JP5068072B2 - 連結ペプチドを含む改変された結合分子 - Google Patents
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Description
本出願は、2003年6月27日提出の発明の名称が「ポリペプチドの精製および優先的合成」であるUSSN60/483877号および2003年10月3日提出の発明の名称が「抗原結合ポリペプチドの精製および優先的合成」であるUSSN60/508,810号の優先権を主張する。本出願はまた、2003年10月28日提出の発明の名称が「連結ペプチドを含む修飾抗体分子」であるUSSN60/515,351号および2003年10月30日提出の発明の名称が「連結ペプチドを含む修飾抗体分子」であるUSSN60/516,030号の優先権を主張する。本出願はまた、2004年6月28日提出の発明の名称が「結合ポリペプチドの精製および優先的合成」であるUSSNXX/XXXXXX号に関連する。これらの出願の内容は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
抗体は二量体分子であり、二量体を構成する各単量体は1つの軽鎖および1つの重鎖を含む。抗体分子溶液は、ヒンジ不均一性に関連する2つの形態で存在する。精製Mab(MAb)のSDS−PAGE分析を使用して、典型的には、2つの形態は、2つのタンパク質バンド(主要なバンド(分子量約150〜160kDa)および主要でないバンド(分子量約75〜80kDa))として認められる。この後者の形態は、典型的には、精製IgG4調製物のSDS−PAGE分析後に認められるが、全てのIgGアイソタイプ(精製組換えMAbが含まれる)においてはるかに低頻度で同定することができる(非特許文献1;非特許文献2)。A型と呼ばれるより高い分子量のアイソタイプは、239位および242位(Kabatナンバリングシステム)(EUナンバリングシステムでは226位および229位)に対応する位置に共有結合性鎖間ジスルフィド結合を含む(非特許文献3)。非還元SDS−PAGE電気泳動で認められた75〜80kDaによって証明されるように、第2のアイソフォームであるB型は、2つの重鎖間に共有結合を含まず、かつ2つの隣接システイン残基間に鎖間ジスルフィド結合を含まないと考えられる。B型の2つの重鎖は、おそらく分子のCH3ドメインと会合した強固な非共有(例えば、イオン)相互作用によって連結している。これらのA型とB型との混合物は、インタクトなヒンジを含むがCH3ドメインを欠くMAbフラグメント(例えば、F(ab)2フラグメントなど)の溶液中に存在しない。典型的には、遺伝子操作されたか酵素消化されたF(ab)2MAb調製物は、分子が非共有相互作用(例えば、水素結合)の維持に必要なドメインを欠くため、B型を欠く。しかし、これらはCH3ドメインを含むMAb調製物(例えば、IgG4)、CH2ドメイン欠失MAbフラグメント(特許文献1などに記載)、およびミニボディ(minibody)(非特許文献4など)中に存在する。
本発明は、少なくとも一部が、異なるアイソフォーム(分子画分が少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を介して結合した2つの重鎖部分(A型)を含み、分子の一部が少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を介して結合しない2つの重鎖部分(B型)を含む、2つの重鎖部分を含む分子)を含む二量体ポリペプチド分子の混合物を含む組成物において、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィを使用した分離またはA型もしくはB型が優先的に生合成される合成連結ペプチドの封入によって一方の形態または他方の形態を優先的に得ることができるという所見に基づく。
別の実施形態では、核酸分子は、図12Aに示すヌクレオチド配列(配列番号26)を含む。
別の実施形態では、核酸分子は、図15に示すヌクレオチド配列(配列番号31)を含む。
別の実施形態では、結合分子は、配列番号21のアミノ酸配列を含む。
別の実施形態では、結合分子は、図11Bのアミノ酸配列(配列番号25)を含む。
別の実施形態では、結合分子は、図13Bのアミノ酸配列(配列番号29)を含む。
別の実施形態では、ポリペプチド二量体は四価ドメイン欠失抗体分子である。
ヒト免疫グロブリン(Ig)(モノクローナル抗体(MAb)が含まれる)は、ヒンジの異種性に関連する2つの形態で存在し得る。天然の溶液では、これらの両形態は二量体タンパク質(各単量体は1つの重鎖および1つの軽鎖を含む)として存在する。一方の免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によってつなぎ合わされた約150〜160kDaの安定な四鎖構築物を含み(A型)、他方は二量体が鎖間ジスルフィド結合を介して結合していない形態を含む(B型)。B型はまた天然条件下で安定な二量体を形成するが、変性非還元条件下で同定することができ、重鎖の解離によって75〜80kDaの分子が得られる。これらの形態は、MAbアフィニティ精製後でさえも分離が極めて困難である。
本発明のポリペプチドは、標的分子(抗原または結合パートナー)と特異的に結合する結合部位を含む少なくとも1つの結合ドメインを含む結合分子(すなわち、ポリペプチド分子またはこれらをコードする核酸分子)である。例えば、1つの実施形態では、本発明の結合分子は、免疫グロブリン抗原結合部位またはリガンド結合を担う受容体分子の一部、または受容体結合を担うリガンド分子の一部を含む。本発明の結合分子は、ポリペプチドまたはこれらをコードする核酸分子である。
本発明の二量体の少なくとも1つのポリペプチド鎖は、本発明の合成連結ペプチドを含み得る。1つの実施形態では、本発明の二量体の少なくとも2つの鎖は連結ペプチドを含む。好ましい実施形態では、本発明の二量体の2つの鎖は連結ペプチドを含む。
本発明のポリペプチドは、目的の標的分子に結合する少なくとも2つの結合部位を含む。例示的結合部位には、例えば、抗原に結合する部位(抗原結合部位)、受容体に結合する部位(受容体結合部位)、またはリガンドに結合する部位(リガンド結合部位)が含まれる。1つの実施形態では、結合分子は少なくとも2つの結合部位を含む。1つの実施形態では、結合分子は2つの結合部位を含む。1つの実施形態では、結合分子は3つの結合部位を含む。別の実施形態では、結合分子は4つの結合部位を含む。
本発明はまた、1つまたは複数の免疫グロブリンドメインを含む結合分子に関する。本発明の融合タンパク質は、結合ドメイン(少なくとも1つの結合部位を含む)および二量体化ドメイン(少なくとも1つの重鎖部分を含む)を含む。本発明の融合タンパク質は二重特異性(第1の標的に対する1つの結合部位および第2の標的に対する第2の結合部位を含む)であり得るか、多特異性(同一標的に対する2つの結合部位を含む)であり得る。
1つの実施形態では、本発明の結合分子(例えば、抗原結合分子)は抗体分子である。認識されたプロトコールを使用して、例えば、関連抗原(例えば、精製腫瘍関連抗原またはこのような抗原を含む細胞もしくは細胞抽出物)およびアジュバントの複数回の皮下注射または腹腔内注射によって哺乳動物中に抗体を惹起することが好ましい。この免疫化により、典型的には、活性化脾臓細胞またはリンパ球由来の抗原反応性抗体の産生を含む免疫応答が誘発される。ポリクローナル調製物を得るために得られた抗体を動物の血清から回収することができる一方で、モノクローナル抗体(MAb)の均一な調製物を得るために脾臓、リンパ節、または末梢血から個々のリンパ球を単離することがしばしば望ましい。好ましくは、脾臓からリンパ球を得る。
例示的構築物には、例えば、ミニボディ、二重特異性抗体、CH3分子と融合した二重特異性抗体、四価抗体、イントラ二重特異性抗体(intradiabody)(Jendreyko et al.2003.J.Biol.Chem.278:47813)、二重特異性抗体、融合タンパク質(例えば、抗体サイトカイン融合タンパク質、Fc受容体の少なくとも一部と融合したタンパク質)、二重特異性抗体が含まれる。他の免疫グロブリン(Ig)およびその一定の変異型は、例えば、米国特許第4,745,055号;欧州特許第 256,654号;Faulkner et al.,Nature 298:286(1982);欧州特許第120,694号;欧州特許第125,023号;Morrison,J.Immun.123:793(1979);Kohler et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:2197(1980);Raso et al.,Cancer Res.41:2073(1981);Morrison et al.,Ann.Rev.Immunol.2:239(1984);Morrison,Science 229:1202(1985);Morrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851(1984);欧州特許第255,694;欧州特許第266,663;およびWO88/03559に記載されている。再集合免疫グロブリン鎖も公知である。例えば、米国特許第4,444,878号;WO88/03565;ならびに欧州特許第68,763号およびその引用文献を参照のこと。
1つの実施形態では、本発明の修飾抗体はミニボディである。ミニボディは、それぞれがScFv分子を含む2つのポリペプチド鎖(1つまたは複数の抗原結合部位を含む単一ポリペプチド(例えば、可撓性リンカーによってVHドメイン(これは、連結ペプチドを介してCH3ドメインと融合している)に結合したVLドメイン))から構成された二量体分子である。例示的ミニボディ構築物を、図2に示す。図2では、CH3ドメインがそのN末端で連結ペプチドと融合し、連結ペプチドがそのN末端でVHドメインと融合し、VHドメインがそのN末端を介して可撓性リンカーと融合し、可撓性リンカーがそのN末端でVLドメインと融合している。
別の実施形態では、本発明の修飾抗体は、CH2ドメイン欠失抗体である。ドメイン欠失構築物は、IgG1ヒト定常ドメインをコードするベクター(例えば、IDEC Pharmaceuticals,San Diego)に由来し得る(例えば、WO02/060955A2号およびWO02/096948A2号を参照のこと)。本質的に、CH2ドメインを欠失してドメイン欠失IgG1定常領域を発現する修飾ベクターが得られるようにベクターを操作した。次に、C2B8抗体、5E8抗体、B3F6抗体のマウス可変領域またはヒト化CC49抗体の可変領域をコードする遺伝子を、修飾ベクターに挿入し、クローン化した。形質転換細胞中で発現する場合、これらのベクターにより、それぞれC2B8.ΔCH2、5E8.ΔCH2、B3F6.ΔCH2、またはhuCC49.ΔCH2が得られた。これらの構築物は、特に単量体サブユニットに魅力的な候補にする多数の特性を示す。
二重特異性抗体(diabody)は、scFv分子と類似しているが、通常、両Vドメインと連結した短い(10個未満、好ましくは1〜5個)アミノ酸残基リンカーを有しており、その結果、同一ポリペプチド鎖上のVLドメインとVHドメインとが相互作用することができない。その代わりに、1つのポリペプチド鎖のVLドメインおよびVHドメインは、第2のポリペプチド鎖上のVHドメインおよびVLドメインと(それぞれ)相互作用する(WO02/02781号)。1つの実施形態では、本発明の結合分子は、少なくとも1つの重鎖部分と融合した二重特異性抗体である。好ましい実施形態では、本発明の結合分子は、CH3ドメインと融合した二重特異性抗体である。
1つの実施形態では、本発明の修飾抗体分子の少なくとも1つの結合特異性は触媒性である。当該分野で認識された技術を使用して、触媒結合特異性を得ることができる(例えば、米国特許第6,590,080号および同第5,658,753号を参照のこと)。触媒結合特異性は、遷移状態を安定化し、それによって活性化の自由エネルギーを減少させるための酵素で同定された機構と類似の多数の基本機構によって作用することができる。例えば、触媒活性部位内の触媒作用に関連する一般的な酸性および塩基性残基を任意選択的に配置することができ;共有結合性酵素−基質中間体を形成することができ;触媒抗体をまた反応に適切な方向に配置して反応物質の有効濃度を少なくとも7オーダーの規模で増加させ(Fersht,A.R.,et al.,Am.Chem.Soc.90(1968):5833)、それによって化学反応のエントロピーを大幅に減少させることができる。最後に、触媒抗体は、基質結合時に得られるエネルギーを変換して、遷移状態に類似する構造へと反応を変化させることができる。
1つの実施形態では、本発明の結合分子は、多特異性である(すなわち、第1の分子または分子のエピトープに結合する少なくとも1つの結合部位および第2の分子または分子のエピトープに結合する少なくとも1つの第2の結合部位を有する)。
別の実施形態では、本発明の核酸分子は、図8A(配列番号16)、図8B(配列番号17)、図8C(配列番号18)、図10A(配列番号22)、図10B(配列番号23)に示すヌクレオチド配列を含む。
上記の本発明のポリペプチドを得るための単離遺伝物質の操作後、典型的には、所望の量の修飾抗体を産生するために使用することができる宿主細胞に導入するために、遺伝子を発現ベクターに挿入し、特許請求の範囲に記載のポリペプチドを得ることができる。
1つの態様では、本発明は、ある分子画分は2つの重鎖部分が少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を介して結合している形態で存在し、ある分子画分は少なくとも1つのジスルフィド結合を介して結合していない重鎖部分を含む混合物からの、疎水性相互作用クロマトグラフィによる、2つの重鎖部分を有する分子の分離に関する。
本発明のポリペプチド分子を、非結合体化形態で使用することができるか、例えば、抗原の検出を容易にするためか患者の画像化もしくは治療のために種々の分子のうちの少なくとも1つに結合体化(conjugate)することができる。本発明のポリペプチドを、精製を行う場合、精製前または精製後のいずれかで標識または結合体化することができる。特に、本発明のポリペプチドを、細胞毒素(放射性同位体、細胞毒性薬、または毒素など)、治療薬、細胞増殖抑制薬、生物毒素、プロドラッグ、ペプチド、タンパク質、酵素、ウイルス、脂質、生物反応修飾物質、薬物、免疫学的に活性なリガンド(例えば、得られた分子が新生物細胞とT細胞などのエフェクター細胞との両方に結合する、リンホカインまたは抗体)、またはPEGに結合体化することができる。別の実施形態では、本発明のポリペプチドを、腫瘍の血管新生を減少させる分子に結合体化することができる。他の実施形態では、開示の組成物は、薬物またはプロドラッグに結合した本発明のポリペプチドを含み得る。本発明のさらに他の実施形態は、リシン、ゲロニン、緑膿菌外毒素、またはジフテリア毒素などの特定の生物毒素またはその細胞毒性フラグメントに結合体化した本発明のポリペプチドの使用を含む。使用する結合体化または非結合体化ポリペプチドの選択は、癌の型および進行度、補助療法(例えば、化学療法または外部照射)の使用、および患者の健康状態に依存する。当業者は、本明細書中の教示を考慮して、このような選択を容易に行うことができると認識する。
本発明のポリペプチドの調製方法および被験体への投与方法は周知であるか、または当業者によって容易に決定される。本発明のポリペプチドの投与経路は、経口、非経口、吸入、または局所であり得る。本明細書中で使用される、用語「非経口」には、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸、または膣への投与が含まれる。非経口投与の静脈内、動脈内、皮下、および筋肉内形態が一般に好ましい。これらの全投与形態は、本発明の範囲内であることが明らかに意図される一方で、投与形態は、注射、特に、静脈内もしくは動脈内の注射または滴注のための溶液である。通常、注射に適切な薬学的組成物は、緩衝液(例えば、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、またはクエン酸緩衝液)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート)、任意選択的に、安定剤(例えば、ヒトアルブミン)などを含み得る。しかし、本明細書中の教示に適合可能な他の方法では、ポリペプチドを直接有害な細胞集団部位に送達させ、それによって治療薬への罹患組織の曝露を増加させることができる。
本発明のポリペプチドを、診断または治療目的で使用することができる。本発明の好ましい実施形態は、このような治療を必要とする哺乳動物被験体の障害(例えば、新生物障害)の診断および/または治療のための化合物、組成物、キット、および方法を提供する。被験体はヒトであるのが好ましい。
抗体分子溶液は、2つの異なるアイソフォームを含む。一方の形態であるA型は、少なくとも1つのジスルフィド結合を介して結合した重鎖分子を含む。他方の形態であるB型は、少なくとも1つのジスルフィド結合を介して結合していない重鎖分子を含む。Rituxan(登録商標)などのインタクトなγ1MAbを使用した場合、B型は出現しないか非常に低い頻度で出現する。しかし、類似のヒンジを有するドメイン欠失(dd)構造を使用すると、B型の頻度ははるかに高くなる。変性非還元SDSpageを使用して、これらの形態を区別することができる。ドメイン欠失抗体調製物では、A型は120kDaの二量体として出現し、B型は60kDaの単量体として出現する(図1)。
ヒンジドメインを、上部、中央、および下部ヒンジ領域の3つの異なる領域に細分することができる(Roux et al.J.Immunol.1998 161:4083)。IgG1およびIgG3ヒンジについてのこれらの領域を含むポリペプチド配列を、表1に示す。IgG3ヒンジ中央領域は、2つの保存システイン残基に加えて、3回反復した15アミノ酸モチーフを含む。これらの領域由来のアミノ酸配列を使用して、合成IgG1/IgG3連結ペプチドをデザインした。これらは、226位〜238位に対応するIgG1上部ヒンジ残基、239位〜241位に対応するIgG1中央ヒンジ、および243位にプロリンを付加するか、243位、244位、および245位(Kabatナンバリングシステム)にそれぞれプロリン、アラニン、プロリンを付加し、その後に可動性Gly/Serスペーサーを付加した、241EE位〜242位に対応する1つのIgG3中央ヒンジ反復モチーフからなる(表2)。さらに、243位にプロリンを付加するか、243位、244位、および245位(Kabatナンバリングシステム)にそれぞれプロリン、アラニン、プロリンを付加した、239位または242位のシステインがセリンアミノ酸残基に置換された新規の連結ペプチドをデザインした。Pro243Ala244Pro245およびPro 243連結ペプチドも作製した。IgG1ヒンジの最初の残基(226位、Kabatナンバリングシステム)から始まり、ヒンジ/GlySer連結ペプチドの最後の残基で終わる親CH2ドメイン欠失ヒト化CC49連結ペプチドのアミノ酸配列を表2に示す。Kabatナンバリングシステムで示したシステイン残基の位置を使用したCC49とのアラインメントによる種々の連結ペプチドデザインも示す。
重複伸長スプライシング(SOE)法を使用して、表2に示すヒンジ領域連結ペプチドをコードする核酸配列を、CH2ドメイン欠失huCC49遺伝子配列に移入した(Horton,R.M.1993 Methods in Molecular Biology,Vol 15:PCR Protocols:Current Methods and applications.Ed.B.A.White)。ヒンジ領域の正確な修飾を、DNA配列分析によって確認した。抗体タンパク質の安定な産生のために、プラスミドDNAを使用して、CHO DG44細胞を形質転換した。
10mLのddCC49上清を、1M Tris(pH9.0)で最終pH7.5まで漸増(titrate)した。この物質を、一連のSol−Vac0.8μおよび0.4μメンブレンで濾過した。100mLのXK50プロテインGカラムを、流速80mL/分にて1×PBSで予備平衡化した。漸増し、濾過した上清を、80mL/分でカラムにロードした。結合したタンパク質を、2カラム体積の平衡緩衝液で洗浄し、その後pH3.0で100mMグリシンにて溶離した。ddCC49ピークを含む画分を回収し、その直後に1M Tris(pH9.0)で最終pH7.0に漸増した。
A型およびB型の生物活性(例えば、直接結合または競合研究を使用した予備実験での測定)により、A型およびB型が類似の生物活性を有することが明らかとなった。
IDEC−159(ddCC49)は、腫瘍表面上に発現する、TAG−72抗原に指向するCH2ドメイン欠失モノクローナル抗体である。IDEC−159は、A型およびB型と呼ばれる抗体の2つのアイソフォームを含む。IDEC−159のための現在の細胞培養プロセスにより、A型:B型が約50:50の比で産生される。Aアイソフォームは、重鎖のFc部分のCH2領域が欠失した抗体である。CH2領域の欠失に加えて、B型はFc領域を横切るジスルフィド結合も欠き、疎水性相互作用および塩橋のみでつなぎ合わされている。
・150cm以下/時間で3CV以上の0.5N NaOHを使用してカラムを浄化した。
・150cm以下/時間で5CV以上の0.73M硫酸アンモニウム/20mMリン酸ナトリウム(pH4.0)を使用してカラムを平衡化した。
・5mg/mL樹脂で0.43倍体積の2.5M硫酸アンモニウム/20mMリン酸ナトリウム(pH4.0)液体ストック溶液を含むように調整した室温のTMAE Flowthroughをカラムにロードした。
・pH4.0で100cm以下/時間にて抗体をカラムにロードした。
・280nmでの排出O.D.が10mAUに到達した時に抗体を回収し始めた。
・100cm以下/時間で15CVの0.73M硫酸アンモニウム/20mMリン酸ナトリウム(pH4.0)を使用してカラムを洗浄した。
・15CV洗浄の間中抗体を回収し続け、その後排出液を廃液に戻した。
・100cm以下/時間で5CV以上の20mMリン酸ナトリウム(pH4.0)を使用してカラムから剥離した。6.150cm以下/時間で3CV以上の0.5N NaOHを使用してカラムを洗浄した。
・150cm以下/時間で3CV以上の0.73M硫酸アンモニウム/20mMリン酸ナトリウム(pH4.0)を使用してカラムを平衡化した。
・150cm以下/時間で3CV以上の20%エタノール中にカラムを保存した。
huCC49 CH2ドメイン欠失sc(Fv)2四価抗体のデザインは、huCC49 CH2ドメイン欠失抗体CH3ドメインのカルボキシル末端へのhuCC49単鎖Fv(scFv)の付加に基づいた。huCC49 CH2ドメイン欠失sc(Fv)2四価抗体の略図を図4に示す。このデザインの等価な表現は、C−scFv四価CH2ドメイン欠失抗体である。Fv領域の一本鎖ポリペプチド結合分子(単鎖Fv分子)の調製は、米国特許第4,946,778号に記載されている。CC49 scFv免疫グロブリン様抗体は、米国特許第5,892,019号に記載されている。huCC49scFvは、短い合成リンカーによって繋がれたVL領域およびVH領域の配列から構成され(VL→(Gly4Ser)3リンカー→VH方向)、PCR増幅によって合成した。5’VL PCRプライマーは、Bam HI制限エンドヌクレアーゼ部位およびその後に(Gly4Ser)2リンカーペプチドをコードする配列を含んでいた。3’VL PCRプライマーは、2つのVL領域およびVH領域を連結するために使用される(Gly4Ser)3リンカーペプチドを部分的にコードする配列を含んでいた。5’VH PCRプライマーも、VL領域およびVH領域を連結するために使用される(Gly4Ser)3リンカーペプチドを部分的にコードする配列を含んでいた。最後に、3’VH PCRプライマーは、終止コドンおよびその後にBam HI部位を含んでいた。2つのV領域を、2つのPCRプライマー組を使用してhuCC49 CH2ドメイン欠失抗体を含むプラスミドDNA基質から増幅し、(Gly4Ser)3リンカーをコードする共通の重複配列を介した第2のPCR反応においてscFvをアセンブリした。huCC49 scFv遺伝子フラグメントをゲルで単離し、Bam HI制限エンドヌクレアーゼで消化し、huCC49 CH2ドメイン欠失抗体多シストロン性発現ベクターに事前に移入した単一のBam HI部位にクローニングした(US2003 0157641A1を参照のこと)。簡単に述べれば、CH3ドメインをコードする遺伝子の3’末端に存在する終止コドンの除去および直後にBam HI制限エンドヌクレアーゼ部位(Gly−Serをコードする)を含むアミノ酸配列Ser−Gly−Gly−Glyをコードするヌクレオチドとの置換によってベクターを修飾した。Bam HI消化huCC49 scFvフラグメントを、ベクターのBam HI部位にクローニングして、16アミノ酸のSer(Gly4Ser)3リンカーを介したhuCC49 CH2ドメイン欠失抗体CH3ドメインのカルボキシル末端へのhuCC49 scFvの融合産物が得られた。DNA配列分析によって正確な配列を確認した。抗体タンパク質の安定な産生のために、プラスミドDNAを使用してCHO DG44細胞を形質転換した。操作抗体を、huCC49ドメイン欠失sc(Fv)2四価抗体と命名した。図8Aは、重鎖huCC49ドメイン欠失sc(Fv)2四価抗体のDNA配列を示す。図8Cは、軽鎖huCC49ドメイン欠失sc(Fv)2四価抗体のDNA配列を示す。図9Aは、重鎖huCC49ドメイン欠失sc(Fv)2四価抗体のアミノ酸配列を示す。
Delphia蛍光光度計(Wallac Inc,Gaithersburg,MD)を使用した時間分解蛍光免疫アッセイによって、huCC49 CH2ドメイン欠失sc(Fv)2四価抗体のA型を、競合結合アッセイにおいてそのウシ顎下腺ムチン(TAG−72抗原の供給源)への結合能力について試験した。競合結合曲線を図21に示す。huCC49 CH2ドメイン欠失sc(Fv)2四価抗体のA型およびコントロール親CH2ドメイン欠失huCC49(huCC49またはIDEC 159という)抗体を評価した。四価抗体の相対結合活性は、コントロール親CC49抗体よりも5倍アビディティが高いことが見出され(GraphPad Prism 4.0 for Windows(登録商標),GraphPad,Software,San Diego California USA.www.graphpad.com)、これは予想された抗体結合部位数の増加と一致した。
図4の下半分中に示したデザインに類似するが、表2に示すG1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]合成連結ペプチドを含むhuCC49 CH2ドメイン欠失sc(Fv)2四価抗体を構築した。簡単に述べれば、部分的G1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドをコードする遺伝子配列を、Sal I制限エンドヌクレアーゼ部位をコードする5’連結ペプチドPCRプライマーおよびXho I部位をコードする3’連結ペプチドPCRプライマーを使用したPCR増幅によって合成した。G1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドをコードする遺伝子配列を含むプラスミドDNAを基質として使用した。PCR産物は、G1/G3/Pro243Ala244Pro245の全ておよび[Gly/Ser]連結ペプチドの一部をコードする。G1/G3/Pro243Ala244Pro245ヒンジフラグメントをゲルで単離し、Sal IおよびXho I制限エンドヌクレアーゼで消化し、Sal IおよびXho Iベクター部位にクローニングし、全長G1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドを再構築した。正確な配列を、DNA配列分析によって確認した。抗体タンパク質の安定な産生のために、プラスミドDNAを使用してCHO DG44細胞を形質転換した。図8Bは、G1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドを含む重鎖huCC49ドメイン欠失sc(Fv)2四価抗体のDNA配列を示す。図8Cは、G1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドを含む軽鎖huCC49ドメイン欠失sc(Fv)2四価抗体のDNA配列を示す。図9Bは、G1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドを含む重鎖huCC49ドメイン欠失sc(Fv)2四価抗体のアミノ酸配列を示す。
図2に示すように、huCC49ミニボディおよびhuCC49 2sc(Fv)2四価抗体(N−scFv四価ミニボディ)を構築した。簡単に述べれば、huCC49 2 sc(Fv)2四価抗体(N−scFv四価ミニボディ)デザインは、huCC49ミニボディ中の第1のscFvドメインのカルボキシル末端とヒンジ連結ペプチドのアミノ末端との間へのhuCC49単鎖Fv(scFv)の挿入に基づいた。Fv領域の単鎖ポリペプチド結合分子(単鎖Fv分子)の調製は、米国特許第4,946,778号に記載されている。CC49 scFv免疫グロブリン様抗体は米国特許第5,892,019に記載されている。ミニボディ構築物の調製は、米国特許第5,837,821号に記載されている。huCC49 scFvは、短い合成リンカーによって繋がれたVL領域配列およびVH領域配列(VL→(Gly 4 Ser) 3 リンカー→VH方向)から構成され、PCR増幅によって合成し、huCC49ミニボディの構築に使用した。第2に、PCR増幅によるhuCC49ミニボディのアミノ末端scFvドメインのカルボキシ末端への修飾(Gly4Ser)5リンカーの付加、リンカーの最後の2つのアミノ酸残基をコードするヌクレオチドのNhe I制限エンドヌクレアーゼ部位への置換によってミニボディベクターを修飾した。これにより、後に数個のヌクレオチドで分離されたSal I制限エンドヌクレアーゼ部位が存在する(Gly4Ser)4−Gly3−Ala−Serリンカーが得られる。Nhe I制限エンドヌクレアーゼ部位をコードする5’VL PCRプライマーおよびSal I部位をコードする3’VH PCRプライマーを使用したPCRを使用して、第2のhuCC49 scFvを、huCC49 scFv遺伝子を含むプラスミドDNA基質から増幅させた。huCC49 scFvフラグメントをゲルで単離し、Nhe IおよびSal I制限エンドヌクレアーゼで消化し、第1のscFvとヒンジ連結ペプチドとの間のNhe I部位およびSal I部位にクローニングした。これにより、リーダーペプチド−2つの一連のhuCC49 scFv−ヒンジ連結ペプチド−CH3ドメインからなる融合産物が得られる。正確な配列を、DNA配列分析によって確認した。抗体タンパク質の安定な産生のために、プラスミドDNAを使用してCHO DG44細胞を形質転換した。図10Aは、huCC49四価(N−scFv四価)ミニボディ遺伝子のDNA配列を示す。図11Aは、huCC49四価(N−scFv四価)ミニボディのアミノ酸配列を示す。
図2の下半分中に示したデザインに類似するが、表2に示すG1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドを含むhuCC49 2sc(Fv)2四価抗体(N−scFv四価ミニボディ)を構築した。簡単に述べれば、部分的G1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドをコードする遺伝子配列を、Sal I制限エンドヌクレアーゼ部位をコードする5’連結ペプチドPCRプライマーおよびXho I部位をコードする3’連結ペプチドPCRプライマーを使用したPCR増幅によって合成した。G1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドをコードする遺伝子配列を含むプラスミドDNAを基質として使用した。PCR産物は、G1/G3/Pro243Ala244Pro245の全ておよび[Gly/Ser]連結ペプチドの一部をコードする。G1/G3/Pro243Ala244Pro245ヒンジフラグメントをゲルで単離し、Sal IおよびXho I制限エンドヌクレアーゼで消化し、Sal IおよびXho Iベクター部位にクローニングし、全長G1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドを再構築した。正確な配列を、DNA配列分析によって確認した。抗体タンパク質の安定な産生のために、プラスミドDNAを使用してCHO DG44細胞を形質転換した。図10Bは、G1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドを含むhuCC49 2sc(Fv)2四価抗体(N−scFv四価ミニボディ)遺伝子のDNA配列を示す。図11Bは、G1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドを含むhuCC49 2sc(Fv)2四価抗体(N−scFv四価ミニボディ)遺伝子のアミノ酸配列を示す。
PRIMATIZED(登録商標)p5E8G1は、ヒトγ1定常領域およびκ定常領域にそれぞれ融合したマカクザル重鎖および軽鎖の可変領域を含むキメラマカクザル/ヒト(PRIMATIZED(登録商標))モノクローナル抗体である。PRIMATIZED(登録商標)p5E8G1は、ヒトCD23(IgEの低親和性受容体(FcεRII))に結合する(Mavromatis and Cheson.2003.J.Clin.Oncol.21:1874;米国特許出願20030059424号)。表2に示したG1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]合成連結ペプチド(配列番号9)を含むCH2ドメイン欠失PRIMATIZED(登録商標)p5E8 sc(Fv)2四価抗体を、実施例10と類似のストラテジーを使用して構築した。sc(Fv)2四価抗体の構築で使用されるPRIMATIZED(登録商標)p5E8 scFvは、短い合成リンカーによってVL→(Gly4Ser)3リンカー→VH方向に繋がれたp5E8 VL領域およびVH領域の配列から構成され、実施例12により詳細に記載している。正確な配列を、DNA配列分析によって確認した。抗体タンパク質の安定な産生のために、プラスミドDNAを使用してCHO DG44細胞を形質転換した。図12Aは、G1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドを含む重鎖CH2ドメイン欠失PRIMATIZED(登録商標)p5E8 sc(Fv)2四価抗体のDNA配列を示す。図12Bは、軽鎖CH2ドメイン欠失PRIMATIZED(登録商標)p5E8 sc(Fv)2四価抗体のDNA配列を示す。図13Aは、G1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドを含む重鎖CH2ドメイン欠失PRIMATIZED(登録商標)p5E8 sc(Fv)2四価抗体のアミノ酸配列を示す。図13Bは、G1/G3/Pro243Ala244Pro245+[Gly/Ser]連結ペプチドを含む軽鎖CH2ドメイン欠失PRIMATIZED(登録商標)p5E8 sc(Fv)2四価抗体のアミノ酸配列を示す。
ミニボディは、免疫グロブリンヒンジ領域およびCH3ドメインに融合したscFvからなる一本鎖ポリペプチドである。ミニボディ単鎖ポリペプチド分子の調製は、米国特許第5,837,821号に記載されている。通常、インタクトなIgG分子では、ヒンジ領域中の230位のシステイン残基が214位のカルボキシ末端軽鎖定常ドメインのシステイン残基と共有結合性ジスルフィド結合を形成し、重鎖および軽鎖のポリペプチドが結合する(Kabatナンバリングシステム)。ミニボディのデザインでは、軽鎖定常領域は存在せず、ジスルフィド結合の形成に関与する2つのシステインのうちの1つが消失している。しかし、230位のヒンジ領域中の残りの単一のシステインが、おそらくヒンジ領域構造に寄与するホモタイプの鎖間ジスルフィド結合に関与すると提案されているため、そのままにした。
Claims (50)
- 少なくとも4つの結合部位および少なくとも2つのポリペプチド鎖を含むポリペプチド二量体を含む組成物であって、該少なくとも2つのポリペプチド鎖は、少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖部分と、合成連結ペプチドとを含み、該合成連結ペプチドは、配列番号9のアミノ酸配列および配列番号14のアミノ酸配列からなる群より選択され、該ポリペプチド二量体の90%超が、少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を介して結合されているポリペプチド鎖を含む、組成物。
- 前記重鎖部分が、IgG1アイソタイプの抗体に由来する、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも4つの結合部位および少なくとも2つのポリペプチド鎖を含むポリペプチド二量体を含む組成物であって、該少なくとも2つのポリペプチド鎖は、IgG1抗体アイソタイプに由来する少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖部分と、合成連結ペプチドとを含み、該合成連結ペプチドは、配列番号9のアミノ酸配列および配列番号14のアミノ酸配列からなる群より選択され、該ポリペプチド二量体の90%超が、少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を介して結合されているポリペプチド鎖を含む、組成物。
- 前記ポリペプチド鎖の少なくとも1つが、前記連結ペプチドを介してVLドメイン、VHドメイン、またはCH1ドメインに直接結合したCH3ドメインを含む、請求項1または3に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド鎖がCH2ドメインの全てまたは一部を欠く、請求項1または3に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド二量体が、2つまたはそれ以上の鎖間ジスルフィド結合を介して結合しているポリペプチド鎖を含む、請求項1または3に記載の組成物。
- 前記二量体が二重特異性である、請求項1または3に記載の組成物。
- 前記二量体が可溶性リガンドに特異的な少なくとも1つの結合部位を含む、請求項1または3に記載の組成物。
- 前記分子が細胞表面分子に特異的な少なくとも1つの結合部位を含む、請求項1または3に記載の組成物。
- 前記分子が腫瘍細胞抗原に特異的な2つの結合部位およびプロドラッグに特異的な2つの結合部位を含む、請求項1または3に記載の組成物。
- 前記プロドラッグに特異的な結合部位が触媒性である、請求項10に記載の組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗原結合分子を使用した治療の恩恵を受ける被験体の治療のための医薬の製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記被験体が癌を罹患している、請求項13に記載の使用。
- 前記被験体がリンパ腫を罹患している、請求項13に記載の使用。
- 前記被験体が自己免疫疾患または自己免疫障害を罹患している、請求項13に記載の使用。
- 前記被験体が炎症性疾患または炎症性障害を罹患している、請求項13に記載の使用。
- 請求項1または3に記載のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、該ポリペプチド鎖は、免疫グロブリン重鎖部分と、合成連結ペプチドとを含み、該合成連結ペプチドは、配列番号9のアミノ酸配列および配列番号14のアミノ酸配列からなる群より選択される、核酸分子。
- 前記ポリペプチド二量体が4つのポリペプチド鎖を含み、該ポリペプチド鎖のうちの2つが、少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖部分と、合成連結ペプチドとを含み、該合成連結ペプチドは、配列番号9のアミノ酸配列および配列番号14のアミノ酸配列からなる群より選択される、請求項1または3に記載の組成物。
- 配列番号17に示すヌクレオチド配列を含む核酸分子。
- 配列番号23に示すヌクレオチド配列を含む核酸分子。
- 配列番号26に示すヌクレオチド配列を含む核酸分子。
- 配列番号27に示すヌクレオチド配列を含む核酸分子。
- 配列番号30に示すヌクレオチド配列を含む核酸分子。
- 配列番号31に示すヌクレオチド配列を含む核酸分子。
- ベクター中に存在する、請求項20〜25のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 請求項26に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 配列番号20のアミノ酸配列を含む結合分子。
- 配列番号25のアミノ酸配列を含む結合分子。
- 配列番号28のアミノ酸配列を含む結合分子。
- 配列番号29のアミノ酸配列を含む結合分子。
- 配列番号32のアミノ酸配列を含む結合分子。
- 配列番号33のアミノ酸配列を含む結合分子。
- 前記結合部位が、抗原結合部位、受容体のリガンド結合部分、およびリガンドの受容体結合部分からなる群から個別に選択される、請求項1または3に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド鎖が、2B8(Zevalin(登録商標))、Lym 1、Lym 2、LL2、Her2(Herceptin(登録商標))、B1(Bexxar(登録商標)、B72.3、CC49、5E8、B3F6、および5E10からなる群から選択される抗体に由来する少なくとも1つの結合部位を有する、請求項34に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド二量体が四価のミニボディ分子である、請求項1または3に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド二量体が四価のドメイン欠失抗体分子である、請求項1または3に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド二量体が二重特異性抗体である、請求項1または3に記載の組成物。
- 2つのポリペプチド鎖を含むミニボディ分子を含む組成物であって、該ポリペプチド鎖が、免疫グロブリン重鎖部分と、合成連結ペプチドとを含み、該合成連結ペプチドは、配列番号9のアミノ酸配列および配列番号14のアミノ酸配列からなる群より選択され、該ポリペプチド鎖がCH2ドメインの全てまたは一部を欠き、該ミニボディ分子の90%超が、該ポリペプチド鎖が少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を介して結合する形態で存在する、組成物。
- 前記重鎖部分が、IgG1アイソタイプの抗体に由来する、請求項39に記載の組成物。
- 2つのポリペプチド鎖を含むミニボディ分子を含む組成物であって、該ポリペプチド鎖が、IgG1抗体アイソタイプに由来する少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖部分と、合成連結ペプチドとを含み、該合成連結ペプチドは、配列番号9のアミノ酸配列および配列番号14のアミノ酸配列からなる群より選択され、該ミニボディ分子の90%超が、該ポリペプチド鎖が少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を介して結合する形態で存在する、組成物。
- 前記ポリペプチド鎖の少なくとも1つが、前記連結ペプチドを介してVLドメイン、VHドメイン、またはCH1ドメインに直接遺伝的に融合したCH3ドメインを含む、請求項39または41に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド鎖が全CH2ドメインを欠く、請求項39または41に記載の組成物。
- 前記分子が、2つまたはそれ以上の鎖間ジスルフィド結合を介して結合しているポリペプチド鎖を含む、請求項39または41に記載の組成物。
- 前記結合部位が、抗原結合部位、受容体のリガンド結合部分、およびリガンドの受容体結合部分からなる群から個別に選択される、請求項39または41に記載の組成物。
- 前記分子が二重特異性である、請求項39または41に記載の組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項39〜46のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗原結合分子を使用した治療の恩恵を受ける被験体の治療のための医薬の製造における、請求項39〜46のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 請求項39または41に記載のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子。
- 少なくとも4つの結合部位および少なくとも2つのポリペプチド鎖を有するポリペプチド二量体を含む組成物であって、該少なくとも2つのポリペプチド鎖が、少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖部分と、合成連結ペプチドとを含み、かつCH2ドメインの全てまたは一部を欠き、該合成連結ペプチドは、配列番号9のアミノ酸配列および配列番号14のアミノ酸配列からなる群より選択され、該ポリペプチド二量体の90%超が少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を介して結合するポリペプチド鎖を含む、組成物。
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