KR20230098335A - 클리핑 비율이 감소된 항원 결합 도메인 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제1 표적 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체로서, 상기 제1 표적 항원 결합 도메인은 펩티드 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 가변 영역을 포함하고, 펩티드 링커는 S(G4X)n 또는 (G4X)n을 포함하거나 이로 구성되고, X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L, 및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수인, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 안정성을 개선하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 및 상기 폴리뉴클레오티드 또는 상기 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포에 관한 것이다. 이에 더해, 본 발명은 또한 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 생성 방법 및 본 발명의 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체 및 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체를 포함하는 키트의 의학적 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 제1 표적 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체로서, 상기 제1 표적 항원 결합 도메인은 펩티드 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 가변 영역을 포함하고, 펩티드 링커는 S(G4X)n 또는 (G4X)n을 포함하거나 이로 구성되고, X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L, 및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수인, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 안정성을 개선하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 및 상기 폴리뉴클레오티드 또는 상기 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포에 관한 것이다. 이에 더해, 본 발명은 또한 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 생성 방법 및 본 발명의 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체 및 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체를 포함하는 키트의 의학적 용도에 관한 것이다.
액체 저장 중 제형화되고 정제된 생체분자(예를 들어, 항체, T 세포 관여자 항체 등)의 클리핑(단편화라고도 알려짐)은 널리 관찰되는 문제이다. 클리핑이 발생하는 비율에 따라, 안정성과 그에 따른 생체분자의 조성에 관한 절충 없이는 액체 제형을 실현하는 것이 가능하지 않을 수 있다. 예를 들어 기능적이고 균일하며 안정적인 의약품을 제공하는 것이 무엇보다 중요한 제약 산업에서와 같이 고도로 규제된 환경에서는 특히, 이러한 절충이 항상 선택적인 것은 아니다. 생체분자는 다양한 모양, 구조, 및 기능을 가지므로 클리핑 비율, 즉 클리핑이 발생하는 비율을 감소시켜 안정성을 개선해야 할 지속적인 필요성이 있다. 클리핑을 감소시키기 위한 한 가지 방법은 예를 들어 생체분자의 동결건조이다. 그러나 동결건조 제형에 대한 필요성은 상업적 생산 유연성에 상당한 영향을 미칠 수 있어 이에 따라 제조 원가(COGM)가 높아질 수 있다. 또 다른 옵션은 생체분자 자체를 조작하면 클리핑이 덜 발생하게 되고 특히 생체분자의 액체 제형이 가능해진다. 예를 들어, 동결건조 대비 생체분자의 액체 제형은 오류가 발생하기 쉬운 동결건조된 물질의 재구성 프로세스에 대한 필요성을 제거하여 안전성과 취급 편의성을 높인다. 클리핑은 특히 예를 들어 scFv와 같은 항체 유래 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체에서도 발생한다. 이와 같이, 해당 생체분자의 클리핑 비율을 감소시키기 위한 지속적인 필요성이 있다.
본 발명은 제1 표적 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체에 관한 것으로서, 상기 제1 표적 항원 결합 도메인은 펩티드 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 가변 영역을 포함하고, 펩티드 링커는 S(G4X)n 또는 (G4X)n을 포함하거나 이로 구성되고, X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L, 및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수이다. 상기 펩티드 링커는 상기 VH 및 VL 가변 영역을 연결하는 S(G4S)n 또는 (G4S)n 링커를 치환하고, 상기 치환은 바람직하게는 보존적 치환이며, 즉 링커 길이는 치환된 결합 도메인 및 변형되지 않은 결합 도메인에서 동일하게 유지된다. 상기 치환은 치환이 없는 상기 항원 결합 도메인과 비해, 치환이 있는(즉 S(G4S)n 또는 (G4S)n 링커가 있는) 항원 결합 도메인의 클리핑 비율을 감소시킨다. 클리핑 비율은 당업계에 잘 알려진 방법, 바람직하게는 하기의 본원 및 실시예 섹션에 기재된 바와 같은 감소된 모세관 전기영동(rCE-SDS)으로 분석하여 클리핑 비율에 대한 판독값으로서 저분자량(LMW) 종의 양을 평가할 수 있다.
용어 "폴리펩티드 구성체"(또는 본원에서 "화합물"이라고도 함)는 파라토프를 포함하는 결합 도메인 자체를 포함하는 항원 결합(또는 에피토프 결합) 분자를 지칭한다. 본 발명과 관련하여, 폴리펩티드 구성체는 자연적으로는 존재하지 않지만 조작된 하나 이상의 연속적인 비분지형의 아미노산쇄를 포함하는 유기 중합체로 이해된다. 단일 폴리펩티드인 폴리펩티드 구성체의 예 및 또한 바람직한 구현예는 단일 폴리펩티드쇄 상의 적어도 하나의 완전한 기능적 CD3 결합 도메인과 함께 적어도 하나의 기능적 표적 항원 결합 도메인을 포함하는 코어 구조를 갖는 BiTE® 분자이고, 이들 도메인은 예를 들어 상이한 폴리펩티드쇄 상의 표적 바인더 및 CD3 바인더를 포함하는 Xmab과 달리 임의의 추가 삽입된 도메인 없이 유연한 펩티드("링커")에 의해 직접 연결된다. 본 발명과 관련하여, 하나 초과의 아미노산쇄를 포함하는 이러한 폴리펩티드 구성체도 마찬가지로 고려된다. 용어 "폴리펩티드"는 본 발명의 화합물의 단일쇄 형태와 관련하여 사용되는 것이 바람직한 반면, "폴리펩티드 구성체"는 바람직하게는 또한 하나 초과의 폴리펩티드쇄, 예를 들어 2개, 3개, 또는 4개의 폴리펩티드쇄를 포함하는 폴리펩티드를 설명하는데 보다 적합할 수 있다. 그러나 본원에서 명시적으로 지정하지 않는 한, 두 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 바람직하게는, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 단일쇄 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체이다. 추가로, 용어 "폴리펩티드 구성체"는 또한 하나 이상의 비-아미노산 기반 구성성분을 포함하는 본 발명의 화합물을 설명하는데 적합하다. 폴리펩티드의 아미노산쇄는 일반적으로 적어도 50개의 아미노산, 바람직하게는 적어도 100, 200, 300, 400, 또는 500개의 아미노산을 포함한다. 또한 본 발명과 관련하여, 중합체의 아미노산쇄는 아미노산으로 구성되지 않은 개체에 연결되는 것으로 고려된다.
폴리펩티드는 항체, 예를 들어 전장 면역글로불린 분자의 구조 및/또는 기능에 기반한 구조적 및/또는 기능적 특징을 포함한다. 따라서, 폴리펩티드 구성체는 구체적으로 그리고 바람직하게는 이의 표적 또는 항원, 보다 정확하게는 상기 표적 또는 표적 항원의 에피토프에 선택적으로 또는 면역특이적으로 결합하고, 이는 항체에서 자연적으로 발견되는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하거나, 이로부터 유래된 도메인을 포함한다. 따라서, 구성체는 대안적으로 자연 항체 또는 이의 단편에서 발견되는 것과 같은 파라토프 구조 및 에피토프 결합 구조를 포함하는 것으로 간주될 수 있다. 본 발명에 따른 폴리펩티드 구성체는 면역특이적 표적 결합, 즉 달리 명시되지 않는 한 표적 항원 상의 에피토프를 면역특이적으로 또는 면역선택적으로 인식하는 파라토프를 허용하는 항체의 최소한의 구조적 요건을 포함한다. 이러한 최소한의 요건은, 예를 들어 적어도 3개의 경쇄 CDR(즉, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3(CDR-L1, CDRL2, 및 CDR-L3이라고도 함)) 및/또는 3개의 중쇄 CDR(즉, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3(CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3이라고도 함)), 바람직하게는 6개의 CDR 모두의 존재에 의해 정의될 수 있다. 따라서, 폴리펩티드 구성체는 결합 도메인의 3개 또는 바람직하게는 6개의 CDR의 존재를 특징으로 하고, 당업자는 이러한 CDR이 파라토프 결합 구조 내에 어디에(어떤 순으로) 위치하는지를 알고 있다. 본 발명에 따라, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 제1 표적 항원 결합 도메인과 관련하여, 상기 파라토프 결합 구조는 VH 및 VL 영역의 존재를 특징으로 하는 표적 항원 결합 도메인인 것으로 특정되며, 따라서, CDR을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체는VH 및 VL 가변 영역(CDR과 함께)을 포함하는 표적 항원에 선택적으로, 면역특이적으로, 및/또는 면역선택적으로 결합하는 결합 도메인으로 적어도 파라토프 결합 구조를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체는 표적 항원에 선택적으로, 면역특이적으로, 및/또는 면역선택적으로 결합하는 파라토프를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항원 결합 구조"는 항원 결합 구조를 포함하는 임의의 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체 또는 소정의 표적 항원에 대한 결합 활성을 갖는 임의의 분자를 지칭한다. 상기 항원 결합 구조 또는 분자는 살아있는 유기체로부터 유래된 것에 한정되지 않으며, 예를 들어 인공적으로 설계된 서열로부터 생성된 폴리펩티드일 수 있다. 이들은 또한 천연 발생 폴리펩티드, 합성 폴리펩티드, 재조합 폴리펩티드 등 중 임의의 것일 수 있다. 본 발명에 따른 항원 결합 구조는 항원의 일부에 특이적으로 결합하므로, 항원(에피토프) 결합 구조는 또한 본원에서 "파라토프 구조"로 광범위하게 정의될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체는 또한 바람직하게는 표적 항원/표적 에피토프에 면역특이적으로 또는 면역선택적으로 결합하는 파라토프를 포함하는 도메인으로 정의될 수 있고; 특정 구현예에서, 바람직하게는 면역특이적으로 또는 면역선택적으로 추가의, 상이하거나 동일한, 표적 항원/표적 에피토프에 결합하는 적어도 추가 파라토프를 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 본 발명의 구성체 또는 분자의 도메인이 언급되는 경우, 구성체는 특히 첨부된 청구범위 중 어느 한 항에 따라 본원에 명시된 바와 같이, 바람직하게는 CD3 및/또는 종양 항원과 같은 표적 항원에 결합하는 적어도 하나의 파라토프 구조(또는 파라토프)를 포함한 것이다. 특정 구현예에서, 상기 구성체는 본원에 정의된 바와 같은 추가 표적 항원에 결합하는 적어도 하나의 추가 파라토프/결합 도메인을 포함한다.
본 발명에 따라 사용되는 용어 "항체"는 전장 항체를 포함하고, 또한, 낙타과 항체, 및 생명공학 또는 단백질 공학 방법 및 공정에 의해 생성된 기타 면역글로불린을 포함한다. 이러한 전장 항체는, 예를 들어 단일클론성, 재조합, 키메라, 탈면역화, 인간화, 및 인간 항체뿐만 아니라 다른 종, 예컨대 마우스, 햄스터, 토끼, 래트, 염소, 또는 비인간 영장류로부터의 항체일 수 있다.
본 발명의 "폴리펩티드/폴리펩티드 구성체"는 바람직하게는 scFv를 생성하는 결합 도메인의 VH 및 VL 영역을 연결하는 링커를 포함하고/하거나, 다른 구현예에서, 파라토프를 포함하는 적어도 하나의 추가 결합 도메인을 포함하고, 이는 자연적으로 발생하지 않으며 자연적으로 발생하는 산물과 기능적으로 현저히 다르다. 따라서 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 scFv 및/또는 일부 구현예에서, 특이성 및/또는 선택성이 상이한 별개의 파라토프/결합 도메인을 포함하는 인공 "하이브리드" 분자이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체는 하나 초과의 폴리펩티드쇄를 포함할 수 있다. 즉, 두 개 이상의 폴리펩티드쇄을 포함하는 폴리펩티드, 특히 적어도 하나의 표적 항원에 대한 면역특이적 결합을 가능하게 하는 3차원 단백질 유사 구조를 형성하는 폴리펩티드는 본 발명의 대상이다. 따라서, 용어 "폴리펩티드 구성체"의 정의는 단지 하나의 폴리펩티드쇄로 구성되는 분자뿐만 아니라 2, 3, 4개 이상의 폴리펩티드쇄로 구성되는 분자를 포함하며, 이 쇄는 동일하거나(호모이량체, 호모삼량체, 또는 호모 올리고머) 상이할 수 있다(헤테로이량체, 헤테로삼량체, 또는 헤테로올리고머). 위의 확인된 항체 및 이들의 단편, 변이체, 유도체, 및 이로부터 유래된 구성체에 대한 예는 특히 문헌[Antibodies: A laboratory manual, CSHL Press (1988); Kontermann and Dbel, Antibody Engineering, Springer, 2nd ed. 2010; 및 Little, Recombinant Antibodies for Immunotherapy, Cambridge University Press 2009]에 기재되어 있다.
본 발명의 "폴리펩티드/폴리펩티드 구성체"는 또한 VH, VHH, VL, (s)dAb, Fv, 경쇄(VL-CL), Fd(VH-CH1), 중쇄, Fab, Fab', F(ab')2, 또는 "rIgG"(중쇄 및 경쇄로 구성된 "절반 항체")와 같은 전장 항체의 단편을 포함할 수 있는 반면, 펩티드 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 영역을 포함하는 것으로 정의되기 때문에 명백히 상기 모든 단편이 제1 표적 결합 도메인에 적용 가능한 것은 아니지만 적어도 하나의 추가 결합 도메인에 관한 구현예에 적용 가능하다. 또한, 본 발명에 따른 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체는 항체 변이체 또는 항체 유도체로도 불리는 항체의 변형된 단편을 포함할 수 있다. 예는 scFv, 디-scFv 또는 비(스)-scFv, scFv-Fc, scFv-지퍼, scFab, Fab2, Fab3, 디아바디, 단일쇄 디아바디, 탠덤 디아바디(Tandab’s), 탠덤 디-scFv, 탠덤 트리-scFv, 다음과 같은 구조에 의해 예시되는 "미니바디": (VH-VL-CH3)2, (scFv-CH3)2, ((scFv)2-CH3 + CH3), ((scFv)2-CH3), 또는 (scFv-CH3-scFv)2, 멀티바디, 예컨대 트리아바디 또는 테트라바디, 및 단일 도메인 항체, 예컨대 나노바디 또는 바람직하게는 다른 가변 영역 또는 도메인과 관계없이 항원 또는 표적에 선택적으로 및 바람직하게는 특이적으로 결합하는 단지 하나의 가변 영역을 포함하는 단일 가변 도메인 항체(이것은 VHH, VH, 또는 VL일 수 있음)를 포함하나 이에 한정되지 않는다(반면, VH 및 VL 영역을 포함하는 것으로 정의되기 때문에 상기 모든 단편이 제1 표적 항원 결합 도메인에 적용 가능한 것은 아니지만, 적어도 하나의 추가 결합 도메인에 관한 구현예에 적용 가능함). 본 발명에 따른 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체에 포함된 추가로 가능한 형식은 크로스 바디, 맥시 바디, 헤테로 Fc 구성체, 모노 Fc 구성체, 및 scFc 구성체이다. 이들 형식의 예는 본원에서 아래에 기술될 것이다.
더 나아가, 용어 "폴리펩티드 구성체"의 정의는 2가 및 다가/다중가의 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체뿐만 아니라, 별개의 결합 도메인을 통해 2, 3개 이상의 항원 구조(에피토프)에 선택적으로 및 바람직하게는 특이적으로 결합하는 이중특이적 및 다중특이적/다특이적 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체를 포함한다. 폴리펩티드 구성체는 폴리펩티드 구성체가 3가이고 이중특이적인 경우, 예를 들어, 하나의 표적(CD3엡실론)에 대해 2개의 결합 도메인 및 또 다른 표적에 대해 1개의 결합 도메인을 갖는 경우, 예를 들어 본원에서 하기에 기술된 것 또는 그 반대의 경우에서, 특이성보다 더 많은 결합가(binding valence)를 가질 수 있다. 일반적으로, 용어 "이중특이적"은 폴리펩티드 구성체가 적어도 2개의 상이한 항원, 예컨대 바람직하게는 CD3 및 추가의 표적 항원, 바람직하게는 종양 항원, 예를 들어 하기 본원에 명시된 것들에 결합한다는 의미를 포함한다.
용어 "파라토프", "항원 결합 도메인", ""에피토프 결합 도메인", "결합 도메인", 또는 "...에 결합하는 도메인"은 본 발명과 관련하여 표적 또는 표적 항원 상의 에피토프에 선택적으로 및 바람직하게는 특이적으로 또는 면역특이적으로 결합하고/이와 상호작용하고/이를 인식하는 구성체의 도메인을 특징으로 한다. 용어 "결합 도메인" 또는 "...에 결합하는 도메인", 또는 "도메인"은 본원에 기재된 "구성체"와 관련되는 한, 본 발명과 관련하여, 표적 또는 표적 항원 상의 에피토프에 면역특이적으로 결합하고/이와 상호작용하고/이를 인식하는 구성체의 도메인을 특징으로 한다. 제1 결합 도메인의 구조 및 기능(추가의, 결과적으로 제2, 제3 등의 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체의 경우 제1 결합 도메인으로 지칭됨), 및 바람직하게는 또한 임의의 추가 결합 도메인의 구조 및/또는 기능(예를 들어 세포 표면 항원, 바람직하게는 종양 항원과 같은 표적 항원에 대한 결합)은 항체(예를 들어 전장 면역글로불린 폴리펩티드)의 구조 및/또는 기능에 기반한다. 따라서, "결합 도메인" 또는 "~에 결합하는 도메인"은 면역특이적 표적 결합을 허용하는 항체의 최소한의 구조적 요건을 포함할 수 있다. 제1 결합 도메인의 구조적 요건은 영역당 상응하는 3개의 CDR을 갖는 VH 및 VL 영역을 포함하도록 명시되지만, 임의의 추가 결합 도메인에서 상기 최소한의 구조적 요건은 예를 들어, 적어도 3개의 경쇄 CDR(즉, VL 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및/또는 3개의 중쇄 CDR(즉, VH 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3), 바람직하게는 모든 6개의 CDR의 존재에 의해 정의될 수 있다. "~에 결합하는 도메인"(또는 "결합 도메인")은, 달리 정의되지 않는 한, 일반적으로 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함할 수 있다. 그러나 둘 다를 포함하여야 하는 것은 아니며, VH 또는 VL 중 하나만을 포함할 수 있다. Fd 단편은, 예를 들어, 종종 온전한 항원 결합 도메인의 일부 항원 결합 기능을 보유한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "파라토프", "항원 결합 구조", 및 "에피토프 결합 구조"는 또한 항체의 전체 또는 일부에 특이적으로 결합하고 상보적인 영역을 포함하는, 항체(또는 본 발명에 따른 분자)의 일부를 지칭하고, 항체는 즉, 항원의 특정 부분에만 결합할 수 있다. 특정 부분을 "에피토프"라고 한다. 항원 결합 도메인은 하나 이상의 항체 가변 도메인으로부터 제공될 수 있다. 바람직하게는 항원 결합 도메인은 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 모두 포함하는 항체 가변 영역을 포함한다. 이러한 바람직한 항원 결합 도메인의 예로는 "단쇄 Fv(scFv)", "단쇄 항체", "Fv", "단쇄 Fv2(scFv2)", "Fab", 및 "F(ab')2"이 있다. 본 발명에 따르면, 제1 결합 도메인은 scFv의 형태를 취한다.
"~에 결합하는 도메인", "파라토프를 포함하는 도메인"(또는 "결합 도메인", "항원 결합 구조", "에피토프 결합 구조")의 형식의 예는, 달리 정의되지 않는 한, 전장 항체, 전장 항체의 단편(예컨대, VH, VHH, VL), (s)dAb, Fv, 경쇄(VL-CL), Fd(VH-CH1), 중쇄, Fab, Fab’, F(ab')2 또는 "r IgG"(“절반 항체”)), 항체 변이체 또는 유도체, 예컨대, scFv, 디-scFv 또는 비(스)-scFv, scFv-Fc, scFv-지퍼, scFab, Fab2, Fab3, 디아바디, 단쇄 디아바디, 탠덤 디아바디(Tandab’s), 탠덤 디-scFv, 탠덤 트리-scFv, "미니바디"((VH-VL-CH3)2, (scFv-CH3)2, ((scFv)2-CH3 + CH3)), ((scFv)2-CH3) 또는 (scFv-CH3-scFv)2와 같은 형식으로부터 선택됨), 멀티바디, 예컨대, 트리아바디 또는 테트라바디, 및 단일 도메인 항체, 예컨대, 나노바디 또는 단지 하나의 가변 도메인을 포함하는 단일 가변 도메인 항체(이는 VHH, VH 또는 VL일 수 있음)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본원에서 제1 결합 도메인은 scFv로서 정의되므로 상기 형식 중 일부는 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체에 포함될 수 있는 적어도 추가 결합 도메인에만 관련될 수 있음이 이해된다. "~에 결합하는 도메인"(또는 "결합 도메인")의 형식의 추가 예는 (1) VL, VH, CL 및 CH1을 포함하는 항체 단편 또는 변이체(예컨대, Fab); (2) 2개의 연결된 Fab 단편을 포함하는 항체 단편 또는 변이체(예컨대, F(ab')2); (3) VH 및 CH1을 포함하는 항체 단편 또는 변이체(예컨대, Fd); (4) VL 및 CL을 포함하는 항체 단편 또는 변이체(예컨대, 경쇄); (5) VL 및 VH를 포함하는 항체 단편 또는 변이체(예컨대, Fv); (5) dAb 단편(문헌[Ward et al., (1989) Nature 341 :544546])으로서 VH 도메인을 갖는 dAb 단편; (6) 중쇄 및/또는 경쇄의 적어도 3개의 분리된 CDR을 포함하는 항체 변이체; 및 (7) 단쇄 Fv(scFv)를 포함한다. 본 발명에 따른 구성체 또는 결합 도메인의 구현예에 대한 예는, 예를 들어 WO 00/006605, WO 2005/040220, WO 2008/119567, WO 2010/037838, WO 2013/026837, WO 2013/026833, US 2014/0308285, US 2014/0302037, W O2014/144722, WO 2014/151910, 및 WO 2015/048272에 기술되어 있다. 본 발명과 관련하여, 파라토프는 본원에 기술된 바와 같은 폴리펩티드의 일부이고 항원을 인식하고 이에 결합하는 항원 결합 부위로 이해된다. 파라토프는 일반적으로 약 5개 이상의 아미노산으로 구성된 작은 영역이다. 본원에서 이해되는 바와 같이 파라토프는 일반적으로 항체 유래 중쇄(VH) 및 경쇄(VL) 서열의 일부를 포함한다. 본 발명에 따른 폴리펩티드의 각각의 결합 도메인에는 6개의 상보성 결정 영역(CDR 루프) 세트(3개씩 각각 항체 유래 VH 및 VL 서열 내에 포함됨)를 포함하는 파라토프가 제공된다.
화합물, 특히 본 발명의 구성체에 대해, a) 구성체는 단일쇄 폴리펩티드 또는 단일쇄 폴리펩티드 구성체이고, b) 제1 결합 도메인은 scFv 형식이고, c) 임의의 추가, 예컨대 제2 결합 및/또는 제3 도메인은 scFv 형식이고, d) 제1 및 상기 추가, 예컨대 상기 제2 및/또는 제3 도메인은 링커, 바람직하게는 본원에 정의된 글리신/글루타민 링커와 같은 펩티드 링커를 통해 연결되고/되거나, e) 구성체는 Fc 기반 도메인 또는 인간 혈청 알부민(HSA)과 같은 확장된 혈청 반감기를 제공하는 도메인을 포함하는 것으로 고려된다. 상응하는 화합물의 특정 형식은 본원에서 아래에 기술되어 있다. 후자의 경우, 즉 그 존재가 바람직한 구현예인 HLE 도메인과 관련하여, 용어 "폴리펩티드 구성체"는 단일 펩티드쇄 이상을 포함할 수 있음을 분명히 한다. 혈청 반감기를 연장시키는 바람직한 Fc-기반 도메인("HLE" 도메인으로도 지칭됨)은 각각 힌지, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함하는 2개의 폴리펩티드 단량체를 포함하고, 상기 2개의 폴리펩티드 단량체는 펩티드 링커를 통해 서로 융합되고; 형식은 N-말단에서 C-말단 순으로 힌지-CH2-CH3-링커-힌지-CH2-CH3이다.
본 발명의 항체 구성체는 바람직하게는 "시험관내 생성된 구성체" 및/또는 "재조합 구성체"이다. 본 발명과 관련하여, 용어 "시험관내 생성된"은 위의 정의에 따른 구성체를 지칭하는데, 여기에서 결합 도메인 또는 가변 영역의 전부 또는 일부(예를 들어, 적어도 하나의 CDR)는 비면역 세포 선택에서, 예를 들어, 시험관내 파지 디스플레이에서, 단백질 칩 상에서 또는 후보 아미노산 서열을 항원에 결합하는 그들의 능력에 대해 테스트할 수 있는 임의의 다른 방법에서 생성된다. 따라서 이 용어는 바람직하게는 동물에서 면역 세포 내 게놈 재배열에 의해서만 생성되는 서열을 제외한다. 구성체의 제1 도메인 및/또는 제2 도메인은 이미 존재하는 (단일클론성) 항체로부터의 CDR 서열을 스캐폴드에 접합하기 보다는 파지 디스플레이 또는 라이브러리 선별 방법에 의해 생성되거나 얻을 수 있음이 고려된다. "재조합 구성체"는 (그 중에서도) 재조합 DNA 기술 또는 유전 공학을 이용하여 생성되거나 생산된 구성체이다.
본 발명의 구성체는 단일클론성인 것으로 고려된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "단일클론"으로 표시된 폴리펩티드 또는 구성체(mAb)는 실질적으로 균질한 항체/구성체의 집단으로부터 얻어진다. 즉, 집단에 포함된 개별 항체/구성체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 유래 돌연변이 및/또는 번역 후 변형(예를 들어, 이성질화, 아미드화)을 제외하고 동일하다(특히, 그들의 아미노산 서열과 관련하여). 단일클론 항체/구성체는 고도로 특이적이며, 일반적으로 상이한 결정기(또는 에피토프)에 대해 유도된 상이한 항체를 포함하는 다클론 항체 제제와 대조적으로, 항원 내의 단일 에피토프에 대해 유도된다. 이들의 특이성에 더하여, 단일클론 항체는 하이브리도마 배양에 의해 합성되어, 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다. 수식어 "단일클론"은 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 얻어지는 항체/구성체의 특징을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
단일클론 항체의 제조를 위해, 연속 세포주 배양물에 의해 생성되는 항체를 제공하는 임의의 기법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 사용되는 단일클론 항체는 문헌[Koehler et al., Nature, 256: 495 (1975)])에 의해 최초로 기술된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 4,816,567호 참조). 인간 단일클론 항체를 생산하기 위한 추가적인 기법의 예는 트리오마 기법, 인간 B-세포 하이브리도마 기법(문헌[Kozbor, Immunology Today 4 (1983), 72]) 및 EBV-하이브리도마 기법(문헌[Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985), 77-96])을 포함한다.
이어서, 하이브리도마는 소정의 항원에 선택적으로 및 바람직하게는 특이적으로 또는 면역특이적으로 결합하는 항체를 생산하는 하나 이상의 하이브리도마를 확인하기 위해 표준 방법, 예를 들어 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA) 및 표면 플라스몬 공명(BIACORE™) 분석을 사용하여 스크리닝될 수 있다. 관련 항원의 임의 형태가 면역원, 예를 들어, 재조합 항원, 천연 유래 형태, 이의 임의의 변이체 또는 단편뿐만 아니라 이의 항원 펩티드로서 사용될 수 있다. 비아코어(BIAcore™) 시스템에서 사용되는 바와 같은 표면 플라즈몬 공명은 표적 항원의 에피토프에 결합하는 파지 항체/구성체의 효율을 증가시키기 위해 사용될 수 있다(문헌[Schier, Human Antibodies Hybridomas 7 (1996), 97105; Malmborg, J. Immunol. Methods 183 (1995), 7-13]).
구성체 또는 결합 도메인을 제조하는 다른 예시적인 방법은 단백질 발현 라이브러리, 예를 들어, 파지 디스플레이 또는 리보솜 디스플레이 라이브러리를 스크리닝하는 것을 포함한다. 파지 디스플레이는, 예를 들어 문헌[Ladner et al., 미국 특허 5,223,409호; Smith (1985) Science 228:1315-1317, Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991), 및 Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1991)]에 기술되어 있다.
디스플레이 라이브러리의 사용에 더하여, 비인간 동물, 예를 들어, 설치류(예를 들어, 마우스, 햄스터, 토끼, 또는 래트)를 면역화하기 위해 관련 항원이 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 비인간 동물은 인간 면역글로불린 유전자의 적어도 일부를 포함한다. 예를 들어, 인간 Ig(면역글로불린) 유전자좌의 거대 단편을 이용하여 마우스 항체 생성에 결함이 있는 마우스 계통을 조작할 수 있다. 하이브리도마 기법을 이용하여, 목적하는 특이성을 갖는 유전자로부터 유래된 항원 특이적 단일클론 항체가 생성되고, 선택될 수 있다. 예를 들어, 제노마우스(Xenomouse™), 문헌[Green et al. (1994) Nature Genetics 7:13-21], US 2003-0070185, WO 96/34096, 및 WO 96/33735 참조.
단일클론 항체는 또한 비인간 동물로부터 얻을 수 있으며, 이어서, 당업계에 알려진 재조합 DNA 기법을 이용하여 변형될 수 있다(예를 들어, 인간화, 탈면역화, 키메라화 등). 변형된 구성체 또는 결합 도메인의 예에는 비인간 항체/구성체의 인간화 변이체, "친화도 성숙" 구성체 또는 결합 도메인(예를 들어, 문헌[Hawkins et al. J. Mol. Biol. 254, 889-896 (1992) 및 Lowman et al., Biochemistry 30, 10832-10837 (1991)] 참조) 및 변경된 효과기 기능(들)을 갖는 항체 변이체 또는 돌연변이체(예를 들어, 미국 특허 제5,648,260호, 앞서 인용한 문헌[Kontermann and Dubel (2010)] 및 앞서 인용한 문헌[Little (2009)] 참조)가 포함된다.
면역학에서, 친화도 성숙은 B 세포가 면역 반응 과정 동안 항원에 대해 증가된 친화도를 지니는 항체를 생성하는 과정이다. 동일한 항원에 대한 반복된 노출에 의해, 숙주는 성공적으로 더 큰 친화도의 항체를 생성할 것이다. 천연 표현형과 같이, 시험관내 친화도 성숙은 돌연변이 및 선택의 원칙을 기반으로 한다. 시험관내 친화도 성숙은 항체, 항체 단편, 항체 변이체, 구성체, 또는 결합 도메인을 최적화하기 위해 성공적으로 사용되었다. CDR 내부의 무작위 돌연변이는 방사선, 화학적 돌연변이 유발원, 또는 오류 유발 PCR을 이용하여 도입된다. 추가로, 유전자 다양성은 쇄 셔플링에 의해 증가될 수 있다. 파지 디스플레이와 같은 디스플레이 방법을 사용하는 2 또는 3회 라운드의 돌연변이 및 선택은 보통 낮은 나노몰 범위의 친화도를 갖는 항체, 항체 단편, 항체 변이체, 구성체, 또는 결합 도메인을 초래한다.
본 발명의 구성체 또는 결합 도메인의 바람직한 유형의 아미노산 치환 변이는 모 항체 구조(예를 들어, 인간화 또는 인간 항체 구조)의 초가변 영역 내의 하나 이상의 잔기들을 치환시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 추가적인 개발을 위해 선택되는 생성된 변이체(들)는 이들이 생성된 모 항체 구조에 비해 개선된 생물학적 특성을 가질 것이다. 이러한 치환 변이체를 생성하기 위한 편리한 방식은 파지 디스플레이를 사용한 친화도 성숙을 포함한다. 간략하게는, 초가변 영역의 몇몇 부위(예를 들어, 6 또는 7개의 부위)가 각각의 부위에서 모든 가능한 아미노산 치환을 생성하도록 돌연변이된다. 이렇게 생성된 변이체는 각각의 입자 내에서 패키징된 M13의 유전자 III 산물에 대한 융합물로서 섬유상 파지 입자로부터 1가 방식으로 디스플레이된다. 이어서, 파지 디스플레이된 변이체는 본원에 개시된 바와 같이 그들의 생물학적 활성(예를 들어, 결합 친화도)에 대해 스크리닝된다. 항원 결합에 상당히 기여하는 후보 초가변 영역 부위(변형을 위한 후보)를 확인하기 위해, 알라닌 스캐닝 돌연변이 유발이 또한 수행될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 결합 도메인과 이의 특이적인 항원 사이의 접촉점을 확인하기 위하여, 항원 및 구성체 또는 결합 도메인 사이의 복합체의 결정 구조를 분석하는 것이 이로울 수 있다. 이러한 접촉 잔기 및 이웃하는 잔기는 본원에서 상술한 기법에 따른 치환에 대한 후보이다. 일단 이러한 변이체가 생성되면, 변이체의 패널은 본원에 기술되는 바와 같이 스크리닝을 거치고, 하나 이상의 관련 분석에서 우수한 특성을 갖는 항체, 이들의 항원 결합 단편, 구성체, 또는 결합 도메인이 추가 개발을 위해 선택될 수 있다.
본 발명의 구성체 및 결합 도메인은 구체적으로, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 이와 상동성인 한편, 이들이 요망되는 생물학적 활성을 나타내는 한,쇄(들)의 나머지가 다른 종으로부터 유래되거나 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체뿐만 아니라 이러한 항체의 단편 또는 변이체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 이와 상동성인, "키메라" 버전을 포함한다(미국 특허 4,816,567호; 문헌[Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 6851-6855 (1984)]). 본원에서 관심 대상의 키메라 구성체 또는 결합 도메인은 비 인간 영장류(예를 들어, 긴 꼬리 원숭이, 유인원 등) 및 인간 불변 영역 서열로부터 유래된 가변 도메인 항원 결합 서열을 포함하는 "영장류화된" 구성체를 포함한다. 키메라 항체 또는 구성체를 제조하기 위한 다양한 접근법이 기술된 바 있다. 예를 들어, 문헌[Morrison et al., Proc. Natl. Acad. ScL U.S.A. 81:6851, 1985; Takeda et al., Nature 314:452, 1985, Cabilly et al., 미국 특허 제4,816,567호; Boss et al., 미국 특허 제4,816,397호; Tanaguchi et al., EP 0171496; EP 0173494; 및 GB 2177096] 참조.
항체, 폴리펩티드 구성체, 항체 단편, 항체 변이체, 또한 결합 도메인은 또한 예를 들어, WO 98/52976 또는 WO 00/34317에 개시된 방법을 사용하여 인간 T 세포 에피토프의 특정 결실(“탈면역화”라 지칭되는 방법)에 의해 변형될 수 있다. 간략하게, 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역, 구성체, 또는 결합 도메인은 MHC 클래스 II에 결합하는 펩티드에 대해 분석될 수 있고; 이들 펩티드는 잠재적 T 세포 에피토프(예를 들어, WO 98/52976 및 WO 00/34317에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 잠재적 T 세포 에피토프의 검출을 위해, "펩티드 스레딩(peptide threading)"으로 칭해지는 컴퓨터 모델링 접근법이 적용될 수 있고, 추가로 인간 MHC 클래스 Il 결합 펩티드의 데이터베이스는 WO 98/52976 및 WO 00/34317에 기재된 바와 같이 VH 및 VL 서열에 존재하는 모티프에 대해 검색될 수 있다. 이들 모티프는 임의의 18개의 주요 MHC 클래스 Il DR 동종이인자형에 결합되며, 따라서 잠재적 T 세포 에피토프를 구성한다. 검출된 잠재적 T 세포 에피토프는 가변 도메인 또는 가변 영역 내 소수의 아미노산 잔기를 치환함으로써, 또는 바람직하게는 단일 아미노산 치환에 의해 제거될 수 있다. 일반적으로, 보존적 치환이 이루어진다. 종종, 그러나 배타적으로는 아니고, 인간 생식세포 계열 항체 서열 내 위치에 대해 통상적인 아미노산이 사용될 수 있다. 인간 생식세포계열 서열은 예를 들어 문헌[Tomlinson, et al. (1992) J. MoI. Biol. 227:776-798; Cook, G.P. et al. (1995) Immunol. Today Vol. 16 (5): 237-242; 및 Tomlinson et al. (1995) EMBO J. 14: 14:4628-4638]에 기술되어 있다. V BASE 디렉토리(www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/vbase/list2.php)는 인간 면역글로불린 가변 영역 서열의 포괄적인 디렉토리를 제공한다(Tomlinson, LA. et al.에 의해 편집, MRC Centre for Protein Engineering, 영국 케임브리지 소재). 이들 서열은 인간 서열의 공급원으로서, 예를 들어, 프레임워크 영역 및 CDR에 대해 사용될 수 있다. 공통 인간 프레임워크 영역은 또한, 예를 들어 미국 특허 제6,300,064호에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
"인간화" 항체, 이의 변이체 또는 단편, 구성체, 및 결합 도메인은 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열(들)을 함유하는 대부분 인간 서열의 면역글로불린을 기반으로 한다. 대개, 인간화 항체, 이의 변이체 또는 단편, 구성체, 및 결합 도메인은 초가변 영역 또는 CDR이 원하는 특이성, 친화도, 능력, 및/또는 생물학적 활성을 갖는 비인간 종(공여자 항체), 예컨대, 설치류(예를 들어, 마우스, 햄스터, 래트, 또는 토끼)의 초가변 영역 또는 CDR로부터의 잔기로 교체되는 인간 면역글로불린(수용자 항체)를 기반으로 한다. 일부 예에서, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 상응하는 비인간 잔기로 대체된다. 더 나아가, 본원에서 사용되는 바와 같은 "인간화" 항체, 이의 변이체 또는 단편, 구성체, 및 결합 도메인은 또한 수용자 항체에서도 공여자 항체에서도 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 추가로 개선하고 최적화하기 위해 이루어진다. 인간화 항체, 이의 변이체 또는 단편, 구성체, 및 결합 도메인은 또한 전형적으로 인간 면역글로불린의 것인, 면역글로불린 불변 영역(예를 들어 Fc)의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 추가 세부 사항은 문헌[Jones et al., Nature, 321: 522-525 (1986); Reichmann et al., Nature, 332: 323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596 (1992)] 참조.
인간화 항체, 이의 변이체 또는 단편, 구성체, 및 결합 도메인은 항원 결합에 직접적으로 수반되지 않는 (Fv) 가변 영역의 서열을 인간 (Fv) 가변 영역으로부터의 동등한 서열로 교체함으로써 생성될 수 있다. 이러한 분자를 생성하는 예시적인 방법은 문헌[Morrison (1985) Science 229:1202-1207; by Oi et al. (1986) BioTechniques 4:214]; 및 미국 특허 제5,585,089호; 미국 특허 제5,693,761호; 미국 특허 제5,693,762호; 미국 특허 제5,859,205호; 및 미국 특허 제6,407,213호에 제공되어 있다. 이들 방법은 중쇄 또는 경쇄 중 적어도 하나로부터의 면역글로불린 (Fv) 가변 영역의 전부 또는 일부를 암호화하는 핵산 서열을 단리하고, 조작하고 발현시키는 것을 포함한다. 이러한 핵산은 위에 기술한 바와 같이, 사전 결정된 표적에 대해서 뿐만 아니라 다른 공급원으로부터의 항체를 생산하는 하이브리도마로부터 얻을 수 있다. 이어서, 인간화 항체, 이의 변이체 또는 단편, 구성체, 또는 결합 도메인을 암호화하는 재조합 DNA는 적절한 발현 벡터로 클로닝될 수 있다.
인간화 항체, 이의 변이체 또는 단편, 구성체, 및 결합 도메인은 또한 인간 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현하지만, 내인성 마우스 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 없는 마우스와 같은 유전자이식 동물을 사용하여 생산될 수 있다. Winter는 본원에 기술되는 인간화 분자를 제조하는 데 사용될 수 있는 예시적인 CDR 접합 방법을 기술한다(미국 특허 5,225,539호). 지정된 인간 서열의 모든 CDR은 비인간 CDR의 적어도 일부로 교체될 수 있거나, 단지 일부의 CDR이 비인간 CDR로 교체될 수 있다. 단지 사전 결정된 항원에 대한 인간화 분자의 결합에 요구되는 수의 CDR을 교체하는 것이 필요하다.
인간화 항체, 이의 변이체 또는 단편, 구성체, 또는 결합 도메인은 보존적 치환, 공통 서열 치환, 생식계열 치환 및/또는 복귀 돌연변이의 도입에 의해 최적화될 수 있다. 이러한 변경된 면역글로불린 분자는 당업계에 알려진 여러 가지 기법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Teng et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80: 7308-7312, 1983; Kozbor et al., Immunology Today, 4: 7279, 1983; Olsson et al., Meth. Enzymol., 92: 3-16, 1982, 및 EP 239 400]).
인간 항마우스 항체(HAMA) 반응은 키메라 또는 다른 인간화된 항체/구성체를 제조하는 산업을 유도하였다. 그러나 특정 인간 항-키메라 항체(HACA) 반응은 특히 항체 또는 구성체의 만성 또는 다회 용량 이용에서 관찰될 것이다. 따라서, HAMA 또는 HACA 반응의 우려 및/또는 효과를 없애기 위해 표적에 대한 인간 결합 도메인을 포함하는 구성체를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 일 구현예에 따르면, 적어도 하나의 추가 결합 도메인을 갖는 폴리펩티드 구성체, 상기 결합 도메인(들)은 "인간"이다. 용어 "인간 항체", "인간 구성체", 및 "인간 결합 도메인"은, 예를 들어 문헌[Kabat et al. (1991)](상기 인용문헌)에 의해 기술된 것을 포함하는, 당업계에 알려진 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 실질적으로 상응하는 가변 및 불변 영역 또는 도메인과 같은 항체 유래 영역을 갖는 항체, 구성체, 및 결합 도메인을 각각 포함한다. 본 발명의 인간 구성체 또는 결합 도메인은 예를 들어, CDR에서, 특히 CDR3에서 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해서 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이 유발에 의해서 또는 생체 내 체세포 돌연변이에 의해서 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 인간 구성체 또는 결합 도메인은 인간 생식세포 계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기로 대체된 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 위치를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 인간 항체, 구성체, 및 결합 도메인의 정의는 또한 제노마우스와 같은 기법 또는 시스템을 이용함으로써 유도될 수 있는 것으로서 항체의 단지 비인공적으로 및/또는 유전적으로 변경된 인간 서열만을 포함하는 완전 인간 항체, 구성체, 및 결합 도메인을 고려한다.
적어도 하나의 인간 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체는 설치류(예를 들어, 뮤린, 래트, 햄스터, 또는 토끼)와 같은 비인간 가변 및/또는 불변 영역을 갖는 항체 또는 구성체과 관련된 일부 문제를 피할 수 있다. 이러한 설치류 유래 단백질의 존재는 항체 또는 구성체의 빠른 제거를 야기할 수 있거나 또는 환자에 의한 항체 또는 구성체에 대한 면역 반응의 생성을 야기할 수 있다. 설치류 유래 구성체의 사용을 회피하기 위해, 인간화된 또는 완전한 인간 구성체는 설치류에 인간 항체 기능의 도입을 통해 생성될 수 있고, 따라서 설치류는 완전 인간 항체를 생성한다.
YAC에서 메가베이스 크기의 인간 좌위를 클로닝 및 재구성하고, 이들을 마우스 생식계열로 도입하는 능력은 매우 크거나 조잡하게 맵핑된 좌위의 기능적 구성요소를 설명하는 것뿐만 아니라 인간 질환의 유용한 모델을 생성하는 것에 대한 강력한 접근법을 제공한다. 더 나아가, 마우스 유전자좌의 그들의 인간 동등물로의 치환을 위한 이러한 기법의 사용은 연구 동안 인간 유전자 생성물의 발현 및 조절, 다른 시스템과 그들의 통신, 및 그들의 질환 유도 및 진행에서의 그들의 연루에 대한 독특한 통찰을 제공할 수 있었다.
이러한 전략의 중요한 실행적 적용은 마우스 체액성 면역계의 "인간화"이다. 내인성 Ig 유전자가 불활성화된 마우스 내로의 인간 면역글로불린(Ig) 유전자좌의 도입은 근본적인 프로그래밍된 발현 및 항체의 조립뿐만 아니라 B 세포 발생에서 그들의 역할을 연구하기 위한 기회를 제공한다. 더 나아가, 이러한 전략은 완전 인간 단일클론 항체(mAb)의 생성(인간 질환에서 항체 요법의 장래성을 충족시키는 것에 대한 중요한 사건)의 이상적인 공급원을 제공할 수 있었다. 완전 인간 항체 또는 이로부터 유래된 구성체는 마우스 또는 마우스 유도체화된 mAb에 고유한 면역원성 및 알러지 반응을 최소화하고, 그에 따라 투여된 항체/구성체의 효능 및 안전성을 증가시키는 것으로 예상된다. 완전 인간 항체 또는 구성체의 사용은 반복된 화합물 투여가 필요한 만성 및 재발 인간 질환, 예컨대 염증, 자가면역 및 암의 치료에서 실질적인 이점을 제공하는 것으로 예상될 수 있다.
이 목표에 대한 한 가지 접근법은 이러한 마우스가 마우스 항체의 부재 하에 인간 항체의 거대 레퍼토리를 생성한다는 예측에서 인간 Ig 유전자좌의 거대 단편에 의해 마우스 항체 생성 결함성 마우스 계통을 조작하는 것이었다. 거대 인간 Ig 단편은 거대 가변 유전자 다양성뿐만 아니라 항체 생성 및 발현의 적절한 조절을 보존할 것이다. 항체 다양화 및 선택에 대한 마우스 기작 및 인간 단백질에 대한 면역학적 용인의 결여를 연구함으로써, 이들 마우스 계통에서 재생된 인간 항체 레퍼토리는 인간 항원을 포함하는 관심 대상의 임의의 항원에 대해 고친화도 항체를 수득하여야 한다. 하이브리도마 기법을 이용하여, 목적하는 특이성을 갖는 항원 특이적 인간 mAb가 용이하게 생성되고, 선택될 수 있었다. 이 일반적인 전략은 제1 제노마우스 마우스 균주의 생성과 관련하여 입증되었다(문헌[Green et al. Nature Genetics 7:13-21 (1994)] 참조). 제노마우스 계통은 코어 가변 및 불변 영역 서열을 포함하는, 각각 인간 중쇄 좌위 및 카파 경쇄 좌위의 245 kb 및 190 kb 크기의 생식계열 배열 단편을 포함하는 효모 인공 염색체(YAC)를 가지고 조작되었다. YAC를 함유하는 인간 Ig는 항체의 재배열과 발현 둘 다에 대해 마우스 시스템과 양립 가능한 것으로 증명되었고, 불활성화된 마우스 Ig 유전자를 치환할 수 있었다. 이는 완전 인간 항체의 성인 유사 인간 레퍼토리를 생성하기 위해 그리고 항원 특이적 인간 mAb를 생성하기 위해 B 세포 발생을 유도하는 그들의 능력에 의해 입증되었다. 이들 결과는 또한 더 많은 수의 V 유전자, 추가적인 조절 요소 및 인간 Ig 불변 영역을 함유하는 인간 Ig 유전자좌의 더 큰 부분의 도입이 감염 및 면역화에 대한 인간 체액성 반응의 특징인 실질적으로 완전한 레퍼토리를 재정리할 수 있다는 것을 시사하였다. Green 등의 작업은 각각 인간 중쇄 유전자좌 및 카파 경쇄 유전자좌의 메가염기 크기의 생식세포 계열 배열 YAC 단편의 도입을 통한 인간 항체 레퍼토리의 대략 80% 초과의 도입으로 연장되었다. 문헌[Mendez et al. Nature Genetics 15:146-156 (1997)] 및 미국 특허 출원 08/759,620호 참조.
제노마우스 모델의 생산은 미국 특허 출원 07/466,008호, 07/610,515호, 07/919,297호, 07/922,649호, 08/031,801호, 08/112,848호, 08/234,145호, 08/376,279호, 08/430,938호, 08/464,584호, 08/464,582호, 08/463,191호, 08/462,837호, 08/486,853호, 08/486,857호, 08/486,859호, 08/462,513호, 08/724,752호, 및 08/759,620호; 및 미국 특허 6,162,963호; 6,150,584호; 6,114,598호; 6,075,181호, 및 5,939,598호, 및 일본 특허 3068180B2호, 3068506B2호, 및 3068507B2호에서 추가로 논의되고, 설명되어 있다. 또한 문헌[Mendez et al. Nature Genetics 15:146-156 (1997) 및 Green and Jakobovits J. Exp. Med. 188:483-495 (1998)], EP 0 463 151 B1 , WO 94/02602, WO 96/34096, WO 98/24893, WO 00/76310, 및 WO 03/47336 참조.
대안의 접근법에서, GenPharm International, Inc.를 포함하는 다른 것은 "미니유전자좌(minilocus)" 접근법을 이용하였다. 미니유전자좌 접근법에서, 외인성 Ig 유전자좌는 Ig 유전자좌로부터의 조각(개별 유전자)의 포함을 통해 모방된다. 따라서, 하나 이상의 VH 유전자, 하나 이상의 DH 유전자, 하나 이상의 JH 유전자, 뮤(mu) 불변 영역 및 제2 불변 영역(바람직하게는 감마 불변 영역)은 동물 내로 삽입을 위해 구성체로 형성된다. 이 접근법은 미국 특허 5,545,807호(Surani 등) 및 미국 특허 5,545,806호; 5,625,825호; 5,625,126호; 5,633,425호; 5,661,016호; 5,770,429호; 5,789,650호; 5,814,318호; 5,877,397호; 5,874,299호; 및 6,255,458호(각각 Lonberg 및 Kay), 미국 특허 5,591,669호 및 6,023.010호(Krimpenfort 및 Berns), 미국 특허 5,612,205호; 5,721,367호; 및 5,789,215호(Berns 등) ,및 미국 특허 5,643,763호(Choi 및 Dunn), 및 GenPharm International 미국 특허 출원 07/574,748호, 07/575,962호, 07/810,279호, 07/853,408호, 07/904,068호, 07/990,860호, 08/053,131호, 08/096,762호, 08/155,301호, 08/161,739호, 08/165,699호, 08/209,741호에 기술되어 있다. 또한 EP 0 546 073 B1 , WO 92/03918, WO 92/22645, WO 92/22647, WO 92/22670, WO 93/12227, WO 94/00569, WO 94/25585, WO 96/14436, WO 97/13852, 및 WO 98/24884, 및 미국 특허 5,981,175호 참조. 또한, 문헌[Taylor et al. (1992)], 문헌[Chen et al. (1993)], 문헌[Tuaillon et al. (1993)], 문헌[Choi et al. (1993)], 문헌[Lonberg et al. (1994)], 문헌[Taylor et al. (1994)], 및 문헌[Tuaillon et al. (1995)], 문헌[Fishwild et al. (1996)] 참조.
Kirin은 또한 마이크로세포 융합을 통해 염색체의 거대 조각 또는 전체 염색체가 도입된 마우스로부터의 인간 항체의 생성을 입증하였다. 유럽 특허 출원 773 288호 및 843 961호 참조. Xenerex Biosciences는 인간 항체의 잠재적 생성을 위한 기법을 개발 중이다. 이 기법에서, SCID 마우스는 인간 림프성 세포, 예를 들어, B 및/또는 T 세포로 재구성된다. 이어서, 마우스를 항원으로 면역화시키고, 항원에 대한 면역 반응을 생성할 수 있다. 미국 특허 5,476,996호; 5,698,767호; 및 5,958,765호 참조.
일부 구현예에서, 본 발명의 구성체는 "단리된" 또는 "실질적으로 순수한" 구성체이다. 본원에 개시된 구성체를 기술하기 위해 사용될 때, "단리된" 또는 "실질적으로 순수한"은 이의 생산 환경의 구성요소로부터 확인, 분리 및/또는 회수된 구성체를 의미한다. 바람직하게는, 구성체는 이의 생산 환경으로부터의 모든 다른 구성요소와 관련이 없거나 실질적으로 없다. 이의 생산 환경의 오염성 구성요소, 예를 들어 재조합 형질감염 세포로부터 초래된 것은 구성체에 대한 진단 또는 치료 용도를 방해하는 물질이며, 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 화합물을 포함할 수 있다. 단리된 또는 실질적으로 순수한 구성체는 환경에 따라, 주어진 샘플 중 총 단백질/폴리펩티드 함량의 5 내지 99.9 중량%를 구성할 수 있음이 이해된다. 목적하는 구성체는 유도성 프로모터 또는 고 발현 프로모터를 사용하여 현저히 더 높은 농도로 생산될 수 있다. 본 정의는 당업계에 알려진 매우 다양한 유기체 및/또는 숙주 세포에서의 구성체의 생산을 포함한다. 특정 구현예에서, 구성체는 (1) 스피닝 컵 서열분석장치(sequenator)의 사용에 의해 N 말단의 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (2) 쿠마시 블루 또는, 바람직하게는 은 염색을 사용하는 비 환원 또는 환원 조건 하에서의 SDS-PAGE에 의한 균질성 정도로 정제될 것이다. 그러나 보통 단리된 구성체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
일 구현예에 따르면, 전체 구성체 및/또는 결합 도메인은 1개 이상의 폴리펩티드 또는 단백질의 형태이다. 단백질성 부분 이외에도, 이러한 폴리펩티드 및 단백질은 비단백질성 부분(예를 들어, 글루타르알데히드와 같은 화학적 링커 또는 화학적 가교제)을 포함할 수 있다.
펩티드는 공유적 펩티드(아미드) 결합에 의해 연결된 아미노산 단량체의 짧은쇄이다. 따라서, 펩티드는 생물학적 올리고머 및 중합체의 광범위한 화학적 클래스에 속한다. 펩티드 또는 폴리펩티드 쇄의 일부인 아미노산은 "잔기"라 지칭되고, 연속하여 넘버링될 수 있다. 고리형 펩티드를 제외한 모든 펩티드는 펩티드의 한쪽 말단에 N 말단 잔기와 나머지 말단에 C 말단 잔기를 갖는다. 올리고펩티드는 오로지 소수의 아미노산(보통 2 내지 20개)으로 구성된다. 폴리펩티드는 더 길고, 연속적이며, 비분지형의 펩티드쇄이다. 펩티드는 크기를 기준으로 단백질과 구별되며, 임의의 기준으로 약 50개 이하의 아미노산을 함유하는 것으로 이해될 수 있다. 단백질은 일반적으로 생물학적 기능 방식으로 배열된 1개 이상의 폴리펩티드로 구성된다. 펩티드 대 폴리펩티드 및 단백질에 적용되는 실험실 기법의 측면은 다르지만(예를 들어, 전기영동, 크로마토그래피 등의 세부 사항), 펩티드를 폴리펩티드 및 단백질로부터 구별하는 크기 경계는 절대적이지 않다. 따라서, 본 발명의 맥락에서, 용어 "펩티드", "폴리펩티드", 및 "단백질"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 용어 "폴리펩티드"가 종종 바람직하다.
폴리펩티드는 상기 언급된 바와 같이, 추가로 다량체, 예를 들어 이량체, 삼량체, 및 더 고차의 올리고머를 형성할 수 있고, 이들은 1개 초과의 폴리펩티드 분자로 구성된다. 이러한 이량체, 삼량체 등을 형성하는 폴리펩티드 분자는 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있다. 이러한 다량체의 상응하는 더 고차의 구조는, 결과적으로 호모- 또는 헤테로이량체, 호모- 또는 헤테로삼량체 등으로 지칭된다. 헤테로다량체의 예는, 이의 천연 유래 형태에서 2개의 동일한 폴리펩티드 경쇄 및 2개의 동일한 폴리펩티드 중쇄로 구성되는 항체 또는 면역글로불린 분자이다. 용어 "펩티드", "폴리펩티드", 및 "단백질"은 또한 천연적으로 변형된 펩티드/폴리펩티드/단백질을 지칭하는데, 여기에서 변형은, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, 인산화 등과 같은 번역 후 변형에 의해 달성된다. "펩티드", "폴리펩티드", 또는 "단백질"은 본원에서 지칭될 때 페길화(pegylated)와 같이 화학적으로 변형될 수도 있다. 이러한 변형은 당업계에 잘 알려져 있고, 본원에서 아래에 기술된다.
용어 "선택적으로" 및 "바람직하게는, 선택적으로", "(특이적으로 또는 면역특이적으로) 결합한다", "(특이적으로 또는 면역특이적으로) 인식한다", 또는 "(특이적으로 또는 면역특이적으로) 반응한다"는 본 발명에 따르면 구성체 또는 결합 도메인이 표적 분자(항원), 예를 들어 CD3 상의 지정된 에피토프와 선택적으로 상호작용하거나 (면역)특이적으로 상호작용함을 의미한다. 이러한 선택적 상호작용 또는 결합은 대안적인 물질(비표적 분자, 예를 들어 본원에서 CD3감마 등)에 대해서보다 특이적인 표적(예를 들어, CD3엡실론) 상의 에피토프에 대해 더 자주, 더 빠르게, 더 긴 지속기간으로, 더 큰 친화도로, 또는 이러한 파라미터의 일부 조합으로 발생한다. 그러나 상이한 종의 상동 단백질 사이에서의 서열 유사성으로 인해, 표적(예컨대, 인간 표적)에 선택적으로 및/또는 면역특이적으로 결합하는 구성체 또는 결합 도메인은 상이한 종(예컨대, 비인간 영장류)으로부터의 상동성 표적 분자와 교차 반응할 수 있다. 따라서, 용어 "에 선택적으로 결합하는", "특이적/면역특이적 결합" 등은 하나를 초과하는 종의 에피토프 또는 구조적으로 관련된 에피토프에 대한 구성체 또는 결합 도메인의 결합을 포함할 수 있다. 본 발명과 관련하여, 본 발명의 폴리펩티드는 특정한 방식으로 각각의 표적 구조에 결합한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 폴리펩티드는 각각의 표적 구조에 특이적으로 또는 면역특이적으로 결합하는", "(특이적으로 또는 면역특이적으로) 인식하는", 또는 "(특이적으로 또는 면역특이적으로) 반응하는" 결합 도메인당 하나의 파라토프를 포함한다. 이는 본 발명에 따라, 폴리펩티드 또는 이의 결합 도메인이 표적 분자(항원) 상의 지정된 에피토프, 예를 들어 CD3엡실론, 및 특정 구현예에서 적어도 하나의 추가, 예컨대 제2 및/또는 제3 표적 분자 상의 지정된 에피토프와 상호작용하거나 (면역-)특이적으로 상호작용한다. 이러한 상호작용 또는 결합은 대안적인 물질(비표적 분자)에 대해서보다 특이적인 표적 상의 에피토프에 대해 더 자주, 더 빠르게, 더 긴 지속기간으로, 더 큰 친화도로, 또는 이러한 파라미터의 일부 조합으로 발생한다. 그러나 상이한 종의 상동 단백질 사이에서의 서열 유사성으로 인해, 표적(예컨대, 인간 표적)에 면역특이적으로 결합하는 항체 구성체 또는 결합 도메인은 상이한 종(예컨대, 비인간 영장류)으로부터의 상동성 표적 분자와 교차 반응할 수 있다. 따라서, 용어 "특이적/면역특이적 결합"은 하나를 초과하는 종의 에피토프 및/또는 구조적으로 관련된 에피토프에 대한 항체 구성체 또는 결합 도메인의 결합을 포함할 수 있다. 용어 "(면역-) 선택적으로 결합하는 것은 한 종 내에서 구조적으로 관련된 에피토프에 대한 결합을 배제한다.
본 발명과 관련하여, 용어 "에피토프"는 결합 구조, 즉 파라토프에 의해 선택적으로 인식/면역특이적으로 인식되는 항원의 일부 또는 영역을 지칭한다. "에피토프"는 항원성이며, 따라서 용어 에피토프는 때때로 "항원 구조" 또는 "항원 결정기"로도 지칭된다. 에피토프에 결합하는 결합 도메인의 일부는 파라토프라 불린다. 특이적 결합은 결합 도메인 및 항원의 아미노산 서열 내 특정 모티프에 의해 달성되는 것으로 여겨진다. 따라서, 결합은 이들의 1차, 2차 및/또는 3차 구조뿐만 아니라 상기 구조의 잠재적 2차 변형의 결과로 인해 달성된다. 파라토프와 이의 항원 결정기와의 특이적 상호작용은 항원에 대한 상기 부위의 단순한 결합을 초래할 수 있다. 일부 경우, 특이적 상호작용은 대안적으로 또는 추가적으로, 예를 들어, 항원의 입체형태 변화, 항원의 올리고머화 등의 유도에 기인하여 신호의 개시를 초래할 수 있다.
단백질 항원의 에피토프는 구조 및 파라토프와의 상호작용에 기초하여 두 개의 카테고리, 입체형태 에피토프 및 선형 에피토프로 나뉜다. 입체형태 에피토프는 항원의 아미노산 서열의 불연속적인 부분으로 구성된다. 이러한 에피토프는 항원의 3차원적 표면 특징 및 형상 또는 3차 구조(접힘)에 기초하여 파라토프와 상호작용한다. 에피토프의 입체형태를 결정하는 방법은 x-선 결정학, 2차원 핵 자기 공명(2D-NMR) 분광학 및 부위 지정 스핀 표지법 및 전자 상자성 공명(electron paramagnetic resonance: EPR) 분광학을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 대조적으로, 선형 에피토프는 1차 구조에 기초하여 파라토프와 상호작용한다. 선형 에피토프는 항원으로부터의 아미노산의 연속적인 서열에 의해 형성되고, 독특한 서열에서 전형적으로 적어도 3 또는 적어도 4, 그리고 더욱 일반적으로는 적어도 5 또는 적어도 6 또는 적어도 7, 예를 들어, 약 8 내지 약 10개의 아미노산을 포함한다.
지정된 인간 표적 단백질에 대한 에피토프 매핑 방법은 다음과 같다: 지정된 인간 표적 단백질 내의 사전 정의된 영역(연속 아미노산 스트레치)이 표적 단백질 파라로그의 상응하는 영역으로 교환/대체된다(결합 도메인이 사용된 파라로그와 교차 반응하지 않는 한). 이들 인간 표적/파라로그 키메라는 숙주 세포(예컨대 CHO 세포) 표면 상에서 발현된다. 항체 또는 구성체의 결합은 FACS 분석에 의해 테스트될 수 있다. 키메라 분자에 대한 항체 또는 구성체의 결합이 완전히 폐지되거나 현저한 결합 감소가 관찰될 때, 이 키메라 분자에서 제거된 인간 표적의 영역이 면역특이적 에피토프-파라토프 인식과 관련이 있다고 결론지을 수 있다. 상기 결합의 감소는, 인간 표적에 대한 결합이 100%로 설정되는 인간(야생형) 표적에 대한 결합과 비교하여, 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%; 더욱 바람직하게는 적어도 60%, 70%, 또는 80%, 가장 바람직하게는 90%, 95%, 또는 심지어는 100%이다. 대안적으로, 위에 기술된 에피토프 맵핑 분석은 인간 표적의 서열로 하나 또는 여러 개의 점 돌연변이를 도입함으로써 변형될 수 있다. 이러한 점 돌연변이는 예를 들어 인간 표적과 이의 파라로그 간의 차이를 반영한다.
구성체 또는 결합 도메인에 의한 인식에 대한 표적 항원의 특정 잔기의 기여도를 결정하기 위한 추가적인 방법은 알라닌 스캐닝이며(예를 들어, 문헌[Morrison KL & Weiss GA. Curr Opin Chem Biol. 2001 Jun;;5(3):302-7] 참조), 여기서 분석될 각각의 잔기는, 예를 들어, 부위-특이적 돌연변이 유발을 통해 알라닌으로 대체된다. 알라닌은 부피가 크지 않고, 화학적으로 불활성인, 메틸 작용기(그럼에도 불구하고 다수의 다른 아미노산이 보유하는 2차 구조 기준을 모방함) 덕분에 사용된다. 때때로, 발린 또는 류신과 같이 부피가 큰 아미노산은 돌연변이된 잔기의 크기 보존이 요망되는 경우에 사용될 수 있다.
결합 도메인과 표적 항원의 에피토프 사이의 상호작용은 결합 도메인이 에피토프/표적 항원에 대해서 주목할 만한 또는 유의미한 친화도를 나타내고, 일반적으로, 위에서 논의된, 예를 들어, 다른 종으로부터의, 상동성 표적과의 교차반응성에도 불구하고, 표적 항원 이외의 단백질 또는 항원에 대해서 유의미한 친화도를 나타내지 않는다는 것을 의미한다. "유의미한 친화도"는 약 10-6 M 이하의 친화도(해리 상수, KD)를 갖는 결합을 포함한다. 바람직하게는, 결합 친화도가 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 또는 심지어 10-11 M, 또는 10-12 M 이하일 때 결합이 특이적인 것으로 고려된다. 결합 도메인이 특이적으로 표적과 반응하거나 표적에 결합하는지 여부는 목적하는 표적 단백질 또는 항원에 대한 상기 결합 도메인의 친화도를 비표적 단백질 또는 항원에 대한 상기 결합 도메인의 친화도와 비교함으로써 용이하게 테스트할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 구성체는, 추가 표적에 대한 임의의 추가 결합 도메인(들)이 본 발명의 구성체에 의도적으로 도입되지 않는 한, 표적 항원 이외의 단백질 또는 항원에 유의미하게 결합하지 않는다. 이 경우 특정 표적에 대한 결합 도메인의 결합도 본 발명에 의해 제공된다.
제1 도메인의 친화도는 100 nM, 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 또는 20 nM 이하인 것으로 고려된다. 이러한 값은 바람직하게는 세포-기반 분석, 예컨대 스캐차드 분석(Scatchard assay)에서 측정된다. 또한 친화도를 측정하는 다른 방법도 잘 알려져 있다. 이러한 값은 바람직하게는 표면 플라스몬 공명 분석, 예컨대, 비아코어(Biacore) 분석에서 측정된다.
용어 "~에 유의미하게 결합하지 않는다" 및 "선택적으로 결합하지 않는다"는 본 발명의 구성체 또는 결합 도메인이 상기 표적 항원 이외의 단백질 또는 항원에, 상기 단백질 또는 항원이 세포 표면 상에서 발현될 때에는 결합하지 않는다는 것을 의미한다. 따라서 구성체는 상기 표적 항원에 대한 결합이 각각 100%로 설정되는 상기 표적 항원 이외의 단백질 또는 항원과 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 보다 바람직하게는 10% 이하, 특히 바람직하게는 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이하의 반응성을 보인다(상기 단백질 또는 항원이 세포 표면 상에서 발현되는 경우). "반응성"은 예를 들어, 친화도 값으로 표현될 수 있다(상기 참조).
본 발명의 구성체(및 보다 구체적으로 상기 제1 표적 항원에 결합하는 파라토프/결합 도메인을 포함하는 도메인)는 표적 항원 파라로그에 결합하지 않거나 유의미하게 결합하지 않는 것으로 고려된다. 또한 구성체는 표적 세포 표면 상의 (인간 또는 마카크/사이노) 표적 항원 파라로그에 결합하지 않거나 유의미하게 결합하지 않는 것으로 고려된다.
펩티드 링커는 S(G4X)n 및 (G4X)n이고, X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L, 및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 20의 정수로부터 선택된다. 바람직하게는, X는 극성의 하전되지 않은 측쇄를 갖는 아미노산, 즉 Q, T, N 및 소수성 측쇄를 갖는 아미노산, 즉 A, V, I, L, 및 M으로부터 선택된다. 다른 바람직한 구현예에서, X는 Q, T, 및 N으로부터 선택된다. 정수 n은 바람직하게는 1 내지 18, 1 내지 16, 1 내지 15, 1 내지 14, 1 내지 13, 1 내지 12, 1 내지 11, 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 3, 1 내지 2 범위의 임의의 정수(예컨대 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 및 18, 바람직하게는 정수 1, 3, 및 6)으로부터 선택된다. 상응하는 링커 서열은 서열번호 2 내지 77에 정의되어 있다. 서열번호 15, 34, 53, 및 72의 바람직한 링커는 본원에서 또한 아래에 약술한 바와 같다.
당업계의 표준 펩티드 링커로서 scFv와 관련하여 사용되는, 즉 VH 및 VL 영역을 연결하는 (G4S)n 또는 S(G4S)n 링커(n은 본원에서 상기 인용된 것과 동일한 정의를 가짐)가 클리핑 경향이 있어 이들 분자 또는 상응하는 scFv를 포함하는 분자의 안정성을 손상시키는 것으로 관찰되었다. 상기 G4S 링커, 즉 상기 (G4S)n 또는 S(G4S)n 링커(들)를 본원에 정의된 바와 같은 링커, 바람직하게는 S(G4Q)n 또는 (G4Q)n 링커로 치환하면 클리핑 비율이 감소된다(실시예 섹션, 예를 들어 실시예 2, 도 5, 표 1 참조). 링커에 의해 연결된 하나 초과의 VH 및 VL 영역을 포함하는 더 큰 분자에서, 예를 들어 BiTE® 분자와 같은 디아바디 또는 (scFv)2에서 예컨대 결합 도메인을 연결하는 것과 같은 다른 링커는 교환될 수 있으며 실시예 섹션에 나타낸 바와 같이 클리핑 비율을 추가로 감소시킬 수 있다. 보다 구체적으로, BiTE® 분자에 대한 분자 평가 데이터에 따르면 40°C(4°C에서 2년의 액체 저장을 시뮬레이션)에서 4주 동안 인큐베이션한 후, 감소된 모세관 전기영동(rCE-SDS)(클리핑 비율 평가를 위한 바람직한 수단으로서)에 의해 측정된 저분자량(LMW) 종의 백분율은 2개의 예시적인 BiTE® 분자에 대해 16.6% 내지 24.1% 범위였다. 생성된 LMW 단편에 따라 생체내 관찰된 반감기 또는 BiTE 분자의 효능 및 안전성과 같은 BiTE 분자의 약동학이 영향을 받아 잠재적으로 환자에 대한 유용성을 감소시킬 수 있다. 관찰된 클리핑 수준에 기여하는 요인을 보다 더 이해하고자, 예시적인 BiTE 분자(PSMA 및 CD33을 표적으로 함)를 각각 다음과 같이 변형하여 생성하였다: G4Q 링커(표준 BiTE HLE 분자 내 G4S 링커 대비), 안정화된 CD3 결합 도메인(표준 CD3 결합 도메인 대비), CD3 결합 도메인 내 조작된 Cys 클램프 도입(Cys 클램프 없음), 및/또는 특정 단일쇄 Fc(scFc) D-P 및 힌지 부위(표준 scFc 대비)의 제거. 효능에 대한 서열 변이체의 영향을 측정하기 위해 모든 변이체를 기준 대조군과 비교하여 시험관내 활성에 대해 테스트하였다. 또한, BiTE 분자 변이체를 40°C에서 4주 동안 인큐베이션하고 LMW 종의 총 백분율을 rCE-SDS로 모니터링하였다. 부위 특이적 클리핑을 모니터링하기 위해 펩티드 매핑을 사용하였다. 도입된 변형은 전체 클리핑을 상당히 감소시켰음을 보여줄 수 있었다(G4Q 링커의 도입은 LMW의 백분율을 7.1% 만큼 감소시켰음). 이러한 변형의 조합은 열 분해 후 BiTE 분자의 전체 클리핑이 크게 감소할 수 있음을 보여주었다. 또한, 안정화된 CD3 결합 도메인, G4Q 링커의 삽입, 및 CD3 Cys 클램프 변형은 모두 링커 도메인의 클리핑 감소에 기여한다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 링커 및 추가 변형이 클리핑으로 인해 LMW의 출현을 감소시킨다는 것, 즉 클리핑 비율의 감소가 증명될 수 있었다. 이와 같이, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 액체 제형은 클리핑 비율의 감소로 인해 타당한 선택이다.
본원의 아래에서, scFv 결합 도메인뿐만 아니라 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 일부일 수 있는 반감기 연장 도메인을 포함하여, 클리핑 비율을 감소시킴으로써 지정된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 안정성을 개선하기 위해 어떤 링커가 본원에 정의된 바와 같은 링커의 형태를 가져야 하는지가 추가로 약술된다. 이와 같이, 즉, 본 발명은 제1 표적 항원 결합 도메인을 포함하는 단쇄 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체에 관한 것으로, 상기 제1 표적 항원 결합 도메인은 펩티드 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 가변 영역을 포함하고, 펩티드 링커는 S(G4X)n 및 (G4X)n을 포함하거나 이로 구성되고, X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L, 및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수이고, 상기 링커는 S(G4S)n 및 (G4S)n 링커를 대체한다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 바람직한 구현예에서, 정수 n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 정수 n은 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 또는 6, 또는 더 바람직하게는 1, 3, 또는 6이다.
본 발명에 따르면, S(G4X)n 또는 (G4X)n에서 X는 바람직하게는 Q이다. 이와 같이, 펩티드 링커는 S(G4Q)n 또는 (G4Q)n이다. 본원에 기재된 바와 같이 본 발명 전체에 걸쳐, 아미노산 Q는 X에 대한 바람직한 아미노산이다. 예를 들어, 링커는 S(G4Q), S(G4Q)3, S(G4Q)6 또는 (G4Q), (G4Q)3 또는 (G4Q)6일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 펩티드 링커는 S(G4X)n 또는 (G4X)n이고, n은 3이고, X는 Q이다. 따라서, 펩티드 링커는 (G4Q)3(서열번호 15) 또는 S(G4Q)3의 형식을 갖는다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 표적 항원에 결합하는 적어도 하나의 추가 결합 도메인을 포함할 수 있다. 본원에서 상기 약술한 바와 같이, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 적어도 하나의 추가 표적 항원 결합 도메인을 포함할 수 있고 따라서 적어도 하나의 이중특이적 분자이다. 일 구현예에 따르면, 본 발명의 폴리펩티드 구성체는 "단일쇄 구성체" 또는 "단일쇄 폴리펩티드"이다. 추가 결합 도메인의 경우, 제1 결합 또는 추가("제2"라고도 함) 중 하나 또는 두 결합 도메인 모두는 "단일쇄 Fv"(scFv)의 형식일 수 있음이 또한 고려된다. Fv 단편의 2개의 도메인, 즉 VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들은 VL과 VH 영역이 1가 분자를 형성하도록 쌍을 이루는 단일 단백질쇄로서 이들이 생성되는 것을 가능하게 하는 -전술한 바와 같은- 인공 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 결합될 수 있다; 예를 들어, 문헌[Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci USA 85:5879-5883] 참조. 이들 항체 단편은 당업자에게 알려진 통상적인 기법을 사용하여 얻어지며, 단편은 전장 항체 또는 IgG와 동일한 방식으로 기능에 대해 평가된다. 따라서, 단일쇄 가변 단편(scFv)은 보통 본 발명에 따라 짧은 링커 펩티드와 연결되는 면역글로불린의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 영역의 융합 단백질이다. 링커는 보통 가요성을 위해 글리신뿐만 아니라 용해성을 위해 세린 또는 트레오닌도 풍부하고, VH의 N 말단을 VL의 C 말단과 연결하거나, 또는 그 반대로 연결할 수 있다. 이 단백질은 불변 영역의 제거 및 링커의 도입에도 불구하고, 본래의 면역글로불린의 특이성을 보유한다.
이중특이적 단일쇄 분자는 당업계에 알려져 있고, WO 99/54440 및 문헌[Mack, J. Immunol. (1997), 158, 3965-3970, Mack, PNAS, (1995), 92, 7021-7025, Kufer, Cancer Immunol. Immunother., (1997), 45, 193-197, Lφffler, Blood, (2000), 95, 6, 2098-2103, Brhl, Immunol., (2001), 166, 2420-2426, Kipriyanov, J. Mol. Biol., (1999), 293, 41-56]에 기술되어 있다. 단일쇄 구성체의 생산에 대해 기술된 기법(그 중에서도, 미국 특허 4,946,778, 상기 인용된 문헌[Kontermann and Dbel (2010)] 및 상기 인용된 문헌[Little (2009)] 참조)은 선택된 표적(들)을 선택적으로 및 바람직하게는 특이적으로 인식하는 단일쇄 구성체를 생산하도록 조정될 수 있다.
2가(이가로도 불림) 또는 이중특이적 단일쇄 가변 단편((scFv)2 형식을 갖는 바이-scFv 또는 디-scFv)은 2개의 scFv 분자를 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 링커로) 연결하는 것에 의해 조작될 수 있다. 2개의 VH 영역 및 2개의 VL 영역을 갖는 단일 폴리펩티드쇄를 생산하여, 탠덤 scFv를 수득함으로써 연결이 행해질 수 있다(예를 들어, 문헌[Kufer P. et al., (2004) Trends in Biotechnology 22(5):238-244] 참조). 다른 가능성은 2개의 가변 영역이 함께 접히기에 너무 짧아서 scFv가 이량체화되게 하는 링커 펩티드(예를 들어, 약 5개의 아미노산, 12개 미만의 아미노산)를 갖는 scFv 분자의 생성이다. 이 경우, 결합 도메인(제1 또는 추가 표적 항원에 대한 결합)의 VH 및 VL은 펩티드 링커를 통해 직접 연결되지 않는다. 따라서, 제1 표적 항원 결합 도메인의 VH는 본원에 정의된 바와 같은 펩티드 링커를 통해 추가 표적 항원 결합 도메인의 VL에 예를 들어, 융합될 수 있고, 추가 표적 항원 결합 도메인의 VH는 이러한 펩티드 링커를 통해 제1 결합 도메인의 VL에 융합된다. 이 유형은 디아바디로 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Hollinger, Philipp et al., (July 1993) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (14): 6444-8] 참조). 이러한 시나리오에서, 주요 구현예의 제1 표적 항원 결합 도메인은 상기 제1 표적 항원(예를 들어, VH 영역)에 대한 결합 도메인의 절반만을 포함하는 반면 상기 결합 도메인의 나머지는 제2 표적 항원(예를 들어, VL 영역)에 대한 결합 도메인의 절반을 포함하고, 이는 적어도 2개의 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체에 관한 본 발명에 부합하며, 상기 결합 도메인은 본원에 정의된 바와 같고, 즉 VH 및 VL 영역을 갖고, 본원에 정의된 바와 같은 VH 및 VL 영역을 연결하는 하나 이상의 펩티드 링커를 포함하며, 즉 펩티드 링커는 S(G4X)n 또는 (G4X)n을 포함하거나 이로 구성되고, X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L, 및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 20의 정수에서 선택된 정수이다.
본 발명에 따르면, 적어도 하나의 추가 표적 항원 결합 도메인은 제1 표적 항원 결합 도메인과 동일한 성분을 포함한다. 본 구현예에 따르면, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 각각 VH/VL-펩티드 링커-VH/VL 형식을 갖는 2개의 결합 도메인을 포함한다. 상기 본원에서 약술한 바와 같이, 상응하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 예를 들어 디아바디 및 (scFv)2 분자를 포함한다. 본원에서 명칭 VH/VL-펩티드 링커-VH/VL은 두 구성이 모두 포함됨을 의미하는 것으로 이해된다. 즉, 아미노에서 카복실 순으로 VH-펩티드 링커-VL 및 VL-펩티드 링커-VH 형식이 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따르면, 각각의 표적 항원 결합 도메인은 하나의 표적 항원에 결합한다. 본 구현예에서, 각각의 결합 도메인은 단 하나의 표적 항원에 대한 결합을 허용하는 모든 성분을 포함하고, 따라서 각각의 결합 도메인은 VH 및 VL 영역을 포함한다. 달리 말하면, 하나의 표적 항원 결합 도메인의 VH 및 VL 가변 영역은 하나의 표적에 결합하는 반면, 상기 적어도 하나의 추가 표적 항원 결합 도메인의 VH 및 VL 가변 영역은 하나의 표적에 결합한다. 따라서, 본 구현예는 2개의 scFv가 이량체화하여 주요 구현예에서 정의된 바와 같은 2개의 폴리펩티드쇄의 상기 이량체화로부터 생성되는 2개의 결합 도메인을 형성하는 이중특이적 디아바디로 확장되지 않는다. 대신에, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 (scFv)2인 것이 바람직하다. 다음의 구현예는 본 발명에 따른 scFv 기반 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 상이한 형식에 관한 것이다. 본 발명에 따른 이러한 모든 구현예에서, 적어도 하나의 결합 도메인은 본원에 정의된 바와 같은 링커, 즉 S(G4X)n 또는 (G4X)n(X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L, 및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 20의 정수임)을 포함하거나 이로 구성된 상기 펩티드 링커 및 상기 본원에 제시된 바와 같은 이의 바람직한 구현예의 존재를 특징으로 한다. 또한 상기 본원에서 제시된 바와 같이, 상기 S(G4X)n 또는 (G4X)n은 하기에 기재된 scFv 기반 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 상기 상이한 형식에서 S(G4S)n 또는 (G4S)n을 대체한다. 또한, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체에 포함된 2개 초과, 3개 초과, 또는 보다 바람직하게는 모든 결합 도메인은 상기 링커를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 본원에서 약술한 바와 같이, 본 발명의 상응하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 최신 세린/글리신 링커를 갖는 상응하는, 즉 동일한 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체에 비해, 감소된 클리핑 비율을 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)를 포함한다. 본 구현예는 2개의 결합 도메인을 포함하는 단일쇄 폴리펩티드에 관한 것으로서, 펩티드 링커 하나 또는 둘 모두 본원에서 상기 정의된 바와 같고, 즉 상기 펩티드 링커는 S(G4X)n 또는 (G4X)n을 포함하거나 이로 구성되고, X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L, 및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수이다. 또한 상기 본원에서 약술한 바와 같이, 바람직하게는 펩티드 링커는 (G4Q)3이고, 바람직하게는 결합 도메인 내의 두 펩티드 링커는 모두 (G4Q)3이다. 즉, 결합 도메인 1 및/또는 결합 도메인 2는 펩티드 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 가변 영역을 포함하고, 펩티드 링커는 S(G4X)n 또는 (G4X)n을 포함하거나 이로 구성되고, X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L, 및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수이다(즉, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 결합 도메인). 본원에서 이해되는 바와 같이, 괄호 안의 특징, 즉 (VH/VL 펩티드 링커-VH/VL)은 결합 도메인(들)의 구조를 정의한다.
바람직하게는, 제1 결합 도메인뿐만 아니라 상기 적어도 하나의 추가 결합 도메인은 표적 항원으로서 세포 표면 항원에 결합한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "세포 표면 항원"은 세포 표면에 표시되는 분자를 의미한다. 대부분의 경우, 이 분자는 적어도 이 분자의 일부가 3차 형태로 세포 외부에서 접근할 수 있는 상태가 되도록 세포의 원형질막 내부 또는 상에 위치할 것이다. 원형질막에 위치하는 세포 표면 분자의 비제한적 예는 친수성 및 소수성 영역을 포함하는, 3차 형태의 막관통 단백질이다. 이 경우, 적어도 하나의 소수성 영역은 세포 표면 분자가 세포의 소수성 원형질막에 내포되거나 삽입되도록 하는 반면, 친수성 영역은 원형질막의 양쪽에서 각각 세포질 및 세포외 공간으로 확장된다. 원형질막에 위치하는 세포 표면 분자의 비제한적 예는 시스테인 잔기에서 변형되어 팔미토일기를 보유하는 단백질, C-말단 시스테인 잔기에서 변형되어 파르네실기를 보유하는 단백질, 또는 C-말단에서 변형되어 글리코실 포스파티딜 이노시톨("GPI") 앵커를 보유하는 단백질이다.
본원에 기술된 파라토프를 포함하는 결합 도메인의 일 구현예에 따르면, VH 영역은 링커의 N 말단에 위치하고, VL 영역은 링커의 C 말단에 위치한다. 즉, 본원에 기재된 파라토프를 포함하는 결합 도메인의 일 구현예에서, scFv는 N-말단에서 C-말단으로, VH-링커-VL을 포함한다. 본 발명에 따르면, 구성체의 본원에 기술된 파라토프를 포함하는 결합 도메인은 본 발명에 따라 본원에 정의된 바와 같은 펩티드 링커를 통해 연결된다. 구성체는 예를 들어, (N 말단에서 C 말단으로) 하나의 결합 도메인-링커-추가 결합 도메인의 순으로 도메인을 포함할 수 있다. 역순(추가 결합 도메인-링커-제1 결합 도메인)도 가능하다.
본 발명에 따르면, 상기 폴리펩티드, 폴리펩티드, 또는 폴리펩티드 구성체는 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-결합 도메인 3(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)을 포함한다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 바람직한 구현예에서, C-말단 결합 도메인은 CD3에 결합하고, 상기 나머지 N-말단 결합 도메인은 세포 표면 항원에 결합한다. 바람직하게는, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 T 세포 관여자이다. 따라서, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 적어도 하나의 CD3 결합 도메인 및 아래의 본원에서 정의된 바와 같은 세포 표면 항원(바람직하게는 종양 항원) 결합 도메인을 포함하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따르면, 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 (바람직하게는 아미노에서 카복실 순으로) 결합 도메인 1(종양 항원 결합 도메인: VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(CD3 결합 도메인: VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)(이 경우, 결합 도메인 1은 세포 표면 항원, 바람직하게는 종양 항원에 결합하고, 결합 도메인 2는 CD3, 바람직하게는 인간 CD3, 보다 바람직하게는 인간 CD3엡실론에 결합함); 또는 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-결합 도메인 3(CD3 결합 도메인: VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)(이 경우, 결합 도메인 1 및 2는 동일하거나 상이한 세포 표면 항원, 바람직하게는 동일하거나 상이한 종양 항원에 결합하고, 결합 도메인 3은 CD3, 바람직하게는 인간 CD3, 보다 바람직하게는 인간 CD3엡실론에 결합함)을 포함한다. 바람직하게는, 결합 도메인 2는 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 3(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)의 형태를 취하는 본원에 정의된 바와 같은 링커를 통해 결합 도메인 3에 연결된다.
상기 본원에 제시된 바와 같이, 본 발명의 폴리펩티드 구성체는 바람직하게는, T 세포의 표면 상에서 CD3과 결합하는 결합 도메인을 포함한다. "CD3"(분화 클러스터 3)은 4개의 쇄로 구성된 T 세포 공동수용체이다. 포유류에서, CD3 단백질 복합체는 CD3γ(감마)쇄, CD3δ(델타)쇄, 및 2개의 CD3ε(엡실론)쇄를 포함한다. 이들 4개의 쇄는 T 세포 수용체(TCR) 및 소위 말하는 ζ(제타)쇄와 회합되어 "T 세포 수용체 복합체"를 형성하고, T 림프구에서 활성화 신호를 생성한다. CD3γ(감마), CD3δ(델타), 및 CD3ε(엡실론) 쇄는 면역글로불린 슈퍼패밀리의 고도로 관련된 세포 표면 단백질이며, 각각은 단일 세포외 면역글로불린 도메인을 포함한다. CD3 분자의 세포내 꼬리는 TCR의 신호전달 능력에 필수적인 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)로서 알려진 단일 보존 모티프를 함유한다. CD3 엡실론 분자는 인간에서 염색체 11 상에 있는 CD3 엡실론 유전자에 의해 암호화된 폴리펩티드이다. 본 발명과 관련하여, CD3는 세포독성 T 세포(CD8+ 나이브 T 세포) 및 T 헬퍼 세포(CD4+ 나이브 T 세포) 모두를 활성화시키는 데 관여하는 단백질 복합체 및 T 세포 공동수용체로 이해된다. 일반적으로 4개의 구별되는 쇄로 구성된다. 특히 포유류에서, 복합체는 CD3γ쇄, CD3δ쇄, 및 2개의 CD3ε쇄를 함유한다. 이러한 쇄는 T 세포 수용체(TCR) 및 ζ쇄(제타쇄)과 회합하여 T 림프구에서 활성화 신호를 생성한다. TCR, ζ쇄, 및 CD3 분자는 함께 TCR 복합체를 구성한다.
T 세포 상의 CD3에 결합하고 표적 세포 상의 표적 단백질에 결합하는 구성체에 의한 T 세포의 모집을 통해 표적 세포의 재지시된 용해는 일반적으로 세포용해성 시냅스 형성 및 퍼포린 및 그랜자임의 전달을 수반한다. 맞물린 T 세포는 일련의 표적 세포 용해를 가능하게 하고, 펩티드 항원 가공 및 제시, 또는 클론의 T 세포 분화를 방해하는 면역 회피 기전에 의해 영향을 받지 않는다; 예를 들어, WO 2007/042261 참조.
지정된 종양 항원xCD3 구성체에 의해 매개된 세포독성은 다양한 방식으로 측정될 수 있다. "절반 최대 유효 농도"(EC50)는 본 발명의 구성체와 같은 생물학적으로 활성인 분자의 효능 측정으로서 통상적으로 사용된다. 이는 몰 단위로 표현될 수 있다. 세포독성을 측정하는 본 경우에, EC50 값은 기준선과 최대값 사이 중간의 세포독성 반응(표적 세포의 용해)을 유도하는 구성체의 농도를 지칭한다. 세포독성 분석에서 효과기 세포는, 예를 들어 자극된 풍부한 (인간) CD8 양성 T 세포 또는 비자극 (인간) 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)일 수 있다. 자극된/강화된 CD8+ T 세포가 효과기 세포로서 사용될 때 EC50 값이 일반적으로 더 낮아질 것으로 예상할 수 있다. 표적 세포가 마카크(macaque) 유래이거나 또는 마카크 종양 항원으로 형질감염된 경우, 효과기 세포 또한 마카크 유래, 예컨대 마카크 T 세포주, 예를 들어, 4119LnPx여야 한다. 표적 세포는 세포 표면에서 상기 종양 항원을 발현해야 한다. 표적 세포는 안정적으로 또는 일시적으로 상기 종양 항원으로 형질감염된 세포주(예컨대 CHO)일 수 있다. 대안적으로, 표적 세포는 종양 항원 양성 자연 발현 세포주, 예컨대 인간 세포주일 수 있다. 일반적으로 EC50 값은 보다 낮은 표적 발현율을 갖는 표적 세포에 비해 세포 표면 상에서 보다 고수준의 상기 종양 항원을 발현시키는 표적 세포를 이용할 때 더 낮을 것으로 예상된다.
세포독성 분석에서 효과기 대 표적 세포(E:T) 비는 보통 약 10:1이지만, 다를 수도 있다. 종양 항원xCD3 구성체의 세포독성 활성은 51-크롬 방출 분석(예를 들어, 약 18시간의 인큐베이션 시간) 또는 FACS-기반 세포독성 분석(예를 들어, 약 48시간의 인큐베이션 시간)에서 측정될 수 있다. 인큐베이션 시간(세포독성 반응)의 변형이 또한 고려된다. 세포독성을 측정하는 다른 방법은 잘 알려져 있으며, MTT 또는 MTS 분석, 생물발광분석을 포함하는 ATP-기반 분석, 설포로다민 B(SRB) 분석, WST 분석, 클론원성 분석, 및 ECIS 기술을 포함한다.
일 구현예에 따르면, 본 발명의 종양 항원xCD3 구성체에 의해 매개되는 세포독성 활성은 세포-기반 세포독성 분석에서 측정된다. 이는 또한 51-크롬 방출 분석에서 측정될 수 있다. 본 발명의 구성체의 EC50 값은 300 pM, 280 pM, 260 pM, 250 pM, 240 pM, 220 pM, 200 pM, 180 pM, 160 pM, 150 pM, 140 pM, 120 pM, 100 pM, 90 pM, 80 pM, 70 pM, 60 pM, 50 pM, 40 pM, 30 pM, 20 pM, 15 pM, 10 pM, 또는 5 pM 이하인 것으로 고려된다.
상기 지정된 EC50 값은 상이한 분석에서 상이한 조건 하에 측정될 수 있다. 예를 들어, 인간 PBMC가 효과기 세포로서 사용되고 종양 항원 형질감염 세포, 예컨대 CHO 세포가 표적 세포로서 사용될 때, 종양 항원xCD3 구성체의 EC50 값은 500 pM, 400 pM, 300 pM, 280 pM, 260 pM, 250 pM, 240 pM, 220 pM, 200 pM, 180 pM, 160 pM, 150 pM, 140 pM, 120 pM, 100 pM, 90 pM, 80 pM, 70 pM, 60 pM, 50 pM, 40 pM, 30 pM, 20 pM, 15 pM, 10 pM, 또는 5 pM 이하인 것으로 고려된다. 인간 PBMC가 효과기 세포로서 사용되고, 표적 세포가 CLDN6 양성 세포주일 때, CLDN6xCD3 구성체의 EC50 값은 300 pM, 280 pM, 260 pM, 250 pM, 240 pM, 220 pM, 200 pM, 180 pM, 160 pM, 150 pM, 140 pM, 120 pM, 100 pM, 90 pM, 80 pM, 70 pM, 60 pM, 50 pM, 40 pM, 30 pM, 20 pM, 15 pM, 10 pM, 또는 5 pM 이하인 것으로 고려된다.
일 구현예에 따르면, 본 발명의 종양 항원xCD3 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체는 용해를 유도/매개하지 않거나, 이들의 표면 상의 상기 지정된 종양 항원(종양 항원 음성 세포), 예컨대 CHO 세포를 발현시키지 않는 세포의 용해를 본질적으로 유도/매개하지 않는다. 용어 "용해를 유도하지 않는다", "용해를 본질적으로 유도하지 않는다", "용해를 매개하지 않는다" 또는 "용해를 본질적으로 매개하지 않는다"는, 종양 항원 발현 표적 세포(예를 들어, 상기 종양 항원으로 형질전환되거나 형질감염된 세포 또는 인간 암 세포주와 같은 천연 발현 세포주)의 용해가 100%로 설정될 때, 본 발명의 구성체가 30% 초과, 바람직하게는 20% 이하, 보다 바람직하게는 10% 이하, 특히 바람직하게는 9%, 8%, 7%, 6%, 또는 5% 이하의 종양 항원 음성 세포의 용해를 유도하거나 매개하지 않음을 의미한다. 이는 보통 500 nM까지 구성체의 농도에 대해 적용된다. 세포 용해 측정은 일상적인 기법이다. 또한, 본 명세는 세포 용해를 측정하는 방법의 구체적 지시사항을 교시한다.
개별 종양 항원xCD3 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체의 단량체와 이량체 이소형 사이의 세포독성 활성의 차이는 "효능 갭(potency gap)"으로서 지칭된다. 이 효능 갭은, 예를 들어, 분자의 단량체와 이량체 형태의 EC50 사이의 비로서 계산할 수 있다. 이 갭을 측정하기 위한 일 방법에서, 18시간 51-크롬 방출 분석 또는 48시간 FACS-기반 세포독성 분석은 정제된 구성체 단량체 및 이량체를 이용하여 본원에서 아래에 기술하는 바와 같이 수행된다. 효과기 세포는 자극된 강화 인간 CD8+ T 세포 또는 비자극 인간 PBMC이다. 표적 세포는 hu 종양 항원 형질감염 CHO 세포이다. 효과기 대 표적 세포(E:T) 비는 10:1이다. 본 발명의 종양 항원xCD3 구성체의 효능 갭은 바람직하게는 5 이하, 보다 바람직하게는 4 이하, 보다 더 바람직하게는 3 이하, 이보다 더 바람직하게는 2 이하, 및 가장 바람직하게는 1 이하이다.
본 발명의 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인은 바람직하게는 포유류 목 영장류의 구성원, 예컨대 마카크에 특이적인 교배종이다. 일 구현예에 따르면, 인간 종양 항원에 대한 결합에 더해, 추가 결합 도메인은 또한 신세계 영장류(예컨대 비단마모셋(Callithrix jacchus), 목화머리타마린(Saguinus Oedipus) 또는 다람쥐 원숭이(Saimiri sciureus)), 구세계 영장류(예컨대 개코원숭이 및 마카크), 긴팔원숭이, 오랑우탄 및 비인간 사람과(homininae)를 포함하는 (그러나 이에 한정되지 않는) 영장류의 상기 종양 항원에 결합할 것이다. 본 발명의 T 세포 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 도메인은 또한 적어도 마카크 CD3에 결합하는 것으로 고려된다. 바람직한 마카크는 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)이다. 마카카 물라타(Macaca mulatta)(레서스(Rhesus))가 또한 고려된다. 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 T 세포 표면 상의 인간 CD3엡실론 및 적어도 마카크 CD3에 결합하는 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 인간 CD3에 비하여 마카크 CD3에 결합하기 위한, 본 발명에 따른 구성체의 친화도 갭[KD ma CD3 : KD hu CD3](예를 들어, 비아코어 또는 스캐차드 분석법에 의해서 측정된 바와 같음)은 0.01 내지 100, 바람직하게는 0.1 내지 10, 보다 더 바람직하게는 0.2 내지 5, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 4, 이보다 더 바람직하게는 0.5 내지 3, 또는 0.5 내지 2.5, 가장 바람직하게는 0.5 내지 1이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 상기 결합 도메인은 인간 CD3 엡실론(또는 T 세포 표면 상의 인간 CD3 엡실론)에 결합하고, 바람직하게는 비단마모셋 또는 다람쥐 원숭이 CD3 엡실론에 결합한다. 보다 구체적으로, 상기 도메인은 인간 CD3 엡실론의 세포외 에피토프에 결합한다. 또한 상기 도메인은 인간 및 마카카 CD3 엡실론쇄의 세포외 에피토프에 결합하는 것으로 고려된다. CD3 엡실론의 상기 세포외 에피토프는 인간 CD3 엡실론 세포외 도메인의 아미노산 잔기 1 내지-27 내에 포함된다(서열번호 847; 서열번호 848의 아미노산 잔기 1~27 참조). 훨씬 더 구체적으로, 에피토프는 적어도 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu을 포함한다. 비단마모셋과 목화머리타마린은 둘 다 비단원숭이과(Callitrichidae)에 속하는 신세계 영장류인 반면, 다람쥐 원숭이는 꼬리감는원숭이과(Cebidae)에 속하는 신세계 영장류이다. 이러한 특징을 갖는 바인더는 WO 2008/119567에 상세히 기술되어 있다.
(인간) CD3에 대한 또는 선택적으로 및 바람직하게는 특이적으로 CD3 엡실론에 대한 항체 또는 이중특이적 구성체는 당업계에 알려져 있으며, 이들의 CDR, VH, 및 VL 서열은 본 발명의 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인의 기초로 작용할 수 있다. 예를 들어, Kung et al.은 1979년에 인간 T 세포에서 CD3(구체적으로, CD3의 엡실론쇄)을 인식하는 최초의 mAb인 OKT3(Ortho Kung T3)의 개발을 보고하였다. OKT3(무로모납)은 인간의 치료법에 이용 가능하게 된 뮤린 기원의 최초의 단일클론 항체였다. 더 새로운 항-CD3 단일클론 항체에는 오텔릭시주맙(TRX4), 테플리주맙(MGA031), 포랄루맙 및 비실리주맙이 포함되며, 이들 모두는 CD3의 엡실론쇄를 표적으로 한다. (암) 표적 및 CD3에 대한 이중특이적 구성체도 개발되고 있어 (전)임상 테스트되고 있으며, 이들의 CD3 결합 도메인(CDR, VH, VL)은 본 발명의 구성체의 제2 결합 도메인의 기초로 작용할 수 있다. 예로는 블리나투모맙, 솔리토맙(MT110, AMG 110), 카투막소맙, 두보툭시주맙(Duvortuxizumab), 에르툭막소맙(Ertumaxomab), 모수네투주맙(Mosunetuzumab), FBTA05(Bi20, TPBs05), CEA-TCB(RG7802, RO6958688), AFM11, 및 MGD006(S80880)이 포함되나 이에 한정되지 않는다. CD3 결합 도메인의 다른 예는 예를 들어, US 7,994,289 B2, US 7,728,114 B2, US 7,381,803 B1, US 6,706,265 B1에 개시되어 있다.
CD3 결합 도메인의, VL 영역의 CDR-L1 내지 L3 서열의 바람직한 조합 및 VH 영역의 CDR-H1 내지 H3 서열의 바람직한 조합은 아래 목록에 열거되어 있다.
바람직하게는, CDR-L1 내지 L3 조합의 임의의 상기 열거된 조합은 인간 CD3ε쇄의 세포외에 결합하는 결합 도메인의 일부로서 임의의 상기 열거된 조합 CDR-H1 내지 H3과 조합된다. 즉, VL 영역은 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 서열을
GSSTGAVTSGYYPN, GTKFLAP, ALWYSNRWV;
RSSTGAVTSGYYPN, ATDMRPS, ALWYSNRWV;
GSSTGAVTSGNYPN, GTKFLAP, VLWYSNRWV;
ASSTGAVTSGNYPN, GTKFLVP, TLWYSNRWV; 또는
RSSTGAVTTSNYAN, GTNKRAP, ALWYSNLWV;
순으로 포함하거나 이로 구성되고,
VL 영역은 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 서열을
IYAMN, RIRSKYNNYATYYADSVKS, HGNFGNSYVSFFAY;
KYAMN, RIRSKYNNYATYYADSVKD, HGNFGNSYISYWAY;
SYAMN, RIRSKYNNYATYYADSVKG, HGNFGNSYLSFWAY;
RYAMN, RIRSKYNNYATYYADSVKG, HGNFGNSYLSYFAY;
VYAMN, RIRSKYNNYATYYADSVKK, HGNFGNSYLSWWAY;
KYAMN, RIRSKYNNYATYYADSVKS, HGNFGNSYTSYYAY;
GYAMN, RIRSKYNNYATYYADSVKE, HRNFGNSYLSWFAY;
VYAMN, RIRSKYNNYATYYADSVKK, HGNFGNSYISWWAY;
SYAMN, RIRSKYNNYATYYADSVKG, HGNFGNSYVSWWAY;
KYAIN, RIRSKYNNYATYYADQVKD, HANFGNSYISYWAY; 또는
TYAMN, RIRSKYNNYATYYADSVKD, HGNFGNSYVSWFAY
순으로 포함하거나 이로 구성된다.
본 발명에 따르면, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 순으로 열거된, VH 및 VL 영역의 바람직한 CDR 서열 조합은 서열번호 82 내지 87; 88 내지 93; 94 내지 99; 100 내지 105; 106 내지 111; 112 내지 117; 118 내지 123; 124 내지 129; 130 내지 135; 136 내지 141; 142 내지 147; 148 내지 153; 154 내지 159; 160 내지 165; 166 내지 171; 172 내지 177; 178 내지 183; 184 내지 189; 190 내지 195; 196 내지 201; 202 내지 207; 208 내지 213; 214 내지 219; 및 220 내지 225에 정의된 바와 같다.
가장 바람직하게는 VL 영역이, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 서열 순으로 열거된, 서열번호 106 내지 111; 112 내지 117; 118 내지 123; 124 내지 129; 178 내지 183; 184 내지 189; 190 내지 195; 196 내지 201; 202 내지 207; 208 내지 213; 214 내지 219; 및 220 내지 225에 나타낸 바와 같은 CDR 조합을 포함하는 것이다. 바람직하게는 CDR의 배향이 VH에서 VL로, 즉 가변 영역의 배향이 N-에서 C-말단 VH 내지 VL인 것이다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체에 포함된 CD3 결합 도메인의 바람직한 VH 및 VL 영역 서열 조합은 서열번호(VH + VL 서열 순으로 열거됨) 550+551; 552+553; 554+555; 556+557; 558+559; 560+561; 562+563; 564+565; 566+567; 568+569; 570+571; 572+573; 574+575; 576+577; 578+579; 580+581; 582+583; 584+585; 586+587; 588+589; 590+591; 592+593; 594+595; 596+597에 나타나 있다.
바람직한 CD3 결합 도메인은 서열번호 558+559; 560+561; 562+563; 564+565; 582+583; 584+585; 586+587; 588+589; 590+591; 592+593; 594+595; 및 596+597로부터 선택된다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인을 연결하는 링커(들)는 S(G4X)n 또는 (G4X)n을 포함하거나 이로 구성되고, X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L, 및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수이다. 상기 본원에서 약술한 바와 같이, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체에서 하나 초과의 링커가 상기에서 정의된 바와 같으면 유리하다. 따라서, 결합 도메인을 연결하는 링커도 상기 정의된 바와 같은 것이 바람직하다. 결합 도메인을 연결하는 링커(들) 뿐만 아니라 결합 도메인 내의 VH 및 VL 가변 영역을 연결하는 링커(들)가 본원에 정의된 바와 같은 S(G4Q)n 또는 (G4Q)n 링커인 것이 가장 바람직하며, 상기 링커는 글루타민 대신에 세린을 함유하는 링커, 즉 S(G4S)n 또는 (G4S)n 링커를 대체한다.
바람직하게는, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인을 연결하는 상기 링커는 S(G4X)n이고, n은 1이고 X는 Q이다. 즉, 바람직하게는 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 모든 결합 도메인을 연결하는 링커는 S(G4Q)(서열번호 34)이다.
바람직한 추가 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 반감기 연장 도메인을 포함한다. 또한, 본 발명의 폴리펩티드 구성체는 상기 표적 항원(들)에 결합하는 기능 이외에(바람직하게는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체가 CD3 결합 도메인 및 종양 항원에 결합하는 적어도 하나의 추가 결합 도메인을 포함할 때) 추가 기능을 갖는 것으로 고려된다. 이 형식에서, 구성체는 종양 항원 결합을 통해 표적 세포를 표적화하고, CD3 결합을 통해 세포독성 T 세포 활성을 매개하고, 추가적인 기능, 예컨대 혈청 반감기를 향상시키거나 연장시키기 위한 수단 또는 도메인, 효과기 세포, 표지(형광 등), 치료제, 예컨대 독소 또는 방사성 핵종 등의 모집을 통해 세포독성을 매개하는 완전히 기능적인 또는 변형된 Fc 불변 도메인을 제공하는 것에 의한, 3작용성 또는 다작용성 구성체일 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체의 혈청 반감기를 연장시키기 위한 수단 또는 도메인에 대한 예는 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체에 융합 또는 달리 부착된 펩티드, 단백질, 또는 단백질의 도메인을 포함한다. 펩티드, 단백질, 또는 단백질 도메인의 군은 인간 신체, 예컨대 혈청 알부민에서 바람직한 약동학적 프로파일을 갖는 다른 단백질에 대한 펩티드 결합을 포함한다(WO 2009/127691 참조). 이러한 반감기 연장 펩티드의 대안적인 개념은 신생 Fc 수용체(FcRn, WO 2007/098420 참조)에 대한 펩티드 결합을 포함하고, 이것이 또한 본 발명의 구성체에서 사용될 수 있다. 단백질의 더 큰 도메인 또는 완전 단백질을 부착시키는 개념은 예를 들어, 인간 혈청 알부민, 인간 혈청 알부민의 변이체 또는 돌연변이체(WO 2011/051489, WO 2012/059486, WO 2012/150319, WO 2013/135896, WO 2014/072481, WO 2013/075066 참조) 또는 이의 도메인의 융합, 뿐만 아니라 면역글로불린의 불변 영역(Fc 도메인) 및 이의 변이체의 융합을 포함한다. Fc 도메인의 이러한 변이체는 Fc-기반 도메인으로 불리며, 예를 들어,Fc 수용체 결합을 없애기 위해(예를 들어, ADCC 또는 CDC를 피하기 위해) 또는 다른 이유로, 이량체 또는 삼량체의 목적하는 페어링을 가능하게 하기 위해 최적화/변형될 수 있다. 인간 신체에서 물질 또는 분자의 반감기를 연장시키기 위한 당업계에 알려진 추가 개념은 해당 분자(예컨대, 본 발명의 구성체)의 페길화이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체는, 예를 들어, 구성체의 혈청 반감기를 연장시키기 위해, (예를 들어, 펩티드 결합을 통해) 융합 상대(예컨대 단백질 또는 폴리펩티드 또는 펩티드)와 연결될 수 있다. 이들 융합 상대는 인간 혈청 알부민(“HSA” 또는 “HALB”)뿐만 아니라 이의 서열 변이체, HSA에 대한 펩티드 결합, FcRn에 대한 펩티드 결합(“FcRn BP”), 또는 (항체 유래) Fc 영역을 포함하는 구성체로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 융합 상대는 본 발명에 따른 구성체의 N-말단 또는 C-말단에, 직접(예를 들어, 펩티드 결합을 통해) 또는 펩티드 링커, 예컨대 (GGGGQ)n, (GGGGS)n, 또는 GGGG(여기서, "n"은 2 이상의 정수, 예를 들어 2 또는 3 또는 4임)을 통해 연결될 수 있다. 특정 적합한 펩티드 링커는 위에서 논의된다.
상기 반감기 연장 도메인(HLE 도메인)은 2개의 폴리펩티드 단량체를 포함하거나 이로 구성되고, 각각의 단량체는 힌지, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함하고, 상기 2개의 폴리펩티드 단량체는 펩티드 링커를 통해 서로 융합되어 아미노에서 카복실 순으로 힌지-CH2-CH3-펩티드 링커-힌지-CH2-CH3을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 HLE 도메인의 바람직한 폴리펩티드 단량체는 서열번호 78 또는 79의 서열을 포함하거나 이로 구성되며; 전체 HLE 도메인의 서열은 서열번호 849에 정의되어 있다. 상기 HLE 도메인 단량체의 서열은 바람직하게는 N-말단에서 "DKTHT" 서열 모티프의 결실 및/또는 서열번호 78 또는 79의 위치 55에서 아미노산 D의 아미노산 E로의 치환에 의해 변형된다. 바람직하게는, 모든 변형, 즉 DKTHT 모티프의 결실 뿐만 아니라 위치 55에서의 상기 치환은 펩티드 링커를 통해 서로 융합되는 각각의 HLE 도메인 단량체에 존재한다. 상기 펩티드 링커는 (GGGGQ)n 또는 (GGGGS)n(여기서 "n"은 2 이상의 정수, 예를 들어 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6, 바람직하게는 6임)인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 링커는 (G4Q)6이다. 후자의 각 특징/변형은 클리핑 비율의 추가 감소에 기여한다. 따라서, N-말단에서 "DKTHT" 서열 모티프의 결실 및 서열번호 78 또는 79의 위치 55에서 아미노산 D의 아미노산 E로의 치환에 의해 변형된 상기 HLE 도메인 단량체를 융합하는 링커로서 (G4Q)6의 조합은 본 발명의 바람직한 구현예이다(서열번호 80 및 81에서와 같이). 상응하는 바람직한 HLE 도메인은 서열번호 850에 정의된 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
본 발명에 따르면, 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 아미노에서 카복실 순으로 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-HLE 도메인을 포함한다. HLE 도메인은 바람직하게는 (GGGGQ)n, (GGGGS)n, 또는 GGGG(여기서 "n"은 2 이상의 정수, 예를 들어 2 또는 3 또는 4임)와 같은 펩티드 링커를 통해 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체에 연결된다. 보다 바람직한 링커는 GGGG이다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 아미노에서 카복실 순으로 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 3(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-HLE 도메인을 포함한다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 아미노에서 카복실 순으로 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-HLE 도메인-링커-결합 도메인 3(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 4(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)를 포함하고, 결합 도메인 1은 제1 세포 표면 항원에 결합하고, 결합 도메인 2 및 3은 CD3에 결합하고, 결합 도메인 4는 제2 세포 표면 항원에 결합한다. 결합 도메인 내의 펩티드 링커는 (G4Q)3이고, HLE 도메인 내의 펩티드 링커는 (G4Q)6이고, 상기 결합 도메인을 연결하는 링커는 S(G4Q)이고, HLE 도메인을 결합 도메인에 연결하는 링커는 G4 링커인 것이 보다 바람직하다. HLE 도메인이 서열번호 850의 서열을 포함하거나 이로 구성되는 것이 보다 더욱 바람직하다. CD3에 결합하는 결합 도메인이 서열번호 582 및 583, 584 및 585, 586 및 587, 또는 588 및 589에 정의된 바와 같은 VH 및 VL 서열을 포함하거나 이로 구성되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따르면, HLE 도메인을 결합 도메인에 연결하는 링커는 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체에서 G4 링커이다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 CD3에 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인 및 세포 표면 항원(바람직하게는 종양 항원)에 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인, 임의로 HLE 도메인과 적어도 이중특이적인 단일쇄 폴리펩티드를 포함하고, 상기 폴리펩티드는 N-말단에서 C-말단으로, 다음과 같은 순으로 포함하거나 이로 구성된다:
a)
VL(세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VH(세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(SG4Q)-VH(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함);
b)
VH(세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(SG4Q)-VH(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함);
c)
VL(세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VH(세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(SG4Q)-VH(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(G4)-Fc 단량체(본원에서 상기 기재된 바람직한 HLE 도메인의 일부)-(G4Q)6-Fc 단량체(본원에서 상기 기재된 바람직한 HLE 도메인의 상보적 부분);
d)
VH(세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(SG4Q)-VH(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(G4)-Fc 단량체(HLE 도메인의 일부)-(G4Q)6-Fc 단량체(HLE 도메인의 일부);
e)
VH(제1 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-((G4Q)3-VL(제1 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(SG4Q)-VL(제2 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VH(제2 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(SG4Q)-VH(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(G4)-Fc 단량체(HLE 도메인의 일부)-(G4Q)6 또는-Fc 단량체(HLE 도메인의 일부);
f)
VH(제1 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(제1 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(SG4Q)-VH(제2 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(제2 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(SG4Q)-VH(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(G4)-Fc 단량체(HLE 도메인의 일부)-(G4Q)6 또는-Fc 단량체(HLE 도메인의 일부);
g)
VL(제1 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VH(제1 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(SG4Q)-VL(제2 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VH(제2 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(SG4Q)-VH(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(G4)-Fc 단량체(HLE 도메인의 일부)-(G4Q)6 또는-Fc 단량체(HLE 도메인의 일부);
h)
VL(제1 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VH(제1 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(SG4Q)-VH(제2 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(제2 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(SG4Q)-VH(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-펩티드 링커(G4)-Fc 단량체(HLE 도메인의 일부)-(G4Q)6 또는-Fc 단량체(HLE 도메인의 일부); 또는
i) 결합 도메인 1((VL(제1 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VH(제1 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)) 또는 (VH(제1 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(제1 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함))-펩티드 링커(G4Q)-CD3 결합 도메인 1(VH(제1 CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(제1 CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함))-펩티드 링커(G4)-Fc 단량체(HLE 도메인의 일부)-(G4Q)6-Fc 단량체(HLE 도메인의 일부)-펩티드 링커(G4)-결합 도메인 2((VL(제2 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VH(제1 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)) 또는 (VH(제2 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(제2 세포 표면 항원 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)))-펩티드 링커(G4Q)-CD3 결합 도메인 2(VH(제2 CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)-(G4Q)3-VL(제2 CD3엡실론 결합 도메인/파라토프의 일부 포함)).
상기로부터 명백한 바와 같이, 세포 표면 항원의 결합 도메인(들)의 VH 및 VL 영역 서열 방향은 VH-VL 또는 VL-VH일 수 있다. 바람직하게는, 세포 표면 항원은 본원에서 아래에 상세히 기술된 바와 같은 종양 항원이다. Fc 단량체 및 연결 링커로 구성된 HLE 도메인 서열은 바람직하게는 각각 서열번호 80, 81, 72에 정의된 서열로부터 선택되고, 바람직한 HLE 도메인 서열은 서열번호 850에 정의된 바와 같다. 항목 i)의 폴리펩티드 구성체의 2개의 CD3 결합 도메인은 바람직하게는 동일한 CD3 결합 도메인, 예컨대, 바람직하게는 서열번호 582+583; 584+585; 586+587; 및 588+589의 VH 및 VL 영역 서열을 갖는 CD3 결합 도메인; 바람직하게는 서열번호 722 내지 725에 정의된 바와 같은 CD3 결합 도메인이고, 724 및 725는 VH 및 VL 영역을 연결하는 (G4Q)3 링커를 갖기 때문에 보다 더 바람직하다. 지시된 위치에서의 펩티드 링커(SG4Q)가 선호되지만, 또한 (G4Q) 링커 또는 SG4S 링커로 대체될 수 있다.
추가의 바람직한 구현예에서, 세포 표면 항원, 바람직하게는 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 종양 항원 결합 도메인에서 VL 영역 이전에 VH 영역이 오는 경우, 아미노산 "EI"는 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 클리핑 비율을 감소시키기 위한 추가 수단으로서 VL 영역 이전 및 VH를 VL 영역에 연결하는 링커 이전에 존재하는 것이 바람직하다. 서열 목록은 상응하는 결합 도메인을 단독으로 또는 본 발명의 더 긴 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 일부로서 포함한다.
본 발명의 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체의 공유적 변형은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되고, 일반적으로, 항상은 아니지만, 번역 후에 행해진다. 예를 들어, 구성체의 몇 가지 유형의 공유적 변형은 구성체의 특정 아미노산 잔기를 선택된 측쇄나 N 또는 C 말단 잔기와 반응할 수 있는 유기 유도체화제와 반응시킴으로써 분자 내로 도입된다. 이작용성 제제로의 유도체화는 다양한 방법에서 사용하기 위한 수불용성 지지체 기질 또는 표면에 본 발명의구성체를 가교시키는 데 유용하다. 글루타미닐 및 아스파라기닐 잔기는 각각 상응하는 글루타밀 및 아스파르틸 잔기로 빈번하게 탈아미드화된다. 대안적으로, 이들 잔기는 약간 산성인 조건 하에 탈아미드화된다. 이들 잔기 중 어느 하나의 형태는 본 발명의 범주 내에 속한다. 다른 변형은 프롤린과 리신의 수산화, 세릴 또는 트레오닐 잔기의 하이드록실기의 인산화, 리신, 아르기닌, 및 히스티딘 측쇄의 α-아미노기의 메틸화(T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, 1983, pp. 79-86), N 말단 아민의 아세틸화, 및 임의의 C 말단 카복실기의 아미드화를 포함한다.
본 발명의 범주 내에 포함되는 구성체의 다른 유형의 공유적 변형은 단백질의 글리코실화 패턴을 변경하는 것을 포함한다. 당업계에 알려진 바와 같이, 글리코실화 패턴은 단백질의 서열(예를 들어, 이하에 논의되는 특정 글리코실화 아미노산 잔기의 존재 또는 부재), 또는 단백질이 생산되는 숙주 세포 또는 유기체 둘 다에 의존할 수 있다. 특정 발현 시스템은 이하에 논의된다. 폴리펩티드의 글리코실화는 일반적으로 N-연결 또는 O-연결 중 어느 하나이다. N-연결은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. 트리-펩티드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드에서 이들 트리-펩티드 서열 중 하나의 존재는 잠재적 글리코실화 부위를 생성한다. O-연결된 글리코실화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토오스, 또는 자일로오스 중 하나가 하이드록시아미노산, 가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌에 부착되는 것을 지칭하지만, 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시리신도 사용할 수 있다.
구성체에 대한 글리코실화 부위의 첨가는, 그것이 위에 기술된 트리-펩티드 서열 중 하나 이상을 포함하도록, 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성된다(N-연결된 글리코실화 부위의 경우). 변경은 또한 출발 서열(O-연결된 글리코실화 부위의 경우)에 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기를 부가하거나 이들로 치환함으로써 수행할 수 있다. 용이함을 위해, 구성체의 아미노산 서열은 DNA 수준의 변화를 통해, 특히 목적으로 하는 아미노산으로 번역될 코돈이 생성되도록 사전선택된 염기에서 폴리펩티드를 암호화하는 DNA를 돌연변이시킴으로써 변경될 수 있다.
구성체 상에서 탄수화물 모이어티의 수를 증가시키는 다른 수단은 단백질에 대한 글리코사이드의 화학적 또는 효소적 결합에 의한다. 이들 절차는 그들이 N- 및 O-연결된 글리코실화에 대한 글리코실화 능력을 갖는 숙주 세포 내 단백질의 생성을 필요로 하지 않다는 점에서 유리하다. 사용된 결합 방식에 따라, (a) 아르기닌 및 히스티딘, (b) 유리된 카복실기, (c) 유리된 설프하이드릴기, 예컨대 시스테인의 설프하이드릴기 (d) 유리된 하이드록실기, 예컨대 세린, 트레오닌, 또는 하이드록시프롤린의 하이드록실기, (e) 방향족 잔기, 예컨대 페닐알라닌, 타이로신 또는 트립토판의 방향족 잔기, 또는 (f) 글루타민의 아미드기에 당(들)이 부착될 수 있다. 이러한 방법은 WO 87/05330, 및 문헌[Aplin and Wriston, 1981, CRC Crit. Rev. Biochem., pp. 259-306]에 기재되어 있다.
출발 구성체 상에 존재하는 탄수화물 모이어티의 제거는 화학적으로 또는 효소적으로 수행될 수 있다. 화학적 탈글리코실화는 화합물 트라이플루오로메탄설폰산, 또는 동등한 화합물에 대한 단백질의 노출을 필요로 한다. 이 처리는 연결 당(N-아세틸글루코사민 또는 N-아세틸갈락토사민)을 제외한 대부분의 또는 모든 당의 절단을 초래하는 한편, 폴리펩티드 무손상을 남긴다. 화학적 탈글리코실화는 문헌[Hakimuddin et al., 1987, Arch. Biochem. Biophys. 259:52 및 Edge et al., 1981, Anal. Biochem. 118:131]에 기재되어 있다. 폴리펩티드에서 탄수화물 모이어티의 효소적 절단은 문헌[Thotakura et al., 1987, Meth. Enzymol. 138:350]에 기술된 바와 같이 다양한 엔도- 및 엑소-글리코시다제의 사용에 의해 달성될 수 있다. 잠재적 글리코실화 부위에서의 글리코실화는 문헌[Duskin et al., 1982, J. Biol. Chem. 257:3105]에 기술된 바와 같이 튜니카마이신 화합물의 사용에 의해 방지될 수 있다. 튜니카마이신은 단백질-N-글리코사이드 결합의 형성을 차단한다.
구성체의 다른 변형이 또한 본원에서 고려된다. 예를 들어, 구성체의 공유적 변형의 다른 유형은 미국 특허 4,640,835호; 4,496,689호; 4,301,144호; 4,670,417호; 4,791,192호, 또는 4,179,337호에 제시된 방식으로 폴리올을 포함하는 다양한 비단백질성 중합체에 구성체를 연결하는 것을 포함한다. 추가로, 당업계에 알려진 바와 같이, 아미노산 치환은 항체 구성체 내의 다양한 위치에서, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 중합체의 첨가를 용이하게 하기 위해 이루어질 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 구성체의 공유적 변형은 하나 이상의 표지의 첨가를 포함한다. 표지기는 잠재적 입체 장애를 감소시키기 위해 다양한 길이의 스페이서 암을 통해 구성체에 결합될 수 있다. 단백질을 표지하는 다양한 방법은 당업계에 알려져 있으며, 본 발명을 수행하는 데 사용될 수 있다. 용어 "표지" 또는 "표지기"는 임의의 검출 가능한 표지를 지칭한다. 일반적으로, 표지는 그들이 검출되는 분석에 따라 다양한 클래스에 속하며 - 다음의 예를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
a)
방사성 동위원소 또는 방사성 핵종과 같은 방사성 또는 중 동위원소일 수 있는 동위원소 표지(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 89Zr, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I)
b)
자성 표지(예를 들어, 자성 입자)
c)
산화환원 활성 모이어티
d)
광학 염료(발색단, 인광체 및 형광체를 포함하지만, 이로 한정되지 않음), 예를 들어 형광기(예를 들어, FITC, 로다민, 란탄족 인광체), 화학발광기, 및 "소분자" 형광 또는 단백질성 형광 중 하나일 수 있는 형광단
e)
효소기(예를 들어, 호스래디쉬 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시페라제, 알칼리 포스파타제)
f)
비오틴이 결합된 기
g)
2차 리포터에 의해 인식되는 사전 결정된 폴리펩티드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그 등)
"형광 표지"는 이의 고유 형광 특성을 통해 검출될 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 적합한 형광 표지는 플루오레세인, 로다민, 테트라메틸로다민, 에오신, 에리트로신, 쿠마린, 메틸-쿠마린, 피렌, 말라카이트 그린(Malacite green), 스틸벤, 루시퍼 옐로(Lucifer Yellow), 캐스케이드 블루제이(Cascade BlueJ), 텍사스 레드(Texas Red), 이아에단스(IAEDANS), 에단스(EDANS), 보디피 FL(BODIPY FL), LC 레드 640, Cy 5, Cy 5.5, LC 레드 705, 오리건 그린(Oregon green), 알렉사-플루오르(Alexa-Fluor) 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 430, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660, 알렉사 플루오르 680), 캐스케이드 블루, 캐스케이드 옐로 및 R-피코에리트린(PE)(Molecular Probes, 미국 오리건 주 유진 소재), FITC, 로다민 및 텍사스 레드(Pierce, 미국 일리노이 주 락포드 소재), Cy5, Cy5.5, Cy7(Amersham Life Science, 미국 펜실베이니아 주 피츠버그 소재)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 형광단을 포함하는 적합한 광학 염료는 문헌[Molecular Probes Handbook, Richard P. Haugland]에 기술되어 있다.
또한, 적합한 단백질성 형광 표지는 레닐라(Renilla) 종, 프틸로사르쿠스(Ptilosarcus) 종 또는 에쿼리아(Aequorea) 종의 GFP(문헌[Chalfie et al., 1994, Science 263:802-805]), EGFP(Clontech Laboratories, Inc., Genbank® 수탁번호 U55762)를 포함하는 녹색 형광 단백질, 청색 형광 단백질(BFP, Quantum Biotechnologies, Inc. 1801 de Maisonneuve Blvd. West, 8th Floor, Montreal, Quebec, Canada H3H 1J9; 문헌[Stauber, 1998, Biotechniques 24:462-471; Heim et al., 1996, Curr. Biol. 6:178-182]), 강화 황색 형광 단백질(EYFP, Clontech Laboratories, Inc.), 루시페라제(문헌[Ichiki et al., 1993, J. Immunol. 150:5408-5417]), β-갈락토시다제(문헌[Nolan et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:2603-2607]), 및 레닐라(WO92/15673, WO95/07463, WO98/14605, WO98/26277, WO99/49019, 미국 특허 5,292,658호; 5,418,155호; 5,683,888호; 5,741,668호; 5,777,079호; 5,804,387호; 5,874,304호; 5,876,995호; 5,925,558호)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
류신 지퍼 도메인은 이들이 발견된 단백질의 올리고머화를 촉진시키는 펩티드이다. 류신 지퍼는 본래 몇몇 DNA-결합 단백질에서 식별되었고(문헌[Landschulz et al., 1988, Science 240:1759]), 다양한 상이한 단백질에서 발견되었다. 알려진 류신 지퍼 중에 천연 유래 펩티드 및 이량체화 또는 삼량체화되는 이의 유도체가 있다. 가용성 올리고머 단백질을 생성하는데 적합한 류신 지퍼 도메인의 예는 PCT 출원 WO 94/10308에 기재되어 있고, 폐 계면활성제 단백질 D(SPD)로부터 유래된 류신 지퍼는 문헌[Hoppe et al., 1994, FEBS Letters 344:191]에 기재되어 있다. 이종성 단백질이 융합된 안정한 삼량체화를 가능하게 하는 변형된 류신 지퍼의 사용은 문헌[Fanslow et al., 1994, Semin. Immunol. 6:267-78]에 기재되어 있다.
본 발명의 구성체는 또한, 예를 들어, 분자의 단리에 도움을 주거나 분자의 적당한 약동학적 프로파일에 관련된 추가적인 도메인을 포함할 수 있다. 구성체의 단리를 돕는 도메인은 단리 방법, 예를 들어 단리 컬럼에서 포획될 수 있는 펩티드 모티브 또는 2차적으로 도입된 모이어티로부터 선택될 수 있다. 이러한 추가적인 도메인의 비제한적 구현예는 Myc-태그, HAT-태그, HA-태그, TAP-태그, GST-태그, 키틴 결합 도메인(CBD-태그), 말토오스 결합 단백질(MBP-태그), Flag-태그, Strep-태그 및 이의 변이체(예를 들어, StrepII-태그) 및 His-태그로서 알려진 펩티드 모티브를 포함한다. 확인된 CDR을 특징으로 하는 본원에 개시된 모든 구성체는 분자의 아미노산 서열에서 연속 His 잔기, 예를 들어, 5개의 His 잔기, 또는 6개의 His 잔기(헥사-히스티딘)의 반복부로서 일반적으로 알려진 His-태그 도메인을 포함할 수 있다. His-태그는, 예를 들어, 구성체의 N 말단 또는 C 말단에 위치할 수 있다. 일 구현예에서, 헥사-히스티딘 태그(HHHHHH)가 본 발명에 따른 구성체의 C-말단에 펩티드 결합을 통해 연결된다. 히스티딘 태그는, 특히 6x His 태그가 바람직하다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체가 추가 결합 도메인을 포함하는 경우, 즉 적어도 이중특이적인 경우, 표적 항원 결합 도메인이 결합하는 상기 세포 표면 항원은 종양 항원인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 T 세포 관여자이다. 따라서, 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 적어도 CD3 결합 도메인 및 종양 항원 결합 도메인을 포함하는 것이 바람직하다.
바람직한 구현예에서, 종양 항원은 BCMA(B 세포 성숙 항원), CD123(인터루킨-3 수용체 알파쇄(IL-3R)), CD19(B 림프구 항원 CD19), CD20(B 림프구 항원 CD20), CD22(분화 클러스터-22), CD33(Siglec-3), CD70(분화 클러스터 70), CDH19(카드헤린 19), CDH3(카드헤린 3), CLL1(C형 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A), CS1(CCND3 서브세트 1), CLDN6(클라우딘-6), CLDN18.2(클라우딘 18.2), DLL3(델타 유사 리간드 3), EGFRvIII(상피 성장 인자 수용체 vIII), FLT3(Fms-유사 티로신 키나제 3), MAGEB2(흑색종 관련 항원 B2), MART1(T 세포 1에 의해 인식되는 흑색종 항원), MSLN(메조텔린), MUC17(뮤신-17), PSMA(전립선-특이적 막 항원), 및 STEAP1(금속환원효소 STEAP1)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 종양 항원은 종양 세포 상의 발현으로 인해 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 BCMA 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 BCMA 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 238 내지 243; 244 내지 249; 602+603; 604+605; 732; 733; 784; 794에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 CD123 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 CD123 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 250 내지 255; 256 내지 261; 608+609; 735에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 CD19 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 CD19 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 268 내지 273; 612+613; 737; 797에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 CD33 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 CD33 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 286 내지 291; 298 내지 303; 304 내지 309; 618+619; 622+623; 624+625; 740; 742; 743; 786; 799에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 CD70 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 CD70 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 316 내지 321; 628+629; 745; 801에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 CDH19 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 CDH19 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 328 내지 333; 632+633; 747; 803에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 CDH3 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 CDH3 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 340 내지 345; 346 내지 351; 358 내지 363; 642+643; 749; 750; 752; 805; 844; 846에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 CLDN18.2 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 CLDN18.2 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 370 내지 375; 646+647; 754; 812에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 CLL1 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 CLL1 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 328 내지 387; 650+651; 756; 806에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 CLDN6 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 CLDN6 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 394 내지 399; 654+655; 758; 810에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 CS1 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 CS1 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 412 내지 417; 660+661; 761; 839; 840에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 DLL3 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 DLL3 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 424 내지 429; 664+665; 763; 814에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 EGFRvIII 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 EGFRvIII 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 436 내지 441; 668+669; 765; 789에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 FLT3 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 FLT3 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 448 내지 453; 672+673; 767; 818; 843에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 MAGEB2 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 MAGEB2 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 460 내지 465; 472 내지 477; 676+677; 680+681; 769; 771; 823; 825에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 MSLN 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 MSLN 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 484 내지 489; 490 내지 495; 502 내지 507; 684+685; 686+687; 690+691; 773; 774; 776; 827에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 MUC17 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 MUC17 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 514 내지 519; 694+695; 778; 829에 정의된다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 결합 도메인으로서 PSMA 결합 도메인에 대한 바람직한 CDR 서열 및 VH/VL 영역 서열 및 이들의 조합, 및 결합 도메인으로서 PSMA 결합 도메인을 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 이중특이적 단일쇄 분자 서열은 서열번호 532 내지 537; 538 내지 543; 544 내지 549; 700+701; 702+703; 781; 782; 783; 790; 831에 정의된다.
본 발명은 또한 제1 표적 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 안정성을 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 제1 표적 항원 결합 도메인은 펩티드 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 가변 영역을 포함하고, 펩티드 링커는 S(G4S)n 및 (G4S)n을 포함하거나 이로 구성되고(여기서, n은 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수이고, 상기 S(G4S)n 또는 (G4S)n 링커를 펩티드 링커로 치환하는 단계를 포함), 펩티드 링커는 S(G4X)n 또는 (G4X)n을 포함하거나 이로 구성된다(여기서, X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L, 및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수임). 본 발명의 방법의 바람직한 구현예에서, 정수 n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 본 발명에 따르면, S(G4X)n 또는 (G4X)n에서 X는 바람직하게는 Q이다. 이와 같이, 펩티드 링커는 S(G4Q)n 또는 (G4Q)n이다. 바람직한 구현예에서, 펩티드 링커는 (G4X)n이고, n은 3이고, X는 Q이다. 따라서, 펩티드 링커는 (G4Q)3의 형식을 갖는다. 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체과 관련하여 상기 본원에 기술된 모든 바람직한 구현예는 안정성을 개선하는 방법에도 적용된다. 이와 같이, 본 발명의 방법은 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체가 S(G4S)n 및 (G4S)n 링커를 포함하고(펩티드 링커는 S(G4X)n 또는 (G4X)n을 포함하거나 이로 구성되고, X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L, 및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 본 발명의 방법에 따라 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수임), 이어서 상기 펩티드 링커로 치환되는 경우, 본원에 인용된 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 안정성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명은 폴리펩티드, 또는 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL); 바인딩 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-바인딩 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-HLE 도메인(아미노에서 카복실 순으로); 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 3(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL) )-HLE 도메인(아미노에서 카복실 순으로); 또는 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-HLE 도메인-링커-결합 도메인 3(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 4(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)(아미노에서 카복실 순으로) 형식의 폴리펩티드의 안정성을 개선하는 방법에 관한 것으로, VH 및 VL 영역을 연결하는 펩티드 링커, 결합 도메인을 연결하는 링커, 또는 HLE 도메인(본원에서 상기 정의된 바와 같은 상기 HLE 도메인) 내의 링커는 S(G4S)n 및 (G4S)n을 포함하거나 이로 구성되고(n은 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수이고, 상기 S(G4S)n 또는 (G4S)n 링커를 펩티드 링커로 치환하는 단계를 포함), 펩티드 링커는 S(G4X)n 또는 (G4X)n을 포함하거나 이로 구성된다(X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L ,및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수임). 본 발명의 방법의 바람직한 구현예에서, 정수 n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 본 발명에 따르면, S(G4X)n 또는 (G4X)n에서 X는 바람직하게는 Q이다. 이와 같이, 펩티드 링커는 S(G4Q)n 또는 (G4Q)n이다. 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체 형식의 상이한 형식의 각각의 위치에 대한 바람직한 링커는 본 구현예에도 적용되는 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체과 관련하여 상기 본원에 기술되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "안정성 개선"은 클리핑 비율의 감소에 관한 것이다. 따라서 해당 방법은 또한 제1 표적 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 클리핑 비율을 감소시키는 방법으로 지칭될 수 있고, 상기 제1 표적 항원 결합 도메인은 펩티드 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 가변 영역을 포함하고, 펩티드 링커는 S(G4S)n 및 (G4S)n을 포함하거나 이로 구성되며, n은 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수이다. 클리핑 비율을 측정하기 위한 바람직한 방법은 실시예에서 설명된다.
본 발명은 또한 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드에 관한 것이다. 핵산 분자는 뉴클레오티드로 구성된 생물고분자이다. 폴리뉴클레오티드는 쇄에서 공유 결합된 13개 이상의 뉴클레오티드 단량체로 구성되는 생체고분자이다. DNA(예를 들어 cDNA) 및 RNA(예를 들어 mRNA)는 별개의 생물학적 기능을 갖는 폴리뉴클레오티드/핵산 분자의 예이다. 뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA와 같은 핵산 분자의 단량체 또는 서브유닛으로서 작용하는 유기 분자이다. 본 발명의 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드는 이중 가닥 또는 단일 가닥, 선형 또는 원형일 수 있다. 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드는 벡터에 포함되는 것이 고려된다. 나아가, 이러한 벡터는 숙주 세포에 포함되는 것이 고려된다. 상기 숙주 세포는, 예를 들어 본 발명의 벡터 또는 폴리뉴클레오티드/핵산 분자로 형질전환 또는 형질감염 후에 구성체를 발현할 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 폴리뉴클레오티드 또는 핵산 분자는 제어 서열에 작동 가능하게 연결된다.
유전 암호는 유전 물질(핵산) 내에 암호화된 정보가 단백질로 번역되는 규칙의 세트이다. 살아있는 세포에서의 생물학적 해독(decoding)은, tRNA 분자를 사용하여 아미노산을 운반하고 mRNA 3개의 뉴클레오티드를 한 번에 판독하도록 mRNA에 의해 특정된 순서로 아미노산을 연결하는 리보솜에 의해 달성된다. 이 암호는 단백질을 합성하는 동안 코돈으로 불리는 이들 뉴클레오티드 트리플렛의 서열이 어느 아미노산이 다음에 부가되는지를 지정하는 방법을 정의한다. 일부를 제외하고, 핵산 서열 내 3개의 뉴클레오티드 코돈은 단일 아미노산을 지정한다. 대다수의 유전자는 정확히 동일한 암호에 의해 암호화되기 때문에, 이 특정 암호는 종종 기본형 또는 표준 유전자 암호로서 지칭된다.
코돈의 축퇴성은 아미노산을 지정하는 3개 염기 쌍 코돈 조합의 다중성으로 발휘된 유전 암호의 중복이다. 암호화할 수 있는 아미노산보다 코돈이 더 많기 때문에 축퇴성이 발생한다. 하나의 아미노산을 암호화하는 코돈은 3개의 위치 중 임의의 위치에서 다를 수 있다. 그러나 자주 이러한 차이는 두 번째 또는 세 번째 위치에 있다. 예를 들어, 코돈 GAA와 GAG는 둘 다 글루탐산을 지정하고 중복성을 나타내지만, 어느 것도 임의의 다른 아미노산을 지정하지 않으므로, 모호성을 나타내지 않는다. 상이한 유기체의 유전 암호는 동일한 아미노산을 암호화하는 여러 코돈 중 하나를 나머지 것들보다 더 사용하는 쪽으로 편향될 수 있다. 즉, 우연히 예상보다 더 큰 빈도의 하나가 발견될 것이다. 예를 들어, 류신은 6개의 별개의 코돈에 의해 지정되지만, 이 중 일부는 거의 사용되지 않는다. 대부분의 유기체에 대한 게놈 코돈 사용 빈도를 자세히 설명하는 코돈 사용빈도표를 이용할 수 있다. 재조합 유전자 기술은 일반적으로 코돈 최적화라는 기법을 구현하여 이 효과를 이용하는데, 이때, 이러한 코돈을 사용하여, 예를 들어, 단백질 발현을 증가시키기 위하여, 각각의 숙주 세포(예컨대, 인간 햄스터 기원의 세포, 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli) 세포, 또는 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae) 세포)에 의해 선호되는 폴리뉴클레오티드를 설계한다. 따라서, 본 개시의 폴리뉴클레오티드/핵산 분자가 코돈 최적화되는 것이 고려된다. 그럼에도, 본 발명의 구성체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드/핵산 분자는 원하는 아미노산을 암호화하는 임의의 코돈을 이용하여 설계될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 본 발명의 폴리펩티드 구성체를 암호화하는 본 발명의 폴리뉴클레오티드/핵산 분자는 하나의 단일 분자의 형태 또는 2개 이상의 개별 분자의 형태이다. 본 발명의 구성체가 단쇄 구성체인 경우, 이러한 구성체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드/핵산 분자는 또한 하나의 단일 분자의 형태일 가능성이 높을 것이다. 그러나, 또한 폴리펩티드 구성체의 상이한 성분(예컨대, 상이한 도메인, 예를 들어, 세포 표면 항원에 결합하는 파라토프(항원 결합(에피토프 결합) 구조)-포함 도메인, CD3에 결합하는 파라토프(항원 결합(에피토프 결합) 구조)-포함 도메인, 및/또는 항체 불변 도메인과 같은 추가 도메인)이 별개의 폴리펩티드쇄에 위치하며, 이 경우, 폴리뉴클레오티드/핵산 분자는 둘 이상의 별개의 분자 형태일 가능성이 높은 것으로 고려된다.
이는 본 발명의 폴리뉴클레오티드/핵산 분자를 포함하는 벡터에 적용된다. 본 발명의 구성체가 단쇄 구성체인 경우, 하나의 벡터는 (하나의 단일 공개 해독틀, ORF로서) 하나의 단일 위치의 구성체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 또한, 하나의 벡터는 (개별 ORF와 함께) 분리된 위치에 2개 이상의 폴리뉴클레오티드/핵산 분자를 포함할 수 있으며, 이들 각각은 본 발명의 구성체의 상이한 구성요소를 암호화한다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드/핵산 분자를 포함하는 벡터는 하나의 단일 벡터 또는 2개 이상의 개별 벡터의 형태인 것이 고려된다. 일 구현예에서, 그리고 숙주 세포에서 구성체를 발현시키기 위한 목적으로, 본 발명의 숙주 세포는 구성체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드/핵산 분자 또는 그 전체로서 이러한 폴리뉴클레오티드/핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함하여야 하며, 이는 하나의 단일 분자로서 암호화되든 개별 분자들/위치들로 암호화되든, 구성체의 모든 구성요소가 번역 후에 조립되어, 함께 본 발명의 생물학적으로 활성인 항체를 형성함을 의미한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 폴리뉴클레오티드/핵산 분자를 포함하는 벡터에 관한 것이다. 벡터는 일반적으로 유전 물질의 복제 및/또는 발현을 보장하기 위해, (외래) 유전 물질을 세포 내로 이동시키는 비히클로서 사용되는 핵산 분자이다. 용어 "벡터"는 플라스미드, 바이러스, 코스미드 및 인공 염색체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 벡터는 구체적으로 클로닝을 위해 설계되며(클로닝 벡터), 일부 벡터는 단백질 발현을 위해 설계된다(발현 벡터). 소위 전사 벡터는 주로 이들의 삽입체를 증폭시키는 데 사용된다. DNA의 조작은 정상적으로 E. 콜라이 벡터에서 수행되며, E. 콜라이 벡터는 E. 콜라이에서 유지에 필수적인 요소를 함유한다. 그러나 벡터는 또한 효모, 식물 또는 포유동물 세포와 같은 또 다른 유기체에서 유지되게 하는 요소를 가질 수 있으며, 이러한 벡터는 셔틀 벡터라 한다. 표적 또는 숙주 세포로의 벡터의 삽입은 보통 박테리아 세포의 경우 형질전환, 진핵생물 세포의 경우 형질감염이라 하며, 바이러스 벡터의 삽입은 종종 형질도입이라 한다.
일반적으로, 조작된 벡터는 복제 기점, 다중클로닝 부위 및 선택 가능한 마커를 포함한다. 벡터 자체는 일반적으로, 삽입체(이식유전자) 및 벡터의 "골격"으로서 작용하는 더 큰 서열을 포함하는 통상적으로 DNA 서열인 뉴클레오티드 서열이다. 유전 암호는 주어진 암호화 영역에 대한 폴리펩티드 서열을 결정하지만, 다른 게놈 영역이 이들 폴리펩티드가 생산되는 시기 및 장소에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 현대의 벡터는 이식유전자 삽입체 및 골격 이외의 추가적인 특징: 프로모터, 유전자 마커, 항생제 저항성, 리포터 유전자, 표적화 서열, 단백질 정제 태그를 포함할 수 있다. 발현 벡터(발현 구성체)로 불리는 벡터는 구체적으로 표적 세포에서 이식유전자의 발현을 위한 것이며, 일반적으로 제어 서열을 갖는다.
용어 "제어 서열"은 특정 숙주 유기체에서 작동 가능하게 연결된 암호화 서열의 발현에 필요한 DNA 서열을 지칭한다. 원핵생물에 적합한 제어 서열은, 예를 들어, 프로모터, 선택적으로 오퍼레이터 서열, 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵생물 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 코작(Kozak) 서열 및 인핸서를 이용하는 것으로 알려져 있다.
핵산은 다른 핵산 서열과 기능적 관계에 위치되는 경우 "작동 가능하게 연결된다". 예를 들어, 전서열 또는 분비 리더에 대한 DNA는 폴리펩티드의 분비에 참여하는 전단백질로서 발현되는 경우 폴리펩티드에 대한 DNA에 작동 가능하게 연결되거나; 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 미치는 경우 암호화 서열에 작동 가능하게 연결되거나; 리보솜 결합 부위는 번역을 용이하게 하기 위해 위치되는 경우 암호화 서열에 작동 가능하게 연결된다. 일반적으로, "작동 가능하게 연결된"은 연결되는 뉴클레오티드 서열이 인접해 있고, 분비 리더의 경우, 인접하면서 리딩 단계에 있다는 것을 의미한다. 그러나 인핸서는 인접할 필요가 없다. 연결은 편리한 제한 부위에서의 결찰에 의해 달성된다. 이러한 부위가 존재하지 않는 경우, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커가 관례에 따라 사용된다.
"형질감염"은 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드(벡터를 포함)를 표적 세포 내로 의도적으로 도입하는 과정이다. 이 용어는 대부분 진핵 세포에서 비 바이러스 방법을 위해 사용된다. 형질도입은 종종 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드의 바이러스-매개 전달을 기술하기 위해 사용된다. 동물 세포의 형질감염은 전형적으로 세포 막에서 일시적 기공 또는 "구멍"의 개방을 수반하여, 물질의 흡수를 허용한다. 형질감염은 생물학적 입자(예컨대, 바이러스 형질도입이라고도 하는 바이러스 형질감염), 화학물질 기반의 방법(예를 들어, 인산칼슘, 리포펙션, Fugene, 양이온성 중합체, 나노입자의 이용) 또는 물리적 처리(예컨대, 전기천공, 미세주입, 유전자 총, 세포 압착, 자기감염, 정수압, 임페일펙션(impalefection), 초음파 처리, 광학 형질감염, 열 충격)을 이용하여 수행될 수 있다.
용어 "형질전환"은 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드(벡터를 포함)의 박테리아 내로의, 그리고 식물 세포를 포함하는 비동물 진핵 세포 내로의 비바이러스 전달을 기술하기 위해 사용된다. 따라서, 형질전환은 그 주위로부터의 세포 막(들)을 통한 직접적 흡수 및 차후의 외인성 유전 물질(핵산 분자)의 혼입으로부터 초래되는 박테리아 또는 비 동물 진핵 세포의 유전적 변경이다. 형질전환은 인공 수단에 의해서 달성될 수 있다. 형질전환이 일어나기 위해서는, 세포 또는 박테리아가 반응능 상태에 있어야 하는데, 이는 기아 및 세포 밀도와 같은 환경 조건에 대한 시간 제한 반응으로서 일어날 수 있고, 또한 인공적으로 유도될 수 있다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 폴리뉴클레오티드/핵산 분자 또는 본 발명의 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포를 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "숙주 세포" 또는 "수용자 세포"는 벡터, 외인성 핵산 분자, 및/또는 본 발명의 구성체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드의 수용자; 및/또는 구성체 자체의 수용자일 수 있거나 수용자였던 임의의 개별 세포 또는 세포 배양물을 포함하고자 한다. 세포 내로의 각각의 물질의 도입은 형질전환, 형질감염 등에 의해 수행된다(위 참고). 용어 "숙주 세포"는 또한 단일 세포의 자손 또는 잠재적 자손을 포함하고자 한다. 특정 변형이 자연적, 우연적, 또는 의도적인 돌연변이에 기인하거나 환경적 영향에 기인하여 다음 세대에서 일어날 수 있기 때문에, 이러한 자손은 사실 (형태학적으로나 게놈 또는 총 DNA 보체에 있어) 모 세포와 완전히 동일하지 않을 수도 있지만, 본원에서 사용되는 용어의 범주 내에 여전히 포함된다. 적합한 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 세포를 포함하고, 박테리아(예컨대 E. 콜라이), 효모 세포, 진균 세포, 식물 세포, 및 동물 세포, 예를 들어 곤충 세포 및 포유류 세포, 예를 들어, 햄스터, 뮤린, 래트, 마카크, 또는 인간을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
원핵생물에 추가로, 진핵 미생물, 예를 들어 사상 진균 또는 효모는 본 발명의 구성체에 대해 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로마이세스, 또는 일반적인 제빵용 효모가 하등 진핵 숙주 미생물 중에서 가장 일반적으로 사용된다. 그러나 다수의 다른 속, 종, 및 균주, 예를 들어 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 숙주, 예를 들어 K. 락티스(K. lactis), K. 프라길리스(K. fragilis)(ATCC 12424), K. 불가리쿠스(K. bulgaricus)(ATCC 16045), K. 위케라미이(K. wickeramii)(ATCC 24178), K. 왈티이(K. waltii)(ATCC 56500), K. 드로소필라룸(K. drosophilarum)(ATCC 36906), K. 써모톨레란스(K. thermotolerans), 및 K. 막시아누스(K. marxianus); 야로위아(yarrowia)(EP 402 226); 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)(EP 183 070); 칸디다; 트리코더마 레시아(Trichoderma reesia)(EP 244 234); 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa); 슈와니오마이세스(Schwanniomyces), 예를 들어 슈와니오마이세스 옥시덴탈리스(Schwanniomyces occidentalis); 및 사상 진균, 예를 들어 뉴로스포라(Neurospora), 페니실륨(Penicillium), 톨리포클라듐(Tolypocladium) 및 아스퍼길러스(Aspergillus) 숙주, 예를 들어 A. 니둘란스(A. nidulans) 및 A. 니거(A. niger)는 통상적으로 이용 가능하고, 본원에서 유용하다.
글리코실화된 구성체의 발현을 위해 적합한 숙주 세포는 다세포 유기체로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(애벌레), 이집트 숲모기(Aedes aegypti)(모기), 흰줄숲모기(Aedes albopictus)(모기), 노랑초파리(Drosophila melanogaster)(초파리), 및 누에나방(Bombyx mori)(실크모스)과 같은 숙주로부터의 수많은 바큘로바이러스 균주 및 변이체 및 상응하는 허용 곤충 숙주 세포가 확인되었다. 형질감염을 위한 다양한 바이러스 균주, 예를 들어, 오토그라파 캘리포니카(Autographa californica) NPV의 L-1 변이체 및 누에나방(Bombyx mori) NPV의 Bm-5 균주는 공개적으로 이용 가능하며, 이러한 바이러스는 본 발명에 따라 본원에서 바이러스로서, 특히 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포의 형질감염을 위해 사용될 수 있다.
목화, 옥수수, 감자, 대두, 페튜니아, 토마토, 애기장대, 및 담배의 식물 세포 배양물이 또한 숙주로서 사용될 수 있다. 식물 세포 배양물에서 단백질의 생산에 유용한 클로닝 및 발현 벡터는 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Hiatt et al., Nature (1989) 342: 76-78, Owen et al. (1992) Bio/Technology 10: 790-794, Artsaenko et al. (1995) The Plant J 8: 745-750, 및 Fecker et al. (1996) Plant Mol Biol 32: 979-986] 참조.
그러나 척추동물 세포가 가장 유력하게 여겨져 왔으며, 배양물(세포 배양물)에서 척추동물 세포의 증식은 통상적인 절차가 되었다. 유용한 포유류 숙주 세포주의 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(예를 들어 COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 세포주(293 또는 현탁 배양에서 성장을 위해 서브클로닝된 293 세포(문헌[Graham et al., J. Gen Virol. 59 (1977)]); 베이비 햄스터 신장 세포(예를 들어, BHK, ATCC CCL 10); 중국 햄스터 난소 세포/-DHFR(예를 들어, CHO(문헌[Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216 (1980)]); 마우스 세르톨리 세포(예를 들어, TM4(문헌[Mather, Biol. Reprod. 23: 243-251 (1980)]); 원숭이 신장 세포(예를 들어, CVI ATCC CCL 70); 아프리카 그린 원숭이 신장 세포(예를 들어, VERO-76, ATCC CRL1587); 인간 자궁경부 암종 세포(예를 들어, HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(예를 들어, MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포(예를 들어, 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(예를 들어, W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(예를 들어, Hep G2,1413 8065); 마우스 유방 종양(예를 들어, MMT 060562, ATCC CCL-51); TRI 세포(문헌[Mather et al., Annals N. Y Acad. Sci. (1982) 383: 44-68]); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간암 세포주(예를 들어, Hep G2)가 있다.
추가 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 생산 방법으로서, 본 발명의 구성체의 발현을 허용하는 조건 하에서 본 발명의 숙주 세포를 배양하고 생산된 구성체를 배양물로부터 회수하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "배양"은 배지에서 적합한 조건 하에서의 세포의 시험관내 유지, 분화, 성장, 증식, 및/또는 전파를 지칭한다. 세포는 적절한 온도와 가스 혼합물의 세포 성장 배지에서 성장하고 유지된다. 배양 조건은 각 세포 유형에 따라 크게 다르다. 일반적인 성장 조건은 약 37℃의 온도, 약 5%의 CO2 농도 및 약 95%의 습도이다. 성장 배지의 제조법은 예를 들어, 탄소원(예를 들어, 글루코스)의 pH 농도, 성장 인자의 성질 및 농도, 및 기타 영양소(예를 들어, 아미노산 또는 비타민)의 존재 하에서, 다양할 수 있다. 배지를 보충하는 데 사용되는 성장 인자는 종종 우태아 혈청(FBS), 우아 혈청(FCS), 말 혈청, 및 돼지 혈청과 같은 동물 혈액의 혈청으로부터 유래된다. 세포는 현탁액 중에서 또는 부착 배양물로서 성장할 수 있다. 또한, 부착 조건이 허용하는 것보다 더 높은 밀도로 성장할 수 있도록 현탁 배양물 중에서 생존할 수 있도록 변형된 세포주도 있다.
용어 "발현"은 전사, 전사 후 변형, 번역, 접힘, 번역 후 변형, 특정 세포 하 또는 세포 외 위치로의 표적화, 및 분비를 포함하지만, 이로 한정되지 않는 본 발명의 구성체의 생산에 관여하는 임의의 단계를 포함한다. 용어 "회수"는 세포 배양물로부터 구성체를 단리하기 위한 일련의 과정을 지칭한다. "회수" 또는 "정제" 과정은 세포 배양물의 단백질 및 비단백질 부분을 분리하고, 최종적으로 목적하는 구성체를 다른 모든 폴리펩티드 및 단백질로부터 분리할 수 있다. 분리 단계는 일반적으로 단백질 크기, 물리화학적 특성, 결합 친화도, 및 생물학적 활성의 차이를 활용한다. 분취 정제는 후속 사용을 위해 비교적 많은 양의 정제된 단백질을 생산하는 것을 목표로 하는 반면, 분석 정제는 다양한 연구 또는 분석 목적을 위해 비교적 소량의 단백질을 생산한다.
재조합 기법을 사용할 때, 구성체는 주변 세포질 공간에서 세포 내 생산될 수 있거나, 배지로 직접 분비될 수 있다. 구성체가 제1 단계로서 세포 내 생산되는 경우, 숙주 세포 또는 용해된 단편 중 하나인 미립자 파편은, 예를 들어 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거된다. 본 발명의 구성체는 예를 들어, E. 콜라이와 같은 박테리아에서 생산될 수 있다. 발현 후, 구성체는 가용성 분획에서 박테리아 세포 페이스트로부터 단리되고, 예를 들어, 친화도 크로마토그래피 및/또는 크기 배제를 통해 정제될 수 있다. 최종 정제는 포유동물 세포에서 발현되고 배지로 분비된 구성체를 정제하는 방법과 같은 방식으로 수행될 수 있다. 문헌[Carter et al. , Biotechnology (NY) 1992 Feb;10(2):163-7])에서는 E. 콜라이의 주변세포질 공간으로 분비되는 항체를 단리하는 절차를 기술한다.
항체가 배지로 분비되는 경우, 이러한 발현 시스템으로부터의 상등액은 일반적으로 처음에 상업적으로 입수 가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어, 한외여과 유닛을 사용하여 농축된다.
숙주 세포로부터 제조된 본 발명의 구성체는, 예를 들어, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 및 친화도 크로마토그래피를 사용하여 회수되거나 정제될 수 있다. 회수되는 구성체에 따라 단백질 정제를 위한 다른 기법, 예를 들어 이온 교환 칼럼에서의 분별, 혼합 방식의 이온 교환, HIC, 에탄올 침전, 크기 배제 크로마토그래피, 역상 HPLC, 실리카에서의 크로마토그래피, 헤파린 세파로오스에서의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지(예를 들어, 폴리아스파르트산 칼럼)에서의 크로마토그래피, 면역친화도(예를 들어, 단백질 A/G/L) 크로마토그래피, 크로마토-포커싱, SDS-PAGE, 한외여과, 및 황산암모늄 침전이 또한 이용 가능하다.
프로테아제 억제제는 단백질 분해를 억제하기 위해 전술한 임의의 단계에 포함될 수 있고, 항생제는 오염물의 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체 또는 본 발명의 방법에 따라 생산된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체를 포함하는 약학적 조성물 또는 제형을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “약학적 조성물”은 환자, 바람직하게는 인간 환자에 대한 투여에 적합한 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 특히 바람직한 약학적 조성물은 본 발명의 하나 또는 복수의 구성체(들)을 바람직하게는 치료적 유효량으로 포함한다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 하나 이상의 (약학적으로 유효한) 담체, 안정제, 부형제, 희석제, 가용화제, 계면활성제, 유화제, 보존제, 및/또는 보조제의 적합한 제형을 추가로 포함한다. 조성물의 허용 가능한 구성성분은 바람직하게는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에 대해 비독성이다. 본 발명의 약학적 조성물은 액체, 냉동, 및 동결건조된 조성물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 일반적으로, 본원에 사용되는 바와 같은, “약학적으로 허용 가능한 담체”는 약학적 투여, 특히 비경구 투여에 적합한, 모든 수성 및 비수성 용액, 멸균 용액, 용매, 완충제, 예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS) 용액, 물, 현탁액, 에멀전, 예컨대 오일/물 에멀전, 다양한 유형의 습윤제, 리포좀, 분산 매질, 및 코팅을 의미한다. 약학적 조성물에서 이러한 매질 및 제제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있고, 이러한 담체를 포함하는 조성물은 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 제형화될 수 있다.
특정 구현예는 본 발명의 구성체 및 추가적인 1종 이상의 부형제, 예를 들어 본원의 이 부문 및 다른 곳에 예시적으로 기술된 것들을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 부형제는 본 발명에서 매우 다양한 목적, 예를 들어 제형의 물리적, 화학적 또는 생물학적 특성의 조정, 예를 들어 점도의 조정, 그리고 또는 유효성을 개선하고 또는, 예를 들어 제조, 운송, 저장, 사용 전 제조, 투여 중에 그리고 그 이후에 일어나는 스트레스에 기인하는 분해 및 손상에 대하여 이러한 제형 및 공정을 안정화시키도록 본 발명의 공정을 위해 사용될 수 있다. 부형제는 일반적으로 그들의 최저 유효 농도로 사용되어야 한다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은, 예를 들어, pH, 삼투압, 점도, 투명도, 색상, 등장성, 냄새, 멸균성, 안정성, 용출 또는 방출 속도, 흡수 또는 침투와 같은 조성물의 특정 특성을 변형시키거나, 유지하거나 보존하기 위한 제형화 물질을 함유할 수 있다(문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18" Edition, 1990, Mack Publishing Company] 참조). 이러한 구현예에서, 적합한 제형화 물질은 하기를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다:
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아미노산
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항균제, 예컨대 항박테리아제 및 항진균제
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항산화제
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생리적 pH 또는 약간 더 낮은 pH, 전형적으로는 약 5 내지 약 8 또는 9의 pH 범위 내에서 조성물을 유지하기 위해 사용되는 완충제, 완충제 시스템 및 완충 제제
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비수성 용매, 식물유, 및 주사 가능한 유기 에스테르
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식염수 및 완충 매질을 포함하는, 물, 알코올성/수성 용액, 에멀전 또는 현탁액을 포함하는 수성 담체
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생분해성 중합체, 예를 들어 폴리에스테르
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증량제
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킬레이트제
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등장제 및 흡수 지연제
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착화제
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충전제
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탄수화물
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바람직하게는 인간 유래의 (저분자량) 단백질, 폴리펩티드, 또는 단백질성 담체
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착색제 및 향미제
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황 함유 환원제
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희석제
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유화제
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친수성 중합체
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염 형성 반대 이온
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보존제
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금속 복합체
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용매 및 공용매
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당 및 당 알코올
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현탁제
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계면활성제 또는 습윤제
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안정성 향상제
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긴장성 향상제
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비경구 전달 비히클
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정맥내 전달 비히클
약학적 조성물의 상이한 구성 성분은 상이한 효과를 가질 수 있고, 예를 들어, 아미노산은 완충제, 안정화제 및/또는 항산화제로서 작용할 수 있으며; 만니톨은 증량제 및/또는 긴장성 향상제로서 작용할 수 있고; 염화나트륨은 전달 비히클 및/또는 긴장성 향상제로서 작용할 수 있는 것 등은 주지의 사실이다.
본 발명과 관련하여, 약학적 조성물은 다음을 포함할 수 있다:
(a)
본원에 기술된 바와 같은 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체,
(b)
적어도 하나의 완충제;
(c)
적어도 하나의 당류; 및
(d)
적어도 하나의 계면활성제
(여기서 약학적 조성물의 pH는 3.5 내지 6의 범위임).
상기 기재한 조성물에서, 제1 도메인은 바람직하게는 등전점(pI)이 4 내지 9,5이고; 제2 도메인은 pI가 8 내지 10, 바람직하게는 8.5 내지 9.0이고; 구성체는 임의로 2개의 폴리펩티드 단량체를 포함하는 제3 도메인을 포함하며, 각각은 힌지, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함하되, 상기 2개의 폴리펩티드 단량체는 펩티드 링커를 통해 서로 융합된다.
상기 기재한 조성물에서, 추가로 적어도 하나의 완충제가 5 내지 200 mM의 농도 범위, 더 바람직하게는 10 내지 50 mM의 농도 범위로 존재하는 것으로 추가로 고려된다. 또한 적어도 하나의 당류는 단당류, 이당류, 고리 다당류, 당 알코올, 선형 분지 덱스트란, 또는 선형 비분지형 덱스트란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 고려된다. 이당류는 수크로오스, 트레할로오스 및 만니톨, 소르비톨, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 또한 고려된다. 추가로 당 알코올은 소르비톨인 것으로 고려된다. 또한 적어도 하나의 당류는 1 내지 15%(m/V) 범위의 농도, 바람직하게는 9 내지 12%(m/V)의 농도 범위로 존재하는 것으로 고려된다. 추가로 구성체는 0.1 내지 8 mg/ml, 바람직하게는 0.2 내지 2.5 mg/ml, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 1.0 mg/ml의 농도 범위로 존재하는 것으로 고려된다.
상기 기재한 조성물의 일 구현예에 따르면, 적어도 하나의 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 플루로닉 F68, 트리톤 X-100, 폴리옥시에틸렌, PEG 3350, PEG 4000, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 또한 고려된다. 추가로 적어도 하나의 계면활성제는 0.004 내지 0.5%(m/V) 범위, 바람직하게는 0.001 내지 0.01%(m/V) 범위의 농도로 존재하는 것으로 고려된다. 조성물의 pH는 4.0 내지 5.0, 바람직하게는 4.2의 범위인 것으로 고려된다. 또한 약학적 조성물은 삼투몰 농도가 150 내지 500 mOsm 범위인 것으로 고려된다. 추가로 약학적 조성물은 하나 이상의 폴리올(들) 및 하나 이상의 아미노산(들)으로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제를 추가로 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명의 맥락에서 상기 하나 이상의 부형제는 0.1 내지 15%(w/V)의 농도 범위로 존재하는 것으로 고려된다.
본 발명은 또한 (a) 바람직하게는 0.1 내지 8 mg/ml, 바람직하게는 0.2 내지 2.5 mg/ml, 보다 바람직하게는 0.25 내지 1.0 mg/ml 농도 범위의 본원에 기재된 구성체; (b) 10 mM 글루타메이트 또는 아세테이트; (c) 9%(m/V) 수크로스 또는 6%(m/V) 수크로스 및 6%(m/V) 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린; (d) 0.01%(m/V) 폴리소르베이트 80를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다(액체 약학적 조성물의 pH는 4.2임).
본 발명의 조성물은, 본원에서 정의된 본 발명의 폴리펩티드에 추가로, 조성물의 의도된 용도에 따라 추가적인 생물학적으로 활성인 제제를 포함할 수 있을 것으로 고려된다. 이러한 제제는 위장계 상에서 작용하는 약물, 세포증식억제제로서 작용하는 약물, 고요산혈증을 예방하기 위한 약물, 면역반응을 저해하는 약물, 염증 반응을 조절하는 약물, 순환계 상에서 작용하는 약물 및/또는 당업계에 알려진 사이토카인과 같은 제제일 수 있다. 또한 본 발명의 폴리펩티드 구성체는 공동 요법에서, 즉, 다른 항암 의약과 병용하여 적용되는 것으로 고려된다.
이와 관련하여, 본 발명의 약학적 조성물(본원에서 상기에 상세히 기재한 바와 같은, CD3 결합 도메인 및 세포 표면 표적 항원, 바람직하게는 표적 세포 표면 상의 종양 항원에 결합하는 적어도 하나 이상의 추가 결합 도메인을 포함하는 구성체를 포함함)은 더 나아가 면역 관문 경로의 단백질(예컨대 PD-1 또는 CTLA-4) 또는 공자극 면역 관문 수용체(예컨대 4-1BB)에 결합하는 제제, 바람직하게는 항체 또는 구성체를 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 폴리펩티드 구성체(본원에서 상기에 상세히 기재한 바와 같은, CD3 결합 도메인 및 세포 표면 표적 항원, 바람직하게는 표적 세포 표면 상의 종양 항원에 결합하는 적어도 하나 이상의 추가 결합 도메인을 포함하는 구성체를 포함함) 및 면역 관문 경로의 단백질(예컨대 PD-1 또는 CTLA-4) 또는 공자극 면역 관문 수용체(예컨대 4-1BB)에 결합하는 제제, 바람직하게는 항체 또는 폴리펩티드 구성체의 조합물에 관한 것이다. 적어도 2가지 성분의 조합물의 특성, 즉, 이들의 약학적 활성으로 인해, 조합물은 또한 치료적 조합물로서 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, 조합물은 약학적 조성물의 형태 또는 키트의 형태일 수 있다. 일 구현예에 따르면, 약학적 조성물 또는 조합물은 본 발명의 구성체 및 PD-1에 결합하는 항체 또는 구성체를 포함한다. 본 목적에 유용한 항-PD-1 결합 단백질은, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 PCT/US2019/013205에 상세히 기술되어 있다.
특정 구현예에서, 최적의 약학적 조성물은, 예를 들어, 의도된 투여 경로, 전달 형식, 및 목적으로 하는 투여량에 따라 당업자에 의해 결정될 것이다. 예를 들어, 상기 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences] 참조. 특정 구현예에서, 이러한 조성물은 본 발명의 구성체의 물리적 상태, 안정성, 생체 내 방출 속도, 및 생체 내 제거율에 영향을 미칠 수 있다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물 내 주요 비히클 또는 담체는 자연에서 수성 또는 비수성일 수 있다. 예를 들어, 적합한 비히클 또는 담체는 비경구 투여를 위해 조성물 중에서 통상적인 다른 물질로 가능하게 보충될 가능성이 있는 주사용수 또는 생리적 식염수 용액일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 구성체를 포함하는 조성물은 동결건조 케이크 또는 수용액의 형태로 목적으로 하는 정도의 순도를 갖는 선택 조성물을 선택적 제형화제(상기 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences] 참조)와 혼합함으로써 저장을 위해 제조될 수 있다. 추가로, 특정 구현예에서, 본 발명의 구성체는 적절한 부형제를 이용하여 동결건조물로서 제형화될 수 있다.
비경구 투여가 고려되는 경우, 본 발명에서 사용하기 위한 치료적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비히클에서 목적으로 하는 본 발명의 구성체를 포함하는 무 발열원, 비경구적으로 허용 가능한 수용액의 형태로 제공될 수 있다. 특히 비경구 주사용의 적합한 비히클은 본 발명의 구성체가 적절하게 보존된 멸균, 등장 용액으로서 제형화되는 멸균 증류수이다. 특정 구현예에서, 제제는 데포 주사를 통해 전달될 수 있는 제품의 제어 또는 지속 방출을 제공하거나, 순환에서 지속 기간을 촉진시킬 수 있는 제제를 이용하는 목적하는 분자의 제형화를 수반할 수 있다. 특정 구현예에서, 목적으로 하는 구성체를 도입하기 위해 이식 가능한 약물 전달 장치가 사용될 수 있다.
지속 또는 제어 전달 제형에서 본 발명의 구성체를 수반하는 제형을 포함하는 추가적인 약학적 조성물은 당업자에게 분명할 것이다. 다양한 지속 또는 제어 전달 수단을 제형화하는 기법은 당업자에게 알려져 있다. 구성체는 또한, 예를 들어, 코아세르베이션 기법에 의해 또는 계면 중합에 의해, 콜로이드 약물 전달 시스템에서, 또는 마크로에멀전(macroemulsion)에서, 제조된 마이크로캡슐에 포집될 수 있다. 이러한 기법은 상기 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에 개시되어 있다.
생체 내 투여에 사용되는 약학적 조성물은 일반적으로 멸균 제조물로 제공된다. 멸균은 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조될 때, 이 방법을 이용하는 멸균은 동결건조 및 재구성 전에 또는 후에 수행될 수 있다. 비경구 투여를 위한 조성물은 동결건조 형태로 또는 용액 중에 저장될 수 있다. 비경구 조성물은 일반적으로 멸균 접근법 포트를 갖는 용기, 예를 들어, 피하 주사기 바늘에 의해 뚫릴 수 있는 마개를 갖는 정맥 내 용액 백(bag) 또는 바이알에 놓인다.
본 발명의 다른 양태는 국제 특허 출원 WO 2006/138181에 기재된 바와 같은 약학적 조성물로서 사용될 수 있는 본 발명의 구성체를 포함하는 자가 완충 제형을 포함한다. 단백질 안정화 및 이와 관련하여 유용한 제형화 재료 및 방법에 대한 다양한 간행물, 예컨대, 문헌[Arawaka T. et al., Pharm Res. 1991 Mar;8(3):285-91; Kendrick et al., “Physical stabilization of proteins in aqueous solution” in: Rational Design of Stable Protein Formulations: Theory and Practice, Carpenter and Manning, eds. Pharmaceutical Biotechnology. 13: 61-84 (2002), 및 Randolph and Jones, Pharm Biotechnol. 2002;13:159-75]이 이용 가능하다(특히, 자가 완충 단백질 제형을 위한 부형제 및 이의 공정, 특히 수의학적 및/또는 인간 의학적 용도를 위한 단백질 제약 제품 및 공정에 관한 부분 참조).
예를 들어, 조성물 또는 제형의 이온 강도 및/또는 등장성을 조절하고/하거나 본 발명에 따른 조성물의 구성체 또는 다른 성분의 용해도 및/또는 물리적 안정성을 개선시키기 위해 본 발명의 특정 구현예에 따라 염이 사용될 수 있다. 이온은 단백질 표면 상에서 하전된 잔기에 결합에 의해 그리고 단백질에서 하전 및 극성 기를 차폐시킴으로써 그리고 그들의 정전 상호작용, 끌어당기고 반발하는 상호작용의 힘을 감소시킴으로써 단백질의 천연 상태를 안정화시킬 수 있다. 이온은 또한 특히, 단백질의 변성 펩티드 결합(--CONH)에 대한 결합에 의해 단백질의 변성 상태를 안정화시킬 수 있다. 더 나아가, 단백질 내 하전 및 극성 기와의 이온성 상호작용은 또한 분자간 정전 상호작용을 감소시킬 수 있고, 이에 의해 단백질 응집 및 불용성을 방지하거나 또는 감소시킬 수 있다.
이온 종들은 단백질에 미치는 효과에 있어서 서로 유의미하게 다르다. 본 발명에 따른 약학적 조성물을 제형화하는 데 사용될 수 있는, 이온 및 단백질에 대한 그들의 효과의 몇 가지 범주별 순위가 개발되었다. 일 예는 용액 중의 단백질의 입체형태적 안정성에 대한 그들의 효과에 의해 이온성 및 극성 비이온성 용질의 순위를 매기는 호프마이스터 계열(Hofmeister series)이다. 용질의 안정화는 "코스모트로픽(kosmotropic)"으로서 지칭된다. 용질의 탈안정화는 "카오트로픽(chaotropic)"으로서 지칭된다. 코스모트로프는 용액으로부터 단백질을 침전시키기 위해("염석") 통상적으로 고농도에서 사용된다. 카오트로프(chaotrope)는 통상적으로 단백질을 변성시키고/시키거나 가용화("염용")하기 위해 사용된다. "염용" 및 "염석"에 대한 이온의 상대적 유효성은 호프마이스터 계열에서 그들의 위치를 정한다.
유리 아미노산은 본 발명의 다양한 구현예에 따라 본 발명의 구성체를 포함하는 제형 또는 조성물에 증량제, 안정화제, 및 항산화제뿐만 아니라 다른 표준 용도로서 사용될 수 있다. 특정 아미노산은 제형 중의 단백질을 안정화시키기 위해 사용될 수 있고, 나머지는 활성 성분의 정확한 케이크 구조 및 특성을 보장하는 데 동결건조 동안 유용하다. 일부 아미노산은 액체 제형과 동결건조 제형 둘 다에서 단백질 응집을 억제하는 데 유용할 수 있고, 나머지는 항상화제로서 유용하다.
폴리올은 코스모트로픽이며, 물리적 및 화학적 분해 과정으로부터 단백질을 보호하기 위해 액체와 동결건조 제형 둘 다에서 유용한 안정화제이다. 폴리올은 또한 제형의 등장성을 조절하고 수송 중 냉동-해동 스트레스에 대한 또는 제조 공정 중 벌크 제조물에 대한 보호에 대해 유용하다. 폴리올은 또한 본 발명과 관련하여 동결보호제로서 작용할 수 있다.
본 발명의 구성체를 포함하는 제형 또는 조성물의 특정 구현예는 계면활성제를 포함할 수 있다. 단백질은 표면 상에서 흡수 및 변성되기 쉬우며, 그 결과 공기-액체, 고체-액체 및 액체-액체 계면에서 응집되기 쉬울 수 있다. 이들 해로운 상호작용은 일반적으로 단백질 농도와 반비례하는 규모이고, 전형적으로 생성물의 운송 및 처리 동안 생성된 것과 같은 물리적 교반에 의해 악화된다. 계면활성제는 일상적으로 표면 흡수를 방지하거나, 최소화하거나 또는 감소시키기 위해 사용된다. 계면활성제는 또한 단백질 입체형태적 안정성을 제어하기 위해 통상적으로 사용된다. 이와 관련하여 계면활성제의 사용은 단백질 특이적인데, 하나의 특정 계면활성제가 전형적으로 일부 단백질을 안정화하고, 다른 것을 탈안정화하기 때문이다.
본 발명의 구성체를 포함하는 제형 또는 조성물의 특정 구현예는 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 단백질의 해로운 산화는 적절한 수준의 주위 산소 및 온도를 유지함으로써 그리고 광에 대한 노출을 회피함으로써 약학적 제형에서 어느 정도 방지될 수 있다. 항산화제 부형제가 또한 단백질의 산화 분해를 예방하기 위해서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 치료적 단백질 제형에서 사용하기 위한 항산화제는 수용성일 수 있고, 제품(구성체를 포함하는 조성물)의 보관수명 내내 이들의 활성을 유지하는 것으로 고려된다. 항산화제는 또한 단백질을 손상시킬 수 있고, 따라서, 그 중에서도, 항산화제가 제형 중의 구성체 또는 다른 단백질을 손상시킬 가능성을 제거하거나 충분히 감소시키는 방법으로 선택되어야 한다.
본 발명의 구성체를 포함하는 제형 또는 조성물의 특정 구현예는 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 예를 들어 동일한 용기로부터 1회 초과의 추출을 수반하는 다회 용량 비경구 제형을 개발할 때에 필수적이다. 그들의 주된 기능은 미생물 성장을 저해하고, 약물 제품의 보관 수명 또는 사용 기간 내내 제품 멸균을 보장하는 것이다. 보존제는 소분자 비경구 제품과 함께 사용된 오랜 역사가 있지만, 보존제를 포함하는 단백질 제형의 개발은 어려울 수 있다. 보존제는 단백질에 대해 탈안정화 효과(응집)를 가지고 있는 경우가 대부분이고, 이는 다회 용량 단백질 제형에서 그들의 사용을 제한하는 주된 인자가 되었다. 지금까지, 대부분의 단백질 약물은 일회용으로만 제형화되었다. 그러나, 다회 용량 제형이 가능할 때, 그들은 환자의 편리함 및 증가된 시장성을 가능하게 하는 부가된 이점을 가진다. 보존된 제형의 개발로 인하여, 더 편리하고, 다회용 주사 펜 제시의 상업화가 야기된 인간 성장 호르몬(hGH)이 그러한 예이다. 몇몇 양태는 제형화 및 보존 투약 형태의 개발 동안 고려될 필요가 있다. 약물 제품에서 유효한 보존 농도는 최적화되어야 한다. 이는 단백질 안정성을 손상시키는 일 없이 항균 유효성을 부여하는 농도 범위로 투약 형태에서 주어진 보존제의 시험을 필요로 한다.
예상할 수 있는 바와 같이, 보존제를 함유하는 액체 재형의 개발은 동결건조 제형보다 더 어렵다. 동결건조된 제품은 보존제 없이 동결건조될 수 있고, 사용 시 희석제를 함유하는 보존제에 의해 재구성될 수 있다. 이는 보존제가 구성체와 접촉하는 시간을 단축하여, 관련된 안정성 위험을 상당히 최소화한다. 액체 제형에서는, 보존제 유효성 및 안정성이 전체 생성물 보관 수명에 걸쳐 유지되어야 한다. 언급하는 중요한 점은 보존제 유효성이 활성 약물 및 모든 부형제 성분을 함유하는 최종 제형에서 입증되어야 한다는 것이다. 일단 약학적 조성물이 제형화되면, 이는 용액, 현탁액, 겔, 에멀전, 고체, 결정으로서 또는 탈수 또는 동결건조된 분말로서 멸균 바이알에 저장될 수 있다. 이러한 제형은 바로 사용 가능한 형태로 또는 투여 전에 재구성되는(예를 들어, 동결건조된) 형태로 저장될 수 있다.
본원에 정의된 약학적 조성물의 생물학적 활성은, 예를 들어 다음의 실시예에서, WO 99/54440에서 또는 문헌[Schlereth et al., Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12])에 기재된 바와 같은 시험관내 세포독성 분석에 의해 결정될 수 있다. 본원에서 사용되는 "효능" 또는 "생체 내 효능"은 본 발명의 약학적 조성물 또는 제형에 의한, 예를 들어 표준화된 NCI 반응 기준을 이용하는 요법에 대한 반응을 지칭한다. 본 발명의 약학적 조성물을 이용하는 요법의 성공 또는 생체 내 효능은 이의 의도된 목적을 위한 조성물의 유효성, 즉, 이의 목적으로 하는 효과를 야기하는 조성물의 능력, 즉, 병리 세포, 예를 들어, 종양 세포의 고갈을 지칭한다. 생체 내 효능은 백혈구 계수, 분화, 형광 활성화 세포 분류, 골수 흡인을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 각각의 질환 독립체에 대한 확립된 표준 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 추가로, 다양한 질환 특이적 임상 화학 파라미터 및 다른 확립된 표준 방법이 사용될 수 있다. 또한, 컴퓨터 지원 단층촬영, X-선, 핵 자기 공명 단층촬영, 양전자 방출 단층촬영 스캐닝, 림프절 생검/조직학, 및 기타 확립된 표준 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물과 같은 약물의 개발에서 다른 주된 도전은 약동학적 특성의 예측 가능한 조절이다. 이를 위하여, 약물 후보의 약동학적 프로파일, 즉, 주어진 병태를 치료하기 위한 특정 약물의 능력에 영향을 미치는 약동학적 파라미터의 프로파일이 확립될 수 있다. 특정 질환 독립체를 치료하기 위한 약물의 능력에 영향을 미치는 약물의 약동학적 파라미터는 반감기, 분포 용적, 간 초회 통과 대사 및 혈액 혈청 결합도를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 주어진 약제의 효능은 상기 언급한 각각의 파라미터에 의해 영향 받을 수 있다.
"반감기"는 양을 이의 초기값의 절반으로 감소시키는 데 필요한 시간이다. 의학은 인간 신체 내 물질 또는 약물의 반감기를 참고한다. 의학적 맥락에서, 반감기는 물질/약물이 이의 활성, 예를 들어, 약학적, 생리학적 또는 방사성 활성의 1/2을 상실하는 데 걸리는 시간을 참고한다. 반감기는 또한 혈액 혈장/혈청 중의 약물 또는 물질(예를 들어, 본 발명의 구성체)의 농도가 이의 정상 상태 값의 1/2("혈청 반감기")에 도달하는 데 걸리는 시간을 설명할 수 있다. 일반적으로, 투여된 물질/약물의 배출 또는 제거는 생물학적 과정을 통한 신체의 청소, 예컨대 대사, 배설, 또한 신장 및 간 기능과 관련되는 것을 지칭한다. "초회 통과 대사"는 약물이 순환에 도달되기 전에 약물 농도가 감소되는 약물 대사 현상이다. 이는 흡수 과정 중 약물 상실 분율이다. 따라서, "간 초회 통과 대사"는 간과의 첫 번째 접촉 시, 즉, 이의 간을 통한 초회 통과 동안 대사될 약물의 경향을 의미한다. "분포 용적"(VD)은 약물이 혈액 혈장보다는 신체 조직에 분포되는 정도를 의미하며, VD가 높을수록 조직 분포량이 크다는 것을 나타낸다. 약물의 체류는 세포내 및 세포외 공간, 조직, 및 기관 등과 같은 신체의 다양한 구획 전체에서 발생할 수 있다. "혈액 혈청 결합 정도"는, 예컨대 약물의 생물학적 활성의 감소 또는 손실을 야기하는 혈액 혈청 단백질, 예컨대 알부민과 상호작용하고 이에 결합하는 약물의 경향을 의미한다.
약동학적 파라미터는 또한 투여된 약물의 주어진 양에 대한 생체이용 가능성, 지체시간(T lag), Tmax, 흡수율, 및/또는 Cmax를 포함한다. "생체이용 가능성"은 전신 순환(혈액 구획)에 도달하는 약물/물질의 투여되는 용량 분율을 지칭한다. 의약이 정맥내로 투여될 때, 이의 생체 이용 가능성은 100%가 되는 것으로 간주된다. 그러나, 의약이 다른 경로(예컨대 경구)를 통해 투여될 때, 이의 생체 이용 가능성은 일반적으로 감소된다. “지체 시간"은 약물의 투여와 혈액 또는 혈장 중에서의 이의 검출 및 측정 사이의 시간 지연을 의미한다. Cmax는 약물이 이의 투여 후(제2 용량의 투여 전) 달성하는 최대 혈장 농도이다. Tmax는 Cmax에 도달되는 시간이다. 생물학적 효과에 필요한 약물의 혈액 또는 조직 농도에 도달되는 시간은 모든 파라미터에 의해 영향받는다. 교차종 특이성을 나타내는 구성체의 약동학적 파라미터는 상기 약술한 바와 같은 및 문헌[Schlereth et al. (상기 참조)]에 제시한 바와 같은 비침팬지 영장류에서의 전임상 동물 시험에서 측정될 수 있다.
일 구현예는, 본 발명의 구성체(또는 본 발명의 방법에 따라 생산된 구성체)를 의약으로서의 용도, 특히 질환, 바람직하게는 종양성 질환, 보다 바람직하게는 신생물, 암, 또는 종양의 예방, 치료, 또는 개선(바람직하게는 치료)에 사용하기 위한 용도로 제공한다. 다른 구현예는 질환, 바람직하게는 종양성 질환, 보다 바람직하게는 신생물, 암, 또는 종양의 예방, 치료, 또는 개선을 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 구성체(또는 본 발명의 방법에 따라 생산된 구성체)의 용도를 제공한다. 또한 본 발명의 구성체(또는 본 발명의 방법에 따라 생산된 구성체)를 질환, 바람직하게는 종양성 질환, 보다 바람직하게는 신생물, 암, 또는 종양의 예방, 치료, 또는 개선이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하는 것이 고려된다. 용어 “~가 필요한 대상체” 또는 “치료가 필요한" "환자" 또는 대상체는 질환이 이미 있는 대상체뿐만 아니라 질환이 예방될 대상체를 포함한다. 상기 용어는 또한 예방적 또는 치료적 처치 중 하나를 받는 인간 및 다른 포유류 대상체를 포함한다.
본 발명의 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체 및 본원에 기재된 제형/약학적 조성물은 의학적 병태의 치료, 개선, 및/또는 예방이 필요한 환자에서 본원에 기재된 바와 같은 의학적 병태의 치료, 개선, 및/또는 예방에 유용하다. 용어 "치료"는 치료적 처치와 예방적 또는 방지적 조치를 지칭한다. 치료는 질환, 질환의 증상, 또는 질환을 치료하거나, 치유하거나, 경감하거나, 완화하거나, 변경하거나, 교정하거나, 좋아지게 하거나, 개선하거나, 영향을 미치기 위한 목적으로, 본원에 기재된 바와 같은 질환/장애, 이러한 질환/장애, 질환/장애의 증상, 또는 질환/장애에 대한 소인을 갖는, 질환, 질환의 증상, 또는 질환의 치료, 치유, 경감, 완화, 변경, 교정, 좋아짐, 개선, 영향이 필요한 환자 또는 대상체로부터의 신체, 분리된 조직, 또는 세포에 대한 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체/약학적 조성물의 적용 또는 투여를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "개선"은 질환 상태의 개선이 필요한 환자 또는 대상체에 대한 폴리펩티드 구성체의 투여에 의한, 환자의 질환 상태의 임의의 개선을 지칭한다. 이러한 개선은 환자 질환 진행의 늦춤 도는 중단, 및/또는 질환 증상 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 또는 지속기간의 증가 또는 질환으로 인한 장애 또는 장애의 예방이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방"은 본 발명에 따른 구성체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 본원에 명시된 바와 같은 질환의 발생 또는 재발의 회피를 의미한다.
용어 “질환”은 본원에 기재된 구성체 또는 약학적 조성물에 의한 치료가 유리한 임의의 병태를 지칭한다. 이는 포유류를 문제의 질환에 취약하게 만드는 이러한 병리적 병태를 포함하는 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함한다. 질환은 바람직하게는 종양성 질환, 더 바람직하게는 신생물, 암, 또는 종양이다. 질환, 신생물, 암, 또는 종양은 바람직하게는 종양 항원, 바람직하게는 상기 정의된 것과 같은 종양 항원에 대해 양성이며, 즉 종양 항원, 바람직하게는 상기 정의된 것과 같은 종양 항원의 발현 또는 과발현을 특징으로 한다. 종양 항원의 과발현은 적어도 10%, 특히 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 100%, 적어도 250%, 적어도 500%, 적어도 750%, 적어도 1000%, 또는 그 이상의 증가가 있음을 의미한다. 발현은 바람직하게는 병든 조직에서만 발견되는 반면, 상응하는 건강한 조직에서의 발현은 검출되지 않거나 검출될 정도로 유의미하지 않다. 본 발명에 따르면, 종양 항원을 발현하는 세포와 관련된 질환, 바람직하게는 상기 본원에서 정의된 것과 같은 질환은 암 질환을 포함한다. 또한, 본 발명에 따르면, 암 질환은 바람직하게는 암 세포가 종양 항원을 발현하는 질환이다. 본 발명에 따르면, 질환, 바람직하게는 종양성 질환, 보다 바람직하게는 신생물, 종양, 또는 암은 바람직하게는 BCMA-양성, CD123-양성, CD19-양성, CD20-양성, CD22-양성, CD33-양성, CD70-양성, CDH19-양성, CDH3-양성, CLL1-양성, CS1-양성, CLDN6-양성, CLDN18.2-양성, DLL3-양성, EGFRvIII-양성, FLT3-양성, MAGEB2-양성, MART1-양성, MSLN-양성, MUC17-양성, PSMA-양성, 또는 STEAP1-양성 세포의 존재를 특징으로 한다. 즉, 종양성 질환, 보다 바람직하게는 신생물, 종양, 또는 암은 바람직하게는 BCMA-양성, CD123-양성, CD19-양성, CD20-양성, CD22-양성, CD33-양성, CD70-양성, CDH19-양성, CDH3-양성, CLL1-양성, CS1-양성, CLDN6-양성, CLDN18. 2-양성, DLL3-양성, EGFRvIII-양성, FLT3-양성, MAGEB2-양성, MART1-양성, MSLN-양성, MUC17-양성, PSMA-양성, 또는 STEAP1-양성 세포의 존재와 관련이 있고; 따라서 종양성 질환, 보다 바람직하게는 신생물, 종양, 또는 암은 BCMA-양성, CD123-양성, CD19-양성, CD20-양성, CD22-양성, CD33-양성, CD70-양성, CDH19-양성, CDH3-양성, CLL1-양성, CS1-양성, CLDN6-양성, CLDN18.2-양성, DLL3-양성, EGFRvIII-양성, FLT3-양성, MAGEB2-양성, MART1-양성, MSLN-양성, MUC17-양성, PSMA-양성, 또는 STEAP1-양성 신생물, 종양, 또는 암으로 지칭될 수 있다. 본원에서 상기 종양 항원 양성 신생물, 종양, 또는 암 각각은, 상기 신생물, 종양, 또는 암이 관련된 세포에 의해 발현되는 종양 항원에 대한 결합 도메인을 포함하는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체를 사용하여 예방, 치료, 또는 개선될 수 있음이 이해된다. BCMA 양성, CD123 양성, CD19 양성, CD20 양성, CD22 양성, CD33 양성, CD70 양성, CDH19 양성, CDH3 양성, CLL1 양성, CS1 양성, CLDN6 양성, CLDN18.2-양성, DLL3-양성, EGFRvIII-양성, FLT3-양성, MAGEB2-양성, MART1-양성, MSLN-양성, MUC17-양성, PSMA-양성, 또는 STEAP1-양성 신생물, 종양, 또는 암은 BCMA(BCMA 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), CD123(CD123 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), CD19(CD19 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), CD20(CD20 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), CD22(CD22 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), CD33(CD33 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), CD70(CD70 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), CDH19( CDH19 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), CDH3(CDH3 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), CLL1(CLL1 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), CS1(CS1 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), CLDN6(CLDN6 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), CLDN18.2(CLDN18.2 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), DLL3(DLL3 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), EGFRvIII(EGFRvIII 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), FLT3(FLT3 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), MAGEB2(MAGEB2 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), MART1(MART1 양성 신생물, 종양 또는 암의 경우), MSLN(MSLN 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), MUC17(MUC17 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), PSMA(PSMA 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우), 및 STEAP1 (STEAP1 양성 신생물, 종양, 또는 암의 경우)에 대한 결합 도메인을 포함하는 본 발명에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체를 사용하여 예방, 치료, 또는 개선될 수 있다.
"신생물"은 항상은 아니지만 보통 덩어리를 형성하는 조직의 비정상적 성장이다. 또한 덩어리를 형성할 때, 이는 일반적으로 "종양"으로 지칭된다. 신생물 또는 종양은 양성, 잠재적으로 악성(전암성), 또는 악성(암성)일 수 있다. 악성 신생물/종양을 일반적으로 암이라 칭한다. 이들은 보통 주변 조직을 침윤하고 파괴하며, 전이를 형성할 수 있다. 즉, 이들은 신체의 다른 부분, 조직 또는 기관으로 퍼진다. "원발성 종양"은 종양 진행이 시작되어 암성 덩어리를 생성하기 위해 진행된 해부학적 부위에서 성장하는 종양이다. 대부분의 암은 원발 부위에서 발생하지만, 이후, 신체의 다른 부분(예를 들어, 조직 및 기관)으로 전이되거나 퍼진다. 이러한 추가 종양은 속발성 종양이다. 대부분의 암은 신체의 다른 부위로 퍼진 후에도 계속해서 원발 부위의 이름을 붙인다.
림프종 및 백혈병은 림프 신생물이다. 본 발명의 목적을 위해, 그들은 또한 용어 "종양" 및 "암"에 포함된다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "신생물", "종양" 및 "암"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이들은 원발성 종양/암 및 이차성 종양/암(또는 "전이")뿐만 아니라, 덩어리 형성 신생물(종양) 및 림프성 신생물(예를 들어, 림프종 및 백혈병), 및 최소 잔류 질환(MRD)도 포함한다.
용어 "최소 잔류 질환"(MRD)은 암 치료 후, 예를 들어, 환자가 관해 상태에 있을 때(질환의 증상 또는 징후가 없을 때), 환자에 남아 있는 적은 수의 잔존 암 세포의 존재에 대한 증거를 지칭한다. 암을 평가하거나 검출하는 데 사용되는 표준 테스트는 MRD를 검출할 만큼 충분히 민감하지 않기 때문에 매우 적은 수의 나머지 암 세포는 일반적으로 일상적인 방법으로 검출할 수 없다. 오늘날 유세포 분석법, PCR 및 차세대 시퀀싱과 같은 MRD에 대해 매우 민감한 분자 생물학 테스트를 사용할 수 있다. 이러한 테스트는 조직 샘플에서, 때로는 백만 개의 정상 세포 중 1개의 암세포만큼 낮은, 최소 수준의 암세포를 측정할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 암의 "예방", "치료" 또는 "개선"이라는 용어는 또한 MRD가 검출되었는지 관계없이 "MRD의 예방, 치료 또는 개선"을 포함하는 것으로 고려된다.
본 발명의 구성체는 일반적으로 특히 생체 이용 가능성 및 지속성의 범위로 투여의 특정 경로 및 방법에 대해, 특정 투여량 및 투여 빈도에 대해, 특정 질환의 특정 치료에 대해 설계될 것이다. 조성물의 물질은 투여 부위에 대해 허용 가능한 농도로 바람직하게 제형화된다. 따라서 제형 및 조성물은 임의의 적합한 투여 경로에 의한 전달을 위해 본 발명에 따라 설계될 수 있다. 본 발명과 관련하여, 투여 경로는 국소 경로, 장 경로, 및 비경구 경로를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
약학적 조성물이 동결건조되었다면, 동결건조 물질은 투여 전 적절한 액체 중에서 처음 재구성된다. 동결건조 물질은, 예를 들어, 주사용 정균수(bacteriostatic water for injection: BWFI), 생리 식염수, 인산염 완충 식염수(PBS), 또는 동결건조 전에 단백질이 있었던 동일한 제형에서 재구성될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물 및 구성체는 비경구 투여, 예를 들어, 정맥내 전달, 예를 들어, 주사 또는 주입에 특히 유용하다. 약학적 조성물은 의학 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 약학적 조성물을 투여하기 위한 의학 장치의 예는 미국 특허 4,475,19호; 4,439,196호; 4,447,224호; 4,447,233호; 4,486,194호; 4,487,603호; 4,596,556호; 4,790,824호; 4,941,880호; 5,064,413호; 5,312,335호; 5,312,335호; 5,383,851호; 및 5,399,163호에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어, 용량 상승 연구에서 결정될 수 있는 적합한 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 제시한 바와 같이, 본원에 구체적으로 기재된 교차종을 나타내는 본 발명의 구성체는 비침팬지 영장류에서의 전임상 시험에서 유리하게 사용될 수 있다. 투약 요법은 담당 의사 및 임상 요인에 의해 결정될 것이다. 의학 분야에 잘 공지된 바와 같이, 임의의 한 명의 환자에 대한 투여량은 환자의 크기, 신체 표면적, 연령, 투여되는 특정 화합물, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반적 건강상태 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함하는 다수의 요인에 의존한다.
"유효 용량"은 목적하는 효과를 달성하거나 적어도 부분적으로 달성하는 데 충분한 치료제의 양이다. "치료적 유효 용량"은 질환을 앓고 있는 환자에서 질환 및 이의 합병증, 징후 및 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하는 데 충분한 양이다. 본 용도에 유효한 양 또는 용량은 치료될 질혼(적응증), 전달되는 구성체, 치료 상황 및 목적, 질환의 중증도, 사전 요법, 환자의 임상 이력 및 치료제에 대한 반응, 투여 경로, 환자의 사이즈(체중, 신체 표면) 및/또는 조건(연령 및 일반적 건강상태) 및 환자 자신의 면역계의 일반적 상태에 의존할 것이다. 적절한 용량은 최적의 치료 효과를 얻기 위해, 담당 의사의 판단에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 구성체의 치료적 유효량은 바람직하게는 질환 증상의 중증도 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 또는 지속기간의 증가 또는 질환에 기인하는 손상 또는 장애의 예방을 초래한다. 항원 발현 종양의 치료에서, 상기 종양 항원에 대한 결합 도메인을 포함하는 본 발명의 구성체의 치료적 유효량은 바람직하게는 비치료 환자에 비해 종양 세포 성장을 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 억제한다. 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력은 인간 종양에서 효능을 예측하는 동물 모델에서 평가될 수 있다.
추가 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 구성체, 및 본 발명의 방법에 따라서 생산된 구성체, 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 본 발명의 벡터, 및/또는 본 발명의 숙주 세포를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명과 관련하여, 용어 "키트"는 용기, 수용기, 또는 기타에 함께 포장된 2종 이상의 성분 - 이 중 하나는 본 발명의 구성체, 약학적 조성물, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 또는 숙주 세포에 해당함 - 을 의미한다. 따라서 키트는 단일 단위로서 시판될 수 있는, 특정 목표를 달성하기에 충분한 생성물 및/또는 기구의 세트로서 기재될 수 있다.
본 발명의 키트의 추가적인 성분은 면역 관문 경로의 단백질(예컨대 PD-1 또는 CTLA-4)에 또는 공자극 면역 관문 수용체(예컨대 4-1BB)에 결합하는 제제, 바람직하게는 항체 또는 구성체라는 것이 고려된다. 이러한 제제는 본원에서 상기에 상세히 기술되어 있다. 일 구현예에 따르면, 키트는 본 발명의 구성체 및 PD-1에 결합하는 항체 또는 구성체를 포함한다. 본 목적에 유용한 항-PD-1 결합 단백질은, 예를 들어, PCT/US2019/013205에 상세히 기술되어 있다. 특정 구현예에서, 키트는 성분의 동시 및/또는 순차적 투여를 가능하게 한다.
키트는 투여를 위한 적절한 투여량으로(상기 참고) 본 발명의 구성체 또는 약학적 조성물을 함유하는 임의의 적절한 형상, 크기 및 물질(바람직하게는 방수, 예를 들어, 플라스틱 또는 유리)의 하나 이상의 수용기(예를 들어, 바이알, 앰플, 용기, 시린지, 병, 백(bag))를 포함할 수 있다. 키트는 추가적으로 사용을 위한 지침(예를 들어, 전단 또는 설명서 매뉴얼의 형태로), 본 발명의 구성체 또는 약학적 조성물을 투여하기 위한 수단, 예를 들어, 시린지, 펌프, 주입기 등, 본 발명의 구성체를 재구성하기 위한 수단, 및/또는 본 발명의 구성체를 희석하기 위한 수단을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 단일 용량 투여 단위를 위한 키트를 제공한다. 본 발명의 키트는 또한 건조/동결건조된 구성체 또는 약학적 조성물을 포함하는 제1 용기 및 수성 제형을 포함하는 제2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 단일 챔버 및 다중 챔버의 사전 충전된 시린지를 포함하는 키트가 제공된다.
본원에서 용어 "구성체"가 사용되는 경우, 상기 용어는 본 발명의 사용된 폴리펩티드/폴리펩티드 구성체 또는 지시된 바와 같은 이의 대조군을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 문맥에서 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수의 언급 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "시약"에 대한 언급은 하나 이상의 이러한 상이한 시약을 포함하고, "방법"에 대한 언급은 본원에 기술된 방법에 대해 변형되거나 대체될 수 있는 당업자에게 알려진 동등한 단계 및 방법에 대한 언급을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 일련의 요소 앞의 용어 “적어도”는 일련의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 본원에 기술된 본 발명의 구체적 구현예에 대한 많은 균등물을 인식하거나, 통상적 실험만으로도 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명에 포함시키고자 한다.
용어 "및/또는"은 본원에서 어디에 사용되거나 "및", "또는" 및 "상기 용어에 연결되는 요소의 모든 임의의 다른 조합"의 의미를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 ±20% 이내, 바람직하게는 ±15% 이내, 더욱 바람직하게는 ±10% 이내, 가장 바람직하게는 ±5% 이내를 의미한다. 이는 또한 구체적인 값을 포함한다. 예를 들어, "약 50"은 값 "50"을 포함한다.
본원 및 청구범위 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다" 및 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변형은, 정해진 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하지만, 다른 어떤 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지 않음을 암시하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 사용될 때 용어 "포함하는(comprising)"은 용어 "함유하는(containing)" 또는 "포함하는(including)" 또는 때때로 본원에서 사용되는 용어 "갖는(having)"으로 대체될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "구성된"은 청구범위 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 제외한다. 본원에서 사용될 때, "본질적으로 구성된"은 청구범위의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 재료 또는 단계를 제외하지 않는다.
본원의 각 경우에, 임의의 용어 "포함하는", "본질적으로 구성된" 및 "구성된"은 다른 두 용어 중 어느 하나로 대체될 수 있다.
위의 설명 및 아래의 실시예는 예시적인 방식을 제공하지만, 본 발명은 본원에서 기술되는 특정 방법론, 기법, 프로토콜, 재료, 시약, 물질 등으로 한정되지 않고, 따라서 달라질 수 있다. 본원에서 사용된 용어는 단지 구체적 구현예를 설명하기 위해 사용된 것이다. 본원에서 사용되는 용어는 청구범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 범주를 제한하지 않고자 한다. 본 발명의 양태는 독립항에 제공된다. 본 발명의 일부 선택적인 특징은 종속항에 제공된다.
이상이든 이하이든 간에, 본원의 내용 전체에 걸쳐 인용되는 모든 간행물 및 특허(모든 특허, 특허 출원, 과학 간행물, 제조자의 설명서, 지침서 등을 포함함)는 그 전체가 본원에서 참조로 포함된다. 본원에서의 어느 것도 본 발명이 선행 발명에 의한 이러한 개시보다 선행할 권리가 없다는 인정으로 해석되지 않을 것이다. 참조로 포함된 자료가 본 명세서와 모순되거나 일치하지 않을 경우, 본 명세서가 임의의 이러한 자료를 대체할 것이다.
본 발명 및 이의 이점의 더 양호한 이해는, 단지 예시적인 목적을 위해 제공되는 하기 실시예로부터 얻어질 것이다. 실시예는 어떤 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 아니며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
도 1: 스트레스 테스트 없이 SDS-PAGE로 분석한 CD33 BiTE® 분자 변이체에서의 G4S 대 G4R 링커
도 2: 스트레스 테스트 없이 SDS-PAGE로 분석한 PSMA BiTE® 변이체
도 3: 표적 2 TDCC 분석
도 4: 표적 1 TDCC 분석
도 5: PSMA BiTE® 분자 대 BiTE 분자의 최적화된 변이체의 직접 비교
도 6: BiTE 분자 Z5S 및 안정화 도입 분자에서 검출된 클리핑 부위의 개략도
도 2: 스트레스 테스트 없이 SDS-PAGE로 분석한 PSMA BiTE® 변이체
도 3: 표적 2 TDCC 분석
도 4: 표적 1 TDCC 분석
도 5: PSMA BiTE® 분자 대 BiTE 분자의 최적화된 변이체의 직접 비교
도 6: BiTE 분자 Z5S 및 안정화 도입 분자에서 검출된 클리핑 부위의 개략도
실시예:
실시예 1: 재료 및 방법
BiTE 분자의 생성 및 발현
오픈 리딩 프레임의 개별 DNA 단편을 유전자 합성으로서 처리하고 표준 클로닝 방법을 사용하여 포유류 발현 벡터로 서브클로닝하였다. 발현 벡터는 세포 배양 상청액으로의 분비된 발현을 위한 IgG 유래 신호 펩티드를 함유하였다. 서열이 확인된 플라스미드 클론을 CHO 세포에 형질감염시키고, 안정한 세포 풀의 세포 배양 상청액을 7일 후에 수확하였다. 세포 배양 상청액을 단백질 정제 시까지 -80°C에서 보관하였다.
BiTE 정제 크로마토그래피 분석
단백질 A(Cytiva, Mab Select SuRe 컬럼) 친화도 크로마토그래피에 이어 크기 배제 크로마토그래피(HiLoad® 16/600 Superdex® 200 pg GE Healthcare)로 단백질 정제를 수행하였다. OD280 nm 신호(청색)에 따라 피크를 풀링하고, SDS-PAGE로 MW를 분석하였다. 단백질 단량체 피크를 10 mM 시트레이트, 75 mM 라이신, 4% 트레할로스에서 제형화하고 -80℃에서 보관하기 위해 분취하였다.
SDS-PAGE 분석
샘플을 95°C에서 5분 동안 변성시키고 비환원(-DTT) 또는 환원(+DTT) SDS-PAGE에 적용하였다. 이후 단백질 밴드를 시각화하기 위해 인스턴트 블루로 겔을 염색/탈염색하였다.
시험관내 FACS 결합 분석
정제된 BiTE® 항체 구성체를 유세포 분석법에 적용하여 표적 항원 형질감염된 CHO 세포 또는 인간 CD3 양성 T 세포주(HPB-ALL) 또는 건강한 지원자의 인간 PBMC에 대한 결합을 측정하였다. BiTE 분자를 PE-항 인간 IgG(1:200)를 사용하여 염색하였다. 4°C에서 30분 동안 100/10/1/0.1 nM BiTE® 분자에서 분석을 실행하였다. 염색은 2차 항-인간 Fc-특이적 PE-접합된 다클론 Ab에 의해서만 염색된 세포를 참조하였다.
비자극 인간 PBMC를 이용한 FACS-기반 세포독성 분석
효과기 세포의 단리
강화된 림프구 조제물(버피코트), 수혈용 혈액을 수집하는 혈액 은행의 부산물로부터의 피콜(Ficoll) 밀도 구배 원심분리를 사용하여 인간 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)를 준비하였다. 지역 혈액 은행으로부터 버피코트를 공급받고, PBMC를 혈액 수집 다음 날에 준비하였다. 피콜 밀도 원심분리 및 둘베코(Dulbecco) PBS(Gibco)로 광범위 세척 후, 남아있는 적혈구를 적혈구 용해 완충제(155 mM NH4Cl, 10 mM KHCO3, 100 μM EDTA)와 함께 인큐베이션을 통해 PBMC로부터 제거하였다. 남아있는 림프구는 주로 B 및 T 림프구, NK 세포, 및 단핵구를 포함한다. 10% FCS(Gibco)가 포함된 RPMI 배지(Gibco) 내 37°C/5% CO2에서 배양물에 PBMC를 보관하였다.
Pan T 세포의 단리
키트와 함께 제공된 프로토콜에 따라 Miltenyi Biotec 인간 Pan T 세포 단리 키트(130-096-535)를 사용하여 PBMC로부터 인간 T 세포를 단리하였다. 이어서, LS 칼럼(Milteny Biotec, #130-042-401)을 사용하여 T 세포를 단리하였다. T 세포는, 필요할 때까지, RPMI 완전 배지, 즉 인큐베이터 내 37°C에서 10% FBS(Bio West, #S1810), 1x 비필수 아미노산(바이오크롬 아게, #K0293), 10 mM Hepes 완충제(Biochrom AG, #L1613), 1 mM 피루브산나트륨(Biochrom AG, #L0473) 및 100 U/mL 페니실린/스트렙토마이신(Biochrom AG, #A2213)로 보충된 RPMI1640(Biochrom AG, #FG1215)에서 배양하였다.
표적 세포 표지화
유세포분석에서 세포 용해의 분석을 위해, 형광막 염료 DiOC18(DiO)(Thermo Fisher, #V22886)를 사용하여 표적 세포로서 표적 형질감염된 CHO 세포를 표지화하고, 그를 효과기 세포와 구별하였다. 간략하게, 세포를 채취하고, PBS로 1회 세척하고, 2%(v/v) FBS 및 막 염료 DiO(5 μL/ 10e6개 세포)를 함유하는 PBS 중 10e6개 세포/mL로 조절하였다. 37°C에서 3분 동안 인큐베이션 한 후, 세포를 완전 RPMI 배지에서 2회 세척하고, 세포 수를 1.25 x 10e5개 세포/mL로 조절하였다. 세포의 활력도는 Nucleocounter NC-250(Chemometec)과 Acridine Orange 및 DAPI를 포함하는 Solution18 Dye(Chemometec)를 사용하여 측정하였다.
유세포분석 기반 분석
이중특이적 항체 구성체의 연속 희석액의 존재 하에 cyno 또는 인간 표적 형질감염된 CHO 세포의 용해를 정량화하기 위해 본 분석을 설계하였다. 동일 용적의 DiO-표지된 표적 세포 및 효과기 세포(즉, CD14+ 세포가 없는 PBMC)를 혼합하여, E:T 세포 비율을 10:1로 만들었다. 160 μl의 이 현탁액을 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 옮겼다. 상응하는 표적 x CD3 이중특이적 항체 구성체의 연속 희석액 40 μL 및 추가 음성 대조군으로서 이중특이적 음성 대조군(무관한 표적 항원을 인지하는 CD3 기반 이중특이적 항체 구성체) 또는 RPMI 완전 배지를 첨가하였다. 7% CO2 가습 인큐베이터에서 48시간 동안 이중특이적 항체 매개 세포독성 반응을 진행하였다. 이어서, 세포를 새로운 96-웰 플레이트에 옮기고, 1 μg/mL의 최종 농도에서 요오드화프로피듐(PI)을 첨가하여 표적 세포막무결성의 손실을 모니터링하였다. PI는 일반적으로, 생존 가능한 세포로부터 제외된 막 불침투성 염료인 반면, 사멸 세포는 이를 흡수하여 형광 방출에 의해 확인할 수 있게 된다.
샘플은 iQue Plus(Intellicyt, 현재 Sartorius) 기기에서 유세포분석으로 측정하고, Forecyt 소프트웨어(Intellicyt)로 분석하였다. 표적 세포는 DiO-양성 세포로 확인되었다. PI-음성 표적 세포는 살아있는 표적 세포로 분류하였다. 세포독성의 백분율을 다음의 식에 따라 계산하였다:
GraphPad Prism 7.04 소프트웨어(Graph Pad Software, San Diego)를 사용하여, 상응하는 이중특이적인 항체 구성체 농도에 대한 세포독성 백분율을 플롯팅하였다. 고정된 경사 기울기를 갖는 S자형 용량 반응 곡선의 평가를 위해 4모수 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 용량 반응 곡선을 분석하고, EC50 값을 계산하였다.
샘플의 스트레스 테스트
4주 동안 40°C에서 제형 완충제에서 샘플을 배양하여 열 분해를 유도하였다. 인산염 완충 식염수(PBS)를 사용하여 제형의 샘플을 pH 7.2로 조정한 다음 4주 동안 37°C에서 배양하여 생리학적 pH 저하(pH 점프)를 유도하였다.
용액 조제물
20 mL 1 M(하이드록시메틸)아미노메탄 하이드로클로라이드(트리스), pH 8.3(Teknova, St. Louis, MO, P/N T1083)을 87.5 mL 8 M 구아니딘 HCl(Pierce, Rockford, IL, P/N 24115)에 첨가한 후 299 mg L-메티오닌(J.T. Baker, P/N 2085-05)을 첨가하여 변성 완충제(6 M 구아니딘 HCl, 200 mM 트리스, 20 mM 메티오닌, pH 8.3)를 준비하였다. 용액의 pH를 1 N 염산(HCl)(Ricca, Arlington, TX, P/N R3700100-120A) 또는 1 N 수산화나트륨(NaOH)(Merck, Kenilworth, NJ, P/N 1.09137.100)을 사용하여 pH 8.3으로 조정하였다. HPLC 등급 물로 부피를 100 mL로 조정하였다. 100 μL 변성 완충제에 사전 칭량된 7.7 mg의 디티오트레이톨(DTT)(Pierce, Rockford, IL, P/N 20291)을 용해하여 환원 용액(500 mM DTT)을 준비하였다. 500 mM NaIAA를 생성하기에 충분한 부피의 변성 완충제에 15~65 mg 요오드아세트산나트륨(NaIAA)(Sigma, St. Louis, MO, P/N I-9148)을 용해하여 알킬화 용액(500 mM NaIAA)을 준비하였다. 299 mg L-메티오닌을 10 mL 1 M 트리스(pH 7.8)에 용해하고 100 mL HPLC 등급 물을 첨가하여 소화 완충액(50 mM 트리스, 20 mM 메티오닌, pH 7.8)을 준비하였다. 용액의 pH를 1 N 염산(HCl)(Ricca, Arlington, TX, P/N R3700100-120A) 또는 1 N 수산화나트륨(NaOH)(Merck, Kenilworth, NJ, P/N 1.09137.100)을 사용하여 pH 7.8으로 조정하고, HPLC 등급 물로 부피를 100 mL로 조정하였다. 100 μg 트립신(Roche, Basel, Switzerland, P/N 03708969001) 또는 100 μg 호중구 엘라스타제(Elastin Products Company, Owensville, MO, P/N SE563)에 100 μL 소화 완충제를 추가하여 효소 용액(1 mg/mL 트립신, 1 mg/mL 호중구 엘라스타제)을 준비하였다. 76.4 g 구아니딘 HCl(Sigma, St. Louis, MO, P/N 50933) 및 1.0 g 아세트산나트륨(Sigma, P/N 32319)을 95 mL HPLC 등급 물에 용해하여 소화 ??칭 용액(8 M 구아니딘 HCl, 250 mM 아세테이트, pH 4.7)을 준비하였다. 이어서, 716 μL 빙초산(Sigma, St. Louis, MO, P/N 320099)을 첨가하고 HCl 또는 NaOH를 사용하여 pH를 pH 4.7로 조정하였다. 이어서, HPLC 등급 물로 부피를 100 mL로 조정하였다.
MWCO 스핀 필터 지원 순차 소화
200 μL 변성 완충제를 여과액 수집을 위해 원심분리기 튜브 내부에 위치한 멤브레인 장치로 구성된 30 kDa 분자량 컷오프 스핀 장치에 첨가하였다. (Millipore, Billerica, MA, P/N MRCF0R030 또는 Pall, Port Washington, NY, P/N OD030C34). 이 장치를 Eppendorf 5430 원심분리기를 사용하여 14,000 x g에서 10분 동안 회전시켰다. 여과액을 버렸다. 제형 완충제의 100 μg 샘플을 필터 장치에 첨가하고 14,000 x g에서 10분 동안 회전시켰다. 여과액을 버렸다. 각 샘플에 대해 3 μL 환원 용액을 37 μL 변성 완충제에 첨가하고, 이 용액 40 μL를 필터 장치에 첨가하였다. 샘플을 30분 동안 37°C 수조에서 인큐베이션하여 변성 및 환원하였다. 각 샘플에 대해 7 μL의 알킬화 용액을 33 μL의 변성 완충제에 첨가하고 이 용액의 40 μL를 필터 장치에 첨가하였다. 샘플을 20분 동안 어두운 곳에서 실온에서 인큐베이션하여 알킬화하였다. 각 샘플에 대해 4 μL 변성 용액을 36 μL 변성 완충제에 첨가하고 이 용액 40 μL를 필터 장치에 첨가하여 알킬화를 ??칭하였다. 이어서, 샘플을 14,000 x g에서 15분 동안 회전시키고 여과액을 버렸다. 200 μL 소화 완충제를 샘플에 첨가하고 필터 장치를 14,000 x g에서 15분 동안 회전시킨 다음 여과액을 버렸다. 이를 변성제, 환원제, 및 알킬화제를 제거하기 위해 두 번 더 반복하였다. 각 샘플에 대해 5 μL 트립신 용액을 35 μL 소화 완충제에 첨가하고 이 용액 40 μL를 필터 장치에 첨가하였다(1:20 효소:기질 비율). 샘플을 37°C 수조에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 필터 장치를 새 수집 튜브(Collection Tube 2)로 옮겼다. 초기 수집 튜브(Collection Tube 1)를 따로 보관하였다. 필터 장치를 14,000 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 트립신 펩티드가 포함된 여과액을 Collection Tube 2에 보관하였다. 20 μL 소화 완충제를 필터 장치에 첨가하고 필터 장치(Collection Tube 2에 있음)를 14,000 x g에서 10분 동안 회전시킨 다음 여과액을 Collection Tube 2에 보관하였다; 이를 한 번 더 반복하였다. 필터 장치를 Collection Tube 1로 다시 옮기고 Collection Tube 2를 따로 보관하였다. 각 샘플에 대해, 5 μL 호중구 엘라스타제 용액을 35 μL 소화 완충제에 첨가하고 이 용액 40 μL를 필터 장치에 첨가하였다(이제 Collection Tube 1에 있음, 출발 물질 기준 효소:기질 비율 1:20). 샘플을 37°C 수조에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 필터 장치를 Collection Tube 2로 옮겼다. Collection Tube 1을 폐기하였다. 필터 장치를 14,000 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 호중구 엘라스타제 소화로 발생된 펩티드를 포함하는 여과액을 Collection Tube 2에 보관하였다(이전 단계의 트립신 펩티드와 함께). 20 μL 소화 완충제를 필터 장치에 첨가하고 필터 장치(Collection Tube 2에 있음)를 14,000 x g에서 10분 동안 회전시킨 다음 여과액을 Collection Tube 2에 보관하였다; 이를 한 번 더 반복하였다. Collection Tube 2에 160 μL 소화 ??칭 완충제를 첨가하여 소화를 ??칭하였다.
UPLC 조건
모든 샘플에 있어서, 이동상 A는 물 중 0.1% 포름산으로 이루어졌고 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산으로 이루어졌다. BEH C18 1.7 μm, 2.1x150 mm UPLC 컬럼(Waters, Milford, MA, P/N 186003556)을 사용하여 펩티드를 분리하였다. 표 1에 요약된 기울기를 사용하는, Thermo Scientific U-3000 시스템(Waltham, MA), Waters Acquity H-Class 시스템(Milford, MA) ,및/또는 Agilent 1290 시스템(Santa Clara, CA)을 사용하여 UPLC 분리를 수행하였다. 출발 물질을 기준으로 대략 3~4 μg의 샘플을 컬럼에 로딩하였다.
MS 조건
Thermo Scientific Q Exactive(Waltham, MA), Thermo Scientific Q Exactive Plus(Waltham, MA), 또는 Thermo Scientific Q Exactive BioPharma(Waltham, MA)를 사용하여 소화로 발생한 펩티드를 분석하였다. 다수의 기기가 사용되었기 때문에 데이터 수집 파라미터는 기기에 따라 약간 달랐다. 기기를 200~2,000 m/z의 스캔 범위에 걸쳐 데이터-종속 모드(상위 4~8)에서 작동시켰다. AGC 표적은 MS1 스캔의 경우 1E6으로, MSMS 스캔의 경우 5E5로 설정하였다. MS1 스캔을 35,000 또는 140,000의 해상도로 수집하고, MS2 스캔을 17,500의 해상도로 수집하였다. MSMS 스캔에 대해 2~4 m/z의 단리 창을 지정하였다. 할당되지 않은 차지(charge) 상태 및 8보다 큰 차지 상태를 가진 피크는 MSMS에서 제외되었다. 동적 제외는 10초로 설정되었다.m/z 391.28430의 Lock Mass가 가능하였다.
데이터 분석
펩티드 식별을 위해 MassAnalyzer로 MS 데이터를 검색하였다(데이터는 몇 개월에 걸쳐 수집되었으므로 여러 버전의 MassAnalyzer가 사용됨). 카복시메틸화는 정적 변형으로 지정하였다. 실험에 따라, 절단은 아미노산 KRVITAL 아미노산의 비특이적 또는 C-말단으로 지정하였다. 모든 검색에 있어서 신호 대 잡음의 비를 20으로 설정하고, 질량 정확도는 15 ppm으로 지정하고, 신뢰도는 0.95로 설정하였다. 시퀀스 커버리지 맵의 경우 최소 피크 면적을 기본 피크의 1%로 설정하고, 상대 피크 면적 임계값을 17%로 설정하고, 최소 신뢰도를 0.95로 설정하고, 최대 펩티드 질량을 15,000으로 설정하였다. 정량화를 위해 MS 데이터를 Skyline으로 처리하였다. Skyline 워크북은 MassAnalyzer 검색 결과로 식별된 펩티드를 사용하여 작성하였다.
시간(분) | 이동상 B % | 유량(mL/분) | 컬럼 온도(℃) |
0.0 | 1.0 | 0.25 | 50 |
10.0 | 1.0 | 0.25 | 50 |
11.0 | 10.0 | 0.25 | 50 |
78.0 | 36.0 | 0.25 | 50 |
80.0 | 90.0 | 0.25 | 50 |
85.0 | 90.0 | 0.25 | 50 |
87.0 | 1.0 | 0.25 | 50 |
89.0 | 1.0 | 0.25 | 50 |
91.5 | 10.0 | 0.25 | 50 |
99.5 | 45.0 | 0.25 | 50 |
101.0 | 90.0 | 0.25 | 50 |
107.0 | 90.0 | 0.25 | 50 |
109.0 | 1.0 | 0.25 | 50 |
123.0 | 1.0 | 0.25 | 50 |
실시예 2: 결과
SDS-PAGE 분석
생성된 BiTE 분자의 정제된 단량체를 비환원 및/또는 환원 조건 하에서 SDS-PAGE 분석에 적용하였다. BiTE 분자(W7V, W8I)를 제외하고 모든 BiTE 분자는 두 조건 모두에서, 예상 분자량에서 하나의 단일 밴드를 나타냈다. G4R 링커 반복을 구성하는 BiTE 분자 W7V 및 W8I의 경우, 저분자량의 추가 밴드가 관찰될 수 있었으며 이는 열 스트레스 테스트 없이 저분자량(LMW) 단편을 시사한다.
세포독성 활성
분석된 모든 BiTE 분자는 표적 항원 형질감염된 CHO 세포에 대한 세포독성 활성을 나타냈다. 활성은 기준 표준 BiTE 분자(표적 2, 도 3) 또는 모체의, 친화도가 낮은 표적 바인더(R5C/P2K, 표적 1, 도 4)를 포함하는 표준 BiTE 분자와 비슷하였다.
열 스트레스 테스트
4주 동안 40°C에서 BiTE 분자를 열 스트레스에 적용하였고 이후 설명된 바와 같이 처리되지 않은 샘플 대조군과 비교하여 % LMW 증가에 대해 분석하였다.
항-CD3 scFv
표준 항-CD3 scFv를 BiTE 분자(F8I 대 F1D, 표 1)에서 G4Q 링커 반복이 있는 안정화된 항-CD3 scFv로 대체한 경우 LMW가 13.3% 감소하였다. 표준 항-CD3 scFv 및 표준 단일쇄 Fc 도메인이 이에 따른 안정화된 도메인으로 대체된 경우 LMW는 G4Q 링커와 관련하여 40.9% 감소하였다(M5J 대 Q8I, 표 1).
링커
G4S 링커 반복 대신에 G4Q 링커 반복을 포함하는 BiTE 분자는 표준 항-CD3 scFv, 조작된 항-CD3 scFv cys-클램프, 및 표준 scFc 도메인을 포함하는 BiTE 분자에 대해 35.8% 만큼 감소된 LMW 백분율을 나타냈다(11D 대 F8I, 표 1).
조작된 항-CD3 scFv cys-클램프 없이, G4Q 링커 반복을 포함하는 BiTE 분자는 G4S 링커를 포함하는 BiTE 분자보다 32.3% 적은 LMW를 나타냈다(Z5S 대 Q6S, 표 1).
조작된 항-CD3 scFv cys-클램프 없이 표준 항-CD3 scFv를 포함하지만 안정화된 scFc 도메인을 포함하는 BiTE 분자는 G4S 링커 반복 대비 G4Q 링커 반복과 관련하여 LMW에서 43.3% 감소를 나타냈다(J1X 대 X7D, 표 1).
scFc 도메인
G4Q 링커 반복, 표준 CD3 바인더, 및 조작된 Anti-CD3 scFv cys-클램프를 포함하는 BiTE 분자에 대해 안정화된 단일쇄 Fc 도메인 대비 표준은 LMW에서 3.2% 감소를 나타냈다(F8I 대 M5J, 표 1).
안정화된 CD3 바인더 및 조작된 항-CD3 scFv cys-클램프와 조합된, 변형된 scFc는 LMW 백분율을 34.0% 만큼 감소시켰다(F1D 대 Q8I).
조작된 항-CD3 scFv cys-클램프 없이 표준 항-CD3 scFv와 조합된 G4Q 링커 반복은 BiTE 분자를 포함하는 안정화된 scFc의 경우 LMW에서 약 37.5% 감소를 나타냈다(Q6S 대 X7D, 표 1). 마찬가지로, 표준 G4S 링커 반복, 조작된 Cys-클램프가 없는 표준 항-CD3 scFv를 포함하는 BiTE 분자에서 안정화된 scFc 도메인은 표준 scFc 도메인보다 LMW에서 약 26.2% 적게 나타났다(Z5S 대 J1X, 표 1).
[표 1]
항-CD3 scFv 조작된 cys-클램프
항-CD3 scFv에서 조작된 cys-클램프의 도입은, 비-CD3 cys-클램프 BiTE 분자 대응물과 비교하여, 표준 항-CD3 scFv, 표준 G4S 링커 반복, 및 표준 scFc 도메인을 포함하는 표준 BiTE 분자에서 LMW를 49.3% 증가시켰다.
안정화된 항-CD3 scFv, G4Q 링커 반복, 및 표준 단일쇄 Fc 도메인을 포함하는 BiTE 분자는, 조작된 cys-클램프가 없는 동일한 BiTE 분자에 비해, 조작된 cys-클램프가 있는 BiTE 변이체에 대해 LMW에서 2.1% 증가만 나타냈다.
안정화된 항-CD3 scFv 및 G4Q 링커를 포함하지만 변형된 단일쇄 Fc 도메인을 포함하는 BiTE 분자는 CD3 조작된 cys-클램프를 포함하는 BiTE 분자에 대해 LMW에서 2.6% 증가를 나타냈다.
특히, 조작된 CD3 cys-클램프가 있는 BiTE 분자의 경우 LMW 백분율이 약간 낮았다. 그러나, 안정화된 도메인을 포함하는 BiTE 분자는 항-CD3 scFv cys-클램프와 독립적으로 기준 분자와 비교하여 더 낮은 LMW 백분율을 나타냈다(각각, CD3 scFv cys-클램프가 없는 경우 LMW 약 15.5% 대 29%, 또는 CD3 scFv cys-클램프가 있는 경우 15.9% 대 43.3%).
조합
표적 1 결합 분자의 경우, BiTE 분자 S5Z는 기준 분자 11S에 비해 가장 낮은 LMW 백분율을 나타냈다(15.5% 대 29%, 도 5). 상세하게는, 총 LMW의 46.6% 만큼의 감소는 항-CD3 scFv 링커, 표적 scFv 링커, 및 scFc 도메인의 클리핑 감소에 의해 설명된다.
표적 2 결합 BiTE 분자의 경우, X7D는 기준 분자의 22.1% LMW와 비교하여 총 9.2% LMW를 나타냈으며, 따라서 안정화는 G4S 링커 반복을 G4Q로 대체하고 표준 scFc 도메인을 안정화된 scFc 도메인으로 대체하여 LMW를 58.2% 만큼 감소시켰다.
[표 2]
[표 3]
결론
이러한 관찰은 단일 도메인 또는 링커(예를 들어, 항-CD3 scFv, 링커, 또는 scFc)의 안정화 자체가 열 스트레스 후 LMW 백분율(%) 감소에 기여한다는 것을 보여준다. 또한, G4Q 링커, 안정화된 항-CD3 scFv, 및 BiTE 분자에서 안정화된 조합은 총 LMW 백분율(%)에 대해 부가적인 효과를 나타냈다(도 5, 표 2).
표준 항-CD3 scFv, 표준 링커, 및 표준 scFc 도메인을 포함하는 테스트된 BiTE 분자에서, 단일 변형으로서 조작된 CD3 cys-클램프는 표준 BiTE 분자에서 LMW 백분율(%)수준의 상승(43.3% 대 29.0%)을 나타냈다. 그러나, 안정화된 도메인과 관련하여, 조작된 CD3 cys-클램프는 비-cys-클램프 대응물에 비해 덜 상승된 LMW 백분율(%) 수준을 나타냈다(2.1% 또는 2.6%). 특히, 표준 대조군 분자 11D와 비교하여 CD3 cys-클램프를 포함하는 안정화된 BiTE 분자에서 열 스트레스 후 LMW 백분율(%)의 총 수준이 감소되었을 뿐만 아니라 항-CD3 scFv cys-클램프(11S)가 없는 표준 BiTE 분자에 대해서도 마찬가지였다.
열 스트레스 및 완화 후 클리핑을 나타내는 기타 모티프
BiTE 분자의 항-표적 scFv에서, 아미노산 서열: DI로 시작하는 VL 도메인의 N-말단에서 클리핑 부위를 확인하였다. 이 경우, 해당 클리핑 부위(예를 들어, DE 돌연변이)를 완화하기 위해 단일 아미노산 변경을 도입한다.
마찬가지로, scFv 서브유닛 중 하나에서 VL-링커-VH 순을 포함하는 BiTE 구성체에서, VH(VSS) 및 SG4X 링커의 말단에 의해 구축되는 SSS 모티프는 SS 모티프, 즉 (VSSGGGGX)를 생성하기 위해 링커 서열(SG4XG4X)에서 하나의 세린의 고갈로 해결되는 상승된 클리핑을 나타냈다.
서열
서열 목록(하기 표 100):
서열
번호 |
명칭 | 유기체 | 서열 |
1 | G4 | 인공 | GGGG |
2 | G4A | 인공 | GGGGA |
3 | G4C | 인공 | GGGGC |
4 | G4D | 인공 | GGGGD |
5 | G4E | 인공 | GGGGE |
6 | G4F | 인공 | GGGGF |
7 | G4G | 인공 | GGGGG |
8 | G4H | 인공 | GGGGH |
9 | G4I | 인공 | GGGGI |
10 | G4K | 인공 | GGGGK |
11 | G4L | 인공 | GGGGL |
12 | G4M | 인공 | GGGGM |
13 | G4N | 인공 | GGGGN |
14 | G4P | 인공 | GGGGP |
15 | G4Q | 인공 | GGGGQ |
16 | G4S | 인공 | GGGGS |
17 | G4T | 인공 | GGGGT |
18 | G4V | 인공 | GGGGV |
19 | G4W | 인공 | GGGGW |
20 | G4Y | 인공 | GGGGY |
21 | SG4A | 인공 | SGGGGA |
22 | SG4C | 인공 | SGGGGC |
23 | SG4D | 인공 | SGGGGD |
24 | SG4E | 인공 | SGGGGE |
25 | SG4F | 인공 | SGGGGF |
26 | SG4G | 인공 | SGGGGG |
27 | SG4H | 인공 | SGGGGH |
28 | SG4I | 인공 | SGGGGI |
29 | SG4K | 인공 | SGGGGK |
30 | SG4L | 인공 | SGGGGL |
31 | SG4M | 인공 | SGGGGM |
32 | SG4N | 인공 | SGGGGN |
33 | SG4P | 인공 | SGGGGP |
34 | SG4Q | 인공 | SGGGGQ |
35 | SG4S | 인공 | SGGGGS |
36 | SG4T | 인공 | SGGGGT |
37 | SG4V | 인공 | SGGGGV |
38 | SG4W | 인공 | SGGGGW |
39 | SG4Y | 인공 | SGGGGY |
40 | (G4A)3 | 인공 | GGGGAGGGGAGGGGA |
41 | (G4C)3 | 인공 | GGGGCGGGGCGGGGC |
42 | (G4D)3 | 인공 | GGGGDGGGGDGGGGD |
43 | (G4E)3 | 인공 | GGGGEGGGGEGGGGE |
44 | (G4F)3 | 인공 | GGGGFGGGGFGGGGF |
45 | (G4G)3 | 인공 | GGGGGGGGGGGGGGG |
46 | (G4H)3 | 인공 | GGGGHGGGGHGGGGH |
47 | (G4I)3 | 인공 | GGGGIGGGGIGGGGI |
48 | (G4K)3 | 인공 | GGGGKGGGGKGGGGK |
49 | (G4L)3 | 인공 | GGGGLGGGGLGGGGL |
50 | (G4M)3 | 인공 | GGGGMGGGGMGGGGM |
51 | (G4N)3 | 인공 | GGGGNGGGGNGGGGN |
52 | (G4P)3 | 인공 | GGGGPGGGGPGGGGP |
53 | (G4Q)3 | 인공 | GGGGQGGGGQGGGGQ |
54 | (G4S)3 | 인공 | GGGGSGGGGSGGGGS |
55 | (G4T)3 | 인공 | GGGGTGGGGTGGGGT |
56 | (G4V)3 | 인공 | GGGGVGGGGVGGGGV |
57 | (G4W)3 | 인공 | GGGGWGGGGWGGGGW |
58 | (G4Y)3 | 인공 | GGGGYGGGGYGGGGY |
59 | (G4A)6 | 인공 | GGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGA |
60 | (G4C)6 | 인공 | GGGGCGGGGCGGGGCGGGGCGGGGCGGGGC |
61 | (G4D)6 | 인공 | GGGGDGGGGDGGGGDGGGGDGGGGDGGGGD |
62 | (G4E)6 | 인공 | GGGGEGGGGEGGGGEGGGGEGGGGEGGGGE |
63 | (G4F)6 | 인공 | GGGGFGGGGFGGGGFGGGGFGGGGFGGGGF |
64 | (G4G)6 | 인공 | GGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGG |
65 | (G4H)6 | 인공 | GGGGHGGGGHGGGGHGGGGHGGGGHGGGGH |
66 | (G4I)6 | 인공 | GGGGIGGGGIGGGGIGGGGIGGGGIGGGGI |
67 | (G4K)6 | 인공 | GGGGKGGGGKGGGGKGGGGKGGGGKGGGGK |
68 | (G4L)6 | 인공 | GGGGLGGGGLGGGGLGGGGLGGGGLGGGGL |
69 | (G4M)6 | 인공 | GGGGMGGGGMGGGGMGGGGMGGGGMGGGGM |
70 | (G4N)6 | 인공 | GGGGNGGGGNGGGGNGGGGNGGGGNGGGGN |
71 | (G4P)6 | 인공 | GGGGPGGGGPGGGGPGGGGPGGGGPGGGGP |
72 | (G4Q)6 | 인공 | GGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQ |
73 | (G4S)6 | 인공 | GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS |
74 | (G4T)6 | 인공 | GGGGTGGGGTGGGGTGGGGTGGGGTGGGGT |
75 | (G4V)6 | 인공 | GGGGVGGGGVGGGGVGGGGVGGGGVGGGGV |
76 | (G4W)6 | 인공 | GGGGWGGGGWGGGGWGGGGWGGGGWGGGGW |
77 | (G4Y)6 | 인공 | GGGGYGGGGYGGGGYGGGGYGGGGYGGGGY |
78 | Fc_1/2 | 인공 | DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
79 | Fc_1_delGK | 인공 | DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP |
80 | Fc_clipopt_1/2 | 인공 | CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEEPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
81 | Fc_clipopt_1_delGK | 인공 | CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEEPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP |
82 | 4F10.03 - HCDR1 | 인공 | KYAMN |
83 | 4F10.03 - HCDR2 | 인공 | RIRSKYNNYATYYADAVKD |
84 | 4F10.03 - HCDR3 | 인공 | AGNFGTSYISYWAY |
85 | 4F10.03 - LCDR1 | 인공 | GSSTGAVTSGNYPN |
86 | 4F10.03 - LCDR2 | 인공 | GTKFLAP |
87 | 4F10.03 - LCDR3 | 인공 | VLWYSNRWV |
88 | 4F10.03_CC - HCDR1 | 인공 | KYAMN |
89 | 4F10.03_CC - HCDR2 | 인공 | RIRSKYNNYATYYADAVKD |
90 | 4F10.03_CC - HCDR3 | 인공 | AGNFGTSYISYWAY |
91 | 4F10.03_CC - LCDR1 | 인공 | GSSTGAVTSGNYPN |
92 | 4F10.03_CC - LCDR2 | 인공 | GTKFLAP |
93 | 4F10.03_CC - LCDR3 | 인공 | VLWYSNRWV |
94 | 4F10.03_GQ - HCDR1 | 인공 | KYAMN |
95 | 4F10.03_GQ - HCDR2 | 인공 | RIRSKYNNYATYYADAVKD |
96 | 4F10.03_GQ - HCDR3 | 인공 | AGNFGTSYISYWAY |
97 | 4F10.03_GQ - LCDR1 | 인공 | GSSTGAVTSGNYPN |
98 | 4F10.03_GQ - LCDR2 | 인공 | GTKFLAP |
99 | 4F10.03_GQ - LCDR3 | 인공 | VLWYSNRWV |
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101 | 4F10.03_GQ_CC - HCDR2 | 인공 | RIRSKYNNYATYYADAVKD |
102 | 4F10.03_GQ_CC - HCDR3 | 인공 | AGNFGTSYISYWAY |
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154 | 6A8.02 - HCDR1 | 인공 | KYAIN |
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178 | 6H10.09 - HCDR1 | 인공 | KYAMN |
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180 | 6H10.09 - HCDR3 | 인공 | AGNFGSSYISYFAY |
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188 | 6H10.09_CC - LCDR2 | 인공 | GTKFLAP |
189 | 6H10.09_CC - LCDR3 | 인공 | VLYYSNRWV |
190 | 6H10.09_GQ - HCDR1 | 인공 | KYAMN |
191 | 6H10.09_GQ - HCDR2 | 인공 | RIRSKYNNYATYYADAVKD |
192 | 6H10.09_GQ - HCDR3 | 인공 | AGNFGSSYISYFAY |
193 | 6H10.09_GQ - LCDR1 | 인공 | GSSTGAVTSGNYPN |
194 | 6H10.09_GQ - LCDR2 | 인공 | GTKFLAP |
195 | 6H10.09_GQ - LCDR3 | 인공 | VLYYSNRWV |
196 | 6H10.09_GQ_CC - HCDR1 | 인공 | KYAMN |
197 | 6H10.09_GQ_CC - HCDR2 | 인공 | RIRSKYNNYATYYADAVKD |
198 | 6H10.09_GQ_CC - HCDR3 | 인공 | AGNFGSSYISYFAY |
199 | 6H10.09_GQ_CC - LCDR1 | 인공 | GSSTGAVTSGNYPN |
200 | 6H10.09_GQ_CC - LCDR2 | 인공 | GTKFLAP |
201 | 6H10.09_GQ_CC - LCDR3 | 인공 | VLYYSNRWV |
202 | I2C - HCDR1 | 인공 | KYAMN |
203 | I2C - HCDR2 | 인공 | RIRSKYNNYATYYADSVKD |
204 | I2C - HCDR3 | 인공 | HGNFGNSYISYWAY |
205 | I2C - LCDR1 | 인공 | GSSTGAVTSGNYPN |
206 | I2C - LCDR2 | 인공 | GTKFLAP |
207 | I2C - LCDR3 | 인공 | VLWYSNRWV |
208 | I2C_CC - HCDR1 | 인공 | KYAMN |
209 | I2C_CC - HCDR2 | 인공 | RIRSKYNNYATYYADSVKD |
210 | I2C_CC - HCDR3 | 인공 | HGNFGNSYISYWAY |
211 | I2C_CC - LCDR1 | 인공 | GSSTGAVTSGNYPN |
212 | I2C_CC - LCDR2 | 인공 | GTKFLAP |
213 | I2C_CC - LCDR3 | 인공 | VLWYSNRWV |
214 | I2C_GQ - HCDR1 | 인공 | KYAMN |
215 | I2C_GQ - HCDR2 | 인공 | RIRSKYNNYATYYADSVKD |
216 | I2C_GQ - HCDR3 | 인공 | HGNFGNSYISYWAY |
217 | I2C_GQ - LCDR1 | 인공 | GSSTGAVTSGNYPN |
218 | I2C_GQ - LCDR2 | 인공 | GTKFLAP |
219 | I2C_GQ - LCDR3 | 인공 | VLWYSNRWV |
220 | I2C_GQ_CC - HCDR1 | 인공 | KYAMN |
221 | I2C_GQ_CC - HCDR2 | 인공 | RIRSKYNNYATYYADSVKD |
222 | I2C_GQ_CC - HCDR3 | 인공 | HGNFGNSYISYWAY |
223 | I2C_GQ_CC - LCDR1 | 인공 | GSSTGAVTSGNYPN |
224 | I2C_GQ_CC - LCDR2 | 인공 | GTKFLAP |
225 | I2C_GQ_CC - LCDR3 | 인공 | VLWYSNRWV |
226 | BC_A7_27-C4-G7 - HCDR1 | 인공 | NHIIH |
227 | BC_A7_27-C4-G7 - HCDR2 | 인공 | YINPYPGYHAYNEKFQG |
228 | BC_A7_27-C4-G7 - HCDR3 | 인공 | DGYYRDTDVLDY |
229 | BC_A7_27-C4-G7 - LCDR1 | 인공 | QASQDISNYLN |
230 | BC_A7_27-C4-G7 - LCDR2 | 인공 | YTSRLHT |
231 | BC_A7_27-C4-G7 - LCDR3 | 인공 | QQGNTLPWT |
232 | BC_A7_27-C4-G7_CC - HCDR1 | 인공 | NHIIH |
233 | BC_A7_27-C4-G7_CC - HCDR2 | 인공 | YINPYPGYHAYNEKFQG |
234 | BC_A7_27-C4-G7_CC - HCDR3 | 인공 | DGYYRDTDVLDY |
235 | BC_A7_27-C4-G7_CC - LCDR1 | 인공 | QASQDISNYLN |
236 | BC_A7_27-C4-G7_CC - LCDR2 | 인공 | YTSRLHT |
237 | BC_A7_27-C4-G7_CC - LCDR3 | 인공 | QQGNTLPWT |
238 | BC_A7_27-C4-G7_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | NHIIH |
239 | BC_A7_27-C4-G7_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | YINPYPGYHAYNEKFQG |
240 | BC_A7_27-C4-G7_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | DGYYRDTDVLDY |
241 | BC_A7_27-C4-G7_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | QASQDISNYLN |
242 | BC_A7_27-C4-G7_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | YTSRLHT |
243 | BC_A7_27-C4-G7_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQGNTLPWT |
244 | BC_A7_27-C4-G7_clipopt - HCDR1 | 인공 | NHIIH |
245 | BC_A7_27-C4-G7_clipopt - HCDR2 | 인공 | YINPYPGYHAYNEKFQG |
246 | BC_A7_27-C4-G7_clipopt - HCDR3 | 인공 | DGYYRDTDVLDY |
247 | BC_A7_27-C4-G7_clipopt - LCDR1 | 인공 | QASQDISNYLN |
248 | BC_A7_27-C4-G7_clipopt - LCDR2 | 인공 | YTSRLHT |
249 | BC_A7_27-C4-G7_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQGNTLPWT |
250 | CD123_24-B4-f_NK_CC - HCDR1 | 인공 | HYAMS |
251 | CD123_24-B4-f_NK_CC - HCDR2 | 인공 | AVSGGGDKTLYADAVKG |
252 | CD123_24-B4-f_NK_CC - HCDR3 | 인공 | LRGFYYGMDV |
253 | CD123_24-B4-f_NK_CC - LCDR1 | 인공 | RSSQSLLHSNKYNYLD |
254 | CD123_24-B4-f_NK_CC - LCDR2 | 인공 | LGSNRAS |
255 | CD123_24-B4-f_NK_CC - LCDR3 | 인공 | MQALQTPPIT |
256 | CD123_24-B4-f_NK_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | HYAMS |
257 | CD123_24-B4-f_NK_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | AVSGGGDKTLYADAVKG |
258 | CD123_24-B4-f_NK_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | LRGFYYGMDV |
259 | CD123_24-B4-f_NK_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | RSSQSLLHSNKYNYLD |
260 | CD123_24-B4-f_NK_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | LGSNRAS |
261 | CD123_24-B4-f_NK_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | MQALQTPPIT |
262 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC - HCDR1 | 인공 | SYGMH |
263 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC - HCDR2 | 인공 | VISYEGSNKYYAESVKG |
264 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC - HCDR3 | 인공 | DRGTIFGNYGLEV |
265 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC - LCDR1 | 인공 | RSSQSLLHKNAFNYLD |
266 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC - LCDR2 | 인공 | LGSNRAS |
267 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC - LCDR3 | 인공 | MQALQTPFT |
268 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | SYGMH |
269 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | VISYEGSNKYYAESVKG |
270 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | DRGTIFGNYGLEV |
271 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | RSSQSLLHKNAFNYLD |
272 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | LGSNRAS |
273 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | MQALQTPFT |
274 | CD33_E11 - HCDR1 | 인공 | NYGMN |
275 | CD33_E11 - HCDR2 | 인공 | WINTYTGEPTYADKFQG |
276 | CD33_E11 - HCDR3 | 인공 | WSWSDGYYVYFDY |
277 | CD33_E11 - LCDR1 | 인공 | KSSQSVLDSSTNKNSLA |
278 | CD33_E11 - LCDR2 | 인공 | WASTRES |
279 | CD33_E11 - LCDR3 | 인공 | QQSAHFPIT |
280 | CD33_E11_CC - HCDR1 | 인공 | NYGMN |
281 | CD33_E11_CC - HCDR2 | 인공 | WINTYTGEPTYADKFQG |
282 | CD33_E11_CC - HCDR3 | 인공 | WSWSDGYYVYFDY |
283 | CD33_E11_CC - LCDR1 | 인공 | KSSQSVLDSSTNKNSLA |
284 | CD33_E11_CC - LCDR2 | 인공 | WASTRES |
285 | CD33_E11_CC - LCDR3 | 인공 | QQSAHFPIT |
286 | CD33_E11_CC_GQ - HCDR1 | 인공 | NYGMN |
287 | CD33_E11_CC_GQ - HCDR2 | 인공 | WINTYTGEPTYADKFQG |
288 | CD33_E11_CC_GQ - HCDR3 | 인공 | WSWSDGYYVYFDY |
289 | CD33_E11_CC_GQ - LCDR1 | 인공 | KSSQSVLDSSTNKNSLA |
290 | CD33_E11_CC_GQ - LCDR2 | 인공 | WASTRES |
291 | CD33_E11_CC_GQ - LCDR3 | 인공 | QQSAHFPIT |
292 | CD33_E11_CC_GR - HCDR1 | 인공 | NYGMN |
293 | CD33_E11_CC_GR - HCDR2 | 인공 | WINTYTGEPTYADKFQG |
294 | CD33_E11_CC_GR - HCDR3 | 인공 | WSWSDGYYVYFDY |
295 | CD33_E11_CC_GR - LCDR1 | 인공 | KSSQSVLDSSTNKNSLA |
296 | CD33_E11_CC_GR - LCDR2 | 인공 | WASTRES |
297 | CD33_E11_CC_GR - LCDR3 | 인공 | QQSAHFPIT |
298 | CD33_E11_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | NYGMN |
299 | CD33_E11_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | WINTYTGEPTYADKFQG |
300 | CD33_E11_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | WSWSDGYYVYFDY |
301 | CD33_E11_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | KSSQSVLDSSTNKNSLA |
302 | CD33_E11_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | WASTRES |
303 | CD33_E11_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQSAHFPIT |
304 | CD33_E11_clipopt - HCDR1 | 인공 | NYGMN |
305 | CD33_E11_clipopt - HCDR2 | 인공 | WINTYTGEPTYADKFQG |
306 | CD33_E11_clipopt - HCDR3 | 인공 | WSWSDGYYVYFDY |
307 | CD33_E11_clipopt - LCDR1 | 인공 | KSSQSVLDSSTNKNSLA |
308 | CD33_E11_clipopt - LCDR2 | 인공 | WASTRES |
309 | CD33_E11_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQSAHFPIT |
310 | CD70_1_C7D_CC - HCDR1 | 인공 | TYAMS |
311 | CD70_1_C7D_CC - HCDR2 | 인공 | AISGSGGRTFYAESVEG |
312 | CD70_1_C7D_CC - HCDR3 | 인공 | HDYSNYPYFDY |
313 | CD70_1_C7D_CC - LCDR1 | 인공 | RASQSVRSTYLA |
314 | CD70_1_C7D_CC - LCDR2 | 인공 | GASSRAT |
315 | CD70_1_C7D_CC - LCDR3 | 인공 | QQYGDLPFT |
316 | CD70_1_C7D_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | TYAMS |
317 | CD70_1_C7D_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | AISGSGGRTFYAESVEG |
318 | CD70_1_C7D_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | HDYSNYPYFDY |
319 | CD70_1_C7D_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | RASQSVRSTYLA |
320 | CD70_1_C7D_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | GASSRAT |
321 | CD70_1_C7D_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQYGDLPFT |
322 | CH19_2G6.007_CC - HCDR1 | 인공 | SYGMH |
323 | CH19_2G6.007_CC - HCDR2 | 인공 | FIWYEGSNKYYAESVKD |
324 | CH19_2G6.007_CC - HCDR3 | 인공 | RAGIIGTIGYYYGMDV |
325 | CH19_2G6.007_CC - LCDR1 | 인공 | SGDRLGEKYTS |
326 | CH19_2G6.007_CC - LCDR2 | 인공 | QDTKRPS |
327 | CH19_2G6.007_CC - LCDR3 | 인공 | QAWESSTVV |
328 | CH19_2G6.007_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | SYGMH |
329 | CH19_2G6.007_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | FIWYEGSNKYYAESVKD |
330 | CH19_2G6.007_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | RAGIIGTIGYYYGMDV |
331 | CH19_2G6.007_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | SGDRLGEKYTS |
332 | CH19_2G6.007_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | QDTKRPS |
333 | CH19_2G6.007_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | QAWESSTVV |
334 | CH3_15-E11_CC - HCDR1 | 인공 | NYWMN |
335 | CH3_15-E11_CC - HCDR2 | 인공 | NIAYGVKGTNYNQKFQG |
336 | CH3_15-E11_CC - HCDR3 | 인공 | RYFYVMDY |
337 | CH3_15-E11_CC - LCDR1 | 인공 | RASQDISNYLN |
338 | CH3_15-E11_CC - LCDR2 | 인공 | YTSRLHS |
339 | CH3_15-E11_CC - LCDR3 | 인공 | VQYAQFPLT |
340 | CH3_15-E11_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | NYWMN |
341 | CH3_15-E11_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | NIAYGVKGTNYNQKFQG |
342 | CH3_15-E11_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | RYFYVMDY |
343 | CH3_15-E11_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | RASQDISNYLN |
344 | CH3_15-E11_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | YTSRLHS |
345 | CH3_15-E11_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | VQYAQFPLT |
346 | CH3_15-E11_CC_clipopt_EI - HCDR1 | 인공 | NYWMN |
347 | CH3_15-E11_CC_clipopt_EI - HCDR2 | 인공 | NIAYGVKGTNYNQKFQG |
348 | CH3_15-E11_CC_clipopt_EI - HCDR3 | 인공 | RYFYVMDY |
349 | CH3_15-E11_CC_clipopt_EI - LCDR1 | 인공 | RASQDISNYLN |
350 | CH3_15-E11_CC_clipopt_EI - LCDR2 | 인공 | YTSRLHS |
351 | CH3_15-E11_CC_clipopt_EI - LCDR3 | 인공 | VQYAQFPLT |
352 | CH3_G8A_6-B12 - HCDR1 | 인공 | SYPIN |
353 | CH3_G8A_6-B12 - HCDR2 | 인공 | VIWTGGGTNYASSVKG |
354 | CH3_G8A_6-B12 - HCDR3 | 인공 | SRGVYDFDGRGAMDY |
355 | CH3_G8A_6-B12 - LCDR1 | 인공 | KSSQSLLYSSNQKNYFA |
356 | CH3_G8A_6-B12 - LCDR2 | 인공 | WASTRES |
357 | CH3_G8A_6-B12 - LCDR3 | 인공 | QQYYSYPYT |
358 | CH3_G8A_6-B12_clipopt - HCDR1 | 인공 | SYPIN |
359 | CH3_G8A_6-B12_clipopt - HCDR2 | 인공 | VIWTGGGTNYASSVKG |
360 | CH3_G8A_6-B12_clipopt - HCDR3 | 인공 | SRGVYDFDGRGAMDY |
361 | CH3_G8A_6-B12_clipopt - LCDR1 | 인공 | KSSQSLLYSSNQKNYFA |
362 | CH3_G8A_6-B12_clipopt - LCDR2 | 인공 | WASTRES |
363 | CH3_G8A_6-B12_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQYYSYPYT |
364 | CL_10D8_CC - HCDR1 | 인공 | GYYMH |
365 | CL_10D8_CC - HCDR2 | 인공 | WINPNSGGTKYAQKFQG |
366 | CL_10D8_CC - HCDR3 | 인공 | DRITVAGTYYYYGMDV |
367 | CL_10D8_CC - LCDR1 | 인공 | RASQGVNNWLA |
368 | CL_10D8_CC - LCDR2 | 인공 | TASSLQS |
369 | CL_10D8_CC - LCDR3 | 인공 | QQANSFPIT |
370 | CL_10D8_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | GYYMH |
371 | CL_10D8_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | WINPNSGGTKYAQKFQG |
372 | CL_10D8_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | DRITVAGTYYYYGMDV |
373 | CL_10D8_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | RASQGVNNWLA |
374 | CL_10D8_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | TASSLQS |
375 | CL_10D8_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQANSFPIT |
376 | CL1_7-D7_CC - HCDR1 | 인공 | NYYMH |
377 | CL1_7-D7_CC - HCDR2 | 인공 | WINPTSGGANYAQKFQG |
378 | CL1_7-D7_CC - HCDR3 | 인공 | ESHAIQEGIWFDY |
379 | CL1_7-D7_CC - LCDR1 | 인공 | RASQSISNYLN |
380 | CL1_7-D7_CC - LCDR2 | 인공 | DASSLQS |
381 | CL1_7-D7_CC - LCDR3 | 인공 | QQSYSFPLT |
382 | CL1_7-D7_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | NYYMH |
383 | CL1_7-D7_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | WINPTSGGANYAQKFQG |
384 | CL1_7-D7_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | ESHAIQEGIWFDY |
385 | CL1_7-D7_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | RASQSISNYLN |
386 | CL1_7-D7_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | DASSLQS |
387 | CL1_7-D7_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQSYSFPLT |
388 | CL6_3D4-01.G2_LH - HCDR1 | 인공 | GYYMH |
389 | CL6_3D4-01.G2_LH - HCDR2 | 인공 | WINPNSGETNYAQKFQG |
390 | CL6_3D4-01.G2_LH - HCDR3 | 인공 | DALIVVAPVTRDYYYYGMDV |
391 | CL6_3D4-01.G2_LH - LCDR1 | 인공 | RASQSVSSSYLA |
392 | CL6_3D4-01.G2_LH - LCDR2 | 인공 | GASSRAT |
393 | CL6_3D4-01.G2_LH - LCDR3 | 인공 | QQYGSSPLT |
394 | CL6_3D4-01.G2_LH_clipopt - HCDR1 | 인공 | GYYMH |
395 | CL6_3D4-01.G2_LH_clipopt - HCDR2 | 인공 | WINPNSGETNYAQKFQG |
396 | CL6_3D4-01.G2_LH_clipopt - HCDR3 | 인공 | DALIVVAPVTRDYYYYGMDV |
397 | CL6_3D4-01.G2_LH_clipopt - LCDR1 | 인공 | RASQSVSSSYLA |
398 | CL6_3D4-01.G2_LH_clipopt - LCDR2 | 인공 | GASSRAT |
399 | CL6_3D4-01.G2_LH_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQYGSSPLT |
400 | CS1_PDL241.12_LH_CC_+R - HCDR1 | 인공 | SSWMN |
401 | CS1_PDL241.12_LH_CC_+R - HCDR2 | 인공 | RIYPGDADAKYNAKFKG |
402 | CS1_PDL241.12_LH_CC_+R - HCDR3 | 인공 | STMIATGAMDY |
403 | CS1_PDL241.12_LH_CC_+R - LCDR1 | 인공 | KASQDVSTAVA |
404 | CS1_PDL241.12_LH_CC_+R - LCDR2 | 인공 | SASYRYT |
405 | CS1_PDL241.12_LH_CC_+R - LCDR3 | 인공 | QQHYSTPPYT |
406 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R - HCDR1 | 인공 | SSWMN |
407 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R - HCDR2 | 인공 | RIYPGDADAKYNAKFKG |
408 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R - HCDR3 | 인공 | STMIATGAMDY |
409 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R - LCDR1 | 인공 | KASQDVSTAVA |
410 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R - LCDR2 | 인공 | SASYRYT |
411 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R - LCDR3 | 인공 | QQHYSTPPYT |
412 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R_clipopt - HCDR1 | 인공 | SSWMN |
413 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R_clipopt - HCDR2 | 인공 | RIYPGDADAKYNAKFKG |
414 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R_clipopt - HCDR3 | 인공 | STMIATGAMDY |
415 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R_clipopt - LCDR1 | 인공 | KASQDVSTAVA |
416 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R_clipopt - LCDR2 | 인공 | SASYRYT |
417 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQHYSTPPYT |
418 | DL_8-A7_CC - HCDR1 | 인공 | SYYWS |
419 | DL_8-A7_CC - HCDR2 | 인공 | YVYYSGTTNYNPSLKS |
420 | DL_8-A7_CC - HCDR3 | 인공 | IAVTGFYFDY |
421 | DL_8-A7_CC - LCDR1 | 인공 | RASQRVNNNYLA |
422 | DL_8-A7_CC - LCDR2 | 인공 | GASSRAT |
423 | DL_8-A7_CC - LCDR3 | 인공 | QQYDRSPLT |
424 | DL_8-A7_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | SYYWS |
425 | DL_8-A7_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | YVYYSGTTNYNPSLKS |
426 | DL_8-A7_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | IAVTGFYFDY |
427 | DL_8-A7_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | RASQRVNNNYLA |
428 | DL_8-A7_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | GASSRAT |
429 | DL_8-A7_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQYDRSPLT |
430 | EGFRvIII_CC - HCDR1 | 인공 | NYGMH |
431 | EGFRvIII_CC - HCDR2 | 인공 | VIWYDGSDKYYADSVRG |
432 | EGFRvIII_CC - HCDR3 | 인공 | DGYDILTGNPRDFDY |
433 | EGFRvIII_CC - LCDR1 | 인공 | RSSQSLVHSDGNTYLS |
434 | EGFRvIII_CC - LCDR2 | 인공 | RISRRFS |
435 | EGFRvIII_CC - LCDR3 | 인공 | MQSTHVPRT |
436 | EGFRvIII_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | NYGMH |
437 | EGFRvIII_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | VIWYDGSDKYYADSVRG |
438 | EGFRvIII_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | DGYDILTGNPRDFDY |
439 | EGFRvIII_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | RSSQSLVHSDGNTYLS |
440 | EGFRvIII_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | RISRRFS |
441 | EGFRvIII_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | MQSTHVPRT |
442 | FL_7-A8_CC - HCDR1 | 인공 | NARMGVS |
443 | FL_7-A8_CC - HCDR2 | 인공 | HIFSNDEKSYSTSLKN |
444 | FL_7-A8_CC - HCDR3 | 인공 | IVGYGSGWYGFFDY |
445 | FL_7-A8_CC - LCDR1 | 인공 | RASQGIRNDLG |
446 | FL_7-A8_CC - LCDR2 | 인공 | AASTLQS |
447 | FL_7-A8_CC - LCDR3 | 인공 | LQHNSYPLT |
448 | FL_7-A8_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | NARMGVS |
449 | FL_7-A8_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | HIFSNDEKSYSTSLKN |
450 | FL_7-A8_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | IVGYGSGWYGFFDY |
451 | FL_7-A8_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | RASQGIRNDLG |
452 | FL_7-A8_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | AASTLQS |
453 | FL_7-A8_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | LQHNSYPLT |
454 | MA_10-B5_CC - HCDR1 | 인공 | NAWMS |
455 | MA_10-B5_CC - HCDR2 | 인공 | RIRSRSYGGTTDYAAPVKG |
456 | MA_10-B5_CC - HCDR3 | 인공 | PSYSGSYYNYFSVMDV |
457 | MA_10-B5_CC - LCDR1 | 인공 | RTSQSISSYLN |
458 | MA_10-B5_CC - LCDR2 | 인공 | AASSLQG |
459 | MA_10-B5_CC - LCDR3 | 인공 | QQTYSMPFT |
460 | MA_10-B5_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | NAWMS |
461 | MA_10-B5_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | RIRSRSYGGTTDYAAPVKG |
462 | MA_10-B5_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | PSYSGSYYNYFSVMDV |
463 | MA_10-B5_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | RTSQSISSYLN |
464 | MA_10-B5_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | AASSLQG |
465 | MA_10-B5_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQTYSMPFT |
466 | MA_3-G10_CC - HCDR1 | 인공 | SYAMS |
467 | MA_3-G10_CC - HCDR2 | 인공 | AISGSGGGTYYAASVKG |
468 | MA_3-G10_CC - HCDR3 | 인공 | GKGVHLGFDY |
469 | MA_3-G10_CC - LCDR1 | 인공 | GGNNIGSKSVH |
470 | MA_3-G10_CC - LCDR2 | 인공 | DDNDRPS |
471 | MA_3-G10_CC - LCDR3 | 인공 | QVWDYSGQRQV |
472 | MA_3-G10_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | SYAMS |
473 | MA_3-G10_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | AISGSGGGTYYAASVKG |
474 | MA_3-G10_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | GKGVHLGFDY |
475 | MA_3-G10_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | GGNNIGSKSVH |
476 | MA_3-G10_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | DDNDRPS |
477 | MA_3-G10_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | QVWDYSGQRQV |
478 | MS_15-B12_CC - HCDR1 | 인공 | SSSYFWG |
479 | MS_15-B12_CC - HCDR2 | 인공 | NIYYSGSSNYNPSLKS |
480 | MS_15-B12_CC - HCDR3 | 인공 | LPRGDRDAFDI |
481 | MS_15-B12_CC - LCDR1 | 인공 | RASQGISNYLA |
482 | MS_15-B12_CC - LCDR2 | 인공 | AASTLQS |
483 | MS_15-B12_CC - LCDR3 | 인공 | QQSYSTPFT |
484 | MS_15-B12_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | SSSYFWG |
485 | MS_15-B12_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | NIYYSGSSNYNPSLKS |
486 | MS_15-B12_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | LPRGDRDAFDI |
487 | MS_15-B12_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | RASQGISNYLA |
488 | MS_15-B12_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | AASTLQS |
489 | MS_15-B12_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQSYSTPFT |
490 | MS_15-B12_CC_clipopt_EI - HCDR1 | 인공 | SSSYFWG |
491 | MS_15-B12_CC_clipopt_EI - HCDR2 | 인공 | NIYYSGSSNYNPSLKS |
492 | MS_15-B12_CC_clipopt_EI - HCDR3 | 인공 | LPRGDRDAFDI |
493 | MS_15-B12_CC_clipopt_EI - LCDR1 | 인공 | RASQGISNYLA |
494 | MS_15-B12_CC_clipopt_EI - LCDR2 | 인공 | AASTLQS |
495 | MS_15-B12_CC_clipopt_EI - LCDR3 | 인공 | QQSYSTPFT |
496 | MS_5-F11 - HCDR1 | 인공 | DYYMT |
497 | MS_5-F11 - HCDR2 | 인공 | YISSSGSTIYYADSVKG |
498 | MS_5-F11 - HCDR3 | 인공 | DRNSHFDY |
499 | MS_5-F11 - LCDR1 | 인공 | RASQGINTWLA |
500 | MS_5-F11 - LCDR2 | 인공 | GASGLQS |
501 | MS_5-F11 - LCDR3 | 인공 | QQAKSFPRT |
502 | MS_5-F11_clipopt - HCDR1 | 인공 | DYYMT |
503 | MS_5-F11_clipopt - HCDR2 | 인공 | YISSSGSTIYYADSVKG |
504 | MS_5-F11_clipopt - HCDR3 | 인공 | DRNSHFDY |
505 | MS_5-F11_clipopt - LCDR1 | 인공 | RASQGINTWLA |
506 | MS_5-F11_clipopt - LCDR2 | 인공 | GASGLQS |
507 | MS_5-F11_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQAKSFPRT |
508 | MU_8-B7_CC - HCDR1 | 인공 | GYYWS |
509 | MU_8-B7_CC - HCDR2 | 인공 | DIDASGSTKYNPSLKS |
510 | MU_8-B7_CC - HCDR3 | 인공 | KKYSTVWSYFDN |
511 | MU_8-B7_CC - LCDR1 | 인공 | SGDKLGDKYAS |
512 | MU_8-B7_CC - LCDR2 | 인공 | QDRKRPS |
513 | MU_8-B7_CC - LCDR3 | 인공 | QAWGSSTAV |
514 | MU_8-B7_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | GYYWS |
515 | MU_8-B7_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | DIDASGSTKYNPSLKS |
516 | MU_8-B7_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | KKYSTVWSYFDN |
517 | MU_8-B7_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | SGDKLGDKYAS |
518 | MU_8-B7_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | QDRKRPS |
519 | MU_8-B7_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | QAWGSSTAV |
520 | PM_76-B10 - HCDR1 | 인공 | DYYMY |
521 | PM_76-B10 - HCDR2 | 인공 | IISDGGYYTYYSDIIKG |
522 | PM_76-B10 - HCDR3 | 인공 | GFPLLRHGAMDY |
523 | PM_76-B10 - LCDR1 | 인공 | KASQNVDTNVA |
524 | PM_76-B10 - LCDR2 | 인공 | SASYRYS |
525 | PM_76-B10 - LCDR3 | 인공 | QQYDSYPYT |
526 | PM_76-B10.11_CC - HCDR1 | 인공 | DYYMY |
527 | PM_76-B10.11_CC - HCDR2 | 인공 | IISDGGYYTYYSDIIKG |
528 | PM_76-B10.11_CC - HCDR3 | 인공 | GFPLLRHGAMDY |
529 | PM_76-B10.11_CC - LCDR1 | 인공 | KASQNVDTNVA |
530 | PM_76-B10.11_CC - LCDR2 | 인공 | SASYVYW |
531 | PM_76-B10.11_CC - LCDR3 | 인공 | QQYDQQLIT |
532 | PM_76-B10.11_CC_GQ - HCDR1 | 인공 | DYYMY |
533 | PM_76-B10.11_CC_GQ - HCDR2 | 인공 | IISDGGYYTYYSDIIKG |
534 | PM_76-B10.11_CC_GQ - HCDR3 | 인공 | GFPLLRHGAMDY |
535 | PM_76-B10.11_CC_GQ - LCDR1 | 인공 | KASQNVDTNVA |
536 | PM_76-B10.11_CC_GQ - LCDR2 | 인공 | SASYVYW |
537 | PM_76-B10.11_CC_GQ - LCDR3 | 인공 | QQYDQQLIT |
538 | PM_76-B10.11_CC_clipopt - HCDR1 | 인공 | DYYMY |
539 | PM_76-B10.11_CC_clipopt - HCDR2 | 인공 | IISDGGYYTYYSDIIKG |
540 | PM_76-B10.11_CC_clipopt - HCDR3 | 인공 | GFPLLRHGAMDY |
541 | PM_76-B10.11_CC_clipopt - LCDR1 | 인공 | KASQNVDTNVA |
542 | PM_76-B10.11_CC_clipopt - LCDR2 | 인공 | SASYVYW |
543 | PM_76-B10.11_CC_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQYDQQLIT |
544 | PM_76-B10_clipopt - HCDR1 | 인공 | DYYMY |
545 | PM_76-B10_clipopt - HCDR2 | 인공 | IISDGGYYTYYSDIIKG |
546 | PM_76-B10_clipopt - HCDR3 | 인공 | GFPLLRHGAMDY |
547 | PM_76-B10_clipopt - LCDR1 | 인공 | KASQNVDTNVA |
548 | PM_76-B10_clipopt - LCDR2 | 인공 | SASYRYS |
549 | PM_76-B10_clipopt - LCDR3 | 인공 | QQYDSYPYT |
550 | 4F10.03 - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGTSYISYWAYWGQGTLVTVSS |
551 | 4F10.03 - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
552 | 4F10.03_CC - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGTSYISYWAYCGQGTLVTVSS |
553 | 4F10.03_CC - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
554 | 4F10.03_GQ - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGTSYISYWAYWGQGTLVTVSS |
555 | 4F10.03_GQ - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
556 | 4F10.03_GQ_CC - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGTSYISYWAYCGQGTLVTVSS |
557 | 4F10.03_GQ_CC - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
558 | 5C3.01 - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAGNFGSSYISYWAYWGQGTLVTVSS |
559 | 5C3.01 - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
560 | 5C3.01_CC - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAGNFGSSYISYWAYCGQGTLVTVSS |
561 | 5C3.01_CC - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
562 | 5C3.01_GQ - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAGNFGSSYISYWAYWGQGTLVTVSS |
563 | 5C3.01_GQ - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
564 | 5C3.01_GQ_CC - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAGNFGSSYISYWAYCGQGTLVTVSS |
565 | 5C3.01_GQ_CC - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
566 | 5G6.05 - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYAEAVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSS |
567 | 5G6.05 - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
568 | 5G6.05_CC - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYAEAVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNENIGTSYISYWAYCGQGTLVTVSS |
569 | 5G6.05_CC - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
570 | 5G6.05_GQ - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYAEAVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSS |
571 | 5G6.05_GQ - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
572 | 5G6.05_GQ_CC - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYAEAVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNENIGTSYISYWAYCGQGTLVTVSS |
573 | 5G6.05_GQ_CC - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
574 | 6A8.02 - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVREAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNANFGTSYISYFAYWGQGTLVTVSS |
575 | 6A8.02 - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
576 | 6A8.02_CC - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVREAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNANFGTSYISYFAYCGQGTLVTVSS |
577 | 6A8.02_CC - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
578 | 6A8.02_GQ - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVREAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNANFGTSYISYFAYWGQGTLVTVSS |
579 | 6A8.02_GQ - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
580 | 6A8.02_GQ_CC - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVREAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNANFGTSYISYFAYCGQGTLVTVSS |
581 | 6A8.02_GQ_CC - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
582 | 6H10.09 - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGSSYISYFAYWGQGTLVTVSS |
583 | 6H10.09 - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWIQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLEGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLYYSNRWVFGSGTKLTVL |
584 | 6H10.09_CC - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGSSYISYFAYCGQGTLVTVSS |
585 | 6H10.09_CC - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWIQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLEGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLYYSNRWVFGSGTKLTVL |
586 | 6H10.09_GQ - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGSSYISYFAYWGQGTLVTVSS |
587 | 6H10.09_GQ - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWIQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLEGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLYYSNRWVFGSGTKLTVL |
588 | 6H10.09_GQ_CC - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGSSYISYFAYCGQGTLVTVSS |
589 | 6H10.09_GQ_CC - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWIQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLEGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLYYSNRWVFGSGTKLTVL |
590 | I2C - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSS |
591 | I2C - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
592 | I2C_CC - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYCGQGTLVTVSS |
593 | I2C_CC - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
594 | I2C_GQ - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSS |
595 | I2C_GQ - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
596 | I2C_GQ_CC - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYCGQGTLVTVSS |
597 | I2C_GQ_CC - VL | 인공 | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
598 | BC_A7_27-C4-G7 - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNHIIHWVRQAPGQGLEWMGYINPYPGYHAYNEKFQGRATMTSDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYYRDTDVLDYWGQGTLVTVSS |
599 | BC_A7_27-C4-G7 - VL | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEPEDIATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIK |
600 | BC_A7_27-C4-G7_CC - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNHIIHWVRQAPGQCLEWMGYINPYPGYHAYNEKFQGRATMTSDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYYRDTDVLDYWGQGTLVTVSS |
601 | BC_A7_27-C4-G7_CC - VL | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEPEDIATYYCQQGNTLPWTFGCGTKVEIK |
602 | BC_A7_27-C4-G7_CC_clipopt - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNHIIHWVRQAPGQCLEWMGYINPYPGYHAYNEKFQGRATMTSDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYYRDTDVLDYWGQGTLVTVSS |
603 | BC_A7_27-C4-G7_CC_clipopt - VL | 인공 | EIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEPEDIATYYCQQGNTLPWTFGCGTKVEIK |
604 | BC_A7_27-C4-G7_clipopt - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNHIIHWVRQAPGQGLEWMGYINPYPGYHAYNEKFQGRATMTSDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYYRDTDVLDYWGQGTLVTVSS |
605 | BC_A7_27-C4-G7_clipopt - VL | 인공 | EIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEPEDIATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIK |
606 | CD123_24-B4-f_NK_CC - VH | 인공 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYAMSWVRQAPGKCLEWVSAVSGGGDKTLYADAVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAIYYCARLRGFYYGMDVWGQGTTVTVSS |
607 | CD123_24-B4-f_NK_CC - VL | 인공 | DIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNKYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPPITFGCGTRLEIK |
608 | CD123_24-B4-f_NK_CC_clipopt - VH | 인공 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYAMSWVRQAPGKCLEWVSAVSGGGDKTLYADAVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAIYYCARLRGFYYGMDVWGQGTTVTVSS |
609 | CD123_24-B4-f_NK_CC_clipopt - VL | 인공 | EIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNKYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPPITFGCGTRLEIK |
610 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC - VH | 인공 | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISYEGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWGQGTTVTVSS |
611 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC - VL | 인공 | DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLLHKNAFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPFTFGCGTKVDIK |
612 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC_clipopt - VH | 인공 | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISYEGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWGQGTTVTVSS |
613 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC_clipopt - VL | 인공 | DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLLHKNAFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPFTFGCGTKVDIK |
614 | CD33_E11 - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLEWMGWINTYTGEPTYADKFQGRVTMTTDTSTSTAYMEIRNLGGDDTAVYYCARWSWSDGYYVYFDYWGQGTSVTVSS |
615 | CD33_E11 - VL | 인공 | DIVMTQSPDSLTVSLGERTTINCKSSQSVLDSSTNKNSLAWYQQKPGQPPKLLLSWASTRESGIPDRFSGSGSGTDFTLTIDSPQPEDSATYYCQQSAHFPITFGQGTRLEIK |
616 | CD33_E11_CC - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQCLEWMGWINTYTGEPTYADKFQGRVTMTTDTSTSTAYMEIRNLGGDDTAVYYCARWSWSDGYYVYFDYWGQGTSVTVSS |
617 | CD33_E11_CC - VL | 인공 | DIVMTQSPDSLTVSLGERTTINCKSSQSVLDSSTNKNSLAWYQQKPGQPPKLLLSWASTRESGIPDRFSGSGSGTDFTLTIDSPQPEDSATYYCQQSAHFPITFGCGTRLEIK |
618 | CD33_E11_CC_GQ - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQCLEWMGWINTYTGEPTYADKFQGRVTMTTDTSTSTAYMEIRNLGGDDTAVYYCARWSWSDGYYVYFDYWGQGTSVTVSS |
619 | CD33_E11_CC_GQ - VL | 인공 | DIVMTQSPDSLTVSLGERTTINCKSSQSVLDSSTNKNSLAWYQQKPGQPPKLLLSWASTRESGIPDRFSGSGSGTDFTLTIDSPQPEDSATYYCQQSAHFPITFGCGTRLEIK |
620 | CD33_E11_CC_GR - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQCLEWMGWINTYTGEPTYADKFQGRVTMTTDTSTSTAYMEIRNLGGDDTAVYYCARWSWSDGYYVYFDYWGQGTSVTVSS |
621 | CD33_E11_CC_GR - VL | 인공 | DIVMTQSPDSLTVSLGERTTINCKSSQSVLDSSTNKNSLAWYQQKPGQPPKLLLSWASTRESGIPDRFSGSGSGTDFTLTIDSPQPEDSATYYCQQSAHFPITFGCGTRLEIK |
622 | CD33_E11_CC_clipopt - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQCLEWMGWINTYTGEPTYADKFQGRVTMTTDTSTSTAYMEIRNLGGDDTAVYYCARWSWSDGYYVYFDYWGQGTSVTVSS |
623 | CD33_E11_CC_clipopt - VL | 인공 | EIVMTQSPDSLTVSLGERTTINCKSSQSVLDSSTNKNSLAWYQQKPGQPPKLLLSWASTRESGIPDRFSGSGSGTDFTLTIDSPQPEDSATYYCQQSAHFPITFGCGTRLEIK |
624 | CD33_E11_clipopt - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLEWMGWINTYTGEPTYADKFQGRVTMTTDTSTSTAYMEIRNLGGDDTAVYYCARWSWSDGYYVYFDYWGQGTSVTVSS |
625 | CD33_E11_clipopt - VL | 인공 | EIVMTQSPDSLTVSLGERTTINCKSSQSVLDSSTNKNSLAWYQQKPGQPPKLLLSWASTRESGIPDRFSGSGSGTDFTLTIDSPQPEDSATYYCQQSAHFPITFGQGTRLEIK |
626 | CD70_1_C7D_CC - VH | 인공 | EVQLLESGGGMVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMSWVRQAPGKCLEWVSAISGSGGRTFYAESVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHDYSNYPYFDYWGQGTLVTVSS |
627 | CD70_1_C7D_CC - VL | 인공 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVRSTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYSCQQYGDLPFTFGCGTKLEIK |
628 | CD70_1_C7D_CC_clipopt - VH | 인공 | EVQLLESGGGMVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMSWVRQAPGKCLEWVSAISGSGGRTFYAESVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHDYSNYPYFDYWGQGTLVTVSS |
629 | CD70_1_C7D_CC_clipopt - VL | 인공 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVRSTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYSCQQYGDLPFTFGCGTKLEIK |
630 | CH19_2G6.007_CC - VH | 인공 | QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAFIWYEGSNKYYAESVKDRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSS |
631 | CH19_2G6.007_CC - VL | 인공 | SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGCGTKLTVL |
632 | CH19_2G6.007_CC_clipopt - VH | 인공 | QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAFIWYEGSNKYYAESVKDRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSS |
633 | CH19_2G6.007_CC_clipopt - VL | 인공 | SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGCGTKLTVL |
634 | CH3_15-E11_CC - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQCLEWMGNIAYGVKGTNYNQKFQGRVTMTVDTSSSTAYMELSRLRSDDTAVYYCATRYFYVMDYWGQGTLVTVSS |
635 | CH3_15-E11_CC - VL | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKVPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCVQYAQFPLTFGCGTKVEIK |
636 | CH3_15-E11_CC_clipopt - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQCLEWMGNIAYGVKGTNYNQKFQGRVTMTVDTSSSTAYMELSRLRSDDTAVYYCATRYFYVMDYWGQGTLVTVSS |
637 | CH3_15-E11_CC_clipopt - VL | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKVPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCVQYAQFPLTFGCGTKVEIK |
638 | CH3_15-E11_CC_clipopt_EI - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQCLEWMGNIAYGVKGTNYNQKFQGRVTMTVDTSSSTAYMELSRLRSDDTAVYYCATRYFYVMDYWGQGTLVTVSS |
639 | CH3_15-E11_CC_clipopt_EI - VL | 인공 | EIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKVPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCVQYAQFPLTFGCGTKVEIK |
640 | CH3_G8A_6-B12 - VH | 인공 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYPINWVRQAPGKGLEWVGVIWTGGGTNYASSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSRGVYDFDGRGAMDYWGQGTLVTVSS |
641 | CH3_G8A_6-B12 - VL | 인공 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYFAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSYPYTFGQGTKLEIK |
642 | CH3_G8A_6-B12_clipopt - VH | 인공 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYPINWVRQAPGKGLEWVGVIWTGGGTNYASSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSRGVYDFDGRGAMDYWGQGTLVTVSS |
643 | CH3_G8A_6-B12_clipopt - VL | 인공 | EIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYFAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSYPYTFGQGTKLEIK |
644 | CL_10D8_CC - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQCLEWMGWINPNSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRITVAGTYYYYGMDVWGQGTTVTVSS |
645 | CL_10D8_CC - VL | 인공 | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGVNNWLAWYQQKPGKAPKLLIYTASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTIRSLQPEDFATYYCQQANSFPITFGCGTRLEIK |
646 | CL_10D8_CC_clipopt - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQCLEWMGWINPNSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRITVAGTYYYYGMDVWGQGTTVTVSS |
647 | CL_10D8_CC_clipopt - VL | 인공 | EIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGVNNWLAWYQQKPGKAPKLLIYTASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTIRSLQPEDFATYYCQQANSFPITFGCGTRLEIK |
648 | CL1_7-D7_CC - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQCLEWMGWINPTSGGANYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCARESHAIQEGIWFDYWGQGTLVTVSS |
649 | CL1_7-D7_CC - VL | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTISCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPLTFGCGTKVEIK |
650 | CL1_7-D7_CC_clipopt - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQCLEWMGWINPTSGGANYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCARESHAIQEGIWFDYWGQGTLVTVSS |
651 | CL1_7-D7_CC_clipopt - VL | 인공 | EIQMTQSPSSLSASVGDRVTISCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPLTFGCGTKVEIK |
652 | CL6_3D4-01.G2_LH - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQCLEWMGWINPNSGETNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDALIVVAPVTRDYYYYGMDVWGQGTTVTVSS |
653 | CL6_3D4-01.G2_LH - VL | 인공 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGCGTKLEIK |
654 | CL6_3D4-01.G2_LH_clipopt - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQCLEWMGWINPNSGETNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDALIVVAPVTRDYYYYGMDVWGQGTTVTVSS |
655 | CL6_3D4-01.G2_LH_clipopt - VL | 인공 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGCGTKLEIK |
656 | CS1_PDL241.12_LH_CC_+R - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQCLEWIGRIYPGDADAKYNAKFKGKATLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTMIATGAMDYWGQGTLVTVSS |
657 | CS1_PDL241.12_LH_CC_+R - VL | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPPYTFGCGTKVEIKR |
658 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQCLEWIGRIYPGDADAKYNAKFKGKATLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTMIATGAMDYWGQGTLVTVSS |
659 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R - VL | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPPYTFGCGTKVEIK |
660 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R_clipopt - VH | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQCLEWIGRIYPGDADAKYNAKFKGKATLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTMIATGAMDYWGQGTLVTVSS |
661 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R_clipopt - VL | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPPYTFGCGTKVEIK |
662 | DL_8-A7_CC - VH | 인공 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKCLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSS |
663 | DL_8-A7_CC - VL | 인공 | EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGCGTKLEIK |
664 | DL_8-A7_CC_clipopt - VH | 인공 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKCLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSS |
665 | DL_8-A7_CC_clipopt - VL | 인공 | EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGCGTKLEIK |
666 | EGFRvIII_CC - VH | 인공 | QVQLVESGGGVVQSGRSLRLSCAASGFTFRNYGMHWVRQAPGKCLEWVAVIWYDGSDKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGYDILTGNPRDFDYWGQGTLVTVSS |
667 | EGFRvIII_CC - VL | 인공 | DTVMTQTPLSSHVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLIYRISRRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLEISRVEAEDVGVYYCMQSTHVPRTFGCGTKVEIK |
668 | EGFRvIII_CC_clipopt - VH | 인공 | QVQLVESGGGVVQSGRSLRLSCAASGFTFRNYGMHWVRQAPGKCLEWVAVIWYDGSDKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGYDILTGNPRDFDYWGQGTLVTVSS |
669 | EGFRvIII_CC_clipopt - VL | 인공 | DTVMTQTPLSSHVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLIYRISRRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLEISRVEAEDVGVYYCMQSTHVPRTFGCGTKVEIK |
670 | FL_7-A8_CC - VH | 인공 | QVTLKESGPTLVKPTETLTLTCTLSGFSLNNARMGVSWIRQPPGKCLEWLAHIFSNDEKSYSTSLKNRLTISKDSSKTQVVLTMTNVDPVDTATYYCARIVGYGSGWYGFFDYWGQGTLVTVSS |
671 | FL_7-A8_CC - VL | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPLTFGCGTKVEIK |
672 | FL_7-A8_CC_clipopt - VH | 인공 | QVTLKESGPTLVKPTETLTLTCTLSGFSLNNARMGVSWIRQPPGKCLEWLAHIFSNDEKSYSTSLKNRLTISKDSSKTQVVLTMTNVDPVDTATYYCARIVGYGSGWYGFFDYWGQGTLVTVSS |
673 | FL_7-A8_CC_clipopt - VL | 인공 | EIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPLTFGCGTKVEIK |
674 | MA_10-B5_CC - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKCLEWVGRIRSRSYGGTTDYAAPVKGRFTISRDDSKNTLFLQMNSLKTEDTAVYYCTTPSYSGSYYNYFSVMDVWGQGTTVTVSS |
675 | MA_10-B5_CC - VL | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQSISSYLNWYQQKPGRAPKLLIFAASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYSMPFTFGCGTKVEIK |
676 | MA_10-B5_CC_clipopt - VH | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKCLEWVGRIRSRSYGGTTDYAAPVKGRFTISRDDSKNTLFLQMNSLKTEDTAVYYCTTPSYSGSYYNYFSVMDVWGQGTTVTVSS |
677 | MA_10-B5_CC_clipopt - VL | 인공 | EIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQSISSYLNWYQQKPGRAPKLLIFAASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYSMPFTFGCGTKVEIK |
678 | MA_3-G10_CC - VH | 인공 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKCLEWVSAISGSGGGTYYAASVKGRFTISRDNSKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCATGKGVHLGFDYWGQGTLVTVSS |
679 | MA_3-G10_CC - VL | 인공 | SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVMVVYDDNDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDYSGQRQVFGCGTKLTVL |
680 | MA_3-G10_CC_clipopt - VH | 인공 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKCLEWVSAISGSGGGTYYAASVKGRFTISRDNSKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCATGKGVHLGFDYWGQGTLVTVSS |
681 | MA_3-G10_CC_clipopt - VL | 인공 | SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVMVVYDDNDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDYSGQRQVFGCGTKLTVL |
682 | MS_15-B12_CC - VH | 인공 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYFWGWIRQPPGKCLEWIGNIYYSGSSNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLPRGDRDAFDIWGQGTMVTVSS |
683 | MS_15-B12_CC - VL | 인공 | DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGCGTKVEIK |
684 | MS_15-B12_CC_clipopt - VH | 인공 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYFWGWIRQPPGKCLEWIGNIYYSGSSNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLPRGDRDAFDIWGQGTMVTVSS |
685 | MS_15-B12_CC_clipopt - VL | 인공 | DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGCGTKVEIK |
686 | MS_15-B12_CC_clipopt_EI - VH | 인공 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYFWGWIRQPPGKCLEWIGNIYYSGSSNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLPRGDRDAFDIWGQGTMVTVSS |
687 | MS_15-B12_CC_clipopt_EI - VL | 인공 | EIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGCGTKVEIK |
688 | MS_5-F11 - VH | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWIRQAPGKGLEWLSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRAEDTAVYYCARDRNSHFDYWGQGTLVTVSS |
689 | MS_5-F11 - VL | 인공 | DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGINTWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASGLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAKSFPRTFGQGTKVEIK |
690 | MS_5-F11_clipopt - VH | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWIRQAPGKGLEWLSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRAEDTAVYYCARDRNSHFDYWGQGTLVTVSS |
691 | MS_5-F11_clipopt - VL | 인공 | EIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGINTWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASGLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAKSFPRTFGQGTKVEIK |
692 | MU_8-B7_CC - VH | 인공 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKCLEWIGDIDASGSTKYNPSLKSRVTISLDTSKNQFSLKLNSVTAADTAVYFCARKKYSTVWSYFDNWGQGTLVTVSS |
693 | MU_8-B7_CC - VL | 인공 | SYELTQPSSVSVPPGQTASITCSGDKLGDKYASWYQQKPGQSPVLVIYQDRKRPSGVPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWGSSTAVFGCGTKLTVL |
694 | MU_8-B7_CC_clipopt - VH | 인공 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKCLEWIGDIDASGSTKYNPSLKSRVTISLDTSKNQFSLKLNSVTAADTAVYFCARKKYSTVWSYFDNWGQGTLVTVSS |
695 | MU_8-B7_CC_clipopt - VL | 인공 | SYELTQPSSVSVPPGQTASITCSGDKLGDKYASWYQQKPGQSPVLVIYQDRKRPSGVPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWGSSTAVFGCGTKLTVL |
696 | PM_76-B10 - VH | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGESLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKGLEWVAIISDGGYYTYYSDIIKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCARGFPLLRHGAMDYWGQGTLVTVSS |
697 | PM_76-B10 - VL | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDTNVAWYQQKPGQAPKSLIYSASYRYSDVPSRFSGSASGTDFTLTISSVQSEDFATYYCQQYDSYPYTFGGGTKLEIK |
698 | PM_76-B10.11_CC - VH | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGESLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKCLEWVAIISDGGYYTYYSDIIKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCARGFPLLRHGAMDYWGQGTLVTVSS |
699 | PM_76-B10.11_CC - VL | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDTNVAWYQQKPGQAPKSLIYSASYVYWDVPSRFSGSASGTDFTLTISSVQSEDFATYYCQQYDQQLITFGCGTKLEIK |
700 | PM_76-B10.11_CC_GQ - VH | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGESLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKCLEWVAIISDGGYYTYYSDIIKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCARGFPLLRHGAMDYWGQGTLVTVSS |
701 | PM_76-B10.11_CC_GQ - VL | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDTNVAWYQQKPGQAPKSLIYSASYVYWDVPSRFSGSASGTDFTLTISSVQSEDFATYYCQQYDQQLITFGCGTKLEIK |
702 | PM_76-B10.11_CC_clipopt - VH | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGESLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKCLEWVAIISDGGYYTYYSDIIKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCARGFPLLRHGAMDYWGQGTLVTVSS |
703 | PM_76-B10.11_CC_clipopt - VL | 인공 | EIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDTNVAWYQQKPGQAPKSLIYSASYVYWDVPSRFSGSASGTDFTLTISSVQSEDFATYYCQQYDQQLITFGCGTKLEIK |
704 | PM_76-B10_clipopt - VH | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGESLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKGLEWVAIISDGGYYTYYSDIIKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCARGFPLLRHGAMDYWGQGTLVTVSS |
705 | PM_76-B10_clipopt - VL | 인공 | EIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDTNVAWYQQKPGQAPKSLIYSASYRYSDVPSRFSGSASGTDFTLTISSVQSEDFATYYCQQYDSYPYTFGGGTKLEIK |
706 | 4F10.03 | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGTSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
707 | 4F10.03_CC | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGTSYISYWAYCGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
708 | 4F10.03_GQ | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGTSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
709 | 4F10.03_GQ_CC | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGTSYISYWAYCGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
710 | 5C3.01 | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAGNFGSSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
711 | 5C3.01_CC | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAGNFGSSYISYWAYCGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
712 | 5C3.01_GQ | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAGNFGSSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
713 | 5C3.01_GQ_CC | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAGNFGSSYISYWAYCGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
714 | 5G6.05 | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYAEAVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
715 | 5G6.05_CC | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYAEAVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNENIGTSYISYWAYCGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
716 | 5G6.05_GQ | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYAEAVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
717 | 5G6.05_GQ_CC | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYAEAVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNENIGTSYISYWAYCGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
718 | 6A8.02 | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVREAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNANFGTSYISYFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
719 | 6A8.02_CC | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVREAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNANFGTSYISYFAYCGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
720 | 6A8.02_GQ | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVREAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNANFGTSYISYFAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
721 | 6A8.02_GQ_CC | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVREAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRNANFGTSYISYFAYCGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVL |
722 | 6H10.09 | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGSSYISYFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWIQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLEGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLYYSNRWVFGSGTKLTVL |
723 | 6H10.09_CC | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGSSYISYFAYCGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWIQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLEGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLYYSNRWVFGSGTKLTVL |
724 | 6H10.09_GQ | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGSSYISYFAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWIQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLEGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLYYSNRWVFGSGTKLTVL |
725 | 6H10.09_GQ_CC | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGSSYISYFAYCGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWIQKKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLEGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLYYSNRWVFGSGTKLTVL |
726 | I2C | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
727 | I2C_CC | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYCGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
728 | I2C_GQ | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
729 | I2C_GQ_CC | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYCGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
730 | BC_A7_27-C4-G7 | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNHIIHWVRQAPGQGLEWMGYINPYPGYHAYNEKFQGRATMTSDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYYRDTDVLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEPEDIATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIK |
731 | BC_A7_27-C4-G7_CC | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNHIIHWVRQAPGQCLEWMGYINPYPGYHAYNEKFQGRATMTSDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYYRDTDVLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEPEDIATYYCQQGNTLPWTFGCGTKVEIK |
732 | BC_A7_27-C4-G7_CC_clipopt | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNHIIHWVRQAPGQCLEWMGYINPYPGYHAYNEKFQGRATMTSDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYYRDTDVLDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEPEDIATYYCQQGNTLPWTFGCGTKVEIK |
733 | BC_A7_27-C4-G7_clipopt | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNHIIHWVRQAPGQGLEWMGYINPYPGYHAYNEKFQGRATMTSDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYYRDTDVLDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEPEDIATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIK |
734 | CD123_24-B4-f_NK_CC | 인공 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYAMSWVRQAPGKCLEWVSAVSGGGDKTLYADAVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAIYYCARLRGFYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNKYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPPITFGCGTRLEIK |
735 | CD123_24-B4-f_NK_CC_clipopt | 인공 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYAMSWVRQAPGKCLEWVSAVSGGGDKTLYADAVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAIYYCARLRGFYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNKYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPPITFGCGTRLEIK |
736 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC | 인공 | DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLLHKNAFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISYEGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWGQGTTVTVSS |
737 | CD19_97-G1RE-C2_LH_CC_clipopt | 인공 | DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLLHKNAFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGQGGGGQGGGGQQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISYEGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWGQGTTVTVSS |
738 | CD33_E11 | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLEWMGWINTYTGEPTYADKFQGRVTMTTDTSTSTAYMEIRNLGGDDTAVYYCARWSWSDGYYVYFDYWGQGTSVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLTVSLGERTTINCKSSQSVLDSSTNKNSLAWYQQKPGQPPKLLLSWASTRESGIPDRFSGSGSGTDFTLTIDSPQPEDSATYYCQQSAHFPITFGQGTRLEIK |
739 | CD33_E11_CC | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQCLEWMGWINTYTGEPTYADKFQGRVTMTTDTSTSTAYMEIRNLGGDDTAVYYCARWSWSDGYYVYFDYWGQGTSVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLTVSLGERTTINCKSSQSVLDSSTNKNSLAWYQQKPGQPPKLLLSWASTRESGIPDRFSGSGSGTDFTLTIDSPQPEDSATYYCQQSAHFPITFGCGTRLEIK |
740 | CD33_E11_CC_GQ | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQCLEWMGWINTYTGEPTYADKFQGRVTMTTDTSTSTAYMEIRNLGGDDTAVYYCARWSWSDGYYVYFDYWGQGTSVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQDIVMTQSPDSLTVSLGERTTINCKSSQSVLDSSTNKNSLAWYQQKPGQPPKLLLSWASTRESGIPDRFSGSGSGTDFTLTIDSPQPEDSATYYCQQSAHFPITFGCGTRLEIK |
741 | CD33_E11_CC_GR | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQCLEWMGWINTYTGEPTYADKFQGRVTMTTDTSTSTAYMEIRNLGGDDTAVYYCARWSWSDGYYVYFDYWGQGTSVTVSSGGGGRGGGGRGGGGRDIVMTQSPDSLTVSLGERTTINCKSSQSVLDSSTNKNSLAWYQQKPGQPPKLLLSWASTRESGIPDRFSGSGSGTDFTLTIDSPQPEDSATYYCQQSAHFPITFGCGTRLEIK |
742 | CD33_E11_CC_clipopt | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQCLEWMGWINTYTGEPTYADKFQGRVTMTTDTSTSTAYMEIRNLGGDDTAVYYCARWSWSDGYYVYFDYWGQGTSVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIVMTQSPDSLTVSLGERTTINCKSSQSVLDSSTNKNSLAWYQQKPGQPPKLLLSWASTRESGIPDRFSGSGSGTDFTLTIDSPQPEDSATYYCQQSAHFPITFGCGTRLEIK |
743 | CD33_E11_clipopt | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLEWMGWINTYTGEPTYADKFQGRVTMTTDTSTSTAYMEIRNLGGDDTAVYYCARWSWSDGYYVYFDYWGQGTSVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIVMTQSPDSLTVSLGERTTINCKSSQSVLDSSTNKNSLAWYQQKPGQPPKLLLSWASTRESGIPDRFSGSGSGTDFTLTIDSPQPEDSATYYCQQSAHFPITFGQGTRLEIK |
744 | CD70_1_C7D_CC | 인공 | EVQLLESGGGMVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMSWVRQAPGKCLEWVSAISGSGGRTFYAESVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHDYSNYPYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVRSTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYSCQQYGDLPFTFGCGTKLEIK |
745 | CD70_1_C7D_CC_clipopt | 인공 | EVQLLESGGGMVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMSWVRQAPGKCLEWVSAISGSGGRTFYAESVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHDYSNYPYFDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVRSTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYSCQQYGDLPFTFGCGTKLEIK |
746 | CH19_2G6.007_CC | 인공 | QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAFIWYEGSNKYYAESVKDRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSSYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGCGTKLTVL |
747 | CH19_2G6.007_CC_clipopt | 인공 | QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAFIWYEGSNKYYAESVKDRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQSYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGCGTKLTVL |
748 | CH3_15-E11_CC | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQCLEWMGNIAYGVKGTNYNQKFQGRVTMTVDTSSSTAYMELSRLRSDDTAVYYCATRYFYVMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKVPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCVQYAQFPLTFGCGTKVEIK |
749 | CH3_15-E11_CC_clipopt | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQCLEWMGNIAYGVKGTNYNQKFQGRVTMTVDTSSSTAYMELSRLRSDDTAVYYCATRYFYVMDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKVPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCVQYAQFPLTFGCGTKVEIK |
750 | CH3_15-E11_CC_clipopt_EI | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQCLEWMGNIAYGVKGTNYNQKFQGRVTMTVDTSSSTAYMELSRLRSDDTAVYYCATRYFYVMDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKVPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCVQYAQFPLTFGCGTKVEIK |
751 | CH3_G8A_6-B12 | 인공 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYPINWVRQAPGKGLEWVGVIWTGGGTNYASSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSRGVYDFDGRGAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYFAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSYPYTFGQGTKLEIK |
752 | CH3_G8A_6-B12_clipopt | 인공 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYPINWVRQAPGKGLEWVGVIWTGGGTNYASSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSRGVYDFDGRGAMDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYFAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSYPYTFGQGTKLEIK |
753 | CL_10D8_CC | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQCLEWMGWINPNSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRITVAGTYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGVNNWLAWYQQKPGKAPKLLIYTASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTIRSLQPEDFATYYCQQANSFPITFGCGTRLEIK |
754 | CL_10D8_CC_clipopt | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQCLEWMGWINPNSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRITVAGTYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGVNNWLAWYQQKPGKAPKLLIYTASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTIRSLQPEDFATYYCQQANSFPITFGCGTRLEIK |
755 | CL1_7-D7_CC | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQCLEWMGWINPTSGGANYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCARESHAIQEGIWFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTISCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPLTFGCGTKVEIK |
756 | CL1_7-D7_CC_clipopt | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQCLEWMGWINPTSGGANYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCARESHAIQEGIWFDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIQMTQSPSSLSASVGDRVTISCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPLTFGCGTKVEIK |
757 | CL6_3D4-01.G2_LH | 인공 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGCGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQCLEWMGWINPNSGETNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDALIVVAPVTRDYYYYGMDVWGQGTTVTVSS |
758 | CL6_3D4-01.G2_LH_clipopt | 인공 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGCGTKLEIKGGGGQGGGGQGGGGQQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQCLEWMGWINPNSGETNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDALIVVAPVTRDYYYYGMDVWGQGTTVTVSS |
759 | CS1_PDL241.12_LH_CC_+R | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPPYTFGCGTKVEIKRGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQCLEWIGRIYPGDADAKYNAKFKGKATLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTMIATGAMDYWGQGTLVTVSS |
760 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPPYTFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQCLEWIGRIYPGDADAKYNAKFKGKATLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTMIATGAMDYWGQGTLVTVSS |
761 | CS1_PDL241.12_LH_CC_-R_clipopt | 인공 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPPYTFGCGTKVEIKGGGGQGGGGQGGGGQQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQCLEWIGRIYPGDADAKYNAKFKGKATLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTMIATGAMDYWGQGTLVTVSS |
762 | DL_8-A7_CC | 인공 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKCLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGCGTKLEIK |
763 | DL_8-A7_CC_clipopt | 인공 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKCLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGCGTKLEIK |
764 | EGFRvIII_CC | 인공 | QVQLVESGGGVVQSGRSLRLSCAASGFTFRNYGMHWVRQAPGKCLEWVAVIWYDGSDKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGYDILTGNPRDFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDTVMTQTPLSSHVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLIYRISRRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLEISRVEAEDVGVYYCMQSTHVPRTFGCGTKVEIK |
765 | EGFRvIII_CC_clipopt | 인공 | QVQLVESGGGVVQSGRSLRLSCAASGFTFRNYGMHWVRQAPGKCLEWVAVIWYDGSDKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGYDILTGNPRDFDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQDTVMTQTPLSSHVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLIYRISRRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLEISRVEAEDVGVYYCMQSTHVPRTFGCGTKVEIK |
766 | FL_7-A8_CC | 인공 | QVTLKESGPTLVKPTETLTLTCTLSGFSLNNARMGVSWIRQPPGKCLEWLAHIFSNDEKSYSTSLKNRLTISKDSSKTQVVLTMTNVDPVDTATYYCARIVGYGSGWYGFFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPLTFGCGTKVEIK |
767 | FL_7-A8_CC_clipopt | 인공 | QVTLKESGPTLVKPTETLTLTCTLSGFSLNNARMGVSWIRQPPGKCLEWLAHIFSNDEKSYSTSLKNRLTISKDSSKTQVVLTMTNVDPVDTATYYCARIVGYGSGWYGFFDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPLTFGCGTKVEIK |
768 | MA_10-B5_CC | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKCLEWVGRIRSRSYGGTTDYAAPVKGRFTISRDDSKNTLFLQMNSLKTEDTAVYYCTTPSYSGSYYNYFSVMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQSISSYLNWYQQKPGRAPKLLIFAASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYSMPFTFGCGTKVEIK |
769 | MA_10-B5_CC_clipopt | 인공 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKCLEWVGRIRSRSYGGTTDYAAPVKGRFTISRDDSKNTLFLQMNSLKTEDTAVYYCTTPSYSGSYYNYFSVMDVWGQGTTVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQSISSYLNWYQQKPGRAPKLLIFAASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYSMPFTFGCGTKVEIK |
770 | MA_3-G10_CC | 인공 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKCLEWVSAISGSGGGTYYAASVKGRFTISRDNSKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCATGKGVHLGFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSSYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVMVVYDDNDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDYSGQRQVFGCGTKLTVL |
771 | MA_3-G10_CC_clipopt | 인공 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKCLEWVSAISGSGGGTYYAASVKGRFTISRDNSKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCATGKGVHLGFDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQSYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVMVVYDDNDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDYSGQRQVFGCGTKLTVL |
772 | MS_15-B12_CC | 인공 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYFWGWIRQPPGKCLEWIGNIYYSGSSNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLPRGDRDAFDIWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGCGTKVEIK |
773 | MS_15-B12_CC_clipopt | 인공 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYFWGWIRQPPGKCLEWIGNIYYSGSSNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLPRGDRDAFDIWGQGTMVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQDIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGCGTKVEIK |
774 | MS_15-B12_CC_clipopt_EI | 인공 | QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYFWGWIRQPPGKCLEWIGNIYYSGSSNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLPRGDRDAFDIWGQGTMVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGCGTKVEIK |
775 | MS_5-F11 | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWIRQAPGKGLEWLSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRAEDTAVYYCARDRNSHFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGINTWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASGLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAKSFPRTFGQGTKVEIK |
776 | MS_5-F11_clipopt | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWIRQAPGKGLEWLSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRAEDTAVYYCARDRNSHFDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGINTWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASGLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAKSFPRTFGQGTKVEIK |
777 | MU_8-B7_CC | 인공 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKCLEWIGDIDASGSTKYNPSLKSRVTISLDTSKNQFSLKLNSVTAADTAVYFCARKKYSTVWSYFDNWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSSYELTQPSSVSVPPGQTASITCSGDKLGDKYASWYQQKPGQSPVLVIYQDRKRPSGVPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWGSSTAVFGCGTKLTVL |
778 | MU_8-B7_CC_clipopt | 인공 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKCLEWIGDIDASGSTKYNPSLKSRVTISLDTSKNQFSLKLNSVTAADTAVYFCARKKYSTVWSYFDNWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQSYELTQPSSVSVPPGQTASITCSGDKLGDKYASWYQQKPGQSPVLVIYQDRKRPSGVPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWGSSTAVFGCGTKLTVL |
779 | PM_76-B10 | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGESLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKGLEWVAIISDGGYYTYYSDIIKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCARGFPLLRHGAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDTNVAWYQQKPGQAPKSLIYSASYRYSDVPSRFSGSASGTDFTLTISSVQSEDFATYYCQQYDSYPYTFGGGTKLEIK |
780 | PM_76-B10.11_CC | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGESLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKCLEWVAIISDGGYYTYYSDIIKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCARGFPLLRHGAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDTNVAWYQQKPGQAPKSLIYSASYVYWDVPSRFSGSASGTDFTLTISSVQSEDFATYYCQQYDQQLITFGCGTKLEIK |
781 | PM_76-B10.11_CC_GQ | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGESLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKCLEWVAIISDGGYYTYYSDIIKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCARGFPLLRHGAMDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDTNVAWYQQKPGQAPKSLIYSASYVYWDVPSRFSGSASGTDFTLTISSVQSEDFATYYCQQYDQQLITFGCGTKLEIK |
782 | PM_76-B10.11_CC_clipopt | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGESLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKCLEWVAIISDGGYYTYYSDIIKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCARGFPLLRHGAMDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDTNVAWYQQKPGQAPKSLIYSASYVYWDVPSRFSGSASGTDFTLTISSVQSEDFATYYCQQYDQQLITFGCGTKLEIK |
783 | PM_76-B10_clipopt | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGESLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKGLEWVAIISDGGYYTYYSDIIKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCARGFPLLRHGAMDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDTNVAWYQQKPGQAPKSLIYSASYRYSDVPSRFSGSASGTDFTLTISSVQSEDFATYYCQQYDSYPYTFGGGTKLEIK |
784 | BC_A7_27-C4-G7X_x_I2C_clipopt | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNHIIHWVRQAPGQGLEWMGYINPYPGYHAYNEKFQGRATMTSDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYYRDTDVLDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEPEDIATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKSGGGGQEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
785 | BC_A7_27-C4-G7xI2C | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNHIIHWVRQAPGQGLEWMGYINPYPGYHAYNEKFQGRATMTSDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYYRDTDVLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEPEDIATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
786 | CD33_E11_x_I2C_clipopt | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLEWMGWINTYTGEPTYADKFQGRVTMTTDTSTSTAYMEIRNLGGDDTAVYYCARWSWSDGYYVYFDYWGQGTSVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIVMTQSPDSLTVSLGERTTINCKSSQSVLDSSTNKNSLAWYQQKPGQPPKLLLSWASTRESGIPDRFSGSGSGTDFTLTIDSPQPEDSATYYCQQSAHFPITFGQGTRLEIKSGGGGQEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
787 | CD33_E11xI2C | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLEWMGWINTYTGEPTYADKFQGRVTMTTDTSTSTAYMEIRNLGGDDTAVYYCARWSWSDGYYVYFDYWGQGTSVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLTVSLGERTTINCKSSQSVLDSSTNKNSLAWYQQKPGQPPKLLLSWASTRESGIPDRFSGSGSGTDFTLTIDSPQPEDSATYYCQQSAHFPITFGQGTRLEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
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789 | EGFRvIII_CCx_I2C_clipopt | 인공 | QVQLVESGGGVVQSGRSLRLSCAASGFTFRNYGMHWVRQAPGKCLEWVAVIWYDGSDKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGYDILTGNPRDFDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQDTVMTQTPLSSHVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLIYRISRRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLEISRVEAEDVGVYYCMQSTHVPRTFGCGTKVEIKSGGGGQEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
790 | PM_76-B10_x_I2C_clipopt | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGESLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKGLEWVAIISDGGYYTYYSDIIKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCARGFPLLRHGAMDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDTNVAWYQQKPGQAPKSLIYSASYRYSDVPSRFSGSASGTDFTLTISSVQSEDFATYYCQQYDSYPYTFGGGTKLEIKSGGGGQEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
791 | PM_76-B10xI2C | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGESLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKGLEWVAIISDGGYYTYYSDIIKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCARGFPLLRHGAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDTNVAWYQQKPGQAPKSLIYSASYRYSDVPSRFSGSASGTDFTLTISSVQSEDFATYYCQQYDSYPYTFGGGTKLEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL |
792 | 11D | 인공 | QVQLVESGGGLVKPGESLRLSCAASGFTFSDYYMYWVRQAPGKCLEWVAIISDGGYYTYYSDIIKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKAEDTAVYYCARGFPLLRHGAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDTNVAWYQQKPGQAPKSLIYSASYVYWDVPSRFSGSASGTDFTLTISSVQSEDFATYYCQQYDQQLITFGCGTKLEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYCGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQCPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
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843 | FL_7-A8_CC_x_CD123_24-B4-f_NK_CC_x_I2C_x_scFc_clipopt | 인공 | QVTLKESGPTLVKPTETLTLTCTLSGFSLNNARMGVSWIRQPPGKCLEWLAHIFSNDEKSYSTSLKNRLTISKDSSKTQVVLTMTNVDPVDTATYYCARIVGYGSGWYGFFDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPLTFGCGTKVEIKSGGGGQEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYAMSWVRQAPGKCLEWVSAVSGGGDKTLYADAVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAIYYCARLRGFYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNKYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPPITFGCGTRLEIKSGGGGQEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEEPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEEPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
844 | CH3_15-E11_CC_EI_x_I2L_x_scFc_x_MS_15-B12_CC_EI_x_I2L_clipopt | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQCLEWMGNIAYGVKGTNYNQKFQGRVTMTVDTSSSTAYMELSRLRSDDTAVYYCATRYFYVMDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKVPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCVQYAQFPLTFGCGTKVEIKSGGGGQEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGSSYISYFAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWIQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLEGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLYYSNRWVFGSGTKLTVLGGGGCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEEPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEEPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYFWGWIRQPPGKCLEWIGNIYYSGSSNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLPRGDRDAFDIWGQGTMVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQEIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGCGTKVEIKSGGGGQEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGSSYISYFAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWIQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLEGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLYYSNRWVFGSGTKLTVL |
845 | CH3_15-E11_CC_x_I2L_x_scFc_x_MS_15-B12_CC_x_I2L_(R3I) | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQCLEWMGNIAYGVKGTNYNQKFQGRVTMTVDTSSSTAYMELSRLRSDDTAVYYCATRYFYVMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKVPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCVQYAQFPLTFGCGTKVEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGSSYISYFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWIQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLEGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLYYSNRWVFGSGTKLTVLGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYFWGWIRQPPGKCLEWIGNIYYSGSSNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLPRGDRDAFDIWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGCGTKVEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGSSYISYFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWIQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLEGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLYYSNRWVFGSGTKLTVL |
846 | CH3_15-E11_CC_x_I2L_x_scFc_x_MS_15-B12_CC_x_I2L_clipopt_(F5Q) | 인공 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQCLEWMGNIAYGVKGTNYNQKFQGRVTMTVDTSSSTAYMELSRLRSDDTAVYYCATRYFYVMDYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKVPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCVQYAQFPLTFGCGTKVEIKSGGGGQEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGSSYISYFAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWIQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLEGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLYYSNRWVFGSGTKLTVLGGGGCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEEPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEEPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYFWGWIRQPPGKCLEWIGNIYYSGSSNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLPRGDRDAFDIWGQGTMVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQDIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGCGTKVEIKSGGGGQEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGMEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRAGNFGSSYISYFAYWGQGTLVTVSSGGGGQGGGGQGGGGQQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWIQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLEGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLYYSNRWVFGSGTKLTVL |
847 | 인간 CD3엡실론 ECD | 인공 | QDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMD |
848 | 인간 CD3엡실론 EC/pos. 1~27 | 인공 | QDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILT |
849 | scFc - 스페이서 | 인공 | DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
850 | scFc_mod_GQ_클리핑Variante - 스페이서 | 인공 | CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEEPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQGGGGQCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEEPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
SEQUENCE LISTING
<110> AMGEN RESEARCH (MUNICH) GMBH
AMGEN INC.
<120> Polypeptides with enhanced clipping profile
<130> AMG17320PCT
<150> US 63/110,840
<151> 2020-11-06
<160> 850
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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1
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 2
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 4
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 6
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 7
Gly Gly Gly Gly Gly
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 11
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 12
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 13
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 14
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 15
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 16
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 17
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 19
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 21
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1 5
<210> 22
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 22
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1 5
<210> 23
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 23
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1 5
<210> 24
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 24
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1 5
<210> 25
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 25
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1 5
<210> 26
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 26
Ser Gly Gly Gly Gly Gly
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<210> 27
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 27
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1 5
<210> 28
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 28
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 29
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 30
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 31
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 35
Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 36
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 37
Ser Gly Gly Gly Gly Val
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 38
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 39
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 40
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 41
Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly Cys
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 42
Gly Gly Gly Gly Asp Gly Gly Gly Gly Asp Gly Gly Gly Gly Asp
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 43
Gly Gly Gly Gly Glu Gly Gly Gly Gly Glu Gly Gly Gly Gly Glu
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 44
Gly Gly Gly Gly Phe Gly Gly Gly Gly Phe Gly Gly Gly Gly Phe
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 45
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 46
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 47
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 50
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 192
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<211> 14
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic
<400> 198
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 204
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 7
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 208
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<211> 19
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic
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1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 210
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 210
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 211
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 211
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<210> 212
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 213
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<210> 214
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 214
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1 5
<210> 215
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 215
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1 5 10 15
Val Lys Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 216
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<210> 217
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 217
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1 5 10
<210> 218
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 218
Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro
1 5
<210> 219
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 219
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 220
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 220
Lys Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 221
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 221
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 222
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 222
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 223
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 223
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 224
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 224
Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro
1 5
<210> 225
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 225
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
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<210> 226
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 226
Asn His Ile Ile His
1 5
<210> 227
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 227
Tyr Ile Asn Pro Tyr Pro Gly Tyr His Ala Tyr Asn Glu Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 228
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 228
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210 215 220
Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly
225 230 235 240
Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Gly Gly Gly Gly Gln Cys Pro Pro Cys
245 250 255
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
260 265 270
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
275 280 285
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Glu Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
290 295 300
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu
305 310 315 320
Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu
325 330 335
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
340 345 350
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
355 360 365
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
370 375 380
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
385 390 395 400
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
405 410 415
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
420 425 430
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
435 440 445
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
450 455 460
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
Claims (29)
- 제1 표적 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체로서, 상기 제1 표적 항원 결합 도메인은 펩티드 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 가변 영역을 포함하고, 펩티드 링커는 S(G4X)n 또는 (G4X)n을 포함하거나 이로 구성되고, X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L, 및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수인, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제1항에 있어서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6인, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 Q인, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 링커는 S(G4X)n 또는 (G4X)n이고, n은 3이고, X는 Q인, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 항원에 결합하는 적어도 하나의 추가 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제5항에 있어서, 적어도 하나의 추가 표적 항원 결합 도메인은 제1 표적 항원 결합 도메인과 동일한 성분을 포함하는, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 각각의 표적 항원 결합 도메인은 하나의 표적 항원에 결합하는, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드는 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)를 포함하는, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제8항에 있어서, 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-결합 도메인 3(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)을 포함하는, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, C-말단 결합 도메인은 CD3에 결합하고, 상기 나머지 N-말단 결합 도메인은 세포 표면 항원에 결합하는, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 도메인을 연결하는 링커는 S(G4X)n 또는 (G4X)n을 포함하거나 이로 구성되고, X는 Q, T, N, C, G, A, V, I, L, 및 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 내지 20의 정수로부터 선택되는 정수인, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제11항에 있어서, 링커는 S(G4X)n이고, n은 1이고, X는 Q인, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 반감기 연장 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제13항에 있어서, 상기 반감기 연장 도메인(HLE 도메인)은 2개의 폴리펩티드 단량체를 포함하거나 이로 구성되고, 각각의 단량체는 힌지, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함하고, 상기 2개의 폴리펩티드 단량체는 펩티드 링커를 통해 서로 융합되어 아미노에서 카복실 순으로 힌지-CH2-CH3-펩티드 링커-힌지-CH2-CH3을 포함하는, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제8항 및 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 아미노에서 카복실 순으로 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-HLE 도메인을 포함하는, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제9항 및 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 아미노에서 카복실 순으로 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 3(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-HLE 도메인을 포함하는, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제15항에 있어서, 상기 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체는 아미노에서 카복실 순으로 결합 도메인 1(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 2(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-HLE 도메인-링커-결합 도메인 3(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)-링커-결합 도메인 4(VH/VL-펩티드 링커-VH/VL)를 포함하고, 결합 도메인 1은 제1 세포 표면 항원에 결합하고, 결합 도메인 2 및 3은 CD3에 결합하고, 결합 도메인 4는 제2 세포 표면 항원에 결합하는, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제17항에 있어서, 결합 도메인 내의 펩티드 링커는 (G4Q)3이고, HLE 도메인 내의 펩티드 링커는 (G4Q)6이고, 상기 결합 도메인을 연결하는 링커는 S(G4Q)이고, HLE 도메인을 결합 도메인에 연결하는 링커는 G4 링커인, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, HLE 도메인을 결합 도메인에 연결하는 링커는 G4 링커인, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제10항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 표면 항원은 종양 항원인, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제20항에 있어서, 종양 항원은 BCMA, CD123, CD19, CD20, CD22, CD33, CD70, CDH19, CDH3, CLL1, CS1, CLDN6, CLDN18.2, DLL3, EGFRvIII, FLT3, MAGEB2, MART1, MSLN, MUC17, PSMA, 및 STEAP1으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드.
- 제22항에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제22항에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드 또는 제23항에 정의된 바와 같은 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 생성 방법으로서, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체의 발현을 허용하는 조건 하에 청구항에 정의된 바와 같은 숙주 세포를 배양하는 단계 및 생성된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체를 배양물로부터 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체, 또는 제25항의 방법에 따라 생성된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체를 포함하는 약학적 조성물.
- 종양성 질환의 예방, 치료, 또는 개선에 사용하기 위한, 제20항 또는 제21항의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체 또는 제25항의 방법에 따라 생성된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체.
- 종양성 질환의 예방, 치료, 또는 개선을 위한 방법으로서, 제20항 또는 제21항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체, 또는 제25항의 방법에 따라 생성된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체, 또는 제25항의 방법에 따라 생성된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 구성체, 제22항에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드, 제23항에 정의된 바와 같은 벡터, 및/또는 제24항에 정의된 바와 같은 숙주 세포를 포함하는 키트.
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