JP6721590B2 - 多重特異性抗体 - Google Patents
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Description
本発明は、多重特異性抗体、それらの製造方法、これら抗体を含む薬学的組成物、およびそれらの使用に関する。
2種類以上の抗原に結合する能力を有する二重特異性抗体または多重特異性抗体などの改変タンパク質は、当技術分野において公知である。そのような多重特異性結合タンパク質は、細胞融合、化学的コンジュゲーション、または組換えDNA技法を使って作製することができる。
a)第3の抗原結合部位は、可変重鎖ドメイン(VH3)と可変軽鎖ドメイン(VL3)とによって形成されていて、
・VH3ドメインのN末端は、第1のペプチドコネクタを介して第1の抗原結合部分に接続され、
・VL3ドメインのN末端は、第2のペプチドコネクタを介して第2の抗原結合部分に接続されており、
b)前記多重特異性抗体は2つの定常重鎖ドメイン3(CH3)を含み、これらCH3ドメインは、
i)CH3ドメインのうちの一方に生成させた突起がCH3ドメインのうちの他方に生成させたくぼみの中に配置されうる形での、少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの一方における突起の生成、および少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの他方におけるくぼみの生成、もしくは
CH3ドメインのうちの一方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を正荷電アミノ酸で置換し、CH3ドメインのうちの他方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を負荷電アミノ酸で置換すること、
ii)CH3ドメイン間にジスルフィド結合が形成される形での、各CH3ドメインにおける少なくとも1つのシステイン残基の導入、または
iii)i)およびii)の両修飾
によってヘテロ二量体化を促進するように改変されており、
c)第3の抗原結合部位のVH3ドメインのC末端はCH3ドメインのうちの一方に接続され、第3の抗原結合部位のVL3ドメインのC末端はCH3ドメインのうちの他方に接続されており、かつ
d)前記多重特異性抗体は定常重鎖ドメイン2(CH2)を欠いている、
多重特異性抗体に関する。
i)CH3ドメインのうちの一方に生成させた突起がCH3ドメインのうちの他方に生成させたくぼみの中に配置されうる形での、少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの一方における突起の生成、および少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの他方におけるくぼみの生成、または
CH3ドメインのうちの一方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を正荷電アミノ酸で置換し、CH3ドメインのうちの他方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を負荷電アミノ酸で置換すること
によって、CH3ドメインが改変されており、
ii)CH3ドメイン間にジスルフィド結合が形成される形での、各CH3ドメインにおける少なくとも1つのシステイン残基の導入によって、CH3ドメインが改変されており、
第3の結合部位が、VH3ドメインとVL3ドメインとの間にジスルフィド結合を形成させるための、以下の位置におけるシステイン残基の導入(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う):
・VH3の44番目およびVL3の100番目、
・VH3の105番目およびVL3の43番目、または
・VH3の101番目およびVL3の100番目
によってジスルフィド安定化されている、
多重特異性抗体に関する。
i)CH3ドメインのうちの一方に生成させた突起がCH3ドメインのうちの他方に生成させたくぼみの中に配置されうる形での、少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの一方における突起の生成、および少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの他方におけるくぼみの生成、または
CH3ドメインのうちの一方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を正荷電アミノ酸で置換し、CH3ドメインのうちの他方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を負荷電アミノ酸で置換すること
によって、CH3ドメインが改変されており、
ii)CH3ドメイン間にジスルフィド結合が形成される形での、各CH3ドメインにおける少なくとも1つのシステイン残基の導入によって、CH3ドメインが改変されており、
第3の結合部位が、VH3ドメインの44番目およびVL3ドメインの100番目におけるシステイン残基の導入によって、ジスルフィド安定化されている、
多重特異性抗体に関する。
・多重特異性抗体をコードする核酸を含む発現ベクターで宿主細胞を形質転換する工程、
・多重特異性抗体の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する工程、および
・宿主細胞培養物から多重特異性抗体を回収する工程。
[本発明1001]
少なくとも3つの抗原結合部位を含む多重特異性抗体であって、2つの抗原結合部位は第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分によって形成されており、
a)第3の抗原結合部位は、可変重鎖ドメイン(VH 3 )と可変軽鎖ドメイン(VL 3 )とによって形成されていて、
・VH 3 ドメインのN末端は、第1のペプチドコネクタを介して第1の抗原結合部分に接続され、
・VL 3 ドメインのN末端は、第2のペプチドコネクタを介して第2の抗原結合部分に接続されており、
b)前記多重特異性抗体は2つの定常重鎖ドメイン3(CH3)を含み、これらCH3ドメインは、
i)CH3ドメインのうちの一方に生成させた突起がCH3ドメインのうちの他方に生成させたくぼみの中に配置されうる形での、少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの一方における突起の生成、および少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの他方におけるくぼみの生成、もしくは
CH3ドメインのうちの一方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を正荷電アミノ酸で置換し、CH3ドメインのうちの他方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を負荷電アミノ酸で置換すること、
ii)CH3ドメイン間にジスルフィド結合が形成される形での、各CH3ドメインにおける少なくとも1つのシステイン残基の導入、または
iii)i)およびii)の両修飾
によってヘテロ二量体化を促進するように改変されており、
c)第3の抗原結合部位のVH 3 ドメインのC末端はCH3ドメインのうちの一方に接続され、第3の抗原結合部位のVL 3 ドメインのC末端はCH3ドメインのうちの他方に接続されており、かつ
d)前記多重特異性抗体は定常重鎖ドメイン2(CH2)を欠いている、
前記多重特異性抗体。
[本発明1002]
第1の抗原結合部分が第1のFabフラグメントであり、第2の抗原結合部分が第2のFabフラグメントである、本発明1001の多重特異性抗体。
[本発明1003]
第3の結合部位が、VH 3 ドメインとVL 3 ドメインとの間にジスルフィド結合を形成させるための、以下の位置におけるシステイン残基の導入(ナンバリングはKabatに従う):
・VH 3 の44番目およびVL 3 の100番目、
・VH 3 の105番目およびVL 3 の43番目、または
・VH 3 の101番目およびVL 3 の100番目
によってジスルフィド安定化されている、
本発明1001または1002の多重特異性抗体。
[本発明1004]
第1のペプチドコネクタおよび第2のペプチドコネクタが少なくとも15アミノ酸のペプチドである、前記本発明のいずれかの多重特異性抗体。
[本発明1005]
第1のペプチドコネクタと第2のペプチドコネクタとの間に鎖間ジスルフィド結合が形成されていない、前記本発明のいずれかの多重特異性抗体。
[本発明1006]
VH 3 ドメインのC末端がCH3ドメインのうちの一方に直接的に接続され、VL 3 ドメインのC末端がCH3ドメインのうちの他方に直接的に接続されている、前記本発明のいずれかの多重特異性抗体。
[本発明1007]
三価である、前記本発明のいずれかの多重特異性抗体。
[本発明1008]
二重特異性または三重特異性である、前記本発明のいずれかの多重特異性抗体。
[本発明1009]
・ハプテンおよびターゲットタンパク質に特異的に結合する、前記本発明のいずれかの多重特異性抗体、および
・前記多重特異性抗体が特異的に結合するハプテンであって、治療用または診断用の作用物質にコンジュゲートされているハプテン
を含む複合体。
[本発明1010]
・多重特異性抗体をコードする核酸を含む発現ベクターで宿主細胞を形質転換する工程、
・多重特異性抗体の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する工程、および
・宿主細胞培養物から多重特異性抗体を回収する工程
を含む、本発明1001〜1008のいずれかの多重特異性抗体を調製するための方法。
[本発明1011]
本発明1009の方法によって生産された多重特異性抗体。
[本発明1012]
本発明1001〜1008のいずれかの多重特異性抗体をコードする核酸。
[本発明1013]
本発明1012の核酸を含む発現ベクター。
[本発明1014]
本発明1012の核酸を含む宿主細胞。
[本発明1015]
少なくとも1種類の薬学的に許容される担体と組み合わされた本発明1001〜1008のいずれかの多重特異性抗体または本発明1009の複合体を含む薬学的組成物。
[本発明1016]
細胞毒性作用物質にカップリングされた本発明1001〜1008のいずれかの多重特異性抗体を含むイムノコンジュゲート。
1.定義
用語「a」「an」および「the」は、文脈上そうでないことが明らかな場合を除き、一般に複数の指示対象を包含する。
本発明の抗体の構造ゆえに、特にCH2ドメインの欠如に起因して、本発明の抗体によるFc媒介エフェクター機能は消失している。
・N、R、Q、K、D、E、およびWから選択されるアミノ酸による411番目のアミノ酸T(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)の置換、
・R、W、Y、およびKから選択されるアミノ酸による399番目のアミノ酸D(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)の置換、
・E、D、R、およびKから選択されるアミノ酸による400番目のアミノ酸S(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)の置換、
・I、M、T、S、V、およびWから選択されるアミノ酸による405番目のアミノ酸F(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)の置換、
・R、K、およびDから選択されるアミノ酸による390番目のアミノ酸N(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)の置換、ならびに
・V、M、R、L、F、およびEから選択されるアミノ酸による392番目のアミノ酸K(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)の置換
である。
(a)VH3とCH3の融合部位が、第3の結合部位の由来である元の「親」抗体のVHとCH1の天然接続部位およびCH2とCH3の天然接続部位をどちらも綿密に模倣し、
(b)VL3とCH3の融合部位が、第3の結合部位の由来である元の「親」抗体のVHとCH1の天然接続部位およびCH2とCH3の天然接続部位をどちらも綿密に模倣する
ような三次元構造を得るために行われる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性: Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性: Asp、Glu;
(4)塩基性: His、Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響を及ぼす残基: Gly、Pro;
(6)芳香族: Trp、Tyr、Phe。
I.多重特異性抗体
本発明は、少なくとも3つの抗原結合部位を含む多重特異性抗体であって、2つの抗原結合部位は第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分によって形成されており、
a)第3の抗原結合部位は、可変重鎖ドメイン(VH3)と可変軽鎖ドメイン(VL3)とによって形成されていて、
・VH3ドメインのN末端は、第1のペプチドコネクタを介して第1の抗原結合部分に接続され、
・VL3ドメインのN末端は、第2のペプチドコネクタを介して第2の抗原結合部分に接続されており、
b)前記多重特異性抗体は2つの定常重鎖ドメイン3(CH3)を含み、これらCH3ドメインは、
i)CH3ドメインのうちの一方に生成させた突起がCH3ドメインのうちの他方に生成させたくぼみの中に配置されうる形での、少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの一方における突起の生成、および少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの他方におけるくぼみの生成(これは、ノブ・イントゥ・ホール技術によってヘテロ二量体化をサポートすることに対応する)、もしくは
CH3ドメインのうちの一方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を正荷電アミノ酸で置換し、CH3ドメインのうちの他方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を負荷電アミノ酸で置換すること(これは、対応するCH3ドメイン内に反対電荷のアミノ酸を導入することによってヘテロ二量体化をサポートすることに対応する)、
ii)CH3ドメイン間にジスルフィド結合が形成される形での、各CH3ドメインにおける少なくとも1つのシステイン残基の導入、または
iii)i)およびii)の両修飾
によってヘテロ二量体化を促進するように改変されており、
c)第3の抗原結合部位のVH3ドメインのC末端は、b)で述べたCH3ドメインのうちの一方に接続され、第3の抗原結合部位のVL3ドメインのC末端は、b)で述べたCH3ドメインのうちの他方に接続されており、かつ
d)前記多重特異性抗体は定常重鎖ドメイン2(CH2)を欠いている、
多重特異性抗体に関する。
多重特異性抗体の一態様では、CH3ドメインが、ノブ・イントゥ・ホール技術に従って改変される。この態様の多重特異性抗体を本明細書では「CH3(KiH)改変多重特異性抗体」ともいう(ここで略号「KiH」は「ノブ・イントゥ・ホール技術」を意味する)。したがってこの態様によれば、CH3(KiH)改変多重特異性抗体内では、CH3ドメインのうちの一方に生成させた突起がCH3ドメインのうちの他方に生成させたくぼみの中に配置されうる形での、少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの一方における突起の生成;および少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの他方におけるくぼみの生成により、ヘテロ二量体化を促進するようにCH3ドメインが改変されている。
・一方の重鎖のCH3ドメイン中の境界面に位置する前記一組のアミノ酸のうち、少なくとも1つのアミノ酸残基は、元のアミノ酸残基より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それによって、境界面内で他方の重鎖のCH3ドメイン中に位置するくぼみ内に配置されうる前記一方の重鎖のCH3ドメイン中に位置する突起を、境界面内に生成しており、かつ
・他方の重鎖のCH3ドメイン中の境界面に位置する前記一組のアミノ酸のうち、少なくとも1つのアミノ酸残基は、元のアミノ酸残基より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それによって、前記一方の重鎖のCH3ドメイン中に位置する境界面内の突起がその中に配置されうる前記他方の重鎖のCH3ドメイン中に位置するくぼみを、境界面内に生成している、
本発明のCH3(KiH)改変多重特異性抗体に関する。
・一方の重鎖のCH3ドメイン中の境界面に位置する前記一組のアミノ酸のうち、少なくとも1つのアミノ酸残基は、元のアミノ酸残基より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それによって、境界面内で他方の重鎖のCH3ドメイン中に位置するくぼみ内に配置されうる前記一方の重鎖のCH3ドメイン中に位置する突起を、境界面内に生成しており、かつ
・他方の重鎖のCH3ドメイン中の境界面に位置する前記一組のアミノ酸のうち、少なくとも1つのアミノ酸残基は、元のアミノ酸残基より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それによって、前記一方の重鎖のCH3ドメイン中に位置する境界面内の突起がその中に配置されうる前記他方の重鎖のCH3ドメイン中に位置するくぼみを、境界面内に生成しており、
・一方の重鎖のCH3ドメイン中の境界面に位置する前記一組のアミノ酸のうち、第1のアミノ酸はシステインで置換され、他方の重鎖のCH3ドメイン中の境界面に位置する前記一組のアミノ酸のうち、第2のアミノ酸はシステインで置換され、第2のアミノ酸は前記境界面内で第1のアミノ酸に面していて、一方の重鎖のCH3ドメインと他方の重鎖のCH3ドメインとの間のジスルフィド架橋が、導入されたシステイン残基によって形成されうるようになっている、
本発明のCH3(KSS)改変多重特異性抗体に関する。
・一方の重鎖のCH3ドメイン中の境界面に位置する前記一組のアミノ酸のうち、第1のアミノ酸は正荷電アミノ酸で置換され、かつ
・他方の重鎖のCH3ドメイン中の境界面に位置する前記一組のアミノ酸のうち、第2のアミノ酸は負荷電アミノ酸で置換され、さらに、
・一方の重鎖のCH3ドメイン中の境界面に位置する前記一組のアミノ酸のうち、第1のアミノ酸はシステインで置換され、他方の重鎖のCH3ドメイン中の境界面に位置する前記一組のアミノ酸のうち、第2のアミノ酸はシステインで置換され、第2のアミノ酸は前記境界面内で第1のアミノ酸に面していて、一方の重鎖のCH3ドメインと他方の重鎖のCH3ドメインとの間のジスルフィド架橋が、導入されたシステイン残基によって形成されうるようになっている、
本発明のCH3(+/-/SS)改変多重特異性抗体に関する。
・VH3の44番目およびVL3の100番目、
・VH3の105番目およびVL3の43番目、または
・VH3の101番目およびVL3の100番目
によってジスルフィド安定化されている。
・VH3の44番目およびVL3の100番目、
・VH3の105番目およびVL3の43番目、または
・VH3の101番目およびVL3の100番目
によってジスルフィド安定化されている。
・VH3の44番目およびVL3の100番目、
・VH3の105番目およびVL3の43番目、または
・VH3の101番目およびVL3の100番目
によってジスルフィド安定化されている。
・VH3の44番目およびVL3の100番目、
・VH3の105番目およびVL3の43番目、または
・VH3の101番目およびVL3の100番目.
によってジスルフィド安定化されている。
本発明の多重特異性抗体において、第3の結合部位のVH3ドメインおよびVL3ドメインのN末端は、第1のペプチドコネクタおよび第2のペプチドコネクタを介して、それぞれの抗原結合部位に融合されている。本発明の一態様では、第1のペプチドコネクタと第2のペプチドコネクタの間に鎖間ジスルフィド結合は形成されない。本発明の一態様において、第1のペプチドコネクタと第2のペプチドコネクタとは互いに同一である。
(GxS)nまたは(GxS)nGm
ここで、G=グリシン、S=セリン、x=3または4、n=2、3、4、5または6、およびm=0、1、2、または3である。
本発明の多重特異性抗体では、第3の結合部位のVH3ドメインおよびVL3ドメインのそれぞれのC末端が、CH3ドメインに融合されている。野生型IgG-Fc領域に似たタンパク質フォールディングの獲得は、可変ドメインVH3およびVL3が、ペプチドコネクタを利用することなくそれぞれのCH3ドメインに直接的に接続されている場合に、最もよく達成することができる。加えて、第3の結合部位およびCH3/CH3境界面の両方がジスルフィド安定化されている場合にも、可変ドメインとそれぞれのCH3ドメインとの直接的接続は、所望の鎖間ジスルフィド結合を形成させるときに、近接して位置するシステイン残基のミスペアリングを都合よく防止する。
本発明の一態様において、抗原結合部分は、抗原に特異的に結合するタンパク質である。一態様において、抗原結合部分は、抗原に特異的に結合する能力を有する抗体、受容体、リガンド、およびDARPinの群から選択される。一態様において、抗原結合部分は抗体フラグメントである。好ましい一態様において、抗原結合部分は、Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、および一本鎖抗体分子(例えばscFv、scFab)からなる群より選択される。もう一つの好ましい態様において、抗原結合部分はFvまたはFabフラグメントである。
a)第3の抗原結合部位は可変重鎖ドメイン(VH3)および可変軽鎖ドメイン(VL3)によって形成されていて、
・VH3ドメインのN末端は第1のペプチドコネクタを介して第1のFabフラグメントに接続され、
・VL3ドメインのN末端は第2のペプチドコネクタを介して第2のFabフラグメントに接続されており、
b)該多重特異性抗体は2つの定常重鎖ドメイン3(CH3)を含み、これらCH3ドメインは、
i)CH3ドメインのうちの一方に生成させた突起がCH3ドメインのうちの他方に生成させたくぼみの中に配置されうる形での、少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの一方における突起の生成、および少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの他方におけるくぼみの生成(これは、ノブ・イントゥ・ホール技術によってヘテロ二量体化をサポートすることに対応する)、もしくは
CH3ドメインのうちの一方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を正荷電アミノ酸で置換し、CH3ドメインのうちの他方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を負荷電アミノ酸で置換すること(これは、対応するCH3ドメイン内に反対電荷のアミノ酸を導入することによってヘテロ二量体化をサポートすることに対応する)、
ii)CH3ドメイン間にジスルフィド結合が形成される形での、各CH3ドメインにおける少なくとも1つのシステイン残基の導入、または
iii)i)とii)の両修飾
によってヘテロ二量体化を促進するように改変されており、
c)第3の抗原結合部位のVH3ドメインのC末端は、CH3ドメインのうちの一方に接続され、第3の抗原結合部位のVL3ドメインのC末端は、CH3ドメインのうちの他方に接続され、
d)該多重特異性抗体は定常重鎖ドメイン2(CH2)を欠く
多重特異性抗体に関する。
a)第3の抗原結合部位は可変重鎖ドメイン(VH3)および可変軽鎖ドメイン(VL3)によって形成されていて、
・VH3ドメインのN末端は、第1のFabフラグメントの定常重鎖ドメイン(CH1)または定常軽鎖ドメイン(CL)のC末端に第1のペプチドコネクタを介して接続され、
・VL3ドメインのN末端は、第2のFabフラグメントの定常重鎖ドメイン(CH1)または定常軽鎖ドメイン(CL)のC末端に、第2のペプチドコネクタを介して接続されており、
b)該多重特異性抗体は2つの定常重鎖ドメイン3(CH3)を含み、これらCH3ドメインは、
i)CH3ドメインのうちの一方に生成させた突起がCH3ドメインのうちの他方に生成させたくぼみの中に配置されうる形での、少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの一方における突起の生成、および少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの他方におけるくぼみの生成によって(これは、ノブ・イントゥ・ホール技術によってヘテロ二量体化をサポートすることに対応する)、もしくは
CH3ドメインのうちの一方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を正荷電アミノ酸で置換し、CH3ドメインのうちの他方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を負荷電アミノ酸で置換すること(これは、対応するCH3ドメイン内に反対電荷のアミノ酸を導入することによってヘテロ二量体化をサポートすることに対応する)、
ii)CH3ドメイン間にジスルフィド結合が形成される形での、各CH3ドメインにおける少なくとも1つのシステイン残基の導入、または
iii)i)およびii)の両修飾
によってヘテロ二量体化を促進するように改変されており、
c)第3の抗原結合部位のVH3ドメインのC末端はCH3ドメインのうちの一方に接続され、第3の抗原結合ドメインのVL3ドメインのC末端はCH3ドメインのうちの他方に接続されており、
d)該多重特異性抗体は定常重鎖ドメイン2(CH2)を欠く
多重特異性抗体に関する。
・VHの44番目およびVLの100番目、
・VHの105番目およびVLの43番目、または
・VHの101番目およびVLの100番目
によってジスルフィド安定化されている。
・VHの44番目およびVLの100番目、
・VHの105番目およびVLの43番目、または
・VHの101番目およびVLの100番目
によってジスルフィド安定化されており、かつ各Fabフラグメントのポリペプチド鎖間の天然ジスルフィド結合が、鎖間ジスルフィド結合形成システイン残基の少なくとも1つを別のアミノ酸残基で置換することによって破壊されている。
・VHの44番目およびVLの100番目、
・VHの105番目およびVLの43番目、または
・VHの101番目およびVLの100番目
によってジスルフィド安定化された一本鎖Fabフラグメントである。
・VHの44番目およびVLの100番目、
・VHの105番目およびVLの43番目、または
・VHの101番目およびVLの100番目
によってジスルフィド安定化された一本鎖Fabフラグメントであり、それぞれの一本鎖Fabフラグメントのポリペプチド鎖間の天然ジスルフィド結合は、鎖間ジスルフィド結合形成システイン残基の少なくとも1つを別のアミノ酸残基で置換することによって破壊されている。本発明のさらにもう一つの好ましい態様では、第1のFabフラグメント、第2のFabフラグメント、または第1のFabフラグメントと第2のFabフラグメントの両方が、それぞれ、そのVHドメインの44番目およびそのVLドメインの100番目におけるシステイン残基の導入によってジスルフィド安定化された一本鎖Fabフラグメントであり、それぞれの一本鎖Fabフラグメントのポリペプチド鎖間の天然ジスルフィド結合は、鎖間ジスルフィド結合形成システイン残基の少なくとも1つを別のアミノ酸残基で置換することによって破壊されている。
a)CH1ドメインとCLドメインだけが互いに入れ替えられるように、
b)VHドメインとVLドメインだけが互いに入れ替えられるように、または
c)CH1ドメインとCLドメインとが互いに入れ替えられ、かつVHドメインとVLドメインとが互いに入れ替えられるように、
ドメイン交差によって改変されている。ただし、第1のFabフラグメントと第2のFabフラグメントの両方がドメイン交差によって改変されている場合、それらは異なるドメイン交差によって改変されている。これは、例えば、両方のFabフラグメントがドメイン交差を含む場合に、第1のFabフラグメントが、a)で述べたドメイン交差を含むのであれば、すなわち、CH1ドメインとCLドメインとが互いに入れ替えられているのであれば、第2のFabフラグメントは、b)で述べたドメイン交差(すなわち対応するVHドメインとVLドメインの入れ替え)またはc)で述べたドメイン交差(すなわちVH-CH1とVL-CLの入れ替え)を含むが、第2のFabフラグメントが、a)で述べたドメイン交差を含む(すなわち、CH1ドメインとCLドメインだけが互いに入れ替えられる)ことはないことを意味する。したがって、この態様による多重特異性抗体は、第1のFabフラグメントと第2のFabフラグメントに関して非対称なドメイン交差を含む。つまり、ドメイン交差により、第1のFabフラグメントと第2のFabフラグメントの軽鎖はもはや同じドメインアーキテクチャでは構成されておらず、異なるドメインアーキテクチャで構成されている。これによって、第1のFabフラグメントの軽鎖と第2のFabフラグメントの重鎖とのペアリング(その逆も同様)が回避される。この態様は、第1のFabフラグメントと第2のFabフラグメントとが異なるエピトープに結合する(したがって多重特異性抗体が少なくとも三重特異性である)場合には、特に有用である。この態様により、組換え発現時の副生成物形成および軽鎖ミスペアリング(すなわち軽鎖が間違った重鎖とペアリングすることによる非機能的結合部位の形成)が低減し、抗体の発現収量が改良されうる。
本発明の一態様において、多重特異性抗体は、少なくとも1つのポリエピトープ結合部位(polyepitopic binding site)を含む(すなわち、1つの生物学的分子上の2つの異なるエピトープまたは異なる生物学的分子からの2つの異なるエピトープ、例えばWO 2008/027236 A2に開示されているものに結合する能力を有する)。これにより、4つ以上の特異性を持つ多重特異性抗体(例えば四重特異性抗体)を、野生型IgG分子と類似する構造および分子量で作製することができる。本発明の一態様では、第1の抗原結合部分、第2の抗原結合部分、または第1の抗原結合部分と第2の抗原結合部分の両方が、ポリエピトープ結合部位を含む。本発明の別の一態様において、第3の結合部位はポリエピトープ結合部位を含む。さらにもう一つの態様では、多重特異性抗体の第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分ならびに第3の結合部位がポリエピトープ結合部位を含む。
a)CH1ドメインとCLドメインだけが互いに入れ替えられるように、
b)VHドメインとVLドメインだけが互いに入れ替えられるように、または
c)CH1ドメインとCLドメインとが互いに入れ替えられ、かつVHドメインとVLドメインとが互いに入れ替えられるように、
ドメイン交差によって改変されている。ただし、第1のFabフラグメントと第2のFabフラグメントの両方がドメイン交差によって改変されている場合、それらは異なるドメイン交差によって改変されているものとする。
・VHの44番目およびVLの100番目、
・VHの105番目およびVLの43番目、または
・VHの101番目およびVLの100番目
によってジスルフィド安定化された、一本鎖Fabフラグメントである。
本発明の一態様において、多重特異性抗体は、1つまたは複数の免疫グロブリンクラスの免疫グロブリン定常領域を含む。免疫グロブリンクラスには、IgG、IgM、IgA、IgD、およびIgEアイソタイプが含まれ、さらにIgGおよびIgAの場合には、それらのサブタイプが含まれる。本発明の一態様において、多重特異性抗体は、IgGタイプ抗体の定常ドメイン構造を有する。
本発明のもう一つの目的は、(i)少なくともハプテンおよびターゲットタンパク質に特異的に結合する(よって、前記ハプテンに特異的に結合する少なくとも1つの結合部位および前記ターゲットタンパク質に特異的に結合する少なくとも1つの結合部位を含む)本発明の多重特異性抗体と、(ii)前記多重特異性抗体が結合するハプテンであって、治療用または診断用の作用物質にコンジュゲートされているものとを含む複合体である。複合体内で、ハプテンは、当該ハプテンに特異的に結合する抗体の結合部位に結合している。これにより、治療用または診断用の作用物質にコンジュゲートされているハプテンは、抗体に非共有結合的にカップリングされる。複合体内で、抗体はその結合特異性およびアフィニティーを維持しており、一方、ハプテンにカップリングされた治療用または診断用の作用物質も同様にその活性を維持している。ハプテン結合性二重特異性抗体とハプテン化された治療用または診断用作用物質との複合体は、例えばWO 2011/1003557 A1から、一般に当技術分野において公知である。本発明の複合体は、WO 2011/1003557 A1に記述されているように設計し、応用することができ、この文献の内容は、参照によりすべて本明細書に組み入れられる。
・ハプテンおよびターゲットタンパク質に特異的に結合する本発明の多重特異性抗体を用意する工程、
・前記多重特異性抗体が特異的に結合するハプテンであって、治療用または診断用の作用物質にコンジュゲートされているハプテンを用意する工程、および
・前記多重特異性抗体を、治療用または診断用の作用物質にコンジュゲートされた前記ハプテンと接触させる工程。
多重特異性抗体は組換え法によって調製される。したがって本発明は、以下の工程を含む、本発明の多重特異性抗体を調製するための方法にも関係する:
・多重特異性抗体をコードする核酸を含む発現ベクターで宿主細胞を形質転換する工程,
・多重特異性抗体の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する工程、および
・宿主細胞培養物から多重特異性抗体を回収する工程。
一態様において、本発明の抗体の集団を含む組成物(好ましい一態様では薬学的組成物)は、本明細書において特定するCH3ドメインを追加のC末端グリシン-リジンジペプチド(G446およびK447、ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)と共に含む重鎖を含む抗体を含む。一態様において、本発明の抗体の集団を含む組成物は、本明細書において特定するCH3ドメインを追加のC末端グリシン残基(G446、ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)と共に含む重鎖を含む抗体を含む。
以下に本発明の具体的態様を列挙する。
a)第3の抗原結合部位は、可変重鎖ドメイン(VH3)と可変軽鎖ドメイン(VL3)とによって形成されていて、
・VH3ドメインのN末端は、第1のペプチドコネクタを介して第1の抗原結合部分に接続され、
・VL3ドメインのN末端は、第2のペプチドコネクタを介して第2の抗原結合部分に接続されており、
b)前記多重特異性抗体は2つの定常重鎖ドメイン3(CH3)を含み、これらCH3ドメインは、
i)CH3ドメインのうちの一方に生成させた突起がCH3ドメインのうちの他方に生成させたくぼみの中に配置されうる形での、少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの一方における突起の生成、および少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの他方におけるくぼみの生成、もしくは
CH3ドメインのうちの一方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を正荷電アミノ酸で置換し、CH3ドメインのうちの他方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を負荷電アミノ酸で置換すること、
ii)CH3ドメイン間にジスルフィド結合が形成される形での、各CH3ドメインにおける少なくとも1つのシステイン残基の導入、または
iii)i)およびii)の両修飾
によってヘテロ二量体化を促進するように改変されており、
c)第3の抗原結合部位のVH3ドメインのC末端はCH3ドメインのうちの一方に接続され、第3の抗原結合部位のVL3ドメインのC末端はCH3ドメインのうちの他方に接続されており、かつ
d)前記多重特異性抗体は定常重鎖ドメイン2(CH2)を欠いている、
多重特異性抗体。
・VH3の44番目およびVL3の100番目、
・VH3の105番目およびVL3の43番目、または
・VH3の101番目およびVL3の100番目
によってジスルフィド安定化されている、態様1の多重特異性抗体。
・VH3の44番目およびVL3の100番目、
・VH3の105番目およびVL3の43番目、または
・VH3の101番目およびVL3の100番目
によってジスルフィド安定化されている、態様2の多重特異性抗体。
・VH3の44番目およびVL3の100番目、
・VH3の105番目およびVL3の43番目、または
・VH3の101番目およびVL3の100番目
によってジスルフィド安定化されている、態様7または8の多重特異性抗体。
・VH3の44番目およびVL3の100番目、
・VH3の105番目およびVL3の43番目、または
・VH3の101番目およびVL3の100番目
によってジスルフィド安定化されている、前記態様のいずれか一つの多重特異性抗体。
(GxS)nまたは(GxS)nGm
の構造(G=グリシン、S=セリン、x=3または4、n=2、3、4、5または6、およびm=0、1、2、または3である)を有する、態様30の多重特異性抗体。
・VHの44番目およびVLの100番目、
・VHの105番目およびVLの43番目、または
・VHの101番目およびVLの100番目
によってジスルフィド安定化されている、態様43または44の多重特異性抗体。
a)CH1ドメインとCLドメインだけが互いに入れ替えられるように、
b)VHドメインとVLドメインだけが互いに入れ替えられるように、または
c)CH1ドメインとCLドメインとが互いに入れ替えられ、VHドメインとVLドメインとが互いに入れ替えられるように
ドメイン交差によって改変されている(ただし、第1のFabフラグメントと第2のFabフラグメントの両方がドメイン交差によって改変されている場合、それらは異なるドメイン交差によって改変されている)、態様43、44、または48の多重特異性抗体。
(ii)前記多重特異性抗体が特異的に結合するハプテンであって、治療用または診断用の作用物質にコンジュゲートされているハプテンと
を含む複合体。
・多重特異性抗体をコードする核酸を含む発現ベクターで宿主細胞を形質転換する工程、
・多重特異性抗体の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する工程、および
・宿主細胞培養物から多重特異性抗体を回収する工程。
・ハプテンおよびターゲットタンパク質に特異的に結合する、態様63の多重特異性抗体を用意する工程、
・前記多重特異性抗体が特異的に結合するハプテンであって、治療用または診断用の作用物質にコンジュゲートされているハプテンを用意する工程、および
・前記多重特異性抗体を、治療用または診断用の作用物質にコンジュゲートされた前記ハプテンと接触させる工程。
ジゴキシゲニン(Dig)ならびに細胞表面抗原ルイスY(LeY)、CD33およびグリピカン3(GPC3)の一つに特異的に結合する本発明の三価二重特異性抗体の生産および発現
3つの抗原結合部位を含む二重特異性抗体を、フレキシブルなグリシン-セリンペプチドリンカーを介して第3のほぼFabサイズの結合モジュールに融合された、第1の結合部分および第2の結合部分としての2つのレギュラーFabアームで構成されるIgG様構造として設計した。この第3の結合モジュールは完全長抗体の元のIgG Fc領域と置きかわり、第1のCH3ドメインに融合された可変重鎖ドメインVH3と第2のCH3ドメインに融合された可変軽鎖ドメインVL3とで構成される(図2A)。この二重特異性抗体のドメインアーキテクチャを図2Aおよび図2Bに示す(これらは第3の結合部位内に追加のジスルフィド結合が存在する抗体および存在しない抗体を図解している)。
本発明の三価二重特異性抗体の精製および特徴づけ
上記実施例1において発現させた二重特異性抗体を、HiTrap KappaSelectカラム(GE Healthcare)によるアフィニティークロマトグラフィーで上清から精製した。というのも、これらの二重特異性抗体はCH2ドメインを欠くので、プロテインAには結合しないからである。第2の精製工程では、IgG由来の二重特異性抗体について以前に記述されたように(S. Metz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108(2011)8194-8199)、Aekta Avant(GE Healthcare)において、pH6.0の20mMヒスチジン、140mM NaClで平衡化したサイズ排除クロマトグラフィー(SEC、Superdex200 HiLoad 26/60、GE Healthcare)を適用することにより、均一な二重特異性抗体を得た。
ヘテロ二量体化を促進するための複雑なジスルフィドパターンの設計
実施例1において作製した二重特異性抗体では、第3の結合モジュールのヘテロ二量体化が、4つの相異なる相互作用、すなわち(i)VH3とVL3の間の相互作用、(ii)VH3/VL3境界面におけるジスルフィド安定化、(iii)CH3/CH3境界面におけるジスルフィド安定化、および(iv)CH3/CH3境界面におけるノブ・イントゥ・ホール修飾(これは、例えばCH3/CH3境界面における反対電荷を持つアミノ酸の導入のような、CH3ドメインの相互作用をサポートすることが知られている他の同等なヘテロ二量体化戦略で置き換えることもできる)によって促進される。これにより、ホモ二量体形成ではなくヘテロ二量体の形成が促進される。
本発明の三価二重特異性抗体の結合研究
実施例1において作製した抗体の同時抗原結合を、ハプテン結合を扱うためにペイロードとしてDig-Cy5を使用して、LeY発現MCF7細胞、CD33発現Molml3細胞、およびGPC3発現HepG2細胞での、FACS分析によって分析した。結果を図7に示す。
標的ペイロード送達への本発明の三価二重特異性抗体の応用
実施例1および実施例2で得た本発明の抗体(BsAb LeY-Dig(SS)-LeY)に、毒性ペイロードとしてのジゴキシゲニン化切断型シュードモナス外毒素(PE)誘導体との複合体を形成させた。そのような複合体の模式図を図9に示す。本発明の抗体を含むこの複合体が、がん細胞を標的にすることによって細胞死を誘発する能力を有するかどうかを評価するために、LeY発現MCF7乳がん細胞株の細胞をインビトロで前記複合体と接触させた。細胞死の誘発は、市販のBrdUアッセイ(Cell Proliferation ELISA、BrdU(化学発光)、カタログ番号11 669 915 001、Roche)により、製造者の指示に従って評価した。
・スタウロスポリン(陽性対照)、
・添加物なし(培地のみ、陰性対照)
・遊離PE、
・遊離ジゴキシゲニン化PE(PE-Dig)、
・PE-Digとの複合体を形成していない遊離抗体BsAb LeY-Dig(SS)-LeY、
・遊離抗体BsAb GPC3-Dig(SS)-GPC3(これはMCF7乳がん細胞に結合しない)、
・BsAb CD33-Dig(SS)-CD33(実施例1および2において得たもの)とジゴキシゲニン化PEとの複合体(CD33はMCF7乳がん細胞に結合しないので、本発明の抗体と毒素とを含む複合体の非特異的活性を評価するための陰性対照;図7に示す)。
ジゴキシゲニンおよびターゲット抗原に特異的に結合する二重特異性抗体と、ジゴキシゲニンにカップリングされた小分子との複合体は、当技術分野において公知であるので(WO 2011/1003557 A1に開示されている、図17aに示されたドメインアーキテクチャ)、そのような抗体複合体を比較例として使用した。簡単に述べると、その二重特異性抗体は、LeYに結合する完全長抗体と、各重鎖のC末端に融合された、Digに特異的に結合するFvフラグメントとで構成されていた(これを「BsAb LeY-Dig(2+2)」という)。この抗体の可変ドメインは、本発明のBsAb LeY-Dig(SS)-LeY抗体と同じであった。
ビオチン(Bio)ならびに細胞表面抗原ルイスY(LeY)、CD33およびグリピカン3(GPC3)の一つに特異的に結合する本発明の三価二重特異性抗体の生産および分析
ビオチンとLeY、またはビオチンとCD33、またはビオチンとGPC3に特異的に結合する3つの抗原結合部位を同じドメインアーキテクチャで含む二重特異性抗体を、実施例1の抗体について説明したように設計した。
標的ペイロード送達のための本発明の三価二重特異性抗体の応用
実施例5で説明したものと同じアプローチを使って、実施例6において調製された本発明の抗体を、標的ペイロード送達におけるそれらの利用可能性について評価した。そのために、抗体に、毒性ペイロードとしてのビオチン化切断型シュードモナス外毒素(PE)誘導体との複合体を形成させた。そのような複合体の模式図を図9に示す。
・スタウロスポリン(陽性対照)、
・添加物なし(培地のみ、陰性対照)
・遊離ビオチン化PE(PE-Bio)、
・BsAb CD33-Bio(SS)-CD33(実施例1および2において得たもの)とビオチン化PEとの複合体(CD33はMCF7乳がん細胞に結合しないので、本発明の抗体と毒素とを含む複合体の非特異的活性を評価するための陰性対照;図7に示す)。
細胞表面抗原ルイスY(LeY)、CD33およびGPC3の一つと組み合わされたビオチン(Bio)またはジゴキシゲニン(Dig)のどちらか1つに特異的に結合する本発明の三価二重特異性抗体の生産
細胞表面抗原ルイスY(LeY)、CD33およびGPC3の一つと組み合わされたビオチン(Bio)またはジゴキシゲニン(Dig)のどちらか1つに特異的に結合する3つの抗原結合部位を同じドメインアーキテクチャで含む二重特異性抗体を、実施例1の抗体について説明したように設計した。これらの二重特異性抗体のドメインアーキテクチャを図2Aおよび図2Bに示す。これらの図は、Fabフラグメントが第1の抗原結合部位および第2の抗原結合部位として使用されることを示している。
Claims (15)
- 少なくとも3つの抗原結合部位を含む多重特異性抗体であって、2つの抗原結合部位は第1のFabフラグメントおよび第2のFabフラグメントによって形成されており、
a)第3の抗原結合部位は、可変重鎖ドメイン(VH3)と可変軽鎖ドメイン(VL3)とによって形成されていて、
・VH3ドメインのN末端は、第1のペプチドコネクタを介して第1のFabフラグメントに接続され、
・VL3ドメインのN末端は、第2のペプチドコネクタを介して第2のFabフラグメントに接続されており、
b)前記多重特異性抗体は2つの定常重鎖ドメイン3(CH3)を含み、これらCH3ドメインは、
i)CH3ドメインのうちの一方に生成させた突起がCH3ドメインのうちの他方に生成させたくぼみの中に配置されうる形での、少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの一方における突起の生成、および少なくとも1つの元のアミノ酸残基を元のアミノ酸残基より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換することによるCH3ドメインのうちの他方におけるくぼみの生成、もしくは
CH3ドメインのうちの一方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を正荷電アミノ酸で置換し、CH3ドメインのうちの他方において少なくとも1つの元のアミノ酸残基を負荷電アミノ酸で置換すること、
ii)CH3ドメイン間にジスルフィド結合が形成される形での、各CH3ドメインにおける少なくとも1つのシステイン残基の導入、または
iii)i)およびii)の両修飾
によってヘテロ二量体化を促進するように改変されており、
c)第3の抗原結合部位のVH3ドメインのC末端はCH3ドメインのうちの一方に接続され、第3の抗原結合部位のVL3ドメインのC末端はCH3ドメインのうちの他方に接続されており、かつ
d)前記多重特異性抗体は定常重鎖ドメイン2(CH2)を欠いている、
前記多重特異性抗体。 - 第3の抗原結合部位が、VH3ドメインとVL3ドメインとの間にジスルフィド結合を形成させるための、以下の位置におけるシステイン残基の導入(ナンバリングはKabatに従う):
・VH3の44番目およびVL3の100番目、
・VH3の105番目およびVL3の43番目、または
・VH3の101番目およびVL3の100番目
によってジスルフィド安定化されている、
請求項1記載の多重特異性抗体。 - 第1のペプチドコネクタおよび第2のペプチドコネクタが少なくとも15アミノ酸のペプチドである、請求項1〜2のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 第1のペプチドコネクタと第2のペプチドコネクタとの間に鎖間ジスルフィド結合が形成されていない、請求項1〜3のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- VH3ドメインのC末端がCH3ドメインのうちの一方に直接的に接続され、VL3ドメインのC末端がCH3ドメインのうちの他方に直接的に接続されている、請求項1〜4のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 三価である、請求項1〜5のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- 二重特異性または三重特異性である、請求項1〜6のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
- ・ハプテンおよびターゲットタンパク質に特異的に結合する、請求項1〜7のいずれか一項記載の多重特異性抗体、および
・前記多重特異性抗体が特異的に結合するハプテンであって、治療用または診断用の作用物質にコンジュゲートされているハプテン
を含む複合体。 - ・多重特異性抗体をコードする核酸を含む発現ベクターで宿主細胞を形質転換する工程、
・多重特異性抗体の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する工程、および
・宿主細胞培養物から多重特異性抗体を回収する工程
を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の多重特異性抗体を調製するための方法。 - 請求項9記載の方法によって生産された多重特異性抗体。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の多重特異性抗体をコードする核酸。
- 請求項11記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項11記載の核酸を含む宿主細胞。
- 少なくとも1種類の薬学的に許容される担体と組み合わされた請求項1〜7のいずれか一項記載の多重特異性抗体または請求項8記載の複合体を含む薬学的組成物。
- 細胞毒性作用物質にカップリングされた請求項1〜7のいずれか一項記載の多重特異性抗体を含むイムノコンジュゲート。
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