구현예 79 또는 구현예 80에 있어서, 이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8)은 제2 투약 주기의 8일차에 투여되고, 제2 용량(C2D15)은 제2 투약 주기의 15일차에 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
82. 구현예 79 내지 구현예 81 중 어느 한 구현예에 있어서, 이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)은 제3 투약 주기의 8일차에 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
83. 구현예 79 내지 구현예 82 중 어느 한 구현예에 있어서, 1 내지 5회(C4 내지 C8)의 추가 투약 주기를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
84. 구현예 83에 있어서, 1회 내지 5회의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)는 R-CHOP의 단일 용량 및 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
85. 구현예 84에 있어서, R-CHOP의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)의 1일차에 투여되고, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량은 8일차에 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
86. 구현예 79 내지 구현예 85 중 어느 한 구현예에 있어서, 제1 투약 주기에서 리툭시맙은 오비누투주맙으로 대체되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
87. 구현예 71 내지 구현예 86 중 어느 한 구현예에 있어서, 총 6회의 투약 주기를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
88. 구현예 71 내지 구현예 87 중 어느 한 구현예에 있어서, 1회의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
89. 구현예 88에 있어서, 1회의 치료 주기는 21일을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
90. 구현예 67 내지 구현예 89 중 어느 한 구현예에 있어서, CD20-양성 B 세포 증식성 장애는 이전에 치료된 DLBCL인, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
91. 구현예 90에 있어서, 치료될 대상체는 국제 예후 지표[IPI] 2-5를 가지는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
92. 구현예 1 내지 구현예 91 중 어느 한 구현예에 있어서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 정맥내 투여되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
93. 구현예 1 내지 구현예 92 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체는 인간인, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
94. 구현예 93에 있어서, 인간은 고위험 대상체인, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
95. 구현예 1 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 있어서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서:
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역,
및 경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
96. 구현예 1 내지 구현예 95 중 어느 한 구현예에 있어서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
97. 구현예 1 내지 구현예 96 중 어느 한 구현예에 있어서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서:
중쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
경쇄 가변 영역으로서:
(i) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
98. 구현예 1 내지 구현예 97 중 어느 한 구현예에 있어서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서, 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
99. 구현예 1 내지 구현예 98 중 어느 한 구현예에 있어서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, Fab 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인 또는 불변 도메인이 교환되는 교차-Fab 분자인, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
100. 구현예 1 내지 구현예 99 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 Fc 수용체에 대한 결합 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 IgG1 Fc 도메인을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
101. 구현예 1 내지 구현예 100 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 아미노산 치환 L234A, L235A 및 P329G(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함하는 IgG1 Fc 도메인을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
102. 구현예 1 내지 구현예 101 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함하고, 여기서 Fab 분자의 불변 도메인 CL 내에 위치 124에서 아미노산은 리신(K)(카바트에 따른 넘버링)에 의해 치환되고 위치 123에서 아미노산은 아르기닌(R) 또는 리신(K)(카바트에 따른 넘버링)에 의해 치환되며, 그리고 여기서 Fab 분자의 불변 도메인 CH1 내에 위치 147에서 아미노산은 글루타민산(E)(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)에 의해 치환되고 위치 213에서 아미노산은 글루타민산(E)(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)에 의해 치환되는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
103. 구현예 1 내지 구현예 102 중 어느 한 구현예에 있어서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 2개의 항원 결합 도메인, 및 CD3에 특이적으로 결합하는 1개의 항원 결합 도메인을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
104. 구현예 1 내지 구현예 103 중 어느 한 구현예에 있어서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 대해 이가이고 CD3에 대해 일가인, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
105. 구현예 1 내지 구현예 104 중 어느 한 구현예에 있어서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는:
(i) Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제1 아단위의 N-말단에 융합된 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인;
(ii) Fab 중쇄의 C-말단에서 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인의 Fc 중쇄의 N-말단에 융합된 CD20에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인;
(iii) Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제2 아단위의 N-말단에 융합된 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
106. 구현예 1 내지 구현예 105 중 어느 한 구현예에 있어서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 글로피타맙인, 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
107. 전술한 바와 같은 발명.
실시예
하기는 본 발명의 방법 및 조성물의 실시예들이다. 다양한 다른 구현예가 상기 제공된 일반적인 설명에 따라 실시될 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 1: 재발성/불응성 B-세포 비호지킨 림프종을 갖는 참가자에서 오비누투주맙의 고정된 단일 사전 치료 용량 후에 투여되는, 단일 작용제로서 및 오비누투주맙과 병용한 글로피타맙(RO7082859)의 용량 증량 연구
목적 및 평가변수
본 연구에 대한 1차 목적은 아래와 같다:
Figure pct00006
재발성/불응성 CD20 양성 B-세포 비호지킨 림프종(r/r NHL)을 갖는 환자에서 단일 작용제로서 및 오비누투주맙 사전 치료(Gpt) 후 오비누투주맙과 병용한 글로피타맙의 안전성, 내약성 및 PK 약동학을 평가하기 위한 것이다.
r/r NHL을 갖는 환자에서 단일 작용제로서 및 Gpt 후 오비누투주맙과 병용한 글로피타맙의 최대 허용 용량(MTD) 또는 최적-생물학적 용량(OBD) 및 용량 제한 독성(DLT)을 결정하기 위한 것이다.
단일 작용제로서 및 Gpt 후 오비누투주맙과 병용한 글로피타맙의 권장 용량 및 일정을 결정하기 위한 것이다.
표준 NHL 반응 기준에 따라 독립평가위원회(Independent Review Committee, IRC)가 평가한 완전 반응률에 의해 측정된 바와 같이, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL; 달리 명시되지 않은(NOS) r/r DLBCL), 고등급 B-세포 림프종[HGBCL], 원발성 종격동 B 세포 림프종[PMBCL], FL로부터 발생한 DLBCL[형질전환된 FL; trFL] 및 r/r FL)로 진단된 환자에서 Gpt 후 단일 작용제로서의 글로피타맙의 효능을 평가하기 위한 것이다.
본 연구에 대한 2차 목적은 아래와 같다:
Gpt의 안전성, 내약성 및 약동학을 확립하기 위한 것이다.
r/r NHL을 갖는 환자에서 단일 작용제로서 및 Gpt 후 오비누투주맙과 병용한 글로피타맙의 항종양 활성을 예비 평가하기 위한 것이다.
글로피타맙에 대한 항-약물 항체(ADA)의 발병률을 평가하기 위한 것이다.
환자의 하위집합에서 종양 조직을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약력학적(PD) 바이오마커, B-세포 및 T-세포 함량 및 T-세포 활성화 상태를 평가하기 위한 것이다.
본 연구의 파트 III에서는, 유럽 암 치료와 연구 위원회의 삶의 질 30문항(EORTC QLQ-C30) 및 암 치료 림프종의 기능적 평가(FACT-Lym) 림프종 규모에 따라 질병-관련 증상, 기능 및 건강-관련 삶의 질(HRQoL)을 평가하기 위한 것이다.
본 연구에 대한 탐색적 목적은 아래와 같다:
단일 작용제로서, 그리고 오비누투주맙(Gpt 후) 노출 및 적절한 가용성 매개자, 말초 B-세포 및 T-세포 수 및 T-세포 활성화 상태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 PD 바이오마커와 병용한 글로피타맙 사이의 관계를 평가하기 위한 것이다.
단일 작용제로서, 그리고 최소 잔류 질병 상태(MRD), 면역-조절 표현형 마커, 및 가용성 매개체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 오비누투주맙과 병용한 글로피타맙의 안전성 또는 항-종양 활성의 예측자로서 작용할 수 있는 종양 부담 및/또는 생물학적 마커를 예비 평가하기 위한 것이다.
단일 작용제로서, 그리고 객관적 반응(완전 반응[CR] 또는 부분 반응[PR]) 또는 안정 병변(SD))을 달성하고, 이어서 질병 진행 또는 재발을 나타내는 환자의 오비누투주맙과 병용한 재치료의 항종양 활성을 평가하기 위한 것이다.
단일 작용제로서 및 오비누투주맙과 병용한 글로피타맙 치료 후 중증 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 증상을 개선하는 데 있어서의 토실리주맙의 효능을 예비 평가하기 위한 것이다.
파트 III에서, 환자가 보고한 결과를 사용하여 치료-관련 증상을 평가하기 위한 것이다.
이상 반응에 대한 공통 용어 기준(PRO-CTCAE).
파트 III에서, DLBCL 덱사메타손 코호트는 덱사메타손을 사용한 예비 투약 후 CRS 발생률 및 중증도를 평가한다.
연구 설계
이는 단일 작용로서 그리고 고정 용량의 오비누투주맙(Gpt)으로 사전 치료 후 오비누투주맙과 병용한 IV 주입에 의해 투여되는 신규한 TCB 글로피타맙의 효능, 안전성, 내약성, 및 PK 약동학을 평가하도록 설계된 I/II상, 다중심, 개방-표지, 용량-증량 연구이다. 이러한 인간(entry into-human, EIH) 연구는 3개의 부분(즉, 용량 증량[파트 I(단독 요법에만 적용됨) 및 파트 II] 및 용량 확장[파트 III])으로 나뉘어지고, r/r NHL을 갖는 환자에게서 실시될 것이며, 이는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
파트 I 및 파트 II에 대하여: 등급 1-3b FL; 변연부 림프종(MZL; 비장; 결절; 결절외); MCL; DLBCL; PMBCL; 리히터 형질전환; 및/또는 trFL
파트 III 확장 코호트:
o DLBCL 코호트(DLBCL NOS, HGBCL, PMBCL, trFL]): trFL을 갖는 환자가 적격이지만, 이들은 trFL에 대한 표준 치료에 대해 재발성 또는 불응성이어야 한다. 리히터 형질전환을 갖는 환자는 파트 III에 적격인 것으로 간주되지 않는다.
o FL 코호트: 등급 1-3a FL
CLL, 버킷 림프종 및 림프형질 림프종 환자는 배제된다.
환자는 CD20 발현에 대해 사전 스크리닝되지 않지만, CD20을 발현할 것으로 예상되는 B 세포 악성종양으로 진단되었어야 한다.
파트 I에서(단독 요법에만 적용됨, 코호트 A1) 및 파트 II에서(코호트 A2), 글로피타맙은 2주마다(Q2W) 용량 일정에서 단일 작용제로서 투여된다.
글로피타맙을 사용한 재치료를 받을 자격이 있는 것으로 간주되는 환자는 용량 증량 또는 확장을 위해 현재 실시되는 투약 일정에서 글로피타맙을 계속 받을 수 있고 파트 II에서 제거된 최고 글로피타맙 용량을 받을 수 있다. 이는 의료 모니터요원(Medical Monitor)와 협력하여 사례별로 결정될 것이다.
프로토콜 버전 5 또는 그 이상에서 시험에 진입하는 환자는 주기 2에서 시작하는 단일 요법(코호트 B2, D2, F2, B3, B4, D3, D4 및 D5)으로서 또는 오비누투주맙과 병용하여(코호트 C2, E2, G2, C3, C4, E3, 및 E4) 2주마다 글로피타맙(Q2W)(A2) 투약 일정으로 글로피타맙을 투여받거나 3주마다 글로피타맙(Q3W) 투약 일정으로 글로피타맙을 투여받을 수 있다.
프로토콜 버전 8로 시작하여, 파트 II 용량 증량은 초기 더 낮은 용량의 글로피타맙이 C1D1에 투여되고, 이어서 더 높은 용량이 C1D8에 투여되는 증량 투약 요법(Q3W)을 탐색할 것이고, 여기서 C1에 투여된 총 용량은 안전을 위해 이전에 클리어된 것을 초과하지 않을 것이다(즉, C1에 대해 이전에 결정된 MTD를 초과하지 않을 것이다). 본 조사의 목적은 C1 동안 증량 요법이 제1 주기 CRS의 발생 및 중증도를 감소시킴으로써 글로피타맙의 위험 대비 임상적 이익을 추가로 개선할 수 있는지를 평가하는 것이다. 단계적 용량 증량 코호트(파트 II)에서, 환자는 확장 코호트(파트 III)에서 C1의 고정 투약 요법에서 글로피타맙을 투여받도록 등록된 환자와 병행하여 등록될 수 있다.
프로토콜 버전 9로 시작하여, 파트 II 용량 증량은 선택된 투약 코호트에서 이후의 주기에 대해 선택된 투약 코호트의 증량 투약의 일부로서 대안적인 증량 투약 일정(연장된 증량 투약, 도 12)을 탐색할 수 있다. 연장된 증량 투약, 초기 더 낮은 용량의 글로피타맙이 C1D1 및 C1D8에 투여된 후, 주기 2에서 중간 용량이 투여되고, 표적 치료 용량의 제1 투여는 주기 3에 이루어진다.
대안적으로, 중간 용량은 또한 주기 3에서 투여될 수 있고 주기 4에서 제1 표적 용량이 투여될 수 있다. 본 조사의 목적은 각 증량 단계에서 글로피타맙 용량의 더 작은 증가가 CRS의 발생 및 중증도를 감소시킴으로써 글로피타맙의 위험 대비 임상적 이익을 추가로 개선할 수 있는지를 평가하는 것이다. 연장된 증량은 단일 요법 코호트에서 파트 II의 선택된 투약 코호트에서 시험될 수 있고, 후속적으로 이는 병용 요법 코호트에서 시험될 수 있다.
단일 요법 및 병용 요법 코호트 및 증량 코호트에서 글로피타맙(C1D1)의 1차 용량 7일 전에 사전 치료(Gpt)가 투여된다.
프로토콜 버전 9로 시작하여, 글로피타맙의 제1 용량 전에 오비누투주맙(DGpt)을 사용한 이중 사전 치료가 파트 II에서 별도의 코호트에서(예를 들어, 특정 조직학에서) 시험될 수 있다.
DGpt의 2개의 투약 대안이 개별 투약 코호트에서 시험될 수 있다:
글로피타맙 1차 용량 7일 전 Gpt 2회 용량(C1D-7에 2 x 1000 mg)의 투여
2회 용량의 오비누투주맙, C1D-7에 제1 Gpt 용량(1000 mg)에 이어서 C1D-1에 제2 용량의 Gpt(1000 mg)의 투여
본 조사의 목적은 글로피타맙의 제1 용량 이전에 오비누투주맙의 제2 용량이 CRS의 발생 및 중증도를 감소시키는 것을 추가로 도울 수 있는지를 평가하는 것이다. DGpt는 파트 II의 개별 코호트에서 단일 요법 및 후속적으로 병용 요법과 함께 시험될 수 있다. 이는 고정 투약, 증량 투약 C1 및 연장된 증량 투약을 사용하여 조사될 수 있다.
파트 III 용량-확장 코호트의 환자는, 새로운 데이터에 의해 지원되고/되거나 IMC에 의해 추천되는 경우, Q2W 또는 Q3W 투약 일정에서 글로피타맙을 투여받을 수 있고, Q3W 투약 일정에서 고정 용량 요법 또는 증량 용량 요법(C1 증량 또는 연장된 증량)을 사용할 수 있다. 파트 I, 파트 II, 및 파트 III에서 코호트에 대한 Q2W 및 Q3W 투약 일정이 제공된다.
의무적으로 쌍을 이룬 새 기준선 및 치료상 종양 생검이 환자의 하위집합으로부터 요청될 것이다.
프로토콜 버전 9로 시작하여, 초기 치료 기간은 단일 요법 및 병용 요법 코호트에서 Q2W 또는 Q3W 투약을 사용하여 글로피타맙의 12회 주기에서 고정될 것이다.
본 연구의 개략적인 개요가 도 3에 도시되어 있다.
글로피타맙을 사용한 초기 치료 기간을 완료한 후 확인된 질병 진행 시 글로피타맙의 재치료는 루가노 기준에 의해 정의된 바와 같이 방사선 영상에 의해 진행이 확인되면 고려될 것이다.
Gpt(또는 DGpt) 투여를 위해 입원이 의무화되지는 않지만, 주입 관련 반응(IRR)의 위험을 감소시키기 위해 각 Gpt 용량의 사전 주입을 통해 안전 조치를 실시할 것이다.
요약하면, 연구의 각 부분에 대한 안전 조치는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
단독 요법 및 병용 요법 코호트(C1D1)에서 글로피타맙의 1차 용량 완료 후 24시간까지 모든 환자에 대해 초기에 입원이 필요할 것이다.
오비누투주맙 및 글로피타맙의 투여를 위해, 투여된 각 용량에서 체액; 항-히스타민; 코르티코스테로이드; 진통제; 및 해열제를 사용한 예비 투약. 코르티코스테로이드를 사용한 예비 투약은 표적 용량이 도달되고 이전 주기에서 CRS를 갖지 않은 환자에 대한 2회 용량에 대해 내약성이 있는 후속 주기에서 선택적일 수 있다.
시험자 판단을 기반으로 글로피타맙 투여 후 발생하는 관련 이상 반응에 대한 코르티코스테로이드
오비누투주맙 및 글로피타맙의 각각 4.75 및 4시간 최소 주입 속도
글로피타맙 주입 시간을 줄이거나 CRS를 경험할 위험이 높은 환자의 경우 8시간으로 늘리는 것에 대한 지침을 참조한다.
위험에 있는 것으로 간주되는 환자에 대한 종양 용해 증후군(TLS) 예방
제1 글로피타맙 주입, 및 주입 전 B-세포 및 T-세포 하위집합 분석(CD3+, CD4+, CD8+)의 1일 작업일 이내에 실시된 말초 CD19+ B-세포 검사. 악성 및/또는 비정형 세포를 측정하기 위한 스크리닝에서의 말초 혈액 도말 및/또는 유동 세포측정법.
오비누투주맙 관련 혈소판감소증의 존재를 평가하기 위해 글로피타맙의 제1 용량의 투여 전에 실시된 혈소판 계수 검사
특정 이상 반응 관리
용량 증량
5 μg에서 개시된 투여(일정 용량)와 함께 파트 I(단일 환자 코호트)에서 증분 기반 증량이 활용될 것이다. 증분은 405 μg 용량에 도달할 때까지 3배이며, 이 때 증분은 2배로 변경될 것이다. 따라서, 5 μg 출발 용량에 이어서 15 μg, 45 μg, 135 μg, 405 μg 및 810 μg의 용량이 뒤따른다. 연구 설계는 810 μg의 일정 용량에 도달하거나 또는 글로피타맙-관련 등급 ≥ 2 이상 반응(또는 DLT) 중 어느 것이 먼저 발생하는 경우에 파트 II(다중 환자 코호트)로 전환한다. 증분 용여량 증가는 B-세포 고갈의 유지에 대한 면밀한 모니터링과 함께, 새로운 PK, PD 및 안전성 데이터에 기초하여 변경될 수 있다.
증분 용량 증가를 변화시키는 선택 이외에, 시험 의뢰 기관은 관찰된 글로피타맙-관련 등급 ≥ 2 독성의 부재 하에 또는 용량 수준이 810 μg에 도달하기 전에 파트 I에서 파트 II로 전환하기로 결정할 수 있다. 810 μg의 선택은 다중 환자 코호트(파트 II)가 1-10 mg의 추정 치료 용량 범위의 시작과 가깝게 등록을 시작하도록 한다.
대조적으로, mDA-CRM-EWOC 모델은 MTD/MTDs를 결정하기 위해 파트 II에서 글로피타맙의 용량 증량을 안내할 것이다. 모든 용량 증량 결정은 IMC의 권고를 기반으로 이루어질 것이다.
용량 증량 코호트(파트 I 및 파트 Ii)는 글로피타맙의 준치료 용량에 노출되는 환자의 수를 최소화하면서 환자의 안전을 보장하도록 설계되었다. 이러한 이유로, 잠정적 MTD 또는 OBD를 정의하기 위해, 단일-환자 용량-증량 코호트를 파트 I에서 사용하고, 이어서 다수의 환자 용량-증량 코호트로 전환시킬 것이다(파트 II). 또한, 파트 II 용량 증량은 초기 더 낮은 용량의 글로피타맙이 C1D1에 투여되고 이어서 더 높은 용량이 C1D8에 투여되는 증량 투약 요법(Q3W)을 탐색할 것이다. 단계적 용량 증량 코호트(파트 II)에서, 환자는 C1의 고정 투약 요법에서(파트 III) 글로피타맙을 투여받도록 등록된 환자와 병행하여 등록될 수 있다.
파트 II 용량 증가는 초기 더 낮은 글로피타맙 용량이 C1D1에 투여되고, 이어서 더 높은 용량이 C1D8에 투여되는 증량 투약 요법(Q3W)을 탐색할 것이며, 여기서 주기 1에서 투여된 총 용량은 안전을 위해 이전에 클리어된 것을 초과하지 않을 것이다(즉, 결정된 MTD를 초과하지 않을 것이다, 글로피타맙 시험자용 책자를 참조). 본 조사의 목적은 증량 요법이 제1 주기 CRS 및 중증도를 감소시킴으로써 글로피타맙의 위험대비 임상적 이익을 추가로 개선할 수 있는지 여부를 평가하는 것이다. 환자는 C1에서 고정된 투약 요법에서 글로피타맙을 투여하기 위해 등록된 환자와 병행하여 단계적 용량 증량 코호트에 등록될 수 있다. mDA-CRM-EWOC 모델에 의해 안내되는 바와 같이 C2로부터의 추가적인 증량이 탐색될 수 있다. 증량 투약의 경우에, 환자가 C1에서 CRS를 경험한다면 C1D8 및 C2D1에서의 입원은 IMC까지 의무화될 것이며, 필수적인 입원에 대한 요건을 검토한다. 증량 투약 요법의 개략적인 개요가 도 4에 도시되어 있다.
병용 코호트에 대한 시작 용량
병용 코호트에서의 용량 증량은 단일 요법 증량 코호트에서 시험된 글로피타맙 용량 수준에 기초하여 실시될 것이고, 글로피타맙 시작 용량은 단일 요법 용량 증량 동안 이미 클리어된 최고 용량 미만의 적어도 하나의 용량 수준에서 개시될 수 있다. 병용 코호트로부터의 안전성 데이터에 따라, 병용 증량 코호트가 단일 요법 증량 코호트에서 결정된 것과 상이한 MTD를 산출할 수 있는 가능성이 있다.
가능한 가성진행 동안 치료를 계속하기 위한 기준
고형 종양을 갖는 환자에게 투여되는 면역치료제에 대한 유의적인 이전 경험에 기초하여, 종양 내로의 면역 반응성 세포의 유입은 초기에 종양 크기의 증가를 초래할 수 있는 것으로 관찰되었다. 이러한 현상은 "가성진행(pseudoprogression)"으로 공지되어 있으며, 특히 종양 세포에 대해 T-세포를 활성화시키도록 설계된 치료의 경우, 가성진행이 실제 종양 진행으로부터 분화되는 것이 중요하다. 가성진행은 림프종 면역요법으로 설명되지 않았지만, 글로피타맙과 같은 T-세포 이중특이적 작용제의 작용 메커니즘을 감안할 때, 본 연구 작용제가 초기에 가성진행의 위험을 증가시킬 수 있을 가능성이 있다. 이러한 위험을 고려할 때, 사용된 반응 기준에 의해 정의된 바와 같이, 환자가 진행성 질병의 방사선 증거에도 불구하고 임상적 이익을 도출하고 있다고 연구 시험자가 생각하는 경우, 해당 환자는 하기의 기준이 충족된다면 연구 치료를 계속할 수 있다:
질병의 진행을 나타내는 증상 및 징후(실험실 수치의 악화를 포함)가 없다.
동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 전신 활동도가 감소하지 않는다.
중추 기도, 대혈관, 및 종양 진행에 이차적으로 손상된 기능이 중증 및/또는 비가역적 장애 또는 사망을 초래할 것으로 예상되는 다른 기관 또는 조직을 포함하는 중요한 해부학적 부위에서 종양 진행의 부재가 존재한다.
명백한 방사선 사진 상의 진행에도 불구하고 글로피타납 요법을 계속하는 환자들은 종양 부피의 증가가 면역 세포 침윤 또는 신생물성 증식으로 인한 것인지 여부를 평가하기 위해 반복적인 종양 생검을 받도록 권장되고, 단, 이러한 생검은 비-표적 병변에 대해 안전하게 실시될 수 있다. 후속 종양 평가에서 방사선 사진 상의 질병 진행이 확인되면, 환자는 추가의 글로피타맙 치료를 받을 자격이 없을 것이다.
진행/가성진행으로 인한 중단 후 재치료:
진행 또는 가성진행 때문에 연구로부터 철회한 환자, 추후에 마지막 용량 글로피타맙 후에 임의의 다른 요법을 받지 않고 PR 또는 CR을 달성하는 환자는 "진행까지의 추적"에 진입하도록 허용될 것이고 이들이 재치료 적격 기준을 충족한다면 재치료에 적격일 수 있다.
가성진행으로 진단된 환자 중 초기 치료과정을 지속할 수 있고 글로피타맙 치료를 완료한 환자도 후속 연구 치료를 받으려면 재치료 적격 기준을 충족해야 한다. 마찬가지로, 후속 종양 평가 또는 EOT에서 방사선 사진 상의 질병 진행이 확인되면, 환자는 추가의 글로피타맙 치료를 받을 자격이 없을 것이다.
장기간 치료 용량 지연 후 글로피타맙 재시작: 지연된 반응의 경우에(CR 또는 PR; [예를 들어, 연구 치료의 조기 중단/일시 중단을 야기하는 가성 진행 후]), 시험자 및 시험 의뢰 기간이 이를 환자의 최선의 이익으로 고려하는 경우 및 "재치료 적격 기준"이 충족되는 경우, 재치료 또는 재치료(치료 후 지연)가 허용될 수 있다. 안전 조치로서, Gpt는 글로피타맙으로의 치료를 재개하기 7일 전에 재개시되어야 하고, 증량 투약 요법에 등록된 환자의 경우, 글로피타맙의 증량 투약은 용량 지연 후 제1 주기 동안 관련된 필수 입원과 함께 요구된다.
선정 기준
환자는 연구 참가를 위해 다음 기준을 충족해야 한다:
1. 서명된 사전 동의서.
2. 환자는 글로피타맙의 투여 시 프로토콜로 의무화된 입원에 기꺼이 응할 수 있어야 한다. 환자는 또한 모든 연구 관련 절차를 준수할 의사가 있어야 한다. 파트 III에서, 이는 PRO의 완성을 포함한다.
3. 연령 ≥ 18세.
4. 연구 분야에 따른, 하기에 대한 병력 또는 상태: 1) CD20을 발현할 것으로 예상되는 조직학적으로-확인된 혈액학적 악성 종양; 2) 적어도 하나의 사전 치료 요법에 반응한 후 재발하거나 반응하지 않는 것; 및 3) 생존을 연장시킬 것으로 예상되는 입수 가능한 치료 옵션(예를 들어, 표준 화학요법 또는 자가 줄기 세포 이식[ASCT]). 적격의 r/r NHL 환자는 하기를 포함한다:
파트 I 및 파트 II에 대하여: 등급 1-3b FL; MZL(비장; 결절; 결절외); MCL; DLBCL; PMBCL; 리히터 형질전환; 및 trFL. 시험 의뢰 기관은 파트 II에서 승인된 조직학 중에서 용량 증량 코호트를 하나 이상의 특정 조직학으로 제한하는 옵션을 보유한다.
파트 III 확장 코호트:
a) DLBCL 코호트(DLBCL NOS, HGBCL,)
b) PMBCL 및 trFL. 환자는 적어도 2회의 사전 전신 치료 요법(안트라시클린을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법, 및 항-CD20-유도 요법을 함유하는 적어도 하나의 사전 요법을 포함) 후에 재발하거나 이에 반응하지 못하였다. 시험 의뢰 기관은 trFL 및 PMBCL에 등록된 환자의 수를 제한하는 옵션을 보유한다. 리히터 형질전환을 갖는 환자는 파트 III에 적격인 것으로 간주되지 않는다.
DLBCL 코호트(DLBCL NOS, HGBCL, PMBCL 또는 trFL)의 환자에 대해, 입수 가능한 경우, 초기 조직병리학적 진단을 위한 병리학 보고서가 제공되어야 한다. trFL을 갖는 환자는 또한 입수 가능한 경우 질병 형질전환 시의 병리학 보고서를 제공한다. 기원 세포, BCL2 및 MYC 이상을 평가하는 시험을 포함하지만 이에 제한되지 않는 초기 진단에서 조직에 대해 실시된 모든 시험 결과는, 실시된 경우, 제공되어야 한다.
c) FL 코호트: 등급 1-3a FL; 환자는 적어도 2회의 사전 전신 요법 라인 후 재발하나 이에 반응하지 않았어야 하며 리툭시맙 및 알킬화제로 사전 치료를 받았어야 한다. 시험 의뢰 기관은 항-CD20 유도 요법 및 알킬화제 둘 모두에 대해 불응성인 최소 수의 환자를 등록하는 옵션을 보유한다.
5. 가장 긴 치수로 > 1.5 cm로 정의되는 적어도 하나의 이차원 측정가능한 결절 병변으로 정의되는 측정가능한 질병, 또는 가장 긴 치수로 > 1.0 cm로 정의되는 적어도 하나의 이차원 측정가능한 결절성 병변
6. 시험자의 결정에 따라 안전하게 접근할 수 있는 부위로부터 신선한 생검을 제공할 수 있으며, 환자가 하나 초과의 측정 가능한 표적 병변을 가질 수 있음
7. 0 또는 1의 ECOG 전신 활동도
8. ≥ 12주의 기대 수명(시험자의 의견)
9. 사전 항암 요법으로부터 발생한 이상 반응은 ≤ 1 등급으로 소거되었어야 한다.
10. 적절한 간 기능: 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN. 길버트 증후군의 병력 기록이 있고 총 빌리루빈 상승에 간접 빌리루빈 상승을 동반하는 환자가 적격임; AST/ALT ≤ 3 x ULN.
11. 적절한 혈액학적 기능: ≥ 1.5 x 109 세포/L의 호중구 계수; ≥ 75,000/μL의 혈소판 계수(및 Gpt 투여 전 14일 이내에 혈소판 수혈이 없음); 헤모글로빈(Hb) ≥ 10.0 g/dL(6.2 mmol/L); Gpt 투여 전 21일 이내에 수혈이 없음.
12. 적절한 신장 기능: 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 ULN 또는 시험자의 판단에서 혈청 크레아티닌 수준이 신장 기능을 적절하게 반영하지 않는 환자에 대해 ≥ 50 mL/분의 콕크로프트-가울트(Cockroft-Gault) 공식에 의해 계산된 크레아티닌 청소율(CrCl), 혈청 크레아티닌 수치는 신장 기능을 적절하게 반영하지 못한다.
13. 가임성 여성에서 연구 치료 전 7일 이내에 음성 혈청 임신 검사. 폐경 후(≥12개월의 비요법 무월경) 또는 외과적으로 불임(난소 및/또는 자궁의 부재)된 것으로 간주되는 가임 가능성이 없는 여성은 임신 검사를 받을 필요가 없다.
14. 급성 또는 만성 HBV 감염에 대한 음성 혈청학적 또는 중합효소 연쇄 반응(PCR) 시험 결과 (참고: 혈청학적 검사 결과로 HBV 감염 상태를 확인할 수 없는 환자는 연구 참여 적격이 되려면 PCR에 의해 HBV 음성이어야 한다.
15. HCV 및 HIV에 대한 음성 검사 결과. 비고: HCV 항체에 대해 양성인 환자는 연구 참여 적격이 되려면 PCR에 의해 HCV에 대해 음성이어야 한다.
16. 환자는 완전히 금욕을 유지하거나 스크리닝에서 연간 1% 미만의 실패율을 초래하는 두 가지 효과적인 피임법을 사용하는 것에 다음의 기간까지 동의해야 한다: (a) 환자가 남성인 경우에는 오비누투주맙으로 사전 치료한 후 적어도 3개월 또는 글로피타맙의 최종 용량 투여 후 적어도 2개월 중 더 긴 기간 이후; 또는 (b) 환자가 여성인 경우에는 오비누투주맙으로 사전 치료한 후 적어도 18개월 또는 글로피타맙의 최종 용량 후 적어도 2개월 중 더 긴 기간까지.
배제 기준
하기의 기준 중 임의의 것에 부합하는 환자는 연구 참여로부터 배제한다:
1. 프로토콜로-의무화된 입원 및 제한 준수 불가능
2. CLL, 버킷 림프종 및 림프형질 림프종을 갖는 환자
3. HLH 병력이 공지되거나 의심되는 환자
4. Gpt 주입 전 72시간 이내에 양성 혈액 배양으로 또는 양성 혈액 배양이 없을 때 임상 판단으로 확인된 바와 같이 기준선에서 급성 세균, 바이러스 또는 진균 감염을 갖는 환자
5. 박테리아, 바이러스(EBV, 사이토메갈로바이러스(CMV), B형 간염, C형 간염 및 HIV를 포함하지만 이에 제한되지 않음), 진균, 마이코박테리아 또는 다른 병원체(손발톱 바닥의 진균 감염을 제외함) 또는 투약 4주 이내에 IV 항생제(IV 항생제의 경우, 이는 항생제 치료의 마지막 과정의 완료와 관련됨)를 사용한 입원 또는 치료를 필요로 하는 감염의 임의의 주요 에피소드를 포함하는, 공지된 활성 감염 또는 잠복 감염의 재활성화를 갖는 환자
6. 임신, 모유 수유 또는 연구 중 임신을 원하는 경우
7. C1D-7의 Gpt 주입 전에 4주내 또는 약물의 5회 반감기 중 더 짧은 기간에 방사성면역접합체, 항체-약물 접합체, 면역/시토카인 및 단일클론 항체(예를 들어, 항-CTLA4, 항-PD1 및 항-PDL1)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 전신 면역치료제를 사용한 사전 치료
8. 다음과 같은 사전 면역치료제와 관련된 치료후 발생한 면역-관련 이상 반응의 병력:
≥ 3 등급의 이상 반응, 대체 요법으로 관리되는 3 등급의 내분비병증 제외
치료 중단 후 기준선으로 소거되지 않은 등급 1-2의 이상 반응
9. 요법을 포함하는 오비누투주맙 단일 요법에 대한 문서화된 불응성
10. 표준 방사선요법, 임의의 화학요법제에 의한 치료, 또는 Gpt 주입 전 4주 내에 CAR-T 요법을 포함하는 임의의 다른 연구용 항암제를 사용한 치료(현재 규제 기관에 의해 승인된 징후가 없는 치료로서 정의됨)
11. 사전 고형 장기 이식
12. 사전 동종이계 SCT
13. Gpt 주입 전 100일 이내에 ASCT
14. 심근염, 폐렴, 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 혈관염 또는 사구체신염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 자가면역 질환의 병력
원격 병력 또는 잘 조절되는 자가면역 질환이 있는 환자는 의료 모니터 요원과의 논의 및 확인 후에 등록할 수 있다.
안정적인 용량의 갑상선 대체 호르몬에 대한 자가면역-관련 갑상선기능저하증의 병력이 있는 환자는 본 연구에 적격일 수 있다.
질병 관련 면역 혈소판 감소성 자반증 또는 자가면역 용혈성 빈혈의 병력이 있는 환자는 본 연구에 적격일 수 있다.
잘 조절되는(스크리닝 헤모글로빈 A1c < 8% 및 비뇨기 케톤산증 없음으로 정의됨) 제I형 진성 당뇨병 병력을 가진 환자가 적격이다.
습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부과적 징후만 있는 백반증이 있는 환자(예컨대, 건선성 관절염 환자는 제외됨)는 다음 조건이 모두 충족되는 경우 연구에 적격이다:
- 발진은 체표면적의 < 10%를 차지해야 한다.
- 질병은 기준선에서 잘 조절되며, 저역가 국소 코르티코스테로이드만 필요함
- 지난 12개월 이내에 소랄렌 + 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제, 또는 고역가 경구 코르티코스테로이드를 필요로 하는 기저 조건의 급성 악화가 발생하지 않았음.
15. 단일클론 항체 요법(또는 재조합 항체 관련 융합 단백질)에 대한 중증 알레르기 또는 아나필락시스 반응의 병력.
16. 확인된 진행성 다발성 백질뇌증(PML) 병력이 있는 환자
17. CNS 림프종의 현재 또는 과거 병력
18. 뇌졸중, 간질, CNS 혈관염 또는 신경퇴행성 질환과 같은 현재 또는 과거의 CNS 질환 병력
비고: 지난 2년 동안 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 경험하지 않았으며 시험자가 판단한 잔류 신경학적 결손이 없는 뇌졸중 병력이 있는 환자는 허용된다.
19. 당뇨병, 관련 폐 장애의 병력(기관지경련, 폐색성 폐 질환) 및 공지된 자가면역 질환을 포함하여, 프로토콜의 준수 또는 결과의 해석에 영향을 미칠 수 있는 중요하고 통제되지 않는 동반 질환의 증거
20. Gpt 주입(생검 제외) < 28일 전 주요 수술 또는 상당한 외상성 손상 또는 연구 치료 중 주요 수술의 필요성에 대한 예상
21. 지난 2년 동안 다른 침습성 악성 종양이 있는 환자(시험자가 재발 가능성이 낮은 것으로 간주하는 기저 세포 암종 및 종양은 제외)
22. 뉴욕 심장학회 분류 III 또는 IV 심장병, 지난 6개월 이내의 심근경색, 불안정성 부정맥 및/또는 불안정형 협심증과 같은 유의적 심혈관 질병
23. Gpt 주입 전 4주 이내에 약독화 생백신의 투여 또는 연구 중에 약독화 생백신이 필요할 것으로 예상되는 경우. (참고: 인플루엔자 예방접종은 인플루엔자 시즌 동안만 제공되어야 함). 환자는 연구 치료 기간 동안 언제든지 약독화 인플루엔자 생백신(예를 들어, Flumist®)을 투여받지 않아야 한다.
24. Gpt 주입 전
2주 내에 전신 면역억제 약물(시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도미드, 및 항종양 괴사 인자 작용제를 포함하지만 이에 제한되지 않음)을 받았다. 코르티코스테로이드 ≤ 25 mg/일 프레드니손 또는 이와 동등한 치료가 허용된다. 흡입 및 국소 스테로이드가 허용된다.
25. 연구자 판단에 따라 스크리닝 전 12개월 이내에 불법 약물 또는 알코올 남용 이력
26. 연구 약물의 사용을 금지하는 질병 또는 병태에 대한 합리적인 의심을 제공하는 임의의 다른 질병, 대사 기능장애, 신체 검사 소견, 또는 임상 실험 소견.
27. 파트 III DLBCL 덱사메타손 코호트에서, 덱사메타손 또는 전신 코르티코스테로이드에 대한 과민증의 이력을 갖는 환자는 배제될 것이다.
연구 기간
본 연구를 위한 전체 치료 기간은 글로피타맙 노출의 12회 주기(Q2W 및 Q3W 투약)이거나, 또는 허용할 수 없는 독성 또는 질병 진행까지이다.
안전성 결과 척도
본 연구에 참여하는 모든 환자는 연구 과정 중 스크리닝시 및 정기적으로 임상적 평가를 받게 된다. 안전 모니터링 계획은 일상적으로 모니터링된 매개변수들(예를 들어, 심박수, 이완기 및 수축기 혈압[BP], 심전도), 실험실 분석(예를 들어, 혈액학, 생화학, 소변 분석) 및 이상 반응들의 정기적인 수집 및 검토를 포함할 것이다. 또한 오비누투주맙과 글로피타맙의 메커니즘 상호작용과 관련된 구체적인 활동 및 매개변수도 주의 깊게 모니터링할 예정이며, IMC와 연계해 연구를 진행할 뿐만 아니라 모든 연구 시험자와 협의할 예정이다.
요약하면, 본 연구에 대한 안전성/내약성 결과 측정은 하기와 같다:
파트 I 및 파트 II:
용량 제한 독성(DLT)의 발생률 및 특성
파트 I-파트 III:
모든 이상 반응의 발생률, 특성 및 중증도,
ADA 형성의 발생 및 면역 복합체 증착 및 활성화와 관련된 사례
사이토카인 방출 사례(CRS 및 IRR)의 발생률
VS 및 임상 실험실 값의 변화: 혈액학; 생화학; 소변 분석; 응고 매개변수; 및 ECOG 상태 및 VS를 포함하는 물리적 검사
삼중 12-리드 ECG
효능 결과 척도
본 연구에서 평가될 효능 결과 척도는 하기와 같다:
독립평가위원회(Independent Review Committee, IRC)가 루가노 분류에 따라 평가한 완전 반응률(CR)
시험자가 루가노 분류에 따라 평가한 완전 반응률(CR)
표준 NHL 반응 기준에 따른 IRC-평가된 완전 반응률(CR)
IRC 및 루가노 분류에 따른 시험자 및 IRC에 의해 평가된 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR)으로 정의된 전체 반응률(OR)
보고된 CR의 초기 발생 시점부터 보고된 질병 진행 또는 어떤 원인으로 인한 사망 중 가장 먼저 발생하는 것까지의 시간으로 정의되는 완전한 반응 기간(DOCR). 이는 IRC 및 루가노 분류에 기초한 시험자 평가를 사용하여 평가될 것이다.
질병 진행, 재발 또는 임의의 원인으로 인한 사망 시점까지의 문서화된 객관적 반응의 첫번째 발생으로 정의되는, 객관적 반응의 기간(DOR). 이는 IRC 및 루가노 분류에 기초한 시험자 평가를 사용하여 평가될 것이다.
첫번째 연구 치료로부터 질병 진행의 첫번째 발생 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생하는 시점까지의 시간으로 정의되는, 무진행 생존 기간(PFS). 이는 IRC 및 루가노 분류에 기초한 시험자 평가를 사용하여 평가될 것이다.
첫번째 연구 치료에서부터 임의의 원인으로 인한 사망일까지의 시간으로 정의되는, 전체 생존 기간(OS)
치료 시작 시점부터 첫 번째 문서화된 반응까지의 시간으로 정의되는, 첫 번째 전체 반응까지의 시간(TFOR). 이는 IRC 및 루가노 분류에 기초한 시험자 평가를 사용하여 평가될 것이다.
치료 시작 시점부터 첫 번째 문서화된 반응까지의 시간으로 정의되는, 첫 번째 완전 반응까지의 시간(TFCR). 이는 IRC 및 루가노 분류에 기초한 시험자 평가를 사용하여 평가될 것이다.
연구 의약품
글로피타맙 및 오비누투주맙
오비누투주맙 및 글로피타맙은 전신(IV) 암 치료를 위해 구비된 클리닉 또는 병원에서 투여되어야 한다. 체중과 무관한 동일용량 투약은 오비누투주맙 및 글로피타맙에 사용될 것이다.
글로피타맙: 각 환자에 대한 모수네투주맙의 용량은 이의 용량 수준 지정에 따라 다르다. 글로피타맙은 각각의 14일 주기(즉, Q2W)의 연구 1일차 또는 각각의 21일 주기(즉, Q3W)의 1일차에 투여될 것이다.
오비누투주맙: 체중과 무관한 동일용량 투약은 오비누투주맙(각 환자에 대해 1000 mg)에 사용될 것이다. 오비누투주맙 용량은 주입 관련 반응(IRR)의 관리를 위해 필요한 경우 2일에 걸쳐 분할될 수 있다.
글로피타맙은 투여를 위한 전용 주입 라인 및 카테터를 사용하여 IV 주입에 의해 환자에게 투여되어야 한다. 오비누투주맙 병용 치료의 경우, 먼저 오비누투주맙을 투여한 후, 글로피타맙을 투여한 다음, 이전 투여에 의해 매개되는 임의의 급성 독성으로부터 환자가 회복된 경우, 오비누투주맙 주입 완료 후 적어도 60분 후에 글로피타맙 주입으로 시작할 것이다. 그렇지 않은 경우, 글로피타맙은 다음 날에 투여될 수 있다. 오비누투주맙 용량은 주입 관련 반응의 관리를 위해 필요한 경우 2일에 걸쳐 분할될 수 있다.
글로피타맙의 제1 투여(C1D1)는 4시간 ± 15분에 걸쳐 투여될 것이다. 글로피타맙 주입 동안 연관된 징후/증상의 개시로 CRS가 발생하는 환자의 경우, 1급 CRS로 제한되지 않는 한, 상기 투여를 위한 주입의 추가 재시작 없이 주입을 즉시 중단해야 한다. 주입 관련 이상 반응이 없는 경우, 후속 주기에서 글로피타맙의 주입 시간은 시험자의 재량에 따라 2시간 ± 15분으로 감소될 수 있다. CRS의 위험이 증가될 수 있는 환자, 글로피타맙의 이전 용량으로 IRR 또는 CRS를 경험하는 환자, 또는 후속 용량으로 재발 IRR/CRS의 위험이 증가된 환자에 대해, 주입 시간은 최대 8시간까지 연장된다. 환자 내 용량 증량을 거치는 환자들은 최소 4시간에 걸쳐 다음으로 높은 용량의 글로피타맙을 받아야 한다. 증량 투약 코호트의 환자는 또한 최소 4시간에 걸쳐 C1D8 및 C2D1 용량을 받아야 한다.
토실리주맙
토실리주맙은 글로피타맙의 임의의 주입 중 또는 주입 후에 CRS 관리를 위해 필요한 경우 투여되어야 한다. 토실리주맙 주입은 SmPC, USPI, 또는 다른 유사한 국소 처방 문서에 기재된 방법을 따를 것이다. 토실리주맙은
2세 이상의 성인 및 소아 환자에서 키메라 항원 수용체(CAR) T-세포에 의해 유도된 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 치료를 위해
FDA 및 EMA에 의해 승인되었다
(토실리주맙 IB).
오비누투주맙 사전 치료
오비누투주맙 사전 치료(즉, 본 실험에서 가싸이바/가지바로 사전 치료[Gpt])는 말초혈 및 2차 림프 기관 모두에서 B-세포를 고갈시키는 데 사용되는 안전 조치이며, 이에 의해 제1 글로피타맙 투여와 관련된 갑작스런 사이토카인 방출의 위험을 강력하게 감소시킨다(글로피타맙 시험자용 책자).
본 연구에서, 모든 코호트(단일 요법 또는 병용)는 글로피타맙 투여를 시작하기 전에 오비누투주맙 사전 치료를 받고 있다. 글로피타맙의 제1 용량 전에 오비누투주맙(DGpt)을 사용한 이중 사전-치료는 CRS의 추가적인 완화로서 파트 II에서 별도의 코호트에서 시험될 수 있다.
DGpt의 2개의 투약 대안이 개별 투약 코호트에서 시험될 수 있다:
글로피타맙 1차 용량 7일 전 Gpt 2회 용량(C1D-7에 2 x 1000 mg)의 투여
2회 용량의 오비누투주맙, C1D-7에 제1 Gpt 용량(1000 mg)에 이어서 C1D-1에 제2 용량의 Gpt(1000 mg)의 투여
본 조사의 목적은 글로피타맙의 제1 용량 이전에 오비누투주맙의 제2 용량이 CRS의 발생 및 중증도를 감소시키는 것을 추가로 도울 수 있는지를 평가하는 것이다. DGpt는 파트 II의 개별 코호트에서 단일 요법 및 후속적으로 병용 요법과 함께 시험될 수 있다. 이는 고정 투약, 증량 투약 주기 1 및 연장된 증량 투약을 사용하여 조사될 수 있다. 파트 III 용량-확장 코호트의 환자는, 새로운 데이터에 의해 지원되고/되거나 IMC에 의해 추천되는 경우, Q2W 또는 Q3W 투약 일정에서 글로피타맙을 투여받을 수 있고, Q3W 투약 일정에서 고정 용량 요법 또는 증량 용량 요법(C1 증량 또는 연장된 증량)을 사용할 수 있다.
증량 투약의 이론적 근거(단일 요법 또는 병용 코호트)
CRS는 글로피타맙의 주요 용량 제한 독성이다. 본 연구의 파트 I 및 파트 II로부터의 예비 임상 안전성 결과는 단일 작용제로서 및 오비누투주맙과 병용한 글로피타맙의 증량 용량이 최대 16 mg Q3W의 허용 가능한 내약성과 관련이 있음을 보여주었다. 또한, 용량 증량은 C1 CRS 사례의 빈도 증가와 관련된 가장 높게 조사된 용량, 25 mg Q3W에서 제한되었다. CRS의 발병, 발병률, 중증도 및 지속기간의 임상적 특성화는 주로 글로피타맙의 초기 투약으로 제한되고 주로 주입 종료 후 초기 24시간 내에 국한되는 발병 및 지속기간을 갖는 일시적인 용량-의존적 프로파일을 보여주었다. 따라서, CRS 사례는 일반적으로 대다수의 환자에 대해 C1에 국한된다.
Gpt는 글로피타맙 후 CRS의 위험을 감소시키기 위해 말초 B-세포를 효과적으로 고갈시키는 것으로 나타났다. 개념 증명은 여러 종에서 시험관 내 및 생체 내에서 실시된 완료된 비임상 실험을 기반으로 한다(Bacac M, Colombetti S, Herter S, et al. CD20-TCB with obinutuzumab pretreatment as next-generation treatment of hematologic malignancies. Clinical Cancer Research. 2018 Oct 1;24(19):4785-97). CRS 완화를 위한 추가 안전 조치로서 증량 투약에 관한 조사는 글로피타맙의 위험 대비 이익을 추가로 최적화하는 옵션을 탐색하기 위해 연구의 파트 II에 도입될 것이다. CRS 사례가 주로 초기 글로피타맙 용량에 이어 발생한다는 것을 보여주는 CRS 시간-경과 데이터의 임상적 특성화에 기초하여, 증량 투약 요법의 사용은 제1 용량 관련 CRS를 완화시킬 수 있다.
증량 투약의 경우, 글로피타맙의 단계적 용량은 C1D1 및 C1D8에 투여될 것이고, C1에 투여된 총 용량은 안전을 위해 이전에 클리어된 것을 초과하지 않을 것이다(즉, 결정된 MTD를 초과하지 않을 것이며, 글로피타맙 시험자용 책자를 참조한다). 더 높은 용량은 mDA-CRM-EWOC 모델에 의해 안내되는 C2 또는 이후의 주기로부터 탐색될 수 있다. 증량 투약은 초기에 C1D1, C1D8 및 C2D1에서의 입원을 요구할 것이다. IMC는 새로운 안전 데이터를 기반으로 입원 요건을 검토할 것이다. 증량 투약 요법의 개략적인 개요가 도 4에 도시되어 있다.
파트 II 용량 증량은 선택된 투약 코호트에서 대안적인 증량 투약 일정(연장된 증량 투약, 도 12를 참조)을 탐색할 수 있다. 연장된 증량 투약, 초기 더 낮은 용량의 글로피타맙이 C1D1 및 C1D8에 투여된 후, 주기 2에서 중간 용량이 투여되고, 표적 치료 용량의 제1 투여는 주기 3에 이루어진다. 대안적으로, 중간 용량은 또한 주기 3에서 투여될 수 있고 주기 4에서 제1 표적 용량이 투여될 수 있다. 본 조사의 목적은 각 증량 단계에서 글로피타맙 용량의 더 작은 증가가 CRS의 발생 및 중증도를 감소시킴으로써 글로피타맙의 위험 대비 임상적 이익을 추가로 개선할 수 있는지를 평가하는 것이다.
덱사메타손을 사용한 예비 투약
CRS는 글로피타맙의 주요 용량 제한 독성이다. 예비 투약으로서 덱사메타손을 포함하는 것은 인간화 면역저하된 마우스의 세포주 이종이식 모델에서 비임상 연구의 데이터를 기반으로 하며, 여기서 사전 증거는 메틸프레드니솔론에 비해 덱사메타손으로 사전 치료된 마우스에서 글로피타맙 유도 사이토카인 수준이 감소되었음을 시사한다. 본 연구에서, 덱사메타손이나 메틸프레드니솔론 어느 것도 글로피타맙의 종양 부피를 감소시키는 능력을 손상시키지 않았다. 또한, 덱사메타손은 모든 환자에 대한 스테로이드 예비 투약을 위한 옵션으로서 포함될 것이다. 파트 III의 r/r DLBCL 확장 코호트는 환자가 덱사메타손을 사용한 예비 투약을 받을 것을 요구할 것이고, 이것이 CRS의 발생 및 중증도를 감소시키는 것을 추가로 도울 수 있는지를 탐색할 것이다(탐색적 목적).
오비누투주맙 및 글로피타맙에 대한 주입 관련 반응(CRS를 포함)을 감소시키는 예비 투약 요법
일부 환자는 오비누투주맙 또는 글로피타맙에 대한 과민반응 또는 다른 주입-관련 반응을 발생시킬 수 있기 때문에, 경구 아세트아미노펜/파라세타몰(500-1000 mg) 및 디펜히드라민(50-100 mg)과 같은 항-히스타민을 사용한 예비 투약은 (금기되지 않는 한) 각각의 연구 약물 주입을 시작하기 적어도 30분 전에 투여되어야 한다. 코르티코스테로이드(80 mg IV 메틸프레드니솔론 또는 동등한 용량의 프레드니손[100 mg] 또는 프레드니솔론[100 mg] 또는 20 mg IV 덱사메타손)를 사용한 예비 투약은 오비누투주맙 및 글로피타맙의 투여 적어도 60분 전에 투여되어야 한다. 코르티코스테로이드 예비 투약은 임의의 등급 CRS를 경험하지 않고 글로피타맙의 증량 용량 및 2회의 표적 용량을 허용한 환자에 대한 시험자의 평가를 기반으로 이후 주기에서 선택적일 것이다. 하지만, 환자가 CRS를 경험하는 경우, 추가 CRS 사례가 관찰되지 않을 때까지 후속 용량에 대해 스테로이드를 사용한 예비투약을 실시해야 한다. 상기 코르티코스테로이드 요법의 변화는 의학적으로 정당화될 필요가 있다. 히드로코르티손은 사용해서는 안 된다(표 5를 참조).
덱사메타손 DLBCL 확장 코호트에서(D5, 도 3), 글로피타맙 주입 전에 20 mg IV 덱사메타손을 사용한 예비 투약은 모든 환자에 대해 의무화될 것이고, 코르티코스테로이드의 다른 선택은 허용되지 않을 것이다. 또한, 시험 의뢰 기관은 특정 용량 증량 코호트, 확장 코호트 또는 하위 코호트에서 예비 투약으로서(상기 나열된 것 중) 선택된 코르티코스테로이드를 의무화하는 옵션을 보유한다.
오비누투주맙 병용 코호트에서, 예비 투약은 오비누투주맙 주입의 시작 전에 투여되어야 하고 오비누투주맙 및 글로피타맙이 2일을 초과하여 투여되는 경우에만 반복되어야 한다.
표 5: Gpt, 오비누투주맙 및 글로피타맙 주입 전 예비 투약의 개요
표 5의 각주
CRS: 사이토카인 방출 증후군; Gpt: 오비누투주맙 사전-치료; IV: 정맥내; min:
분; Q3W: 3주마다; TLS: 종양 용해 증후군.
a 전체 주입 동안 환자를 면밀히 모니터링한다. 오비누투주맙을 투여받은 지 24시간 이내에
주입 반응이 발생하였다.
b 80 mg IV 메틸프레드니솔론 또는 동등한 용량의 IV 프레드니손(100 mg) 또는 20 mg IV
덱사메타손; 히드로코르티손은 주입 반응율을 감소시키는데 효과적이지 않았기 때문에 사용되어서는 안된다.
덱사메타손 DLBCL 확장 코호트에서, 20 mg IV
덱사메타손이 사용되어야 한다.
c 예를 들어, 50-100 mg 디펜히드라민(금기되지 않는 한).
d 모든 글로피타맙 용량은 수분이 잘 공급된 환자에게 투여된다.
e CRS를 경험하지 않고 글로피타맙의 2가지 표적 용량을 허용한
환자에 대한 시험자의 평가를 기반으로 이후 주기에서 선택적이다.
사이토카인 방출 증후군에 대한 등급
본 연구에서, 글로피타맙 치료로부터 발생하는 CRS의 이상 반응의 등급 및 치료는 Lee et al. (Lee et al., Blood, 124: 188-195, 2014)의 발행된 기준에 따르고 표 6에 기재되어있다.
CRS에 대한 ASTCT(American Society for Transplantation and Cellular Therapy) 공통 등급은 현재 CRS에 대한 가장 임상적으로 관련된 등급 척도로서 간주된다(Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019). 연구 NP30179에 대한 프로토콜 특정 CRS 등급 시스템은 Lee et al. 2014에 따르지만, 연구 전자 사례 보고서 양식(eCRF)은 CRS 사례에 대한 ASTCT 등급의 프로그램적 유도를 허용하는 저산소증 및 저혈압의 지원 관리에 대한 세부 사항을 수집한다.
표 6: 글로피타맙에 대한 사이토카인 방출 증후군 관리에 대한 권장 사항(주입 종료 후 사례 개시)
표 6의 각주: HLH: 혈구 림프조직구증; IV: 정맥내
a 증상 등급에 대하여 NCI-CTCAE, v4.03 척도를 참조한다.
b CRS 관리 지침은 Lee et al. 2014 (Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood 2014; 124(2):188-95.) 및 Thompson et al. 2019 (Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, Andrews S, Armand P, Bhatia S, Budde LE, Costa L, Davies M, Dunnington D, Ernstoff MS. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Cancer Netw. 2019;17(3))를 기반으로 한다.
c 혈관압박제 사용은 하기와 같은 경우 저용량으로 정의된다:
Figure pct00069
노르에피네프린 단일 요법 < 20 μg/분; 또는
도파민 단일 요법 < 10 μg/분; 또는
페닐에프린 단일요법 < 200 μg/분; 또는
에피네프린 단일 요법 < 10 μg/분; 또는
바소프레신 + 노르에피네프린 당량 ≤ 10 μg/분; 또는
혈관억제인자 조합에서, 노르에피네프린 당량은 20 μg/분 미만임
등가식: 노르에피네프린 등가 용량 = [노르에피네프린 (μg/분)]+[도파민
(μg/kg/분)] + [페닐에프린(μg/분) ÷ 10].
고용량 혈관 억제제 사용은 ≥ 3시간 동안 필요한 모든 용량으로 정의된다:
Figure pct00075
노르에피네프린 단일 요법 ≥ 20 μg/분; 또는
도파민 단일 요법 ≥ 10 μg/분; 또는
페닐에프린 단일요법 ≥ 200 μg/분; 또는
에피네프린 단일 요법 ≥ 10 μg/분; 또는
바소프레신 + 노르에피네프린 당량 ≥ 10 μg/분; 또는
혈관억제인자 조합에서, 노르에피네프린 당량은 20 μg/분 이상임
등가식: 노르에피네프린 등가 용량 = [노르에피네프린 (μg/분)]+[도파민
(μg/kg/분)] + [페닐에프린(μg/분) ÷ 10].
d IV 코르티코스테로이드(예컨대, 메틸프레드니솔론 2 mg/kg/일 또는 덱사메타손 10 mg).
e 토실리주맙 IV(체중 30-kg 이상인 환자의 경우 8 mg/kg; 체중 30-kg 미만의 환자의 경우 12 mg/kg, 800 mg/용량을 초과하지 말 것).
f 참조: Riegler et al. 2019 (Riegler LL, Jones GP, Lee DW. Current approaches in the grading and management of cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy. Ther Clin Risk Manag. 2019;15:323.); Wu et al. 2019 (Wu BX, Song NJ, Riesenberg BP, et al. Development of molecular and pharmacological switches for chimeric antigen receptor T cells. Experimental hematology & oncology. 2019 8:27.).
g 글로피타맙의 재개는 혜택을 도출하고 이상 반응으로부터 완전히 회복된 환자에서 고려될 수 있다. 환자는 시험(또는 적절한 대리인) 및 의료 모니터 요원에 의해 승인이 문서화된 후에만 글로피타맙으로 다시 도전할 수 있다.
실시예 2: 신규한 이가 CD20 표적화 T-세포 결합 이중특이적 항체인 글로피타맙은 재발성/불응성 B-세포 비호지킨 림프종에서 지속적인 완전 관해를 유도한다: 1상 시험
연구 NP30179(ClinicalTrials.gov identifier: NCT03075696)는 단일-용량 가싸이바®(오비누투주맙; 제넨테크/로슈) 사전 치료(Gpt) 및 글로피타맙과 진행중인 병용 투여된 오비누투주맙 후 단일 작용제 글로피타맙의 임상 활성을 조사하는 인간을 대상으로 한 첫번째 I상 연구이다. 본원에서, 단일-용량 Gpt를 사용한 글로피타맙 단일 요법에 대한 데이터를 제시한다.
방법
환자
본 시험은 CD20을 발현할 것으로 예상되는 조직학적으로 확인된 B-NHL을 갖는 ≥18세의 환자; 입수 가능한 수명 연장 치료 옵션이 없는 ≥1 이전 림프종 치료를 받은 환자; 및 1.5 cm 초과의 ≥1 측정 가능한 표적 병변을 포함하였다. 주요 배제 기준은 중추신경계(CNS) 림프종 또는 다른 CNS 병리학의 병력; Gpt 전 약물의 4주 또는 5회 반감기 이내의 항암 요법; Gpt 전 100일 이내의 ASCT; 또는 이전의 동종 줄기 세포 이식이었다.
연구 설계
NP30179는 I상, 다중심, 개방-표지, 용량-증량 및 용량-확창 연구이며, 3개 부분으로 구성된다. 본원에서, 본 발명자들은 파트 1(단일-환자 용량 증량) 및 파트 2(다중-환자 용량-증량; 도 3)를 기재하고; 파트 3(용량 확창)은 진행 중이다.
글로피타맙의 1차 용량 7일 전에, 모든 환자는 말초 및 조직-기반 B-세포를 고갈시키고 이로써 심각한 CRS를 완화시키기 위해 1,000 mg Gpt를 정맥내 투여받았다. 오비누투주맙은 리툭시맙과 비교하여 말초 및 조직-기반 B-세포의 더 깊은 청소율로 인해 사전 치료로서 선택되었다. 글로피타맙은 초기 4시간 정맥내(IV) 주입으로서 제공되었고, 합병증 없이 이전 주입이 발생하면 주입 시간이 2시간으로 감소되었다. 용량 증량은 새로운 독성 데이터에 기초한 과용량 통제를 이용한 베이지안-변형 연속 재평가 방법에 의해 안내되었다. 단일-환자 코호트에 3명의 환자만 포함된 파트 1에서, 글로피타맙을 0.005-0.045 mg의 용량으로 투여하였다. 파트 2 용량 증량은 0.015 mg에서 시작하였다. 글로피타맙은 주기 1의 1일차 및 8일차에 이어서, 12회 주기까지 각각의 14-일 주기의 1일차에 투여되었다. IgG 항체와 일치하여 글로피타맙의 임상 반감기를 확인하는 초기 약동학(PK) 데이터에 기초하여, 주기 1의 8일차에서의 투약은 ≥0.3 mg의 용량에서 생략되었고, 21-일 주기는 최대 12회 주기 동안 ≥10 mg의 용량에서 주기 2로부터 채택되었다. 모든 환자는 치료 후 발생한 독성을 모니터링하기 위해 글로피타맙의 1차 투여 후 48시간 동안 입원하였다.
1차 연구 평가변수는 안전성/내약성, 약동학, 최대 허용 용량(MTD) 및 용량-제한 독성이었다. 2차 평가변수는 루가노 분류에 의한 CR 및 전체 반응률(ORR), 반응 기간(DOR), 완전 반응 기간(DOCR), PFS, 약력학적(PD) 바이오마커, 및 항-약물 항체의 발생률을 포함하였다.
모든 측정 가능한 질병은 플루오로데옥시글루코스-양전자 방출 단층촬영 및 컴퓨터 단층촬영으로 문서화되었다. 종양 평가는 기준선에서, 2 및 5회 주기 후에, 치료 종료 시에, 및 질병 진행까지 3개월마다 실시하였다. 이상 반응(AE)은 미국 국립 암 연구소-이상 반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE), 버전 4.03.17에 따라 평가되었고, 시험 조사자는 현지 관행에 따라 CRS를 관리하였다. 토실리주맙의 현장 입수 가능성은 필수 조건이었다. ICANS에 대한 공통 기준은 연구 개시 시점에서 입수 가능하지 않았기 때문에, ICANS는 '비-감염성 뇌염'의 표준화된 MedDRA 질의 + '두통'의 CTCAE 용어를 사용하여 분석되었다.
모든 등록 환자는 서면 동의서를 제공하였다. 본 연구는 각 센터의 윤리 위원회 또는 기관 검토 위원회에 의해 승인되었고, 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki), 임상시험 관리 기준(Good Clinical Practice)에 대한 조화 가이드라인에 대한 국제 회의(International Conference on Harmonization Guidelines for Good Clinical Practice), 및 적절한 법규 및 규정에 따라 실시되었다.
통계적 분석
계획된 샘플 크기는 용량-증량 정지 기준에 기초하고, 상이한 시나리오에 걸쳐 계산 시뮬레이션을 사용하여 근사하였고; 160명의 환자가 MTD에 도달하는 것으로 추정되었다. 용량 증량을 위해 코호트당 최소 3명의 환자가 필요했지만, 개별 코호트의 크기는 임상적 유효량에서 글로피타맙의 효능 및 안전성을 추가로 확립하고, 제1 투여를 위한 MTD를 결정하기 위해 유연하고 용량에 따라 증가되도록 설계되었다.
분석은 Gpt 또는 글로피타맙을 투여받은 모든 환자를 포함하였고, 용량 군별로 실시하였으며, 선택된 분석을 위해 풀링되었다. 어떠한 반응 평가도 완료하지 않은 환자는 무반응자로 간주되었고, 사례 발생까지의 시간 평가변수에 대해 1일차에 중도 절단되었고; 질병 진행 또는 사망이 보고되면, 환자는 이때 사례로 간주되었다. 클로퍼-피어슨(Clopper-Pearson) 방법을 사용하여 계산된 95% 신뢰 구간(CI)이 반응률에 대해 제공된다. DOR(제1 반응으로부터 질병 진행 또는 사망까지의 시간), DOCR(제1 완전 반응으로부터 질병 진행 또는 사망까지의 시간), 및 PFS(Gpt로부터 질병 진행 또는 사망까지의 시간)를 카플란-마이어 추정에 의해 분석하였고; 질병 진행 또는 사망이 없는 환자를 마지막 반응 평가 시에 중도 절단하였다. CR까지의 시간은 누적 발병률을 사용하여 분석하였으며, 질병 진행 또는 사망은 경쟁 위험으로 간주하였다. 사전 계획된 하위군 분석은 사전 요법의 수 및 유형, 마지막 사전 요법 이후의 시간, 불응성 상태, 종양 부담, 및 국제 예후 지표.2를 포함하였다. 불응성 상태는 사전 요법에 대한 반응이 없거나 6개월 이내에 재발하는 것으로 정의되었다.
SAS 버전 9.4를 사용하여 데이터를 분석하였다. 임상 컷오프 날짜는 2020년 8월 3일이었다.
결과
환자
3명의 환자를 단일 환자(파트 1) 코호트에 등록하고 0.005 mg, 0.015 mg 및 0.045 mg으로 투여하였으며, 반응은 관찰되지 않았다. 3명의 환자 모두는 글로피타맙과 관련된 것으로 간주되는 1개의 4등급 호중구감소증 및 1개의 1등급 바이러스 감염을 포함하는 적어도 하나의 심각한 이상 반응(SAE)을 경험하였다. 어떤 AE도 치료 철회를 이끌지 못했고; 진행성 질병으로 인해 모든 환자가 치료를 철회하였다.
시험의 파트 2는 다중-환자 용량-증량 코호트를 가졌고 파트 1에서 2등급 호중구감소증의 에피소드에 이어 촉발되었다. 제1 용량 수준은 0.015 mg이었고, 총 171명의 R/R B-NHL 환자를 시험의 이 부분에 등록하였다. 이들 환자의 추적 기간의 중앙값(범위)은 13.5(0-30.4)개월이었다. 0.6 mg에서 시작하는 용량에서 유의한 임상적 활성이 관찰되었으며, 후속 코호트의 크기가 증가하여 추가 임상적 효능 및 안전성 데이터를 제공하였다. 25 mg의 1일 용량에서, CRS는 1개의 3등급 및 1개의 4등급 사례를 포함하여 모든 환자에서 보고되었고, 이는 주기 1 동안 최대 허용 1일 용량으로 간주되었다. 임상적 안전성 데이터 및 PK/PD 모델링에 기초하여, 2회의 증량 투약(SUD) 코호트를 후속적으로 2.5 mg(C1D1), 10 mg(C1D8) 및 C1D15에 대한 16 mg 또는 30 mg의 매주 투약으로 시험하였다. 전체 세부사항은 도 7, 8 및 9에서 찾을 수 있다.
파트 2의 환자는 64세의 중간 연령(범위: 22-85)을 가졌고, 60세 초과의 62.0%(106/171) 환자, 및 48.8%(83/171)는 동부 종양학 협력 그룹 전신 활동도 1-2를 가졌다(도. 7). 대부분의 환자는 공격성 NHL(n = 127; 74.3%)을 가졌고; 73명(42.7%)은 DLBCL을 가졌고, 29명(17.0%)은 FL(형질전환된 FL [trFL])로부터 발생하는 DLBCL을 가졌고, 10명(5.8%)은 만성 림프구성 백혈병으로부터 리히터 형질전환을 가졌다. 환자는 3회의 사전 요법 라인의 중앙값(범위: 1-13)을 가졌고; 144명의 환자(84.2%)는 이전의 항-CD20 치료에 대해 불응성이었고, 155명(90.6%)은 임의의 사전 요법에 대해 불응성이었다(도 7). 11명의 환자(6.4%)가 단 1회의 사전 요법만을 받았다. 환자 40명(23.4%)이 자가 줄기세포 이식(ASCT)을 받았고, 5명(2.9%)이 CAR-T 치료를 받았다. 마지막 사전 요법 및 마지막 사전 항-CD20 요법 이후의 중간(범위) 시간은 각각 2.4(0.6-128.8) 및 5.8(0.6-146.7)개월이었다.
안전성
AE는 168/171명의 환자에서 보고되었고(98.2%)(도 8); 143명의 환자(83.6%)는 글로피타맙-관련된 것으로 간주되는 적어도 하나의 AE를 가졌다. 가장 흔한 AE는 CRS였고(도 8), 86/171명의 환자에서 발생하였다(50.3%; 등급 1, 21.6%; 등급 2, 25.1%; 등급 3, 2.3% 및 등급 4, 1.2%).18 CRS의 가장 빈번한(≥ 10%) 관련 증상은 발열(n=79; 46.2%), 저혈압(n=42; 24.6%), 빈맥(n=27; 15.8%) 및 오한(n=21; 12.3%)이었다. CRS 동안 면역 이펙터 세포-관련 신경독성 증후군(ICANS)의 증상은 흔하지 않았다: 6명의 환자에서 혼란 상태(3.5%; 등급 1-2, n=4[2.3%]; 등급 3, n=2[1.2%]), 8명의 두통(4.7%; 등급 3, n=1), 1명의 실어증(0.6%, 등급 3), 및 한 명의 환자에서 의식 수준의 저하(0.6%, 등급 2)가 나타났으며; 모두 3 내지 72시간 내에 소거되었다. 발작 및 두개내 압력 증가는 보고되지 않았다. 마지막 사전 글로피타맙 용량에 대한 제1 CRS 사례의 발병까지의 중간 시간 및 지속기간은 각각 10.8시간(범위: 3.0-47) 및 2.2일(범위: 0.0-31.0)이었다. CRS의 발생률 및 중증도는 용량에 따라 증가했지만 제1 투여 후 상당히 감소하였다: 21/160명의 환자(13.1%)는 주기 2에서 CRS를 경험하였고, 8/132명(6.1%)은 주기 3 또는 그 이후(하나의 등급 3, 모든 다른 등급 1-2)에서 CRS를 경험하였다(도 11).
10-25 mg(증량 없음)의 고정 용량에서, CRS는 2.5/10/30 mg의 선택된 단계 II(RP2D) 권장 용량에서 33/46명(71.7%)의 환자(등급 2, 43.5%; 등급 3 및 4, 각각 2.2%; 10.9%, 21.7% 및 13.0% 각각에서 토실리주맙, 스테로이드 또는 둘 모두에 의해 관리됨)에서; 33/52명(63.5%)의 환자(등급 2, 26.9%; 등급 3 [2.5 mg 후] 및 4 [30 mg 후], 각각 1.9%; 각각에서 9.6%, 11.5% 및 7.7% 각각에서 토실리주맙, 스테로이드 또는 둘 모두에 의해 관리됨)에서; 및 25/35명(71.4%)의 환자(등급 2, 22.9%; 등급 3 및 4, 각각 2.9%; 11.4%, 11.4% 및 8.6% 각각에서 토실리주맙, 스테로이드 또는 둘 모두에 의해 관리됨)에서 발생하였다. 도 6을 참조한다.
CTCAE-정의된 신경학적 AE는 74명의 환자(43.3%)에서 관찰되었으며, 31명의 환자(18.1%)에서 ICANS-유사 사례가 관찰되었으며; 가장 흔한 사건은 두통이었다(n=22; 12.9%). 한 환자에서 2개의 3등급 사례가 발생했으며(안면 마비 및 연하곤란), 둘 모두 기저 질환의 국소 효과와 관련이 있었고, 글로피타맙과 관련된 것으로 간주되지 않았다.
SAE는 100명의 환자(58.5%)에서 보고되었으며 77명의 환자(45.0%)에서 글로피타맙-관련된 것으로 간주되었으며; 71/167건(42.5%)에서 주기 1 동안 발생하였다 61명의 환자(127개의 사례)에서 SAE는 CRS에 기인하였다. 등급 5(치명적) AE는 25 mg의 한 환자(CRS 회복 후 위장관 출혈로 인한 저혈량성 쇼크) 및 0.015 mg의 한 환자(사전 CRS가 없는 패혈성 쇼크)에서 발생하였으며; 둘 모두 시험자에 의해 글로피타맙과 관련이 없는 것으로 간주되었다 (도 5).
등급 ≥3 호중구감소증, 빈혈 및 혈소판감소증은 각각 43명(25.1%), 13명(7.6%) 및 14명(8.2%)에서 발생하였다(도 8). ≥3 등급 호중구감소증을 갖는 환자 43명 중에서, 호중구감소증은 34명의 환자에서 글로피타맙-관련된 것으로 간주되었다. 과립구 콜로니 자극인자 지원은 37명의 환자(21.6%)에게, 혈소판 및 적혈구 수혈은 각각 4명의 환자(2.3%) 및 9명의 환자(5.3%)에게 제공하였다. 제1 모든-등급 사례의 발생까지의 중간 시간 및 기간은 각각 21.5 및 7.9일(호중구감소증), 6.0 및 7.1일(빈혈), 10.4 및 12.8일(혈소판감소증)이었다. 5명의 환자(2.9%)에서 열성 호중구감소증이 발생하였다. 감염은 88명의 환자(51.5%)에서 관찰되었고; 30명(17.5%)은 등급 ≥3 사례를 가졌으며, 가장 흔한 것은 폐렴(n=5)이었다. 5명의 환자(2.9%)가 AE로 인해 치료를 중단하였고; 1명은 급성 심근 경색(0.22 mg), 1명은 3등급의 사이토메갈로바이러스 맥락망막염(1 mg), 1명은 치사성 저혈량성 쇼크(25 mg), 1명은 4등급의 호중구 감소증(2.5/10/30 mg), 및 1명은 3등급의 패혈증 및 4등급의 대장염(2.5/10/30 mg)을 보였다.
효능
임상적 활성은 모든 용량에서 관찰되었으며, 용량 증가에 따라 실질적으로 증가하였다.
공격성 B-NHL(DLBCL, trFL, PMBCL, MCL, 리히터 형질전환)을 갖는 환자 중에서, ORR 및 CRR은 각각 48.0%(61/127) 및 33.1%(42/127)였고, 예를 들어, DLBCL 환자의 경우 각각 41.1%(30/73) 및 28.8%(21/73)였고, trFL 환자의 경우 각각 55.2%(16/29) 및 34.5%(10/29)였다(도 9)의 엑손 1을 표적화하는, 방법. 용량 ≥10 mg에서, 공격성 B-NHL을 갖는 환자 중에서 ORR 및 CRR은 각각 60.9%(42/69) 및 49.3%(34/69)였고, 예를 들어, DLBCL의 경우 각각 55.3%(21/38) 및 42.1%(16/38)였고, trFL의 경우 64.3%(9/14, 모든 CR)였다(도 9). RP2D에서, ORR 및 CR은 공격성 B-NHL을 갖는 환자에서 각각 71.4%(10/14) 및 64.3%(9/14)였다(도 9).
1-3A 등급의 FL을 갖는 환자 44명 중에서, 21명(47.7%)이 CR을 달성하였다. 용량 ≥10mg에서, ORR 및 CR 비율은 각각 69.0%(20/29) 및 58.6%(17/29)였고, RP2D에서는 각각 61.9%(13/21) 및 52.4%(11/21)였다.
CR까지의 시간은 짧았으며, 대부분은 주기 3에 의해 발생하였다. 반응은 ≥4 사전 요법을 가진 고위험 모집단과 불응성 질병을 포함한 환자 하위군에 걸쳐 관찰되었다.
공격성 NHL을 갖는 환자에서, 중간 DOR은 5.5개월이었다(95% CI, 4.4 - 추정할 수 없음 [NE]; 범위: 0.8-28.8개월) 및 중간 DOCR에 도달하지 않았다(범위: 0.0-27.4개월), 48.6%(임의의 반응) 및 72.8%(CR)의 환자가 여전히 12개월째에 반응하였다. 중간 PFS는 2.9(95% CI, 2.1-3.9) 개월이었으며, 6개월에서 추정 PFS는 34.8%이고, 8개월 이후(최대 30개월의 추적)부터 대략 24%의 안정기였다. 1-3A 등급의 FL을 갖는 환자에서, 중간 PFS는 11.8개월이었다(95% CI, 6.3-24.2). 31명의 응답자 중, DOR 중앙값은 10.8개월(95%CI: 3.8-NE)이었다. 중간 DOCR에 도달하지 않았고, 19/21명의(90.5%) 환자가 22.9개월까지 CR에 남아 있었다.
약동학
IV 주입 후, 글로피타맙 혈청 농도는 주입 말기에 피크를 보이고 그 후 이상성 방식으로 감소한다. 글로피타맙은 6 내지 11일의 겉보기 반감기로 제거되는 것으로 보이며, 0.005 내지 25 mg의 범위에 걸쳐 용량-선형 약동학을 입증하였다. 치료 주기에 걸친 다중 투약에 대한 실질적인 축적 또는 시간-의존성의 증거는 없었다. 전반적으로, 글로피타맙 약동학은 환자 간 중간 정도의 변동성을 보였다. 기준선(제1 글로피타맙 투여 전)에서의 중앙값(범위) 오비누투주맙 혈청 농도는 249(98.4-858) μg/mL이었다. 항-글로피타맙 항체는 어떠한 환자에서도 검출되지 않았다.
약력학
바이오마커 데이터는 글로피타맙 0.005 mg 내지 25 mg을 투여한 122명의 환자로부터 수득하였다. 글로피타맙 주입은 주입 후 6시간 후에 최저점을 기록하면서 모든 환자에서 말초 순환에서 T 세포의 빠르고 일시적인 감소를 발생시켰다. 이러한 T 세포 재분배는 용량 수준 및 수용체 점유와 관련이 있었다. 글로피타맙 ≥0.6 mg의 투여 후, 반응하는 환자는 주기 5까지 장기간 T-세포 활성화를 보였다. 이는 Ki67, HLA-DR, PD-1, 및 Tim3과 같은 T-세포 활성화 마커의 2 내지 4배 상승에 의해 입증되었다. 임상적 활성과 일치하게, 이는 0.6 mg 미만의 용량에서는 관찰되지 않았다.
논의
본 연구는 신규한 이중특이적 CD20 항체 T-세포 결합기 글로피타맙이 사전 요법(90.6%)에 대하여 불응성인 사전 치료된 B-NHL을 갖는 환자에서 유의한 항종양 활성을 제공한다는 것을 입증하였다.
CRS는 스테로이드 또는 토실리주맙의 중간(25%) 사용으로 관리 가능하였다. CRS로 인한 치료 철회가 없는 환자 5명을 제외한 모든 환자에게서 CRS 사례가 완전히 소거되었다. CRS의 발병까지의 시간은 예측가능하고 대부분 제1 투여에 국한되었으며; 환자의 13.1% 및 6.1%만이 각각 주기 2 또는 주기 3 또는 그 이후에 CRS를 경험하였다. 중증 CRS와 연관된 인자는 높은 질병 부담(앤 아버 단계) 및 골수 침윤(데이터 미도시)을 포함하였다. CRS의 위험을 완화하기 위해 Gpt를 사용하면 임상적으로 활성인 용량으로 글로피타맙을 증량시킬 수 있었다. 전체 CRS 비율은 최고 고정-투약 코호트와 증량 투약 코호트 사이에서 유사하였지만, 증량 투약은 등급 2 이상의 CRS의 빈도를 감소시켰고, 따라서 RP2D로서 선택되었다(등급 ≥2; ≥10 mg 고정-투약에서 47.8% 대 2.5/10/30 mg 증량 투약 코호트에서 28.6%).
ICANS-유사 신경학적 AE가 관찰되었으며; 이들은 대부분 두통, 경증 및 자가-제한성이었고, 신경학적 독성이 용량 제한적인 항-CD19 CAR-T 요법 및 이중특이성에 의해 관찰된 것과 질적으로 상이한 것으로 간주되었다. 치료 후 발생한 혈구감소증은 심각한 감염의 비율 증가 또는 수혈의 필요를 초래하지 않았다. 예상치 못한 안전 신호는 관찰되지 않았으며, AE로 인한 2.9%의 중단율은 위험 대비 유리한 이익을 시사한다.
높은 반응률이 관찰되었다. 용량 ≥10 mg에서, CR 비율은 공격성 B-NHL을 갖는 환자에서 49.3%였고, DLBCL 및 trFL을 갖는 환자에서 각각 42.1% 및 64.3%였다. CR은 높은 종양 부담, 거대 종양, 및 ASCT를 포함하는 다중 요법에 대한 불응성을 갖는 환자에서 신속하게 달성되었다. 이익 평가의 기간은 제한된 추적 관찰에 의해 손상되었지만, 공격적 조직학을 가진 환자에서 34/42(81.0%) CR은 최대 27.4개월의 추적 관찰을 통해 진행 중이다. 또한, SUD는 고정 투약을 받는 코호트에서 관찰된 높은 ORR 및 CR 비율을 유지하였다.
약동학적 결과는 글로피타맙의 반감기가 7일의 범위여서 편리한 투약(3주마다)이 가능하다는 것을 나타낸다. 오비누투주맙 및 글로피타맙 둘 모두가 동일한 CD20 에피토프에 결합하기 때문에, 바이오마커 및 임상적 데이터와 함께 관찰된 농도 프로파일은 CD20 수용체 경쟁에도 불구하고 강력한 글로피타맙 활성을 지지한다. 잔류물의 존재하에 또는 다른 항-CD20 단일클론 항체와 병용한 임상적 활성의 보존은 글로피타맙의 독특한 이점을 나타낸다. 글로피타맙의 높은 효능은 모집단 약동학 및 노출-반응 분석에 의해 추가로 지지되어, 본 연구에서 평가된 용량 수준에서 달성될 수 있는 1%,20 미만의 주기 3에 의해 CD20 수용체 점유에서 효능을 확인한다. 이러한 분석에 기초하여, SUD는 제1 주기에서 CRS의 발생률 및 중즈도를 감소시키기 위해 도입되었다. 2.5 mg(D1), 10 mg(D8), 30 mg(D15)의 주별 투약 일정에 이어 3-주별 요법의 후속 주기에서 30 mg이 안전한 것으로 간주되었고, 가장 높은 비-분획 용량 수준의 범위에서 임상적 활성을 입증하였고, RP2D로서 진행되었다.
글로피타맙은 입수 가능하고 접근 가능한 '기성품' T-세포 결합 요법이다. 이러한 특성은 제조가 필요한 현재의 CAR-T 세포 요법의 특성과 대조되며, 가교 요법이 필요할 수 있고 급속한 진행성 질병을 갖는 환자에서 실현가능하지 않을 수 있다. 지금까지, 글로피타맙의 임상적 활성은 블리나투모맙의 임상적 활성을 초과하고 가능한 더 유리한 안전성 프로파일을 갖는 등록된 CAR-T 요법의 범위에 있는 것으로 보인다. 용량 범위에 걸쳐 18개월 넘게 지속되는 빠르게 달성된 CR의 관찰은 글로피타맙이 임상적 치료 옵션이 거의 없는 치료하기 어려운 환자군에서 매우 활성임을 시사한다.
결론적으로, 이 신규한 T-세포-결합 이중특이적 항체는 R/R B-NHL에서 높은 수준의 단일-작용제 활성을 나타내었다. 글로피타맙은 빈번하고 내구성이 있는 CR, 관리가능한 내약성 프로파일을 보여주었으며, 적시 요법을 필요로 하는 불응성 B-NHL 환자에 대한 기성품 치료를 가능하게 한다.
실시예 3 - CRS 감소 모델
도입:　글로피타맙(RG6026; RO7082859; CD20-TCB)은 2개의 CD20 및 1개의 CD3 결합 도메인을 갖는 신규한 '2:1' 포맷 T-세포 결합 이중특이적 항체로서, B-세포 악성종양에서 증가된 종양 항원 결합성, 신속한 T-세포 활성화, 및 향상된 종양 세포 사멸을 가능하게 한다. NP30179로부터의 임상적 데이터는 글로피타맙(0.6-25 mg)의 고정된 투약이 고도로 사전 치료된 R/R NHL 환자에서 관리가능한 안전성 프로파일로 높고 내구성이 있는 완전 반응을 유도한다는 것을 입증하였다(pts; Dickinson, et al. EHA 2020). 글로피타맙의 제1 투여 7일 전 오비누투주맙 사전 치료(Gpt)는 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 위험을 완화시키는 데 효과적인 것으로 나타났으며, 이는 임상적으로 활성인 용량으로 글로피타맙의 신속한 증량을 가능하게 한다(Dickinson, et al. EHA 2020). 본 발명자들은 이전에 NP30179; NCT03075696(Djebli N, et al. Blood 2019)에서 글로피타맙에 대한 모집단 약동학(popPK) 및 노출-반응(ER) 관계를 조사하였고, 여기서 모델링은 증량 투약이 효능을 최대화하면서 CRS를 추가로 완화시킬 것임을 나타낸다. 본 분석은 제1 증량 투약(SUD) 환자로부터의 확증적 데이터를 포함하는 이전 모델의 업데이트이다.
방법:　무통성(i) 또는 공격성(a) R/R NHL을 갖는 환자는 CRS를 완화시키기 위해 주기(C) 1의 7일(D)차에 단일 Gpt 1000 mg 후 글로피타맙 고정 투약(2 또는 3주마다 0.005-25 mg) 또는 SUD(n=31, 2.5/10/16 및 2.5/10/30 mg)을 받았다. 직렬 및 희소 글로피타맙 및 희소 G PK 데이터를 사용하여 NONMEM® 소프트웨어(v7.4)에서 popPK 모델을 개발하였다. 2020년 4월 17일의 컷오프일은 16(2.5/10/16 mg) 및 15(2.5/10/30 mg) SUD 환자의 포함을 가능하게 하였다. 생리학적으로 관련된 공변량을 글로피타맙 PK 변동성에 대한 잠재적인 영향에 대해 조사하였다. 확립된 G popPK 모델을 사용하여(Gibiansky, et al. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2014), G 농도-시간 프로파일을 구성하여 시간이 지남에 따라 CD20 수용체에 대해 경쟁하는 G의 존재하에 글로피타맙 수용체 점유율(RO%)을 추정하였다. 등급(Gr) ≥ 2 CRS에 초점을 둔, 첫 24시간에 걸친 글로피타맙 AvgRO%와 CRS 사이의 관계(ASTCT 기준에 의해 정의됨[Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019])는 iNHL과 aNHL 환자를 합하여 조사하였다. 제1 반응 평가를 했을 때인 C3D1까지의 글로피타맙 시간-평균 RO%(AvgRO%)와 완전 반응률(CRR) 사이의 ER 관계는 C3D1에 도달한 aNHL 환자에서 특성화되었다.
결과:　PopPK를 ≥1 PK 샘플(고정 및 SUD)을 사용하여 230 iNHL 및 aNHL 환자에서 분석하였다. ER 관계를 C3D1에서 PK/효능 데이터를 갖는 95 aNHL 환자에서, 및 PK/안전성 데이터로 204 iNHL 및 aNHL 환자에서 분석하였다. 글로피타맙 PK는 선형 제거율을 갖는 2-구획 PK 모델을 사용하여 가장 잘 설명되었으며 iNHL 및 aNHL을 갖는 환자에서 유사하였다. 체중이 부피와 제거율에 미치는 영향은 유지되었다. 첫 번째 24시간에 걸친 AvgRO%와 iNHL 및 aNHL 환자(p=0.002) 모두에서 Gr ≥ 2 CRS 사이, 그리고 C3D1 까지의 AvgRO%와 aNHL 환자(p=0.008)에서의 효능 사이에서 양성 ER 관계가 관찰되었다. 고정 투약을 받는 환자로부터 데이터의 이전 ER 분석에 근거하여(Djebli, et al. Blood 2019), SUD 요법(2.5/10/30 mg Q3W)을 선택하여 더 나은 임상 반응과 관련된 더 높은 용량으로의 증량을 허용하면서 관리 가능한 수준의 CRS를 갖도록 용량에서 치료를 시작함으로써 위험 대비 이점을 최적화하였다. 고정(n=199) 및 SUD(n=31) 환자로부터의 업데이트된 ER 분석은 iNHL 및 aNHL 환자에서 23.3%(20.8-26.8%)의 예측된 Gr ≥2 CRS 비율에 대응하는 0.16%(0.10-0.29%)의 첫 번째 24시간에서의 AvgRO%, 및 aNHL 환자에서 46.1%(42.7-53.8%)의 주기 3에서의 예상된 CRR에 대응하는 0.75%(0.49-1.98%)의 C3D1까지의 AvgRO%를 예측한다. 이와 비교하여, 2.5/10/16 및 2.5/10/30 mg SUD를 받은 aNHL 및 iNHL 환자로부터의 임상 데이타(Hutchings, et al. ASH 2020)는 2.5 mg 글로피타맙 용량(n=37) 후 21.6%의 Gr ≥2 CRS 비율 및 40.6%(n=32)의 완전한 대사 반응률을 입증하였다.
결론:　SUD 환자의 데이터를 포함하여 효능/안전성에 대한 글로피타맙 PopPK 및 ER 관계가 업데이트되었다. 이들 모델 및 새로운 SUD 임상 데이터는 NHL 환자에서 SUD 요법이 제1 투여에서 증가된 CRS의 위험을 최소화하면서 효능을 최대화하기 위해 최대 30 mg까지 글로피타맙 증량을 허용한다는 것을 확인한다. 이러한 모델은 단일 요법으로 그리고 다른 작용제와 병용하여 글로피타맙의 최적의 생물학적 용량 선택을 지원하기 위해 추가로 개발되고 있다.
실시예 4- 글로피타맙 증량 투약은 치료하기 어려운 불응성 또는 재발성 비호지킨 림프종을 갖는 환자에서 높은 반응률을 유도한다
도입:　글로피타맙(RG6026)은 B-세포 상의 CD20에 대한 이가 결합 및 T-세포 상의 CD3에 대한 일가 결합을 용이하게 하는 2:1 분자 구성을 갖는 신규한 T-세포 결합, 이중특이적, 전장 항체이다. 전임상적으로, 글로피타맙은 1:1 포맷의 다른 시험된 이중특이성에 비해 우수한 효능을 가졌다(Bacac, et al. Clin Cancer Res 2018). NP30179(NCT03075696)는 재발성 또는 불응성(R/R) 비호지킨 림프종(NHL)을 갖는 환자에서 글로피타맙의 안전성, 내약성, 약동학, 바이오마커 반응 및 효능을 평가하는 진행중인 다중심, I/Ib 상, 용량-증량 및 용량-확장 시험이다. NP30179로부터의 임상 데이터는 글로피타맙(0.6 내지 25 mg)의 고정된 투약이 고도로 사전 치료된 R/R NHL을 갖는 환자에서 관리가능한 안전성 프로파일로 높고 내구성이 있는 완전한 반응을 유도한다는 것을 입증하였다(Dickinson, et al. EHA 2020). 오비누투주맙 사전 치료(Gpt)는 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 위험을 완화시키는 데 효과적인 것으로 나타났으며, 이는 임상적으로 활성인 용량으로 글로피타맙의 신속한 증량을 가능하게 한다(Dickinson, et al. EHA 2020). CRS의 위험을 추가로 감소시키기 위해 Gpt에 더하여 글로피타맙의 증량 투약을 사용하였다. 처음으로, 본 발명자들은 R/R NHL을 갖는 환자에서 Gpt를 사용한 글로피타맙 증량 투약의 임상 데이터를 제시한다.
방법:　환자는 제1 글로피타맙 투여 7일 전에 1000 mg의 오비누투주맙을 투여 받았다. 글로피타맙을 주기(C) 1의 1일차(D) 및 8일차에 증량 투약으로 정맥내 투여한 다음, C2D1로부터의 표적 용량으로 12회 주기까지(2.5/10/16 mg 또는 2.5/10/30 mg) 3주마다 투여하였다. 보고된 반응률은 루가노 기준을 기반으로 한다(Cheson, et al. J Clin Oncol 2014).
결과:　2020년 4월 17일 현재, 38명의 환자가 글로피타맙의 증량 투약을 받았고; 17명의 환자는 2.5/10/16 mg을 받았으며, 21명의 환자는 2.5/10/30 mg을 받았다. 28명의 환자(73.7%)는 공격성 NHL(aNHL) 병력을 갖고 10명의 환자는 무통성 NHL(iNHL)을 갖고 있었다. 중간 연령은 68세(52-85의 범위)였고, 사전 요법 라인의 중간 수는 3(1-12의 범위)이었다. 27명(71.1%)의 환자는 마지막 요법에 불응성이었고, 28명(73.7%)의 환자는 사전 CD20 요법에 불응성이었다.
2.8개월의 중간 추적 후, 모든 효능-평가대상 환자(n=32)에 걸쳐 전체 반응률(ORR) 및 완전 대사 반응률(CMR)은 각각 62.5% 및 40.6%였다. aNHL(n=24)을 갖는 환자의 경우, ORR은 29.2%의 CMR 비율로 50.0%였다. 데이터 컷오프일 현재, aNHL을 갖는 17명의 환자(70.8%)는 제1 반응 평가 단독(C3)에 도달하였고 치료 중에 있고; 4명의 환자(16.7%)는 제2 반응 평가(C6)에 도달하였다. iNHL(n=8)을 갖는 환자의 경우, ORR은 100.0%였고, 환자의 75.0%는 CMR을 달성하였다.
안전성 평가대상 모집단(n=38)에 걸쳐, 가장 흔한 AE는 CRS(57.9%), 발열(31.6%), 호중구감소증, 혈소판감소증 및 저인산혈증(각각 28.9%)이었다. 그 어떤 AE도 치료 중단으로 이어지지 않았다.　CRS 사례를 경험한 22명의 환자 중에서, CRS 사례는 C1 및 C2에서만 발생하였고; 15명은 2.5 mg 용량 후 CRS를 가졌고, 12명은 10 mg 용량 후, 5명은 C2 동안 발생하였다(16 또는 30 mg 용량; 도 11). 8개의 환자(21.1%) 및 13개의 환자(34.2%)는 각각 등급(Gr) 1 및 2의 CRS를 경험하였고; 그 누구도 등급 3의 CRS를 경험하지 않았다. 1명의 환자(2.6%)는 30 mg 투여 후 등급 4의 CRS를 경험하였다. C2 이후에 CRS 사례가 발생하지 않았다.　토실리주맙은 6명(15.8%)의 환자에서 CRS를 관리하는 데 사용되었고: 2.5/10/16 mg의 경우 n=2, 2.5/10/30 mg 코호트의 경우 n=4이었다. CRS 사례는 데이터 컷오프에서 21명의 환자(95.4%)에 대해 관리 가능하고 소거되었다. 등급 ≥3의 그 어떤 신경학적 이상 반응도 보고되지 않았다.
Figure pct00081
CRS 사례는 C1 및 C2로 한정되었다.
제1 글로피타맙 용량으로부터 CRS 발생까지의 중간 시간은 14.23시간이었고, 중간 기간은 28.7시간이었다
FL을 갖는 1명의 환자는 2.5 mg 용량 후 등급 3 CRS를 경험하였고(CR 달성; 치료 중), MCL을 갖는 1명의 환자는 30 mg 용량 후 등급 4의 CRS를 경험하였다(PD 경험)
토실리주맙은 8명(15.4%) 환자의 CRS를 관리하는 데 사용되었다
고정 용량 요법의 이전 바이오마커 데이터와 일치하게, 증량 투여와 함께 투여된 글로피타맙은 일시적인 T-세포 재분배를 유도하였다.
결론:　글로피타맙의 증량 투약은 증가된 CRS의 위험을 최소화하면서 효능을 최대화하기 위해 최대 30 mg까지 증량될 수 있었다. 높은 ORR 및 CMR 비율은 여러 치료 라인에 실패한 NHL을 갖는 환자에서 관찰되었다. 주요 안전 신호가 초기 주기에서 관찰된 낮은 등급의 CRS로 독성이 관리 가능하였다.
따라서, 글로피타맙의 증량 투약은 오비누투주맙[가싸이바] 사전 치료에 더하여 유용한 CRS 완화 전략이며, 이는 고정-용량 요법을 사용하고 CRS 등급 2 이상의 위험이 더 낮은 경우 최대 허용 용량보다 높은 30 mg의 높은 글로피타맙 표적 용량의 투여를 가능하게 한다
도 10은 글로피타맙에 대한 높은 반응이 증량 투약으로 유지되었음을 보여준다. 새로 도입된 글로피타맙의 증량 투약 일정은 높은 CR 비율로 강력한 임상적 활성을 보여준다. 하기의 표 7은 도 10에 도시된 바와 같이 동일한 코호트(SUD)의 업데이트된 반응률을 제공하고, 여기에는 8개의 누락된 반응과 C6 이상의 반응 평가를 받은 추가 환자들을 포함한다. 새로운 데이터는 도 10에 도시된 바와 같이 설정된 투약과 비교하여 SUD 요법으로 더 높은 반응률을 나타낸다.
표 7: 연구 NP30179에서 SUD 코호트에 대한 업데이트된 반응률
도 11은 변화하지 않는 설정된 투약 대 증량 투약의 CRS 중증도를 도시한다. 증량 투약은 글로피타맙의 높은 표적 용량의 투여를 허용한다. 전체 CRS 비율은 고정 투약 코호트와 증량 투약 코호트 사이에서 유사하였지만, 증량 투약은 높은 등급의 CRS의 빈도를 감소시켰다(등급 2; 10 mg 고정 투약에서 36.3% 대 증량 투약 코호트에서 30.7%).
실시예 5 - 글로피타맙 단일요법은 재발성/불응성(R/R) 비호지킨 림프종(NHL) 환자(pts)에서 고정 기간 투약 후 지속적인 반응을 제공한다
여기서, 본 발명자들은 R/R NHL을 갖는 환자에서 연구 NP30179의 글로피타맙 단일요법 고정 투약 및 SUD 코호트로부터 업데이트된 데이터를 제시한다. 글로피타맙의 증량 투약(SUD)은 Gpt 외에도 최대 30 mg의 용량 증량을 허용하여 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 완화시키면서도 효능을 최대화하였다.
방법: 환자는 제1 글로피타맙 투여 7일 전에 1000 mg의 오비누투주맙을 투여받았다. 글로피타맙은 2주마다(q2W) 또는 3주마다(q3w) 고정된 용량(0.6-25mg)으로 또는 주기(C) 1의 1일차(D) 및 8일차에서 SUD(2.5/10/16 mg 또는 2.5/10/30 mg)로 정맥내 투여된 후, C2D1 q3w로부터의 표적 용량에서 최대 12회 주기 동안 투여되었다. 보고된 반응률은 루가노 기준을 기반으로 한다(Cheson, et al. J Clin Oncol. 2014, 32(27): 3059-3067).
결과: 2021년 5월 18일을 기준으로, 216명의 환자가 이전에 지정된 코호트에 등록되었다. 중간 연령은 64.0세(범위, 22-86)였고, 63.0%는 남성이었으며, 사전 요법의 중간 수는 3개(범위, 1-12)였다. 총 146명(67.6%)의 환자가 공격성 NHL(aNHL)을 가졌고 70명(32.4%)이 무통성 NHL(iNHL)을 가졌다. aNHL을 가진 환자 중, 77명은 DLBCL, 26명은 외투 세포 림프종, 22명은 형질전환된 여포성 림프종(FL), 8명은 리히터 형질 전환을 보였다. iNHL을 갖는 모든 환자는 등급 1-3A의 FL을 가졌다. 반응률은 조사된 모든 용량에 걸쳐 보고된다(표 8 A 및 B). aNHL을 갖는 효능-평가대상 환자에서(n=138), 전체 반응률(ORR)은 57.2%였고 CR 비율은 43.5%였다. 임상 컷오프일(CCOD)에서 추적 관찰의 중간 기간은 13.3(범위, 0-32)개월이었다. CR의 중간 지속 시간은 아직 도달되지 않았고(95% 신뢰 구간[CI], 12.1-추정불가능[NE], n=60)(도 13); CR을 갖는 환자의 71.7%(43/60)는 분석 시 여전히 CR에 있었다. 중간 DoR(CR + 부분 반응)은 아직 도달되지 않았다(95% CI, 6.0-NE; 반응자, n=79). iNHL을 갖는 환자에서(n=70), ORR은 81.4%였고 CR 비율은 70.0%였다. CCOD 기준으로, 중간 추적 기간은 6.7개월(범위: 024)이었다. CR의 중간 지속 기간은 아직 도달되지 않았으며(95% CI, 10.5-NE, n=49)(도); CR을 갖는 환자의 81.6%(40/49)는 분석 시에 여전히 CR에 있었다. 중간 DOR은 13.5개월(95% CI, 8.60-NE; 반응자, n=57)이었다. 글로피타맙의 전반적인 안전성 프로파일은 작용 메커니즘과 일치하였다. 총 127/216명의 환자(58.8%)가 중대한 이상 반응(AE)을 경험하였다. CRS는 136/216 환자(63.0%)에서 발생하는 가장 널리 퍼진 AE였으며, 여기에는 다음이 포함된다: 등급(Gr) 1-2, 126명의(58.3%) 환자; 등급 3의 8명의(3.7%) 환자; 등급 4의 2명의 환자(0.9%); 대부분의 CRS 사례는 경미하였다. 4명(1.9%)은 연구 약물의 중단을 초래하는 글로피타맙 관련 AE를 경험하였다. 75명(34.7%)의 환자가 신경학적 AE를 경험하였고; 대부분의 사례는 등급 1(44/216; 20.4%) 또는 등급 2(30/216; 13.9%)였다. 1명의 환자는 글로피타맙 치료와 관련이 없는 것으로 간주되는 등급 3의 신경학적 AE(안면 마비)를 경험하였다.
결론: 반응의 지속기간에 대한 현재 데이터세트는 CD20-CD3 이중특이적 항체에 대해 현재까지 제시된 가장 큰 데이터세트이다. 고정된 치료 기간 및 '기성품' 접근성을 가진 글로피타맙은 R/R NHL을 사용한 고도로 사전 치료된 환자에서 높은 수준의 단일 요법 활성을 보여주었으며, 이들은 2회 이상의 전신 요법 라인을 받았다. 글로피타맙은 aNHL과 iNHL 둘 모두에 대해 다양한 용량에 걸쳐 유망한 반응률과 내구성 반응을 보여주었다. aNHL을 갖는 환자에서의 반응 기간은 초기 CAR-T 데이터 세트로부터의 불응성 aNHL을 갖는 환자에서 관찰된 것의 범위였다(Neelapu, et al. N. Engl. J. Med. 2017, 377: 2531-2544).
표 8A: 임상적 효능의 요약(효능-평가대상 모집단)
표 8B: 임상적 효능의 요약(효능-평가대상 모집단), 업데이트된 데이터
실시예 6 - 외투세포 림프종(MCL)의 치료 및 가싸이바 이중 사전 치료(DGpt)
본 조사의 목적은 글로피타맙의 제1 용량 이전에 오비누투주맙의 증가된 용량이 CRS의 발생 및 중증도를 감소시키는 것을 추가로 도울 수 있는지를 평가하는 것이다. DGpt는 글로피타맙 단일요법으로 별도의 코호트에서 시험되었다. 표 9는 연구 NP30179에서 글로피타맙으로 치료된 MCL 환자를 보여준다. 한 코호트는 단일 용량 가싸이바 사전 치료(C1D-7에 1000 mg)와 함께 글로피타맙의 고정 용량 요법을 받았고, 제1 코호토는 단일 용량 가싸이바 사전 치료(C1D-7에 1000 mg)와 함께 글로피타맙의 증량 투약 요법을 받았고, 제3 코호트는 글로피타맙의 제1 용량 전에 오비누투주맙(DGpt)으로 이중 사전-치료와 함께 글로피타맙의 증량 투약 요법을 받았다. 즉, Gpt의 두 가지 용량은 글로피타맙의 제1 용량(C1D-7에 2 x 1000 mg) 7일 전에 투여되었다. 상기 코호트에서, 글로피타맙은 C1D1, C1D8, C2D1에 2.5/10/30 mg으로 제공되었다.
표 9: 연구 NP30179에서 글로피타맙으로 치료된 MCL 환자. SUD = 증량 투약, DGpt = 이중 가싸이바 사전 치료(D-7에 2000 mg)
표 10 및 11 A 및 B는 연구 NP30179에서 MCL 환자에서 CRS 빈도 및 중증도를 요약하고, 표 12는 D-7에서 1000 mg의 글로피타맙 단일요법 및 2000 mg의 "이중" 가싸이바(DGpt) 사전 치료로 치료된 MCL 환자에서 반응률을 요약한다.
표 10: 연구 NP30179 SUD에서 MCL 환자의 CRS 빈도 및 중증도 = 증량 투약, DGpt = 이중 가싸이바 사전 치료(D-7에서 2000 mg)
표 11: MCL 환자에서 용량당 CRS 빈도 및 중증도A: SUD (2.5/10/16 또는 2.5/10/30 mg) 단일 요법
표 11 (계속): MCL 환자에서 용량당 CRS 빈도 및 중증도
B: DGpt + 2.5/10/30 mg 단일 요법
표 12: 글로피타맙 단일요법을 받은 MCL 환자의 반응률
실시예 7 - 글로피타맙 증량 투약(SUD)은 치료하기 어려운 재발성 또는 불응성(R/R) 외투 세포 림프종(MCL)을 갖는 환자에서 높은 반응률을 유도한다MCL은 비호지킨 림프종(NHL)의 공격성 아형이며 브루톤 티로신 키나제 억제제(BTKi) 요법 후 진행성 질병을 갖는 환자는 예후가 좋지 않다(Martin et al. Blood. 2016, 127(12): 1559-1563). 여기서, 본 발명자들은 글로피타맙 단일요법 전에 단일(1000 mg) 또는 이중(2000 mg) 용량의 Gpt(DGpT)를 투여받은 R/R MCL을 갖는 환자에서 NP30179 I/II상 시험의 예비 효능 및 안전성 데이터를 보고한다.
방법: 모든 환자는 제1 글로피타맙 투여 7일 전에 Gpt를 받았다. 정맥내 글로피타맙 SUD를 주기(C) 1의 1일차(D) 및 8일차에 투여한 다음, C2D1로부터(연장된 SUD의 경우 C3D1으로부터, n=1) 표적 용량으로, 12회 주기까지 3주마다(Gpt 1000 mg 후 0.5/2.5/10/30 mg, 2.5/10/16 mg 또는 2.5/10/30 mg, 또는 Gpt 2000 mg 후 2.5/10/30 mg) 투여하였다. 고정 투약 코호트의 환자는 C1으로부터 1000 mg의 Gpt 후에 최대 12회 주기 동안 고정 용량의 글로피타맙(0.6 mg, 16 mg 또는 25 mg)을 투여하였다. 반응률은 루가노 기준을 기반으로 한다(Cheson, et al. J Clin Oncol. 2014, 32(27): 3059-3067).
결과: 2021년 5월 18일 기준으로, MCL을 가진 29명의 환자는 글로피타맙: 고정 투약(n=3); 1000 mg의 Gpt(n=7) 후 또는 2000 mg의 DGpt (n=19) 후 SUD를 받았다. 중간 연령은 69세(범위, 41-84)였고, 환자의 69%는 남성이었으며, 41.4%는 ECOG 전신 활동도 1을 가졌고, 83%는 앤 아버 단계 III-IV를 가졌고, 62.1%는 연구 진입시 MCL 국제 예후 지표 점수 ≥ 6을 가졌다. 대부분의 환자(69%; n=20)는 ≥3 사전 치료 라인을 받았으며, 69%(n=20)는 이전에 BTKi 치료로 치료되었고, 14%(n=4)는 레날리도마이드로 치료되었다. 중간 사전 치료 라인은 3이었다. 대부분의 환자는 제1 사전 요법에 불응성이었고(51.7%; n=15), 더 많은 경우 마지막 사전 요법에 불응성이었다(69.0%; n=20). 지난 요법 이후 시간 중앙값은 1.7개월(범위, 0.1-107.5)이었다.
효능-평가대상 환자(n=21)에서는, 전체 반응률(ORR)이 81.0%(n=17)였고, 완전 대사 반응률(CMR)은 66.7%(n=14; 표 13)였다. 그 어떤 환자도 진행성 대사 질환을 가장 우수한 전체 반응으로 가지고 있지 않았다. 사전 BTKi 요법을 받은 환자에 의해 계층화되었을 때, 유사한 반응률이 관찰되었다(ORR, 82.4%; CMR, 64.7%; 표 14). CR 추적의 중간 기간은 2.4개월이었고; CR을 달성한 환자의 85.7%(12/14)는 데이터 컷오프에서 완화 상태로 남아 있었다(반응의 중간 기간 및 CR의 중간 기간에 도달하지 않았다).
안전성-평가대상 환자(n=29)에서, 가장 흔한 이상 반응(AE)은 CRS(58.6%)와 주입 관련 반응(24.1%)이었다. 1000 mg Gpt + SUD 코호트(3.4%)에서 하나의 Gr 4 CRS(환자는 신속한 질병 진행의 결과로서 심폐부전으로 인해 사망함; 사망 시에 CRS는 지속됨)를 제외하고는, 모든 CRS 사례는 등급 1-2(ASTCT 기준에 의함)였다.
CRS 비율은 2000 mg DGpt + SUD 코호트(47.4%) 대 1000 mg Gpt + SUD(71.4%) 및 1000 mg Gpt + 고정 투약(100%) 코호트에서 더 낮았다. 전반적으로, 제1 CRS 사례에 대한 중간 시간 및 CRS 사례의 지속기간은 각각 16.8시간 및 38.8시간이었다. 모든 CRS 사례는 관리 가능하고 데이터 컷오프에서 가장 많이 소거되었다. 신경계 및 정신 장애 SOC에 의한 신경학적 AE가 6명의 환자(20.7%, 모든 등급 1[n=5] 또는 2 [n=1])에서 관찰되었다. 어떤 환자도 AE로 인해 치료를 중단하지 않았다. 3명의 사망이 보고되었고 연구 치료와 관련이 없는 것으로 간주되었다: 진행성 질병(n=2); 심장 정지(n=1).
결론: Gpt 후 단일요법으로 글로피타맙 SUD는 MCL을 가진 환자에서 높은 반응률을 유도했으며, 이들 대부분은 BTKi 요법 전에 실패하였다. CRS 비율은 관리가 용이했고 대부분 낮은 등급이었다. AE로 인한 치료 중단은 관찰되지 않았다.
표 13: MCL을 갖는 환자에서 글로피타맙 요법에 따라 계층화된 반응률
표 14: 글로피타맙을 투여받은 MCL 환자에게서 사전 BTKi 요법에 따라 계층화된 반응률
실시예 8 - 여포성 림프종 1-3A 환자에 대한 연장된 증략 투약FL1-3A 환자에 대한 연장된 증량(eSUD) 투약에서, 초기 더 낮은 용량의 글로피타맙(0.5 mg)을 C1D1에 투여하고, 2.5 mg의 글로피타맙을 C1D8에 투여한 다음, 주기 2(C2D1)에서 10 mg의 중간 용량을 투여하고, 표적 치료 용량(30mg)의 제1 투여는 주기 3(C3D1)에 있다. 데이터는 C2D1의 1000 mg 가싸이바와 병용하여, C1D1에서 2.5 mg, C1D8에서 10 mg 및 C2D1에서 16 또는 30 mg의 증량 투약(SUD)으로 글로피타맙 단독요법을 받은 FL1-3A 환자 코호트 및 C1D1에서 2.5 mg, C1D8에서 10 mg 및 C2D1에서 30 mg의 글로피타맙 증량 투약(SUD)을 받은 FL1-3A 환자 코호트와 비교되었다("G-병용", 도 12를 참조). 모든 코호트는 제1 주기(C1D-7)가 시작되기 7일 전에 1000 mg의 가싸이바의 가싸이바 사전 치료를 받았다. 도 12는 FL1-3A 환자에서 SUD, G-병용 및 e-SUD 요법의 개요를 도시한다. 표 15는 글로피타맙 단일요법 SUD, 가싸이바 및 글로피타맙 단일요법 eSUD와 병용한 글로피타맙 SUD로 치료된 FL1-3A 환자에서 CRS 빈도 및 중증도를 요약한다. 표 16은 표적 용량으로서 30 mg 글로피타맙을 투여받은 FL1-3A 환자에서의 반응률을 요약한다.
표 15: FL1-3A 환자의 CRS 빈도 및 중증도
표 16: 표적 용량으로서 30 mg 글로피타맙을 투여받은 FL1-3A 환자에서의 반응률
실시예 9 - 단일요법으로서 및 오비누투주맙과 병용한 글로피타맙은 다중 재발성 또는 불응성(R/R) 여포성 림프종(FL)을 갖는 환자에서 높은 완전 반응률을 유도한다FL은 재발성 재발을 특징으로 하는 무통성이지만 불치병이다. R/R FL을 갖는 환자는 불량한 예후 및 제한된 치료 옵션을 가지며, 특히 제1선 치료(POD24)의 24개월 이내에 질병의 진행을 갖거나 다수의 작용제 부류에 대해 불응성인 환자이다.
본 발명자들은 글로피타맙 단일요법(단일) 또는 오비누투주맙(병용) SUD 코호트와 함께 치료된 R/R FL을 갖는 환자로부터 업데이트된 데이터를 제시한다.
방법: 오비누투주맙(1000 mg)을 글로피타맙 초기 용량 7일 전에 환자에게 투여하였다. 단일 코호트에 대해, 정맥내 글로피타맙 SUD를 주기(C) 1의 1일차(D) 및 8일차에 제공한 다음; C2에 표적 용량으로, 또는 C1D1, C1D8, C2D1에 연장된 SUD로, 및 C3D1에 표적 용량으로 제공하였다. 병용 코호트에 대해, 글로피타맙 SUD를 D1/8 C1에 투여한 다음; C2에 대한 표적 용량으로 및 오비누투주맙 1000 mg을 C2D1에 도입하였다. 글로피타맙 및 오비누투주맙은 21일마다 최대 12회 주기 동안 계속되었다. 반응률은 루가노 기준을 기반으로 한다(Cheson, et al. J Clin Oncol. 2014, 32(27): 3059-3067).
결과: 2021년 5월 18일을 기준으로, 53명의 환자는 글로피타맙 단일 SUD(2.5/10/16 mg, n=3; 2.5/10/30 mg, n=21; 0.5/2.5/10/30 mg, n=29)를 받았고, 19명의 환자는 글로피타맙 병용 SUD(2.5/10/30 mg)를 받았다. 모든 환자는 FL 등급 1-3A를 가졌다(FLIPI I 위험 점수 ≥3: 단일, 28명의[53%] 환자; 병용, 11명의[58%] 환자). 중간 연령은 단일 코호트에서 64세(범위 33-83) 및 병용 코호트에서 61세(범위 41-78)였고; 사전 요법의 중간 수는 각각 3(범위 1-12) 및 2(범위 1-5)였다. 단일 코호트의 28명(53%) 및 병용 코호트의 8명(42%)의 환자는 마지막 요법에 불응성이었으며; 각각 16명(30%) 및 7명(37%)은 사전 CD20 및 알킬화 요법에 불응성이었다.
단일 코호트에서 전체 반응률(ORR)은 81%(n=43)였고 전체 대사 반응률(CMR)은 70%(n=37)였으며 CMR은 0.5/2.5/10/30 mg 코호트에서 가장 높았다(72% [n=21]; 2.5/10/16 mg [n=2] 및 2.5/10/30 mg [n=14] 코호트 둘 모두 67%). 병용 코호트에서, ORR 및 CMR은 각각 100% 및 73.7%였다. 단일 코호트에서는 CMR을 달성하는 환자의 87%(32/37)가 데이터 컷오프에서 완화 상태로 남아 있었다. 중간 추적 기간이 2.5개월인 경우, 현재 CMR의 중간 기간을 완전히 평가하기에는 추적 데이터가 불충분하였다. 병용 코호트에서, CMR을 달성하는 환자의 71%(10/14)는 데이터 컷오프에서 완화 상태로 남아 있었다(CMR 추적의 중간 지속기간: 4.2개월; CMR의 중간 기간: 도달하지 않음). 이중 불응성 질병을 갖는 환자를 포함하여 고위험 환자에서 관찰된 CMR 비율은 다음과 같았다: (단일 8/16 [50%]; 병용 3/7 [43%]), POD24 (단일 11/19 [58%], 병용(7/10 [70%]), 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제(PI3Ki) 불응성(단일 3/7 [43%], 병용 (1/2 [50%]) 및 직경 ≥3000 mm2의 곱의 합계를 가진 환자(단일 15/24 [63%], 병용 3/7 [43%]).
가장 흔한 이상 반응(AE)은 CRS(66%), 주입 관련 반응과 발열(모두 28%), 단일의 호중구감소증(26%), CRS(79%), 호중구감소증(58%), 빈혈(37%), 혈소판감소증(32%)으로 나타났다. CRS를 갖는 단일 치료된 환자 중 3명(100%)은 2.5/10/16 mg 코호트에 있었고, 16명(76%)은 2.5/10/30 mg 코호트에 있었으며, 16명(55%)은 0.5/2.5/10/30 mg 코호트에 있었다. CRS 사례(ASTCT; Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019)는 대부분 등급(Gr) 1 및 2이었다. 단일 2.5/10/16 mg 코호트에서, 1명의 환자는 등급 3의 CRS를 가졌다. 병용 52.6% 및 26.3%의 환자는 각각 등급 1 및 2의 CRS를 가졌다. 병용 코호트에는 Gr3 CRS 사례가 없었고 어느 요법에서도 등급 4/5의 CRS 사례가 없었다. 모든 CRS 사례는 관리 가능하고 데이터 컷오프에서 소거되었다. 신경학적 AE(시스템 기관 부류[SOC] 신경계 장애 및 SOC 정신 장애에서 바람직한 용어)는 26명의 환자(16명의 단일, 10명의 병용; 36%); 모든 등급 1(n=17) 또는 2(n=9)에서 관찰되었다. 서로 상이한 고위험군에 대한 CMR 비율은 표 17에 요약되어 있다.
표 17: 고위험 하위군별로 단일 요법으로서 또는 오비누트주맙과 병용하여 글로피타맙을 사용한 CMR 비율
*항-CD20 항체 및 알킬화제에 대하여 불응성인 환자CMR, 완전한 대사 반응; PI3Ki, 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제; POD24, 제1선 치료 24개월 내 질병 진행; SPD, 직경의 곱의 합결론: 단일요법(단일) 또는 병용 요법(병용)으로 투여된 글로피타맙 SUD는 고위험 하위군을 포함하여 고도로 사전 치료된 R/R FL을 갖는 환자에서 높은 반응률을 달성하였다. 반응률은 R/R FL에서 CAR-T에 대해 보고된 것과 유사하였다. 단일 또는 병용으로서 글로피타마브의 안전성 프로파일은 관리 가능하였고; CRS 사례는 대부분 낮은 등급이었고 주로 C1 및 C2에서 발생하였다.
실시예 10 - 글로피타맙 + R-CHOP는 재발성/불응성(R/R) 비호지킨 림프종(NHL) 및 이전에 치료되지 않은(1L) 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 갖는 환자에서 최소 사이토카인 방출 증후군(CRS)으로 높은 반응률을 유도한다: 용량-증량 및 안전성 도입 Ib상 연구로부터의 예비 결과
배경: 1L DLBCL을 갖는 환자의 3분의 1 이상은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손에 대하여 반응하거나 이후 재발하지 않는다(R-CHOP; [Sarkozy and Sehn. Ann Lymphoma 2019]). 최근의 진보에도 불구하고, R/R NHL을 갖는 환자는 제한된 치료 옵션을 갖는다. 글로피타맙(글로핏)은 B 세포 상의 CD20에 대한 이가 결합 및 T 세포 상의 CD3에 대한 일가 결합을 허용하는 2:1 분자 배열을 갖는 신규한 T-세포-결합 이중특이적 항체이다. 다른 CD20xCD3 이중특이적 항체와 달리, 상기 포맷은 리툭시맙을 포함하는 항-CD20 항체와의 병용을 유일하게 가능하게 한다. 글로핏 단일요법은 R/R B-세포 NHL에서 높은 반응률을 유도한다(Hutchings et al. J Clin Oncol 2021). 본 실시예에서는, R/R NHL(용량-증량 단계) 및 1L DLBCL(안전성 도입 단계)에서 글로핏 + R-CHOP의 타당성 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 진행 중인 NP40126 연구(NCT03467373)의 결과가 제시된다. 도 14, 15 및 16은 연구 군의 개략적인 개요를 도시한다.
방법: R/R NHL 용량 증량: 환자(동부 협력 종양학 그룹 전신 활동도[ECOG PS] 0-2)는 6-8회 주기(각각 21일) 동안 별도의 코호트(70 μg, 1800 μg, 10 mg 및 30 mg) 및 표준 R-CHOP에서 증가하는 글로핏 용량을 받았다. CRS 위험을 완화하기 위해, R- 또는 오비누투주맙 (G)-CHOP를 종양 축소를 목적으로 주기(C)1에 제공하였다. 글로핏은 C2 이후부터 제공되었다. 70 μg 및 1800 μg 코호트에 대해, 고정 용량 글로핏을 C2일의 8일차(D) 및 그 이후에 투여하였다. 10 mg 및 30 mg 코호트의 경우, CRS 위험을 추가로 완화시키기 위해 증량 투약을 사용하였다(2.5 mg C2D8, 10 mg C2D15, 표적 용량 C3D8 및 그 이상). 글로핏 유지 옵션이 허용되었다(2년 미만 동안 2개월마다, 용량-증량 단계만 해당).
R 리툭시맙; 375 mg/m2; 주기 1 및/또는 유도 동안의 후속 주기에 대한 IV D1
CHOP:
Figure pct00098
시클로포스파미드 750 mg/m2; IV, D1
독소루비신 50 mg/m2; IV, 1일차.
빈크리스틴 1.4 mg/m2; 2 mg 상한선을 갖는 1일차 IV 주입
프레드니손 100 mg/일 경구, 1-5일차(1일차에 프레드니손은 IV 투여될 수 있고, 나머지 용량은 2-5일차에 경구 투여될 수 있다).
1L DLBCL 안전성 도입: 환자(ECOG PS 0-3)는 6-8회 주기(각각 21일) 동안 글로핏 30 mg + 표준 R-CHOP를 제공받았다. 환자들은 C1에서 R-CHOP를 받았고; C2에서 글로핏 증량 투약을 시작하였다(2.5 mg C2D8, 10 mg C2D15, 30 mg C3D8 및 그 이후).
반응률은 PET-CT에 의해 평가하였다(Lugano criteria; [Cheson et al. J Clin Oncol 2014]). CRS 사례는 ASTCT 기준에 따라 등급이 매겨졌다[Lee et al. Biol Blood Marrow Transplant 2019].
결과:
R/R NHL 용량-증량: 데이터 컷오프(2021년 6월 10일)에서, 31명의 환자(23명의 여포성 림프종[FL]; 6명의 형질전환된 FL; 1명의 변연부 림프종; 1명의 외투 세포 림프종)가 R/G-CHOP와 함께 글로핏을 받았다. 중간 연령은 62세였고, 중간 사전 요법 라인은 2였다(범위: 1-5). 효능-평가대상 환자(n=31)에서, 중간 9.0개월(범위: 0-29) 추적 이후, 전체 반응률(ORR)은 90%(n=28), 완전 반응률(CRR)은 77%(n=24)로 나타났다. 반응의 중간 기간에 도달하지 않았다. 등급(Gr) ≥ 3 이상 반응(AE)은 28명(90%)의 환자에서, 심각한 AE는 21명(68%)의 환자에서, CRS는 17명(55%)의 환자에서 발생하였다(대부분 낮은 등급; 제1의 2.5 mg 글로핏 용량 후 대부분; 표 18). 환자 1명(3%)은 Gr5 AE(연구 치료와 관련이 없는 코로나19 폐렴)를 앓고 있었다. AE는 2명(6%)의 환자에서 글로핏 용량 수정/일시중단 및 1명(3%) 환자에서 글로핏 중단을 유도하였다. 신경학적 AE(NAE)는 20명(65%)의 환자에서 발생하였다: 등급1-2(16명의 환자, 52%); 등급 3(4명의 환자, 13%). 면역 효과기 세포-관련 신경독성 증후군(ICANS)-유사 AE는 흔하지 않았고, 심각한 AE는 1명의 환자에서만 보고되었다(유지 단계 동안 등급 3의 간질; 3일 후에 소거됨). 호중구감소증은 24명(77%)의 환자에서 발생하였다. 중단 용량 강도는 모든 R-CHOP 성분에 대해 100%였다.
1L DLBCL 안전성 도입: 데이터 컷오프에서, 13명의 환자가 등록되었다(안전성 모집단); 이들 중 4명의 환자는 R-CHOP와 함께 글로핏 30 mg을 받았고 효능-평가대상이었다. 중간 연령은 68세였고, 모든 환자는 앤 아버 단계 3/4 질병을 가졌다. 중간 평가(C3)에서, CRR은 100%(4/4)였다. 13명의 환자 중 1명(8%)은 제1의 2.5 mg 글로핏 용량 후 CRS 사례(발열만 있는 등급 1)을 가졌고; 다른 CRS 사례는 관찰되지 않았다. 등급 ≥3 AE는 8명(62%) 환자에서 발생하였고, 등급 ≥3 AE는 글로핏과 관련된 1명(8%) 환자에서만 발생하였다. 1명의 환자 (8%)는 심각한 AE를 가졌고, 1명의 환자(8%)는 등급 5의 AE(C1D1 상의 리툭시맙과 관련된 주입-관련 반응)를 가졌다. 어떠한 AE도 글로핏 또는 R-CHOP 용량 중단을 야기하지 않았다. NAE는 3명(23%)의 환자에서 발생하였다(모두 등급 1-2; ICANS-유사 환자는 없음). 호중구감소증은 6명의(46%) 환자에게서 발생하였다. 중간 용량 강도는 모든 R-CHOP 성분에 대해 100%였다.
결론: 초기 데이터는 글로핏 + R-CHOP가 R/R NHL 및 1L DLBCL에서 내약성이 있는 안전성을 가짐을 보여준다. R-CHOP 용량 강도는 모든 환자에서 유지되었다. 1L DLBCL에서 매우 낮은 CRS 비율 및 신경독성 없음은 글로핏을 입원에 대한 필요 없이 외래 환자 설정에 특히 적합하게 만들 수 있다.
표 18: CRS 요약
실시예 11- 이전에 치료되지 않은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 환자에서 시클로포스파미드(C), 독소루비신(H), 빈크리스틴(O) 및 프레드니손(P)(R-CHOP)과 병용한 리툭시맙과 병용힌 글로피타맙의 내약성.
적어도 4회의 병용 주기 동안 2.5/10/30의 제안된 증량 용량(SUD)에서 R-CHOP와 병용하여 글로피타맙을 받은 치료 미경험 DLBCL(모두 안전성 도입 군에서 치료됨)을 갖는 환자 13명을 포함하여, 현재 수행되고 있는 연구 NP40126의 파트 2로부터의 안전성 및 효능 데이터의 개요가 제시된다.
2.5/10/30 mg 용량 요법은 연구 NP40126의 파트 1에서 선택되었으며, 이는 재발성/불응성(r/r) 비호지킨 림프종(NHL)을 갖는 환자에서 표준 치료 용량의 오비누투주맙(오비누투주맙 사전-치료[Gpt])/리툭시맙 및 CHOP(G/R- CHOP)을 병용한 글로피타맙의 증량 용량을 탐색하였다. 이러한 용량 요법은 용량 확장 코호트가 완전히 개방된 모집을 실시하기 전에 연구 NP40126의 파트 2에서 안전성 도입에 활용되었다.
치료-미경험 DLBCL을 갖는 13명의 환자는 적어도 4회의 병용 주기(즉, 30 mg 표적 글로피타맙 용량에서 적어도 2회의 주기) 동안 글로피타맙과 병용한 R-CHOP를 투여받았으며, 주기 4의 8일차를 경과하였다. 데이터 분석 시점에서, 이들 환자 중 4명은 6회 주기의 종료에 도달하였고, 이들 환자 중 9명은 2.5/10/30 mg의 SUD를 갖는 R-CHOP와 병용한 글로피타맙의 5회 주기를 완료하였다. 본 실시예는 연구 모집단의 개요; 용량 정보; CRS, SAE 및 등급 4의 호중구감소증에 대한 안전성; 뿐만 아니라 치료-미경험 DLBCL을 갖는 환자로부터의 예비 효능 데이터를 포함한다.
노출과 관련하여, 모든 13명의 환자는 적어도 4회 주기의 R-CHOP 및 상응하는 글로피타맙 2.5/10 mg(주기 2의 8일차/15일차) 증량 투약에 이어서 각각 주기3의 8일차 및 주기 4의 8일차에 2회의 30 mg 표적 용량을 받았다. R-CHOP 또는 글로피타맙의 용량은 누락된 것으로 보고되지 않았다. 이들 환자 중 4명은 6회 주기의 끝에 도달하였고, 이들 환자 중 9명은 2.5/10/30 mg의 SUD를 갖는 R-CHOP와 병용한 5회 주기의 글로피타맙을 완료하였다. 중간 용량 강도는 R-CHOP + 글로피타맙 요법의 각 성분에 대해 계획된 용량의 100%였다. 1명의 환자는 말초 신경병증으로 인해 주기 5에서 빈크리스틴 용량 감소를 보였다.
글로피타맙 용량 당 CRS의 비율 및 등급의 측면에서, 지금까지 단일 ASTCT(American Society for Transplantation and Cell Therapy) 등급 1의 CRS 사례만이 보고되었다.
결론
CHOP 화학요법에 리툭시맙을 첨가하여 DLBCL 환자를 치료하는데 있어서 이루어진 진보에도 불구하고, 상당수의 환자가 치유되지 않고, 특히 진단시 하나 이상의 질병 위험 인자를 나타내는 환자가 치유되지 않는다. 일단 환자가 진행되면, 제1선 치료 후 구제 요법은 2차 완화를 유도할 수 있지만, 절반 미만의 환자가 자가 줄기 세포 이식 없이 2차 요법으로 연장된 무진행 생존(PFS)을 경험한다. 환자가
고용량 화학요법과 자가 줄기세포 이식에 적격임에도 불구하고, 절반 미만이 치료된다. 따라서, 제1선 요법으로 최상의 결과를 수득하는 것은 DLBCL 환자에게 매우 중요하다.
파트 2에 대해 제안된 표적 모집단은 양호한 예후 요인(국제 예후 지표 [IPI] 01)을 갖는 참가자를 배제하는 반면, 표준 치료 요법(IPI 25)으로 적절하게 치료될 수 없는 참가자를 포함한다. 전반적으로, R-CHOP와 병용한 글로피타맙의 적어도 4회 주기를 받은 치료 미경험 DLBCL 환자 13명에서의 AE의 발생률 및 특성은 R-CHOP 단독 후의 예상된 안전성 프로파일과 일치한다. R-CHOP에 대한 글로피타맙의 첨가는 치료-미경험 DLBCL을 갖는 환자에서 위험 대비 긍정적인 이익을 갖는 것으로 보이며, 현재까지 단 하나의 등급 1 CRS 사례만이 발생하였다. 입수 가능한 데이터는 치료 미경험 DLBCL을 갖는 환자에서 R-CHOP와 병용한 글로피타맙 2.5/10/30 mg SUD에 관한 지속적인 탐색을 뒷받침한다.
표 19: 국제 예후 지표
표 20: 미국 동부 헙력 종양학 그룹 (ECOG) 전신 활동도
전술한 발명을 이해를 명확히 하기 위해 예시 및 실시예를 예로 들어 상세히 설명하였으나, 이러한 예시 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 내용은 그 전문이 참조문헌으로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> F.Hoffmann-La Roche AG <120> DOSING FOR TREATMENT WITH ANTI-CD20/ANTI-CD3 BISPECIFIC ANTIBODY <130> 51177-036002 <140> PCT/EP2021/080300 <141> 2021-11-02 <150> US 63/182,398 <151> 2021-04-30 <150> US 63/226,962 <151> 2021-07-29 <160> 20 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Tyr Ser Trp Ile Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Gln Met Ser Asn Leu Val Ser 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Claims (113)

  1. 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
    (b) 제2 투약 주기는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C2D1)을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    제2 투약 주기의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    1 내지 10회(C3D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    1회 내지 10회의 추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는, 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하는, 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가 투약 주기(C3D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    총 12회의 투약 주기를 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    1회의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    1회의 치료 주기는 21일을 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    CD20-양성 B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종(NHL)인, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    B 세포 증식성 장애는 재발 또는 불응성 NHL인, 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    NHL은 무통성 NHL(iNHL) 또는 공격성 NHL(aNHL)인, 방법.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 고등급 B 세포 림프종(HGBCL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL), 또는 변연부 림프종(MZL)인, 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    DLBCL은 리히터 형질전환(Richter's transformation)인, 방법.
  17. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    NHL은 외투 세포 림프종(MCL)인, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    MCL은 재발 또는 불응성(R/R) MCL인, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    대상체는 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 억제제(BTKi)를 포함하는 적어도 하나의 사전 전신 치료 요법을 받은, 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    BTKi는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙을 포함하는, 방법.
  21. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    NHL은 여포성 림프종(FL)인, 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    FL은 등급 1, 2, 또는 3a FL인, 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    FL은 변형된 FL인, 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    FL은 재발 또는 불응성(R/R) FL인, 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체는 고위험 대상체로서,
    (a) 적어도 2회의 사전 요법 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고/거나;
    (b) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제를 사용한 치료 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고/거나;
    (c) 제1선 치료 후 24개월 이내에 질환의 진행을 경험하고/거나;
    (d) 병변들을 가지고, 여기서 병변들의 직경의 곱의 합은 ≥ 3,000 mm2인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체의 모집단은 이중특이적 항체를 투여한 후에 사이토카인 방출 증후군을 나타내고, (미국 이식 및 세포치료 학회(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, 2019)에 의해 정의된 바와 같은) 3 등급 이상의 사이토카인 방출 증후군의 비율이 약 5% 이하인, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 70%의 완전 반응률을 발생시키는, 방법.
  28. 제14항에 있어서,
    복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 iNHL을 앓고 있는 대상체에서 적어도 약 70%의 완전 반응률을 발생시키는, 방법.
  29. 제14항에 있어서,
    복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 aNHL을 앓고 있는 대상체에서 적어도 약 70%의 완전 반응률을 발생시키는, 방법.
  30. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 80%의 전체 반응률을 발생시키는, 방법.
  31. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 65%의 완전 반응률을 발생시키는, 방법.
  32. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 80%의 전체 반응률을 발생시키는, 방법.
  33. 제25항에 있어서,
    복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 40%의 완전 대사 반응률을 발생시키는, 방법.
  34. 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고;
    (i) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 0.5 mg이고, C1D2는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 2.5 mg이고;
    (ii) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
    (iii) 제3 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    제3 투약 주기의 단일 용량(C3D1)은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하는, 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    제1 용량(C1D1)은 제1 투약 주기의 1일차에 투여되고, 제2 용량(C1D2)은 제1 투약 주기의 8일차에 투여되는, 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 투약 주기의 단일 용량(C2D1)은 제2 투약 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    제3 투약 주기의 단일 용량(C3D1)은 제3 투약 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    1 내지 9회(C4D1 내지 C12D1)의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    1회 내지 9회의 추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는, 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서,
    추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하는, 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가 투약 주기(C4D1 내지 C12D1)의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
  43. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    총 12회의 투약 주기를 포함하는, 방법.
  44. 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    1회의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서,
    1회의 치료 주기는 21일을 포함하는, 방법.
  46. 제34항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    FL은 등급 1, 2, 또는 3a FL인, 방법.
  47. 제34항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    FL은 변형된 FL인, 방법.
  48. 제34항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    FL은 재발 또는 불응성(R/R) FL인, 방법.
  49. 제48항에 있어서,
    대상체는 고위험 대상체로서,
    (a) 적어도 2회의 사전 요법 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고/거나;
    (b) 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제를 사용한 치료 후에 재발하거나 또는 이에 대해 불응성이고/거나;
    (c) 제1선 치료 후 24개월 이내에 질환의 진행을 경험하고/거나;
    (d) 병변들을 가지고, 여기서 병변들의 직경의 곱의 합은 ≥ 3,000 mm2인, 방법.
  50. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 80%의 전체 반응률을 발생시키는, 방법.
  51. 제49항에 있어서,
    대상체는 R/R FL을 갖는 고위험 대상체이고, 복수의 대상체에 대한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 적어도 약 40%의 완전 반응률을 발생시키는, 방법.
  52. 제34항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    FL을 갖는 대상체의 모집단은 이중특이적 항체를 투여한 후에 사이토카인 방출 증후군을 나타내고, (미국 이식 및 세포치료 학회(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, 2019)에 의해 정의된 바와 같은) 3 등급 이상의 사이토카인 방출 증후군의 비율이 약 3%인, 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 방법은 오비누투주맙 또는 리툭시맙의 투여와 병용되는, 방법.
  54. 제53항에 있어서,
    오비누투주맙은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 7일 전에 투여되는, 방법.
  55. 제54항에 있어서,
    오비누투주맙은 1000 mg의 1회 단일 용량으로 투여되는, 방법.
  56. 제54항에 있어서,
    오비누투주맙은 각각 1000 mg 오비누투주맙의 제1 용량 및 제2 용량으로 투여되는, 방법.
  57. 제56항에 있어서,
    오비누투주맙의 제1 용량 및 제2 용량은 동일한 날에 투여되는, 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서,
    대상체는 MCL을 앓고 적어도 2회의 사전 전신 요법을 받은, 방법.
  59. 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    오비누투주맙 또는 리툭시맙은 제2 주기의 1일차(C2D1) 및 임의의 후속 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    오비누투주맙 또는 리툭시맙은 제2 주기의 1일차(C2D1) 및 제3 주기의 1일차(C3D1) 내지 제12 주기의 1일차(C12D1)에 투여되는, 방법.
  61. 제58항 또는 제59항에 있어서,
    오비누투주맙은 1000 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 이전에 코르티코스테로이드 예비투약을 받는, 방법.
  63. 제62항에 있어서,
    코르티코스테로이드 예비투약은 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론, 및/또는 덱사메타손을 포함하는, 방법.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서,
    코르티코스테로이드 예비투약은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 이전에 제공되는, 방법.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    총 12회의 치료 주기 이후에 치료가 중단되는, 방법.
  66. 제65항에 있어서,
    환자는 재발이 발생하고/거나 질환이 진행되는 경우에 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 방법으로 재치료되는, 방법.
  67. 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  68. 제67항에 있어서,
    복수의 인간에게 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 사용한 치료 이후 복수의 인간 중 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%에서 완전 반응을 발생시키는, 방법.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서,
    복수의 인간에게 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 사용한 치료 이후 복수의 인간 중 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%에서 전체 반응을 발생시키는, 방법.
  70. 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    인간에게 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것은 등급 2 이상의 CRS를 발생시키지 않는, 방법.
  71. 제67항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    방법은 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법을 포함하고, 여기서
    (d) 제1 투약 주기는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 제1 용량(C1D1)을 포함하되, 이중특이적 항체의 용량을 포함하지 않고;
    (e) 제2 투약 주기는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 제2 용량(C2D1), 및 이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8) 및 제2 용량(C2D15)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D8은 약 2.5 mg이고, C2D15는 약 10 mg이고;
    (f) 제3 투약 주기는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 제3 용량(C3D1), 및 이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C3D8은 약 30 mg인, 방법.
  72. 제71항에 있어서,
    항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드는 각 투약 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서,
    이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8)은 제2 투약 주기의 8일차에 투여되고, 제2 용량(C2D15)은 제2 투약 주기의 15일차에 투여되는, 방법.
  74. 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
    이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)은 제3 투약 주기의 8일차에 투여되는, 방법.
  75. 제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    1 내지 5회(C4 내지 C8)의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  76. 제75항에 있어서,
    1회 내지 5회의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)는 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드의 단일 용량, 및 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는, 방법.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서,
    항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 코르티코스테로이드의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)의 1일차에 투여되고, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량은 8일차에 투여되는, 방법.
  78. 제67항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    코르티코스테로이드는 프레드니손이고, 항-CD20 항체는 리툭시맙인, 방법.
  79. 제78항에 있어서,
    방법은 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기, 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법을 포함하고, 여기서
    (d) 제1 투약 주기는 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP)의 제1 용량(C1D1)을 포함하되, 이중특이적 항체의 용량을 포함하지 않고;
    (e) 제2 투약 주기는 R-CHOP의 제2 용량(C2D1), 및 이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8) 및 제2 용량(C2D15)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D8은 약 2.5 mg이고, C2D15는 약 10 mg이고;
    (f) 제3 투약 주기는 R-CHOP의 제3 용량(C3D1), 및 이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C3D8은 약 30 mg인, 방법.
  80. 제79항에 있어서,
    R-CHOP는 각 투약 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서,
    이중특이적 항체의 제1 용량(C2D8)은 제2 투약 주기의 8일차에 투여되고, 제2 용량(C2D15)은 제2 투약 주기의 15일차에 투여되는, 방법.
  82. 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    이중특이적 항체의 제3 용량(C3D8)은 제3 투약 주기의 8일차에 투여되는, 방법.
  83. 제79항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    1 내지 5회(C4 내지 C8)의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  84. 제83항에 있어서,
    1회 내지 5회의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)는 R-CHOP의 단일 용량 및 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는, 방법.
  85. 제84항에 있어서,
    R-CHOP의 단일 용량은 각각의 추가 투약 주기(C4 내지 C8)의 1일차에 투여되고, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량은 8일차에 투여되는, 방법.
  86. 제79항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 투약 주기에서 리툭시맙은 오비누투주맙으로 대체되는, 방법.
  87. 제71항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서,
    총 6회의 투약 주기를 포함하는, 방법.
  88. 제71항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    1회의 치료 주기는 14일 또는 21일을 포함하는, 방법.
  89. 제88항에 있어서,
    1회의 치료 주기는 21일을 포함하는, 방법.
  90. 제67항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    CD20-양성 B 세포 증식성 장애는 이전에 치료되지 않은 DLBCL인, 방법.
  91. 제90항에 있어서,
    치료될 대상체는 국제 예후 지표[IPI] 2-5를 가지는, 방법.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 정맥내 투여되는, 방법.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체는 인간인, 방법.
  94. 제93항에 있어서,
    인간은 고위험 대상체인, 방법.
  95. 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
    상기 항원 결합 도메인은
    (i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
    (ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
    (iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
    (iv) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
    (v) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
    (vi) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 방법.
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고,
    상기 항원 결합 도메인은
    (i) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
    (ii) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
    (iii) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
    (iv) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
    (v) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
    (vi) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 방법.
  99. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, Fab 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인 또는 불변 도메인이 교환되는 교차-Fab 분자인, 방법.
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 Fc 수용체에 대한 결합 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 IgG1 Fc 도메인을 포함하는, 방법.
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 아미노산 치환 L234A, L235A 및 P329G(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함하는 IgG1 Fc 도메인을 포함하는, 방법.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함하고, 여기서 Fab 분자의 불변 도메인 CL 내에 위치 124에서 아미노산은 리신(K)(카바트에 따른 넘버링)에 의해 치환되고 위치 123에서 아미노산은 아르기닌(R) 또는 리신(K)(카바트에 따른 넘버링)에 의해 치환되고, 여기서 Fab 분자의 불변 도메인 CH1 내에 위치 147에서 아미노산은 글루타민산(E)(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)에 의해 치환되고 위치 213에서 아미노산은 글루타민산(E)(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)에 의해 치환되는, 방법.
  103. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 2개의 항원 결합 도메인, 및 CD3에 특이적으로 결합하는 1개의 항원 결합 도메인을 포함하는, 방법.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 대해 이가이고 CD3에 대해 일가인, 방법.
  105. 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
    (i) Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제1 아단위의 N-말단에 융합된 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인;
    (ii) Fab 중쇄의 C-말단에서 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인의 Fc 중쇄의 N-말단에 융합된 CD20에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인;
    (iii) Fab 중쇄의 C-말단에서 Fc 도메인의 제2 아단위의 N-말단에 융합된 CD20에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는, 방법.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 글로피타맙인, 방법.
  107. 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CD20-양성 B 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서,
    (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
    (b) 제2 투약 주기는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C2D1)을 포함하는, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
  108. 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 여포성 림프종(FL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로서,
    (i) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 0.5 mg이고, C1D2는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 2.5 mg이고;
    (ii) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
    (iii) 제3 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함하는, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
  109. 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CD20-양성 세포 증식성 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체.
  110. 적어도 제1 투약 주기 및 제2 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에서 CD20-양성 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 용도로서,
    (a) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 2.5 mg이고, C1D2는 10 mg이고;
    (b) 제2 투약 주기는 16 또는 30 mg의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 단일 용량(C2D1)을 포함하는, 용도.
  111. 적어도 제1 투약 주기, 제2 투약 주기 및 제3 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에서 CD20-양성 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 용도로서,
    (i) 제1 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 제1 용량(C1D1) 및 제2 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 C1D1은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 0.5 mg이고, C1D2는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 2.5 mg이고;
    (ii) 제2 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 10 mg의 단일 용량(C2D1)을 포함하고;
    (iii) 제3 투약 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 16 또는 30 mg의 단일 용량(C3D1)을 포함하는, 용도.
  112. 항-CD20 항체, 시클로포스파미드, 독소루비신, 코르티코스테로이드, 및 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에서 CD20-양성 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 용도.
  113. 전술한 바와 같은 발명.
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Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5750373A (en) 1990-12-03 1998-05-12 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants
WO1990005144A1 (en) 1988-11-11 1990-05-17 Medical Research Council Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
US5144088A (en) 1991-04-26 1992-09-01 Aristech Chemical Corporation Manufacture of neopentyl glycol (I)
WO1992022653A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
ATE419355T1 (de) 1992-02-06 2009-01-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür
ES2091684T3 (es) 1992-11-13 1996-11-01 Idec Pharma Corp Aplicacion terapeutica de anticuerpos quimericos y radiomarcados contra el antigeno de diferenciacion restringida de los linfocitos b humanos para el tratamiento del linfoma de las celulas b.
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
ES2246069T3 (es) 1997-05-02 2006-02-01 Genentech, Inc. Procedimiento de preparacion de anticuerpos multiespecificos que tienen componentes comunes y multimericos.
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
EP1034298B1 (en) 1997-12-05 2011-11-02 The Scripps Research Institute Humanization of murine antibody
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
WO2001044463A1 (en) 1999-12-15 2001-06-21 Genentech, Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
WO2001049698A1 (en) 1999-12-29 2001-07-12 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
HUP0300369A2 (hu) 2000-04-11 2003-06-28 Genentech, Inc. Többértékű antitestek és alkalmazásuk
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
ES2295228T3 (es) 2000-11-30 2008-04-16 Medarex, Inc. Roedores transcromosomicos transgenicos para la preparacion de anticuerpos humanos.
AU2003239966B9 (en) 2002-06-03 2010-08-26 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
PT3284753T (pt) 2002-10-17 2020-05-04 Genmab As Anticorpos monoclonais humanos contra cd20 para utilização no tratamento da esclerose múltipla
EP3263596A1 (en) 2002-12-16 2018-01-03 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof
EP1585767A2 (en) 2003-01-16 2005-10-19 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
JP5425365B2 (ja) 2003-01-22 2014-02-26 グリカート バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト 増加したＦｃレセプター結合親和性およびエフェクター機能を有する抗体を作製するための融合構築物およびその使用
CN100509850C (zh) 2003-05-31 2009-07-08 麦克罗梅特股份公司 用于治疗b细胞相关疾病的包含双特异性抗cd3、抗cd19抗体构建体的药物组合物
AU2004283850C1 (en) 2003-10-16 2011-11-03 Amgen Research (Munich) Gmbh Multispecific deimmunized CD3-binders
DK2348051T3 (en) 2003-11-05 2019-03-18 Roche Glycart Ag CD20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
CN107213469A (zh) 2003-11-06 2017-09-29 西雅图基因公司 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物
AU2004293182B2 (en) 2003-11-28 2010-02-18 Amgen Research (Munich) Gmbh Compositions comprising polypeptides
US7235641B2 (en) 2003-12-22 2007-06-26 Micromet Ag Bispecific antibodies
NZ550217A (en) 2004-03-31 2009-11-27 Genentech Inc Humanized anti-TGF-beta antibodies
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
NZ578643A (en) 2004-04-13 2010-11-26 Hoffmann La Roche Anti-P-selectin antibodies
JP5848861B2 (ja) 2004-04-20 2016-01-27 ジェンマブ エー／エスＧｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ Ｃｄ２０に対するヒトモノクローナル抗体
EA010350B1 (ru) 2004-06-03 2008-08-29 Новиммун С.А. Антитела против cd3 и способы их применения
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
JP5620626B2 (ja) 2005-03-31 2014-11-05 中外製薬株式会社 会合制御によるポリペプチド製造方法
EP3178850B1 (en) 2005-10-11 2021-01-13 Amgen Research (Munich) GmbH Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof
EP2465870A1 (en) 2005-11-07 2012-06-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
EP1973951A2 (en) 2005-12-02 2008-10-01 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
WO2007110205A2 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Merck Patent Gmbh Engineered heterodimeric protein domains
WO2007134050A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
JP2009541275A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 二重特異性抗体の生産
EP2059533B1 (en) 2006-08-30 2012-11-14 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
TR201816277T4 (tr) 2007-04-03 2018-11-21 Amgen Res Munich Gmbh Çapraz-tür-spesifik bağlama alanı.
SI2155783T1 (sl) 2007-04-03 2013-10-30 Amgen Research (Munich) Gmbh Medvrstno specifiäśna cd3-epsilon vezavna domena
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
US8242247B2 (en) 2007-12-21 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US8227577B2 (en) 2007-12-21 2012-07-24 Hoffman-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
EP3663318A1 (en) 2008-01-07 2020-06-10 Amgen Inc. Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
EP2424567B1 (en) 2009-04-27 2018-11-21 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
CN102958942A (zh) 2009-12-29 2013-03-06 新兴产品开发西雅图有限公司 异二聚体结合蛋白及其应用
US9527926B2 (en) 2010-05-14 2016-12-27 Rinat Neuroscience Corp. Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
RU2604490C2 (ru) 2010-11-05 2016-12-10 Займворкс Инк. ДИЗАЙН УСТОЙЧИВОГО ГЕТЕРОДИМЕРНОГО АНТИТЕЛА С МУТАЦИЯМИ В Fc ДОМЕНЕ
HUE041335T2 (hu) 2011-03-29 2019-05-28 Roche Glycart Ag Antitest FC-variánsok
SI2714733T1 (sl) 2011-05-21 2019-06-28 Macrogenics, Inc. CD3-vezavne molekule sposobne vezave na humani ali ne-humani CD3
LT2794905T (lt) 2011-12-20 2020-07-10 Medimmune, Llc Modifikuoti polipeptidai, skirti bispecifinių antikūnų karkasams
BR112014025830A8 (pt) 2012-04-20 2017-10-10 Emergent Product Dev Seattle Polipeptídeos de ligação ao cd3
PT2838918T (pt) 2012-04-20 2019-08-23 Merus Nv Métodos e meios para a produção de moléculas heterrodiméricas do tipo ig
US10000567B2 (en) 2012-06-14 2018-06-19 Therapix Biosciences Ltd. Humanized antibodies to cluster of differentiation 3 (CD3)
EP3786183A3 (en) 2012-06-15 2021-06-09 Imaginab, Inc. Antigen binding constructs to cd3
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
KR102391731B1 (ko) 2013-01-14 2022-04-27 젠코어 인코포레이티드 신규한 이형이량체 단백질
WO2014145806A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
WO2015172800A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Numab Ag Novel multispecific molecules and novel treatment methods based on such multispecific molecules
CN105408357A (zh) 2013-05-28 2016-03-16 努玛有限公司 新型抗体
KR20230073341A (ko) 2013-07-05 2023-05-25 젠맵 에이/에스 인간화 또는 키메라 cd3 항체
SG10201800250XA (en) 2013-12-17 2018-02-27 Genentech Inc Anti-cd3 antibodies and methods of use
CA2942453A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to human and cynomolgus cd3 epsilon
AU2015292406B2 (en) 2014-07-25 2021-03-11 Cytomx Therapeutics, Inc Anti-CD3 antibodies, activatable anti-CD3 antibodies, multispecific anti-CD3 antibodies, multispecific activatable anti-CD3 antibodies, and methods of using the same
NZ766556A (en) 2014-08-04 2024-02-23 Hoffmann La Roche Bispecific t cell activating antigen binding molecules
EP2982693A1 (en) 2014-08-07 2016-02-10 Affimed Therapeutics AG CD3 binding domain
US11466094B2 (en) * 2016-11-15 2022-10-11 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies
PL3559034T3 (pl) * 2016-12-20 2021-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapia skojarzona dwuswoistymi przeciwciałami anty-CD20/anty-CD3 i agonistami 4-1BB (CD137)

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