JP2022543553A - Gprc5dに結合する抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分を含み、ここで、第1の抗原はGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分は、(i)配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号84のHCDR2、及び配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2、及び配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);(ii)配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号85のHCDR2、及び配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2、及び配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);(iii)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2、及び配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2、及び配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);(iv)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2、及び配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号96のLCDR 2、配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);又は(v)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号92のHCDR、及び配列番号93のHCDR3を含む,重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2、及び配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)を含み;且つ(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分を含み、ここで、第2の抗原はCD3であり、第2の抗原結合部分は、(i)配列番号29の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号30のHCDR2、及び配列番号31のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号32の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号33のLCDR2、及び配列番号34のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);(i)配列番号98の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号99のHCDR2、及び配列番号100のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号101の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号102のLCDR2、及び配列番号103のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);又は(ii)配列番号106の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号107のHCDR2、及び配列番号108のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号109の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号110のLCDR2、及び配列番号111のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、
二重特異性抗原結合分子を提供する。
本明細書の用語は、以下で特に定義されない限り、当技術分野で一般に使用されるように使用される。
(a)アミノ酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)、及び96-101(H3)に生じる超可変ループ(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987));
(b)アミノ酸残基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)、及び95-102(H3)に生じるCDR(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991));
(c)アミノ酸残基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)、及び93-101(H3)に生じる抗原コンタクト(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732-745(1996));並びに
(d)HVRアミノ酸残基46-56(L2)、47-56(L2)、48-56(L2)、49-56(L2)、26-35(H1)、26-35b(H1)、49-65(H2)、93-102(H3)、及び94-102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/又は(c)の組み合わせ
を含む。
本発明は、GPRC5D、特にヒトGPRC5Dに結合する抗体及び二重特異性抗原結合分子を提供する。加えて、この分子は、治療的用途にとって好ましい他の特性、例えば有効性及び/又は安全性、並びに生産可能性に関する特性も有する。
第1の態様では、本発明は、GPRC5Dに結合する抗体を提供し、該抗体は、(i)配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号84のHCDR 2、及び配列番号86HCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR 2、及び配列番号89のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL);(ii)配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号85HCDR 2、及び配列番号86のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR 2、及び配列番号89のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL);(iii)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR 2、及び配列番号93のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR 2、及び配列番号97のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL);(iv)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR 2、及び配列番号93のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号96のLCDR 2、及び配列番号97のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL);又は(v)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号92のHCDR 2、及び配列番号93のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR 2、及び配列番号97のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体を、抗体がグリコシル化される程度を上昇又は低下させるように変化させる。グリコシル化部位の抗体に対する付加又は欠失は、1又は複数のグリコシル化部位が生成又は除去されるようにアミノ酸配列を変化させることにより、簡便に達成される。
特定の実施態様では、システイン操作抗体、例えば、抗体の1又は複数の残基がシステイン残基で置換されている「チオMab」を作製することが望ましい。特定の実施態様では、置換された残基は、抗体の接近可能な部位に生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能部位に配置され、それは、本明細書でさらに説明するように、例えば薬物部分又はリンカー-薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせて免疫コンジュゲートを作製するために使用されうる。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7521541号、同第830930号、同第7855275号、同第9000130号又は国際公開第2016040856号に記載のように生成することができる。
特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られ、容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むようにさらに改変することができる。抗体の誘導体化に適した部分には、限定されないが、水溶性ポリマーが含まれる。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストラン又はポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例:グリセロール)、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物が含まれる(但しこれらに限定されない)。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、その水中での安定性のために製造上の利点を有しうる。ポリマーは、任意の分子量のものであってよく、分岐状でも未分岐状でもよい。抗体に結合しているポリマーの数は変化してよく、複数のポリマーが結合している場合、それらは同じ分子でも異なる分子でもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又は種類は、抗体の改善されるべき特定の特性又は機能、その抗体誘導体が限定条件の下での治療に使用されるかどうかを含めた(但しこれらに限定されない)考慮事項に基づいて決定されうる。
本発明はまた、細胞傷害性剤、化学療法剤、薬物、成長阻害剤、毒素(例:タンパク毒素;細菌、真菌、植物又は動物起源の酵素的に活性の毒素、又はその断片)又は放射性同位体といった1又は複数の治療剤にコンジュゲート(化学的に結合)した、本明細書に記載の抗GPRC5D抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位、すなわち異なる抗原上の異なるエピトープ又は同じ抗原上の異なるエピトープに対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施態様では、多重特異性抗体は、3つ以上の結合特異性を有する。特定の実施態様では、結合特異性の1つはGPRC5Dに対するものであり、その他の(2つ以上の)特異性は、他の任意の抗原に対するものである。特定の実施態様では、二重特異性抗体は、GPRC5Dの2つ(又はそれ以上)の異なるエピトープに結合することができる。多重特異性(例:二重特異性)抗体はまた、細胞傷害性剤又は細胞をGPRC5Dを発現する細胞に局在化させるために用いてもよい。多重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
本発明は、二重特異性抗原結合分子、すなわち2つの別個の抗原決定基(第1及び第2の抗原)に特異的に結合することのできる少なくとも2つの抗原結合部分を含む抗原結合分子も提供する。
本発明の二重特異性抗原結合分子は、GPRC5D(第1の抗原)に結合する少なくとも1つの抗原結合部分、特にFab分子を含む。特定の実施態様では、二重特異性抗原結合分子は、GPRC5Dに結合する2つの抗原結合部分、特にFab分子を含む。このような特定の実施態様では、これらの抗原結合部分の各々は、同じ抗原決定基に結合する。さらに詳細な実施態様では、これらの抗原結合部分はすべて同一であり、すなわちそれらは、(もしあれば)本明細書に記載される、CH1及びCLドメイン内に同じアミノ酸置換を含む同じアミノ酸配列を含む。一実施態様では、二重特異性抗原結合分子は、GPRC5Dに結合する、2つ以下の抗原結合部分、特にFab分子を含む。
本発明の二重特異性抗原結合分子は、第2の抗原(GPRC5Dとは異なる)に結合する少なくとも1つの抗原結合部分、特にFab分子を含む。
本発明の二重特異性抗原結合分子は、その中に含まれるFab分子中にアミノ酸置換を含んでもよく、これは、本発明の二重特異性抗原結合分子の結合アームの1つ(又は3つ以上の抗原結合Fab分子を含む分子の場合、2つ以上)にVH/VL交換を有するFabベースの二重/多重特異性抗原結合分子の生産において生じうる、マッチしない重鎖との軽鎖の誤対合(ベンズ・ジョーンズ型副産物)を減少させるのに特に有効である(参照によりその全体が本明細書に援用される国際公開第2015/150447号、特にその実施例も参照されたい)。望ましくない副産物、特に、結合アームの1つにVH/VLドメイン交換を有する二重特異性抗原結合分子中に生じるベンズ・ジョーンズ型副産物と比較した場合の所望の二重特異性抗原結合分子の比率は、CH1及びCLドメイン中の特定のアミノ酸位置に反対の電荷を有する荷電アミノ酸を導入すること(本明細書では時に「電荷改変」という)により改善することができる。
i)第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸が正電荷を持つアミノ酸により置換されており(Kabatによる番号付け)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸が負電荷を持つアミノ酸により置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け);又は
ii)第2の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸が正電荷を持つアミノ酸により置換されており(Kabatによる番号付け)、第2の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸が負電荷を持つアミノ酸により置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
i)第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け);或いは
ii)第2の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)、第2の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
(a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号84のHCDR 2、及び配列番号86のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR 2、及び配列番号89のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分、並びに
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分
を含み;
第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では独立してリジン(K)又はアルギニン(R)により)、且つ123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では独立してリジン(K)又はアルギニン(R)により)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、且つ213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
(a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号85のHCDR 2、及び配列番号86のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR 2、及び配列番号89のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分、並びに
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分
を含み;
第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では独立してリジン(K)又はアルギニン(R)により)、且つ123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では独立してリジン(K)又はアルギニン(R)により)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、且つ213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
(a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR 2、及び配列番号93のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR 2、及び配列番号97のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分、並びに
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分
を含み;
第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では独立してリジン(K)又はアルギニン(R)により)、且つ123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では独立してリジン(K)又はアルギニン(R)により)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、且つ213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
(a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR 2、及び配列番号93のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号96のLCDR 2、及び配列番号97のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分、並びに
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分
を含み;
第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では独立してリジン(K)又はアルギニン(R)により)、且つ123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では独立してリジン(K)又はアルギニン(R)により)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、且つ213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
(a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号92のHCDR 2、及び配列番号93のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR 2、及び配列番号97のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分、並びに
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分
を含み;
第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では独立してリジン(K)又はアルギニン(R)により)、且つ123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では独立してリジン(K)又はアルギニン(R)により)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、且つ213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
(a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号1の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号2のHCDR 2、及び配列番号3のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号4の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号5のLCDR 2、及び配列番号6のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分、並びに
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分
を含み;
第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では独立してリジン(K)又はアルギニン(R)により)、且つ123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では独立してリジン(K)又はアルギニン(R)により)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、且つ213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
(a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号7の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号8のHCDR 2、及び配列番号9のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号10の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号11のLCDR 2、及び配列番号12のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分、並びに
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分
を含み;
第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では独立してリジン(K)又はアルギニン(R)により)、且つ123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により独立して置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では独立してリジン(K)又はアルギニン(R)により)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、且つ213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により独立して置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
本発明による二重特異性抗原結合分子の成分は、様々な構成で互いに融合することができる。例示的な構成が図1A-Zに描かれている。
特定の実施態様では、本発明の二重特異性抗原結合分子は、第1及び第2のサブユニットから構成されるFcドメインを含む。二重特異性抗原結合分子に関連して本明細書に記載されるFcドメインの特徴は、本発明の抗体に含まれるFcドメインに等しく当てはまる。
本発明による二重特異性抗原結合分子は、Fcドメインの2つのサブユニットの一方又はもう一方に融合されうる異なる抗原結合部分を含み、したがって、Fcドメインの2つのサブユニットは、典型的には2つの非同一のポリペプチド鎖に含まれる。これらのポリペプチドの組換え共発現及びその後の二量体化は、2つのポリペプチドのいくつかの可能な組み合わせをもたらす。組換え生産における二重特異性抗原結合分子の収率及び純度を改善するために、二重特異性抗原結合分子のFcドメインに所望のポリペプチドの結合を促す改変を導入することが有利であろう。
Fcドメインは、二重特異性抗原結合分子(又は抗体)に、標的組織への良好な蓄積に寄与する長い血清半減期と好ましい組織-血液分配比とを含む好ましい薬物動態特性を付与する。しかし同時に、Fcドメインは、二重特異性抗原結合分子(又は抗体)の、好ましい抗原保有細胞への標的化ではなく、Fc受容体を発現する細胞への望ましくない標的化につながる可能性がある。さらには、Fc受容体シグナル伝達経路の共活性化はサイトカイン放出につながる可能性があり、これがT細胞活性化特性(例:第2の抗原結合部分が活性化T細胞抗原に結合する二重特異性抗原結合分子の実施態様において)及び二重特異性抗原結合分子の長い半減期と組み合わさって、全身投与時にサイトカイン受容体の過剰な活性化と重篤な副作用性を引き起こす。T細胞以外の(Fc受容体保有)免疫細胞の活性化は、例えばNK細胞によってT細胞が破壊される可能性があるため、二重特異性抗原結合分子(特に第2の抗原結合部分が活性化T細胞抗原に結合する二重特異性抗原結合分子)の有効性をさらに低下させることすらある。
本発明はさらに、本明細書に記載の抗体又は二重特異性抗原結合分子をコードする単離されたポリヌクレオチド又はその断片を提供する。いくつかの実施態様において、前記断片は、抗原結合断片である。
本発明の抗体又は二重特異性抗原結合分子は、例えば、固相ペプチド合成法(例:メリフィールド固相合成法)又は組換え生産によって得ることができる。組換え生産のために、例えば上述したように、抗体又は二重特異性抗原結合分子(断片)をコードする1又は複数のポリヌクレオチドが単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び/又は発現のために1又は複数のベクターに挿入される。このようなポリヌクレオチドは、従来の手順を用いて容易に単離され、配列決定されうる。一実施態様において、本発明のポリヌクレオチドの1又は複数を含むベクタ-、好ましくは発現ベクターが提供される。当業者によく知られている方法を用いて、適切な転写/翻訳制御シグナルと共に、抗体又は二重特異性抗原結合分子(断片)のコード配列を含む発現ベクターを構築することができる。このような方法には、in vitro組換えDNA技術、合成技術、及びin vivo組換え/遺伝子組換えが含まれる。例えば、Maniatis et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,N.Y.(1989);及びAusubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing Associates and Wiley Interscience,N.Y(1989)に記載の技術を参照。発現ベクターは、プラスミドやウイルスの一部であっても、又は核酸断片であってもよい。発現ベクターは、抗体又は二重特異性抗原結合分子(断片)をコードするポリヌクレオチド(すなわちコード化領域)がプロモーター及び/又は他の転写若しくは翻訳制御エレメントと作動可能に結合してクローニングされている発現カセットを含む。本明細書で使用される場合、「コード化領域」とは、アミノ酸に翻訳されるコドンからなる核酸の一部である。「終止コドン」(TAG、TGA又はTAA)は、アミノ酸に翻訳されないものの、コード化領域(存在する場合)の一部と考えられ、但し、任意の隣接配列、例えばプロモーター、リボソーム結合部位、転写ターミネーター、イントロン、5’及び3’非翻訳領域などはコード化領域の一部ではない。2つ以上のコード領域が、単一のポリヌクレオチドコンストラクト中(例えば単一のベクター上)に、又は別個のポリヌクレオチドコンストラクト中(例えば別個の(異なる)ベクター上)に存在することができる。さらに、任意のベクターは、単一のコード領域を含んでいてもよいし、2つ以上のコード領域を含んでいてもよく、例えば本発明のベクターは、タンパク質分解性切断によって翻訳後又は翻訳と同時に最終タンパク質に分離される1又は複数のポリペプチドをコードしてもよい。加えて、本発明のベクター、ポリヌクレオチド又は核酸は、本発明の抗体又は二重特異性抗原結合分子(断片)又はそのバリアント若しくは誘導体をコードするポリヌクレオチドに融合した又は融合していない異種コード化領域をコードしうる。異種コード領域には、限定されないが、例えば分泌シグナルペプチド又は異種性機能ドメインなどの特殊化したエレメント又はモチーフが含まれる。作動可能な結合とは、ポリペプチドなどの遺伝子産物のコード領域が、遺伝子産物の発現を制御配列(複数可)の影響下又は制御下に置くように、1又は複数の制御配列と結合している場合である。(ポリペプチドコード化領域及びそれと結合するプロモーターなどの)2つのDNA断片は、プロモーター機能の誘導が所望の遺伝子産物をコードするmRNAの転写をもたらす場合、及び2つのDNA断片間の連結の性質が、遺伝子産物の発現を誘導する発現制御配列の能力を妨げないか又は転写されるべきDNA鋳型の能力を妨げない場合、「作動可能に結合」している。したがって、プロモーター領域は、プロモーターがその核酸の転写をもたらすことができる場合に、ポリペプチドをコードする核酸と作動可能に結合されている。プロモーターは、所定の細胞においてのみDNAの実質的な転写を誘導する細胞特異的プロモーターであってもよい。プロモーター以外に、他の転写制御エレメント、例えばエンハンサー、オペレーター、リプレッサー及び転写終結シグナルが、細胞特異的転写を誘導するポリヌクレオチドと作動可能に結合することができる。適切なプロモーター及び他の転写制御領域は本明細書に開示されている。種々の転写制御領域が当業者に知られている。これらには、限定されないが、脊椎動物細胞において機能する転写制御領域、例えば、限定されないが、サイトメガロウイルス由来のプロモーター及びエンハンサーセグメント(例えば、イントロンAと組み合わせた初期プロモーター)、シミアンウイルス40(例えば初期プロモーター)、及びレトロウイルス(例えばラウス肉腫ウイルスなど)が含まれる。他の転写制御領域は、脊椎動物の遺伝子由来のもの、例えばアクチン、熱ショックタンパク質、ウシ成長ホルモン及びウサギ-βグロビン、並びに、真核細胞における遺伝子発現を制御することができる他の配列を含む。さらなる適切な転写制御領域には、組織特異的プロモーター及びエンハンサー、並びに誘導性プロモーター(例えば、テトラサイクリン類を誘導可能なプロモーター)が含まれる。同様に、種々の翻訳制御エレメントが当業者に知られている。これらには、限定されないが、リボソーム結合部位、翻訳開始及び終結コドン、並びにウイルス系由来の要素(特に、配列内リボソーム進入部位、又はCITE配列とも呼ばれるIRES)が含まれる。発現カセットは、例えば、複製起点、及び/又はレトロウイルスの長い末端反復配列(LTR)又はアデノ随伴ウイルス(AAV)の末端反転型配列(ITR)などの染色体組み込み要素といった他の特徴を含んでいてもよい。
アッセイ
当技術分野で既知の様々なアッセイにより、本明細書で提供される抗体又は二重特異性抗原結合分子の物理的/化学的性質及び/又は生物活性を特定し、スクリーニングし、又は特性評価する。
Fc受容体又は標的抗原に対する抗体又は二重特異性抗原結合分子の親和性は、例えば、BIAcore機器(GEヘルスケア)などの標準機器と、組換え発現により得られるような受容体又は標的タンパク質とを用いて表面プラズモン共鳴(SPR)により決定することができる。代替的に、異なる受容体又は標的抗原に対する抗体又は二重特異性抗原結合分子の結合は、特定の受容体又は標的抗原を発現する細胞株を用いて、例えばフローサイトメトリー(FACS)により、評価することができる。以下では、結合親和性を測定するための具体的な例示的且つ代表的実施態様を説明する。
本発明の二重特異性抗原結合分子(又は抗体)の生物活性は、実施例に記載されている様々なアッセイにより測定することができる。生物活性には、例えば、T細胞の増殖の誘導、T細胞中のシグナル伝達の誘導、T細胞中の活性化マーカーの発現の誘導、T細胞によるサイトカイン分泌の誘導、腫瘍細胞などの標的細胞の溶解の誘導、並びに腫瘍後退の誘導及び/又は生存率の改善が含まれうる。
さらなる態様において、本発明は、例えば下記の治療法のいずれかに使用される、本明細書で提供される抗体又は二重特異性抗原結合分子のいずれかを含む薬学的組成物を提供する。一実施態様では、薬学的組成物は、本明細書で提供される抗体又は二重特異性抗原結合分子のいずれかと、薬学的に許容される担体とを含む。別の他の実施態様において、薬学的組成物は、本明細書で提供される抗体又は二重特異性抗原結合分子のいずれかと、例えば以下に記載されるような、少なくとも1種の追加の治療剤とを含む。
本明細書で提供されるいずれの抗体又は二重特異性抗原結合分子も、治療方法に使用することができる。本発明の抗体又は二重特異性抗原結合分子は、例えばがんの処置において、免疫療法剤として使用されうる。
本発明の抗体又は二重特異性抗原結合分子は、療法において、1種以上の他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、本発明の抗体又は二重特異性抗原結合分子は、少なくとも1種の追加の治療剤と共投与されうる。用語「治療剤」は、処置を必要とする個体における症状又は疾患を処置するために投与される任意の薬剤を包含する。このような追加の治療剤は、処置される特定の適応症に適した活性成分、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含んでもよい。特定の実施態様では、追加の治療剤は、免疫調節剤、細胞増殖抑制剤、細胞接着の阻害剤、細胞傷害性剤、細胞アポトーシスの活性化剤、又はアポトーシス誘導剤に対する細胞の感受性を増大させる薬剤である。特定の実施態様では、追加の治療剤は、抗がん剤、例えば微小管破壊剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、DNAインターカレーター、アルキル化剤、ホルモン療法、キナーゼ阻害剤、受容体アンタゴニスト、腫瘍細胞アポトーシスの活性化剤又は抗血管新生剤である。
本発明の別の態様では、上述した障害の処置、予防及び/又は診断に有用な物質を含有する製造品が提供される。製造品は、容器と、容器に貼られているか又は付随しているラベル又は添付文書とを備える。好適な容器には、例えば瓶、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグなどが含まれる。該容器は、例えばガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。容器は、状態の処置、予防、及び/又は診断に有効な、単独の又は別の組成物と併用の組成物を収容し、滅菌のアクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は皮下注射針で穿孔可能な、ストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも1種の活性剤は、本発明の抗体又は二重特異性抗原結合分子である。ラベル又は添付文書は、組成物が選択された状態の処置のために使用されることを示す。さらに、製造品は、(a)本発明の抗体又は二重特異性抗原結合分子を含む組成物を中に収容する第1の容器と、(b)さらなる細胞傷害性剤又はその他の治療剤を含む組成物を中に収容する第2の容器とを備えていてもよい。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が特定の状態を処置するために使用できることを示す添付文書をさらに備えていてもよい。代替的に又は追加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー(例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液)を含む第2(又は第3)の容器をさらに備えていてもよい。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的に及び使用者の立場から望ましい他の物質をさらに含んでもよい。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗GPRC5D抗体のいずれも、生物学的試料中のGPRC5Dの存在を検出するために有用である。本明細書で使用する「検出(すること)」という用語は、定量的又は定性的検出を包含する。特定の実施態様では、生物学的試料は、細胞又は組織、例えば前立腺組織である。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上に提供された一般的な説明を前提として、他の様々な実施態様が実施されうる。
腫瘍標的の発現
正常な形質細胞上の多発性骨髄腫によって発現される示差遺伝子を特定するために、多発性骨髄腫(MM)患者由来の10個の試料と、健康なドナーの骨髄由来の10個の形質細胞(PC)に対してRNAseqを実施した。RNeasy Microキット(Qiagen)を、製造業者の指示書に従って使用し、RNAを抽出した。RNA抽出の際には、RNase-Free DNase Set(Qiagen社)を使用して、ゲノムDNAを除去した。抽出したRNAの品質は、Agilent Eukaryote Total RNAピコチップ(Agilent Technologies社)で管理した。SMARTer Ultra Low RNA Kit for Illumina Sequencing(Clontech社)を使用して、製造業者の指示書に従って1.6ngの全RNAからcDNAを調製及び増幅した。その後、1ngの増幅されたcDNAを製造業者の指示書に従ってNextera XT Library Preparation(Illumina社)に供した。シーケンスライブラリーは、Kapa Library Quantification Kit(Kapa Biosystems社)を使用して定量し、High Sensitivityチップ(Agilent Technologies社)を用いるBioanalyzerでのキャピラリー電気泳動により品質管理した。ライブラリーは、HiSeq2500 Sequencer(Illumina社)で、バージョン4のクラスター生成キットとバージョン4のシーケンシング試薬(Illumina社)とを使用して、2x50サイクルで配列決定された。
GPRC5Dバインダーの生成とT細胞二重特異性(TCB)抗体の調製
GPRC5Dバインダーは、ラットのDNA免疫化と、それに続くハイブリドーマの生成、スクリーニング、及びハイブリドーマの配列決定によって生成された。特異的結合のスクリーニングは、GPRC5Dを発現するトランスフェクタントへの結合をELISAで測定した。2つのGPRC5Dバインダーが特定され、以下、5E11(配列番号13及び14)及び5F11(配列番号15及び16)という。特異的なバインダーを特定した後、IgGをT細胞二重特異性抗体に変換した。バインダーをT細胞二重特異性抗体に変換する原理は、例えば国際公開第2014/131712号(その全体が参照により本明細書に援用される)など、当技術分野で例示され、記載されている。T細胞二重特異性抗体は、図3に示すように、2つのGPRC5D結合部分と1つのCD3結合部分(抗GPRC5D/抗CD3 T細胞二重特異性抗体)を含む。以下の抗GPRC5D/抗CD3 T細胞二重特異性抗体を調製した:i)5E11-TCB(配列番号17、18、19、20);ii)5F11-TCB(配列番号21、22、23、24);iii)ET150-5-TCB(配列番号25、26、27、28);iv)B72-TCB(配列番号73、74、75、76);及びv)BCMA-TCB(配列番号77、78、79、80)。ET150-5 GPRC5D結合部分は、国際公開第2016/090329号に記載されている。「ET-150-5」という用語は、本明細書では「ET150-5」という用語と同義的に使用され、その逆も同様である。陰性コントロールとして、非標的DP47-TCBを調製した。DP47-TCBは非標的T細胞二重特異性抗体であり、CD3にのみ結合し、GPRC5Dには結合しない。DP47-TCBは、国際公開第2014/131712号(その全体が参照により本明細書に援用される)に記載されている。B72-TCBは、国際公開第2018/0117786号の表23に開示されているGCDB72抗体に由来し、GCDB72のGPRC5D結合部分を含む。B72-TCBは、crossmab 1+1フォーマット(配列番号73、74、75、76)で生成された。BCMA-TCBは、国際公開第2016/166629号に由来し、そこに開示されているA02_Rd4_6nM_C01のGPRC5D結合部分を含む。BCMA-TCBは、crossmab 2+1フォーマット(配列番号77、78、79、80)で生成された。
T細胞二重特異性抗体の多発性骨髄腫細胞株への結合
GPRC5Dへの結合を測定するために、本発明者らは、報告されている多発性骨髄腫細胞株(Lombardi et al.,Molecular characterization of human multiple myeloma cell lines by integrative genomics:insights into the biology of the disease;Genes Chromosomes Cancer.2007 Mar;46(3):226-38)でFACSベースの結合アッセイを行った。細胞株AMO-1、L363、OPM-2を、20%熱不活性化ウシ胎児血清(FBS、Gibco社)と1%ペニシリン-ストレプトマイシン100X(Gibco社)を補充したRPMI 1640+Glutamax培地(Gibco社)で培養した。細胞株WSU-DLCL2(陰性コントロール)を、10%FBSのみを補充した同じ培地で培養した。細胞株NCI-H929及びRPMI-8226も、50μMのメルカプトエタノール(Gibco社)と1mMのピルビン酸ナトリウム(Gibco社)を補充した同じ培地で培養した。これらの細胞株を75cm2のフラスコ(TPP社)内で週2回継代培養した。
抗GPRC5D-TCBを介したT細胞の細胞傷害性
抗GPRC5D-TCB抗体の機能性を測定するために、T細胞のin-vitro細胞傷害性アッセイを行った。簡単に説明すると、AMO-1、L363、及びOPM-2細胞株を、20%熱不活性化ウシ胎児血清(FBS、Gibco社)と1%ペニシリン-ストレプトマイシン100X(PS;Gibco社)を補充したRPMI 1640+Glutamax培地(Gibco社)で培養した。細胞株WSU-DLCL2を、10%FBSのみを補充した同じ培地で培養した。細胞株NCI-H929及びRPMI-8226を、50μMのメルカプトエタノール(Gibco社)と1mMのピルビン酸ナトリウム(Gibco社)を補充した同じ培地で培養した。これらの細胞株を75cm2のフラスコ(TPP社)内で週2回継代培養した。
抗GPRC5D-TCBを介したT細胞活性化
抗GPRC5D-TCBの作用機序を解明するために、抗GPRC5D-TCBの存在下で標的となる多発性骨髄腫細胞株と共培養した後のT細胞の活性化を測定した。実施例4及び図5A-Eに記載の実験と同様に、これらの細胞株を、10%FBS(Gibco社)+1%PS(Gibco社)を補充したIMDM培地(Gibco社)中で、ヒトPan T Cellアイソレーションキット(Miltenyi Biotec社)を用いてPBMC(Blutspende Schlieren社のバッフィーコート)から単離された3.105同種異系T細胞と、1:10の標的:エフェクター比で共培養した。抗ヒトGPRC5D-TCB抗体(5E11-TCB、5F11-TCB、ET150-5-TCB TCB又はDP47-TCB)を、異なる濃度、0.1倍の段階希釈で1μg/mlから0.000001μg/mlの範囲、又は0μg/mlで共培養物に加えた。37℃、5%CO2で20時間のインキュベーション後、T細胞活性化を評価するためにこれらの細胞を染色した。細胞を最初に、PBS(Gibco社)で1:800に希釈したLive blue色素(Life Technologies社)で4℃で20分間染色した。その後、フローサイトメトリー染色バッファー(eBioscience社)に入れたAF700抗ヒトCD4(クローンOKT4)、BV711抗ヒトCD8(クローンSK1)、BV605抗ヒトCD25(クローンBC96)、APC-Cy7抗ヒトCD69(クローンFN50)(いずれもBioLegend社)及びPE-Cy5.5抗ヒトCD3(クローンSK7;eBioscience社)で、4℃で30分間細胞を染色した。フローサイトメトリーの取得は、特注のBD Biosciences Fortessaで行い、FlowJoソフトウェア(オレゴン州アシュランドのTree Star社)とGraphPad Prismソフトウェアを使用して分析した。
抗GPRC5D-TCBの局在化と内在化
NCI-H929細胞をCMFDA(Invitrogen社)で染色し、24ウェルプレートのポリ-L-リジン(Sigma社)コートカバーガラス上に播種した。抗体(5E11-IgG、5E11-TCB、5F11-IgG、5F11-TCB)を、Alexa Fluor 647スクシンイミジルエステル(InVitrogen社、カタログ#A201106)をモル比2.5で標識した。細胞を37℃で一晩接着させた後、蛍光タグ付き抗体(Alexa Fluor 647標識5E11-IgG、-5E11-TCB、-5F11-IgG、-5F11-TCB)を異なる時間と温度(氷上で30分、37℃で1時間、37℃で3時間)で増殖培地に直接添加した。冷PBS(Lonza社)を用いて反応をクエンチし、各時点の後に未結合の抗体を洗い流した。その後、細胞をCytofix(BD社)で4℃で20分間固定し、PBSで2回洗浄した。その後、カバーガラスを移し、Fluoromount G(eBioscience社)と共にスライドガラスにマウントし、イメージングの前に4℃で一晩暗所に置いた。蛍光共焦点顕微鏡法を、60倍のオイル対物レンズを備えたZeiss社の倒立LSM700を使用して実施した。顕微鏡に接続されたZenソフトウェア(Zeiss社)を使用して画像を収集し、IMARISソフトウェア(Bitplane社)で視覚化した。図8Aは、すべての抗体が4℃又は37℃で多発性骨髄腫細胞株の表面(原形質膜)を染色したことを示している。抗体が細胞に内在する場合は、37℃で培養すると、蛍光染色が細胞質に現れる。GPRC5D+細胞株GPRC5D結合IgG又はGPRC5D結合TCBの内在化は観察されなかった。これは、膜と細胞質で定義された関心領域からの強度の合計を適用することによってさらに確認された(3時間で(at three hours))。IMARISソフトウェアを使用して、膜と細胞質のシグナル比を解析し、定量化した。図8Bは、異なる抗体とのインキュベーションの3時間後、膜と細胞質の強度比が約4で変化しなかったことを示しており、これは、蛍光シグナルが細胞質ではなく表面に集中していることを意味する。
GPRC5Dバインダーの特性評価:ELISAによる組換え細胞結合
ヒトGPRC5D又はカニクイザルGPRC5D又はマウスGPRC5D又はヒトGPRC5Aのいずれかを発現する安定したトランスフェクトCHOクローンを使用して、IgGとしての潜在的な主力候補抗体の結合を解析した。詳細には、新鮮培地を使用して、104個の細胞(生存率98%以上)を384ウェルマイクロタイタープレート(BD ポリ-D-リジン、#356662、容量:1ウェルあたり25μl)に播種した。37℃で一晩インキュベートした後、25μl/ウェルの抗体希釈液(1xPBSで15×1:3希釈、アッセイ濃度は30μg/mlから)を4℃で2時間かけて細胞に添加した。90μl/ウェルのPBST(10xPBS、ロッシュ、#11666789001+0.1%Tween 20)を使用して1回の洗浄工程を行った後、50μl/ウェルの0.05%グルタルアルデヒド(Sigma社、カタログ番号:G5882、1xPBS中)を加えて、室温(RT)で10分間細胞を固定した。90μl/ウェルのPBSTを使用してさらに3回の洗浄工程を行った後、検出のために二次抗体を追加した。ヒト抗体については、ブロッキングバッファー(1xPBS(ロッシュ #11666789001)+2%BSA(ウシ血清アルブミン画分V、脂肪酸不含、ロッシュ、#10735086001)+0,05%Tween20)で1:2000に希釈したヤギ抗ヒトIg κ鎖抗体HRPコンジュゲート(Millipore社 #AP502P)を使用した(25μl/ウェル)。ラット抗体については、ヤギ抗ラットIgG1抗体HRPコンジュゲート(Bethyl社 #A110-106P)、ヤギ抗ラットIgG2a抗体HRPコンジュゲート(Bethyl社 #A110-109P)、及びヤギ抗ラットIgG2b抗体HRPコンジュゲート(Bethyl社 #A110-111P)の混合物を、各抗体をブロッキングバッファーで1:10000に希釈して使用した(25μl/well)。RTで1時間インキュベートし、90μl/ウェルのPBSTを使用してさらに3回の洗浄工程を行った後、25μl/ウェルのTMB基質(ロッシュ注文番号11835033001)を10分間添加し、最終的なODまでの発色が370nm/492nmでの測定により決定された。
GPRC5Dバインダー:組換えGPRC5D-TCBはMM細胞株に対するT細胞の細胞傷害性を媒介する。
GPRC5D-TCB又は他の標的TCBの機能性を比較するために、本発明者らは、複数のMM細胞株:MOLP-2(図10B)、AMO-1(図10C)、EJM(図10D)、及びNCI-H929(図10G)でT細胞のin vitro細胞傷害性アッセイを実施した。簡単に説明すると、細胞株を、20%熱不活性化ウシ胎児血清(FBS、Gibco社)と1%ペニシリン-ストレプトマイシン100X(PS;Gibco社)を補充したRPMI 1640+Glutamax培地(Gibco社)で培養した。MOLP-2を、GlutaMax 1X(Gibco社)を補充したこの培地で培養した。OPM-2(図10A)、RPMI-8226(図10E)及びL-363(図10F)細胞株を、10%FBSのみを補充したこの培地で培養した。NCI-H929を、50μMのメルカプトエタノール(Gibco社)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Gibco社)及びGlutaMax 1X(Gibco)を補充したこの培地で培養した。EJMを、IMDM(Gibco)+10%FBS(Gibco社)及び1%PS(Gibco社)で培養した。すべての細胞株を75cm2フラスコ(TPP社)内で週2回継代培養した。
健康なヒト骨髄細胞におけるin vitroT細胞活性化
4つの健康なドナーの新鮮な未処理の骨髄(Lonza #1M-105、ロット0000739254;0000739255;0000739256、0000734008)を試料採取の1日又は2日後に処理した。BD Pharm Lysisバッファー(BD社 #555899;滅菌水中1X)を使用して室温で5分間迅速に赤血球を溶解した後、細胞を遠心分離とバッファー交換でそれぞれ126g、443gで2回洗浄した。細胞をカウントし、RPMI 1640 Glutamax +20%HIウシ胎児血清+2%ヒト血清+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(いずれもGibco社製)に300000細胞/mLで再懸濁させ、96ウェルプレート丸底(TPP社)に1ウェルあたり100μLの細胞懸濁液を播種した。培地又はB72-TCB、5F11-TCB、5E11-TCB、BCMA-TCB、10B10-TCB若しくはDP47-TCBを200nM(4X)から20pMまで段階希釈1/10で補充した培地を1ウェルあたり50μL添加した。最後に、Pan T Cell(Miltenyi Biotec社、#130-096-535)を使用して健康なドナーのPBMCから単離した50μLの同種異系T細胞を6Mio/mL(エフェクターT対健康な骨髄標的細胞の比は10:1)で添加した。加湿インキュベーター内で37℃で一晩培養した後、細胞をPBSで1回洗浄し、PBSで1/800に希釈したLive blue(Invitrogen社、#L23105)50μLで4℃で20分間染色した。洗浄後、細胞をFACバッファー(PBS 1X、2%ウシ胎児血清;1%0.5m EDTA PH8;0.25%NaN3アジ化ナトリウム(20%))で希釈した以下のミックス抗体と4℃で30分間インキュベートした:CD25 BV605、CD69 APC-Cy7、BCMA BV421、CD38 BV510、CD138 FITC、FcRH5 PE(1/100希釈)、CD8 BV711、CD3 PE-Cy5、CHいずれもBioLegend社製)と、GPRC5D AlexaFluor 647(自社製、クローン5E11 IgG)。洗浄後、細胞を100μLのFACバッファーに再懸濁させ、Fortessa(BD Biosciences社)で取得した。
TCBのin vivo有効性
有効性研究では、完全にヒト化されたNSGマウスを有する多発性骨髄腫における腫瘍縮小に関して、異なるTCBコンストラクト(GPRC5D 5F110-TCB、5E11-TCB、BCMA-TCB、B72-TCB)が比較された。もともと、NCI-H929細胞はATCCから、OPM-2細胞はDSMZから入手した。両方の細胞株を増殖させた。細胞を、10%FCSと2mMのL-グルタミン、10mMのHEPES、1mMのピルビン酸ナトリウムを含有するRPMIで培養した。これらの細胞は、5%CO2の水飽和雰囲気中37℃で培養された。動物1頭あたり2.5x106個のNCI-H929細胞及び5x106個のOPM-2細胞をRPMI細胞培地(Gibco社)とGFRマトリゲル(1:1、総量100μl)に95.0%を上回る生存率で入れ、動物の右脇腹に皮下注射した。
Tv:(W2/2)xL(W:幅、L:長さ)
抗GPRC5D抗体のヒト化
適切なヒトアクセプターフレームワークを、ヒトV領域配列及びJ領域配列のBLASTpデータべースにマウス入力配列(可変部分にクロッピング)をクエリすることによって特定した。ヒトアクセプターフレームワークの選択基準には、配列相同性、CDRの長さが同じか類似していること、及びヒト生殖細胞系列の予測度数だけではなく、VH-VLドメイン界面における特定のアミノ酸の保存もあった。生殖細胞系列を同定する工程に続いて、マウスの入力配列のCDRをヒトアクセプターフレームワーク領域に移植した。これらの初期CDR移植片と親抗体との間の各アミノ酸の違いは、それぞれの可変領域の構造的完全性に対する影響の可能性について評価され、適切と思われる場合には親配列に対する「逆突然変異」が導入された。構造評価は、BIOVIA Discovery Studio Environmentバージョン17R2を使用して実装された自社の抗体構造ホモロジーモデリングプロトコールで作成した、親抗体とヒト化バリアントの両方のFv領域ホモロジーモデルに基づいて行った。一部のヒト化バリアントには、「正突然変異」、すなわち、親のバインダーの所定のCDR位置で発生する元のアミノ酸をヒトのアクセプター生殖細胞系列の同等の位置で見られるアミノ酸に変更するアミノ酸交換が含まれていた。その目的は、ヒト化バリアントの全体的なヒトの特性を(フレームワーク領域を超えて)高め、免疫原性リスクをさらに低減することにある。
以下の表4に従ってアクセプターフレームワークを選択した。
以下の表7に従ってアクセプターフレームワークを選択した。
GPRC5DバインダーのVH及びVLドメインのヒト化バリアントの特性評価のために、上述のELISAプロトコールを使用した(実施例7参照)。そのデータを、5E11のヒト化バリアントについては表10に、5F11のヒト化バリアントについては表11にまとめた。表12は、親5E11及び親5E11のCDR配列、並びに選択されたヒト化バリアントのCDR配列を示す。
選択された抗GPRC5D IgGの異なるヒト化バリアントの存在下でのCAR-J細胞のin vitro活性化
PGLALA-CAR-Jエフェクター細胞を活性化するための異なるヒト化抗GPRC5DIgGの能力を、以下に記載するように評価した。GPRC5Dを発現する多発性骨髄腫標的細胞L363(Diehl et al.,Blut 36:331-338(1978))を、抗PGLALA-CAR-Jエフェクター細胞(PCT出願番号PCT/EP第2018/086038号及びPCT出願番号PCT/EP第2018/086067号に開示されているように、IgG分子のFc部分にあるPGLALA(P329G L234A L235A)変異に対してTCRを発現し、NFATプロモーターを含むJurkat-NFATヒト急性リンパ性白血病レポーター細胞株)と共培養した。L363細胞とPGLALA-CAR-J細胞のGPRC5DにIgG分子が同時に結合すると、NFATプロモーターが活性化され、活性ホタルルシフェラーゼが発現するようになる。
さらなるT細胞二重特異性抗体の調製
バインダーをT細胞二重特異性抗体に変換する原理は、例えば国際公開第2014/131712号(その全体が参照により本明細書に援用される)など、当技術分野で例示され、記載されている。T細胞二重特異性抗体は、図3に示すように、2つのGPRC5D結合部分と1つのCD3結合部分(抗GPRC5D/抗CD3 T細胞二重特異性抗体)を含む。以下の抗GPRC5D/抗CD3 T細胞二重特異性抗体を調製した:i)6623(配列番号114、115、116、117);ii)6624(配列番号118、119、120、121);iii)6625(配列番号122、123、124、125);iv)6626(配列番号126、127、128、129)。DP47-TCB(「非標的TCB」)は、国際公開第2014/131712号(その全体が参照により本明細書に援用される)に記載されている。B72 TCBは、国際公開第2018/0117786号の表23に開示されているGCDB72抗体に由来し、GCDB72のGPRC5D結合部分を含む(実施例7)。用語「B72 TCB」という用語は、本明細書では「B72」という用語も指す。BCMA-TCBは、国際公開第2016/166629号に由来し、そこに開示されているA02_Rd4_6nM_C01のGPRC5D結合部分を含む。BCMA-TCBは、実施例2に記載されているとおり、crossmab 2+1フォーマット(配列番号77、78、79、80)で生成された。「5F11-TCB」及び「5F11p-CH2527」という用語は、本明細書では互換的に使用される。「5E11-TCB」及び「5E11p-CH2527」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
T細胞二重特異性抗体の多発性骨髄腫細胞株及びJurkat-NFAT細胞への結合
GPRC5Dへの結合を測定するために、本発明者らは、報告されている多発性骨髄腫細胞株(Lombardi et al.,Molecular characterization of human multiple myeloma cell lines by integrative genomics:insights into the biology of the disease;Genes Chromosomes Cancer.2007 Mar;46(3):226-38)でフローサイトメトリーベースの結合アッセイを行った。細胞株NCI-H929(ATCC(登録商標)CRL-9068)を、10%FBS、1xペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco社)、1xピルビン酸ナトリウム(Gibco社)、及び50μMのベータメルカプトエタノール(Gibco社)を補充したGlutamax培地(Gibco社)を含むRPMI 1640で培養した。Jurkat-NFATレポーター細胞(NFATプロモーターを含み、CD3を発現するヒト急性リンパ性白血病レポーター細胞株、GloResponse Jurkat NFAT-RE-luc2P、Promega #CS176501)を、2g/lグルコース、2g/l NaHCO3、10%FCS、25mMのHEPES、2mMのL-グルタミン、1xNEAA、1xピルビン酸ナトリウム、及び200μg/mlハイグロマイシンBを含有するRPMI 1640で培養した。
T細胞二重特異性抗体の多発性骨髄腫細胞株への結合
実施例14.1で提示されたデータは誤って10倍に計算されていたため、EC50値が低すぎる。したがって、GPRC5D aへの結合を再評価するために、本発明者らは、報告されている多発性骨髄腫細胞株(Lombardi et al.,Molecular characterization of human multiple myeloma cell lines by integrative genomics:insights into the biology of the diseas;Genes Chromosomes Cancer.2007 Mar;46(3):226-38.)で一連のFACSベースの結合アッセイを行った。細胞株OPM-2を、20%熱不活性化ウシ胎児血清(FBS、Gibco社)を補充したRPMI 1640+1%Glutamax培地(Gibco社)で培養した。細胞株NCI-H929を、10%熱不活性化ウシ胎児血清(FBS、Gibco社)、50μMのメルカプトエタノール(Gibco社)及び1mMのピルビン酸ナトリウム(Gibco社)を補充したRPMI 1640+1%Glutamax培地(Gibco社)で培養し、RPMI-8226を、10%熱不活性化ウシ胎児血清(FBS、Gibco社)を補充したRPMI 1640+1%Glutamax培地(Gibco社)で培養した。これらの細胞株を75cm2のフラスコ(TPP社)内で週2回継代培養した。
ヒトCD3とヒトGPRC5Dへの同時結合時にCD3を介したJurkat-NFATエフェクター細胞の活性化を誘導するGPRC5D-TCBの能力を、RPMI-8226 (ATCC(登録商標)CCL-155)細胞とJurkat-NFATレポーター細胞(Promega社 #CS176501)との共培養物を使用して評価した。RPMI-8226細胞上のヒトGPRC5DとJurkat-NFATレポーター細胞上のヒトCD3抗原にTCB分子が同時に結合すると、NFATプロモーターが活性化され、活性ホタルルシフェラーゼの発現につながる。発光シグナルの強度(ルシフェラーゼ基質の添加時に得られる)は、CD3の活性化及びシグナル伝達の強度に比例する。
GPRC5D-TCBを介したT細胞の細胞傷害性
抗GPRC5D-TCB抗体の機能性をさらに測定するために、腫瘍細胞のin-vitro細胞溶解アッセイを行った。簡単に説明すると、AMO-1(DSMZ ACC 538)、NCI-H929 ATCC(登録商標)CRL-9068、LP-1(DSMZ ACC 41)、及びIM-9(ATCC(登録商標)CCL-159)細胞株を、エフェクター細胞としてのヒト汎Tと、10:1の最終的なエフェクター対標的比で共培養した。健康なドナーの末梢血単核細胞(PBMC)から、ヒトPan T Cellアイソレーションキット(Miltenyi Biotec社)を用いてヒト汎T細胞を単離した。示されているGPRC5D(6625及びB72)又はBCMAを標的とするT細胞結合二重特異性分子を、濃度を下げながら添加した(50nMから5pMの範囲、1:10の希釈工程)。陰性コントロールとして、非標的TCBが含まれていた。
初代MM試料の存在下での抗GPRC5D-TCBを介したT細胞活性化
初代多発性骨髄腫試料に対するGPRC5DTCB分子の活性を評価するために、凍結した未処理の骨髄試料(Proteogenex社)を解凍し、BD Pharm Lysisバッファー(#555899)を使用して迅速な赤血球溶解を行った。その後、細胞を洗浄し、20%熱不活化ウシ胎児血清、2%ヒト血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(いずれもGibco社製)を含むRPMI1640 Glutamaxに再懸濁させ、96ウェルプレート丸底(TPP社製)に1ウェルあたり100μLの細胞懸濁液(30000細胞)を播種した。自家T細胞を、混合BM試料の1細胞あたり10T細胞の最終比になるように、添加した。50nMから0.05nM(1:10希釈工程)の最終濃度範囲になるように、96ウェルプレートのウェルあたり200μlの総量で、示されている分子を添加した。
健康なドナーからのPBMCのインキュベーションによるB細胞の枯渇
健康なドナーの血液から、古典的な密度勾配遠心分離法によりヒトPBMCを単離した。10%FBSと1%Pen/Strep含有RPMI1640培地に、96ウェルプレートのウェルあたり200000個のPBMCをプレーティングした。最終濃度が50nM、5nM、0.5nM又は0.05nMになるように、示されている二重特異性分子を、ウェルあたり200μlの総量で加えた。加湿インキュベーター内で37℃で48時間インキュベートした後、細胞をFACSバッファーで洗浄し、製造業者のプロトコールに従って、Human TruStainFcXTM(Fcブロック、BioLegend社)との細胞のインキュベーションによってFc受容体をブロックした。Live blue (Invitrogen社、#L23105)を使用して、生細胞と死細胞を識別した(実施例17参照)。以下のマーカー:CD19、CD45、CD4、CD38、CD8、CD138(いずれもBioLegend社製)の表面発現を4℃で30分間行った。ウェルあたりのB細胞の絶対定量化のために、BD FACS Fortessaを用いるフローサイトメトリー分析の前に、CountBright絶対計数ビーズ(Invitrogen社 #C36950)をウェルあたり10μl加えた。図20A-Dは、異なる抗体濃度、すなわち50nM(図20A)、5nM(図20B)、0.05nM(図20C)、0.05nM(図20D)で示されている二重特異性分子を用いて評価した、5つの異なる健康なドナーの概要を示している。描かれているのはB細胞数であり、未処理のコントロールに対して、(ドナーごとに)2回繰り返した計数値を元にSDで正規化したものである。健康なB細胞の有意な枯渇は、BCMA-TCB及びGPRC5D-TCB 6626の両方で観察されたが、B72を含む他のGPRC5D標的TCBはいずれも、大多数のドナーでB細胞を有意に枯渇させなかった。6626で観察されたB細胞枯渇効果は、約5nMを超える濃度に限られていたが、BCMA-TCBでは、既に0.05nMの濃度で健康なB細胞が枯渇していた。要約すると、これは、GPRC5Dを標的とする分子は、健康なB細胞を枯渇させるリスクが非常に低いようであり、これは安全面での利点である可能性があることを示唆している。
健康なドナーからの骨髄試料のインキュベーションによるT細胞の活性化への影響
健康なドナーの未処理の骨髄(Lonza社)を、試料採取の1日後に評価した。BD Pharm Lysisバッファー#555899を使用して赤血球をすばやく溶解した後、細胞を洗浄し、20%熱不活性化ウシ胎児血清、2%ヒト血清、及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン(いずれもGibco社製)を含むRPMI 1640 Glutamaxに再懸濁させ、96ウェルプレート丸底(TPP社製)にウェルあたり100μLの細胞懸濁液(30000細胞)を播種した。最終濃度範囲が5nMから0.05nM(1:10希釈工程)になるように示されている分子を96ウェルプレートの1ウェルあたり200μlの総量で添加した。
健康なドナーからのヒト全血におけるサイトカイン放出
6つの健康なドナーの全血をBD Vacutainer Lithium-Heparinチューブに採取し、3時間以内にアッセイした。GPRC5D-TCB6624及び6625、並びに非標的TCBコントロール分子をPBS(Gibco社 #14190)で希釈し、丸底96ウェルプレート(Corning社 #Costar3799)中の全血195μLに5μLを添加して、50、0.5、0.005nMの最終濃度に達した。モノクローナル抗体のガザイバ(オビヌツズマブ)とLemtrada(アレムツズマブ)を同様に50、0.5、0.005nMでアッセイし、アービタックス(セツキシマブ)を50nMで試験した。PBSのみをビヒクルコントロールとした。37℃で24時間のインキュベートの後、プレートを1800g(3000rpm)で5分間遠心分離した。血漿上清(約70μl)を収集し、-80℃で保存した後、Milliporeキット(HCYTOMAG-60K)とLuminexリーダーLX 200を使用して、製造業者の提案に従い、マルチプレックスサイトカイン検出を行った。図22A(ヒトTNFa)と図22B(ヒトIL-6)にまとめられているように、6624はガザイバと同様の範囲で低レベルのTNFa及びIL-6の分泌を誘導したが、6625では、評価したサイトカインのを誘導はさらに低レベルであった。これは、サイトカイン放出に関しては、6624が好ましい安全性プロファイルを示しうることを示唆している。
NCI-H929(hNSGマウス)における異なるGPRC5DxCD3二重特異性TCB分子のin vivo有効性
GPRC5D TCB分子6623、6624、6625、及び6626の有効性をさらに評価するために、これらが完全にヒト化されたNSGマウスを有する多発性骨髄腫で腫瘍縮小を誘発する可能性を評価した。生存率が95.0%を超える2.5x106NCI-H929細胞を、RPMI細胞培地(Gibco社)及びGFRマトリゲル(1:1、総量100μl)に再懸濁させ、ヒト化メスNSG(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)マウスの右脇腹に皮下注射した。
Tv:(W2/2)xL(W:幅、L:長さ)
hFcRn Tg及びKOマウスにおけるin vivo SDPK
GPRC5D TCB分子6623、6624、6625、6626のPK特性を評価するために、それぞれの分子を-/-huFcRn Tg株32(B6.Cg-Fcgrt<tm1Dcr>Tg(FCGRT)32Dcr)マウス又は-/-muFcRn(B6.129X1-Fcgrttm1Dcr/DcrJ)(米国、バーハーバーのジャクソン研究所)のいずれかに1mg/kgの用量で尾静脈かを通じて静脈内投与(ボーラス)した。すべての研究は、動物保護に関するスイス連邦規則及び国際実験動物管理評価認定協会(Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International)(AAALAC)の規則を厳守し、地域の獣医当局の承認を得て実施した。異なる時点で静脈穿刺(尾静脈)によって血液を収集し、投与後の示された時点:-/-huFcRn Tg株では投与から0.083、7、24、48、72、168、336、504、672時間、-/-muFcRn株では投与から32、0.083、2、7、24、31、48、72、96時間での分析のための血清を得た。血液を室温で20分間保存してコーティングを行い、4℃で15000rpm、5分間の遠心分離で血清を得て、直ちに凍結した。すべての血清試料は、投与された抗体のヒトFab部位及びそのバリアントに特異的な方法である電気化学発光免疫測定法(ECLIA)で分析するまで、-20℃で保存した。
Claims (32)
- 二重特異性抗原結合分子であって、
(a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、
(i)配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号84のHCDR 2、及び配列番号86のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR 2、及び配列番号89のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL);
(ii)配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号85のHCDR 2、及び配列番号86のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR 2、及び配列番号89のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL);
(iii)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR 2、及び配列番号93のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR 2、及び配列番号97のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL);
(iv)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR 2、及び配列番号93のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号96のLCDR 2、及び配列番号97のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL);又は
(v)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号92のHCDR 2、及び配列番号93のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR 2、及び配列番号97のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む第1の抗原結合部分と、
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、第2の抗原がCD3であり、第2の抗原結合部分が、
(i)配列番号29の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号30のHCDR 2、及び配列番号31のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号32の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号33のLCDR 2、及び配列番号34のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL);
(i)配列番号98の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号99のHCDR 2、及び配列番号100のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号101の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号102のLCDR 2、及び配列番号103のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL);又は
(ii)配列番号106の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号107のHCDR 2、及び配列番号108のHCDR 3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号109の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号110のLCDR 2、及び配列番号111のLCDR 3を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む第2の抗原結合部分とを含む、
二重特異性抗原結合分子。 - 請求項1に記載の二重特異性抗原結合分子であって、
(i)第1の抗原結合部分のVHが、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部分のVLが、配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み;又は
(ii)第1の抗原結合部分のVHが、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部分のVLが、配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み;又は
(iii)第1の抗原結合部分のVHが、配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部分のVLが、配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み;又は
(iv)第1の抗原結合部分のVHが、配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部分のVLが、配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み;又は
(v)第1の抗原結合部分のVHが、配列番号57のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部分のVLが、配列番号64のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み;又は
(vi)第1の抗原結合部分のVHが、配列番号58のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部分のVLが、配列番号63のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含む、
二重特異性抗原結合分子。 - 請求項1又は2に記載の二重特異性抗原結合分子であって、第2の抗原結合部分のVHが、
(i)配列番号35のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み、第2の抗原結合部分のVLが、配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み;
(ii)第2の抗原結合部分のVHが、配列番号104のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み、第2の抗原結合部分のVLが、配列番号105のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み;又は
(iii)第2の抗原結合部分のVHが、配列番号112のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%若しくは100%同一であるアミノ酸配列を含み、第2の抗原結合部分のVLが、配列番号113のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、
二重特異性抗原結合分子。 - 第1及び/又は第2の抗原結合部分がFab分子である、請求項1から3のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第2の抗原結合部分が、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、又は定常ドメインCLとCH1、特に可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、請求項1から4のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第1の抗原結合部分が、定常ドメインにおいて、124位のアミノ酸が、独立してリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸が、独立してリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)により置換されており(Kabatによる番号付け)、定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸が、独立してグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸が、独立してグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)により置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)Fab分子である、請求項1から5のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2の抗原結合部分が互いに融合しており、場合によってペプチドリンカーを介して融合している、請求項1から6のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2の抗原結合部分が各々Fab分子であり、(i)第2の抗原結合部分がFab重鎖のC末端において第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しているか、又は(ii)第1の抗原結合部分がFab重鎖のC末端において第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合している、請求項1から7のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第3の抗原結合部分を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第3の抗原部分が第1の抗原結合部分と同一である、請求項9に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2のサブユニットから構成されるFcドメインを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第1、第2、及び存在する場合は第3の抗原結合部分が各々Fab分子であり、(i)第2の抗原結合部分がFab重鎖のC末端において第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、且つ第1の抗原結合部分がFab重鎖のC末端においてFcドメインの第1のサブユニットのN末端に融合しているか、又は(ii)第1の抗原結合部分がFab重鎖のC末端において第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、且つ第2の抗原結合部分がFab重鎖のC末端においてFcドメインの第1のサブユニットのN末端に融合しており;
存在する場合は、第3の抗原結合部分がFab重鎖のC末端においてFcドメインの第2のサブユニットのN末端に融合している、請求項11に記載の二重特異性抗原結合分子。 - FcドメインがIgG Fcドメインである、請求項11又は12に記載の二重特異性抗原結合分子。
- FcドメインがIgG1 Fcドメインである、請求項13に記載の二重特異性抗原結合分子。
- FcドメインがヒトFcドメインである、請求項11から14のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインの第1のサブユニットのCH3ドメイン内のアミノ酸残基が、より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより第1のサブユニットのCH3ドメイン内部に、第2のサブユニットのCH3ドメイン内部の空洞内に配置可能な隆起が生じ、Fcドメインの第2のサブユニットのCH3ドメイン内のアミノ酸残基が、より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより第2のサブユニットのCH3ドメイン内部に、第1のサブユニットのCH3ドメイン内部の隆起を中に配置可能な空洞が生じる、請求項11から15のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインが、Fc受容体への結合及び/又はエフェクター機能を低下させる1又は複数のアミノ酸置換を含む、請求項11から16のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子をコードする、1又は複数の単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項18に記載のポリヌクレオチドを含む、1又は複数のベクター、特に発現ベクター。
- 請求項18に記載のポリヌクレオチド又は請求項19に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- GPRC5Dに結合する二重特異性抗原結合分子を製造する方法であって、a)二重特異性抗原結合分子の発現に適した条件下で、請求項20に記載の宿主細胞を培養する工程と、b)任意選択的に二重特異性抗原結合分子を回収する工程とを含む、方法。
- 請求項21に記載の方法によって製造される、GPRC5Dに結合する二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1から17のいずれか一項又は22に記載の二重特異性抗原結合分子と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1から17のいずれか一項若しくは22に記載の二重特異性抗原結合分子又は請求項23に記載の薬学的組成物。
- 疾患の処置における使用のための、請求項1から17のいずれか一項若しくは22に記載の二重特異性抗原結合分子又は請求項23に記載の薬学的組成物。
- 疾患ががん又は自己免疫疾患である、請求項25に記載の二重特異性抗原結合分子又は薬学的組成物。
- 疾患が多発性骨髄腫である、請求項25に記載の二重特異性抗原結合分子又は薬学的組成物。
- 疾患の処置のための医薬の製造における、請求項1から17のいずれか一項又は22に記載の二重特異性抗原結合分子の使用。
- 個体における疾患を処置する方法であって、請求項1から17のいずれか一項又は22に記載の二重特異性抗原結合分子を薬学的に許容される形態で含む組成物の治療的有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
- 前記疾患ががん又は自己免疫疾患である、請求項28に記載の使用又は請求項29に記載の方法。
- 前記疾患が多発性骨髄腫である、請求項28に記載の使用又は請求項29に記載の方法。
- 本明細書に記載されている発明。
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