JP2014514313A - 血液脳関門のpH依存性通過のための方法及び構築物 - Google Patents
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Abstract
Description
タイトジャンクションによって相互に結合する内皮細胞層又は上皮細胞層は、これらの関門の向こう側の組織への大型極性分子、特にタンパク質の拡散にとって主要なハードルとなる。小型分子は、特殊なチャネルタンパク質によってこれらの関門を通過して輸送することができるが、タンパク質についての輸送メカニズムは、まだ完全には理解されておらず、生理学的に最も重要なメカニズムは、レセプター介在性トランスサイトーシス(RMT)であると考えられる。
本明細書において、pH依存性結合モードは、インターナリゼーション性細胞表面レセプター、特にトランスサイトーシスレセプターに対する抗体が、関門細胞の密着層を、特に血液脳関門を、効率的に通過できるようにすることを報告する。pH5.5での結合親和性(高EC50値)の方がpH7.4でのその親和性(低EC50値)よりも低い抗体、例えばインターナリゼーション性細胞表面レセプターの一例としてのヒトトランスフェリンレセプターに結合する抗体は、血液脳関門内皮細胞を通過してトランスサイトーシスされるが、一方、どちらのpH値でもほぼ等しい親和性(結合効率、したがってEC50値)を示す別の抗体は、細胞内で分解される。したがって、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する結合部位のpH5.5で決定されたEC50値は、同じ結合部位のpH7.4で決定されたEC50値よりも高い(大きい)。インターナリゼーション性細胞表面レセプター及び/又はトランスサイトーシスレセプターに対する抗体であって、それらのレセプターに対するpH依存性で可逆的な結合によって起こる改変ソーティング挙動のおかげで内皮関門細胞又は上皮関門細胞で細胞内分解されない抗体の発生及び選択を、この基準は可能にする。
− インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する少なくとも一つの結合部位、及び
− 少なくとも一つのエフェクター部分
を含む融合ポリペプチドであって、
インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する少なくとも一つの結合部位のpH5.5で決定されたEC50値が、同レセプターへの同結合部位のpH7.4で決定されたEC50値よりも高い融合ポリペプチドが報告される。
− 抗体重鎖可変ドメイン及び抗体軽鎖可変ドメインを含み、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する少なくとも一つの結合ペア、ならびに
− 少なくとも一つの薬学的活性化合物
を含む融合ポリペプチドの使用であり、その際、
インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する結合ペアのpH5.5で決定されたEC50値の、同レセプターへの同結合ペアのpH7.4で決定されたEC50値に対する比は、10以上である。
− 抗体重鎖可変ドメイン及び抗体軽鎖可変ドメインを含み、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する少なくとも一つの結合ペア、ならびに
− 少なくとも一つの薬学的活性化合物
を含む融合ポリペプチドを対象に投与することを含む、その対象の上皮細胞にトランスサイトーシスする方法であり、その際、
インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する結合ペアのpH5.5で決定されたEC50値の、同レセプターへの同結合ペアのpH7.4で決定されたEC50値に対する比は、10以上である。
− 抗体重鎖可変ドメイン及び抗体軽鎖可変ドメインを含み、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する少なくとも一つの結合ペア、ならびに
− 少なくとも一つの薬学的活性化合物
を含む、有効量の融合ポリペプチドをその個体に投与することを含む方法が、本明細書に報告され、その際、
融合ポリペプチドが血液脳関門を通過して薬学的活性化合物を送達するように、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する結合ペアのpH5.5で決定されたEC50値の、同レセプターへの同結合ペアのpH7.4で決定されたEC50値に対する比は、10以上である。
− 抗体重鎖可変ドメイン及び抗体軽鎖可変ドメインを含み、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する少なくとも一つの結合ペア、ならびに
− 少なくとも一つの薬学的活性化合物
を含む融合ポリペプチドの使用であり、その際、
インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する結合ペアのpH5.5で決定されたEC50値の、同レセプターへの同結合ペアのpH7.4で決定されたEC50値に対する比は、10以上である。
− 抗体重鎖可変ドメイン及び抗体軽鎖可変ドメインを含み、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する少なくとも一つの結合ペア、ならびに
− 少なくとも一つの薬学的活性化合物
を含む有効量の融合ポリペプチドを個体に投与することを含む、その個体での血液脳関門を通過した一つ又は複数の薬学的活性化合物の非コンジュゲーション型の輸送に比べて、血液脳関門を通過した少なくとも一つの薬学的活性化合物の輸送を増加させる方法であり、その際、
融合ポリペプチドが血液脳関門を通過して薬学的活性化合物を輸送するように、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する結合ペアのpH5.5で決定されたEC50値の、同レセプターへの同結合ペアのpH7.4で決定されたEC50値に対する比は、10以上である。
pH依存性結合モードは、少なくとも一つの結合部位及びトランスサイトーシスレセプターに対する抗体を含む融合ポリペプチドが関門細胞の密着層を効率的に通過できるようにすることを、本発明は実証する。例えば、pH5.5での結合親和性がpH7.4でのその親和性に比べて低い、ヒトトランスフェリンレセプターに対する抗体は、血液脳関門内皮細胞を通過してトランスサイトーシスされることが示され、一方、両方のpH値でトランスフェリンレセプターに対して等しく効率的な結合を示す別の抗体は、細胞内で分解される。本発明は、トランスサイトーシスレセプターに対するpH依存性で可逆的な結合によって起こる改変ソーティング挙動により内皮関門細胞又は上皮関門細胞での細胞内分解を回避する、それらのレセプターに対する抗体の選択及び発生を可能にする。
「親和性」という用語は、分子(例えばポリペプチド又は抗体)の単一の結合部位と、その結合パートナー(例えばターゲット又は抗原)との間の非共有結合性相互作用の全体の強度を意味する。特に示さない限り、本明細書に使用する「結合親和性」は、結合ペアのメンバー間の(例えばポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体での、又はポリペプチドとそのターゲットとの間の、又は抗体とその抗原との間の)1:1相互作用を反映する内因性結合親和性を表す。分子XのそのパートナーYに対する親和性は、一般に、解離定数(Kd)によって表すことができる。親和性は、表面プラズモン共鳴及びまた本明細書報告の方法などの、当技術分野において公知の一般的な方法によって測定することができる。分子Xのその結合パートナーYに対するより高い親和性は、より低いKd及び/又はEC50値によって知ることができる。
ことができる核酸分子を表す。この用語には、自己複製核酸構造としてのベクター及びそれが導入されたホスト細胞のゲノムに組み込まれたベクターが含まれる。ある種のベクターは、作動的に連結された核酸の発現を指令できる。そのようなベクターは、本明細書において「発現ベクター」と呼ばれる。
本明細書では、細胞膜、特に血液脳関門を通過して、ポリペプチド、抗体、又は毒素のような治療薬(生物学的活性化合物)を輸送することが可能な融合ポリペプチドが報告される。したがって、本明細書報告の融合ポリペプチドは、一般的な輸送メカニズム、すなわち、レセプター介在性エンドサイトーシス及びインターナリゼーション性細胞表面レセプターを用いたトランスサイトーシスを採用する。
− インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する少なくとも一つの結合部位、及び
− 少なくとも一つの薬学的活性化合物
を含む融合ポリペプチドが報告され、その際、
インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する結合部位のpH5.5で決定されたEC50値の、同レセプターへの同結合部位のpH7.4で決定されたEC50値に対する比は、10以上である。
ある態様では、本明細書提供の融合ポリペプチドの結合部位は、解離定数(Kd)が≦10μM、≦1μM、≦100μM、≦10nM、又は≦1nMである(例えば、一態様では約10−5M〜約10−9M、又は別の態様では約10−7M以下、例えば10−7M〜10−13M、例えば10−9M〜10−13M)。
ある態様では、本明細書報告の融合ポリペプチドは、結合部位として抗体フラグメントを含む。抗体フラグメントには、非限定的に、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFvフラグメントならびに下記の他のフラグメントが含まれる。ある種の抗体フラグメントの総説については、Hudson, P.J., et al., Nat. Med. 9 (2003) 129-134を参照されたい。scFvフラグメントの総説については、例えば、Plueckthun, A.(出典:The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore (eds.), Springer-Verlag, New York(1994), pp. 269-315)を参照されたい。また、国際公開公報第93/16185号;及び米国特許第5,571,894号及び第5,587,458号も参照されたい。サルベージレセプター結合性エピトープ残基を含み、in vivo半減期が増加したFabフラグメント及びF(ab’)2フラグメントの論考については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある態様では、本明細書報告の融合ポリペプチドは、多重特異性融合ポリペプチド、例えば二重特異性融合ポリペプチドである。多重特異性融合ポリペプチドは、少なくとも2個の異なる部位に対して結合特異性を有する。ある態様では、結合特異性の一方は、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに対し、もう一方は治療ターゲットに対する。ある態様では、二重特異性融合ポリペプチドは、インターナリゼーション性細胞表面レセプターの2個の異なるエピトープに結合しうる。二重特異性融合ポリペプチドは、完全長融合ポリペプチド又は融合ポリペプチドフラグメントとして調製することができる。
ある態様では、本明細書報告の融合ポリペプチドは、当技術分野において公知で容易に入手可能な、追加的な非タンパク質性部分を含有するようにさらに改変することができる。融合ポリペプチドの誘導体化に適切な部分には、非限定的に、水溶性ポリマーが含まれる。水溶性ポリマーの非限定的な例には、非限定的に、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中におけるその安定性のせいで製造に有利でありうる。ポリマーは、任意の分子量の場合があり、分岐又は非分岐型でありうる。抗体に結合しているポリマーの数は、多様な場合があり、一つよりも多いポリマーが結合している場合、それらは同じ分子又は異なる分子でありうる。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び/又は種類は、非限定的に、改善されるべき抗体の特定の性質又は機能、抗体誘導体が所定の条件で治療に使用されるかどうかなどの考慮に基づき決定することができる。
本明細書報告の融合ポリペプチド又はその構成要素は、当技術分野において公知の様々なアッセイによりそれらの物理/化学的性質及び/又は生物学的活性を同定、スクリーニング、又は特徴づけすることができる。
一局面では、本明細書報告の融合ポリペプチドの結合部位は、例えば、ELISA、ウエスタンブロットなどのような公知の方法によってその細胞表面レセプター結合活性について試験される。
hCMEC/D3用の培地及び補助物質(国際公開公報第2006/056879号及びWeksler, B.B., et al., FASEB J. 19 (2005) 1872-1874参照)は、Lonzaから得ることができる。hCMEC/D3細胞(26〜29回継代)は、2.5%FBS、供給された成長因子の4分の1を含有し、供給されたヒドロコルチゾン、ゲンタマイシン及びアスコルビン酸が完全に補完されたEBM2培地中に入れて、コラーゲンコーティングされたカバーグラス上(顕微鏡)又はフラスコ上で集密状態になるまで培養することができる。
融合ポリペプチドは、リコンビナント方法及び組成物を用いて産生することができる。一態様では、本明細書報告の融合ポリペプチドをコードする単離された核酸が提供される。さらなる一態様では、そのような核酸を含む一つ又は複数のベクター(例えば発現ベクター)が提供される。さらなる一態様では、そのような核酸を含むホスト細胞が提供される。そのような一態様では、ホスト細胞は、融合ポリペプチドを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む一つ又は複数のベクターを含む(例えば、そのベクターでトランスフォーメーションされている)。一態様では、ホスト細胞は真核細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞又はリンパ系細胞(例えば、Y0細胞、NS0細胞、SP2/0細胞)である。一態様では、本明細書報告の融合ポリペプチドを製造する方法であって、上記に提供の融合ポリペプチドをコードする核酸を含むホスト細胞を、融合ポリペプチドの発現に適した条件で培養すること、及び場合によりホスト細胞(又はホスト細胞の培養液)から融合ポリペプチドを回収することを含む方法が提供される。
本明細書には、また、エフェクター部分のような構成要素の少なくとも一つが、例えば、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源のタンパク質毒素、酵素活性毒素、又はそのフラグメント)、又は放射性同位体のような細胞毒である融合ポリペプチドが提供される。
ある態様では、本明細書提供の任意の融合ポリペプチドは、生物学的試料中の融合ポリペプチド中の結合部位によって特異的に結合されるターゲットの存在を検出するために有用である。本明細書に使用される「検出する」という用語は、定量検出又は定性検出を包含する。
本明細書報告の融合ポリペプチドの薬学的処方は、所望の純度を有するそのような融合ポリペプチドを一つ又は複数の随意の薬学的に許容されうる担体と共に、凍結乾燥処方又は水溶液の形態で混合することによって調製される(Osol, A., (ed.) Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition (1980))。薬学的に許容されうる担体は、一般に、採用された用量及び濃度でレシピエント無毒であり、その担体には、非限定的に、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸のような緩衝剤;アスコルビン酸及びメチオニンなどの抗酸化剤;保存料(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコール、メチルパラベンもしくはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、及びm−クレゾールなど)、低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンのようなタンパク質、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン(lysine)のようなアミノ酸、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンなどの単糖、二糖、及び他の糖質、EDTAのようなキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールのような糖、ナトリウムのような塩形成対イオン、金属複合体(例えばZn−タンパク質複合体)、ならびに/又はポリエチレングリコール(PEG)のような非イオン性界面活性剤が含まれる。本明細書における例示的な薬学的に許容されうる担体には、さらに、可溶性中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rhuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.)のようなヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質のような間質薬物分散剤(interstitial drug dispersion agent)が含まれる。rhuPH20などの、ある例示的なsHASEGP及び使用方法は、US 2005/0260186及びUS 2006/0104968に記載されている。一局面では、sHASEGPは、コンドロイチナーゼのような一つ又は複数の追加的なグリコサミノグリカナーゼと組み合わされる。
エフェクター部分が治療活性化合物又は検出可能なラベルである、本明細書報告の任意の融合ポリペプチドは、治療方法に使用することができる。
本明細書報告の別の局面では、上記障害の治療、予防及び/又は診断に有用な物質を含有する製品が提供される。製品は、容器及びその容器上又はその容器に付随するラベル又は添付文書を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV用溶液バッグなどが含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックのような多様な材料から形成されうる。容器は、それ自体で又は別の組成物との組み合わせで、状態の治療、予防及び/又は診断に有効な組成物を収容し、無菌アクセスポートを有する場合がある(例えば、その容器は、静脈用溶液バッグ又は皮下針によって刺通することができるストッパーを有するバイアルでありうる)。組成物中の少なくとも一つの活性薬剤は、本明細書報告の融合ポリペプチドである。ラベル又は添付文書は、その組成物が選択された状態の処置に使用されることを示す。そのうえ、製品は、(a)本明細書報告の融合ポリペプチドを含む組成物がその中に入っている第1の容器;及び(b)さらなる細胞毒又は別の治療剤を含む組成物がその中に入っている第2の容器を含みうる。本発明のこの態様において、製品は、さらに、その組成物が特定の状態を処置するために使用できることを示す添付文書を含みうる。又は、もしくは追加的に、製品は、さらに、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液のような薬学的に許容されうる緩衝液を含む第2(又は第3)の容器を含みうる。それは、さらに、商業的観点及び使用者の観点から望ましい、他の緩衝液、希釈液、フィルター、針、及びシリンジなどの他の物質を含みうる。
配列番号01〜20 リンカーポリペプチドのアミノ酸配列
配列番号21 mAb 128.1重鎖可変ドメインのアミノ酸配列
配列番号22 mAb 128.1可変ドメイン軽鎖のアミノ酸配列
配列番号23 ヒトIgG1定常領域のアミノ酸配列
配列番号24 ヒトIgG4定常領域のアミノ酸配列
配列番号25 ヒトκ軽鎖定常ドメインのアミノ酸配列
配列番号26 ヒトλ軽鎖定常ドメインのアミノ酸配列
実施例1
トランスサイトーシスアッセイ又は蛍光顕微鏡検査のためのhCMEC/D3細胞の培養
hCMEC/D3用の培地及び補助物質(国際公開公報第2006/056879号及びWeksler, B.B., et al., FASEB J. 19 (2005) 1872-1874参照)を、Lonzaから得た。2.5%FBS、供給された成長因子の4分の1を含有し、供給されたヒドロコルチゾン、ゲンタマイシン及びアスコルビン酸が完全に補完されたEBM2培地中でhCMEC/D3細胞(26〜29回継代)を、コラーゲンコーティングされたカバーグラス上(顕微鏡検査)又はフラスコ上で集密になるまで培養した。
125I−トランスフェリン及びモノクローナル抗体のトランスサイトーシスアッセイ
125I−トランスフェリン(Tfn)をPerkin Elmer(Perkin Elmer、Rodgau、Germany、#NEX212050UC)から得た。ヒトトランスフェリンレセプターに対するmAb 128.1及びマウストランスフェリンレセプターに対するmAb8D3を、それぞれヒトIgG1重鎖定常領域及び軽鎖定常領域、ならびにマウス抗ヒトトランスフェリンレセプター抗体128.1の可変領域(可変領域配列については、国際公開公報第93/10819号ならびに配列番号21及び22参照)又はラット抗マウストランスフェリンレセプター抗体8D3(Boado et al. (2009), Biotechnol. Bioeng. 102, 1251-1258)の可変領域のコード配列の連続オープンリーディングフレームを含むベクターをトランスフェクションされたHEK細胞に一過性発現させ、上記に報告のように精製した。mAb 128.1も125Iでラベルした。ヒトIGF−1レセプターに対するモノクローナル抗体を発現させ、米国特許第7,572,897号に記載のように精製した。ヒトトランスフェリンレセプターに対するマウスモノクローナルmAbであるMEM−189及び13E4をAbcam(Cambridge, England、それぞれ#ab1086及び#ab38171)から、mAb M−A712をBD Biosciences(Heidelberg, Germany, #555534)から得た。アッセイ全体(アッセイスキームに関しては図2参照)は、その他の点では実施例1に記載のように再構成した無血清EBM2培地中で行った。アッセイの日に、細胞から血清を60分間枯渇させてトランスフェリンを欠乏させた(トランスフェリントランスサイトーシスのためだけ)。細胞が存在する又は存在しない(しかし完全培地中で一晩ブロッキングされた)フィルターインサートの頂端側を、放射性トランスフェリン、125Iラベル化モノクローナル抗体又は非ラベル化モノクローナル抗体と共に37℃で1時間インキュベーションした。その後、頂端側及び側底側液の全量を採取した。傍細胞流及び放射性ヨウ化リガンドの安定性を、測定値から計算した。単層の頂端側及び側底側をRTで無血清培地(それぞれ400μl及び1600μl)中でそれぞれ3回、3〜5分間洗浄した。洗浄液の全量を採取して未結合のリガンド又は抗体の除去効率をモニタリングした。予備加温した培地を頂端側チャンバーに加え、予備加温した培地1600μlが入った新しい12ウェルプレート(1%BSA含有PBSで一晩ブロッキングした)にフィルターを移した。この時点で、リガンド又は抗体の特異的取り込みを決定するために、細胞を有するフィルター又は有さないフィルターを、RIPA緩衝液(Sigma, Munich, Germany, #R0278)500μl中で溶解させた。残りのフィルターを37℃又は4℃でインキュベーションし、試料を様々な時点で採取してリガンド又は抗体の頂端側及び/又は側底側放出を決定した。インタクト型及び分解型の125I−トランスフェリン又は125I−mAb 128.1を、トリクロロ酢酸(TCA)沈殿を用いて判定した。上清又は溶解液中の放射性トランスフェリン又はmAb 128.1の量は、ガンマ放射線計測によって決定した。試料中の非ラベル化抗体の含量は、高感度IgG ELISAを用いて定量した(実施例3参照)。各時点で、2枚の空のフィルター及び3個のフィルター細胞培養物からデータを生成した。
トランスサイトーシスアッセイ後の高感度IgG ELISA
洗浄ステップのために自動洗浄機を使用してRTで手順全体を行った。384ウェルプレートに、リン酸緩衝食塩水(PBS)中の1μg/ml Fcγ特異的抗ヒト/マウスIgG(Dianova, Hamburg, Germany、それぞれ#109-005-098又は#115-005-164)を30μl/ウェルとなるように2時間コーティングし、続いてヒトIgGアッセイ及びマウスIgGアッセイのために、それぞれ1%(w/v)BSA(Sigma, Munich, Germany, #A2153)を含有するブロッキング緩衝PBS中で1時間インキュベーションした。トランスサイトーシスアッセイからの系列希釈した試料及びトランスサイトーシスアッセイに使用される標準濃度の抗体をプレートに添加し、2時間インキュベーションした。4回洗浄後に、ブロッキング緩衝液(上記)中の50ng/ml抗ヒト/マウス−F(ab)2−ビオチン−コンジュゲート(Dianova, Hamburg, Germany、それぞれ#109-066-097又は#115-066-072)を30μl/ウェルとなるように添加し、さらに2時間インキュベーションした。6回洗浄後に、50ng/ml(huIgGアッセイ)又は100ng/ml(mIgGアッセイ)のポリHRP40−ストレプトアビジン(Fitzgerald, Acton (MA), USA, #65R-S104PHRPx;1%(w/v)BSA及び0.05%(w/v)Tween-20を含有するPBS中)を30μl/ウェルとなるように添加し、30分間インキュベーションした。4回洗浄後に、30μl/ウェルのBM化学ルミネセンス用基質(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)の添加によって免疫複合体を検出した。ルミネセンス用プレートリーダーを用いてルミネセンスシグナルを測定し、あてはめた標準曲線を用いて濃度を計算した。アッセイの範囲は、10pg/ml〜10ng/mlであった。
共焦点蛍光顕微鏡法
128.1抗体及びホロ−トランスフェリンの局在を検討するために、コラーゲンコーティングされたカバーグラス上に集密になるまで成長したhCMEC/D3細胞の単層を、5μg/ml FITC−タグ付きホロ−トランスフェリン(Invitrogen, Darmstadt, Germany, #T-2871)又は1μg/ml mAb 128.1と共に10分間インキュベーションした。その後、培地を除去し、新鮮培地に交換した。37℃で1時間後に、その単層を4%パラホルムアルデヒド(PFA)中に入れてRTで15分間固定し、10分間透過処理し(PBS/0.1%(w/v)Triton X-100(Sigma, Munich, Germany, #93443)、後期エンドソーム/リソソームマーカーCD63に対する抗体(R&D Systems, Wiesbaden, Germany, #MAB5417)と共にRTで45分間インキュベーションした。細胞をPBS/0.1%(w/v)Triton X−100中で15分間洗浄に供し、必要ならば二次抗体(ヤギ抗ヒトIgG−Alexa Fluor 488及び/又はニワトリ抗マウスIgG−Alexa Fluor 594(Invitrogen, Darmstadt, Germany、それぞれ#A11013又は#A21201)と共にRTで45分間連続的にインキュベーションした。細胞をPBS/0.1%(w/v)Triton X-100中で30分間洗浄した。その後、カバーグラスをマウンティング媒質中でマウントした。共焦点顕微鏡を用いて蛍光イメージを得た。全ての共焦点像は、細胞全体にわたり取得されたZシリーズの単一の代表的切片を示す。
pH依存性結合及び競合ELISA
ヒトIgG1のFcに結合したヒトトランスフェリンレセプター細胞外ドメインの融合タンパク質(R&D Systems, Wiesbaden, Germany, # 2474-TR-050)又はマウストランスフェリンレセプター(SinoBiological, Beijing, China, #50741-M07H)もしくはヒトインスリンレセプター(R&D Systems, Wiesbaden, Germany, #1544-IR/CF)の細胞外ドメインを、1μg/mlのPBS溶液50μlをRTで1時間インキュベーションすることによって96プレートにコーティングした。PBS/1%(w/v)BSAで1時間ブロッキングし、PBS/0.1%(w/v)TWEEN 20で4回洗浄後に、抗体MEM−189、128.1、13E4、M−A712、LT−71、MEM−75(どちらもAbcam、それぞれ#ab9179及び#ab38446)、OKT−9(eBioscience, Frankfurt, Germany, #16-0719;全てヒトTfRに対する)、8D3、R17217(Santa Cruz, Heidelberg, Germany, #sc-52504;どちらもマウスTfRに対する)、83−13(Invitrogen, Darmstadt, Germany, #AHR0221)及び243524(R&D Systems, #MAB1544;どちらもヒトインスリンレセプターに対する)を、pH7.4又はpH5.5に調整されたPBS/0.1%(w/v)BSA中の異なる濃度でプレートに添加し、RTで1.5時間インキュベーションした。又は、5μg/mlの一定濃度のブロッキング抗体としてのmAb MEM189又はmAb 128.1と共にウェルをインキュベーションし、4回洗浄し、その後ブロッキングに使用しなかった方の、種々の濃度の抗体と共にRTで30分間インキュベーションした。PBS/0.1%(w/v)TWEEN 20でさらに4回洗浄後に、結合している抗体を、HRP結合型二次抗体(Dianova, Hamburg, Germany, #109-036-097又はGE Healthcare, Freiburg, Germany, #NA9310V)(30分、RT)及びTMB(10分、RT)基質50μlを用いて検出した。1N塩酸(HCl)50μlの添加によって発色を停止し、プレートリーダーを用いて吸光度を450nmで測定した。
Claims (8)
- 血液脳関門を通過して薬学的活性化合物を送達するための、
− 抗体重鎖可変ドメイン及び抗体軽鎖可変ドメインを含み、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する少なくとも一つ結合ペア、ならびに
− 少なくとも一つの薬学的活性化合物
を含む有効量の融合ポリペプチドを個体に投与することを含む、該個体での血液脳関門を通過して薬学的活性化合物を送達する方法であって、その際、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する結合ペアのpH5.5で決定されたEC50値の、該レセプターへの該結合ペアのpH7.4で決定されたEC50値に対する比が10以上である、方法。 - 血液脳関門を通過して薬学的活性化合物を送達するための、
− 抗体重鎖可変ドメイン及び抗体軽鎖可変ドメインを含み、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する少なくとも一つ結合ペア、ならびに
− 少なくとも一つの薬学的活性化合物
を含む融合ポリペプチドの使用であって、その際、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する結合ペアのpH5.5で決定されたEC50値の、該レセプターへの該結合ペアのpH7.4で決定されたEC50値に対する比が10以上である、使用。 - − 抗体重鎖可変ドメイン及び抗体軽鎖可変ドメインを含み、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する少なくとも一つ結合ペア、ならびに
− 少なくとも一つの薬学的活性化合物
を含む融合ポリペプチドを対象に投与することを含む、該対象の上皮細胞にトランスサイトーシスする方法であって、その際、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する結合ペアのpH5.5で決定されたEC50値の、該レセプターへの該結合ペアのpH7.4で決定されたEC50値に対する比が10以上である、方法。 - 医薬の製造への、
− 抗体重鎖可変ドメイン及び抗体軽鎖可変ドメインを含み、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する少なくとも一つ結合ペア、ならびに
− 少なくとも一つの薬学的活性化合物
を含む融合ポリペプチドの使用であって、その際、インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する結合ペアのpH5.5で決定されたEC50値の、該レセプターへの該結合ペアのpH7.4で決定されたEC50値に対する比が10以上である、使用。 - 医薬がCNS関連疾患の処置のためのものであることを特徴とする、請求項4記載の使用。
- 比が、15以上であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法又は使用。
- 比が約15であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法又は使用。
- インターナリゼーション性細胞表面レセプターに結合する結合ペアのpH5.5で決定されたEC50値が1000ng/ml以上であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法又は使用。
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