KR20220015369A - 슈도fab-기반 다중특이성 결합 단백질 - Google Patents

슈도fab-기반 다중특이성 결합 단백질 Download PDF

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에르콜레 라오
불프-디르크 로이슈너
토마스 랑거
조라야 횔퍼
카를-크리스티안 엥겔
크리스티안 바일
게르하르트 헤슬러
크리스티안 랑게
상드린 르므앙
제빔 외츠귀어 브뤼데를레
나드야 슈핀들러
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Abstract

제1 기능성 항원 결합 도메인을 형성하는 제2 VH/VL 및 안정화된 녹아웃 도메인을 포함하는 슈도Fab 도메인을 포함하는 결합 단백질이 제공된다. 적어도 하나의 슈도Fab를 포함하는 다중특이성 결합 단백질이 또한 제공된다. 다중특이성 결합 단백질, 결합 단백질 및 다중특이성 결합 단백질을 코딩하는 핵산, 발현 벡터, 숙주 세포, 제약 조성물 및 본원에 기술된 결합 단백질 또는 다중특이성 결합 단백질을 투여하는 치료 방법이 또한 제공된다.

Description

슈도FAB-기반 다중특이성 결합 단백질
관련 출원
본 출원은 2018년 12월 24일자로 출원된 유럽 특허 출원 제18306840.2호 및 2019년 6월 21일자로 출원된 유럽 특허 출원 제19305813.8호의 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.
배경기술
천연 항체 구조에서의 비대칭성의 생성은 2개(예를 들어, 이중특이성 항체) 이상의 결합 특이성을 갖는 다중특이성 결합 단백질의 생성을 위한 전제 조건이다. 예를 들어, 상이한 비대칭 결합 아암 또는 Fab 상의 하나 이상의 Fv를 분리함으로써, 2개의 상이한 항원 또는 에피토프에 동시에 결합하는 유연성을 갖는 이중특이성 항체를 제조할 수 있다. 그러나 이러한 장점에도 불구하고 다양한 다중특이성 항체 기술은 다양한 비대칭 중쇄 및 경쇄의 쌍 형성 오류(mispairing)로 인해 공정 및 제조 문제를 겪고 있다. 예를 들어, 이들 기술 중 다수는 소위 "경쇄 문제"를 겪고 있으며, 여기서, 2개의 상이한 경쇄들과 중쇄들의 무작위 쌍 형성은 원하는 조합 이외의 사슬 쌍 형성의 다양한 조합을 생성한다. 일부 경우에, 둘 다의 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있는 공통 경쇄를 사용하여 경쇄 문제를 피할 수 있다. 그러나, 이것은 많은 항체에 대해 가능하지 않을 수 있으며, 그 이유는 이 형식이 트랜스제닉 마우스에서의 드 노보(de novo) 항체 생성을 필요로 하기 때문이다. 더욱이, 인간 환자로부터 유래된 광범위 중화 항-HIV 항체와 같은 희귀 항체는 그러한 형식에 적응할 수 없다. 따라서, 쌍 형성 오류 문제에 대한 대안적이고 창의적인 해결책이 여전히 필요하다.
본 발명은 "슈도Fab"를 형성하는 데 사용될 수 있는 "안정화된 녹아웃 도메인"으로 지칭되는 신규 이종이량체화 도메인의 발견을 기반으로 한다. 본원에 개시된 바와 같이, 슈도Fab는 다중특이성 결합 특성을 부여하기 위해 매우 다양한 결합 단백질 및 결합 형식 내에 혼입될 수 있다. 특정 양태에서, 슈도Fab 모이어티는 원하는 다중특이성 결합 단백질의 우선적인 생산, 합성 또는 정제를 용이하게 하면서 통상적인 다중특이성 결합 단백질 형식에서 일반적으로 생성되는 원치 않는 사슬 쌍 형성 오류를 최소화하거나 제거할 수 있다. 일 양태에서, 본 발명은
(1) 제1 VL 도메인(VLa)이 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것; (2) 제1 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)이 제1 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)과 쌍을 형성하여 제1 안정화 녹아웃 도메인을 형성한 것을 포함하는 제1 슈도Fab 부분을 포함하는 결합 단백질을 제공하며;
여기서, 안정화 녹아웃 도메인은 (3) 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (4) 하나 이상의 엔지니어링된(engineered) 사슬간 디술피드 결합을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은
(1) 제1 VL 도메인(VLa)이 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것; (2) 제1 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)이 제1 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)과 쌍을 형성하여 제1 안정화 녹아웃 도메인을 형성한 것을 포함하는 제1 슈도Fab 부분을 포함하는 결합 단백질을 제공하며;
여기서, 안정화 녹아웃 도메인은 (3) 야생형 도메인에 비해 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 및 (4) 기준 Fab 분자에 비해 슈도Fab의 향상된 열안정성(Tm)을 부여하는 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하며, 기준 Fab 분자는 슈도Fab 분자에서 기준 Fab 분자의 CH1 및 CL 도메인이 VHX 및 VLX 도메인으로 대체된 것을 제외하고는 슈도Fab 분자와 동일하다.
일부 실시 형태에서, 결합 단백질은
적어도 제2 VL 도메인(VLb)이 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것을 추가로 포함하는 다중특이성 결합 단백질이다.
일 양태에서, 본 발명은
a) (1) 제1 VL 도메인(VLa)이 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것; (2) 제1 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)이 제1 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)과 쌍을 형성하여 제1 안정화 녹아웃 도메인을 형성한 것을 포함하는 제1 슈도Fab 부분;
b) (3) 제2 VL 도메인(VLb)이 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것; (4) 제1 CH1 도메인이 제1 CL 도메인과 쌍을 형성한 것을 포함하는 제1 Fab 부분을 포함하는 다중특이성 결합 단백질을 제공하며;
여기서, 안정화 녹아웃 도메인은 (5) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (6) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하거나; 또는 대안적으로, 안정화 녹아웃 도메인은 (5) 야생형 도메인에 비해 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 및 (6) 기준 Fab 분자에 비해 슈도Fab의 향상된 열안정성(Tm)을 부여하는 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하며, 기준 Fab 분자는 슈도Fab 분자에서 기준 Fab 분자의 CH1 및 CL 도메인이 VHX 및 VLX 도메인으로 대체된 것을 제외하고는 슈도Fab 분자와 동일하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a) (1) 제1 VL 도메인(VLa)이 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것; (2) 제1 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)이 제1 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)과 쌍을 형성하여 안정화 녹아웃 도메인을 형성한 것을 포함하는 제1 슈도Fab 부분(단, 제1 슈도Fab 부분은 CH1 도메인이 CL 도메인과 쌍을 형성한 것을 포함하지 않음)
(여기서, 안정화 녹아웃 도메인은 (3) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (4) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하거나; 또는 대안적으로, 안정화 녹아웃 도메인은 (3) 야생형 도메인에 비해 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 및 (4) 기준 Fab 분자에 비해 슈도Fab의 향상된 열안정성(Tm)을 부여하는 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하며, 기준 Fab 분자는 슈도Fab 분자에서 기준 Fab 분자의 CH1 및 CL 도메인이 VHX 및 VLX 도메인으로 대체된 것을 제외하고는 슈도Fab 분자와 동일함);
b) (5) 제2 VL 도메인(VLb)이 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것; (6) 제1 CH1 도메인이 제1 CL 도메인과 쌍을 형성한 것을 포함하는 제1 Fab 부분; 및
c) 제1 Fab 부분 및 제1 슈도Fab 부분을 작동가능하게 연결하는 링커 부분을 포함하는 다중특이성 결합 단백질을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
a) (1) 제1 VL 도메인(VLa)이 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것; (2) 제1 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)이 제1 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)과 쌍을 형성하여 제1 안정화 녹아웃 도메인을 형성한 것을 포함하는 제1 슈도Fab 부분;
b) (3) 제2 VL 도메인(VLb)이 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것; (4) 제1 CH1 도메인이 제1 CL 도메인과 쌍을 형성한 것을 포함하는 제1 Fab 부분
(여기서, 안정화 녹아웃 도메인은 (5) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (6) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하거나; 또는 대안적으로, 안정화 녹아웃 도메인은 (5) 야생형 도메인에 비해 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 및 (6) 기준 Fab 분자에 비해 슈도Fab의 향상된 열안정성(Tm)을 부여하는 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하며, 기준 Fab 분자는 슈도Fab 분자에서 기준 Fab 분자의 CH1 및 CL 도메인이 VHX 및 VLX 도메인으로 대체된 것을 제외하고는 슈도Fab 분자와 동일함); 및
c) 제1 Fab 부분 및 제1 슈도Fab 부분을 작동가능하게 연결하는 링커 부분을 포함하는 다중특이성 결합 단백질을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 링커 부분은 하나 이상의 중쇄 상에 있다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 결합 단백질은 표적 항원 C에 결합하는 제3 기능성 항원 결합 부위를 형성하도록, 제3 VL 도메인(VLc)이 제3 VH 도메인(VHc)과 쌍을 형성한 것을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 결합 단백질은 독립적으로 1 또는 2개의 슈도Fab 부분(들) 및 1 또는 2개의 Fab 부분(들)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 링커 부분은 펩티드 링커이다. 일부 실시 형태에서, 펩티드 링커는 화학식 (Gly4Ser)n의 Gly-Ser 링커이며, 여기서, n은 1~10이다.
일부 실시 형태에서, 이종이량체화 도메인은 전장 IgG 항체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이종이량체화 도메인은 전장 IgG 항체의 Fc 도메인 또는 이의 기능성 단편을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 결합 단백질은 하기 군 중 하나로부터 선택되고 별개의 단백질 사슬을 포함하는 것을 포함한다:
(a) VHa-CH1-L1-VHb-L2-VHX 및 VLa-CL 및 VLb-L3-VLX;
(b) VHa-L2-VHX-L1-VHb-CH1 및 VLa-L3-VLX 및 VLb-CL;
(c) VHa-CH1-L1-VHa-CH1 및 VHb-L2-VHX-L3-VHb-L4-VHX 및 2개의 사슬 VLb-L5-VLX 및 2개의 사슬 VLa-CL
(여기서, (a) 및 (b)의 사슬은 1회 또는 2회 존재할 수 있고, L1, L2, L3, L4 및 L5는 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 링커임).
본 발명은
a)
(1) 제1 VL 도메인(VLa)이 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) 제1 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)이 제1 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 제1 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성한 것;
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 슈도Fab 부분
(여기서, 제1 dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하거나; 또는 대안적으로, (i) 야생형 도메인에 비해 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 및 (ii) 기준 Fab 분자에 비해 슈도Fab의 향상된 열안정성(Tm)을 부여하는 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하며, 기준 Fab 분자는 슈도Fab 분자에서 기준 Fab 분자의 CH1 및 CL 도메인이 VHX 및 VLX 도메인으로 대체된 것을 제외하고는 슈도Fab 분자와 동일함); 및
b)
(1) 제2 VL 도메인(VLb)이 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) 제1 CH1 도메인이 제1 CL 도메인과 쌍을 형성한 것; 및
(3) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제1 Fab 부분을 포함하는 다중특이성 항체를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 제1 이종이량체화 도메인(HD1)은 슈도Fab 부분의 VHX 도메인의 C-말단에 작동가능하게 연결된다.
일부 실시 형태에서, 제2 이종이량체화 도메인(HD2)은 제1 Fab 부분의 제1 CH1 도메인의 C-말단에 작동가능하게 연결된다.
일부 실시 형태에서, 제1 및 제2 이종이량체화 도메인은 제1 및 제2 Fc 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fc 도메인은 일반 구조 힌지-CH2 도메인-CH3 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fc 도메인은 하나 이상의 놉-인-홀(knob-in-hole; KIH) 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fc 도메인들 중 하나는 S354C 및 T366W 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 제1 CH3 도메인을 포함하며, 다른 하나의 Fc 도메인은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 제2 CH3 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fc 도메인은 H435R 및/또는 Y436F 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 슈도Fab 부분은 하기 화학식 Ia:
[화학식 Ia]
N-VHa-L1-VHX-C
로 표시되는 구조를 갖는 제1 폴리펩티드 사슬 및 하기 화학식 IIa:
[화학식 IIa]
N-VLa-L2-VLX-C
로 표시되는 구조를 갖는 제2 폴리펩티드 사슬로 구성되며, 여기서, L1 및 L2는 독립적으로 존재하거나 부재할 수 있는 링커이며, N 및 C는 각각 N- 및 C-말단을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 제1 슈도Fab 부분은 하기 화학식 Ib:
[화학식 Ib]
N-VHX-L1-VHa-C
로 표시되는 구조를 갖는 제1 폴리펩티드 사슬 및 하기 화학식 IIb:
[화학식 IIb]
N-VLX-L2-VLa-C
로 표시되는 구조를 갖는 제2 폴리펩티드 사슬로 구성되며, 여기서, L1 및 L2는 독립적으로 존재하거나 부재할 수 있는 링커이며, N 및 C는 각각 N- 및 C-말단을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 제1 슈도Fab 부분은 하기 화학식 Ic:
[화학식 Ic]
N-VLa-L1-VHX-C
로 표시되는 구조를 갖는 제1 폴리펩티드 사슬 및 하기 화학식 IIc:
[화학식 IIc]
N-VHa-L2-VLX-C
로 표시되는 구조를 갖는 제2 폴리펩티드 사슬로 구성되며, 여기서, L1 및 L2는 독립적으로 존재하거나 부재할 수 있는 링커이며, N 및 C는 각각 N- 및 C-말단을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 제1 슈도Fab 부분은 하기 화학식 Id:
[화학식 Id]
N-VHX-L1-VLa-C
로 표시되는 구조를 갖는 제1 폴리펩티드 사슬 및 하기 화학식 IId:
[화학식 IId]
N-VLX-L2-VHa-C
로 표시되는 구조를 갖는 제2 폴리펩티드 사슬로 구성되며, 여기서, L1 및 L2는 독립적으로 존재하거나 부재할 수 있는 링커이며, N 및 C는 각각 N- 및 C-말단을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원 A, 표적 항원 B 및 표적 항원 C 중 적어도 2가지는 상이한 표적 항원이다.
일부 실시 형태에서, 상기 표적 항원들 중 적어도 하나는 세포 표면 수용체의 리간드이며, 상기 표적 항원들 중 적어도 하나는 세포 표면 수용체이다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 부위들은 상이한 항체들로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원 A, 표적 항원 B, 및 표적 항원 C는 동일 표적 항원이다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 부위들은 동일 표적 항원 상의 상이한 에피토프들에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 부위들은 동일 표적 항원 상의 동일 에피토프에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 부위들은 동일 항체로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 슈도Fab 부분의 용융 온도(Tm)는 기준 Fab 분자보다 적어도 4℃ 더 높다.
일부 실시 형태에서, 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합은 VH44C-VL100C이다.
일부 실시 형태에서, 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합은 VH105C-VL43C이다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 슈도Fab 부분의 VHX 도메인에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 VHX 도메인의 CDRH3에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 VHX 도메인의 CDRH2에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 VHX 도메인의 CDRH1에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 슈도Fab 부분의 VLX 도메인에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 VLX 도메인의 CDRL3에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 VLX 도메인의 CDRL2에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 VLX 도메인의 CDRL1에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 슈도Fab 부분의 VHX 도메인은 서열 번호 77, 서열 번호 78 및 서열 번호 79로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VLX/VHX 쌍은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 VHX;
ii) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 VHX; 및
iii) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 VHX.
일부 실시 형태에서, 결합 단백질은 결합 단백질의 N- 또는 C-말단에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 추가 결합 도메인을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 상기 하나 이상의 추가 결합 도메인은 제1 또는 제2 슈도Fab 부분의 N-말단에 작동가능하게 연결된다.
일부 실시 형태에서, 상기 하나 이상의 추가 결합 도메인은 제1 또는 제2 Fab 부분의 N-말단에 작동가능하게 연결된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 2개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 다중특이성 결합 단백질을 제공하며, 여기서,
(a) 제1 폴리펩티드는 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VLa-L1-VLX
로 표시되는 구조를 포함하며,
(b) 제2 폴리펩티드는 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VHa-L2-VHX-FC1
로 표시되는 구조를 포함하며,
(c) 제3 폴리펩티드는 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VLb-CL
으로 표시되는 구조를 포함하며,
(d) 제4 폴리펩티드는 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VHb-CH1-FC2
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
L1 및 L2는 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 아미노산 링커이며;
(1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(3) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성하며;
dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서,
(a) 제1 및 제2 폴리펩티드는 화학식
VLa-L1-VLX [I] 및 [II]
로 표시되는 구조를 포함하며,
(b) 제3 및 제4 폴리펩티드는 화학식
VLb-CL [III] 및 [IV]
로 표시되는 구조를 포함하며,
(c) 제5 폴리펩티드는 하기 화학식 V:
[화학식 V]
VHa-L2-VHX-L3-VHb-CH1-FC1
로 표시되는 구조를 포함하며,
(d) 제6 폴리펩티드는 하기 화학식 VI:
[화학식 VI]
VHa-L2-VHX-L3-VHb-CH1-FC2
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 중쇄 불변 도메인이며;
FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
L1, L2 및 L3은 아미노산 링커이며,
(1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(3) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성하며;
dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서,
(a) 제1 및 제2 폴리펩티드는 화학식
VLa-L1-VLX [I] 및 [II]
로 표시되는 구조를 포함하며,
(b) 제3 및 제4 폴리펩티드는 화학식
VLb-CL [III] 및 [IV]
로 표시되는 구조를 포함하며,
(c) 제5 폴리펩티드는 하기 화학식 V:
[화학식 V]
VHb-CH1-L3-VHa-L2-VHX-FC1
로 표시되는 구조를 포함하며,
(d) 제6 폴리펩티드는 하기 화학식 VI:
[화학식 VI]
VHb-CH1-L3-VHa-L2-VHX-FC2
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 중쇄 불변 도메인이며;
FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
L1, L2 및 L3은 아미노산 링커이며,
(1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(3) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성하며;
dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서,
(a) 제1 및 제2 폴리펩티드는 화학식
VLa-L1-VLX [I] 및 [II]
로 표시되는 구조를 포함하며,
(b) 제3 및 제4 폴리펩티드는 화학식
VLb-CL [III] 및 [IV]
로 표시되는 구조를 포함하며,
(c) 제5 폴리펩티드는 하기 화학식 V:
[화학식 V]
VHa-L2-VHX-L3-VHa-L4-VHX-FC1
로 표시되는 구조를 포함하며,
(d) 제6 폴리펩티드는 하기 화학식 VI:
[화학식 VI]
VHb-CH1-L5-VHb-CH1-FC2
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 중쇄 불변 도메인이며;
FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
L1, L2, L3, L4 및 L5는 아미노산 링커이며,
(1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(3) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성하며;
dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서,
(a) 폴리펩티드는 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VLa-L1-VLX
로 표시되는 구조를 포함하며,
(b) 제2 폴리펩티드는 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VHa-L2-VHX-FC1
로 표시되는 구조를 포함하며,
(c) 제3 폴리펩티드는 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VLb-L3-VLc-L4-CL
로 표시되는 구조를 포함하며,
(d) 제4 폴리펩티드는 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VHc-L5-VHb-L6-CH1-FC2
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLc는 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHc는 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
VLX는 제1 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
VHX는 제1 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 아미노산 링커이며,
(1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(3) 제3 VL 도메인(VLc)은 제3 VH 도메인(VHc)과 쌍을 형성하여 표적 항원 C에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(4) 화학식 III의 폴리펩티드와 화학식 IV의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍(CODV)을 형성하며;
(5) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성하며;
dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서,
(a) 폴리펩티드는 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VLa-L1-VLX
로 표시되는 구조를 포함하며,
(b) 제2 폴리펩티드는 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VHa-L2-VHX-FC1
로 표시되는 구조를 포함하며,
(c) 제3 폴리펩티드는 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VLb-L3-VLc-L4-CL
로 표시되는 구조를 포함하며,
(d) 제4 폴리펩티드는 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VHc-L5-VHb-L6-CH1-FC2
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLc는 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHc는 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
VLX는 제1 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
VHX는 제1 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 아미노산 링커이며,
(1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(3) 제3 VL 도메인(VLc)은 제3 VH 도메인(VHc)과 쌍을 형성하여 표적 항원 C에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(4) 화학식 III의 폴리펩티드와 화학식 IV의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍(CODV)을 형성하며;
(5) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성하며;
dsKO 도메인은 (i) 기준 Fab 분자의 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함한다.
다른 양태에서, 일부 실시 형태는 dsKO 도메인이 (i) 야생형 도메인에 비해 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 및 (ii) 기준 Fab 분자에 비해 슈도Fab의 향상된 열안정성(Tm)을 부여하는 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하는 본원에 기술된 모든 결합 단백질에 관한 것이며, 여기서, 기준 Fab 분자는 슈도Fab 분자에서 기준 Fab 분자의 CH1 및 CL 도메인이 VHX 및 VLX 도메인으로 대체된 것을 제외하고는 슈도Fab 분자와 동일하다. 이러한 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합은 표면 플라스몬 공명과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 방법에 의해 측정되고, 열안정성은 시차 주사 열량 측정법과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 방법에 의해 측정된다.
일부 실시 형태에서, FC1 및 FC2 도메인은 하나 이상의 놉-인-홀(KIH) 돌연변이를 포함하며, 여기서, 상기 돌연변이는 Fc 도메인 이종이량체화를 용이하게 한다.
일부 실시 형태에서, FC1 또는 FC2 중 하나는 S354C 및 T366W 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 제1 CH3 도메인을 포함하며, FC1 또는 FC2 중 다른 하나는 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 제2 CH3 도메인을 포함하며, 여기서, 상기 돌연변이는 Fc 도메인 이종이량체화를 용이하게 한다.
일부 실시 형태에서, FC1 또는 FC2 도메인은 H435R 및/또는 Y436F 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원 A, 표적 항원 B 및 표적 항원 C 중 적어도 2가지는 상이한 표적 항원이다.
일부 실시 형태에서, 상기 표적 항원들 중 적어도 하나는 세포 표면 수용체의 리간드이며, 상기 표적 항원들 중 적어도 하나는 세포 표면 수용체이다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 부위들은 상이한 항체들로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원 A, 표적 항원 B, 및 표적 항원 C는 동일 표적 항원이다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 부위들은 동일 표적 항원 상의 상이한 에피토프들에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 부위들은 동일 표적 항원 상의 동일 에피토프에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 부위들은 동일 항체로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 슈도Fab 부분의 용융 온도(Tm)는 기준 Fab 분자보다 적어도 4℃ 더 높다.
일부 실시 형태에서, 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합은 VH44C-VL100C이다.
일부 실시 형태에서, 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합은 VH105C-VL43C이다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 슈도Fab 부분의 VHX 도메인에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 VHX 도메인의 CDRH3에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 VHX 도메인의 CDRH2에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 VHX 도메인의 CDRH1에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 슈도Fab 부분의 VLX 도메인에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 VLX 도메인의 CDRL3에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 VLX 도메인의 CDRL2에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 중 적어도 하나는 VLX 도메인의 CDRL1에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 슈도Fab 부분의 VHX 도메인은 서열 번호 77, 서열 번호 78 및 서열 번호 79로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VLX/VHX 쌍은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 VHX;
ii) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 VHX; 및
iii) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 VHX.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다중특이성 결합 단백질에서 중쇄-경쇄 쌍 형성 오류를 감소시키기 위한 안정화된 녹아웃 도메인의 용도를 제공하며, 여기서, 안정화된 녹아웃 도메인은 (3) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 및 (4) 기준 Fab 분자에 비해 슈도Fab의 향상된 열안정성(Tm)을 부여하는 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하는 VHX 및 VLX 도메인을 포함하며, 기준 Fab 분자는 슈도Fab 분자에서 기준 Fab 분자의 CH1 및 CL 도메인이 VHX 및 VLX 도메인으로 대체된 것을 제외하고는 슈도Fab 분자와 동일하다.
일부 실시 형태에서, 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합은 VH44C-VL100C이다.
일부 실시 형태에서, 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합은 VH105C-VL43C이다.
일부 실시 형태에서, 슈도Fab 부분의 VHX 도메인은 서열 번호 77, 서열 번호 78 및 서열 번호 79로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VLX/VHX 쌍은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 VHX;
ii) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 VHX; 및
iii) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 VHX.
일부 실시 형태에서, 슈도Fab는 CH1 및 CL 도메인이 결여되어 있다.
일부 실시 형태에서, 결합 단백질 중 하나 이상을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 결합 단백질 중 하나 이상을 코딩하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자의 키트가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 핵산 분자의 키트를 포함하는 발현 벡터의 키트가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 핵산 분자 또는 발현 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 핵산 분자 키트 또는 발현 벡터 키트를 포함하는 단리된 숙주 세포가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 결합 단백질이 발현되도록 하는 조건 하에 숙주 세포를 배양하는 단계; 및 숙주 세포로부터 결합 단백질을 정제하는 단계를 포함하는 결합 단백질의 생성 방법이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 제약상 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 다중특이성 결합 단백질을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 의약으로 사용하기 위한 다중특이성 결합 단백질이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항원 활성이 유해한 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 다중특이성 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
상기 기술된 본 발명의 요약은 비제한적이며, 개시된 조성물 및 방법의 다른 특징 및 장점은 다음의 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용] 및 [청구범위]로부터 명백할 것이다.
서열의 간단한 설명
서열 번호 1: 트라스투주맙의 가변 경쇄 서열.
서열 번호 2: 트라스투주맙의 가변 중쇄 서열.
서열 번호 3: 트라스투주맙 ko 변이체 1의 가변 중쇄 서열.
서열 번호 4: 트라스투주맙 ko 변이체 2의 가변 중쇄 서열.
서열 번호 5: 트라스투주맙 ko 변이체 3의 가변 중쇄 서열.
서열 번호 6: 항-IL13--VL-G4S-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 7: 항-IL13--VH-G4S-항-Her2-(트라스투주맙-G44C)-VH-Fc-huIgG1.
서열번호 8: 항-IL13-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 9: 항-IL13-VH-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 10: 항-IL13-VL3-IGK.
서열 번호 11: 항-IL13-VH2-IGHG1.
서열 번호 12: 항-TNF알파-VL-G4S-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 13: 항-TNF알파-VH-G4S-항-Her2-(트라스투주맙-G44C)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 14: 항-TNF알파-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 15: 항-TNF알파-VH-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 16: 항-TNFa-VL-huIGKC.
서열 번호 17: 항-TNFa-VH-huIgG1.
서열 번호 18: 항-IL6R-VL-G4S-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 19: 항-IL6R-VH-G4S-항-Her2-(트라스투주맙-G44C)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 20: 항-IL6R-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL
서열 번호 21: 항-IL6R-VH-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 22: 항-IL6R-VL-huIGKC.
서열 번호 23: 항-IL6R-VH-huIgG1.
서열 번호 24: 항-CTLA4-VL-G4S-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 25: 항-CTLA4-VH-G4S-항-Her2-(트라스투주맙-G44C)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 26: 항-CTLA4-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 27: 항-CTLA4-VH-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 28: 항-CTLA4-VL-huIGKC.
서열 번호 29: 항-CTLA4-VH -huIgG1.
서열 번호 30: 항-PD1-VL-G4S-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 31: 항-PD1-VH-G4S-항-Her2-(트라스투주맙-G44C)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 32: 항-PD1-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL
서열 번호 33: 항-PD1-VH-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 34: 항-huPD-1-VL-huIGKC.
서열 번호 35: 항-huPD-1-VH-huIgG1.
서열 번호 36: 항-IL4-VL-G4S-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 37: 항-IL4-VH-G4S-항-Her2-(트라스투주맙-G44C)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 38: 항-IL4-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 39: 항-IL4-VH-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 40: 항-IL4-VL1-IGKC.
서열 번호 41: 항-IL4-VH1-IgG1.
서열 번호 42: 항-PD1-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 43: 항-PD1-VH-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C-Var2)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 44: 항-CTLA4-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 45: 항-CTLA4-VH-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C-Var2)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 46: 항-IL4-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 47: 항-IL4-VH-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C-Var2)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 48: 항-IL13-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 49: 항-IL13-VH-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C-Var2)-VH-DKTHT-His6.
서열 번호 50: 항-IL13-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 51: 항-IL13-VH-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-VH_Var1-G44C)-VH-Fc-huIgG1.
서열 번호 52: 항-IL4-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 53: 항-IL4-VH-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C-Var2)-VH-Fc-huIgG1(놉).
서열 번호 54: 항-PD1-huIGKC.
서열 번호 55: 항-PD1-VH-huIgG1(홀-RF).
서열 번호 56: 항-IL13-VL -(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 57: 항-IL13-VH -(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C-Var2)-VH-Fc-huIgG1(놉).
서열 번호 58: 항-PD1-VL-huIGKC.
서열 번호 59: 항-PD1-VH-huIgG1(홀-RF).
서열 번호 60: 항-PD1-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 61: 항-PD1-VH- (G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C-Var2)-VH-Fc-huIgG1(놉).
서열 번호 62: 항-IL13-VL huIGKC.
서열 번호 63: 항-IL13-VH -huIgG1(홀-RF).
서열 번호 64: 항-CTLA4-VL -(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 65: 항-CTLA4-VH-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C-Var2)-VH-Fc-huIgG1(놉).
서열 번호 66: 항-PD1-VL-huIGKC.
서열 번호 67: 항-PD1-VH-huIgG1(홀-RF).
서열 번호 68: 항-IL4-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 69: 항-IL4-VH-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C-Var2)-VH-Fc-huIgG1(놉).
서열 번호 70: 항-IL13-VL huIGKC.
서열 번호 71: 항-IL13-VH -huIgG1(홀-RF).
서열 번호 72: 항-PD1-VL-(G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-Q100C)-VL.
서열 번호 73: 항-PD1-VH- (G4S)2-항-Her2-(트라스투주맙-G44C-Var2)-VH-Fc-huIgG1(놉).
서열 번호 74: 항-PD1-VL-huIGKC.
서열 번호 75: 항-PD1-VH-huIgG1(홀-RF).
서열 번호 76: ds ko 트라스투주맙의 가변 경쇄 서열.
서열 번호 77: ds ko 트라스투주맙 변이체 1의 가변 중쇄 서열.
서열 번호 78: ds ko 트라스투주맙 변이체 2의 가변 중쇄 서열.
서열 번호 79: ds ko 트라스투주맙 변이체 3의 가변 중쇄 서열.
서열 번호 80: 항-TCR α/β x 항-CD123 야생형
서열 번호 81: 항-TCR α/β x 항-CD123 - dsTrasKO2
서열 번호 82: 항-TCR α/β - dsTrasKO2 x 항-CD123
서열 번호 83: 항-CD3ε x 항-CD123 야생형
서열 번호 84: 항-CD3ε x 항-CD123-dsTrasKO2
서열 번호 85: 항-CD3ε-dsTrasKO2 x 항-CD123
서열 번호 86: 항-CD3ε x 항-CD123 야생형
서열 번호 87: 항-CD3ε x 항-CD123-dsTrasKO2
서열 번호 88: 항-CD3ε-dsTrasKO2 x 항-CD123
서열 번호 89: 항-TCR α/β x 항-TNP 음성 대조군 - 야생형
서열 번호 90: 항-TCR α/β x 항-TNP-dsTrasKO2 음성 대조군
서열 번호 91: 항-TCR α/β-dsTrasKO2 x 항-TNP 음성 대조군
서열 번호 92: 항-TNP x 항-CD123 음성 대조군 - 야생형
서열 번호 93: 항-TNP x 항-CD123-dsTrasKO2 음성 대조군
서열 번호 94: 항-TNP-dsTrasKO2 x 항-CD123 음성 대조군
서열 번호 95: 항-CD3ε x 항-TNP 음성 대조군 - 야생형
서열 번호 96: 항-CD3ε x 항-TNP-dsTrasKO2 음성 대조군
서열 번호 97: 항-CD3ε-dsTrasKO2 x 항-TNP 음성 대조군
서열 번호 98: 항-CD3ε x 항-TNP 음성 대조군 - 야생형
서열 번호 99: 항-CD3ε x 항-TNP-dsTrasKO2 음성 대조군
서열 번호 100: 항-CD3ε-dsTrasKO2 x 항-TNP 음성 대조군
본 발명의 상기 및 다른 특징 및 장점은 첨부 도면과 함께 아래의 예시적인 실시 형태의 상세한 설명으로부터 보다 충분히 이해될 것이다. 특허 또는 출원 파일은 컬러로 제작된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)을 갖는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청 및 필요한 요금 납부 시 해당 관청에 의해 제공될 것이다.
도 1의 A ~ 도 1의 B는 CH1/CL 쌍이 디술피드 안정화 녹아웃 도메인(dsKO)으로 대체된 슈도Fab 단편을 포함하는 이량체성 이중특이성 탠덤 분자를 개략적으로 도시한다. 탠덤-(Fv-Fab x Fv-슈도Fab) 분자는 도 1의 A에 도시되어 있으며, 탠덤-(Fv-슈도Fab x Fv-Fab) 분자는 도 1의 B에 도시되어 있다.
도 2는 예시적인 이량체성 이중특이성 IgG 분자((Fv-슈도Fab) x (Fv-Fab)-Fc))를 개략적으로 도시한다. 디술피드 안정화 녹아웃 도메인(dsKO)은 IgG 분자의 하나의 Fab 아암의 CH/CL 도메인을 대체한다. 펩티드 링커(예를 들어, G4S 또는 (G4S)2)는 제1 항원 결합 부위(Fv)를 dsKO 도메인에 연결하여 항원 표적 A에 결합하는 슈도Fab 부분을 형성한다. 놉-인투-홀(KIH) 또는 RF 돌연변이를 갖는 Fc 이종이량체화 도메인은 슈도Fab 부분을 항원 표적 B에 결합하는 제2 Fab 결합 아암과 연결한다.
도 3의 A ~ 도 3의 C는 CH1/CL의 디술피드 안정화 트라스투주맙 녹아웃("dsTrastKO") VH/VL 대체를 포함하는 항체 구축물(도 3의 B)과 비교하여 CH1/CL의 트라스투주맙 야생형 VH/VL 대체를 포함하는 항체 구축물(도 3의 A)의 단량체 분율과, 이들 둘 다의 구축물의 열안정성(도 3의 C)을 개략적으로 도시한다.
도 4는 HER2에 결합하는 트라스투주맙의 PDB 구조 1N8Z를 개략적으로 도시한다. HER2에 대한 결합을 무효화하는 4개의 불활성화 돌연변이(R50, R59, Y33 및 Y103)의 위치가 표시되어 있다.
도 5의 A ~ 도 5의 B는 dsTrastuKO 변이체 1~3이 더 이상 HER2에 결합하지 않는다는 것을 입증하는 결합 실험의 결과를 그래프로 도시한다.
도 6의 A ~ 도 6의 B는 실험에서 특정 대조군으로 사용된 슈도IgG 및 슈도Fab 구축물을 도시한다.
도 7의 A ~ 도 7의 D는 특정한 예시적 실시 형태에 따른 대표적인 이중특이성 형식 및 정제의 결과를 도시한다. 도 7의 A는 IgG 스캐폴드 내에서의 개별 도메인의 배열을 보여준다. Fv1(항-IL4)은 (G4S)2 링커를 통해 dsTrasKO2의 VL/VH에 융합된다. Fv2(항-IL13)는 야생형 형태(configuration)를 보유한다. 도 7의 B는 4~12%의 비스/트리스 MOPS 소듐 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)을 사용한 항체의 환원형(하나의 경쇄 및 하나의 중쇄) 및 산화형을 보여준다. 생성물의 순도는 분석용 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 도 7의 C에 나타낸다. 분자 무결성은 Agilent 1290/1260 Infinity LC 시스템 및 Jet Stream 듀얼 ESI 인터페이스가 장착된 Agilent 6540 초고해상도(UHD) Q-TOF를 사용한 원형 질량 분석(intact mass analysis)으로 확인되었다(도 7의 D).
도 8은 dsTrasKO2-이중특이성 구축물이 정확하게 쌍을 형성하며, 예상치 못한 종을 함유하지 않았음을 나타내는 분석용 소수성-상호작용 크로마토그래피(HIC) 결과를 보여준다.
도 9는 도 6의 A의 미세구조를 갖는 슈도-Fab IL13-dsTrasKO2 구축물의 결정 구조를 개략적으로 도시한다. 구조는 3.75
Figure pct00001
에서 해상되었다. 구조는 TrasKO2-IL13 슈도-Fab(연한 회색) 및 Fab 항-IL13(진한 회색)의 IL13-VH/VL 도메인의 중첩을 보여준다.
도 10의 A ~ 도 10의 B는 CH1/CL 쌍이 디술피드 안정화 녹아웃 도메인(dsKO)으로 대체된 슈도Fab 단편을 포함하는 이량체성 이중특이성 탠덤 분자를 개략적으로 도시한다. 탠덤-(Fv-Fab x Fv-슈도Fab)-IgG 분자는 도 10의 A에 도시되어 있으며, 탠덤-(Fv-슈도Fab x Fv-Fab)-IgG 분자는 도 10의 B에 도시되어 있다.
도 11의 A ~ 도 11의 B는 CH1/CL 쌍이 디술피드 안정화 녹아웃 도메인(dsKO)으로 대체된 슈도Fab 단편을 포함하는 이량체성 이중특이성 탠덤 분자를 개략적으로 도시한다. 놉-인투-홀(KIH) 및 RF 돌연변이를 갖는 Fc 이종이량체화 도메인을 갖는 (((Fv-슈도Fab)[HC]-(Fv-슈도Fab)) x ((Fv-Fab)[HC]-(Fv-Fab)))-Fc 분자가 도 11의 A에 도시되어 있으며, RF 돌연변이만을 갖는 것은 도 11의 B에 도시되어 있다.
도 12의 A ~ 도 12의 D는 Fv1 도메인(제1 표적 항원 A, 즉, GITR에 대한 결합 특이성을 가짐) 및 dsTrasKO 도메인을 포함하는 제1 슈도Fab가 통상적인 IgG 항체(포갈리주맙)의 각각의 Fv2 도메인(제2 표적 항원 B, 즉, Ox40에 대한 결합 특이성을 가짐)에 부가된 대표적인 이중특이성 탠덤 IgG 설계를 도시한다. 도 12의 A는 IgG 스캐폴드 내에서의 개별 도메인의 배열을 보여준다. Fv1(항-GITR)은 (G4S)2 링커를 통해 dsTrasKO2의 VL/VH에 융합된다. Fv2(항-Ox40)는 야생형 형태를 보유한다. Fv1-dsTrasKO2는 (G4S)2 링커를 통해 Fv2-Ck/CH1에 융합된다. 도 12의 B는 4~12%의 비스/트리스 MOPS 소듐 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)을 사용한 항체의 환원형(2개의 경쇄 및 1개의 중쇄) 및 산화형을 보여준다. 생성물의 순도는 분석용 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 도 12의 C에 나타낸다. 분자 무결성은 Agilent 1290/1260 Infinity LC 시스템 및 Jet Stream 듀얼 ESI 인터페이스가 장착된 Agilent 6540 초고해상도(UHD) Q-TOF를 사용한 원형 질량 분석으로 확인되었다(도 12의 D).
도 13의 A ~ 도 13의 D는 Fv3 도메인(제1 표적 항원 A, 즉, CD137에 대한 결합 특이성을 가짐) 및 dsTrasKO 도메인을 포함하는 제1 슈도Fab가 CODV 아암(제2 표적 항원 B, 즉, Ox40에 대한 결합 특이성 및 제3 표적 항원 C, 즉, PD1에 대한 결합 특이성을 가짐)과 쌍을 형성한 대표적인 삼중특이성 CODV IgG 설계를 도시한다. 도 13의 A는 CODV IgG 스캐폴드 내에서의 개별 도메인의 배열을 보여준다. CODV 아암 상의 Fv1(항-Ox40) 및 Fv2(항-PD1)는 야생형 람다 및 CH1 도메인에 융합된다. Fab 아암 상의 Fv3(항-CD137)은 (G4S)2 링커를 통해 dsTrasKO2의 VL/VH에 융합된다. 도 13의 B는 4~12%의 비스/트리스 MOPS 소듐 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)을 사용한 CODV 항체의 환원형(2개의 경쇄 및 2개의 중쇄) 및 산화형을 보여준다. 생성물의 순도는 분석용 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 도 13의 C에 나타낸다. 분자 무결성은 Agilent 1290/1260 Infinity LC 시스템 및 Jet Stream 듀얼 ESI 인터페이스가 장착된 Agilent 6540 초고해상도(UHD) Q-TOF를 사용한 원형 질량 분석으로 확인되었다(도 13의 D).
도 14는 dsTrasKO2 녹아웃 이중특이성 분자와의 정확한 경쇄 쌍 형성을 보장하기 위해 사용되는 2단계 정제 공정의 개략도를 도시한다.
도 15의 A ~ 도 15의 B는 이중특이성 항체 항-CD3ε x 항-CD123과 함께 공동-인큐베이션된 THP-1 표적 세포에 대한 인간 범T 세포의 세포독성 분석을 도시한다. 도 15의 A는 ID 번호 33, 34 및 35를 갖는 이중특이성 항체 + 음성 대조군 45 및 46에 상응한다. 도 15의 B는 ID 번호 36, 37 및 38을 갖는 이중특이성 항체 + 음성 대조군 47 및 48에 상응한다. T 이펙터 세포 및 CFSE-표지된 THP-1 표적 세포를 10:1의 이펙터:표적 비로 접종하고, 각각의 이중특이성 분자(10 nM ~ 0 nM)의 연속 희석물과 함께 37℃에서 20시간 동안 공동-인큐베이션하였다. 사멸 세포를 7-AAD로 염색하고 유세포 분석법으로 측정하였다. 세포독성 활성은 사멸 THP-1 표적 세포(7-AAD/CFSE 이중 양성)의 백분율을 기반으로 하여 계산되었다. 데이터는 2명의 대표적인 건강한 공여자의 평균으로서의 이중특이성 분자의 농도[pM]에 대한 사멸 표적 세포[%]를 보여준다.
I. 정의
본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록, 선택된 용어들이 하기에 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 20가지의 통상적인 아미노산 및 그의 약어는 통상적인 용법을 따른다. 20가지의 통상적인 아미노산의 입체이성질체(예를 들어, D-아미노산); 비천연 아미노산, 예컨대 a-이중치환 아미노산, N-알킬 아미노산, 락트산, 및 다른 비통상적인 아미노산이 또한 본 발명의 결합 단백질의 폴리펩티드 사슬에 적합한 성분일 수 있다. 비통상적인 아미노산의 예는 다음을 포함한다: 4-히드록시프롤린, y-카르복시글루타메이트, c-N,N,N-트리메틸라이신, c-N-아세틸라이신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-히드록시라이신, u-N-메틸아르기닌, 및 기타 유사 아미노산 및 이미노산(예를 들어, 4-히드록시프롤린). 본원에서 사용되는 폴리펩티드 표기법에서, 표준 용법 및 관례에 따르면 왼손 방향은 아미노 말단 방향이며, 오른손 방향은 카르복실 말단 방향이다. 천연 발생 잔기는 통상적인 측쇄 특성에 따라 다음 클래스로 분류될 수 있다(표 1 참조).
[표 1]
Figure pct00002
보존적 아미노산 치환은 이들 클래스 중 하나의 구성원을 동일 클래스의 또 다른 구성원으로 대체하는 것을 포함할 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 또한 자연 비발생 아미노산 잔기(이는 전형적으로 생물학적 시스템 내에서의 합성보다는 화학적 펩티드 합성에 의해 혼입됨)를 포함할 수 있다. 이는 펩티도미메틱, 및 기타 아미노산 잔기의 역전 또는 반전 형태를 포함한다. 비보존적 치환은 이러한 클래스 중 하나의 구성원을 또 다른 클래스로부터의 구성원으로 대체하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "돌연변이" 또는 "돌연변이된"은 하나 이상의 아미노산의 결실, 삽입 및/또는 치환에 의한 아미노산 서열의 변경을 지칭한다. 주어진 서열, 예를 들어, 에피토프 1을 특이적으로 인식하는 VL1 및/또는 VH1 쌍의 아미노산 서열과 관련하여 돌연변이가 도입된다. "돌연변이되지 않은"이라는 용어는 기능적 특성을 나타내는 임의의 아미노산 서열, 예를 들어 여전히 결합 특성을 나타내는 임의의 서열을 지칭한다. 이것은 다음과 같이 설명된다: VH1/VL1은 에피토프에 특이적으로 결합하지 않도록 돌연변이된다. 이러한 VH1/VL1의 돌연변이되지 않은 형태(form)는 여전히 에피토프 1에 특이적으로 결합한다. 따라서, 임의의 에피토프에 결합하는 항체의 모든 VH/VL 도메인은 본 발명의 스캐폴드 단백질로서의 역할을 하도록 돌연변이되기에 적합하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "변이체"는 이것이 유래된 아미노산 서열, 예를 들어 서열 번호 1 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 지칭한다. 두 서열 사이의 동일성 퍼센트의 결정은 문헌[Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 5873-5877, 1993]의 수학적 알고리즘을 사용하여 성취된다. 이러한 알고리즘은 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215, 403-410]의 BLASTN 및 BLASTP 프로그램 내에 포함되어 있다. 비교 목적을 위하여 갭이 있는 정렬을 얻기 위하여, 문헌[Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25, 3389-3402]에 기술된 바와 같이 Gapped BLAST를 사용한다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 사용하는 경우, 각각의 프로그램의 디폴트 파라미터가 사용된다. 대안적으로, 변이체는 또한 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 치환, 특히 보존적 아미노산 치환을 갖는 것으로 정의될 수 있다. 보존적 치환은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, Creighton (1984) Proteins. W.H. Freeman and Company] 참조). 아미노산의 물리적 및 화학적 특성에 대한 개관은 상기 표 1에 제공되어 있다. 특정 실시 형태에서, 보존적 치환은 공통적으로 표 1에 따른(즉, 컬럼 1 및/또는 2의) 적어도 하나의 특성을 갖는 아미노산으로 이루어진 치환이다. 용어 "변이체"는 또한 단편을 포함한다. 단편은 총 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산(들)의 N-말단 및/또는 C-말단 결실을 갖는다. 추가로 또는 대안적으로, 변이체는 예를 들어 총 50, 40, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산(들)의 N-말단 및/또는 C-말단 아미노산 부가에 의해 변형될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "결합 단백질" 또는 "결합 폴리펩티드"는 관심 표적 항원(예를 들어, 인간 항원)에 선택적으로 결합하는 것을 담당하는 적어도 하나의 결합 부위를 함유하는 폴리펩티드(예를 들어, 항체 또는 이의 단편)를 지칭한다. 예시적 결합 부위는 항체 가변 도메인, 수용체의 리간드 결합 부위, 또는 리간드의 수용체 결합 부위를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 양태에서, 결합 폴리펩티드는 다수의(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 또는 그 초과의) 결합 부위를 포함한다. 특정 양태에서, 결합 단백질은 치료 효소가 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Her2" 또는 "HER2"는 인간 표피 성장 인자 수용체 2(이는 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 구성원임)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "결합 단백질"은 적어도 하나의 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 자연 비발생 또는 재조합 분자 또는 엔지니어링된 분자를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 결합 단백질은 항원에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 VH / VL 쌍을 포함한다.
단일 숙주 세포에서 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄의 공동-발현에 의한 이중특이성 결합 단백질의 생성은, 원하는 이중특이성 결합 단백질의 낮은 수율 및 밀접하게 관련된 쌍 형성 오류 결합 단백질 오염물의 제거의 어려움 때문에 매우 어려울 수 있다(문헌[Suresh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.83, 7989-7993, 1986]). 이것은 중쇄가 동종이량체와, 원하는 이종이량체를 형성하기 때문이며, 이는 본원에서 "중쇄 쌍 형성 문제"로 지칭된다. 또한 경쇄는 비-동족 중쇄와 쌍 형성 오류가 생길 수 있으며, 이는 본원에서 "경쇄 쌍 형성 문제"로 지칭된다. 결과적으로, 두 항체의 공동-발현은 원하는 이중특이성 결합 단백질에 더하여 최대 9가지의 원치 않는 종이 생기게 할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이종이량체화 도메인"은 경쇄 및 그의 동족 중쇄의 정확한 조립을 용이하게 하거나, 지시하거나 또는 강제하여 원하는 단백질을 생성하는 한편 각각의 경쇄 또는 중쇄의 쌍 형성 오류는 방지하는 이중특이성 또는 다중특이성 결합 단백질의 서브유닛을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이종이량체화 Fc" 또는 "이종이량체화 Fc의 기능성 단편"은 더 이상 동종이량체를 형성하지 않고 상응하는 돌연변이된 Fc 부분과 이종이량체를 형성한다는 점에서 자연 발생 Fc 부분과 관련하여 돌연변이된 불변 도메인의 돌연변이 형태, 예를 들어, CH2-CH3 또는 CH2-CH3-CH4를 지칭한다. 따라서 이 용어는 이종이량체를 형성하는 두 사슬의 한 부분을 지칭한다. 이러한 쌍 중 몇 개는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 놉-인-홀(knob-in-hole; KIH) 변이체 또는 EV-RWT 변이체를 포함한다.
Ridgeway와 동료들은 하나의 CH3 계면의 작은 측쇄를 더 큰 측쇄로 대체하여 놉을 생성하고 다른 하나의 CH3 도메인의 큰 측쇄를 더 작은 측쇄로 대체하여 홀을 생성함으로써 이종이량체 조립에 유리한 CH3 계면을 생성하였다. 이러한 변이체의 테스트는 우선적인 이종이량체화를 보여주었다. 이러한 원래의 놉-인투-홀(knob-into-hole) 돌연변이는 디술피드 결합 형성을 허용하는 추가 치환을 테스트하는 이중특이성 IgG 항체를 생성하는 데 사용된 파지 디스플레이에 의해 추가의 적합한 조합을 확인하기 위해 추가로 확장되었다. 놉-인-홀 변이체는 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,732,168호 및 미국 특허 제8,216,805호에 추가로 설명되어 있다. 따라서, 일 실시 형태에서, 하나의 FC 도메인 또는 이종이량체화 도메인의 CH3 도메인은 돌연변이 Y349C, T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 또 다른 FC 도메인 또는 이종이량체화 도메인의 CH3 도메인은 돌연변이 S354C 및 T366W를 포함한다(아미노산 위치는 lgG1 서열을 참조하여 표시됨).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동종이량체화 도메인"은 유사한 도메인들, 예를 들어 2개의 중쇄의 동종이량체화를 매개하는 도메인을 지칭한다. 중쇄 쌍 형성은 불변 영역의 마지막 도메인, 즉 IgG 분자의 CH3에 의해 매개되며, 이는 고친화성 동종이량체 복합체(약 10 pM의 KD)를 형성한다. 추가 상호작용은 중쇄 조립 후에 형성되는 두 중쇄의 공유 결합을 담당하는 힌지 영역에 있다. CH3 동종이량체에서의 상호작용은 인간 γ1 CH3에 대해 나타낸 바와 같이 CH3-CH3 계면에서 약 16개의 잔기를 포함하며, 이때 계면 중앙에 6개의 잔기(T366, L368, F405, Y407 및 K409)에 의해 형성된 패치가 안정성에 크게 기여한다. 동종이량체화 도메인은 Fc 영역 및 이의 이펙터 변형 변이체 및 이들의 단편, CH2 도메인 또는 이의 단편, CH3 도메인 또는 이의 단편, CH4 도메인 또는 단편 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
천연 발생 항체는 전형적으로 사량체를 포함한다. 각각의 이러한 사량체는 전형적으로 동일한 두 쌍의 폴리펩티드 사슬로 구성되며, 각 쌍은 하나의 전장 "경쇄"(전형적으로, 분자량이 약 25 kDa임)와 하나의 전장 "중쇄"(전형적으로, 분자량이 약 50 내지 70 kDa임)를 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "중쇄" 및 "경쇄"라는 용어는 표적 항원에 대한 특이성을 부여하기에 충분한 가변 도메인 서열을 갖는 임의의 면역글로불린 폴리펩티드를 지칭한다. 각각의 경쇄 및 중쇄의 아미노 말단 부분은 전형적으로 약 100 내지 110개 또는 그 이상의 아미노산의 가변 도메인을 포함하며, 상기 가변 도메인은 전형적으로 항원 인식에 책임이 있다. 각 사슬의 카르복시 말단 부분은 전형적으로 이펙터 기능에 책임이 있는 불변 도메인을 정한다. 따라서, 천연 발생 항체에서, 전장 중쇄 IgG 면역글로불린 폴리펩티드는 하나의 가변 도메인(VH) 및 3개의 불변 도메인(CHI, CH2, 및 CH3)을 포함하며, 여기서, VH 도메인은 폴리펩티드의 아미노 말단에 있고, CH3 도메인은 카르복시 말단에 있으며, 전장 경쇄 면역글로불린 폴리펩티드는 하나의 가변 도메인(VL) 및 하나의 불변 도메인(CL)을 포함하고, 여기서, VL 도메인은 폴리펩티드의 아미노 말단에 있으며, CL 도메인은 카르복시 말단에 있다.
인간 경쇄는 전형적으로 카파 및 람다 경쇄로 분류되며, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 이소타입(isotype)을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로 정의한다. IgG는 비제한적으로 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하는 몇몇 하위클래스(subclass)를 갖는다. IgM은 비제한적으로 IgM1 및 IgM2를 포함하는 하위클래스를 갖는다. 이와 유사하게, IgA는 비제한적으로 IgA1 및 IgA2를 포함하는 하위클래스로 세분된다. 전장 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 도메인은 전형적으로 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되며, 이때 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Fundamental Immunology (Paul, W., ed., Raven Press, 2nd ed., 1989)]을 참조하는데, 이는 그 전체가 모든 목적을 위하여 참고로 포함된다. 각 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역들은 전형적으로 항원 결합 부위를 형성한다. 전형적으로 천연 발생 항체의 가변 도메인은 상보성 결정 영역 또는 CDR로도 칭해지는 3개의 초가변 영역에 의해 연결된 상대적으로 보존된 프레임워크 영역(framework region; FR)의 동일 일반 구조를 나타낸다. 각 쌍의 2개의 사슬로부터의 CDR은 전형적으로 프레임워크 영역에 맞춰 정렬되며, 이는 특이적 에피토프에의 결합을 가능하게 할 수 있다. 아미노 말단으로부터 카복실 말단으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 전형적으로 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CDR 세트"라는 용어는 항원과 결합할 수 있는 단일 가변 영역에 존재하는 3개의 CDR의 군을 지칭한다. 이러한 CDR들의 정확한 경계부는 상이한 시스템에 따라 상이하게 정의되었다. 카바트(문헌[Kabat et al., SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST (National Institutes of Health, Bethesda, MD (1987) and (1991)])에 의해 기술된 시스템은 항체의 임의의 가변 영역에 적용가능한 명백한 잔기 넘버링 시스템을 제공할 뿐만 아니라 3개의 CDR을 정의하는 정확한 잔기 경계부도 제공한다. 이러한 CDR은 카바트 CDR로 칭해질 수 있다. 초티아(Chothia) 및 협력자(문헌[Chothia and Lesk, 1987, J. Affol. Biol. 196: 901-17; Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-83])는 카바트 CDR 내의 특정한 하위부분(sub-portion)이, 아미노산 서열 수준에서 큰 다양성을 가짐에도 불구하고, 거의 동일한 펩티드 골격 입체형태(backbone conformation)를 채택함을 발견하였다. 이러한 하위부분은 L1, L2, 및 L3 또는 H1, H2, 및 H3으로 표기되었으며, 여기서 "L" 및 "H"는 각각 경쇄 영역 및 중쇄 영역을 표기한다. 이러한 영역들은 카바트 CDR과 중첩되는 경계부를 갖는 초티아 CDR로 칭해질 수 있다. 카바트 CDR과 중첩되는 CDR을 정의하는 다른 경계부는 문헌[Padlan, 1995, FASEB J. 9: 13339]; 문헌[MacCallum, 1996, J. Mol. Biol. 262(5): 732-45]; 및 문헌[Lefranc, 2003, Dev. Comp. Immunol. 27: 55-77]에 기술되어 있다. 또 다른 CDR 경계부 정의는 본원의 시스템 중 하나를 엄격히 따르지 않을 수도 있지만, 그럼에도 불구하고, 특정 잔기 또는 잔기 군 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 유의미하게 영향을 주지 않는다는 실험적인 발견 또는 예측을 고려하여 짧아지거나 길어질 수 있기는 해도 Kabat CDR과 중첩될 것이다. 본원에서 사용되는 방법에서는 이러한 시스템들 중 임의의 것에 따라 정의되는 CDR을 이용할 수 있지만, 소정 구현예에서 Kabat 또는 Chothia 정의된 CDR을 사용한다. 아미노산 서열을 이용한 예측 CDR의 확인은 본 기술 분야에서, 예컨대 문헌[Martin, A.C. "Protein sequence and structure analysis of antibody variable domains", In Antibody Engineering, Vol. 2. Kontermann R., Dikel S., eds. Springer-Verlag, Berlin, p. 33-51(2010)]에 잘 알려져 있다. 또한 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 다른 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 다른 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 공지된 아미노산 서열과의 비교에 의해 CDR의 서열을 확인하여 서열 초가변 영역을 결정하도록 점검될 수 있다. 넘버링된 서열들은 육안으로, 또는 정렬 프로그램, 예컨대 CLUSTAL 스위트(suite)의 프로그램들 중 하나의 이용에 의해 정렬될 수 있으며, 이는 문헌[Thompson, 1994, Nucleic Acids Res. 22: 4673-80]에 기술된 바와 같다. 통상적으로 분자 모델을 이용하여 프레임워크 및 CDR 영역을 정확하게 묘사하고 그에 따라 서열-기반 배치를 보정한다.
일부 실시 형태에서, 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄에서의 CDR/ FR의 정의는 IMGT 정의를 기반으로 하여 결정되어야 한다(문헌[Lefranc et al. Dev. Comp. Immunol., 2003, 27(1):55-77]; www.imgt.org).
본원에서 사용되는 바와 같이, "Fc"라는 용어는 단량체 형태이든지 다량체 형태이든지 간에, 항체의 소화로부터 생성되거나 다른 수단에 의해 생성된 항원-비결합 단편의 서열을 포함하는 분자를 나타내며, 힌지 영역을 함유할 수 있다. 천연 Fc의 원래의 면역글로불린 공급원은 전형적으로 인간 기원이며, 임의의 면역글로불린일 수 있지만, IgG1 및 IgG2가 예시적인 실시 형태에서 사용된다. Fc 분자는 공유적(즉, 디술피드 결합) 및 비-공유적 회합에 의해 이량체 또는 다량체 형태로 연결될 수 있는 단량체형 폴리펩티드로 이루어진다. 천연 Fc 분자의 단량체 서브유닛 사이의 분자간 디술피드 결합의 수는 클래스(예를 들어, IgG, IgA, 및 IgE) 또는 하위클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, 및 IgGA2)에 따라 1 내지 4개의 범위이다. Fc의 한 예로는 IgG의 파파인 소화로부터 생성되는 디설피드-결합된 이량체가 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "천연 Fc"라는 용어는 단량체, 이량체 및 다량체 형태의 총칭이다.
F(ab) 단편은 전형적으로 하나의 경쇄와, 하나의 중쇄의 VH 및 CH1 도메인을 포함하며, 여기서, F(ab) 단편의 VH-CH1 중쇄 부분은 또 다른 중쇄 폴리펩티드와 디술피드 결합을 형성할 수 없다. 본원에서 사용되는 바와 같이, F(ab) 단편은 또한 아미노산 링커에 의해 분리된 2개의 가변 도메인을 포함하는 하나의 경쇄와, 아미노산 링커에 의해 분리된 2개의 가변 도메인 및 CH1 도메인을 포함하는 하나의 중쇄를 포함할 수 있다.
F(ab') 단편은 전형적으로 하나의 경쇄와, (CH1 도메인과 CH2 도메인 사이에) 더 많은 불변 영역을 함유하는 하나의 중쇄의 일부분을 포함하여, 사슬간 디술피드 결합이 2개의 중쇄 사이에서 형성되어 F(ab')2 분자를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Tm"은 결합 단백질, 항원 결합 단백질, 항체의 용융 온도를 지칭하며, 항원 결합 단백질의 열안정성에 중요한 파라미터이다. Tm은 일반적으로 Fv 단편, 즉 가변 영역 중쇄 및 경쇄(VH/VL)의 열안정성을 지칭한다. Tm은 시차 주사 열량 측정법(DSC)에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 1 내지 3개의 표적 항원에 대한 생물학적 및 면역학적 특이성을 갖는 결합 단백질을 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시 형태는 그러한 결합 단백질을 형성하는 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시 형태는 그러한 결합 단백질을 형성하는 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시 형태는 그러한 결합 단백질을 발현하는 숙주 세포(즉, 그러한 결합 단백질을 형성하는 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 핵산 분자 또는 벡터를 포함함)를 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "항원" 또는 "표적 항원" 또는 "항원 표적"이라는 용어는 결합 단백질이 결합할 수 있고, 추가로, 동물에서 사용되어 그 항원의 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 생성할 수 있는 분자 또는 분자의 일부분(예를 들어, 에피토프)을 지칭한다. 표적 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 결합 단백질에 의해 인식되는 각각의 표적 항원과 관련하여, 결합 단백질은 표적 항원을 인식하는 온전한 항체와 경쟁할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "에피토프" 또는 "표적 에피토프" 또는 "에피토프 표적"은 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 결정자, 예를 들어 폴리펩티드 결정자를 지칭한다. 예를 들어(그러나 제한하는 것은 아님), 표적 에피토프 A는 항원의 제1 에피토프일 수 있으며, 표적 에피토프 B는 항원의 제2 에피토프일 수 있다. 대안적으로, 표적 에피토프 B는 제2 항원 상의 제2 에피토프일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 에피토프 결정자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 기, 또는 술포닐 기와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그루핑(grouping)을 포함하며, 특정 실시 형태에서, 특정 3차원 구조 특징, 및/또는 특정 전하 특징을 가질 수 있다. 에피토프는 항체 또는 항체의 항원 결합 단편 또는 결합 단백질이 결합하는 항원 영역이다. 특정 실시 형태에서, 결합 단백질은, 단백질들 및/또는 거대분자들의 복합 혼합물 중 그의 표적 항원을 우선적으로 인식할 때 항원에 특이적으로 결합한다고 한다. 일부 실시 형태에서, 결합 단백질은 평형 해리 상수가 < 10-8 M일 때, 평형 해리 상수가 < 1-9 M일 때, 또는 상기 해리 상수가 < 10-10 M일 때 항원에 특이적으로 결합한다고 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "링커"는 0~100개의 연접 아미노산 잔기를 지칭한다. 링커는 존재하거나 부재하고 동일하거나 상이하다. 링커는 모두 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있거나 모두 상이한 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 용어 "링커"는 1~15개의 연접 아미노산 잔기를 지칭한다. 전형적으로, 링커는 2개의 아미노산 사이 또는 2개의 폴리펩티드 도메인 사이에 유연성 및 공간적 분리를 제공한다. 링커는 분자의 형식에 따라 경쇄 및 중쇄의 도메인에 대한 충분한 유연성 및 이동성을 제공하도록, 예를 들어 교차 이중 가변 영역 면역글로불린으로 폴딩되도록 VH, VL, CH 및/또는 CL 도메인 사이에 삽입될 수 있다. 전형적으로 링커는 아미노 서열 수준에서 각각, 가변 도메인들 사이, 가변 도메인과 녹아웃 도메인 사이, 또는 가변 도메인과 불변 도메인 사이의 전환부(transition)에 삽입된다. 면역글로불린 도메인의 근사치 크기가 잘 이해되어 있기 때문에, 도메인 사이의 전환부가 확인될 수 있다. 도메인 전환부의 정확한 위치는, 실험 데이터에 의해 실증되는 바와 같이 또는 2차 구조 예측 또는 모델링 기술에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, 베타-시트(sheet) 또는 알파-나선과 같은 2차 구조의 요소를 형성하지 않는 펩티드 스트레치(stretch)의 배치에 의해 결정될 수 있다. 특정한 예시적인 실시 형태에서, 링커는 Fab 도메인들 사이에 삽입되어 탠덤 Fab 항체를 생성할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 링커는 제1 Fab의 VH 도메인의 N 말단과 제2 Fab의 CH1 도메인의 C 말단 사이에 삽입될 수 있다.
링커에서의 아미노산 잔기의 아이덴티티(identity) 및 서열은 링커에서 달성할 필요가 있는 이차 구조 요소(들)의 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 글리신, 세린 및 알라닌은 최대 유연성을 갖는 링커에 적합하다. 글리신, 프롤린, 트레오닌 및 세린의 특정 조합은, 더욱 경성(rigid)이고 연장된 링커가 요구되는 경우에 유용하다. 원하는 특성에 따라 필요한 경우 더 큰 펩티드 링커를 구축하도록 다른 아미노산 잔기와 조합되는 링커로서 임의의 아미노산 잔기가 고려될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 링커는 다음을 포함한다: 단일 글리신(Gly) 잔기; 디글리신 펩티드(Gly-Gly); 트리펩티드(Gly-Gly-Gly); 4개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드(Gly-Gly- Gly-Gly; 서열 번호 x); 5개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드(Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; 서열 번호 x); 6개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드(Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; 서열 번호 x); 7개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드(Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; 서열 번호 x); 및 8개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드(Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; 서열 번호 x).
일부 실시 형태에서, 링커는 작은 아미노산, 예컨대 Gly, Ala 또는 Ser을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 링커는 Gly 및 Ser, 또는 GS, GGS, GGGS 또는 GGGGS를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 링커는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)2(즉, (GGGGS)2)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 링커는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)3(즉, (GGGGS)3)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 링커는 Gly-Gly- Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), 펩티드 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), 펩티드 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly- Gly-Ser(서열 번호 x), 및 펩티드 Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly(서열 번호 x)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 링커는 단일 Ser 잔기; 단일 Val 잔기; Arg-Thr, Gln-Pro, Ser-Ser, Thr-Lys, 및 Ser-Leu으로부터 선택되는 디펩티드; Thr-Lys-Gly-Pro-Ser(서열 번호 x), Thr-Val-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x), Gln-Pro-Lys-Ala-Ala(서열 번호 x), Gln-Arg- Ile-Glu-Gly(서열 번호 x); Ala-Ser-Thr-Lys-Gly-Pro-Ser(서열 번호 x), Arg-Thr- Val-Ala-Ala-Pro-Ser(서열 번호 x), Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호x), His-Ile-Asp-Ser-Pro-Asn-Lys(서열 번호 x), 및 Asp-Lys-Thr-His-Thr(서열 번호 x)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 2개의 탠덤 Fab는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)2 링커를 통하여 연결된다. 일부 실시 형태에서, 안정화 녹아웃 도메인과 VH/VL 쌍 사이의 링커는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)2 링커이다.
L1 및 L2가 경쇄 상에 있고 L3 및 L4가 중쇄 상에 있는 CODV-Fab 부분을 갖는 일부 실시 형태에서, L1은 길이가 3 내지 12개의 아미노산 잔기이며, L2는 길이가 3 내지 14개의 아미노산 잔기이며, L3은 길이가 1 내지 8개의 아미노산 잔기이며, L4는 길이가 1 내지 3개의 아미노산 잔기이다. 일부 실시 형태에서, L1은 길이가 5 내지 10개의 아미노산 잔기이며, L2는 길이가 5 내지 8개의 아미노산 잔기이며, L3은 길이가 1 내지 5개의 아미노산 잔기이며, L4는 길이가 1 내지 2개의 아미노산 잔기이다. 일부 실시 형태에서, L1은 길이가 7개의 아미노산 잔기이며, L2는 길이가 5개의 아미노산 잔기이며, L3은 길이가 1개의 아미노산 잔기이며, L4는 길이가 2개의 아미노산 잔기이다. 일부 실시 형태에서, L1은 길이가 10개의 아미노산 잔기이며, L2는 길이가 10개의 아미노산 잔기이며, L3은 길이가 0개의 아미노산 잔기이며, L4는 길이가 0개의 아미노산 잔기이다. 일부 실시 형태에서, L1, L2, L3, 및 L4는 각각 독립적으로 0 내지 15개의 아미노산(예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 아미노산)의 선택된 길이를 가지며, 여기서, 링커들 중 적어도 2개는 1 내지 15개의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 아미노산)의 길이를 갖는다. 일부 실시 형태에서, L1, L2, L3, 및 L4는 Asp-Lys-Thr-His-Thr(서열 번호 x)이다. 일부 실시 형태에서, 링커(들)는 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x)을 포함하며, L2는 서열 Thr-Lys-Gly-Pro-Ser-Arg(서열 번호 x)을 포함하며, L3은 서열 Ser을 포함하며, L4는 서열 Arg-Thr을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L3은 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 Ser을 포함하며, L2는 서열 Arg-Thr을 포함하며, L3은 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x)을 포함하며, L4는 서열 Thr-Lys-Gly-Pro-Ser-Arg(서열 번호 x)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n(여기서, n은 0 내지 5의 정수임; 서열 번호 x), Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), Ser, Arg-Thr, Thr-Lys-Gly-Pro-Ser(서열 번호 x), Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x), 및 Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly(서열 번호 x)으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x)을 포함하며, L2는 서열 Thr-Lys-Gly-Pro-Ser(서열 번호 x)을 포함하며, L3은 서열 Ser을 포함하며, L4는 서열 Arg-Thr을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x)을 포함하며, L2는 서열 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x)을 포함하며, L3은 길이가 0개의 아미노산이며, L4는 길이가 0개의 아미노산이다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly(서열 번호 x)을 포함하며, L2는 서열 Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly(서열 번호 x)을 포함하며, L3은 길이가 0개의 아미노산이며, L4는 길이가 0개의 아미노산이다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x)을 포함하며, L2는 길이가 0개의 아미노산이며, L3은 서열 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x)을 포함하며, L4는 길이가 0개의 아미노산이다. 일부 실시 형태에서, L1 및 L2는 길이가 0개의 아미노산이며, L3 및 L4는 각각 독립적으로 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n(서열 번호 x)(여기서, n은 0 내지 5의 정수임; 서열 번호 x), Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), Ser, Arg-Thr, Thr-Lys-Gly-Pro-Ser(서열 번호 x), Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x), 및 Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly(서열 번호 x)으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L3 및 L4는 길이가 0개의 아미노산이며, L1 및 L2는 각각 독립적으로 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n(여기서, n은 0 내지 5의 정수임; 서열 번호 x), Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 x), Ser, Arg-Thr, Thr-Lys-Gly-Pro-Ser(서열 번호 x), Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro(서열 번호 x), 및 Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly(서열 번호 x)으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 링커(들)는 항체 가변 도메인과 항체 불변 도메인 사이의 접합부(junction)에서 천연 발생 서열로부터 유래된 서열을 포함한다(예를 들어, 국제 공개 제2012/135345호에 기술된 바와 같음). 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 링커는 내인성 VH 도메인과 CH1 도메인 사이에, 또는 내인성 VL 도메인과 CL 도메인(예를 들어, 카파 또는 람다) 사이에 전환부(transition)에서 발견되는 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 링커는 내인성 인간 VH 도메인과 CH1 도메인 사이에, 또는 내인성 인간 VL 도메인과 CL 도메인(예를 들어, 인간 카파 또는 람다) 사이에 전환부에서 발견되는 서열을 포함한다.
상기 열거된 예는 본 발명의 범주를 어떤 방식으로든 제한하고자 하는 것이 아니며, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르테이트, 글루타메이트, 아스파라긴, 글루타민, 글리신 및 프롤린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무작위로 선택된 아미노산을 포함하는 링커가 본원에 기술된 결합 단백질에서 사용하기에 적합하다. 링커 서열에 대한 추가 설명은 예를 들어 참고로 포함된 국제 공개 제2012135345호, 국제 공개 제2017/180913호를 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "가(valency)"는 결합 단백질, 에피토프, 항원 결합 단백질 또는 항체의 결합 부위의 수를 지칭한다. 예를 들어, "1가 결합 단백질"이라는 용어는 하나의 항원 결합 부위를 갖는 결합 단백질을 지칭한다. "2가 결합 단백질"이라는 용어는 2개의 결합 부위를 갖는 결합 단백질을 지칭한다. "3가 결합 단백질"이라는 용어는 3개의 결합 부위를 갖는 결합 단백질을 지칭한다. "4가 결합 단백질"이라는 용어는 4개의 결합 부위를 갖는 결합 단백질을 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 2가 결합 단백질은 하나의 항원 표적에 결합할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 2가 결합 단백질은 2개의 상이한 항원 표적에 결합할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 3가 결합 단백질은 하나의 항원 표적에 결합할 수 있으며, 즉, 단일특이성이다. 다른 실시 형태에서, 3가 결합 단백질은 2개의 상이한 항원 표적에 결합할 수 있으며, 즉, 이중특이성이다. 다른 실시 형태에서, 3가 결합 단백질은 3개의 상이한 항원 표적에 결합할 수 있으며, 즉, 삼중특이성이다. 특정 실시 형태에서, 4가 결합 단백질은 하나의 항원 표적에 결합할 수 있으며, 즉, 단일특이성이다. 다른 실시 형태에서, 4가 결합 단백질은 2개의 상이한 항원 표적에 결합할 수 있으며, 즉, 이중특이성이다. 다른 실시 형태에서, 4가 결합 단백질은 3개의 상이한 항원 표적에 결합할 수 있으며, 즉, 삼중특이성이다. 다른 실시 형태에서, 4가 결합 단백질은 4개의 상이한 항원 표적에 결합할 수 있으며, 즉, 사중특이성이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "특이성"은 결합 단백질, 에피토프, 항원 결합 단백질 또는 항체의 결합 특이성의 수를 지칭한다. 예를 들어, "단일특이성 결합 단백질"이라는 용어는 하나의 항원 표적에 특이적으로 결합하는 결합 단백질을 지칭한다. "이중특이성 결합 단백질"이라는 용어는 2개의 상이한 항원 표적에 특이적으로 결합하는 결합 단백질을 지칭한다. "삼중특이성 결합 단백질"이라는 용어는 3개의 상이한 항원 표적에 특이적으로 결합하는 결합 단백질을 지칭한다. "사중특이성 결합 단백질"이라는 용어는 4개의 상이한 항원 표적에 특이적으로 결합하는 결합 단백질 등을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "선택적 인식 부위"라는 용어는 선택적 인식 부위에 결합하는 친화성 시약에 의해 선택적으로 인식될 수 있도록 하는 결합 단백질의 변형을 지칭한다. 선택적 인식 부위의 예는 면역글로불린의 Fc 부분에서의 단백질 A에 대한 결합 부위를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "친화성 시약"이라는 용어는, 일반적으로 특정한 3차원 구조 특성과, 특정 전하 특성을 갖는, 그리고 매트릭스 상에 고정화되어 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 표면 그룹에 특이적으로 결합하는 리간드를 함유하는 시약을 지칭한다. 친화성 시약은 리간드와 생성물 사이의 특이적 상호작용에 의해 정제가 가능한 친화성 크로마토그래피에서의 도구이다. 친화성 시약의 예인 "단백질 L"은 면역글로불린 카파 경쇄의 가변 도메인의 하위세트에 대해 친화성을 갖는 리간드를 형성하도록 매트릭스 상에 고정화되는 재조합 단백질 L을 지칭한다. 이러한 매트릭스는 수지일 수 있다. 친화성 시약의 또 다른 예로는 "KappaSelect"가 있으며, 이는 인간 면역글로불린 카파 경쇄의 불변 도메인에 대한 친화성을 갖는 리간드를 형성하도록 매트릭스 상에 고정화된 재조합 13 kDa 낙타과 유래 단쇄(single chain) 항체를 지칭한다. 친화성 시약의 또 다른 예로는 단백질 A가 있다. 단백질 A는 원래 박테리아 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 세포벽에서 발견되는 42 kDa 표면 단백질이다. 단백질 A에 대한 일차 결합 부위가 CH2 도메인과 CH3 도메인 사이의 Fc 영역에 있다는 것이 크리스탈로그래피 정제를 통해 밝혀졌다. 또한, 단백질 A는 인간 VH3 유전자 패밀리로부터의 IgG F(ab')2 단편을 함유하는 인간 IgG 분자에 결합하는 것으로 나타났다. 단백질 A는 특정 종의 면역글로불린의 Fc 부분에 강한 친화성으로 결합할 수 있다.
결합 단백질의 해리 상수(KD)는, 예를 들어 표면 플라스몬 공명에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 표면 플라스몬 공명 분석에서는 BIAcore 시스템(Pharmacia Biosensor; 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)을 사용하여 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 리간드(바이오센서 매트릭스 상의 표적 항원)와 피분석물(용액 중 결합 단백질) 사이의 실시간 결합 상호작용이 측정된다. 표면 플라스몬 분석은 또한 피분석물(바이오센서 매트릭스 상의 결합 단백질)의 고정 및 리간드(표적 항원)의 제시에 의해 수행될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "KD"라는 용어는 특정 결합 단백질과 표적 항원 사이의 상호작용의 해리 상수를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "특이적으로 결합하다"라는 용어는 적어도 약 1 x 10-6 M, 1 x 10-7 M, 1 x 10-8 M, 1 x 10-9 M, 1 x 10-10 M, 1 x 10-11 M, 1 x 10-12 M의, 또는 이보다 더 큰 Kd로 에피토프 함유 항원에 결합하고/하거나, 비특이적 항원에 대한 친화성보다 적어도 2배 더 큰 친화성으로 에피토프에 결합하는 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편의 능력을 지칭한다. 결합 단백질 또는 항체에 대한 항원의 결합 친화성은 BIAcore 기기를 사용하여 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "기준 Fab 분자"는 슈도Fab 분자에서 기준 Fab 분자의 CH1 및 CL 도메인이 VHX 및 VLX 도메인으로 대체된 것을 제외하고는 슈도Fab 분자와 동일한 분자를 지칭한다. "기준 Fab 분자"는 가변 도메인이 슈도Fab의 가변 도메인과 동일하고 CH1 및 CL 도메인을 갖는 분자를 지칭한다. 슈도Fab 분자에서, 기준 Fab 분자의 CH1 및 CL 도메인은 VHX 및 VLX 도메인으로 대체된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "핵산"은 알려진 모든 형태의 생명체에 필수적인 중합체성 또는 올리고머성 거대분자, 또는 큰 생물학적 분자를 지칭한다. DNA(데옥시리보핵산) 및 RNA(리보핵산)를 포함하는 핵산은 뉴클레오티드로 알려진 단량체로 만들어진다. 대부분의 자연 발생 DNA 분자는 이중 나선을 형성하기 위해 서로 감겨 있는 2개의 상보성 바이오폴리머 가닥들로 이루어진다. DNA 가닥은 또한 뉴클레오티드로 이루어진 폴리뉴클레오티드로 알려져 있다. 각각의 뉴클레오티드는 질소 함유 핵염기와, 데옥시리보스 또는 리보스로 칭해지는 단당류 당 및 포스페이트 기로 구성된다. 천연 발생 핵염기는 구아닌(G), 아데닌(A), 티민(T), 우라실(U) 또는 시토신(C)을 포함한다. 뉴클레오티드들은 한 뉴클레오티드의 당과 다음 뉴클레오티드의 포스페이트 사이의 공유 결합에 의해 사슬에서 서로 연결되어 교대 당-포스페이트 골격을 생성한다. 당이 데옥시리보스이면 중합체는 DNA이다. 당이 리보스이면 중합체는 RNA이다. 전형적으로, 폴리뉴클레오티드는 개별 뉴클레오티드 단량체들 사이의 포스포디에스테르 결합을 통해 형성된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "폴리뉴클레오티드"라는 용어는 10개 이상의 뉴클레오티드의 길이의 단일 가닥 또는 이중 가닥 핵산 중합체를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드에 포함되는 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 어느 한 유형의 뉴클레오티드의 변형된 형태일 수 있음이 이해된다. 그러한 변형은 염기 변형체, 예컨대 브로모우리딘, 리보스 변형체, 예컨대 아라비노시드 및 2',3'-디데옥시리보스, 및 뉴클레오티드간 결합 변형체, 예컨대 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포르아닐라데이트 및 포스포로아미데이트를 포함한다. "폴리뉴클레오티드"라는 용어는 구체적으로 단일 가닥 및 이중 가닥 형태의 DNA를 포함한다.
"단리된 폴리뉴클레오티드"는 게놈, cDNA, 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 일부의 조합으로서, 이는 (1) 단리된 폴리뉴클레오티드가 자연에서 발견되는 폴리뉴클레오티드 전부와 또는 이의 일부분과 결부되지 않거나, (2) 자연에서는 연결되지 않는 폴리뉴클레오티드에 연결되거나, 또는 (3) 자연에서는 더 큰 서열의 일부로서 존재하지 않는다.
"단리된 폴리펩티드"는 (1) 보통 함께 발견될 적어도 일부의 다른 폴리펩티드가 부재하는 것, (2) 동일한 공급원으로부터의, 예를 들어, 동일한 종으로부터의 다른 폴리펩티드가 본질적으로 부재하는 것, (3) 상이한 종들 유래의 세포에 의해 발현되는 것, (4) 적어도 약 50%의 폴리뉴클레오티드, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질 (자연에서는 단리된 폴리펩티드가 이와 결부되어 있음)로부터 분리된 것, (5) 자연에서는 "단리된 폴리펩티드"가 결부되어 있는 폴리펩티드의 부분들과 (공유적 또는 비공유적 상호작용에 의해) 결부되어 있지 않은 것, (6) 자연에서는 단리된 폴리펩티드가 결부되지 않는 폴리펩티드와 (공유적 또는 비공유적 상호작용에 의해) 작동가능하게 결부된 것, 또는 (7) 자연에서 존재하지 않는 것이다. 그러한 단리된 폴리펩티드는 게놈 DNA, cDNA, mRNA 또는 기타 RNA(합성 기원의 것), 또는 이의 임의의 조합에 의해 코딩될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 단리된 폴리펩티드에는 그의 천연 환경에서 발견되는 폴리펩티드 또는 기타 오염물질(이는 그의 사용(치료적 사용, 진단적 사용, 예방적 사용, 연구용 또는 다른 것)을 방해함)이 실질적으로 부재한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 발현 구축물로도 지칭되는 "발현 벡터"라는 용어는, 일반적으로 세포에서 단백질 발현을 위해 설계된 플라스미드 또는 바이러스를 지칭한다. 용어 "벡터"는, 단백질 또는 폴리뉴클레오티드 또는 이들의 혼합물로서, 세포 내로 도입될 수 있거나 또는 단백질 및/또는 그 안에 포함된 핵산을 도입할 수 있는, 단백질 또는 폴리뉴클레오티드 또는 이들의 혼합물을 지칭한다. 벡터의 예는 플라스미드, 코스미드, 파지, 바이러스 또는 인공 염색체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특히, 벡터는 관심 유전자 생성물, 예를 들어 외래 또는 이종 DNA를 적합한 숙주 세포 내로 수송하는 데 사용된다. 벡터는 숙주 세포에서 벡터의 자율 복제를 촉진하는 "레플리콘" 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 외래 DNA는 숙주 세포에서 자연적으로는 발견되지 않는 DNA인 이종 DNA로 정의되며, 이는 예를 들어 벡터 분자를 복제하거나, 선발가능하거나 스크리닝가능한 마커를 코딩하거나, 트랜스진을 코딩한다. 일단 숙주 세포에 들어가면, 벡터는 숙주 염색체 DNA와 독립적으로 또는 동시에 복제할 수 있으며, 벡터 및 이의 삽입 DNA의 여러 카피가 생성될 수 있다. 또한, 벡터는 삽입 DNA의 mRNA 분자로의 전사를 허용하거나 또는 달리 삽입 DNA의 RNA의 다수의 카피로의 복제를 야기하는 데 필요한 요소를 또한 포함할 수 있다. 벡터는 관심 유전자의 발현을 조절하는 "발현 조절 서열"을 추가로 포함할 수 있다. 전형적으로, 발현 조절 서열은 프로모터, 인핸서, 사일런서, 인슐레이터, 또는 리프레서와 같은 그러나 이에 한정되지 않는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드이다. 하나 이상의 관심 유전자 생성물을 코딩하는 하나 초과의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터에서, 발현은 하나 이상의 발현 조절 서열에 의해 함께 또는 별개로 조절될 수 있다. 더 구체적으로, 벡터에 포함된 각각의 폴리뉴클레오티드는 별개의 발현 조절 서열에 의해 조절될 수 있거나, 벡터에 포함된 모든 폴리뉴클레오티드는 단일 발현 조절 서열에 의해 조절될 수 있다. 단일 발현 조절 서열에 의해 조절되는 단일 벡터에 포함된 폴리뉴클레오티드는 오픈 리딩 프레임을 형성할 수 있다. 일부 발현 벡터는 발현된 mRNA의 반감기를 증가시키고/시키거나 mRNA의 단백질 분자로의 번역을 허용하는 삽입 DNA에 인접한 서열 요소를 추가로 함유한다. 따라서 삽입된 DNA에 의해 코딩된 mRNA 및 폴리펩티드의 많은 분자가 신속하게 합성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "숙주 세포"라는 용어는 재조합 발현 벡터가 도입되는 세포를 지칭한다. 재조합 숙주 세포 또는 숙주 세포는 특정한 대상 세포뿐만 아니라 그러한 세포의 자손도 지칭하고자 한다. 특정 변형이 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인하여 후속 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 그러한 자손은 사실상 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 그러한 세포는 여전히 본원에서 사용되는 용어 "숙주 세포"의 범주 내에 포함된다. 박테리아, 효모, 바큘로바이러스 및 포유류 발현 시스템(이외에도, 파지 디스플레이 발현 시스템)을 포함하는 매우 다양한 숙주 세포 발현 시스템을 사용하여 결합 단백질을 발현시킬 수 있다. 적합한 박테리아 발현 벡터의 예로는 pUC19가 있다. 결합 단백질을 재조합적으로 발현시키기 위하여, 숙주 세포는 결합 단백질의 폴리펩티드 사슬이 숙주 세포 내에서 발현되도록, 그리고 예시적인 실시 형태에서, 숙주 세포가 배양되는 배지 내로 분비되도록, 상기 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 DNA 단편을 운반하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 형질전환되거나 형질감염되며, 상기 배지로부터 결합 단백질이 회수될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 환자에게 적절하게 투여되는 경우 원하는 치료 효과를 유도할 수 있는 화합물 또는 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용가능한 담체" 또는 "생리학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 결합 단백질의 전달을 성취하거나 향상시키기에 적합한 하나 이상의 제형화 물질을 지칭한다.
하나 이상의 결합 단백질(예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)을 포함하는 제약 조성물과 관련하여 사용될 때 "유효량" 및 "치료적 유효량"이라는 용어는 원하는 치료 결과를 생성하기에 충분한 양 또는 투여량을 지칭한다. 더 구체적으로, 치료적 유효량은 치료되는 병태와 연관된 임상적으로 정의된 병리학적인 과정들 중 하나 이상을 일부 시간 기간 동안 억제하기에 충분한 결합 단백질(예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)의 양이다. 유효량은 사용되고 있는 특정 항체-유사 결합 단백질에 따라 달라질 수 있으며, 또한 치료받는 환자와 관련된 다양한 요인 및 상태와 장애의 중증도에 달려 있다. 예를 들어, 결합 단백질 또는 다중특이성 결합 단백질을 생체 내에서 투여하려고 할 경우, 환자의 연령, 체중 및 건강과 같은 요인과, 전임상 동물 연구에서 얻어진 용량 반응 곡선 및 독성 데이터가 고려되는 요인에 속한다. 주어진 제약 조성물의 유효량 또는 치료적 유효량의 결정은 충분히 당업자의 능력 내에 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "결합 단백질의 생산 방법"은 당업계에 잘 알려진 기술을 사용한 단백질 발현의 재조합적 방법을 지칭한다.
II. 슈도FAB 모이어티
특정 실시 형태에서, 본원에 기술된 결합 분자는 적어도 하나의 슈도Fab 모이어티를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "슈도Fab" 모이어티는 가변 경쇄(VL) 도메인과 가변 중쇄(VH)의 쌍 형성에 의해 형성된 기능성 항원 결합 부분을 포함한다는 점에서 통상적인 항체의 Fab 모이어티와 유사하다. 그러나, 통상적인 Fab의 VL 및 VH 도메인이 각각 불변 경쇄(CL) 도메인 및 불변 중쇄 1(CH1) 도메인과 직접적으로 융합되거나 연결되는 반면, 슈도Fab 모이어티는 CH1 및 CL 도메인이 결여되어 있다. 대신, 슈도Fab의 VL 및 VH 도메인은 표적 항원(예를 들어, 임의의 표적 항원)에 특이적으로 결합할 수 없는 불활성 또는 비-기능성 결합 부분(본원에서 "안정화된 녹아웃" 부분 또는 도메인)을 형성하는 안정화된 녹아웃 VL 및 VH 도메인(본원에서 VLX 및 VHX로 표시됨)의 제2 쌍에 작동적으로 연결된다. 특정 실시 형태에서, 슈도Fab 모이어티는 이것이 유래된 상응하는 Fab 모이어티의 표적 항원에 결합할 수 없다. 슈도Fab 모이어티는 CH 및 CL 도메인이 결여되어 있다.
표적 항원에 선택적으로 결합할 수는 없지만, 슈도Fab의 VLX 및 VHX 도메인은 그럼에도 불구하고 서로 우선적으로 회합되어 안정한 사슬 쌍을 형성한다. 따라서, 슈도Fab를 상이한 특이성의 하나 이상의 추가 결합 도메인에 부가함으로써, 슈도Fab의 VLX/VHX 사슬 쌍의 고유 안정성은 원하는 다중특이성 결합 분자의 사슬들의 이종이량체화를 유도할 수 있다.
따라서, 본 발명의 슈도Fab는 화학식
(I) VHa-L1-VHX; 또는
(II) VHb-L1-VHX
로 표시되는 구조를 갖는 제1 폴리펩티드 사슬 및 화학식
(III) VLa-L2-VLX; 또는
(IV) VLb-L2-VLX
로 표시되는 구조를 갖는 제2 폴리펩티드 사슬을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서,
VHX는 VLX와 회합되어 녹아웃 도메인을 형성하며,
VH는 VL과 회합되어 제1 기능성 항원 결합 도메인을 형성하며,
L1 및 L2는 존재하거나 부재할 수 있는 링커이다.
특정 실시 형태에서, 슈도Fab의 제1 폴리펩티드 사슬은 구조 VH-L1-VHX를 가지며, 슈도Fab의 제2 폴리펩티드 사슬은 구조 VL-L2-VLX를 갖는다.
다른 실시 형태에서, 슈도Fab의 제1 폴리펩티드는 구조 VHX-L1-VH를 가지며, 제2 폴리펩티드 사슬은 구조 VLX-L2-VL을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 결합 단백질은 하기 군 중 하나로부터 선택되는 별개의 단백질 사슬을 포함한다:
(a) VHa-CH1-L1-VHb-L2-VHX 및 VLa-CL 및 VLb-L3-VLX;
(b) VHa-L2-VHX-L1-VHb-CH1 및 VLa-L3-VLX 및 VLb-CL;
(c) VHa-CH1-L1-VHa-CH1 및 VHb-L2-VHX-L3-VHb-L4-VHX 및 2개의 사슬 VLb-L5-VLX 및 2개의 사슬 VLa-CL
(여기서, (a) 및 (b)의 사슬은 1회 또는 2회 존재할 수 있고, L1, L2, L3, L4 및 L5는 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 링커임).
(a) 녹아웃 도메인
슈도Fab의 "녹아웃" 도메인은 정상적 기능성 항원 결합 부위의 결합 친화성 또는 특이성의 무효화 또는 감소를 초래하는 임의의 수단에 의해 생성될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 슈도Fab의 녹아웃 도메인은 녹아웃 도메인의 VLX 및 VHX 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다에서 하나 이상의 돌연변이에 의해 불활성화되거나 비-기능성으로 되었다. 일 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 아미노산 치환이다. 다른 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 아미노산 삽입 또는 결실이다. 또 다른 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 하나 이상의 아미노산 치환, 아미노산 삽입 및 아미노산 결실의 조합이다. 또 다른 실시 형태에서, 녹아웃 도메인은 예를 들어 표적 항원에 결합하는 가변 도메인의 능력을 방해하는 모이어티에 의한 공유적 변형에 의해 비-기능성으로 된다.
특정 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 안정화된 항원-결합 단백질 복합체의 반발 또는 파괴를 생성함으로써 결합을 무효화한다. 특정 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 정상적으로 표적 항원과의 접촉을 형성하는 잔기를 표적 항원에 대해 전하-전하 반발을 생성하는 아미노산으로 대체하는 것을 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 파이-파이 상호작용의 복합체를 불안정화시키는 돌연변이가 도입될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 비하전된 아미노산에 의한 하전된 아미노산의 치환이다. 다른 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 하전된 아미노산에 의한 비하전된 아미노산의 치환이다. 다른 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 비극성 아미노산에 의한 극성 아미노산의 치환이다. 다른 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 극성 및 비하전 아미노산에 의한 하전된 아미노산의 치환 및 비극성 소수성 아미노산에 의한 극성 비하전 아미노산의 치환이다.
특정 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 항원과의 결합 상호작용을 형성하는 아미노산 위치에 도입된다. 예를 들어, 녹아웃 변형은 항원-항체 상호작용이 정상적으로 일어나는 단백질 표면에 위치할 수 있다. 특정한 예시적인 실시 형태에서, 변형은 VLX 또는 VHX 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다의 상보성 결정 영역(CDR)에 도입될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 VHX 도메인의 CDRH1에서의 잔기의 치환이다. 또 다른 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 VHX 도메인의 CDRH2에서의 잔기의 치환이다. 또 다른 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 VHX 도메인의 CDRH3에서의 잔기의 치환이다.
특정 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 VLX 도메인의 CDRL1에서의 잔기의 치환이다. 또 다른 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 VLX 도메인의 CDRL2에서의 잔기의 치환이다. 또 다른 실시 형태에서, 녹아웃 변형은 VLX 도메인의 CDRL3에서의 잔기의 치환이다.
특정한 예시적 실시 형태에서, VHX 또는 VLX 도메인의 CDR에서의 아르기닌은 글루타메이트로 돌연변이된다. 다른 실시 형태에서, VHX 또는 VLX 도메인의 CDR에서의 하나 이상의 티로신은 알라닌으로 돌연변이된다.
특정 실시 형태에서, 변형은 녹아웃 도메인을 초래하며, 상기 녹아웃 도메인은 이것이 유래된 기능성, 비-녹아웃(즉, 야생형) 대응물의 표적 항원 결합 활성이 완전히 없다. 대안적으로, 녹아웃 도메인의 결합 기능은 이의 기능성, 비-녹아웃 대응물과 비교하여 상당히 감소될 수 있는 한편, 그럼에도 불구하고 어느 정도의 검출가능한 결합은 유지한다.
녹아웃 도메인을 생성하기 위한 스캐폴드는 예를 들어 단백질 데이터 은행(Protein Data Bank; PDB)에서 얻을 수 있다. PDB는 단백질 및 핵산과 같은 큰 생물학적 분자의 3차원 구조 데이터를 위한 결정학적 데이터베이스이다. 녹아웃 도메인은 항원 결합 도메인 및 그의 동족 표적 항원의 컴퓨터 기반 모델링에 의해 항원 결합에 관여할 것으로 예측되는 아미노산을 특이적으로 돌연변이시킴으로써 생성될 수 있다. 후속 결합 연구는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 표면 플라스몬 공명을 사용하여 수행될 수 있으며, 결합 기능이 무효화되고 결합 도메인과 이의 표적 사이의 상호작용이 중단되는지의 여부를 높은 정확도로 밝힐 수 있다.
(b) 안정화 녹아웃 도메인
특정 실시 형태에서, 녹아웃 도메인은 그의 야생형 대응물과 비교하여 증가된 열안정성을 갖는 안정화된 녹아웃 도메인이다. 예를 들어, 특정한 예시적인 실시 형태에서, 녹아웃 도메인의 용융 온도(Tm)는 이것이 유래된 야생형 대응물과 비교하여 적어도 0.25℃, 적어도 0.5℃, 적어도 0.75℃, 적어도 1℃, 적어도 2℃, 적어도 3℃, 적어도 4℃, 적어도 5℃, 또는 적어도 10℃ 내에 있다. 다른 예시적인 실시 형태에서, 녹아웃 도메인의 Tm은 그의 야생형 대응물에 대해 증가되었다. 예를 들어, Tm은 이것이 유래된 야생형 대응물과 비교하여 적어도 0.25℃, 적어도 0.5℃, 적어도 0.75℃, 적어도 1℃, 적어도 2℃, 적어도 3℃, 적어도 4℃, 적어도 5℃, 또는 적어도 10℃ 증가될 수 있다. 열안정성은 시차 주사 형광 측정법(DSF) 또는 당업자에 의해 일상적으로 사용되는 기타 생체분석 방법에 의해 측정될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 슈도Fab는 향상된 안정성을 부여하는 슈도Fab의 녹아웃 도메인의 VHX 또는 VLX 도메인 사이에 엔지니어링된 사슬내 디술피드 결합을 포함한다. 전형적으로, 이러한 변형은 시스테인(Cys) 잔기에 의한 VHX 도메인의 하나 이상의 아미노산의 치환 및 Cys 잔기에 의한 VLX 도메인에서의 하나 이상의 아미노산의 치환이다. Cys 잔기는 이량체 형성 후 디술피드 결합의 형성을 허용하는 VHX 및 VLX 도메인의 위치에 도입될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 돌연변이를 VH와 VL의 계면에서 만들어서 VH / VL 계면 사이의 안정성을 향상시킬 수 있다. VH 도메인 및 VL 도메인에서의 특정 아미노산 돌연변이 세트는 디술피드 가교체를 형성하는 비-천연 시스테인 잔기의 도입을 통해 안정성을 향상시킬 수 있다.
제1 디술피드 안정화 돌연변이 세트가 VH 및 VL 도메인에서의 아미노산 잔기에 대해 만들어질 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 디술피드 결합은 VHX 도메인의 위치 44에서의 Cys 및 VLX 도메인의 위치 100에서의 Cys에 의해 형성된다. 이러한 디술피드 안정화 돌연변이 세트는 대안적으로 "VH44C/VL100C" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다. 제1 디술피드 안정화 돌연변이 세트는 문헌[Reiter et al. Nature Biotechnology. Vol. 14. Pg. 1239-1245. 1996]에 더 상세하게 기술되어 있으며, 이는 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.
제2 디술피드 안정화 돌연변이 세트가 VH 및 VL 도메인에서의 아미노산 잔기에 대해 만들어질 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 디술피드 결합은 VHX 도메인의 위치 105에서의 Cys 및 VLX 도메인의 위치 43에서의 Cys에 의해 형성된다. 제2 디술피드 안정화 돌연변이 세트는 대안적으로 "VH105C/VL43C" 돌연변이 세트로 지칭될 수 있다. 다른 디술피드 안정화 돌연변이는 미국 특허 제9,527,927호에 더 상세하게 기술되어 있으며, 이는 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.
특정 실시 형태에서, 슈도Fab의 VLX 도메인은 하나 이상의 녹아웃 변형을 갖는 서열 번호 1의 변이체를 포함한다. 예를 들어, VLX 도메인은 녹아웃 변형을 제외하고는, 서열 번호 1의 아미노산 서열과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 또는 100% 동일하다.
특정 실시 형태에서, 슈도Fab의 VHX 도메인은 하나 이상의 녹아웃 변형을 갖는 서열 번호 2의 변이체를 포함한다. 예를 들어, VHX 도메인은 녹아웃 변형을 제외하고는, 서열 번호 2의 아미노산 서열과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 또는 100% 동일하다.
일 실시 형태에서, 슈도Fab의 VLX 도메인은 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하며, 슈도Fab의 VHX 도메인은 서열 번호 77, 서열 번호 78 및 서열 번호 79의 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
II. 다중특이성 슈도Fab-함유 결합 폴리펩티드
다른 양태에서, 본원에 기술된 슈도Fab 모이어티를 포함하는 다중특이성 결합 단백질이 제공된다. 슈도Fab 모이어티의 고도한 모듈적 특성으로 인해 매우 다양한 다중특이성 구조가 형성될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 결합 단백질은 슈도Fab 모이어티의 하나 또는 둘 다의 사슬의 N-말단 및/또는 C-말단에 부가되어 다가 슈도Fab-함유 결합 단백질을 형성하는 추가 결합 특이성을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 결합 단백질은 다음을 포함한다:
a)
(1) 제1 VL 도메인(VLa)이 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) 제1 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)이 제1 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 제1 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성한 것;
(3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 슈도Fab 부분
(여기서, 제1 dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함함);
b)
(1) 제2 VL 도메인(VLb)이 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것;
(2) 제1 CH1 도메인이 제1 CL 도메인과 쌍을 형성한 것; 및
(3) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제1 Fab 부분.
일부 실시 형태에서, 결합 단백질의 제1 및 제2 이종이량체화 도메인은 제1 및 제2 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Fc 도메인은 일반 구조 힌지-CH2 도메인-CH3 도메인을 포함한다.
(a) Fc-이종이량체화 도메인
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 결합 단백질은 Fc-이종이량체화 C1 또는 C2 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, Fc-이종이량체화 도메인은 이종이량체화 Fc 또는 이의 단편, 특히 Fc-부분의 놉-인-홀(KIH) 변이체 및 이의 이펙터-변형된 변이체 또는 이종이량체화 Fc 또는 이의 단편, 특히 Fc의 EV-RWT 변이체 및 이의 이펙터-변형된 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서 Fc는 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 한 가지 가능성은 예를 들어 H435R, Y436F로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이에 의해 제1 친화성 시약에 대한 선택적 인식 부위를 제거하고 제2 친화성 시약에 대한 선택적 인식 부위를 도입하는 것이다. 대안적으로, 제2 친화성 시약에 대한 선택적 인식 부위만이 도입될 수 있다.
(b) 동종이량체화 도메인
특정 실시 형태에서, 본 발명의 다중특이성 결합 단백질은 동종이량체화 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서 동종이량체화 도메인은 Fc 영역 및 이의 이펙터-변형된 변이체; 예를 들어, IgG, IgE 또는 IgM의 하나 이상의 CH2 도메인; 예를 들어, IgG, IgA 또는 IgD의 하나 이상의 CH3 도메인; 및 예를 들어, IgE 또는 IgM의 하나 이상의 CH4 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
III. 다량체성 슈도Fab-함유 결합 단백질
(a) 대칭 4가 구축물
또 다른 실시 형태에서, 결합 폴리펩티드는 슈도Fab의 폴리펩티드 사슬과 회합하여 추가 결합 도메인을 형성하는 추가 폴리펩티드 사슬을 포함하는 슈도 Fab 함유 결합 단백질을 포함한다. 이러한 슈도 Fab 함유 결합 폴리펩티드는 추가로 Fc 이종이량체화 도메인에 융합되어 통상적인 Y자형 항체의 1/2을 형성한다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 단백질은 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서,
(a) 제1 및 제2 폴리펩티드는 화학식
VLa-L1-VLX [I] 및 [II]
로 표시되는 구조를 포함하며,
(b) 제3 및 제4 폴리펩티드는 화학식
VLb-CL [III] 및 [IV]
로 표시되는 구조를 포함하며,
(c) 제5 폴리펩티드는 하기 화학식 V:
[화학식 V]
VHa-L2-VHX-L3-VHb-CH1-FC1
로 표시되는 구조를 포함하며,
(d) 제6 폴리펩티드는 하기 화학식 VI:
[화학식 VI]
VHa-L2-VHX-L3-VHb-CH1-FC2
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 중쇄 불변 도메인이며;
FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
L1, L2 및 L3은 아미노산 링커이며,
(1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(3) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성하며;
dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함한다.
이러한 분자는 "탠덤-(Fv-슈도 Fab x Fv-Fab)"로도 지칭될 수 있다(도 10의 B 참조).
일부 실시 형태에서, 항원 결합 단백질은 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서,
(a) 제1 및 제2 폴리펩티드는 화학식
VLa-L1-VLX [I] 및 [II]
로 표시되는 구조를 포함하며,
(b) 제3 및 제4 폴리펩티드는 화학식
VLb-CL [III] 및 [IV]
로 표시되는 구조를 포함하며,
(c) 제5 폴리펩티드는 하기 화학식 V:
[화학식 V]
VHb-CH1-L3-VHa-L2-VHX-FC1 [V]
로 표시되는 구조를 포함하며,
(d) 제6 폴리펩티드는 하기 화학식 VI:
[화학식 VI]
VHb-CH1-L3-VHa-L2-VHX-FC2
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 중쇄 불변 도메인이며;
FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
L1, L2 및 L3은 아미노산 링커이며,
(1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(3) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성하며;
dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함한다.
이러한 분자는 "탠덤-(Fv-Fab x Fv-슈도Fab-IgG)"로도 지칭될 수 있다(도 10의 A 참조).
(b) 비대칭 사중특이성 분자
하나만이 슈도Fab를 함유하는 결합 폴리펩티드들의 이량체화는 추가 특이성을 갖는 비대칭 구축물을 초래한다. 이러한 슈도Fab 함유 결합 폴리펩티드는 추가로 Fc 이종이량체화 도메인에 융합되어 통상적인 전장 Y자형 IgG 항체의 1/2을 형성한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 결합 단백질은 적어도 2개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서,
(a) 제1 폴리펩티드는 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VLa-L1-VLX
로 표시되는 구조를 포함하며,
(b) 제2 폴리펩티드는 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VHa-L2-VHX-FC1
로 표시되는 구조를 포함하며,
(c) 제3 폴리펩티드는 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VLb-CL
으로 표시되는 구조를 포함하며,
(d) 제4 폴리펩티드는 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VHb-CH1-FC2
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
L1 및 L2는 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 아미노산 링커이며,
(1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(3) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성하며;
dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함한다.
이러한 분자는 이량체성 이중특이성 IgG 분자 (Fv-슈도Fab)x(Fv-Fab)-Fc로도 지칭될 수 있다(도 2 및 도 7 참조).
또 다른 실시 형태에서, 결합 폴리펩티드는 슈도Fab의 폴리펩티드 사슬과 회합하여 추가 결합 도메인을 형성하는 추가 폴리펩티드 사슬을 포함하는 슈도 Fab 함유 결합 단백질을 포함한다. 이러한 슈도Fab 함유 결합 폴리펩티드는 추가로 Fc 이종이량체화 도메인에 융합되어 통상적인 Y자형 항체의 1/2을 형성한다. 이러한 분자의 이량체화는 추가 특이성을 갖는 구축물을 초래한다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 단백질은 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서,
(a) 제1 및 제2 폴리펩티드는 화학식
VLa-L1-VLX [I] 및 [II]
로 표시되는 구조를 포함하며,
(b) 제3 및 제4 폴리펩티드는 화학식
VLb-CL [III] 및 [IV]
로 표시되는 구조를 포함하며,
(c) 제5 폴리펩티드는 하기 화학식 V:
[화학식 V]
VHa-L2-VHX-L3-VHa-L4-VHX-FC1
로 표시되는 구조를 포함하며,
(d) 제6 폴리펩티드는 하기 화학식 VI:
[화학식 VI]
VHb-CH1-L5-VHb-CH1-FC2
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 중쇄 불변 도메인이며;
FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
L1, L2, L3, L4 및 L5는 아미노산 링커이며,
(1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(3) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성하며;
dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함한다.
C-말단 이종이량체화 도메인은 통상적인 Fc-놉-인투-홀 이종이량체화 도메인, 통상적인 Fc-RF 이종이량체화 도메인 또는 이들의 조합일 수 있다. 이러한 분자는 "Fv-슈도Fab([HC]-(Fv-슈도Fab)) x ((Fv-Fab)[HC]-(Fv-Fab)))-Fc"로도 지칭될 수 있다(도 11 참조).
일부 실시 형태에서, 항원 결합 단백질은 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서,
(a) 제1 폴리펩티드는 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VLa-L1-VLX
로 표시되는 구조를 포함하며,
(b) 제2 폴리펩티드는 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VHa-L2-VHX- FC1
로 표시되는 구조를 포함하며,
(c) 제3 폴리펩티드는 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VLb-L3-VLc-L4-CL
로 표시되는 구조를 포함하며,
(d) 제4 폴리펩티드는 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VHc-L5-VHb-L6-CH1-FC2
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLc는 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHc는 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 아미노산 링커이며,
(1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(3) 제3 VL 도메인(VLc)은 제3 VH 도메인(VHc)과 쌍을 형성하여 표적 항원 C에 결합하는 제3 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(4) 화학식 III의 폴리펩티드와 화학식 IV의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍(CODV)을 형성하며;
(5) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO2) 도메인을 형성하며;
dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 단백질은 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서,
(a) 제1 폴리펩티드는 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VLa-L1-VLX
로 표시되는 구조를 포함하며,
(b) 제2 폴리펩티드는 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VHa-L2-VHX- FC1
로 표시되는 구조를 포함하며,
(c) 제3 폴리펩티드는 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VLb-L3-VLc-L4-CL
로 표시되는 구조를 포함하며,
(d) 제4 폴리펩티드는 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VHc-L5-VHb-L6-CH1-FC2
로 표시되는 구조를 포함하며,
여기서,
VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VLc는 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VHc는 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 아미노산 링커이며,
(1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(3) 제3 VL 도메인(VLc)은 제3 VH 도메인(VHc)과 쌍을 형성하여 표적 항원 C에 결합하는 제3 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
(4) 화학식 III의 폴리펩티드와 화학식 IV의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍(CODV)을 형성하며;
(5) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO2) 도메인을 형성하며;
dsKO 도메인은 (i) 기준 Fab 분자의 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함한다.
이러한 분자는 "(CODV-Fab ) x (슈도Fab)-Fc"로도 지칭될 수 있다(도 13 참조).
본 발명의 제1 및 제2 양태의 특정 실시 형태에서, 결합 단백질은 서열 번호 6 및 7; 서열 번호 8 및 9; 서열 번호 10 및 11; 서열 번호 12 및 13; 서열 번호 14 및 15; 서열 번호 16 및 17; 서열 번호 18 및 19; 서열 번호 20 및 21; 서열 번호 22 및 23; 서열 번호 24 및 25; 서열 번호 26 및 27; 서열 번호 28 및 29; 서열 번호 30 및 31; 서열 번호 32 및 33; 서열 번호 34 및 35; 서열 번호 36 및 37; 서열 번호 38 및 39; 서열 번호 40 및 41; 서열 번호 42 및 43; 서열 번호 44 및 45; 서열 번호 46 및 47 및 서열 번호 48 및 49; 서열 번호 50 및 51; 서열 번호 52 및 53 및 서열 번호 54 및 55; 서열 번호 56 및 57 및 서열 번호 58 및 59; 서열 번호 60 및 61 및 서열 번호 62 및 63; 서열 번호 64 및 65 및 서열 번호 66 및 67; 서열 번호 68 및 69 및 서열 번호 70 및 71; 서열 번호 72 및 73; 및 서열 번호 74 및 75로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 및 중쇄 쌍을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 및 제2 CL은 독립적으로 불변 영역 경쇄 카파(CLk) 및 불변 영역 경쇄 람다(CLλ)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, HD1 및 HD2 각각은 Fc-영역 및 이의 이펙터-변형된 변이체; 이종이량체화 Fc-부분, 구체적으로 Fc-부분의 놉-인-홀(KIH) 변이체 및 이의 이펙터-변형된 변이체; 예를 들어, IgG, IgE 또는 IgM의 하나 이상의 CH2 도메인, 예를 들어, IgG, IgA 또는 IgD의 하나 이상의 CH3 도메인, 또는 예를 들어, IgE 또는 IgM의 하나 이상의 CH4 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fc 도메인들 중 하나는 S354C 및 T366W 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 제1 CH3 도메인을 포함하며, 다른 하나의 Fc 도메인은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V 돌연변이 중 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 제2 CH3 도메인을 포함한다.
일 실시 형태에서 HD1 또는 HD2의 Fc 영역은, 예를 들어 H435R 또는 Y436F로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제2 친화성 시약에 대한 선택적 인식 부위의 제거를 초래하거나 제3 친화성 시약에 대한 선택적 인식 부위의 도입을 초래하는 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 포함한다.
[표 2]
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
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[표 3]
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
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Figure pct00028
Figure pct00029
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Figure pct00033
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Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
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(e) 핵산
제5 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1, 제2 또는 제3 양태의 결합 단백질 및 다중특이성 결합 단백질 중 하나 또는 이들 둘 다를 함유하는 슈도Fab를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 본 발명의 제1 내지 제3 양태 중 어느 하나의 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관한 것이다.
표준 재조합 DNA 방법은 결합 단백질을 형성하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 구축하고, 이러한 폴리뉴클레오티드를 재조합 발현 벡터 내에 포함시키고, 그러한 벡터를 숙주 세포 내에 도입하는 데 사용된다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., 2001, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd ed.)]을 참조한다. 효소 반응 및 정제 기술은 본 기술 분야에서 일반적으로 성취되는 바와 같거나 본원에 설명된 바와 같이 제조업자의 사양에 따라 수행될 수 있다. 특정한 정의가 제공되지 않으면, 본원에서 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약학 화학과 관련하여 이용되는 명명법 및 이들의 실험실 절차 및 기술은 당분야에서 잘 알려지고 일반적으로 사용되는 것들이다. 이와 유사하게, 화학 합성, 화학 분석, 제약 제제, 제형화, 전달 및 환자의 치료를 위해 통상적인 기술이 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본원에 개시된 결합 단백질들 중 임의의 것을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이다. 본 발명의 제5 양태의 일부 실시 형태에서, 단리된 핵산 분자는 본원에 기술된 결합 단백질 중 임의의 것을 코딩하는 핵산과 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함한다.
본 발명의 특정 양태는 폴리뉴클레오티드의 키트에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 중 하나 이상은 벡터(예를 들어, 발현 벡터)이다. 키트는 특히 본원에 기술된 결합 단백질 중 하나 이상, 예를 들어, 본 발명의 이종이량체화 도메인, 2가, 3가, 4가 또는 다가 결합 단백질을 생성하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 단리된 핵산은 결합 단백질-코딩 핵산 서열의 전사를 지시하기 위한 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 프로모터는 핵산의 전사를 지시하는 핵산 제어 서열을 나타낼 수 있다. 제1 핵산 서열은 제2 핵산 서열과 기능적으로 관련되어 두어질 때 제2 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 것이다. 예를 들어, 프로모터는 결합 단백질의 코딩 서열의 전사 또는 발현에 영향을 줄 경우 상기 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 것이다. 프로모터의 예는 바이러스(예컨대 폴리오마 바이러스(polyoma virus), 계두 바이러스(fowlpox virus), 아데노바이러스(adenovirus)(예컨대 아데노바이러스 2), 소 유두종 바이러스, 조류 육종 바이러스, 거대세포 바이러스(cytomegalovirus), 레트로바이러스, B형 간염 바이러스, 시미안 바이러스(Simian Virus) 40(SV40) 등)의 게놈으로부터, 이종성 진핵 프로모터(예컨대 액틴 프로모터, 면역글로불린 프로모터, 열충격(heat-shock) 프로모터 등), CAG-프로모터(문헌[Niwa et al., Gene 108(2):193-9, 1991]), 포스포글리세레이트 키나아제 (PGK)-프로모터, 테트라사이클린-유도성 프로모터 (문헌[Masui et al., Nucleic Acids Res. 33:e43, 2005]), lac 시스템, trp 시스템, tac 시스템, trc 시스템, 파지 람다의 주요 오퍼레이터 및 프로모터 영역, 3-포스포글리세레이트 키나아제에 대한 프로모터, 효모 산 포스파타아제의 프로모터, 및 효모 알파-교배 인자의 프로모터로부터 수득되는 프로모터를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 구성적(constitutive) 프로모터, 유도성 프로모터, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 적합한 프로모터 또는 당업자에 의해 쉽게 인식될 다른 적합한 프로모터의 제어 하에 있을 수 있다.
일부 실시 형태에서, 단리된 핵산은 벡터 내에 포함된다. 일부 실시 형태에서, 벡터는 발현 벡터이다. 발현 벡터는 발현될 폴리뉴클레오티드에 작동적으로 연결된 하나 이상의 조절 서열을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "조절 서열"이라는 용어는 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 제어 요소(예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함한다. 적합한 인핸서의 예는 포유류 유전자(예컨대 글로빈, 엘라스타아제, 알부민, α-태아단백질, 인슐린 등)로부터의 인핸서 서열, 및 진핵 세포 바이러스로부터의 인핸서 서열(예컨대 복제 원점의 후기 쪽의 SV40 인핸서(bp 100-270), 거대세포 바이러스 초기 프로모터 인핸서, 복제 원점의 후기 쪽의 폴리오마(polyoma) 인핸서, 아데노바이러스 인핸서 등)을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 벡터의 예는 예를 들어 플라스미드, 코스미드, 에피솜, 트랜스포존, 및 바이러스 벡터(예를 들어, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 신드비스(Sindbis) 바이러스, 홍역 바이러스, 헤르페스 바이러스, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노-연관 바이러스 벡터 등)를 포함할 수 있다. 발현 벡터는, 예를 들어 박테리아 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 및 포유류 세포와 같은 숙주 세포의 형질감염에 사용될 수 있다. 숙주에서의 발현 및 복제가 가능한 생물학적 기능성 바이러스 및 플라스미드 DNA 벡터가 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 이는 임의의 관심 세포의 형질감염에 사용될 수 있다.
제6 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제5 양태의 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 개시된 결합 단백질들 중 임의의 것의 제1, 제2, 제3, 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 하나 이상의 벡터를 포함하는 벡터 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 제6 양태의 일부 실시 형태에서, 벡터 시스템은 결합 단백질의 제1 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터, 결합 단백질의 제2 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제2 벡터, 결합 단백질의 제3 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제3 벡터, 및 결합 단백질의 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제4 벡터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 벡터 시스템은 결합 단백질의 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터, 및 결합 단백질의 제3 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제2 벡터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 벡터 시스템은 결합 단백질의 제1 및 제3 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터, 및 결합 단백질의 제2 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제2 벡터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 벡터 시스템은 결합 단백질의 제1 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터, 및 결합 단백질의 제2 및 제3 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제2 벡터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 벡터 시스템은 결합 단백질의 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터를 포함한다. 벡터 시스템의 상기 하나 이상의 벡터는 본원에 개시된 벡터들 중 임의의 것일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 하나 이상의 벡터는 발현 벡터이다.
(f) 단리된 숙주 세포
제7 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제5 양태의 핵산 분자 또는 본 발명의 제6 양태의 발현 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 하나 이상의 단리된 폴리뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 키트, 벡터, 및/또는 벡터 시스템을 포함하는 단리된 숙주 세포에 관한 것이다. 본 발명의 제7 양태의 일부 실시 양태에서, 숙주 세포는 박테리아 세포(예를 들어, 이. 콜라이(E. coli) 세포)이다. 일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 이. 콜라이 DH5α 세포이다. 일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 효모 세포(예를 들어, 에스. 세레비지애(S. cerevisiae) 세포)이다. 일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 곤충 세포이다. 곤충 숙주 세포의 예는 예를 들어 드로소필라(Drosophila) 세포(예를 들어, S2 세포), 트리코플루시아 니(Trichoplusia ni) 세포(예를 들어, High Five™ 세포), 및 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포(예를 들어, Sf21 또는 Sf9 세포)를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 포유류 세포이다. 포유류 숙주 세포의 예는, 예를 들어 인간 배아 신장 세포(예를 들어, 현탁 배양에서의 성장용으로 서브클로닝된 293 또는 293 세포), Expi293TM 세포, CHO 세포, 베이비 햄스터 신장 세포(baby hamster kidney cell)(예를 들어, BHK, ATCC CCL 10), 마우스 세르톨리(sertoli) 세포(예를 들어, TM4 세포), 원숭이 신장 세포(예를 들어, CV1 ATCC CCL 70), 아프리카 사바나 원숭이(African green monkey) 신장 세포(예를 들어, VERO-76, ATCC CRL-1587), 인간 자궁경부 암종 세포(예를 들어, HELA, ATCC CCL 2), 개 신장 세포(예를 들어, MDCK, ATCC CCL 34), 버팔로 래트(buffalo rat) 간 세포(예를 들어, BRL 3A, ATCC CRL 1442), 인간 폐 세포(예를 들어, W138, ATCC CCL 75), 인간 간 세포(예를 들어, Hep G2, HB 8065), 마우스 유선 종양 세포(예를 들어, MMT 060562, ATCC CCL51), TRI 세포, MRC 5 세포, FS4 세포, 인간 간암 세포주(예를 들어, Hep G2), 및 골수종 세포(예를 들어, NS0 및 Sp2/0 세포) 등을 포함할 수 있다.
IV. 제조 방법
1. 발현 방법
본 발명의 다른 양태는 본원에 개시된 결합 단백질들 중 임의의 것의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 다음의 단계를 포함한다:
a) 단리된 핵산, 벡터, 및/또는 벡터 시스템(예를 들어, 본원에 개시된 단리된 핵산, 벡터, 및/또는 벡터 시스템 중 임의의 것)을 포함하는 숙주 세포(예를 들어, 본원에 개시된 숙주 세포 중 임의의 것)를, 숙주 세포가 결합 단백질을 발현하도록 하는 조건 하에 배양하는 단계; 및
b) 결합 단백질을 숙주 세포로부터 단리하는 단계. 단백질을 발현시키는 조건 하에 숙주 세포를 배양하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 단백질을 배양된 숙주 세포로부터 단리하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이는 예를 들어 친화성 크로마토그래피(예를 들어, 단백질 A 친화성 크로마토그래피, 이어서 크기 배제 크로마토그래피를 포함하는 2단계 친화성 크로마토그래피)에 의한 것을 포함한다.
2. 정제 방법
제4 양태에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, 본 발명의 제3 양태의 다중특이성 결합 단백질의 정제 방법에 관한 것이다:
(i) 제1, 제2 또는 제3 친화성 시약에 대한 다중특이성 결합 단백질의 인식 부위에 특이적으로 결합하는 다중특이성 결합 단백질을 포함하는 용액을 제1, 제2 또는 제3 친화성 시약에 적용하는 단계; 및
(ii) 제1, 제2 또는 제3 친화성 시약에 결합하지 않는 다중특이성 결합 단백질 또는 제1 또는 제3 친화성 시약에 결합하는 다중특이성 결합 단백질을 회수하는 단계
(여기서, 제1, 제2 및 제3 친화성 시약 각각은 다중특이성 결합 단백질의 상이한 인식 부위에 결합함).
일부 실시 형태에서, 본 방법은 다음의 추가 단계를 포함한다: 단계 (ii)에서 회수된 다중특이성 결합 단백질을 포함하는 용액을 제1, 제2 또는 제3 친화성 시약에 적용하는 단계(여기서, 친화성 시약은 단계 (i)에서 사용된 친화성 시약과 상이함), 제1, 제2 또는 제3 친화성 시약에 결합하지 않는 다중특이성 결합 단백질 또는 제1 또는 제3 친화성 시약에 결합하는 다중특이성 결합 단백질을 회수하는 단계.
일부 실시 형태에서, 제1 친화성 시약은 Ck에 결합하고/하거나; 제2 친화성 시약은 단백질 A이고/이거나; 제3 친화성 시약은 단백질 G이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 결합 단백질은 단백질 A 친화성 크로마토그래피, 카파 경쇄 친화성 크로마토그래피(예를 들어, 제조업자의 지시에 따라 KappaSelect 수지를 사용하여; GE Healthcare), 및 선택적으로 람다 경쇄 친화성 크로마토그래피(예를 들어, 제조업자의 지시에 따라 LambdaFabSelect 수지를 사용하여; GE Healthcare)에 의해 정제된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 결합 단백질은 단백질 A 친화성 크로마토그래피, 람다 경쇄 친화성 크로마토그래피(예를 들어, 제조업자의 지시에 따라 LambdaFabSelect 수지를 사용하여; GE Healthcare), 및 선택적으로 카파 경쇄 친화성 크로마토그래피(예를 들어, 제조업자의 지시에 따라 KappaSelect 수지를 사용하여; GE Healthcare)에 의해 정제된다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 2개의 Fc 영역(각각은 CH3 도메인을 포함함)을 포함하며, 상기 CH3 도메인들 중 하나만이 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1 또는 IgG4의 위치 435 및 436에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하고, 여기서, 상기 아미노산 치환은 H435R 및 Y436F이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 결합 단백질은 단백질 A 친화성 크로마토그래피, 그 후 카파 경쇄 친화성 크로마토그래피(예를 들어, 제조업자의 지시에 따라 KappaSelect 수지를 사용하여; GE Healthcare), 그 후 선택적으로 람다 경쇄 친화성 크로마토그래피(예를 들어, 제조업자의 지시에 따라 LambdaFabSelect 수지를 사용하여; GE Healthcare)에 의해 정제된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 결합 단백질은 순서대로 단백질 A 친화성 크로마토그래피, 그 후 람다 경쇄 친화성 크로마토그래피(예를 들어, 제조업자의 지시에 따라 LambdaFabSelect 수지를 사용하여; GE Healthcare), 그 후 선택적으로 카파 경쇄 친화성 크로마토그래피(예를 들어, 제조업자의 지시에 따라 KappaSelect 수지를 사용하여; GE Healthcare)에 의해 정제된다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 결합 단백질을 단백질 A와 접촉시키고, 상기 결합 단백질을 H435R 및 Y436F인 아미노산 치환을 포함하는 0개 또는 2개의 CH3 도메인을 포함하는 결합 단백질들로부터 단리하기에 적합한 조건 하에, 상기 결합 단백질을 단백질 A로부터 용출시키고, 카파 경쇄 친화성 매체(예를 들어, KappaSelect 수지에서 사용되는 바와 같음; GE Healthcare)와 접촉시키고, 상기 결합 단백질을 람다 CL 도메인만을 포함하는 결합 단백질들로부터 단리하기에 적합한 조건 하에, 상기 결합 단백질을 카파 경쇄 친화성 매체로부터 용출시킨다(예를 들어, 제조업자의 지시에 따라).
단백질 A 용출에 적합한 조건은 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 이는 제한 없이 pH4.5 내지 2.8로부터의 단계적 용출 구배를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단백질 정제에 유용한 단백질 A 또는 단백질 A 변이체가 이용된다. 일부 실시 형태에서, 단백질 A는 예를 들어 크로마토그래피 매체의 일부로서 기재 또는 수지에 부착되어 있다. 일부 실시 양태에서, 카파 경쇄 친화성 매체로부터의 용출 후, 결합 단백질을 람다 경쇄 친화성 매체(예를 들어, LambdaFabSelect 수지에서 사용되는 바와 같음; GE Healthcare)와 접촉시키며, 상기 결합 단백질을 카파 CL 도메인만을 포함하는 결합 단백질들로부터 단리하기에 적합한 조건 하에, 상기 결합 단백질을 람다 경쇄 친화성 매체로부터 용출시킨다(예를 들어, 제조업자의 지시에 따라). 일부 실시 형태에서, 본 발명의 결합 단백질을 HIC 크로마토그래피를 사용하여 검출한다. 일부 실시 형태에서, 결합 단백질은 다음을 포함한다: 람다 CL 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 사슬; EU 인덱스에 따른 인간 IgG1 또는 IgG4의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하는 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인(여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W임); EU 인덱스에 따른 인간 IgG1 또는 IgG4의 위치 349, 366, 368, 407, 435, 및 436에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하는 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인(여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, Y407V, H435R, 및 Y436F임); 및 카파 CL 도메인을 포함하는 제4 폴리펩티드 사슬. 일부 실시 형태에서, 결합 단백질이 숙주 세포에 의해 생성된다. 일부 실시 형태에서, 결합 단백질은 세포 배양 배지 또는 숙주 세포 추출물로부터 정제된다. 일부 실시 형태에서, 결합 단백질은 숙주 세포에 의해 분비되거나 또는 생성되어 추출된다(숙주 세포로부터)(예를 들어, 단백질 A와의 접촉 전에). 일부 실시 형태에서, 결합 단백질은 단백질 A와 접촉될 때 세포 배양 배지 또는 숙주 세포 추출물에 있다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 다른 결합 단백질들, 폴리펩티드들, 및/또는 다른 세포 성분들로부터 정제된다.
일부 실시 형태에서, 안정화된 녹아웃 도메인은 원하는 다중특이성 결합 단백질의 우선적인 합성 또는 정제를 용이하게 하는 데 사용되며, 여기서, 안정화된 녹아웃 도메인은 (1) 표적 항원에 대한 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (2) 기준 Fab 분자에 비해 향상된 열안정성(Tm)을 부여하는 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하며, 기준 Fab 분자는 슈도Fab 분자에서 기준 Fab 분자의 CH1 및 CL 도메인이 VHX 및 VLX 도메인으로 대체된 것을 제외하고는 슈도Fab 분자와 동일하다.
V. 제형/제약 조성물
제8 양태에서, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 본 발명의 제1 내지 제3 양태 중 어느 하나의 단백질을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
결합 단백질을 포함하는 치료용 조성물 또는 제약 조성물은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 제8 양태의 일부 실시 형태는 투여 양식에서의 적합성을 위하여 선택된 제약상 또는 생리학적으로 허용가능한 제형화제와 혼합된, 치료적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 결합 단백질 중 어느 하나, 또는 결합 단백질-약물 콘쥬게이트를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
허용가능한 제형화 물질은 전형적으로, 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이다.
일부 실시 형태에서, 제약 조성물은 예를 들어 조성물의 pH, 오스몰 농도, 점도, 투명도, 색, 등장성, 냄새, 살균성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡착성, 또는 투과성을 변경시키거나, 유지하거나, 보존하기 위한 제형화 물질을 함유할 수 있다. 적합한 제형화 물질은 아미노산(예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 또는 라이신), 항미생물제, 산화방지제(예컨대 아스코르브산, 아황산나트륨, 또는 아황산수소나트륨), 완충제(예컨대 보레이트, 바이카르보네이트, 트리스-HCl, 시트레이트, 포스페이트, 또는 다른 유기 산), 벌킹제(bulking agent)(예컨대 만니톨 또는 글리신), 킬레이팅제(예컨대 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)), 복합체 형성제(complexing agent) (예컨대 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-시클로덱스트린, 또는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린), 충전제, 단당류, 이당류, 및 기타 탄수화물(예컨대 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린), 단백질(예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린), 착색제, 착향제 및 희석제, 유화제, 친수성 중합체(예컨대 폴리비닐피롤리돈), 저분자량 폴리펩티드, 염-형성 반대 이온(예컨대 소듐), 방부제(예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 페네틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산, 또는 과산화수소), 용매(예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 당 알코올(예컨대 만니톨 또는 소르비톨), 현탁제, 계면활성제 또는 습윤제(예컨대 플루로닉(pluronic); PEG; 소르비탄 에스테르; 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80; 트리톤(triton); 트로메타민; 레시틴; 콜레스테롤 또는 틸록사팔), 안정성 향상제(예컨대 수크로스 또는 소르비톨), 장성 향상제(예컨대 알칼리 금속 할로겐화물, 예를 들어, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 또는 만니톨 소르비톨), 전달 비히클, 희석제, 부형제 및/또는 의약 보조제(pharmaceutical adjuvant)(예를 들어, 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences (18th Ed., A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company 1990)], 및 이의 후속판 참조, 임의의 목적을 위하여 본원에 참고로 포함됨)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일부 실시 형태에서, 최적 제약 조성물은 예를 들어 의도된 투여 경로, 전달 포맷, 및 원하는 투여량에 따라 당업자에 의해 결정될 것이다. 그러한 조성물은 결합 단백질의 물리적 상태, 안정성, 생체 내 방출 속도, 및 생체 내 제거 속도에 영향을 줄 수 있다.
일부 실시 형태에서, 제약 조성물 중 일차 비히클 또는 담체는 사실상 수성 또는 비-수성 중 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, 주사에 적합한 비히클 또는 담체는 가능하게는 비경구 투여용 조성물에서 일반적인 다른 물질이 보충된, 물, 생리 식염수 용액, 또는 인공 뇌척수액일 수 있다. 중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수가 추가의 예시적인 비히클이다. 다른 예시적인 제약 조성물은 대략 pH 7.0 내지 8.5의 트리스 완충제, 또는 대략 pH 4.0 내지 5.5의 아세테이트 완충제를 포함하며, 이는 소르비톨 또는 적합한 대체재를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 결합 단백질 조성물은 원하는 정도의 순도를 갖는 선택된 조성물을 선택적 제형화제와 혼합함으로써 보관용으로, 동결건조 케이크 또는 수성 용액의 형태로 제조될 수 있다. 또한, 결합 단백질은 적절한 부형제, 예컨대 수크로스를 이용하여 동결건조물로서 제형화될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 비경구 전달 또는 피하용으로 선택될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 흡입용으로 또는 소화관을 통한 전달용으로, 예컨대 경구용으로 선택될 수 있다. 그러한 제약상 허용가능한 조성물의 제조는 본 기술 분야의 기술 내에 있다.
일부 실시 형태에서, 제형화 성분은 투여 부위에 허용가능한 농도로 존재한다. 예를 들어, 완충제는 조성물을 생리학적 pH에서 또는 약간 더 낮은 pH에서, 전형적으로 약 5 내지 약 8의 pH 범위 내에서 유지하는 데 사용된다.
비경구 투여가 고려될 때, 사용하기 위한 치료용 조성물은 제약상 허용가능한 비히클 중 원하는 결합 단백질을 포함하는 무발열원성의 비경구용으로 허용가능한 수성 용액의 형태로 존재할 수 있다. 비경구 주사에 특히 적합한 비히클은 적당하게 방부제 처리된, 결합 단백질이 살균, 등장 용액으로서 제형화되는 살균 증류수이다. 또 다른 제법은 생성물의 조절 방출 또는 지속 방출을 제공하는, 주사가능 미소구체, 생분해성(bio-erodible) 입자, 중합체성 화합물(예컨대 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드, 또는 리포좀과 같은 에이전트(agent)를 이용한 원하는 분자의 제형화를 포함할 수 있는데, 상기 생성물은 그 후 데포(depot) 주사를 통하여 전달될 수 있다. 히알루론산이 또한 사용될 수 있으며, 이것은 순환의 부단한 지속을 촉진하는 효과를 가질 수 있다. 원하는 분자의 도입에 적합한 다른 수단은 이식형 약물 전달 장치를 포함한다.
일 실시 형태에서, 제약 조성물은 흡입용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 결합 단백질은 흡입용 건조 산제로서 제형화될 수 있다. 결합 단백질 흡입 용액은 또한 에어로졸 전달을 위하여 분사제를 이용하여 제형화될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 용액은 분무될 수 있다.
특정 제형은 경구 투여될 수 있음이 또한 고려된다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 이러한 방식으로 투여되는 다중특이성 결합 단백질은 고체 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐의 배합에서 관례적으로 사용되는 담체를 이용하여 또는 이를 이용하지 않고서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 생체이용률이 최대화되고 사전-전신적 분해가 최소화되는 때의 위장관에서의 지점에서 제형의 활성 부분을 방출하도록 설계될 수 있다. 추가의 에이전트를 첨가하여 결합 단백질의 흡수를 용이하게 할 수 있다. 희석제, 착향제, 저 융점 왁스, 식물유, 활택제, 현탁제, 정제 붕해제, 및 결합제가 또한 이용될 수 있다.
또 다른 제약 조성물은 정제의 제조에 적합한 비-독성 부형제와의 혼합물 형태의 유효한 양의 다중특이성 결합 단백질을 포함할 수 있다. 정제를 살균수, 또는 또 다른 적절한 비히클에 용해시킴으로써, 용액이 단위 용량 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 락토스, 또는 인산칼슘; 또는 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 또는 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 활석을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
지속 전달형 또는 조절 전달형 제형 형태의 결합 단백질을 포함하는 제형을 비롯한 본 발명의 추가의 제약 조성물은 당업자에게 명백할 것이다. 다양한 다른 지속 전달 또는 조절 전달 수단, 예컨대 리포좀 담체, 생분해성 미세입자 또는 다공성 비드 및 데포 주사제의 제형화 기술이 또한 당업자에게 공지되어 있다. 지속 방출형 제제의 추가의 예는 성형 물품의 형태의 반투과성 중합체 매트릭스, 예를 들어 필름, 또는 미세캡슐을 포함한다. 지속 방출형 매트릭스는 폴리에스테르, 히드로겔, 폴리락티드, L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 에틸렌 비닐 아세테이트, 또는 폴리-D(-)-3-히드록시부티르산을 포함할 수 있다. 지속 방출형 조성물은 또한 리포좀을 포함할 수 있으며, 이는 본 기술 분야에 공지된 임의의 몇몇 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 생체 내 투여에 사용될 제약 조성물은 전형적으로 살균성이어야 한다. 이는 살균 여과막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 이러한 방법을 이용한 살균은 동결건조 및 재구성 전에, 또는 동결건조 및 재구성 후에 행해질 수 있다. 비경구 투여용 조성물은 동결건조 형태로 또는 용액으로 보관될 수 있다. 게다가, 일반적으로 비경구 조성물은 살균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알 내에 배치된다.
일단 제약 조성물이 제형화되었으면, 그것은 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체 또는 탈수 또는 동결건조 분말로서 살균 바이알에 보관될 수 있다. 그러한 제형은 즉시 사용 가능한 형태 또는 투여 전에 재구성을 필요로 하는 형태(예를 들어, 동결건조됨)로 보관될 수 있다.
본 발명은 또한 단일 용량 투여 단위를 생성하기 위한 키트를 포함한다. 키트는 각각 건조 다중특이성 결합 단백질을 갖는 제1 용기 및 수성 제형을 갖는 제2 용기를 둘 다 함유할 수 있다. 또한, 단일 및 다중-챔버형 사전-충전 주사기(예를 들어, 액체 주사기 및 동결주사기(lyosyringe))를 함유하는 키트가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
치료적으로 이용될 결합 단백질 제약 조성물의 유효량은 예를 들어 치료적 맥락 및 목적에 따라 달라질 것이다. 따라서 당업자라면 치료에 적절한 투여 수준이 부분적으로는 전달되는 분자, 결합 단백질이 사용되는 적응증, 투여 경로, 및 환자의 체격(체중, 체표면적, 또는 기관 크기) 및 상태(연령 및 종합 건강)에 따라 달라짐을 인식할 것이다. 따라서, 임상의는 투여량을 적정하고 투여 경로를 변경시켜 최적의 치료 효과를 얻을 수 있다.
투약 빈도는 사용되는 제형 중 결합 단백질의 약동학적 파라미터에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 임상의는 원하는 효과를 달성하는 투여량에 도달될 때까지 조성물을 투여할 것이다. 따라서 조성물은 단회 용량으로서, 시간이 지남에 따른 2회 이상의 용량(이는 동일한 양의 원하는 분자를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있음)으로서, 또는 이식 장치 또는 카테터를 통한 연속 주입물로서 투여될 수 있다. 적절한 투여량의 추가의 개량은 당업자에 의해 일상적으로 이루어지며, 당업자에 의해 일상적으로 수행되는 과제의 영역 내에 있다. 적절한 투여량은 적절한 용량-반응 데이터의 사용을 통하여 규명될 수 있다.
제약 조성물의 투여 경로는 공지된 방법, 예를 들어 경구적 방법에 따르거나; 정맥내, 복강내, 뇌내(뇌실질내), 뇌실내, 근육내, 안내, 동맥내, 문맥내, 또는 병변내 경로에 의한 것이거나; 지속 방출 시스템에 의한 것이거나; 또는 이식 장치에 의한 것이다. 원할 경우, 조성물은 볼루스 주사에 의해 또는 주입에 의해 계속적으로, 또는 이식 장치에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 조성물은 또한 원하는 분자가 흡수되었거나 봉지된 막, 스펀지, 또는 기타 적절한 물질의 이식을 통하여 국소 투여될 수 있다. 이식 장치가 사용될 경우, 상기 장치는 임의의 적합한 조직 또는 기관 내에 이식될 수 있으며, 원하는 분자의 전달은 확산, 정시 방출형 볼루스, 또는 연속 투여를 통한 것일 수 있다.
VI. 치료 / 사용 방법
제9 양태에서, 본 발명은 항원 활성이 유해한 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 제1 내지 제3 양태 중 어느 하나의 결합 단백질의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 의약으로 사용하기 위한 다중특이성 결합 단백질이 제공된다.
결합 단백질은 임의의 공지된 분석 방법, 예컨대 경쟁적 결합 분석법, 직접적 및 간접적 샌드위치(sandwich) 분석법, 및 면역침전 분석법(하나 이상의 표적 항원의 검출 및 정량화를 위한 것임)에서 이용될 수 있다. 결합 단백질은 이용되는 분석 방법에 적절한 친화도로 상기 하나 이상의 표적 항원에 결합할 것이다.
진단 응용에 있어서, 일부 실시 형태에서, 결합 단백질은 검출가능한 모이어티로 표지될 수 있다. 검출가능한 모이어티는 검출가능한 신호를 직접적으로 또는 간접적으로 생성할 수 있는 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 검출가능한 모이어티는 방사성 동위 원소, 예컨대 3H, 14C, 32P, 35S, 125I, 99Tc, 111In, 또는 67Ga; 형광 또는 화학발광 화합물, 예컨대 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 또는 루시페린; 또는 효소, 예컨대 알칼리 포스파타아제, β-갈락토시다아제, 또는 서양 고추냉이 퍼옥시다아제일 수 있다.
결합 단백질은 또한 생체 내 영상화에 유용하다. 검출가능한 모이어티로 표지된 결합 단백질은 동물에게, 예를 들어, 혈류 내로 투여될 수 있으며, 숙주 내에서의 표지된 항체의 존재 및 위치가 분석될 수 있다. 결합 단백질은 핵 자기 공명에 의해서든지, 방사선 이용(radiology)에 의해서든지, 또는 본 기술 분야에 공지된 다른 검출 수단에 의해서든지 간에 동물에서 검출가능한 임의의 모이어티로 표지될 수 있다.
임상 또는 연구 응용에 있어서, 일부 실시 형태에서, 결합 단백질은 세포독성제에 콘쥬게이션될 수 있다. 세포독성제(즉, 항체-약물 콘쥬게이트)에 커플링된 다양한 항체는 특정 종양 세포에 대한 세포독성 페이로드를 표적화하는 데 사용되었다. 에이전트를 항체에 콘쥬게이션시키는 세포독성제 및 링커는 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어, 문헌[Parslow, A.C. et al. (2016) Biomedicines 4:14] 및 문헌[Kalim, M. et al. (2017) Drug Des. Devel. Ther. 11:2265-2276]을 참조한다.
또한 본 발명은 생물학적 샘플 중 표적 항원 수준의 탐지에 유용한 다른 시약 및 결합 단백질을 포함하는 키트에 관한 것이다. 그러한 시약은 검출가능 표지체, 차단용 혈청, 양성 및 음성 대조 샘플, 및 검출 시약을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 키트는 본원에 개시된 임의의 결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 벡터 시스템, 및/또는 숙주 세포를 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 용기 및 용기 상의 또는 용기와 결부된 라벨 또는 패키지 인서트(insert)를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 시린지, IV 용액용 백 등을 포함한다. 용기는 다양한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 단독인, 또는 병태의 치료, 예방 및/또는 진단에 효과적인 또 다른 조성물과 조합된 조성물을 수용하며, 살균 접근 포트(access port)를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액용 백 또는 바이알일 수 있다). 일부 실시 형태에서, 라벨 또는 패키지 인서트는 조성물이 선택된 병태의 예방, 진단, 및/또는 치료에 사용됨을 표시한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 제조 물품 또는 키트는 정균처리한 주사용수(bacteriostatic water for injection, BWFI), 인산염 완충 염수, 링거액(Ringer's solution) 및 덱스트로스 용액과 같은 제약상 허용가능한 완충액을 포함하는 제2(또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 그것은 또한, 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 포함한, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 더 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 결합 단백질은 이를 필요로 하는 환자에게 암의 치료 또는 예방을 위하여 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 증식성 질환 또는 장애(예를 들어, 암)의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 환자에게 본원에 개시된 결합 단백질들 또는 이와 관련된 제약 조성물들 중 적어도 하나의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 환자는 인간이다.
일부 실시 형태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질은 하나 이상의 항암 요법제(예를 들어, 본 기술 분야에 공지된 임의의 항암 요법제, 예컨대 화학요법제 또는 화학요법)와 조합되어 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질은 상기 하나 이상의 항암 요법제 전에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질은 상기 하나 이상의 항암 요법제와 동시에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질은 상기 하나 이상의 항-레트로바이러스 요법제 후에 투여된다.
실시예
본 발명을 아래에 상세히 기술하기 전에, 방법론, 프로토콜 및 시약은 달라질 수 있으므로, 본 발명이 본원에 기술된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약에 한정되지 않는다는 점을 이해하여야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 특정 실시 형태를 기술하기 위한 목적만을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니고, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것임이 이해되어야 한다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 특정 실시 형태에서, 본원에 사용되는 용어는 문헌["A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Kolb, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland]에 기술된 바와 같이 정의된다. 본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 임의의 잠재적인 모호성이 있는 경우 본원에 제공된 정의가 임의의 사전 또는 외부 정의보다 우선한다. 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수형 용어는 복수형을 포함할 것이고, 복수형 용어는 단수형을 포함할 것이다. "또는"의 사용은 달리 언급하지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 용어 "포함하는"과, "포함하다" 및 "포함하였다"와 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 단수형("a", "an" 및 "the")은 복수의 언급대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "단백질"에 대한 언급은 복수의 단백질 분자를 포함한다.
또한, 본원에 기술된 실험은, 달리 지시되지 않는 한, 본 기술 분야의 기술 내의 통상적인 분자 및 세포 생물학 및 면역학 기술을 사용한다. 이러한 기술은 숙련된 작업자에게 잘 알려져 있으며 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, N.Y. (1987-2008)(모든 증보판 포함)], 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual(Fourth Edition) by MR Green and J. Sambrook and Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Chapter 14, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor(2013, 2nd edition)]을 참조한다.
몇몇 문헌들은 본 명세서의 본문 전체에 걸쳐 인용된다. 각각의 본원에 인용된 문서(모든 특허, 특허 출원, 과학 간행물, 제조업자의 사양, 설명서 등을 포함함)는, 상기 문헌이든지, 하기 문헌이든지 간에, 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본원에서 아무것도, 종래 발명에 의한 그러한 개시 내용보다 본 발명이 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하기에서, 본 발명의 그 요소가 기술될 것이다. 이러한 요소들은 특정 실시 형태들과 함께 열거될 수 있지만, 이들은 임의의 방식으로, 그리고 임의의 수로 조합되어서 추가의 실시 형태들을 생성할 수 있음이 이해되어야 한다. 다양하게 기술된 실시예 및 바람직한/특정 실시 형태는 본 발명을 단지 명백하게 기술된 실시 형태에 한정시키는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]은 명백하게 기술된 실시 형태들을 임의의 수의 개시된 및/또는 바람직한 요소들과 조합시킨 실시 형태들을 뒷받침하고 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 본 출원에서 모든 기술된 요소들의 임의의 순열 및 조합은 맥락이 달리 표시하지 않는 한 본 출원의 설명에 의해 개시되는 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에 기술된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용되는 명명법은 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 명명법이다. 본원에 제공된 방법 및 기술은 일반적으로, 달리 지시되지 않는 한 본 명세서 전체에 걸쳐 인용 및 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기술된 바와 같이, 그리고 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 수행된다. 효소 반응 및 정제 기술은 본 기술 분야에서 일반적으로 성취되는 바와 같거나 본원에 설명된 바와 같이 제조업자의 사양에 따라 수행된다. 본원에서 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 제약 화학과 관련하여 이용되는 명명법 및 이들의 실험실 절차 및 기술은 당업계에서 잘 알려지고 일반적으로 사용되는 것들이다. 화학 합성, 화학 분석, 제약 제제, 제형화 및 전달 및 환자의 치료를 위해 표준 기술이 사용된다.
실시예 1: 적합한 대체 스캐폴드의 확인
본원에 개시된 결합 단백질은 다양한 항체 형식에서의 녹아웃 VH/VL 도메인에 의한 하나의 CH1/CL 쌍의 대체를 포함한다(도 1, 도 2, 도 7, 도 10~도 13 참조). CH1/CL 이량체를 대체하기에 적합한 대체 스캐폴드를 확인하기 위해, 특정 VH/VL 쌍 내로의 디술피드 가교체의 도입을 조사하였다. 또한, 또 다른 VH/VL 쌍에 대한 발현성 및 융합을 조사하였다.
트라스투주맙은 정확한 경쇄 쌍 형성의 문제를 해결하기 위해 CH1/CL 이량체를 대체하기에 적합한 대체 스캐폴드인 것으로 결정되었다.
실시예 2: CH1/CL을 대체하기 위한 트라스투주맙 가변 도메인의 사용
위치 VH44 및 VL100의 시스테인 잔기들은 트라스투주맙(본원에서 ds-트라스투주맙으로 지칭됨)의 VH/VL 사이에 디술피드 결합을 생성하여 이종이량체를 안정화시키도록 양립가능한 것으로 결정되었다. 열안정성의 결정을 위해, ds-트라스투주맙 도메인을 40℃에서 14일 동안 D-PBS 완충액(GIBCO)에서 1 mg/mL의 농도로 인큐베이션하였다. 동일한 농도의 대조 샘플을 -80℃ 및 4℃에서 유지하였다. 스트레스 테스트의 완료 후, 샘플을 분석용 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 응집체 함량에 대해 분석하였다. 분석용 SEC는 TSKgel SuperSW3000 컬럼(4.6 mm x 300 mm) 및 TSKgel SuperSW HPLC 가드 컬럼(Tosoh Bioscience)을 갖춘 BioSECcurity 기기(PSS Polymer)를 사용하여 25℃에서 수행하였다. 분석은 250 mM NaCl, 100 mM 인산나트륨(pH 6.7)을 사용하여 280 nm 및 260 nm에서 검출하면서 0.25 ml/분의 유량으로 실행하였다. 436 nm에서 정적 광산란을 탐지하였다. 5 μl의 단백질 샘플(1 mg/ml)을 컬럼 상에 적용하였다. WinGPC 소프트웨어 v8.1(PSS Polymer)을 사용하여 데이터 평가를 수행하였다. 분자량 추정을 위해 SEC 컬럼을 6.5~670 kDa의 분자량 범위의 단백질 표준물로 보정하였다.
ds-트라스투주맙 스캐폴드(VH44/VL100 시스테인 변형을 가짐)는 열안정성을 4℃ 증가시키는 것으로 밝혀졌다(도 3의 A~C 참조).
실시예 3: 슈도-IgG 설계에서의 VH/VL에 대한 연결의 조사
CH1/CL에 대한 대체 스캐폴드로서 디술피드 결합 안정화 트라스투주맙 프레임워크를 포함하는 슈도-IgG1 구축물을 생성하였다. ds-트라스투주맙 스캐폴드는 G4S 또는 (G4S)2 링커를 사용하여 관심 VH/VL 쌍에 융합시켰다(도 6 참조).
융점(T m )의 결정
융점(Tm)을 시차 주사 형광 측정법(DSF)을 이용하여 결정하였다. 샘플을 백색 세미-스커트(semi-skirt) 96웰 플레이트(BIORAD)에서 D-PBS 중 SYPRO-Orange 염색제(Invitrogen, DMSO 중 5000x 스톡)의 4x 농축액을 포함하는 0.2 μg/μl의 최종 농도까지 D-PBS 완충액(Invitrogen)에서 희석시켰다. 모든 측정은 MyiQ2 실시간 PCR 기기(BIORAD)를 이용하여 이중으로 이루어졌다. 용융 곡선의 네거티브 일차 도함수 곡선(Negative first derivative curves)(-d(RFU)/dT)을 iQ5 소프트웨어 v2.1(BIORAD)에서 생성시켰다. 그 후, 데이터는 Tm 결정 및 데이터의 그래픽 디스플레이를 위해 Excel로 엑스포트하였다.
6개의 항체 서열을 ds-트라스투주맙에의 융합물로 발현시켰으며, 단백질 A 정제 후 단량체 % 및 각각의 융합 단백질의 용융 온도와, ds-트라스투주맙 도메인이 없는 슈도-IgG 항체가 하기 표 4에 기술되어 있다. 발현 수준은 야생형 IgG의 것과 비교하여 약간 더 낮았고, 단량체 내용물의 양은 야생형 IgG의 것과 비교하여 약간 더 낮았다.
[표 4]
Figure pct00041
Figure pct00042
실시예 4: ds-Tras-녹아웃(dsTrasKO) 변이체의 생성
트라스투주맙의 결합 활성은 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-2(HER2)에 대한 항체의 결합 능력에 영향을 주기 위한 트라스투주맙 항체의 파라토프 영역에서의 4개의 핵심 아미노산 잔기 돌연변이의 도입에 의해 녹아웃되었다. 트라스투주맙은 PDB 공개 데이터베이스에서 사용할 수 있는 PDB 구조 1N8Z를 기반으로 하여 모델링되었다. 중쇄 상의 4개의 위치가 ds-트라스투주맙과 이의 항원의 상호작용을 잠재적으로 파괴하는 것으로 확인되었다. 상기 위치는 HER2 상의 글루타메이트 및 아스파르테이트에 결합하는 아르기닌 R59 및 R50 둘 다를 포함한다. 아르기닌을 글루타메이트 잔기로 돌연변이시켜 전하를 되돌리면 HER2의 반발이 초래되어야 한다. 과학적 이론에 얽매이고자 함이 없이, 다른 두 위치인 티로신 Y33 및 Y105는 페닐알라닌과의 파이-파이 상호작용에 의해 복합체를 안정화시키는 것으로 보였다. 과학적 이론에 얽매이고자 함이 없이, 알라닌의 돌연변이는 이러한 상호작용을 방해할 것이다. 1N8Z 파일의 결정학적 데이터를 BIOVIA Discovery Studio 제품군으로 분석하였다. 특히 항체(트라스투주맙 fab)와 이의 표적(HER2 단백질 도메인) 사이의 기존 계면 영역에 주목했다(도 4 참조).
1N8Z 공결정 계면 영역의 분석
항체 및 표적 계면 영역의 분석 동안 모든 비공유적 상호작용은 BIOVIA Discovery Studio Non-Bond Interaction Monitor를 사용하여 검증하였다. 생성된 표를 추출한 것이 표 5에 제시되어 있다. 표 5는 각각의 상호작용에 있어서 상호작용 원자들 사이의 거리, 상호작용 유형의 특성 및 상호작용 원자들의 특성을 제시한다.
[표 5]
Figure pct00043
Figure pct00044
트라스투주맙 fab와 HER2 단백질 사이에 발생하는 비공유적 상호작용의 표를 기반으로 하면, 결합 상호작용을 방해하기 위해 특정 상호작용을 선택하여 무효화하였다.
결합 상호작용을 방해하기 위한 제안된 돌연변이 조합
원래의 트라스투주맙 서열을 유지하도록 비결합 상호작용 데이터를 기반으로 하여 다음 4개의 아미노산 잔기 돌연변이를 선택하였다.
트라스투주맙 중쇄 아르기닌 50 잔기의 경우:
항체의 이 아르기닌 잔기는 HER2 잔기 글루타메이트 558 및 아스파르테이트 560과 염 가교체 상호작용을 만든다. 아르기닌 50은 HER2 잔기 글루타메이트 558 및 아스파르테이트 560의 반발을 생성하도록 글루타메이트 잔기로 돌연변이되었다.
트라스투주맙 중쇄 아르기닌 59 잔기의 경우:
항체의 이 아르기닌 잔기는 HER2 잔기 글루타메이트 558 및 아스파르테이트 560과 염 가교체 상호작용을 만든다. 아르기닌 59은 HER2 잔기 글루타메이트 558 및 아스파르테이트 560의 반발을 생성하도록 글루타메이트 잔기로 돌연변이되었다.
티로신 중쇄 아르기닌 33 잔기의 경우:
항체의 이 티로신 33 잔기는 HER2 잔기 페닐알라닌 573과 파이 상호작용을 만든다. 티로신 33은 항체와 그의 표적 사이에서 발생하는 이러한 파이 상호작용을 방해하도록 알라닌 잔기로 돌연변이되었다.
티로신 중쇄 아르기닌 105 잔기의 경우:
항체의 이 티로신 105 잔기는 HER2 잔기 페닐알라닌 573과 파이 상호작용을 만든다. 티로신 105는 항체와 그의 표적 사이에서 발생하는 이러한 파이 상호작용을 방해하도록 알라닌 잔기로 돌연변이되었다.
돌연변이될 것으로 제안된 아미노산 잔기의 특정 조합은 표 6에 제시되어 있다. 이러한 조합은 트라스투주맙 항체의 2가지 변이체를 초래한다.
[표 6]
Figure pct00045
변이체1 Fab는 모든 4개의 점돌연변이를 포함한다. 2개의 양성으로 하전된 잔기를 음성으로 하전된 잔기로 되돌린 변이체2 Fab는 원래의 트라스투주맙 HER2 결합 영역 내로의 HER2 단백질에 대한 반발 영역을 보유한다. HER2 페닐알라닌 573과의 파이 상호작용을 방해하는 변이체3 Fab는 트라스투주맙-HER2 복합체의 불안정화를 유도한다. 3개의 dsTrasKO 변이체 모두 HER2에 대한 결합을 무효화하는 것으로 밝혀졌다(도 5의 A ~ 도 5의 B 참조). 변이체 2(dsTrasKO2)가 최상의 생산자로 확인되었다.
실시예 5: CH1/CL을 위한 대체 스캐폴드로서의 dstrasko2의 평가
dsTrasKO 변이체를 슈도-IgG(단일특이성) 형식(도 6의 A 참조) 및 슈도-Fab(도 6의 B 참조)에서 평가하였다. 테스트된 슈도 IgG 및 슈도-Fab 형식은 모 항체의 것과 유사한 발현 및 정제 특성을 가졌다(표 7 참조).
[표 7]
Figure pct00046
실시예 6: CH1/CL을 위한 대체 스캐폴드로서 dstrasko2를 사용한 천연 구조를 갖는 이중특이성 항체의 평가
dsTrasKO2 도메인은 천연 IgG 구조를 갖는 이중특이성 항체에서 대체 스캐폴드로서 평가하였다. 특히, Fc에 RF 돌연변이가 있는 항-IL4-dsTrasKO(Var2) x 항-IL13-huIgG1 이중특이성 설계를 합성하였다(도 7 참조).
i. dsTrasKO2 이중특이성 분자의 발현
상응하는 구축물의 중쇄(dsTrasKO2-놉 및 야생형-홀) 및 경쇄 둘 모두(dsTrasKO 및 야생형-카파/람다)를 코딩하는 발현 플라스미드를 이. 콜라이 DH5α에서 증식시켰다. 형질감염에 사용한 플라스미드는 Qiagen EndoFree Plasmid Mega Kit를 사용하여 이. 콜라이로부터 제조하였다.
F17 무혈청 현탁 배양(Invitrogen)에서 성장하는 HEK 293-FS 세포를 폴리에틸렌이민 형질감염 시약을 사용하여 표시된 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 플라스미드로 형질감염시켰다. 37℃에서의 7일의 배양 후 원심분리로 세포를 제거하고 상청액을 0.22 μm 필터에 통과시켜 입자를 제거하였다.
정제를 위해 항체를 MabSelect SuRe 컬럼(카탈로그 번호: 11-0034-93, GE Healthcare)에 포획하고, 0.1 M 시트레이트 완충액(pH 3.0)으로 용출시키고, HiPrep 26/10 탈염 컬럼(카탈로그 번호: 17-05087-02, GE Healthcare)을 사용하여 직접적으로 탈염시켰다. 가능한 동종이량체 dsTrasKO2 단일특이성 분자는 추가적인 KappaSelect 포획 단계(0.1 M 글리신(pH 2.7) 용출 완충제)를 사용하여 분류한다(도 14 참조). Superdex200 26/60(GE)을 사용한 크기 배제 크로마토그래피(SEC, 상기 실시예 2에 설명된 바와 같이 실시함)에 의한 단백질의 폴리싱(polishing) 및 최종 한외여과 농축 단계 후에, 단백질을 추가 특성화에 사용하였다. dsTrasKO2 이중특이성 구축물의 정제 결과는 표 8을 참조한다. 대표적인 이중특이성 설계 및 정제 결과는 도 7의 A ~ 도 7의 D를 참조한다.
[표 8]
Figure pct00047
CH1/CL 쌍의 dsTrasKO2 대체를 포함하는 이중특이성 항체의 항원 결합의 평가.
표면 플라스몬 공명(SPR)을 사용하여 항체에 대한 항원의 결합을 평가하였다. 항체 구축물에 대한 항원의 결합은 HBS-EP 완충액(GE Healthcare)을 이용하여 BIAcore 3000 기기(GE Healthcare)로 표면 플라스몬 공명(SPR)을 사용하여 측정하였다. 인간 IL4(IL004, Millipore) 및 인간 IL13(IL012, Millipore), 인간 HER2(1129-ER, R&D Systems), 인간 TNFa(H8916, SIGMA Aldrich), 인간 CTLA4(CT4-H5229, ACRO Biosystems), 인간 PD-1(8986-PD, R&D Systems), 및 인간 IL6Ra(227-SR/CF, R&D Systems)를 항원으로 사용하였다. 표준 절차를 이용하여 연구용 등급의 CM5 칩(GE Life Sciences) 상의 일차 아민 기를 통하여 항-인간 Fc 포획 항체(인간 항체 포획 키트, GE Life Sciences)를 고정시켰다(11000 RU). 30 RU의 최대 피분석물 결합을 생성하는 조정된 RU 값을 이용하여 10 μL/분의 유량으로 리간드를 포획하였다. HER2와의 결합 테스트는 항-인간 Fc 항체로 항원을 포획하여 수행하였다. 테스트되는 항체 구축물을 피분석물로 사용하여 30 μL/분의 유량으로 300초의 해리 시간으로 240초 동안 100 nM 농도로 주입하였다. 3 nM 내지 100 nM의 피분석물의 2배 연속 희석액을 주사하여 포획 항체를 사용하여 결합 동역학 측정을 수행하였다. 인간 IL4 및 IL13에 대해 각각 0.1 nM 내지 3 nM 및 0.8 nM 내지 25 nM의 희석 시리즈를 사용하였다. 포획 키트와 함께 제공된 재생 완충액을 2분 동안 주입하여 칩 표면을 재생시켰다. 센서그램은 블랭크 칩 표면 및 HBS-EP 완충액 블랭크로 이중 교정되었다. BIAevaluation 소프트웨어 v4.1을 이용하여 데이터 분석을 수행하였다. mAb, 슈도-IgG 및 이중특이성 항체의 결합 특성을 하기 표 9에 나타낸다.
[표 9]
Figure pct00048
SPR 결과는 dsTrasKO2에 융합된 다양한 VH/VL이 이중특이성 항체를 포함하여 모 항원 결합 친화도를 유지한다는 것을 보여주었다.
단백질 무결성의 분석
이종이량체 구축물의 단백질 무결성 및 잠재적인 쌍 형성 오류를 LC-질량 분석(LC-MS)에 의해 분석하였다. 단백질 샘플은 37℃에서 15시간 동안 0.5 μl PNGaseF(글리세롤 무함유, New England Biolabs)로 처리된 D-PBS 완충액에서 0.5 mg/ml까지 희석시킨 12.5 μg의 단백질을 이용하여 탈글리코실화하였다. LC-MS 분석은 6540 UHD Accurate-Mass Q-TOF LC/MS 기기(Agilent)를 사용하여 수행하였다. 역상(RP) 크로마토그래피는 가드 컬럼 Poroshell 300SB-C8, 5 μm, 2.1 x 12.5 mm(Agilent)를 갖춘 Poroshell 300SB-C8 5 μm, 75 x 0.5 mm(Agilent)를 사용하여 180 μL/분으로 수행하였다. 용출제는 LC 물, 0.1% 포름산(A) 및 90% 아세토니트릴, 10% LC 물, 0.1% 포름산(B)이었다. 2 μg의 단백질을 컬럼에 주입하고 13분 내에 0%로부터 100% B까지의 선형 구배를 사용하여 용출시켰다. MassHunter 소프트웨어 B.06(Agilent)을 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. GPMAW 소프트웨어 버전 9.13a2(Lighthouse data)를 사용하여 단백질의 아미노산 서열을 기반으로 하여 분자 질량을 계산하였다. dsTrasKO2-항체 융합 단백질은 대부분 온전하고 정확한 이종이량체 쌍 형성을 나타내는 것으로 밝혀졌다(하기 표 10 참조).
[표 10]
Figure pct00049
LC-MS 분석에 더하여, 이중특이성 샘플을 또한 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)에 의해 분석하여 잠재적인 쌍 형성 오류 종 또는 예상치 못한 종을 검출하였다. 분석용 HIC는 TSKgel Ether-5PW 10 μm, 2 x 75 mm(Tosoh Bioscience)를 갖춘 LC10 HPLC 기기(Shimadzu)를 사용하여 25℃에서 수행하였다. 분석은 280 nm에서 검출하면서 0.1 ml/분의 유량으로 실행하였다. 5 μg의 희석되지 않은 단백질 샘플을 컬럼 상에 적용하였다. 구배 용출은 0~30분(0%~100% B), 이어서 10분의 100% B 및 15분의 재평형이었다. 완충액 A는 1.5 M 황산암모늄, 25 mM 인산나트륨(pH 7.0)으로 구성되었다. 완충액 B는 25 mM 인산나트륨(pH 7.0)으로 구성되었다. LabSolutions 소프트웨어 v5.85(Shimadzu)를 사용하여 데이터 평가를 수행하였다. 데이터는 dsTrasKO2-이중특이성 샘플이 균질한 HIC 프로파일을 가짐을 보여주었으며, 이는 예상치 못한 종이 없고 이중특이성 샘플이 정확한 쌍 형성을 가짐을 나타낸다(도 8 참조).
열안정성: 슈도-IgGs 및 이중특이성 항체의 비교
dsTrasKO2 슈도-IgG 및 이중특이성 샘플의 열안정성을 상기 실시예 2에 기술된 바와 같이 평가하였다. 융점(Tm)을 실시예 3에 기술된 바와 같이 시차 주사 형광 측정법(DSF)을 이용하여 결정하였다. dsTrasKO2 기반 구축물은 모 단클론 IgG와 비교하여 감소된 용융 온도를 나타냈으며, 2주 열안정성 분석(40℃, 4℃ 및 -80℃)에서 안정성 손상이 탐지되지 않았다(하기 표 11 참조).
[표 11]
Figure pct00050
실시예 7: 슈도-fab IL-13의 결정 구조
구조 연구를 위해 dsTrasKO2-IL13-슈도Fab의 결정화를 수행하였다. 결정화 실험은 1:1의 단백질: 저장의 비를 사용하여 표준 2드롭, 96웰 MRC 플레이트에서 시팅-드롭(sitting-drop) 실험으로 셋업하고, 20℃에서 인큐베이션하였다. TrasKO2-CH1/CL 및 항-IL13-TrasKO2 둘 다를 구매가능한 다양한 스파스-매트릭스(sparse-matrix) 스크린에 대한 결정화 히트에 대해 스크리닝하였다. 20 mM HEPES(pH 7.5), 0.1 M 염화나트륨 중 TrasKO2-CH1/CL(15 mg/ml의 스톡) 및 항-IL13-TrasKO2(15.6 mg ml의 스톡)에 대한 스크리닝 드롭은 100 nl의 단백질 용액을 100 nl의 저장 용액과 혼합하여 제조하고, 평형화하였다(80 μl 저장에 대한 시팅 드롭 증기 확산 실험에서). 데이터 수집 및 구조 해상에 적합한 TrasKO2-CH1/CL의 최종 결정은 0.1 M 소듐 포스페이트 시트레이트(pH 4.2), 20%(w/v) 폴리에틸렌 글리콜 8000 및 0.2 M 염화나트륨으로 이루어진 저장 용액을 사용하여 20℃에서 성장시켰다. 회절-품질 항-IL13-TrasKO2 결정은 0.1 M CHES(pH 9.5) 및 20%(w/v) 폴리에틸렌 글리콜 8000으로 이루어진 저장 용액을 사용하여 성장시켰다. 모든 결정은 25%(w/v) 에틸렌 글리콜(최종 농도)의 첨가를 통해 액체 질소에서 플래시 냉각 전에 동결 보호하였다.
데이터 수집 및 구조 결정
회절 데이터를 스위스 빌린겐 소재의 Swiss Light Source(SLS)의 빔라인 PSII에서 수집하였다. 회절 데이터는 CCP4 프로그램 제품군(문헌[Winn et al., 2011])의 XDS(문헌[Kabsch, 2010]) 및 AIMLESS(문헌[Evans & Mushudov, 2013])의 조합을 사용하여 처리하였다. TrasKO2-CH1/CL은 셀 파라미터 153.23 Å, 153.23 Å, 153.23 Å, 90.00°, 90.00°, 90.00°로 공간 그룹 I23에서 결정화되었으며 데이터는 3.70 Å의 해상도까지 확장시켰다. 항-IL13-TrasKO2의 결정은 셀 파라미터 145.37 145.37 52.06 90.00 90.00 120.0인 공간 그룹 P3221에 속했으며 1.85 Å까지 회절되었다.
구조는 Phaser의 CCP4 구현을 사용하여 분자 교체에 의해 해상되었다(문헌[McCoy et al., 2007]). TrasKO2-CH1/CL의 경우 트라스투주맙-VH-VL 도메인의 변형된 버전 및 pdb-entry 1n8z의 CH1/CL 도메인을 검색 모델로 사용하였다. Fab 항-IL13의 Sanofi 내부 구조의 항-IL13 VH/VL 도메인 및 1n8z VH/VL 도메인의 변형된 버전을 페이징(phasing) 모델로 사용하여 항-IL13-TrasKO2에 대한 분자 대체를 수행하였다. 원자 모델은 Coot(문헌[Emsley et al., 2010]) 및 Refine(문헌[Bricogne, 2017])을 사용한 수동 모델 구축 및 개선의 반복적 라운드에 의해 구축하였다. 최종 모델의 R- 및 R-프리(free) 계수는 TrasKO2-CH1/CL의 경우 19.2/23.2이고 항-IL13-TrasKO2의 경우 21.0/31.2이다(결정 구조에 대해서는 도 9 참조).
실시예 8: 대체 스캐폴드 CH1/CL로서 dstrasko2를 사용한 탠덤 구조를 갖는 이중특이성 항체의 평가
dsTrasKO2 도메인을 이중특이성 탠덤 IgG 설계에서 대체 스캐폴드로서 평가하였다. 특히, 항-GITR-dsTrasKO2 x 항-OX40-카파]-huIgG1 탠덤 IgG 설계를 합성하고 테스트하였다(도 10~도 12 참조).
dsTrasKO2 이중특이성 탠덤 분자의 발현
상응하는 구축물의 중쇄 및 둘 다의 경쇄(dsTrasKO 및 야생형-카파/람다)를 코딩하는 발현 플라스미드를 이. 콜라이 DH5a에서 증식시켰다. 형질감염에 사용한 플라스미드는 Qiagen EndoFree Plasmid Mega Kit를 사용하여 이. 콜라이로부터 제조하였다.
F17 무혈청 현탁 배양(Invitrogen)에서 성장하는 HEK 293-FS 세포를 폴리에틸렌이민 형질감염 시약을 사용하여 표시된 LC 및 HC 플라스미드로 형질감염시켰다. 37℃에서의 7일의 배양 후 원심분리로 세포를 제거하고 상청액을 0.22 μm 필터에 통과시켜 입자를 제거하였다.
정제를 위해 항체를 MabSelect SuRe 컬럼(카탈로그 번호: 11-0034-93, GE Healthcare)에 포획하고, 0.1 M 시트레이트 완충액(pH 3.0)으로 용출시키고, HiPrep 26/10 탈염 컬럼(카탈로그 번호: 17-05087-02, GE Healthcare)을 사용하여 직접적으로 탈염시켰다. 가능한 동종이량체 dsTrasKO2 단일특이성 분자는 추가적인 KappaSelect 포획 단계(0.1 M 글리신(pH 2,7) 용출 완충제)를 사용하여 분류한다(도 14 참조). Superdex200 26/60(GE)을 사용한 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의한 단백질의 폴리싱(polishing) 및 최종 한외여과 농축 단계 후에 단백질을 추가 특성화에 사용하였다.
대표적인 이중특이성 설계 및 정제 결과는 도 12의 A ~ 도 12의 D를 참조한다.
실시예 9: CH1/CL을 위한 대체 스캐폴드로서 dstrasko2를 사용한 CODV 구조를 갖는 삼중특이성 항체의 평가
dsTrasKO2 도메인을 삼중특이성 교차 가변 도메인(CODV) 설계에서 대체 스캐폴드로서 평가하였다. 특히, CODV-항-Ox40 x 항-PD1] x 항-CD137- dsTrasKO2-huIgG1-LALA-KIH-RF 구축물을 합성하고 테스트하였다(도 13 참조).
dsTrasKO2 삼중특이성 CODV 분자의 발현
상응하는 구축물의 중쇄 및 둘 다의 경쇄(dsTrasKO 및 야생형)를 코딩하는 발현 플라스미드, 및 둘 다의 중쇄(CODV-놉 및 dsTrasKO2-홀) 및 둘 다의 경쇄(CODV 및 dsTrasKO)를 코딩하는 발현 플라스미드를 이. 콜라이 DH5a에서 증식시켰다. 형질감염에 사용한 플라스미드는 Qiagen EndoFree Plasmid Mega Kit를 사용하여 이. 콜라이로부터 제조하였다.
F17 무혈청 현탁 배양(Invitrogen)에서 성장하는 HEK 293-FS 세포를 폴리에틸렌이민 형질감염 시약을 사용하여 표시된 LC 및 HC 플라스미드로 형질감염시켰다. 37℃에서의 7일의 배양 후 원심분리로 세포를 제거하고 상청액을 0.22 μm 필터에 통과시켜 입자를 제거하였다.
정제를 위해 항체를 MabSelect SuRe 컬럼(카탈로그 번호: 11-0034-93, GE Healthcare)에 포획하고, 0.1 M 시트레이트 완충액(pH 3.0)으로 용출시키고, HiPrep 26/10 탈염 컬럼(카탈로그 번호: 17-05087-02, GE Healthcare)을 사용하여 직접적으로 탈염시켰다. 샘플을 MonoS 양이온 교환 컬럼(카탈로그 번호: 17-5169-01, GE Healthcare, 0.01 M L-히스티딘(pH 6.0) 완충액 중 0 ~ 1 M NaCl 염 구배)에서 추가로 정제하였다. 한외여과 농축 단계 후에, 단백질을 추가 특성화에 사용하였다.
대표적인 삼중특이성 설계 및 정제 결과는 도 13의 A ~ 도 13의 D를 참조한다.
실시예 10: CH1/CL을 위한 대체 스캐폴드로서 dstrasko2를 사용한 이중특이성 T 세포 인게이저 항체의 평가
일반적인 방법
분석용 크기 배제 크로마토그래피(SEC)
분석용 SEC는 AdvanceBio 300 컬럼(4.6 mm x 300 mm) 및 AdvanceBio 300 가드 컬럼(Agilent Technologies)을 갖춘 BioSECcurity 기기(PSS Polymer)를 사용하여 25℃에서 수행하였다. 분석은 2x 농축 D-PBS 완충액(Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 280 nm에서 검출하면서 0.5 ml/분의 유량으로 실행하였다. 10 μl의 단백질 샘플(1 mg/ml)을 컬럼 상에 적용하였다. WinGPC 소프트웨어 v8.1(PSS Polymer)을 사용하여 데이터 평가를 수행하였다. 분자량 추정을 위해 SEC 컬럼을 단백질 보정용 표준물 믹스(Agilent Technologies)로 보정하였다.
분석용 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)
분석용 HIC는 TSKgel Butyl-NPR 컬럼(2.5 μm, 4.6 x 35 mm)(Tosoh Bioscience)을 갖춘 LC10 HPLC 기기(Shimadzu) 또는 Vanquish HPLC 기기(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 25℃에서 수행하였다. 분석은 280 nm에서 검출하면서 1 ml/분의 유량으로 실행하였다. 5 μg의 희석되지 않은 단백질 샘플을 컬럼 상에 적용하였다. 구배 용출은 7분 내에 15% B로부터 85% B까지, 이어서 1분 내에 100% B까지, 그 후 1분 내에 15% B까지, 그 후 15% B에서 3분 평형화였다. 완충제 A는 1.5 M 황산암모늄, 25 mM 인산나트륨(pH 7.0)으로 구성되었다. 완충액 B는 25 mM 인산나트륨(pH 7.0)으로 구성되었다. LabSolutions 소프트웨어 v5.85(Shimadzu) 또는 Chromeleon 7 소프트웨어(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 데이터 평가를 수행하였다.
nanoDSF
단백질 변성의 개시 온도(Tonset) 및 융점(Tm)은 나노 시차 주사 형광 측정법(nanoDSF)을 사용하여 결정하였다. 샘플을 0.5 μg/μl의 최종 농도까지 제형화 완충액에서 희석하고, nanoDSF 모세관(Nanotemper Technologies)에 이중으로 로딩하였다. 모든 측정은 Prometheus NT.plex nanoDSF 장치(Nanotemper Technologies)를 사용하여 수행하였다. 가열 속도는 20℃로부터 95℃까지 분당 1℃였다. 데이터는 PR.ThermControl 소프트웨어 v2.3.1(Nanotemper Technologies)을 사용하여 기록하고 PR.Stability Analysis 소프트웨어 v1.0.3(Nanotemper Technologies)을 사용하여 분석하였다.
표면 플라스몬 공명(SPR)
항체 구축물에 대한 항원의 결합은 HBS-EP 완충액(GE Healthcare)을 이용하여 BIAcore 8K 기기(GE Healthcare)로 표면 플라스몬 공명(SPR)을 사용하여 측정하였다. 결합 동역학 및 친화도 결정을 위해 인간 CD3εδ-Fc-His 및 인간 CD123-Fc-His 융합 단백질(둘 모두 내부 공급원으로부터)을 항원으로 사용하였다. 표준 절차를 이용하여 연구용 등급의 CM5 칩(GE Life Sciences) 상의 일차 아민 기를 통하여 항-His 포획 항체(His 포획 키트, GE Life Sciences)를 고정시켰다(11000 RU). 항원은 10~30 RU의 항체 결합 수준에 도달하기 위해 90초 동안 10 μL/분의 유량으로 항-His 포획 칩 표면에 의해 포획하였다. 항체를 CD123 친화도 결정을 위해 100 nM에서 3.1 nM까지, 및 CD3 결합 친화도 결정을 위해 400 nM에서 3.1 nM까지 또는 100 nM에서 3.1 nM까지 2배 희석 시리즈로 30 μL/분으로 240초 동안 주입하였다. 해리는 1200초 동안 HBS-EP+ 완충액을 주입하여 30 μL/분으로 측정하였다. 칩 표면은 재생 완충액(His 포획 키트, GE Life Sciences)을 주입하여 재생시켰다. 센서그램은 블랭크 칩 표면 및 HBS-EP+ 완충액 블랭크로 이중 교정되었다. 데이터는 Biacore 8K 평가 소프트웨어 v1.11.7442(GE Healthcare)를 사용하여 동역학 및 친화도 상수 ka, kd 및 KD의 결정을 위한 1:1 Langmuir 결합 모델로 피팅하였다.
CD3 및 CD123에 대한 항체의 상대적 결합 수준(%Rmax)의 평가를 위해, 항체를 센서 칩에 대한 항-Fc 친화성 포획에 의해 포획하였다. 이 분석에서 인간 CD3εδ-FLAG-His(#CT038-H2508H, Sino Biological) 및 인간 CD123(#301-R3/CF, R&D Systems) 단백질을 사용하였다. 표준 절차를 이용하여 연구용 등급의 CM5 칩(GE Life Sciences) 상의 일차 아민 기를 통하여 항-인간 Fc 포획 항체(인간 항체 포획 키트, GE Life Sciences)를 고정시켰다(11000 RU). 10 내지 30 RU의 최대 피분석물 결합을 생성하는 조정된 RU 값을 이용하여 10 μL/분의 유량으로 항체를 포획하였다. 항원을 피분석물로 사용하고 CD3εδ-FLAG-His에 대해 400 nM 및 100 nM 농도로 또는 CD123에 대해 100 nM 농도로 주입하였다. 항원을 30 μL/분의 유량으로 300초의 해리 시간으로 240초 동안 주입하였다. 포획 키트와 함께 제공된 재생 완충액을 2분 동안 주입하여 칩 표면을 재생시켰다. 센서그램은 블랭크 칩 표면 및 HBS-EP 완충액 블랭크로 이중 교정되었다. Biacore 8K Evaluation 소프트웨어 v1.11.7442(GE Healthcare)를 사용하여 데이터 분석 및 결합 수준 결정을 수행하였다. %Rmax 값은 최대 결합 수준을 이론적인 Rmax 값으로 나눈 것을 사용하여 계산하였다. 이론적인 Rmax 값은 포획 수준 Rcapture, 결합 화학량론 N 및 항체 Mw(Ab) 및 항원 Mw(Ag)의 분자량으로부터 계산하였으며, 이때 Rmax=Rcapture*N*(Mw(Ag)/Mw(Ab))였다.
질량 분석
이종이량체 구축물의 단백질 무결성 및 잠재적인 쌍 형성 오류를 LC-질량 분석(LC-MS)에 의해 분석하였다. 단백질 샘플은 37℃에서 16시간 동안 0.5 μL PNGaseF(글리세롤 무함유, New England Biolabs)로 LC-MS 등급의 물(Thermo Scientific)에서 0.17 mg/mL까지 희석시킨 12.5 μg의 단백질을 이용하여 탈글리코실화하였다. Orbitrap Fusion Lumos Tribrid Mass Spectrometer 기기를 사용하여 LC-MS 분석을 수행하였다. 역상(RP) 크로마토그래피는 MabPac RP HPLC 컬럼, 분석용 4 μm 입자 크기, 2.1 x 100 mm(Thermo Scientific)를 사용하여 300 μL/분으로 수행하였다. 용출제는 LC 물, 0.1% 포름산(A) 및 90% 아세토니트릴, 10% LC 물, 0.1% 포름산(B)이었다. 2 μg의 단백질 용액을 컬럼에 주입하고 12분 내에 0%로부터 95% B까지의 선형 구배를 사용하여 용출시켰다. Expressionist 소프트웨어 13.0.3(Genedata)을 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. GPMAW 소프트웨어 버전 10.32b1(Lighthouse data)를 사용하여 단백질의 아미노산 서열을 기반으로 하여 분자 질량을 계산하였다.
이중특이성 TrasKO2 분자를 사용한 세포독성 분석
이중특이성 TrasKO2 분자는 일차 인간 T 세포를 사용하여 세포독성 분석에서 분석하였다. 건강한 공여자의 혈액으로부터의 인간 말초 단핵 세포를 15 ml Histopaque(Sigma-Aldrich, #10771)를 사용하여 Leucosep-Tubes(Greiner Bio-One, #227290)에서 단리하고 1000 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 단리된 PBMC를 5% MACS BSA 스톡 용액(Miltenyi Biotec, #130-091-370)이 보충된 autoMACS 헹굼 완충액(Miltenyi Biotec, #130-091-222)에서 2회 세척하였다. 일차 인간 T 세포는 제조사의 프로토콜을 사용하여 MACSpro Separator(Miltenyi Biotec) 및 Pan T 세포 단리 키트(Miltenyi Biotec, #130-096-535)를 사용하여 인간 PBMC로부터 단리하였다. 단리된 인간 T 세포를 10% FCS HI(Gibco, #10082-147)가 보충된 RPMI GlutaMAX I 배지(Gibco, #72400)에 5 x 106개의 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포독성 분석 전에, THP-1 표적 세포(ADCC TIB-202)를 37℃에서 15분 동안 1 μM CFSE(Invitrogen, #C1157)로 염색하였다. 세포를 RPMI+ GlutaMAX I 배지에서 2회 세척하고 400 x g에서 5분 동안 원심분리하였다. THP-1 표적 세포를 10% FCS HI가 보충된 RPMI 배지에서 5 x 105개의 세포/mL로 재현탁시켰다. CFSE로 표지된 THP-1 세포 및 인간 범 T 세포를 10:1의 이펙터:표적 비로 혼합하고 96웰 분석 플레이트(Greiner BioOne, #650185)에 100 μL/웰의 총 부피로 시딩하였다. 이중특이성 TrasKO2 분자를 10 nM ~ 0 nM(1:6 희석)에서 시작하여 11개의 희석 시리즈로 5 μL/웰의 부피로 세포에 첨가하고 37℃ 및 5% CO2 에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 4℃에서 30분 동안 5 μg/mL의 7-AAD(Invitrogen, #A1310)로 염색하였다. 세포독성을 결정하기 위해, 사멸 표적 세포를 LSRII 유세포 분석기(BD)에서의 CFSE/7-AAD 이중 양성 THP-1 세포에서의 게이팅에 의해 측정하고 EC50 값을 Xlfit 소프트웨어로 결정하였다.
dsTrasKO2 도메인을 이중특이성 T 세포 인게이저 항체 설계에서 대체 스캐폴드로서 평가하였다. 이중특이성 T 세포 인게이저는 항-TCR α/β 또는 2개의 다른 항-CD3ε 중 하나를 이펙터 아암으로 사용하고 항-CD123을 표적 아암으로 사용하여 생성하였다. 두 아암에 대한 음성 대조군은 TNP 항체 서열(트리-니트로페놀 항체)을 사용하여 생성하였다. 이중특이성 단백질을 MabSelect Sure, 이어서 KappaSelect 및 SEC로 정제하였다. 이중특이성 항체는 야생형 이중특이성 IgG로서 발현되거나(자연적으로 발생하는 쌍 형성 오류의 검출), 또는 Fab-아암들 중 하나에서 TrasKO2로 대체된 것이 발현되었다(둘 다의 가능한 재엔지니어링 Fab-아암을 생성하였다). 이중특이성 항체의 생물물리학적 특성화가 하기 표 12에 기술되어 있다.
[표 12]
Figure pct00051
Figure pct00052
상기 생물물리학적 특성화에 추가하여, 이중특이성 TrasKO2 분자를 세포 기반 세포독성 분석에서 분석하였다. 도 15의 A에 나타낸 바와 같이, 3가지 항-CD3ε x 항-CD123 이중특이성 항체 모두는 비견되는 강력한 활성을 보여주었다. 항체 ID 번호 34 및 35에서의 dsTrasKO2 도메인의 존재는 활성에 부정적인 영향을 주지 않으면서 사슬 쌍 형성 오류를 감소시켰다. 음성 대조군인 항체 ID 번호 45 및 46(이들은 TNP 항체 서열을 포함함)을 사용하였다. 도 15의 B에 나타낸 바와 같이, 대안적인 항-CD3ε 결합 도메인을 갖는 3가지 항-CD3ε x 항-CD123 이중특이성 항체 모두는 비견되는 강력한 활성을 또한 보여주었다. 항체 ID 번호 37 및 38에서의 dsTrasKO2 도메인의 존재는 활성에 부정적인 영향을 주지 않으면서 사슬 쌍 형성 오류를 감소시켰다. 음성 대조군으로서, 항체 ID 번호 47 및 48(이들은 TNP 항체 서열을 포함함)을 사용하였다.
SEQUENCE LISTING <110> SANOFI <120> PSEUDOFAB-BASED MULTISPECIFIC BINDING PROTEINS <130> 618078: SA9-240PC <140> PCT/IB2019/061304 <141> 2019-12-23 <150> EP 19305813.8 <151> 2019-06-21 <150> EP 18306840.2 <151> 2018-12-24 <160> 206 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> 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Synthetic polypeptide" <400> 204 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Ile Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 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Claims (36)

  1. 결합 단백질로서, 상기 결합 단백질은
    (1) 제1 VL 도메인(VLa)이 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것; (2) 제1 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)이 제1 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)과 쌍을 형성하여 제1 안정화 녹아웃 도메인을 형성한 것을 포함하는 하나 이상의 슈도Fab 부분을 포함하며;
    안정화 녹아웃 도메인은 (3) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (4) 하나 이상의 엔지니어링된(engineered) 사슬간 디술피드 결합을 포함하는, 결합 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 제2 VL 도메인(VLb)이 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것을 추가로 포함하는 다중특이성 결합 단백질인, 결합 단백질.
  3. 다중특이성 결합 단백질로서, 상기 다중특이성 결합 단백질은
    a) (1) 제1 VL 도메인(VLa)이 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것; (2) 제1 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)이 제1 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)과 쌍을 형성하여 제1 안정화 녹아웃 도메인을 형성한 것을 포함하는 제1 슈도Fab 부분; 및
    b) (3) 제2 VL 도메인(VLb)이 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것; (4) 제1 CH1 도메인이 제1 CL 도메인과 쌍을 형성한 것을 포함하는 제1 Fab 부분을 포함하며;
    안정화 녹아웃 도메인은 (5) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (6) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하는, 다중특이성 결합 단백질.
  4. 다중특이성 결합 단백질로서, 상기 다중특이성 결합 단백질은
    a) (1) 제1 VL 도메인(VLa)이 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것; (2) 제1 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)이 제1 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)과 쌍을 형성하여 제1 안정화 녹아웃 도메인을 형성한 것을 포함하는 제1 슈도Fab 부분; 및
    b) (3) 제2 VL 도메인(VLb)이 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것; (4) 제1 CH1 도메인이 제1 CL 도메인과 쌍을 형성한 것을 포함하는 제1 Fab 부분; 및
    c) 제1 Fab 부분 및 제1 슈도Fab 부분을 작동가능하게 연결하는 링커 부분을 포함하며,
    안정화 녹아웃 도메인은 (5) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (6) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하는, 다중특이성 결합 단백질.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 부분은 펩티드 링커인, 결합 단백질.
  6. 제5항에 있어서, 펩티드 링커는 화학식 (Gly4Ser)n의 Gly-Ser 링커이며, 여기서, n은 1~10인, 결합 단백질.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 부분은 이종이량체화 도메인인, 결합 단백질.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 독립적으로 1 또는 2개의 제1 슈도Fab 부분(들) 및 1 또는 2개의 제1 Fab 부분(들)을 포함하는, 결합 도메인.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 군 중 하나로부터 선택되는 별개의 단백질 사슬을 포함하는, 결합 단백질:
    (a) VHa-CH1-L1-VHb-L2-VHX 및 VLa-CL 및 VLb-L3-VLX;
    (b) VHa-L2-VHX-L1-VHb-CH1 및 VLa-L3-VLX 및 VLb-CL;
    (c) VHa-CH1-L1-VHa-CH1 및 VHb-L2-VHX-L3-VHb-L4-VHX 및 2개의 사슬 VLb-L5-VLX 및 2개의 사슬 VLa-CL
    (여기서, (a) 및 (b)의 사슬은 1회 또는 2회 존재할 수 있고, L1, L2, L3, L4 및 L5는 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 링커임).
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 슈도Fab 부분은 하기 화학식 Ia:
    [화학식 Ia]
    N-VHa-L1-VHX-C
    로 표시되는 구조를 갖는 제1 폴리펩티드 사슬 및 하기 화학식 IIa:
    [화학식 IIa]
    N-VLa-L2-VLX-C
    로 표시되는 구조를 갖는 제2 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서, L1 및 L2는 독립적으로 존재하거나 부재할 수 있는 링커이며, N 및 C는 각각 N- 및 C-말단을 나타내는, 결합 단백질.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 슈도Fab 부분은 하기 화학식 Ib:
    [화학식 Ib]
    N-VHX-L1-VHa-C
    로 표시되는 구조를 갖는 제1 폴리펩티드 사슬 및 하기 화학식 IIb:
    [화학식 IIb]
    N-VLX-L2-VLa-C
    로 표시되는 구조를 갖는 제2 폴리펩티드 사슬로 구성되며, 여기서, L1 및 L2는 독립적으로 존재하거나 부재할 수 있는 링커이며, N 및 C는 각각 N- 및 C-말단을 나타내는, 결합 단백질.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 슈도Fab 부분은 하기 화학식 Ic:
    [화학식 Ic]
    N-VLa-L1-VHX-C
    로 표시되는 구조를 갖는 제1 폴리펩티드 사슬 및 하기 화학식 IIc:
    [화학식 IIc]
    N-VHa-L2-VLX-C
    로 표시되는 구조를 갖는 제2 폴리펩티드 사슬로 구성되며, 여기서, L1 및 L2는 독립적으로 존재하거나 부재할 수 있는 링커이며, N 및 C는 각각 N- 및 C-말단을 나타내는, 결합 단백질.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 슈도Fab 부분은 하기 화학식 Id:
    [화학식 Id]
    N-VHX-L1-VLa-C
    로 표시되는 구조를 갖는 제1 폴리펩티드 사슬 및 하기 화학식 IId:
    [화학식 IId]
    N-VLX-L2-VHa-C
    로 표시되는 구조를 갖는 제2 폴리펩티드 사슬로 구성되며, 여기서, L1 및 L2는 독립적으로 존재하거나 부재할 수 있는 링커이며, N 및 C는 각각 N- 및 C-말단을 나타내는, 결합 단백질.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질의 N- 또는 C-말단에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 추가 결합 도메인을 추가로 포함하는, 결합 단백질.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 결합 도메인은 제1 또는 제2 슈도Fab 부분의 N-말단에 작동가능하게 연결된, 결합 단백질.
  16. 다음을 포함하는 다중특이성 결합 단백질:
    a)
    (1) 제1 VL 도메인(VLa)이 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 항원 결합 부위를 형성한 것;
    (2) 제1 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)이 제1 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 제1 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성한 것;
    (3) 제1 이종이량체화 도메인(HD1)을 포함하는 제1 슈도Fab 부분
    (여기서, 제1 dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함함);
    b)
    (1) 제2 VL 도메인(VLb)이 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성한 것;
    (2) 제1 CH1 도메인이 제1 CL 도메인과 쌍을 형성한 것; 및
    (3) 제2 이종이량체화 도메인(HD2)을 포함하는 제1 Fab 부분.
  17. 제16항에 있어서, 제1 및 제2 이종이량체화 도메인은 제1 및 제2 Fc 도메인을 포함하는, 결합 단백질.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, Fc 도메인은 힌지-CH2 도메인-CH3 도메인의 일반 구조를 포함하는, 결합 단백질.
  19. 다중특이성 결합 단백질로서, 상기 다중특이성 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서,
    (a) 제1 폴리펩티드는 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    VLa-L1-VLX
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    (b) 제2 폴리펩티드는 하기 화학식 II:
    [화학식 II]
    VHa-L2-VHX-FC1
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    (c) 제3 폴리펩티드는 하기 화학식 III:
    [화학식 III]
    VLb-CL
    으로 표시되는 구조를 포함하며,
    (d) 제4 폴리펩티드는 하기 화학식 IV:
    [화학식 IV]
    VHb-CH1-FC2
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
    VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
    CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
    CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
    FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
    L1 및 L2는 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 아미노산 링커이며,
    (1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
    (2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
    (3) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성하며;
    dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하는, 다중특이성 결합 단백질.
  20. 항원 결합 단백질로서, 상기 항원 결합 단백질은 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서,
    (a) 제1 및 제2 폴리펩티드는 화학식
    VLa-L1-VLX [I] 및 [II]
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    (b) 제3 및 제4 폴리펩티드는 화학식
    VLb-CL [III] 및 [IV]
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    (c) 제5 폴리펩티드는 하기 화학식 V:
    [화학식 V]
    VHa-L2-VHX-L3-VHb-CH1-FC1
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    (d) 제6 폴리펩티드는 하기 화학식 VI:
    [화학식 VI]
    VHa-L2-VHX-L3-VHb-CH1-FC2
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
    VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
    CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
    CH1은 면역글로불린 중쇄 불변 도메인이며;
    FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
    L1, L2 및 L3은 아미노산 링커이며,
    (1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
    (2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
    (3) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성하며;
    dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하는, 항원 결합 단백질.
  21. 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 항원 결합 단백질로서,
    (a) 제1 및 제2 폴리펩티드는 화학식
    VLa-L1-VLX [I] 및 [II]
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    (b) 제3 및 제4 폴리펩티드는 화학식
    VLb-CL [III] 및 [IV]
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    (c) 제5 폴리펩티드는 하기 화학식 V:
    [화학식 V]
    VHb-CH1-L3-VHa-L2-VHX-FC1 [V]
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    (d) 제6 폴리펩티드는 하기 화학식 VI:
    [화학식 VI]
    VHb-CH1-L3-VHa-L2-VHX-FC2
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
    VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
    CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
    CH1은 면역글로불린 중쇄 불변 도메인이며;
    FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
    L1, L2 및 L3은 아미노산 링커이며,
    (1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
    (2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
    (3) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성하며;
    dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하는, 항원 결합 단백질.
  22. 항원 결합 단백질로서, 상기 항원 결합 단백질은 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서,
    (a) 제1 및 제2 폴리펩티드는 화학식
    VLa-L1-VLX [I] 및 [II]
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    (b) 제3 및 제4 폴리펩티드는 화학식
    VLb-CL [III] 및 [IV]
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    (c) 제5 폴리펩티드는 하기 화학식 V:
    [화학식 V]
    VHa-L2-VHX-L3-VHa-L4-VHX-FC1
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    (d) 제6 폴리펩티드는 하기 화학식 VI:
    [화학식 VI]
    VHb-CH1-L5-VHb-CH1-FC2
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
    VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
    CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
    CH1은 면역글로불린 중쇄 불변 도메인이며;
    FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
    L1, L2, L3, L4 및 L5는 아미노산 링커이며,
    (1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
    (2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
    (3) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO) 도메인을 형성하며;
    dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하는, 항원 결합 단백질.
  23. 항원 결합 단백질로서, 상기 항원 결합 단백질은 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서,:
    (a) 제1 폴리펩티드는 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    VLa-L1-VLX
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    (b) 제2 폴리펩티드는 하기 화학식 II:
    [화학식 II]
    VHa-L2-VHX- FC1
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    (c) 제3 폴리펩티드는 하기 화학식 III:
    [화학식 III]
    VLb-L3-VLc-L4-CL
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    (d) 제4 폴리펩티드는 하기 화학식 IV:
    [화학식 IV]
    VHc-L5-VHb-L6-CH1-FC2
    로 표시되는 구조를 포함하며,
    VLa는 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VLb는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VLc는 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
    VHa는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    VHb는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    VHc는 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
    CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
    CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
    VLX는 안정화 녹아웃 경쇄 가변 도메인이며;
    VHX는 안정화 녹아웃 중쇄 가변 도메인이며;
    FC1 및 FC2는 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 Fc 도메인이며;
    L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 아미노산 링커이며,
    (1) 제1 VL 도메인(VLa)은 제1 VH 도메인(VHa)과 쌍을 형성하여 표적 항원 A에 결합하는 제1 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
    (2) 제2 VL 도메인(VLb)은 제2 VH 도메인(VHb)과 쌍을 형성하여 표적 항원 B에 결합하는 제2 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
    (3) 제3 VL 도메인(VLc)은 제3 VH 도메인(VHc)과 쌍을 형성하여 표적 항원 C에 결합하는 제3 기능성 항원 결합 부위를 형성하며;
    (4) 화학식 III의 폴리펩티드와 화학식 IV의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍(CODV)을 형성하며;
    (5) 안정화 녹아웃 VL 도메인(VLX)은 안정화 녹아웃 VH 도메인(VHX)과 쌍을 형성하여 디술피드 안정화 녹아웃(dsKO2) 도메인을 형성하며;
    dsKO 도메인은 (i) 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이; 및 (ii) 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하는, 항원 결합 단백질.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 도메인은 하나 이상의 놉-인-홀(knob-in-hole; KIH) 돌연변이를 포함하는, 결합 단백질.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 슈도Fab 부분의 용융 온도(Tm)는 기준 Fab 분자보다 4℃ 이상 더 높은, 결합 단백질.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합 중 하나 이상은 VH44C-VL100C인, 결합 분자.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 항원 A 및 표적 항원 B는 동일한 항원의 상이한 에피토프인, 결합 단백질.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, VLX/VHX 쌍은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결합 단백질:
    (i) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
    서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 VHX;
    ii) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
    서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 VHX; 및
    iii) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
    서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 VHX.
  29. 다중특이성 결합 단백질에서 중쇄-경쇄 쌍 형성 오류를 감소시키기 위한 안정화된 녹아웃 도메인의 용도로서, 안정화된 녹아웃 도메인은 (1) 야생형 도메인에 비해 표적 항원에 대한 그의 결합을 무효화하는 하나 이상의 불활성화 돌연변이 및 (2) 기준 Fab 분자에 비해 슈도Fab의 향상된 열안정성(Tm)을 부여하는 하나 이상의 엔지니어링된 사슬간 디술피드 결합을 포함하는 VHK 및 VLX 도메인을 포함하며, 기준 Fab 분자는 슈도Fab 기준 분자에서 기준 Fab 분자의 CH1 및 CL 도메인이 VHX 및 VLX 도메인으로 대체된 것을 제외하고는 슈도Fab 분자와 동일한, 용도.
  30. 제29항에 있어서, VLX/VHX 쌍은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도:
    (i) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
    서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 VHX;
    ii) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
    서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 VHX; 및
    iii) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 VLX 및
    서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 VHX.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 결합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  32. 제31항의 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
  33. 제31항의 핵산 분자 또는 제32항의 발현 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포.
  34. 결합 단백질이 발현되도록 하는 조건 하에 제33항의 숙주 세포를 배양하는 단계; 및 숙주 세포로부터 결합 단백질을 정제하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 결합 단백질을 제조하는 방법.
  35. 제약상 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 다중특이성 결합 단백질의 치료적 유효량을 포함하는 제약 조성물.
  36. 항원 활성이 유해한 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 다중특이성 결합 단백질의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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