TW202244059A - 用抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥 - Google Patents

用抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥 Download PDF

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馬汀 貝瑞特
艾克索 波恩奇
大衛 卡力爾
納西姆 狄傑伯李
卡塔琳娜 雷屈納
琳達 倫德伯格
湯瑪斯 法蘭西斯 摩爾
彼得 摩可斯
馬汀 衛瑟
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Abstract

本發明涉及藉由投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體治療 B 細胞增生性失調之方法，以及降低投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體所引起的不良反應之方法。本發明進一步涉及治療 B 細胞增生性失調之組合治療方法。

Description

用抗　CD20/抗　CD3　雙特異性抗體進行治療之給藥
本發明涉及藉由投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體來治療疾病、特定而言 B 細胞增生性失調之方法；及降低投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體所引起之不良反應的方法。
B 細胞增生性失調闡述了包括白血病及淋巴瘤之異質惡性腫瘤群體。淋巴瘤自淋巴細胞發展而來且包括以下兩大類：何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma, HL) 及非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma, NHL)。在美國，B 細胞源淋巴瘤佔所有非何杰金氏淋巴瘤病例之大約 80-85%，且基於B 細胞來源中之基因型及表型表現模式，在 B 細胞亞群內存在極大異質性。舉例而言，B 細胞淋巴瘤亞群包括緩慢生長之和緩性及不可治癒性疾病 (例如濾泡性淋巴瘤 (FL) 或慢性淋巴球性白血病 (CLL)) 以及更具侵襲性之亞型被套細胞淋巴瘤 (MCL) 及瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)。瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 係最常見類型之 NHL，其佔所有 NHL 診斷之大約30%-40%，隨後為濾泡性淋巴瘤 (FL；其佔所有 NHL 診斷之 20%-25%) 及被套細胞淋巴瘤 (MCL；其佔所有 NHL 診斷之 6%-10%)。B 細胞慢性淋巴球性白血病 (CLL) 係成人中之最常見白血病，其中在美國每年發生大約 15,000 個新病例 (American Cancer Society 2015)。
雙特異性抗體能夠同時結合細胞毒性細胞 (例如 T 細胞，經由與分化簇 3 (CD3) 結合) 及癌細胞 (例如 B 細胞，經由與 CD20 結合) 上之細胞表面抗原，從而結合之細胞毒性細胞將破壞結合之癌細胞。格菲妥單抗 (Glofitamab)係一種 T 細胞雙特異性 (TCB) 抗體，其靶向 B 細胞上表現之 CD20 及 T 細胞上存在之 CD3 ε 鏈 (CD3ε)。
然而，使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (如格菲妥單抗) 之免疫療法可受限於不期望效應，包括細胞激素驅動之毒性 (例如細胞激素釋放症候群 (CRS))、輸注相關反應 (IRR)、嚴重腫瘤溶解症候群 (TLS) 及中樞神經系統 (CNS) 毒性。
因此，本技術領域存在研發投用 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 以用於治療 CD20 陽性 B 細胞增生性失調 (例如非何杰金氏淋巴瘤, NHL) 之給藥有效方法的未滿足需求，該等有效方法應達成更有益之效益-風險型態。
本發明係基於如下發現：可藉由特定給藥方案顯著減少與向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 有關的細胞激素釋放相關副作用，同時實現臨床功效。
在一方面，本發明描述治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 2.5 mg，且該 C1D2 為 10 mg；以及 (b) 該第二給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，第二給藥週期之單一劑量包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予第二劑量 (C1D2)。
在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期的單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法包含 1 至 10 個 (C3D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一個此類實施例中，1 至 10 個額外給藥週期 (C3D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法包含總共 12 個給藥週期。
在一實施例中，一個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個治療週期包含 21 天。
在一實施例中，CD20 陽性 B 細胞增生性失調為非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)。在一實施例中，B 細胞增生性失調為復發性或難治性 NHL。在一實施例中，NHL 為和緩性 NHL (iNHL) 或侵襲性 NHL (aNHL)。在一實施例中，NHL 為瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、高惡性度 B 細胞淋巴瘤 (HGBCL)、原發性縱膈腔大 B 細胞淋巴瘤 (PMBCL) 或邊緣區淋巴瘤 (MZL)。在一實施例中，DLBCL 為里希特氏轉化 (Richter’s transformation)。在一實施例中，NHL 為被套細胞淋巴瘤 (MCL)。在一實施例中，MCL 為復發性或難治性 (R/R) MCL。在一實施例中，患有 R/R MCL 之個體已接受至少一個包含布魯頓酪胺酸激酶抑制劑 (Bruton tyrosine kinase inhibitor, BTKi) 之在先全身性治療方案。在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼 (ibrutinib)、阿卡拉布替尼 (acalabrutinib) 或澤佈替尼 (zanubrutinib)。
在一實施例中，NHL 為濾泡性淋巴瘤 (FL)。在一實施例中，FL 為 1、2 或 3a 級 FL。在一實施例中，FL 為轉化 FL。在一實施例中，FL 為復發性或難治性 (R/R) FL。在一實施例中，患有 FL 之個體為高風險個體，其： (a) 在至少兩個在先療法後已復發或對於該至少兩個在先療法為難治的； (b) 在磷脂肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑治療後已復發或對於該 PI3K 抑制劑治療為難治的； (c) 在前線治療的 24 個月內經歷疾病進展；及/或 (d) 具有病灶，其中該病灶直徑之乘積的總和為 ≧ 3,000 mm 2。
在一實施例中，具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體群體在投予雙特異性抗體之後表現出細胞激素釋放症候群，且其中 3 級或更高級別 (如由美國移植與細胞療法學會 (American Society for Transplantation and Cellular Therapy)，2019; ASTCT 所定義) 之細胞激素釋放症候群的比率小於或約 5%。
在一實施例中，向複數個個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體產生至少約 70% 之完全反應率。
在一實施例中，向複數個個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體在患有 iNHL 之個體中產生至少約 70% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體在患有 aNHL 之個體中產生至少約 70% 的完全反應率。
在一實施例中，向複數個個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體在患有 MCL 之個體中產生至少約 80% 的整體反應率。在一實施例中，向複數個個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體在患有 MCL 之個體中產生至少約 65% 的完全反應率。在一實施例中，MCL 為復發性或難治性 (R/R) MCL。在一實施例中，患有 R/R MCL 之個體已接受至少一個包含布魯頓酪胺酸激酶抑制劑 (Bruton tyrosine kinase inhibitor, BTKi) 之在先全身性治療方案。在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼 (ibrutinib)、阿卡拉布替尼 (acalabrutinib) 或澤佈替尼 (zanubrutinib)。
在一實施例中，向複數個個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體在患有 FL 之個體中產生至少約 80% 的整體反應率。在一實施例中，FL 為 1、2 或 3a 級 FL。在一實施例中，FL 為轉化 FL。在一實施例中，FL 為復發性或難治性 (R/R) FL。
在一實施例中，向複數個個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體在患有高風險 FL 之個體中產生至少約 40% 的完全代謝反應率，該等個體： (a) 在至少兩個在先療法之後已復發或對於該至少兩個在先療法為難治的； (b) 在磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑治療之後已復發或對於該磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑治療為難治的； (c) 在前線治療之 24 個月內經歷疾病進展；及/或 (d) 具有病灶，其中病灶直徑之乘積的總和為 ≥ 3,000 mm 2。
在第二方面，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： (i)    第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (ii)   該第二給藥週期包含 10 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)，以及 (iii)  該第三給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，第三給藥週期之單一劑量 (C3D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予第二劑量 (C1D2)。
在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，在第三給藥週期之第 1 天投予第三給藥週期之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法包含 1 至 9 個 (C4D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一實施例中，1 至 9 個額外給藥週期 (C4D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C4D1 至 C12D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C4D1 至 C12D1)。
在一實施例中，治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法包含總共 12 個給藥週期。
在一實施例中，一個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個治療週期包含 21 天。
在一實施例中，FL 為 1、2 或 3a 級 FL。在一實施例中，FL 為轉化 FL。在一實施例中，FL 為復發性或難治性 (R/R) FL。在一實施例中，患有 FL 之個體為高風險個體，其： (a) 在至少兩個在先療法後已復發或對於該至少兩個在先療法為難治的； (b) 在磷脂肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑治療後已復發或對於該 PI3K 抑制劑治療為難治的； (c) 在前線治療的 24 個月內經歷疾病進展；及/或 (d) 具有病灶，其中該病灶直徑之乘積的總和為 ≧ 3,000 mm 2。
在一實施例中，向複數個個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體在患有 FL 之個體中產生至少約 80% 的整體反應率。在一實施例中，個體為具有 R/R FL 之高風險個體，且向複數個個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體產生至少約 40% 之完全反應率。在一實施例中，具有 FL 之個體群體在投予雙特異性抗體之後表現出細胞激素釋放症候群，且其中 3 級或更高級別 (如由美國移植與細胞療法學會，2019; ASTCT 所定義) 之細胞激素釋放症候群的比率為約 3%。
在一實施例中，將治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法與投予奧比妥珠單抗 (obinutuzumab) 或利妥昔單抗 (rituximab) 進行組合。在一實施例中，將治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法與投予奧比妥珠單抗或利妥昔單抗進行組合。在一實施例中，將治療具有 MCL 之個體的方法與投予奧比妥珠單抗或利妥昔單抗進行組合。在一實施例中，個體患有 MCL 且已接受至少兩個在先全身性療法。
在一實施例中，在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天投予奧比妥珠單抗或利妥昔單抗。在一實施例中，以 1000 mg 之一個單一劑量投予奧比妥珠單抗。在一實施例中，以各 1000 mg 奧比妥珠單抗之第一及第二劑量投予奧比妥珠單抗。在一實施例中，在同一天投予奧比妥珠單抗之第一及第二劑量。
在一實施例中，在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 之前 7 天投予 2000 mg 奧比妥珠單抗。
在一實施例中，在不同天投予奧比妥珠單抗之第一及第二劑量。
在一實施例中，在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 之前 7 天投予奧比妥珠單抗的第一劑量，且在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 之前一天投予奧比妥珠單抗的第二劑量。
在一實施例中，個體患有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 且已接受至少兩個在先全身性療法。
在一實施例中，在第二週期之第一天 (C2D1) 及任何後續週期之第一天投予奧比妥珠單抗或利妥昔單抗。
在一實施例中，在第二週期之第一天 (C2D1) 及第三週期 (C3D1) 至第十二週期 (C12D1) 之第一天投予奧比妥珠單抗或利妥昔單抗。
在一實施例中，以 1000 mg 之劑量投予奧比妥珠單抗。
在一實施例中，患者在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之前接受皮質類固醇前置用藥。
在一實施例中，皮質類固醇前置用藥包含培尼皮質醇 (prednisolone) 及甲基培尼皮質醇 (methylprednisolone) 及/或地塞米松 (dexamethasone)。
在一實施例中，在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 之前給予皮質類固醇前置用藥。
在一實施例中，在總共 12 個治療週期之後停止治療。
在一實施例中，若復發發生及/或若疾病進展，則使用本文所闡述之方法再治療患者。
在第三方面，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、阿黴素 (doxorubicin)、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中向複數個人投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體在使用抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體治療後之複數個人中產生至少約 60%、至少約 70% 或至少約 80% 的完全反應。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中向複數個人投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體在使用抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體治療後之複數個人中產生至少約 80%、至少約 85% 或至少約 90% 的整體反應。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中向人投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體並不產生 2 級或更高級 CRS。
在一實施例中，該方法包含至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案，其中： (a)   該第一給藥週期包含該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之第一劑量 (C1D1)，且該雙特異性抗體沒有劑量； (b)  該第二給藥週期包含該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之第二劑量 (C2D1) 以及該雙特異性抗體之第一劑量 (C2D8) 及第二劑量 (C2D15)，其中該雙特異性抗體之該 C2D8 為約 2.5 mg 且該 C2D15 為約 10 mg； (c)   該第三給藥週期包含該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之第三劑量 (C3D1) 以及該雙特異性抗體之第三劑量 (C3D8)，其中該雙特異性抗體之該 C3D8 為約 30 mg。
在一實施例中，在每個給藥週期之第 1 天投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇。在一實施例中，在第二給藥週期之第 8 天投予雙特異性抗體之第一劑量 (C2D8) 且在第二給藥週期之第 15 天投予第二劑量 (C2D15)。
在一實施例中，在第三給藥週期之第 8 天投予雙特異性抗體之第三劑量 (C3D8)。
在一實施例中，該方法包含1 至 5 個 (C4 至 C8) 額外給藥週期。在一實施例中，1 至 5 個額外給藥週期 (C4 至 C8) 包含抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇之單一劑量及 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。在一實施例中，在各個額外給藥週期 (C4 至 C8) 之第 1 天投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之單一劑量且在第 8 天投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。
在一實施例中，皮質類固醇為強體松 (prednisone) 且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼 (vincristine) 及強體松 (R-CHOP) 以及抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： (a)   該第一給藥週期包含該利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼 (vincristine) 及強體松 (R-CHOP) 之第一劑量 (C1D1)，且該雙特異性抗體沒有劑量； (b)  該第二給藥週期包含該 R-CHOP 之第二劑量 (C2D1) 以及該雙特異性抗體之第一劑量 (C2D8) 及第二劑量 (C2D15)，其中該雙特異性抗體之該 C2D8 為約 2.5 mg 且該 C2D15 為約 10 mg； (c)   該第三給藥週期包含該 R-CHOP 之第三劑量 (C3D1) 以及該雙特異性抗體之第三劑量 (C3D8)，其中該雙特異性抗體之該 C3D8 為約 30 mg。
在一實施例中，在每個給藥週期之第 1 天投予 R-CHOP。在一實施例中，在第二給藥週期之第 8 天投予雙特異性抗體之第一劑量 (C2D8) 且在第二給藥週期之第 15 天投予第二劑量 (C2D15)。在一實施例中，在第三給藥週期之第 8 天投予雙特異性抗體之第三劑量 (C3D8)。在一實施例中，該方法包含 1 至 5 個 (C4 至 C8) 額外給藥週期。在一實施例中，1 至 5 個額外給藥週期 (C4 至 C8) 包含 R-CHOP 之單一劑量及 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。在一實施例中，在第 1 天投予 R-CHOP 之單一劑量且在各個額外給藥週期 (C4 至 C8) 之第 8 天給予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。在一實施例中，在第一給藥週期中藉由奧比妥珠單抗替換利妥昔單抗。
在一實施例中，該方法包含總共 6 個給藥週期。在一實施例中，一個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個治療週期包含 21 天。在一實施例中，CD20 陽性 B 細胞增生性失調為先前未經治療之 DLBCL。在一實施例中，待治療個體之國際預後指標 [IPI] 為 2-5。
在一實施例中，經靜脈內投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。
在一實施例中，個體為人。在一實施例中，人為高風險個體。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD20 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含 重鏈可變區，其包含 (i)   HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列； (ii)  HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列； 及輕鏈可變區，其包含 (i)   HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列； (ii)  HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列；及 (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD20 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含含有 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列的 VH 域及含有 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列的 VL 域。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含 重鏈可變區，其包含： (i)   HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列； (ii)  HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；以及 輕鏈可變區，其包含 (i)   HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列； (ii)  HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含含有 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列的 VH 域及含有 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列的 VL 域。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含與 CD3 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域為交叉 Fab 分子，其中 Fab 重鏈及輕鏈之可變域或恆定域交換。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含含有一個或多個降低與 Fc 受體之結合及/或效應子功能之胺基酸取代的 IgG1 Fc 域。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含含有胺基酸取代 L234A、L235A 及 P329G (根據 Kabat EU 索引編號) 的 IgG1 Fc 域。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個包含與 CD20 特異性結合之抗原結合域的 Fab 分子，其中在 Fab 分子的恆定域 CL 中，位置 124 的胺基酸被離胺酸 (K) 取代 (根據 Kabat 編號) 且位置 123 的胺基酸被精胺酸 (R) 或離胺酸 (K) 取代 (根據 Kabat 編號)，且其中在 Fab 分子的恆定域 CH1 中，位置 147 的胺基酸被麩胺酸 (E) 取代 (根據 Kabat EU 索引編號) 且位置 213 的胺基酸被麩胺酸 (E) 取代 (根據 Kabat EU 索引編號)。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含兩個與 CD20 特異性結合之抗原結合域及一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體對 CD20 為二價且對為 CD3 單價。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (i)    與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其在 Fab 重鏈的 C 端融合至 Fc 域的第一次單元的 N 端， (ii)   與 CD20 特異性結合之第一抗原結合域，其在 Fab 重鏈的 C 端融合至該與 CD3 特異性結合之抗原結合域的 Fab 重鏈之 N 端， (iii)  與 CD20 特異性結合之第二抗原結合域，其在 Fab 重鏈的 C 端融合至 Fc 域的第二次單元的 N 端。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為格菲妥單抗。
在一實施例中，提供用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調的個體之方法的抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，該方法包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 2.5 mg，且該 C1D2 為 10 mg；以及 (b) 該第二給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 的個體之方法的抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，該方法包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： (i) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 0.5 mg，且該 C1D2 為 2.5 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體， (ii) 該第二給藥週期包含 10 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)，以及 (iii) 該第三給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調的個體之方法的抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，該方法包含向個體投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體。
在一實施例中，提供抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之用途，其用以製備用於治療 CD20 陽性細胞增生性失調之藥物，該治療包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 2.5 mg，且該 C1D2 為 10 mg；以及 (b) 該第二給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，提供抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之用途，其用以製備用於治療 CD20 陽性細胞增生性失調之藥物，該治療包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： (i) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 0.5 mg，且該 C1D2 為 2.5 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體， (ii) 該第二給藥週期包含 10 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)，以及 (iii) 該第三給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，提供抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之用途，其用以製備用於治療 CD20 陽性細胞增生性失調之藥物，該治療包含向個體投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體。
序列表
本申請包含序列表，該序列表已經以 ASCII 格式以電子方式提交，並以引用方式以其全部內容併入本文。該 ASCII 拷貝創建於 2021 年 7 月 22 日，命名為 51177-036002_Sequence_Listing_7.22.21_ST25 且大小為 21,026 個位元組。 I. 一般技術
除非另有說明，否則本發明之實踐將採用分子生物學（包括重組技術）、微生物學、細胞生物學、生物化學和免疫學之常規技術，該等技術處於本領域技術範圍內。此等技術於諸如下列之文獻中完整闡述：《分子克隆：實驗室手冊（第二版）》（「Molecular Cloning: Laboratory Manual」，Sambrook 等人，1989 年）；《寡核苷酸合成》（「Oligonucleotide Synthesis」，M.J.Gait 編輯，1984 年）；《動物細胞培養》（「Animal Cell Culture」，R. I. Freshney 編輯，1987 年）；《酶學方法》（「Methods in Enzymology」，美國學院出版公司 (Academic Press, Inc.)）；《分子生物學實驗指南》（「Current Protocols in Molecular Biology」，F. M. Ausubel 等人編輯，1987 年，以及定期更新）；《PCR：聚合酶連鎖反應》（「PCR: The Polymerase Chain Reaction」，Mullis 等人編輯，1994 年）；《分子克隆實用指南》（「A Practical Guide to Molecular Cloning」，Perbal Bernard V.，1988 年）；《噬菌體展示：實驗室手冊》（「Phage Display: A Laboratory Manual」，Barbas 等人，2001 年）。 II. 定義
定義除非在下文中另外定義，否則本文所用的術語為本技術領域中的一般使用。
CD20 (亦稱為 B-淋巴球抗原 CD20、B-淋巴球表面抗原 B1、Leu-16、Bp35、BM5 及 LF5；人蛋白描述於 UniProt 資料庫登記號 P11836 中) 為分子量大約為 35 kD 且表現於前-B 及成熟 B 淋巴球上之疏水性跨膜蛋白 (Valentine, M.A. 等人，J. Biol. Chem. 264 (1989) 11282-11287；Tedder, T.F. 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.85 (1988) 208-212；Stamenkovic, I. 等人，J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-1980；Einfeld, D.A. 等人，EMBO J. 7 (1988) 711-717；Tedder, T.F. 等人，J. Immunol. 142 (1989) 2560-2568)。相應的人基因是跨膜域 4、次家族 A、成員 1，也被稱為 MS4A1。此基因編碼跨膜 4A 基因家族的成員。該新生蛋白家族的成員的特徵在於共同的結構特徵和相似的內含子/外顯子剪接邊界，並在造血細胞和非淋巴組織之間顯示出獨特的表現模式。該基因編碼 B 淋巴細胞表面分子，該分子在 B 細胞發育和分化為漿細胞中起作用。該家庭成員位於 11q12，在一簇家庭成員中。該基因的選擇式剪接導致編碼相同蛋白質的兩個轉錄本變異體。
除非另外指示，否則本文所用之術語「CD20」係指來自任何脊椎動物來源 (包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如人) 及囓齒類動物 (例如小鼠及大鼠)) 之任何天然 CD20。術語涵蓋「全長」未經加工的 CD20 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 CD20。該術語亦涵蓋天然生成之 CD20 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。在一實施例中，CD20 為人 CD20。
術語「抗 CD20 抗體」及「結合至 CD20 之抗體」是指能夠以足夠親和力結合 CD20，從而使得該抗體可用作靶向 CD20 之診斷劑及/或治療劑之抗體。在一個實施例中，抗 CD20 拮抗劑抗體與無關、非 CD20 蛋白質結合之程度低於該抗體與 CD20 結合約 10%，其藉由例如放射免疫測定 (RIA) 所量測。在某些實施例中，與 CD20 結合之抗體的解離常數 (Kd) 為 ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如 10 -8M 或更小，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9M 至 10 -13M)。在某些實施例中，抗 CD20 拮抗劑抗體結合至 CD20 之抗原決定位，其在不同物種之 CD20 是保守性。
「II 型抗 CD20 抗體」意指具有如以下文獻中所闡述且匯總於下文表 1 中之 II 型抗 CD20 抗體之結合性質及生物活性的抗 CD20 抗體：Cragg 等人，Blood 103 (2004) 2738-2743；Cragg 等人，Blood 101 (2003) 1045-1052；Klein 等人，mAbs 5 (2013), 22-33。
表 1. 第 I 型和第 II 型抗 CD20 抗體的特性
第 I 型抗 CD20 抗體 第 II 型抗 CD20 抗體
結合第 I 類 CD20 抗原決定位 結合第 II 類 CD20 抗原決定位
將 CD20 定位在脂膜筏 不將 CD20 定位在脂膜筏
高 CDC * 低 CDC *
ADCC 活性 * ADCC 活性 *
完全能夠與 B 細胞結合 與 B 細胞之結合能力大約減半
較弱同型聚集 同型集聚
低細胞死亡誘導 強烈細胞死亡誘導
* 若為 IgG 1同型
第 II 型抗 CD20 抗體的實例包括例如奧比妥珠單抗 (GA101)、托西莫單抗 (tositumumab) (B1)、人源化 B-Ly1 抗體 IgG1 (如 WO 2005/044859 中所揭示的嵌合人源化 IgG1 抗體)、11B8 IgG1 (如 WO 2004/035607 中所揭示) 及 AT80 IgG1。
第 I 型抗 CD20 抗體的實例包括例如利妥昔單抗、奧法木單抗 (ofatumumab)、維妥珠單抗 (veltuzumab)、奧卡珠單抗 (ocaratuzumab)、奧瑞組單抗 (ocrelizumab)、PRO131921、烏裡西單抗 (ublituximab)、HI47 IgG3 (ECACC，融合瘤)、2C6 IgG1 (如 WO 2005/103081 中所揭示)、2F2 IgG1 (如 WO 2004/035607 及 WO 2005/103081 中所揭示) 及 2H7 IgG1 (如 WO 2004/056312 中所揭示)。
除非另有說明，否則「CD3」係指源自任何脊椎動物的任何天然 CD3，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如人)、非人靈長類動物 (例如食蟹獼猴) 及囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)。術語涵蓋「全長」未經加工的 CD3 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 CD3。該術語亦涵蓋天然生成之 CD3 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。在一實施例中，CD3 是人類 CD3，特別是人類 CD3 的 ε 次單元 (CD3ε)。人類 CD3ε 的胺基酸序列顯示於 UniProt (www.uniprot.org) 登錄號 P07766 (版本 144) 或 NCBI (www.ncbi.nlm.nih.gov/) RefSeq NP_000724.1。食蟹獼猴 [Macaca fascicularis] CD3ε 的胺基酸序列顯示於 NCBI GenBank 號 BAB71849.1。
術語「抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體」及「與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體」可互換使用且係指能夠以足夠親和力結合 CD20 及 CD3 以便該抗體可用作靶向 CD20 及/或 CD3 之診斷劑及/或治療劑的雙特異性抗體。在一實施例中，與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體與無關、非 CD3 蛋白及/或非 CD20 蛋白結合之程度低於該抗體與 CD3 及/或 CD20 之結合的約 10%，如例如藉由放射免疫分析 (RIA) 所測量。在某些實施例中，與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體的解離常數 (Kd) 為 ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或≤ 0.001 nM (例如 10 -8M 或更低，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9至 10 -13M )。在某些實施例中，與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體與在來自不同物種之 CD3 中保守的 CD3 抗原決定位及/或在來自不同物種之 CD20 中保守的 CD20 抗原決定位結合。抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之一實例為格菲妥單抗。
如本文中所使用，術語「細胞激素之釋放」或「細胞激素釋放」與「細胞激風暴」或「細胞激素釋放症候群」 (縮寫為「CRS」) 同義，且係指在投予治療劑期間或之後不久 (例如 1 天內) 個體血液中之細胞激素 (特定而言為腫瘤壞死因子 α (TNF-α)、干擾素 γ (IFN-γ)、介白素-6 (IL-6)、介白素-10 (IL-10)、介白素-2 (IL-2) 及/或介白素-8 (IL-8)) 的含量有所增加，從而產生不良症狀。細胞激素釋放係一類輸注相關反應 (IRR)，其係針對治療劑之常見不良藥物反應且與治療劑之投予時間性相關。IRR 通常發生於投予治療劑期間或之後不久，亦即通常在輸注之後 24 小時內，且主要係在第一次輸注時。在一些情況下，例如在投予 CAR-T 細胞後，CRS 也可能會在稍後發生，例如在 CAR-T 細胞擴增投予之後數天。發生率及嚴重程度通常隨後續輸注而降低。症狀可能自症狀性不適至致命事件，且可能包括發燒、寒顫、頭暈、高血壓、低血壓、呼吸困難、煩躁、出汗、潮紅、皮疹、心跳過速、呼吸急促、頭痛、腫瘤痛、噁心、嘔吐及/或器官衰竭。
如本文所用的術語「胺基酸突變」，意指涵蓋胺基酸取代、缺失、插入和修飾。可實施取代、缺失、插入及修飾之任何組合以得到最終構築體，條件係最終構築體具有期望特性，例如減少與 Fc 受體之結合。胺基酸序列缺失和插入包括胺基酸之胺基及/或羧基末端之缺失和插入。特定之胺基酸突變為胺基酸取代。為改變例如 Fc 區域之結合特徵，特別優選非保守胺基酸取代，即將一種胺基酸取代為具有不同結構及/或化學性質之另一種胺基酸。胺基酸取代包括用二十種標準胺基酸之非天然存在之胺基酸或天然存在之胺基酸衍生物 (例如，4-羥基脯胺酸、3-甲基組胺酸、鳥胺酸、高絲胺酸、5-羥基離胺酸) 取代。可使用本領域中熟知的遺傳或化學方法產生胺基酸突變。遺傳方法可包括定點誘變、PCR、基因合成等。預期透過遺傳工程以外之方法諸如化學修飾改變胺基酸之側鏈基團的方法也可能有用。本文可使用各種名稱指示同一胺基酸突變。舉例而言，Fc 區之位置 329 處之脯胺酸取代為甘胺酸可表示為 329G、G329、G 329、P329G 或 Pro329Gly。
「親和力」係指分子 (例如受體) 之單個結合位點與其結合搭配物 (例如配位體) 之間的非共價相互作用總和的強度。除非另外指示，否則如本文中所使用，「結合親和力」係指反映結合對成員 (例如受體及配體) 之間之 1:1 相互作用的內在結合親和力。分子 X 對其搭配物 Y 之親和力通常可以解離常數 (K D)表示，其係解離速率常數與締合速率常數 (分別為 k off及 k on) 之比。因此，等效親和力可包括不同速率常數，只要速率常數比保持相同即可。可藉由本技術領域已知的既定方法測量親和力。用於測定親和力之特定方法為表面電漿子共振 (SPR)。
如本文中所使用的術語「抗原結合部分 (antigen binding moiety)」，係指特異性結合抗原決定位之多肽分子。在一實施例中，抗原結合部分能夠將其所附接之實體 (例如細胞激素或第二抗原結合部分) 引導至標靶位點，例如引導至載有抗原決定子的特定類型之腫瘤細胞或腫瘤基質。抗原結合部分包括如本文進一步定義的抗體及其片段。較佳抗原結合部分包括抗體之抗原結合域，其包含抗體重鏈可變區及抗體輕鏈可變區。在某些實施例中，抗原結合部分可包括如本文進一步所定義及本技術領域已知之抗體恆定區。可用之重鏈恆定區包括五種同型 (isotype) 中之任一者：α、δ、ε、γ 或 μ。可用之輕鏈恆定區包括二種同型中之任一者：κ 及 λ。
「特異性結合」意指，結合對抗原具有選擇性且可區分出非所欲或非特定之相互作用。抗原結合部分結合特異性抗原決定子之能力可經由酶聯免疫吸附分析 (ELISA) 或本技術領域具有通常知識者所熟習的其他技術來測量，該等其他技術為例如表面電漿子共振技術 (於 BIAcore 儀器上分析) (Liljeblad 等人，Glyco J 17, 323-329 (2000)) 及傳統結合分析 (Heeley， Endocr Res 28，217-229 (2002))。在一個實施例中，抗原結合部分結合不相關的蛋白質之程度小於抗原結合部分結合抗原的約 10%，例如藉由 SPR 測定。在某些實施例中，結合抗原之抗原結合部分或包含該抗原結合部分之抗原結合分子具有 ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如 10 -8M 或更小，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9M 至 10 -13M) 的解離常數 (K D)。
「減少結合」，例如減少結合 Fc 受體，係指 (例如) 藉由 SPR 測得各自相互作用之親和力降低。為清楚起見，該術語亦包括將親和力降低至零（或低於分析方法之檢測限制），即相互作用完全廢除。相反，「增加結合」係指各自相互作用之結合親和性增加。
如本文中所使用的術語「抗原結合分子」，在其最寬廣意義上係指特異性結合抗原決定位之分子。抗原結合分子之實例為免疫球蛋白及其衍生物 (例如片段)。
如本文中所使用，術語「抗原決定子」與「抗原」及「抗原決定位」同義，且係指多肽大分子上與抗原結合部分結合以形成抗原結合部分-抗原複合物的位點 (例如胺基酸之相鄰序列段或由非相鄰胺基酸之不同區域組成的構形組態)。舉例而言，可用抗原決定子可發現於腫瘤細胞之表面上、受病毒感染之細胞之表面上、其他患病細胞之表面上，不存在於血清中及/或存在於細胞外基質 (ECM) 中。除非另外指示，否則本文中稱為抗原的蛋白質 (例如 CD3) 可為來自任何脊椎動物來源的任何天然形式的蛋白質，該脊椎動物包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如人) 及囓齒類動物 (例如小鼠及大鼠)。在特定實施例中，該抗原為人蛋白質。在本文中提及特定蛋白質的情況下，該術語涵蓋「全長」、未處理之蛋白質及由在細胞中處理所產生之任何蛋白質形式。該術語亦涵蓋天然生成之蛋白質變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。可用作抗原之一實例性人蛋白為 CD3、特定而言 CD3 之 ε 次單元 (參見 UniProt 編號 P07766 (第 130 版)、NCBI RefSeq 編號 NP_000724.1，此係針對人序列；或 UniProt 編號 Q95LI5 (第 49 版)、NCBI 基因庫編號 BAB71849.1，此係針對獼猴 [食蟹獼猴 (Macaca fascicularis)] 序列)。在某些實施例中，本發明之 T 細胞活化性雙特異性抗原結合分子結合來自不同物種之 CD3 或標靶細胞抗原中保守的 CD3 或標靶細胞抗原之抗原決定位。
如本文所用，術語「多肽」是指由透過醯胺鍵 (也稱為胜肽鍵) 線性連接的單體 (胺基酸) 所組成的分子。該術語「多肽」是指兩個或多個胺基酸的任何鏈，並不表示產物的特定長度。因此，在「多肽」的定義中包括肽、二肽、三肽、寡肽、「蛋白質」、「胺基酸鏈」或用於指代兩個或多個胺基酸之鏈的任意其他術語，並且可以使用「多肽」代替此等術語中的任意術語或與其互換。該術語「多肽」亦指多肽的表現後修飾的產物，包括但不限於醣基化、乙醯化、磷酸化、醯胺化、透過已知保護/阻斷基團衍生化、蛋白水解或非天然出現的胺基酸修飾。多肽可以源自天然生物來源或透過重組技術產生，但不一定是從指定的核酸序列翻譯而來的。它可以以任何方式產生，包括透過化學合成。本發明之多肽之大小可為約 3 個或更多個、5 個或更多個、10 個或更多個、20 個或更多個、25 個或更多個、50 個或更多個、75 個或更多個、100 個或更多個、200 個或更多個、500 個或更多個、1,000 個或更多個或 2,000 個或更多個胺基酸。多肽可以具有確定的三維結構，儘管它們不一定具有此類結構。具有確定的三維結構的多肽稱為折疊的，而不具有確定的三維結構但可以採用大量不同構形的多肽稱為未折疊的。
「分離的」多肽或其變異體或衍生物是指非天然環境中的多肽。不需要特定純化水平。例如，一個分離的多肽可自其天然或自然環境中移除。出於本發明之目的，在宿主細胞中表現的重組產生之抗體和蛋白質被視作經分離的，視為已透過任何適宜技術分離、分級、或部分或實質上純化之天然或重組多肽。
相對於參比多肽序列所述之「百分比 (%) 胺基酸序列同一性」，是指候選序列中胺基酸殘基與參比多肽序列中之胺基酸殘基相同之百分比，在比對序列並引入差異後 (如有必要)，可實現最大的序列同一性百分比，並且不考慮將任何保守取代作為序列同一性之一部分。為確定百分比胺基酸序列同一性之目的而進行的比對可透過本領域中技術範圍內之各種方式實現，例如，使用公眾可取得的電腦軟體諸如 BLAST、BLAST-2、ALIGN 或 Megalign (DNASTAR) 軟體。本領域之技術人員可確定用於比對序列之合適參數，包括在所比較之序列全長上實現最大比對所需之任何算法。然而，出於本文的目的，使用序列比較電腦程式 ALIGN-2 產生 ％ 胺基酸序列同一性值。ALIGN-2 序列比較電腦程式由建南德克公司編寫，原始程式碼已與用戶文檔一起存檔於美國版權局，華盛頓特區，20559，並以美國版權註冊號 TXU510087 進行註冊。ALIGN-2 程式可從加利福尼亞南三藩市的建南德克公司公眾可取得，亦可以從原始程式碼進行編譯。ALIGN-2 程式應編譯為在 UNIX 作業系統（包括數位 UNIX V4.0D）上使用。所有序列比較參數均由 ALIGN-2 程式設置，並且沒有變化。在使用 ALIGN-2 進行胺基酸序列比較的情況下，既定胺基酸序列 A 對、與、或相對於既定胺基酸序列 B 的 % 胺基酸序列同一性（其可選地表述為既定胺基酸序列 A，其對、與、或相對於既定胺基酸序列 B 具有或包含一定 % 的胺基酸序列同一性）計算如下： 100 乘以分數 X/Y 其中 X 為序列排列程式 ALIGN-2 在 A 與 B 程式排列中評分為同一匹配的胺基酸殘基數，Y 為 B 中胺基酸殘基的總數。應當理解的是，在胺基酸序列 A 的長度不等於胺基酸序列 B 的長度的情況下，A 與 B 的 % 胺基酸序列同一性將不等於 B 與 A 的 % 胺基酸序列同一性。除非另有特別說明，否則如前一段所述，使用 ALIGN-2 電腦程式獲得本文使用的所有 % 胺基酸序列同一性值。
本文中的術語「抗體」以最廣義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體 (例如雙特異性抗體) 及抗體片段，只要其等展示出預期抗原結合活性即可。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，係指具有與天然抗體結構實質上類似的結構之抗體或具有含有本文定義的 Fc 區的重鏈之抗體。
「抗體片段」係指除完整抗體以外的分子，其包含結合完整抗體所結合抗原之完整抗體的一部分。抗體片段之實例包括 (但不限於) Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab’) 2、二價抗體、線性抗體、單鏈抗體分子 (例如 scFv) 及自抗原片段形成的多特異性抗體。本文所用之術語「抗體片段」亦涵蓋單域抗體。
術語「免疫球蛋白分子 (immunoglobulin molecule)」係指具有天然生成之抗體之結構之蛋白質。例如，IgG 類的免疫球蛋白為約 150,000 道耳頓、由二條輕鏈及二條重鏈經二硫鍵鍵合所構成之異四聚體糖蛋白。從 N 端至 C 端，每條重鏈具有可變區 (VH)，亦稱為可變重域或重鏈可變域，接著為三個恆定域 (CH1、CH2 及 CH3)，亦稱為重鏈恆定區。類似地，自 N 端至 C 端，每條輕鏈具有可變區 (VL)，亦稱為可變輕鏈域或輕鏈可變域；接著為輕鏈恆定 (CL) 域，亦稱為輕鏈恆定區。免疫球蛋白之重鏈可歸類為五種類型中的一種，稱為 α (IgA)、δ (IgD)、ε (IgE)、γ (IgG) 或μ (IgM)，其中之一些可進一步分為亞類，例如 γ 1(IgG 1)、γ 2(IgG 2)、γ 3(IgG 3)、γ 4(IgG 4)、α 1(IgA 1) 及 α 2(IgA 2)。基於其恆定域之胺基酸序列，免疫球蛋白之輕鏈可被歸類為兩種類型中的一種，稱為卡帕 (κ) 及蘭姆達 (λ)。免疫球蛋白基本上由經由免疫球蛋白鉸鏈區連接的二個 Fab 分子及一個 Fc 域組成。
術語「抗原結合域 (antigen binding domain)」係指抗體中包含特異性結合抗原之一部分或全部且與其互補之區域的部分。抗原結合域可由例如一個或多個抗體可變域 (亦稱為抗體可變區) 提供。較佳的是，抗原結合域包含抗體輕鏈可變區 (VL) 及抗體重鏈可變區 (VH)。
術語「可變區 (variable region)」或「可變域 (variable domain)」係指參與抗體與抗原結合之抗體重鏈或輕鏈之域。天然抗體之重鏈及輕鏈 (分別為 VH 及 VL) 之可變域通常具有類似的結構，且每個域均包含四個保守性骨架區 (FR) 及三個高度可變區 (HVR)。例如參見 Kindt 等人，Kuby Immunology，第 6 版，W.H. Freeman and Co.，第 91 頁 (2007)。單個 VH 或 VL 域可能足以賦予抗原結合特異性。
「人抗體 (human antibody)」為具有胺基酸序列之抗體，該胺基酸序列對應於由人或人體細胞產生或自利用人抗體譜系 (antibody repertoire) 或其他人抗體編碼序列之非人來源衍生之抗體之胺基酸序列。人抗體的該定義具體而言排除包含非人抗原結合殘基之人源化抗體。
「人源化 (humanized)」抗體係指包含來自非人 HVR 之胺基酸殘基及來自人 FR 之胺基酸殘基之嵌合抗體。在某些實施例中，人源化抗體將包括實質上所有至少一個 (且通常兩個) 變異域，其中所有或實質上所有 HVR (例如 CDR) 對應於非人抗體之其等，及所有或實質上所有 FR 對應對於人抗體之其等。人源化抗體視情況可包含衍生自人抗體之抗體恆定區之至少一部分。抗體 (例如非人抗體) 之「人源化形式 (humanized form)」係指已經歷人源化之抗體。
如本申請所用，術語「高度可變區」或「HVR」是指抗體可變域的每個區域，該區域在序列中是個高度變異的（「互補性決定區」或「CDR」）和/或形成結構上定義的環（「高度可變環」）和/或包含抗原接觸殘基（「抗原接觸處」）。一般而言，抗體包含六個 HVR；三個在 VH 中 (H1、H2、H3)，且三個在 VL 中 (L1、L2、L3)。在本文中，例示性 HVR 包括： (a) 高度可變環存在於胺基酸殘基 26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)、及 96-101 (H3) 處（Chothia 及 Lesk， J. Mol. Biol.196:901-917 (1987)）； (b) CDR 存在於胺基酸殘基 24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2) 及 95-102 (H3) 處 (Kabat 等人， Sequences of Proteins of Immunological Interest，第 5 版，Public Health Service，國立衛生研究院 (National Institutes of Health), Bethesda, MD (1991))； (c) 抗原接觸存在於胺基酸殘基 27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、及 93-101 (H3) 處 (MacCallum 等人 J. Mol. Biol.262: 732-745 (1996))；及 (d) (a)、(b) 及/或 (c) 之組合，包括 HVR 胺基酸殘基 46-56 (L2)、47-56 (L2)、48-56 (L2)、49-56 (L2)、26-35 (H1)、26-35b (H1)、49-65 (H2)、93-102 (H3)、及 94-102 (H3)。
除非另有說明，否則可變域中之 HVR 殘基及其他殘基 (例如 FR 殘基) 在本文中係根據 Kabat 等人 (同前述) 編號。
「框架 (framework)」或「FR」係指除高度變異區 (hypervariable region) (HVR) 殘基之外的變異域殘基。可變域之 FR 通常由四個 FR 域組成：FR1、FR2、FR3、及 FR4。因此，HVR 及 FR 序列通常以如下順序出現在 VH（或 VL）中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
抗體之「類別 (class)」係指為其重鏈所具有的恆定域或恆定區之類型。有五大類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG、及 IgM，且彼等中的幾種可進一步分為次類 (同型 (isotype))，例如 IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgA 1、及 IgA 2。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為 α、δ、ε、γ 及 μ。
本文中的術語「Fc 域」或「Fc 區域」，用於定義包含至少一部分恆定區的免疫球蛋白重鏈的 C 端區域。該術語包括天然序列 Fc 區域和變異 Fc 區域。儘管 IgG 重鏈之 Fc 區域之邊界可能略有變化，但通常將人 IgG 重鏈之 Fc 區域定義為從 Cys226 或 Pro230 延伸至該重鏈之羧基端。但是，由宿主細胞產生的抗體可能經歷重鏈 C 端的一種或多種，特定而言一種或兩種胺基酸之轉譯後切割。因此，由宿主細胞透過表現編碼全長重鏈的特定核酸分子而產生的抗體可包括全長重鏈，或者可包括全長重鏈的裂解的變異體 (在本文中也稱為「裂解的變異體重鏈」)。重鏈的最後兩個 C 端胺基酸為甘胺酸 (G446) 及離胺酸 (K447，根據 Kabat EU 索引編號)。因此，可以存在或可以不存在 Fc 區域之 C 端離胺酸 (Lys447) 或 C 端甘胺酸 (Gly446) 及離胺酸 (K447)。除非本文另有說明，否則 Fc 區域或恆定區中胺基酸殘基之編號根據 EU 編號系統 (也稱為 EU 指數) 進行，如 Kabat 等人所述 (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991) (另見上文)。如本文中所使用的 Fc 域之「次單元」，係指形成二聚體 Fc 域之兩個多肽之一，即包含能夠穩定自締合之免疫球蛋白重鏈之 C 端恆定區之多肽。例如，IgG Fc 域之次單元包含 IgG CH2 及 IgG CH3 恆定域。
「促進 Fc 域之第一次單元及第二次單元之締合之修飾」係對胜肽主鏈的操作或對 Fc 域次單元之轉譯後修飾，其減少或阻止包含 Fc 域次單元之多肽與相同多肽之締合形成同源二聚體。本文所用之促進締合之修飾，特別包括對期望締合之兩個 Fc 域次單元 (即 Fc 域之第一次單元及第二次單元) 中的每一個所進行之單獨修飾，其中，該修飾彼此互補，以便促進兩個 Fc 域次單元之締合。例如，促進締合之修飾可改變一個或兩個 Fc 域次單元之結構或電荷，以分別使其在空間或靜電上有利。因此，(雜)二聚化發生在包含第一 Fc 域次單元之多肽與包含第二 Fc 域次單元之多肽之間，其就進一步融合到每個次單元 (例如，抗原結合部分) 的組分而言可能有所不同。在一些實施例中，促進締合之修飾包含 Fc 域中之胺基酸突變，特別為胺基酸取代。在一個特定實施例中，促進締合之修飾包括 Fc 域之兩個次單元的每一個中之單獨的胺基酸突變，特別是胺基酸取代。
「活化 Fc 受體」為在與抗體之 Fc 區接合之後引發刺激攜帶受體之細胞執行效應子功能之信號傳導事件的 Fc 受體。活化 Fc 受體包括 FcγRIIIa (CD16a)、FcγRI (CD64)、FcγRIIa (CD32) 及 FcαRI (CD89)。
術語「效應子功能」在用於提及抗體時係指歸因於抗體的 Fc 區的彼等生物活性，其隨抗體同種型而變化。抗體效應功能的實例包括：C1q 結合及補體依賴性細胞毒性 (CDC)、Fc 受體結合、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性 (ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP)、細胞激素分泌、抗原呈遞細胞攝取之免疫複合物介導抗原、細胞表面受體 (例如，B 細胞受體) 降調及 B 細胞活化。
如本文中所使用，術語「效應子細胞」係指在其表面上顯示效應子部分受體 (例如細胞激素受體) 及/或 Fc 受體之淋巴球群體，其經由該等受體結合效應子部分 (例如細胞激素) 及/或抗體之 Fc 區且有助於破壞標靶細胞 (例如腫瘤細胞)。效應子細胞可例如介導細胞毒性或吞噬反應。效應子細胞包括但不限於效應子 T 細胞 (例如 CD8 +細胞毒性 T 細胞、CD4 +輔助性 T 細胞、γδ T 細胞)、NK 細胞、經淋巴激素活化之殺手 (LAK) 細胞及巨噬球/單核球。
如本文中所使用，術語「改造 (engineer、engineered、engineering)」 可視為包括對肽主鏈之任何操作或天然存在或重組多肽或其片段的轉譯後修飾。工程改造包括修改胺基酸序列、醣基化模式、或單個胺基酸的側鏈基團，以及這些方法的組合。「改造」、特定而言具有前綴「醣-」者以及術語「醣基化改造」包括細胞之醣基化機構之代謝改造，包括基因操作寡醣合成路徑以改變細胞中所表現醣蛋白之醣基化。另外，醣基化改造包括突變及細胞環境對醣基化之反應。在一實施例中，醣基化改造係改變醣基轉移酶活性。在一特定實施例中，該改造會改變葡萄糖胺基轉移酶活性及/或岩藻糖基轉移酶活性。可使用醣基化改造來獲得「具有增加之 GnTIII 活性的宿主細胞」 (例如已經操作以表現增加含量之一種或多種具有 β(1,4)-N-乙醯基葡萄糖胺基轉移酶 III (GnTIII) 活性之多肽的宿主細胞)、「具有增加之 ManII 活性的宿主細胞」 (例如已經操作以表現增加含量之一種或多種具有 α-甘露糖苷酶 II (ManII) 活性之多肽的宿主細胞) 或「具有降低之 α(1,6) 岩藻糖基轉移酶活性的宿主細胞」 (例如已經操作以表現降低含量之 α(1,6) 岩藻糖基轉移酶的宿主細胞)。
術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用且係指已向其中引入外源核酸的細胞，包括該等細胞的子代細胞。宿主細胞包括「轉化子」和「轉化細胞」，其包括原代轉化細胞及由其衍生的子代細胞，而與傳代次數無關。子代細胞之核酸含量可能與親代細胞不完全相同，但可能含有突變。本文中包括具有與原始轉化細胞中篩選或選擇的功能或生物學活性相同的功能或生物學活性的突變子代細胞。宿主細胞為可用於生成用於本發明之蛋白質之任何類型的細胞系統。在一實施例中，改造宿主細胞以容許產生具有經修飾寡醣之抗體。在某些實施例中，宿主細胞已經操作以表現增加含量之一種或多種具有 β(1,4)-N-乙醯基葡萄糖胺基轉移酶 III (GnTIII) 活性的多肽。在某些實施例中，宿主細胞已進一步經操作以表現增加含量之一種或多種具有 α-甘露糖苷酶 II (ManII) 活性的多肽。宿主細胞包括經培養細胞， 例如哺乳動物經培養細胞，例如 CHO 細胞、BHK 細胞、NS0 細胞、SP2/0 細胞、YO 骨髓瘤細胞、P3X63 小鼠骨髓瘤細胞、PER 細胞、PER.C6 細胞或融合瘤細胞、酵母細胞、昆蟲細胞及植物細胞 (僅舉數例)，且亦包括轉殖基因動物、轉殖基因植物或經培養植物或動物組織內所含的細胞。
如本文中所使用，術語「具有 GnTIII 活性之多肽」係指能夠催化將 β-1,4 鍵聯中之 N-乙醯基葡萄糖胺 (GlcNAc) 殘基添加至 N-連接之寡醣中三甘露糖基核心之 β-連接之甘露醣苷中的多肽。此術語包括表現出類似於但未必相同於 β(1,4)-N-乙醯基葡萄糖胺基轉移酶 III (亦稱為 β-1,4-甘露糖基-醣蛋白 4-β-N-乙醯基葡萄糖胺基-轉移酶 (EC 2.4.1.144)，根據 Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology (NC-IUBMB)) 之活性之酶促活性 (如在特定生物分析中所測量且具有或不具有劑量依賴性) 的融合多肽。在劑量依賴性真實存在之情形下，其未必與 GnTIII 相同，而係既定活性劑量依賴性地實質上類似於 GnTIII (亦即，候選多肽所表現出之活性大於 GnTIII 或活性小於其不超過約 25 倍及較佳地活性小於其不超過約 10 倍及最佳地活性小於其不超過約三倍)。在某些實施例中，具有 GnTIII 活性之多肽為包含 GnTIII 之催化域及異源性高爾基 (Golgi) 駐留多肽之高爾基定位域的融合多肽。特定而言，高爾基定位域為甘露糖苷酶 II 或 GnTI 之定位域，最特定地為甘露糖苷酶 II 之定位域。或者，高爾基定位域係選自由以下所組成之群組：甘露糖苷酶 I 之定位域、GnTII 之定位域及 α1,6 核心岩藻糖基轉移酶之定位域。生成該等融合多肽及使用其產生具有增加之反應功能之抗體的方法揭示於 WO2004/065540、美國臨時專利申請案第 60/495,142 號及美國專利申請公開案第 2004/0241817 號中，該等案件之全部內容以引用方式明確併入本文中。
如本文中所使用，術語「高爾基定位域」係指高爾基駐留多肽中負責將多肽錨定至高爾基複合體內之一定位置的胺基酸序列。通常，定位域包含酶之胺基末端「尾部」。
如本文中所使用，術語「具有 ManII 活性之多肽」係指能夠催化水解 N-連接之寡醣之具支鏈 GlcNAcMan 5GlcNAc 2甘露糖中間體中之末端 1,3-連接及 1,6-連接之 α-D-甘露糖殘基的多肽。此術語包括表現出類似於但未必相同於高爾基 α-甘露糖苷酶 II (亦稱為甘露糖基寡醣 1,3-1,6-α-甘露糖苷酶 II (EC 3.2.1.114)，根據 Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology (NC-IUBMB)) 之活性之酶促活性的多肽。
抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (ADCC) 為一種免疫機制，其導致免疫效應細胞裂解抗體包被的標靶細胞。標靶細胞為包含 Fc 區之抗體或其片段所特異性結合的細胞，該結合通常係經由 Fc 區之 N 端蛋白質部分來進行。如本文中所使用，術語「增加/減小之 ADCC」定義為藉由上文所定義 ADCC 機制在標靶細胞周圍培養基中之既定濃度下在既定時間內裂解之標靶細胞數量的增加/減小，及/或藉由 ADCC 機制在既定時間內達到既定數量之標靶細胞裂解所需之標靶細胞周圍培養基中抗體濃度的減小/增加。ADCC 的增加/減小係相對於使用相同標準產生、純化、調配及儲存方法 (本技術領域具有通常知識者者已知之方法) 由相同類型之宿主細胞所產生的相同抗體 (但尚未改造) 所介導的 ADCC。舉例而言，由使用本文所闡述方法藉由經改造以具有改變之醣基化模式 (例如表現醣基轉移酶、GnTIII 或其他醣基轉移酶) 之宿主細胞產生之抗體所介導 ADCC 之增加係相對於由藉由相同類型非改造宿主細胞所產生相同抗體介導的 ADCC。
「具有增加/減小之抗體依賴性細胞介導之細胞毒性 (ADCC) 的抗體」 意指具有如藉由本技術領域具有通常知識者已知之任何適宜方法測定之增加/減小 之 ADCC 的抗體。一種可接受之 活體外ADCC 分析如下所述： 1)  該檢定法使用已知表現標靶抗原的標靶細胞，該標靶抗原被抗體的抗原結合區識別； 2)  該檢定法使用從隨機選擇的健康供體之血液中分離的人周邊血液單核細胞 (PBMC) 作為效應細胞； 3)  根據以下操作方案實施該檢定法： i)     使用標準密度離心程序分離 PBMC，並以 5 × 10 6個細胞/ml 懸浮於 RPMI 細胞培養基中； ii)    藉由標準組織培養方法生長標靶細胞，從指數生長期收穫，存活率高於 90%，在 RPMI 細胞培養基中洗滌，用 100 微居里的 51Cr 標記，再用細胞培養基洗滌兩次，並以 10 5個細胞/ml 的密度重懸於細胞培養基中； iii)   將 100 微升的上述最終標靶細胞懸浮液轉移至 96 孔微量滴定板的每個孔中； iv)   在細胞培養基中將抗體從 4000 ng/ml 連續稀釋至 0.04 ng/ml，並將 50 微升所得抗體溶液添加到 96 孔微量滴定板中的標靶細胞中，一式三份地測試覆蓋上述整個濃度範圍的各種抗體濃度； v)    對於最大釋放 (MR) 對照，在板中含有經標記之標靶細胞的其他 3 個孔中，加入 50 微升 2% (V/V) 非離子清潔劑水溶液 (Nonidet, Sigma, St. Louis) 以替換抗體溶液 (上述第 iv 點)； vi)   對於自發釋放 (SR) 對照，在板中包含經標記之標靶細胞的另外 3 個孔中，加入 50 微升 RPMI 細胞培養基，代替抗體溶液（上述第 iv 點）； vii)  然後將 96 孔微孔盤以 50 × g 離心 1 分鐘，並在 4℃ 下培育 1 小時； viii) 將 50 微升 PBMC 懸浮液（上述第 i 點）添加到每個孔中，以使效應子:標靶細胞的比率為 25:1，並將板置於 5% CO 2氣氛的培養箱中，在 37°C 下放置 4 小時； ix)   收集每個孔的無細胞上清液，並使用伽瑪計數器對實驗釋放的放射性 (ER) 進行定量； x)    根據公式 (ER-MR)/(MR-SR) × 100 計算每種抗體濃度的特異性裂解百分比，其中 ER 為針對該抗體濃度量化的平均放射性 (參見上文第 ix 點)，MR 為針對 MR 對照 (參見上文第 v 點) 量化的平均放射性 (參見上文第 ix 點)，而 SR 為 SR 對照 (參見上文第 vi 點) 量化的平均放射性 (參見上文第 ix 點)； 4)  「增加/減小 之 ADCC」定義為在上述測試的抗體濃度範圍內觀察到的特異性裂解最大百分比的增加/減小，及/或在上述測試之抗體濃度範圍內達成所觀察到的特異性裂解最大百分比之一半所需抗體濃度的減小/增加。ADCC 的增加/減小係相對於使用相同標準產生、純化、調配及儲存方法 (本技術領域具有通常知識者已知的方法) 由相同類型的宿主細胞所產生的相同抗體 (但尚未改造) 所介導的 ADCC (使用上述分析測量)。
如本文中所使用的術語「單株抗體 (monoclonal antibody)」，指代獲自實質上同質抗體群體之抗體，即群體中包含的個別抗體為相同的及/或結合相同抗原決定基，但不包括 (例如) 含有天然生成之突變或產生於單株抗體製劑生產過程中的可能的變異抗體，此等變異體通常以少量存在。與通常包括針對不同決定位 (抗原決定位) 之不同抗體之多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之每個單株抗體係針對於抗原上的單一決定位。因此，修飾詞「單株」表示抗體之特徵係獲自實質上同質之抗體群體，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，意欲根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術來製造，包括但不限於雜交瘤方法、重組 DNA 方法、噬菌體展示方法、及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座之基因轉殖動物之方法，本文描述此等方法及用於製備單株抗體之其他示例性方法。
如本文中所使用，關於抗原結合部分或域的術語「第一」、「第二」或「第三」等係用於在存在多於一個之每一類型的部分或域時方便區分。除非明確說明，否則使用此等術語並非旨在賦予特定之順序或方向。
術語「多特異性」及「雙特異性」意指，抗原結合分子能夠特異性結合至至少二個不同的抗原決定子。通常，雙特異性抗原結合分子包含二個抗原結合位點，各該抗原結合位點對不同抗原決定位具有特異性。在某些實施例中，雙特異性抗原結合分子能夠同時結合二個抗原決定子，特定而言為在二種不同細胞上表現之二個抗原決定子。
如本文中所使用的術語「價數 (valent)」，表示抗原結合分子中存在指定數量之抗原結合位點。因此，術語「單價結合抗原 (monovalent binding to an antigen)」表示抗原結合分子中存在對抗原具有特異性之一個 (且不超過一個) 抗原結合位點。
「抗原結合位點 (antigen binding site)」係指提供與抗原相互作用的抗原結合分子之位點，即一個或多個胺基酸殘基。例如，抗體之抗原結合位點包含來自互補決定區 (CDR) 之胺基酸殘基。未處理之 (native) 免疫球蛋白分子通常具有二個抗原結合位點，Fab 分子通常具有單個抗原結合位點。
本文所用之「活化 T 細胞抗原」係指藉由 T 淋巴球 (特定而言為細胞毒性 T 淋巴球) 表現的抗原決定子，其能夠在與抗原結合分子相互作用時誘導或增強 T 細胞活化。具體而言，抗原結合分子與活化 T 細胞抗原之相互作用可藉由觸發 T 細胞受體複合體之傳訊級聯來誘導 T 細胞活化。例示性的活化 T 細胞抗原為 CD3。在一特定實施例中，活化 T 細胞抗原為 CD3，特定而言為 CD3 之 ε 次單元 (參見 UniProt 編號 P07766 (第 130 版)、NCBI RefSeq 編號 NP_000724.1，此係針對人序列；或 UniProt 編號 Q95LI5 (第 49 版)、NCBI 基因庫編號 BAB71849.1，此係針對獼猴 [食蟹獼猴] 序列)。
如本文中所使用的「T 細胞活化」，係指 T 淋巴細胞 (特定而言細胞毒性 T 淋巴細胞) 之一或多種細胞反應，選自：增殖、分化、細胞激素分泌、細胞毒性效應分子釋放、細胞毒性活性及活化標誌物之表現。用於本發明中之 T 細胞活化治療劑能夠誘導 T 細胞活化。量測 T 細胞活化之適宜的測定為本文所述之本領域中所已知。
本文所用之「標靶細胞抗原」係指呈現於標靶細胞 (例如腫瘤中的細胞，例如癌細胞或腫瘤基質之細胞) 之表面上之抗原決定子。在一特定實施例中，該標靶細胞抗原為 CD20，特定而言人 CD20（參見 UniProt 編號 P11836）。
本文所用之「B 細胞抗原」係指呈現於 B 淋巴球、特定而言惡性 B 淋巴球 (在該情形下，抗原亦稱為「惡性 B 細胞抗原」) 之表面上的抗原決定子。
本文所用之「T 細胞抗原」係指呈現於 T 淋巴球、特定而言細胞毒性 T 淋巴球之表面上的抗原決定子。
「Fab 分子」係指由重鏈 (「Fab 重鏈」)之 VH 及 CH1 域及免疫球蛋白之輕鏈 (「Fab 輕鏈」)之 VL 及 CL 域組成之蛋白質。
「嵌合抗原受體」或「CAR」意指一種經基因改造之受體蛋白，其包含抗原結合部分 (例如靶向抗體之單鏈可變片段 (scFv))、跨膜域、細胞內 T 細胞活化傳訊域 (例如 T 細胞受體之 CD3 ζ 鏈) 及視情況一個或多個細胞內共刺激域 (例如 CD28、CD27、CD137 (4-1BB)、Ox40 之域)。CAR 調介抗原識別、T 細胞活化，且在第二-代 CAR 之情形下調介共刺激以增加 T 細胞的功能性及持久性。綜述可參見例如 Jackson 等人，Nat Rev Clin Oncol (2016) 13, 370-383。
「融合」意指組分 (例如 Fab 分子及 Fc 域次單元) 經肽鍵直接或經由一或多個肽連接子連接。
藥劑之「有效量」係指在其所投予的細胞或組織中引起生理變化所需的量。
藥劑例如醫藥組成物的「治療有效量」係指在所需之給藥劑量和時間段內有效實現所需的治療或預防效果的量。治療有效量的藥劑例如消除、減少、延遲、最小化或防止疾病的不利影響。
「治療劑」意指一種活性成分 (例如醫藥組成物之活性成分)，其投予個體以試圖改變所治療個體之疾病的自然病程，且可用於預防或用於臨床病理學病程期間。「免疫治療劑」係指投予個體以試圖恢復或增強個體例如對腫瘤之免疫反應的治療劑。
術語「醫藥組成物」係指以下製劑，其形式為允許其中所含之活性成分的生物活性有效，並且不含對組成物將投予之個體具有不可接受之毒性的其他組分。
「醫藥上可接受之載劑」係指醫藥組成物中除對個體無毒之活性成分以外的成分。醫藥上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
術語「包裝插頁」或「使用說明」用於係指通常包括在治療性產品的商業包裝中的說明，該等說明包含有關使用該等治療性產品的適應症、用法、劑量、投予、組合療法、禁忌症及/或警告之資訊。
如本文所述，術語「組合治療」涵蓋組合投予 (其中兩種或更多種治療劑包括在相同或分開的調配物中)；及分開投予，在該情況下，投予如本文所報告的抗體可在投予其他的一種或多種治療劑 (較佳為一種或多種抗體) 之前、同時及/或之後發生。
「交換型 (crossover)」Fab 分子 (亦稱為「Crossfab」)意指 Fab 分子，其中，Fab 重鏈及輕鏈之變異域或恆定域被交換 (即彼此替換)，即，交換型 Fab 分子包含由輕鏈變異域 VL 及重鏈恆定域 1 CH1 組成之胜肽鏈 (VL-CH1，在 N 端至 C 端方向中)、及由重鏈變異域 VH 及輕鏈恆定域 CL 組成之胜肽鏈 (VH-CL，在 N 端至 C 端方向中)。為清楚起見，在 Fab 輕鏈及 Fab 重鏈之變異域被交換之交換型 Fab 分子中，包含重鏈恆定域 1 CH1 之肽鏈在本文中稱為 (交換型) Fab 分子之「重鏈」。相反地，在 Fab 輕鏈及 Fab 重鏈之恆定域被交換之交換型 Fab 分子中，包含重鏈變異域 VH 之肽鏈在本文中稱為 (交換型) Fab 分子之「重鏈」。
與此相反，「習知」 Fab 分子意指其自然形式 (即包含由重鏈變異域及恆定域組成之重鏈 (VH-CH1，在 N 端至 C 端方向中) 及由輕鏈變異域及恆定域組成之輕鏈 (VL-CL，在 N 端至 C 端方向中))之 Fab 分子。
術語「多核苷酸」，係指經單離之核酸分子或構築體，例如信使 RNA (mRNA)、病毒來源的 RNA 或質體 DNA (pDNA)。多核苷酸可包含習知的磷酸二酯鍵或非習知的鍵 (例如醯胺鍵，諸如肽核酸 (PNA) 中所見)。術語「核酸分子」，係指任何存在於多核苷酸中之一個或多個核酸片段，例如 DNA 或 RNA 片段。
「經單離之」核酸分子或多核苷酸，係指已從其天然環境中分離出之核酸分子 (DNA 或 RNA)。例如，就本發明而言，編碼載體中所含之多肽的重組多核苷酸被視為是經分離。經分離之多核苷酸之更多實例包括在異源性宿主細胞中保持之重組多核苷酸或溶液中經純化之 (部分或基本上) 多核苷酸。經分離之多核苷酸包括通常包含多核苷酸分子之細胞中所含之多核苷酸分子，但是多核苷酸分子存在於染色體外或與自然染色體位置不同之染色體位置。分離的 RNA 分子包括本發明之活體內或活體外 RNA 轉錄物，以及正股及負股形式，及雙股形式。根據本發明之經分離之多核苷酸或核酸進一步包括合成產生之此等分子。此外，多核苷酸或核酸可以為或可以包括調控元件，諸如啟動子、核醣體結合位點或轉錄終止子。
藉由與本發明的參考核苷酸序列具有至少例如 95% 的「同一性」的核苷酸序列的核酸或多核苷酸，意指該多核苷酸的核苷酸序列與參考序列具有同一性，除了參考核苷酸序列的每 100 個核苷酸，多核苷酸序列最多可包含五個點突變。換句話說，為了獲得與參考核苷酸序列具有至少 95% 的同一性的核苷酸序列的多核苷酸，可以刪除參考序列中最多 5% 的核苷酸或用另一個核苷酸取代，或者將參考序列中核苷酸總數最多 5% 的核苷酸數插入到參考序列中。參考序列的這些改變可能發生在參考核苷酸序列的 5’ 端或 3’ 端位置或這些末端位置之間的任何位置，既散佈在參考序列的殘基之間，也散佈在參考序列內的一個或多個連續基團中。實際上，任何特定的多核苷酸序列是否與本發明的核苷酸序列具有至少 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性可以使用已知的電腦程式常規地確定，諸如如上討論用於多肽的程式 (例如，ALIGN-2)。
術語「表現卡匣」係指重組或合成產生之多核苷酸，其具有一系列允許特定核酸在標靶細胞中轉錄之特定核酸元件。重組表現卡匣可被引入質體、染色體、粒線體 DNA、色素體 DNA、病毒或核酸片段中。通常，表現載體之重組表現卡匣部分除其他序列外還包括待轉錄之核酸序列和啟動子。在某些實施例中，本發明之表現卡匣包含編碼本發明之雙特異性抗原結合分子或其片段的多核苷酸序列。
術語「載體」或「表現載體」與「表現構築體」同義，且係指用於引入特定基因並引導該基因表現的 DNA 分子，該 DNA 分子與該基因在標靶細胞中可操作地連接。該術語包括作為自我複製核酸結構之載體以及併入已引入該宿主細胞的基因體中的載體。本發明之表現載體包含表現匣。表現載體轉錄大量穩定的 mRNA。一旦表現載體進入標靶細胞內，則藉由細胞轉錄及/或轉譯機構產生由該基因編碼的核糖核酸分子或蛋白質。在一個實施例中，本發明之表現載體包含表現匣，該表現匣包含編碼本發明之雙特異性抗原結合分子或其片段的多核苷酸序列。
如本文所用，術語「約」係指本技術領域技術人員易於知曉的各個值的通常誤差範圍。本文提及「約」值或參數包括 (和描述) 針對該值或參數本身的實施例。
「B 細胞增生性失調」意指如下疾病：其中患者中之 B 細胞數量大於健康個體中之B 細胞數量，且特定而言其中 B 細胞數量之增加係疾病的病因或標誌。「CD20 陽性 B 細胞增生性失調」為其中 B 細胞、特定而言惡性 B 細胞 (除正常 B 細胞外) 表現 CD20 之 B 細胞增生性失調。
實例性 B 細胞增生失調包括非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)、瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL；非特指型 (NOS) r/r DLBCL、高惡性度 B 細胞淋巴瘤 (HGBCL)、原發性縱膈腔大 B 細胞淋巴瘤 (PMBCL)、源自 FL 之 DLBCL [轉化 FL；trFL]、里希特氏轉化、濾泡性淋巴瘤 (FL) (包括 1-3b 級 FL)、被套細胞淋巴瘤 (MCL)、邊緣區淋巴瘤 (MZL) (包括脾臟、結節或結節外 MZL)。在一實施例中，CD20 陽性 B 細胞增生性失調為復發性或難治性 NHL (例如復發性或難治性 DLBCL、復發性或難治性 FL 或復發性或難治性 MCL)。「先前未經治療之 NHL」或「未治療性 NHL」 (例如先前未經治療之 DLBCL 或未治療性 DLBCL) 係指先前未經治療之疾病。在一實施例中，本文所闡述之治療方法為一線治療。在一實施例中，治療方法係用於患有在組織學所證實預計表現 CD20 之先前未經治療之DLBCL (IPI 2-5) 的個體。
「難治性疾病」定義為使用一線療法不能完全緩解。在一實施例中，難治性疾病定義為對在先療法無反應或該療法 6 個月內復發。在一實施例中，難治性疾病之特徵在於下列各項中之一者或多者：進展性疾病 (PD)，其對一線療法具有最佳反應；穩定疾病 (SD)，其在至少 4 個週期之一線療法 (例如 4 個週期之利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素鹽酸鹽 (羥基柔紅黴素 (hydroxydaunorubicin))、硫酸長春新鹼 (Oncovin) 及強體松，亦縮寫為 R-CHOP) 之後具有最佳反應，或部分反應 (PR)，其在至少 6 個週期之後具有最佳反應且在部分反應之後生檢證實有殘餘疾病或疾病進展。「復發疾病」定義為使用一線療法完全緩解。在一實施例中，藉由生檢證實疾病復發。在一實施例中，患者在至少一種在先全身性治療方案 (包括至少一種含有抗 CD20 導向療法 (例如利妥昔單抗或奧比妥珠單抗) 之先前方案) 之後復發或無反應。在一實施例中，患者在至少兩種在先全身性治療方案 (包括至少一種含有蒽環之先前方案及至少一種含有抗 CD20 導向療法者) 之後復發或無反應。
「受試者」或「個體」為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於馴養的動物 (例如牛、綿羊、貓、狗和馬)、靈長類動物 (例如人及非人類靈長類動物諸如猴)、兔以及囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)。較佳的是，受試者或個體為人。
如本文中所使用的「治療」(及其語法變異體，諸如「治療過程」或「治療中」)，係指試圖改變受治療受試者之疾病自然病程的臨床干預，並且可進行預防或在臨床病理過程中執行。期望之治療效果包括但不限於預防疾病之發生或複發、減輕症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理後果、預防轉移、降低疾病進展之速度、改善或減輕疾病狀態、緩解或改善預後。在一些實施例中，本發明之方法用於延遲疾病之發展或減緩疾病之進展。
如本文中所使用，病症或疾病的「延遲進展」意指延緩、阻礙、減緩、延遲、穩定及/或推遲疾病或病症 (例如 CD20 陽性細胞增生性失調，例如 NHL，例如 DLBCL) 的發展。端視所治療之疾病及/或受試者之病史，此延遲可具有不同時間長度。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延遲可實際上涵蓋預防，使得該受試者不發展該疾病。例如，在晚期癌症中，中樞神經系統 (CNS) 轉移的發展可能發生延緩。
「減少」或「抑制」意指導致總體降低例如 20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 或更多的能力。為清楚起見，該術語亦包括將降低至零 (或低於分析方法之檢測限值)，亦即完全廢除或消除。在某些實施例中，減少或抑制可係指相對於使用雙特異性抗體之標靶劑量的不變性預定給藥，在使用本發明之遞增給藥方案利用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體治療後可減少或抑制不期望事件，例如細胞激素驅動性毒性 (例如細胞激素釋放症候群 (CRS))、輸注相關反應 (IRR)、巨噬球活化症候群 (MAS)、神經毒性、嚴重腫瘤溶解症候群 (TLS)、嗜中性球減少症、血小板減少症、肝酶升高及/或中樞神經系統 (CNS) 毒性。在其他實施例中，減少或抑制可係指由抗體 Fc 區介導的抗體效用子功能，此類效用子功能具體包括補體依賴性細胞毒性 (CDC)、抗體依賴性細胞毒性 (ADCC) 及抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP)。在其他實施例中，減少或抑制可涉及所治療 CD20 陽性 B 細胞增生性失調 (例如 NHL (例如 DLBCL)、FL (例如復發性及/或難治性 FL 或轉化 FL)、MCL、高惡性度 B 細胞淋巴瘤或 PMLBCL) 之症狀、轉移之存在或大小或原發性腫瘤之大小。
如本文中所使用，「投予」意指向個體給予化合物 (例如抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體) 或組成物 (例如醫藥組成物，例如包括抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體的醫藥組成物) 之劑量的方法。可經靜脈內 (例如藉由靜脈內輸注) 投予本文所闡述方法中所利用之化合物及/或組成物。
本文之治療劑 (例如雙特異性抗體) 之「固定」或「統一」劑量係指在不考慮患者之體重或體表面積 (BSA) 下投予患者的劑量。因此，固定或統一劑量不以 mg/kg 劑量或 mg/m 2劑量提供，而係以治療劑的絕對量 (例如 mg) 來提供。
「標靶劑量」在本文中係指達成治療反應、亦即達成期望臨床效能之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體的劑量。對於格菲妥單抗而言，可能之標靶劑量為 16 mg 或 30 mg。在一較佳實施例中，格菲妥單抗之標靶劑量為 30 mg。
「使用標靶劑量之不變或預定給藥」及「不使用遞增給藥方案之治療方案」係指在第一及第二週期亦及視情況任何後續治療週期中使用相同劑量之給藥排程，此不同於遞增給藥，後者在前幾個治療週期中使用較低劑量且僅在第二或後續治療週期中達到標靶劑量。
本文所用之術語「治療週期」或「週期」 (縮寫為：「C」) 意指以規則排程重複之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之一個或多個劑量的過程，且期間視情況具有休息期 (無治療)。在本發明之一個方面，第一治療週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量及第二劑量，隨後係休息期。在一個此類實施例中，第一治療週期包含第一週期第 1 天抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量及第一週期第 8 天抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第二劑量，隨後休息 12 天。在一實施例中，第二週期及任何後續週期包含在該週期之第一天既定之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體的一個劑量，隨後休息 20 天。在一實施例中，一個治療週期包含 21 天。包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之一個或多個劑量之治療週期可進一步包含一種或多種其他治療劑 (例如抗 CD20 抗體、特定而言奧比妥珠單抗) 的一個或多個劑量。本發明之治療排程可包含 2 個或更多個治療週期或 3、4、5、6、7、8、9、10、11、特定而言 12 個治療週期。
可使用任何指示個體益處之終點來評估「個別反應」或「反應」，該終點包括但不限於 (1) 在一定程度上抑制疾病進展 (例如 CD20 陽性 B 細胞增生性失調、例如非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 之進展)，包括減緩及完全阻止；(2) 減小腫瘤大小；(3) 抑制 (亦即減小、減緩或完全停止) 癌細胞向毗鄰周邊器官及/或組織之浸潤；(4) 抑制 (亦即減小、減緩或完全停止) 轉移；(5) 在一定程度上減輕一種或多種與 CD20 陽性 B 細胞增生性失調、例如 B 細胞增生性失調有關之症狀；(6) 增加或延長存活 (包括整體存活及無進展存活) 之期間；及/或 (9) 降低治療後既定時間點之死亡率。
如本文所用，「完全反應」或「CR」係指所有靶病灶消失。在一實施例中，評估標準 NHL 反應準則以測定 CR。(盧加諾準則，Cheson 等人，J Clin Oncol.2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067)。可藉由 PET-CT (「完全代謝反應」或「CMR」) 或 CT (「完全放射學反應」) 來測定 CR。在一些實施例中，完全反應 (CR) 可與「完全代謝反應」或「CMR」互換使用。藉由基於 PET-CT 之方式 (完全代謝反應) 及基於 CT 之方式 (完全放射學反應) 來評估完全反應與部分反應之盧加諾準則詳述於下文之表 2 中。
表 2 ：用於惡性淋巴瘤之盧加諾反應準則 (Cheson 等人，2014)
反應及位點 基於 PET-CT 的反應 基於 CT 的反應
完全的 完全代謝反應 完整的放射學反應（以下所有）
淋巴結及淋巴外部位 根據 Deauville 5 分量表，分數為 1、2 或 3 且具有或沒有殘餘質量。 應認識到，在具有高生理學攝取或具有脾或骨髓內活化 (例如使用化學療法或骨髓樣群落刺激因子) 之 Waldeyer 環或結節外部位中，攝取可大於正常縱膈及/或肝。在此情況下，若初始累積部位 處之攝取不大於周圍正常組織 (即使該組織具有高生理學攝取)，則可推斷出完全代謝反應 標靶結節/結節性腫塊在最長橫徑中必須縮減到 ≤1.5 cm 沒有淋巴外疾病位點
未量測之病灶 不適用 無
器官擴大 不適用 縮減到正常
新病灶 無 無
骨髓 沒有骨髓中 FDG-avid 疾病的證據 形態學檢查正常；如果不確定，則 IHC 陰性
部分的 部分代謝反應 部分緩解 ( 所有下列特徵)
淋巴結及淋巴外部位 分數為 4 或 5，且與任何大小的基線及殘餘質量相比吸收有所減少 暫時而言，該等發現提示對疾病有反應 在治療結束時，該等發現指示存在殘餘疾病 最多 6 個標靶可測量結節及結節外部位的 SPD 降低 ≥50% 在病灶過小而無法在 CT 上測量時，將 5 mm×5 mm 設置為默認值 在不再可見時，為 0×0 mm 對於＞ 5 mm×5 mm 但小於正常值的結節而言，請使用實際測量值進行計算
未量測之病灶 不適用 不存在/正常，已縮減，而沒有增加
器官擴大 不適用 脾之超過正常值的長度必須已縮減 ＞ 50%
新病灶 無 無
「完全反應持續時間」 (DOCR) 定義為自首次發生有記載的 CR 至有記載的由任何原因引起之疾病進展或死亡 (以先發生者為準) 的時間。在一實施例中，基於盧加諾分類來評估 DOCR (Cheson 等人，J Clin Oncol.2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067)。
「客觀反應持續時間」 (DOR) 定義為自首次發生有記載的客觀反應至由任何原因引起之疾病進展、復發或死亡的時間。在一實施例中，基於盧加諾分類來評估 DOR (Cheson 等人，J Clin Oncol.2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067)。
「無進展存活期」 (PFS) 定義為自首次使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體治療至首次發生由任何原因引起之疾病進展或死亡 (以先發生者為準) 的時間。在一實施例中，基於盧加諾分類來評估 PFS (Cheson 等人，J Clin Oncol.2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067)。
「整體存活期」 (OS) 定義為自首次使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體治療至由任何原因引起之死亡時的時間。
「至第一整體反應之時間」 (TFOR) 定義為自治療開始至第一記載反應的時間。在一實施例中，基於盧加諾分類來評估 TFOR (Cheson 等人，J Clin Oncol.2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067)。
「至第一完全反應之時間」 (TFCR) 定義為自治療開始至第一記載完全反應的時間。在一實施例中，基於盧加諾分類來評估 TFCR (Cheson 等人，J Clin Oncol.2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067)。
如本文中所使用，「客觀反應率」係指患者群體具有完全反應 [CR] 之患者、具有部分反應 [PR] 之患者及具有穩定疾病 (SD) 之患者的總和。在一實施例中，基於盧加諾分類來評估客觀反應率 (Cheson 等人，J Clin Oncol.2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067)。
「整體反應率」 (ORR) 定義為部分反應 (PR) 率及完全反應 (CR) 率之總和。在一實施例中，基於盧加諾分類來評估整體反應 (Cheson 等人，J Clin Oncol.2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067)。
「高風險個體」為在前線治療 24 個月內具有疾病進展或難以使用多種藥劑種類治療之個體。在一實施例中，高風險個體包括具有以下特徵之個體：(a) 已在至少兩個在先療法之後復發或難以使用該等療法治療；(b) 已在使用磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑治療之後復發或難以使用該抑制劑治療；(c) 在前線治療 24 個月內經歷疾病進展；及/或 (d) 具有病灶，其中病灶直徑之乘積的總和為 ≥ 3,000 mm 2。 III. 抗 CD20/ 抗 CD3 雙特異性抗體
本發明提供抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之新劑量及組合療法。在一個實施例中，抗體為單株抗體。在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為多株抗體。在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為人抗體。在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為人源化抗體。在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為嵌合抗體。在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為全長抗體。在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為 IgG 類抗體、特定而言IgG1 亞類抗體。在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為重組抗體。
在某些實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含抗體片段。抗體片段包括但不限於 Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') 2、Fv、及 scFv 片段以及下文所述之其他片段。關於某些抗體片段的綜述，參見 Hudson 等人， Nat. Med.9:129-134 (2003)。關於 scFv 片段的綜述，例如參見 Pluckthün， The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第 113卷，Rosenburg 及 Moore 編輯，Springer-Verlag，New York，第 269-315 頁 (1994)；亦參見 WO 93/16185；及美國專利第 5,571,894 號及第 5,587,458 號。關於包含補救受體結合抗原決定位殘基且具有增加的活體內半衰期之 Fab 及 F(ab') 2片段的論述，參見美國第 5,869,046 號專利。在一實施例中，抗體片段為 Fab 片段或 scFv 片段。
雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點 (其可係二價或雙特異性的) 之抗體片段。參見例如 EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson 等人， Nat. Med.9:129-134 (2003)；及 Hollinger 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 6444-6448 (1993)。Hudson 等人， Nat. Med.9:129-134 (2003) 中亦描述三功能抗體及四功能抗體。
單域抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或部分或抗體之輕鏈可變域之全部或部分之抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人單域抗體 (Domantis, Inc.，Waltham, MA；參見例如美國第 6,248,516 B1 號專利)。
抗體片段可藉由各種技術製造，包括但不限於如本文所述之完整抗體之蛋白水解消化以及重組宿主細胞 (例如 大腸桿菌或噬菌體) 之產生。
在某些實施例中， 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為 嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利號 4,816,567；及 Morrison 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))。在一個實例中，嵌合抗體包含非人變異區 (例如，來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物如猴的變異區) 及人恆定區。在又一個實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類或子類相比於其親代抗體已發生變更。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些實施例中，  抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為人源化抗體。通常，非人抗體為人源化抗體以降低對人的免疫原性，同時保留親代非人抗體之特異性及親和性。通常，人源化抗體包含一個或多個可變域，其中 HVR 如 CDR (或其部分) 來源於非人抗體，並且 FR (或其部分) 來源於人抗體序列。人源化抗體視情況將包含人恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中的一些 FR 殘基經來自非人抗體 (例如衍生 HVR 殘基之抗體) 之對應殘基取代，以例如恢復或改善抗體特異性或親和力。
人源化抗體及其製備方法綜述於例如 Almagro 和 Fransson， Front. Biosci.13:1619-1633 (2008) 中，並且進一步描述於例如：Riechmann 等人 ， Nature332:323-329 (1988)；Queen 等人， Proc. Nat’l Acad. Sci. USA86:10029-10033 (1989)；US 專利號 5, 821,337、7,527,791、6,982,321 和 7,087,409；Kashmiri 等人， Methods36:25-34 (2005) (具體描述了決定區 (SDR) 接枝)；Padlan， Mol. Immunol.28:489-498 (1991) (描述了「表面重塑」)；Dall’Acqua 等人， Methods36:43-60 (2005) (描述了「FR 改組」)；Osbourn 等人， Methods36:61-68 (2005)；及 Klimka 等人， Br. J. Cancer，83:252-260 (2000) (描述了 FR 改組的「導向選擇」法)。
可以用於人源化的人框架區域包括但不限於：使用「最佳匹配」方法選擇的框架區域 (參見例如 Sims 等人 J. Immunol.151:2296 (1993))；來源於輕鏈或重鏈變異區的特定亞組的人抗體的共有序列的框架區域 (參見例如：Carter 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA，89:4285 (1992)；及 Presta 等人 J. Immunol.，151:2623 (1993))；人成熟的 (體細胞突變) 框架區域或人種系框架區域 (參見例如 Almagro 和 Fransson， Front. Biosci.13:1619-1633 (2008))；以及來源於篩選 FR 文庫的框架區域 (參見例如：Baca 等人， J. Biol. Chem.272:10678-10684 (1997)；及 Rosok 等人， J. Biol. Chem.271:22611-22618 (1996))。
在某些實施例中，  抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為 人抗體。可使用此領域中所公知的各種技術生產人抗體。人抗體一般性描述於：van Dijk 和 van de Winkel， Curr. Opin. Pharmacol.5: 368-74 (2001)；及 Lonberg， Curr. Opin. Immunol.20: 450-459 (2008)。
可透過對轉基因動物給予免疫原來製備人抗體，該轉基因動物已被修飾以響應於抗原攻擊而產生完整的人抗體或具有人可變區的完整抗體。此等動物通常包含全部或部分人免疫球蛋白基因座，其取代內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合到動物的染色體中。在此等轉基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座通常已被滅活。有關從轉基因動物中獲得人抗體的方法的綜述，參見 Lonberg， Nat. Biotech.23:1117-1125 (2005)。另見例如：美國專利號 6,075,181 和 6,150,584 (描述了 XENOMOUSE TM技術)；美國專利號 5,770,429 (描述了 HuMab® 技術)；美國專利號 7,041,870 (描述了 K-M MOUSE® 技術)；及美國專利申請公開號 US 2007/0061900 (描述了 VelociMouse® 技術)。由此等動物產生的來源於完整抗體的人變異區可被進一步修飾，例如透過與不同的人恆定區結合來修飾。
人抗體也可透過基於雜交瘤的方法進行製備。用於生產人單株抗體的人骨髓瘤和小鼠-人異源骨髓瘤細胞系已有描述。(例如參見 Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur 等人， Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及 Boerner 等人， J. Immunol., 147: 86 (1991)。)經由人 B 細胞融合瘤技術生成的人抗體亦闡述於 Li 等人 , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)中。其他方法包括描述於例如以下文獻中的那些：美國專利號 7,189,826 (描述了由雜交瘤細胞系生產單株人 IgM 抗體)，及 Ni， Xiandai Mianyixue，26(4):265-268 (2006) (描述了人-人雜交瘤)。人雜交瘤技術 (Trioma 技術) 也描述於以下文獻中：Vollmers 和 Brandlein， Histology and Histopathology，20(3):927-937 (2005)；及 Vollmers 和 Brandlein， Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology，27(3):185-91 (2005)。
人抗體也可以藉由分離選自人源性噬菌體展示庫的 Fv 選殖株可變域序列來產生。然後可以將此等可變域序列與所需的人恆定域結合。下文描述了從抗體文庫中選擇人抗體的技術。
可藉由篩選組合庫中具有一或多種期望活性之結合部分來分離包含於抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體中的結合域。例如，此領域中所公知的多種方法用於產生噬菌體展示文庫並篩選此等文庫中具有所需之結合特性的抗體。該等方法綜述於例如 Hoogenboom 等人， Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien 等人編輯，Human Press，Totowa，NJ，2001) 中，並且進一步闡述於例如以下文獻中：McCafferty 等人， Nature348:552-554；Clackson 等人， Nature352: 624-628 (1991)；Marks 等人， J. Mol. Biol.222: 581-597 (1992)；Marks 及 Bradbury， Methods in Molecular Biology248:161-175 (Lo 編輯，Human Press, Totowa, NJ, 2003)；Sidhu 等人， J. Mol. Biol.338(2): 299-310 (2004)；Lee 等人， J. Mol. Biol.340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA101(34): 12467-12472 (2004)；及 Lee 等人， J. Immunol. Methods284(1-2): 119-132(2004)。
在某些噬菌體顯示方法中，藉由聚合酶鏈反應 (PCR) 分別選殖 VH 及 VL 基因譜，且在噬菌體文庫中隨機重組，然後可如以下文獻中所述之方法來篩選抗原結合噬菌體：Winter等人， Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)。噬菌體通常以單鏈 Fv (scFv) 片段或 Fab 片段展示抗體片段。來自免疫源的文庫無需構建雜交瘤即可向免疫原提供高親和性抗體。或者，可在不進行任何免疫之情況下選殖天然譜 (例如來自人) 以向各種非自身以及自身抗原提供抗體之單一來源，如 Griffiths 等人， EMBO J,12: 725-734 (1993) 所闡述。最後，亦可藉由選殖幹細胞之未重新排列 V 基因片段且使用含有隨機序列之 PCR 引子編碼高度可變之 CDR3 區並 在活體外完成重新排列來獲得天然庫，如 Hoogenboom 及 Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992) 所闡述。描述人抗體噬菌體文庫的專利公開包括例如：美國第 5,750,373 號專利及美國專利公開號 2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936、及 2009/0002360。
從人抗體庫分離的抗體或抗體片段在本文中被視作人抗體或人抗體片段。
製備雙特異性抗體的技術包括但不限於具有不同特異性的兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的重組共表現 (參見 Milstein 及 Cuello, Nature305：537 (1983))、WO 93/08829 及 Traunecker 等人, EMBO J.10: 3655 (1991)) 及「杵臼 (knob-in-hole)」改造 (例如參見美國專利第 5,731,168 號)。亦可藉由以下方式來製備多特異性抗體：改造靜電操縱效應以製備抗體 Fc-異源二聚體分子(WO 2009/089004A1)；交聯兩個或更多種抗體或片段 (例如參見美國專利第 4,676,980 號及 Brennan  等人 , Science, 229: 81 (1985))；使用白胺酸拉鏈產生雙特異性抗體 (例如參見 Kostelny 等人, J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992))；使用「二價抗體」技術製備雙特異性抗體片段 (例如參見 Hollinger 等人 , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993))；及使用單鏈Fv (sFv) 二聚體 (例如參見Gruber 等人 ， J. Immunol.，152:5368 (1994)）；及按照例如 Tutt 等人 J. Immunol.147: 60 (1991) 所述之方法製備三特異性抗體。
本文還包括具有三個或更多個抗原結合位點之工程化抗體，包括「章魚抗體」(Octopus antibodies) (參見例如 US 2006/0025576A1)。
本文的 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 亦包括「雙重作用性 FAb」或「DAF」，其包含與兩種不同抗原結合的抗原結合位點 (例如參見 US 2008/0069820)。
「Crossmab」抗體亦包括於本文中 (例如參見 WO2009080251、WO2009080252、WO2009080253、WO2009080254)。
用於製備雙特異性抗體片段之另一技術為「雙特異性 T 細胞銜接」或 BiTE®方式 (例如參見 WO2004/106381、WO2005/061547、WO2007/042261 及 WO2008/119567)。此方式利用排列於單一多肽上之兩個抗體可變域。舉例而言，單一多肽鏈包括兩個單鏈 Fv (scFv) 片段，每一片段具有由多肽連接子隔開之可變重鏈 (VH) 域及可變輕鏈 (VL) 域，該多肽連接子之長度足以容許在該兩個域之間進行分子內締合。此單一多肽進一步在兩個 scFv 片段之間包括多肽間隔體序列。每一 scFv 識別不同抗原決定位，且該等抗原決定位可對不同細胞類型具有特異性，從而在每一 scFv 與其同族抗原決定位銜接時兩種不同細胞類型之細胞變得緊鄰或系連。此方式之一特定實施例包括識別由免疫細胞表現之細胞表面抗原 (例如 T 細胞上之 CD3 多肽) 的 scFv，該 scFv 連接至另一識別由標靶細胞 (例如惡性或腫瘤細胞) 表現之細胞表面抗原的 scFv。
因係單一多肽，故可使用本技術領域已知之任何原核或真核細胞表現系統 (例如 CHO 細胞株) 來表現雙特異性 T 細胞銜接劑。然而，可能需要特定純化技術 (例如參見 EP1691833) 來分離單體雙特異性 T 細胞銜接劑與其他多聚體物質，該其他多聚體物質可具有除預期單體活性外之生物活性。在一實例性純化方案中，首先使含有經分泌多肽之溶液經歷金屬親和層析，且使用咪唑濃度梯度溶析多肽。使用陰離子交換層析進一步純化此溶析液，且使用氯化鈉濃度梯度溶析多肽。最後，使此溶析液經歷粒徑篩析層析以分離單體與多聚體物質。
在某些實施例中，可進一步修飾 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 以使其含有本技術領域已知且容易獲得的額外非蛋白質部分。適於衍生抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 之部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇 (PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚醣、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸 (均聚物或無規共聚物) 以及右旋糖酐或聚(N-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇 (例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由於其水中之穩定性而可能在製造中具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，並且可以為支鏈聚合物或非支鏈聚合物。連接至抗體的聚合物之數量可以變化，並且如果連接的聚合物超過一種，則它們可以為相同或不同之分子。通常，用於衍生化的聚合物之數量及/或類型可基於以下考慮因素來確定，這些考慮因素包括但不限於待改善之抗體的特定性質或功能、抗體衍生物是否將用於指定條件下的治療中等。
抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體亦可 結合至一種或多種細胞毒性劑，例如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如蛋白毒素、源於細菌、真菌、植物或動物之酶活性毒素或其片段) 或放射性同位素。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 包含抗體-藥物結合物 (ADC)，其中抗體與一種或多種藥物結合，該等藥物包括 (但不限於) 美登木素 (maytansinoid) (參見美國專利第 5,208,020 號、第 5,416,064 號及歐洲專利 EP 0 425 235 B1)；澳瑞他汀 (auristatin)，例如單甲基澳瑞他汀藥物部分 DE 及 DF (MMAE 及 MMAF) (參見美國專利第 5,635,483 號及第 5,780,588 號及第 7,498,298號)；尾海兔素 (dolastatin)；加利車黴素 (calicheamicin) 或其衍生物 (參見美國專利第 5,712,374 號、第 5,714,586 號、第 5,739,116 號、第 5,767,285 號、第 5,770,701 號、第 5,770,710 號、第 5,773,001 號及第 5,877,296 號；Hinman 等人， Cancer Res.53:3336-3342 (1993)；及 Lode 等人， Cancer Res.58:2925-2928 (1998))；蒽環類藥物，例如道諾黴素 (daunomycin) 或阿黴素 (參見 Kratz 等人， Current Med. Chem.13:477-523 (2006)；Jeffrey 等人， Bioorganic & Med. Chem. Letters16:358-362 (2006)；Torgov 等人， Bioconj. Chem.16:717-721 (2005)；Nagy 等人， 97:829-834 (2000) ； Dubowchik 等人 ， Bioorg. & Med. Chem. Letters12:1529-1532 (2002)；King 等人， J. Med. Chem.45:4336-4343 (2002)；及美國專利第 6,630,579 號)；胺甲蝶呤；長春地辛 (vindesine)；紫杉烷類，例如多西他賽 (docetaxel)、紫杉醇 (paclitaxel)、拉洛紫杉醇 (larotaxel)、特賽紫杉醇 (tesetaxel) 及奧他紫杉醇 (ortataxel)；單端孢黴烯 (trichothecene)；及 CC1065。
在另一實施例中， 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 結合至酶活性毒素或其片段，該酶活性毒素或其片段包括但不限於白喉 A 鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素 A 鏈 (來自銅綠假單胞菌)、蓖麻毒蛋白 A 鏈、相思子毒素 A 鏈、莫迪素 A 鏈、α-八疊球菌、油桐蛋白、香石竹毒蛋白、美洲商陸蛋白 (PAPI、PAPII 及 PAP-S)、苦瓜抑制因子、薑黃素、巴豆毒素、肥皂草抑制劑、白樹毒素、米托菌素、侷限麴菌素、酚黴素、伊諾黴素及單端孢黴烯族毒素。
在另一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體結合至放射性原子以形成放射性結合物。在另一個實施例中，多種放射性同位素可用於產生放射性複合體。實例包括 At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212和 Lu 的放射性同位素。當放射性結合物用於檢測時，其可包含用於閃爍顯像研究之放射性原子，例如 Tc 99m或 I 123，或用於核磁共振 (NMR) 成像 (亦稱為磁共振成像，mri) 之自旋標記，例如碘-123 (再次)、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。
抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 及細胞毒性劑之結合物可使用多種雙功能蛋白偶合劑進行製備，該雙功能蛋白偶合劑為例如 N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯 (SPDP)、琥珀醯亞胺基-4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯 (SMCC)、亞胺基硫烷 (IT)、亞胺基酸酯的雙功能衍生物 (例如己二酸二甲酯鹽酸鹽)、活性酯 (例如辛二酸二琥珀醯亞胺酯)、醛 (例如戊二醛)、雙疊氮基化合物 (例如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物 (例如雙-(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯 (例如甲苯 2,6-二異氰酸酯) 及雙活性氟化合物 (例如 1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如，蓖麻毒蛋白免疫毒素可按照 Vitetta 等人 ( Science238:1098 (1987)) 所述的方法進行製備。用於將放射性核苷酸結合至抗體的一種例示性螯合劑為碳-14 標記的 1-異硫氰酸芐基-3-甲基二伸乙基三胺五乙酸 (MX-DTPA)。參見 WO94/11026。連接子可以為促進細胞中細胞毒性藥物釋放的「可切割連接子」。例如，可使用酸不穩定之連接子、對肽酶敏感之連接子、光不穩定之連接基、二甲基連接子或含二硫鍵之連接子 (Chari 等人， Cancer Res.52:127-131 (1992)；美國第 5,208,020 號專利)。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體指定用於治療癌症。在一實施例中，癌症為 B 細胞增生性失調。在一實施例中，癌症為 CD20 陽性B 細胞增生性失調。在一實施例中，癌症為非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)。在一實施例中，NHL 為瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、高惡性度 B 細胞淋巴瘤 (HGBCL)、源自 FL 之 DLBCL [轉化 FL；trFL]、原發性縱膈腔大 B 細胞淋巴瘤 (PMBCL) 或邊緣區淋巴瘤 (MZL)。MZL 可分類為脾 MZL、結節 MZL 及結節外 MZL。在一實施例中，DLBCL 為里希特氏轉化 (Richter’s transformation)。在一實施例中，NHL 為被套細胞淋巴瘤 (MCL)。在一實施例中，NHL 為 1-3a 級濾泡性淋巴瘤 (FL)。在一實施例中，CD20 陽性 B 細胞增生性失調為復發性或難治性 B 細胞增生性失調。在一實施例中，復發性或難治性 B 細胞增生性失調為復發性或難治性 NHL (例如復發性或難治性 DLBCL、復發性或難治性 FL 或復發性或難治性 MCL)。在一實施例中，在兩線或更多線全身性療法之後，將抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 指定用於治療復發性或難治性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、源自濾泡性淋巴瘤之 DLBCL 及高惡性度 B 細胞淋巴瘤 (HGBCL)。
在一實施例中，在兩線或更多線全身性療法之後，將抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 指定用於治療患有復發性或難治性大 B 細胞淋巴瘤之成人患者，該等淋巴瘤包括非特指型瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、源自濾泡性淋巴瘤之 DLBCL、高惡性度 B 細胞淋巴瘤 (HGBCL) 及原發性縱膈腔 B 細胞淋巴瘤 (PMBCL)。
在一實施例中，在兩線或更多線全身性療法之後，將抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 指定用於治療復發性或難治性濾泡性淋巴瘤 (FL)。
在一實施例中，在兩線或更多線全身性療法之後，將抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 指定用於治療患有復發性或難治性濾泡性淋巴瘤 (FL) 之成人患者。
在一實施例中，在兩線或更多線全身性療法之後，將抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 指定用於治療復發性或難治性被套細胞淋巴瘤 (MCL)。
在一實施例中，在兩線或更多線全身性療法之後，將抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 指定用於治療患有復發性或難治性被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之成人患者。
在一實施例中，在至少一線之包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑的全身性療法之後，將抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 指定用於治療復發性或難治性被套細胞淋巴瘤 (MCL)。
在一實施例中，在至少一線之包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑的全身性療法之後，將抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 指定用於治療患有復發性或難治性被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之成人患者。
在一實施例中，將抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 指定例如與抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇組合用於治療先前未經治療之 DLBCL。在一實施例中，皮質類固醇為強體松且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體與 CD3ɛ 特異性結合。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體可與以下抗體競爭結合：抗體 H2C (PCT公開案第 WO2008/119567 號)、抗體 V9 (Rodrigues 等人，Int J Cancer 增刊 7, 45-50 (1992) 及美國專利第 6,054,297 號)、抗體 FN18 (Nooij 等人，Eur J Immunol 19, 981-984 (1986))、抗體 SP34 (Pessano 等人，EMBO J 4, 337-340 (1985))、抗體 OKT3 (Kung 等人，Science 206, 347-349 (1979))、抗體 WT31 (Spits 等人，J Immunol 135, 1922 (1985))、抗體 UCHT1 (Burns 等人，J Immunol 129, 1451-1457 (1982))、抗體 7D6 (Coulie 等人，Eur J Immunol 21, 1703-1709 (1991)) 或抗體 Leu-4。在一些實施例中， 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 亦可包含與 CD3 特異性結合之抗原結合部分，如 WO 2005/040220, WO 2005/118635, WO 2007/042261, WO 2008/119567, WO 2008/119565, WO 2012/162067, WO 2013/158856, WO 2013/188693, WO 2013/186613, WO 2014/110601, WO 2014/145806, WO 2014/191113, WO 2014/047231, WO 2015/095392, WO 2015/181098, WO 2015/001085, WO 2015/104346, WO 2015/172800, WO 2016/020444, 或 WO 2016/014974中所闡述。
在一些實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體可包含來自利妥昔單抗、奧比妥珠單抗、奧瑞組單抗、奧法木單抗、奧卡珠單抗、維妥珠單抗及烏裡西單抗之抗體或抗原結合部分。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為 XmAb ®13676。在一實施例中， 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為 REGN1979。在一實施例中， 抗 CD20/抗 CD3  雙特異性 抗體為 FBTA05 (Lymphomun)。在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性 抗體為 格菲妥單抗。
在一些實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體可包含本文所命名之一般、生物類似或非可比生物抗體形式。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD20 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含 重鏈可變區，其包含 (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列； 及輕鏈可變區，其包含 (i)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列； (ii)   HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列；及 (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性 抗體包含至少一個與 CD20 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含與 SEQ ID NO: 7 至少 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98% 或 99% 相同之重鏈可變區序列及與 SEQ ID NO: 8 之序列至少 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98% 或 99% 相同之輕鏈可變區序列。在另一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD20 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含 SEQ ID NO: 7 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 8 之輕鏈可變區序列。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含 重鏈可變區，其包含： (i)       HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列； (ii)     HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列； (iii)   HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；以及 及輕鏈可變區，其包含 (i)       HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列； (ii)     HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (iii)   HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性 抗體包含至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含與 SEQ ID NO: 15 至少 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98% 或 99% 相同之重鏈可變區序列及與 SEQ ID NO: 16 之序列至少 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98% 或 99% 相同之輕鏈可變區序列。在另一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含 SEQ ID NO: 15 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 16 之輕鏈可變區序列。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 a)         至少一個與 CD20 特異性結合之抗原結合域，其包含重鏈可變區，其包含 (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列； 及輕鏈可變區，其包含 (i)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列； (ii)   HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列； (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列；及 b)        至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含重鏈可變區，其包含： (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；以及 輕鏈可變區，其包含 (i)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列； (ii)   HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (i)       至少一個 與 CD20 特異性結合之抗原結合域 ，其包含 SEQ ID NO: 7 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 8 之輕鏈可變區序列，及 (ii)     至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含 SEQ ID NO: 15 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 16 之輕鏈可變區序列。
在一實施例中，與抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之 CD3 特異性結合之抗原結合域為抗體片段、特定而言為 Fab 分子或 scFv 分子、更特定而言為 Fab 分子。在一特定實施例中， 與 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性 抗體 之 CD3 特異性結合之抗原結合域 為交叉型 Fab 分子，其中 Fab 重鏈及 Fab 輕鏈的可變域或恆定域發生交換 (亦即彼此替換)。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD20 特異性結合之抗原結合域及一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域。在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含與 CD3 特異性結合的第一抗原結合域 及與 CD20 特異性結合的第二及第三抗原結合域 。在一實施例中，第一 抗原結合域 為交叉型 Fab 分子，並且第二及第三 抗原結合域 各自為習用 Fab 分子。在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體進一步包含 Fc 域。抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體可在Fc 區及/或如本文所闡述之抗原結合域中包含修飾。在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含含有一個或多個降低與 Fc 受體之結合及/或效應子功能之胺基酸取代的 IgG1 Fc 域。在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含含有胺基酸取代 L234A、L235A 及 P329G(根據 Kabat EU 索引編號) 的 IgG1 Fc 域。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 包含 (i)       與 CD3 特異性結合之抗原結合域 ，其在 Fab 重鏈的 C 端融合至 Fc 域的第一次單元的 N 端， (ii)     與 CD20 特異性結合之第一抗原結合域，其在 Fab 重鏈的 C 端融合至該與 CD3 特異性結合之抗原結合域的 Fab 重鏈之 N 端， (iii)   與 CD20 特異性結合之第二抗原結合域，其在 Fab 重鏈的 C 端融合至 Fc 域的第二次單元的 N 端。
在一特定實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 a) 第一 Fab 分子，其與 CD3、特定而言為與 CD3 ε 特異性結合；並且其中 Fab 輕鏈及 Fab 重鏈的可變域 VL 及 VH 彼此替換； b) 與 CD20 特異性結合之第二 Fab 及第三 Fab 分子，其中在第二 Fab 及第三 Fab 分子之恆定域 CL 中，位置 124 之胺基酸被離胺酸 (K) 取代 (根據 Kabat 編號)，且位置 123 之胺基酸被離胺酸 (K) 或精胺酸 (R)、特定而言被精胺酸 (R) 取代 (根據 Kabat 編號)，並且其中在第二 Fab 及第三 Fab 分子之恆定域 CH1 中，位置 147 之胺基酸被麩胺酸 (E) 取代 (根據 Kabat EU 索引編號)，且位置 213 之胺基酸被麩胺酸 (E) 取代 (根據 Kabat EU 索引編號)；及 c) Fc 域，其由能夠穩定締合之第一次單元及第二次單元構成。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含兩個與 CD20 特異性結合之抗原結合域及一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體對 CD20 為二價且對為 CD3 單價。
在一實施例中，a) 下之第一 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至 c) 下之 Fc 域中之一個次單元的 N 端，b) 下之第二 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至 a) 下之第一 Fab 分子之重鏈的 N 端，且 b) 下之第三 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至 c) 下之 Fc 域之另一次單元的 N 端。
在一實施例中，a) 下之第一 Fab 分子包含：重鏈可變區，其與 SEQ ID NO: 15 之序列至少 95%、96%、97%、98% 或 99% 相同；及輕鏈可變區，其與 SEQ ID NO: 16 之序列至少約 95%、96%、97%、98% 或 99% 相同。
在另一實施例中，a) 下之第一 Fab 分子包含 SEQ ID NO: 15 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 16 之輕鏈可變區序列。
在一實施例中，b) 下之第二 Fab 分子及第三 Fab 分子各自包含：重鏈可變區，其與 SEQ ID NO: 7 之序列至少 95%、96%、97%、98% 或 99% 相同；及輕鏈可變區，其與 SEQ ID NO: 8 之序列至少 95%、96%、97%、98% 或 99% 相同。
在一實施例中，b) 下之第二 Fab 分子及第三 Fab 分子各自包含 SEQ ID NO: 7 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 8 之輕鏈可變區序列。
在一特定實施例中， 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 包含與 SEQ ID NO: 17 之序列至少約 95%、96%、97%、98% 或 99% 相同之多肽、與 SEQ ID NO: 18 之序列至少約 95%、96%、97%、98% 或 99% 相同之多肽、與 SEQ ID NO: 19 之序列至少約 95%、96%、97%、98% 或 99% 相同之多肽及與 SEQ ID NO: 20 之序列至少約 95%、96%、97%、98% 或 99% 相同之多肽。在另一特定實施例中，雙特異性抗體包含 SEQ ID NO:17 之多肽序列、SEQ ID NO:18 之多肽序列、SEQ ID NO:19 之多肽序列及 SEQ ID NO:20 之多肽序列。在另一特定實施例中，雙特異性抗體包含一條包含 SEQ ID NO: 17 之多肽鏈、一條包含 SEQ ID NO: 18 之多肽鏈、兩條包含 SEQ ID NO: 19 之多肽鏈及一條包含 SEQ ID NO: 20 之多肽鏈。
特定抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體闡述於 PCT 公開案第 WO 2016/020309 號及歐洲專利申請案第EP15188093 號及第 EP16169160 號 (其全部內容各自以引用方式併入本文中) 中。
在一實施例中，該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為格菲妥單抗，如下文所闡述。 抗體形式
抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之各組分可以各種組態彼此融合。實例性組態繪示於 圖 1中。
在特定實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體中所包含之抗原結合部分為 Fab 分子。在此等實施例中，第一抗原結合部分、第二抗原結合部分、第三抗原結合部分等在本文中可分別稱為地第一 Fab 分子、第二 Fab 分子、第三 Fab 分子等。另外，在特定實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含由能夠穩定締合之第一次單元及第二次單元構成的 Fc 域。
在一些實施例中，第一 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至 Fc 域的第一次單元或第二次單元之 N 端。
在一個此類實施例中，第二 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至第一 Fab 分子的 Fab 重鏈之 N 端。在一具體此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體基本上由第一 Fab 分子及第二 Fab 分子、由第一次單元及第二次單元構成之 Fc 域及視情況一個或多個肽連接子組成，其中第一 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至 Fc 域的第一次單元或第二次單元之 N 端，並且第二 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至第一 Fab 分子的 Fab 重鏈之 N 端。此一組態示意性地繪示於 圖 1G 及 1K 中。另外，視情況，第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈和第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可彼此融合。
在另一實施例中，第二 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至 Fc 域的第一次單元或第二次單元之 N 端。在一具體此類實施例中，該抗體基本上由第一 Fab 分子及第二 Fab 分子、由第一次單元及第二次單元構成之 Fc 域以及視情況一個或多個肽連接子組成，其中第一 Fab 分子及第二 Fab 分子各自在 Fab 重鏈之 C 端融合至 Fc 域的次單元中之一者的 N 端。此一組態示意性地繪示於圖 1A 及 1D 中。第一 Fab 分子及第二 Fab 分子可直接或透過胜肽連接子與 Fc 域融合。在一個特定實施例中，第一 Fab 分子及第二 Fab 分子各自透過免疫球蛋白鉸鏈區與 Fc 域融合。在一個具體實施例中，免疫球蛋白鉸鏈區為人 IgG 1鉸鏈區，特別地，其中 Fc 域為 IgG 1Fc 域。
在其他實施例中，第二 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至 Fc 域的第一次單元或第二次單元之 N 端。在一個此類實施例中，第一 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至第二 Fab 分子的 Fab 重鏈之 N 端。在一具體此類實施例中，該抗體基本上由第一 Fab 分子及第二 Fab 分子、由第一次單元及第二次單元構成之 Fc 域以及視情況一個或多個肽連接子組成，其中第一 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至第二 Fab 分子的 Fab 重鏈之 N 端，並且第二 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至 Fc 域的第一次單元或第二次單元之 N 端。此一組態示意性地繪示於圖 1H 及 1L 中。另外，視情況，第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈和第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可彼此融合。
Fab 分子可與 Fc 域直接彼此融合，或者經由肽連接子與 Fc 域融合，該肽連接子包含一個或多個胺基酸且通常具有約 2-20 個胺基酸。胜肽連接子為本領域中所公知的並且如本文所述。合適的非免疫原性胜肽連接子包括例如 (G 4S) n、(SG 4) n、(G 4S) n或 G 4(SG 4) n胜肽連接子。「N」通常為 1 至 10 的整數，特別為 2 至 4。在一個實施例中，該胜肽連接子的長度為至少 5 個胺基酸；在一個實施例中，長度為 5 至 100 個胺基酸；在另一個實施例中，長度為 10 至 50 個胺基酸。在一個實施例中，該胜肽連接子為 (GxS) n或 (GxS) nG m其中 G=甘胺酸，S=絲胺酸，並且 (x=3，n=3、4、5 或 6，且 m=0、1、2 或 3) 或 (x=4，n=2、3、4 或 5，且 m=0、1、2 或 3)，在一個實施例中，x=4 且 n=2 或 3，在另一個實施例中，x=4 且 n=2。在一個實施例中，該胜肽連接子為 (G 4S) 2。一種用於使第一 Fab 分子及第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈彼此融合的特別合適的胜肽連接子為 (G 4S) 2。一種適於連接第一 Fab 片段及第二 Fab 片段之 Fab 重鏈的實例性肽連接子包含序列 (D)-(G 4S) 2)。另一個合適的此等連接子包含序列 (G 4S) 4。另外，連接子可包含免疫球蛋白鉸鏈區 (的一部分)。特定而言，在其中 Fab 分子與 Fc 域次單元之 N 端融合的情況下，可透過包含附加的胜肽連接子或不含附加的胜肽連接子的免疫球蛋白鉸鏈區或其一部分融合。
可使用能夠與標靶細胞抗原特異性結合之具有單一抗原結合部分 (例如 Fab 分子) 的抗體 (例如圖 1A、D、G、H、K、L 中所展示)，特定而言在高親和力抗原結合部分結合後，預計標靶細胞抗原發生內在化的情形下。在此等情況下，針對特定標靶細胞抗原的一種以上之抗原結合部分的存在可增強標靶細胞抗原的內在化，從而降低其可用性。
然而，在許多其他情形下，有利的是，抗體包含兩個或更多個對標靶細胞抗原具有特異性之抗原結合部分 (例如 Fab 分子) (參考展示於圖 1B、1C、1E、1F、1I、1J、1M 或 1N 中之實例)，從而例如最佳化標靶位點之靶向或容許標靶細胞抗原發生交聯。
據此，在特定實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含兩個抗 CD20 結合部分，例如兩個靶向 CD20 之 Fab 分子。在一實施例中，兩個靶向 CD20 之 Fab 分子為習用 Fab 分子。在一實施例中，兩個靶向 CD20 之 Fab 分子包含相同的重鏈及輕鏈胺基酸序列，並且具有相同域排列 (亦即習用或交叉)。
在替代實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含兩個抗 CD3 結合部分，例如兩個靶向 CD3 之 Fab 分子。在一個此類實施例中，兩個靶向 CD3 之 Fab 分子皆為交叉型 Fab 分子(一個 Fab 分子，其中 Fab 重鏈及輕鏈的可變域 VH 及 VL 或恆定域 CL 及 CH1 彼此交換/替換)。在一個此類實施例中，兩個靶向 CD3 之 Fab 分子包含相同的重鏈及輕鏈胺基酸序列，並且具有相同域排列 (亦即習用或交叉)。
在一個實施例中，第三 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端與 Fc 域的第一次單元或第二次單元之 N 端融合。
在特定實施例中，第二 Fab 分子及第三 Fab 分子各自在 Fab 重鏈之 C 端與 Fc 域的次單元中之一者的 N 端融合，並且第一 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端與第二 Fab 分子的 Fab 重鏈之 N 端融合。在一具體此類實施例中，該抗體基本上由第一 Fab 分子、第二 Fab 分子及第三 Fab 分子、由第一次單元及第二次單元構成之 Fc 域以及視情況一個或多個肽連接子組成，其中第一 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至第二 Fab 分子的 Fab 重鏈之 N 端，並且第二 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至 Fc 域的第一次單元之 N 端，且其中，第三 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至 Fc 域的第二次單元之 N 端。此一組態示意性地繪示於 圖 1B 及 1E (實施例，其中第三 Fab 分子為習用 Fab 分子並且與第二 Fab 分子相同) 以及 圖 1I 及 1M (實施例，其中第三 Fab 分子為交叉型 Fab 分子並且較佳與第一 Fab 分子相同) 中。第二 Fab 分子及第三 Fab 分子可直接或透過胜肽連接子與 Fc 域融合。在一個特定實施例中，第二 Fab 分子及第三 Fab 分子各自透過免疫球蛋白鉸鏈區與 Fc 域融合。在一個具體實施例中，免疫球蛋白鉸鏈區為人 IgG 1鉸鏈區，特別地，其中 Fc 域為 IgG 1Fc 域。另外，視情況，第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈和第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可彼此融合。
在另一實施例中，第二 Fab 分子及第三 Fab 分子各自在 Fab 重鏈之 C 端融合至 Fc 域的次單元中之一者的 N 端，並且第一 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至第二 Fab 分子的 Fab 重鏈之 N 端。在一具體此類實施例中，該抗體基本上由第一 Fab 分子、第二 Fab 分子及第三 Fab 分子、由第一次單元及第二次單元構成之 Fc 域以及視情況一個或多個肽連接子組成，其中第一 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至第二 Fab 分子的 Fab 重鏈之 N 端，並且第二 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至 Fc 域的第一次單元之 N 端，且其中，第三 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端融合至 Fc 域的第二次單元之 N 端。此一組態示意性地繪示於 圖 1C 及 1F (實施例，其中第三 Fab 分子為習用 Fab 分子並且與第二 Fab 分子相同) 以及 圖  1J 及 1N (實施例，其中第三 Fab 分子為交叉型 Fab 分子並且與第一 Fab 分子相同) 中。第一 Fab 分子及第三 Fab 分子可直接或透過胜肽連接子與 Fc 域融合。在一個特定實施例中，第二 Fab 分子及第三 Fab 分子各自透過免疫球蛋白鉸鏈區與 Fc 域融合。在一個具體實施例中，免疫球蛋白鉸鏈區為人 IgG 1鉸鏈區，特別地，其中 Fc 域為 IgG 1Fc 域。另外，視情況，第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈和第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可彼此融合。
在其中 Fab 分子在 Fab 重鏈之 C 端經由免疫球蛋白鉸鏈區融合至 Fc 域的次單元中的每一者之 N 端的抗體組態中，兩個 Fab 分子、鉸鏈區及 Fc 域基本上形成免疫球蛋白分子。在一個特別實施例中，免疫球蛋白分子為 IgG 類免疫球蛋白。在更具體的實施例中，免疫球蛋白為 IgG 1亞類免疫球蛋白。在另一個實施例中，免疫球蛋白為 IgG 4亞類免疫球蛋白。在另一個特定實施例中，免疫球蛋白為人免疫球蛋白。在其他實施例中，免疫球蛋白為嵌合免疫球蛋白或人源化免疫球蛋白。
在一些抗體中，第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈彼此融合，視情況經由肽連接子融合。根據第一 Fab 分子及第二 Fab 分子的構型不同，第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈可在其 C 端與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈之 N 端融合，或第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可在其 C 端與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈之 N 端融合。第一 Fab 分子與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈的融合進一步減少了不匹配 Fab 重鏈與輕鏈之錯配，並且亦減少了表現一些抗體所需的質體數量。
在某些實施例中，該抗體包含：一種多肽，其中第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第一 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈可變區被輕鏈可變區替換)，該第一 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區繼而與 Fc 域次單元共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CH1 (1)-CH2-CH3(-CH4))；及一種多肽，其中第二 Fab 分子之 Fab 重鏈與 Fc 域次單元共用羧基端肽鍵 (VH (2)-CH1 (2)-CH2-CH3(-CH4))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第一 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VH (1)-CL (1))，並且與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (2)-CL (2))。在某些實施例中，多肽藉由例如二硫鍵共價連結。
在某些實施例中，該抗體包含：一種多肽，其中第一 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第一 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈恆定區被輕鏈恆定區替換)，該第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區繼而與 Fc 域次單元共用羧基端肽鍵 (VH (1)-CL (1)-CH2-CH3(-CH4))；及一種多肽，其中第二 Fab 分子之 Fab 重鏈與 Fc 域次單元共用羧基端肽鍵 (VH (2)-CH1 (2)-CH2-CH3(-CH4))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽，其中第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CH1 (1))，且與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (2)-CL (2))。在某些實施例中，多肽藉由例如二硫鍵共價連結。
在一些實施例中，該抗體包含如下多肽，其中第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第一 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈可變區被輕鏈可變區替換)，該第一 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區繼而與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈共用羧基端肽鍵，該第二 Fab 分子之 Fab 重鏈繼而與 Fc 域次單元共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CH1 (1)-VH (2)-CH1 (2)-CH2-CH3(-CH4))。在其他實施例中，該抗體包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 重鏈與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區共用羧基端肽鍵，該第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區繼而與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第一 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈可變區被輕鏈可變區替換)，該第一 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區繼而與 Fc 域次單元共用羧基端肽鍵 (VH (2)-CH1 (2)-VL (1)-CH1 (1)-CH2-CH3(-CH4))。
在一些該等實施例中，該抗體進一步包含第一 Fab 分子之交叉型 Fab 輕鏈多肽，其中第一 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VH (1)-CL (1))，且與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (2)-CL (2))。在其他該等實施例中，該抗體進一步包含：一種多肽，其中第一 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵，該第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區繼而與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VH (1)-CL (1)-VL (2)-CL (2))；或一種多肽，其中第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區共用羧基端肽鍵，該第一 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區繼而與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VL (2)-CL (2)-VH (1)-CL (1)) (在適當情況下)。
根據該等實施例之抗體可進一步包含 (i) Fc 域次單元多肽 (CH2-CH3(-CH4))，或 (ii) 多肽，其中第三 Fab 分子之 Fab 重鏈與 Fc 域次單元共用羧基端肽鍵 (VH (3)-CH1 (3)-CH2-CH3(-CH4))，且與第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (3)-CL (3))。在某些實施例中，多肽藉由例如二硫鍵共價連結。
在一些實施例中，該抗體包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第一 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈恆定區被輕鏈恆定區替換)，該第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區繼而與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈共用羧基端肽鍵，該第二 Fab 分子之 Fab 重鏈繼而與 Fc 域次單元共用羧基端肽鍵 (VH (1)-CL (1)-VH (2)-CH1 (2)-CH2-CH3(-CH4))。在其他實施例中，該抗體包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 重鏈與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區共用羧基端肽鍵，該第一 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區繼而與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第一 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈恆定區被輕鏈恆定區替換)，該第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區繼而與 Fc 域次單元共用羧基端肽鍵 (VH (2)-CH1 (2)-VH (1)-CL (1)-CH2-CH3(-CH4))。
在一些該等實施例中，該抗體進一步包含第一 Fab 分子之交叉型 Fab 輕鏈多肽，其中第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CH1 (1))，且與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (2)-CL (2))。在其他該等實施例中，該抗體進一步包含：一種多肽，其中第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵，該第一 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區繼而與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CH1 (1)-VL (2)-CL (2))；或一種多肽，其中第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區共用羧基端肽鍵，該第一 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區繼而與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VL (2)-CL (2)-VH (1)-CL (1)) (在適當情況下)。
根據該等實施例之抗體可進一步包含 (i) Fc 域次單元多肽 (CH2-CH3(-CH4))，或 (ii) 多肽，其中第三 Fab 分子之 Fab 重鏈與 Fc 域次單元共用羧基端肽鍵 (VH (3)-CH1 (3)-CH2-CH3(-CH4))，且與第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (3)-CL (3))。在某些實施例中，多肽藉由例如二硫鍵共價連結。
在某些實施例中，該抗體包含如下多肽：其中第一 Fab 分子之 Fab 重鏈與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區共用羧基端肽鍵，該第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區繼而與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第二 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈可變區被輕鏈可變區替換) (VH (1)-CH1 (1)-VL (2)-CH1 (2))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VH (2)-CL (2))，並且與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CL (1))。
在某些實施例中，該抗體包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第二 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈可變區被輕鏈可變區替換)，該第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區繼而與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈共用羧基端肽鍵 (VL (2)-CH1 (2)-VH (1)-CH1 (1))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VH (2)-CL (2))，並且與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CL (1))。
在某些實施例中，該抗體包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第二 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈恆定區被輕鏈恆定區替換)，該第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區繼而與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈共用羧基端肽鍵 (VH (2)-CL (2)-VH (1)-CH1 (1))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VL (2)-CH1 (2))，並且與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CL (1))。
在某些實施例中，該抗體包含如下多肽：其中第三 Fab 分子之 Fab 重鏈與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈共用羧基端肽鍵，該第一 Fab 分子之 Fab 重鏈繼而與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區共用羧基端肽鍵，該第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區繼而與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第二 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈可變區被輕鏈可變區替換) (VH (3)-CH1 (3)-VH (1)-CH1 (1)-VL (2)-CH1 (2))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VH (2)-CL (2))，並且與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CL (1))。在一些實施例中，該抗體進一步包含第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽 (VL (3)-CL (3))。
在某些實施例中，該抗體包含如下多肽：其中第三 Fab 分子之 Fab 重鏈與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈共用羧基端肽鍵，該第一 Fab 分子之 Fab 重鏈繼而與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區共用羧基端肽鍵，該第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區繼而與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第二 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈恆定區被輕鏈恆定區替換) (VH (3)-CH1 (3)-VH (1)-CH1 (1)-VH (2)-CL (2))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VL (2)-CH1 (2))，並且與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CL (1))。在一些實施例中，該抗體進一步包含第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽 (VL (3)-CL (3))。
在某些實施例中，該抗體包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第二 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈可變區被輕鏈可變區替換)，該第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區繼而與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈共用羧基端肽鍵，該第一 Fab 分子之 Fab 重鏈繼而與第三 Fab 分子之 Fab 重鏈共用羧基端肽鍵 (VL (2)-CH1 (2)-VH (1)-CH1 (1)-VH (3)-CH1 (3))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VH (2)-CL (2))，並且與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CL (1))。在一些實施例中，該抗體進一步包含第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽 (VL (3)-CL (3))。
在某些實施例中，該抗體包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第二 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈恆定區被輕鏈恆定區替換)，該第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區繼而與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈共用羧基端肽鍵，該第一 Fab 分子之 Fab 重鏈繼而與第三 Fab 分子之 Fab 重鏈共用羧基端肽鍵 (VH (2)-CL (2)-VH (1)-CH1 (1)-VH (3)-CH1 (3))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VL (2)-CH1 (2))，並且與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CL (1))。在一些實施例中，該抗體進一步包含第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽 (VL (3)-CL (3))。
在某些實施例中，該抗體包含如下多肽：其中第一 Fab 分子之 Fab 重鏈與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區共用羧基端肽鍵，該第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區繼而與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第二 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈可變區被輕鏈可變區替換)，該與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區繼而與第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區共用羧基端肽鍵，該第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區繼而與第三 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第三 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈可變區被輕鏈可變區替換)(VH (1)-CH1 (1)-VL (2)-CH1 (2)-VL (3)-CH1 (3))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VH (2)-CL (2))，並且與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CL (1))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第三 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VH (3)-CL (3))。
在某些實施例中，該抗體包含如下多肽：其中第一 Fab 分子之 Fab 重鏈與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區共用羧基端肽鍵，該第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區繼而與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第二 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈恆定區被輕鏈恆定區替換)，該第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區繼而與第三 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區共用羧基端肽鍵，該第三 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區繼而與第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第三 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈恆定區被輕鏈恆定區替換) (VH (1)-CH1 (1)-VH (2)-CL (2)-VH (3)-CL (3))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VL (2)-CH1 (2))，並且與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CL (1))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第三 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VL (3)-CH1 (3))。
在某些實施例中，該抗體包含如下多肽：其中第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第三 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第三 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈可變區被輕鏈可變區替換)，第三 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區繼而與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區共用羧基端肽鍵，第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區繼而與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第二 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈可變區被輕鏈可變區替換)，第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區繼而與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈共用羧基端肽鍵 (VL (3)-CH1 (3)-VL (2)-CH1 (2)-VH (1)-CH1 (1))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VH (2)-CL (2))，並且與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CL (1))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第三 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VH (3)-CL (3))。
在某些實施例中，該抗體包含如下多肽：其中第三 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區與第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第三 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈恆定區被輕鏈恆定區替換)，該第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區繼而與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區共用羧基端肽鍵，該第二 Fab 分子之 Fab 重鏈可變區繼而與第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (亦即，第二 Fab 分子包含交叉型 Fab 重鏈，其中重鏈恆定區被輕鏈恆定區替換)，該第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈恆定區繼而與第一 Fab 分子之 Fab 重鏈共用羧基端肽鍵 (VH (3)-CL (3)-VH (2)-CL (2)-VH (1)-CH1 (1))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第二 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第二 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VL (2)-CH1 (2))，並且與第一 Fab 分子之 Fab 輕鏈多肽共用羧基端肽鍵 (VL (1)-CL (1))。在一些實施例中，該抗體進一步包含如下多肽：其中第三 Fab 分子之 Fab 輕鏈可變區與第三 Fab 分子之 Fab 重鏈恆定區共用羧基端肽鍵 (VL (3)-CH1 (3))。
根據上文任一實施例，抗體的組分 (例如 Fab 分子、Fc 域) 可直接融合或經由各種連接子融合，特定而言 經由本文所闡述或本技術領域已知的包含一個或多個胺基酸 (通常約 2-20 個胺基酸) 的肽連接子進行融合。合適的非免疫原性胜肽連接子包括例如 (G 4S) n、(SG 4) n、(G 4S) n或 G 4(SG 4) n胜肽連接子，其中，n 通常為 1 至 10 的整數，特別為 2 至 4。 Fc 域
抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體可包含由一對包含抗體分子之重鏈域之多肽鏈組成的 Fc 域。例如，免疫球蛋白 G (IgG) 分子之 Fc 域為二聚體，其每個次單元包含 CH2 及 CH3 IgG 重鏈恆定域。Fc 域之兩個次單元能夠彼此穩定締合。
在一實施例中，Fc 域為 IgG Fc 域。在一個特定實施例中，該 Fc 結構域為 IgG 1Fc 結構域。在另一個實施例中，Fc 域為 IgG 4Fc 域。在一更具體實施例中，Fc 域為 IgG 4Fc 域，其在位置 S228 (Kabat 編號) 包含胺基酸取代、特定而言胺基酸取代 S228P。此胺基酸取代減少 IgG 4抗體之活體內 Fab 臂交換 (參見 Stubenrauch 等人，Drug Metabolism and Disposition 38，84-91 (2010))。在另一特定實施例中，Fc 域為人 Fc 域。 (i) 促進異源性二聚化的 Fc 域修飾
抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體可包含不同組分 (例如抗原結合域)，該等組分可與 Fc 域之兩個次單元中的一個或另一個融合，由此 Fc 域之兩個次單元通常包含在兩個不相同的多肽鏈中。這些多肽的重組共表達及隨後的二聚化導致兩種多肽具有若干可能的組合。為改善重組生產該等抗體之產率及純度，由此在抗體之 Fc 域中引入促進期望多肽之締合之修飾將為有利的。
據此，在特定實施例中，Fc 域包含促進 Fc 域之第一次單元與第二次單元之締合的修飾。人 IgG Fc 域之兩個次單元之間最廣泛的蛋白質-蛋白質相互作用位點在 Fc 域之 CH3 域中。因此，在一個實施例中，該修飾在 Fc 域之 CH3 域中。
存在多種對 Fc 域之 CH3 域進行修飾以增強異源二聚化之方式，該等方式充分闡述於例如 WO 96/27011、WO 98/050431、EP 1870459、WO 2007/110205、WO 2007/147901、WO 2009/089004、WO 2010/129304、WO 2011/90754、WO 2011/143545、WO 2012058768、WO 2013157954、WO 2013096291 中。通常，在所有此等方法中，Fc 域之第一次單元的 CH3 域及 Fc 域之第二次單元的 CH3 域均以互補的方式進行工程改造，以使每個 CH3 域 (或包含 CH3 域的重鏈) 不再能夠與自身發生同源二聚化，而是被迫與經互補工程改造之其他 CH3 域進行異源性二聚化 (使得第一 CH3 域及第二 CH3 域異源性二聚化，並且在兩個第一 CH3 域或兩個第二 CH3 域之間不形成同源二聚體)。該等用於改良重鏈異源二聚化之不同方式可視為與重鏈-輕鏈修飾 (例如 Fab 臂中之可變區或恆定區交換/替換以及在 CH1/CL 界面中引入帶有相反電荷的胺基酸的取代基) 組合之不同選擇，其減少了輕鏈錯配及 Bence Jones 型副產物。
在一個具體實施例中，該促進 Fc 域之第一次單元及第二次單元的締合的修飾為所謂的「杵臼」修飾，其包括在 Fc 域之兩個次單元中的一個的「杵」修飾及 Fc 域之兩個次單元中的另一個的「臼」修飾。
「杵臼」技術描述於例如：US 5,731,168；US 7,695,936；Ridgway 等人，Prot Eng 9，617-621 (1996)；及 Carter，J Immunol Meth 248，7-15 (2001)。通常，該方法包括在第一多肽之界面處引入一個突起 (「杵」)，並且在第二多肽之界面中引入一個對應的空腔 (「臼」)，以使該突起可定位於空腔中，從而促進異源二聚體形成並阻礙同源二聚體形成。透過用較大側鏈 (例如酪胺酸或色胺酸) 替換第一多肽界面上之較小的胺基酸側鏈來構建突起。透過將較大胺基酸側鏈替換為較小的胺基酸側鏈 (例如丙胺酸或蘇胺酸)，在第二多肽之界面中形成與突起具有相同或相近大小的互補空腔。
據此，在特定實施例中，在該 Fc 域之該第一次單元的 CH3 域中，將胺基酸殘基替換為具有較大側鏈體積的胺基酸殘基，從而在該第一次單元的 CH3 域內產生突起，該突起可定位在該第二次單元的 CH3 域內的空腔中，並且在該 Fc 域之該第二次單元的 CH3 域中，將胺基酸殘基替換為具有較小側鏈體積的胺基酸殘基，從而在該第二次單元的 CH3 域內產生空腔，該第一次單元的 CH3 域內的突起可定位在該空腔內。
較佳地，該具有較大側鏈體積的胺基酸殘基選自精胺酸 (R)、苯丙胺酸 (F)、酪胺酸 (Y) 和色胺酸 (W)。
較佳地，該具有較小側鏈體積的胺基酸殘基選自丙胺酸 (A)、絲胺酸 (S)、蘇胺酸 (T) 和纈胺酸 (V)。
可透過改變編碼多肽的核酸 (例如透過針對特定位點之誘變或透過肽合成) 來製備突起和空腔。
在一具體實施例中，在 Fc 域之第一次單元 (「杵」次單元) 之 CH3 域中，位置 366 的蘇胺酸殘基被色胺酸殘基替換 (T366W)，並且在 Fc 域之第二次單元 (「臼」次單元) 之 CH3 域中，位置 407 的酪胺酸殘基被纈胺酸殘基替換 (Y407V)。在一個實施例中，在 Fc 域之第二次單元中，位置 366 的穌胺酸殘基又被絲胺酸殘基取代 (T366S)，並且位置 368 的白胺酸殘基被丙胺酸殘基取代 (L368A) (根據 Kabat EU 索引編號)。
在另一實施例中，在該 Fc 域之第一次單元中，另外地位置 354 處的絲胺酸殘基被半胱胺酸殘基替換 (S354C) 或位置 356 處的麩胺酸殘基被半胱胺酸殘基替換 (E356C)，並且在該 Fc 域之第二次單元中，另外地位置 349 處的酪胺酸殘基被半胱胺酸殘基替換 (Y349C) (根據 Kabat EU 索引編號)。引入這兩個半胱胺酸殘基導致在 Fc 域之兩個次單元之間形成二硫鍵，從而進一步穩定二聚體 (Carter，J Immunol Methods 248，7-15 (2001))。
在一特定實施例中，Fc 域之第一次單元包含胺基酸取代 S354C 及 T366W，並且 Fc 域之第二次單元包含胺基酸取代 Y349C、T366S、L368A 及 Y407V (根據 Kabat EU 索引編號)。
在一特定實施例中，本文所闡述之 CD3 抗原結合部分融合至該 Fc 域的第一次單元 (包含「杵」修飾)。不期望受限於理論，CD3 抗原結合部分與該 Fc 域的含杵的次單元的融合將 (進一步) 最小化包含兩個 CD3 抗原結合部分的雙特異性抗體的生成 (兩個含杵的多肽之立體衝突)。
可以設想將用於實施異源二聚化的 CH3 修飾的其他技術作為本發明之替代方案，並且該等技術闡述於例如 WO 96/27011、WO 98/050431、EP 1870459、WO 2007/110205、WO 2007/147901、WO 2009/089004、WO 2010/129304、WO 2011/90754、WO 2011/143545、WO 2012/058768、WO 2013/157954、WO 2013/096291 中。
在一個實施例中，替代性地使用 EP 1870459 A1 中所揭示之異源二聚化方法。該方法基於在 Fc 域之兩個次單元之間的 CH3/CH3 域界面的特定胺基酸位置引入帶有相反電荷的胺基酸。一優選實施例為 (Fc 域的) 兩個 CH3 域之一中的胺基酸突變 R409D、K370E；以及 Fc 域的兩個 CH3 域之另一個中的胺基酸突變 D399K、E357K (根據 Kabat EU 索引編號)。
在另一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含Fc 域之第一次單元的 CH3 域中的胺基酸突變 T366W 及 Fc 域之第二次單元的 CH3 域中的胺基酸突變 T366S、L368A、Y407V；以及另外 Fc 域之第一次單元的 CH3 域中的胺基酸突變 R409D、K370E 及 Fc 域之第二次單元的 CH3 域中的胺基酸突變 D399K、E357K (根據 Kabat EU 索引編號)。
在另一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含Fc 域之第一次單元的 CH3 域中的胺基酸突變 S354C、T366W 及 Fc 域之第二次單元的 CH3 域中的胺基酸突變 Y349C、T366S、L368A、Y407V，或該抗體包含Fc 域之第一次單元的 CH3 域中的胺基酸突變 Y349C、T366W 及 Fc 域之第二次單元的 CH3 域中的胺基酸突變 S354C、T366S、L368A、Y407V，以及 Fc 域之第一次單元的 CH3 域中的胺基酸突變 R409D、K370E 及 Fc 域之第二次單元的 CH3 域中的胺基酸突變 D399K、E357K (皆根據 Kabat EU 索引編號)。
在一個實施例中，替代性地使用 WO 2013/157953 中所揭示之異源二聚化方法。在一個實施例中，第一 CH3 域包含胺基酸突變 T366K，並且第二 CH3 域包含胺基酸突變 L351D（根據 Kabat EU 索引編號）。在進一步之實施例中，第一 CH3 域進一步包含胺基酸突變 L351K。在進一步之實施例中，第二 CH3 域進一步包含選自 Y349E、Y349D 和 L368E（較佳係 L368E）（根據 Kabat EU 索引編號）的胺基酸突變。
在一個實施例中，替代性地使用 WO 2012/058768 中所揭示之異源二聚化方法。在一個實施例中，第一 CH3 域包含胺基酸突變 L351Y、Y407A，並且第二 CH3 域包含胺基酸突變 T366A、K409F。在另一個實施例中，第二 CH3 域進一步包含位置 T411、D399、S400、F405、N390 或 K392 的胺基酸突變，所述位置選自例如：a) T411N、T411R、T411Q、T411K、T411D、T411E 或 T411W；b) D399R、D399W、D399Y 或 D399K；c) S400E、S400D、S400R 或 S400K；d) F405I、F405M、F405T、F405S、F405V 或 F405W；e) N390R、N390K 或 N390D；f) K392V、K392M、K392R、K392L、K392F 或 K392E (根據 Kabat EU 索引編號)。在另一個實施例中，第一 CH3 域包含胺基酸突變 L351Y、Y407A，並且第二 CH3 域包含胺基酸突變 T366V、K409F。在另一個實施例中，第一 CH3 結構域包含胺基酸突變 Y407A，並且第二 CH3 結構域包含胺基酸突變 T366A、K409F。在進一步之實施例中，第二 CH3 域進一步包含胺基酸突變 K392E、T411E、D399R 和 S400R（根據 Kabat EU 索引編號）。
在一個實施例中，可替代地使用 WO 2011/143545 中所述之異源二聚化方法，例如，在選自位置 368 和 409 (根據 Kabat EU 索引編號) 所組成之群組之位置處進行胺基酸修飾。
在一個實施例中，替代性地使用 WO 2011/090762 中所揭示之異源二聚化方法，該方法同樣使用上揭「杵臼」技術。在一個實施例中，第一 CH3 域包含胺基酸突變 T366W，並且第二 CH3 域包含胺基酸突變 Y407A。在一個實施例中，第一 CH3 域包含胺基酸突變 T366Y，並且第二 CH3 域包含胺基酸突變 Y407T（根據 Kabat EU 索引編號）。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體或其 Fc 域屬於 IgG 2亞類，且可使用 WO 2010/129304 中所闡述之異源二聚化方式。
在一替代實施例中，促進 Fc 域之第一次單元及第二次單元的締合的修飾包含介導靜電轉向作用的修飾，例如如 PCT 公開案 WO 2009/089004 中所闡述。通常，此方法涉及用帶電荷的胺基酸殘基取代兩個 Fc 域次單元界面上的一個或多個胺基酸殘基，從而使同源二聚體形成在靜電上不利，但異源二聚化在靜電上有利。在一個該等實施例中，第一 CH3 域包含帶負電荷之胺基酸（例如麩胺酸 (E) 或天冬胺酸 (D)，較佳係 K392D 或 N392D）對 K392 和 N392 之胺基酸取代，並且第二 CH3 域包含帶正電荷之胺基酸（例如離胺酸 (K) 或精胺酸 (R)，較佳係 D399K、E356K、D356K 或 E357K 且更佳係 D399K 和 E356K）對 D399、E356、D356 或 E357 之胺基酸取代。在進一步之實施例中，第一 CH3 域進一步包含帶負電荷之胺基酸（例如麩胺酸 (E) 或天冬胺酸 (D)，更佳係 K409D 或 R409D）對 K409 或 R409 之胺基酸取代。在另一個實施例中，第一 CH3 域進一步或可替代地包含帶負電荷之胺基酸 (例如麩胺酸 (E) 或天冬胺酸 (D)) 對 K439 和/或 K370 之胺基酸取代 (全部根據 Kabat EU 索引編號)。
在又進一步之實施例中，替代性地使用 WO 2007/147901 中所揭示之異源二聚化方法。在一個實施例中，第一 CH3 域包含胺基酸突變 K253E、D282K 和 K322D，並且第二 CH3 域包含胺基酸突變 D239K、E240K 和 K292D（根據 Kabat EU 索引編號）。
在再一實施例中，可使用 WO 2007/110205 中所闡述之異源二聚化方式。
在一實施例中，Fc 域之第一次單元包含胺基酸取代 K392D 及 K409D，並且Fc 域之第二次單元包含胺基酸取代 D356K 及 D399K (根據 Kabat EU 索引編號)。 (ii) 減少 Fc 受體結合及 / 或效應功能之 Fc 域修飾
Fc 域賦予抗體 (例如抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體) 有利的藥物代謝動力學性質，包括較長之血清半衰期，其有助於在標靶組織中獲得良好累積及有利的組織-血液分配比。然而，與此同時，此可導致不希望地將抗體靶向表現 Fc 受體之細胞，而非靶向較佳攜帶抗原的細胞。此外，Fc 受體信號傳導路徑的共活化可能導致細胞激素釋放，其中在與抗體可具有之其他免疫刺激性質及抗體的長半衰期相組合的情況下，導致在全身性投予後細胞激素受體的過度活化及嚴重副作用。
據此，在特定實施例中，與天然 IgG 1Fc 域相比，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之 Fc 域對 Fc 受體表現出下降的結合親和力及/或降低的效應子功能。在一個此類實施例中，該 Fc 域 (或包含該 Fc 域的分子，例如抗體) 與天然 IgG 1Fc 域 (或包含天然 IgG 1Fc 域的相應分子) 相比，表現出小於 50%、較佳地小於 20%、更較佳地小於 10% 及最較佳地小於 5% 的對 Fc 受體的結合親和力，及/或與天然 IgG 1Fc 域 (或包含天然 IgG 1Fc 域的相應分子) 相比，表現出小於 50%、較佳地小於 20%、更較佳地小於 10% 及最較佳地小於 5% 的效應子功能。在一實施例中，Fc 域 (或包含該 Fc 域的分子，例如抗體) 實質上不與 Fc 受體結合及/或誘導效應子功能。在一個特定實施例中，Fc 受體為 Fcγ 受體。在一個實施例中，Fc 受體為人 Fc 受體。在一個實施例中，Fc 受體為活化 Fc 受體。在一個具體實施例中，Fc 受體為活化人 Fcγ 受體，更具體地為人 FcγRIIIa、FcγRI 或 FcγRIIa，最具體地為 FcγRIIIa。在一個實施例中，效應功能為選自 CDC、ADCC、ADCP 和細胞激素分泌中的一種或多種。在一個特定實施例中，該效應功能為 ADCC。在一實施例中，與天然 IgG 1Fc 域相比，Fc 域對新生 Fc 受體 (FcRn) 表現出實質上類似的結合親和力。當 Fc 域 (或包含該 Fc 域的分子，例如抗體) 表現出大於約 70%、特定而言大於約 80%、更特定而言大於約 90% 的天然 IgG 1Fc 域 (或包含天然 IgG 1Fc 域的相應分子) 對 FcRn 的結合親和力時，達成了與 FcRn 的實質上類似的結合。
在某些實施例中，與非工程化 Fc 域相比，工程化的 Fc 域對 Fc 受體具有降低的結合親和性和/或降低的效應功能。在特定實施例中，Fc 域包含一種或多種胺基酸突變，該等突變降低 Fc 域對 Fc 受體的結合親和力及/或效應子功能。通常，在 Fc 域之兩個次單元中的每個中都存在相同的一個或多個胺基酸突變。在一個實施例中，該胺基酸突變降低 Fc 結構域 與 Fc 受體的結合親和性。在一個實施例中，該胺基酸突變將 Fc 結構域與 Fc 受體的結合親和性降低至少 2 倍、至少 5 倍或至少 10 倍。在存在多於一種降低胺基酸對 Fc 受體的結合親和性的胺基酸突變的實施例中，這些胺基酸突變的組合可使 Fc 域對 Fc 受體的結合親和性降低至少 10 倍、至少 20 倍或甚至至少 50 倍。在一實施例中，與包含未改造的 Fc 域之相應分子相比，包含經改造 Fc 域之分子 (例如抗體) 表現出小於 20%、特定而言小於 10%、更特定而言小於 5% 的與 Fc 受體的結合親和力。在一個特定實施例中，Fc 受體為 Fcγ 受體。在一些實施例中，該 Fc 受體為人類 Fc 受體。在一些實施例中，該 Fc 受體為活化的 Fc 受體。在一個具體實施例中，Fc 受體為活化人 Fcγ 受體，更具體地為人 FcγRIIIa、FcγRI 或 FcγRIIa，最具體地為 FcγRIIIa。較佳地，減少與這些受體中的每個之結合。在一些實施例中，也降低與互補成分的結合親和性，即與 C1q 的特異性結合親和性。在一個實施例中，不降低與新生 Fc 受體 (FcRn) 之結合親和性。當 Fc 域 (或包含該 Fc 域的分子，例如抗體) 表現出大於約 70% 的未改造形式的 Fc 域 (或包含該未改造形式的 Fc 域的相應分子) 與 FcRn 之結合親和力時，達成實質上類似的與 FcRn 之結合，亦即，Fc 域與該受體的結合親和力得以保持。Fc 域或包含該 Fc 域的分子 (例如抗體) 可表現出該親和力的大於約 80% 且甚至大於約 90%。在某些實施例中，對Fc 域進行改造以相比於未改造 Fc 域具有降低的效應子功能。降低的效應功能可包括但不限於以下一種或多種：降低補體依賴性細胞毒性 (CDC)、降低抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (ADCC)、降低抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP)、減少細胞激素分泌、減少抗原呈遞細胞的免疫複合體介導的抗原攝取、減少與 NK 細胞的結合、減少與巨噬細胞的結合、減少與單核細胞的結合、減少與多形核細胞的結合、減少直接傳訊誘導的細胞凋亡、減少標靶結合抗體的交聯、降低樹突狀細胞成熟度或減少 T 細胞引發。在一個實施例中，降低的效應功能選自由降低的 CDC、降低的 ADCC、降低的 ADCP 和減少的細胞激素分泌所組成之群組之一種或多種。在一個特定實施例中，降低的效應功能為降低的 ADCC。在一實施例中，降低的 ADCC 係小於未改造 Fc 域 (或包含未改造 Fc 域之相應分子) 誘導的 ADCC 的 20%。
在一個實施例中，降低該 Fc 結構域與 Fc 受體的結合親和性和/或效應功能的胺基酸突變為胺基酸取代。在一個實施例中，該 Fc 結構域包含在選自由 E233、L234、L235、N297、P331 及 P329 (根據 Kabat EU 索引編號) 所組成之群組之位置的胺基酸取代。在一個更具體之實施例中，該 Fc 結構域包含在選自 L234、L235 及 P329 (根據 Kabat EU 索引編號) 的位置的胺基酸取代。在一些實施例中，該 Fc 結構域包含 L234A 及 L235A (根據 Kabat EU 索引編號) 的胺基酸取代。在一個此等實施例中，Fc 域為 IgG 1Fc 域，特別為人 IgG 1Fc 域。在一個實施例中，Fc 結構域包含在位置 P329 的胺基酸取代。在一個更具體之實施例中，胺基酸取代為 P329A 或 P329G，特別為 P329G (根據 Kabat EU 索引編號)。在一些實施例中，Fc 結構域包含在位置 P329 的胺基酸取代，以及在選自 E233、L234、L235、N297 和 P331 (根據 Kabat EU 索引編號) 的位置的另一個胺基酸取代。在一個更具體之實施例中，該另一個胺基酸取代為 E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D 或 P331S。在特定實施例中，Fc 域包含在位置 P329、L234 及 L235 (根據 Kabat EU 索引編號) 的胺基酸取代。在更特定實施例中，Fc 域包含胺基酸突變 L234A、L235A 及 P329G (「P329G LALA」)。在一個此等實施例中，Fc 域為 IgG 1Fc 域，特別為人 IgG 1Fc 域。胺基酸取代的「P329G LALA」組合幾乎完全消除了人 IgG 1Fc 域的 Fcγ 受體（以及補體）結合，如 PCT 公開號 WO 2012/130831 所述，其全文以引用方式併入本文。WO 2012/130831 還描述了用於製備此等突變 Fc 域的方法及確定其性質 (例如 Fc 受體結合或效應功能) 的方法。
IgG 4抗體與 IgG 1抗體相比，表現出與 Fc 受體的降低的結合親和性和降低的效應功能。因此，在一些實施例中，Fc 域為 IgG 4Fc 域，特定而言為人 IgG 4Fc 域。在一實施例中，IgG 4Fc 域包含在位置 S228 的胺基酸取代，具體地包含胺基酸取代 S228P (根據 Kabat EU 索引編號)。為進一步降低其與 Fc 受體的結合親和性及/或其效應功能，在一些實施例中，IgG 4Fc 結構域在位置 L235 包含胺基酸取代，具體而言胺基酸取代 L235E (根據 Kabat EU 索引編號)。在另一個實施例中，IgG 4Fc 域包含在位置 P329 的胺基酸取代，具體地包含胺基酸取代 P329G (根據 Kabat EU 索引編號)。在一個特定實施例中，IgG 4Fc 域包含位置 S228、L235 和 P329 的胺基酸取代，具體地包含胺基酸取代 S228P、L235E 和 P329G (根據 Kabat EU 索引編號)。此等 IgG 4Fc 域變異體及其 Fcγ 受體結合性質描述於 PCT 公開號 WO 2012/130831中，其全文以引用方式併入本文。
在一特定實施例中，與天然 IgG 1Fc 域相比，表現出降低的與 Fc 受體的結合親和力及/或降低的效應子功能的 Fc 域為包含胺基酸取代 L234A、L235A 及視情況 P329G 的人 IgG 1Fc 域或包含胺基酸取代 S228P、L235E 及視情況 P329G (根據 Kabat EU 索引編號) 的人 IgG 4Fc 域。
在某些實施例中，已消除 Fc 結構域的 N-醣基化。在一個此類實施例中，Fc 域包含位置 N297 的胺基酸突變，特定而言為天門冬醯胺酸被丙胺酸 (N297A) 或天門冬胺酸 (N297D) 或甘胺酸 (N297G) 替換之胺基酸取代 (根據 Kabat EU 索引編號)。
除上文及 PCT 公開號 WO 2012/130831 中所述的 Fc 域以外，具有降低的 Fc 受體結合及/或效應功能的 Fc 域也包括被 Fc 域殘基 238、265、269、270、297、327 和 329 中的一個或多個取代的那些 (美國專利號 6,737,056) (根據 Kabat EU 索引編號)。此等 Fc 變異體包括在胺基酸位置 265、269、270、297 和 327 中的兩個或更多個取代的 Fc 變異體，包括所謂的「DANA」 Fc 變異體，其中殘基 265 和 297 被丙胺酸取代 (美國專利號 7,332,581)。
可使用本技術領域已知之遺傳或化學方法 藉由胺基酸缺失、取代、插入或修飾來製備變異 Fc 域。遺傳方法可包括編碼 DNA 序列的位點特異性誘變、PCR、基因合成等。可透過例如測序來驗證核苷酸變化是否正確。
與 Fc 受體之結合可易於透過 ELISA 確定，或透過表面電漿子共振 (SPR) 使用標準儀器例如 BIAcore 儀器 (GE Healthcare) 進行確定，並且 Fc 受體可透過例如重組表現來獲得。或者，Fc 域或包含Fc 域的分子對 Fc 受體之結合親和力可使用已知表現特定 Fc 受體的細胞株 (例如表現 FcγIIIa 受體的人 NK 細胞) 進行評估。
Fc 域或包含Fc 域的分子 (例如抗體) 的效應子功能可經由本技術領域已知的方法進行測量。本文揭示了用於量測 ADCC 的合適分析法。用於評估所關注之分子之 ADCC 活性的 活體外分析方法的其他實例描述於例如：美國第 5,500,362 號專利；Hellstrom 等人，Proc Natl Acad Sci USA 83，7059-7063 (1986)；及 Hellstrom 等人，Proc Natl Acad Sci USA 82，1499-1502 (1985)；美國第 5,821,337 號專利；Bruggemann 等人，J Exp Med 166，1351-1361 (1987)。可替代地，可採用非放射性分析方法 (參見例如：用於流式細胞術的 ACTI™ 非放射性細胞毒性測定 (CellTechnology，Inc. Mountain View，CA)；及 CytoTox 96 ®非放射性細胞毒性測定 (Promega，Madison，WI))。用於此等分析的有用的效應細胞包括周邊血單核細胞 (PBMC) 及自然殺手 (NK) 細胞。可替代地或另外地，可在例如 Clynes 等人在 Proc Natl Acad Sci USA 95，652-656 (1998) 中公開的動物模型中在體內評估目標分子之 ADCC 活性。
在一些實施例中，減少 Fc 域與補體成分之結合，具體地減少與 C1q 之結合。因此，在一些實施例中，其中，Fc 域被工程化為具有降低的效應功能，該降低的效應功能包括降低的 CDC。可實施 C1q 結合分析以測定 Fc 域或包含Fc 域的分子 (例如抗體) 能否結合 C1q 並因此具有 CDC 活性。參見例如 WO 2006/029879 及 WO 2005/100402 中的 C1q 和 C3c 結合 ELISA。為評估補體活化，可實施 CDC 測定 (參見例如：Gazzano-Santoro 等人，J Immunol Methods 202，163 (1996)；Cragg 等人，Blood 101，1045-1052 (2003)；及 Cragg 和 Glennie，Blood 103，2738-2743 (2004))。 格菲妥單抗
在一實施例中，可用於本文所提供之方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為格菲妥單抗。格菲妥單抗 (所提出 INN：List 121 WHO Drug Information，第 33 卷，第 2 期，2019，第 276 頁，亦稱為 CD20-TCB、RO7082859 或 RG6026) 為新穎 T 細胞銜接之雙特異性全長抗體，其具有與 B 細胞上之 CD20 二價結合且與 T 細胞上之 CD3、特定而言 CD3ε 鏈 (CD3ε) 單價結合的 2:1 分子組態。其 CD3 結合區以頭‑對尾方式經由撓性連接子融合至 CD20 結合區中之一者。此結構賦予格菲妥單抗優於具有 1:1 組態之其他 CD20-CD3 雙特異性抗體的活體外功效，且在臨床前 DLBCL 模型中產生顯著抗腫瘤效能。CD20 二價性可在競爭性抗 CD20 抗體存在下保留此功效，從而提供了使用該等藥劑預治療或共治療之機會。格菲妥單抗包含完全不與 FcgR 及 C1q 結合之經改造、異源二聚體 Fc 區。藉由同時與表現 CD20 之人腫瘤細胞及 T 細胞上之 T 細胞受體 (TCR) 複合物的 CD3ε 結合，其除誘導 T 細胞活化、增生及細胞激素釋放外亦誘導腫瘤細胞溶解。由格菲妥單抗介導之 B 細胞溶解為 CD20 特異性，且在不存在 CD20 表現下或在不存在 T 細胞與 CD20 表現細胞的同時結合 (交聯) 下不會發生。除殺死外，T 細胞亦因 CD3 交聯而發生活化，如藉由 T 細胞活化標記物 (CD25 及 CD69) 之增加、細胞激素釋放 (IFNγ、TNFα、IL-2、IL-6、IL-10)、細胞毒性顆粒釋放 (顆粒酶 B) 及 T 細胞增生所檢測。格菲妥單抗之分子結構的示意圖繪示於圖 2 中。 IV. 抗 CD20/ 抗 CD3 雙特異性抗體之新穎給藥排程
本發明涉及抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體、特定而言格菲妥單抗之新給藥排程，其可特定而言關於細胞激素釋放症候群相關副作用產生可接受之安全性及效能型態。
涉及 T 細胞活化之雙特異性抗體治療劑伴有細胞激素釋放症候群 (CRS)。CRS 為一種潛在地危及生命之複合症狀，其係因為在擴大及持續免疫反應期間細胞激素由免疫效應子或標靶細胞過度釋放所引起。CRS 可由各種因素 (包括有毒病原體感染) 或由活化或增強免疫反應以產生明顯及持續之免疫反應的藥劑所觸發。
不管何種誘發因素，嚴重或危及生命之 CRS 皆為醫學緊急情況。若不能成功管控，則其可產生顯著失能或致命結果。當前之臨床管控著眼於治療個別體徵及症狀，提供支持性護理，及嘗試使用高劑量皮質類固醇抑制發炎性反應。然而，此方式並不總是成功，尤其係在後期干預之情形下。此外，類固醇可負面地影響 T 細胞功能，此可減弱免疫調節療法在癌症治療中之臨床益處。 CRS 症狀及分級
根據由以下文獻確立之修正細胞激素釋放症候群分級系統 (Modified Cytokine Release Syndrome Grading System) 來對 CRS 進行分級：Lee 等人，Blood, 124: 188-195, 2014 或 Lee 等人，Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019，如表 3 中所闡述。除診斷準則外，基於嚴重程度之推薦 CRS 管控 (包括使用皮質類固醇及/或抗細胞激素療法之早期干預) 亦提供及提及於表 3 及 4 中。
表 3 ：細胞激素釋放症候群分級系統
等級 修正細胞激素釋放症候群分級系統 ASTCT 共識分級系統
第 1 級 症狀並不危及生命且僅需要症狀性治療 (例如發熱、噁心、疲勞、頭痛、肌痛、不適) 體溫 ≥38℃ 無低血壓 無低氧
第 2 級 症狀需要適度干預且對其具有反應 氧需求 ＜ 40%；或 對流體或低劑量 a之一種血管升壓劑具有反應的低血壓；或 2 級器官毒性 體溫 ≥38℃* 且具有無需血管升壓劑之低血壓及/或 †需要低流量鼻插管 ‡或竄氣之低氧
第 3 級 症狀需要侵襲性干預且對其具有反應 氧需求 ≥40%；或 需要高劑量 b或多種血管升壓劑之低血壓；或 3 級器官毒性或 4 級轉胺酶炎 體溫 ≥38℃* 且具有需要血管升壓劑且需要或不需要血管加壓素之低血壓及/或 †需要高流量鼻套管 ‡、面罩、非再呼吸面罩或文丘裡面罩 (Venturi mask)之低氧
第 4 級 危及生命之症狀 需要通風支持或 4 級器官毒性 (排除轉胺酶炎) 體溫 ≥38℃* 且具有需要多種血管升壓劑 (排除血管加壓素) 之低血壓及/或 †需要正壓 (例如 CPAP、BiPAP、插管及機械通風) 之低氧
第 5 級 死亡 死亡
Lee 2014 準則：等人， Blood,124: 188-195, 2014。 ASTCT 共識分級：Lee 等人， Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019。 a低劑量血管升壓劑：單一血管升壓劑，其劑量低於表 3 中所展示者。 b高劑量血管升壓劑：如表 4 中所定義。 *發熱定義為體溫 ≥38℃ 且不歸因於任何其他病因。在然後接受退熱或抗細胞激素療法 (例如托珠單抗 (tocilizumab) 或類固醇) 之 CRS 患者中，不再需要發熱對後續 CRS 嚴重程度進行分級。在此情形下，CRS 分級係由低血壓及/或低氧來驅動。 †CRS 等級取決於以下較嚴重事件：不歸因於任何其他病因之低血壓或低氧。舉例而言，將體溫為 39.5℃、具有需要 1 種血管升壓劑之低血壓且具有需要低流量鼻套管之低氧的患者分類為 3 級 CRS。 ‡低流量鼻套管定義為以 ≤6L/分鐘進行氧遞送。低流量亦包括偶爾用於兒科中之吹氣式氣氧遞送。高流量定義為以 ＞6L/分鐘進行遞送。
表 4 ：高劑量血管升壓劑
高劑量血管升壓劑 ( 持續時間 ≥ 3 小時 )
升壓劑 劑量
去甲腎上腺素單一療法 ≥ 20 µg/min
多巴胺 (dopamine) 單一療法 ≥ 10 µg /kg/min
苯福林 (phenylephrine) 單一療法 ≥ 200 µg/min
腎上腺素單一療法 ≥ 10 µg/min
若使用血管加壓素 則血管加壓素 + 去甲腎上腺素等效物 ≥ 10 µg/min a
若使用組合或血管升壓劑 (非血管加壓素) 則去甲腎上腺素等效物 ≥ 20 µg/min a
min = 分鐘；VASST = 血管加壓素及敗血性休克試驗。 aVASST 血管升壓劑當量方程式：去甲腎上腺素等效劑量 = [去甲腎上腺素 (µg /min)] + [多巴胺 (µg /kg/min) ÷ 2] + [腎上腺素 (µg /min)] + [苯福林 (µg /min) ÷ 10]。
CRS 及/或輸注相關反應 (IRR) 之輕度至中度表現可包括諸如發熱、頭痛及肌痛等症狀，且可使用所指示之止痛劑、退熱劑及抗組織胺劑進行症狀性治療。CRS 及/或 IRR 之嚴重或危及生命之表現 (例如低血壓、心跳過速、呼吸困難或胸部不適) 應使用所指示之支持性及復甦性措施進行侵襲性治療，包括使用高劑量皮質類固醇、靜脈輸液、入住加護病房及其他支持性措施。嚴重 CRS 可與其他臨床後遺症 (例如瀰慢性血管內凝血、毛細管洩漏症候群或巨噬球活化症候群 (MAS)) 有關。用於源自免疫基療法之嚴重或危及生命之 CRS 的標準護理尚未確立；已公開使用抗細胞激素療法 (例如托珠單抗) 之病例報告及建議 (Teachey 等人， Blood, 121: 5154-5157, 2013；Lee 等人， Blood,124: 188-195, 2014；Maude 等人， New Engl J Med, 371: 1507-1517, 2014)。
在經設計以評估新穎 T 細胞銜接性雙特異性全長抗體 (TCB) 格菲妥單抗之效能、安全性、耐受性及 PK 藥物動力學的 I/II 期、多中心、開放標記、劑量遞增研究中，使用不變性預定給藥來測定最大耐受劑量。因具有如上文所闡釋之具體結構，故格菲妥單抗為可潛在地產生不期望副作用、特定而言細胞激素釋放症候群 (CRS) 相關副作用之極強效分子。
採用奧比妥珠單抗 [Gazyva] 預治療作為此研究中之 CRS 減輕策略。儘管採用了該等策略，但發現 25 mg 格菲妥單抗之標靶劑量不可行，此乃因其具有不可接受程度之嚴重副作用、特定而言為 2 級或更高級細胞激素釋放症候群 (CRS)。因此，需要進一步尋找減輕使用格菲妥單抗治療之患者之 CRS 風險的機制。本發明之發明者研發了用於確定旨在降低任何嚴重 (亦即 III 級) CRS 之發生率之遞增給藥排程的統計學模型。本發明之發明者發現，格菲妥單抗之特定遞增給藥方案為有用 CRS 減輕策略，其容許投予 30 mg 之高格菲妥單抗標靶劑量 (高於使用不變或預定給藥方案時之最大耐受劑量) 且 2 級或更高級 CRS 的風險較低。新遞增劑量經特定調整以用於抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體、特定而言格菲妥單抗。本文實例中所提供格菲妥單抗之臨床資料證實了改良 CRS 型態。藉由減小第一週期 CRS 之發生率及嚴重程度，第一週期 (C1) 期間之新穎遞增方案進一步改良了格菲妥單抗的臨床效益/風險型態。因此，根據本發明，選擇格菲妥單抗之劑量以例如有效地減小個體中之嚴重 CRS 的風險，同時達成期望臨床效能。
在第一方面，本發明提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 2.5 mg，且該 C1D2 為 10 mg；以及 (b) 該第二給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，第二給藥週期之單一劑量包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。本發明之發明者發現，第一週期中之劑量之兩步式增加容許安全投予第二週期中的標靶劑量。在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予第二劑量 (C1D2)。在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期的單一劑量 (C2D1)。
在一方面，本發明提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 並在第一週期之第 8 天投予；且 (b) 第二給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)，其在第二週期之第 1 天投予。
在一實施例中，該方法包含 1 至 10 個 (C3D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一個此類實施例中，1 至 10 個額外給藥週期 (C3D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。
在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
因此，在一方面，本發明提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含以包含 2 至 12 個週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： (a) 第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 後續給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
因此，在一方面，本發明提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含以包含 2 至 12 個週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： (a) 第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 並在第一週期之第 8 天投予；且 (b) 後續給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，該劑量在每一後續週期之第 1 天投予。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，該劑量在每一後續週期之第 1 天投予。
在一方面，本發明提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： (a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，第二給藥週期之單一劑量包含 30 mg 格菲妥單抗。本發明之發明者發現，第一週期中之格菲妥單抗劑量之兩步式增加容許安全投予第二週期中的標靶劑量。在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予第二劑量 (C1D2)。在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期的單一劑量 (C2D1)。
在一方面，本發明提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： (a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 並在第一週期之第 8 天投予；且 (b) 第二給藥週期包含 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)，該劑量在第二週期之第 1 天投予。
在一些實施例中，在第二給藥週期後，給藥方案包含 6 至 15 個額外給藥週期 (例如 6 至 10 個額外給藥週期 (例如 6 個額外給藥週期、7 個額外給藥週期、8 個額外給藥週期、9 個額外給藥週期或 10 個額外給藥週期) 或 11-15 個額外給藥週期 (例如 11 個額外給藥週期、12 個額外給藥週期、13 個額外給藥週期、14 個額外給藥週期或 15 個額外給藥週期)。在一些實施例中，額外給藥週期為 21 天給藥週期。
在一實施例中，該方法包含 1 至 10 個 (C3D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一個此類實施例中，1 至 10 個額外給藥週期 (C3D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 包含 30 mg 格菲妥單抗。
在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
因此，在一方面，本發明提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含以包含 2 至 12 個週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： (a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 後續給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
因此，在一方面，本發明提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含以包含 2 至 12 個週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： (a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 並在第一週期之第 8 天投予；且 (b) 後續給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，該劑量在每一後續週期之第 1 天投予。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，該劑量在每一後續週期之第 1 天投予。
在一實施例中，上述方法包含總共 12 個給藥週期。在一實施例中，一個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個治療週期包含 21 天。
在一實施例中，CD20 陽性 B 細胞增生性失調為非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)。在一實施例中，NHL 為瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、高惡性度 B 細胞淋巴瘤 (HGBCL)、源自 FL 之 DLBCL [轉化 FL；trFL]、原發性縱膈腔大 B 細胞淋巴瘤 (PMBCL) 或邊緣區淋巴瘤 (MZL)。MZL 可分類為脾 MZL、結節 MZL 及結節外 MZL。在一實施例中，DLBCL 為里希特氏轉化 (Richter’s transformation)。在一實施例中，NHL 為被套細胞淋巴瘤 (MCL)。在一實施例中，NHL 為 1-3a 級濾泡性淋巴瘤 (FL)。在一實施例中，CD20 陽性 B 細胞增生性失調為復發性或難治性 B 細胞增生性失調。在一實施例中，復發性或難治性 B 細胞增生性失調為復發性或難治性 NHL (例如復發性或難治性 DLBCL、復發性或難治性 FL 或復發性或難治性 MCL)。在一實施例中，NHL 為和緩性 NHL (iNHL) 或侵襲性 NHL (aNHL)。
在一實施例中，患者在至少兩種在先全身性治療方案 (包括至少一種含有蒽環之先前方案及至少一種含有抗 CD20 導向療法者) 之後復發或無反應。
在一實施例中，DLBCL 患者在至少兩種在先全身性治療方案之後復發或無反應。
在一實施例中，PMBCL 及 trFL 患者在至少兩種在先全身性治療方案 (包括至少一種含有蒽環之先前方案及至少一種含有抗 CD20 導向療法者) 之後復發或無反應。
在一實施例中，1-3a 級 FL 患者在至少兩線先前全身性療法之後復發或無反應且已接受使用利妥昔單抗及烷化劑之在先治療。
在一實施例中，自上述治療方法排除患有CLL、伯基特氏淋巴瘤 (Burkitt lymphoma) 及淋巴漿細胞淋巴瘤之個體。
在一實施例中，與不使用遞增給藥排程之相應治療方案相比，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程有效地減小了個體中投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體有關之細胞激素釋放。在一實施例中，與不使用遞增給藥排程之相應治療方案相比，細胞激素釋放減小至少 2 倍、至少 3 倍、至少 4 倍、至少 5 倍、至少 10 倍、至少 20 倍、至少 50 倍或至少 100 倍。可藉由本技術領域已知方法來檢測細胞激素，例如使用 ELISA、FACS 或 Luminex® 分析。
可例如在自個體獲取之血樣中檢測細胞激素。在一實施例中，細胞激素濃度係個體血液中之濃度。在一些實施例中，細胞激素為一種或多種選自由以下所組成之群組之細胞激素：腫瘤壞死因子 α (TNF-α)、干擾素 γ (IFN-γ)、介白素-6 (IL-6)、介白素-10 (IL-10)、介白素-2 (IL-2) 及介白素-8 (IL-8)，特定而言由以下項組成之群組：TNF-α、IFN-γ 及 IL-6。在一些實施例中，細胞激素為 TNF-α。在一些實施例中，細胞激素為 IFN-γ。在一些實施例中，細胞激素為 IL-6。在一些實施例中，細胞激素為 IL-10。在一些實施例中，細胞激素為 IL-2。在一些實施例中，細胞激素為 IL-8。
在一些實施例中，與不使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 之遞增給藥方案 (亦即使用預定之不變給藥方案) 的相應治療方案相比，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 之遞增給藥排程增加了抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 的安全性。在一些實施例中，與不使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥方案的相應治療方案相比，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程減少了個體中的不良事件。在一些實施例中，與不使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥方案的相應治療方案相比，該治療方案減小了抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體的毒性。
在一實施例中，個體群體在投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之後表現出細胞激素釋放症候群，且其中 2 級或更高級細胞激素釋放症候群之比率小於或等於約 30%。在一實施例中，個體群體在投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之後表現出細胞激素釋放症候群，且其中 2 級細胞激素釋放症候群之比率小於或等於約 12%。在一實施例中，表現出 3 級或更高級細胞激素釋放症候群之個體的比率小於或等於約 5%。在一實施例中，表現出 3 級或更高級細胞激素釋放症候群之個體的比率小於或等於約 3%。在一實施例中，表現出 3 級或更高級細胞激素釋放症候群之個體的比率小於或等於約 0%。在一實施例中，藉由 Lee 等人之修正準則 (Lee 等人， Blood,124: 188-195, 2014) 及 /或 ASTCT 共識分級 ( 美國移植與細胞療法學會之準則，2019；ASTCT； Lee 等人， Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019) 來定義 CRS 等級。
在一實施例中，與使用不使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥方案之相應治療方案治療之患者群體的 2 級或更高級 CRS 比率相比，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程減小了 2 級或更高級 CRS 的頻率。在一實施例中，2 級或更高級 CRS 之頻率低於使用不使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥方案之相應治療方案治療之患者群體中所觀察的 2 級或更高級 CRS 比率約 45%、50%、55% 或 60%。在一實施例中，藉由 Lee 等人 (2014) 之修正準則及 /或 ASTCT 共識分級 (美國移植與細胞療法學會之準則，2019；ASTCT) 來定義 CRS 等級。
在一實施例中，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生至少約 60% 的客觀反應率。在一實施例中，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生至少約 70% 的客觀反應率。在一實施例中，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生至少約 60% 的 CRR。
在一實施例中，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患有侵襲性 B-NHL (DLBCL、trFL、PMBCL、MCL、里希特氏轉化) 之患者群體中產生至少約 60% 的客觀反應率。在一實施例中，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患有侵襲性 B-NHL (DLBCL、trFL、PMBCL、MCL、里希特氏轉化) 之患者群體中產生至少約 70% 的客觀反應率。在一實施例中，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患有 1-3A 級 FL 之患者群體中產生至少約 65% 的客觀反應率。
在一實施例中，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患有侵襲性 B-NHL (DLBCL、trFL、PMBCL、MCL、里希特氏轉化) 之患者群體中產生至少約 45% 的完全反應率 (CRR)。在一實施例中，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患有 1-3A 級 FL 之患者群體中產生至少約 50% 的 CRR。
在一實施例中，至第 3 週期時發生 CR。在另一實施例中，完全反應 (CR) 發生於第一或第二反應評估 (C3 或 C6) 時。
在一實施例中，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患有侵襲性 NHL (DLBCL、trFL、PMBCL、MCL、里希特氏轉化) 之患者中產生至少約 5.5 個月的 DOR。
在一實施例中，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程產生至少 3 個月的無進展存活期。在一實施例中，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 6 個月時產生至少約 30% 或約 34% 的無進展存活率。
在一實施例中，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患有 1-3A 級 FL 之患者中產生至少約 10 個月的 DOR。在一實施例中，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患有 1-3A 級 FL 之患者中產生至少約 11 個月的無進展存活期。
對於某些適應症而言，發現擴展遞增給藥可產生有益之效益-風險型態。在本文所提供之擴展遞增給藥方案中，在 C1D1 及 C1D8 投予格菲妥單抗之初始較低劑量，隨後在第 2 週期中投予中等劑量且首先在第 3 週期中投予標靶治療劑量。或者，亦可在第 3 週期中投予中等劑量且第一標靶劑量位於第 4 週期中。藉由減小某些適應症 (如濾泡性淋巴瘤) 中 CRS 之發生率及嚴重程度，在每一遞增中小幅增加格菲妥單抗劑量可進一步改良格菲妥單抗之臨床效益/風險。
在本發明之一實施例中，提供治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體； b)     第二給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，第三給藥週期之單一劑量 (C2D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予第二劑量 (C1D2)。在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，提供治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體並在第一給藥週期之第 8 天投予；且 b)     第二給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1) 且在第二給藥週期之第 1 天投予。
在一實施例中，治療 DLBCL 之方法包含 1 至 10 個 (C3D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一實施例中，1 至 10 個額外給藥週期 (C3D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之個體的方法，其包含以包含 2 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體；且 b)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之個體的方法，其包含以包含 2 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體並在第一週期之第 8 天投予；且 b)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，該劑量在每一後續週期之第 1 天投予。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一實施例中，治療上述 DLBCL 之方法包含總共 12 個給藥週期。在一實施例中，DLBCL 為復發性或難治性 (R/R) DLBCL。在一實施例中，源自 FL 之 DLBCL 為轉化 FL (trFL)，或為里希特氏轉化。在一實施例中，R/R DLBCL 患者在至少兩線在先全身性療法之後復發或無反應。
在一實施例中，一個或多個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個或多個治療週期包含 21 天。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 c)         至少一個  與 CD20 特異性結合之抗原結合域 ，其包含重鏈可變區，其包含 (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列； (ii)    HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列； 及輕鏈可變區，其包含 (i)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列； (ii)    HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列； (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列；及 d)        至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含重鏈可變區，其包含： (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；以及 輕鏈可變區，其包含 (iv)  HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列； (v)    HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (vi)  HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (i)       至少一個 與 CD20 特異性結合之抗原結合域 ，其包含 SEQ ID NO: 7 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 8 之輕鏈可變區序列，及 (ii)     至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含 SEQ ID NO: 15 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 16 之輕鏈可變區序列。
在一實施例中，該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含兩個 CD20 結合位點及一個 CD3 結合位點。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含如上文所定義之 HVR。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含如上文所定義之 VL 及 VH 序列。
在本發明之一實施例中，提供治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg 格菲妥單抗；且 b)     第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，第二給藥週期之單一劑量 (C2D1) 包含 30 mg 格菲妥單抗。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予格菲妥單抗之第二劑量 (C1D2)。在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，提供治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 格菲妥單抗並在第一給藥週期之第 8 天投予；且 b)     第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1) 且在第二給藥週期之第 1 天投予。
在一實施例中，該方法包含1 至 10 個 (C3D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一實施例中，1 至 10 個額外給藥週期 (C3D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 包含 30 mg 格菲妥單抗。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之個體的方法，其包含以包含 2 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg 格菲妥單抗 b)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之個體的方法，其包含以包含 2 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 格菲妥單抗並在第一週期之第 8 天投予；且 b)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1) 且在每一後續週期之第二週期的第 1 天投予。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在本發明之一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體； b)     第二給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，第三給藥週期之單一劑量 (C2D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予第二劑量 (C1D2)。在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體並在第一給藥週期之第 8 天投予；且 b)     第二給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1) 且在第二給藥週期之第 1 天投予。
在一實施例中，治療 FL 之方法包含 1 至 10 個 (C3D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一實施例中，1 至 10 個額外給藥週期 (C3D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以包含 2 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體；且 b)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以包含 2 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體並在第一週期之第 8 天投予；且 b)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，該劑量在每一後續週期之第 1 天投予。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一實施例中，治療上述 FL 之方法包含總共 12 個給藥週期。在一實施例中，FL 為復發性或難治性 (R/R) FL。在一實施例中，FL 為 1、2 或 3a 級 FL。在一實施例中，1-3a 級 FL 患者在至少兩線在先全身性療法之後復發或無反應且已接受使用使用利妥昔單抗及烷化劑之在先治療。在一實施例中，待治療個體之 FLIPI 風險分數 ≥3。
在一實施例中，自上述治療方法排除患有CLL、伯基特氏淋巴瘤 (Burkitt lymphoma) 及淋巴漿細胞淋巴瘤之個體。
在一實施例中，FL 為轉化 FL。在一實施例中，trFL 患者在至少兩種在先全身性治療方案 (包括至少一種含有蒽環之在先方案及至少一種含有抗 CD20 導向療法者) 之後復發或無反應。在一實施例中，個體為高風險個體，其： (a) 在至少兩個在先療法後已復發或對於該至少兩個在先療法為難治的； (b) 在磷脂肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑治療後已復發或對於該 PI3K 抑制劑治療為難治的； (c) 在前線治療的 24 個月內經歷疾病進展；及/或 (d) 具有病灶，其中該病灶直徑之乘積的總和為 ≧ 3,000 mm 2。
在一實施例中，一個或多個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個或多個治療週期包含 21 天。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 e)     至少一個  與 CD20 特異性結合之抗原結合域 ，其包含重鏈可變區，其包含 (iv)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列； (v)        HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列； (vi)      HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列； 及輕鏈可變區，其包含 (iv)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列； (v)        HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列； (vi)      HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列；及 f)             至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含重鏈可變區，其包含： (iv)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列； (v)        HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列； (vi)      HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；以及 輕鏈可變區，其包含 (vii)    HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列； (viii) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (ix)      HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (iii)             至少一個 與 CD20 特異性結合之抗原結合域 ，其包含 SEQ ID NO: 7 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 8 之輕鏈可變區序列，及 (iv)             至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含 SEQ ID NO: 15 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 16 之輕鏈可變區序列。
在一實施例中，該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含兩個 CD20 結合位點及一個 CD3 結合位點。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含如上文所定義之 HVR。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含如上文所定義之 VL 及 VH 序列。
在本發明之一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg 格菲妥單抗；且 b)     第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，第二給藥週期之單一劑量 (C2D1) 包含 30 mg 格菲妥單抗。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予格菲妥單抗之第二劑量 (C1D2)。在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 格菲妥單抗並在第一給藥週期之第 8 天投予；且 b)     第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1) 且在第二給藥週期之第 1 天投予。
在一實施例中，該方法包含1 至 10 個 (C3D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一實施例中，1 至 10 個額外給藥週期 (C3D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 包含 30 mg 格菲妥單抗。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以包含 2 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg 格菲妥單抗 b)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以包含 2 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 格菲妥單抗並在第一週期之第 8 天投予；且 b)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1) 且在每一後續週期之第二週期的第 1 天投予。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在本發明之另一方面，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 0.5 mg，且該 C1D2 為 2.5 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體， b)     該第二給藥週期包含 10 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)，以及 c)     該第三給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，第三給藥週期之單一劑量 (C3D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予第二劑量 (C1D2)。在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期之單一劑量 (C2D1)。在一實施例中，在第三給藥週期之第 1 天投予第三給藥週期之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 2.5 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體並在第一給藥週期之第 8 天投予。 b)     第二給藥週期包含 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1) 且在第二給藥週期之第 1 天投予，且 c)     第三給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1) 且在第三給藥週期之第 1 天投予。
在一實施例中，治療 FL 之方法包含 1 至 9 個 (C4D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一實施例中，1 至 9 個額外給藥週期 (C4D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C4D1 至 C12D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C4D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以包含 3 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 b)     該第二給藥週期包含 10 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)，以及 c)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以包含 3 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 2.5 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體並在第一週期之第 8 天投予； b)     第二給藥週期包含 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1) 且在第二週期之第 1 天投予，且 c)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)，該劑量在每一後續週期之第 1 天投予。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，治療上述 FL 之方法包含總共 12 個給藥週期。在一實施例中，FL 為復發性或難治性 (R/R) FL。在一實施例中，FL 為 1、2 或 3a 級 FL。在一實施例中，1-3a 級 FL 患者在至少兩線在先全身性療法之後復發或無反應且已接受使用使用利妥昔單抗及烷化劑之在先治療。在一實施例中，待治療個體之 FLIPI 風險分數 ≥3。
在一實施例中，自上述治療方法排除患有CLL、伯基特氏淋巴瘤 (Burkitt lymphoma) 及淋巴漿細胞淋巴瘤之個體。
在一實施例中，FL 為轉化 FL。在一實施例中，trFL 患者在至少兩種在先全身性治療方案 (包括至少一種含有蒽環之在先方案及至少一種含有抗 CD20 導向療法者) 之後復發或無反應。
在一實施例中，個體為高風險個體，其： (a) 在至少兩個在先療法後已復發或對於該至少兩個在先療法為難治的； (b) 在磷脂肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑治療後已復發或對於該 PI3K 抑制劑治療為難治的； (c) 在前線治療的 24 個月內經歷疾病進展；及/或 (d) 具有病灶，其中該病灶直徑之乘積的總和為 ≧ 3,000 mm 2。
在一實施例中，一個或多個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個或多個治療週期包含 21 天。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 a)     至少一個  與 CD20 特異性結合之抗原結合域 ，其包含重鏈可變區，其包含 (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列； 及輕鏈可變區，其包含 (i)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列； (ii)   HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列； (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列；及 b)        至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含重鏈可變區，其包含： (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；以及 輕鏈可變區，其包含 (i)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列； (ii)   HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (i)    至少一個 與 CD20 特異性結合之抗原結合域 ，其包含 SEQ ID NO: 7 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 8 之輕鏈可變區序列，及 (ii)  至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含 SEQ ID NO: 15 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 16 之輕鏈可變區序列。
在一實施例中，該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含兩個 CD20 結合位點及一個 CD3 結合位點。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含如上文所定義之 HVR。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含如上文所定義之 VL 及 VH 序列。
在本發明之另一方面，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg 格菲妥單抗； b)     第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)，且 c)     第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，第三給藥週期之單一劑量 (C3D1) 包含 30 mg 格菲妥單抗。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予格菲妥單抗之第二劑量 (C1D2)。在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期之單一劑量 (C2D1)。在一實施例中，在第三給藥週期之第 1 天投予第三給藥週期之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 2.5 mg 格菲妥單抗並在第一給藥週期之第 8 天投予。 b)     第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1) 且在第二給藥週期之第 1 天投予，且 c)     第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1) 且在第三給藥週期之第 1 天投予。
在一實施例中，該方法包含 1 至 9 個 (C4D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一實施例中，1 至 9 個額外給藥週期 (C4D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量。在一實施例中，其中額外給藥週期之單一劑量 (C4D1 至 C12D1) 包含 30 mg 格菲妥單抗。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C4D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以包含 3 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg 格菲妥單抗 b)     第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)，且 c)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，其包含以包含 3 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 2.5 mg 格菲妥單抗並在第一週期之第 8 天投予； b)     第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1) 且在第二週期之第 1 天投予，且 c)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 且在每一後續週期之第 1 天投予。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，治療上述 FL 之方法包含總共 12 個給藥週期。在一實施例中，FL 為復發性或難治性 (R/R) FL。在一實施例中，FL 為 1、2 或 3a 級 FL。在一實施例中，1-3a 級 FL 患者在至少兩線在先全身性療法之後復發或無反應且已接受使用使用利妥昔單抗及烷化劑之在先治療。在一實施例中，待治療個體之 FLIPI 風險分數 ≥3。
在一實施例中，個體為高風險個體，其： (a) 在至少兩個在先療法後已復發或對於該至少兩個在先療法為難治的； (b) 在磷脂肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑治療後已復發或對於該 PI3K 抑制劑治療為難治的； (c) 在前線治療的 24 個月內經歷疾病進展；及/或 (d) 具有病灶，其中該病灶直徑之乘積的總和為 ≧ 3,000 mm 2。
在一實施例中，自上述治療方法排除患有CLL、伯基特氏淋巴瘤 (Burkitt lymphoma) 及淋巴漿細胞淋巴瘤之個體。
在一實施例中，FL 為轉化 FL。在一實施例中，trFL 患者在至少兩種在先全身性治療方案 (包括至少一種含有蒽環之在先方案及至少一種含有抗 CD20 導向療法者) 之後復發或無反應。
在一實施例中，一個或多個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個或多個治療週期包含 21 天。
被套細胞淋巴瘤 (MCL) 為相對罕見且不可治癒的 B 細胞淋巴瘤，其中具有高度未滿足需求之領域包括先前使用指定 BTK 抑制劑治療的復發性或難治性 (r/r) 患者及先前未經治療之高風險病況患者。迄今為止，使用基於利妥昔單抗之療法或 CAR-T 療法來治療復發患者，且已證實其他靶向療法之使用有限。
BTKi 後 MCL 患者具有較差預後，此乃因疾病具有侵襲性質且缺乏治癒性治療選擇。使用可用全身性療法之中位數整體存活期為 6-12 個月且 ORR 為約 26%。因此，存在對 MCL 患者之改良治療方法之迫切且當前未滿足的醫學需求。用於 MCL 之格菲妥單抗單一療法提供了一種現成的、持續時間固定之療法，其優於全身性療法 (例如基於利妥昔單抗之療法及 CAR-T 療法)。
在本發明之一實施例中，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含向個體以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體；且 b)     第二給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，第二給藥週期之單一劑量 (C2D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第二劑量 (C1D2)。在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體並在第一給藥週期之第 8 天投予；且 b)     第二給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1) 且在第二給藥週期之第 1 天投予。
在一實施例中，b) 之第二給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1) 且在第二給藥週期之第 1 天投予。
在一實施例中，該方法包含1 至 10 個 (C3D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一實施例中，1 至 10 個額外給藥週期 (C3D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以包含二至十二個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體； b)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以包含二至十二個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體並在第一週期之第 8 天投予；且 b)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，該劑量在每一後續週期之第二週期之第 1 天投予。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一實施例中，治療上述 MCL 之方法包含總共 12 個給藥週期。在一實施例中，治療上述 MCL 之方法包含總共 6、7、8、9 或 10個給藥週期。在一實施例中，MCL 為復發性或難治性 (R/R) MCL。在一實施例中，R/R MCL 患者在至少兩線在先全身性療法之後復發或無反應。在一實施例中，個體已接受至少一種包含布魯頓酪胺酸激酶抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案。在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在一實施例中，一個或多個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個或多個治療週期包含 21 天。
在一實施例中，用於治療 MCL 之方法的抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 a)         至少一個與 CD20 特異性結合之抗原結合域 ，其包含重鏈可變區，其包含 (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列； 及輕鏈可變區，其包含 (i)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列； (ii)   HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列； (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列；及 b)        至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含重鏈可變區，其包含： (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；以及 輕鏈可變區，其包含 (i)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列； (ii)   HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。
在一實施例中，用於治療 MCL 之方法的抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (i)    至少一個 與 CD20 特異性結合之抗原結合域 ，其包含 SEQ ID NO: 7 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 8 之輕鏈可變區序列，及 (ii)  至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含 SEQ ID NO: 15 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 16 之輕鏈可變區序列。
在一實施例中，該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含兩個 CD20 結合位點及一個 CD3 結合位點。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含如上文所定義之 HVR。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含如上文所定義之 VL 及 VH 序列。
在本發明之一實施例中，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg 格菲妥單抗；且 b)     第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，第二給藥週期之單一劑量 (C2D1) 包含 30 mg 格菲妥單抗。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予格菲妥單抗之第二劑量 (C1D2)。在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 格菲妥單抗並在第一給藥週期之第 8 天投予；且 b)     第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1) 且在第二給藥週期之第 1 天投予。
在一實施例中，該方法包含1 至 10 個 (C3D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一實施例中，1 至 10 個額外給藥週期 (C3D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 包含 30 mg 格菲妥單抗。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以包含二至十二個給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg 格菲妥單抗 b)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以包含二至十二個給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg 格菲妥單抗並在第一週期之第 8 天投予；且 b)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1) 且在每一後續週期之第二週期的第 1 天投予。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)。
在一實施例中，治療上述 MCL 之方法包含總共 12 個給藥週期。在一實施例中，治療上述 MCL 之方法包含總共 6、7、8、9 或 10個給藥週期。
在一實施例中，MCL 為復發性或難治性 (R/R) MCL。在一實施例中，R/R MCL 患者在至少兩線在先全身性療法之後復發或無反應。在一實施例中，個體已接受至少一種包含布魯頓酪胺酸激酶抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案。在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在一實施例中，一個或多個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個或多個治療週期包含 21 天。
在本發明之另一方面，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體； b)     第二給藥週期包含 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)；且 c)     該第三給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，第三給藥週期之單一劑量 (C3D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予第二劑量 (C1D2)。在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期之單一劑量 (C2D1)。在一實施例中，在第三給藥週期之第 1 天投予第三給藥週期之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 2.5 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體並在第一給藥週期之第 8 天投予； b)     第二給藥週期包含 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1) 且在第二給藥週期之第 1 天投予；且 c)     第三給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1) 且在第三給藥週期之第 1 天投予。
在一實施例中，治療 MCL 之方法包含 1 至 9 個 (C4D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一實施例中，1 至 9 個額外給藥週期 (C4D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C4D1 至 C12D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C4D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以包含 3 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體； b)     第二給藥週期包含 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)；且 c)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以包含 3 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 2.5 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體並在第一週期之第 8 天投予； b)     第二給藥週期包含 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)，該劑量在第二週期之第 1 天投予；且 c)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)，該劑量在每一後續週期之第 1 天投予。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，治療上述 MCL 之方法包含總共 12 個給藥週期。在一實施例中，MCL 為復發性或難治性 (R/R) MCL。在一實施例中，R/R MCL 患者在至少兩線在先全身性療法之後復發或無反應。在一實施例中，個體已接受至少一種包含布魯頓酪胺酸激酶抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案。在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在一實施例中，一個或多個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個或多個治療週期包含 21 天。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 a)         至少一個  與 CD20 特異性結合之抗原結合域，其包含重鏈可變區，其包含 (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列； 及輕鏈可變區，其包含 (i)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列； (ii)   HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列； (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列；及 b)        至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含重鏈可變區，其包含： (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；以及 輕鏈可變區，其包含 (i)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列； (ii)   HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (i)    至少一個 與 CD20 特異性結合之抗原結合域 ，其包含 SEQ ID NO: 7 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 8 之輕鏈可變區序列，及 (ii)  至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含 SEQ ID NO: 15 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 16 之輕鏈可變區序列。
在一實施例中，該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含兩個 CD20 結合位點及一個 CD3 結合位點。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含如上文所定義之 HVR。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含如上文所定義之 VL 及 VH 序列。
在本發明之另一方面，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg 格菲妥單抗； b)     第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)；且 c)     第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，第三給藥週期之單一劑量 (C3D1) 包含 30 mg 格菲妥單抗。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予格菲妥單抗之第二劑量 (C1D2)。在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期之單一劑量 (C2D1)。在一實施例中，在第三給藥週期之第 1 天投予第三給藥週期之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 2.5 mg 格菲妥單抗並在第一給藥週期之第 8 天投予； b)     第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1) 且在第二給藥週期之第 1 天投予；且 c)     第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1) 且在第三給藥週期之第 1 天投予。
在一實施例中，該方法包含1 至 9 個 (C4D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一實施例中，1 至 9 個額外給藥週期 (C4D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C4D1 至 C12D1) 包含 30 mg 格菲妥單抗。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C4D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以包含 3 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg 格菲妥單抗； b)     第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)；且 c)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，提供治療具有被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法，其包含以包含 3 至 12 個給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中： a)     第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 2.5 mg 格菲妥單抗並在第一週期之第 8 天投予； b)     第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)，該劑量在第二週期之第 1 天投予；且 c)     後續給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 且在每一後續週期之第 1 天投予。
在一個此類實施例中，後續給藥週期包含 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，治療上述 MCL 之方法包含總共 12 個給藥週期。在一實施例中，MCL 為復發性或難治性 (R/R) MCL。在一實施例中，MCL 患者在至少兩個前線全身性療法之後已復發或無反應。在一實施例中，MCL 患者在至少一種包括 布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應。在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在一實施例中，一個或多個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個或多個治療週期包含 21 天。
在一實施例中，本發明描述治療患有被套細胞淋巴瘤之個體的方法，該個體在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應，其中該方法包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，患有被套細胞淋巴瘤之個體在至少一種使用布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應。
在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予第二劑量 (C1D2)。
在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期的單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，治療具有被套細胞淋巴瘤之個體 (其在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應) 的方法包含 1 至 10 個 (C3D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一個此類實施例中，1 至 10 個額外給藥週期 (C3D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，治療具有被套細胞淋巴瘤之個體 (其在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應) 的方法包含總共 12 個給藥週期。在一實施例中，治療具有被套細胞淋巴瘤之個體 (其在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應) 的方法包含總共 6、8 或 10 個給藥週期。
在一實施例中，一個或多個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個或多個治療週期包含 21 天。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 a)         至少一個  與 CD20 特異性結合之抗原結合域 ，其包含重鏈可變區，其包含 (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列； 及輕鏈可變區，其包含 (i)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列； (ii)   HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列； (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列；及 b)        至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含重鏈可變區，其包含： (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；以及 輕鏈可變區，其包含 (i)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列； (ii)   HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (i)       至少一個 與 CD20 特異性結合之抗原結合域 ，其包含 SEQ ID NO: 7 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 8 之輕鏈可變區序列，及 (ii)     至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含 SEQ ID NO: 15 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 16 之輕鏈可變區序列。
在一實施例中，該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含兩個 CD20 結合位點及一個 CD3 結合位點。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含如上文所定義之 HVR。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含如上文所定義之 VL 及 VH 序列。
在一實施例中，本發明描述治療患有被套細胞淋巴瘤之個體的方法，該個體在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應，其中該方法包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，患有被套細胞淋巴瘤之個體在至少一種使用布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應。在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予第二劑量 (C1D2)。
在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期的單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，治療具有被套細胞淋巴瘤之個體 (其在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應) 的方法包含 1 至 10 個 (C3D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一個此類實施例中，1 至 10 個額外給藥週期 (C3D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 包含 30 mg 格菲妥單抗。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C3D1 至 C12D1)。
在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在一實施例中，治療具有被套細胞淋巴瘤之個體 (其在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應) 的方法包含總共 12 個給藥週期。在一實施例中，治療具有被套細胞淋巴瘤之個體 (其在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應) 的方法包含總共 6、8 或 10 個給藥週期。
在一實施例中，一個或多個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個或多個治療週期包含 21 天。
在一實施例中，本發明描述治療患有被套細胞淋巴瘤之個體的方法，該個體在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應，其中該方法包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，患有被套細胞淋巴瘤之個體在至少一種使用布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應。
在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予第二劑量 (C1D2)。
在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期的單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，治療具有被套細胞淋巴瘤之個體 (其在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應) 的方法包含 1 至 9 個 (C4D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一個此類實施例中，1 至 9 個額外給藥週期 (C4D1 至 C12D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C4D1 至 C12D1) 包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C4D1 至 C12D1)。
在一實施例中，治療具有被套細胞淋巴瘤之個體 (其在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應) 的方法包含總共 12 個給藥週期。在一實施例中，治療具有被套細胞淋巴瘤之個體 (其在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應) 的方法包含總共 6、8 或 10 個給藥週期。
在一實施例中，一個或多個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個治療週期包含 21 天。
在一實施例中，本發明描述治療患有被套細胞淋巴瘤之個體 (其在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應) 的方法，其中該方法包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，患有被套細胞淋巴瘤之個體在至少一種使用布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應。
在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在一實施例中，在第一給藥週期之第 1 天投予第一劑量 (C1D1) 且在第一給藥週期之第 8 天投予第二劑量 (C1D2)。
在一實施例中，在第二給藥週期之第 1 天投予第二給藥週期的單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，治療具有被套細胞淋巴瘤之個體 (其在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應) 的方法包含 1 至 9 個 (C4D1 至 C12D1) 額外給藥週期。在一個此類實施例中，1 至 9 個額外給藥週期 (C4D1 至 C12D1) 包含 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量。在一實施例中，額外給藥週期之單一劑量 (C4D1 至 C12D1) 包含 30 mg 格菲妥單抗。在一實施例中，在各個額外給藥週期之第一天投予額外給藥週期之單一劑量 (C4D1 至 C12D1)。
在一實施例中，治療具有被套細胞淋巴瘤之個體 (其在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應) 的方法包含總共 12 個給藥週期。在一實施例中，治療具有被套細胞淋巴瘤之個體 (其在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應) 的方法包含總共 6、8 或 10 個給藥週期。
在一實施例中，一個或多個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個或多個治療週期包含 21 天。
在一實施例中，與使用不使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥方案之相應治療方案治療之患者群體中 3 級或更高級別 CRS 的比率相比，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程減小了 3 級或更高級疾病的頻率。在一實施例中，3 級或更高級別 CRS 之頻率小於或約為 30% (例如小於或約為 25%、小於或約為 20%、小於或約為 15%、小於或約為 10%、小於或約為 5%、小於或約為 4%、小於或約為 3%、小於或約為 2% 或小於或約為 1%；例如約 10%、約 9%、約 8%、約 7%、約 6%、約 5%、約 4%、約 3%、約 2%、約 1% 或約 0%)。在一實施例中，3 級或更高級別 CRS 之比率小於約 30%。在一實施例中，3 級或更高級別 CRS 之比率小於或約為 5%。在一實施例中，藉由 Lee 等人之修正準則 (Lee 等人， Blood,124: 188-195, 2014) 及 /或 ASTCT 共識分級 ( 美國移植與細胞療法學會之準則，2019；ASTCT； Lee 等人， Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019) 來定義 CRS 等級。
在一實施例中，與使用不使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥方案之相應治療方案治療之 R/R FL 患者群體中 3 級或更高級別 CRS 的比率相比，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程減小了 3 級或更高級別疾病的頻率。在一實施例中，3 級或更高級別 CRS 之頻率小於或約為 10% (例如小於或約為 9%、小於或約為 8%、小於或約為 7%、小於或約為 6%、小於或約為 5%、小於或約為 4%、小於或約為 3%、小於或約為 2% 或小於或約為 1%；例如約 10%、約 9%、約 8%、約 7%、約 6%、約 5%、約 4%、約 3%、約 2%、約 1% 或約 0%)。在一實施例中，3 級或更高級別 CRS 之比率小於約 5%。在一實施例中，3 級或更高級別 CRS 之比率小於或約為 3%。在一實施例中，3 級或更高級別 CRS 之比率為約 0%。在一實施例中，藉由 Lee 等人 (2014) 之修正準則及 /或 ASTCT 共識分級 (美國移植與細胞療法學會之準則，2019；ASTCT) 來定義 CRS 等級。
在一實施例中，與使用不使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥方案之相應治療方案治療之 R/R MCL 患者群體中 3 級或更高級別 CRS 的比率相比，如本文所提供之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程減小了 3 級或更高級別疾病的頻率。在一實施例中，3 級或更高級別 CRS 之頻率小於或約為 10% (例如小於或約為 9%、小於或約為 8%、小於或約為 7%、小於或約為 6%、小於或約為 5%、小於或約為 4%、小於或約為 3%、小於或約為 2% 或小於或約為 1%；例如約 10%、約 9%、約 8%、約 7%、約 6%、約 5%、約 4%、約 3%、約 2%、約 1% 或約 0%)。在一實施例中，3 級或更高級別 CRS 之比率小於約 5%。在一實施例中，3 級或更高級別 CRS 之比率小於或約為 3%。在一實施例中，藉由 Lee 等人 (2014) 之修正準則及 /或 ASTCT 共識分級 (美國移植與細胞療法學會之準則，2019；ASTCT) 來定義 CRS 等級。
在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生以下整體反應率：至少約 45% (例如至少約 50%、至少約 55%、至少約 60%、至少約 65%、至少約 70%、至少約 75%、至少約 80%、至少約 80%、至少約 85%、至少約 90% 或更高；例如介於 45% 與 50% 之間、介於 50% 與 55% 之間、介於 55% 與 60% 之間、介於 60% 與 65% 之間、介於 65% 與 70% 之間、介於 70% 與 75% 之間、介於 75% 與 80% 之間、介於 80% 與 85% 之間、介於 85% 與 90% 之間、介於 90% 與 95% 之間、介於 95% 與 100% 之間、介於 45% 與 65% 之間、介於 65% 與 85% 之間、介於 85% 與 100% 之間、介於 55% 與 75% 之間、介於 75% 與 95% 之間或介於 50% 與 60% 之間；例如約 45%、約 50%、約 51%、約 52%、約 53%、約 54%、約 55%、約 56%、約 57%、約 58%、約 59%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95% 或更高)。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生至少約 45% 的整體反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生至少約 55% 的整體反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生至少約 65% 的整體反應率。
在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生以下完全反應率：至少約 30% (例如至少約 35%、至少約 40%、至少約 45%、至少約 50%、至少約 55%、至少約 60%、至少約 65%、至少約 70%、至少約 75%、至少約 80%、至少約 80%、至少約 85%、至少約 90% 或更高；例如介於 30% 與 35% 之間、介於 35% 與 40% 之間、介於 40% 與 45% 之間、介於 45% 與 50% 之間、介於 50% 與 55% 之間、介於 55% 與 60% 之間、介於 60% 與 65% 之間、介於 65% 與 70% 之間、介於 70% 與 75% 之間、介於 75% 與 80% 之間、介於 80% 與 85% 之間、介於 85% 與 90% 之間、介於 90% 與 95% 之間、介於 95% 與 100% 之間、介於 35% 與 55% 之間、介於 55% 與 75% 之間、介於 75% 與 100% 之間、介於 45% 與 65% 之間、介於 65% 與 85% 之間或介於 35% 與 45% 之間；例如約 30%、約 35%、約 36%、約 37%、約 38%、約 39%、約 40%、約 41%、約 42%、約 43%、約 44%、約 45%、約 50%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95% 或更高)。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生至少約 30% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生至少約 40% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生至少約 50% 的完全反應率。
在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在和緩性 NHL (iNHL) 患者群體中產生以下整體反應率：至少約 70% (例如至少約 75%、至少約 80%、至少約 80%、至少約 85%、至少約 90% 或更高；例如介於 70% 與 75% 之間、介於 75% 與 80% 之間、介於 80% 與 85% 之間、介於 85% 與 90% 之間、介於 90% 與 95% 之間、介於 95% 與 100% 之間、介於 70% 與 80% 之間、介於 80% 與 90% 之間、介於 90% 與 100% 之間或介於 75% 與 85% 之間；例如約 70%、約 75%、約 76%、約 77%、約 78%、約 79%、約 80%、約 81%、約 82%、約 83%、約 84%、約 85%、約 90%、約 95% 或更高)。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 iNHL 患者群體中產生至少約 70% 的整體反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 iNHL 患者群體中產生至少約 80% 的整體反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 iNHL 患者群體中產生至少約 90% 的整體反應率。
在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 iNHL 患者群體中產生以下完全反應率：至少約 60% (例如至少約 65%、至少約 70%、至少約 75%、至少約 80%、至少約 80%、至少約 85%、至少約 90% 或更高；例如介於 60% 與 65% 之間、介於 65% 與 70% 之間、介於 70% 與 75% 之間、介於 75% 與 80% 之間、介於 80% 與 85% 之間、介於 85% 與 90% 之間、介於 90% 與 95% 之間、介於 95% 與 100% 之間、介於 60% 與 70% 之間、介於 70% 與 80% 之間、介於 80% 與 90% 之間、介於 90% 與 100% 之間、介於 60% 與 80% 之間或介於 65% 與 75% 之間；例如約 60%、約 65%、約 66%、約 67%、約 68%、約 69%、約 70%、約 71%、約 72%、約 73%、約 74%、約 75%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95% 或更高)。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 iNHL 患者群體中產生至少約 60% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 iNHL 患者群體中產生至少約 70% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 iNHL 患者群體中產生至少約 80% 的完全反應率。
在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 aNHL 患者群體中產生以下整體反應率：至少約 45% (例如至少約 50%、至少約 55%、至少約 60%、至少約 65%、至少約 70%、至少約 75%、至少約 80%、至少約 80%、至少約 85%、至少約 90% 或更高；例如介於 45% 與 50% 之間、介於 50% 與 55% 之間、介於 55% 與 60% 之間、介於 60% 與 65% 之間、介於 65% 與 70% 之間、介於 70% 與 75% 之間、介於 75% 與 80% 之間、介於 80% 與 85% 之間、介於 85% 與 90% 之間、介於 90% 與 95% 之間、介於 95% 與 100% 之間、介於 45% 與 65% 之間、介於 65% 與 85% 之間、介於 85% 與 100% 之間、介於 55% 與 75% 之間、介於 75% 與 95% 之間或介於 50% 與 60% 之間；例如約 45%、約 50%、約 51%、約 52%、約 53%、約 54%、約 55%、約 56%、約 57%、約 58%、約 59%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95% 或更高)。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 aNHL 患者群體中產生率至少約 45% 的整體反應。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 aNHL 患者群體中產生率至少約 55% 的整體反應。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 aNHL 患者群體中產生至少約 65% 的整體反應率。
在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 aNHL 患者群體中產生以下完全反應率：至少約 30% (例如至少約 35%、至少約 40%、至少約 45%、至少約 50%、至少約 55%、至少約 60%、至少約 65%、至少約 70%、至少約 75%、至少約 80%、至少約 80%、至少約 85%、至少約 90% 或更高；例如介於 30% 與 35% 之間、介於 35% 與 40% 之間、介於 40% 與 45% 之間、介於 45% 與 50% 之間、介於 50% 與 55% 之間、介於 55% 與 60% 之間、介於 60% 與 65% 之間、介於 65% 與 70% 之間、介於 70% 與 75% 之間、介於 75% 與 80% 之間、介於 80% 與 85% 之間、介於 85% 與 90% 之間、介於 90% 與 95% 之間、介於 95% 與 100% 之間、介於 35% 與 55% 之間、介於 55% 與 75% 之間、介於 75% 與 100% 之間、介於 45% 與 65% 之間、介於 65% 與 85% 之間或介於 35% 與 45% 之間；例如約 30%、約 35%、約 36%、約 37%、約 38%、約 39%、約 40%、約 41%、約 42%、約 43%、約 44%、約 45%、約 50%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95% 或更高)。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 aNHL 患者群體中產生至少約 30% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 aNHL 患者群體中產生至少約 40% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 aNHL 患者群體中產生至少約 50% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 aNHL 患者群體中產生至少約 70% 的完全反應率。
在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生以下完全反應率：至少約 30% (例如至少約 35%、至少約 40%、至少約 45%、至少約 50%、至少約 55%、至少約 60%、至少約 65%、至少約 70%、至少約 75%、至少約 80%、至少約 80%、至少約 85%、至少約 90% 或更高；例如介於 30% 與 35% 之間、介於 35% 與 40% 之間、介於 40% 與 45% 之間、介於 45% 與 50% 之間、介於 50% 與 55% 之間、介於 55% 與 60% 之間、介於 60% 與 65% 之間、介於 65% 與 70% 之間、介於 70% 與 75% 之間、介於 75% 與 80% 之間、介於 80% 與 85% 之間、介於 85% 與 90% 之間、介於 90% 與 95% 之間、介於 95% 與 100% 之間、介於 35% 與 55% 之間、介於 55% 與 75% 之間、介於 75% 與 100% 之間、介於 45% 與 65% 之間、介於 65% 與 85% 之間或介於 35% 與 45% 之間；例如約 30%、約 35%、約 36%、約 37%、約 38%、約 39%、約 40%、約 41%、約 42%、約 43%、約 44%、約 45%、約 50%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95% 或更高)。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生至少約 30% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生至少約 40% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患者群體中產生至少約 50% 的完全反應率。
在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患有復發性或難治性 (R/R) 濾泡性淋巴瘤 (FL) 之患者群體中產生以下整體反應率：至少約 60% (例如至少約 65%、至少約 70%、至少約 75%、至少約 80%、至少約 80%、至少約 85%、至少約 90% 或更高；例如介於 60% 與 65% 之間、介於 65% 與 70% 之間、介於 70% 與 75% 之間、介於 75% 與 80% 之間、介於 80% 與 85% 之間、介於 85% 與 90% 之間、介於 90% 與 95% 之間、介於 95% 與 100% 之間、介於 60% 與 70% 之間、介於 70% 與 80% 之間、介於 80% 與 90% 之間、介於 90% 與 100% 之間、介於 60% 與 80% 之間、介於 65% 與 75% 之間、介於 85% 與 95% 之間或介於 75% 與 85% 之間；例如約 60%、約 65%、約 66%、約 67%、約 68%、約 69%、約 70%、約 71%、約 72%、約 73%、約 74%、約 75%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95%、約 96%、約 87%、約 98%、約 99% 或更高)。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R FL 患者群體中產生至少約 60% 的整體反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R FL 患者群體中產生至少約 80% 的整體反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R FL 患者群體中產生至少約 90% 的整體反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R FL 患者群體中產生至少約 95% 的整體反應率。
在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R FL 患者群體中產生以下完全反應率：至少約 60% (例如至少約 65%、至少約 70%、至少約 75%、至少約 80%、至少約 80%、至少約 85%、至少約 90% 或更高；例如介於 60% 與 65% 之間、介於 65% 與 70% 之間、介於 70% 與 75% 之間、介於 75% 與 80% 之間、介於 80% 與 85% 之間、介於 85% 與 90% 之間、介於 90% 與 95% 之間、介於 95% 與 100% 之間、介於 60% 與 70% 之間、介於 70% 與 80% 之間、介於 80% 與 90% 之間、介於 90% 與 100% 之間、介於 60% 與 80% 之間或介於 65% 與 75% 之間；例如約 60%、約 65%、約 66%、約 67%、約 68%、約 69%、約 70%、約 71%、約 72%、約 73%、約 74%、約 75%、約 76%、約 77%、約 78%、約 79%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95% 或更高)。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R FL 患者群體中產生至少約 60% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R FL 患者群體中產生至少約 70% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R FL 患者群體中產生至少約 80% 的完全反應率。
在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患有 R/R FL 之高風險患者群體中產生以下完全反應率：至少約 40% (例如至少 45%、至少約 50%、至少約 55%、至少約 60%、至少約 65%、至少約 70%、至少約 75%、至少約 80%、至少約 80%、至少約 85%、至少約 90% 或更高；例如介於 40% 與 45% 之間、介於 45% 與 50% 之間、介於 50% 與 55% 之間、介於 55% 與 60% 之間、介於 60% 與 65% 之間、介於 65% 與 70% 之間、介於 70% 與 75% 之間、介於 75% 與 80% 之間、介於 80% 與 85% 之間、介於 85% 與 90% 之間、介於 90% 與 95% 之間、介於 95% 與 100% 之間、介於 40% 與 60% 之間、介於 60% 與 80% 之間、介於 80% 與 100% 之間、介於 50% 與 75% 之間、介於 75% 與 100% 之間或介於 45% 與 55% 之間；例如約 40%、約 45%、約 46%、約 47%、約 48%、約 49%、約 50%、約 51%、約 52%、約 53%、約 54%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95% 或更高)。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患有 R/R FL 之高風險患者群體中產生至少約 40% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患有 R/R FL 之高風險患者群體中產生至少約 50% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在患有 R/R FL 之高風險患者群體中產生至少約 60% 的完全反應率。在一實施例中，高風險個體包含具有以下特徵之個體：(a) 在至少兩個在先療法之後已復發或對於該至少兩個在先療法為難治的；(b) 在磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑治療之後已復發或對於該磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑治療為難治的；(c) 在前線治療之 24 個月內經歷疾病進展；及/或 (d) 具有病灶，其中病灶直徑之乘積的總和為 ≥ 3,000 mm 2。
在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在復發性或難治性 (R/R) 被套細胞淋巴瘤 (MCL) 患者群體中產生以下整體反應率：至少約 70% (例如至少約 75%、至少約 80%、至少約 80%、至少約 85%、至少約 90% 或更高；例如介於 70% 與 75% 之間、介於 75% 與 80% 之間、介於 80% 與 85% 之間、介於 85% 與 90% 之間、介於 90% 與 95% 之間、介於 95% 與 100% 之間、介於 70% 與 80% 之間、介於 80% 與 90% 之間、介於 90% 與 100% 之間或介於 75% 與 85% 之間；例如約 70%、約 75%、約 76%、約 77%、約 78%、約 79%、約 80%、約 81%、約 82%、約 83%、約 84%、約 85%、約 90%、約 95% 或更高)。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R MCL 患者群體中產生至少約 70% 的整體反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R MCL 患者群體中產生至少約 80% 的整體反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R MCL 患者群體中產生至少約 90% 的整體反應率。在一實施例中，個體已接受至少一種包含布魯頓酪胺酸激酶抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案。在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R MCL 患者群體中產生以下完全反應率：至少約 55% (例如至少約 60%、至少約 65%、至少約 70%、至少約 75%、至少約 80%、至少約 80%、至少約 85%、至少約 90% 或更高；例如介於 55% 與 60% 之間、介於 60% 與 65% 之間、介於 65% 與 70% 之間、介於 70% 與 75% 之間、介於 75% 與 80% 之間、介於 80% 與 85% 之間、介於 85% 與 90% 之間、介於 90% 與 95% 之間、介於 95% 與 100% 之間、介於 55% 與 65% 之間、介於 65% 與 75% 之間、介於 75% 與 85% 之間、介於 85% 與 95% 之間、介於 55% 與 75% 之間、介於 75% 與 95% 之間或介於 60% 與 70% 之間；例如約 55%、約 60%、約 61%、約 62%、約 63%、約 64%、約 65%、約 66%、約 67%、約 68%、約 69%、約 70%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95% 或更高)。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R MCL 患者群體中產生至少約 55% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R MCL 患者群體中產生至少約 65% 的完全反應率。在一實施例中，向複數個如本文所提供之個體施行抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之遞增給藥排程在 R/R MCL 患者群體中產生至少約 75% 的完全反應率。在一實施例中，個體已接受至少一種包含布魯頓酪胺酸激酶抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案。在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在一方面，本發明描述治療具有復發性或難治性非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，初始治療期固定於 12 個格菲妥單抗週期，且在單一療法及組合療法中使用兩週一次 (Q2W，亦即持續時間為 14 天之治療週期) 或三週一次 (Q3W，持續時間為 21 天之治療週期) 之給藥。
通常投予用於 CD20 陽性 B 細胞增生性失調 (例如 NHL) 之已知療法直至疾病進展。相對於伴有疾病進展之治療持續時間，固定治療期具有若干優點，例如患者便利性、較小毒性/副作用、成本及准入考慮、以及社會護理基礎設施負擔之整體減小。
在一實施例中，初始治療期固定於 12 個格菲妥單抗週期，且在單一療法及組合療法中使用三週一次 (Q3W，持續時間為 21 天之治療週期) 之給藥。在一實施例中，12 個週期之固定治療期可防止患者難以治療其 CD20 陽性 B 細胞增生性失調。因此，在一實施例中，在總共 12 個治療週期之後，停止治療。
在使用格菲妥單抗完成初始治療期之後證實有疾病進展時考慮使用格菲妥單抗再治療，該進展係藉由放射學成像所證實，如藉由盧加諾準則所定義。
在一實施例中，若復發發生及/或若疾病進展，則使用根據本文所闡述之任一實施例的方法再治療患者。在一個此類實施例中，藉由放射學成像證實進展。
在一實施例中，經靜脈內投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為格菲妥單抗。在一實施例中，個體為人。在一實施例中，人為高風險個體。 V. 患者群體：排除準則，預治療
在一實施例中，本文所提供之方法係用於治療已接受在先全身性療法之患有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調的個體。舉例而言，本文所提供之方法係用於患有 CD20 陽性 NHL 之個體的二線或三線治療。在一些實施例中，個體已接受用於 CD20 陽性細胞增生性失調之在先全身性療法。在一些實施例中，個體已接受用於 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之一線全身性療法及二線全身性療法。在一些實施例中，個體在在先全身性療法之 24 個月內已表現出 CD20 陽性 B 細胞增生性失調的進展。在一些實施例中，在先全身性療法包含抗 CD20 抗體。於一些實施例中，抗 CD20 抗體為利妥昔單抗。於一些實施例中，抗 CD20 抗體為奧比妥珠單抗。
在一些實施例中，在先全身性療法包含化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑為烷化劑。在一些實施例中，烷化劑為苯達莫司汀 (bendamustine)。在一些實施例中，化學治療劑為來那度胺 (lenalidomide)。
在一些實施例中，在先全身性療法包含抗 CD20 抗體及化學治療劑。在一些實施例中，在先全身性療法包含放射性免疫療法。在一些實施例中，放射性免疫療法為替伊莫單抗 (ibritumomab tiuxetan)。在一些實施例中，在先全身性療法包含磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑 (PI3Ki)。在一些實施例中，磷酸肌醇 3-激酶抑制劑為艾代拉裡斯 (idelalisib)。在一些實施例中，在先全身性療法包含 CAR-T 療法。在一些實施例中，在先全身性療法包含自體幹細胞移植。在一些實施例中，在先全身性療法包含癌症免疫療法，例如全身性免疫治療劑，包括但不限於放射性免疫結合物、抗體-藥物結合物、免疫/細胞激素及單株抗體 (例如抗 CTLA4、抗 PD1 及抗 PDL1)。
在一些實施例中，在先全身性療法或治療方案包含布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi)。在一些實施例中，BTKi 為依魯替尼 (IMBRUVICA®；CAS#: 936563-96-1)、阿卡拉布替尼 (CALQUENCE®；CAS#: 1420477-60-6) 或澤佈替尼 (BRUKINSA®；CAS#: 1691249-45-2)。
在一實施例中，患者在至少兩個在先全身性治療方案 (包括至少一個含有蒽環之在先方案及至少一個含有抗 CD20 導向療法 (例如抗 CD20 抗體) 者) 之後已復發或無反應。
在一實施例中，DLBCL 患者在至少兩個前線全身性療法之後已復發或無反應。
在一實施例中，PMBCL 及 trFL 患者在至少兩個在先全身性治療方案 (包括至少一個含有蒽環之在先方案及至少一個含有抗 CD20 導向療法 (例如抗 CD20 抗體) 者) 之後已復發或無反應。
在一實施例中，1-3a 級 FL 患者在至少兩線在先全身性療法之後復發或無反應且已接受使用使用利妥昔單抗及烷化劑之在先治療。
在一實施例中，自上述治療方法排除患有CLL、伯基特氏淋巴瘤 (Burkitt lymphoma) 及淋巴漿細胞淋巴瘤之個體。
在一實施例中，患者在至少一個包含布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發、無反應或為難治的。在一實施例中，個體已接受至少一個包含 BTKi 之在先全身性治療方案。在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在一實施例中，排除在 Gazyva 預治療之第一劑量前 4 週或 5 個藥物半衰期 (以較短者為準) 內使用全身性免疫治療劑 (包括但不限於放射性免疫結合物、抗體-藥物結合物、免疫/細胞激素及單株抗體 (例如抗 CTLA4、抗 PD1 及抗 PDL1)) 治療的患者。
在一實施例中，排除在 Gazyva 預治療之第一劑量前 4 週內使用標準放射療法、任何化學治療劑或使用任何其他試驗性抗癌劑之治療 (包括 CAR-T 療法，定義為當前並無監管機構核準之指示的治療) 治療的患者。在一實施例中，個體為人。在一實施例中，人為高風險個體。 VI. 組合療法
在本發明中，本文所提供之方法之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體可單獨使用或與療法中的其他藥劑組合使用。舉例而言，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 可與至少一種其他治療劑共投予。
上述該等組合療法涵蓋組合投予 (其中兩種或更多種治療劑包括在相同或分開的調配物中)；及分開投予，在此情形下，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 可在投予其他的一種或多種治療劑之前、同時及/或之後投予。在一實施例中，投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 及投於其他治療劑彼此發生在約一個月內，或發生在約一週、兩週或三週內，或發生在約一天、兩天、三天、四天、五天或六天內。
在本發明中，組合投予本文所提供之方法的抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體與抗 CD20 抗體。在一實施例中，抗 CD20 抗體係選自奧比妥珠單抗或利妥昔單抗。在一實施例中，在第二週期之第一天 (C2D1) 及在任何後續週期之第一天投予奧比妥珠單抗或利妥昔單抗。在一實施例中，在第二週期之第一天 (C2D1) 及在第三週期 (C3D1) 至第十二週期 (C12D1) 之第一天投予奧比妥珠單抗或利妥昔單抗。在一實施例中，將抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 與抗 CD20 抗體 (例如奧比妥珠單抗) 之組合療法用於治療具有復發性或難治性 (R/R) 瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之個體的方法中。在一實施例中，以 1000 mg 之劑量投予奧比妥珠單抗。在一實施例中，將抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 與抗 CD20 抗體 (例如奧比妥珠單抗) 之組合療法用於治療具有復發性或難治性 (R/R) 濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中。在一實施例中，將抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 與抗 CD20 抗體 (例如奧比妥珠單抗) 之組合療法用於治療具有 R/R 被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之個體的方法中，其中該個體已接受至少一個包含布魯頓酪胺酸激酶抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg 並在第一週期之第 1 天投予，且 C1D2 為 10 mg並在第一週期之第 8 天投予；且 (b) 第二給藥週期包含 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1) (在第二週期之第 1 天投予) 及奧比妥珠單抗或利妥昔單抗之單一劑量 (C2D1) (其在第二週期之第 1 天投予)。
在其他實施例中，根據本文所闡述之任一實施例來執行格菲妥單抗遞增給藥。在另一實施例中，使用如上文所闡述之抗 CD20 抗體預治療預期用於使用本文所提供之方法治療的個體。
在一實施例中，組合抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體與利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強體松 (R-CHOP)。在本文所揭示之研究 (實例 10 及 11) 之前，並無資料或無足夠資料證實抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如與 R-CHOP 組合之格菲妥單抗) 在患有先前未經治療之 DLBCL 之患者中的耐受性。由其中所揭示臨床研究解決之問題之一在於確定在與格菲妥單抗組合投予時標準護理 R-CHOP 療法是否不受損。實際上，本文所揭示之研究中的初步資料證實，向標準護理療法 R-CHOP 中添加抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 並不影響標準護理之效能及安全性。將格菲妥單抗添加至 R-CHOP 中似乎在患有未治療 (亦即先前未經治療) DLBCL 之患者中具有正性效益-風險型態，且在資料分析時僅發生單一 1 級 CRS 事件。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中向複數個人投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體在使用抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體治療後之複數個人中產生至少約  60%、至少約 70% 或至少約 80% 的完全反應。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中向複數個人投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及 與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體在使用抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體治療後之複數個人中產生至少約 80%、至少約 85% 或至少約 90% 的整體反應。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體並不產生 2 級或更高級別 CRS。在一實施例中，治療方法並不產生 3 或 4 級 CRS。在一實施例中，向複數個人投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體在使用抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體治療後之複數個人中之至少約  80%、至少約 85%、至少約 90%、至少約 95% 中並不產生任何等級的任何 CRS 事件。在一實施例中，向複數個人投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體在使用抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及 與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體治療後之複數個人中之至少約  80%、至少約 85%、至少約 90%、至少約 95% 中並不產生 2 級或更高級別的任何 CRS 事件。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其中該方法包含至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案，其中： (a)   該第一給藥週期包含該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之第一劑量 (C1D1)，且該雙特異性抗體沒有劑量； (b)  該第二給藥週期包含該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之第二劑量 (C2D1) 以及該雙特異性抗體之第一劑量 (C2D8) 及第二劑量 (C2D15)，其中該雙特異性抗體之該 C2D8 為約 2.5 mg 且該 C2D15 為約 10 mg； (c)   該第三給藥週期包含該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之第三劑量 (C3D1) 以及該雙特異性抗體之第三劑量 (C3D8)，其中該雙特異性抗體之該 C3D8 為約 30 mg。
在一實施例中，在每個給藥週期之第 1 天投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇。
在一實施例中，在第二給藥週期之第 8 天投予雙特異性抗體之第一劑量 (C2D8) 且在第二給藥週期之第 15 天投予第二劑量 (C2D15)。
在一實施例中，在第三給藥週期之第 8 天投予雙特異性抗體之第三劑量 (C3D8)。
在一實施例中，該方法包含 1 至 5 個 (C4 至 C8) 額外給藥週期。
在一實施例中，額外給藥週期 (C4 至 C8) 包含抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇之單一劑量及 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。在一實施例中，在各個額外給藥週期 (C4 至 C8) 之第 1 天投予抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之單一劑量且在第 8 天投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。
在一實施例中，皮質類固醇為強體松、培尼皮質醇或甲基培尼皮質醇。在一實施例中，皮質類固醇為強體松，且以約 100 mg 之劑量經口投予強體松。在一實施例中，皮質類固醇為培尼皮質醇，且以約 100 mg 之劑量經口投予培尼皮質醇。在一實施例中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇，且以約 80 mg 之劑量經靜脈內投予甲基培尼皮質醇。在一實施例中，皮質類固醇並非氫化可體松 (hydrocortisone)。
在一實施例中，抗 CD20 抗體為利妥昔單抗。在一實施例中，以約 375 mg/m 2之劑量經靜脈內投予利妥昔單抗。在一實施例中，以約 750 mg/m 2之劑量經靜脈內投予環磷醯胺。在一實施例中，以約 50 mg/m 2之劑量經靜脈內投予阿黴素。
在一實施例中，皮質類固醇為強體松 (prednisone) 且抗 CD20 抗體為利妥昔單抗。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強體松 (R-CHOP) 及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體。藉由實例 10 及 11 中之臨床資料來證實本發明的此方面。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強體松 (R-CHOP) 及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中向複數個人投予 R-CHOP及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體在使用 R-CHOP 及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體治療後之複數個中產生至少約  60%、至少約 70% 或至少約 80% 的完全反應。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強體松 (R-CHOP) 及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中 向複數個人投予 R-CHOP 及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體在使用 R-CHOP 及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體治療後之複數個人中產生至少約  80%、至少約 85% 或至少約 90% 的整體反應。
在一實施例中，向複數個人投予 R-CHOP 及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體並不產生 2 級或更高級別 CRS。在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予 R-CHOP 及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中投予 R-CHOP 及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體並不產生 2 級或更高級別 CRS。
在一實施例中，治療方法並不產生 3 或 4 級 CRS。在一實施例中，向複數個人投予 R-CHOP 及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體在使用 R-CHOP 及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體治療後之複數個人中之至少約  80%、至少約 85%、至少約 90%、至少約 95% 中並不產生任何等級的任何 CRS 事件。在一實施例中，向複數個人投予 R-CHOP 及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體在使用 R-CHOP 及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體治療後之複數個人中之至少約  80%、至少約 85%、至少約 90%、至少約 95% 中並不產生 2 級或更高級別的任何 CRS 事件。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強體松 (R-CHOP) 及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中： (a)   第一給藥週期包含 R-CHOP 之第一劑量 (C1D1)，且不含雙特異性抗體之劑量； (b)  該第二給藥週期包含該 R-CHOP 之第二劑量 (C2D1) 以及該雙特異性抗體之第一劑量 (C2D8) 及第二劑量 (C2D15)，其中該雙特異性抗體之該 C2D8 為約 2.5 mg 且該 C2D15 為約 10 mg； (c)   該第三給藥週期包含該 R-CHOP 之第三劑量 (C3D1) 以及該雙特異性抗體之第三劑量 (C3D8)，其中該雙特異性抗體之該 C3D8 為約 30 mg。
在一實施例中，在每個給藥週期之第 1 天投予 R-CHOP。
在一實施例中，在第二給藥週期之第 8 天投予雙特異性抗體之第一劑量 (C2D8) 且在第二給藥週期之第 15 天投予第二劑量 (C2D15)。
在一實施例中，在第三給藥週期之第 8 天投予 雙特異性抗體之第三劑量 (C3D8)。
在一實施例中，該方法包含 1 至 5 個 (C4 至 C8) 額外給藥週期。在一個此類實施例中，1 至 5 個額外給藥週期 (C4 至 C8) 包含 R-CHOP 之單一劑量及 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。
在一實施例中，在第 1 天投予 R-CHOP 之單一劑量且在各個額外給藥週期 (C4 至 C8) 之第 8 天給予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 a)         至少一個  與 CD20 特異性結合之抗原結合域 ，其包含重鏈可變區，其包含 (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列； 及輕鏈可變區，其包含 (i)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列； (ii)   HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列； (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列；及 b)        至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含重鏈可變區，其包含： (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；以及 輕鏈可變區，其包含 (i)      HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列； (ii)   HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。
在一實施例中，該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (i)    至少一個 與 CD20 特異性結合之抗原結合域 ，其包含 SEQ ID NO: 7 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 8 之輕鏈可變區序列，及 (ii)  至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其包含 SEQ ID NO: 15 之重鏈可變區序列及 SEQ ID NO: 16 之輕鏈可變區序列。
在一實施例中，該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含兩個 CD20 結合位點及一個 CD3 結合位點。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含如上文所定義之 HVR。在一個此類實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含如上文所定義之 VL 及 VH 序列。
在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為格菲妥單抗。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強體松 (R-CHOP) 以及格菲妥單抗。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強體松 (R-CHOP) 以及格菲妥單抗，其中向複數個人投予 R-CHOP 及格菲妥單抗在使用 R-CHOP 及格菲妥單抗治療後之複數個中產生至少約  60%、至少約 70% 或至少約 80% 的完全反應。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強體松 (R-CHOP) 以及格菲妥單抗，其中向複數個人投予 R-CHOP 及格菲妥單抗 在使用 R-CHOP 及格菲妥單抗治療後之複數個人中產生至少約  80%、至少約 85% 或至少約 90% 的整體反應。
在一實施例中，向複數個人投予 R-CHOP 及格菲妥單抗並不產生 2 級或更高級別 CRS。在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調之個體的方法，其包含向個體投予 R-CHOP 及格菲妥單抗，其中投予 R-CHOP 及格菲妥單抗 並不產生 2 級或更高級別 CRS。
在一實施例中，治療方法並不產生 3 或 4 級 CRS。在一實施例中，向複數個人投予 R-CHOP 及格菲妥單抗在使用 R-CHOP 及格菲妥單抗治療後之複數個人中之至少約 80%、至少約 85%、至少約 90% 或至少約 95% 中並不產生任何等級的任何 CRS 事件。在一實施例中，向複數個人投予 R-CHOP 及格菲妥單抗在使用 R-CHOP 及格菲妥單抗治療後之複數個人中之至少約 80%、至少約 85%、至少約 90% 或至少約 95% 中並不產生 2 級或更高級別的任何 CRS 事件。
在一實施例中，提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強體松 (R-CHOP) 以及格菲妥單抗，其中： (a)   第一給藥週期包含 R-CHOP 之第一劑量 (C1D1)，且不含格菲妥單抗之劑量； (b)  第二給藥週期包含 R-CHOP 之第二劑量 (C2D1) 及格菲妥單抗之第一劑量 (C2D8) 及第二劑量 (C2D15)，其中格菲妥單抗之 C2D8 為約 2.5 mg 且 C2D15 為約 10 mg； (c)   第三給藥週期包含 R-CHOP 之第三劑量 (C3D1) 及格菲妥單抗之第三劑量 (C3D8)，其中格菲妥單抗之 C3D8 為約 30 mg。
在一實施例中，在每個給藥週期之第 1 天投予 R-CHOP。
在一實施例中，在第二給藥週期之第 8 天投予格菲妥單抗之第一劑量 (C2D8) 且在第二給藥週期之第 15 天投予第二劑量 (C2D15)。
在一實施例中，在第三給藥週期之第 8 天投予格菲妥單抗之第三劑量 (C3D8)。
在一實施例中，該方法包含 1 至 5 個 (C4 至 C8) 額外給藥週期。在一個此類實施例中，1 至 5 個額外給藥週期 (C4 至 C8) 包含 R-CHOP 之單一劑量及30 mg 格菲妥單抗之單一劑量。
在一實施例中，在各個額外給藥週期 (C4 至 C8) 之第 1 天投予 R-CHOP 之單一劑量且在第 8 天投予格菲妥單抗之單一劑量。
在一實施例中，以 375 mg/m2 經靜脈內投用利妥昔單抗。在一實施例中，使用下列劑量投予 CHOP：750 mg/m2 環磷醯胺；50 mg/m2 阿黴素；1.4 mg/m2 長春新鹼，1.4 mg/m2；100 mg/天之強體松，經口且在第 1-5 天。在一實施例中，可在第 1 天經靜脈內投予強體松，且在第 2-5 天經口投予剩餘劑量。
在一實施例中，治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法 (包含以如上文任一實施例中所闡述之給藥方案向個體投予利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強體松 (R-CHOP) 以及格菲妥單抗) 並不包含投予任何奧比妥珠單抗。在一實施例中，該方法並不包含使用奧比妥珠單抗進行預治療，如下文章節中所闡述。
在一實施例中，該方法包含總共 6 個給藥週期。
在一實施例中，一個治療週期包含 14 天或 21 天。在一實施例中，一個治療週期包含 21 天。
在一實施例中，個體患有先前未經治療 (未治療) 之 DLBCL。在一實施例中，個體可能並未使用標準護理療法適當治療。DLBCL 患者可藉由國際預後指標來定義，例如參見表 19。IPI 為預測新生 DLBCL 中之存活的經驗證評分系統 (International NHL Prognostic 1993)。IPI 分數基於存在之因素數量分成 4 個預後組 (0、1：低風險組；2：低中風險組；3：高中風險組；及 4、5：高風險組)。在分析各種習用、高劑量及劑量密集方案 (包括 R-CHOP) 時，已廣泛使用 IPI 且再現 (Ziepert 等人，2010)。本文所提供之方法特定而言適用於無良好預後因素之患者，例如具有 IPI 2-5 之患者。在一實施例中，待治療個體之國際預後指標 [IPI] 為 2-5。在一實施例中，待治療個體之 IPI 為 4 或 5。在一實施例中，IPI 並非年齡依賴性。在一實施例中，待治療個體為 18 歲或更年長。在一實施例中，待治療個體為 60 歲或更年長且 IPI 為 4 或 5。在一實施例中，待治療個體為 18 至 59 歲且 IPI 為 2-5。在一實施例中， 個體患有先前未經治療 (未治療) 之 DLBCL 且具有美國東部腫瘤協作組織體能狀態 [ECOG PS] 0-3。
在一實施例中，個體患有 R/R NHL 且具有美國東部腫瘤協作組織體能狀態 [ECOG PS] 0-2。
在一實施例中，治療另外包含使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 之維持治療。在一個此類實施例中，每 2 個月投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 且持續 ＜2 年。在一個此類實施例中， 以 30 mg 之劑量投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗)。
在一實施例中，CD20 陽性 B 細胞增生性失調為非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)。在一實施例中，B 細胞增生性失調為先前未經治療 (未治療) 之 DLBCL。在一實施例中，待治療個體之國際預後指標 [IPI] 為 2-5。
在一實施例中，提供治療有需要之人之彌漫型大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 的方法，其包含向該人投予 6 個 21 天治療週期，該治療週期包含： (a) 在每一 21 天週期之第 1 天以約 375 mg/m 2之劑量經靜脈內投予利妥昔單抗， (b) 在每一 21 天週期之第 1 天以約 750 mg/m 2之劑量經靜脈內投予環磷醯胺， (c) 在每一 21 天週期之第 1 天以約 50 mg/m 2之劑量經靜脈內投予阿黴素，及 (a)   在每一 21 天週期之第 1-5 天中之每一天以約 100 mg 之劑量經口投予強體松，及 (b)  在第二 21 天週期之第 8 天以 2.5 mg 劑量且在第 15 天以 10 mg 之劑量以及在每一後續週期之第 8 天以 30 mg 之劑量投予格菲妥單抗。
在一實施例中，將第一給藥週期中之利妥昔單抗替換為奧比妥珠單抗。 CRS 風險減輕策略 使用抗 CD20 抗體之預治療
在一方面，使用抗 CD20 抗體預治療預期用於使用本文所提供之方法治療的個體。在一實施例中，抗 CD20 抗體為利妥昔單抗或奧比妥珠單抗。在一特定實施例中，抗 CD20 抗體為奧比妥珠單抗 (推薦 INN, WHO Drug Information, Vol. 26, No. 4, 2012, p. 453)。如本文中所使用，奧比妥珠單抗與 GA101 同義。商品名為 GAZYVA® 或 GAZYVARO®。此版本代替所有以前的版本 (例如 Vol. 25, No. 1, 2011, p.75-76)，並且以前稱為阿托珠單抗 (afutuzumab) (推薦 INN, WHO Drug Information, Vol. 23, No. 2, 2009, p. 176; Vol. 22, No. 2, 2008, p. 124)。在一實施例中， 抗 CD20 抗體為托西莫單抗 (tositumomab)。
奧比妥珠單抗為人源化糖改造 第 II 型抗 CD20 mAb，其以高親和力與 CD20 抗原結合，從而誘導抗體依賴性細胞毒性 (ADCC) 及抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP)、低補體依賴性細胞毒性 (CDC) 活性及高直接細胞死亡誘導。使用 GAZYVA® 預治療 (Gpt) 可有助於快速耗竭周邊血及二級淋巴樣器官中之 B 細胞，從而由 T 細胞活化治療劑之強全身性 T 細胞活化產生之高度相關不良事件 (AE) (例如 CRS) 的風險有所減小，同時證實， T 細胞活化治療劑之暴露程度自給藥開始即足夠高以介導腫瘤細胞消除。迄今為止，已在進行中奧比妥珠單抗臨床試驗中之數百名患者中評估奧比妥珠單抗之安全型態 (包括細胞激素釋放) 且加以管控。最後，除證實 T 細胞活化治療劑 (例如抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體、特定而言格菲妥單抗) 之安全型態外，Gpt 亦可有助於防止形成該等獨特分子之抗藥物抗體 (ADA)。
在一具體方面，本發明提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含 (i)    在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量之前向個體投予抗 CD20 抗體。 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 2.5 mg，且該 C1D2 為 10 mg；以及 (b) 該第二給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
在另一具體方面，本發明提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含 (i)    在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量之前向個體投予奧比妥珠單抗。 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 2.5 mg，且該 C1D2 為 10 mg；以及 (b) 該第二給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
在另一具體方面，本發明提供治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含 (i)    在格菲妥單抗之第一劑量之前向個體投予奧比妥珠單抗。 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在另一具體方面，本發明提供 治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含： (i)    在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量之前向個體投予抗 CD20 抗體，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)。
在另一具體方面，本發明提供 治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含： (i)    在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量之前向個體投予奧比妥珠單抗，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 16 或 30 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)。
在另一具體方面，本發明提供 治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法，其包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量之前向個體投予奧比妥珠單抗，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天投予奧比妥珠單抗或利妥昔單抗。在一實施例中，以 1000 mg 之一個劑量投予奧比妥珠單抗。在一實施例中，在單一療法及組合療法組以及遞增組中，在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天實施奧比妥珠單抗 (Gazyva) 預治療。在一個此類實施例中，以 1000 mg 之一個劑量投予奧比妥珠單抗。在一實施例中，使用奧比妥珠單抗預治療來治療患有非何杰金氏淋巴瘤 (NHL；例如復發性或難治性 (R/R) NHL (例如 R/R 濾泡性淋巴瘤 (FL) 或 R/R 被套細胞淋巴瘤 (MCL))、和緩性 NHL (iNHL) 或侵襲性 NHL (aNHL)) 之個體。
對於具體組織學而言，在格菲妥單抗之第一劑量之前向個體投予奧比妥珠單抗的雙重預治療 (DGpt)。可藉由在格菲妥單抗之第一劑量之前的同一天投予兩個奧比妥珠單抗劑量(Gpt) 來達成雙重預治療。在一該方面，在格菲妥單抗之第一劑量之前的 7 天投予兩個奧比妥珠單抗劑量 (例如在格菲妥單抗之第一劑量之前的 7 天投予 2 次 1000 mg 奧比妥珠單抗)。在另一方面，在格菲妥單抗之第一劑量之前的不同天投予兩個 Gpt 劑量。在一個此類實施例中，在格菲妥單抗之第一劑量之前的 7 天投予第一 Gpt 劑量 (1000 mg)，且在格菲妥單抗之第一劑量之前的一天投予第二 Gpt 劑量 (1000 mg)。
在一實施例中，在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天投予奧比妥珠單抗或利妥昔單抗。在一實施例中，預治療包含奧比妥珠單抗之第二劑量。在格菲妥單抗之第一劑量之前的奧比妥珠單抗之第二劑量進一步減小了 CRS之發生率及嚴重程度。可在格菲妥單抗單一療法之前且亦在格菲妥單抗組合療法中投予 DGpt。
在一個此類實施例中，在同一天投予奧比妥珠單抗預治療之第一及第二劑量。因此，在一實施例中，以 2000 mg 之一個劑量投予奧比妥珠單抗預治療。在一實施例中，在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天投予 2000 mg 奧比妥珠單抗預治療。
在另一實施例中，在不同天投予奧比妥珠單抗預治療之第一及第二劑量。在一個此類實施例中，在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天投予奧比妥珠單抗預治療之第一劑量，且在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 之前的一天投予奧比妥珠單抗預治療之第二劑量。在一實施例中，奧比妥珠單抗預治療之第一及第二劑量為 1000 mg。在一實施例中，使用包含單一劑量之奧比妥珠單抗預治療來治療患有 DLBCL 的個體。在一實施例中，DLBCL 為 R/R DLBCL。在一實施例中，使用包含單一劑量之奧比妥珠單抗預治療來治療患有 FL 的個體。在一實施例中，FL 為 R/R FL。在一實施例中，使用包含單一劑量之奧比妥珠單抗預治療來治療患有 MCL 的個體。在一實施例中，MCL 為 R/R MCL。在一實施例中，該個體已接受至少兩個在先全身性療法。在一實施例中，患有 MCL 之個體已接受至少一個包含布魯頓酪胺酸激酶抑制劑 (BTKi) (例如依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼) 的在先全身性治療方案。
在一實施例中，將包含第一及第二劑量之奧比妥珠單抗預治療用於治療患有 MCL 之個體的方法中。在一實施例中，該個體已接受至少兩個在先全身性療法。在一實施例中，個體已接受至少一個包含布魯頓酪胺酸激酶抑制劑 (BTKi) (例如依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼) 的在先全身性治療方案。
在另一具體方面，本發明提供治療患有 DLBCL 之個體的方法，其包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之單一劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在另一具體方面，本發明提供治療患有 DLBCL 之個體的方法，其包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之單一劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在另一具體方面，本發明提供治療患有 FL 之個體的方法，其包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之單一劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在另一具體方面，本發明提供治療患有 FL 之個體的方法，其包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之單一劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在另一具體方面，本發明提供治療患有 FL 之個體的方法，其包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之單一劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1)。
在另一具體方面，本發明提供治療患有 FL 之個體的方法，其包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之單一劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1)。
在另一具體方面，本發明提供治療患有 MCL 之個體的方法，其包含 (i)    在格菲妥單抗之第一劑量之前向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之兩個劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在另一具體方面，本發明提供治療患有 MCL 之個體的方法，其包含 (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天向個體投予 2000 mg 奧比妥珠單抗之劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在另一具體方面，本發明提供治療患有 MCL 之個體的方法，其包含 (i)    在格菲妥單抗之第一劑量之前向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之兩個劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在另一具體方面，本發明提供治療患有 MCL 之個體的方法，其包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之單一劑量。 (ii)  以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1)。
在另一具體方面，本發明提供治療患有 MCL 之個體的方法，其包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之單一劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1)。
在另一具體方面，本發明提供治療患有 MCL 之個體的方法，其包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前向個體投予 2000 mg 奧比妥珠單抗之劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1)。
在另一具體方面，本發明提供治療患有 MCL 之個體的方法，其包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天向個體投予 2000 mg 奧比妥珠單抗之劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，本發明描述治療患有被套細胞淋巴瘤之個體的方法，該個體在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應，該方法包含 (i)    在格菲妥單抗之第一劑量之前向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之兩個劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在另一具體方面，本發明提供治療患有被套細胞淋巴瘤之個體的方法，該個體在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應， (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天向個體投予 2000 mg 奧比妥珠單抗之劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在另一具體方面，本發明提供治療患有被套細胞淋巴瘤之個體的方法，該個體在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應，該方法包含 (i)    在格菲妥單抗之第一劑量之前向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之兩個劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在另一具體方面，本發明提供 治療患有被套細胞淋巴瘤之個體的方法，該個體在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應，該方法包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之單一劑量。 (ii)  以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在另一具體方面，本發明提供 治療患有被套細胞淋巴瘤之個體的方法，該個體在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應，該方法包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之單一劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在另一具體方面，本發明提供 治療患有被套細胞淋巴瘤之個體的方法，該個體在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應，該方法包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前向個體投予 2000 mg 奧比妥珠單抗之劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在另一具體方面，本發明提供 治療患有被套細胞淋巴瘤之個體的方法，該個體在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應，該方法包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天向個體投予 2000 mg 奧比妥珠單抗之劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg；(b) 第二給藥週期包含 10 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)；且 (c) 第三給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C3D1)。
在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在另一具體方面，本發明提供 治療患有被套細胞淋巴瘤之個體的方法，該個體在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應，該方法包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之單一劑量。 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在另一具體方面，本發明提供 治療患有被套細胞淋巴瘤之個體的方法，該個體在至少一種包括布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案之後已復發或無反應，該方法包含： (i)    在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天向個體投予 1000 mg 奧比妥珠單抗之單一劑量，及 (ii)  以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予格菲妥單抗，其中：(a) 第一給藥週期包含格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 2.5 mg，且 C1D2 為 10 mg；且 (b) 第二給藥週期包含 16 或 30 mg 格菲妥單抗之單一劑量 (C2D1)。
在一實施例中，BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。
在其他實施例中，根據上述任一實施例來執行格菲妥單抗遞增給藥。 使用托珠單抗預治療或管控 CRS 相關症狀
CRS 與高 IL-6 含量有關 (Panelli 等人， J Transl Med＞, 2: 17, 2004；Lee 等人， Blood,124: 188-195, 2014；Doessegger 及 Banholzer， Clin Transl Immunology, 4: e39, 2015)，且 IL-6 與 CRS 之嚴重程度相關，其中與未經歷CRS 或經歷較溫和 CRS 反應 (NCI CTCAE 0-3 級) 的患者相比，經歷嚴重或危及生命之 CRS (NCI CTCAE 4 或 5 級) 之患者之 IL-6 含量要高得多 (Chen 等人， J Immunol Methods, 434: 1-8, 2016)。
托珠單抗 (ACTEMRA®/ROACTEMRA®) 為針對可溶性及膜結合 IL-6R 之重組、人源化、抗人單株抗體，其抑制 IL-6 介導之傳訊 (例如參見 WO 1992/019579，其全部內容以引用方式併入本文中)。托珠單抗已由美國食品藥物監督管理局 (U.S. Food and Drug Administration) 核準用於治療成人以及 2 歲及更年長兒科患者的嚴重或危及生命之 CAR-T 細胞誘導性 CRS。最初之臨床資料 (Locke 等人， Blood, 130: 1547, 2017) 表明，托珠單抗預防可藉由在細胞激素釋放之前阻斷 IL-6 受體之傳訊來減小 CAR-T 細胞誘導性 CRS 的嚴重程度。因此，托珠單抗前置用藥亦可減小與雙特異性抗體療法有關之 CRS 之頻率或降低其嚴重程度。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。
在一些方面，以前置用藥形式投予有效量之托珠單抗，例如在投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之前投予個體。以前置用藥形式投予托珠單抗可減小 CRS 之頻率或嚴重程度。在一些方面，在第 1 週期中以前置用藥形式投予托珠單抗，例如在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及/或第三劑量 (C1D3) 之前投予。在一些方面，將托珠單抗以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg (例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg) 之單一劑量形式經靜脈內投予個體。在一些方面，以約 8 mg/kg 之單一劑量形式將托珠單抗經靜脈內投予個體。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。
舉例而言，在一方面，共投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體與托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)，其中首先向個體投予托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®) 且然後分開投予雙特異性抗體 (舉例而言，使用托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®) 預治療個體)。
在另一方面，投予托珠單抗以治療或緩解使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體治療之個體中與 CRS 有關之症狀。若個體在投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體後於廣泛共病症存在下具有 2 級或更高級別 CRS 事件，則該方法可進一步包括向個體投予 IL-6R 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 之第一劑量以管控 2 級或更高級別 CRS 事件，且同時暫停使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之治療。在一些情況下，以約 8 mg/kg 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之第一劑量。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。在一些情況下，若 2 級或更高級別 CRS 事件在兩週內消退至 ≤ 1 級 CRS 事件，則該方法進一步包括以較小劑量恢復使用抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之治療。在一些情況下，若事件發生於輸注期間或其 24 小時內，則較小劑量為前一週期之初始輸注速率的 50%。另一方面，若 2 級或更高級別 CRS 事件在治療 2 級或更高級別 CRS 事件之症狀24 小時內並不消退或惡化至 ≥ 3 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括向個體投予一個或多個 (例如一種、兩個、三個、四個或五個或更多個) 額外劑量之 IL-6R 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗) 以管控 2 級或 ≥ 3 級 CRS 事件。在一些特定情況下，2 級或更高級別 CRS 事件在治療 2 級或更高級別 CRS 事件之症狀 24 小時內並不消退或惡化至 ≥ 3 級 CRS 事件，且該方法可進一步包括向個體投予一個或多個額外劑量之托珠單抗以管控 2 級或 ≥ 3 級 CRS 事件。在一些情況下，以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg (例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg) 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之一個或多個額外劑量。 用於減輕 CRS 風險之其他預治療
在一實施例中，本文所提供之治療方案進一步包含在投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之前投予前置用藥。在一實施例中，前置用藥包含皮質類固醇 (例如培尼皮質醇、地塞米松或甲基培尼皮質醇)、對乙醯胺基酚 (paracetamol)/乙醯胺酚 (acetaminophen) 及/或抗組織胺 (例如苯海拉明 (diphenhydramine))。在一實施例中，在投予 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之前至少 60 分鐘投予前置用藥。在一實施例中，治療方案進一步包含在投予格菲妥單抗之前投予前置用藥。在實施例中，前置用藥包含皮質類固醇 (例如培尼皮質醇、地塞米松或甲基培尼皮質醇)、退熱劑 (例如對乙醯胺基酚/乙醯胺酚) 及/或抗組織胺 (例如苯海拉明)。在一實施例中，個體在抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之前接受皮質類固醇前置用藥。已證實，相對於甲基培尼皮質醇，使用地塞米松之前置用藥減小了使用地塞米松預治療之小鼠中格菲妥單抗誘導性細胞激素的含量。因此，在一實施例中，皮質類固醇為地塞米松。在一實施例中，在投予格菲妥單抗之前至少 60 分鐘投予前置用藥。在一實施例中，在每一格菲妥單抗投予之前至少 60 分鐘投予前置用藥。在另一實施例中，使用皮質類固醇之前置用藥係在第一週期之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2) 之前、在第二 (C2D1) 及第三 (C3D1) 週期之第一劑量之前投予，且可視情況用於後續週期，其中已達到標靶劑量且在先前週期中無 CRS 之患者耐受兩個劑量。
在一實施例中，在使用抗 CD20 抗體、特定而言奧比妥珠單抗預治療之前至少 60 分鐘投予前置用藥。
在一實施例中，投予皮質類固醇以管控在投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (例如格菲妥單抗) 之後產生的任何相關不良事件。 VII. 抗 CD20/ 抗 CD3 雙特異性抗體之投予
本發明之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體可藉由任何適宜方式投予，包括非經腸、肺內及鼻內投予，並且若需要局部治療，則可採用病灶內投予。腸胃道外輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投予。可藉由任何適宜途徑給藥，例如藉由注射，例如靜脈內或皮下注射，此部分地取決於短暫投予抑或長期投予。在一實施例中，非經腸、特定而言經靜脈內 (例如藉由靜脈內輸注) 投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。在一實施例中，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體、特定而言格菲妥單抗之輸注速率為至少 4 小時。在一實施例中，可減小或延長抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之輸注時間。在一實施例中，在不存在輸注相關不良事件下，將後續週期中之格菲妥單抗的輸注時間減小至 2 小時 ± 15 分鐘。在一實施例中，對於具有經歷 CRS 之高風險的個體而言，將輸注時間增加至最長 8 小時。在一實施例中，對於 CRS 風險可增加下之患者、在先前格菲妥單抗劑量下經歷 IRR 或 CRS 或在後續劑量下復發性 IRR/CRS 風險增加之患者而言，將格菲妥單抗之輸注時間延長至最多 8 小時。
在一實施例中，以至少 4.75 小時之輸注速率給予抗 CD20 抗體預治療。
抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 將按照與良好醫學實踐一致的方式進行調配、給藥及投予。此背景中考慮的因素包括待治療的特定疾病、待治療的特定哺乳動物、個別患者的臨床狀況、疾病的原因、遞送藥劑的部位、施用方法、施用日程及醫療從業者已知的其他因素。
本發明之另一方面涉及如前文所闡述之發明。 序列可變區 CD3 VH (SEQ ID NO: 15) EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS TYAMNWVRQA PGKGLEWVSR IRSKYNNYATYYADSVKGRF TISRDDSKNT LYLQMNSLRA EDTAVYYCVR HGNFGNSYVS WFAYWGQGTLVTVSSAS CD3 VL (SEQ ID NO: 16) QAVVTQE PSLTVSPGGT VTLTCGSSTG AVTTSNYANW VQEKPGQAFR GLIGGTNKRA PGTPARFSGS LLGGKAALTL SGAQPEDEAE YYCALWYSNL WVFGGGTKLT VLSS CD20 VH (SEQ ID NO: 7) QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYAFS YSWINWVRQA PGQGLEWMGR IFPGDGDTDY NGKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARNV FDGYWLVYWG QGTLVTVSS CD20 VL (SEQ ID NO: 8) DIVMTQTPLS LPVTPGEPAS ISCRSSKSLL HSNGITYLYW YLQKPGQSPQ LLIYQMSNLVSGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCAQNLELP YTFGGGTKVE IK CD20 重鏈 CDR Kabat： HCDR1-Kabat: YSWIN (SEQ ID NO: 1) HCDR2-Kabat: RIFPGDGDTDYNGKFKG (SEQ ID NO: 2) HCDR3-Kabat: NVFDGYWLVY (SEQ ID NO: 3) CD20 輕鏈 CDR (Kabat)： LCDR1-Kabat: RSSKSLLHSNGITYLY (SEQ ID NO: 4) LCDR2-Kabat: QMSNLVS (SEQ ID NO: 5) LCDR3-Kabat: AQNLELPYT (SEQ ID NO: 6) CD3 重鏈 CDR Kabat： HCDR1-Kabat:TYAMN (SEQ ID NO: 9) HCDR2-Kabat:RIRSKYNNYATYYADSVKG (SEQ ID NO: 10) HCDR3-Kabat:HGNFGNSYVSWFAY (SEQ ID NO: 11) CD3 輕鏈 CDR (Kabat)： LCDR1-Kabat:GSSTGAVTTSNYAN       (SEQ ID NO: 12) LCDR2-Kabat:GTNKRAP (SEQ ID NO: 13) LCDR3-Kabat:ALWYSNLWV (SEQ ID NO: 14) 全長抗體 HC-杵 (SEQ ID NO: 17) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSYSWINWVRQAPGQGLEWMGRIFPGDGDTDYNGKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNVFDGYWLVYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVEDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDEKVEPKSCDGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQEKPGQAFRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSF FLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP HC- 臼(SEQ ID NO: 18) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSYSWINWVRQAPGQGLEWMGRIFPGDGDTDYNGKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNVFDGYWLVYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVEDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDEKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT TPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP LC-CD3(SEQ ID NO: 19) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVSRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC LC-CD20(SEQ ID NO: 20) DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLVSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDRKLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 實施例
下文列示本發明之一些實施例。 1. 一種用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，該方法包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向該個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 2.5 mg，且該 C1D2 為 10 mg；以及 (b) 該第二給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。 2. 如實施例 1 之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該第二給藥週期之該單一劑量包含 30 mg 該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。 3. 如實施例 1 或 2 之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中在該第一給藥週期之第 1 天投予該第一劑量 (C1D1) 且在該第一給藥週期之第 8 天投予該第二劑量 (C1D2)。 4. 如實施例 1 至 3 中任一者之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中在該第二給藥週期之第 1 天投予該第二給藥週期之該單一劑量 (C2D1)。 5. 如實施例 1 至 4 中任一者之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其包含 1 至 10 個 (C3D1 至 C12D1) 額外給藥週期。 6. 如實施例 5 之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 1 至 10 個額外給藥週期 (C3D1 至 C12D1) 包含 16 或 30 mg 該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。 7. 如實施例 5 或 6 之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該等額外給藥週期之該單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 包含 30 mg 該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。 8. 如實施例 5 至 7 中任一者之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該等額外給藥週期之該單一劑量 (C3D1 至 C12D1) 係在各個額外給藥週期之第一天投予。 9. 如實施例 1 至 8 中任一者之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其包含總共 12 個給藥週期。 10.  如實施例 1 至 9 中任一者之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中一個治療週期包含 14 天或 21 天。 11. 如實施例 10 之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中一個治療週期包含 21 天。 12. 如實施例 1 至 11 中任一者之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 CD20 陽性 B 細胞增生性失調為非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)。 13. 如實施例 12 之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 B 細胞增生性失調為復發性或難治性 NHL。 14. 如實施例 12 或 13 之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 NHL 為和緩性 NHL (iNHL) 或侵襲性 NHL (aNHL)。 15. 如實施例 12 或 13 之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 NHL 為瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、高惡性度 B 細胞淋巴瘤 (HGBCL)、原發性縱膈腔大 B 細胞淋巴瘤 (PMBCL) 或邊緣區淋巴瘤 (MZL)。 16. 如實施例 15 之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 DLBCL 為里希特氏轉化。 17. 如實施例 12 或 13 之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 NHL 為被套細胞淋巴瘤 (MCL)。 18. 如實施例 17 之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 MCL 為復發性或難治性 (R/R) MCL。 19. 如實施例 17 或 18 之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該個體已接受至少一個包含布魯頓酪胺酸激酶抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案。 20. 如實施例 19 之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 BTKi 包含依魯替尼、阿卡拉布替尼或澤佈替尼。 21. 如實施例 12 或 13 之用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 NHL 為濾泡性淋巴瘤 (FL)。 22. 如實施例 21 中任一者之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 FL 為 1、2 或 3a 級 FL。 23. 如實施例 21 或 22 中任一者之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 FL 為轉化 FL。 24. 如實施例 21 至 23 中任一者之雙特異性抗體用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 ，其中該 FL 為復發性或難治性 (R/R) FL。 25. 如實施例 21 至 24 中任一者之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該個體為高風險個體，其： (a) 在至少兩個在先療法後已復發或對於該至少兩個在先療法為難治的； (b) 在磷脂肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑治療後已復發或對於該 PI3K 抑制劑治療為難治的； (c) 在前線治療的 24 個月內經歷疾病進展；及/或 (d) 具有病灶，其中該病灶直徑之乘積的總和為 ≧ 3,000 mm 2。 26. 如實施例 1 至 25 中任一者之用於治療 CD20 陽性 B 細胞增生性失調的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中具有該 CD20 陽性 B 細胞增生性失調之個體群體在投予該雙特異性抗體之後表現出細胞激素釋放症候群，且其中 3 級或更高級別 (如由美國移植與細胞療法學會，2019；ASTCT 所定義) 之細胞激素釋放症候群的比率小於或約為 5%。 27. 如實施例 1 至 26 中任一者之用於治療 CD20 陽性 B 細胞增生性失調的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體會產生至少約 70% 的完全反應率。 28. 如實施例 14 之用於治療 iNHL 的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體在患有 iNHL 之個體中產生至少約 70% 的完全反應率。 29. 如實施例 14 之用於治療 aNHL 的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體在患有 aNHL 之個體中產生至少約 70% 的完全反應率。 30. 如實施例 17 至 20 中任一者之用於治療 MCL 的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體會產生至少約 80% 的整體反應率。 31. 如實施例 17 至 20 中任一者之用於治療 MCL 的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體會產生至少約 65% 的完全反應率。 32. 如實施例 21 至 24 中任一者之用於治療 FL 的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體會產生至少約 80% 的整體反應率。 33. 如實施例 25 之用於治療 FL 的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體會產生至少約 40% 的完全代謝反應率。 34. 一種用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，該方法包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案向該個體投予抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： (i)       第一給藥週期包含抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 為 0.5 mg，且 C1D2 為 2.5 mg 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (ii)     該第二給藥週期包含 10 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)，以及 (iii)   該第三給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)。 35. 如實施例 34 之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該第三給藥週期之該單一劑量 (C3D1) 包含 30 mg 該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。 36. 如實施例 34 或 35 之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中在該第一給藥週期之第 1 天投予該第一劑量 (C1D1) 且在該第一給藥週期之第 8 天投予該第二劑量 (C1D2)。 37. 如實施例 34 至 36 中任一者之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中在該第二給藥週期之第 1 天投予該第二給藥週期之該單一劑量 (C2D1)。 38. 如實施例 34 至 37 中任一者之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中在該第三給藥週期之第 1 天投予該第三給藥週期之該單一劑量 (C3D1)。 39. 如實施例 34 至 38 中任一者之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其包含 1 至 9 個 (C4D1 至 C12D1) 額外給藥週期。 40. 如實施例 39 之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 1 至 9 個額外給藥週期 (C4D1 至 C12D1) 包含16 或 30 mg 該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。 41. 如實施例 39 或 40 之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該等額外給藥週期之該單一劑量 (C4D1 至 C12D1) 包含 30 mg 該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。 42. 如實施例 39 至 41 中任一者之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該等額外給藥週期之該單一劑量 (C4D1 至 C12D1) 係在各個額外給藥週期之第一天投予。 43. 如實施例 34 至 42 中任一者之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其包含總共 12 個給藥週期。 44. 如實施例 34 至 43 中任一者之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中一個治療週期包含 14 天或 21 天。 45. 如實施例  44之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中一個治療週期包含 21 天。 46. 如實施例 34 至 45 中任一者之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 FL 為 1、2 或 3a 級 FL。 47. 如實施例 34 至 45 中任一者之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 FL 為轉化 FL。 48. 如實施例 34 至 45 中任一者之雙特異性抗體用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 ，其中該 FL 為復發性或難治性 (R/R) FL。 49. 如實施例 48 之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該個體為高風險個體，其： (a) 在至少兩個在先療法後已復發或對於該至少兩個在先療法為難治的； (b) 在磷脂肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑治療後已復發或對於該 PI3K 抑制劑治療為難治的； (c) 在前線治療的 24 個月內經歷疾病進展；及/或 (d) 具有病灶，其中該病灶直徑之乘積的總和為 ≧ 3,000 mm 2。 50. 如實施例 34 至 49 中任一者之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體產生至少約 80% 之整體反應率。 51. 如實施例 49 之用於治療具有 R/R FL 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該等個體為具有 R/R FL 之高風險個體，且其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體產生至少約 40% 之完全反應率。 52. 如實施例 34 至 51 中任一者之用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中具有 FL 之個體群體在投予該特異性抗體之後表現出細胞激素釋放症候群，且其中 3 級或更高級別 (如由美國移植與細胞療法學會，2019；ASTCT 所定義) 之細胞激素釋放症候群的比率為約 3%。 53. 如前述實施例中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體與奧比妥珠單抗或利妥昔單抗之投予進行組合。 54. 如實施例 53 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中奧比妥珠單抗或利妥昔單抗係在該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天投予。 55. 如實施例 54 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中奧比妥珠單抗係以 1000 mg 之單一劑量來投予。 56. 如實施例 54 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中奧比妥珠單抗係以每一 1000 mg 奧比妥珠單抗之第一及第二劑量來投予。 57. 如實施例 56 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中奧比妥珠單抗之該第一及第二劑量係在同一天投予。 58. 如實施例 56 或 57 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該個體患有 MCL 且已接受至少兩個在先全身性療法。 59. 如實施例 53 至 58 中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中奧比妥珠單抗或利妥昔單抗係在該第二週期之第一天 (C2D1) 及任何後續週期之第一天投予。 60. 如實施例 59 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中奧比妥珠單抗或利妥昔單抗係在該第二週期之第一天 (C2D1) 及第三週期 (C3D1) 至第十二週期 (C12D1) 之第一天投予。 61. 如實施例 58或 59 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中奧比妥珠單抗係以 1000 mg 之劑量來投予。 62. 如前述實施例中任一者之用於治療個體的方法中之 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體, 其中該患者在該 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之前接受皮質類固醇前置用藥。 63. 如實施例 62 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該皮質類固醇前置用藥包含培尼皮質醇及甲基培尼皮質醇及/或地塞米松。 64. 如實施例 62 或 63 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該皮質類固醇前置用藥係在該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之該第一劑量 (C1D1) 之前給予。 65. 如實施例 1 至 64 中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中在總共 12 個治療週期之後停止治療。 66. 如實施例 65 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中若復發發生及/或若疾病進展，則使用如實施例 1 至 64 中任一者之方法再治療該患者。 67. 一種用於治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調的個體之方法的抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其包含投予該個體抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體。 68. 如實施例 67 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中向複數個人投予該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體在使用該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體治療後之複數個人中產生至少約  60%、至少約 70% 或至少約 80% 的完全反應。 69. 如實施例 67 或 68 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中向複數個人投予該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體在使用該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體治療後之複數個人中產生至少約 80%、至少約 85% 或至少約 90% 的整體反應。 70. 如實施例 67 至 69 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中向人投予該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體並不產生 2 級或更高級別 CRS。 71. 如實施例 67 至 70 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該方法包含至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案，其中： (a)   該第一給藥週期包含該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之第一劑量 (C1D1)，且該雙特異性抗體沒有劑量； (b)  該第二給藥週期包含該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之第二劑量 (C2D1) 以及該雙特異性抗體之第一劑量 (C2D8) 及第二劑量 (C2D15)，其中該雙特異性抗體之該 C2D8 為約 2.5 mg 且該 C2D15 為約 10 mg； (c)   該第三給藥週期包含該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之第三劑量 (C3D1) 以及該雙特異性抗體之第三劑量 (C3D8)，其中該雙特異性抗體之該 C3D8 為約 30 mg。 72. 如實施例 71 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇係在每個給藥週期之第 1 天投予。 73. 如實施例 71 或 72 之用於治療個體的方法中之 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體之該第一劑量 (C2D8) 係在該第二給藥週期之第 8 天投予且該第二劑量 (C2D15) 係在該第二給藥週期之第 15 天投予。 74. 如實施例 71 至 73 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體之該第三劑量 (C3D8) 係在該第三給藥週期之第 8 天投予。 75. 如實施例 71 至 74 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其包含 1 至 5 個 (C4 至 C8) 額外給藥週期。 76. 如實施例 75 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 1 至 5 個額外給藥週期 (C4 至 C8) 包含抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇之單一劑量及 30 mg 該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。 77. 如實施例 75 或 76 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之該單一劑量係在各個額外給藥週期 (C4 至 C8) 之第 1 天投予且該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之該單一劑量係在第 8 天投予。 78. 如實施例 67 至 77 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該皮質類固醇為強體松且該抗 CD20 抗體為利妥昔單抗。 79. 如實施例 78 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該方法包含至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案，其中： (a)   該第一給藥週期包含該利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強體松 (R-CHOP) 之第一劑量 (C1D1)，且該雙特異性抗體沒有劑量； (b)  該第二給藥週期包含該 R-CHOP 之第二劑量 (C2D1) 以及該雙特異性抗體之第一劑量 (C2D8) 及第二劑量 (C2D15)，其中該雙特異性抗體之該 C2D8 為約 2.5 mg 且該 C2D15 為約 10 mg； (c)   該第三給藥週期包含該 R-CHOP 之第三劑量 (C3D1) 以及該雙特異性抗體之第三劑量 (C3D8)，其中該雙特異性抗體之該 C3D8 為約 30 mg。 80. 如實施例 79 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中 R-CHOP 係在每個給藥週期之第 1 天投予。 81. 如實施例 79 或 80 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體之該第一劑量 (C2D8) 係在該第二給藥週期之第 8 天投予且該第二劑量 (C2D15) 係在該第二給藥週期之第 15 天投予。 82. 如實施例 79 至 81 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體 (C3D8) 之該第三劑量係在該第三給藥週期之第 8 天投予。 83. 如實施例 79 至 82 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其包含 1 至 5 個 (C4 至 C8) 額外給藥週期。 84. 如實施例 83 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 1 至 5 個額外給藥週期 (C4 至 C8) 包含 R-CHOP 之單一劑量及 30 mg 該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。 85. 如實施例 84 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 R-CHOP 之該單一劑量係在各個額外給藥週期 (C4 至 C8) 之第 1 天投予且該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之該單一劑量係在第 8 天投予。 86. 如實施例 79 至 85 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中在該第一給藥週期中利妥昔單抗被替換成奧比妥珠單抗。 87. 如實施例 71 至 86 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其包含總共 6 個給藥週期。 88. 如實施例 71 至 87 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中一個治療週期包含 14 天或 21 天。 89. 如實施例 88 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中一個治療週期包含 21 天。 90. 如實施例 67 至 89 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 CD20 陽性 B 細胞增生性失調為先前未經治療之 DLBCL。 91. 如實施例 90 之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中待治療之該個體具有國際預後指標 [IPI] 2-5。 92. 如實施例 1 至 91 中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體係經靜脈內投予。 93. 如實施例 1 至 92 中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該個體為人。 94. 如實施例 93 之用於治療個體的方法中之抗CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該人為高風險個體。 95. 如實施例 1 至 94 中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD20 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含 重鏈可變區，其包含 (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列； 及輕鏈可變區，其包含 (i)  HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列； (ii)  HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列；及 (iii)  HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列。 96. 如實施例 1 至 95 中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD20 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含含有 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列的 VH 域及含有 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列的 VL 域。 97. 如實施例 1 至 96 中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含 重鏈可變區，其包含： (i)      HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列； (ii)   HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；以及 輕鏈可變區，其包含 (i)  HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列； (ii) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (iii)  HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。 98. 如實施例 1 至 97 中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含含有 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列的 VH 域及含有 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列的 VL 域。 99. 如實施例 1 至 98 中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含與 CD3 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域為交叉 Fab 分子，其中 Fab 重鏈及輕鏈之可變域或恆定域交換。 100. 如實施例 1至 99 中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含含有一個或多個降低對 Fc 受體之結合及/或效應子功能之胺基酸取代的 IgG1 Fc 域。 101. 如實施例 1 至 100 中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含含有胺基酸取代 L234A、L235A 及 P329G (根據 Kabat EU 索引編號) 的 IgG1 Fc 域。 102. 如實施例 1 至 101 中任一者之用於治療個體的方法中之 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個包含 與 CD20 特異性結合之抗原結合域 的Fab 分子，其中在該 Fab 分子之恆定域 CL 中，位置 124 的胺基酸被離胺酸 (K) 取代 (根據 Kabat 編號) 且位置 123 的胺基酸被精胺酸 (R) 或離胺酸 (K) 取代 (根據 Kabat 編號)，並且其中在該 Fab 分子之恆定域 CH1 中，位置 147 的胺基酸被麩胺酸 (E) 取代 (根據 Kabat EU 索引編號) 且位置 213 的胺基酸被麩胺酸 (E) 取代 (根據 Kabat EU 索引編號)。 103. 如實施例 1 至 102 中任一者之用於治療個體的方法中之 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該 抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含兩個與 CD20 特異性結合之抗原結合域及一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域。 104. 如實施例 1 至 103 中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體對 CD20 為二價且對 CD3 為單價。 105. 如實施例 1 至 104 中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (i)       與 CD3 特異性結合之抗原結合域 ，其在 Fab 重鏈的 C 端融合至 Fc 域的第一次單元的 N 端， (ii)     與 CD20 特異性結合之第一抗原結合域，其在 Fab 重鏈的 C 端融合至該與 CD3 特異性結合之抗原結合域的 Fab 重鏈之 N 端， (iii)   與 CD20 特異性結合之第二抗原結合域，其在 Fab 重鏈的 C 端融合至 Fc 域的第二次單元的 N 端。 106. 如實施例 1 至 105 中任一者之用於治療個體的方法中之抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為格菲妥單抗。 107. 如前文所述之本發明。 實例
以下為本發明之方法和組成物的實例。應當理解，鑒於上文給出的一般描述，可以實施各種其他實施例。 實例 1 ：格菲妥單抗 (RO7082859) ( 作為單一藥劑及與奧比妥珠單抗組合 ) 在患有復發性 / 難治性 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤之參與者中的劑量遞增研究，該藥劑係在奧比妥珠單抗之固定、單一預治療劑量之後投予 目標和終點
此研究之主要目標如下： Ÿ  評估格菲妥單抗 (作為單一藥劑及與奧比妥珠單抗組合) 在奧比妥珠單抗預治療 (Gpt) 後於患有復發性/難治性 CD20 陽性 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤 (r/r NHL) 之患者中的安全性、耐受性及 PK 藥物動力學。 Ÿ  測定格菲妥單抗 (作為單一藥劑及與奧比妥珠單抗組合) 在 Gpt 後於 r/r NHL 患者中之最大耐受劑量 (MTD) 或最佳生物劑量 (OBD) 及劑量限制性毒性 (DLT)。 Ÿ  測定在 Gpt 後格菲妥單抗 (作為單一藥劑及與奧比妥珠單抗組合) 之推薦劑量及排程。 Ÿ  評估格菲妥單抗作為單一藥劑在 Gpt 後於診斷有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL；非特指型 (NOS) r/r DLBCL、高惡性度 B 細胞淋巴瘤 [HGBCL]、原發性縱膈腔 B 細胞淋巴瘤 [PMBCL]、源自 FL 之 DLBCL [轉化 FL；trFL] 及 r/r FL) 之患者中的效能，如根據標準 NHL 反應準則藉由獨立審查委員會 (IRC) 評估之完全反應率所測量。
此研究之次要目標如下： Ÿ  確立 Gpt 之安全性、耐受性及藥物動力學 Ÿ  初步評估格菲妥單抗 (作為單一藥劑及與奧比妥珠單抗組合) 在 Gpt 後於 r/r NHL 患者中之抗腫瘤活性 Ÿ  評估格菲妥單抗之抗藥物抗體 (ADA) 之發生 Ÿ  評估患者亞群中之藥效動力學 (PD) 生物標記，包括但不限於腫瘤組織、B 細胞及 T 細胞含量以及 T 細胞活化狀態 Ÿ  在研究之第 III 部分中，根據 European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) 及Functional Assessment of Cancer Therapy Lymphoma (FACT-Lym) 量表來評估疾病相關症狀、功能及健康相關生活品質 (HRQoL)
此研究之探索性目標如下： Ÿ  視需要評估格菲妥單抗 (作為單一藥劑及與奧比妥珠單抗組合) (在 Gpt 後) 暴露與 PD 生物標記 (包括但不限於可溶性媒介、周邊 B 細胞及 T 細胞數量及 T 細胞活化狀態) 之間的關係 Ÿ  初步評估腫瘤負荷及/或可預測格菲妥單抗 (作為單一藥劑及與奧比妥珠單抗組合) 之安全性或抗腫瘤活性的生物標記，該等生物標記包括但不限於最小殘餘疾病狀態 (MRD)、免疫調節性表型標記及可溶性媒介 Ÿ  評估使用格菲妥單抗 (作為單一藥劑及與奧比妥珠單抗組合) 再治療達成客觀反應 (完全反應 [CR] 或部分反應 [PR]) 或穩定疾病 (SD) 且隨後展示疾病進展或復發之患者的抗腫瘤活性 Ÿ  初步評估在格菲妥單抗治療 (作為單一藥劑及與奧比妥珠單抗組合) 後托珠單抗減緩嚴重細胞激素釋放症候群 (CRS) 之症狀的效能 Ÿ  在第 III 部分中，使用患者報告結果評估治療相關症狀不良事件通用術語準則 (PRO-CTCAE)。 Ÿ  在第 III 部分之 DLBCL 地塞米松組中，評估在使用地塞米松之前置用藥之後的 CRS 發生率及嚴重程度。 研究設計
此係 I/II 期、多中心、開放標記、劑量遞增研究，其經設計以評估新穎 TCB 格菲妥單抗 (藉由靜脈內輸注投予，作為單一藥劑及與奧比妥珠單抗組合) 在使用固定劑量之奧比妥珠單抗 (Gpt) 預治療後的效能、安全性、耐受性及 PK 藥物動力學。此進入人體 (EIH) 研究分成三個部分 (亦即劑量遞增 [第 I 部分 (僅應用於單一療法) 及第 II 部分] 及劑量擴增 [第 III 部分])，且將實施於 r/r NHL 患者中，該 r/r NHL 包括但不限於： Ÿ  在第 I 及 II 部分中：1-3b 級 FL；邊緣區淋巴瘤 (MZL；脾、結節、結節外)；MCL；DLBCL；PMBCL；里希特氏轉化；及/或 trFL Ÿ  在第 III 部分擴增組中： o   DLBCL 組 (DLBCL NOS, HGBCL, PMBCL, trFL])：trFL 患者係適格的，但其必須針對標準 trFL 治療係復發性或難治性。里希特氏轉化患者並不視為適用於第 III 部分。 o    FL 組：1-3a 級 FL
排除患有 CLL、伯基特氏淋巴瘤及淋巴漿細胞淋巴瘤之患者。
患者並不針對 CD20 表現預篩選，但其必須已診斷有預計表現 CD20 之 B 細胞惡性腫瘤。
在第 I 部分 (僅應用於單一療法，組 A1) 及第 II 部分 (組 A2) 中，作為單一藥劑以每 2 週 (Q2W) 劑量排程來投予格菲妥單抗。
視為適於接受格菲妥單抗再治療之患者可繼續以當前實施用於劑量遞增或擴增的給藥排程接受格菲妥單抗，且可接受第 II 部分中所批準之最高格菲妥單抗劑量。此將在與醫療監測者合作下視個案而定。
根據方案版本 5 或更高版本進入試驗之患者可以每 2 週 (Q2W) (A2) 劑量排程接受格菲妥單抗或以每 3 週 (Q3W) 給藥排程接受格菲妥單抗，該抗體係作為單一療法 (組 B2、D2、F2、B3、B4、D3、D4 及 D5) 或與奧比妥珠單抗組合 (始於第 2 週期，組 C2、E2、G2、C3、C4、E3 及 E4)。
自方案版本 8 開始，第 II 部分劑量遞增將探索遞增給藥方案 (Q3W) (其中在 C1D1 投予格菲妥單抗之初始較低劑量，隨後在投予 C1D8 投予較高劑量)，其中在 C1 中投予之總劑量將不超過先前批準用於安全性評估者 (亦即不超過先前測定之 C1 MTD)。此研究之目的在於評估 C1 期間之遞增方案是否可藉由減小第一週期 CRS 之發生率及嚴重程度來進一步改良格菲妥單抗的臨床效益/風險型態。在遞增劑量遞增組 (第 II 部分) 中，可在招募患者的同時在擴增組之 C1 中招募以固定給藥方案接受格菲妥單抗的患者 (第 III 部分)。
自方案版本 9 開始，第 II 部分劑量遞增可在所選給藥組中探索替代遞增給藥排程 (擴展遞增給藥，圖 12) 以作為所選給藥組在後續週期中之遞增給藥的一部分。在擴展遞增給藥中，在 C1D1 及 C1D8 投予格菲妥單抗之初始較低劑量，隨後在第 2 週期中投予中等劑量且在第 3 週期中首次投予標靶治療劑量。
或者，亦可在第 3 週期中投予中等劑量且第一標靶劑量位於第 4 週期中。此研究之目的在於評估在每一遞增中小幅增加格菲妥單抗劑量是否可藉由減小 CRS 之發生率及嚴重程度來進一步改良格菲妥單抗的臨床效益/風險。可在第 II 部分之所選給藥組中之單一療法組中測試擴展遞增，且隨後可在組合療法組中進行測試。
在單一療法及組合療法組以及遞增組中，在格菲妥單抗之第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天投予預治療 (Gpt)。
自方案版本 9 開始，可在第 II 部分之單獨組中 (例如在特定組織學中) 測試在格菲妥單抗之第一劑量之前使用奧比妥珠單抗的雙重預治療 (DGpt)。
可在單獨給藥組中測試以下兩種替代 DGpt 給藥： Ÿ  在格菲妥單抗之第一劑量之前的 7 天投予兩個 Gpt 劑量 (2 × 1000 mg，在 C1D-7) Ÿ  投予兩個奧比妥珠單抗劑量，第一 Gpt 劑量 (1000 mg) 在 C1D -7 投予，隨後之第二 Gpt 劑量 (1000 mg) 在 C1D-1 投予
此研究之目的在於評估在格菲妥單抗之第一劑量之前之奧比妥珠單抗之第二劑量是否可進一步有助於減小 CRS 的發生率及嚴重程度。可在第 II 部分之單獨組中使用單一療法及隨後組合療法來測試 DGpt。可使用固定給藥、遞增給藥 C1 及擴展遞增給藥進行研究。
若由新資料支持及/或由 IMC 推薦，則第 III 部分之劑量擴增組中之患者可以 Q2W 或 Q3W 給藥排程且使用固定劑量方案或遞增劑量方案 (C1 遞增或擴展遞增，以 Q3W 給藥排程) 來接受格菲妥單抗。提供用於各組之第 I 部分、第 II 部分及第 III 部分的 Q2W 及 Q3W 給藥排程。
自患者亞群獲取強制成對之新鮮基線及治療中腫瘤生檢。
自方案版本 9 開始，在單一療法及組合療法組中，將初始治療期固定於 12 個格菲妥單抗週期且使用 Q2W 或 Q3W 給藥。
該研究之示意性概述繪示於 圖 3 中。
在使用格菲妥單抗完成初始治療期之後證實有疾病進展時考慮使用格菲妥單抗再治療，該進展係藉由放射學成像所證實，如藉由盧加諾準則所定義。
並不強制住院以投予 Gpt (或 DGpt)，但在輸注每一 Gpt 劑量之前實施安全措施以減小輸注相關反應 (IRR) 的風險。
總而言之，每一研究部分之安全措施包括但不限於： Ÿ  所有患者最初皆需要住院直至完成單一療法及組合療法組中之第一格菲妥單抗劑量 (C1D1) 後 24 小時。 Ÿ  對於奧比妥珠單抗及格菲妥單抗投予而言，使用每一投予劑量下之下列各項實施前置用藥：輸液；抗組織胺；皮質類固醇；止痛劑；及退熱劑。使用皮質類固醇之前置用藥可視情況用於後續週期，其中已達到標靶劑量且在先前週期中無 CRS 之患者耐受兩個劑量。 Ÿ  基於研究者判斷，針對在格菲妥單抗投予後產生之相關不良事件使用皮質類固醇 Ÿ  奧比妥珠單抗及格菲妥單抗之最小輸注速率分別為 4.75 小時及 4 小時 Ÿ  參見關於減小格菲妥單抗輸注時間或對於具有經歷 CRS 之高風險之患者增加至 8 小時的導則。 Ÿ  對於認為處於風險下之患者而言，預防腫瘤溶解症候群 (TLS) Ÿ  在第一格菲妥單抗輸注之 1 個工作日內進行周邊 CD19+B 細胞檢查，且實施輸注前 B 細胞及 T 細胞亞群分析 (CD3+、CD4+、CD8+)。在篩選時實施周邊血塗片檢查及/或流式細胞術以測量惡性及/或非典型細胞。 Ÿ  在投予格菲妥單抗之第一劑量之前檢查血小板計數以評估是否存在奧比妥珠單抗相關血小板減少症 Ÿ  管控特定不良事件 劑量遞增
在第 I 部分 (單患者組) 中利用基於增量之遞增且以 5 µg (統一劑量) 開始給藥。增量為 3 倍直至達到 405 µg 之劑量為止，此時將增量變至 2 倍。因此，5 µg 起始劑量之後續劑量為 15 µg、45µg、135 µg、405 µg 及 810 µg。在達到 810 µg 之統一劑量或出現 ≥ 2 級格菲妥單抗相關不良事件 (或 DLT)(以先出現者為準) 時，將研究設計切換至第 II 部分 (多患者組)。基於新出現之 PK、PD 及安全性資料，可改變增量劑量增加，且密切監測 B 細胞耗竭之維持。
除選擇改變增量劑量增加外，委託者可在未觀察到 ≥ 2 級格菲妥單抗相關毒性時或在劑量值達到 810 µg 之前決定將自第 I 部分切換至第 II 部分。810 µg 之選擇可確保，多患者組 (第 II 部分) 將在接近 1-10 mg 之估計治療劑量範圍的起點時開始招募。
與之相比，mDA-CRM-EWOC 模型將在第 II 部分中引導格菲妥單抗之劑量遞增以測定 MTD/MTD。所有劑量遞增決定皆係基於 IMC 之推薦所作出。
劑量遞增組 (第 I 及 II 部分) 經設計以確保患者安全性，且同時最小化暴露於格菲妥單抗之次治療劑量的患者數。。出於此原因，在第 I 部分中使用單患者劑量遞增組，隨後轉變至多患者劑量遞增組 (第 II 部分) 以定義臨時 MTD 或 OBD。另外，第 II 部分劑量遞增將探索遞增給藥方案 (Q3W)，其中在 C1D1 投予格菲妥單抗之初始較低劑量，隨後在 C1D8 投予較高劑量。在遞增劑量遞增組 (第 II 部分) 中，可在招募患者的同時在 C1 中招募以固定給藥方案接受格菲妥單抗的患者 (第 III 部分)。
第 II 劑量遞增部分將探索遞增給藥方案 (Q3W) (其中在 C1D1 投予初始較低格菲妥單抗劑量，隨後在 C1D8 投予較高劑量)，其中在第 1 週期中投予之總劑量將不超過先前批準用於安全性評估者 (亦即將不超過所測定 MTD，參見格菲妥單抗研究者手冊)。此研究之目的在於評估遞增方案是否可藉由減少第一週期 CRS 及嚴重程度來進一步改良格菲妥單抗的臨床效益/風險。可在遞增劑量遞增組中招募患者的同時招募 C1 中以固定給藥方案接受格菲妥單抗的患者。可藉由 mDA-CRM-EWOC 模型引導探索 C2 中之額外遞增。在遞增給藥之情形下，若患者在 C1 中經歷 CRS，則在 C1D8 及 C2D1 強制住院直至 IMC 審查強制住院之需求為止。遞增給藥方案之示意性概述展示於圖 4 中。 組合組之起始劑量
基於單一療法遞增組中所測試之格菲妥單抗劑量值來實施組合組中的劑量遞增，且可在至少一個劑量值低於已在單一療法劑量遞增期間批準之最高劑量時開始格菲妥單抗起始劑量。基於組合組之安全性資料，組合遞增組所產生之 MTD 可能不同於單一療法遞增組中所測定者。 在可能假性進展期間繼續治療之準則
基於向實體腫瘤患者投予免疫治療劑時之重要在先經驗，已觀察到，免疫反應性細胞流入腫瘤中可最初導致腫瘤大小增加。此現象稱為「假進展」且重要的是，假性進展係自真正腫瘤進展分化而來，特定而言係經設計以針對腫瘤細胞活化 T 細胞之治療。尚未使用淋巴瘤免疫療法來闡述假進展；然而，考慮到 T 細胞雙特異性藥劑 (如格菲妥單抗) 之作用機制，此研究藥劑最初可能增加假性進展之風險。考慮到此風險，若該研究之研究者認為患者即使在存在進展性疾病之放射學證據下亦產生臨床益處 (如藉由所用反應準則所定義)，則該患者可繼續研究治療，條件係應滿足下列準則： Ÿ  不存在指示疾病進展之症狀及體徵 (包括實驗室值惡化)。 Ÿ  美國東部腫瘤協作組織 (ECOG) 體能狀態沒有下降。 Ÿ  在關鍵解剖部位 (包括中央氣道、大血管以及其他器官或組織) 處不存在腫瘤進展，其中繼發於腫瘤進展的功能受損預計將劇烈地導致嚴重及/或不可逆的殘疾或死亡。
鼓勵繼續格菲妥單抗療法 (即使具有明顯放射學進展) 之患者實施重複腫瘤生檢以評估腫瘤體積增加是否源於免疫細胞浸潤或贅瘤性增生，條件係此一生檢可安全地執行於非標靶病灶上。若在後續腫瘤評估中證實有放射學疾病進展，則患者不適於接受進一步之格菲妥單抗治療。 在因進展 / 假進展而退出後之再治療：
因進展或假性進展自研究退出之患者 (其隨後在不接受任何其他療法下於最後格菲妥單抗劑量之後達成 PR 或 CR) 將容許進入「隨訪直至進展」，且可適於再治療，條件係其滿足再治療適格性準則。
診斷有假性進展之患者 (其容許繼續初始治療過程且完成格菲妥單抗治療)必須亦滿足再治療適格性準則以接受後續研究治療。同樣，若在後續腫瘤評估時或在 EOT 時證實有放射學疾病進展，則該等患者將不適於接受進一步之格菲妥單抗治療。
在延長治療劑量延遲之後恢復格菲妥單抗：在延遲反應 (CR 或 PR；[例如在導致研究治療過早停止/中斷之假進展後]) 之情形下，若研究者及委託者認為符合患者之最佳利益且若滿足「再治療適格性準則」，則可容許再治療或恢復治療 (在治療延遲後)。作為一種安全措施，應在恢復使用格菲妥單抗治療之前的 7 天再開始 Gpt 且對於招募至遞增給藥方案中之患者而言，在劑量延遲後之第一週期，需要格菲妥單抗之遞增給藥且伴隨強制住院。 入選標準
患者必須滿足以下研究入組條件： 1.簽署知情同意書。 2.患者必須願意且能夠遵守在投予格菲妥單抗後之方案強制性住院。患者必須亦願意遵守所有研究相關程序。在第 III 部分中，此包括完成 PRO。 3.年齡 ≥ 18 歲。 4.端視研究部分，具有以下病史或狀態：1) 在組織學上證實有預計表現 CD20 之血液學惡性腫瘤；2) 在至少一個在先治療方案之後復發或無反應；及 3) 無預計會延長存活之可用治療選擇 (例如標準化學療法或自體幹細胞移植 [ASCT])。適格 r/r NHL 患者包括： Ÿ  在第 I 及 II 部分中：1-3b 級 FL；MZL (脾；結節；結節外)；MCL；DLBCL；PMBCL；里希特氏轉化；及 trFL。委託者維持選擇 將劑量遞增組限制於第 II 部分之核準組織學中之一種或多種特定組織學。 Ÿ  在第 III 部分擴增組中： a)     DLBCL 組 (DLBCL NOS, HGBCL,) b)     PMBCL 及 trFL。患者必須在至少兩個在先全身性治療方案 (包括至少一個含有蒽環之在先方案及至少一個含有抗 CD20 導向療法者) 之後已復發或無反應。委託者維持選擇限制所招募 trFL 及 PMBCL 患者之數量。里希特氏轉化患者並不視為適用於第 III 部分。 對於 DLBCL 組 (DLBCL NOS、HGBCL、PMBCL 或 trFL) 中之患者而言，必須提供初始組織病理學診斷之病理學報告 (若可獲得)。trFL 患者必須亦在疾病轉化時提供病理學報告 (若可獲得)。所有在初始診斷時實施於組織上之測試 (包括但不限於評估源細胞、BCL2及 MYC 異常之測試) 的結果皆應提供 (若實施)。 c)     FL 組：1-3a 級 FL；患者必須在至少兩個前線全身性療法之後已復發或無反應且必須已接受使用利妥昔單抗及烷化劑之在先治療。委託者維持選擇招募最小數量之難以使用抗 CD20 導向療法及烷化劑治療的患者。 5.可測量疾病，定義為至少一個二維可測量結節病灶 (定義為最長尺寸 ＞ 1.5 cm) 或至少一個二維可測量結節外病灶 (定義為最長尺寸 ＞ 1.0 cm) 6.根據研究者測定能夠提供來自安全可及部位之新鮮生檢，條件係該患者具有一個以上之可測量標靶病灶 7.ECOG 體能狀態為 0 或 1 8.預期壽命 (在研究者意見) ≥ 12 週 9.來自在先抗癌療法之不良事件必須已消退至 ≤ 1 級 10.適當肝功能：總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN。記載有吉爾伯特氏症候群 (Gilbert’s Syndrome) 史且總膽紅素升高伴有間接膽紅素升高之患者係適格的；AST/ALT ≤ 3 × ULN。 11.適當血液學功能：嗜中性球計數 ≥  1.5 × 10 9個細胞/L；血小板計數 ≥ 75,000/µL (且在實施 Gpt 前的 14 天內無血小板輸液)；血紅蛋白 (Hb) ≥ 10.0 g/dL (6.2 mmol/L)；在實施 Gpt 前的 21 天內無輸血。 12.適當腎功能：對於根據研究者之判斷血清肌酸酐含量並不適當地反映腎功能之患者而言，血清肌酸酐 ≤ 1.5 ULN 或肌酸酐清除率 (CrCl，藉由 Cockroft-Gault 式計算) ≥ 50 mL/min。 13.在研究治療之前的 7 天內，育齡女性具有陰性血清懷孕測試。視為更年期後 (非治療性閉經 ≥12 個月) 或手術絕育 (不存在卵巢及/或子宮) 的非育齡女性無需進行懷孕測試。 14.針對急性或慢性 HBV 感染具有陰性血清學或聚合酶鏈反應 (PCR) 測試結果。(注意：HBV 感染狀態不能藉由血清學測試結果測定之患者必須具有陰性 HBV PCR 以適用於研究參與)。 15.針對 HCV 及 HIV 具有陰性測試結果。註：HCV 抗體陽性患者必須具有陰性 HCV PCR 以適用於研究參與。 16.患者必須同意自篩選開始保持完全禁慾或使用兩種失敗率 ＜ 1%/年之有效避孕劑方法直至：(a) 若患者為男性，在使用奧比妥珠單抗預治療之後至少 3 個月或在格菲妥單抗之最後劑量之後 2 個月 (以較長者為準)，或 (b) 若患者為女性，直至在使用奧比妥珠單抗預治療之後至少 18 個月或在格菲妥單抗之最後劑量之後 2 個月 (以較長者為準)。 排除標準
將符合以下任何準則的患者排除在該研究之外： 1.不能遵守方案強制性住院及限制 2.患者患有 CLL、伯基特氏淋巴瘤及 淋巴漿細胞淋巴瘤 3.患者具有已知或懷疑之 HLH 史 4.患者在基線下具有急性細菌、病毒或真菌感染，如藉由在 Gpt 輸注前之 72 小時內的陽性血液培養或藉由在不存在陽性血液培養下的臨床判斷所證實 5.在給藥 4 週內，患者具有已知活動性感染或潛伏性感染再活化，不論細菌、病毒 (包括但不限於 EBV、巨細胞病毒 (CMV)、B 型肝炎、C 型肝炎及 HIV)、真菌、分支桿菌或其他病原體 (排除甲床之真菌感染) 或任何需要住院或使用靜脈內抗生素治療 (對於靜脈內抗生素而言，此涉及完成抗生素治療之最後一個過程) 之重度感染發作 6.在研究期間懷孕、哺乳乳房或意欲懷孕 7.在 C1D-7 實施 Gpt 輸注之前 4 週或 5 個藥物半衰期 (以較短者為準) 內，預先使用全身性免疫治療劑 (包括但不限於放射性免疫結合物 、抗體-藥物結合物、免疫/細胞激素及單株抗體 (例如抗 CTLA4、抗 PD1 及抗 PDL1)) 進行治療 8.具有與在先免疫治療劑有關之治療急診性免疫相關不良事件的病史，該等事件如下所述： Ÿ  ≥ 3 級不良事件，使用替換療法管控之 3 級內分泌病除外 Ÿ  在治療停止之後不消退至基線的 1-2 級不良事件 9.記載有對於含有奧比妥珠單抗單一療法之方案的不應性 10.在 Gpt 輸注之前 4 週內，使用標準放射療法、任何化學治療劑進行治療或使用任何其他試驗性抗癌劑 (包括 CAR-T 療法，定義為當前並無監管機構核準之指示的治療) 進行治療 11.在先實體器官移植 12.在先同種異體 SCT 13.在 Gpt 輸注之前 100 天內實施 ASCT 14.自體免疫疾病的病史，包括但不限於心肌炎、肺炎、重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、炎症性腸病、與抗磷脂症候群、Wegener 肉芽腫病、Sjögren 症候群、Guillain-Barré 症候群相關的血管血栓形成、多發性硬化症、血管炎或腎小球腎炎 Ÿ  在與醫療監測者討論且由其證實之後，具有遙遠自體免疫疾病病史或自體免疫疾病已充分控制之患者可適於招募 Ÿ  具有對穩定劑量的甲狀腺替換激素產生自身免疫相關甲狀腺功能減退病史的患者可適用於此研究。 Ÿ  具有疾病相關免疫型血小板減少性紫斑症或自體免疫溶血性貧血之病史之患者可適用於此研究。 Ÿ  充分控制 (定義為篩選血紅蛋白 A1c ＜ 8% 且無尿酮酸中毒) 之具有 第 I 型糖尿病病史的患者係適格的。 Ÿ  僅滿足以下所有條件的濕疹、銀屑病、單純性扁平苔蘚或白癜風具有皮膚病學表現的患者（例如，排除牛皮癬性關節炎的患者）才有資格參加研究： – 皮疹必須覆蓋 ＜10% 的身體表面積 – 疾病在基線時得到了很好的控制，僅需使用低效的外用皮質類固醇 -在過去的 12 個月內，未發生需要補骨脂素加紫外線 A 輻射、胺甲喋呤、類維生素 A、生物製劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑或高功效口服皮質類固醇的基礎病狀的急性加重 15.對單株抗體療法 (或重組抗體相關融合蛋白) 具有嚴重變應性或過敏性反應病史 16.患者證實有進展性多病灶腦白質病 (PML) 之病史 17.CNS 淋巴瘤之當前或過往病史 18.CNS 疾病 (例如中風、癲癇、CNS 血管炎或神經退化性疾病) 之當前或過往病史 註：容許在過去 2 年中未經歷中風或瞬時缺血性攻擊且並無殘餘神經學缺陷 (如由研究者所判斷) 的具中風史患者 19.可影響方案順從性或結果詮釋之重大不受控伴隨疾病的證據，包括糖尿病、相關肺病症 (支氣管痙攣、阻塞性肺疾病) 之病史及已知自體免疫疾病 20.在 Gpt 輸注之前 ＜ 28 天進行大手術或具有顯著創傷性損傷 (排除生檢) 或預計在研究治療期間需要大手術 21.在過去 2 年中患者患有另一侵襲性惡性腫瘤 (由研究者視為復發可能性較低之基底細胞癌及腫瘤除外) 22.重大心血管疾病，例如紐約心臟協會 III 或 IV 級心臟病、過去 6 個月內的心肌梗塞、不穩定性心律失常或不穩定性心絞痛 23.在 Gpt 輸注之前的 4 週內投予減毒活疫苗或預計在研究期間需要此一減毒活疫苗。(注意：流感疫苗只應在流感季節給予)。患者必須在研究治療期之任何時間期間不接受減毒活流行性感冒疫苗 (例如 Flumist®)。 24.在 Gpt 輸注之前的 2 週內接受全身性免疫抑制性藥劑 (包括但不限於環磷醯胺、硫唑嘌呤 (azathioprine)、胺甲喋呤、沙立度胺 (thalidomide) 及抗腫瘤壞死因子劑)。容許使用 ≤ 25 mg/天的強體松或其當量進行皮質類固醇治療。允許吸入及局部之類固醇。 25.根據研究者的判斷，在篩選之前的 12 個月內具有服用違禁藥物或酗酒之歷史。 26.任何導致合理懷疑禁忌使用試驗性藥物之疾病或病狀 的其他疾病、代謝功能障礙、體檢發現或臨床實驗室發現。 27.在第 III 部分 DLBCL 地塞米松組中，排除對地塞米松或全身性皮質類固醇具有過敏史之患者。 研究持續時間
此研究之完整治療期為 12 個週期 (Q2W 及 Q3W 給藥) 之格菲妥單抗暴露，或直至出現不可接受之毒性或疾病進展。 安全性結果測量
所有參與此研究之患者皆在篩選時及研究過程期間定期進行臨床評估。安全性監測計劃包括常規監測之參數 (例如心率、舒張及收縮血壓 [BP]、心電圖)、實驗室分析 (例如血液學分析、生物化學分析、尿分析) 以及定期收集及綜述不良事件。另外，亦小心監測與奧比妥珠單抗及格菲妥單抗之作用機制相關之比活性及參數，且聯合 IMC 並在與所有研究者商量下來實施研究。
總而言之，此研究之安全性/耐受性結果測量如下： 第 I 及 II 部分： Ÿ  劑量限制性毒性 (DLT) 之發生率及性質 第 I-III 部分： Ÿ  所有不良事件的發生率、性質及嚴重程度 Ÿ  ADA 形成以及免疫複合物沈積及活化相關事件之發生率 Ÿ  細胞激素釋放相關事件 (CRS 及 IRR) 之發生率 Ÿ  VS 及臨床實驗室值之變化：血液學；生物化學；尿分析；凝血參數；及體檢，包括 ECOG 狀態及 VS Ÿ  三個 12 導程 ECG 效能結果測量
此研究中評估之效能結果測量如下： Ÿ  獨立審查委員會 (IRC) 根據盧加諾分類評估完全反應 (CR) 率 Ÿ  研究者根據盧加諾分類評估完全反應 (CR) 率 Ÿ  IRC 根據標準 NHL 反應準則評估完全反應 (CR) 率 Ÿ  整體反應 (OR) 率 (定義為部分反應 (PR) 或完全反應 (CR))，如由 IRC 及研究者根據盧加諾分類及由 IRC 所評估 Ÿ  完全反應持續時間 (DOCR)，定義為自首次發生有記載的 CR 至有記載的疾病進展或由任何原因引起之死亡 (以先發生者為準) 的時間。使用基於盧加諾分類之 IRC 及研究者評估來評估此參數 Ÿ  客觀反應持續時間 (DOR)，定義為自首次發生有記載之客觀反應至疾病進展、復發或由任何原因引起之死亡的時間。使用基於盧加諾分類之 IRC 及研究者評估來評估此參數 Ÿ  無進展存活期 (PFS)，定義為自第一研究治療至疾病進展的首次發生或由任何原因引起之死亡 (以先發生者為準) 的時間。使用基於盧加諾分類之 IRC 及研究者評估來評估此參數 Ÿ  整體存活期 (OS)，定義為自第一研究治療至由任何原因引起之死亡時的時間 Ÿ  至第一整體反應之時間 (TFOR)，定義為自開始治療至首次記載有反應之時間。使用基於盧加諾分類之 IRC 及研究者評估來評估此參數 Ÿ  第一完全反應之時間 (TFCR)，定義為自開始治療至首次記載有完全反應的時間。使用基於盧加諾分類之 IRC 及研究者評估來評估此參數 試驗用藥品 格菲妥單抗及奧比妥珠單抗
必須在配備有全身性 (IV) 癌症治療之診所或醫院中投予奧比妥珠單抗及格菲妥單抗。針對奧比妥珠單抗及格菲妥單抗使用統一給藥而與體重無關。 Ÿ  格菲妥單抗：每一患者之格菲妥單抗劑量取決於其劑量值指派。在每一 14 天週期之研究第 1 天 (亦即 Q2W) 或每一 21 天週期之第 1 天 (亦即 Q3W) 投予格菲妥單抗。 Ÿ  奧比妥珠單抗：針對奧比妥珠單抗使用統一給藥而與體重無關 (每一患者 1000 mg)。可視需要將奧比妥珠單抗劑量分配至 2 天中以用於管控輸注相關反應 (IRR)。
應藉由靜脈內輸注使用專用輸注線及投予導管來向患者投予格菲妥單抗。對於奧比妥珠單抗組合治療而言，首先投予奧比妥珠單抗，隨後投予格菲妥單抗，其中格菲妥單抗輸注開始於完成奧比妥珠單抗輸注之後至少 60 分鐘，條件係患者已自任何由前一投予介導之急性毒性恢復。若非如此，可在第二天投予格菲妥單抗。可視需要將奧比妥珠單抗劑量分配至 2 天中以用於管控輸注相關反應。
經 4 小時 ± 15 分鐘實施第一格菲妥單抗投予 (C1D1)。對於在格菲妥單抗輸注期間發生 CRS 且發作相關體徵/症狀之患者而言，必須立即中斷輸注且並不進一步再開始用於此投予之輸注，除非限制於 1 級 CRS。在不存在輸注相關不良事件下，根據研究者之判斷，後續週期中之格菲妥單抗的輸注時間可減小至 2 小時 ± 15 分鐘。對於 CRS 風險可增加下之患者、在先前格菲妥單抗劑量下經歷 IRR 或 CRS 或在後續劑量下復發性 IRR/CRS 風險增加之患者而言，輸注時間可延長至最長 8 小時。在第 I 部分中經歷患者內劑量遞增之患者亦應經最少 4 小時接受格菲妥單抗的下一較高劑量。遞增給藥組中之患者亦應經最少 4 小時接受 C1D8 及 C2D1 劑量。 托珠單抗
在任何格菲妥單抗輸注期間或之後，當需要管控 CRS 時，應投予托珠單抗。托珠單抗輸注應遵循 SmPC、USPI 或其他類似當地處方文件中所闡述之方法。托珠單抗由 FDA 及 EMA 核準用於治療成人以及 2 歲及更年長兒科患者之由嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞誘導的細胞激素釋放症候群 (CRS) (托珠單抗 IB)。 奧比妥珠單抗預治療
奧比妥珠單抗預治療 (亦即此試驗中之 Gazyva/Gazyvaro 預治療 [Gpt]) 係用於耗竭周邊血及二級淋巴樣器官中之 B 細胞的安全措施，由此大大減小了與第一格菲妥單抗投予 (格菲妥單抗研究者手冊) 有關之突然性細胞激素釋放的風險。
在此研究中，所有組 (單一療法或組合) 皆在起始格菲妥單抗投予之前接受奧比妥珠單抗預治療。可在單獨組之第 II 部分中測試在格菲妥單抗之第一劑量之前使用奧比妥珠單抗進行雙重預治療 (DGpt) 以額外減輕 CRS。
可在單獨給藥組中測試以下兩種替代 DGpt 給藥： Ÿ  在格菲妥單抗之第一劑量之前的 7 天投予兩個 Gpt 劑量 (2 × 1000 mg，在 C1D-7) Ÿ  投予兩個奧比妥珠單抗劑量，在 C1D-7 投予第一 Gpt 劑量 (1000 mg) 且隨後在 C1D-1 投予第二 Gpt 劑量 (1000 mg)
此研究之目的在於評估在格菲妥單抗之第一劑量之前奧比妥珠單抗之第二劑量是否可進一步有助於以減小 CRS 的發生率及嚴重程度。可在第 II 部分之單獨組中使用單一療法及隨後組合療法來測試 DGpt。可使用固定給藥、遞增給藥第 1 週期及擴展遞增給藥進行研究。若由新資料支持及/或由 IMC 推薦，則第 III 部分之劑量擴增組中之患者可以 Q2W 或 Q3W 給藥排程且使用固定劑量方案或遞增劑量方案 (第 1 週期遞增或擴展遞增，以 Q3W 給藥排程) 來接受格菲妥單抗。 遞增給藥 ( 單一療法或組合組 ) 之原理
CRS 為格菲妥單抗之主要劑量限制性毒性。此研究之第 I 部分及第 II 部分的初步臨床安全性結果揭示，遞增格菲妥單抗劑量 (作為單一藥劑及與奧比妥珠單抗組合) 在最高 16 mg Q3W 下具有可接受耐受性。另外，劑量遞增限制於最高研究劑量 25 mg Q3W，該劑量涉及增加頻率之 C1 CRS 事件。CRS 之發作、發生率、嚴重程度及持續的臨床表徵揭示了瞬時劑量依賴性型態，其中發作及持續主要限於格菲妥單抗之初始給藥且主要限制於輸注結束後的最初 24 小時內。因此，對於大部分患者而言，CRS 事件通常限制於 C1。
Gpt 已展示可有效地耗竭周邊 B 細胞，從而減小格菲妥單抗後之 CRS 風險。概念驗證係基於在活體外及活體內於多種物種中實施之完整非臨床實驗 (Bacac M, Colombetti S, Herter S, 等人，CD20-TCB with obinutuzumab pretreatment as next-generation treatment of hematologic malignancies.Clinical Cancer Research.2018 Oct 1;24(19):4785-97)。將遞增給藥研究 (作為用於 CRS 減輕之額外安全措施) 引入研究之第 II 部分中以探索進一步最佳化格菲妥單抗之效益-風險型態的選擇。基於 CRS 時程資料之臨床表徵展示 CRS 事件主要發生於初始格菲妥單抗劑量後，使用遞增給藥方案可減輕第一劑量相關 CRS。
在遞增給藥中，在 C1D1 及 C1D8 投予格菲妥單抗之階躍劑量，且在 C1 中投予之總劑量將不超過先前批準用於安全性評估者 (亦即將不超過所測定 MTD，參見格菲妥單抗研究者手冊)。可在由 mDA-CRM-EWOC 模型引導之 C2 或後續週期中探索較高劑量。遞增給藥最初需要在 C1D1、C1D8 及 C2D1 時住院。IMC 將基於新出現之安全性資料來審查住院需求。遞增給藥方案之示意性概述展示於圖 4 中。
第 II 部分劑量遞增可在所選給藥組中探索替代遞增給藥排程 (擴展遞增給藥，參見圖 12)。在擴展遞增給藥中，在 C1D1 及 C1D8 投予格菲妥單抗之初始較低劑量，隨後在第 2 週期中投予中等劑量且在第 3 週期中首次投予標靶治療劑量。或者，亦可在第 3 週期中投予中等劑量且第一標靶劑量位於第 4 週期中。此研究之目的在於評估在每一遞增中小幅增加格菲妥單抗劑量是否可藉由減小 CRS 之發生率及嚴重程度來進一步改良格菲妥單抗的臨床效益/風險。 使用地塞米松之前置用藥
CRS 為格菲妥單抗之主要劑量限制性毒性。地塞米松作為前置用藥之納入係基於人源化免疫受損小鼠之細胞株異種移植物模型中之非臨床研究的資料，其中初步證據表明，相對於甲基培尼皮質醇，使用地塞米松預治療之小鼠中的格菲妥單抗誘導性細胞激素含量有所減小。在該等研究中，地塞米松及甲基培尼皮質醇皆不損害格菲妥單抗減小腫瘤體積之能力。因此，包括地塞米松以作為用於所有患者之類固醇前置用藥的選擇。另外，第 III 部分中之 r/r DLBCL 擴增組需要患者接受使用地塞米松之前置用藥且將研究 (探索性目標) 此是否可進一步有助於減小 CRS 的發生率及嚴重程度。 用以減少奧比妥珠單抗及格菲妥單抗之輸注相關反應 ( 包括 CRS) 的前置用藥方案
因一些患者可對奧比妥珠單抗或格菲妥單抗發生過敏性或其他輸注相關反應，故必須在開始每一研究藥劑輸注之前至少 30 分鐘投予使用口服乙醯胺酚 /對乙醯胺基酚 (500-1000 mg) 及抗組織胺 (例如苯海拉明) (50-100 mg) 之前置用藥 (除非禁忌)。應在投予奧比妥珠單抗及格菲妥單抗之前至少 60 分鐘投予使用皮質類固醇 (80 mg IV 甲基培尼皮質醇或當量劑量之強體松 [100 mg] 或培尼皮質醇 [100 mg] 或 20 mg IV 地塞米松) 之前置用藥。對於已耐受遞增劑量及格菲妥單抗之兩個標靶劑量而不經歷任何等級之 CRS 的患者而言，基於研究者之評估，皮質類固醇前置用藥可視情況用於後續週期。然而，若患者經歷 CRS，則需要在後續劑量中投予使用類固醇之前置用藥直至觀察不到其他 CRS 事件為止。此皮質類固醇方案之變化需要進行醫學驗證。不應使用氫化可體松 (參見表 5)。
在地塞米松 DLBCL 擴增組 (D5，圖 3) 中，針對所有患者在格菲妥單抗輸注之前強制進行使用 20 mg IV 地塞米松之前置用藥，皮質類固醇之其他選擇不可接受。另外，委託者維持選擇在特定劑量遞增組、擴增組或子組強制進行所選皮質類固醇 (上文所列示之一者) 之前置用藥。
在奧比妥珠單抗組合組中，前置用藥必須在開始奧比妥珠單抗輸注之前投予且應僅重複於經 2 天投予奧比妥珠單抗及格菲妥單抗時。
表 5: Gpt、奧比妥珠單抗及格菲妥單抗輸注前之前置用藥的概述
時間點 需要前置用藥之患者 前置用藥 投予
Gpt a   第 1 週期第 -7 天 及 / 或 第 1 週期第 -1 天 所有患者 靜脈內糖皮質激素 b 在奧比妥珠單抗輸注之前至少 60 min
口服或靜脈內止痛劑/退熱劑 在奧比妥珠單抗輸注之前至少 30 min
口服或靜脈內抗組織胺 c
處於 TLS (例如因巨塊型疾病或腎損傷 (肌酸酐清除率 ＜ 70mL/min) 之風險下的患者 異嘌呤醇或適宜替代物，例如拉布立酶，以及足夠的水化   
奧比妥珠單抗與格菲妥單抗之組合 a, d   始於第 2 週期第 1 天； Q3W 所有患者 靜脈內糖皮質激素 b,e 在奧比妥珠單抗輸注之前至少 60 min
口服或靜脈內止痛劑/退熱劑 在奧比妥珠單抗輸注之前至少 30 min
口服或靜脈內抗組織胺 c
處於 TLS (例如因巨塊型疾病或腎損傷 (肌酸酐清除率 ＜ 70mL/min) 之風險下的患者 異嘌呤醇或適宜替代物，例如拉布立酶，以及足夠的水化   
格菲妥單抗 d   第 1 週期以後；所有劑量 所有患者 靜脈內糖皮質激素 b,e 在格菲妥單抗輸注之前至少 60 min
口服或靜脈內止痛劑/退熱劑 在格菲妥單抗輸注之前至少 30 min
口服或靜脈內抗組織胺 c
處於 TLS (例如因巨塊型疾病或腎損傷 (肌酸酐清除率 ＜ 70mL/min) 之風險下的患者 異嘌呤醇或適宜替代物，例如拉布立酶，以及足夠的水化   
表 5 之註釋CRS：細胞激素釋放症候群；Gpt：奧比妥珠單抗預治療；IV：靜脈內； min：分鐘；Q3W：每 3 週；TLS：腫瘤溶解症候群。 a在整個輸注期間密切監測患者。在接受奧比妥珠單抗 24 小時內已發生輸注反應。 b80 mg IV 甲基培尼皮質醇或當量劑量之 IV 強體松 (100 mg) 或 20 mg IV地塞米松；不應使用氫化可體松，此乃因其不能有效減小輸注反應之比率。在地塞米松 DLBCL 擴增組中，應使用 20 mg IV地塞米松。 c例如 50- 100 mg 苯海拉明 (除非禁忌)。 d所有格菲妥單抗劑量皆投予水分充足之患者。 e對於已耐受兩個標靶劑量之格菲妥單抗而不經歷 CRS 之患者而言，基於研究者之評估，視情況用於後續週期。 細胞激素釋放症候群之分級量表
在此研究中，源自格菲妥單抗治療之 CRS 不良事件之分級及治療係基於 Lee 等人 (Lee 等人， Blood,124: 188-195, 2014) 的公開準則且闡述於表 6 中。
CRS 之美國移植與細胞療法學會 (ASTCT) 共識分級在當前可視為 CRS 的最佳臨床相關分級量表 (Lee 等人， Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019)。儘管研究 NP30179 之方案指定性 CRS 分級系統係根據 Lee 等人 (2014)，但研究電子病例報告表 (eCRF) 收集了關於支持性管控低氧及低血壓之細節，該支持性管控容許程式性推導 CRS 事件之 ASTCT 等級。
表 6 ：格菲妥單抗之細胞激素釋放症候群的管控 (事件發作於輸注結束後)
事件 a 初始管控推薦 b 在下一劑量中使用格菲妥單抗所採取之行動
第 1 級    發熱，全身性 症狀 根據指示進行症狀性治療， 視需要包括抗組織胺劑、退熱劑及/或止痛劑 治療發熱及嗜中性球減少症 (若存在) 監測流體平衡；根據臨床指示經靜脈內投予靜脈內輸液 對於具有顯著症狀或共病症 (根據研究者判斷 [例如心血管功能受損、肺儲備減少]) 之患者中的延長 CRS (＞2 天) 而言，考慮 IV 皮質類固醇 d＞ 及托珠單抗 e 繼續使用格菲妥單抗治療，考慮減小輸注速率 若存在延長 CRS，則住院以接受下一劑量
第 2 級 低血壓：對輸液或單一低劑量血管升壓劑 c具有反應 低氧：需要 ＜40% FiO 2以維持適當 血紅蛋白氧飽和度 器官毒性：評估為 2 級 沒有共病症或共病症極少遵循所有 1 級推薦密切監測心臟及其他器官功能 根據指示進行血液動力學支持低氧之氧 視需要入住 ICU 經靜脈內投予托珠單抗 e經靜脈內投予皮質類固醇 d   若在 24 小時內無改善： a) 通知醫療監測者 b) 開始病情檢查且評估 HLH 之體徵及症狀 若在起始托珠單抗之後 8- 12 小時內無改善，則按照 3 級進行管控 廣泛共病症遵循 3 級管控導則 若症狀消退至 ≤1 級連續 3 天，則經醫療監測者核準可接受格菲妥單抗之下一劑量 考慮延長後續劑量之輸注時間 (較緩慢輸注速率) 住院以接受下一劑量
第 3 級 低血壓：需要多種升壓劑或高劑量血管升壓劑 c 低氧：需要 ≥40% FiO 2以維持適當血紅蛋白氧飽和度 器官毒性：評估為 3 級 (4 級轉胺酶炎) 強烈考慮在加護病房中進行心肺及器官功能監測 密切監測及維持流體平衡；根據臨床指示投予靜脈內輸液 低氧之氧 視需要在高重複劑量下進行低血壓之血管升壓劑支持 根據臨床指示 (例如發熱及嗜中性球減少症、感染) 進行其他支持性護理 若在 24 小時時段內未達到最大劑量，  則按照 2 級投予托珠單抗 除抗組織胺劑、退熱劑及/或止痛劑外，   亦經靜脈內投予皮質類固醇 d開始病情檢查且評估 HLH 之體徵及症狀 患者可接受格菲妥單抗之下一劑量，條件係症狀消退至   1 級或更佳連續 3 天且經醫療監測者核準 用於後續投予之格菲妥單抗劑量必須與醫療監測者討論 考慮延長後續劑量之輸注 (較緩慢輸注速率) 住院以接受下一劑量 若 3 級 CRS 在後續劑量中復發，則考慮永久性停止 格菲妥單抗
第 4 級 低氧：需要機械通氣 器官毒性：4 級 (排除轉胺酶炎) 入住 ICU，遵循所有 3 級導則 l   對於難以使用托珠單抗治療之患者而言，基於研究者之判斷，考慮司妥昔單抗 (siltuximab)、阿那白滯素 (anakinra)、達沙替尼 (dasatinib) 及依瑪魯單抗 (emapalumab)；應與醫療監測者討論管控 f 永久性停止格菲妥單抗 g
表 6 之註釋： HLH ：嗜血細胞性淋巴組織細胞增多症； IV： 靜脈內a 係指用於症狀分級之 NCI-CTCAE v4.03 量表。 b CRS 管控到則係基於 Lee 等人 (2014) (Lee DW, Gardner R, Porter DL 等人，Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood 2014；124(2):188-95.) 及 Thompson 等人，2019 (Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, Andrews S, Armand P, Bhatia S, Budde LE, Costa L, Davies M, Dunnington D, Ernstoff MS.Management of Immunotherapy-Related Toxicities, 2019 第 1 版，NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.J Natl Compr Cancer Netw.2019;17(3))。 c 在一些情形下血管升壓劑使用定義為低劑量： • 去甲腎上腺素單一療法 ＜ 20 μg/min；或 • 多巴胺單一療法 ＜ 10 μg/min；或 • 苯福林單一療法 ＜ 200 μg/min；或 • 腎上腺素單一療法 ＜ 10 μg/min；或 • 血管加壓素 + 去甲腎上腺素當量 ≤ 10 μg/min；或 • 在使用血管升壓劑之組合時，去甲腎上腺素當量 ＜ 20 μg/min 當量方程式：去甲腎上腺素當量劑量 = [去甲腎上腺素 (μg/min)]+[多巴胺 (μg/kg/min)] + [苯福林 (μg/min) ÷ 10]。 高劑量血管升壓劑使用定義為需要 ≥ 3小時之所有劑量： • 去甲腎上腺素單一療法 ≥ 20 μg/min；或 • 多巴胺單一療法 ≥ 10 μg/min；或 • 苯福林單一療法 ≥ 200 μg/min；或 • 腎上腺素單一療法 ≥ 10 μg/min；或 • 血管加壓素 + 去甲腎上腺素當量 ≥ 10 μg/min；或 • 在使用血管升壓劑之組合時，去甲腎上腺素當量 ≥ 20 μg/min 當量方程式：去甲腎上腺素當量劑量 = [去甲腎上腺素 (μg/min)] + [多巴胺 (μg/kg/min)] + [苯福林 (μg/min) ÷ 10]。 d IV 皮質類固醇 (例如 2 mg/kg/天甲基培尼皮質醇或 10 mg 地塞米松)。 e IV 托珠單抗 (體重為或超過 30-kg 之患者使用 8 mg/kg；體重小於30-kg 之患者使用 12 mg/kg，不超過 800 mg/劑量)。 f 參考文獻：Riegler 等人，2019 (Riegler LL, Jones GP, Lee DW.Current approaches in the grading and management of cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy.Ther Clin Risk Manag.2019;15:323.)；Wu 等人，2019 (Wu BX, Song NJ, Riesenberg BP 等人，Development of molecular and pharmacological switches for chimeric antigen receptor T cells.Experimental hematology & oncology.2019 8:27.)。 g 在獲得益處且已自不良事件完全恢復之患者中可考慮恢復格菲妥單抗。可僅在由研究者 (或適當委託人) 及醫療監測者核準記載之後使用格菲妥單抗再攻擊患者。 實例 2 ：格菲妥單抗 ( 新穎、二價 CD20 靶向性 T 細胞銜接雙特異性抗體 ) 誘導復發性 / 難治性 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤之持久性完全緩解： I 期試驗
研究 NP30179 (ClinicalTrials.gov 識別符：NCT03075696) 為初次用於人之 I 期研究，其研究單一藥劑格菲妥單抗在單劑量 Gazyva® (奧比妥珠單抗；建南德克公司/Roche) 預治療 (Gpt) 之後及格菲妥單抗與進行中之共投予奧比妥珠單抗的臨床活性。此處，呈現使用單劑量 Gpt 之格菲妥單抗單一療法的資料。 方法 患者
該試驗包括年齡 ≥18 歲且在組織學上證實有預計表現 CD20 之 B-NHL 的患者；該等患者進行 ≥1 個在先淋巴瘤治療，沒有可用之延長生命的治療選擇；且 ≥1 個 ＞1.5 cm 之可測量標靶病灶。關鍵排除準則為具有中樞神經系統 (CNS) 淋巴瘤或其他 CNS 病況之病史；在 Gpt 之前 4 週或 5 個藥物半衰期內接受抗癌療法；在 Gpt 之前 100 天內進行 ASCT；或先前已進行同種異體幹細胞移植。 研究設計
NP30179 為 I 期、多中心、開放標記、劑量遞增及劑量擴增研究，其包含三個部分。在本文中，闡述第 1 部分 (單患者劑量遞增) 及第 2 部分 (多患者劑量遞增；圖 3)；第 3 部分 (劑量擴增) 持續進行。
在格菲妥單抗之第一劑量之前 7 天，所有患者皆經靜脈內接受 1,000 mg Gpt 以耗竭周邊及組織基 B 細胞且由此減輕嚴重 CRS。選擇奧比妥珠單抗作為預治療，此乃因與利妥昔單抗相比其更深程度地清除了周邊及組織基 B 細胞。以初始 4 小時靜脈內 (IV) 輸注形式給予格菲妥單抗，且在在先輸注中不發生併發症後將輸注時間減小至 2 小時。藉由 Bayesian 修正之連續再評估方法引導劑量遞增，且基於新出現之毒性資料進行過量控制。在第 1 部分 (其僅包括單患者組中之三名患者) 中，以 0.005-0.045 mg 之劑量投予格菲妥單抗。第 2 部分劑量遞增始於 0.015 mg。在第 1 週期之第 1 及 8 天投予格菲妥單抗，然後在每一 14 天週期之第 1 天投予並持續最多 12 個週期。基於早期藥物動力學 (PK) 資料 (證實了格菲妥單抗與 IgG 一致之抗體臨床半衰期)，省略在第 1 週期第 8 天時以 ≥0.3 mg 之劑量的給藥，且自第 2 週期開始以 ≥10 mg 之劑量採用 21 天週期並持續最多 12 個週期。所有患者皆在首次投予格菲妥單抗後 48 小時住院以用於監測治療急診性毒性。
主要研究終點為安全性/耐受性、藥物動力學、最大耐受劑量 (MTD) 及劑量限制性毒性。次要終點包括 CR 及整體反應率 (ORR) (根據盧加諾分類)、反應持續時間 (DOR)、完全反應持續時間 (DOCR)、PFS、藥效動力學 (PD) 生物標記及抗藥物抗體發生率。
藉由氟去氧葡萄糖-正電子發射斷層攝影術及電腦化斷層攝影術記載所有可測量疾病。在基線下、在 2 及 5 個週期之後、在治療結束時及每 3 個月實施腫瘤評估直至疾病進展。根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語準則 (CTCAE) 第 4.03.17 版來評估不良事件(AE)。研究者根據本地實踐來管控 CRS。需要托珠單抗具有現場可用性。因 ICANS 之共識準則在研究開始時不可用，使用「非感染性腦炎」之標準化 MedDRA 詢問以及「頭痛」之 CTCAE 條款來分析 ICANS。
所有招募患者皆提供了書面知情同意書。該研究係由每一中心倫理委員會或機構審查委員會核準且根據 Declaration of Helsinki、International Conference on Harmonisation Guidelines for Good Clinical Practice 及適當法律及法規來實施。 統計學分析
計劃樣品大小係基於劑量遞增停止準則且使用不同情景中之計算模擬進行估計；估計有 160 名患者達到 MTD。每一組之最少三名患者需要劑量遞增；然而，靈活設計個別組之規模且增加劑量以進一步確立臨床有效劑量之格菲妥單抗之效能及安全性並測定第一投予的 MTD。
分析包括所有接受 Gpt 或格菲妥單抗之患者，且按照劑量組進行實施並匯總以供所選分析。未完成任何反應評估之患者可視為無反應者且在第 1 天檢查事件時間終點進行剔除；若報告疾病進展或死亡，則患者可視為在此時視為一事件。提供反應率之 95% 置信區間 (CI)，其係使用 Clopper-Pearson 方法所計算。藉由 Kaplan-Meier 估計來分析 DOR (自第一反應至疾病進展或死亡之時間)、DOCR (第一完全反應至疾病進展或死亡之時間) 及 PFS (自 Gpt 至疾病進展或死亡之時間)；在最後之反應評估時檢查無病進展或死亡的患者被剔除。使用累積發生率分析至 CR 時間，其中疾病進展或死亡可視為競爭風險。預計劃亞群分析包括在先療法之數量及類型、自最後在先療法起之時間、難治性狀態、腫瘤負荷及國際預後指數2 難治性狀態定義為無反應或於先前療法 6 個月內復發。
使用 SAS 第 9.4 版分析資料。臨床截止日期為 2020 年 8 月 3 日。 結果 患者
將三名患者招募至單患者 (第 1 部分) 組中並以 0.005 mg、0.015 mg 及 0.045 mg 給藥；未觀察到反應。所有 3 名患者皆經歷至少一種嚴重不良事件 (SAE)，包括視為與格菲妥單抗相關之一種 4 級嗜中性球減少症及一種 1 級病毒感染。並無 AE 導致治療退出；所有患者皆因進展性疾病而自治療退出。
該試驗之第 2 部分具有多患者劑量遞增組且在第 1 部分中之 2 級嗜中性球減少症發作後啟動。第一劑量值為 0.015 mg 且將總共 171 名 R/R B-NHL 患者招募至此試驗部分中。該等患者之中位數 (範圍) 隨訪持續時間為 13.5 (0-30.4) 個月。在始於 0.6 mg 之劑量下觀察到顯著臨床活性，且增加後續組之規模以提供額外的臨床效能及安全性資料。在 25 mg 之第 1 天劑量下，在所有患者中皆報告有 CRS，包括一種 3 級事件及一種 4 級事件，且此劑量可視為第 1 週期期間之最大耐受第 1 天劑量。基於臨床安全性資料及 PK/PD 建模，隨後測試兩個遞增給藥 (SUD) 組，其中每週給藥 2.5 mg (C1D1)、10 mg (C1D8) 及 16 mg 或 30 mg (C1D15)。完整細節可參見圖 7、8 及 9。
第 2 部分中之患者的年齡中位數為 64 (範圍：22-85) 歲，其中 62.0% (106/171) 之患者的年齡 ＞60 歲，且 48.8% (83/171) 之美國東部腫瘤協作組織體能狀態為 1-2 (圖 7)。大部分患者具有侵襲性 NHL (n=127；74.3%)；73 名患者 (42.7%) 具有 DLBCL，29 名患者 (17.0%) 具有源自 FL 之 DLBCL (轉化 FL [trFL])，且 10 名患者 (5.8%) 具有來自慢性淋巴球性白血病之里希特氏轉化。患者具有中位數數量為 3 (範圍：1-13) 個前線療法；144 名患者 (84.2%) 難以使用先前抗 CD20 治療進行治療，且 155 名患者 (90.6%) 難以使用任何在先療法進行治療 (圖 7)。11 名患者 (6.4%) 僅接受一種在先療法。40 名患者 (23.4%) 已經歷自體幹細胞移植 (ASCT) 且 5 名患者 (2.9%) 接受 CAR-T 療法。自最後在先療法及最後在先抗 CD20 方案起之中位數 (範圍) 時間分別為 2.4 (0.6-128.8) 個月及 5.8 (0.6-146.7) 個月。 安全性
在 168/171 名患者 (98.2%) 中報告有 AE (圖8)；143 名患者 (83.6%) 具有至少一種視為格菲妥單抗相關之 AE。最常見 AE 為 CRS (圖8)，其發生於 86/171 之患者中 (50.3%；1 級，21.6%；2 級，25.1%；3 級，2.3%；及 4 級，1.2%)。18 最常見 (≥ 10%) CRS 相關症狀為發燒 (n=79；46.2%)、低血壓 (n=42；24.6%)、心跳過速 (n= 27；15.8%) 及寒顫 (n=21；12.3%)。CRS 期間之免疫效應子細胞相關神經毒性症候群 (ICANS) 症狀較為罕見：在6 名患者中產生精神混亂狀態 (3.5%；1-2 級，n=4 [2.3%]；3 級，n=2 [1.2%])，在 8 名患者中產生頭痛 (4.7%；3 級，n=1)，在 1 名患者中產生失語症 (0.6%，3 級)，且在一名患者中發生意識下降 (0.6%，2 級)；所有症狀皆在 3 至 72 小時內消退。未報告發作及顱內壓力增加。中值發作時間及第一 CRS 事件相對於最後在先格菲妥單抗劑量之持續時間分別為 10.8 小時 (範圍：3.0-47) 及 2.2 天 (範圍：0.0-31.0)。CRS 之發生率及嚴重程度隨劑量增加，但在第一投予之後顯著下降：21/160 之患者 (13.1%) 在第 2 週期中經歷 CRS，且 8/132 (6.1%) 在第 3 週期中或更晚經歷 CRS (一個 3 級，所有其他者皆為 1-2 級) (圖 11)。
在 10-25 mg 之固定劑量 (不遞增)下，CRS 發生於 33/46 (71.7%) 之患者中 (2 級，43.5%，3 級及 4 級，各 2.2%；在 10.9%、21.7% 及 13.0% 之患者中分別藉由托珠單抗、類固醇或二者管控)；在遞增給藥組中，CRS 發生於 33/52 (63.5%) 之患者中 (2 級，26.9%；3 級 [在 2.5 mg 後] 及 4 級 [在 30 mg 後]，各 1.9%；在 9.6%、11.5% 及 7.7% 之患者中分別藉由托珠單抗、類固醇或二者管控)；且在 2.5/10/30 mg 之所選推薦 II 期劑量 (RP2D) 下 CRS 發生於 25/35 (71.4%) 之患者中 (2 級，22.9%；3 級及 4 級，各 2.9%；在 11.4%、11.4% 及 8.6% 之患者中分別藉由托珠單抗、類固醇或二者管控)。參見圖 6。
在 74 名患者 (43.3%) 中觀察到 CTCAE 定義之神經學 AE，其中在 31 名患者中觀察到 (18.1%) ICANS 樣事件；最常見事件為頭痛 (n=22；12.9%)。在一名患者中發生兩起 3 級事件 (面癱及吞嚥困難)，二者皆與潛在疾病之局部反應相關且皆不視為與格菲妥單抗相關。
SAE 報告於 100 名患者 (58.5%) 中且在 77 名患者 (45.0%) 中視為與格菲妥單抗相關；在 71/167 之病例 (42.5%) 中，其發生於第 1 週期期間。61 名患者中之 SAE (127 起事件) 係由 CRS 所致。5 級 (致命) AE 發生於一名使用 25 mg 之患者中 (由 CRS 恢復後之胃腸道出血所致的低血容量性休克) 及一名使用 0.015 mg 之患者中 (無在先 CRS 之敗血性休克)；二者皆由研究者視為與格菲妥單抗無關 (圖 5)。
≥3 級嗜中性球減少症、貧血及血小板減少症分別發生於 43 (25.1%)、13 (7.6%) 及 14 名患者 (8.2%) 中 (圖 8)。在 43 名患有 ≥3 級嗜中性球減少症之患者中，嗜中性球減少症在 34 名患者中視為與格菲妥單抗相關。對 37 名患者 (21.6%) 實施顆粒球群落刺激因子支持，且分別向 4 (2.3%) 及 9 (5.3%) 名患者實施血小板及紅血輸液。中位數發作時間及第一各級事件之持續時間分別為 21.5 天及 7.9 天 (嗜中性球減少症)、6.0 天及 7.1 天 (貧血)、10.4 天及 12.8 天 (血小板減少症)。發熱性嗜中性球減少症發生於 5 名患者中 (2.9%)。在 88 名患者 (51.5%) 中觀察到感染；30 名患者(17.5%) 具有 ≥3 級事件，最常見事件為肺炎 (n=5)。5 名患者 (2.9%) 因 AE 而中斷治療；一名急性心肌梗塞患者 (使用 0.22 mg)，一名 3 級巨細胞病毒脈絡膜視網膜炎患者 (使用 1 mg)，一名具有低血容量性休克之致命事件的患者 (使用 25 mg)，一名 4 級嗜中性球減少症患者 (使用 2.5/10/30 mg)，及一名 3 級敗血症及 4 級結腸炎患者 (使用 2.5/10/30 mg)。 療效
在所有劑量下觀察臨床活性，其隨劑量遞增而實質性增加。
在患有侵襲性 B-NHL (DLBCL、trFL、PMBCL、MCL、里希特氏轉化) 之患者中，ORR 及 CRR 分別為 48.0% (61/127) 及 33.1% (42/127)，包括在 DLBCL 患者中分別為 41.1% (30/73) 及 28.8% (21/73) 以及在 trFL 患者中分別為 55.2% (16/29) 及 34.5% (10/29) (圖 9)。在 ≥10 mg 之劑量下，侵襲性 B-NHL 患者中之 ORR 及 CRR分別為60.9% (42/69) 及 49.3% (34/69)，包括針對 DLBCL 分別為 55.3% (21/38) 及 42.1% (16/38) 以及針對 trFL 為64.3% (9/14，皆為 CR) (圖 9)。在 RP2D 下，在侵襲性 B-NHL 患者中，ORR 及 CR 分別為 71.4% (10/14) 及 64.3% (9/14) (圖 9)。
在 44 名患有 1-3A 級 FL 之患者中，21 名患者 (47.7%) 達成 CR。在 ≥10 mg 之劑量下，ORR 及 CR 分別為 69.0% (20/29) 及 58.6% (17/29)，且在 RP2D 下分別為 61.9% (13/21) 及 52.4% (11/21)。
至 CR 之時間較短，且大部分發生於第 3 週期之前。在患者亞群 (包括進行 ≥4 個在先方案且患有難治性疾病之高風險群體) 中觀察到反應。
在侵襲性 NHL 患者中，中位數 DOR 為 5.5 個月 (95% CI, 4.4 –不可估計 [NE]；範圍：0.8-28.8 個月) 且未達到中位數 DOCR (範圍：0.0-27.4 個月)，其中 48.6% (任何反應) 及 72.8% (CR) 之患者仍在 12 個月時具有反應。中位數 PFS 為 2.9 (95% CI, 2.1-3.9) 個月，且 6 個月時之估計 PFS 為 34.8% 且自 8 個月起穩定於大約 24% (直至 30 個月之最長隨訪)。在 1-3A 級 FL 患者中，中位數 PFS 為 11.8 個月 (95% CI, 6.3-24.2)。在 31 個反應者中，中位數 DOR 為 10.8 個月 (95% CI, 3.8-NE)。未達到中位數 DOCR 且 19/21 (90.5%) 之患者保持 CR 長達 22.9 個月。 藥物動力學
在 IV 輸注後，格菲妥單抗血清濃度在輸注結束時達到峰值且然後以雙相方式下降。格菲妥單抗似乎可消除且表觀半衰期為 6 至 11 天，且在 0.005 - 25mg 範圍內顯示劑量線性藥物動力學。並無證據表明在各治療週期中多次給藥具有實質性累積或時間依賴性。總而言之，格菲妥單抗藥物動力學展示中等患者間可變性。基線下 (在第一格菲妥單抗投予前) 之中位數 (範圍) 奧比妥珠單抗血清濃度為 249 (98.4-858) µg/mL。在任何患者中皆未檢測到抗格菲妥單抗抗體。 藥效動力學
自 122 名投用 0.005 mg 至 25 mg 格菲妥單抗之患者獲得生物標記資料。在所有患者中，格菲妥單抗輸注皆會快速且暫時地減少周邊循環中之 T 細胞，其中在輸注後 6 小時記錄到最低值。此 T 細胞再分佈與劑量值及受體佔據有關。在投予 ≥0.6 mg 格菲妥單抗後，具反應患者展示長期 T 細胞活化直至第 5 週期。此結論可藉由將 T 細胞活化標記 (例如 Ki67、HLA-DR、PD-1 及 Tim3) 升高 2-4 倍來證實。與臨床活性一致，在低於 0.6 mg 之劑量下未觀察到此結論。 討論
此研究證實，新穎雙特異性 CD20 抗體 T 細胞銜接劑格菲妥單抗在患有難以使用在先療法治療之深度預治療性 B-NHL 之患者中提供顯著抗腫瘤活性 (90.6%)。
可藉由適度 (25%) 使用類固醇或托珠單抗來管控 CRS。CRS 事件在所有 (5 名除外) 未因 CRS 退出治療之患者中完全消退。至 CRS 發作之時間可預測且主要限於第一投予；僅 13.1% 及 6.1% 之患者分別在第 2 週期或第 3 週期或之後經歷 CRS。與嚴重 CRS 有關之因素包括高疾病負荷 (Ann Arbor 期) 及骨髓浸潤 (資料未展示)。使用 Gpt 減輕 CRS 風險容許將格菲妥單抗遞增至臨床活性劑量。儘管最高固定給藥組及遞增給藥組之間的整體 CRS 率類似，但遞增給藥減小了 2 級或更高級 CRS 之頻率且由此選擇作為 RP2D (≥2 級；≥10 mg 固定給藥中之 47.8% 對 2.5/10/30 mg 遞增給藥組中之 28.6%)。
觀察到 ICANS 樣神經學 AE；該等 AE 主要為輕度及自限制性頭痛且認為在性質上不同於彼等使用抗 CD19 CAR-T 療法及雙特異性藥劑所看到者 (其中神經學毒性為劑量限制性)。治療急診血球性減少並不增加嚴重感染之比率或輸液需求。未觀察到意外安全訊號；由 AE 所致之 2.9% 停藥率指示有益效益-風險型態。
觀察到高反應率。在 ≥10 mg 之劑量下，侵襲性 B-NHL 患者中之 CR 率為 49.3%，且在 DLBCL及 trFL 患者中分別為 42.1% 及 64.3%。在具有高腫瘤負荷、巨塊型疾病及對多個療法 (包括 ASCT) 之無效的患者中快速達成 CR。益處持續時間之評估受有限隨訪影響，但具有侵襲性組織學之患者中之 34/42 (81.0%) CR 在長達 27.4 個月的隨訪中始終存在。另外，SUD 維持接受固定給藥之組中所觀察的高 ORR 及 CR。
藥物動力學結果指示，格菲妥單抗之半衰期在 7 天的範圍內，從而使得能夠便利給藥 (每 3 週)。因奧比妥珠單抗及格菲妥單抗皆與相同 CD20 抗原決定位結合，故所觀察濃度型態 (根據生物標記及臨床資料) 證實了強效格菲妥單抗活性 (儘管具有 CD20 受體競爭)。在殘餘存在下或在與另一抗 CD20 單株抗體組合下保留臨床活性代表了格菲妥單抗之獨特益處。藉由群體藥物動力學及暴露-反應分析來進一步證實格菲妥單抗之高功效，其中證實在 CD20 受體佔據下至第 3 週期時具有 ＜1%,20 的效能，此可達成於此研究中所評估之劑量值下。基於該等分析，引入 SUD 以降低第一週期中之 CRS 的發生率及嚴重程度。2.5 mg (D1)、10 mg (D8)、30 mg (D15) 之每週給藥排程及隨後在後續週期中 30 mg 之每三週方案可視為安全，在最高非分割劑量值之範圍內顯示臨床活性，且進一步用作 RP2D。
格菲妥單抗係可用且可獲得之「現成」 T 細胞銜接療法。該等性質與當前 CAR-T 細胞療法之彼等性質不同，後者需要製備，可能需要橋接療法且在患有快速進展性疾病之患者中不可行。迄今為止，格菲妥單抗之臨床活性似乎超過比林莫單抗 (blinatumomab) 的臨床活性，且屬可能具有較有益安全型態之註冊 CAR-T 療法。據觀察，可在多個劑量中快速達成持續 18 個月以上之 CR，此表明，格菲妥單抗在具有較少臨床治療選擇之難以治療的患者組中具有高度活性。
總而言之，此新穎 T 細胞銜接性雙特異性抗體已在 R/R B-NHL 中展示高度單藥劑活性。格菲妥單抗已顯示頻繁、持久之 CR (一種可管控耐受性型態)，且容許現成性治療需要適時療法之難治性 B-NHL 患者。 實例 3 - 用於降低 CRS 之模型
簡介：格菲妥單抗 (RG6026；RO7082859；CD20-TCB) 係一種新穎「2:1」形式 T 細胞銜接性雙特異性抗體，其具有兩個 CD20 結合域及一個 CD3 結合域，從而使得能夠增加腫瘤抗原親合力、加快 T 細胞活化及增強 B 細胞惡性腫瘤中之腫瘤細胞殺死。來自 NP30179 之臨床資料證實，格菲妥單抗之固定給藥 (0.6-25mg) 在深度預治療性 R/R NHL 患者中以可管控安全型態誘導較高且持久的完全反應 (Dickinson 等人，EHA 2020)。在第一投予格菲妥單抗之前的 7 天進行奧比妥珠單抗預治療 (Gpt) 展示可有效減輕細胞激素釋放症候群 (CRS) 的風險，從而容許將格菲妥單抗快速遞增至臨床活性劑量 (Dickinson 等人，EHA 2020)。先前已在 NP30179 (NCT03075696) 針對格菲妥單抗研究了群體藥物動力學 (popPK) 及暴露-反應 (ER) 關係 (Djebli N 等人，Blood 2019)，其中建模指示之遞增給藥將進一步減輕 CRS 且同時最大化效能。本分析係先前模型之更新，其包括來自第一遞增給藥 (SUD) 患者之證實性資料。
方法：在在第 1 週期 (C) 第 -7 天 (D) 進行 1000mg 單一 Gpt 後，患有和緩性 (i) 或侵襲性 (a) R/R NHL 之患者接受格菲妥單抗固定給藥 (每 2 或 3 週 0.005-25mg) 或 SUD (n=31、2.5/10/16 及 2.5/10/30mg) 以減輕 CRS。在 NONMEM® 軟體 (v7.4) 中，使用連續及稀疏格菲妥單抗以及稀疏 G PK資料來研發 popPK 模型。2020 年 4 月 17 日之截止日期能夠納入 16 名 (2.5/10/16mg) 及 15 名(2.5/10/30mg) SUD 患者。研究生理學相關共變量對格菲妥單抗 PK 可變性之潛在影響。使用所建立 G popPK 模型 (Gibiansky 等人，CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2014)，構建 G 濃度-時間型態以在存在 CD20 受體 G 競爭下估計隨時間的格菲妥單抗受體佔據率 (RO%)。在 iNHL 及 aNHL 組合患者中研究前 24 小時中之格菲妥單抗 AvgRO% 與 CRS 之間的關係，其中著重於 ≥2 級 (Gr) CRS (藉由 ASTCT 準則定義 [Lee 等人， Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019])。在達到 C3D1 之 aNHL 患者中描述直至 C3D1 (獲得第一反應評估之時間)之格菲妥單抗時間平均化 RO% (AvgRO%) 與完全反應率 (CRR) 之間的 ER 關係。
結果：在 230 名 iNHL 及 aNHL 患者中使用 ≥1 個 PK 樣品 (固定及 SUD) 來分析PopPK。在 95 名 aNHL 患者中使用 C3D1 時之 PK/效能資料及在 204 名 iNHL 及 aNHL 患者中使用 PK/安全性資料來分析 ER 關係。使用具有線性清除之兩室 PK 模型來最佳地闡述格菲妥單抗 PK ，在患有 iNHL 及 aNHL 的患者中具有可比性。體重對體積及清除之效應得以保留。在以下各項中觀察到正性 ER 關係：在 iNHL 及 aNHL 患者中於前 24 小時中之 AvgRO% 與 Gr ≥2 CRS 之間 (p=0.002)，及在 aNHL 患者中於直至 C3D1 之 AvgRO% 與效能之間 (p=0.008)。基於來自接受固定給藥之患者之資料的先前 ER 分析 (Djebli 等人，Blood 2019)，選擇 SUD 方案 (2.5/10/30mg Q3W) 以最佳化效益/風險型態，其中以具有可管控程度之 CRS 的劑量開始治療，同時容許遞增至與較佳臨床反應有關之較高劑量。來自固定 (n=199) 及 SUD (n=31) 患者之更新的 ER 分析預測，前 24 小時中之 AvgRO% 為 0.16% (0.10-0.29%)，此對應於 iNHL 及 aNHL 患者中之預測 Gr ≥2 CRS 率為 23.3% (20.8-26.8%)；且直至 C3D1 之 AvgRO% 為 0.75% (0.49-1.98%)，此對應於 aNHL 患者在第 3 週期時之預測 CRR 為 46.1% (42.7-53.8%)。與之相比，來自接受 2.5/10/16 及 2.5/10/30mg SUD 之 aNHL 及 iNHL 患者的臨床資料 (Hutchings 等人，ASH 2020) 證實，在 2.5mg 格菲妥單抗劑量後之 Gr ≥2 CRS 率為 21.6% (n=37) 且完全代謝反應率為 40.6% (n=32)。
結論：更新關於效能/安全性之格菲妥單抗 PopPK 及 ER 關係，包括來自 SUD 患者之資料。該等模型及新出現之 SUD 臨床資料證實，在 NHL 患者中，SUD 方案容許將格菲妥單抗遞增至 30mg 以最大化效能，且同時最小化第一投予中之 CRS 增加的風險。進一步研發該等模型以證實格菲妥單抗 (作為單一療法及與其他藥劑組合)之最佳生物劑量選擇。 實例 4- 格菲妥單抗遞增給藥在患有難以治療之難治性或復發非何杰金氏淋巴瘤的患者中誘導高反應率
簡介：格菲妥單抗 (RG6026) 係一種具有 2:1 分亞群態之新穎 T 細胞銜接性、雙特異性全長抗體，該分亞群態有利於二價結合至 B 細胞上之 CD20 且單價結合至 T 細胞上之 CD3。在臨床前，格菲妥單抗之功效優於具有 1:1 形式的其他所測試雙特異性藥劑(Bacac 等人，Clin Cancer Res 2018)。NP30179 (NCT03075696) 係進行中多中心、I/Ib 期、劑量遞增及劑量擴增試驗，其評估格菲妥單抗在患有復發性或難治性 (R/R) 非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 之患者 (pt) 中的安全性、耐受性、藥物動力學、生物標記反應及效能。來自 NP30179 之臨床資料證實，格菲妥單抗之固定給藥 (0.6-25mg) 在深度預治療性 R/R NHL 患者中以可管控安全型態誘導較高且持久的完全反應 (Dickinson 等人，EHA 2020)。奧比妥珠單抗預治療 (Gpt) 展示可有效減輕細胞激素釋放症候群 (CRS) 的風險，從而容許將格菲妥單抗快速遞增至臨床活性劑量 (Dickinson 等人，EHA 2020)。除 Gpt 外，亦使用格菲妥單抗之遞增給藥來進一步減小 CRS 風險。首次呈現 R/R NHL 患者中之格菲妥單抗遞增給藥與 Gpt 的臨床資料。
方法：在第一格菲妥單抗投予之前的 7 天，患者接受 1000mg 奧比妥珠單抗。在第 1 週期 (C) 第 1 及 8 天 (D) 使用遞增給藥經靜脈內給予格菲妥單抗，且然後自 C2D1 每 3 週一次給予標靶劑量並持續最多 12 個週期 (2.5/10/16mg 或 2.5/10/30mg)。所報告反應率係基於盧加諾準則 (Cheson 等人，J Clin Oncol 2014)。
結果：直至 2020 年 4 月 17 日，38 名患者接受格菲妥單抗之遞增劑量；17 名患者接受 2.5/10/16mg，且 21 名患者接受 2.5/10/30mg。28 名患者 (73.7%) 具有侵襲性 NHL (aNHL) 組織學且 10 名患者具有和緩性 NHL (iNHL)。中位數年齡為 68 歲 (範圍：52-85) 且前線療法之中位數數量為 3 (範圍：1-12)。27 (71.1%) 名患者難以使用其最後一個療法治療，且 28 (73.7%) 名患者難以使用在先 CD20 療法治療。
在 2.8 個月之中位數隨訪之後，在所有效能可評估患者 (n=32) 中，整體反應率 (ORR) 及完全代謝反應 (CMR) 率分別為 62.5% 及 40.6%。對於 aNHL 患者 (n=24) 而言，ORR 為 50.0% 且 CMR 率為 29.2%。截至資料截止日期，17 名 aNHL 患者 (70.8%) 僅達到第一反應評估(C3) 且維持治療；4 名患者 (16.7%) 已達到第二反應評估 (C6)。對於 iNHL 患者 (n=8) 而言，ORR 為 100.0% 且 75.0% 之患者達成 CMR。
在安全性可評估群體 (n=38) 中，最常見 AE 為 CRS (57.9%)、發燒 (31.6%)、嗜中性球減少症、血小板減少症及低磷血症 (各 28.9%)。並無 AE 導致治療停止。在 22 名經歷 CRS 事件之患者中，CRS 事件僅發生於 C1 及 C2 中；15 名患者在 2.5mg 劑量之後具有 CRS，12 名患者在 10mg 劑量之後具有 CRS，且 5 名患者在 C2 期間具有 CRS (16 或 30mg 劑量；圖 11)。8 名患者 (21.1%) 及 13 名患者 (34.2%) 分別經歷 1 級 (Gr) 及 2 級 CRS；沒有患者經歷 Gr 3 CRS。一名患者 (2.6%) 在 30mg 劑量之後經歷 Gr 4 CRS。在 C2 之後未發生 CRS 事件。使用托珠單抗管控 6 名 (15.8%) 患者中之 CRS：對於 2.5/10/16mg 組，n=2；且對於 2.5/10/30mg 組，n=4。可管控 CRS 事件且 21 名患者 (95.4%) 在資料截止時消退。未報告 Gr ≥3 神經學不良事件。 Ÿ  CRS 事件限於 C1 及 C2。 Ÿ  格菲妥單抗之第一劑量的中位數 CRS 時間為 14.23 hr 且中位數持續時間為 28.7 hr。 Ÿ  一名 FL 患者在 2.5mg 劑量之後經歷 3 級 CRS (達成 CR；治療中) 且一名MCL 患者在 30mg 劑量之後經歷 4 級 CRS (經歷 PD)。 Ÿ  在 8 名 (15.4%) 患者中，使用托珠單抗管控 CRS。
與來自固定劑量方案之在先生物標記資料一致，以遞增給藥投予之格菲妥單抗會誘導瞬時 T 細胞再分佈。
結論：格菲妥單抗之遞增給藥容許遞增最多 30mg 以最大化效能，且同時最小化CRS 增加之風險。在使用若干線治療後失敗之 NHL 患者中觀察到高 ORR 及 CMR 率。毒性可管控且主要安全性訊號為早期週期中所觀察之低級 CRS。
因此，格菲妥單抗之遞增給藥為除奧比妥珠單抗 [Gazyva] 預治療外之有用 CRS 減輕策略，其容許投予 30 mg 之高格菲妥單抗標靶劑量 (高於使用固定給藥方案時之最大耐受劑量) 且 2 級或更高級 CRS 之風險較低。
圖 10 展示，使用遞增給藥可維持高格菲妥單抗反應。新引入之使用格菲妥單抗的遞增給藥排程展示強臨床活性與高 CR 率。下文之表 7 提供如圖 10 中所繪示之同一組 (SUD) 的更新反應率，現包括 8 個遺漏反應及其他 C6 或後續反應評估之患者。新資料指示，使用 SUD 方案之反應率高於如圖 10 中所繪示的固定給藥。
表 7 ：研究 NP30179 中之 SUD 組的更新反應率
SUD iNHL (FL1-3A) 2.5/10/30mgN=21 SUD aNHL 2.5/10/30mgN=14
ORR 16 (76.2%) 11 (78.6%)
CMR PMR NMD PMD 缺失 15 (71.4%) 1 (4.8%) 1 (4.8%) 3 (14.3%) 1 (4.8%) 10 (71.4%) 1 (7.1%) 1 (7.1%) 1 (7.1%) 1 (7.1%)
圖 11 展示不變性固定給藥與遞增給藥之 CRS 嚴重程度。遞增給藥容許投予格菲妥單抗之高標靶劑量。儘管固定給藥組與遞增給藥組之間的整體 CRS 率類似，但遞增給藥減小了高級 CRS 之頻率 (2 級；在 10 mg 固定給藥中為 36.3% 且在遞增給藥組中為 30.7%)。 實例 5 - 格菲妥單抗單一療法在定長給藥之後於復發性 / 難治性 (R/R) 非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 患者 (pt) 中提供持久反應
此處，呈現來自研究 NP30179 之格菲妥單抗單一療法固定給藥及 SUD 組之 R/R NHL 患者中的更新資料。除 Gpt 外之格菲妥單抗之遞增給藥 (SUD) 容許將劑量遞增至最高 30mg 以最大化效能，且同時減輕細胞激素釋放症候群 (CRS)。
方法：在第一格菲妥單抗投予之前的 7 天，患者接受 1000mg 奧比妥珠單抗。以固定劑量 (0.6-25mg) 每兩週 (q2W) 或每三週 (q3w) 或使用 SUD (2.5/10/16mg 或 2.5/10/30mg) 在第 1 週期 (C) 第 1 及 8 天 (D) 來經靜脈內給予格菲妥單抗，且然後自 C2D1 起給予標靶劑量 (q3w) 並持續最多 12 個週期。所報告反應率係基於盧加諾準則 (Cheson 等人， J Clin Oncol.2014, 32(27): 3059–3067)。
結果：截至 2021 年 5 月 18 日，將 216 名患者招募至先前指定之組中。中位數年齡為64.0 (範圍：22-86) 歲，63.0% 為男性，且在先療法之中位數數量為三個 (範圍：1-12)。總共 146 名 (67.6%) 患者具有侵襲性 NHL (aNHL)，且 70 名 (32.4%) 患者具有和緩性 NHL (iNHL)。在 aNHL 患者中，77 名患者具有 DLBCL，26 名患者具有被套細胞淋巴瘤，22 名患者具有轉化濾泡性淋巴瘤 (FL)，且 8 名患者具有里希特氏轉化。所有 iNHL 患者皆具有 1-3A 級 FL。報告所研究所有劑量中之反應率 (表 8 A 及 8 B)。在效能可評估 aNHL 患者 (n=138) 中，整體反應率 (ORR) 為 57.2% 且 CR 率為 43.5%。在臨床截止日期 (CCOD) 時，中位數隨訪持續時間為 13.3 (範圍：0-32) 個月。尚未達到中位數 CR 持續時間(95% 置信區間 [CI]，12.1-不可估計 [NE]，n=60) (圖 13)；71.7% 之具有 CR 的患者 (43/60) 在分析時仍處於 CR 中。尚未達到中位數 DoR (CR 及部分反應) (95% CI, 6.0-NE；反應者，n=79)。在 iNHL 患者 (n=70) 中，ORR 為 81.4% 且 CR 率為 70.0%。在 CCOD 時，中位數隨訪時間為 6.7 (範圍：0-24) 個月。尚未達到中位數 CR 持續時間 (95% CI, 10.5-NE, n=49) (圖)；81.6% 之具有 CR 的患者 (40/49) 在分析時仍處於 CR 中。中位數 DoR 為 13.5 個月 (95% CI, 8.60-NE；反應者，n=57)。格菲妥單抗之整體安全型態與其作用機制一致。總共 127/216 名患者 (58.8%) 經歷嚴重不良事件 (AE)。CRS 係最盛行 AE，其發生於 136/216 之患者 (63.0%) 中且包括：1-2 級 (Gr)，126 名 (58.3%) 患者；Gr 3，8 名 (3.7%) 患者；Gr 4，兩名患者 (0.9%)；大部分 CRS 事件係輕度的。4 名患者 (1.9%) 經歷格菲妥單抗相關 AE導致研究藥物撤藥。75 名 (34.7%) 患者經歷神經學 AE；大部分事件為 Gr 1 (44/216；20.4%) 或 Gr 2 (30/216；13.9%)。一名患者經歷 Gr 3 神經學 AE (面癱)，且認為其與格菲妥單抗治療無關。
結論：關於反應持續時間之當前資料組係迄今為止針對 CD20-CD3 雙特異性抗體所呈現的最大資料組。在已接受兩線或更多線全身性療法之深度預治療性 R/R NHL 患者中，具有固定治療持續時間及「現成」可及性之格菲妥單抗已顯示高度單一療法活性。格菲妥單抗已在多種不同劑量下針對 aNHL 及 iNHL 展示有前景反應率及持久反應。aNHL 患者中之反應持續時間在來自早期 CAR-T 資料組之觀察於難治性 aNHL 患者中者的範圍內 (Neelapu 等人， N. Engl. J. Med.2017, 377: 2531-2544)。
表 8A ：臨床效能 (效能可評估群體) 之匯總
   aNHL (n=138) iNHL (n=70)
整體反應率，    N (%)    95% 置信區間    79 (57.2) [48.6, 65.6]    57 (81.4) [70.3, 89.7]
完全反應    N (%)    95% 置信區間    60 (43.5) [35.1, 52.2]    49 (70.0) [57.9, 80.4]
部分反應    N (%)    95% 置信區間    19 (13.8) [8.5, 20.7]    8 (11.4) [5.1, 21.3]
表 8B ：臨床效能 (效能可評估群體) 之匯總，更新資料
Figure 02_image001
實例 6 - 被套細胞淋巴瘤 (MCL) 治療及 Gazyva 雙重預治療 (DGpt)
此研究之目的在於評估在格菲妥單抗之第一劑量之前增加劑量之奧比妥珠單抗是否進一步有助於減小 CRS 的發生率及嚴重程度。在單獨組中使用格菲妥單抗單一療法測試 DGpt。表 9 展示在研究 NP30179 中使用格菲妥單抗治療之 MCL 患者。一個組接受格菲妥單抗之固定劑量方案與單劑量 Gazyva 預治療 (1000 mg，在 C1D-7)，第二組接受格菲妥單抗之遞增給藥方案與單劑量 Gazyva 預治療 (1000 mg，在 C1D-7)，且第三組接受格菲妥單抗之遞增給藥方案與使用奧比妥珠單抗的雙重預治療 (DGpt) (在格菲妥單抗之第一劑量之前，亦即在格菲妥單抗之第一劑量之前的 7 天投予兩個 Gpt 劑量，2 × 1000 mg，在 C1D-7)。在此組中，以 2.5/10/30mg 在 C1D1、C1D8、C2D1 給予格菲妥單抗。
表 9 ：研究 NP30179 中之使用格菲妥單抗治療的 MCL 患者。SUD=遞增給藥，DGpt=雙重 Gazyva 預治療 (2000mg，在 D-7)
  固定給藥 SUD (2.5/10/16 或 2.5/10/30mg) DGpt + 2.5/10/30mg
劑量 / 方案 N 劑量 / 方案 N 劑量 / 方案 N
0.6 mg 1 2.5/10/16mg 2 2.5/10/30mg 11
16mg (G-combo) 1 2.5/10/30mg 3    
25mg  1 2.5/10/30mg (G-combo) 1    
總計 3 總計 6 總計 11
表 10 以及 11 A 及 11 B 匯總研究 NP30179 中之 MCL 患者的 CRS 頻率及嚴重程度，且表 12 匯總使用格菲妥單抗單一療法及 1000mg Gazyva 預治療 (Gpt) 或 2000 mg 「雙重」 Gazyva (DGpt) 預治療 (在 D-7) 治療之 MCL 患者中的反應率。
表 10 ：研究 NP30179 中之 MCL 患者 的 CRS 頻率及嚴重程度 SUD=遞增給藥，DGpt=雙重 Gazyva 預治療 (2000mg，在 D-7)
  ASTCT 固定給藥及 SUD (n=9) DGpt + 2.5/10/30mg (n=11)
任何等級之 CRS 7 (78%) 3 (27.3%)
第 1 級 5 (55%) 2 (18.2%)
第 2 級 1 (11%) 1 (9.0%)
第 3 級 0 0
第 4 級 1 (11%) 0
表 11 ：MCL 患者中之按照劑量的 CRS 頻率及嚴重程度
A ：SUD (2.5/10/16 或 2.5/10/30mg) 單一療法
ASTCT 第 1 劑量 第 2 劑量 第 3 劑量
2.5mg (n=6) 10 mg (n=6) 16mg (n=2) 30mg (n=4)
任何等級 50% (3/6) 33% (2/6) 0 50% (2/4)
1 級 CRS 33% (2/6) 33% (2/6) 0 25% (1 /4)
2 級 CRS 17% (1/6) 0 0 0
3 級 CRS 0 0 0 0
4 級 CRS 0 0 0 25%(1 /4)
表 11 ( 續 ) ：MCL 患者中之按照劑量的 CRS 頻率及嚴重程度
B ：DGpt + 2.5/10/30mg 單一療法
ASTCT 第 1 劑量 第 2 劑量 第 3 劑量
2.5mg (n=11) 10 mg (n=11) 30mg (n=8)
任何等級 27.3% (3/11) 0 0
1 級 CRS 18.2% (2/11) 0 0
2 級 CRS 9.1% (1/11) 0 0
3 級 CRS 0 0 0
4 級 CRS 0 0 0
表 12 ：使用格菲妥單抗單一療法之 MCL 患者中的反應率
    固定給藥， n=2(0.6mg*, 25mg) SUD , n=6(2.5/10/16mg n=2, 2.5/10/30mg n=3) DGpt + 2.5/10/30mg n=1 所有治療 n=9
ORR 100% (2/2) 83% (5/6) 100% (1/1) 89% (8/9)
CR 100% (2/2) 83% (5/6) 100% (1/1) 89% (8/9)
實例 7 - 格菲妥單抗遞增給藥 (SUD) 在患有難以治療之復發性或難治性 (R/R) 被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之患者 (pt) 中誘導高反應率
MCL 為侵襲性亞型之非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 且在布魯頓酪胺酸激酶抑制劑 (BTKi) 療法後患有進展性疾病之患者具有較差預後 (Martin 等人， Blood.2016, 127(12): 1559-1563).此處，報告來自 NP30179 I/II 期試驗之 R/R MCL 患者中的初步效能及安全性資料，該等患者在格菲妥單抗單一療法之前接受單一 (1000 mg) Gpt 劑量或雙重 (2000 mg) Gpt 劑量 (DGpT)。
方法：所有患者皆在格菲妥單抗之第一劑量之前的 7 天接受 Gpt。在第 1 週期 (C) 之第 1 及 8 天 (D) 投予靜脈內格菲妥單抗 SUD，然後自 C2D1 起 (自 C3D1 起投予擴展 SUD，n=1) 每 3 週投予標靶劑量且持續最多 12 個週期 (在 1000 mg Gpt 之後 0.5/2.5/10/30 mg、2.5/10/16 mg 或 2.5/10/30 mg，或在 2000 mg Gpt 之後 2.5/10/30 mg)。固定給藥組中之患者自 C1 起在 1000 mg Gpt 之後接受格菲妥單抗之固定劑量 (0.6mg、16mg 或 25 mg) 且持續最多 12 個週期。反應率係基於盧加諾準則 (Cheson 等人， J Clin Oncol.2014, 32(27): 3059–3067)。
結果：截至 2021 年 5 月 18 日，29 名 MCL 患者已接受格菲妥單抗之固定給藥 (n=3)；在 1000 mg Gpt 之後 (n=7) 或在 2000 mg DGpt 之後 (n=19) 接受 SUD。中位數年齡為 69 歲 (範圍：41-84)，69% 之患者為男性，41.4% 之患者的 ECOG 體能狀態為 1，83% 之患者具有 Ann Arbor III-IV 期且 62.1% 之患者在進入研究時的 MCL 國際預後指數分數為 ≥6。大部分患者 (69%；n=20) 已接受 ≥3 個前線療法，其中 69% 之患者 (n=20) 先前已使用 BTKi 療法治療且 14% 之患者 (n=4) 先前已使用來那度胺治療。前線療法中位數為 3。大部分患者難以使用其第一在先療法來治療 (51.7%；n=15) 且更多患者難以使用其最後在先療法來治療 (69.0%；n=20)。自最後療法起之中位數時間為 1.7 個月 (範圍：0.1-107.5)。
在效能可評估患者 (n=21) 中，整體反應率 (ORR) 為 81.0% (n=17) 且完全代謝反應率 (CMR) 為 66.7% (n=14；表 13)。沒有患者以進展性代謝疾病作為其最佳整體反應。在按照已接受在先 BTKi 療法之患者分級時，觀察到類似反應率(ORR, 82.4%；CMR, 64.7%；表 14)。CR 隨訪之中位數持續時間為 2.4 個月；85.7% (12/14) 之達成 CR 的患者在資料截止時保持緩解 (未達到中位數反應持續時間及中位數 CR 持續時間)。
在安全性可評估患者 (n=29) 中，最常見不良事件 (AE) 為 CRS (58.6%) 及輸注相關反應 (24.1%)。所有 CRS 事件皆為 Gr 1-2 (根據 ASTCT 準則)，1000 mg Gpt + SUD 組中之一個 Gr 4 CRS 除外(3.4%) (患者因源於快速疾病進展之心肺功能不全而死亡；在死亡時，CRS 仍存在)。
2000 mg DGpt + SUD 組 (47.4%) 中之 CRS 率低於 1000 mg Gpt + SUD (71.4%) 組及 1000 mg Gpt +固定給藥 (100%) 組中者。總而言之，中位數第一 CRS 事件時間及 CRS 事件持續時間分別為 16.8 hr 及 38.8 hr。所有 CRS 事件皆可管控且大部分在資料截止時消退。在 6 名患者 (20.7%，皆為 Gr 1 [n=5] 或 2 [n=1]) 中觀察到神經學 AE (根據神經系統及精神病學病症 SOC)。沒有患者因 AE 而停止治療。報告三例死亡且視為與研究治療無關：進展性疾病 (n=2)；心跳停止 (n=1)。
結論：Gpt 後之格菲妥單抗 SUD (作為單一療法) 在 MCL 患者中誘導高反應率，大部分患者在在先 BTKi 療法中失敗。CRS 率可管控且主要為低等級。未觀察到由 AE 所致之治療停止。
表 13 ：MCL 患者中之根據格菲妥單抗方案分級的反應率
% (95% CI) 固定給藥 (n=3) SUD (n=7) SUD + DGpT (n=11) 所有患者 (N=21)
ORR 66.7 (9.4-99.2) 71.4 (29.0-96.3) 90.9 (58.7-99.8) 81.0 (58.1-94.6)
CMR 66.7 (9.4-99.2) 71.4 (29.0-96.3) 63.6 (30.8-89.1) 66.7 (43.0-85.4)
PMR 0 0 27.3 (6.0-61.0) 14.3 (3.1-36.3)
表 14 ：接受格菲妥單抗之 MCL 患者中之根據在先 BTKi 療法分級的反應率
   在先 BTKi 療法
% (95% CI) 是 (n=17) 否 (n=4) 所有患者 (N=21)
ORR 82.4 (56.6–96.2) 75.0 (19.4–99.4) 81.0 (58.1-94.6)
CMR 64.7 (38.3-85.8) 75.0 (19.4–99.4) 66.7 (43.0-85.4)
PMR 17.6 (3.80-43.4) 0 14.3 (3.1-36.3)
實例 8 - 濾泡性淋巴瘤 1-3A 患者中之擴展遞增給藥
在 FL1-3A 患者之擴展遞增 (eSUD) 給藥中，在 C1D1 投予格菲妥單抗之初始較低劑量 (0.5mg)，在 C1D8 投予 2.5 mg 格菲妥單抗，隨後在第 2 週期 中投予 10 mg 中等劑量 (C2D1) 且在第 3 週期中投予第一標靶治療劑量 (30 mg) (C3D1)。將資料與以下組之資料進行比較：以遞增給藥 (SUD) 接受格菲妥單抗單一療法之 FL1-3A 患者組，該遞增給藥為在 C1D1 下 2.5 mg、在 C1D8 下 10 mg 且在 C2D1 下 16 或 30 mg；及接受格菲妥單抗遞增給藥 (SUD) (在 C1D1 下 2.5 mg、在 C1D8 下 10 mg 且在 C2D1 下 30 mg) 與 1000 mg Gazyva (截至 C2D1) 之組合的 FL1-3A 患者組 (「G-Combo」，參見 圖12)。在開始第一週期之前的 7 天 (C1D-7)，所有組皆接受 1000 mg Gazyva 之 Gazyva 預治療。圖12 繪示 FL1-3A 患者中之 SUD、G-combo 及 e-SUD 方案的概述。表 15 匯總使用格菲妥單抗單一療法 SUD、格菲妥單抗 SUD 與 Gazyva 之組合及格菲妥單抗單一療法 eSUD 治療之 FL1-3A 患者中的 CRS 頻率及嚴重程度。表 16 匯總接受 30 mg 格菲妥單抗 (作為標靶劑量) 之 FL1-3A 患者中的反應率。
表 15 ： FL1-3A 患者中之 CRS 頻率及嚴重程度
ASTCT 分級 SUD (2.5/10/16 & 2.5/10/30 mg) N=24 SUD G-Combo (2.5/10/30 mg) N=19 eSUD (0.5/2.5/10/30 mg) N=20
任何等級之 CRS 19 (79.2%) 15 (78.9%) 11 (55%)
第 1 級 15 (62.5%) 10 (66.7%) 7 (35%)
第 2 級 3 (12.5%) 5 (33.3%) 4 (20%)
第 3 級 1 (4.2%) ---------- ----------
表 16 ：接受 30 mg 格菲妥單抗 (作為標靶劑量) 之 FL1-3A 患者中的反應率。
SUD 2.5/10/30mgN=21 SUD G-Combo 2.5/10/30mgN=19 eSUD 0.5/2.5/10/30mgN=19 所有 FL 患者 使用 30 mg 之標靶劑量N=59
ORR 16 (76.2%) 19 (100%) 17 (89.5%) 52 (88.1%)
實例 9 - 格菲妥單抗 ( 作為單一療法及與奧比妥珠單抗組合 ) 在患有多發型復發性或難治性 (R/R) 濾泡性淋巴瘤 (FL) 之患者 (pt) 中誘導高完全反應率
FL 為特徵在於復發之和緩性但不可治癒的疾病。R/R FL 患者具有較差預後及有限治療選擇，特定而言係在前線治療 24 個月內具有疾病進展 (POD24) 或對於多種藥劑種類為難治的者。
呈現來自使用格菲妥單抗單一療法 (mono) 或其與奧比妥珠單抗之組合 (combo)治療之 R/R FL 患者之 SUD 組的更新資料。
方法：在格菲妥單抗初始劑量之前的 7 天給予患者奧比妥珠單抗 (1000mg)。在 mono 組中，在第 1 週期 (C) 之第 1 及 8 天 (D) 給予靜脈內格菲妥單抗 SUD；然後在 C2 給予標靶劑量，或在 C1D1、C1D8、C2D1 給予擴展 SUD 且在 C3D1 給予標靶劑量。在 combo 組中，在 D1/8 C1 給予格菲妥單抗 SUD，然後在 C2 給予標靶劑量，且在 C2D1 引入 1000mg 奧比妥珠單抗。每 21 天一次繼續投予格菲妥單抗及奧比妥珠單抗，且持續最多 12 個週期。反應率係基於盧加諾準則 (Cheson 等人， J Clin Oncol.2014, 32(27): 3059–3067)。
結果：截至 2021 年 5 月 18 日，53 名患者接受格菲妥單抗單 SUD (2.5/10/16mg, n=3；2.5/10/30mg, n=21；0.5/2.5/10/30mg, n=29)，且 19 名患者接受格菲妥單抗 combo SUD (2.5/10/30mg)。所有患者皆具有 1-3A 級 FL (FLIPI I 風險分數 ≥3：mono, 28 [53%] pt；combo, 11 [58%] pt)。mono 組中之中位數年齡為 64 歲 (範圍：33-83) 且 combo 組為 61 歲 (範圍：41-78)；中位數在先療法數量分別為 3 (範圍：1-12) 及 2 (範圍：1-5)。mono 組中之 28 名 (53%) 患者及 combo 組中之 8 名 (42%) 患者對於最後療法為難治的；16 (30%) 及 7 (37%) 名患者分別對於在先 CD20 及烷基化療法為難治的。
在 mono 組中，整體反應率 (ORR) 為 81% (n=43) 且完全代謝反應率 (CMR) 為 70% (n=37)，其中最高 CMR 見於 0.5/2.5/10/30mg 組中 (72% [n=21]；2.5/10/16mg [n=2] 及 2.5/10/30mg [n=14] 組皆為 67%)。在 combo 組中，ORR 及 CMR 分別為 100% 及 73.7%。在 mono 組中，87% (32/37) 之達成 CMR 之患者在資料截止時保持緩解。在 2.5 個月之中位數隨訪期下，當前之隨訪資料不足以完全評估中位數 CMR 持續時間。在 combo 組中，71% (10/14) 之達成 CMR 之患者在資料截止時保持緩解 (CMR 隨訪之中位數持續時間：4.2 mo；中位數 CMR 持續時間：未達到)。高風險患者 (包括彼等患有雙難治性疾病者) 中所觀察之 CMR 率為：(mono 8/16 [50%]；combo 3/7 [43%])；POD24 (mono 11/19 [58%], combo (7/10 [70%])；磷酸肌醇 3-激酶抑制劑 (PI3Ki) 難治性 (mono 3/7 [43%], combo (1/2 [50%])；直徑之成績的總和為 ≥3000mm 2者 (mono 15/24 [63%], combo 3/7 [43%])。
最常見不良事件 (AE) 為 CRS (66%)、輸注相關反應及發燒 (皆 28%) 及嗜中性球減少症 (26%) (針對 mono) 以及 CRS (79%)、嗜中性球減少症 (58%)、貧血 (37%) 及血小板減少症 (32%) (針對 combo)。在經 mono 治療之 CRS 患者中，3 名 (100%) 患者屬 2.5/10/16mg 組，16 名 (76%) 患者屬 2.5/10/30mg 組且 16 名 (55%) 患者屬 0.5/2.5/10/30mg 組。CRS 事件 (ASTCT；Lee 等人， Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019) 主要為 1 及 2 級 (Gr)。在 mono 2.5/10/16mg 組中，1 名患者具有 Gr 3 CRS。52.6% 及 26.3% 之 combo 患者 分別具有 Gr 1 及 2 CRS。在 combo 組中並無 Gr3 CRS 事件且在任一方案中並無 Gr 4/5 CRS 事件。所有 CRS 事件皆可管控且在資料截止時消退。神經學 AE (系統器官種類 [SOC] 神經系統病症及 SOC 精神病學病症中之優先項) 可見於 26 名患者 (16 mono, 10 combo；36%) 中；皆為 Gr 1 (n=17) 或 2 (n=9)。不同高風險組中之 CMR 率匯總於表 17 中。
表 17 ：按照高風險亞群之使用格菲妥單抗 ( 作為單一療法或與奧比妥珠單抗組合 ) 的 CMR 率
CMR 率
患者 n (%) 格菲妥單抗單一療法 (n=53) 格菲妥單抗與奧比妥珠單抗之組合 (n=19)
雙重難治性* 8/16 (50%) 3/7 (43%)
POD24 11/19 (58%) 7/10 (70%)
PI3Ki-難治性 3/7 (43%) 1/2 (50%)
SPD ≥3000mm 2 15/24 (63%) 3/7 (43%)
*對於抗 CD20 抗體及烷化劑為難治性的患者 CMR，完全代謝反應；PI3Ki，磷酸肌醇 3-激酶抑制劑；POD24，前線治療 24 個月內之疾病進展；SPD，直徑乘積之總和
結論：作為單一療法 (mono) 或組合療法 (combo) 投予之格菲妥單抗 SUD 在患有深度預治療性 R/R FL 之患者 (包括高風險亞群) 中達成高反應率。反應率與針對 CAR-T 中 R/R FL 中所報告者相當。格菲妥單抗 (作為 mono或 combo) 之安全型態可管控；CRS 事件主要為低等級且主要發生於 C1 及 C2 中。 實例 10 - 格菲妥單抗 + R-CHOP 在患有復發性 / 難治性 (R/R) 非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 及先前未經治療之 (1L) 瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之患者中誘導高反應率且具有最少最小細胞激素釋放症候群 (CRS) ：來自劑量遞增及安全性磨合（ Run-in ） Ib 期研究之初始結果
背景：超過三分之一的 1L DLBCL 患者對利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強體松不具有反應，或在其後復發 (R-CHOP；[Sarkozy 及 Sehn.Ann Lymphoma 2019])。儘管具有最新進展，但 R/R NHL 患者具有有限之治癒性選擇。格菲妥單抗 (Glofit) 為一種具有 2:1 分亞群態之新穎 T 細胞銜接性雙特異性抗體，該分亞群態容許二價結合至 B 細胞上之 CD20 且單價結合至 T 細胞上之 CD3。不同於其他 CD20xCD3 雙特異性抗體，此形式能夠獨特地與抗 CD20 抗體 (包括利妥昔單抗) 進行組合。Glofit 單一療法在 R/R B 細胞 NHL 中誘導高反應率 (Hutchings 等人，J Clin Oncol 2021)。在此實例中，呈現進行中 NP40126 研究 (NCT03467373) 之結果，該研究經設計以評估 Glofit + R‑CHOP 在 R/R NHL (劑量遞增期) 及 1L DLBCL (安全性磨合期) 中之可行性及安全性。圖 14、15 及 16 展示研究組之示意性概述。
方法：R/R NHL 劑量遞增：患者 (美國東部腫瘤協作組織體能狀態 [ECOG PS] 為 0-2) 接受遞增 Glofit 劑量 (在單獨組中，70µg、1800µg、10mg 及 30mg) 以及標準 R-CHOP 且持續 6-8 個週期 (各 21 天)。為減輕 CRS 風險，在第 1 週期 (C) 給予 R-或奧比妥珠單抗 (G)-CHOP 以減小腫瘤。自 C2 起給予 Glofit。在 70µg 及 1800µg 組中，在 C2 第 8 天 (D) 及以後給予固定劑量之 Glofit。在 10mg 及 30mg 組中，使用遞增給藥來進一步減小 CRS 風險 (2.5mg C2D8、10mg C2D15、C3D8 及以後之標靶劑量)。允許可選 Glofit 維持(每 2 個月且持續 ＜2 年；僅劑量遞增期)。 R：利妥昔單抗；375 mg/m2；IV，在誘導期間於第 1 週期及/或後續週期之 D1 CHOP: •環磷醯胺，750 mg/m2；IV，在 D1 •阿黴素，50 mg/m2；IV，在第 1 天。 •長春新鹼，1.4 mg/m2；IV 推，在第 1 天，最高為 2 mg •強體松，100 mg/天，經口，在第 1-5 天 (可在第 1 天經靜脈內投予強體松，且在第 2-5 天經口投予剩餘劑量)
1L DLBCL 安全性磨合：患者 (ECOG PS 0-3) 接受 30mg Glofit 以及標準 R-CHOP 6-8 個週期 (各 21 天)。患者在 C1 中接受 R-CHOP；Glofit 遞增給藥始於 C2 中 (2.5mg C2D8, 10mg C2D15, 30mg C3D8 及以後)。
藉由 PET-CT (盧加諾準則；[Cheson 等人，J Clin Oncol 2014]) 評估反應率。藉由 ASTCT 準則 [Lee 等人，Biol Blood Marrow Transplant 2019] 將 CRS 事件分級。 結果：
R/R NHL 劑量遞增：在資料截止時 (2021 年 6 月 10 日)，31 名患者 (23 例濾泡性淋巴瘤 [FL]；6 例轉化 FL；1 例邊緣區淋巴瘤；1 例被套細胞淋巴瘤) 已接受 Glofit 與 R/G-CHOP。中位數年齡為 62 歲，中位數前線療法數為 2 (範圍：1-5)。在效能可評估患者 (n=31) 中，在 9.0 個月 (範圍：0-29) 之中位數隨訪期之後，整體反應率 (ORR) 為 90% (n=28) 且完全反應率 (CRR) 為 77% (n=24)。未達到中位數反應持續時間。≥3 級 (Gr) 不良事件 (AE) 發生於 28 名 (90%) 患者中，嚴重 AE 發生於 21 名 (68%) 患者中且 CRS 發生於 17 名 (55%) 患者中 (主要為低級；大部分在第一 2.5mg Glofit 劑量之後；表 18)。一名 (3%) 患者具有 Gr 5 AE (與研究治療無關之 COVID-19 肺炎)。AE 導致 2 名 (6%) 患者中之 Glofit 劑量修正/中斷及 1 名 (3%) 患者中之 Glofit 撤藥。神經學 AE (NAE) 發生於 20 名 (65%) 患者中：Gr 1-2 (16 pt, 52%)；Gr 3 (4 pt, 13%)。免疫效應子細胞相關神經毒性症候群 (ICANS) 樣 AE較為罕見；嚴重 AE 僅報告於 1 名患者中 (維持期期間之 Gr 3 癲癇；在 3 天內消退)。嗜中性球減少症發生於 24 名 (77%) 患者中。所有 R-CHOP 組分之中位數劑量強度皆為 100%。
1L DLBCL 安全性磨合：在資料截止時，招募 13 名患者 (安全性群體)；在該等患者中，4 名患者接受 Glofit 30mg 與 R-CHOP 且係效能可評估的。中位數年齡為 68 歲，所有患者皆具有 Ann Arbor 3/4 期疾病。在中期評估 (C3) 時，CRR 為 100% (4/4)。在 13 名患者中， 1 名患者 (8%) 在第一 2.5mg Glofit 劑量之後具有 CRS 事件 (僅具有發熱之 Gr 1)；未觀察到其他 CRS 事件。Gr ≥3 AE 發生於 8 名 (62%) 患者中且與 Glofit 相關之 Gr ≥3 AE 僅發生於 1 (8%) 患者中。一名 (8%) 患者具有嚴重 AE 且 1 名 (8%) 患者具有 Gr 5 AE (與 C1D1 之利妥昔單抗相關之輸注相關反應)。並無 AE 導致 Glofit 或 R-CHOP 劑量中斷。NAE 發生於 3 名 (23%) 患者中 (皆為 Gr 1-2；皆非 ICANS 樣)。嗜中性球減少症發生於 6 名 (46%) 患者中。所有 R-CHOP 組分之中位數劑量強度皆為 100%。
結論：初始資料展示，Glofit + R-CHOP 在 R/R NHL 及 1L DLBCL 中具有可耐受安全性。在所有患者中維持 R‑CHOP 劑量強度。1L DLBCL 中之極低 CRS 率及無神經毒性可使得 Glofit 特定而言適用於無需住院之門診環境。
表 18 ：CRS 之匯總
   R/R NHL 劑量遞增期 (N=31) 1L DLBCL 安全性磨合期 (N=13)
任何等級之 CRS, n (%) 17 (54.8) 1 (7.7)
1 級 CRS 10 (32.2) 1 (7.7)
2 級 CRS 4 (12.9) 0
≥3 級 CRS 3 (9.7) 0
實例 11- 格菲妥單抗與利妥昔單抗 - 環磷醯胺 (C) 、阿黴素 (H) 、長春新鹼 (O) 及強體松 (P) 組合 (R-CHOP) 之組合在患有先前未經治療之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 之患者中的耐受性。
呈現來自當前正實施之研究 NP40126 之第 2 部分之安全性及效能資料的概述，該研究包括 13 名患有未治療DLBCL 之患者 (皆治療於安全性磨合組中)，該等患者已以 2.5/10/30 之所提出遞增劑量 (SUD) 接受格菲妥單抗與R-CHOP 之組合至少4 個組合週期。
在研究 NP40126 之第 1 部分中選擇 2.5/10/30 mg 劑量方案，該部分在患有復發性/難治性 (r/r) 非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 之患者中探索遞增劑量之格菲妥單抗與標準護理劑量之奧比妥珠單抗 (奧比妥珠單抗預治療 [Gpt])/利妥昔單抗與 CHOP (G/R- CHOP) 之組合。
在劑量擴增組完全開放募集之前，將此劑量方案用於研究 NP40126 之第 2 部分中之安全性磨合。
13 名未治療 DLBCL 患者接受 R-CHOP 與格菲妥單抗之組合至少 4 個組合週期 (亦即，至少兩個週期使用 30 mg 標靶格菲妥單抗劑量) 且超過第 4 週期第 8 天。在資料分析之時間點時，該等患者中之 4 名已達到 6 個週期之終點，且該等患者中之 9 名已完成 5 個週期之格菲妥單抗與 R-CHOP 之組合 (使用 2.5/10/30mg 之 SUD)。此實例包括研究群體之以下各項概述：劑量資訊；關於 CRS、SAE 及 4 級嗜中性球減少症之安全性；以及來自未治療 DLBCL 患者之初步效能資料。
就暴露而言，所有 13 名患者皆接受至少 4 個週期之f R-CHOP 及相應格菲妥單抗 (2.5/10 mg，第 2 週期，第 8 天/第 15 天) 遞增劑量 (隨後分別係第 3 週期第 8 天及第 4 週期第 8 天之兩個 30 mg 標靶劑量)。並無R-CHOP 或格菲妥單抗之劑量報告為遺漏。該等患者中之四名已達到 6 個週期之終點，且該等患者中之 9 名已使用2.5/10/30mg 之 SUD 完成 5 個週期之格菲妥單抗與 R-CHOP 的組合。R-CHOP + 格菲妥單抗方案之每一組分的中位數劑量強度為 100% 之計劃劑量。一名患者在第 5 週期因周邊神經病變而減小長春新鹼劑量。
就每一格菲妥單抗劑量之 CRS 比率及等級而言，迄今為止僅報告單一美國移植與細胞療法學會 (ASTCT) 1 級 CRS 事件。 結論：
儘管藉由將利妥昔單抗添加至 CHOP 化學療法中來治療 DLBCL 患者已取得進展，但大量患者並未治癒，尤其係彼等在診斷時呈現一種或多種疾病風險因素者。一次患者發生進展，在一線治療之後，補救方案可誘導第二緩解，但在使用無自體幹細胞移植之二線方案下，小於一半之患者經歷延長無進展存活(PFS)。即使患者適用於高劑量化學療法及自體幹細胞移植，小於一半者得以治癒。因此，使用一線療法獲得最佳結果對於 DLBCL 患者至關重要。
用於第 2 部分之所提出標靶群體排除具有良好預後因素的參與者 (國際預後指標 [IPI] 0-1)，而包括可能不適於使用標準護理療法治療之參與者 (IPI 2-5)。總而言之，13 名未治療 DLBCL 患者(其接受至少 4 個週期之格菲妥單抗與 R-CHOP 之組合) 中之 AE 之發生率及性質與單獨 R-CHOP 後的預計安全型態一致。將格菲妥單抗添加至 R-CHOP 中似乎在患有未治療 DLBCL 之患者中具有正性效益-風險型態，且迄今為止僅發生單一 1 級 CRS 事件。可用資料支持在未治療 DLBCL 患者中持續研究格菲妥單抗 2.5/10/30mg SUD 與 R-CHOP 之組合。
表 19：國際預後指數
風險因素
Ann Arbor III 或 IV 期 年齡 ＞60 歲 血清 LDH＞ 1× ULN ECOG 體能分數 ≥2 結節外侵入（involvement）≥2
IPI 風險組 IPI 風險因素之數量
低 0 或 1
低-中 2
高-中 3
高 4 或 5
IPI= 國際預後指數；ECOG= 美國東部腫瘤協作組織；ULN = 正常上限。 註：FDG-PET 結果不應計入 IPI 計算，此乃因該預後分數係在不使用 FDG-PET 下所確定 改編自：Shipp 等人，1993. 參考文獻：Shipp MA, Harrington DP, Anderson JR 等人，A predictive model for aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 1993;329:987-94。
表 20：美國東部腫瘤協作組織 (ECOG) 體能狀態
等級 ECOG 體能狀態
0 完全活躍，能夠無限制地進行所有疾病前活動
1 身體劇烈活動受限，但可走動且能夠從事輕鬆或坐著之工作，例如輕鬆家務、辦公室工作
2 可以走動且能夠完全自我照顧，但不能進行任何工作活動。清醒時刻最多約 50% 以上
3 僅能夠有限地自我照顧，50% 以上之清醒時間臥床或坐輪椅
4 完全失能。無法進行任何自我照顧。完全臥床或坐輪椅
5 死亡
*     *     *
儘管為了清楚理解起見，藉由圖示和實例的方式對上述發明進行了詳細描述，但是這些描述和實例不應被解釋為限製本發明的範圍。本文引用的所有專利和科學文獻的公開內容均以引用的方式明確納入其全部內容。
本申請文件中包含至少一張彩色附圖。專利局將根據要求提供帶有彩色附圖的本專利或專利申請的副本並收取必要的費用。 圖 1A-1N.抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之組態 圖 2.格菲妥單抗結構 圖 3.研究設計概述：r/r NHL 劑量遞增及劑量擴增組中之格菲妥單抗單一療法及組合療法。 aQ2W 單一療法排程； bQ3W 單一療法排程； cQ2W 組合排程；† 若由新資料支持或由 IMC 推薦，則第 III 部分劑量擴增單一療法組中之患者可以 Q2W 或 Q3W 給藥排程使用固定給藥或以 Q3W 使用遞增給藥 (第 1 週期遞增或擴展遞增) 來接受格菲妥單抗。* 基於所測定 MTD/OBD，兩個或一個擴增組可選擇用於單一療法 B3 及/或 D3、B4 及/或 D 4，而可選擇 C3 或 E3 及 C4 或 E4。§ 在患者亞群中收集強制成對新鮮基線 (C1 D-7) 及 治療中腫瘤生檢 (C1 D9)。縮寫：Q2W= 每 2 週；Q3W= 每 3 週；SoA=評估排程。 圖 4.格菲妥單抗遞增給藥排程之概述。在投予格菲妥單抗之前的 7 天投予 1000 mg 奧比妥珠單抗 (Gazyva 預治療，Gpt)。第 1 週期第 1 天 (C1D1) 及第 8 天 (C1D8) 之格菲妥單抗靜脈內遞增劑量及自第 2 週期第 1 天 (C2D1) 開始之標靶劑量：2.5、10、16 mg 或 2.5、10、30 mg。 圖 5.發生率 ≥10% 或 NCI-CTCAE 等級為 5 之不良事件。縮寫：AE，不良事件；NCI-CTCAE，美國國家癌症研究所不良事件通用術語準則 (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events)。 圖 6.按照週期及劑量之細胞激素釋放症候群之發生率 (Lee 等級)。細胞激素釋放症候群事件主要限於第 1 及 2 週期。格菲妥單抗之遞增給藥容許投予高標靶劑量 (30 mg)。縮寫：C，週期。 圖 7.以任何劑量及 RP2D 接受格菲妥單抗之患者 (安全性可評估患者) 中之患者人口統計學及基線疾病特性。縮寫：CAR-T，嵌合抗原受體 T 細胞；DLBCL，瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤；FL，濾泡性淋巴瘤；ECOG，美國東部腫瘤協作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group)；PMBCL，原發性縱膈腔 B 細胞淋巴瘤；RP2D，推薦 II 期劑量。‡ 截至截止日期，並非所有患者之資料皆可用。§ 包括 3B 級 FL (n = 1)、被套細胞淋巴瘤 (n = 1)、自 MZL 轉化之 DLBCL (n = 1)、自單離子宮頸免疫母細胞性淋巴瘤轉化之 DLBCL (n = 1) 及自瓦爾登斯特倫氏病 (Waldenström)/免疫細胞瘤轉化之 DLBCL (n = 1)。 圖 8.以任何劑量及 RP2D 接受格菲妥單抗之患者 (安全性可評估患者) 中之不良事件的匯總。縮寫：ICANS，免疫效應子細胞相關神經毒性症候群；RP2D，推薦 II 期劑量。‡ 包括術語「嗜中性球減少症」及「嗜中性球計數降低」。 圖 9.接受格菲妥單抗之患者根據劑量值及組織學之效能資料的匯總縮寫：aNHL，侵襲性非何杰金氏淋巴瘤；CI，置信區間；CT，電腦斷層攝影術；DLBCL，瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤；FL，濾泡性淋巴瘤；Gr，等級；MCL，被套細胞淋巴瘤；PET，正電子發射斷層攝影術；PMBCL，原發性縱膈腔 B 細胞淋巴瘤；RP2D，推薦 II 期劑量；trFL，轉化濾泡性淋巴瘤；trMZL，轉化邊緣區淋巴瘤。*aNHL 包括 FL (Gr 3B)、DLBCL、trFL、PMBCL、MCL、trMZL、里希特氏轉化、DLBCL、MCL 及自其他組織學轉化之 DLBCL。 圖 10.使用遞增給藥維持高格菲妥單抗反應。通常在第一或第二反應評估之早期達成完全反應 (第 3 週期：在奧比妥珠單抗預治療後約 44 天，第 6 週期：在奧比妥珠單抗預治療後約 107 天。效能群體包括所有已進行研究足夠長以進行其第一強制反應評估之患者 (盧加諾準則 (Lugano criteria))。缺少或無反應評估之患者可歸類為無反應者。兩名 aNHL 患者及 6 名 iNHL 患者在臨床截止日期 (CCOD) 時並未報告反應評估)。 圖 11A 及圖 11B.CRS 頻率/嚴重程度：圖 11 A：格菲妥單抗不變，固定給藥。圖 11B：格菲妥單抗遞增給藥。遞增給藥容許投予格菲妥單抗之高標靶劑量。儘管固定給藥組與遞增給藥組之間的整體 CRS 率類似，但遞增給藥減小了高級 CRS 之頻率 (2 級；在 10 mg 固定給藥中為 36.3% 且在遞增給藥組中為 30.7%)。* 將多次發生之 CRS 計入最高等級。† 基於所觀察事件，作為固定給藥排程之第一 C1 劑量的 25mg 被確定為超過最大耐受劑量。‡ 兩名患者在 CCOD 時尚未達到其第一格菲妥單抗劑量。¥ 在較長治療延遲後，經歷 4 級 CRS 之患者接受 30mg 格菲妥單抗以作為遞增給藥之一部分。 圖 12.FL1-3A 患者組之格菲妥單抗遞增給藥排程的概述。在 FL1-3A 患者之擴展遞增 (eSUD) 給藥中，在 C1D1 投予格菲妥單抗之初始較低劑量 (0.5mg)，在 C1D8 投予 2.5 mg 格菲妥單抗，隨後在第 2 週期 中投予 10 mg 中等劑量 (C2D1) 且在第 3 週期中投予第一標靶治療劑量 (30 mg) (C3D1)。將資料與以下組之資料進行比較：以遞增給藥 (SUD) 接受格菲妥單抗單一療法之 FL1-3A 患者組，該遞增給藥為在 C1D1 下 2.5 mg、在 C1D8 下 10 mg 且在 C2D1 下 16 或 30 mg；及接受格菲妥單抗遞增給藥 (SUD) (在 C1D1 下 2.5 mg、在 C1D8 下 10 mg 且在 C2D1 下 30 mg) 與 1000 mg Gazyva (截至 C2D1) 之組合的 FL1-3A 患者組 (「G-Combo」)。在開始第一週期之前的 7 天 (C1D-7)，所有組皆接受 1000 mg Gazyva 之 Gazyva 預治療。 圖 13.卡普蘭-邁耶繪圖 (Kaplan-Meier plot)，其用以測定接受格菲妥單抗遞增給藥 (SUD) 之侵襲性非何杰金氏淋巴瘤 (aNHL) 及和緩性非何杰金氏淋巴瘤 (iNHL) 患者之效能可評估群體之完全反應的持續時間。效能群體包括所有已執行反應評估或在第一排程反應評估時仍在治療中之患者。aNHL，侵襲性非何杰金氏淋巴瘤；CI，置信區間；CR，完全反應；iNHL，和緩性非何杰金氏淋巴瘤；RP2D，推薦 II 期劑量。 圖 14.NP40126 之研究設計、患有復發性/難治性非何杰金氏淋巴瘤之第 I 部分參與者及奧比妥珠單抗用於第 1 週期之用途的示意性概述。縮寫：C= 週期；CHOP= 環磷醯胺 (C)、阿黴素 (H)、長春新鹼 (O) 及強體松 (P)；CR = 完全反應；d/c = 停藥；D= 天；DLT = 劑量限制性毒性；EOInd = 誘導結束；EOT= 治療結束；G= 奧比妥珠單抗；IMC = 內部監督委員會 (Internal Monitoring Committee)；IV = 經靜脈內；M= 月；PR = 部分反應；Q2M = 每 2 個月；Q3M= 每 3 個月；R = 利妥昔單抗；SD = 穩定疾病。 圖 15.NP40126 之研究設計、患有復發性/難治性非何杰金氏淋巴瘤之第 I 部分參與者及利妥昔單抗用於第 1 週期之用途的示意性概述。縮寫：C= 週期；CHOP= 環磷醯胺 (C)、阿黴素 (H)、長春新鹼 (O) 及強體松 (P)；CR = 完全反應；d/c = 停藥；D= 天；DLT = 劑量限制性毒性；EOInd = 誘導結束；EOT= 治療結束；G= 奧比妥珠單抗；IMC = 內部監督委員會 (Internal Monitoring Committee)；IV = 經靜脈內；M= 月；PR = 部分反應；Q2M = 每 2 個月；Q3M= 每 3 個月；R = 利妥昔單抗；SD = 穩定疾病。 圖 16.NP40126 之研究設計、患有未治療瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤之第 II 部分參與者及利妥昔單抗或奧比妥珠單抗用於第 1 週期之用途的示意性概述。可向患有未治療 DLBCL 之參與者提供與格菲妥單抗之所選組合療法 (投予最多 6 個週期)。縮寫：C= 週期；CHOP= 環磷醯胺 (C)、阿黴素 (H)、長春新鹼 (O) 及強體松 (P)；CR = 完全反應；d/c = 停藥；D= 天；DLT = 劑量限制性毒性；EOInd = 誘導結束；EOT= 治療結束；G= 奧比妥珠單抗；IMC = 內部監督委員會 (Internal Monitoring Committee)；IV = 經靜脈內；M= 月；PR = 部分反應；Q2M = 每 2 個月；Q3M= 每 3 個月；R = 利妥昔單抗；SD = 穩定疾病。 
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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          <![CDATA[<400>  15]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 
                  115                 120                 125         
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Gly Gln Ala Phe Arg Gly 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Ser 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  672]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Glu Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly 
                          245                 250                 255     
          Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln 
                      260                 265                 270         
          Glu Lys Pro Gly Gln Ala Phe Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys 
                  275                 280                 285             
          Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 
              290                 295                 300                 
          Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly 
                          325                 330                 335     
          Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                      340                 345                 350         
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
                  355                 360                 365             
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
              370                 375                 380                 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                      420                 425                 430         
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
                  435                 440                 445             
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                          485                 490                 495     
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                      500                 505                 510         
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
                  515                 520                 525             
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
              530                 535                 540                 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                          565                 570                 575     
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                      580                 585                 590         
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
                  595                 600                 605             
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
              610                 615                 620                 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                          645                 650                 655     
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                      660                 665                 670         
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  447]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Glu Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser 
                  355                 360                 365             
          Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  232]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
          225                 230         
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Arg 
                  115                 120                 125             
          Lys Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016

Claims (113)

  1. 一種治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調的個體之方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案投予該個體抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 2.5 mg，且該 C1D2 為 10 mg；以及 (b) 該第二給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
  2. 如請求項 1 之方法，其中該第二給藥週期之該單一劑量包含 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。
  3. 如請求項 1 或 2 之方法，其中在該第一給藥週期的第 1 天投予該第一劑量 (C1D1) 以及在該第一給藥週期的第 8 天投予該第二劑量 (C1D2)。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其中在該第二給藥週期的第 1 天投予該第二給藥週期之該單一劑量 (C2D1)。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之方法，其包含 1 至 10 個額外給藥週期（C3D1 至 C12D1）。
  6. 如請求項 5 之方法，其中該 1 至 10 個額外給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量（C3D1 至 C12D1）。
  7. 如請求項 5 或 6 之方法，其中該等額外給藥週期之該單一劑量（C3D1 至 C12D1）包含 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。
  8. 如請求項 5 至 7 中任一項之方法，其中在各個額外給藥週期的第一天投予該等額外給藥週期之該單一劑量（C3D1 至 C12D1）。
  9. 如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其包含總共 12 個給藥週期。
  10. 如請求項 1 至 9 中任一項之方法，其中一個治療週期包含 14 天或 21 天。
  11. 如請求項 10 之方法，其中一個治療週期包含 21 天。
  12. 如請求項 1 至 11 中任一項之方法，其中該 CD20 陽性 B 細胞增生性失調為非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)。
  13. 如請求項 12 之方法，其中該 B 細胞增生性失調為復發性或難治性 NHL。
  14. 如請求項 12 或 13 之方法，其中該 NHL 為和緩性 NHL (iNHL) 或侵襲性 NHL (aNHL)。
  15. 如請求項 12 或 13 之方法，其中該 NHL 為瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、高惡性度 B 細胞淋巴瘤 (HGBCL)、原發性縱膈腔大 B 細胞淋巴瘤 (PMBCL) 或邊緣區淋巴瘤 (MZL)。
  16. 如請求項 15 之方法，其中該 DLBCL 為里希特氏轉化 (Richter's transformation)。
  17. 如請求項 12 或 13 之方法，其中該 NHL 為被套細胞淋巴瘤 (MCL)。
  18. 如請求項 17 之方法，其中該 MCL 為復發性或難治性 (R/R) MCL。
  19. 如請求項 17 或 18 中任一項之方法，其中該個體已接受至少一個包含布魯頓酪胺酸激酶抑制劑 (BTKi) 之在先全身性治療方案。
  20. 如請求項 19 之方法，其中該 BTKi 包含依魯替尼 (ibrutinib)、阿卡拉布替尼 (acalabrutinib) 或澤佈替尼 (zanubrutinib)。
  21. 如請求項 12 或 13 中任一項之方法，其中該 NHL 為濾泡性淋巴瘤 (FL)。
  22. 如請求項 21 之方法，其中該 FL 為 1、2 或 3a 級 FL。
  23. 如請求項 21 或 22 中任一項之方法，其中該 FL 為轉化 FL。
  24. 如請求項 21 至 23 中任一項之方法，其中該 FL 為復發性或難治性 (R/R) FL。
  25. 如請求項 21 至 24 中任一項之方法，其中該個體為高風險個體，其： (a) 在至少兩個在先療法後已復發或對於該至少兩個在先療法為難治的； (b) 在磷脂肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑治療後已復發或對於該 PI3K 抑制劑治療為難治的； (c) 在前線治療的 24 個月內經歷疾病進展；及/或 (d) 具有病灶，其中該病灶直徑之乘積的總和為 ≧ 3,000 mm 2。
  26. 如請求項 1 至 25 中任一項之方法，其中具有該 CD20 陽性 B 細胞增生性失調的個體群體在投予該雙特異性抗體後表現出細胞激素釋放症候群，且其中 3 或更高級別（如美國移植與細胞療法學會，2019；ASTCT 所定義）的該細胞激素釋放症候群的比率小於或約 5%。
  27. 如請求項 1 至 26 中任一項之方法，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體產生至少約 70% 的完全反應率。
  28. 如請求項 14 之方法，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體在患有 iNHL 的該等個體中產生至少約 70% 的完全反應率。
  29. 如請求項 14 之方法，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體在患有 aNHL 的該等個體中產生至少約 70% 的完全反應率。
  30. 如請求項 17 至 20 中任一項之方法，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體產生至少約 80% 的總反應率 (overall response rate)。
  31. 如請求項 17 至 20 中任一項之方法，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體產生至少約 65% 的完全反應率。
  32. 如請求項 21 至 24 中任一項之方法，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體產生至少約 80% 的總反應率。
  33. 如請求項 25 之方法，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體產生至少約 40% 的完全代謝反應率。
  34. 一種治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 的個體之方法，其包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案投予該個體抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： (i) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 0.5 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，且該 C1D2 為 2.5 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體， (ii) 該第二給藥週期包含 10 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)，以及 (iii)  該第三給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)。
  35. 如請求項 34 之方法，其中該第三給藥週期之該單一劑量 (C3D1) 包含 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。
  36. 如請求項 34 或 35 之方法，其中在該第一給藥週期的第 1 天投予該第一劑量 (C1D1) 以及在該第一給藥週期的第 8 天投予該第二劑量 (C1D2)。
  37. 如請求項 34 至 36 中任一項之方法，其中在該第二給藥週期的第 1 天投予該第二給藥週期之該單一劑量 (C2D1)。
  38. 如請求項 34 至 37 中任一項之方法，其中在該第三給藥週期的第 1 天投予該第三給藥週期之該單一劑量 (C3D1)。
  39. 如請求項 34 至 38 中任一項之方法，其包含 1 至 9 個額外給藥週期（C4D1 至 C12D1）。
  40. 如請求項 39 之方法，其中該 1 至 9 個額外給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量（C4D1 至 C12D1）。
  41. 如請求項 39 或 40 之方法，其中該等額外給藥週期之該單一劑量（C4D1 至 C12D1）包含 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。
  42. 如請求項 39 至 41 中任一項之方法，其中在各個額外給藥週期的第一天投予該等額外給藥週期之該單一劑量（C4D1 至 C12D1）。
  43. 如請求項 34 至 42 中任一項之方法，其包含總共 12 個給藥週期。
  44. 如請求項 34 至 43 中任一項之方法，其中一個治療週期包含 14 天或 21 天。
  45. 如請求項 44 之方法，其中一個治療週期包含 21 天。
  46. 如請求項 34 至 45 中任一項之方法，其中該 FL 為 1、2 或 3a 級 FL。
  47. 如請求項 34 至 45 中任一項之方法，其中該 FL 為轉化 FL。
  48. 如請求項 34 至 45 中任一項之方法，其中該 FL 為復發性或難治性 (R/R) FL。
  49. 如請求項 48 之方法，其中該個體為高風險個體，其： (a) 在至少兩個在先療法後已復發或對於該至少兩個在先療法為難治的； (b) 在磷脂肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑治療後已復發或對於該 PI3K 抑制劑治療為難治的； (c) 在前線治療的 24 個月內經歷疾病進展；及/或 (d) 具有病灶，其中該病灶直徑之乘積的總和為 ≧ 3,000 mm 2。
  50. 如請求項 34 至 49 中任一項之方法，其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體產生至少約 80% 的總反應率。
  51. 如請求項 49 之方法，其中該等個體為具有 R/R FL 的高風險個體，且其中向複數個個體投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體產生至少約 40% 的完全反應率。
  52. 如請求項 34 至 51 中任一項之方法，其中該具有 FL 的個體群體在投予該雙特異性抗體後表現出細胞激素釋放症候群，且其中 3 或更高級別（如美國移植與細胞療法學會，2019；ASTCT 所定義）的該細胞激素釋放症候群的比率為約 3%。
  53. 如前述請求項中任一項之方法，其中該治療方法結合投予奧比妥珠單抗 (obinutuzumab) 或利妥昔單抗 (rituximab)。
  54. 如請求項 53 之方法，其中奧比妥珠單抗在該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體的該第一劑量 (C1D1) 之前的 7 天投予。
  55. 如請求項 54 之方法，其中奧比妥珠單抗以 1000 mg 之一個單一劑量投予。
  56. 如請求項 54 之方法，其中奧比妥珠單抗以各 1000 mg 奧比妥珠單抗之第一及第二劑量投予。
  57. 如請求項 56 之方法，其中奧比妥珠單抗之該第一及第二劑量在同一天投予。
  58. 如請求項 56 及 57 中任一項之方法，其中該個體患有 MCL 且已接受至少兩個在先全身性療法。
  59. 如請求項 53 至 58 中任一項之方法，其中在該第二週期 (C2D1) 的第一天及在任一其後週期的第一天投予奧比妥珠單抗或利妥昔單抗。
  60. 如請求項 59 之方法，其中在該第二週期 (C2D1) 的第一天及在該第三週期 (C3D1) 至第十二週期 (C12D1) 的第一天投予奧比妥珠單抗或利妥昔單抗。
  61. 如請求項 58 或 59 之方法，其中奧比妥珠單抗以 1000 mg 之劑量投予。
  62. 如前述請求項中任一項之方法，其中該患者在該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之前接受皮質類固醇前置用藥。
  63. 如請求項 62 之方法，其中該皮質類固醇前置用藥包含培尼皮質醇 (prednisolone) 及甲基培尼皮質醇 (methylprednisolone)，及/或地塞米松 (dexamethasone)。
  64. 如請求項 62 或 63 中任一項之方法，其中該皮質類固醇前置用藥在該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之該第一劑量 (C1D1) 之前給予。
  65. 如請求項 1 至 64 中任一項之方法，其中在全部 12 個治療週期之後停止治療。
  66. 如請求項 65 之方法，其中若復發發生及/或若疾病進展，則以如請求項 1 至 64 中任一項之方法再治療該患者。
  67. 一種治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調的個體之方法，其包含投予該個體抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體。
  68. 如請求項 67 之方法，其中向複數個人投予該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體在以該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體治療後之該複數個人中產生至少約 60%、至少約 70% 或至少約 80% 的完全反應。
  69. 如請求項 67 或 68 之方法，其中向複數個人投予該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體在以該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體治療後之該複數個人中產生至少約 80%、至少約 85% 或至少約 90% 的總反應。
  70. 如請求項 67 至 69 中任一項之方法，其中向該人投予該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體不會導致 2 級或更高級別的 CRS。
  71. 如請求項 67 至 70 中任一項之方法，其中該方法包含至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案，其中： (a)  該第一給藥週期包含該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之第一劑量 (C1D1)，且該雙特異性抗體沒有劑量； (b) 該第二給藥週期包含該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之第二劑量 (C2D1) 以及該雙特異性抗體之第一劑量 (C2D8) 及第二劑量 (C2D15)，其中該雙特異性抗體之該 C2D8 為約 2.5 mg 且該 C2D15 為約 10 mg； (c)  該第三給藥週期包含該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之第三劑量 (C3D1) 以及該雙特異性抗體之第三劑量 (C3D8)，其中該雙特異性抗體之該 C3D8 為約 30 mg。
  72. 如請求項 71 之方法，其中在每個給藥週期的第 1 天投予該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇。
  73. 如請求項 71 或 72 中任一項之方法，其中在該第二給藥週期的第 8 天投予該雙特異性抗體之該第一劑量 (C2D8) 以及在該第二給藥週期的第 15 天投予該第二劑量 (C2D15)。
  74. 如請求項 71 至 73 中任一項之方法，其中在該第三給藥週期的第 8 天投予該雙特異性抗體之該第三劑量 (C3D8)。
  75. 如請求項 71 至 74 中任一項之方法，其包含 1 至 5 個（C4 至 C8）額外給藥週期。
  76. 如請求項 75 之方法，其中該 1 至 5 個額外給藥週期（C4 至 C8）包含抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇之單一劑量以及 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。
  77. 如請求項 75 或 76 之方法，其中在第 1 天投予該抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素及皮質類固醇之該單一劑量以及在各個額外給藥週期（C4 至 C8）的第 8 天投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之該單一劑量。
  78. 如請求項 67 至 77 之方法，其中該皮質類固醇為強體松且該抗 CD20 抗體為利妥昔單抗。
  79. 如請求項 78 之方法，其中該方法包含至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案，其中： (a)  該第一給藥週期包含該利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及強體松 (R-CHOP) 之第一劑量 (C1D1)，且該雙特異性抗體沒有劑量； (b) 該第二給藥週期包含該 R-CHOP 之第二劑量 (C2D1) 以及該雙特異性抗體之第一劑量 (C2D8) 及第二劑量 (C2D15)，其中該雙特異性抗體之該 C2D8 為約 2.5 mg 且該 C2D15 為約 10 mg； (c)  該第三給藥週期包含該 R-CHOP 之第三劑量 (C3D1) 以及該雙特異性抗體之第三劑量 (C3D8)，其中該雙特異性抗體之該 C3D8 為約 30 mg。
  80. 如請求項 79 之方法，其中在每個給藥週期的第 1 天投予 R-CHOP。
  81. 如請求項 79 或 80 中任一項之方法，其中在該第二給藥週期的第 8 天投予該雙特異性抗體之該第一劑量 (C2D8) 以及在該第二給藥週期的第 15 天投予該第二劑量 (C2D15)。
  82. 如請求項 79 至 81 中任一項之方法，其中在該第三給藥週期的第 8 天投予該雙特異性抗體之該第三劑量 (C3D8)。
  83. 如請求項 79 至 82 中任一項之方法，其包含 1 至 5 個額外給藥週期（C4 至 C8）。
  84. 如請求項 83 之方法，其中該 1 至 5 個額外給藥週期（C4 至 C8）包含 R-CHOP 之單一劑量及 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量。
  85. 如請求項 84 之方法，其中在第 1 天投予該 R-CHOP 之該單一劑量以及在該各個額外給藥週期（C4 至 C8）的第 8 天投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之該單一劑量。
  86. 如請求項 79 至 85 中任一項之方法，其中在該第一給藥週期中，利妥昔單抗被替換成奧比妥珠單抗。
  87. 如請求項 71 至 86 中任一項之方法，其包含總共 6 個給藥週期。
  88. 如請求項 71 至 87 中任一項之方法，其中一個治療週期包含 14 天或 21 天。
  89. 如請求項 88 之方法，其中一個治療週期包含 21 天。
  90. 如請求項 67 至 89 中任一項之方法，其中該 CD20 陽性 B 細胞增生性失調為先前未經治療的 DLBCL。
  91. 如請求項 90 之方法，其中待治療之該個體具有國際預後指標 [IPI] 2-5。
  92. 如請求項 1 至 91 中任一項之方法，其中靜脈內投予該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。
  93. 如請求項 1 至 92 中任一項之方法，其中該個體為人。
  94. 如請求項 93 之方法，其中該人為高風險個體。
  95. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD20 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含 重鏈可變區，其包含 (i) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列； (ii)  HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列； (iii)  HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列； 及輕鏈可變區，其包含 (i)  HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列； (ii)  HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列；及 (iii)  HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列。
  96. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD20 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含含有 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列的 VH 域及含有 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列的 VL 域。
  97. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含 重鏈可變區，其包含： (i) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列； (ii) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列； (iii) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；以及 輕鏈可變區，其包含 (i)  HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列； (ii) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (iii) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。
  98. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域包含含有 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列的 VH 域及含有 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列的 VL 域。
  99. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含與 CD3 特異性結合之抗原結合域，該抗原結合域為交叉 Fab 分子，其中 Fab 重鏈及輕鏈之可變域或恆定域被交換。
  100. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含含有一個或多個降低對 Fc 受體之結合及/或效應子功能之胺基酸取代的 IgG1 Fc 域。
  101. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含含有胺基酸取代 L234A、L235A 及 P329G (根據 Kabat EU 索引編號) 的 IgG1 Fc 域。
  102. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含至少一個包含與 CD20 特異性結合之抗原結合域的 Fab 分子，其中在該 Fab 分子的恆定域 CL 中，位置 124 的胺基酸被離胺酸 (K) 取代（根據 Kabat 編號）且位置 123 的胺基酸被精胺酸 (R) 或離胺酸 (K) 取代（根據 Kabat 編號），並且其中在該 Fab 分子的恆定域 CH1 中，位置 147 的胺基酸被麩胺酸 (E) 取代（根據 Kabat EU 索引編號）且位置 213 的胺基酸被麩胺酸 (E) 取代（根據 Kabat EU 索引編號）。
  103. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含兩個與 CD20 特異性結合之抗原結合域及一個與 CD3 特異性結合之抗原結合域。
  104. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體對 CD20 為雙價及對 CD3 為單價。
  105. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (i) 與 CD3 特異性結合之抗原結合域，其在 Fab 重鏈的 C 端融合至 Fc 域的第一次單元的 N 端， (ii) 與 CD20 特異性結合之第一抗原結合域，其在 Fab 重鏈的 C 端融合至該與 CD3 特異性結合之抗原結合域的 Fab 重鏈之 N 端， (iii) 與 CD20 特異性結合之第二抗原結合域，其在 Fab 重鏈的 C 端融合至 Fc 域的第二次單元的 N 端。
  106. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為格菲妥單抗 (Glofitamab)。
  107. 一種用於治療具有 CD20 陽性 B 細胞增生性失調的個體之方法的抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，該方法包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案投予該個體抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中：(a) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 2.5 mg，且該 C1D2 為 10 mg；以及 (b) 該第二給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
  108. 一種用於治療具有濾泡性淋巴瘤 (FL) 的個體之方法的抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，該方法包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案投予該個體抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，其中： (i) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 0.5 mg，且該 C1D2 為 2.5 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體， (ii) 該第二給藥週期包含 10 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)，以及 (iii)  該第三給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)。
  109. 一種用於治療具有 CD20 陽性細胞增生性失調的個體之方法的抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，該方法包含投予該個體抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體。
  110. 一種抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體在製備藥物中之用途，該藥物用於在包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案投予該個體抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之方法中治療 CD20 陽性細胞增生性失調，其中：(a) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 2.5 mg，且該 C1D2 為 10 mg；以及 (b) 該第二給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。
  111. 一種抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體在製備藥物中之用途，該藥物用於在包含以至少包含第一給藥週期、第二給藥週期及第三給藥週期之給藥方案投予個體抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之方法中治療 CD20 陽性細胞增生性失調，其中： (i) 該第一給藥週期包含該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及第二劑量 (C1D2)，其中該 C1D1 為 0.5 mg，且該 C1D2 為 2.5 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體， (ii) 該第二給藥週期包含 10 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)，以及 (iii) 該第三給藥週期包含 16 或 30 mg 的該抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體之單一劑量 (C3D1)。
  112. 一種抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體在製備藥物中之用途，該藥物用於在包含投予個體抗 CD20 抗體、環磷醯胺、阿黴素、皮質類固醇及與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體之方法中治療 CD20 陽性細胞增生性失調。
  113. 如前文所述之本發明。
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