KR20180033501A - Dll3 및 cd3에 결합하는 이중특이적인 항체 작제물 - Google Patents

Dll3 및 cd3에 결합하는 이중특이적인 항체 작제물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 표적 세포의 표면 상의 인간 DLL3에 결합하는 제1 결합 도메인 및 T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적인 항체 작제물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 항체 작제물을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터 및 상기 폴리뉴클레오타이드 또는 벡터로 형질전환되거나 형질주입된 숙주 세포를 제공한다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 항체 작제물의 생산 방법, 상기 항체 작제물의 의학적 용도 및 상기 항체 작제물을 포함하는 키트를 제공한다.

Description

DLL3 및 CD3에 결합하는 이중특이적인 항체 작제물
본 발명은 표적 세포의 표면 상의 인간 DLL3에 결합하는 제1 결합 도메인 및 T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적인 항체 작제물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 항체 작제물을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터 및 상기 폴리뉴클레오타이드 또는 벡터로 형질전환되거나 형질주입된 숙주 세포를 제공한다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 항체 작제물의 생산 방법, 상기 항체 작제물의 의학적 용도 및 상기 항체 작제물을 포함하는 키트를 제공한다.
소세포 폐암(SCLC)은 불량한 예후 및 제한된 치료 선택을 갖는 폐암의 공격적인 형태이고, 이것은 모든 새로 진단된 폐암의 약 15%를 나타내고, 1년에 미국에서 약 25,000건의 신규 경우 및 전세계에서 180,000건의 신규 경우에 동일하다. 생존율은 수십년 동안 낮게 유지되었고, 이러한 형태의 폐암과 싸우기 위한 새로운 요법의 부족으로 인해서, 대부분의 경우에, SCLC 환자의 5% 만이 5년 생존한다. 대부분의 환자는 진행 병기 질환을 나타내지만, 환자의 약 1/3은, 흉부의 단지 한 측면에서의 종양의 존재에 의해서 정의되고, 단일 방사선 분야(single radiation field)에 알맞는 제한 병기 질환을 나타낸다. 이들 병기는 사용 가능한 치료 요법에 영향을 주는데, 제한 병기 질환은 화학요법과 방사선으로 치료되고, 진행 병기 질환은 화학요법 만으로 치료된다. 림프종-유사 특징을 갖는 파종성, 전이성 종양이 SCLC의 특징이다. SCLC 환자의 처음 공지된 진단은 1926년까지 그것을 폐암으로서 인지하지 않고, 림프계의 질환으로서 기술하였고, 이것은 다른 고형 종양과 비교할 때 SCLC 종양의 독특한 본성 중 일부를 강조한다.
환자는 전형적으로 에토포시드 및 시스플라틴을 포함하는 기존의 제1선 요법에 잘 반응하지만, 화학내성(chemoresistant) 질환으로 변함없이 신속하게 재발하고, 이를 위해서는 어떤 치료 선택도 현재 사용 가능하지 않다. 재발된 불응성 설정에서의 예후는 극히 불량하고, 신속한 질환 진행 및 6개월 미만의 짧은 중간 생존을 갖는다. 추가로, SCLC 환자는 고혈압, 심장 질환, 당뇨병 및 부종양 증후군(paraneoplastic syndrome)을 비롯한, 동방질병(comorbidity)의 높은 비율을 갖는다. 전형적으로 SCLC 환자의 고령과 커플링되어, 이들은 치료 선택을 추가로 제한하면서, 가혹한 화학 요법을 견디는 환자의 능력에 영향을 준다.
T 세포 상에서 발현되는 CD3을 인지하는 scFv 및 종양-연관된 항원을 인지하는 또 다른 scFv를 포함하는 이중특이적인 항체 양상은 혈액 악성 종양, 예컨대 불응성 B-ALL에서 높은 높은 반응 속도와 함께 임상에서 유망한 효능을 나타내어(문헌[Topp, M.S. et al. Blood, 2012. 120(26):p.5185-5187]), 블린사이토(Blincyto)의 승인을 유발하였다. T 세포-인게이징(engaing) 요법을 사용한 효능이 고형 종양 적응증에서 아직 예증되지 않았지만, 이 질환의 파종성 본성을 고려할 때, SCLC는 CD3 x 종양 표적 이중특이적인 항체 양상에 대한 유망한 고형 종양 적응증을 나타낼 수 있다. 따라서, 특이적인 종양 항원에 대해서 T 세포를 지향시키는 이중특이적인 T 세포 인게이저(engager)는 SCLC의 치료에서 새로운 치료 선택으로서의 새로운 기회를 제공한다.
주요 환자 종양의 패널 및 일반 조직의 큰 수집품에서 DLL3 mRNA의 출현율을 비교하면, DLL3은 현재 차세대-서열분석에 의해서 SCLC-특이적인 종양 항원으로서 식별되었다. SCLC 종양에서 DLL3 발현의 수준은 중간 정도이지만, 상당히 널리 퍼져 있는데, 분석된 종양의 대략 90%가 RNA-seq에 의해서 DLL3 발현을 나타낸다. SCLC 종양에 반해서, 정상 조직은 DLL3 전사물의 매우 낮은 발현을 나타내었는데, 고환, 시신경 및 소뇌에서 낮은 수준으로 검출된다. RNA-seq에 의한 SCLC 세포주와 종양의 비교는 유사한 발현 수준을 나타낸 반면, SCLC 세포주 상에서의 DLL3 발현의 세포 표면 정량은 세포당 5000 미만의 DLL3의 발현 수준을 나타내었고, 전형적인 발현 수준은 2000 미만의 DLL3/세포였다. DLL3 단백질의 발현은 IHC에 의해서 확인되었고, 여기서 SCLC 종양의 86%는 DLL3에 대해서 양성 염색을 나타내었고, 균질하고, 막성인 염색 패턴이었다. 소뇌에서의 매우 희미한 염색을 제외하고, 모든 다른 정상 조직은 DLL3 염색에 대해서 음성이었다.
DLL3은 비-정규(non-canonical) 노치 리간드인데, 이것은 세포 자율적 방식으로 기능하여 노치 신호전달을 저해하고, 노치에 시스로 결합하여, 표적 세포에서 세포 대 세포 상호작용 및 노치의 내재화(정규 노치 신호전달의 특징임)를 차단한다. DLL3에 대한 주요 역할은 배아 발달 동안의 체절형성(somitogenesis)이다. DLL3 넉아웃된 마우스는 중축 골격 및 두개골 및 뉴론 발달에서 분절 결손을 나타낸다. 체성 패턴화 결손은 또한 특정 생식계열 DLL3 돌연변이를 갖는 인간에서 인지되며, 척추연골 이골증(spondylocostal dysostosis)이라 지칭되는 병태를 유발한다.
DLL3은 항체-약물 접합체(ADC)를 사용하여, SCLC에 더하여, 신경교종의 진단 및 치료 방법에서 이전에 제안되었다(국제 특허 제WO 2013/126746호). DLL3에 대한 ADC-기반 접근법의 사용은, 세포 표면 상의 단백질의 낮은 발현 수준 및 낮은 발현을 갖는 표적에 대한 ADC의 감소된 성능을 고려할 때, 제한을 가질 수 있다. 추가로, ADC 분자는 보통 아마도 링커 분해의 결과인, 유리 워헤드(warhead)에 관련된 독성을 나타내는데, 이는 항체에 대해서 선택된 표적에 관련되지 않은 효능에 대한 최대 허용 용량 제한 및 잠재적인 영향을 유발한다. 이것은, 이의 표적에 대한 T 세포의 요구되는 감도, 및 시험관내 세포독성에서 상당한 효력이 세포당 수백개의 표적 단백질을 발현하는 세포주 상에서 설명된 것을 고려할 때, 동시에 DLL3 및 CD3에 인게이징하도록 조작된, T 세포-인게이징 이중특이적인 분자에 대해서는 문제가 될 가능성이 더 적다. 추가로, 정상 항체(전장 IgG)에 상대적인 이중특이적인 T 세포 인게이징 항체 작제물의 통상적으로 더 작은 크기는 DLL3 및 CD3 표적의 더 효율적인 인게이지먼트로 인해서 조직 침투를 개선시키고, 효력을 증가시켜서, T 세포와 표적 종양 세포 사이에서 개선된 시냅스 형성을 유발할 수 있다.
SCLC는 상당히 충족되지 않은 의학적 수요가 남아있고, 이러한 꽤 많은 환자 집단을 위한 전망을 개선시키기 위해서 신규 치료 선택이 필요하다. 상기에 논의된 이중특이적인 항체 양상은 임상적으로 입증되어 있고, 이와 같이, DLL3 및 CD3을 표적으로 하는 항체 작제물은 SCLC의 치료를 위한 유망한 새로운 가능성 및 이러한 적응증으로 고통을 받고 있는 환자의 생존을 개선시키기 위한 기회를 나타낸다. DLL3의 과발현과 관련된 종양 또는 암 질환의 치료를 위한 사용 가능한 추가 선택에 대한 필요성이 여전히 존재하기 때문에, DLL3에 지향되는 하나의 결합 도메인 및 T 세포 상의 CD3에 지향되는 제2 결합 도메인을 갖는 이중특이적인 항체 작제물의 형태로 이러한 문제점을 해결하기 위한 수단 및 방법이 본 명세서에 제공된다.
따라서, 제1 양상에서, 본 발명은 표적 세포의 표면 상의 인간 DLL3에 결합하는 제1 결합 도메인 및 T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적인 항체 작제물을 제공하며, 여기서 제1 결합 도메인은 서열번호 260에 제시된 바와 같은 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결합한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 그 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수 형태를 포함함을 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어, "시약"에 대한 언급은 이러한 상이한 시약들 중 하나 이상을 포함하고, "방법"에 대한 언급은 본 명세서에 기술된 방법에 대해서 변형 또는 치환될 수 있는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 동등한 단계 및 방법에 대한 언급을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 일련의 요소 앞의 용어 "적어도"는 일련의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 더이상 일상적인 실험을 하지 않고도 본 명세서에 기술된 본 발명의 구체적인 실시형태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명에 포함되도록 의도된다.
용어 "및/또는"은 본 명세서에서 어디에 사용되는지에 관계없이 "및", "또는" 및 "상기 용어에 연결되는 모든 요소 또는 요소들의 임의의 다른 조합"의 의미를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의±20% 이내, 바람직하게는 ±15% 이내, 더욱 바람직하게는 ±10% 이내, 가장 바람직하게는 ±5% 이내를 의미한다.
본 명세서 및 후속하는 청구범위 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다" 및 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변형은, 정해진 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하지만, 다른 어떤 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지 않음을 암시하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에서 용어 "포함하는"이 사용되는 경우, 용어 "함유하는" 또는 "비롯한" 또는 때때로 본 명세서에서 사용되는 용어 "갖는"으로 대체될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 경우, "이루어진"은 청구범위 요소로 명시되지않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 본 명세서에서 사용되는 경우, "본질적으로 이루어진"은 청구범위의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 재료 또는 단계를 배제하지 않는다.
본 명세서의 각 경우에서, 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 임의의 것은 다른 두 용어로 대체될 수 있다.
용어 “항체 작제물”은 구조 및/또는 기능이 항체, 예를 들어, 전장 또는 전체 면역글로불린 분자의 구조 및/또는 기능을 기반으로 하는 분자를 지칭한다. 따라서, 항체 작제물은 이의 특이적인 표적 또는 항원에 결합할 수 있다. 추가로, 본 발명에 따른 항체 작제물은 표적 결합을 허용하는 항체의 최소 구조 요건을 포함한다. 이러한 최소 구조 요건은 예를 들어, 적어도 3개의 경쇄 CDR(즉, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개의 중쇄 CDR(즉, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3), 바람직하게는 모두 6개의 CDR의 존재에 의해서 정의될 수 있다. 본 발명에 따른 작제물이 기반으로 하는 항체는 예를 들어 단클론성, 재조합, 키메릭, 탈면역화, 인간화 및 인간 항체를 포함한다.
본 발명에 따른 "항체 작제물"의 정의 내에는 또한 낙타화 항체 및 생명 공학 또는 단백질 조작 방법 또는 공정에 의해서 발생된 다른 면역글로불린 항체를 비롯한 전장 또는 전체 항체가 있다. 이들 전장 항체는 예를 들어, 단클론성, 재조합, 키메릭, 탈면역화, 인간화 및 인간 항체일 수 있다. 또한 "항체 작제물"의 정의 내에는 전장 항체의 단편, 예컨대 VH, VHH, VL, (s)dAb, Fv, Fd, Fab, Fab', F(ab')2 또는 "r IgG" ("하프(half) 항체")가 있다. 본 발명에 따른 항체 작제물은 또한 항체 변이체라고도 지칭되는 항체의 변형된 단편, 예컨대 scFv, 다이-scFv 또는 바이(s)-scFv, scFv-Fc, scFv-지퍼, scFab, Fab2, Fab3, 다이아바디, 단일 쇄 다이아바디, 텐덤 다이아바디(Tandab's), 텐덤 다이-scFv, 텐덤 트라이-scFv, 하기와 같은 구조에 의해서 예시되는 "미니바디": (VH-VL-CH3)2, (scFv-CH3)2, ((scFv)2-CH3 + CH3), ((scFv)2-CH3) 또는 (scFv-CH3-scFv)2, 멀티바디, 예컨대 트라이아바디 또는 테트라바디, 및 단일 도메인 항체, 예컨대 나노바디 또는 다른 V 영역 또는 도메인의 항원 또는 에피토프에 독립적으로 특이적으로 결합하는 단지 하나의 가변 도메인을 포함하는 단일 가변 도메인 항체(이것은 VHH, VH 또는 VL일 수 있음)일 수 있다. 본 발명에 따른 항체 작제물의 추가로 바람직한 포맷은 크로스 바디, 맥시 바디, 헤테로 작제물 및 모노 Fc 작제물이다. 이들 포맷의 예는 본 명세서에 하기에 기술될 것이다.
결합 도메인은 전형적으로 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함할 수 있지만; 그것은 둘 모두를 포함할 필요는 없다. Fd 단편은, 예를 들어, 2개의 VH 영역을 갖고, 보통 온전한 항원-결합 도메인의 일부 항원-결합 기능을 보유한다. 항체 단편, 항체 변이체 또는 결합 도메인의 포맷의 추가적인 예는 (1) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인을 갖는 일가 단편; (2) F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 다이설파이드 다리에 의해서 연결된 2개의 Fab 단편을 갖는 이가 단편; (3) 2개의 VH 및 CH1 도메인을 갖는 Fd 단편; (4) 항체의 단일 암의 VL 및 VH 도메인을 갖는 Fv 단편, (5) VH 도메인을 갖는 dAb 단편(문헌[Ward et al., (1989) Nature 341 :544-546]); (6) 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 및 (7) 단일 쇄 Fv(scFv)를 포함하고, 후자가 바람직하다(예를 들어, scFv-라이브러리로부터 유래됨). 본 발명에 따른 항체 작제물의 실시형태에 대한 예는 예를 들어, 국제 특허 제WO 00/006605호, 제WO 2005/040220호, 제 WO 2008/119567호, 제WO 2010/037838호, 제WO 2013/026837호, 제WO 2013/026833호, 미국 특허 제US 2014/0308285호, 제US 2014/0302037호, 국제 특허 제WO 2014/144722호, 제WO 2014/151910호, 및 제WO 2015/048272호에 기술되어 있다.
추가로, 용어 "항체 작제물"의 정의는 일가, 이가 및 다가/다중가 작제물을 포함하고, 따라서 단지 하나의 항원 구조에 특이적으로 결합하는, 단일특이적인 작제물, 뿐만 아니라 이중특이적인 및 상이한 결합 도메인을 통해서 하나를 초과하는 항원 구조, 예를 들어 2, 3 또는 그 초과에 특이적으로 결합하는 다특이적인/다중특이적인 작제물을 포함한다. 더욱이, 용어 "항체 작제물"의 정의는 단지 하나의 폴리펩타이드 쇄로 이루어진 분자뿐만 아니라 하나를 초과하는 폴리펩타이드 쇄(쇄는 동일(호모다이머, 호모트라이머 또는 호모 올리고머)하거나 또는 상이(헤테로다이머, 헤테로트라이머 또는 헤테로올리고머)할 수 있음)로 이루어진 분자를 포함한다. 상기에 식별된 항체 및 이의 변이체 또는 유도체는 특히 문헌[Harlow and Lane, Antibodies a laboratory manual, CSHL Press (1988)] 및 [Using Antibodies: a laboratory manual, CSHL Press (1999)], [Kontermann and Duebel, Antibody Engineering, Springer, 2nd ed. 2010] 및 [Little, Recombinant Antibodies for Immunotherapy, Cambridge University Press 2009]에 기술되어 있다.
본 발명의 항체 작제물은 바람직하게는 "시험관내에서 생성된 항체 작제물"이다. 이러한 용어는 상기 정의에 따른 항체 작제물을 지칭하고, 여기서 가변 영역의 전부 또는 일부(예를 들어, 적어도 하나의 CDR)는 비-면역 세포 선택, 예를 들어, 시험관내 파지 디스플레이, 단백질 칩 또는 항원에 결합하는 이의 능력에 대해서 후보 서열이 시험될 수 있는 임의의 다른 방법으로 생성된다. 따라서 이 용어는 바람직하게는 단지 동물에서 면역 세포에서 게놈 재배열에 의해서 생성된 서열을 배제한다. "재조합 항체"는 재조합 DNA 기술 또는 유전자 조작의 사용을 통해서 제조된 항체이다.
용어 "단클론성 항체"(mAb) 또는 단클론성 항체 작제물은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 실질적인 동종 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉 그 집단을 포함하는 개별 항체는 가능한 자연 발생 돌연변이 및/또는 소량으로 존재할 수 있는 자연 발생 돌연변이 및/또는 번역-후(post-translation) 변형(예를 들어, 아이소머화, 아마이드화)을 제외하고는 동일하다. 단클론성 항체는 상당히 특이적이어서, 단일 항원 부위 또는 항원 상의 결정기(determinant)에 대해서 지향되고, 이에 반해서 전형적으로 상이한 항체를 포함하는 종래의(다클론성) 항체는 상이한 결정기(또는 에피토프)에 대해서 지향된다. 이의 특이성에 더하여, 단클론성 항체는 그것이 하이브리도마 배양에 의해서 합성되어, 다른 면역글로불린에 의해서 오염되지 않는다는 점에서 이롭다. 수식어 "단클론성"은 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 수득된 것으로서 항체의 특성을 나타내는 것이며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 제조가 필요한 것으로 해석되어서는 안된다.
단클론성 항체의 제조를 위해서는, 연속식 세포주 배양에 의해서 생산된 항체를 제공하는 임의의 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 사용될 단클론성 항체는 먼저 문헌[Koehler et al., Nature, 256: 495 (1975)]에 기술된 하이브리도마 방법에 의해서 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호를 참고하기 바람)에 의해서 제조될 수 있다. 인간 단클론성 항체를 생산하는 추가 기술의 예는 트라이오마 기술, 인간 B-세포 하이브리도마 기술(문헌[Kozbor, Immunology Today 4 (1983), 72]) 및 EBV-하이브리도마 기술(문헌[Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985), 77-96])을 포함한다.
이어서 하이브리도마를 표준 방법, 예컨대 효소-연결된 면역흡착제 검정법(ELISA) 및 표면 플라스몬 공명(바이아코어(BIACORE)(상표명)) 분석법을 사용하여 스크리닝하여, 명시된 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 생산하는 1종 이상의 하이브리도마를 식별한다. 관련 항원의 임의의 형태, 예를 들어, 재조합 항원, 이의 자연 발생 형태, 임의의 변이체 또는 단편, 뿐만 아니라 이의 항원성 펩타이드가 면역원으로서 사용될 수 있다. 바이아코어 시스템에서 사용되는 표면 플라스몬 공명을 사용하여 표적 항원의 에피토프, 예컨대 DLL3 또는 CD3 엡실론에 결합하는 파지 항체의 효율을 증가시킬 수 있다(문헌[Schier, Human Antibodies Hybridomas 7 (1996), 97-105; Malmborg, J. Immunol. Methods 183 (1995), 7-13]).
단클론성 항체의 또 다른 예시적인 제조 방법은 단백질 발현 라이브러리, 예를 들어, 파지 디스플레이 또는 리보솜 디스플레이 라이브러리를 스크리닝하는 것을 포함한다. 파지 디스플레이는 예를 들어, 라드너(Ladner) 등의 미국 특허 제5,223,409호; 문헌[Smith (1985) Science 228:1315-1317], [Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991)] 및 [Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1991)]에 기술되어 있다.
디스플레이 라이브러리의 사용에 더하여, 관련 항원을 사용하여 비-인간 동물, 예를 들어, 설치류(예컨대 마우스, 햄스터, 토끼 또는 래트)를 면역화할 수 있다. 일 실시형태에서, 비-인간 동물은 인간 면역글로불린 유전자의 적어도 일부를 포함한다. 예를 들어, 인간 Ig(면역글로불린) 좌위의 큰 단편을 사용하여 마우스 균주를 마우스 항체 생산이 결핍되도록 조작하는 것이 가능하다. 하이브리도마 기술을 사용하여, 목적하는 특이성을 갖는 유전자로부터 유래된 항원-특이적인 단클론성 항체가 생산 및 선택될 수 있다. 예를 들어 제노마우스(XENOMOUSE)(상표명), 문헌[Green et al. (1994) Nature Genetics 7:13-21], 특허 제US2003-0070185호, 제WO 96/34096호, 및 제WO 96/33735호 참고.
단클론성 항체를 또한 비-인간 동물로부터 수득하고, 이어서 관련 기술 분야에 공지된 재조합 DNA 기술을 사용하여 변형, 예를 들어, 인간화, 탈면역화, 키메릭화 등을 할 수 있다. 변형된 항체 작제물의 예는 비-인간 항체의 인간화 변이체, "친화성 성숙(affinity matured)" 항체(예를 들어, 문헌[Hawkins et al. J. Mol. Biol. 254, 889-896 (1992)] 및 [Lowman et al., Biochemistry 30, 10832- 10837 (1991)] 참고) 및 변경된 효과기 기능(들)을 갖는 항체 돌연변이체(예를 들어, 미국 특허 제5,648,260호, 문헌[Kontermann and Duebel (2010)(상기 참고)], 및 문헌[Little (2009)(상기 참고)])를 포함한다.
면역학에서, 친화성 성숙은 B 세포가 면역 반응 과정 동안 항원에 대해서 증가된 친화성을 갖는 항체를 생산하는 공정이다. 동일한 항원에 대한 반복적인 노출로, 숙주는 연속적으로 더 큰 친화성의 항체를 생산할 것이다. 자연 프로토타입처럼, 시험관내 친화성 성숙은 돌연변이 및 선택의 원리를 기반으로 한다. 시험관내 친화성 성숙을 연속적으로 사용하여 항체, 항체 작제물, 및 항체 단편을 최적화한다. 방사선, 화학적 돌연변이유발원(mutagen) 또는 실수-유발(error-prone) PCR을 사용하여 CDR 내부의 무작위 돌연변이를 도입한다. 또한, 유전적 다양성은 쇄 셔플링(shuffling)에 의해서 증가될 수 있다. 디스플레이 방법, 예컨대 파지 디스플레이를 사용한 2 또는 3 라운드의 돌연변이 및 선택이 통상적으로 낮은 나노몰 범위의 친화성을 갖는 항체 단편을 생성한다.
항체 작제물의 아미노산 치환 변이의 바람직한 유형은 모 항체(예를 들어, 인간화 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변 영역 잔기를 치환시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 추가 발생을 위해서 선택되는 생성된 변이체(들)는 이것이 생성된 모 항체에 관련된 개선된 생물학적 특성을 가질 것이다. 이러한 치환 변이체를 생성하기 위한 편리한 방식은 파지 디스플레이를 사용한 친화성 성숙을 포함한다. 간략하면, 몇몇 초가변 영역 부위(예를 들어, 6 내지 7 부위)를 돌연변이화하여 각각의 부위에 모든 가능한 아미노산 치환을 생성한다. 이렇게 생성된 항체 변이체를 필라멘트성 파지 입자로부터 각각의 입자 내에 포장된 M13의 유전자 III 산물에 대한 융합물로서 일가 방식으로 디스플레이한다. 이어서, 파지-디스플레이된 변이체를 본 명세서에 개시된 바와 같이 이의 생물학적 활성(예를 들어, 결합 친화성)에 대해서 스크리닝한다. 변형에 대한 후보 초가변 영역 부위를 식별하기 위해서, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발을 수행하여 항원 결합에 상당히 기여하는 초가변 영역 잔기를 식별할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 결합 도메인과, 예를 들어, 인간 DLL3 간의 접촉점을 식별하기 위해서 항원-항체 복합체의 결정 구조를 분석하는 것이 이로울 수 있다. 이러한 접촉 잔기 및 이웃 잔기가 본 명세서에서 상술된 기술에 따른 치환을 위한 후보이다. 변이체가 발생되면, 변이체의 패널을 본 명세서에 기술된 바와 같이 스크리닝에 적용하고, 하나 이상의 관련 검정법에서 우수한 특성을 갖는 항체를 추가 발생을 위해서 선택할 수 있다.
본 발명 단클론성 항체 및 항체 작제물은 구체적으로 "키메릭" 항체(면역글로불린)를 포함하는데, 여기서 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 종으로부터 유래되거나 또는 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속한 항체 내의 상응하는 서열에 동일하거나 유사한 반면, 쇄(들)의 나머지는 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 이러한 항체의 단편뿐만 아니라 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속한 항체 내의 상응하는 서열에 동일하거나 또는 유사하다(미국 특허 제4,816,567호; 문헌[Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 6851-6855 (1984)]). 본 명세서에서 관심 키메릭 항체는 비-인간 영장류(예를 들어, 구대륙 원숭이(Old World Monkey), 유인원 등) 및 인간 불변 영역 서열로부터 유래된 가변 도메인 항원-결합 서열을 포함하는 "영장류화(primitized)" 항체를 포함한다. 키메릭 항체를 제조하기 위한 다양한 접근법이 기술되어 있다. 예를 들어, 문헌[Morrison et al., Proc. Natl. Acad. ScL U.S.A. 81:6851 , 1985]; [Takeda et al., Nature 314:452, 1985], 카빌(Cabilly) 등의 미국 특허 제4,816,567호; 보스(Boss) 등의 미국 특허 제4,816,397호; 타나구치(Tanaguchi) 등의 특허 제EP 0171496호; 제EP 0173494호; 및 제GB 2177096호를 참고하기 바란다.
항체, 항체 작제물, 항체 단편 또는 항체 변이체는 또한 예를 들어, 특허 제WO 98/52976호 또는 제WO 00/34317호에 개시된 방법에 의해서 인간 T 세포 에피토프의 특이적인 결손("탈면역화"라 지칭되는 방법)에 의해서 변형될 수 있다. 간략하면, 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 MHC 부류 II에 결합하는 펩타이드에 대해서 분석될 수 있고; 이들 펩타이드는 잠재적인 T 세포 에피토프(특허 제WO 98/52976호 및 제WO 00/34317호에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 잠재적인 T 세포 에피토프의 검출을 위해서, "펩타이드 스레딩(threading)"이라 지칭되는 컴퓨터 모델링 접근법이 적용될 수 있고, 또한 특허 제WO 98/52976호 및 제WO 00/34317호에 기술된 바와 같이 인간 MHC 부류 Il 결합 펩타이드의 데이터베이스가 VH 및 VL 서열에 존재하는 모티프에 대해서 탐색될 수 있다. 이들 모티프는 18종의 주요 MHC 부류 Il DR 알로타입 중 임의의 것에 결합하고, 따라서 잠재적인 T 세포 에피토프를 구성한다. 검출된 잠재적인 T 세포 에피토프는 가변 도메인에서 소수의 아미노산 잔기를 치환시킴으로써, 또는 바람직하게는 단일 아미노산 치환에 의해서 제거될 수 있다. 전형적으로, 보존적 치환이 행해진다. 보통, 그러나 배타적이지는 않게, 인간 생식계열 항체 서열에서의 위치에 일반적인 아미노산이 사용될 수 있다. 인간 생식계열 서열은 예를 들어, 문헌[Tomlinson, et al. (1992) J. MoI. Biol. 227:776-798]; [Cook, G.P. et al. (1995) Immunol. Today Vol. 16 (5): 237-242]; 및 [Tomlinson et al. (1995) EMBO J. 14: 14:4628-4638]에 개시되어 있다. V BASE 디렉토리가 인간 면역글로불린 가변 영역 서열의 포괄적인 디렉토리를 제공한다(문헌[Tomlinson, LA. et al. MRC Centre for Protein Engineering, Cambridge, UK]에 의해서 편집됨). 이들 서열은 인간 서열, 예를 들어, 프레임워크 영역 및 CDR에 대한 공급원으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,300,064호에 기술된 바와 같이, 컨센서스 인간 프레임워크 영역이 또한 사용될 수 있다.
"인간화" 항체, 이의 항체 작제물, 변이체 또는 단편(예컨대 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원-결합 하위서열)이 대부분의 인간 서열의 항체 또는 면역글로불린인데, 이것은 비-인간 면역글로불린으로부터의 (하나의) 최소 서열(들)을 함유한다. 대개, 인간화 항체는 수용자의 초가변 영역(또한 CDR)으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화성 및 수용력(capacity)을 갖는 마우스, 래트, 햄스터, 토끼와 같은 비-인간(예를 들어, 설치류) 종의 초가변 영역(공여자 항체)으로부터의 잔기에 의해서 대체된 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다. 일부 예에서, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해서 대체된다. 추가로, "인간화 항체"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 수용자 항체 및 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수도 있다. 이 변형은 항체 성능을 추가로 개선 및 최적화한다. 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함할 수 있다. 추가 상세 사항에 대해서는, 문헌 [Jones et al., Nature, 321: 522-525 (1986)]; [Reichmann et al., Nature, 332: 323-329 (1988)]; 및 [Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596 (1992)]을 참고하기 바란다.
인간화 항체 또는 이의 단편은 항원 결합에 직접적으로 연관되지 않은 Fv 가변 도메인의 서열을 인간 Fv 가변 도메인으로부터의 동등한 서열로 대체함으로써 생성될 수 있다. 인간화 항체 또는 이의 단편을 생성하는 예시적인 방법은 문헌[Morrison (1985) Science 229:1202-1207]; 문헌[Oi et al. (1986) BioTechniques 4:214]; 및 특허 제US 5,585,089호; 제US 5,693,761호; 제US 5,693,762호; 제US 5,859,205호; 및 제US 6,407,213호에 제공되어 있다. 이들 방법은 중쇄 또는 경쇄 중 적어도 하나로부터의 면역글로불린 Fv 가변 도메인의 전부 또는 일부를 암호화하는 핵산 서열의 단리, 조작, 및 발현을 포함한다. 이러한 핵산은, 상기에 기술된 바와 같이, 미리 결정된 표적에 대한 항체를 제조하는 하이브리도마로부터 수득될 수 있고, 다른 공급원으로부터 수득될 수 있다. 이어서, 인간화 항체 분자를 암호화하는 재조합 DNA가 적절한 발현 벡터로 클로닝될 수 있다.
인간화 항체는 또한 유전자이식 동물, 예컨대 인간 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현하지만, 내생 마우스 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 없는 마우스를 사용하여 생산될 수 있다. 윈터(Winter)는 본 명세서에 기술된 인간화 항체를 제조하는 데 사용될 수 있는 예시적인 CDR 그래프팅 방법을 기술한다(미국 특허 제5,225,539호). 특정 인간 항체의 CDR 모두가 비-인간 CDR의 적어도 일부로 대체될 수 있거나, 또는 CDR의 단지 일부가 비-인간 CDR에 의해서 대체될 수 있다. 단지 미리 결정된 항원에 대한 인간화 항체의 결합을 위해서 필요한 CDR의 수를 대체하는 것이 필요하다.
인간화 항체는 보존적 치환, 컨센서스 서열 치환, 생식계열 치환 및/또는 역 돌연변이의 도입에 의해서 최적화될 수 있다. 이러한 변경된 면역글로불린 분자는 관련 기술 분야에 공지된 몇몇 기술 중 임의의 것에 의해서 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Teng et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80: 7308-7312, 1983]; [Kozbor et al., Immunology Today, 4: 7279, 1983]; [Olsson et al., Meth. Enzymol., 92: 3-16, 1982], 및 특허 제EP 239 400호).
용어 "인간 항체", "인간 항체 작제물" 및 "인간 결합 도메인"은 예를 들어, 문헌[Kabat et al. (1991)(상기 참고)]에 기술된 것을 비롯하여, 관련 기술 분야에 공지된 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 실질적으로 상응하는 항체 영역, 예컨대 가변 및 불변 영역을 갖는 항체, 항체 작제물 및 결합 도메인을 포함한다. 본 발명의 인간 항체, 항체 작제물 또는 결합 도메인은 예를 들어, CDR에서, 특히 CDR3에서 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해서 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적인 돌연변이유발에 의해서 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해서 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 인간 항체, 항체 작제물 또는 결합 도메인은 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기로 대체된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 초과의 위치를 가질 수 있다. 인간 항체, 항체 작제물 및 결합 도메인의 정의는 또한 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 완전 인간 항체를 포함하는데, 이것은 단지 제노마우스와 같은 기술 또는 시스템을 사용하여 유래될 수 있는 것과 같은 비-인공 및/또는 유전자 변경된 인간 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물은 "단리된" 또는 "실질적으로 순수한" 항체 작제물이다. "단리된" 또는 "실질적으로 순수한"은 본 명세서에 개시된 항체 작제물을 기술하는 데 사용되는 경우 이의 생산 환경으로부터 식별, 분리 및/또는 회수된 항체 작제물을 의미한다. 바람직하게는, 항체 작제물은 이의 생산 환경으로부터의 모든 다른 성분이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다. 이의 생산 환경의 오염 성분, 예컨대 재조합 형질주입된 세포로부터 생성된 것은 폴리펩타이드에 대한 진단 또는 치료 용도를 전형적으로 방해할 재료이고, 이것은 효소, 호르몬, 다른 단백질성 또는 비-단백질성 용질을 포함할 수 있다. 항체 작제물은 예를 들어, 주어진 샘플에서 총 단백질의 적어도 약 5중량%, 또는 적어도 약 50중량%를 구성할 수 있다. 단리된 단백질은 환경에 따라서 총 단백질 내용물의 5% 내지 99.9중량%를 구성할 수 있다. 폴리펩타이드는 유도성 프로모터 또는 고발현 프로모터의 사용을 통해서 상당히 더 높은 농도에서 제조될 수 있어서, 이것은 증가된 농도 수준으로 제조된다. 이 정의는 관련 기술 분야에 공지된 매우 다양한 유기체 및/또는 숙주 세포에서의 항체 작제물의 생산을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 항체 작제물은 (1) 스피닝 컵 시쿼네이터(spinning cup sequenator)의 사용에 의해 N-말단 또는 내부의 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 수득하기에 충분할 정도로, 또는 (2) 쿠마시 블루 또는, 바람직하게는 은 염색을 사용하여 비환원 또는 환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 의해 균질하게 정제될 것이다. 그러나, 통상적으로, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
용어 "결합 도메인"은 본 발명과 관련하여 표적 분자(항원) 상의 주어진 표적 에피토프 또는 주어진 표적 부위, 본 발명에서는 각각 DLL3 및 CD3에 (특이적으로) 결합하고/이것과 상호작용하고/이것을 인지하는 도메인을 특징으로 한다. 제1 결합 도메인(DLL3을 인지함)의 구조 및 기능, 및 바람직하게는 또한 제2 결합 도메인(CD3을 인지함)의 구조 및/또는 기능은 항체, 예를 들어, 전장 또는 전체 면역글로불린 분자의 구조 및/또는 기능을 기반으로 한다. 본 발명에 따라서, 제1 결합 도메인은 3개의 경쇄 CDR(즉, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개의 중쇄 CDR(즉, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3)의 존재를 특징으로 한다. 제2 결합 도메인은 바람직하게는 또한 표적 결합을 허용하는 항체의 최소 구조 요건을 포함한다. 보다 바람직하게는, 제2 결합 도메인은 적어도 3개의 경쇄 CDR(즉, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개의 중쇄 CDR(즉, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함한다. 제1 및/또는 제2 결합 도메인은 미리-존재하는 (단클론성) 항체로부터의 CDR 서열을 스캐폴드에 그래프팅시키는 것에 의해서 보다는 파지-디스플레이 또는 라이브러리 스크리닝에 의해서 제조 또는 수득될 수 있다고 예상된다.
본 발명에 따라서, 결합 도메인은 하나 이상의 폴리펩타이드의 형태이다. 이러한 폴리펩타이드는 단백질성 부분 및 비-단백질성 부분(예를 들어, 화학적 링커 또는 화학적 가교-결합제, 예컨대 글루타르알데하이드)을 포함할 수 있다. 단백질(통상적으로 30개 미만의 아미노산을 갖는, 이의 단편, 바람직하게는 생물학적으로 활성인 단편, 및 펩타이드 포함)은 공유 펩타이드 결합을 통해서 서로에 커플링된 2개 이상의 아미노산을 포함한다(아미노산의 쇄를 생성함). 용어 "폴리펩타이드"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 통상적으로 30개 초과의 아미노산으로 이루어진 분자의 군을 기술한다. 폴리펩타이드는 즉, 하나를 초과하는 폴리펩타이드 분자로 이루어진, 다량체, 예컨대 이량체, 삼량체 및 더 고급 올리고머를 추가로 형성할 수 있다. 이러한 이량체, 삼량체 등을 형성하는 폴리펩타이드 분자는 동일하거나 또는 동이랗지 않을 수 있다. 이러한 다량체의 상응하는 더 고급 차수 구조는 결론적으로 호모- 또는 헤테로이량체, 호모- 또는 헤테로삼량체 등으로 지칭된다. 헤테로다량체에 대한 예는 항체 분자인데, 이것은, 이의 자연 발생 형태에서, 2개의 동일한 폴리펩타이드 경쇄 및 2개의 동일한 폴리펩타이드 중쇄로 이루어진다. 용어 "펩타이드", "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 또한 자연적으로 변형된 펩타이드/폴리펩타이드/단백질이고, 이러한 변형은, 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 포스포릴화 등과 같은 번역-후 변형에 의해 영향을 받는다. "펩타이드", "폴리펩타이드" 또는 "단백질"은 본 명세서에서 지칭되는 경우 또한 페길화와 같이 화학적으로 변형될 수 있다. 이와 같은 변형은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 하기 본 명세서에 기술되어 있다.
바람직하게는 DLL3에 결합하는 결합 도메인 및/또는 CD3에 결합하는 결합 도메인은 인간 결합 도메인이다. 적어도 하나의 인간 결합 도메인을 포함하는 항체 및 항체 작제물은 비-인간 예컨대 설치류(예를 들어, 뮤린, 래트, 햄스터 또는 토끼) 가변 및/또는 불변 영역을 보유하는 항체 또는 항체 작제물과 연관된 문제점 중 일부를 회피한다. 이러한 설치류 유래된 단백질의 존재는 항체 또는 항체 작제물의 신속한 제거로 이어질 수 있거나, 또는 환자에 의한 항체 또는 항체 작제물에 대한 면역 반응의 생성으로 이어질 수 있다. 설치류 유래된 항체 또는 항체 작제물의 사용을 회피하기 위해서, 설치류가 완전 인간 항체를 생성하도록 인간 항체 기능을 설치류에 도입함으로써 인간 또는 완전 인간 항체/항체 작제물이 생성될 수 있다.
YAC에서 메가염기-크기의 인간 좌위를 클로닝 및 재작제하는 능력 및 이것을 마우스 생식계열에 도입하는 능력이 매우 넓게 또는 폭넓게 맵핑된 좌위의 기능 성분을 설명할 뿐만 아니라 인간 질환의 유용한 모델을 생성하는 강력한 접근법을 제공한다. 추가로, 마우스 좌위를 이의 인간 등가물로 치환하기 위한 이러한 기술의 사용은 발생, 이것과 다른 시스템과의 의사소통, 및 질환 유도 및 진행에서의 이의 관여 동안 인간 유전자 산물의 발현 및 조절에서 독특한 통찰력을 제공할 수 있다.
이러한 전략의 중요한 실용적인 적용은 마우스 채액 면역계의 "인간화"이다. 인간 면역글로불린(Ig) 좌위를 마우스에 도입하는 것(여기서 내생 Ig 유전자는 불활성화됨)은 항체의 프로그래밍된 발현 및 조립에 근본적인 기전뿐만 아니라 B-세포 발생에서의 이의 역할을 연구하는 기회를 제공한다. 추가로, 이러한 전략은 완전 인간 단클론성 항체(mAb) - 인간 질환에서 항체 요법의 유망성을 충족시키는데 있어서의 중요한 마일스톤(milestone)의 생산을 위한 이상적인 공급원을 제공할 수 있다. 완전 인간 항체 또는 항체 작제물은 마우스 또는 마우스-유도체화된 mAb에 내재하는 면역원성 및 알레르기성 반응을 최소화하여 투여된 항체/항체 작제물의 효능 및 안전성을 증가시킨다고 예견된다. 완전 인간 항체 또는 항체 작제물의 사용은 만성 또는 재발성 인간 질환, 예컨대 반복적인 화합물 투여를 필요로 하는 염증, 자가 면역, 및 암의 치료에서 실질적인 이점을 제공한다.
이러한 목표를 위한 한 접근법은, 이러한 마우스가 마우스 항체의 부재 하에 인간 항체의 큰 레퍼토리를 생산하도록 할 예견으로 인간 Ig 좌위의 큰 단편을 사용하여 마우스 균주를 마우스 항체 생산이 결핍되도록 조작하는 것이었다. 큰 인간 Ig 단편은 큰 가변 유전자 다양성뿐만 아니라 항체 생산 및 발현의 적절한 조절을 보존할 것이다. 항체 다양화 및 인간 단백질의 면역 내성의 선택 및 부족을 위해서 마우스 머시너리를 이용함으로써, 이들 마우스 균주 내의 재생산된 인간 항체 레퍼토리는 인간 항원을 비롯한, 임의의 관심 항원에 대해서 높은 친화성 항체를 산출할 것이다. 하이브리도마 기술을 사용하여, 목적하는 특이성을 갖는 항원-특이적인 인간 mAb가 쉽게 생산 및 선택될 수 있다. 이러한 일반적인 전략은 제1 제노마우스 마우스 균주의 생성과 관련하여 설명되어 있다(문헌[Green et al. Nature Genetics 7:13-21 (1994)] 참고). 코어 가변 및 불변 영역 서열을 함유하는, 각각 인간 중쇄 좌위 및 카파 경쇄 좌위의 245kb 및 190kb-크기의 생식계열 구성 단편을 함유하는 효모 인공 염색체(YAC)를 사용하여 제노마우스 균주를 조작하였다. YAC를 함유하는 인간 Ig는 항체의 재배열 및 발현 둘 모두에 대해서 마우스 시스템과 상용성이라고 증명되어 있고, 불활성화된 마우스 Ig 유전자에 대해서 치환될 수 있다. 이는 B 세포 발생을 유도하는 이의 능력, 완전 인간 항체의 성인-유사 인간 레퍼토리를 생산하는 이의 능력, 및 항원-특이적인 인간 mAb를 생성하는 이의 능력에 의해서 설명되었다. 이들 결과는 또한 더 많은 수의 V 유전자, 추가 조절 요소, 및 인간 Ig 불변 영역을 함유하는 인간 Ig 좌위의 큰 부분의 도입이 감염 및 면역화에 반응하여 인간 채액의 특징인 완전 레퍼토리를 실질적으로 재요약할 수 있다고 제안한다. 그린(Green) 등의 작업은 최근 각각 인간 중쇄 좌위 및 카파 경쇄 좌위의 메가염기 크기의, 생식계열 구성 YAC 단편의 도입을 통해서 인간 항체 레퍼토리의 대략 80% 초과의 도입으로 확장되었다. 문헌[Mendez et al. Nature Genetics 15:146-156 (1997)] 및 미국 특허 출원 제08/759,620호를 참고하기 바란다.
제노마우스 마우스의 생산은 미국 특허 출원 제07/466,008호, 제07/610,515호, 제07/919,297호, 제07/922,649호, 제08/031,801호, 제08/112,848호, 제08/234,145호, 제08/376,279호, 제08/430,938호, 제08/464,584호, 제08/464,582호, 제08/463,191호, 제08/462,837호, 제08/486,853호, 제08/486,857호, 제08/486,859호, 제08/462,513호, 제08/724,752, 및 제08/759,620호; 및 미국 특허 제6,162,963호; 제6,150,584호; 제6,114,598호; 제6,075,181호, 및 제5,939,598호 및 일본 특허 제3 068 180 B2호, 제3 068 506 B2호, 제3 068 507 B2호에서 추가로 논의되고, 열거되어 있다. 또한 문헌[Mendez et al. Nature Genetics 15:146-156 (1997)] 및 [Green and Jakobovits J. Exp. Med. 188:483-495 (1998)], 특허 제EP 0 463 151 B1호, 제WO 94/02602호, 제WO 96/34096호, 제WO 98/24893호, 제WO 00/76310호, 및 제WO 03/47336호를 참고하기 바란다.
대안적인 접근법에서, 다른 것 중에서, 젠팜 인터내셔널, 인크.(GenPharm International, Inc.)는 "소좌위(minilocus)" 접근법을 사용하였다. 소좌위 접근법에서, 외인성 Ig 좌위가 Ig 좌위로부터의 조각(개별 유전자)의 포함을 통해서 모방된다. 따라서, 하나 이상의 VH 유전자, 하나 이상의 DH 유전자, 하나 이상의 JH 유전자, mu 불변 영역, 및 제2 불변 영역(바람직하게는 감마 불변 영역)이 동물 내로의 삽입을 위해서 작제물 내에서 형성된다. 이러한 접근법은 수라니(Surani) 등의 미국 특허 제5,545,807호 및 미국 특허 제5,545,806호; 제5,625,825호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; 제5,661,016호; 제5,770,429호; 제5,789,650호; 제5,814,318호; 제5,877,397호; 제5,874,299호; 및 제6,255,458호(각각 론버그(Lonberg) 및 케이(Kay)), 미국 특허 제5,591,669호 및 제6,023.010호(크림펜포트(Krimpenfort) 및 버른스(Berns)), 미국 특허 제5,612,205호; 제5,721,367호; 및 제5,789,215호(버른스 등), 및 미국 특허 제5,643,763호(최(Choi) 및 던(Dunn), 및 젠팜 인터내셔널 미국 출원 제07/574,748호, 제07/575,962호, 제07/810,279호, 제07/853,408호, 제07/904,068호, 제07/990,860호, 제08/053,131호, 제08/096,762호, 제08/155,301호, 제08/161,739호, 제08/165,699호, 제08/209,741호에 기술되어 있다. 또한 특허 제EP 0 546 073 B1호, 제WO 92/03918호, 제WO 92/22645호, 제WO 92/22647호, 제WO 92/22670호, 제WO 93/12227호, 제WO 94/00569호, 제WO 94/25585호, 제WO 96/14436호, 제WO 97/13852호, 및 제WO 98/24884호 및 미국 특허 제5,981,175호를 참고하기 바란다. 추가로 문헌[Taylor et al. (1992)], [Chen et al. (1993)], [Tuaillon et al. (1993)], [Choi et al. (1993)], [Lonberg et al. (1994)], [Taylor et al. (1994)], 및 [Tuaillon et al. (1995)], [Fishwild et al. (1996)]을 참고하기 바란다.
키린(Kirin)은 또한 마우스로부터의 인간 항체의 생성을 설명하였는데, 여기서는, 마이크로세포 융합을 통해서, 염색체의 큰 조각, 또는 전체 염색체를 도입하였다. 유럽 특허 출원 제773 288호 및 제843 961호를 참고하기 바란다. 제네렉스 바이오사이언시스(Xenerex Biosciences)는 인간 항체의 잠재적인 생성을 위한 기술을 개발하고 있다. 이 기술에서, SCID 마우스를 인간 림프 세포, 예를 들어, B 및/또는 T 세포와 재구성한다. 이어서, 마우스를 항원으로 면역화하고, 항원에 대해서 면역 반응을 생성할 수 있다. 미국 특허 제5,476,996호; 제5,698,767호; 및 제5,958,765호를 참고하기 바란다.
인간 항-마우스 항체(HAMA) 반응은 키메릭 또는 다른 인간화 항체를 제조하기 위한 산업을 유도한다. 그러나, 특히 항체의 만성 또는 다중-투여 사용에서 특정 인간 항-키메릭 항체(HACA) 반응이 관찰될 것이라고 예견된다. 따라서, HAMA 또는 HACA 반응의 문제 및/또는 효과를 없애기 위해서 DLL3에 대한 인간 결합 도메인 및/또는 CD3에 대한 인간 결합 도메인을 포함하는 항체 작제물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
용어 "에 (특이적으로) 결합한다", (특이적으로) 인지한다", "에 (특이적으로) 지향된다", 및 "와 (특이적으로) 반응한다"는 본 발명에 따라서 결합 도메인이 표적 분자(항원) 상의 주어진 표적 에피토프 또는 주어진 표적 부위, 본 발명에서는 각각 DLL3 및 CD3과 상호작용 또는 특이적으로 상호작용하는 것을 의미한다.
용어 "에피토프"는 결합 도메인, 항체 또는 면역글로불린 또는 유도체 또는 항체 또는 면역글로불린의 단편 또는 변이체가 특이적으로 결합하는 항원의 부위를 지칭한다. "에피토프"는 항원성이고, 따라서 용어 에피토프는 때때로 또한 "항원성 구조" 또는 "항원성 결정기"라고도 지칭된다. 따라서, 결합 도메인은 "항원 상호작용 부위"이다. 상기 결합/상호작용은 또한 "특이적 인지"를 정의하는 것으로 이해된다.
"에피토프"는 인접 아미노산 또는 단백질의 3차 접힘에 의해 나란히 놓이는 비-인접 아미노산에 둘 모두에 의해서 형성될수 있다. "선형 에피토프"는 아미노산 1차 서열이 인지되는 에피토프를 포함하는 에피토프이다. 선형 에피토프는 독특한 서열에서 전형적으로 적어도 3 또는 적어도 4, 적어도 5 또는 적어도 6 또는 적어도 7, 예를 들어, 약 8 내지 약 10개의 아미노산을 포함한다.
"컨포메이션(conformational) 에피토프"는 선형 에피토프와 달리, 에피토프를 포함하는 아미노산의 1차 서열이 인지되는 에피토프의 유일한 정의 성분이 아닌 에피토프(예를 들어, 결합 도메인에 의해 아미노산의 1차 서열이 본질적으로 인지되지 않는 에피토프)이다. 전형적으로 컨포메이션 에피토프는 선형 에피토프에 비해서 증가된 아미노산의 수를 포함한다. 컨포메이션 에피토프의 인지와 관련하여, 결합 도메인은 항원의 3차원 구조, 바람직하게는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 단편(본 발명의 문맥에서, 제1 결합 도메인에 대한 항원은 DLL3 단백질 내에 포함됨)을 인지한다. 예를 들어, 단백질 분자가 접혀서 3-차원 구조를 형성하면, 컨포메이션 에피토프를 형성하는 특정 아미노산 및/또는 폴리펩타이드 골격은 항체가 에피토프를 인지할 수 있도록 나란히 위치하게 된다. 에피토프의 컨포메이션을 결정하는 방법은 x-선 결정학, 2차원 핵자기 공명(2D-NMR) 분광법 및 위치-지시된 스핀 표지화 및 전자 상자성 공명(EPR) 분광법을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
에피토프 맵핑을 위한 방법은 하기에 기술된다: 인간 DLL3 단백질에서 영역(인접 아미노산 스트레치(stretch))이 비-인간 및 비-영장류 DLL3 항원(예를 들어, 마우스 DLL3, 그러나 나머지 것, 예컨대 닭, 래트, 햄스터, 토끼 등이 또한 예상 가능할 수 있음)의 이의 상응하는 영역으로 교환/대체되는 경우, 결합 도메인이 사용된 비-인간, 비-영장류 DLL3에 대해서 교차-반응성이지 않는 한, 결합 도메인의 결합 감소가 일어난다고 예견된다. 상기 감소는 인간 DLL3 단백질에서 각각의 영역에 대한 결합과 비교할 때 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%; 보다 바람직하게는 적어도 60%, 70%, 또는 80%, 가장 바람직하게는 90%, 95% 또는 심지어는 100%이고, 이에 의해서 인간 DLL3 단백질에서 각각의 영역에 대한 결합은 100%로 설정된다. 상기에 언급된 인간 DLL3/비-인간 DLL3 키메라가 CHO 세포에서 발현된다고 예상된다. 인간 DLL3 / 비-인간 DLL3 키메라는 상이한 막-결합 단백질, 예컨대 EpCAM의 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인과 융합되는 것으로 또한 예상된다.
에피토프 맵핑에 대한 대안적인 또는 추가 방법에서, 결합 도메인에 의해서 인지되는 특이적인 영역을 결정하기 위해서 인간 DLL3 세포외 도메인의 몇몇 절두된 버전이 생성될 수 있다. 이들 절두된 버전에서, 상이한 세포외 DLL3 도메인/하위-도메인 또는 영역은 단계적으로 삭제되고, N-말단으로부터 출발한다. 본 발명의 내용에서 생성되고 사용되는 절두된 DLL3 버전은 도 1에 도시되어 있다. 절두된 DLL3 버전은 CHO 세포에서 발현된다고 예상된다. 절두된 DLL3 버전은 상이한 막-결합 단백질, 예컨대 EpCAM의 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인과 융합되는 것으로 또한 예상된다. 절두된 DLL3 버전은 이의 N-말단에서 신호 펩타이드 도메인, 예를 들어 마우스 IgG 중쇄 신호 펩타이드로부터 유래된 신호 펩타이드를 포함한다고 또한 예상된다. 절두된 DLL3 버전은 이의 N-말단(신호 펩타이드 이후에)에서 v5 도메인을 포함하는데, 이것이 세포 표면 상에서 이의 올바른 발현을 보장하는 것을 허용한다고 추가로 예상된다. 결합의 감소 또는 손실은 결합 도메인에 의해서 인지되는 DLL3 영역을 더이상 포함하지 않는 이러한 절두된 DLL3 버전으로 일어날 것이라고 예견된다. 결합의 감소는 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%; 보다 바람직하게는 적어도 60%, 70%, 80%, 가장 바람직하게는 90%, 95% 또는 심지어는 100%이고, 이에 의해서 전체 인간 DLL3 단백질(또는 이의 세포외 영역 또한 도메인)에 대한 결합이 100%로 설정된다. 결합의 이러한 손실을 시험하기 위한 방법이 실시예 2에 기술되어 있다.
항체 작제물 또는 결합 도메인에 의한 인지에 대한 표적 항원의 특이적인 잔기를 결정하는 추가 방법은 알라닌 스캐닝이고(예를 들어, 문헌[Morrison KL & Weiss GA. Cur Opin Chem Biol. 2001 Jun;5(3):302-7] 참고), 여기서 분석될 각각의 잔기는 알라닌에 의해서, 예를 들어 부위-지향되는 돌연변이유발을 통해서 대체된다. 알라닌은, 크기가 크지않고, 화학적으로 불활성이고, 메틸 작용기를 갖고 그럼에도 불구하고 많은 다른 아미노산이 갖고 있는 2차 구조 기준을 모방하기 때문에 사용된다. 때로는, 발린 또는 류신과 같은 크기가 큰 아미노산은 돌연변이된 잔기의 크기를 보존하는 것이 요구되는 경우에 사용될 수 있다. 알라닌 스캐닝은 장기간 사용되어 왔던 발달된 기술이다.
결합 도메인과 에피토프 또는 에피토프를 포함하는 영역 간의 상호작용은 결합 도메인이 특정 단백질 또는 항원(본 명세서에서: 각각 DLL3 및 CD3) 상의 에피토프/에피토프를 포함하는 영역에 대해서 뚜렷한 친화성을 나타내고, 일반적으로 DLL3 또는 CD3 이외의 단백질 또는 항원과는 유의한 반응성을 나타내지 않는다는 것을 의미한다. "뚜렷한 친화성"는 약 10-6M(KD) 또는 더 강한 친화성을 갖는 결합을 포함한다. 바람직하게는, 결합 친화성이 약 10-12 내지 10-8M, 10-12 내지 10-9M, 10-12 내지 10-10M, 10-11 내지 10-8M, 바람직하게는 약 10-11 내지 10- 9M인 경우 결합은 특이적이라고 간주된다. 결합 도메인이 특이적으로 반응하는지 또는 결합하는지의 여부에 관계없이 표적은 특히 상기 결합 도메인과 표적 단백질 또는 항원의 반응을 상기 결합 도메인과 DLL3 또는 CD3 이외의 단백질 또는 항원의 결합을 비교함으로써 쉽게 시험될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 결합 도메인은 DLL3 또는 CD3 이외의 단백질 또는 항원에 본질적으로 또는 실질적으로 결합하지 않는다(즉, 제1 결합 도메인은 DLL3 이외의 단백질에 결합할 수 없고, 제2 결합 도메인은 CD3 이외의 단백질에 결합할 수 없다).
용어 "본질적으로/실질적으로 결합하지 않는다" 또는 "결합할 수 없다"는 본 발명의 결합 도메인 DLL3 또는 CD3 이외의 단백질 또는 항원에 결합하지 않음, 즉, DLL3 또는 CD3 각각에 대한 결합을 100%라고 할 때, DLL3 또는 CD3 이외의 단백질 또는 항원과 30% 초과, 바람직하게는 20% 초과, 보다 바람직하게는 10% 초과, 특히 바람직하게는 9%, 8%, 7%, 6% 또는 5% 초과의 반응성을 나타내지 않는 것을 의미한다.
본 발명의 항체 작제물은 하기 DLL3 점 돌연변이: F172C 및 L218P 중 하나 또는 둘 모두를 갖는 인간 DLL3 아이소폼에 결합한다고 또한 예상된다. 실시예 5를 참고하기 바란다.
특이적인 결합은 결합 도메인 및 항원의 아미노산 서열 내의 특이적인 모티프에 의해서 영향을 받는 것으로 여겨진다. 따라서, 결합은 이들의 1차, 2차 및/또는 3차 구조의 결과 또한 상기 구조들의 2차 변형의 결과로서 달성된다. 항원-상호작용-부위와 이의 특이적 항원과의 특이적인 상호작용은 항원에 대한 상기 부위의 간단한 결합 때문일 수 있다. 또한, 항원-상호작용-부위와 이의 특이적인 항원과의 특이적인 상호작용은, 대안적으로 또는 추가로, 예를 들어, 항원의 컨포메이션의 변화의 유도로 인한 신호의 개시, 항원의 올리고머화 등으로 인한 것일 수 있다.
본 발명에 따른 항체 작제물은 영역 EGF-3 및 EGF-4를 포함하는 아미노산 스트레치에 상응하는, 서열번호 260에 제시된 바와 같은 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결합한다. 항-DLL3 결합기의 다른 군이 또한 생성되었고, 이의 DLL3 결합 특이성이 에피토프 맵핑 동안 식별되었다(실시예 2 참고).
생성된 결합기의 가장 큰 군은 DSL 도메인 내의 에피토프를 식별하였다. 그러나, 이들 항체 작제물 어느 것도 효과기 세포로서 자극된 인간 CD8+ T 세포 및 표적 세포로서 hu DLL3 형질주입된 CHO 세포를 사용한 초기 18-시간 51Cr-기반 세포독성 검정법에서 충분한 세포독성 활성을 위한 기준을 충족하지 못했다.
추가 초기 48 시간 FACS-기반 세포독성 검정법(효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC 및 표적 세포로서 hu DLL3 형질주입된 CHO 세포 사용)에서, 단백질의 N-말단 내의 DLL3 에피토프를 인식한 이들 결합기는 1455 내지 1580pM의 EC50 값을 가졌다. 본 발명의 맥락에서, 이들 값은 환자의 면역계, 보다 구체적으로는 T 세포독성 활성을 암 세포에 대해서 지향하게 하는 데 있어서의 치료적 용도를 위해서 제공된 이중특이적인 항체에 대해서 적절하다고 간주되지 않는다.
마지막으로, 결합기의 또 다른 군을 생성하였고, 다양한 검정법으로 이의 세포독성 활성을 특징 규명하였다. 이들 결합기의 에피토프 맵핑은 EGF-5 영역 내에 포함된 DLL3 에피토프에 대해서 특이성을 나타내었고, 어느 정도로 EGF-6 영역 내에서도 나타내었다(상세 사항에 대해서는, 실시예 2 참고). DLL3-18, DLL3-19, DLL3-20 및 DLL3-21로 표시된 이들 결합기에 대한 상이한 세포독성 검정법으로 생성된 데이터의 개요(실시예 8.3, 8.5, 8.6 및 8.7 참고)가 하기에 나타나 있다: 선호되는 EC50 값과 관련하여 결합기 전부가 검정법 모두에서 탈락되는 것은 아니지만, 전체 군은 본 발명에 따른 항체 작제물과 비교하는 경우 명백히 기대치 이하였다. 이러한 관찰을 표 6 내지 표 9에 나타난 결과의 더 어두운 음영으로 강조한다.
요약하면, 본 발명에 따른 항체 작제물(이것은 서열번호 260에 제시된 바와 같은 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결함함)은 상이한 에피토프 특이성을 갖는 DLL3 결합기의 다양한 상이한 군과 비교할 때 가장 우수한 활성 성능을 나타낸다고 명백히 언급될 수 있다. 다시 말하면, 본 발명에 따른 항체 작제물은 선호되는 에피토프-활성 관계를 제공하고, 따라서 강력한 이중특이적인 항체 작제물 매개된 세포독성 활성을 지지한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 표적 세포의 표면 상의 인간 DLL3에 결합하는 제1 결합 도메인 및 T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적인 항체 작제물에 관한 것이며, 여기서 제1 결합 도메인은 서열번호 258에 제시된 바와 같은 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결합한다.
바람직하게는, 본 발명의 이중특이적인 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 영역을 포함한다:
a) 서열번호 31에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 32에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 33에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 34에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 35에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 36에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
b) 서열번호 41에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 42에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 43에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 44에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 45에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 46에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
c) 서열번호 51에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 52에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 53에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 54에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 55에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 56에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
d) 서열번호 61에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 62에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 63에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 64에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 65에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 66에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
e) 서열번호 71에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 72에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 73에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 74에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 75에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 76에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
f) 서열번호 81에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 82에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 83에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 84에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 85에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 86에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
g) 서열번호 91에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 92에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 93에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 94에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 95에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 96에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
h) 서열번호 101에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 102에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 103에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 104에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 105에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 106에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
i) 서열번호 111에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 112에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 113에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 114에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 115에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 116에 제시된 바와 같은 CDR-L3.
용어 "가변"은 이들의 서열에서 가변성을 나타내고 특정 항체의 특이성 및 결합 친화성을 결정하는 것에 관여하는 항체 또는 면역글로불린 도메인의 일부분을 지칭한다(즉, "가변도메인(들)"). 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL)를 함께 짝지우는 것이 단일 항원-결합 부위를 형성한다.
가변성은 항체의 가변 도메인을 전체에서 균일하게 분포되지 않고; 이는 각각의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 하위-도메인에 집중된다. 이들 하위-도메인은 "초가변 영역" 또는 "상보성 결정 영역"(CDR)이라 칭한다. 가변 도메인의 더 잘 보존된(즉, 비-초가변) 부분은 "프레임워크" 영역(FRM 또는 FR)이라 칭하고, 3차원 공간에서 6개의 CDR에 대한 스캐폴드를 제공하여 항원-결합 표면을 형성한다. 자연 발생 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인 각각은 주로 β-시트 구성을 채용하고, 3개의 초가변 영역에 의해 연결된, β-시트 구조를 연결하는 루프를 형성하고, 일부 경우에 β-시트 구조의 일부를 형성하는, 4개의 FRM 영역(FR1, FR2, FR3, 및 FR4)을 포함한다. 각각의 쇄에서 초가변 영역은, FRM 옆에 및 다른 쇄로부터의 초가변 영역과 함께, 매우 가깝게 서로 유지되어 있고, 항원-결합 부위의 형성에 기여한다(문헌[Kabat et al.(상기 참고)] 참고).
용어 "CDR", 및 이의 복수 형태 "CDRs"는, 3개(CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)가 경쇄 가변 영역의 결합 특성을 구성하고 3개(CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3)가 중쇄 가변 영역의 결합 특성을 구성하는 상보성 결정 영역(CDR)을 지칭한다. CDR은 항체와 항원의 특이적인 상호작용에 책임이 있는 잔기의 대부분을 함유하고, 따라서 항체 분자의 기능적 활성에 기여하고; 이들은 항원 특이성의 주요 결정기이다.
정확하게 정의되는 CDR 경계 및 길이는 상이한 분류 및 넘버링 시스템에 적용된다. CDR은 따라서 카밧(Kabat), 코티아(Chothia), 콘택트(contact), 또는 본 명세서에서 기술되는 넘버링 시스템을 비롯한 임의의 경계 정의에 의해 지칭될 수도 있다. 상이한 경계에도 불구하고, 이 시스템들 각각은 가변 서열 내의 소위 "초가변 영역"을 구성하는 것에서 어느 정도의 중첩을 가진다. 따라서, 인접한 프레임워크 영역에 관하여 이 시스템들에 따른 CDR 정의는 길이 및 경계 면적에서 상이할 수 있다. 예를 들어, 카밧(교차-종 서열 가변성을 기반으로 하는 접근법), 코티아(항원-항체 복합체의 결정학상 연구를 기반으로 하는 접근법), 및/또는 맥칼럼(MacCallum)(문헌[Kabat et al.(상기 참고)]; [Chothia et al., J. MoI. Biol, 1987, 196: 901-917]; 및 [MacCallum et al., J. MoI. Biol, 1996, 262: 732]) 참고. 항원 결합 부위를 특징 규명하기 위한 또 다른 표준은 옥스포드 몰레큘러(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해서 사용되는 AbM 정의이다. 예를 들어, 문헌[Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)] 참고. 2개의 잔기 식별 기술이 동일한 영역이 아닌 중첩 영역을 한정하면, 이들을 조합하여 혼성 CDR을 한정할 수 있다. 그러나, 소위 카밧 시스템에 따른 넘버링이 바람직하다.
전형적으로, CDR은 정규 구조로 분류될 수 있는 루프 구조를 형성한다. 용어 "정규 구조"는 항원 결합(CDR) 루프에 의해 채택되는 주요 쇄 컨포메이션을 지칭한다. 비교 구조 연구로부터, 6개 중 5개의 항원 결합 루프 만이 사용 가능한 컨포메이션의 제한된 레퍼토리를 갖는 것이 밝혀졌다. 각각의 정규 구조는 폴리펩타이드 골격의 비틀림 각을 특징으로 할 수 있다. 항체들 사이에 상응하는 루프는, 따라서, 루프의 대부분에서 높은 아미노산 서열 가변성에도 불구하고, 매우 유사한 3차원 구조를 가질 수 있다(문헌[Chothia and Lesk, J. MoI. Biol., 1987, 196: 901; Chothia et al., Nature, 1989, 342: 877]; [Martin and Thornton, J. MoI. Biol, 1996, 263: 800]). 추가로, 채택된 루프 구조와 그 주변의 아미노산 서열 사이에는 관련성이 있다. 특정 정규 부류의 컨포메이션은 루프의 길이 및 보존되는 프레임워크(즉, 루프의 외부)와 루프 내에서 중요한 위치에 있는 아미노산 잔기에 의해 결정된다. 특정 정규 부류의 배정은 따라서 이러한 중요 아미노산 잔기의 존재에 기반하여 이루어질 수 있다.
용어 "정규 구조"는 또한, 예를 들어, 카밧에 의해 목록으로 만들어져 있는 항체의 선형 서열에 관한 고찰을 포함할 수도 있다(문헌[Kabat et al.(상기 참고)]). 카밧 넘버링 도식(시스템)은 일관된 방식으로 항체의 가변 도메인의 아미노산 잔기를 넘버링하기 위한 표준으로 다양하게 채택되고, 또한 본 명세서의 다른 곳에서 언급된 바와 같이 본 발명에 적용되는 바람직한 도식이다. 추가의 구조적인 고찰이 항체의 정규 구조를 결정하는데 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 카밧 넘버링에 의해 완전히 반영되지 않는 차이가 코티아 등의 넘버링 시스템 및/또는 다른 기술, 예를 들어, 결정학 및 2 또는 3차원 컴퓨터 모델링에 의해 설명될 수 있다. 이에 따라, 주어진 항체 서열이 특히, 적절한 섀시 서열(예를 들어, 라이브러리에서 다양한 정규 구조를 포함하고자 하는 목적을 기반으로 함)의 확인을 가능하게 하는 정규 부류에 위치할 수 있다. 항체 아미노산 서열의 카밧 넘버링 및 코티아 등(상기 참고)에 의해 기술된 바와 같은 구조적 고찰 및 항체 구조의 정규적 측면을 이해하기 위한 이들의 암시가 문헌에 기술된다. 면역글로불린의 상이한 부류의 소단위 구조 및 3차원 구성은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 항체 구조의 검토에 대해서는 문헌[Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, eds. Harlow et al., 1988]을 참고하기 바란다.
경쇄의 CDR3, 특히 중쇄의 CDR3이 경쇄 및 중쇄 가변 영역 내의 항원 결합에서 가장 중요한 결정기를 구성할 수 있다. 일부 항체 작제물에서, 중쇄 CDR3은 항원과 항체 사이에서 주요 접촉 면적을 구성하는 것으로 보인다. CDR3 단독이 변화되는 시험관내 선택 도식을 사용하여 항체의 결합 특성을 달라지게 할 수 있거나 또는 어느 잔기가 항원의 결합에 기여하는지를 결정할 수 있다. 따라서, CDR3이 전형적으로 항체-결합 부위 내에서 분자 다양성의 최대 공급원이다. 예를 들어, H3은, 2개 아미노산 잔기만큼 짧거나 또는 26개 아미노산보다 길 수 있다.
전통적인 전장 항체 또는 면역글로불린에서, 각각의 경쇄(L)는 하나의 공유 다이설파이드 결합에 의해서 경쇄(H)에 연결되지만, 2개의 H 쇄는 H 쇄 아이소타입에 따라서 하나 이상의 다이설파이드 결합에 의해서 서로에 연결된다. VH에 가장 가까운 CH 도메인을 통상적으로 CH1이라 지정한다. 불변("C") 도메인은 항원 결합에 직접 관여되지 않지만, 다양한 효과기 기능, 예컨대 항체-의존성, 세포-매개성 세포독성 및 보체 활성을 나타낸다. 항체의 Fc 영역은 중쇄 불변 도메인 내에 포함되고, 예를 들어, 세포 표면에 위치된 Fc 수용체와 상호작용할 수 있다.
조립 및 체세포 돌연변이 후 항체 유전자의 서열은 매우 달라지고, 이들 달라진 유전자가 1010개의 상이한 항체 분자를 암호화하는 것으로 예상된다(문헌[Immunoglobulin Genes, 2nd ed., eds. Jonio et al., Academic Press, San Diego, CA, 1995]). 따라서, 면역계는 면역글로불린의 레퍼토리를 제공한다. 용어 "레퍼토리"는 적어도 하나의 면역글로불린을 암호화하는 적어도 하나의 서열로부터 전체 또는 부분적으로 유래된 적어도 하나의 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. 서열(들)은 중쇄의 V, D 및 J 분절, 및 경쇄의 V 및 J 분절의 생체내 재정렬에 의해 생성될 수도 있다. 대안적으로, 서열(들)은 재정렬이 일어나는 반응, 예를 들어, 시험관내 자극에 대한 반응으로 세포로부터 생성될 수 있다. 대안적으로, 서열(들)의 전부 또는 부분은 DNA 스플라이싱, 뉴클레오타이드 합성, 돌연변이유발 및 다른 방법에 의해 수득될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,565,332호 참고) 레퍼토리는 단지 하나의 서열을 포함할 수 있거나, 또는 유전적으로 다양한 수집에서의 하나 이상을 포함하는 복수의 서열을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 항체 작제물은 또한 표적 세포의 표면 상의 인간 DLL3에 결합하는 제1(바람직하게는 인간) 결합 도메인 및 T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적인 항체 작제물로서 정의될 수 있고, 여기서 제1 결합 도메인은 DLL3-4, DLL3-5, DLL3-6, DLL3-7, DLL3-8, DLL3-9, 및 DLL3-10으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체, 즉, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체와 동일한 DLL3의 에피토프에 결합한다:
a) 서열번호 31에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 32에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 33에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 34에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 35에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 36에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
b) 서열번호 41에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 42에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 43에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 44에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 45에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 46에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
c) 서열번호 51에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 52에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 53에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 54에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 55에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 56에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
d) 서열번호 61에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 62에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 63에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 64에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 65에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 66에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
e) 서열번호 71에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 72에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 73에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 74에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 75에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 76에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
f) 서열번호 81에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 82에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 83에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 84에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 85에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 86에 제시된 바와 같은 CDR-L3; 및
g) 서열번호 91에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 92에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 93에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 94에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 95에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 96에 제시된 바와 같은 CDR-L3.
항체 작제물이 또 다른 것과 동일한 DLL3의 에피토프와 결합하든 그렇지 않든지 간에, 주어진 항체 작제물은 예를 들어, 상기 본 명세서 및 실시예 2에 기술된 바와 같이, 키메릭 또는 절두된 표적 분자를 사용한 에피토프 맵핑에 의해서 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 항체 작제물은 또한 표적 세포의 표면 상의 인간 DLL3에 결합하는 제1(바람직하게는 인간) 결합 도메인 및 T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적인 항체 작제물로서 정의될 수 있고, 여기서 제1 결합 도메인은 DLL3-4, DLL3-5, DLL3-6, DLL3-7, DLL3-8, DLL3-9, 및 DLL3-10으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체, 즉,상기에 기술된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체와 결합에 대해서 경쟁한다.
항체 작제물이 또 다른 것과 결합에 대해서 경쟁하든 그렇지 않는 간에, 주어진 항체 작제물은 경쟁 검정법 예컨대 경쟁 ELISA 또는 세포-기반 경쟁 검정법으로 측정될 수 있다. 알비딘(Avidin)-커플링된 마이크로입자(비드)가 또한 사용될 수 있다. 알비딘-코팅된 ELISA 플레이트에 유사하게, 비오티닐화된 단백질과 반응하는 경우, 이들 비드 각각은 검정법이 수행될 수 있는 기재로서 사용될 수 있다. 항원을 비드 상에 코팅하고, 이어서 제1 항체로 사전 코팅한다. 제2 항체를 첨가하고, 임의의 추가적인 결합을 측정한다. 판독은 유세포 분석법을 통해서 수행한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 서열번호 37, 서열번호 47, 서열번호 57, 서열번호 67, 서열번호 77, 서열번호 87, 서열번호 97, 서열번호 107, 서열번호 117, 서열번호 435 및 서열번호 529에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 VH 영역을 포함한다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 서열번호 38, 서열번호 48, 서열번호 58, 서열번호 68, 서열번호 78, 서열번호 88, 서열번호 98, 서열번호 108, 서열번호 118, 서열번호 436 및 서열번호 530에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 VL 영역을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 서열번호 37+38; 서열번호 47+48; 서열번호 57+58; 서열번호 67+68; 서열번호 77+78; 서열번호 87+88; 서열번호 97+98; 서열번호 107+108; 서열번호 117+118; 서열번호 435+436; 및 서열번호 529+530에 제시된 바와 같은 VH 영역 및 VL 영역의 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다.
더 추가의 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 서열번호 39, 서열번호 49, 서열번호 59, 서열번호 69, 서열번호 79, 서열번호 89, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 119, 서열번호 437 및 서열번호 531에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다.
상기 제1 결합 도메인(이것은 이의 CDR, VH 영역 및 VL 영역 및 이들의 조합물에 의해서 명시됨)은 서열번호 258에 제시된 바와 같은 영역 내에 포함되는 DLL3 에피토프에 결합하는 결합 도메인임을 특징으로 한다.
용어 "이중특이적인"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "적어도 이중특이적인"인 항체 작제물을 지칭하고, 즉, 이것은 적어도 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 제1 결합 도메인은 하나의 항원 또는 표적(본 명세서에서: DLL3)에 결합하고, 제2 결합 도메인은 또 다른 항원 또는 표적(본 명세서에서: CD3)에 결합한다. 따라서, 본 발명에 따른 항체 작제물은 적어도 2종의 항원 또는 표적에 대한 특이성을 포함한다. 용어 본 발명의 "이중특이적인 항체 작제물"은 또한 다중특이적인 항체 작제물, 예컨대 삼중 특이적인 항체 작제물(후자는 3개의 결합 도메인을 포함함), 또는 3개 초과(예를 들어, 4개, 5개...)의 특이성을 갖는 작제물을 포함한다.
본 발명에 따른 항체 작제물이 (적어도) 이중특이적인 것을 고려하면, 이것은 자연 발생하지 않고, 이들은 자연 발생 생성물과 상당히 상이하다. "이중특이적인" 항체 작제물 또는 면역글로불린은 따라서 상이한 특이성을 갖는 적어도 2개의 별개의 결합 부위를 갖는 인공 혼성 항체 또는 면역글로불린이다. 이중특이적인 항체 작제물은 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 비롯한 다양한 방법에 의해서 생산될 수 있다. 예를 들어 문헌[Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990)] 참고.
본 발명의 항체 작제물의 적어도 2개의 결합 도메인 및 가변 도메인은 펩타이드 링커(스페이서 펩타이드)를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 용어 "펩타이드 링커"는 본 발명에 따라서 아미노산 서열을 포함하고, 이것에 의해서 본 발명의 항체 작제물의 하나(가변 및/또는 결합) 도메인 및 또 다른(가변 및/또는 결합) 도메인이 서로에 연결된다. 이러한 펩타이드 링커의 본질적인 기술적 특징은 그것이 임의의 중합 활성을 포함하지 않는다는 것이다. 적합한 펩타이드 링커 중에는 미국 특허 제4,751,180호 및 제4,935,233호 및 국제 특허 제WO 88/09344호에 기술된 것이 있다. 펩타이드 링커는 또한 다른 도메인 또는 모듈 또는 영역(예컨대 반감기 연장 도메인)을 본 발명의 항체 작제물에 부착시키는 데 사용될 수 있다.
링커가 사용되는 사건에서, 이러한 링커는 바람직하게는 제1 도메인 및 제2 도메인이 서로와 독립적으로 이의 차동 결합 특이성을 보유할 수 있는 것을 보장하기에 충분한 길이 및 서열을 갖는다. 본 발명의 항체 작제물에서 적어도 2개의 결합 도메인(또는 2개의 가변 도메인)을 연결하는 펩타이드 링커의 경우, 소수의 아미노산 잔기, 예를 들어 12개 이하의 아미노산 잔기 만을 포함하는 이들 펩타이드 링커가 바람직하다. 따라서, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 아미노산 잔기의 펩타이드 링커가 바람직하다. 5개 미만의 아미노산을 갖는 예상되는 펩타이드 링커는 4, 3, 2개 또는 한개의 아미노산(들)을 포함하는데, 여기서 Gly-풍부 링커가 바람직하다. 상기 "펩타이드 링커"와 관련하여 특히 바람직한 "단일" 아미노산은 Gly이다. 따라서, 상기 펩타이드 링커는 단일 아미노산 Gly로 이루어질 수 있다. 펩타이드 링커의 또 다른 바람직한 실시형태는 아미노산 서열 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser, 즉, Gly4Ser(서열번호 286), 또는 이들의 중합체, 즉, (Gly4Ser)x(여기서, x는 1 이상의 정수(예를 들어, 2 또는 3)임)를 특징으로 한다. 바람직한 링커는 서열번호 285 내지 293에 제시되어 있다. 2차 구조의 촉진의 부재를 포함하는 상기 펩타이드 링커의 특징은 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Dall'Acqua et al. (Biochem. (1998) 37, 9266-9273)], [Cheadle et al. (Mol Immunol (1992) 29, 21-30)] 및 [Raag and Whitlow (FASEB (1995) 9(1), 73-80)]에 기술되어 있다. 어떤 2차 구조도 추가로 촉진시키지 않는 펩타이드 링커가 바람직하다. 서로에 대한 상기 도메인의 연결은 예를 들어, 기술된 바와 같이, 예를 들어 유전자 조작에 의해서 제공될 수 있다. 융합 및 작동적으로 연결된 이중특이적인 단일 쇄 작제물의 제조 방법 및 포유동물 세포 또는 박테리아에서 이들의 발현 방법은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 국제 특허 제WO 99/54440호 또는 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 2001]).
상기에서 본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명은 바람직한 실시형태를 제공하며, 여기서 항체 작제물은 (scFv)2, scFv-단일 도메인 mAb, 다이아바디 및 상기에 언급된 포맷 중 임의의 것의 올리고머로 이루어진 군으로부터 선택된 포맷으로 존재한다. 용어 "포맷으로 존재한다"는 작제물이 본 명세서에 기술된 바와 같이 예를 들어, 다른 모이어티에 부착 또는 융합에 의해서 추가로 변형될 수 있다는 것을 배제하지 않는다.
특히 바람직한 실시형태에 따라서, 그리고 첨부된 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 항체 작제물은 "이중특이적인 단일 쇄 항체 작제물", 보다 바람직하게는 이중특이적인 "단일 쇄 Fv"(scFv)이다. Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해서 암호화되더라도, 이들은 이들을 단일 단백질 쇄로서 만들 수 있는 합성 링커 - 이전 본 명세서에 기술된 바와 같음 -에 의해서 재조합 방법을 사용하여 결합될 수 있고, 여기서 VL 및 VH 영역은 쌍을 이뤄서 일가 분자를 형성한다; 예를 들어, 문헌[Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci USA 85:5879-5883)] 참고. 이들 항체 단편을 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 종래의 기술을 사용하여 수득하고, 단편을 전체 또는 전장 항체와 동일한 방식으로 기능에 대해서 평가한다. 단일-쇄 가변 단편(scFv)은 따라서 통상적으로 약 10개 내지 약 25개의 아미노산, 바람직하게는 약 15 내지 20개의 아미노산의 짧은 링커 펩타이드로 연결된, 면역글로불린의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 영역의 융합 단백질이다. 링커는 통상적으로 가요성을 위해서 글리신이 풍부하고, 뿐만 아니라 용해성을 위해서 세린 또는 트레오닌이 풍부하며, VH의 N-말단을 VL의 C-말단과, 또는 그 반대로 연결할 수 있다. 이러한 단백질은, 불변 영역의 제거 및 링커의 도입에도 불구하고, 본래 면역글로불린의 특이성을 보유한다.
이중특이적인 단일 쇄 분자는 관련 기술 분야 공지되어 있고, 국제 특허 제WO 99/54440호, 문헌[Mack, J. Immunol. (1997), 158, 3965-3970], [Mack, PNAS, (1995), 92, 7021-7025], [Kufer, Cancer Immunol. Immunother., (1997), 45, 193-197], [Loffler, Blood, (2000), 95, 6, 2098-2103], [Bruehl, Immunol., (2001), 166, 2420-2426], [Kipriyanov, J. Mol. Biol., (1999), 293, 41-56]에 기술되어 있다. 단일 쇄 항체의 생산에 대해서 기술된 기술(특히 미국 특허 제4,946,778호, 문헌[Kontermann and Duebel (2010)(상기 참고)], 및 [Little (2009)(상기 참고)] 참고)을 개작하여 선출된 표적(들)을 특이적으로 인지하는 단일 쇄 항체 작제물을 생산할 수 있다.
이가(또는 2가) 또는 이중특이적인 단일-쇄 가변 단편((scFv)2를 갖는 ㅂ바이-scFvs 또는 다이-scFvs)은 (예를 들어, 이전 본 명세서에 기술된 바와 같은 링커를 사용하여) 2개의 scFv 분자를 연결시킴으로써 조작될 수 있다. 이들 2개의 scFv 분자가 동일한 결합 특이성을 갖는 경우, 생성된 (scFv)2 분자는 바람직하게는 이가라 지칭될 것이다(즉, 그것은 동일한 표적 에피토프에 대해서 2개의 결합가(valence)를 가짐). 2개의 scFv 분자가 상이한 결합 특이성을 갖는 경우, 생성된 (scFv)2 분자는 바람직하게는 이중 특이적이라고 지칭될 것이다. 연결은 2개의 VH 영역 및 2개의 VL 영역을 갖는 단일 펩타이드를 생성함으로써 수행되어, 텐덤 scFv를 산출함할 수 있다(예를 들어, 문헌[Kufer P. et al., (2004) Trends in Biotechnology 22(5):238-244] 참고). 또 다른 가능성은 폴딩(folding)하기에는 2개의 가변 영역이 너무 짧은 링커 펩타이드를 사용하여 scFv 분자를 생성하여, scFv를 이량체화하게 하는 것이다. 이러한 유형은 다이아바디로서 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Hollinger, Philipp et al., (July 1993)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (14): 6444-8] 참고).
본 발명의 항체 작제물의 추가 바람직한 실시형태에 따라서 결합 도메인(표적 항원 DLL3 또는 CD3에 결합함)의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)는 상기에 기술된 바와 같이 펩타이드 링커를 통해서 직접 연결되지 않고, 결합 도메인은 다이아바디에 대해서 기술된 바와 같이 형성된다. 따라서, CD3 결합 도메인의 VH는 펩타이드 링커를 통해서 DLL3 결합 도메인의 VL에 융합될 수 있고, DLL3 결합 도메인의 VH는 이러한 펩타이드 링커를 통해서 CD3 결합 도메인의 VL에 융합된다.
단일 도메인 항체는 독립적으로 다른 V 영역 또는 도메인의 특이적인 항원에 선택적으로 결합할 수 있는 단지 하나의(단량체) 항체 가변 도메인을 포함한다. 제1 단일 도메인 항체는 낙타화에서 발견되는 중쇄 항체로부터 조작되었고, 이들을 VHH 단편이라 지칭한다. 연골 어류가 또한 중쇄 항체(IgNAR)를 가지며, 이로부터 VNAR 단편이라 지칭되는 단일 도메인 항체를 수득할 수 있다. 대안적인 접근법은 일반적인 면역글로불린으로부터, 예를 들어, 인간 또는 설치류로부터의 이량체 가변 도메인을 단량체로 분할하여, 단일 도메인 Ab로서 VH 또는 VL을 수득하는 것이다. 단일 도메인 항체로의 대부분의 연구는 현재 중쇄 가변 도메인을 기반으로 하지만, 경쇄로부터 유래된 나노바디가 또한 표적 에피토프에 특이적으로 결합하는 것으로 또한 밝혀져 있다. 단일 도메인 항체의 예는 sdAb, 나노바디 또는 단일 가변 도메인 항체라 지칭된다.
(단일 도메인 mAb)2는 따라서 VH, VL, VHH 및 VNAR을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도) 2개의 단일 도메인 단클론성 항체로 구성된 단클론성 항체 작제물이다. 링커는 바람직하게는 펩타이드 링커의 형태로 존재한다. 유사하게, "scFv-단일 도메인 mAb"는 상기에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 단일 도메인 항체 및 상기에 기술된 바와 같은 하나의 scFv 분자로 구성된 단클론성 항체 작제물이다. 다시, 링커는 바람직하게는 펩타이드 링커의 형태로 존재한다.
본 발명은 표적 세포의 표면 상의 인간 DLL3에 결합하는 제1 결합 도메인 및 T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적인 항체 작제물을 제공하고, 여기서, 제1 결합 도메인은 서열번호 259에 제시된 바와 같은 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결합한다고 추가로 예상된다.
따라서, 본 발명의 추가 양상에서, 이중특이적인 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 영역을 포함한다:
a) 서열번호 121에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 122에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 123에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 124에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 125에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 126에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
b) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 132에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 134에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
c) 서열번호 141에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 142에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 143에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 144에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 145에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 146에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
d) 서열번호 151에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 152에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 153에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 154에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 155에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 156에 제시된 바와 같은 CDR-L3; 및
e) 서열번호 161에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 162에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 163에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 164에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 165에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 166에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
f) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 439에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 134에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
g) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 440에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 134에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
h) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 132에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 441에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
i) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 132에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 442에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
j) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 132에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 443에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
k) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 132에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 444에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
l) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 439에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 441에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3; 및
m) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 440에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 442에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3.
일 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 서열번호 127, 서열번호 137, 서열번호 147, 서열번호 157, 서열번호 167, 서열번호 445, 서열번호 446, 서열번호 447, 서열번호 448, 서열번호 449, 서열번호 450, 서열번호 451, 서열번호 452, 서열번호 453, 서열번호 454, 및 서열번호 455에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 VH 영역을 포함한다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 서열번호 128, 서열번호 138, 서열번호 148, 서열번호 158, 서열번호 168, 서열번호 456, 서열번호 457, 서열번호 458, 서열번호 459, 서열번호 460, 서열번호 461, 서열번호 462, 서열번호 463, 서열번호 464, 서열번호 465, 서열번호 466, 서열번호 467, 서열번호 468, 서열번호 469, 및 서열번호 470에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 VL 영역을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 서열번호 127+128; 서열번호 137+138; 서열번호 147+148; 서열번호 157+158; 서열번호 167+168; 서열번호 137+456; 서열번호 137+457; 서열번호 137+458; 서열번호 137+459; 서열번호 137+460; 서열번호 445+138; 서열번호 446+138; 서열번호 447+138; 서열번호 445+460; 서열번호 448+461; 서열번호 449+462; 서열번호 450+463; 서열번호 450+464; 서열번호 450+465; 서열번호 450+466; 서열번호 450+467; 서열번호 450+468; 서열번호 451+463; 서열번호 452+463; 서열번호 453+463; 서열번호 451+468; 서열번호 454+469; 및 서열번호 455+470에 제시된 바와 같은 VH 영역 및 VL 영역의 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 서열번호 129, 서열번호 139, 서열번호 149, 서열번호 159, 서열번호 169, 서열번호 471, 서열번호 472, 서열번호 473, 서열번호 474, 서열번호 475, 서열번호 476, 서열번호 477, 서열번호 478, 서열번호 479, 서열번호 480, 서열번호 481, 서열번호 482, 서열번호 483, 서열번호 484, 서열번호 485, 서열번호 486, 서열번호 487, 서열번호 488, 서열번호 489, 서열번호 490, 서열번호 491, 서열번호 492, 및 서열번호 493에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다.
상기 제1 결합 도메인(이것은 이의 CDR, VH 영역 및 VL 영역 및 이들의 조합에 의해서 명시됨)은 서열번호 259에 제시된 바와 같은 영역 내에 포함된 DLL3 에피토프에 결합하는 결합 도메인임을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 항체 작제물은 또한 표적 세포의 표면 상의 인간 DLL3에결합하는 제1 (바람직하게는 인간) 결합 도메인 및 T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적인 항체 작제물로서 정의될 수 있고, 여기서 제1 결합 도메인은 DLL3-13, DLL3-14, 및 DLL3-15로 이루어진 군으로부터 선택된 항체와 동일한 DLL3의 에피토프, 즉, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체에 결합한다:
a) 서열번호 121에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 122에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 123에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 124에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 125에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 126에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
b) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 132에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 134에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3; 및
c) 서열번호 141에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 142에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 143에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 144에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 145에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 146에 제시된 바와 같은 CDR-L3.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 항체 작제물은 또한 표적 세포의 표면 상의 인간 DLL3에 결합하는 제1 (바람직하게는 인간) 결합 도메인 및 T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적인 항체 작제물로서 정의될 수 있고, 여기서 제1 결합 도메인은 DLL3-13, DLL3-14, 및 DLL3-15로 이루어진 군으로부터 선택된 항체, 즉, 상기에 기술된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체와 결합에 대해서 경쟁한다.
본 발명의 항체 작제물은 표적 분자 DLL3 및 CD3에 결합하는 이의 능력에 더하여, 추가 기능을 갖는다고 또한 예상된다. 이러한 포맷에서, 항체 작제물은 DLL3에 대한 결합을 통해서 표적 세포를 표적화하고, CD3 결합을 통해서 세포독성 T 세포 활성을 매개하고, 추가 기능, 예컨대 효과기 세포, 예컨대 NK 세포의 모집을 통해서 항체-의존성 세포 세포독성을 매개하는 완전 기능성 Fc 불변 도메인, 표지(형광 등), 치료제, 예컨대 톡신 또는 방사성 핵종, 및/또는 혈청 반감기를 향상시키기 위한 수단 등을 제공함으로써 삼기능성 또는 다중기능성 항체 작제물이다.
본 발명의 항체 작제물의 혈청 반감기를 연장시키기 위한 수단에 대한 예는 항체 작제물에 융합 또는 달리 부착된 펩타이드, 단백질 또는 단백질의 도메인을 포함한다. 펩타이드, 단백질 또는 단백질 도메인의 군은 인간 신체, 예컨대 혈청 알부민에서 바람직한 약동학적 프로파일을 갖는 다른 단백질에 대한 펩타이드 결합을 포함한다(국제 특허 제WO 2009/127691호 참고). 이러한 반감기 연장 펩타이드의 대안적인 개념은 신생 Fc 수용체(FcRn, 예를 들어, 국제 특허 제WO 2007/098420호 참고)에 대한 펩타이드 결합을 포함하고, 이것이 또한 본 발명의 작제물에서 또한 사용될 수 있다. 단백질의 더 큰 도메인 또는 완전 단백질을 부착시키는 개념은 예를 들어, 인간 혈청 알부민, 인간 혈청 알부민의 변이체 또는 돌연변이체(국제 특허 제WO 2011/051489호, 제WO 2012/059486호, 제WO 2012/150319호, 제WO 2013/135896호, 제WO 2014/072481호, 제WO 2013/075066호 참고) 또는 이의 도메인의 융합, 뿐만 아니라 면역글로불린의 불변 영역(Fc 도메인) 및 이의 변이체의 융합을 포함한다. Fc 수용체 결합(예를 들어, Fcg 수용체)을 폐기하거나 또는 다른 이유를 위해서 Fc 도메인의 이러한 변이체는 이량체 또는 다량체의 목적하는 짝지움을 허용하기 위해서 최적화/변형될 수 있다. 인간 신체에서 작은 단백질 화합물의 반감기를 연장시키기 위한 관련 기술 분야에 공지된 추가 개념은 이들 화합물, 예컨대 본 발명의 항체 작제물의 페길화이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 이중특이적인 항체 작제물은 예를 들어, 작제물의 혈청 반감기를 연장시키려는 목적을 위해서, (예를 들어, 펩타이드 결합을 통해서) 융합 파트너(예컨대 단백질 또는 폴리펩타이드 또는 펩타이드)와 연결될 수 있다. 이들 융합 파트너는 인간 혈청 알부민("HSA" 또는 "HALB"), 뿐만 아니라 이의 서열 변이체, HSA에 대한 펩타이드 결합, FcRn에 대한 펩타이드 결합("FcRn BP"), 또는 (항체 유래된) Fc 영역을 포함하는 작제물로부터 선택될 수 있다. 이들 융합 파트너의 예시적인 서열은 서열번호 295 내지 341에 제시된 바와 같다. 일반적으로, 융합 파트너는 본 발명에 따른 이중특이적인 항체 작제물의 N-말단 또는 C-말단에, 직접(예를 들어, 펩타이드 결합을 통해서) 또는 펩타이드 링커, 예컨대 (GGGGS)n(여기서, "n"은 2 또는 그 초과의 정수, 예를 들어 2 또는 3 또는 4임)을 통해서 연결될 수 있다. 적합한 펩타이드 링커는 서열번호 285 내지 293에 제시되어 있다.
따라서, 본 발명에 따른 바람직한 항체 작제물은 하기의 것을 포함한다:
(a) N-말단으로부터 출발하는 하기 순서로 포함하는 폴리펩타이드:
Figure pct00001
서열번호 39, 서열번호 49, 서열번호 59, 서열번호 69, 서열번호 79, 서열번호 89, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 119, 서열번호 129, 서열번호 139, 서열번호 149, 서열번호 159, 서열번호 169, 서열번호 437, 서열번호 471, 서열번호 472, 서열번호 473, 서열번호 474, 서열번호 475, 서열번호 476, 서열번호 477, 서열번호 478, 서열번호 479, 서열번호 480, 서열번호 481, 서열번호 482, 서열번호 483, 서열번호 484, 서열번호 485, 서열번호 486, 서열번호 487, 서열번호 488, 서열번호 489, 서열번호 490, 서열번호 491, 서열번호 492, 서열번호 493, 및 서열번호 531로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
Figure pct00002
서열번호 285 내지 293으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커; 및
Figure pct00003
서열번호 350, 서열번호 359, 서열번호 368, 서열번호 377, 서열번호 386, 서열번호 395, 서열번호 404, 서열번호 413, 서열번호 422, 서열번호 431, 및 서열번호 434로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및
임의로 His-태그, 예컨대 서열번호 294에 제시된 것;
(b) N-말단으로부터 출발하는 하기 순서로 포함하는 폴리펩타이드:
Figure pct00005
서열번호 39, 서열번호 49, 서열번호 59, 서열번호 69, 서열번호 79, 서열번호 89, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 119, 서열번호 129, 서열번호 139, 서열번호 149, 서열번호 159, 서열번호 169, 서열번호 437, 서열번호 471, 서열번호 472, 서열번호 473, 서열번호 474, 서열번호 475, 서열번호 476, 서열번호 477, 서열번호 478, 서열번호 479, 서열번호 480, 서열번호 481, 서열번호 482, 서열번호 483, 서열번호 484, 서열번호 485, 서열번호 486, 서열번호 487, 서열번호 488, 서열번호 489, 서열번호 490, 서열번호 491, 서열번호 492, 서열번호 493, 및 서열번호 531로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
Figure pct00006
서열번호 285 내지 293으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커;
Figure pct00007
서열번호 350, 서열번호 359, 서열번호 368, 서열번호 377, 서열번호 386, 서열번호 395, 서열번호 404, 서열번호 413, 서열번호 422, 서열번호 431, 및 서열번호 434로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
Figure pct00008
임의로 서열번호 285 내지 293으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커;
Figure pct00009
서열번호 295 및 301 내지 330으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및
Figure pct00010
임의로 His-태그, 예컨대 서열번호 294에 제시된 것;
(c) N-말단으로부터 출발하는 하기 순서로 포함하는 폴리펩타이드:
Figure pct00011
아미노산 서열 QRFVTGHFGGLX1PANG(서열번호 296)(여기서, X1은 Y 또는 H임)를 갖는 폴리펩타이드; 및
Figure pct00012
서열번호 39, 서열번호 49, 서열번호 59, 서열번호 69, 서열번호 79, 서열번호 89, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 119, 서열번호 129, 서열번호 139, 서열번호 149, 서열번호 159, 서열번호 169, 서열번호 437, 서열번호 471, 서열번호 472, 서열번호 473, 서열번호 474, 서열번호 475, 서열번호 476, 서열번호 477, 서열번호 478, 서열번호 479, 서열번호 480, 서열번호 481, 서열번호 482, 서열번호 483, 서열번호 484, 서열번호 485, 서열번호 486, 서열번호 487, 서열번호 488, 서열번호 489, 서열번호 490, 서열번호 491, 서열번호 492, 서열번호 493, 및 서열번호 531로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
Figure pct00013
서열번호 285 내지 293으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커;
Figure pct00014
서열번호 350, 서열번호 359, 서열번호 368, 서열번호 377, 서열번호 386, 서열번호 395, 서열번호 404, 서열번호 413, 서열번호 422, 서열번호 431, 및 서열번호 434로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
Figure pct00015
아미노산 서열 QRFVTGHFGGLHPANG(서열번호 298) 또는 QRFCTGHFGGLHPCNG(서열번호 300)를 갖는 폴리펩타이드; 및
Figure pct00016
임의로 His-태그, 예컨대 서열번호 294에 제시된 것;
(d) N-말단으로부터 출발하는 하기 순서로 포함하는 폴리펩타이드
Figure pct00017
서열번호 348, 서열번호 357, 서열번호 366, 서열번호 375, 서열번호 384, 서열번호 393, 서열번호 402, 서열번호 411, 서열번호 420, 서열번호 429, 및 서열번호 432로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
Figure pct00018
서열번호 292에 제시된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커;
Figure pct00019
서열번호 38, 서열번호 48, 서열번호 58, 서열번호 68, 서열번호 78, 서열번호 88, 서열번호 98, 서열번호 108, 서열번호 118, 서열번호 128, 서열번호 138, 서열번호 148, 서열번호 158, 서열번호 168, 서열번호 436, 서열번호 456, 서열번호 457, 서열번호 458, 서열번호 459, 서열번호 460, 서열번호 461, 서열번호 462, 서열번호 463, 서열번호 464, 서열번호 465, 서열번호 466, 서열번호 467, 서열번호 468, 서열번호 469, 서열번호 470, 및 서열번호 530, 이어서 C-말단에서 세린 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
Figure pct00020
서열번호 331에 제시된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및
N-말단으로부터 출발하는 하기 순서로 포함하는 폴리펩타이드:
Figure pct00021
서열번호 37, 서열번호 47, 서열번호 57, 서열번호 67, 서열번호 77, 서열번호 87, 서열번호 97, 서열번호 107, 서열번호 117, 서열번호 127, 서열번호 137, 서열번호 147, 서열번호 157, 서열번호 167, 서열번호 435, 서열번호 445, 서열번호 446, 서열번호 447, 서열번호 448, 서열번호 449, 서열번호 450, 서열번호 451, 서열번호 452, 서열번호 453, 서열번호 454, 및 서열번호 455, 및 서열번호 529로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
Figure pct00022
서열번호 292에 제시된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커;
Figure pct00023
서열번호 349, 서열번호 358, 서열번호 367, 서열번호 376, 서열번호 385, 서열번호 394, 서열번호 403, 서열번호 412, 서열번호 421, 서열번호 430, 및 서열번호 433, 이어서 C-말단에서 세린 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및
Figure pct00024
서열번호 332에 제시된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
(e) N-말단으로부터 출발하는 하기 순서로 포함하는 폴리펩타이드:
Figure pct00025
서열번호 348, 서열번호 357, 서열번호 366, 서열번호 375, 서열번호 384, 서열번호 393, 서열번호 402, 서열번호 411, 서열번호 420, 서열번호 429, 및 서열번호 432로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
Figure pct00026
서열번호 292에 제시된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커;
Figure pct00027
서열번호 38, 서열번호 48, 서열번호 58, 서열번호 68, 서열번호 78, 서열번호 88, 서열번호 98, 서열번호 108, 서열번호 118, 서열번호 128, 서열번호 138, 서열번호 148, 서열번호 158, 서열번호 168, 서열번호 436, 서열번호 456, 서열번호 457, 서열번호 458, 서열번호 459, 서열번호 460, 서열번호 461, 서열번호 462, 서열번호 463, 서열번호 464, 서열번호 465, 서열번호 466, 서열번호 467, 서열번호 468, 서열번호 469, 서열번호 470, 및 서열번호 530로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
Figure pct00028
서열번호 333에 제시된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및
N-말단으로부터 출발하는 하기 순서로 포함하는 폴리펩타이드:
Figure pct00029
서열번호 37, 서열번호 47, 서열번호 57, 서열번호 67, 서열번호 77, 서열번호 87, 서열번호 97, 서열번호 107, 서열번호 117, 서열번호 127, 서열번호 137, 서열번호 147, 서열번호 157, 및 서열번호 167, 서열번호 435, 서열번호 445, 서열번호 446, 서열번호 447, 서열번호 448, 서열번호 449, 서열번호 450, 서열번호 451, 서열번호 452, 서열번호 453, 서열번호 454, 서열번호 455, 및 서열번호 529로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
Figure pct00030
서열번호 292에 제시된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커;
Figure pct00031
서열번호 349, 서열번호 358, 서열번호 367, 서열번호 376, 서열번호 385, 서열번호 394, 서열번호 403, 서열번호 412, 서열번호 421, 서열번호 430, 및 서열번호 433, 이어서 C-말단에서 세린 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및
Figure pct00032
서열번호 334에 제시된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
(f) N-말단으로부터 출발하는 하기 순서로 포함하는 폴리펩타이드:
Figure pct00033
서열번호 39, 서열번호 49, 서열번호 59, 서열번호 69, 서열번호 79, 서열번호 89, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 119, 서열번호 129, 서열번호 139, 서열번호 149, 서열번호 159, 서열번호 169, 서열번호 437, 서열번호 471, 서열번호 472, 서열번호 473, 서열번호 474, 서열번호 475, 서열번호 476, 서열번호 477, 서열번호 478, 서열번호 479, 서열번호 480, 서열번호 481, 서열번호 482, 서열번호 483, 서열번호 484, 서열번호 485, 서열번호 486, 서열번호 487, 서열번호 488, 서열번호 489, 서열번호 490, 서열번호 491, 서열번호 492, 서열번호 493, 및 서열번호 531로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
Figure pct00034
서열번호 285 내지 293으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커;
Figure pct00035
서열번호 350, 서열번호 359, 서열번호 368, 서열번호 377, 서열번호 386, 서열번호 395, 서열번호 404, 서열번호 413, 서열번호 422, 서열번호 431, 및 서열번호 434로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
Figure pct00036
서열번호 335에 제시된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및 서열번호 336에 제시된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
(g) N-말단으로부터 출발하는 하기 순서로 포함하는 폴리펩타이드:
Figure pct00037
서열번호 39, 서열번호 49, 서열번호 59, 서열번호 69, 서열번호 79, 서열번호 89, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 119, 서열번호 129, 서열번호 139, 서열번호 149, 서열번호 159, 서열번호 169, 서열번호 437, 서열번호 471, 서열번호 472, 서열번호 473, 서열번호 474, 서열번호 475, 서열번호 476, 서열번호 477, 서열번호 478, 서열번호 479, 서열번호 480, 서열번호 481, 서열번호 482, 서열번호 483, 서열번호 484, 서열번호 485, 서열번호 486, 서열번호 487, 서열번호 488, 서열번호 489, 서열번호 490, 서열번호 491, 서열번호 492, 서열번호 493, 및 서열번호 531로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및
Figure pct00038
서열번호 337에 제시된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및
N-말단으로부터 출발하는 하기 순서로 포함하는 폴리펩타이드:
Figure pct00039
서열번호 350, 서열번호 359, 서열번호 368, 서열번호 377, 서열번호 386, 서열번호 395, 서열번호 404, 서열번호 413, 서열번호 422, 서열번호 431, 및 서열번호 434로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및
Figure pct00040
서열번호 338에 제시된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
(h) N-말단으로부터 출발하는 하기 순서로 포함하는 폴리펩타이드:
Figure pct00041
서열번호 39, 서열번호 49, 서열번호 59, 서열번호 69, 서열번호 79, 서열번호 89, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 119, 서열번호 129, 서열번호 139, 서열번호 149, 서열번호 159, 서열번호 169, 서열번호 437, 서열번호 471, 서열번호 472, 서열번호 473, 서열번호 474, 서열번호 475, 서열번호 476, 서열번호 477, 서열번호 478, 서열번호 479, 서열번호 480, 서열번호 481, 서열번호 482, 서열번호 483, 서열번호 484, 서열번호 485, 서열번호 486, 서열번호 487, 서열번호 488, 서열번호 489, 서열번호 490, 서열번호 491, 서열번호 492, 서열번호 493, 및 서열번호 531로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및
Figure pct00042
서열번호 339에 제시된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및
N-말단으로부터 출발하는 하기 순서로 포함하는 폴리펩타이드:
Figure pct00043
서열번호 350, 서열번호 359, 서열번호 368, 서열번호 377, 서열번호 386, 서열번호 395, 서열번호 404, 서열번호 413, 서열번호 422, 서열번호 431, 및 서열번호 434로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및
Figure pct00044
서열번호 340에 제시된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 또는
(i) N-말단으로부터 출발하는 하기 순서로 포함하는 폴리펩타이드:
Figure pct00045
서열번호 39, 서열번호 49, 서열번호 59, 서열번호 69, 서열번호 79, 서열번호 89, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 119, 서열번호 129, 서열번호 139, 서열번호 149, 서열번호 159, 서열번호 169, 서열번호 437, 서열번호 471, 서열번호 472, 서열번호 473, 서열번호 474, 서열번호 475, 서열번호 476, 서열번호 477, 서열번호 478, 서열번호 479, 서열번호 480, 서열번호 481, 서열번호 482, 서열번호 483, 서열번호 484, 서열번호 485, 서열번호 486, 서열번호 487, 서열번호 488, 서열번호 489, 서열번호 490, 서열번호 491, 서열번호 492, 서열번호 493, 및 서열번호 531로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드;
Figure pct00046
서열번호 285 내지 293으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커;
Figure pct00047
서열번호 350, 서열번호 359, 서열번호 368, 서열번호 377, 서열번호 386, 서열번호 395, 서열번호 404, 서열번호 413, 서열번호 422, 서열번호 431, 및 서열번호 434로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드; 및
Figure pct00048
서열번호 341에 제시된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드.
예를 들어, 본 발명의 바람직한 이중특이적인 항체 작제물은 하기에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함하거나 또는 이들로 이루어진다:
서열번호 224, 서열번호 225, 서열번호 226, 서열번호 227, 서열번호 228, 서열번호 229, 서열번호 230, 서열번호 231, 서열번호 232, 서열번호 233, 서열번호 234, 서열번호 235, 서열번호 236, 서열번호 237; 서열번호 242, 서열번호 243, 서열번호 244, 서열번호 245, 서열번호 246, 서열번호 247, 서열번호 248, 서열번호 249, 서열번호 250, 및 서열번호 251.
상기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 몇몇 바람직한 항체 작제물은 또 다른 모이어티, 예컨대 알부민 또는 알부민 변이체와의 융합에 의해서 변형된다. 이들 융합 작제물이 이의 특성, 예컨대 특히 이의 표적 친화성 또는 세포독성 활성에 대해서 특징 규명되어 있으면, 통상의 기술자는 유사한 융합 작제물 또는 변형되지 않은 이중특이적인 항체 작제물이 유사한(또는 가능하게는 보다 더 양호한) 특성을 갖는다고 예상될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 알부민과 융합된 이중특이적인 항체 작제물이 뚜렷한 또는 목적하는 세포독성 활성 또는 표적 친화성을 가지면, 동일한/유사한 또는 심지어는 더 높은 세포독성 활성/표적 친화성이 알부민이 존재하지 않는 동일한 작제물에 대해서 관찰될 것이라고 예상될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따라서, 본 발명의 이중특이적인 항체 작제물은 (2개의 결합 도메인에 더하여) 각각 힌지, CH2 및 CH3 도메인을 포함하는, 2개의 폴리펩타이드 단량체를 포함하는 제3 도메인을 포함하고, 여기서 상기 2개의 폴리펩타이드(또는 폴리펩타이드 단량체)는 펩타이드 링커를 통해서 서로에 융합된다. 바람직하게는, 상기 제3 도메인은 N-말단에서 C-말단 순서로 힌지-CH2-CH3-링커-힌지-CH2-CH3을 포함한다. 상기 제3 도메인에 대해서 바람직한 아미노산 서열은 서열번호 541 내지 548에 제시되어 있다. 상기 폴리펩타이드 단량체 각각은 바람직하게는 서열번호 533 내지 540으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이들 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 이중특이적인 항체 작제물의 제1 및 제2 결합 도메인은 예를 들어, 서열번호 285, 286, 288, 289, 290, 292 및 293으로 이루어진 군으로부터 선택된 펩타이드 링커를 통해서 제3 도메인에 융합된다.
본 발명과 관련하여, "힌지"는 IgG 힌지 영역이다. 이러한 영역은 카밧 넘버링을 사용한 유추에 의해서 식별될 수 있고, 카밧 위치 223 내지 243을 참고하기 바란다. 상기와 관련하여, "힌지"에 대한 최소 요건은 카밧 넘버링에 따른 D231 내지 P243의 IgG1 서열 스트레치에 상응하는 아미노산 잔기이다. 용어 CH2 및 CH3은 면역글로불린 중쇄 불변 영역 2 및 3을 지칭한다. 이들 영역은 카밧 넘버링을 사용한 유추에 의해서 마찬가지로 식별될 수 있고, CH2의 경우에는 카밧 위치 244 내지 360, 및 CH3의 경우에는 카밧 위치 361 내지 478을 참고하기 바란다. 이의 IgG1 Fc 영역, IgG2 Fc 영역, IgG3 Fc 영역, IgG4 Fc 영역, IgM Fc 영역, IgA Fc 영역, IgD Fc 영역 및 IgE Fc 영역과 관련하여 면역글로불린들 사이에는 약간의 차이가 존재한다고 이해된다(예를 들어, 문헌[Padlan, Molecular Immunology, 31(3), 169-217 (1993)] 참고). 용어 Fc 단량체는 IgA, IgD, 및 IgG의 마지막 2개의 중쇄 불변 영역, 및 IgE 및 IgM의 마지막 3개의 중쇄 불변 영역을 지칭한다. Fc 단량체는 또한 이들 도메인에 대한 N-말단에 가요성 힌지를 포함할 수 있다. IgA 및 IgM의 경우, Fc 단량체는 J 쇄를 포함할 수 있다. IgG의 경우, Fc 부분은 면역글로불린 도메인 CH2 및 CH3, 및 제1 2개의 도메인과 CH2 사이에 힌지를 포함한다. 면역글로불린의 Fc 부분의 경계는 달라질 수 있지만(인간 IgG 중쇄 Fc 부분에 대한 예는 기능성 힌지를 포함함), CH2 및 CH3 도메인은 예를 들어, (힌지 도메인의) 잔기 D231 내지 (CH3 도메인의 C-말단의) P476, 또는 IgG4의 경우 각각 D231 내지 L476을 포함하도록 정의될 수 있고, 여기서 넘버링은 카밧에 따른다.
본 발명의 항체 작제물은 따라서 N-말단에서 C-말단 순서로 하기를 포함할 수 있다:
(a) 제1 결합 도메인;
(b) 서열번호 286, 292 및 293으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커;
(c) 제2 결합 도메인;
(d) 서열번호 285, 286, 288, 289, 290, 292 및 293으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커;
(e) 제3 도메인(힌지, CH2 및 CH3 도메인을 포함함)의 제1 폴리펩타이드 단량체;
(f) 서열번호 550, 551, 552 및 553으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커; 및
(g) 제3 도메인(힌지, CH2 및 CH3 도메인을 포함함)제2 폴리펩타이드 단량체.
본 발명의 항체 작제물이 N-말단에서 C-말단 순서로 하기를 포함하는 것이 또한 바람직하다:
Figure pct00049
서열번호 39, 서열번호 49, 서열번호 59, 서열번호 69, 서열번호 79, 서열번호 89, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 119, 서열번호 129, 서열번호 139, 서열번호 149, 서열번호 159, 서열번호 169, 서열번호 437, 서열번호 471, 서열번호 472, 서열번호 473, 서열번호 474, 서열번호 475, 서열번호 476, 서열번호 477, 서열번호 478, 서열번호 479, 서열번호 480, 서열번호 481, 서열번호 482, 서열번호 483, 서열번호 484, 서열번호 485, 서열번호 486, 서열번호 487, 서열번호 488, 서열번호 489, 서열번호 490, 서열번호 491, 서열번호 492, 서열번호 493, 및 서열번호 531로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 제1 결합 도메인;
Figure pct00050
서열번호 286, 292 및 293으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커;
Figure pct00051
서열번호 350, 서열번호 359, 서열번호 368, 서열번호 377, 서열번호 386, 서열번호 395, 서열번호 404, 서열번호 413, 서열번호 422, 서열번호 431, 및 서열번호 434로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 제2 결합 도메인;
Figure pct00052
서열번호 285, 286, 288, 289, 290, 292 및 293으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 링커; 및
Figure pct00053
서열번호 541 내지 548로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 제3 도메인.
따라서, 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물은 서열번호 517, 서열번호 518, 서열번호 519, 서열번호 520, 서열번호 521, 서열번호 522, 서열번호 523, 서열번호 524, 서열번호 525, 서열번호 526, 서열번호 527, 및 서열번호 528에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함하거나 또는 이들로 이루어진다.
서열 표(표 18)는 또한 결합기 표시된 DLL3-4 및 DLL3-14의 서열 변형을 제공한다. 이들 서열 변이체에 삽입된 점 돌연변이는 각각의 scFv 분자 내에서 이러한 돌연변이의 위치에 따라서 식별된다. 마찬가지로 CDR 영역 또는 VH/VL 영역을 포함할 수 있는, 표준품의 폴리펩타이드에 따라서, 이들 위치를 식별하기 위한 대안적인 방식이 또한 가능하다는 것이 이해된다. 예를 들어, 변이체 표시된 DLL3-4-001은 이의 scFv 분자(서열번호 437)에서 G44C-G243C 이중 돌연변이를 갖는다. 이것은 상응하는 VH 쇄(서열번호 435)에서 G44C 돌연변이로 번역되고, 상응하는 VL 쇄(서열번호 436)에서 G101C 돌연변이로 번역된다.
항체 작제물의 공유 변형 또한 본 발명의 범주에 포함되고, 이것은 항상은 아니지만 일반적으로는 번역 후에 수행된다. 예를 들어, 항체 작제물의 특이적인 아미노산 잔기와 선택된 쇄 또는 N-말단 또는 C-말단 잔기와 반응할 수 있는 유기 유도체화제의 반응에 의해서 항체 작제물의 공유 변형의 몇몇 유형이 분자에 도입된다.
가장 일반적으로 시스테인 잔기를 α-할로아세테이트(및 상응하는 아민), 예컨대 클로로아세트산 또는 클로로아세트아마이드와 반응시켜 카복시메틸 또는 카복시아미도메틸 유도체를 제공한다. 시스테인일 잔기는 또한 브로모트라이플루오로아세톤, α-브로모-β-(5-이미다졸릴)프로피온산, 클로로아세틸 포스페이트, N-알킬말레이미드, 3-나이트로-2-피리딜 다이설파이드, 메틸 2-피리딜 다이설파이드, p-클로로머큐리벤조에이트, 2-클로로머큐리-4-나이트로페놀, 또는 클로로-7-나이트로벤조-2-옥사-1,3-다이아졸과의 반응에 의해서 유도체화된다.
히스티딜 잔기는 pH 5.5 내지 7.0에서 다이에틸피로카보네이트와의 반응에 의해서 유도체화되는데, 그 이유는 이러한 작용제가 히스티딜 측쇄에 대해서 비교적 특이적이기 때문이다. 파라-브로모펜아실 브로마이드가 또한 유용하고; 반응은 바람직하게는 pH 6.0에서 0.1M 소듐 카코딜레이트에서 수행된다. 라이신일 및 아미노 말단 잔기를 석신산 무수물 또는 다른 카복실산 무수물과 반응시킨다. 이들 작용제로의 유도체화는 라이신 잔기의 전하를 반전시키는 효과를 갖는다. 알파-아미노-함유 잔기에 적합한 다른 작용제는 이미도에스터, 예컨대 메틸 피콜린이미데이트; 피리독살 포스페이트; 피리독살; 클로로보로하이드라이드; 트라이나이트로벤젠설폰산; O-메틸아이소우레아; 2,4-펜탄다이온; 및 글리옥실레이트와의 트랜스아미나제-촉매화 반응을 포함한다.
아르기닐 잔기는 하나 또는 몇몇 종래의 시약, 특히 페닐글리옥살, 2,3-부탄다이온, 1,2-시클로헥산다이온, 및 닌하이드린과의 반응에 의해서 변형된다. 아르기닌 잔기의 유도체화는 반응이 알칼리성 조건에서 수행되는 것이 필요한데, 그 이유는 구아니딘 작용기의 높은 pKa 때문이다. 추가로, 이들 작용제는 라이신의 기 뿐만 아니라 아르기닌 엡실론-아미노기와 반응할 수 있다.
타이로실 잔기의 구체적인 변형은 특히 흥미롭게는 방향족 다이아조늄 화합물 또는 테트라나이트로메탄의 반응에 의해서 스펙트럼 표지를 타이로실 잔기에 도입하여 수행될 수 있다. 가장 일반적으로는, N-아세틸이미디졸 및 테트라나이트로메탄을 사용하여 각각 O-아세틸 타이로실 종 및 3-나이트로 유도체를 형성한다. 타이로실 잔기를 125I 또는 131I를 사용하여 아이오딘화시켜 방사면역검정법에서 사용하기 위한 표지된 단백질을 제조하는데, 상기에 기술된 클로르아민 T 방법이 적합하다.
카복실 측기(아스파틸 또는 글루타밀)은 카보다이이미드(R'―N=C=N--R')(여기서, R 및 R'는 임의로 상이한 알킬기임), 예컨대 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리닐-4-에틸) 카보다이이미드 또는 1-에틸-3-(4-아조니아-4,4-다이메틸펜틸) 카보다이이미드와의 반응에 의해서 선택적으로 변형된다. 추가로, 아스파틸 및 글루타밀 잔기는 암모늄 이온과의 반응에 의해서 아스파라기닐 및 글루타미닐 잔기로 전환된다.
이작용성 작용제로의 유도체화가 다양한 방법에서 사용하기 위해서 본 발명의 항체 작제물을 수-불용성 지지체 매트릭스 또는 표면에 가교-결합시키는 데 유용하다. 일반적으로 사용되는 가교결합제는 예를 들어, 1,1-비스(다이아조아세틸)-2-페닐에탄, 글루타르알데하이드, N-하이드록시석신이미드 에스터, 예를 들어, 4-아지도살리실산을 갖는 에스터, 다이석신이미딜 에스터를 비롯한 단일작용성 이미도에스터, 예컨대 3,3'-다이싸이오비스(석신이미딜프로피오네이트), 및 이작용성 말렌이미드, 예컨대 비스-N-말레이미도-1,8-옥탄을 포함한다. 유도체화제, 예컨대 메틸-3-[(p-아지도페닐)다이싸이오]프로피오이미데이트는 광의 존재 하에서 가교결합을 형성할 수 있는 광활성화 가능한 중간체를 산출한다. 대안적으로, 반응성 수-불용성 매트릭스, 예컨대 미국 특허 제3,969,287호; 제3,691,016호; 제4,195,128호; 제4,247,642호; 제4,229,537호; 및 제4,330,440호에 기술된 바와 같은 시아노겐 브로마이드-활성화 탄수화물 및 반응성 물질이 단백질 부동화를 위해서 사용된다.
글루타미닐 및 아스파라기닐 잔기를 각각 상응하는 글루타밀 및 아스파틸 잔기로 빈번하게 탈아마이드화시킨다. 대안적으로, 이들 잔기를 약한 산성 조건 하에서 탈아마이드화시킨다. 이들 잔기 중 어느 형태도 본 발명의 범주에 포함된다.
다른 변형은 프롤린 및 라이신의 하이드록실화, 세릴 또는 트레오닐 잔기의 하이드록실기의 포스포릴화, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘 측쇄의 α-아미노기의 메틸화(문헌[T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, 1983, pp. 79-86]), N-말단 아민의 아세틸화, 및 임의의 C-말단 카복실기의 아마이드화를 포함한다.
본 발명의 범주에 포함되는 항체 작제물의 공유 변형의 또 다른 유형은 단백질의 글리코실화 패턴을 변경시키는 것을 포함한다. 관련 기술 분야에 공지된 바와 같이, 글리코실화 패턴은 단백질의 서열(예를 들어, 하기 논의된, 특정 글리코실화 아미노산 잔기의 존재 또는 부재), 또는 이 단백질이 생산되는 숙주 세포 또는 유기체 둘 모두에 좌우될 수 있다. 특정 발현 시스템이 하기에 논의되어 있다.
폴리펩타이드의 글리코실화는 전형적으로 N-연결 또는 O-연결된다. N-연결은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. 트라이-펩타이드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)이 아스파라긴 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 효소 부착에 대한 인지 서열이다. 따라서, 폴리펩타이드에서 이들 트라이-펩타이드 서열 중 어느 것의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성한다. O-연결된 글리코실화는 하이드록시아미노산, 가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌에 대한 당(sugar) N-아세틸갈락토사민, 갈락토스, 또는 자일로스 중 하나의 부착을 지칭하지만, 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신이 또한 사용될 수 있다.
항체 작제물의 글리코실화 부위의 부가는 그것이 상기에 기술된 트라이-펩타이드 서열 중 하나 이상을 함유하도록, 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성된다(N-연결된 글리코실화 부위의 경우). 변경은 또한 출발 서열에 대한 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가 또는 이것에 의한 치환에 의해서 행해질 수 있다(O-연결된 글리코실화 부위의 경우). 용이성을 위해서, 항체 작제물의 아미노산 서열은 바람직하게는 DNA 수준에서의 변화를 통해서, 특히 목적하는 아미노산으로 번역할 코돈이 생성되도록 미리 선택된 기에서 폴리펩타이드를 암호화하는 DAN를 돌연변이화함으로써 변경된다.
항체 작제물 상의 탄수화물 모이어티를 증가시키기 위한 또 다른 수단은 단백질에 대한 글리코시드의 화학적 또는 효소적 커플링에 의해서이다. 이들 절차는 이들이 N-연결된 글리코실화 및 O-연결된 글리코실화를 위해서 글리코실화 능력을 갖는 숙주 세포 내에서의 단백질의 생산을 필요로 하지 않는다는 점에서 이롭다. 사용되는 커플링 모드에 따라서, 당(들)을 (a) 아르기닌 및 히스티딘, (b) 유리 카복실기, (c) 유리 설프하이드릴기, 예컨대 시스테인의 것, (d) 유리 하이드록실기, 예컨대 세린, 트레오닌, 또는 하이드록시프롤린의 것, (e) 방향족 잔기, 예컨대 페닐알라닌, 타이로신, 또는 트립토판의 것, 또는 (f) 글루타민의 아마이드기에 부착할 수 있다. 이들 방법은 국제 특허 제WO 87/05330호, 및 문헌[Aplin and Wriston, 1981, CRC Crit. Rev. Biochem., pp. 259-306]에 기술되어 있다.
출발 항체 작제물 상에 존재하는 탄수화물 모이어티의 제거는 화학적으로 또는 효소적으로 달성될 수 있다. 화학적 탈글리코실화는 화합물 트라이플루오로메탄설폰산, 또는 동등한 화합물에 대한 단백질의 노출을 필요로 한다. 이러한 처리는 폴리펩타이드를 온전하게 남겨두면서, 연결 당(N-아세틸글루코사민 또는 N-아세틸갈락토사민)을 제외한 대부분 또는 모든 당의 절단을 유발한다. 화학적 탈글리코실화는 문헌[Hakimuddin et al., 1987, Arch. Biochem . Biophys . 259:52 and by Edge et al., 1981, Anal. Biochem . 118:131]에 기술되어 있다. 폴리펩타이드 상의 탄수화물 모이어티의 효소적 절단은 문헌[Thotakura et al., 1987, Meth. Enzymol.138:350]에 기술된 바와 같이 다양한 엔도- 및 엑소-글리코시다제의 사용에 의해서 달성될 수 있다. 잠재적인 글리코실화 부위에서의 글리코실화는 문헌[Duskin et al., 1982, J. Biol. Chem.257:3105]에 기술된 바와 같이 화합물 투니카마이신의 사용에 의해서 예방될 수 있다. 투니카마이신은 단백질-N-글리코시드 연결의 형성을 차단한다.
항체 작제물의 다른 변형이 또한 본 명세서에서 고려된다. 예를 들어, 항체 작제물의 공유 변형의 또 다른 유형은 미국 특허 제4,640,835호; 제4,496,689호; 제4,301,144호; 제4,670,417호; 제4,791,192호 또는 제4,179,337호에 언급된 방식으로, 항체 작제물을 다양한 폴리올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 다양한 비-단백질성 중합체에 연결하는 것을 포함한다. 또한, 관련 기술 분야에 공지된 바와 같이, 예를 들어, 중합체, 예컨대 PEG의 부가를 용이하게 하기 위해서, 아미노산 치환을 항체 작제물 내의 다양한 위치에서 수행할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물의 공유 변형은 하나 이상의 표지의 부가를 포함한다. 다양한 길이의 스페이서 암을 통해서 표지기를 항체 작제물에 커플링시켜서 잠재적인 입체 장애를 감소시킬 수 있다. 단백질을 표지하기 위한 다양한 방법이 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 본 발명을 수행하는 데 사용될 수 있다. 용어 "표지" 또는 "표지기"는 임의의 탈착 가능한 표지를 지칭한다. 일반적으로, 표지는, 이들을 검출하려는 검정법에 따라서, 다양한 부류를 포함하며 - 하기 예를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다:
a) 방사성 또는 중동위원소, 예컨대 또는 방사성동위원소 또는 방사성핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 89Zr, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I)일 수 있는 동위원소 표지
b) 자성 표지(예를 들어, 자성 입자)
c) 산화환원 활성 모이어티
d) 광학 염료(발색단, 인광체 및 형광단을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 예컨대 형광기(예를 들어, FITC, 로다민, 란타나이드 인광체), 화학발광기, 및 형광단(이것은 "소분자" 플루오레스(fluores) 또는 단백질성 플루오레스일 수 있음)
e) 효소기(예를 들어, 호스래디쉬 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리 포스파타제)
f) 비오티닐화된 기
g) 2차 리포터(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 제2 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그 등)에 의해서 인지된 미리 결정된 폴리펩타이드 에피토프.
"형광 표지"이란 내재하는 이의 형광 특성을 통해서 검출될 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 적합한 형광 표지는 플루오레세인, 로다민, 테트라메틸로다민, 에오신, 에리트로신, 쿠마린, 메틸-쿠마린, 피렌, 말라사이트(Malacite) 그린, 스틸벤, 루시퍼 옐로우(Lucifer Yellow), 케스케이드 블루제이(Cascade BlueJ), 텍사스 레드(Texas Red), 이아에단스(IAEDANS), 에단스(EDANS), 보디파이(BODIPY) FL, LC 레드(Red) 640, Cy 5, Cy 5.5, LC 레드 705, 오레곤 그린(Oregon green), 알렉사-플루오르(Alexa-Fluor) 염료(알렉사-플루오르 350, 알렉사-플루오르 430, 알렉사-플루오르 488, 알렉사-플루오르 546, 알렉사-플루오르 568, 알렉사-플루오르 594, 알렉사-플루오르 633, 알렉사-플루오르 660, 알렉사-플루오르 680), 케스케이드 블루, 케스케이드 옐로우 및 R-피코에리트린(PE)(몰레큘러 프로브스(Molecular Probes), 미국 오레곤주 유겐 소재), FITC, 로다민, 및 텍사스 레드(피어스(Pierce), 미국 일리노이주 락포드 소재), Cy5, Cy5.5, Cy7(아머샴 라이프사이언스, 미국 펜실베니아 피츠버그 소재)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 형광단을 비롯한, 적합한 광학 염료는 문헌[Molecular Probes Handbook by Richard P. Haugland]에 기술되어 있다.
적합한 단백질성 형광 표지는 또한 GFP의 레닐라(Renilla), 프틸로사쿠스(Ptilosarcus), 또는 아에쿼레아(Aequorea) 종(문헌[Chalfie et al., 1994, Science 263:802-805])을 비롯한 녹색 형광 단백질, EGFP(클론테크 래보러토리스, 인크.(Clontech Laboratories, Inc.), 젠뱅크 수탁 번호 U55762]), 청색 형광 단백질(BFP, 문헌[Quantum Biotechnologies, Inc. 1801 de Maisonneuve Blvd. West, 8th Floor, Montreal, Quebec, Canada H3H 1J9; Stauber, 1998, Biotechniques 24:462-471]; [Heim et al., 1996, Curr . Biol . 6:178-182]), 향상된 황색 형광 단백질(EYFP, 클론테크 래보러토리스, 인크.), 루시퍼라제(문헌[Ichiki et al., 1993, J. Immunol . 150:5408-5417]), β 갈락토시다제(문헌[Nolan et al., 1988, Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 85:2603-2607]) 및 레닐라(국제 특허 제WO92/15673호, 제WO95/07463호, 제WO98/14605호, 제WO98/26277호, 제WO99/49019호, 미국 특허 제5,292,658호; 제5,418,155호; 제5,683,888호; 제5,741,668호; 제5,777,079호; 제5,804,387호; 제5,874,304호; 제5,876,995호; 제5,925,558호)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
류신 지퍼 도메인은 이들이 발견되는 단백질의 올리고머화를 촉지시키는 펩타이드이다. 류신 지퍼는 본래 몇몇 DNA-결합 단백질에서 식별되었고(문헌[Landschulz et al., 1988, Science 240:1759]), 다양한 상이한 단백질에서 발견되어 있다. 공지된 류신 지퍼는 자연 발생 펩타이드 및 이량체화 또는 삼량체화된 이의 유도체이다. 가용성 올리고머 단백질을 제조하기에 적합한 류신 지퍼 도메인의 예는 PCT 출원 제WO 94/10308호 기술되어 있고, 문헌[Hoppe et al., 1994, FEBS Letters 344:191]에 기술된 폐 계면활성 단백질 D(SPD)로부터 유래된 류신 지퍼이다. 이것에 융합된 이종 단백질의 안정한 삼량체화를 허용하는 변형된 류신 지퍼의 사용이 문헌[Fanslow et al., 1994, Semin. Immunol. 6:267-78]에 기술되어 있다. 한 접근법에서, DLL3 항체 단편 또는 류신 지퍼 펩타이드에 융합된 유도체를 포함하는 재조합 융합 단백질을 적합한 숙주 세포에서 발현시키고, 가용성 올리고머 DLL3 항체 단편 또는 형성된 유도체를 배양 상청액으로부터 회수한다.
본 발명의 항체 작제물은 또한 예를 들어, 분자의 단리에 도움이 되거나, 분자의 개작된 약동학적 프로파일에 관련된 추가적인 도메인을 포함할 수 있다. 항체 작제물의 단리에 도움이 되는 도메인은 펩타이드 모티프 또는 부수적으로 도입된 모이어티로부터 선택될 수 있는데 이들은 단리 방법, 예를 들어 단리 칼럼에서 포획될 수 있다. 이러한 추가적인 도메인의 비제한적인 예는 Myc-태그, HAT-태그, HA-태그, TAP-태그, GST-태그, 키틴 결합 도메인(CBD-태그), 말토스 결합 단백질(MBP-태그), Flag-태그, Strep-태그 및 이들의 변이체(예를 들어, StrepII-태그) 및 His-태그로서 공지된 펩타이드 모티프를 포함한다. 식별된 CDR을 특징으로 하는 본원에 개시된 모든 항체 작제물은 분자의 아미노산 서열에서 연속 His 잔기, 바람직하게는 5개, 보다 바람직하게는 6개의 His 잔기(헥사-히스티딘)의 반복부로서 일반적으로 공지된 His-태그 도메인을 포함하는 것이 바람직하다. His-태그는 예를 들어, 항체 작제물의 N- 또는 C-말단에 위치될 있고, 바람직하게는 그것은 C-말단에 위치된다. 가장 바람직하게는, 헥사-히스티딘 태그(HHHHHH)는 펩타이드 결합을 통해서 본 발명에 따른 항체 작제물의 C-말단에 연결된다.
본 발명의 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 표적 세포의 표면 상의 인간 DLL3에 결합한다. 인간 DLL3의 바람직한 아미노산 서열은 서열번호 252에 의해서 표현된다. 본 발명의 내용에서 용어 "표면 상의"는 결합 도메인이 DLL3 세포외 도메인(DLL3 ECD) 내에 포함된 에피토프에 특이적으로 결합한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 따라서 본 발명에 따른 제1 결합 도메인은 바람직하게는, 그것이 세포 또는 세포주를 자연적으로 발현시킴으로써, 그리고/또는 DLL3으로 형질전환되거나 또는 (안정하게/일시적으로) 형질주입된 세포 또는 세포주에 의해서 발현될 때, DLL3에 결합한다. 바람직한 실시형태에서, 제1 결합 도메인은 또한, DLL3이 시험관내 결합 검정법, 예컨대 바이아코어(BIAcore) 또는 스캐차드(Scatchard)에서 "표적" 또는 "리간드" 분자로서 사용되는 경우, DLL3에 결합한다. "표적 세포"는 이의 표면 상에서 DLL3을 발현하는 임의의 원핵 또는 진핵 세포일 수 있고; 바람직하게는 표적 세포는 인간 또는 동물 신체의 일부인 세포, 예컨대 암 또는 종양 세포를 발현하는 특이적인 DLL3일 수 있다.
용어 "DLL3 ECD"는 DLL3의 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 본질적으로 갖지 않는 DLL3의 형태를 지칭한다. 본 발명의 DLL3 폴리펩타이드에 대해서 식별된 막관통 도메인은 소수성 도메인의 유형을 식별하기 위해서 관련 기술 분야에서 일상적으로 사용되는 기준에 따라서 식별된다는 것이 통상의 기술자에게 이해될 것이다. 막관통 도메인의 실제 경계는 달라질 수 있지만, 본 명세서에 구체적으로 언급된 도메인의 어느 단부에서 약 5개 이하의 아미노산에 의해서 아마도 달라질 수 있다. 바람직한 인간 DLL3 ECD는 서열번호 253에 나타나 있다.
인간 DLL3에 대한 제1 결합 도메인의 친화성은 바람직하게는 20nM 이하, 보다 바람직하게는 10nM 이하, 보다 더 바람직하게는 5nM 이하, 보다 더 바람직하게는 2nM 이하, 보다 더 바람직하게는 1nM 이하, 보다 더 바람직하게는 0.6nM 이하, 보다 더 바람직하게는 0.5nM 이하, 가장 바람직하게는 0.4nM 이하이다. 친화성은 예를 들어, 실시예에 기술된 바와 같이, 예를 들어, 바이아코어 검정법 또는 스캐차드 검정법으로 측정될 수 있다. 친화성을 결정하는 다른 방법은 또한 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
T 세포 또는 T 림프구는 세포-매개된 면역에서 중요한 역할을 하는 림프구(그 자체로 백혈구의 한 유형임)의 한 유형이다. T 세포의 몇몇 하위세트가 존재하고, 각각은 상이한 기능을 갖는다. T 세포는 세포 표면 상의 T 세포 수용체(TCR)의 존재에 의해서 다른 림프구, 예컨대 B 세포 및 NK 세포와 구별될 수 있다. TCR은 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자에 결합한 항원을 인지하는 책임을 갖고, 2개의 상이한 단백질 쇄로 구성된다. T 세포의 95%에서, TCR은 알파(α) 및 베타(β) 쇄로 이루어진다. TCR이 항원성 펩타이드 및 MHC(펩타이드/MHC 복합체)와 인게이징하는 경우, T 림프구는 연관된 효소, 공-수용체, 특별한 어댑터 분자, 및 활성화 또는 방출된 전사 인자에 의해서 매개된 일련의 생화학적 사건을 통해서 활성화된다.
CD3 수용체 복합체는 단백질 복합체이고, 4개의 쇄로 구성된다. 포유동물에서, 이 복합체는 CD3γ(감마) 쇄, CD3δ(델타) 쇄, 및 2개의 CD3ε(엡실론) 쇄를 함유한다. 이들 쇄는 T 세포 수용체(TCR) 및 소위 ξ(제타) 쇄와 회합하여 T 세포 수용체 CD3 복합체를 형성하고, T 림프구에서 활성화 신호를 생성한다. CD3γ(감마), CD3δ(델타), 및 CD3ε(엡실론) 쇄는 단일 세포외 면역글로불린 도메인을 함유하는 면역글로불린 슈퍼패밀리의 고도로 관련된 세포-표면 단백질이다. CD3 분자의 세포내 테일은 면역수용체 타이로신-기반 활성화 모티프 또는 간략하여 ITAM으로서 공지된 단일 보존 모티프를 함유하는데, 이것은 TCR의 신호전달 능력에 필수적이다. CD3 엡실론 분자는 인간에서 염색체 11 상에 존재하는 CD3E 유전자에 의해서 암호화된 폴리펩타이드이다. CD3 엡실론의 가장 바람직한 에피토프는 인간 CD3 엡실론 세포외 도메인의 아미노산 잔기 1 내지 27에 포함된다.
다중특이적인, 적어도 이중특이적인, 항체 작제물에 의한 T 세포의 모집을 통한 표적 세포의 재지향된 용해는 세포용해 시냅스 형성 및 퍼포린 및 그랜자임의 전달을 포함한다. 인게이징된 T 세포는 연속 표적 세포 용해가 가능하고, 면역 도피 기전에 의해서 영향을 받지 않아서, 펩타이드 항원 가공 및 제시, 또는 클론 T 세포 분화를 방해한다; 예를 들어, 국제 특허 제WO 2007/042261호 참고.
DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물에 의해서 매개된 세포독성은 다양한 방식으로 측정될 수 있다. 실시예 8.1 내지 8.7 참고. 효과기 세포는 예를 들어, 자극된 강화된 (인간) CD8 양성 T 세포 또는 비자극된 (인간) 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)일 수 있다. 표적 세포가 마카크 기원이거나 또는 마카크 DLL3으로 형질주입된 경우, 효과기 세포 또한 마카크 기원, 예컨대 마카크 T 세포주, 예를 들어, 4119LnPx여야 한다. 표적 세포는 DDL3(적어도 이의 세포외 도메인), 예를 들어, 인간 또는 마카크 DDL3을 발현해야 한다. 표적 세포는 안정적으로 또는 일시적으로 DLL3, 예를 들어, 인간 또는 마카크 DLL3으로 형질주입된 세포주(예컨대 CHO)일 수 있다. 대안적으로, 표적 세포는 DLL3 양성 자연 발현 세포주, 예컨대 인간 폐 암종 세포주 SHP-77일 수 있다. 통상적으로 EC50 값은 세포 표면 상에서 더 높은 수준으로 DLL3을 발현하는 표적 세포주보다 낮을 것으로 예측된다. 효과기 대 표적 세포(E:T) 비는 통상적으로 약 10:1이지만, 또한 달라질 수 있다. DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 세포독성 활성은 51-크롬 방출 검정법(약 18시간의 인큐베이션) 또는 FACS-기반 세포독성 검정법(약 48시간의 인큐베이션)에서 측정될 수 있다. 검정 인큐베이션(세포독성 반응)의 변형이 또한 가능하다. 세포독성을 측정하는 다른 방법은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, MTT 또는 MTS 검정법, 생물발광 검정법을 비롯한 ATP-기반 검정법, 술포로다민 B(SRB) 검정법, WST 검정법, 클론원성(clonogenic) 검정 및 ECIS 기술을 포함한다.
본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물에 의해서 매개되는 세포독성 활성은 바람직하게는 세포-기반 세포독성 검정법으로 측정된다. 그것은 또한 51-크롬 방출 검정법으로 측정될 수 있다. 그것은 최대 유효 농도의 절반값에 상응하는 EC50 값에 의해 표현된다(최저 및 최대 사이의 중간의 세포독성 반응을 유도하는 항체 작제물의 농도). 바람직하게는, DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 EC50 값은 5000pM 이하 또는 4000pM 이하, 보다 바람직하게는 3000pM 이하 또는 2000pM 이하, 보다 더 바람직하게는 1000pM 이하 또는 500pM 이하, 보다 더 바람직하게는 400pM 이하 또는 300pM 이하, 보다 더 바람직하게는 200pM 이하, 보다 더 바람직하게는 100pM 이하, 보다 더 바람직하게는 50pM 이하, 보다 더 바람직하게는 20pM 이하 또는 10pM 이하, 가장 바람직하게는 5pM 이하이다.
상기에 주어진 EC50 값은 상이한 검정법으로 측정될 수 있다. 통상의 기술자는 비자극 PBMC와 비교할 때, 자극된/강화된 CD8+ T 세포를 효과기 세포로 사용할 때, EC50 값이 더 낮을 것이라고 예상될 수 있음을 인식한다. 추가로 EC50 값은, 낮은 표적 발현 래트와 비교할 때, 표적 세포가 많은 수의 표적 항원을 발현할 때 더 낮다고 추가로 예상될 수 있다. 예를 들어, 자극된/강화된 인간 CD8+ T 세포가 효과기 세포로서 사용되는 경우(그리고 DLL3 형질주입된 세포, 예컨대 CHO 세포 또는 DLL3 양성 인간 폐 암종 세포주 SHP-77 중 하나가 표적 세포로 사용됨), DLL3 xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 EC50 값은 바람직하게는 1000pM 이하, 보다 바람직하게는 500pM 이하, 보다 더 바람직하게는 250pM 이하, 보다 더 바람직하게는 100pM 이하, 보다 더 바람직하게는 50pM 이하, 보다 더 바람직하게는 10pM 이하, 가장 바람직하게는 5pM 이하이다. 인간 PBMC이 효과기 세포로서 사용되는 경우, DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 EC50 값은 바람직하게는 5000pM 이하 또는 4000pM 이하(특히 표적 세포가 DLL3 양성 인간 폐 암종 세포주 SHP-77인 경우)이고, 보다 바람직하게는 2000pM 이하(특히 표적 세포가 DLL3 형질주입된 세포, 예컨대 CHO 세포인 경우), 보다 바람직하게는 1000pM 이하 또는 500pM 이하, 보다 더 바람직하게는 200pM 이하, 보다 더 바람직하게는 150pM 이하, 보다 더 바람직하게는 100pM 이하, 가장 바람직하게는 50pM 이하, 또는 그 미만이다. 마카크 T 세포주, 예컨대 LnPx4119가 효과기 세포로서 사용되고, 마카크 DLL3 형질주입된 세포주, 예컨대 CHO 세포가 표적 세포주로서 사용되는 경우, DLL3 xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 EC50 값은 바람직하게는 2000pM 이하 또는 1500pM 이하, 보다 바람직하게는 1000pM 이하 또는 500pM 이하, 보다 더 바람직하게는 300pM 이하 또는 250pM 이하, 보다 더 바람직하게는 100pM 이하, 가장 바람직하게는 50pM 이하이다.
바람직하게는, 본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물은 DLL3 음성 세포, 예컨대 CHO 세포의 용해를 유도하지 않고/매개하지 않거나, 또는 본질적으로 유도하지 않고/매개하지 않는다. 용어 "용해를 유도하지 않는다", "용해를 본질적으로 유도하지 않는다", "용해를 매개하지 않는다" 또는 "용해를 본질적으로 매개하지 않는다"는 DLL3 양성 인간 폐 암종 세포주 SHP-77의 용해(상기 참고)를 100%라고 할 때 본 발명의 항체 작제물이 DLL3 음성 세포의 30% 초과, 바람직하게는 20% 초과, 보다 바람직하게는 10% 초과, 특히 바람직하게는 9%, 8%, 7%, 6% 또는 5% 초과의 용해를 유도 또는 매개하지 않는다는 것을 의미한다. 이는 통상적으로 최대 500nM의 항체 작제물의 농도에 대해서 적용된다. 통상의 기술자는 추가의 실험 없이 세포 용해를 측정하는 방법을 인지하고 있다. 더욱이, 본 명세서는 세포 용해를 측정하는 방법을 교시한다.
개별 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 단량체 아이소폼과 이량체 아이소폼 간의 세포독성 활성의 차이를 "효력갭(potency gap)"이라 칭한다. 이 효력갭은, 예를 들어, 분자의 단량체 폼의 EC50 값과 이량체 폼의 EC50 값 간의 비로서 계산될 수 있고, 예를 들어 실시예 15를 참고하기 바란다. 본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 효력갭은 바람직하게는 5 이하, 보다 바람직하게는 4 이하, 보다 더 바람직하게는 3 이하, 보다 더 바람직하게는 2 이하, 가장 바람직하게는 1 이하이다.
본 발명의 항체 작제물의 제1 및/또는 제2(또는 임의의 추가의) 결합 도메인(들)은 바람직하게는 영장류의 포유동물 목의 구성원에 대해서 종간 특이적이다. 종간 특이적인 CD3 결합 도메인은, 예를 들어, 국제 특허 제WO 2008/119567호에 기술되어 있다. 일 실시형태에 따라서, 제1 및/또는 제2 결합 도메인은, 각각, 인간 DLL3 및 인간 CD3에 대한 결합에 더하여, 또한 신세계 영장류(new world primate) (예컨대 칼리트릭스 야쿠스(Callithrix jacchus), 사구이누스 오에디푸스(Saguinus Oedipus) 또는 사이미리 시우레우스(Saimiri sciureus), 구세계 영장류(예컨대 개코원숭이(baboon) 및 마카크), 긴팔원숭이(gibbon), 오랑우탄 및 비-인간 사람아과(homininae)를 비롯한(이에 제한되지 않음), 영장류의 DLL3/CD3에 결합할 것이다. 표적 세포의 표면 상의 인간 DLL3에 결합하는 본 발명의 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 또한 적어도 마카크 DLL3에 결합하고/결합하거나 T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 또한 적어도 마카크 CD3에 결합한다고 예상된다. 바람직한 마카크는 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)이다. 마카카 물라타(Macaca mulatta)(레서스(Rhesus))가 또한 예상된다.
본 발명의 바람직한 이중특이적인 항체 작제물은 표적 세포의 표면 상의 인간 DLL3에 결합하는 제1 결합 도메인 및 T 세포의 표면 상의 인간 CD3 및 적어도 마카크 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 본 실시형태의 일 양상에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 260에 제시된 바와 같은 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결합한다.
본 발명의 일 양상에서, 제1 결합 도메인은 인간 DLL3에 결합하고, 마카크 DLL3, 예컨대 마카카 파시쿨라리스의 DLL3, 보다 바람직하게는, 마카크 DLL3 ECD에 추가로 결합한다. 바람직한 마카카 파시쿨라리스 DLL3은 서열번호 271에 제시되어 있다. 바람직한 마카크 DLL3 ECD는 서열번호 272에 제시되어 있다. 마카크 DLL3에 대한 제1 결합 도메인의 친화성은 바람직하게는 15nM 이하, 보다 바람직하게는 10nM 이하, 보다 더 바람직하게는 5nM 이하, 보다 더 바람직하게는 1nM 이하, 보다 더 바람직하게는 0.5nM 이하, 보다 더 바람직하게는 0.1nM 이하, 가장 바람직하게는 0.05nM 이하 또는 심지어는 0.01nM 이하이다.
바람직하게는 마카크 DLL3 대 인간 DLL3[ma DLL3:hu DLL3]에 결합하는 본 발명에 따른 항체 작제물의 친화성갭(예를 들어, 바이아코어 또는 스캐차드 분석법에 의해서 측정된 바와 같음)은 0.1 내지 10, 보다 바람직하게는 0.2 내지 5, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 4, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 3 또는 0.5 내지 2.5, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2 또는 0.6 내지 2이다. 실시예 3 및 실시예 4 참고.
본 발명의 항체 작제물의 일 실시형태에서, 제2 결합 도메인은 인간 CD3 엡실론 및 칼리트릭스 야쿠스, 사구이누스 오에디푸스 또는 사이미리 시우레우스 CD3 엡실론에 결합한다. 바람직하게는, 제2 결합 도메인은 이들 CD3 엡실론 쇄의 세포외 에피토프에 결합한다. 제2 결합 도메인은 인간 및 마카카 CD3 엡실론 쇄의 세포외 에피토프에 결합한다고 또한 예상된다. CD3 엡실론의 가장 바람직한 에피토프는 인간 CD3 엡실론 세포외 도메인의 아미노산 잔기 1 내지 27에 포함된다. 보다 더 구체적으로, 에피토프는 적어도 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu을 포함한다. 칼리트릭스 야쿠스 및사귀누스 오에디푸스(Saguinus oedipus)는 둘 모두 칼리트리키다에(Callitrichidae)과에 속하는 신세계 영장류이지만, 사이미리 시우레우스는 세비다에(Cebidae)과에 속하는 신세계 영장류이다.
본 발명의 항체 작제물은, T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인이 하기로부터 선택된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것이 특히 바람직하다:
(a) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 27에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 28에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 29에 제시된 바와 같은 DR-L3;
(b) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 117에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 118에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 119에 제시된 바와 같은 DR-L3;
(c) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 153에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 154에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 155에 제시된 바와 같은 DR-L3.
본 발명의 항체 작제물의 대안적으로 바람직한 실시형태에서, T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 하기로부터 선택된 DR-H 1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역을 포함한다:
(a) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 12에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 13에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 14에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
(b) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 30에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 31에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 32에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
(c) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 48에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 49에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 50에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
(d) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 66에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 67에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 68에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
(e) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 84에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 85에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 86에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
(f) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 102에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 103에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 104에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
(g) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 120에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 121에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 122에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
(h) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 138에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 139에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 140에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
(i) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 156에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 157에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 158에 제시된 바와 같은 CDR-H3; 및
(j) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 174에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 175에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 176에 제시된 바와 같은 CDR-H3.
본 발명의 항체 작제물은, T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인이 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 35, 39, 125, 129, 161 또는 165에 제시된 바와 같은 VL 영역으로 이루어진 군으로부터 선택된 VL 영역을 포함하는 것이 추가로 바람직하다.
T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인이 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 15, 19, 33, 37, 51, 55, 69, 73, 87, 91, 105, 109, 123, 127, 141, 145, 159, 163, 177 또는 181에 제시된 바와 같은 VH 영역으로 이루어진 군으로부터 선택된 VH 영역을 포함하는 것이 대안적으로 바람직하다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 항체 작제물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 VL 영역 및 VH 영역을 포함하는 T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 특징으로 한다:
(a) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 17 또는 21에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 15 또는 19에 제시된 바와 같은 VH 영역;
(b) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 35 또는 39에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 33 또는 37에 제시된 바와 같은 VH 영역;
(c) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 53 또는 57에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 51 또는 55에 제시된 바와 같은 VH 영역;
(d) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 71 또는 75에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 69 또는 73에 제시된 바와 같은 VH 영역;
(e) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 89 또는 93에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 87 또는 91에 제시된 바와 같은 VH 영역;
(f) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 107 또는 111에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 105 또는 109에 제시된 바와 같은 VH 영역;
(g) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 125 또는 129에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 123 또는 127에 제시된 바와 같은 VH 영역;
(h) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 143 또는 147에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 141 또는 145에 제시된 바와 같은 VH 영역;
(i) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 161 또는 165에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 159 또는 163에 제시된 바와 같은 VH 영역;
(j) 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 179 또는 183에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 177 또는 181에 제시된 바와 같은 VH 영역.
본 발명의 항체 작제물의 바람직한 실시형태에 따라서, 결합 도메인, 특히 제2 결합 도메인(이것은 T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합함)은 하기 포멧을 갖는다: VH 영역 및 VL 영역의 쌍은 단일 쇄 항체(scFv)의 포맷으로 존재한다. VH 및 VL 영역은 VH-VL 또는 VL-VH 순서로 배열된다. VH-영역이 링커 서열의 N-말단에 위치하고, VL-영역이 링커 서열의 C-말단에 위치하는 것이 바람직하다.
상기에 기술된 본 발명의 항체 작제물의 바람직한 실시형태는 국제 특허 제WO 2008/119567호의 서열번호 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 또는 187로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 T 세포의 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 특징으로 한다.
따라서, 일 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물은 서열번호 40, 서열번호 50, 서열번호 60, 서열번호 70, 서열번호 80, 서열번호 90, 서열번호 100, 서열번호 110, 서열번호 120, 서열번호 211, 서열번호 212, 서열번호 213, 서열번호 214, 서열번호 215, 서열번호 216, 서열번호 217, 서열번호 438 및 서열번호 532에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다. 이들 항체 작제물은 서열번호 258에 제시된 바와 같은 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결합하는 제1 결합 도메인을 갖는다.
대안적인 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물은 서열번호 130, 서열번호 140, 서열번호 150, 서열번호 160, 서열번호 170; 서열번호 218, 서열번호 219, 서열번호 220, 서열번호 494, 서열번호 495, 서열번호 496, 서열번호 497, 서열번호 498, 서열번호 499, 서열번호 500, 서열번호 501, 서열번호 502, 서열번호 503, 서열번호 504, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 508, 서열번호 509, 서열번호 510, 서열번호 511, 서열번호 512, 서열번호 513, 서열번호 514, 서열번호 515, 및 서열번호 516에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함한다. 이들 항체 작제물은 서열번호 259에 제시된 바와 같은 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결합하는 제1 결합 도메인을 갖는다.
본 명세서에 기술된 항체 작제물의 아미노산 서열 변형이 또한 본 명세서에서 고려된다. 예를 들어, 항체 작제물의 결합 친화성 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선시키는 것이 바람직할 수 있다. 항체 작제물의 아미노산 서열 변이체는 적절한 뉴클레오타이드 변화물을 항체 작제물 핵산에 도입함으로써, 또는 펩타이드 합성법에 의해서 제조될 수 있다. 하기에 기술된 아미노산 서열 변형 모두는 변형되지 않은 모 분자의 목적하는 생물학적 활성(DLL3 및 CD3에 대한 결합)을 여전히 보유하는 항체 작제물을 생성해야 한다.
용어 "아미노산" 또는 "아미노산 잔기"는 전형적으로 이의 관련 분야에서 인지되는 정의를 갖는 아미노산, 예컨대 알라닌(Ala 또는 A); 아르기닌(Arg 또는 R); 아스파라긴(Asn 또는 N); 아스파트산(Asp 또는 D); 시스테인(Cys 또는 C); 글루타민(Gln 또는 Q); 글루탐산(GIu 또는 E); 글리신(Gly 또는 G); 히스티딘(His 또는 H); 아이소류신(He 또는 I): 류신(Leu 또는 L); 라이신(Lys 또는 K); 메티오닌(Met 또는 M); 페닐알라닌(Phe 또는 F); 프롤린(Pro 또는 P); 세린(Ser 또는 S); 트레오닌(Thr 또는 T); 트립토판(Trp 또는 W); 타이로신(Tyr 또는 Y); 및 발린(Val 또는 V)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 지칭하지만, 변형, 합성 또는 드문 아미노산이 필요한 경우 사용될 수 있다. 일반적으로, 아미노산은 비극성 측쇄(예를 들어, Ala, Cys, He, Leu, Met, Phe, Pro, VaI); 음으로 하전된 측쇄(예를 들어, Asp, GIu); 양으로 하전된 측쇄(예를 들어, Arg, His, Lys); 또는 하전되지 않은 극성 측쇄(예를 들어, Asn, Cys, GIn, GIy, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, 및 Tyr)를 갖는 것으로서 분류될 수 있다.
아미노산 변형은 예를 들어, 항체 작제물의 아미노산 서열 내에서의 잔기의 결손, 및/또는 삽입, 및/또는 치환을 포함한다. 결손, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 수행되어 최종 작제물에 도달하되, 단 최종 작제물은 목적하는 특징을 갖는다. 아미노산 변화는 또한 항체 작제물의 번역-후 공정을 변경할 수 있고, 예컨대 글리코실화 부위의 수 또는 위치를 변화시킬 수 있다.
예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 아미노산이 CDR 각각에서 삽입 또는 결손될 수 있지만(물론 이의 길이에 무관함), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 25개의 아미노산이 FR 각각에서 삽입 또는 결손될 수 있다. 바람직하게는, 아미노산 서열 삽입은 단일 또는 다수의 아미노산 잔기의 서열내 삽입뿐만아니라 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩타이드에 대한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 잔기 길이 범위의 아미노- 및/또는 카복실-말단 융합을 포함한다. 본 발명의 항체 작제물의 삽입 변이체는 효소의 항체 작제물의 N-말단 또는 C-말단에 대한 융합 또는 항체 작제물의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩타이드에 대한 융합을 포함한다.
치환 돌연변이유발에 대한 가장 흥미로운 부위는 중쇄 및/또는 경쇄의 CDR, 특히 초가변 영역을 포함하지만, 중쇄 및/또는 경쇄 내의 FR 변경이 또한 고려된다. 치환은 바람직하게는 본 명세서에 기술된 바와 같은 보존적 치환이다. 바람직하게는, CDR 또는 FR의 길이에 따라서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 아미노산이 CDR에서 치환될 수 있지만, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 25개의 아미노산이 프레임워크 영역(FR)에서 치환될 수 있다. 예를 들어, CDR 서열이 6개의 아미노산을 포함하는 경우, 이들 아미노산 중 1개, 2개 또는 3개가 치환된다고 생각된다. 유사하게는, CDR 서열이 15개의 아미노산을 포함하는 경우, 이들 아미노산 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개가 치환된다.
돌연변이유발을 위한 바람직한 위치인 항체 작제물의 특정 잔기 또는 영역의 식별을 위한 유용한 방법은 문헌[Cunningham and Wells in Science, 244: 1081-1085 (1989)]에 기술된 소위 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"이다. 본 명세서에서, 항체 작제물 내의 잔기 또는 표적 잔기의 기가 식별되고(예를 들어, 하전된 잔기, 예컨대 arg, asp, his, lys 및 glu), 중성 또는 음으로 하전된 아미노산(가장 바람직하게는 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 대체되어 아미노산과 에피토프의 상호작용에 영향을 미치게 된다.
이어서, 치환에 대한 기능적 민감성을 증명하는 이들 아미노산 위치를 치환 부위에 또는 치환 부위를 위해서 추가 또는 다른 변이체를 도입함으로써 정리된다. 따라서, 아미노산 서열 변이체를 도입하기 위한 부위 또는 영역은 미리 결정되지만, 돌연변이의 성질 그 자체는 미리 결정될 필요가 없다. 예를 들어, 주어진 부위에서 돌연변이의 성능을 분석 또는 최적화하기 위해서, 알라닌 스캐닝 또는 무작위 돌연변이유발이 표적 코돈 또는 영역에서 수행될 수 있고, 발현된 항체 작제물 변이체는 목적하는 활성의 최적의 조합에 대해서 스크리닝된다. 공지된 서열을 갖는 DNA 내의 미리 결정된 부위에서 치환 돌연변이를 제조하기 위한 기술은 널리 공지되어 있고, 예를 들어, M13 프라이머 돌연변이유발 및 PCR 돌연변이유발이다. 돌연변이체의 스크리닝은 항원 결합 활성, 예컨대 DLL3 또는 CD3 결합의 검정법을 사용하여 수행된다.
일반적으로, 아미노산이 중쇄 및/또는 경쇄의 CDR 중 하나 이상 또는 전부에서 치환되는 경우, 이렇게 수득된 "치환된" 서열은 "본래" CDR 서열의 적어도 60% 또는 65%, 보다 바람직하게는 70% 또는 75%, 보다 더 바람직하게는 80% 또는 85%, 특히 바람직하게는 90% 또는 95%에 동일한 것이 바람직하다. 이는 "치환된" 서열에 대해 동일한 정도가 CDR의 길이에 의존적임을 의미한다. 예를 들어, 5개의 아미노산을 갖는 CDR은 치환된 적어도 하나의 아미노산을 갖기 위해 이의 치환된 서열에 대해 바람직하게는 80% 동일하다. 따라서, 항체 작제물의 CDR은 이들의 치환된 서열에 대해 상이한 정도의 동일성을 가질 수 있으며, 예를 들어, CDRL1은 80%를 가질 수 있는 반면, CDRL3은 90%를 가질 수 있다.
바람직한 치환(또는 대체)는 보존적 치환이다. 그러나, 항체 작제물이 제1 결합 도메인을 통해 DLL3 및 제2 결합 도메인을 통해 CD3 또는 CD3 엡실론에 결합하는 이의 능력을 유지하고/하거나 이의 CDR이 치환된 서열에 대해 동일성("본래" CDR 서열에 대해 적어도 60% 또는 65%, 보다 바람직하게는 70% 또는 75%, 보다 더 바람직하게는 80% 또는 85%, 특히 바람직하게는 90% 또는 95% 동일성)을 갖는 한, 임의의 치환(비보존적 치환 또는 하기 표 1에 열거된 "예시적 치환" 중 하나 이상을 포함)이 예상된다.
보존적 치환은 "바람직한 치환"이라는 제목 하에 표 1에 제시되어있다. 이러한 치환이 생물학적 활성에서 변화를 일으키는 경우, 표 1에서 "예시적 치환"으로 표시된 또는 아미노산 부류에 대해 참고로 하기에 추가로 기술된 바와 같은 보다 실질적인 변화가 도입될 수 있으며, 생성물은 목적하는 특성에 대해 스크리닝된다.
Figure pct00054
본 발명의 항체 작제물의 생물학적 특성에서 실질적인 변형은 (a) 예를 들어, 시트 또는 헬리컬 컨포메이션으로서, 치환의 영역 내의 폴리펩타이드 골격의 구조, (b) 표적 부위에서 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 측쇄의 크기를 유지하는 이들의 효과에서 유의하게 상이한 치환을 선택함으로써 달성된다. 자연 발생 잔기는 일반적인 측쇄 특성을 기반으로 하기 그룹으로 세분된다: (1) 소수성: 노르류신, met, ala, val, leu, ile; (2) 중성 친수성: cys, ser, thr; (3) 산성: asp, glu; (4) 염기성: asn, gin, his, lys, arg; (5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: gly, pro; 및 (6) 방향족 : trp, tyr, phe.
비보존적 치환은 다른 부류에 대한 이들 부류 중 하나의 구성원을 교환하는 것을 수반할 것이다. 항체 작제물의 적절한 컨포메이션을 유지하는 데 관여하지 않는 임의의 시스테인 잔기는, 일반적으로 세린으로, 치환되어, 분자의 산화 안정성을 개선하고, 비정상적 가교결합을 예방할 수 있다. 역으로, 시스테인 결합(들)을 항체에 추가하여 이의 안정성을 개선시킬 수 있다(특히 항체가 Fv 단편과 같은 항체 단편인 경우).
아미노산 서열의 경우, 서열 동일성 및/또는 유사성은 문헌[Smith and Waterman, 1981, Adv . Appl . Math. 2:482]의 국지 서열 동일성 알고리즘, 문헌[Needleman and Wunsch, 1970, J. Mol . Biol . 48:443]의 서열 동일성 알고리즘, 문헌[Pearson and Lipman, 1988, Proc . Nat. Acad . Sci . U.S.A . 85:2444]의 유사성 방법에 대한 연구, 이들 알고리즘의 컴퓨터 실행(위스콘신 제네틱스 소프트웨어 패키지(Wisconsin Genetics Software Package)(제네틱스 컴퓨터(Genetics Computer Group), 미국 위스콘신주 매디슨 575 사이언스 드라이브 소재))의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA)), 문헌[Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387-395]에 기술된 베스트 핏(Best Fit) 서열 프로그램을 사용하거나, 바람직하게는 디폴트 셋팅을 사용하거나 또는 검사에 의해서 측정된다. 바람직하게는, 백분율 동일성은 하기 파라미터를 기반으로 하는 패스트DB(FastDB)에 의해서 계산된다: 미스매치 패널티 1; 갭 패널티 1; 갭 크기 패널티 0.33; 및 결합 패널티 30, 문헌["Current Methods in Sequence Comparison and Analysis," Macromolecule Sequencing and Synthesis, Selected Methods and Applications, pp 127-149 (1988), Alan R. Liss, Inc].
유용한 알고리즘의 예는 PILEUP이다. PILEUP은 점진적 쌍 정렬(progressive, pairwise alignment)을 사용하여 관련 서열의 군으로부터 다수의 서열 정렬을 생성한다. 그것은 또한 정렬을 생성하는 데 사용된 클러스터링 관계식을 나타낸 트리를 프로팅할 수 있다. PILEUP은 문헌[Feng & Doolittle, 1987, J. Mol . Evol . 35:351-360]의 점진적 정렬 방법의 단순화를 사용하고; 이 방법은 문헌[Higgins and Sharp, 1989, CABIOS 5:151-153]에 기술된 것과 유사하다. 유용한 PILEUP 파라미터는 디폴트 갭 가중 3.00, 디폴트 갭 길이 가중 0.10, 및 가중 단부 갭을 포함한다.
유용한 알고리즘의 또 다른 예는 문헌[Altschul et al., 1990, J. Mol . Biol. 215:403-410]; [Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]; 및 [Karin et al., 1993, Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 90:5873-5787]에 기술된 BLAST 알고리즘이다. 특히 유용한 BLAST 프로그램은 WU-BLAST-2 프로그램이며, 이것은 문헌[Altschul et al., 1996, Methods in Enzymology 266:460-480]으로부터 수득되었다. WU-BLAST-2는 몇몇 검색 파라미터를 사용하는데, 이들 중 대부분은 디폴트 값으로 설정된다. 조정 가능한 파라미터를 하기 값으로 설정한다: 중첩 스팬(overlap span)=1, 중첩 분율=0.125, 워드 역치(word threshold)(T)=II. HSP S 및 HSP S2 파라미터는 동적 값이고, 특정 서열의 조성, 및 관심 서열이 검색되는 특정 데이터의 조성에 따라서 프로그램 그 자체에 의해서 설정되지만; 이 값은 감도를 증가시키도록 조정될 수 있다.
추가로 유용한 알고리즘은 문헌[Altschul et al., 1993, Nucl . Acids Res. 25:3389-3402]에 보고된 바와 같은 갭핑된(gapped) BLAST이다. 갭핑된 BLAST는 BLOSUM-62 치환 점수; 9로 설정된 역치 T 파라미터; 비갭핑 연장, k의 전하 갭 길이 10+k의 코스트(cost); 데이터베이스 검색 단계를 위해서 16으로 설정된 Xu, 및 40으로 그리고 알고리즘의 출력 단계를 위해서 67로 설정된 Xg를 사용한다. 갭핑된 정렬은 약 22비트에 상응하는 점수에 의해서 촉발된다.
일반적으로, 개별 변이체 CDR들 간의 아미노산 상동성, 유사성, 또는 동일성은 본 명세서에 제시된 서열에 대해서 적어도 60%이고, 보다 전형적으로는 바람직하게는 적어도 65% 또는 70%, 보다 바람직하게는 적어도 75% 또는 80%, 보다 더 바람직하게는 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 및 거의 100%의 상동성 또는 동일성으로 증가한다. 유사한 방식으로, 본 명세서에서 식별된 결합 단백질의 핵산 서열과 관련하여 "백분율(%) 핵산 서열 동일성"은 항체 작제물의 암호 서열에서 뉴클레오타이드 잔기와 동일한 후보 서열 내의 뉴클레오타이드의 백분율로서 정의된다. 구체적인 방법은 각각 1 및 0.125로 설정된 중첩 스팬 및 중첩 분율을 사용하여, 디폴트 파라미터로 설정된 WU-BLAST-2의 BLASTN 모듈을 사용한다.
일반적으로 개별 변이체 CDR을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 본 명세서에 제시된 뉴클레오타이드 간의 핵산 서열 상동성, 유사성, 또는 동일성은 적어도 60%이고, 보다 전형적으로는 바람직하게는 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%, 거의 100%의 상동성 또는 동일성으로 증가한다. 따라서, "변이체 CDR"은 본 발명의 모 CDR에 대해서 명시된 상동성, 유사성 또는 동일성을 갖는 것이고, 모 CDR의 특이성 및/또는 활성의 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 생물학적 기능을 공유한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 항체 작제물의 인간 생식계열에 대한 동일성 백분율은 70% 이상 또는 75% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상 또는 85% 이상, 보다 더 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상 또는 심지어는 96% 이상이다. 실시예 7 참고. 인간 항체 생식계열 유전자 산물의 동일성은 치료 동안 환자에서 약물에 대한 면역 반응을 도출하는 치료 단백질의 위험을 감소시키는 중요한 특징이 있다고 생각된다. 황 및 푸트(Hwang & Foote)(문헌["Immunogenicity of engineered antibodies"; Methods 36 (2005) 3-10)]는 약물 항체 작제물의 비-인간 부분의 감소가 치료 동안 환자에서 항-약물 항체를 유도할 위험을 감소시킨다고 예증한다. 임상적으로 평가된 항체 약물과 각각의 면역원성 데이터의 철저한 수를 비교함으로써, 경향성은, 항체의 V-영역의 인간화가 비변경된 비-인간 V 영역을 보유하는 항체(환자의 평균 23.59%) 보다 단백질을 덜 면역원성(환자의 평균 5.1%)으로 만든다는 것을 보여준다. 따라서, 인간 서열에 대한 더 높은 동일성 정도가 항체 작제물의 형태에서 V-영역 기반 단백질 치료제에 대해서 바람직하다. 생식계열 동일성을 결정하는 이러한 목적을 위해서, VL의 V-영역을 벡터 NTI 소프트웨어를 사용하여 인간 생식계열 V 분절 및 J 분절(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)의 아미노산 서열과 정렬시키고, 동일한 아미노산 잔기를 VL의 아미노산 잔기의 총 수로 나눔으로써 아미노산 서열을 백분율 단위로 계산할 수 있다. 이의 높은 다양성 및 기존의 인간 생식계열 VH CDR3 정렬 파트너의 결핍으로 인해서 VH CDR3이 배제될 수 있는 것을 제외하고는, 동일한 것이 VH 분절에 대해서 수행될 수 있다(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/). 이어서, 재조합 기술을 사용하여 인간 항체 생식계열 유전자에 대한 서열 동일성을 증가시킬 수 있다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 이중특이적인 항체 작제물은 표준 연구 규모 조건 하에서, 예를 들어, 표준 2-단계 정제 공정에서 높은 단량체 수율을 나타낸다. 바람직하게는 본 발명에 따른 항체 작제물의 단량체 수율은 0.25㎎/L(상청액) 이상, 보다 바람직하게는 0.5㎎/L 이상, 보다 더 바람직하게는 1㎎/L 이상, 가장 바람직하게는 3㎎/L(상청액) 이상이다.
마찬가지로, 이량체 항체 작제물 아이소폼의 수율 및 이에 다른 항체 작제물의 단량체 백분율(즉, 단량체 : (단량체+이량체))을 측정할 수 있다. 단량체 항체 작제물 및 항체 작제물 및 계산된 단량체 백분율은, 예를 들어, 회전병 내에서의 표준화 연구-규모 생산으로부터의 배양 상청액의 SEC 정제 단계에서 수득될 수 있다. 일 실시형태에서, 항체 작제물의 단량체 백분율은 80% 이상, 보다 바람직하게는 85% 이상, 보다 더 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상이다.
일 실시형태에서, 항체 작제물은 5 이하 또는 4 이하, 보다 바람직하게는 3.5 이하 또는 3 이하, 보다 더 바람직하게는 2.5 이하 또는 2 이하, 가장 바람직하게는 1.5 이하 또는 1 이하의 바람직한 혈장 안정성(혈장이 존재하지 않을 때의 EC50에 대한 혈장이 존재할 때의 EC50의 비)을 갖는다. 항체 작제물의 혈장 안정성은 인간 혈장 중에서 작제물을 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시킨 후, 51-크롬 방출 세포독성 검정법으로 EC50을 측정함으로써 시험될 수 있다. 세포독성 검정법에서 효과기 세포는 자극된 강화된 인간 CD8 양성 T 세포일 수 있다. 표적 세포는 예를 들어, 인간 DLL3으로 형질주입된 CHO 세포일 수 있다. 효과기 대 표적 세포(E:T) 비는 10:1로서 선택될 수 있다. 이러한 목적을 위해서 사용되는 인간 혈장 풀은 EDTA 코팅된 주사기에 의해서 수집된 건강한 공여자의 혈액으로부터 유래된다. 세포 성분을 원심분리에 의해서 제거하고, 상부 혈장 상을 수집하고, 그 후 풀링시킨다. 대조군으로서, 항체 작제물을 세포독성 검정법 직전에 RPMI-1640 배지 중에 희석시킨다. EC50(대조군) 혈장에 대한 EC50(혈장 인큐베이션 후)의 비로서 혈장 안정성을 계산한다. 실시예 11 참고.
본 발명의 항체 작제물의 단량체의 이량체로의 전환이 낮은 것이 추가로 바람직하다. 이러한 전환은 상이한 조건 하에서 측정되고, 고성능 크기 배제 크로마토그래피에 의해서 분석될 수 있다. 실시예 9 참고. 예를 들어, 항체 작제물의 단량체 아이소폼을 7일 동안 37℃ 및 예를 들어, 100㎍/ml 또는 250㎍/ml의 농도에서 인큐베이터 내에 보유할 수 있다. 이러한 조건 하에서, 본 발명의 항체 작제물은 5% 이하, 보다 바람직하게는 4% 이하, 보다 더 바람직하게는 3% 이하, 보다 더 바람직하게는 2.5% 이하, 보다 더 바람직하게는 2% 이하, 보다 더 바람직하게는 1.5% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하 또는 0.5% 이하 또는 심지어는 0%인 이량체 백분율을 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 이중특이적인 항체 작제물은 다수의 동결/해동 사이클 후에 매우 낮은 이량체 전환율을 나타내는 것이 또한 바람직하다. 예를 들어, 항체 작제물 단량체를 예를 들어, 일반적인 제형 완충제 중에서 250㎍/ml의 농도로 조정하고, 3회의 동결/해동 사이클(-80℃에서 30분 동안 동결 그 후 30분 동안 실온에서 해동), 그 후 고성능 SEC에 적용하여, 이량체 항체 작제물로 전환된 초기 단량체 항체 작제물의 백분율을 결정한다. 바람직하게는 이중특이적인 항체 작제물의 이량체 백분율은 예를 들어, 3회의 동결/해동 사이클 후에, 5% 이하, 보다 바람직하게는 4% 이하, 보다 더 바람직하게는 3% 이하, 보다 더 바람직하게는 2.5% 이하, 보다 더 바람직하게는 2% 이하, 보다 더 바람직하게는 1.5% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하 또는 심지어는 0.5% 이하이다.
본 발명의 이중특이적인 항체 작제물은 바람직하게는 45℃ 이상 또는 50℃ 이상, 보다 바람직하게는 52℃ 이상 또는 54℃ 이상, 보다 더 바람직하게는 56℃ 이상 또는 57℃ 이상, 가장 바람직하게는 58℃ 이상 또는 59℃ 이상의 응집 온도를 갖는 바람직한 열안정성을 나타낸다. 열 안정성 파라미터는 하기와 같이 항체 응집 온도와 관련하여 결정될 수 있다: 농도 250㎍/ml의 항체 용액을 1회용 큐벳(cuvette)에 전달하고, 동적 광 산란(Dynamic Light Scattering: DLS) 장치에 넣었다. 샘플을 0.5℃/분의 가열 속도로 40℃에서 70℃로 가열하고, 측정된 반경을 계속 획득한다. 단백질의 용융 및 응집을 나타내는 반경 증가를 사용하여 항체의 응집 온도를 계산한다. 실시예 10 참고.
대안적으로, 시차 주사 열량계(DSC)에 의해서 온도 용융 곡선을 결정하여 항체 작제물의 고유한 생물물리학적 단백질 안정성을 측정할 수 있다. 이러한 실험은 마이크로칼 엘엘씨(MicroCal LLC)(미국 매사추세스주 노쓰앰톤 소재) VP-DSC 장치를 사용하여 수행한다. 항체 작제물을 함유하는 샘플의 에너지 흡수를 20℃ 내지 90℃에서 기록하고, 제형 완충제 만을 함유하는 샘플과 비교한다. 항체 작제물을 예를 들어, SEC 작동(running) 완충제 중에서 250㎍/ml의 최종 농도로 조정한다. 이들 각각의 용융 곡선의 기록을 위해서, 전체 샘플 온도를 단계식으로 증가시킨다. 각각의 온도 T에서 샘플 및 제형 완충제 참고군의 에너지 흡수를 기록한다. 샘플의 에너지 흡수 Cp(kcal/mole/℃) - 참고군의 것에서의 차이를 각각의 온도에 대해서 플로팅한다. 용융 온도는 에너지 흡수의 제1 최대치에서의 온도로서 정의된다.
본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물은 인간 DLL3 파라로그(paralogues) DLL1 및/또는 DLL4와 교차-반응하지 않는다(즉, 이것에 본질적으로 결합하지 않음)고 추가로 예상된다. 추가로, 본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물은 마카크/cyno DLL3 파라로그 DLL1 및/또는 DLL4와 교차-반응하지 않는다(즉, 이것에 본질적으로 결합하지 않음)고 예상된다. 실시예 6 참고.
발명의 DLL3 xCD3 이중특이적인 항체 작제물은 (정제된 단량체 항체 작제물을 2.5㎎/ml로 농축하고, 밤새 인큐베이션시킨 후에 OD340에 의해서 측정하는 경우) 0.2 이하, 바람직하게는 0.15 이하, 보다 바람직하게는 0.12 이하, 보다 더 바람직하게는 0.1 이하, 가장 바람직하게는 0.08 이하의 탁도(turbidity)를 갖는다고 또한 예상된다. 실시예 12 참고.
본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물은 표적 세포에 의해서 내재화 되지 않거나 유의한 내재화를 겪지 않는다고 또한 예상된다. 내재화율은 예를 들어, 실시예 16에 기술된 바와 같이 검정될 수 있다. 바람직하게는, 내재화율(예를 들어, 세포독성의 감소로서 측정됨)은 항체 작제물을 표적 세포와 함께 2시간 (사전-)인큐베이션시킨 후에 20% 이하, 보다 바람직하게는 15% 이하, 보다 더 바람직하게는 10% 이하, 가장 바람직하게는 5% 이하이다.
쉐딩(shedding)된 또는 가용성 DLL3은 본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 효능 또는 생물학적 활성을 유의하게 손상시키지 않는다고 추가로 예상된다. 이는 예를 들어, 세포독성 검정법으로 측정될 수 있는데, 여기서 가요성 DLL3을 예를 들어, 0nM - 0.3nM - 0.7nM - 1nM - 3nM - 7nM - 12nM에서 검정법에 증가하는 농도로 첨가한다. 시험된 항체 작제물의 EC50 값은 가용성 DLL3의 존재 하에서 유의하게 증가되지 않아야 한다. 실시예 17 참고.
추가 실시형태에서 본 발명에 따른 항체 작제물은 산성 pH에서 안정하다. 항체 작제물이 비생리학적 pH, 예컨대 pH 5.5(예를 들어, 양이온 교환 크로마토그래피를 수행하는 데 필요한 pH)에서 더 내성일 수록, 적재된 단백질의 전체 양에 대해서 이온 교환 칼럼으로부터 용출되는 항체 작제물의 회수율이 더 높다. pH 5.5에서 이온(예를 들어, 양이온) 교환 칼럼으로부터의 항체 작제물의 회수율은 바람직하게는 30% 이상, 보다 바람직하게는 40% 이상, 보다 바람직하게는 50% 이상, 보다 더 바람직하게는 60% 이상, 보다 더 바람직하게는 70% 이상, 보다 더 바람직하게는 80% 이상, 보다 더 바람직하게는 90% 이상, 보다 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이다. 실시예 13 참고.
본 발명의 이중특이적인 항체 작제물은 치료 효능 또는 항-종양 활성을 나타낸다고 추가로 예상된다. 이는 예를 들어, 진행성 병기의 인간 종양 이종이식 모델의 하기 예에 개시된 바와 같은 연구로 평가될 수 있다:
연구 1일에, 인간 DLL3 양성 암 세포주(예를 들어, SHP-77) 5x106 세포를 암컷 NOD/SCID 마우스의 우측 등쪽에 피하 주사한다. 평균 종양 부피가 약 100㎣에 도달하면, 약 2x107 세포를 동물의 복강에 주사함으로써 시험관내에서 확장된 인간 CD3 양성 T 세포를 마우스에 이식한다. 비히클 대조군 군 1의 마우스에게 효과기 세포를 제공하지 않고, 비히클 대조군 군 2(효과기 세포 제공)과의 비교를 위한 비이식 대조군으로서 사용하여 종양 성장에 대한 T 세포 단독의 효과를 모니터링한다. 항체 치료는 평균 종양 부피가 약 200㎣에 도달될 때 시작한다. 치료 시작일에 각각의 치료 군의 평균 종양 크기는 어떤 다른 군과도 통계학적으로 상이하지 않아야 한다(분산 분석). 약 15 내지 20일 동안 정맥내 볼러스 주사에 의해서 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물 0.5㎎/㎏/일로 마우스를 치료한다. 연구 동안 칼리퍼에 의해서 종양을 측정하고, 종양 부피(TV)의 군간 비교에 의해서 진행을 평가한다. T/C% = 100 x (분석된 군의 중간 TV) / (대조군 군 2의 중간 TV)로서 TV를 계산함으로써 종양 성장 저해 T/C[%]를 결정한다.
통상의 기술자는 의미있고 재현 가능한 결과에 여전히 도달하면서, 이러한 연구의 특정 파라미터, 예컨대 주사되는 종양 세포의 수, 주사 부위, 이식되는 인간 T 세포의 수, 투여될 이중특이적인 항체 작제물의 양, 및 타임라인을 변형 또는 개작하는 방법을 인지하고 있다. 바람직하게는, 종양 성장 저해 T/C[%]는 70 이하 또는 60 이하, 보다 바람직하게는 50 이하 또는 40 이하, 보다 더 바람직하게는 30 이하 또는 20 이하, 가장 바람직하게는 10 이하 또는 5 이하 또는 심지어는 2.5 이하이다.
본 발명은 본 발명의 항체 작제물을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드/핵산 분자를 추가로 제공한다.
폴리뉴클레오타이드는 쇄로 공유 결합된 13개 이상의 뉴클레오타이드 단량체로 구성된 생물중합체이다. DNA(예컨대 cDNA) 및 RNA(예컨대 mRNA)가 상이한 생물학적 기능을 갖는 폴리뉴클레오타이드의 예이다. 뉴클레오타이드는 핵산 분자, 예컨대 DNA 또는 RNA의 단량체 또는 소단위로서 작용하는 유기 분자이다. 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오타이드는 이중 가닥 및 단일 가닥, 선형 및 환형일 수 있다. 그것은 바람직하게는 숙주 세포에 포함되는, 바람직하게는 벡터에 포함된다. 상기 숙주 세포는, 예를 들어, 본 발명의 벡터 또는 폴리뉴클레오타이드를 사용한 형질전환 또는 형질주입 후에, 항체 작제물을 발현할 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 폴리뉴클레오타이드 또는 핵산 분자는 제어 서열에 작동 가능하게 연결된다.
유전 암호는 유전 물질(핵산) 내에 암호화된 정보가 단백질로 번역되는 규칙의 세트이다. 살아있는 세포에서의 생물학적 해독은, tRNA 분자를 사용하여, mRNA에 의해서 명시된 순서로, 아미노산을 연결하여 아미노산을 보유하고, 한번에 mRNA 3개의 뉴클레오타이드를 판독하는 리보솜에 의해서 달성된다. 암호는 코돈이라 지칭되는 이들 뉴클레오타이드 삼중자(triplet)의 서열이 어느 아미노산이 단백질 합성 동안 다음에 부가될 것인지를 명시하는 방법을 한정한다. 일부 예외로, 핵산 서열에서 3-뉴클레오타이드 코돈은 단일 아미노산을 명시한다. 많은 대부분의 유전자는 실제로 동일한 암호를 암호화하기 때문에, 이러한 특정 암호는 보통 정규 또는 표준 유전 암호라 지칭된다. 유전 암호는 주어진 암호 영역에 대해서 단백질 서열을 결정하는 반면, 다른 게놈 영역은 이들 단백질이 생산되는 시기 및 장소에 영향을 줄 수 있다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 폴리뉴클레오타이드/핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다.
벡터는 (외래의) 유전 물질을 세포 내로 이동시키는 비히클로서 사용되는 핵산 분자이다. 용어 "벡터"는 플라스미드, 바이러스, 코스미드 및 인공 크로모좀 -이에 제한되지 않음 -을 포함한다. 일반적으로, 조작된 벡터는 복제원점, 멀티클로닝 부위 및 선택성 마커를 포함한다. 벡터 자체는 일반적으로 뉴클레오타이드 서열, 일반적으로 DNA 서열이며, 이는 삽입(전이유전자(transgene)) 및 벡터의 "골격"으로서 제공되는 더 큰 서열을 포함한다. 최근의 벡터는 전이유전자 삽입체 및 골격 이외에 추가의 특징부를 포함한다: 프로모터, 유전적 마커, 항생물질 내성, 리포터 유전자, 표적화 서열, 단백질 정제 태그. 구체적으로 발현 벡터(발현 작제물)로 불리는 벡터는 표적 세포 내에서 전이유전자의 발현을 위한 것이고, 일반적으로 제어 서열을 갖는다.
용어 "제어 서열"은 특정 숙주 유기체에서 작동 가능하게 연결된 암호 서열의 발현을 위해서 필요한 DNA 서열을 지칭한다. 원핵 세포에 적합한 제어 서열은, 예를 들어, 프로모터, 임의로 오퍼레이터 서열 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호 및 인핸서를 사용하는 것으로 공지되어 있다.
핵산이 다른 핵산 서열과 기능적 관계에 위치할 때 그것은 "작동 가능하게 연결"된다. 예를 들어, 전구서열 또는 분비 리더에 대한 DNA는 폴리펩타이드의 분비에 참여하는 전구단백질로서 발현되는 경우에 폴리펩타이드에 대한 DNA에 작동 가능하게 연결되거나; 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 미치는 경우에 암호 서열에 작동 가능하게 연결되거나; 또는 리보좀 결합 부위는 번역을 촉진시키도록 위치할 경우에 암호 서열에 작동 가능하게 연결된다. 일반적으로, "작동 가능하게 연결된"은 연결된 DNA 서열이 분비 리더의 경우에는 인접하고, 리딩 단계에서 인접하다. 그러나, 인핸서는 인접해야 하는 것은 아니다. 연결은 편리한 제한 부위에서의 결찰에 의해 달성된다. 이러한 부위가 존재하지 않는 경우, 합성 올리고뉴클레오타이드 어댑터 또는 링커가 관례에 따라 사용된다.
"형질주입"은 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오타이드(벡터 포함)를 표적 세포에 의도적으로 도입하는 공정이다. 이 용어는 진핵 세포에서 비-바이러스 방법을 위해서 주로 사용된다. 형질도입은 보통 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오타이드의 바이러스-매개된 전달을 기술하는 데 사용된다. 동물 세포의 형질주입은 전형적으로 세포막 내의 개방된 일시적인 기공 또는 "구멍"을 포함하여, 물질의 흡수를 허용한다. 형질주입은 인산칼슘을 사용하거나, 전기천공에 의해서, 세포 스퀴징(squeezing)에 의해서 또는 양이온성 지질과 물질을 혼합하여 리포좀을 생산함으로써 수행될 수 있는데, 이것은 세포막과 융합하여, 이의 카고(cargo)를 내부에 침착시킨다.
용어 "형질전환"은 박테리아 내로의 그리고 또한 식물 세포를 비롯한 비-동물 진핵 세포 내로의 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오타이드(벡터 포함)의 비-바이러스 전달을 기술하는 데 사용된다. 따라서, 형질전환은 이의 주변으로부터 세포막(들)을 통한 직접 흡수 그 후 외인성 유전 물질(핵산 분자)의 혼입으로부터 유발된 박테리아 또는 비-동물 진핵 세포의 유전적 변경이다. 형질전환은 인공 수단에 의해서 행해질 수 있다. 형질전환을 일어나게 하기 위해서, 세포 또는 박테리아는 반응능 상태로 존재해야 하는데, 이것은 환경 조건, 예컨대 기아 및 세포 밀도에 대한 시간-제한된 반응으로서 일어날 수 있다.
더욱이, 본 발명은 본 발명의 폴리뉴클레오타이드/핵산 분자 또는 벡터로 형질전환 또는 형질주입된 숙주 세포를 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "숙주 세포" 또는 "수용자 세포"는 벡터, 외인성 핵산 분자 및 본 발명의 항체 작제물을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드의 수용자; 및/또는 항체 작제물 자체의 수용자이거나 또는 이를 가질 수 있는 임의의 세포 또는 세포 배양물을 포함하도록 의도된다. 각각의 물질을 세포에 도입하는 것은 형질전환, 형질주입 등에 의해서 수행된다. 용어 "숙주 세포"는 또한 단일 세포의 자손 또는 잠재적인 자손을 포함하도록 의도된다. 특정 변형이 자연, 우연 또는 의도적 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후세에서 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손은 사실 모세포와 완전히 동일한 것은 아닐 수 있지만(형태학, 유전적 또는 전체 DNA 보체에서), 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어의 범위 내에 여전히 포함된다. 적합한 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 세포를 포함하고, 또한 박테리아, 효모 세포, 진균 세포, 식물 세포, 및 동물 세포, 예컨대 곤충 세포 및 포유동물 세포, 예를 들어, 뮤린, 래트, 마카크 또는 인간을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 항체 작제물은 박테리아에서 생산될 수 있다. 발현 후, 본 발명의 항체 작제물을 가용성 분획 중에서 E. 콜라이 세포 페이스트로부터 단리하고, 예를 들어, 친화성 크로마토그래피 및/또는 크기 배제를 통해서 정제할 수 있다. 최종 정제는, 예를 들어, CHO 세포에서 발현된 항체를 정제하는 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
원핵 세포뿐만아니라, 사상 진균 또는 효모와 같은 진핵성 미생물은 본 발명의 항체 작제물에 대한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 또는 통상의 제빵 효모는 하급 진핵성 숙주 생물체 중에서 가장 통상적으로 사용된다. 그러나, 시조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 클루베로마이에스(Kluyveromyces) 숙주, 예를 들어, K. 락티스(K. lactis ), K.　프라길리스(K. fragilis )(ATCC 12424), K. 불가리쿠스(K. bulgaricus)(ATCC 16045), K.　위케라미이(K. wickeramii)(ATCC 24178), K.　왈티이(K. waltii)(ATCC 56500), K.　드로소필라움(K. drosophilarum)(ATCC 36906), K.　테르모톨레란스(K. thermotolerans), 및 K. 마르시아누스(K.　marxianus); 야로위아(yarrowia)(유럽 특허 제EP 402 226호); 피키아 파스토리스 (Pichia pastoris)(유럽 특허 제EP 183 070호); 칸디다(Candida); 트리코데르마 레시아(Trichoderma reesia)(유럽 특허 제EP 244 234호); 뉴로스포라 크라싸(Neurospora crassa); 슈와니마이세스(Schwanniomyces), 예를 들어, 슈와니아마이세스 오시덴탈리스(Schwanniomyces occidentalis); 및 예를 들어, 뉴로스포라(Neurospora), 페니실리움(Penicillium), 톨리포클라디움 (Tolypocladium) 및 아스퍼길루스(Aspergillus) 숙주, 예를 들어, A. 니둘란스(A. nidulans) 및 A. 니거(A. niger)와 같은 다수의 다른 속, 종 및 균주가 통상적으로 입수 가능하고 본 명세서에서 유용하다.
본 발명의 글리코실화된 항체 작제물의 발현을 위한 적합한 숙주 세포는 다세포 유기체로부터 유래한 것이다. 무척추 세포의 예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 수많은 바쿨로바이러스 균주 및 변이체 및 상응하는 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(애벌레), 아에데스 아에깁티(Aedes aegypti)(모기), 아에데스 알보픽투스(Aedes albopictus)(모기), 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster)(초파리) 및 봄빅스 모리(Bombyx mori)와 같은 숙주로부터의 상응하는 허용 가능한 곤충 숙주 세포가 확인되었다. 형질주입을 위한 다양한 바이러스 균주가 공공적으로 입수 가능하며, 예를 들어, 오토그라파 칼리포르니카(Autographa californica) NPV의 L-1 변이체 및 봄빅스 모리(Bombyx mori) NPV의 Bm-5 균주, 및 이러한 바이러스는 본 발명에 따른 본 명세서에서의 바이러스로서, 특히 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포의 형질주입을 위해서 사용될 수 있다.
목화, 옥수수, 감자, 대두, 페튜니아, 토마토, 아라비돕시스 및 담배의 식물 세포 배양물도 또한 숙주로서 사용될 수 있다. 식물 세포 배양에서의 단백질의 생산에 유용한 클로닝 및 발현 벡터는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 문헌[Hiatt et al., Nature (1989) 342: 76-78], [Owen et al. (1992) Bio/Technology 10: 790-794], [Artsaenko et al. (1995) The Plant J 8: 745-750], 및 [Fecker et al. (1996) Plant Mol Biol 32: 979-986] 참고.
그러나, 척추 동물 세포가 가장 관심이 있고, 배양물 중의 척추 동물 세포의 증식(조직 배양)이 일반적 절차가 되었다. 유용한 포유 동물 숙주 세포주의 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 세포주(현탁 배양물 중의 성장에 대해 서브클로닝된 293 또는 293 세포주, 문헌[Graham et al. , J. Gen Virol. 36 : 59 (1977)]); 아기 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10); 중국 햄스터 난소 세포/-DHFR(CHO, 문헌[Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216 (1980)]); 마우스 세르토리 세포(TM4, 문헌[Mather, Biol. Reprod. 23: 243-251 (1980)]); 원숭이 신장 세포(CVI ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL1587); 인간 자궁 경부 암종(HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간세포(Hep G2,1413 8065); 마우스 유방 종양(MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포[Mather et al., Annals N. Y Acad. Sci. 383: 44-68 (1982)]; MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간 종양 세포주(Hep G2)이다.
추가 실시형태에서 본 발명은 본 발명의 항체 작제물의 생산 방법이 제공되며, 상기 생산 방법은 본 발명의 항체 작제물의 발현을 허용하는 조건 하에서 본 발명의 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 배양물로부터 생산된 항체 작제물을 회수하는 단계를 포함한다.
용어 "배양"은 배지 중에서 적합한 조건 하에 세포의 시험관내 유지, 분화, 성장, 증식 및/또는 번식을 지칭한다. 용어 "발현"은, 전사, 전사-후 변형, 번역, 번역-후 변형 및 분비를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 본 발명의 항체 작제물의 생산에 관여하는 임의의 단계를 포함한다.
재조합 기술을 사용 할 때, 항체 작제물은 세포내에서, 주변세포질 공간내에서 생산되거나, 또는 배지로 직접 분비될 수 있다. 항체 작제물이 세포내에서 생산되는 경우, 첫번째 단계로서, 입자 파편, 숙주 세포 또는 용해된 단편을, 예를 들어, 원심분리 또는 초미세여과에 의해 제거한다. 문헌[Carter et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992)]은 E. 콜라이의 주변세포질 공간 내로 분비되는 항체를 단리하는 절차를 기술한다. 요약하면, 세포 페이스트를 아세트산나트륨(pH 3.5), EDTA 및 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF)의 존재 하에서 약 30분에 걸쳐 해동시킨다. 세포 파편을 원심분리에 의해 제거한다. 항체가 배지로 분비되는 경우, 이러한 발현 시스템으로부터의 상청액을 일반적으로 상업적으로 입수 가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어, 아미콘(Amicon) 또는 밀리포어 펠리콘(Millipore Pellicon) 초미세여과 유닛을 사용하여 먼저 농축시킨다. PMSF와 같은 단백질분해효소 저해제를 앞서 언급한 임의의 단계에 포함시켜 단백질분해를 저해할 수 있으며, 항생제를 포함시켜 우발적인 오염원의 성장을 예방할 수 있을 것이다.
숙주 세포로부터 제조된 본 발명의 항체 작제물은, 예를 들어, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔전기영동, 투석 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있으며, 친화성 크로마토그래피가 바람직한 정제 기술이다. 회수하고자 하는 항체에 따라서 다른 단백질 정제 기술, 예컨대 이온-교환 칼럼 상에서의 분별, 에탄올 침전법, 역상 HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피, 헤파린 세파로즈(SEPHAROSE(상표명)) 상의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지(예컨대, 폴리아스파트산 칼럼) 상에서의 크로마토그래피, 크로마토-포커싱, SDS-PAGE, 및 황산암모늄 침전법이 또한 사용 가능하다. 본 발명의 항체 작제물이 CH3 도메인을 포함하는 경우, 바커본드(Bakerbond) ABX 수지(제이.티. 바커(J.T. Baker), 미국 뉴저지주 필립스버그 소재)가 정제에 유용하다.
친화성 크로마토그래피가 바람직한 정제 기술이다. 친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 일반적으로 아가로스이지만, 다른 매트릭스가 사용 가능하다. 기계적으로 안정한 매트릭스, 예컨대 제어된 기공 유리 또는 폴리 (스타이렌다이비닐) 벤젠이 아가로스로 성취될 수 있는 것보다 더 빠른 속도 및 더 신속한 가공 시간을 허용한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 항체 작제물 또는 본 발명의 방법에 따라서 생산된 항체 작제물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 환자, 바람직하게는 인간 환자에게 투여하기 위한 조성물에 관한 것이다. 특히 바람직한 본 발명의 약제학적 조성물은 하나의 또는 복수의 본 발명의 항체 작제물(들)을, 바람직하게는 치료 유효량으로 포함한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 1종 이상의 (약제학적으로 유효한) 담체, 안정화제, 부형제, 가용화제, 계면활성제, 유화제, 보존제 및/또는 아주반트의 적합한 제형을 추가로 포함한다. 조성물의 허용 가능한 구성성분은 바람직하게는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 액체, 동결 및 동결건조 조성물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 및 모든 수성 및 비-수성 용액, 멸균 용액, 용매, 완충제, 예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS) 용액, 물, 현탁액, 에멀젼, 예컨대 유/수 에멀젼, 다양한 유형의 습윤제, 리포좀, 분산 매질 및 코팅제를 의미하며, 이들은 약제학적 투여, 특히 비경구 투여와 상용성이다. 약제학적 조성물 중에서의 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 이러한 담체를 포함하는 조성물은 널리-공지된 종래의 방법에 의해서 제형화될 수 있다.
특정 실시형태는 본 발명의 항체 작제물 및 추가의 1종 이상의 부형제, 예컨대 본 단락 및 본 명세서의 다른 곳에 예시적으로 기술된 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 부형제는 매우 다양한 목적을 위해서, 예컨대 제형의 물리적, 화학적 또는 생물학적 특성의 조정, 예컨대 점도의 조정을 위해서 이와 관련하여 본 발명에서 사용될 수 있고, 그리고 또는 효율성을 개선시키기 위해서 그리고 또는 예를 들어, 제조, 운송, 저장, 예비-사용 제제, 투여 동안 및 그 후에 일어나는 스트레스로 인한 분해 및 변질에 대해서 이러한 제형 및 공정을 안정화시키기 위해서 본 발명의 공정에서 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 예를 들어, 조성물의 pH, 삼투성, 점도, 투명도, 색상, 등장성, 냄새, 멸균성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡착 또는 침투를 변형, 유지 또는 보존하려는 목적을 위해서 제형 물질을 함유할 수 있다(문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18" Edition, (A.R. Genrmo, ed.), 1990, Mack Publishing Company] 참고). 이러한 실시형태에서, 적합한 제형 물질은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00055
하전된 아미노산, 바람직하게는 라이신, 라이신 아세테이트, 아르기닌, 글루타메이트 및/또는 히스티딘을 비롯한, 아미노산, 예컨대 글리신, 알라닌, 글루타민, 아스파라긴, 트레오닌, 프롤린, 2-페닐알라닌,
Figure pct00056
항미생물제, 예컨대 항균제 및 항진균제
Figure pct00057
항산화제, 예컨대 아스코르브산, 메티오닌, 소듐 설파이트 또는 소듐 하이드로겐-설파이트;
Figure pct00058
생리 pH에서 또는 약간 더 낮은 pH, 전형적으로는 약 5 내지 약 8 또는 9의 pH 범위로 조성물을 유지시키는 데 사용되는 완충제, 완충 시스템 및 완충 제제; 완충제의 예는 보레이트, 바이카보네이트, 트리스-HCl, 시트레이트, 포스페이트 또는 다른 유기산, 석시네이트, 포스페이트, 히스티딘 및 아세테이트; 예를 들어, 약 pH 7.0 내지 8.5의 트리스 완충제, 또는 약 pH 4.0 내지 5.5의 아세테이트 완충제임;
Figure pct00059
비-수성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유 예컨대 올리브유, 및 주사 가능한 유기 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트;
Figure pct00060
물, 알콜/수성 용액을 비롯한 수성 담체, 식염수 및 완충 매질을 비롯한 에멀젼 또는 현탁액;
Figure pct00061
생분해성 중합체, 예컨대 폴리에스터;
Figure pct00062
벌킹제, 예컨대 만니톨 또는 글리신;
Figure pct00063
킬레이팅제, 예컨대 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA);
Figure pct00064
등장화제 및 흡착 지연제;
Figure pct00065
착화제, 예컨대 카페인 폴리비닐피롤리돈, 베타-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
Figure pct00066
충전제;
Figure pct00067
단당류; 이당류; 및 다른 탄수화물(예컨대 글루코스, 만노스 또는 덱스트린); 탄수화물은 비-환원 당, 바람직하게는 트레할로스, 수크로스, 옥타설페이트, 소르비톨, 또는 자일리톨일 수 있음;
Figure pct00068
(저분자량) 단백질, 폴리펩타이드 또는 단백질성 담체, 예컨대 인간 또는 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린, 바람직하게는 인간 기원의 것;
Figure pct00069
착색제 및 향미제;
Figure pct00070
황 함유 환원제, 예컨대 글루타티온, 티옥산, 소듐 싸이오글리콜레이트, 싸이글리세롤, [알파]-모노싸이오글리세롤, 및 소듐 싸이오 설페이트
Figure pct00071
희석제;
Figure pct00072
유화제;
Figure pct00073
친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈;
Figure pct00074
염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨;
Figure pct00075
보존제, 예컨대 항미생물제, 항산화제, 킬레이팅제, 불활성 기체 등; 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 펜에틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산, 또는 과산화수소임;
Figure pct00076
금속 복합체, 예컨대 Zn-단백질 복합체;
Figure pct00077
용매 및 공-용매(예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜);
Figure pct00078
당 및 당 알코올, 예컨대 트레할로스, 수크로스, 옥타설페이트, 만니톨, 소르비톨 또는 자일리톨 스타키오스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 리보스, 미오이니시토스, 갈락토스, 락티톨, 리비톨, 미오이니시톨, 갈락티톨, 글리세롤, 시클리톨(예를 들어, 이노시톨), 폴리에틸렌 글리콜; 및 다가 당 알코올;
Figure pct00079
현탁제;
Figure pct00080
계면활성제 또는 습윤제, 예컨대 플루로닉(pluronic), PEG, 소르비탄 에스터, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트, 트리톤, 트로메트아민, 레시틴, 콜레스테롤, 타일록사팔(tyloxapal); 계면활성제는 바람직하게는 1.2KD 초과의 분자량을 갖는 세제 및/또는 바람직하게는 3KD 초과의 분자량을 갖는 폴리에터일 수 있음; 바람직한 세제의 비제한적인 예는 트윈(Tween) 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80 및 트윈 85임; 바람직한 폴리에터에 대한 비제한적인 예는 PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000 및 PEG 5000임;
Figure pct00081
안정성 향상제, 예컨대 수크로스 또는 소르비톨;
Figure pct00082
긴장성 향상제, 예컨대 알칼리 금속 할라이드, 바람직하게는 염화나트륨 또는 염화칼륨, 만니톨 소르비톨;
Figure pct00083
염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화 링거 또는 고정유를 비롯한 비경구 전달 비히클;
Figure pct00084
유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제(예컨대 링거 덱스트로스를 기재로 하는 것)을 비롯한 정맥내 전달 비히클.
약제학적 조성물의 상이한 구성성분(예를 들어, 상기에 열거된 것)은 상이한 효과를 가질 수 있고, 예를 들어, 아미노산은 완충제, 안정화제 및/또는 항산화제로서 작용할 수 있고; 만니톨은 벌킹제 및/또는 긴장 향상제로서 작용할 수 있고; 염화나트륨은 비히클 및/또는 긴장 향상제로서 사용될 수 있고; 그 등등임이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명하다.
본 발명의 조성물은 조성물의 의도되는 용도에 따라서, 본 명세서에 정의된 본 발명의 폴리펩타이드에 더하여, 추가 생물 활성제를 포함할 수 있다고 예상된다. 이러한 활성제는 위-장관계에 작용하는 약물, 세포정지제(cytostatica)로 작용하는 약물, 고요산혈증을 예방하는 약물, 면역 반응을 저해하는 약물(예를 들어, 코르티코스테로이드), 염증 반응을 조절하는 약물, 순환계에 작용하는 약물 및/또는 관련 기술 분야에 공지된 사이토카인과 같은 물질일 수 있다. 본 발명의 항체 작제물은 또한 동시-요법, 즉 다른 항암 의약과 함께 조합하여 적용된다고 또한 예상된다.
특정 실시형태에서, 최적의 약제학적 조성물은 예를 들어, 의도되는 투여 경로, 전달 포맷 및 목적하는 투여량에 따라서, 관련 기술 분야에 통상의 기술자에 의해서 결정될 것이다. 예를 들어, 상기 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES] 참고. 특정 실시형태에서, 이러한 조성물은 본 발명의 항체 작제물의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거 속도에 영향을 줄 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중의 주요 비히클 또는 담체는 본래 수성 또는 비-수성일 수 있다. 예를 들어, 적합한 비히클 또는 담체는 가능하게는 비경구 투여를 위해서 조성물에서 일반적인 다른 물질이 보충된, 주사용수, 생리 식염수 용액 또는 인공 뇌척수액일 수 있다. 중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수가 추가 예시적인 비히클이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물 조성물은 목적하는 정도의 순도를 갖는 선택된 조성물을 동결건조된 케이크 또는 수성 용액의 형태에서 임의적인 제형제(상기 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES])와 혼합함으로써 저장을 위해서 제조될 수 있다. 추가로, 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 작제물은 적절한 부형제, 예컨대 수크로스를 사용하여 동결건조물로서 제형화될 수 있다.
비경구 투여가 고려되는 경우, 본 발명에서 사용하기 위한 치료 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 비히클 중에 바람직한 본 발명의 항체 작제물을 포함하는 발열원-무함유(pyrogen-free), 비경구적으로 허용 가능한 수성 용액의 형태로 제공된다. 비경구 주사에 특히 적합한 비히클은 본 발명의 항체 작제물이 멸균 등장성 용액으로서 제형화된, 적절하게는 보존된 멸균 증류수이다. 특정 실시형태에서, 제제는 목적하는 분자와 작용제, 예컨대 주사 가능한 미소구체, 생-침식성(bio-erodible) 입자, 중합체 화합물(예컨대, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드 또는 리포좀의 제형을 포함할 수 있고, 이는 데포 주사(depot injection)를 통해서 전달될 수 있는 생성물의 제어된 방출 또는 지속적인 방출을 제공할 수 있다. 특정 실시형태에서, 순환 시 지속되는 기간을 촉진시키는 효과를 갖는 히알루론산이 또한 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 이식 가능한 약물 전달 장치를 사용하여 목적하는 항체 작제물을 도입할 수 있다.
추가적인 약제학적 조성물은 지속적인- 또는 제어된-전달/방출 제형의 본 발명의 항체 작제물을 비롯하여, 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 다양한 다른 지속적인- 또는 제어된-전달 수단을 제형화하기 위한 기술, 예컨대 리포좀, 담체, 생-침식성 마이크로입자 또는 다공성 비드 및 데포 주사가 또한 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물의 전달을 위한 다공성 중합체 마이크로입자의 제어된 방출을 기술하는 국제 특허 출원 제PCT/US93/00829호 참고. 지속적인-방출 제제는 형상화된 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태의 반투성 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다. 지속적인 방출 매트릭스는 폴리에스터, 하이드로겔, 폴리락트산(미국 특허 제3,773,919호 및 유럽 특허 출원 공개 제EP 058481호 개시된 바와 같음), L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체(문헌[Sidman et al., 1983, Biopolymers 2:547-556]), 폴리 (2-하이드록시에틸-메타크릴레이트)(문헌[Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277] 및 [Langer, 1982, Chem. Tech. 12:98-105)], 에틸렌 비닐 아세테이트(상기 문헌[Langer et al., 1981] 또는 폴리-D(-)-3-하이드록시부티르산(유럽 특허 출원 공개 제EP 133,988호)을 포함할 수 있다. 지속적인 방출 조성물은 관련 기술 분야에 공지된 몇몇 방법 중 임의의 것에 의해서 제조될 수 있는 리포좀을 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Eppstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688-3692]; 유럽 특허 출원 공개 제EP 036,676호; 제EP 088,046호 및 제EP 143,949호 참고.
항체 작제물은 또한 예를 들어, 코아세르베이션(coacervation) 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐(예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐), 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐), 또는 마크로에멀젼 내에 포집될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Oslo, A., Ed., (1980)]에 개시되어 있다.
생체내 투여를 위해서 사용되는 약제학적 조성물은 멸균 제제로서 제공된다. 멸균은 멸균 여과막을 통한 여과에 의해서 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 이러한 방법을 사용한 멸균은 동결건조 및 재구성 전에 또는 후에 수행될 수 있다. 비경구 투여를 위한 조성물은 동결건조 형태 또는 용액으로 저장될 수 있다. 비경구 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해서 관통 가능한 마개를 갖는 바이알에 배치된다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명의 자가-완충 항체 작제물 제형을 포함하는데, 이것은 국제 특허 출원 제06138181A2(PCT/US2006/022599)호에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여 유용한 안정화 및 제형 물질 및 방법에 대한 다양한 설명이 예컨대 문헌[Aakawa et al., "Solvent interactions in pharmaceutical formulations," Pharm Res. 8(3): 285-91 (1991)] [Kendrick et al., "Physical stabilization of proteins in aqueous solution" in: RATIONAL DESIGN OF STABLE PROTEIN FORMULATIONS: THEORY AND PRACTICE, Carpenter and Manning, eds. Pharmaceutical Biotechnology. 13: 61-84 (2002)], 및 [Randolph et al., "Surfactant-protein interactions", Pharm Biotechnol. 13: 159-75 (2002)]에서 입수 가능하고, 특히 부형제 및 본 발명에 따른 자가-완충 단백질 제형을 위한 이의 제조 방법에 적절한 부분, 특히 수의학적 및/또는 인간 의학적 용도를 위한 단백질 약제학적 제품 및 방법을 참고하기 바란다.
예를 들어, 이온 농도 및/또는 제형의 등장성을 조정하고/하거나 본 발명에 따른 조성물의 단백질 또는 다른 성분의 용해도 및/또는 물리적 안정성을 개선시키기 위해서 염을 본 발명의 특정 실시형태에 따라서 사용할 수 있다. 널리 공지된 바와 같이, 이온은 단백질 표면 상의 하전된 잔기에 대한 결합에 의해서 그리고 단백질에서 하전된 극성 기를 차폐시키고 이의 정전기 상호작용, 인력 및 반발 상호작용의 강도를 감소시킴으로써 단백질의 본래 상태를 안정화시킬 수 있다. 이온은 또한 특히 단백질의 변성 펩타이드 연결부(--CONH)에 대한 결합에 의해서 단백질의 변성 상태를 안정화시킬 수 있다. 추가로, 단백질에서 하전된 극성 기와의 이온성 상호작용은 또한 세포내 정전기 상호작용을 감소시켜서 단백질 응집 및 불용성을 예방 또는 감소시킬 수 있다.
이온성 종은 단백질에 대한 이의 효과가 상당히 상이하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제형화하는 데 사용될 수 있는 단백질에 대한 이온의 다수의 카테고리 순위 및 이의 효과가 개발되어 있다. 한 예는 이액 순열(Hofmeister series)인데, 이것은 용액 중에서의 단백질의 컨포메이션 안정성에 대한 이의 효과에 의해서 이온성 용질 및 극성 비-이온성 용질을 순위 매긴다. 안정화 용질을 "코스모트로픽(kosmotropic)"이라 칭한다. 탈안정화 용질을 "카오트로픽(chaotropic)"이라 칭한다. 코스모트로프는 일반적으로 고농도(예를 들어, 1몰 초과의 암모늄 설페이트)로 사용되어 용액으로부터 단백질을 침전시킨다("솔팅-아웃(salting-out)"). 카오트로프는 일반적으로 단백질을 변성(denture) 및/또는 가용화시키기 위해서 사용된다. 이온의 "솔트-인" 및 "솔트-아웃"에 대한 상대적인 효과는 이액 순열에서 이의 위치를 정의한다.
유리 아미노산은 벌킹제, 안정화제 및 항산화제, 뿐만 아니라 다른 표준 용도로서 본 발명의 다양한 실시형태에 따라서 본 발명의 항체 작제물 제형에서 사용될 수 있다. 라이신, 프롤린, 세린, 및 알라닌이 제형에서 단백질을 안정화시키기 위해서 사용될 수 있다. 글리신이 올바른 케이크 구조 및 특성을 보장하기 위한 동결건조에서 유용하다. 아르기닌은 액체 제형 및 동결건조된 제형 둘 모두에서 단백질 응집을 저해하는 데 유용할 수 있다. 메티오닌은 항산화제로서 유용하다.
폴리올은 당, 예를 들어, 만니톨, 수크로스 및 소르비톨, 및 다가 알코올, 예컨대, 예를 들어, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜, 및 본 명세서에서 논의의 목적을 위해서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 관련 물질을 포함한다. 폴리올은 코스모트로픽이다. 이것은 물리학적 및 화학적 분해 공정으로부터 단백질을 보호하기 위한 액체 제형 및 동결건조된 제형 둘 모두에서 유용한 안정화제이다. 폴리올이 제형의 긴장성을 조정하기에 또한 유용하다. 본 발명의 선택된 시형태에서 유용한 폴리올 중에는 동결건조된 제형에서 케이크의 구조적 안정성을 보장하기 위해서 일반적으로 사용되는 만니톨이 있다. 그것은 케이크에 대한 구조적 안정성을 보장한다. 그것은 일반적으로 동결건조 보호제(lyoprotectant), 예를 들어 수크로스와 함께 사용된다. 소르비톨 및 수크로스는 긴장성을 조정하기 위해서 그리고 수송 동안 또는 제조 공정 동안 벌크의 제조 동안 동결-해동 스트레스에 대해서 보호하기 위한 작용제로서 바람직한 작용제이다. 환원당(이는 유리 알데하이드 또는 케톤기를 함유함), 예컨대 글루코스 및 락토스는 표면 라이신 및 아르기닌 잔기를 글리케이팅(glycating)할 수 있다. 따라서, 이것은 일반적으로 본 발명에 따라서 사용하기에 바람직한 폴리올이 아니다. 또한, 이러한 반응성 종, 예컨대 수크로스(이것은 산성 조건 하에서 프룩토스 및 글루코스로 가수분해되고, 결국 글리케이션을 일으킴)를 형성하는 당은 또한 이와 관련하여 본 발명의 바람직한 폴리올이 아니다. PEG는 단백질을 안정화시키는 데 유용하고, 저온보호제(cryoprotectant)로서, 이와 관련하여 본 발명에서 사용될 수 있다.
본 발명의 제형의 항체 작제물의 실시형태는 계면활성제를 추가로 포함한다. 단백질 분자는 표면 상에 흡착되어, 변성되고, 그 결과 공기-액체, 고체-액체 및 액체-액체 계면에서 응집되기 쉬울 수 있다. 이러한 효과는 일반적으로 단백질 농도와 역으로 조정된다. 이러한 해로운 상호작용은 일반적으로 단백질 농도와 역으로 조정되고, 전형적으로 예컨대 산물의 이송 및 취급 동안 발생하는 물리적인 교반에 의해서 악화된다. 표면 흡착을 예방, 최소화 또는 감소시키기 위해서 계면활성제를 일상적으로 사용한다. 이와 관련하여 본 발명에서 유용한 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 폴리에톡실레이트의 다른 지방산 에스터, 및 폴록사머(poloxamer) 188을 포함한다. 계면활성제는 또한 단백질 컨포메이션 안정성을 제어하기 위해서 일반적으로 사용된다. 이와 관련하여 계면활성제의 사용은 단백질-특이적인인데, 그 이유는, 임의의 주어진 계면활성제가 전형적으로 일부 단백질을 안정화시키고, 다른 것을 탈안정화시킬 것이기 때문이다.
폴리소르베이트는 산화성 분해에 민감하고, 보통 제공된 바와 같이, 충분한 양의 과산화물을 함유하여 단백질 잔기 측-쇄, 특히 메티오닌의 산화를 유발한다. 결과적으로, 폴리소르베이트는 주의해서 사용되어야 하고, 사용되는 경우, 이의 최저 유효 농도로 사용되어야 한다. 이와 관련하여, 폴리소르베이트는 부형제가 이의 최저 유효 농도에서 사용되어야 하는 일반적인 규칙을 예시한다.
본 발명의 제형의 항체 작제물의 실시형태는 1종 이상의 항산화제를 추가로 포함한다. 단백질의 해로운 산화는 주변 산소 및 온도의 적절한 수준을 유지시킴으로써 그리고 광에 대한 노출을 회피함으로써 어느 정도까지 약제학적 제형에서 예방될 수 있다. 항산화제 부형제는 단백질의 산화 분해를 예방하기 위해서도 사용될 수 있다. 이와 관련하여 유용한 항산화제에는 환원제, 산소/자유-라디칼 스캐빈저, 및 킬레이팅제가 있다. 본 발명에 따라서 치료 단백질 제형에서 사용하기 위한 항산화제는 바람직하게는 수-용해성이고, 산물의 저장 수명 전체에서 이의 활성을 유지한다. EDTA가 이와 관련하여 본 발명에 따른 바람직한 항산화제이다. 항산화제는 단백질을 손상시킬 수 있다. 예를 들어, 환원제, 예컨대 특히 글루타티온이 세포간 다이설파이드 연결을 파괴할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 사용하기 위한 항산화제는 특히 제형에서 단백질을 손상시킬 이들의 가능성을 제거하거나 또는 충분히 감소시키도록 선택된다.
본 발명에 따라서 제형은 단백질 보조-인자이고, 단백질 배위 복합체를 형성하는데 필수적인 금속 이온, 예컨대 특정 인슐린 현탁액을 형성하는데 필수적인 아연을 포함할 수 있다. 금속 이온은 또한 단백질을 절단하는 일부 과정을 저해할 수 있다. 그러나, 금속 이온은 또한 단백질을 절단하는 물리적 및 화학적 과정을 촉매작용한다. 마그네슘 이온(10 내지 120mM)을 사용하여 아스파트산의 아이소아스파트산으로의 아이소머화를 저해할 수 있다. Ca+2 이온(최대 100mM)이 인간 데옥시리보뉴클레아제의 안정성을 증가시킬 수 있다. 그러나, Mg+2, Mn+2, 및 Zn+2는 rhDNase를 탈안정화시킬 수 있다. 유사하게, Ca+2 및 Sr+2는 인자 VIII을 안정화시킬 수 있고, 그것은 Mg+2, Mn+2 및 Zn+2, Cu+2 및 Fe+2에 의해서 탈안정화될 수 있고, 그것의 응집은 Al+3 이온에 의해서 증가될 수 있다.
본 발명의 제형의 항체 작제물의 실시형태는 1종 이상의 보존제를 추가로 포함한다. 보존제는 동일한 용기로부터의 1회 이상의 추출을 포함하는 다회-용량 비경구 제형을 개발하려는 경우 필수적이다. 이의 주요 기능은 미생물 성장을 저해하여, 약물 제품의 사용의 저장 수명 또는 기간 전체에서 제품 멸균성을 보장하는 것이다. 일반적으로 사용되는 보존제는 벤질 알코올, 페놀 및 m-크레졸이다. 보존제가 소분자 비경구 제품과 사용된 오랜 역사가 있지만, 보존제를 포함하는 단백질 제형의 개발은 도전적일 수 있다. 보존제는 거의 항상 단백질 상에서 탈안정화 효과(응집)를 갖고, 이것이 다회-용량 단백질 제형에서 이의 사용을 제한하는 주요 인자가 되었다. 지금까지, 대부분의 단백질 약물은 단회-사용 만을 위해서 제형화되었다. 그러나, 다회-용량 제형이 가능한 경우, 이것은 환자 편의 및 증가된 시장성을 가능하게 하는 추가 이점을 갖는다. 양호한 예는 인간 성장 호르몬(hGH)의 것인데, 여기서 보존된 제형의 개발은 보다 편리한, 다회-사용 주사 펜 제시물(injection pen presentation)의 상용화로 이어졌다. 보존된 hGH 제형을 함유하는 적어도 4종의 이러한 펜 장치가 시장에서 현재 입수 가능하다. 노르디트로핀(Norditropin)(액체, 노보 노르디스크(Novo Nordisk)), 뉴트로핀(Nutropin) AQ (액체, 제넨테크(Genentech)) 및 제노트로핀(Genotropin)(동결건조된-이중 챔버 카트리지, 파마시아 앤드 업존(Pharmacia & Upjohn))은 페놀을 함유하지만, 소마트로프(Somatrope)(일라이 릴리(Eli Lilly))는 m-크레졸과 제형화된다. 몇몇 양상이 보존된 투여형의 제형 및 개발 동안 고려될 필요가 있다. 약물 제품에서 유효한 보존제 농도는 최적화되어야 한다. 이는 단백질 안정성을 손상시키지 않으면서 항미생물 효과를 제공하는 농도 범위를 갖는 투여형 중에서 주어진 보존제를 시험하는 것이 필요하다.
예상될 수 있는 바와 같이, 보존제를 함유하는 액체 제형의 개발은 동결건조된 제형보다 더 도적적이다. 동결-건조된 제품은 보존제 없이 동결건조될 수 있지만, 사용 시기에 보존제 함유 희석제로 재구성될 수 있다. 이는 보존제가 단백질과 접촉하는 시간을 단축하여, 연관된 안정성 위험을 유의하게 최소화한다. 액체 제형을 사용하는 경우, 보존제 효과 및 안정성은 전체 제품 저장 수명(약 18 내지 24개월)에 걸쳐서 유지되어야 한다. 주목할 중요 요점은, 보존제 효과가 활성 약물 및 모든 부형제 성분을 함유하는 최종 제형에서 설명되어야 한다는 것이다.
본 명세서에 개시된 항체 작제물은 또한 면역-리포좀으로서 제형화될 수 있다. "리포좀"은 포유동물에 약물을 전달하기에 유용한, 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 구성된 소포이다. 리포좀의 성분은 일반적으로 이중층 형태 내에 배열되어, 생물학적 막의 지질 배열과 유사하다. 항체 작제물을 함유하는 리포좀은 관련 기술 분야에 공지된 방법, 예컨대 문헌[Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688 (1985)]; [Hwang et al. , Proc. Natl Acad. Sci. USA, 77: 4030 (1980)]; 미국 특허 제4,485,045호 및 제4,544,545호; 및 국제 특허 제W0 97/38731호에 기술된 방법에 의해서 제조된다. 향상된 순환 시간을 갖는 리포좀은 미국 특허 제5,013, 556호에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포좀은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도체화된 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물로 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포좀을 정의진 기공 크기의 필터를 통해 압출하여 목적하는 직경을 갖는 리포좀을 수득한다. 본 발명의 항체 작제물의 Fab' 단편은 다이설파이드 교환반응을 통해 문헌[Martin et al. J. Biol. Chem. 257: 286-288 (1982)]에 기재된 바와 같이 리포좀에 접합될 수 있다. 화학치료제는 임의로 리포좀 내에 함유된다. 문헌[Gabizon et al. J. National Cancer Inst. 81 (19) 1484 (1989)] 참고.
약제학적 조성물을 제형화한 후, 그것을 멸균 바이알에 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체, 결정으로서 또는 탈수 분말 또는 동결건조 분말로서 저장할 수 있다. 이러한 제형을 즉시 사용 형태 또는 투여 전에 재구성되는 형태(예를 들어, 동결건조됨)로 저장할 수 있다.
본 명세서에 정의된 약제학적 조성물의 생물학적 활성은 하기 실시예, 국제 특허 제WO 99/54440호 또는 문헌[Schlereth et al. (Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12)]에 기술된 바와 같은, 예를 들어, 세포독성 검정법에 의해서 측정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "효능" 또는 "생체내 효능"은, 예를 들어, 표준화된 NCI 반응 기준을 사용하여 본 발명의 약제학적 조성물에 의한 요법에 대한 반응을 지칭한다. 본 발명의 약제학적 조성물을 사용한 요법의 성공 또는 생체내 효능은 이의 의도된 목적에 대한 조성물의 효과, 즉 이의 목적하는 효과, 즉, 병리학적 세포, 즉 종양 세포의 감소를 야기하는 조성물의 능력을 지칭한다. 생체내 효능은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 백혈구 계수, 감별, 형광 활성화 세포 분류(Fluorescence Activated Cell Sorting), 골수 천자를 포함한, 각각의 질병의 실체에 대한 확립된 표준 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 추가로, 다양한 질환 특이적인 임상적 화학 파라미터 및 다른 확립된 표준 방법이 사용될 수 있다. 추가로, 컴퓨터-보조 단층촬영, X-선, 핵자기 공명 단층촬영(예를 들어, 문헌[National Cancer Institute-criteria based response assessment [Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, Shipp MA, Fisher RI, Connors JM, Lister TA, Vose J, Grillo-Lopez A, Hagenbeek A, Cabanillas F, Klippensten D, Hiddemann W, Castellino R, Harris NL, Armitage JO, Carter W, Hoppe R, Canellos GP. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol. 1999 Apr;17(4):1244]]의 경우), 양전자-방출 단층촬영 스캐닝, 백혈구 계수, 감별, 형광 활성화 세포 분류, 골수 천자, 림프절 생검/조직학, 및 다양한 림프종 특이적인 임상적 화학 파라미터(예를 들어, 락테이트 디하이드로게나제) 및 기타 확립된 표준 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물과 같은 약물의 개발에서 또 다른 주요 도전은 약동학적 특성의 예측 가능한 조절이다. 이 측면에서, 약물 후보의 약동학적 프로파일, 즉, 주어진 병태를 치료하기 위한 특정 약물의 능력에 영향을 미치는 약동학적 파라미터의 프로파일이 확립될 수 있다. 특정 질환 실체를 치료하기 위한 약물의 능력에 영향을 미치는 약물의 약동학적 파라미터는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 반감기, 분포 용적, 간 초회 통과 대사(hepatic first-pass metabolism) 및 혈액 혈청 결합의 정도를 포함한다. 주어진 약물의 효능은 상기 언급된 각각의 파라미터에 의해 영향을 받을 수 있다.
"반감기"는 투여된 약물의 50%가 생물학적 과정, 예를 들어, 대사, 분비 등을 통해 제거되는 시간을 의미한다. "간 초회 통과 대사"는, 약물이 간과 첫번째 접촉할 때, 즉 간을 처음으로 통과하는 동안 약물이 대사되는 경향을 의미한다. "분포 용적"은, 예를 들어, 세포내 및 세포외 공간, 조직 및 기관 등과 같은 신체의 다양한 구획을 통한 약물의 보유 정도 및 이들 구획 내의 약물의 분포를 의미한다. "혈액 혈청 결합의 정도"는 알부민과 같은 혈액 혈청 단백질과 상호작용 및 결합하여 약물의 생물학적 활성의 감소 또는 손실을 유도하는 약물의 경향을 의미한다.
약동학적 파라미터는 또한 생체이용율, 지연시간(Tlag), Tmax, 흡수율, 보다 많은 발병 및/또는 투여되는 약물의 주어진 양에 대한 Cmax를 포함한다. "생체이용율"은 혈액 구획 내 약물의 양을 의미한다. "지연시간"은 약물의 투여와 이의 검출 및 혈액 또는 혈장 중의 가측성 사이의 시간 지연을 의미한다. "Tmax"는 약물의 최대 혈중 농도가 도달 된 후의 시간이고, "Cmax"는 주어진 약물로 최대 수득된 혈중 농도이다. 이의 생물학적 효과에 요구되는 약물의 혈액 또는 조직 농도에 도달하는 시간은 모든 파라미터에 의해 영향을 받는다. 상기 개략된 바와 같이 비침팬지 영장류의 임상전 동물 시험에서 결정될 수 있는 종간 특이성을 나타내는 이중특이적인 항체 작제물의 약동학적 파라미터는 문헌[publication by Schlereth et al. (Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12)]에 언급되어 있다.
일 실시형태는 종양 또는 암 질환 또는 전이성 암 질환의 예방, 치료 또는 개선에서 사용하기 위한 본 발명의 항체 작제물 또는 본 발명의 방법에 따라서 생산된 항체 작제물을 제공한다.
본 명세서에 기술된 제형은 이를 필요로 하는 환자에서 본 명세서에 기재된 병리학적 의학적 병태의 치료, 개선 및/또는 예방에서 약제학적 조성물로서 유용하다. 용어 "치료"는 치료적 치료 및 방지 또는 예방책 모두를 지칭한다. 치료는 질환/장애, 질환/장애의 증상 또는 질환/장애에 대한 소인을 갖는 환자의 신체, 단리된 조직 또는 세포에 제형을 질환/장애, 질환/장애의 증상 또는 질환/장애에 대한 소인을 낫게 하거나, 치유, 완화, 경감, 변화, 구제, 개선, 향상 또는 영향을 미칠 목적으로 적용 또는 투여하는 것을 포함한다.
용어 "개선"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명에 따른 항체 작제물을 투여하는 것에 의한 하기 본 명세서 명시된 바와 같은 종양 또는 암 또는 전이성 암을 갖는 환자의 질환 상태의 임의의 향상을 지칭한다. 이러한 향상은 또한 환자의 종양 또는 암 또는 전이성 암의 진행의 둔화 또는 중단으로서 식별될 수 있다. 용어 "예방"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명에 따른 항체 작제물을 투여하는 것에 의한 하기 본 명세서 명시된 바와 같은 종양 또는 암 또는 전이성 암을 갖는 환자의 발생 또는 재발생의 회피를 의미한다.
용어 "질환"은 본 명세서에 기재된 항체 작제물 또는 약제학적 조성물로의 치료로 혜택을 받는 임의의 병태를 지칭한다. 이는 포유동물이 해당 질환에 취약하게 하는 이들 병리학적 병태를 포함하는 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함한다.
"신생물"은 조직의 비정상적인 성장이지만, 통상적으로는 항상 덩어리를 형성하는 것은 아니다. 또한 덩어리를 형성하는 경우, 그것은 일반적으로 "종양"이라 지칭된다. 신생물 또는 종양은 양성, 잠재적으로 악성(전암성(pre-cancerous)), 또는 악성일 수 있다. 악성 신생물을 일반적으로 암이라 칭한다. 이것은 통상적으로 주변 조직을 침입하여 파괴하고, 전이물을 형성할 수 있고, 즉 이것은 신체의 다른 부분, 조직 또는 기관으로 퍼진다. 따라서, 용어 "전이성 암"은 본래 종양의 것이 아닌 다른 조직 또는 기관으로의 전이물을 포함한다. 림프종 및 백혈병이 림프성 신생물이다. 본 발명의 목적을 위해서, 이들은 또한 용어 "종양" 또는 "암"에 포함된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 종양 또는 암 질환은 폐암, 바람직하게는 SCLC, 유방, 자궁, 결장, 결장직장, 자궁 내막, 두경부, 간, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 위, 고환, 갑상샘, 부신, 신장, 방광, 자궁, 식도, 요로 상피 및 뇌 종양 또는 암, 림프종, 암종, 및 육종, 및 상기 중 임의의 것으로부터 유래된 전이성 암 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는(또는 이들로 이루어진) 군으로부터 선택된다.
보다 구체적으로, 종양 또는 암 질환은 소세포 폐암(SCLC), 비-소세포 폐암(NSCLC), 신경교종, 아교모세포종, 흑색종, 신경내분비 전립선암, 신경내분비 췌장암, 간모세포종, 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 전이성 암 질환은 상기 중 임의의 것으로부터 유래될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체 작제물 또는 본 발명에 따라서 제조된 항체 작제물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 또는 암 질환 또는 전이성 암 질환의 치료 또는 개선 방법을 제공한다.
용어 "필요로 하는 대상체" 또는 "치료를 필요로 하는"은 이미 장애를 갖고 있는 것뿐만 아니라 장애를 예방하기 위한 것도 포함한다. 필요로 하는 대상체 또는 "환자"는 예방적 또는 치료적 치료를 받는 인간 및 다른 포유동물 대상체를 포함한다.
본 발명의 항체 작제물은 일반적으로 특히 생체이용률 및 지속성의 범위로, 특히 특정 투여 경로 및 방법, 특정 투여량 및 투여 빈도, 특정 질환의 특정 치료에 대해서 설계될 것이다. 조성물의 물질은 바람직하게는 투여 부위에 허용 가능한 농도로 제형화된다.
제형 및 조성물은 따라서 임의의 적합한 투여 경로에 의한 전달을 위해서 본 발명에 따라서 설계될 수 있다. 본 발명의 내용에서, 투여 경로는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00085
국소 경로(예컨대 표피, 흡입, 코, 눈, 귀/청각, 질, 점막);
Figure pct00086
장 경로(예컨대, 경구, 위장관, 설하, 입술 밑, 볼,직장); 및
Figure pct00087
비경구 경로(예컨대 정맥내, 동맥내, 골수내, 근육내, 뇌내, 뇌실내, 경막외, 척수강내, 피하, 복막내, 여분-양막내, 관절내, 심장내, 피부내, 병변내, 자궁내, 방광내, 유리체강내, 경피, 비내, 점막내, 관절내, 관강내).
본 발명의 약제학적 조성물 및 항체 작제물은 비경구 투여, 예를 들어, 주사, 예컨대 볼러스 주사에 의해서, 또는 주입, 예컨대 연속식 주입에 의해서, 예를 들어 피하 또는 정맥내 전달에 특히 유용하다. 약제학적 조성물은 의학 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 약제학적 조성물을 투여하기 위한 의학 장치의 예는 미국 특허 제4,475,196호; 제4,439,196호; 제4,447,224호; 제4,447, 233호; 제4,486,194호; 제4,487,603호; 제4,596,556호; 제4,790,824호; 제4,941,880호; 제5,064,413호; 제5,312,335호; 제5,312,335호; 제5,383,851호; 및 제5,399,163호에 기술되어 있다.
특히, 본 발명은 적합한 조성물의 중단되지 않는 투여를 제공한다. 비제한적인 예로서, 중단되지 않는 또는 실질적으로 중단되지 않는, 즉, 연속식 투여는 환자의 신체 내로의 치료제의 인플럭스를 계량하기 위해서 환자가 착용하는 작은 펌프 시스템에 의해서 실현될 수 있다. 본 발명의 항체 작제물을 포함하는 약제학적 조성물은 상기 펌프 시스템을 사용함으로써 투여될 수 있다. 이러한 펌프 시스템은 일반적으로 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 일반적으로 주입될 치료제를 함유하는 카트리지의 주기적인 교환이 필요하다. 이러한 펌프 시스템에서 카트리지를 교환하는 경우, 환자의 신체 내로의 치료제의 다른 중단되지 않는 유동의 일시적인 중단이 보장될 수 있다. 이러한 경우에, 카트리지 교체 전 투여 단계 및 카트리지 교체 후 투여 단계는 여전히 약제학적 수단의 의미 내인 것으로 간주될 것이고, 본 발명의 방법은 이러한 치료제의 "중단되지 않는 투여"를 함께 구성한다.
본 발명의 항체 작제물의 연속적인 또는 중단되지 않는 투여는 유체 전달 장치 또는 작은 펌프 시스템에 의해서 정맥내 또는 피하로 진행될 수 있고, 이것은 유체를 저장기 외부로 안내하기 위한 구동 메커니즘 및 구동 메커니즘을 작동시키기 위한 작동 메커니즘을 포함한다. 피하 투여를 위한 펌프 시스템은 환자의 피부를 관통하여 환자의 신체에 적합한 조성물을 전달하기 위한 니들 또는 캐뉼라를 포함할 수 있다. 상기 펌프 시스템은 환자의 정맥, 동맥 또는 혈관과 독립적으로 환자의 피부에 직접 고정되거나 부착되어 펌프 시스템과 환자의 피부 사이의 직접 접촉을 허용할 수 있다. 펌프 시스템은 24시간에서 수일까지 동안 환자의 피부에 부착될 수 있다. 펌프 시스템은 작은 용적을 위한 저장소를 갖는 작은 크기일 수 있다. 비제한적 예로서, 투여되는 적합한 약제학적 조성물에 대한 저장소의 용적은 0.1 내지 50ml일 수 있다.
연속적인 투여는 또한 피부에 착용되고 간격을 두고 대체되는 패치에 의한 경피 투여일 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 이러한 목적에 적합한 약물 전달용 패치 시스템을 알고있다. 첫번째 소진된 패치의 대체가 유리하게는, 예를 들어, 첫번째 소진된 패치와 바로 인접한 피부 표면 상에 및 첫번째 소진된 패치의 제거 직전에, 새로운 2회째 패치의 배치와 동시적으로 수행될 수 있으므로, 경피 투여는 특히 중단되지 않는 투여를 잘 처리할 수 있다는 점이 중요하다. 유동 중단 또는 전력 전지(power cell) 실패의 문제가 일어나지 않는다.
약제학적 조성물이 동결건조되는 경우, 동결건조된 물질은 우선 투여 전에 적당한 액체 중에서 재구성된다. 동결건조된 물질은, 예를 들어, 주사용 정균수(BWFI), 생리식염수, 인산염 완충 식염수(PBS), 또는 동결건조 이전의 단백질의 동일 제형 중에서 재구성될 수 있다.
본 발명의 조성물은 비-침팬지 영장류, 예를 들어, 마카크에 대해 본 명세서에 기재된 종간 특이성을 나타내는 본 발명의 항체 작제물의 증가하는 용량을 투여함으로써, 예를 들어, 용량 확대 연구에 의해 결정될 수 있는 적합한 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 상기에 언급된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 종간 특이성을 나타내는 본 발명의 항체 작제물은 비-침팬지 영장류에서 임상전 시험에서와 동일한 형태로 유리하게 사용될 수 있고 인간에서 약물로서 사용될 수 있다. 투여 요법은 주치의 및 임상 인자에 의해서 결정될 것이다. 의학 분야에 널리 공지된 바와 같이, 임의의 한 환자에 대한 투여량은 환자의 체격, 신체 표면적, 연령, 투여될 특정 화합물, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반 건강 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함한 다수의 인자에 좌우된다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 목적하는 효과를 달성 또는 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다. 용어 "치료적 유효 용량"은 이미 질병을 앓고 있는 환자에서 질병과 그 합병증을 치료 또는 적어도 부분적으로 차단하기에 충분한 양으로서 정의된다. 이러한 사용에서 유효한 양 또는 용량은 치료될 병태(적응증), 전달되는 항체 작제물, 치료 내용 및 목표, 질환의 중증도, 이전 요법, 치료제에 대한 환자의 임상 이력 및 반응, 투여 경로, 체격(체중, 신체 면적 또는 기관 크기) 및/또는 환자의 상태(연령 및 일반 건강), 및 환자 자신의 면역계의 일반 상태에 좌우될 것이다. 적당한 용량은 주치의의 판단에 따라 1회 또는 그 초과의 일련의 투여로 환자에게 투여될 수 있도록 그리고 최적의 치료 효과를 수득하기 위해서 조절될 수 있다.
전형적인 투여량은 상기에 언급된 인자에 따라서 약 0.1㎍/㎏ 내지 최대 약 30㎎/㎏ 또는 그 초과 범위일 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 투여량은 1.0㎍/㎏ 내지 최대 약 20㎎/㎏, 임의로 10㎍/㎏ 내지 최대 약 10㎎/㎏ 또는 100㎍/㎏ 내지 최대 약 5㎎/㎏ 범위일 수 있다.
치료 유효량의 본 발명의 항체 작제물은 바람직하게는 질환 증상의 중증도 감소, 무-증상 질환 기간의 빈도 또는 기간의 증가 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 유발한다. DLL3-발현 종양의 치료를 위해서, 치료 유효량의 본 발명의 항체 작제물, 예를 들어 항-DLL3 /항-CD3 항체 작제물은 바람직하게는 세포 성장 또는 종양 성장을 치료되지 않은 환자에 비해서 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 저해한다. 종양 성장을 저해하는 화합물의 능력은 인간 종양에서 효능을 예측하는 동물 모델에서 평가될 수 있다.
약제학적 조성물은 단일 치료제로서 또는 추가 치료제, 예컨대 필요에 따라서 항암 치료제, 예를 들어, 다른 단백질성 약물 및 비-단백질성 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 이들 약물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 항체 작제물을 포함하는 조성물과 동시에 또는 상기 항체 작제물의 투여 전에 또는 투여 후에 시기 적절하게 정의된 간격 및 용량으로 별개로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "유효 및 무독성 용량"은 주된 독성 효과 없이 또는 본질적으로 없이 병리학적 세포의 고갈, 종양 제거, 종양 수축 또는 질환의 안정화를 야기하기에 충분히 높은 본 발명의 항체 작제물의 용인 가능한 용량을 지칭한다. 이러한 유효 및 비독성 용량은, 예를 들어, 관련 기술 분야에서 기재된 용량 확대 연구에 의해 결정될 수 있으며, 심각한 부작용 현상을 유도하는 용량 미만이어야 한다(용량 제한 독성, DLT).
용어 "독성"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 유해 사례 또는 심각한 유해 사례에서 나타난 약물의 독성 효과를 지칭한다. 이들 부작용은 투여 후 일반적으로 약물의 관용성의 결여 및/또는 국소적 관용의 결여로 지칭할 수 있다. 독성은 또한 약물에 의해 야기된 기형발생 또는 발암 효과를 포함할 수 있다.
용어 "안전성", "생체내 안전성" 또는 "관용성"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 약물의 투여직후(국소적 관용) 및 약물의 장기간의 적용 후 심각한 유해 사례가 없는 약물의 투여를 정의한다. "안전성", "생체내 안정성" 또는 "관용성"은, 예를 들어, 치료와 추적 관찰 기간 동안 규칙적 간격으로 평가할 수 있다. 측정은 임상적 평가, 예를 들어, 장기 소견 및 실험실 비정상성의 스크리닝을 포함한다. 임상 평가가 수행될 수 있고, 정상 소견에 대한 일탈이 NCI-CTC 및/또는 MedDRA 표준에 따라 기록/암호화된다. 장기 소견은, 예를 들어, 문헌[Common Terminology Criteria for adverse events v3.0 (CTCAE)]에 기술된 바와 같은 알레르기/면역학, 혈액/골수, 심장부정맥, 응집 등과 같은 기준을 포함한다. 시험될 수 있는 실험실 파라미터는, 예를 들어, 혈액학, 임상 화학, 응집 프로파일 및 뇨 분석, 및 혈청, 혈장, 림프액 또는 척수액, 액체 등과 같은 다른 체액의 시험을 포함한다. 따라서, 안전성은 물리적 실험, 영상화 기술(즉, 초음파, x-선, CT 스캔, 자기 공명 영상화(MRI)), 기술적 장비를 사용한 다른 측정(즉, 심전도), 활력 징후에 의해, 실험 파라미터를 측정하고 유해 사례를 기록함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 용도 및 방법에서의 비-침팬지 영장류에서의 유해 사례는 조직 병리학적 및/또는 조직화학적 방법에 의해 검사될 수 있다.
상기 용어는 또한 예를 들어, 문헌[Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals S6; ICH Harmonised Tripartite Guideline; ICH Steering Committee meeting on July 16, 1997]에서 지칭될 수 있다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 작제물, 및 본 발명의 방법에 따라서 생산된 항체 작제물, 본 발명의 폴리펩타이드, 본 발명의 벡터, 및/또는 본 발명의 숙주 세포를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 내용에서, 용어 "키트"는 용기, 수용부 또는 다른 것에 함께 포장된 2종 이상의 구성성분 - 이들 중 하나는 본 발명의 항체 작제물, 약제학적 조성물, 벡터 또는 숙주 세포에 상응함 -을 의미한다. 키트는 따라서 산물 및/또는 특정 목표를 성취하기에 충분한 기구의 세트로서 기술될 수 있고, 이것은 단일 단위로서 판매될 수 있다.
키트는 본 발명의 항체 작제물 또는 약제학적 조성물을 투여에 적절한 용량으로 함유하는 임의의 적절한 형상, 크기 및 재료(바람직하게는 방수, 예를 들어 플라스틱 또는 유리)의 하나 이상의 용기(예컨대 바이알, 앰플, 용기, 주사기, 병, 백)를 포함할 수 있다(상기 참고). 키트는 추가로 사용 지시서(예를 들어, 리플렛 또는 사용 설명서의 형태로), 본 발명의 항체 작제물을 투여하기 위한 수단, 예컨대 주사기, 펌프, 주입기 등, 본 발명의 항체 작제물을 재구성하기 위한 수단 및/또는 본 발명의 항체 작제물을 희석시키기 위한 수단을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 단일-용량 투여 단위를 위한 키트를 제공한다. 본 발명의 키트는 또한 건조된/동결건조된 항체 작제물을 포함하는 제1 수용부 및 수성 제형을 포함하는 제2 수용부를 또한 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 단일-챔버 및 다중-챔버의 미리-충전된 주사기(예를 들어, 액체 주사기 및 리소시린지(lyosyringe)를 포함하는 키트가 제공된다.
도면을 다음을 나타낸다:
도 1
에피토프 맵핑을 위해서 CHO 세포 상에서 발현되는 DLL3 ECD/절두된 DLL3 작제물의 개략적인 표현. 막관통 및 세포내 도메인은 EpCAM으로부터 유래된다. 실시예 1 참고.
도 2
항-DLL3 항체 작제물의 에피토프 맵핑. 에피토프 맵핑에 의해서 검출되는 바와 같은, 각각 EGF-3 도메인 및 EGF-4 도메인을 인지하는 이중특이적인 항체 작제물의 예. x-축은 PE-A(PE = 피코에리트린, A = 신호 면적)을 도시하고, y-축은 계수치를 도시한다. 실시예 2 참고.
도 3
유세포 분석법에 의해서 검출되는 바와 같은 항-DLL3 항체 작제물의 교차 반응성: 인간 및 마카크 DLL3 및 CD3에 대한 결합. x-축은 FL2-H를 도시하고, y-축은 계수치를 도시한다. 실시예 5 참고.
도 4
유세포 분석법에 의한 항-DLL3 항체 작제물의 분석:인간 파라로그 DLL1 및 DLL4에 대한 비-결합. x-축은 FL1-H를 도시하고, y-축은 계수치를 도시한다. 실시예 6 참고.
도 5
인간 혈장 중에서 96시간 동안 인큐베이션시킨 후 항-DLL3 항체 작제물의 안정성. 실시예 11 참고.
도 6
항-DLL3 항체 작제물의 단량체 아이소폼과 이량체 아이소폼 간의 효력갭. 실시예 15 참고.
도 7
실시에 16에 기술된 바와 같이 수행된, 시험관내 내재화 검정법. 내재화로 인한 항체 작제물의 손실을 측정하기 위해서 T 세포의 부재 하에서 항체 작제물을 표적 세포(SHP-77) 상에서 사전-인큐베이션시켰다. 결과는 유의한 내재화가 일어나지 않음을 제안한다. 이의 내재화에 대해서 널리 공지된 대조군 표적으로 달성된 결과를 비교를 위해서 우측에 나타낸다.
도 8
SHP-77 모델(도 8a) 및 WM266-4 모델(도 8b)의 마우스 이종이식 효능 연구의 결과. 종양 용적을 시간에 대해서 플로팅한다. 실시예 18 참고.
도 9
실시예 20에서 측정된 바와 같은 상이한 HLE 항체 작제물의 약동학(도 9a에서 알부민 융합 및 도 9b에서 Fc 융합).
실시예 :
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 이해되어서는 안된다. 본 발명은 청구범위에 의해서만 제한된다.
실시예 1
야생형 및 절두된 DLL3을 발현하는 CHO 세포의 생성
DLL3 항원의 세포외 도메인을 실시예 1 및 실시예 2의 목적을 위해서, 하기 아미노산 위치에 의해서, 정의된 상이한 하부-도메인 또는 영역으로 세분할 수 있다:
신호 펩타이드: 1-26
N-말단: 27-175
DSL: 176-215
EGF-1: 216-249
EGF-2: 274-310
EGF-3: 312-351
EGF-4: 353-389
EGF-5: 391-427
EGF-6: 429-465
에피토프 맵핑을 위해서 사용되는 절두된 DLL3 분자의 작제를 위해서, 인간 DLL3의 각각의 8개의 세포외 도메인의 서열(신호 펩타이드 및 N-말단, DSL, EGF1, EGF2, EGF3, EGF4, EGF5 및 EGF6)을 N-말단으로부터 출발하여, 항원으로부터 단계적으로 삭제하였다. 하기 분자가 생성되었다; 또한 도 1 참고:
Figure pct00088
Hu DLL3 ECD / 완전한 ECD 서열번호 263
Figure pct00089
Hu DLL3 ECD / DSL까지 서열번호 264
Figure pct00090
Hu DLL3 ECD / EGF-1까지 서열번호 265
Figure pct00091
Hu DLL3 ECD / EGF-2까지 서열번호 266
Figure pct00092
Hu DLL3 ECD / EGF-3까지 서열번호 267
Figure pct00093
Hu DLL3 ECD / EGF-4까지 서열번호 268
Figure pct00094
Hu DLL3 ECD / EGF-5까지 서열번호 269
Figure pct00095
Hu DLL3 ECD / EGF-6 단독 서열번호 270
인간, 시노몰거스 마카크(cynomolgus macaque)("cyno") 및 절두된 인간 N-말단 V5 태깅된 DLL3을 발현하는 CHO 세포의 생성을 위해서, 인간 DLL3-ECD에 대한 각각의 암호 서열(서열번호 253; 또한 젠뱅크 수탁 번호 NM_016941 참고), cyno DLL3-ECD(서열번호 272) 및 7개의 절두된 인간 N-말단 V5 태깅된 DLL3-ECD 버전(상기 참고)을 플라스미드 지정된 pEF-DHFR 내로 클로닝하였다(pEF-DHFR은 문헌[Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150]에 기술되어 있음). 인간 및 cyno DLL3의 세포 표면 발현을 위해서, 본래 신호 펩타이드를 사용하였고, 절두된 인간 N-말단 DLL3의 세포 표면 발현을 위해서, 마우스 IgG 중쇄 신호 펩타이드를 사용하였고, 이어서 V5 태그를 사용하였다. 모든 언급된 DLL3-ECD 서열 다음에 프레임의 인공 Ser/Gly-링커의 암호 서열 그 다음 인간 EpCAM의 막관통/세포내 도메인으로부터 유래된 도메인(젠뱅크 수탁 번호 NM_002354에 공개된 바와 같은 서열의 아미노산 266-314)이 존재하였다. 모든 클로닝 절차는 표준 프로토콜에 따라서 수행하였다(문헌[Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001)]). 각각의 작제물을 위해서, 문헌[Kaufman R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566]에 기술된 바와 같이, 상응하는 플라스미드를 진핵 발현을 위해서 DHFR 결핍 CHO 세포에 형질주입하였다.
CHO 세포 상에서의 인간 및 cyno DLL3의 발현을 단클론성 마우스 IgG2b 항-인간 DLL3 항체를 사용하여 FACS 검정법으로 확인하였다. 인간 DLL3-ECD의 7종의 절두된 버전의 발현을 단클론성 마우스 IgG2a 항-v5 태그 항체를 사용하여 확인하였다. 결합된 단클론성 항체를 항-마우스 IgG Fc-감마-PE를 사용하여 측정하였다. 음성 대조군으로서, 세포를 제1 항체 대신에 아이소타입 대조군 항체와 함께 인큐베이션시켰다. 샘플을 유세포 분석법에 의해서 측정하였다.
실시예 2
항- DLL3 항체 작제물의 에피토프 맵핑 .
인간 DLL3 분자 세포로 형질주입된 세포 및 절두된 인간 DLL3 분자 세포로 형질주입된 세포(실시예 1 참고)를 PBS/1,5%FCS 중에 인간 알부민에 융합된 이중특이적인 DLL3xCD3 항체 작제물(CD3 결합 도메인은 I2C로 표시됨)(변이체 1)을 함유하는 조질(crude), 비희석 주변세포질 추출물로 염색하였다. 결합된 분자를 본 실험실의 마우스 단클론성 항-CD3 결합 도메인 항체(50㎕)로, 그 다음 항-마우스 IgG Fc-감마-PE(1:100, 50㎕; 잭슨 이뮤노리서치(Jackson Immunoresearch) # 115-116-071)로 검출하였다. 모든 항체를 PBS / 1.5% FCS 중에 희석하였다. 음성 대조군으로서, 세포를 주변세포질 추출물 대신에 PBS / 2% FCS와 함께 인큐베이션시켰다. 샘플을 유세포 분석법에 의해서 측정하였다.
각각의 DLL3 결합 도메인에 의해서 인지된 영역을 서열 표(표 18)에 나타낸다. DLL3의 N-말단 내에, DSL 도메인 내에, 그리고 상이한 EGF 도메인 내에 위치된 에피토프에 대해서 특이적인 결합기를 맵핑하였다.
도 2는 EGF-3 영역 내에 포함된 DLL3 에피토프에 결합한 2종의 예시적인 결합기를 나타낸다(각각의 절두된 DLL3 작제물에서 FACS 신호의 손실은 EGF-3을 포함하지 않음). 도 2는 또한 EGF-3 영역 내에 포함된 DLL3 에피토프에 결합한 예시적인 결합기를 나타낸다(각각의 절두된 DLL3 작제물에서 FACS 신호의 손실은 EGF-4를 포함하지 않음).
결합기의 일부는 EGF-5/[6]으로 표시된 영역에 위치된 에피토프에 대해서 특이적이라고 기술된다. 꺽쇠 괄호(squared brackets)는 EGF-6 도메인 만이 남은 절두된 DLL3 작제물(도 1에서 마지막 작제물)의 경우 결합기의 FACS 신호가 감소(즉, 완전히 존재하지도 않고 완전히 손실되지도 않음)한다는 것을 나타내는 것을 의미한다.
하기 실시예에서 사용된 이중특이적인 DLL3xCD3 작제물을 CD3 결합 도메인으로서 "I2C"를 갖는 작제물, 및 야생형 인간 혈청 알부민에 대한 C-말단 융합을 갖는 작제물로부터 선택하고, 예를 들어, 서열번호 224-230, 233-235, 238-241을 참고한다.
실시예 3
인간 및 시노몰거스 DLL3에 대한 항체 친화성의 바이아코어 -기반 측정
바이아코어 분석법 실험을 닭 알부민을 갖는 재조합 인간/cyno DLL3-ECD 융합 단백질을 사용하여 수행하여 본 발명의 항체 작제물의 표적 결합을 측정하였다.
상술하면, 제조사의 매뉴얼에 따라서 아세테이트 완충제 pH 4.5를 사용하여, CM5 센서 칩(지이 헬쓰케어(GE Healthcare))을 대략 600 내지 800RU의 각각의 재조합 항원으로 고정시켰다. DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물 샘플을 하기 농도 시리즈로 적재하였다: HBS-EP 작동 완충제(지이 헬쓰케어) 중에 희석된 50nM, 25nM, 12.5nM, 6.25nM 및 3.13nM. 유량은 3분 동안 30㎕/분이었고, 이어서 HBS-EP 작동 완충제를 30㎕/ml의 유량에서 8분 내지 20분 동안 다시 적용하였다. 10mM 글리신 10mM NaCl pH 1.5 용액을 사용하여 칩의 재생을 수행하였다. 바이아에발 소프트웨어(BiaEval Software)를 사용하여 데이터 세트를 분석하였다. 일반적으로 2회의 독립적인 실험을 수행하였다.
본 발명에 따른 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물은 나노몰 미만의 범위에서 인간 DLL3에 매우 높은 친화성을 나타내었다(매우 작은 1-자리 나노몰 범위의 KD값을 갖는 DLL3-13 제외). 마카크 DLL3에 대한 결합이 균형을 이루었고, 또한 유사한 범위의 친화성을 나타내었다. 친화성 값뿐만 아니라 계산된 친화성갭을 표 2에 나타낸다.
Figure pct00096
추가로, 인간 CD3 및 마카크 CD3 둘 모두에 대한 이중특이적인 항체 작제물의 결합을 바이아코어 검정법으로 확인하였고, 작은 2-자리 나노몰 범위였다(데이터 나타내지 않음).
실시예 4
표적 항원 양성 세포 상의 인간 및 마카크 DLL3에 대한 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물 친화성의 스캐차드 -기반 분석법 및 종간 친화성갭의 측정
인간 DLL3 또는 마카크 DLL3으로 형질주입된 CHO 세포에 대한 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 친화성을 스캐차드 분석법에 의해서 또한 측정하였는데, 그 이유는 이것이 인간 DLL3과 마카크 DLL3 간의 잠재적인 친화성갭을 측정하기 위한 가장 실현 가능한 방법이기 때문이다. 스캐차드 분석법을 위해서, 각각의 세포주에 대한 DLL3xCD3 이중특이적인 항체의 일가 결합을 정확하게 결정하는 일가 검출 시스템을 사용하여 포화 결합 실험을 수행하였다.
각각의 세포주(재조합 인간 DLL3-발현 CHO 세포주, 재조합 마카크 DLL3-발현 CHO 세포주) 2 x 104 세포를 10 내지 20nM에서 시작하는 각각의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 삼중 희석 시리즈(1:2의 12개의 희석물) 각각 50㎕와 함께 인큐베이션시키고, 그 후 교반 하에서 16시간 동안 4℃에서 인큐베이션시키고, 1회 잔류 세척 단계를 수행하였다. 이어서, 세포를 또 다른 시간 동안 30㎕의 CD3xALEXA488 접합체 용액과 인큐베이션시켰다. 1회의 세척 단계 후, 세포를 3.5 % 폼알데하이드를 함유하는 150㎕ FACS 완충제 중에 재현탁하고, 추가로 15분 동안 인큐베이션시고, 원심분리하고, FACS 완충제 중에 재현탁하고, FACS 칸토(Canto)II 장비 및 FACS 디바(Diva) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 2회의 독립적인 실험 세트로부터 데이터를 생성하였고, 각각 3회 반복하였다. 각각의 스캐차드 분석법을 계산하여 최대 결합(Bmax)을 외삽하였다. 각각의 KD를 반영하는 최대 결합 절반값에서의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체의 농도를 결정하였다. 3회 측정치의 값을 쌍곡선 및 S-형 곡선으로 플로팅하여 최소에서 최대 결합의 적절한 농도 범위를 설명하였다.
표 3에 제시된 값은 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물당 2회의 독립적인 실험으로부터 유래하였다. 세포 기반 스캐차드 분석법은 본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물이 인간 DLL3 및 mac DLL3에 대해서 나노몰 미만의 친화성을 갖고, 대략 1의 cyno/인간 종간 친화성갭을 나타낸다는 것을 확인해 주었다.
Figure pct00097
실시예 5
이중특이적인 결합 및 종간 교차-반응성
인간 DLL3 및 CD3에 대한 결합 및 cyno DLL3 및 CD3에 대한 결합의 확인을 위해서, 본 발명의 이중특이적인 항체 작제물을 하기를 사용하여 유세포 분석법에 의해서 시험하였다
Figure pct00098
각각, 인간 DLL3로, 인공 인간 DLL3 아이소폼(점 돌연변이 F172C 및 L218P를 특징으로 함)으로, 그리고 마카크 DLL3으로 형질주입된 CHO 세포,
Figure pct00099
인간 DLL3 양성 인간 폐 암종 세포주 SHP-77,
Figure pct00100
CD3-발현 인간 T 세포 백혈병 세포주 HPB-all(DSMZ, 브라운슈바이크(Braunschweig), ACC483), 및
Figure pct00101
시노몰거스 CD3-발현 T 세포주 LnPx 4119
유세포 분석법을 위해서, 각각의 세포주 200,000 세포를 60분 동안 4℃에서 50㎕의 정제된 이중특이적인 항체 작제물과 함께 5㎍/ml 농도에서 인큐베이션시켰다. 세포를 PBS/2% FCS 중에서 2회 세척하고, 이어서 이중특이적인 항체 작제물의 CD3 결합 부분에 대해서 특이적인 본 실험실 마우스 항체(2㎍/ml)와 함께 30분 동안 4℃에서 인큐베이션시켰다. 세척 후, 결합된 마우스 항체를 염소 항-마우스 Fcγ-PE(1:100)로 30분 동안 4℃에서 검출하였다. 샘플을 유세포 분석법에 의해서 측정하였다. 형질주입되지 않은 CHO 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다.
결과를 도 3에 나타낸다. 본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물은 인간 DLL3, 인공 DLL3 아이소폼 그리고 cyno DLL3으로 형질주입된 CHO 세포를 염색하였고, 이들은 또한 인간 DLL3 양성 인간 폐 암종 세포주 SHP-77(자연 발현기(natural expresser))를 염색하였다. CD3을 발현하는 인간 세포주 및 cyno T 세포주는 또한 이중특이적인 항체 작제물에 의해서 인지되었다. 더욱이, 음성 대조군 세포(형질주입되지 않은 CHO, 실시예 6에 제시된 데이터)의 염색은 존재하지 않았다.
실시예 6
인간 파라로그에 대한 결합 부재의 확인
인간 DLL3 파라로그 DLL1 및 DLL4를 CHO 세포 내에 안정하게 형질주입시켰다. 본 실시예에서 사용된 바와 같은 파라로그의 서열을 서열 목록에서 식별한다(서열번호 283 및 284). 각각의 파라로그에 대해서 특이적인 항체를 사용하여 FACS 분석법으로 단백질 발현을 확인하였다: 항체는 DLL4의 경우 항-인간 DLL1 MAB1818(R&D; 5㎍/ml), 및 항-인간 DLL4 MAB1506(R&D; 5㎍/ml)이었다.
결합된 마우스 항체를 염소 항-마우스 FITC(1:100)를 사용하여 검출한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기술된 바와 같이 유세포 분석법 검정법을 수행하였다. 결과를 도 4에 나타낸다. 분석법은 본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물 중 어느 것도 인간 DLL3 파라로그 DLL1 및 DLL4과 교차-반응하지 않음을 확인해 주었다.
실시예 7
인간 생식계열에 대한 동일성
인간 항체 생식계열 유전자에 대한 항체 작제물의 서열의 동일성/유사성을 분석하기 위해서, 본 발명의 DLL3 결합 도메인을 하기와 같이 정렬하였다: 모든 CDR을 포함하는 완전 VL을 정렬하였고; CDR3을 제외하고 CDR 1 및 2를 포함하는 완전 VH를 인간 항체 생식계열 유전자(Vbase)에 대해서 정렬하였다. 보다 상세 사항은 본 출원의 명세서에서 찾아볼 수 있다. 결과를 하기 표 4에 나타낸다:
Figure pct00102
실시예 8
세포독성 활성
DLL3-발현 표적 세포에 대한 효과기 T 세포를 재지향하는 데 있어서의 본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 효력을 하기 5가지의 시험관내에 세포독성 검정법으로 분석하였다:
Figure pct00103
인간 DLL3-형질주입된 CHO 세포에 대한 자극된 인간 CD8+ 효과기 T 세포를 재지향하는 데 있어서의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 효력을 18 시간 51-크롬 방출 검정법으로 측정하였다.
Figure pct00104
DLL3 양성 인간 폐 암종 세포주 SHP-77에 대한 자극된 인간 CD8+ 효과기 T 세포를 재지향하는 데 있어서의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 효력을 18 시간 51-크롬 방출 검정법으로 측정하였다.
Figure pct00105
인간 DLL3-형질주입된 CHO 세포에 대한 비자극된 인간 PBMC에서 T 세포를 재지향하는데 있어서의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 효력을 48 시간 FACS-기반 세포독성 검정법으로 측정하였다.
Figure pct00106
DLL3-양성 인간 세포주 SHP-77에 대한 비자극된 인간 PBMC에서 T 세포를 재지향하는데 있어서의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 효력을 48 시간 FACS-기반 세포독성 검정법으로 측정하였다.
Figure pct00107
교차-반응성 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물이 마카크 DLL3-형질주입된 CHO 세포에 대한 마카크 T 세포를 재지향할 수 있는지를 확인하기 위해서, 효과기 T 세포로서 마카크 T 세포주를 사용하여 48 시간 FACS-기반 세포독성 검정법을 수행하였다.
실시예 8.1
자극된 인간 T 세포를 사용한 크롬 방출 검정법
CD8+ T 세포가 강화된 자극된 T 세포를 하기에 기술된 바와 같이 수득하였다. 페트리 접시(145 mm 직경, 그레니어 바이오-원 게엠베하(Greiner bio-one GmbH), 크렘스뮌스터 소재)를 1 시간 동안 37℃에서 1㎍/ml의 최종 농도로 상업적으로 입수 가능한 항-CD3 특이적인 항체(OKT3, 오르쏘클론(Orthoclone))로 코팅하였다. 결합되지 않은 단백질을 PBS로의 1회 세척으로 제거하였다. 3 내지 5 x 107 인간 PBMC를 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20U/ml(프롤류킨(Proleukin)(등록상표), 카이론(Chiron))를 갖는 RPMI 1640 120 ml 중에서 사전 코팅된 페트리 접시에 첨가하였고, 2일 동안 자극시켰다. 제3일에, 세포를 수집하고, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2를 20U/ml의 최종 농도로 첨가하고, 상기에서와 동일한 세포 배양 배지에서 하루 동안 다시 세포를 배양하였다. 제조사의 프로토콜에 따라서 다이날-비드(Dynal-Bead)를 사용하여 CD4+ T 세포 및 CD56+ NK 세포의 고갈에 의해서 CD8+ 세포독성 T 림프구(CTL)를 강화하였다.
Cyno DLL3- 또는 인간 DLL3-형질주입된 CHO 표적 세포를 PBS로 2회 세척하고, 60분 동안 37℃에서 50% FCS를 갖는 100㎕ RPMI의 최종 용적에서 11.1 MBq 51Cr으로 표지하였다. 그 후,표지된 표적 세포를 5ml RPMI로 3회 세척하고, 이어서 세포독성 검정법에서 사용하였다. 96-웰 플레이트에서, 10:1의 E:T 비율을 사용하여 200㎕의 보충된 RPMI의 총 용적에서 검정법을 수행하였다. 0.01 내지 1㎍/ml의 출발 농도의 정제된 이중특이적인 항체 작제물 및 이의 3배 희석물을 사용하였다. 검정법을 위한 인큐베이션 시간은 18시간이었다. 최대 용해(트리톤(Triton)-X의 첨가) 및 자발적 용해(효과기 세포 없음)의 차이에 대한 상청액에서 방출된 크롬의 상대적인 값으로 세포독성을 결정하였다. 모든 측정은 4회 반복하여 수행하였다. 위자드(Wizard) 3'' 감마 카운터(gamma counter)(퍼킨 엘머 라이프 사이언스 게엠베하(Perkin Elmer Life Sciences GmbH), 독일 쾰른 소재)에서 상청액에서의 크롬 활성 측정을 수행하였다. 윈도우(버전 5.0, 그래프패드 소프트웨어 인크.(GraphPad Software Inc.) 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)용 프리즘(Prism) 5를 사용하여 결과 분석을 수행하였다. S자형 용량 반응 곡선으로부터 분석 프로그램에 의해서 계산된 EC50 값을 세포독성 활성의 비교를 위해서 사용하였다.
실시예 8.2
인간 DLL3 -형질주입된 CHO 세포에 대한 자극된 인간 효과기 T 세포를 재지향하는 효력
표적 세포로서 인간 DLL3으로 형질주입된 CHO 세포를 사용하고 효과기 세포로서 자극된 인간 CD8+ T 세포를 사용하여 51-크롬(51Cr) 방출 세포독성 검정법으로 본 발명에 따른 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 세포독성 활성을 분석하였다. 실시예 8.1에 기술된 바와 같이 실험을 수행하였다.
결과를 하기 표 5에 나타낸다. DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물은 인간 DLL3 형질주입된 CHO 세포에 대해서 1-자리 피코몰 범위로 매우 효력 있는 세포독성 활성을 나타내었다.
Figure pct00108
실시예 8.3
DLL3 양성 인간 폐 암종 세포주 SHP - 77에 대한 자극된 인간 효과기 T 세포를 재지향하는 효력
표적 세포의 공급원으로서 DLL3-양성 인간 폐 암종 세포주 SHP-77을 사용하고, 효과기 세포로서 자극된 인간 CD8+ T 세포를 사용하여 51-크롬 (51Cr) 방출 세포독성 검정법으로 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 세포독성 활성을 분석하였다. 실시예 8.1에 기술된 바와 같이 검정법을 수행하였다.
효과기 세포로서 자극된 강화된 인간 CD8+ T 림프구를 사용하고, 표적 세포로서 인간 DLL3-형질주입된 CHO 세포를 사용한 51-크롬 방출 검정법의 결과에 따라서, 본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물은 또한 자연 발현기 표적 세포에 대한 세포 활성에서 효력이 있다(표 6 참고).
Figure pct00109
실시예 8.4
비자극된 인간 PBMC를 사용한 FACS -기반 세포독성 검정법
효과기 세포의 단리
수혈하기 위한 혈액을 수집하는 혈액 은행의 부산물인, 강화된 림프구 제제(버피코트(buffy coat))로부터 피콜 밀도 구배 원심분리에 의해 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 준비하였다. 지역 혈액 은행에서 버피 코트를 제공 받았고 혈액을 수집한 날과 동일한 날에 PBMC를 준비하였다. 피콜 밀도 원심분리 및 둘베코(Dulbecco) PBS(깁코(Gibco))를 사용한 광범위한 세척 후에, 적혈구 용해 완충제(155mM NH4Cl, 10mM KHCO3, 100μM EDTA)와 함께 인큐베이션시킴으로써 PBMC로부터 잔류 적혈구를 제거하였다. 100 x g에서 PBMC의 원심분리 시 상청액을 통해서 혈소판을 제거하였다. 잔류 림프구는 주로 B 및 T 림프구, NK 세포 및 단핵구를 포함한다. 10% FCS(깁토)를 갖는 RPMI 배지(깁코)에서, 37C/5% CO2에서 PBMC를 배양하였다.
CD14 + 및 CD56 + 세포의 고갈
NK 세포 인간 CD56 마이크로비드(MACS, #130-050-401)의 고갈을 위해서, CD14+ 세포를 고갈시키기 위해서, 인간 CD14 마이크로비드(밀테니 바이오테크(Milteny Biotec), MACS, #130-050-201)를 사용하였다. PBMC를 계수하고 300 x g로 실온에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버리고, 세포 펠렛을 MACS 단리 완충제[80㎕/ 107 세포; PBS(인비트로젠(Invitrogen), #20012-043), 0.5%(v/v) FBS(깁코, #10270-106), 2mM EDTA(시그마-알드리치, #E-6511)] 중에 재현탁시켰다. CD14 마이크로비드 및 CD56 마이크로비드(20㎕/107 세포)를 첨가하고, 15분 동안 4 내지 8℃에서 인큐베이션시켰다. MACS 단리 완충제(1 내지 2mL/107 세포)로 세포를 세척하였다. 원심분리(상기 참고) 후, 상청액을 버리고, 세포를 MACS 단리 완충제(500㎕/108 세포) 중에 재현탁시켰다. 이어서 LS 칼럼(밀테니이 바이오테크(Miltenyi Biotec), #130-042-401)을 사용하여 CD14/CD56 음성 세포를 단리하였다. CD14+/CD56+ 세포를 갖지 않는 PBMC를 RPMI 완전 배지, 즉 10% FBS(바이오크롬 아게(Biochrom AG), #S0115), 1x 비-필수 아미노산(바이오크롬 아게, #K0293), 10mM 헤페스 완충제(바이오크롬 아게, #L1613), 1mM 소듐 피루베이트(바이오크롬 아게, #L0473) 및 100U/mL 페니실린/스트렙토마이신(바이오크롬 아게, #A2213)이 보충된 RPMI1640(바이오크롬 아게, #FG1215)에서 37℃에서 인큐베이터에서 필요할 때까지 배양하였다.
표적 세포 표지
유세포 분석법 검정법으로 세포 용해를 분석하기 위해서, 형광 막 염료DiOC18(DiO)(몰레큘러 프로브스, #V22886)를 사용하여 표적 세포로서 인간 DLL3- 또는 마카크 DLL3-형질주입된 CHO 세포를 표지하고, 효과기 세포로부터 이들을 구별하였다. 간략하면, 세포를 수확하고, PBS로 1회 세척하고, 2%(v/v) FBS 및 DiO(5㎕/106 세포)를 함유하는 PBS 중에서 106 세포/mL로 조정하였다. 3분 동안 37℃에서 인큐베이션시킨 후, 완전 RPMI 배지에서 세포를 2회 세척하고 세포수를 1.25 x 105세포/mL로 조정하였다. 0.5%(v/v) 등장성 에오신(Eosin)G 용액(로트, #45380)을 사용하여 세포의 생존력을 결정하였다.
유세포 분석법 기반 분석법
DLL3 이중특이적인 항체 작제물의 연속 희석액의 존재 하에서의 cyno 또는 인간 DLL3-형질주입된 CHO 세포의 용해를 정량하기 위해서 본 검정법을 설계하였다. DiO-표지된 표적 세포 및 효과기 세포(즉 CD14+ 세포를 갖지 않는 PBMC)를 동등한 용적으로 혼합하여, 10:1의 E:T 세포 비를 생성하였다. 이 현탁액 160㎕를 96-웰 플레이트의 각각의 웰로 옮겼다. DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 연속 희석액 40㎕ 및 이중특이적인 음성 대조군(무관한 표적 항원을 인지하는 CD3-기반 이중특이적인 항체 작제물) 또는 추가 음성 대조군으로서 RPMI 완전 배지를 첨가하였다. 이중특이적인 항체-매개된 세포독성 반응을 48시간 동안 7% CO2 습식 인큐베이터에서 진행시켰다. 이어서, 세포를 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고 최종 농도 1㎍/mL의 프로피디움 아이오다이드(PI)를 첨가하여 표적 세포막 완전성(integrity)의 손실을 모니터링하였다. PI는 보통 살아있는 세포로부터 거부되지만 죽은 세포로부터 흡수되어 형광 방사에 의해 식별 가능하게 되는 막불침투성 염료이다.
FACS칸토 II 장비(벡톤 딕슨(Becton Dickinson)) 상의 유세포 분석법에 의해 샘플을 측정하고 FACS디바 소프트웨어(벡톤 딕슨)에 의해 샘플을 분석하였다. 표적 세포를 DiO-양성 세포로서 식별하였다. PI-음성 표적 세포를 살아있는 표적 세포로서 분류하였다. 하기 수학식에 따라서 세포독성 백분율을 계산하였다:
Figure pct00110
.
그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5 소프트웨어(그래프 패드 소프트웨어(Graph Pad Software), 미국 샌디에고 소재)를 사용하여, 상응하는 이중특이적인 항체 작제물 농도에 대한 세포독성 백분율을 플로팅하였다. 고정된 힐 슬로프로 S자형 용량 반응 곡선의 평가를 위하여 4개의 파라미터 로지스틱 회귀 모델로 용량 반응 곡선을 분석하고 EC50 값을 계산하였다.
실시예 8.5
인간 DLL3 -형질주입된 CHO 세포에 대한 비자극된 인간 PBMC를 재지향하는 효력
표적 세포로서 인간 DLL3으로 형질주입된 CHO 세포를 사용하고, 효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC를 사용하여 FACS-기반 세포독성 검정법으로 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 세포독성 활성을 분석하였다. 상기 실시예 8.4에 기술된 바와 같이 검정법을 수행하였다.
효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC를 사용하고, 표적으로서 인간 DLL3-형질주입된 CHO 세포를 사용한 FACS-기반 세포독성 검정법의 결과를 하기 표 7에 나타낸다.
Figure pct00111
예상한 바와 같이, EC50 값은 자극된 인간 CD8+ T 세포를 사용한 세포독성 검정법(실시예 8.2 참고)과 비교할 때 효과기 세포로서 비자극된 PBMC를 사용한 세포독성 검정법에서 일반적으로 더 높았다.
실시예 8.6
DLL3 -양성 폐 암종 세포주 SHP -77에 대한 비자극된 인간 PBMC를 재지향하는 효력
표적 세포의 공급원으로서 DLL3-양성 인간 폐 암종 세포주 SHP-77을 사용하고, 효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC를 사용하여 FACS-기반 세포독성 검정법으로 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 세포독성 활성을 추가로 분석하였다. 상기 실시예 8.4에 기술된 바와 같이 검정법을 수행하였다. 결과를 하기 표 8에 나타낸다.
Figure pct00112
실시예 8.7
마카크 DLL3 -발현 CHO 세포에 대한 마카크 T 세포를 재지향하는 효력
마지막으로, 표적 세포로서 마카크(cyno) DLL3으로 형질주입된 CHO 세포를 사용하고, 효과기 세포의 공급원으로서 마카크 T 세포주 4119LnPx(문헌[Knappe et al. Blood 95:3256-61 (2000)])를 사용하여 FACS-기반 세포독성 검정법으로 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 세포독성 활성을 분석하였다. 마카크 DLL3-형질주입된 CHO 세포의 표적 세포 표지 및 세포독성 활성의 유세포 분석법 기반 분석법을 상기에 기술된 바와 같이 수행하였다.
결과를 하기 표 9에 나타낸다. 본 발명에 따른 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물에 의해서 마카크 DLL3-형질주입된 CHO 세포를 효율적으로 사멸시키도록 세포주 4119LnPx로부터 마카크 T 세포를 유도하였다. 이 검정법에서, 항체 작제물은 매우 효력있는 2-자리 피코몰의 EC50-값을 나타냈고, 이는 마카크계에서 이들이 매우 활성임을 확인해주었다.
Figure pct00113
실시예 9
(i) 3회 동결/해동 사이클 및 (ii) 250㎍ /ml에서 7일의 인큐베이션 후 단량체에서 이량체로의 전환
이중특이적인 DLL3xCD3 항체 단량체 작제물을 상이한 스트레스 조건에 적용하고, 그 후 고성능 SEC에 적용하여, 이량체 항체 작제물로 전환된 초기 단량체 항체 작제물의 백분율을 결정하였다.
(i) 25㎍의 단량체 항체 작제물을 일반적인 제형 완충제 중에서 250㎍/ml의 농도로 조정하고, 이어서 -80℃에서 30분 동안 동결시키고, 그 후 실온에서 30분 동안 해동시켰다. 3회의 동결/해동 사이클 후, 이량체 함량을 HP-SEC에 의해서 측정하였다.
(ii) 25㎍의 단량체 항체 작제물을 일반적인 제형 완충제 중에서 250㎍/ml의 농도로 조정하고, 그 후 37℃에서 7일 동안 인큐베이션시켰다. 이량체 함량을 HP-SEC에 의해서 측정하였다.
고 분해능 SEC 칼럼 TSK 겔(TSK Gel) G3000 SWXL(토소(Tosoh), 일본 도쿄 소재)을 A905 샘플러(Autosampler)가 구비된 악타 정제기(Akta Purifier) 10 FPLC(지이 라이프사이언스(GE Lifesciences))에 연결하였다. 칼럼 평형 및 100mM KH2PO4 - 200mM Na2SO4로 이루어진 작동 완충제를 pH 6.6으로 조정하였다. 항체 용액(25㎍ 단백질)을 평형 칼럼에 적용하고, 최대 압력 7MPa에서 0.75ml/분의 유량으로 용출을 수행하였다. 전체 작동을 280, 254 및 210nm 광학 흡광도에서 모니터링하였다. 악타 유니콘 소프트웨어(Akta Unicorn software) 작동 평가서에 기록된 210nm 신호의 피크 적분에 의해 분석을 실시하였다. 단량체와 이량체 피크의 합의 총 면적을 이량체 피크의 면적으로 나누어 이량체 함량을 계산하였다.
결과를 하기 표 10에 나타낸다. 본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물은 3회의 동결/해동 사이클 후 0.0%의 이량체 백분율을 갖고, 37℃에서 7일 인큐베이션 후 2% 이하의 이량체 백분율을 갖는 것으로 나타났다.
Figure pct00114
실시예 10
열안정성
항체 응집 온도를 하기와 같이 측정하였다: 250㎍/ml의 항체 작제물 용액 40㎕를 1회용 큐벳에 전달하고, 와트 동적 광산란 장치 디나프로 나노스타(DynaPro Nanostar)(와트)에 넣었다. 샘플을 0.5℃/분의 가열 속도로 40℃에서 70℃로 가열하고, 측정된 반경을 계속 획득하였다. 단백질의 용융 및 응집을 나타내는 반경 증가를 사용하여 DLS 장치와 함께 제공된 소프트웨어 패키지에 의해서 항체 작제물의 응집 온도를 계산하였다.
모든 시험된 본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물은 하기 표 11에 나타난 바와 같이 45℃ 이상의 응집 온도로 열 안정성을 나타내었다. (서열번호 259에 제시된 바와 같은) EGF-4 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결합하는 항체 작제물의 군은 심지어는 50℃ 이상, 보다 정확하게는 54℃ 이상의 열 안정성을 가졌다.
Figure pct00115
실시예 11
인간 혈장 중에서 24시간 동안 인큐베이션시킨 후 안정성
정제된 이중특이적인 항체 작제물을 2 내지 20㎍/ml의 최종 농도에서 96시간 동안 37℃에서 인간 혈장 풀 중에서 1:5의 비에서 인큐베이션시켰다. 혈장 인큐베이션 후, 항체 작제물을 0.01 내지 0.1㎍/ml의 출발 농도에서 10:1의 효과기 대 표적 세포(E:T) 비를 사용하여, 51-크롬 방출 검정법으로, 자극된 강화된 인간 CD8+ T 세포 및 인간 DLL3-형질주입된 CHO 세포와 비교하였다(실시예 8.1에 기술된 바와 같은 검정법). 인큐베이션되지 않은, 새로 해동된 이중특이적인 항체 작제물이 대조군으로서 포함되었다.
결과를 하기 표 12에 나타내고; 두 항체 작제물 DLL-4 및 DLL-14에 대한 예시적인 결과를 또한 도 5에 나타낸다. 모든 시험된 항체 작제물은 2.5 이하의 매우 바람직한 혈장 안정성(EC50 혈장 / EC50 대조군)을 가졌다. (서열번호 259에 제시된 바와 같은) EGF-4 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결합하는 항체 작제물의 군은 심지어는 1.5 이하, 보다 정확하게는 1.1 이하의 혈장 안정성을 가졌다.
Figure pct00116
실시예 12
2500㎍ /ml 항체 농도에서의 탁도
250㎍/ml 농도의 정제된 항체 작제물 용액 1ml를 스핀 농축 장치에 의해서 2500㎍/ml로 농축시켰다. 5℃에서 16시간 동안 저장한 후, 항체 용액의 탁도를 일반 제형 완충제에 대해서 OD340nm 광학 흡수 측정에 의해서 측정하였다.
결과를 하기 표 13에 나타낸다. 모든 시험된 항체 작제물은, 하나의 작제물이 0.1을 약간 초과하는 탁도를 갖는 것을 제외하고는, 0.1 이하의 매우 바람직한 탁도를 갖는다. (서열번호 259에 제시된 바와 같은) EGF-4 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결합하는 항체 작제물의 군은 심지어는 0.08 이하의 탁도를 갖는다.
Figure pct00117
실시예 13
고 분해능 양이온 교환 크로마토그래피에 의한 단백질 균질성
본 발명의 항체 작제물의 단백질 균질성을 고 분해능 양이온 교환 크로마토그래피 CIEX에 의해서 분석하였다.
50㎍의 항체 작제물 단량체를 50ml 결합 완충제 A(20mM 소듐 다이하이드로겐 포스페이트, 30mM NaCl, 0.01% 소듐 옥타네이트, pH 5.5)로 희석시키고, 이 용액 40ml를 악타 마이크로 FPLC 장치(Akta Micro FPLC device)(지이 헬쓰케어, 독일 소재)에 접속된 1ml 바이오프로(BioPro) SP-F 칼럼(YMC, 독일 소재)에 적용하였다. 샘플 결합 후, 추가 결합 완충제를 사용하여 세척 단계를 수행하였다. 단백질 용출을 위해서, 완충제 B(20mM 소듐 다이하이드로겐 포스페이트, 1000mM NaCl, 0.01% 소듐 옥타네이트, pH 5.5)를 사용하여 50% 백분율 완충제 B까지의 선형 증가 염 구배를 10 칼럼 용적에 걸쳐서 적용하였다. 전체 작동을 280, 254 및 210nm 광학 흡광도에서 모니터링하였다. 악타 유니콘 소프트웨어 작동 평가서에 기록된 280nm 신호의 피크 적분에 의해 분석을 실시하였다.
결과를 하기 표 14에 나타낸다. 모든 시험된 항체 작제물은 80%(주 피크의 곡선 하 면적(= AUC)) 이상의 매우 바람직한 균질성을 갖고, (서열번호 258에 제시된 바와 같은) EGF-3 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결합하는 항체 작제물의 군은 심지어는 90% 이상의 균질성을 갖는다.
Figure pct00118
실시예 14
HIC 부틸에 의해서 측정된 바와 같은 표면 소수성
통과 모드의 소수성 상호작용 크로마토그래피 HIC로 본 발명의 이중특이적인 항체 작제물의 표면 소수성을 시험하였다.
50㎍의 항체 작제물 단량체를 일반 제형 완충제(10mM 시트르산, 75mM 라이신 HCl, 4% 트레할로스, pH 7.0)를 사용하여 500㎕의 최종 부피로 희석시키고, 악타 퓨리파이어 FPLC 시스템(Akta Purifier FPLC system)(지이 헬쓰케어, 독일 소재)에 접속된 1ml 부틸 세파로스(Butyl Sepharose) FF 칼럼(지이 헬쓰케어, 독일 소재)에 적용하였다. 전체 작동을 280, 254 및 210nm 광학 흡광도에서 모니터링하였다. 악타 유니콘 소프트웨어 작동 평가서에 기록된 280nm 신호의 피크 적분에 의해 분석을 실시하였다. 단백질 신호의 증가 및 감소의 면적 및 속도를 비교함으로써 용출 거동을 평가하였는데, 이것은 매트릭스와 BiTE 알부민 융합의 상호작용의 강도를 나타낸다.
항체 작제물은 양호한 용출 거동을 가졌고, 이는 대부분 신속하고, 완전하였다.
실시예 15
이중특이적인 항체 작제물의 단량체 아이소폼과 이량체 아이소폼 간의 효력갭 .
개별 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 단량체 아이소폼과 이량체 아이소폼 간의 세포독성 활성의 차이(효력갭이라 칭함)를 측정하기 위해서, 정제된 이중특이적인 항체 작제물 단량체 및 이량체를 사용하여 상기 본 명세서(실시예 8.1)에 기술된 바와 같이 18 시간 51-크롬 방출 세포독성 검정법을 수행하였다. 효과기 세포는 자극된 강화된 인간 CD8+ T 세포였다. 표적 세포는 hu DLL3 형질주입된 CHO 세포였다. 효과기 대 표적 세포(E:T) 비는 10:1이었다. EC50 값들 간의 비로서 효력갭을 계산하였다.
결과를 하기 표 15에 나타내고; 두 항체 항체 작제물 DLL-4 및 DLL-14에 대한 예시적인 결과를 도 6에 나타낸다. 시험된 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 효력갭은 0.2 내지 1.0이었다. 따라서 이의 각각의 단량체와 비교할 때 실질적으로 더 활성인 이량체는 존재하지 않는다.
Figure pct00119
실시예 16
시험관내 내재화 검정법
T 세포의 부재 하에서 표적 세포 상에서의 작제물의 사전인큐베이션의 함수로서 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 효력 변화를 측정하였다. 항체 작제물이 내재화되면, 그것은 리소좀 분해를 겪을 것이다. 유효 농도가 시간에 따라서 감소할 것이기 때문에, 겉보기 효력(apparent potency)이 마찬가지로 감소할 것이다. 이 효과는 다른 표적(이것은 공지된 현상됨)을 사용하면 관찰되지만, DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물을 사용하면 어떤 효과도 관찰되지 않았다. 검정법을 하기와 같이 수행하였다:
T 세포를 계수하고, 검정법 배지 중에 1 x 105/ml의 농도로 희석시켰다. SHP-77 세포를 계수하고, 2500세포/웰(cpw)로 플레이팅하였다. 항체 작제물을 100nM의 출발 농도에서, 순차적으로 1:2(브라보(Bravo) 사용)로 희석시켰다. 항체 작제물을 배양 검정법 플레이트에 첨가하여 T 세포를 첨가하기 전에 0시간, 1시간 또는 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, T 세포를 25000cpw로 플레이팅하고, 검정물을 48시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. SHP-77 세포 생존율을 스테디-글로(Steady-Glo)(등록상표) 시스템(25㎕/웰)으로 분석하였다. 결과를 도 7에 도시하고, 이는 항체 작제물 DLL3-4 x CD3(I2C)의 어떤 유의한 내재화도 제안하지 않는다.
실시예 17
쉐딩 연구
본 발명의 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 세포독성 활성이 쉐딩된 DLL의 존재에 의해서 유의하게 손상되는지의 여부를 분석하기 위해서, 하기 검정법을 수행하였다: T 세포를 계수하고, 검정법 배지 중에 1 x 105/ml의 농도로 희석시켰다. SHP-77 세포를 계수하고, 검정법 배지 중에 1.25 x 105/ml의 농도로 희석시키고, 가용성 DLL3의 농도를 0.3nM 내지 12nM로 증가시켰다. SHP-77 세포를 2500세포/웰(cpw)로 플레이팅하고, T 세포를 25000cpw로 첨가하였다. 항체 작제물을 순차적으로 1:2(브라보 사용)로 희석시키고, 배양 검정물에 첨가하였다(브라보 사용). 인큐베이션을 48시간 동안 37℃에서 수행하였다. SHP-77 세포 생존율을 스테디-글로(등록상표) 시스템(25㎕/웰)으로 분석하였다.
실시예 18
마우스 이종이식 효능 연구
연구 1일에 5x106 인간 DLL3 양성 SCLC(SHP-77 luc) 또는 5x106 인간 DLL3 양성 흑색종(WM 266-4) 세포가 피하 주사된 암컷 NOD/SCID 마우스의 모델에서 HLE DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물(서열번호 517)의 항-종양 활성을 시험하였다. 효과기 세포(2x107 시험관내에서 확장 및 활성화된 살아있는 인간 CD3+ T 세포)를 12일에 복강내 투여하였다. 처리 시작은 16일(WM 266-4) 또는 18일(SHP-77 luc)이었다. 항체 작제물을 5일마다 4회(q5dx4) 볼러스 주사에 의해서 투여하였다. 처리군은 다음과 같았다:
- SCLC 모델(SHP-77 luc)/군당 7마리 마우스
Figure pct00120
T 세포와 함께 비히클로 처리된 군
Figure pct00121
DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물: 투여당 10㎎/㎏
- 흑색종 모델(WM266-4)/군당 9마리 마우스
Figure pct00122
T 세포와 함께 비히클로 처리된 군
Figure pct00123
DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물: 투여당 10㎎/㎏
Figure pct00124
DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물: 투여당 2㎎/㎏
연구 동안 칼리퍼에 의해서 종양을 측정하고, 종양 부피(TV)의 군간 비교에 의해서 진행을 평가한다. T/C% = 100 x (분석된 군의 중간 TV) / (대조군의 중간 TV)로서 종양 부피를 계산함으로써 x일에 종양 성장 저해 T/C[%]를 결정하고, 계산된 값을 하기 표 16에 제시한다:
Figure pct00125
결과를 도 8a 및 도 8b에 추가로 나타낸다. 두 종양 모델 모두에서 그리고 2 및 10㎎/㎏의 두 시험 용량 수준 모두에서 유의한 종양 성장 저해가 나타났다.
실시예 19
Cyno 탐색적 독성학 연구
비 반감기 연장된 DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물(서열번호 554)을 사용하여 탐색적 독성학 연구를 수행하였다. 3마리의 암컷 시노몰거스 원숭이에게 16일 동안 연속적인 i.v. 주입을 통해서 투여하였다(3일 동안 각각 5, 15, 및 45㎍/㎏/일, 그 후 7일 동안 100㎍/㎏/일). 어떤 시험 물품-관련된 임상적인 관찰, 체온 변화, 음식물 섭취 또는 체중 변화도 관찰되지 않았다.
DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물의 약리학에 대한 예측과 일치하게, 순환 T 림프구 집단(총 T-림프구, T-헬퍼 및 T-세포독성 림프구, NK 세포, B-림프구, 및 CD25+ 활성화 T-림프구)이 투여 제1일에 감소하였고, 모든 동물에서 연구 기간 전체에서 더 낮게 유지되었다. 활성화 마커(활성화된 T 세포 상의 CD69 및 CD25)는 1일에 증가되었지만, 연구에서 그 이후의 시간 지점에서는 그렇지 않았다.
요약하면, DLL3xCD3 이중특이적인 항체 작제물은 시험된 최고 용량에서도 상당히 양호하게 관용성이었다(100㎍/㎏/d, 300 x EC50 초과).
실시예 20
Cyno PK 연구
cyno PK 연구를 나이브 수컷 시노몰거스 원숭이에서 수행하였다. 3종의 상이한 알부민-융합된 DLL3xCD3(I2C) 이중특이적인 항체 작제물(DLL3-4, DLL3-6 및 DLL3-14)을 12㎍/㎏의 농도로 i.v. 단일 볼러스로서 투여하였다. 분자 각각에 대해서, 2마리 동물의 군을 사용하였다.
상이한 Fc 융합 버전의 DLL3-4을 제외하고는 개별 cyno PK 연구를 동일한 조건하에서 수행하였다.
혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 0.05, 0.5, 1, 4, 8, 24, 48, 72, 120, 168, 240, 및 336시간에 수집하였다. 면역검정법으로 분자의 혈청 농도를 측정하기 위해서 혈청을 준비하였다. 작제물의 CD3-결합 부분에 대해서 지향되는 항체를 검출을 위해서 사용하면서, 항체 작제물을 이의 표적 모이어티를 통해서 포획하여 검정법을 수행하였다. 혈청 농도-시간 프로파일을 사용하여 PK 파라미터를 측정하였다. 표준 비-구획적 분석법(NAC)을 사용하여 약동학적 파라미터를 측정하였다. 하기 PK 파라미터를 평가하였다: AUCinf(혈청 농도-시간 곡선 하 면적), Vss(정상 상태에서의 분포 용적), CL(전신 제거) 및 최종 t1/2(최종 반감기). 모든 항체 작제물에 대해서, 이의 투여 후에 모든 동물에서 모든 시간 지점에 대해서 혈청 수준을 정량화할 수 있었다. 처리된 동물 중 어느 것에서도 어떤 임상적인 관찰도 관찰되지 않았다.
시험된 항체 작제물의 약동학을 도 9에 도시하고, PK 파라미터를 하기 표 17에 n=2의 평균치로서 요약한다.
알부민-융합된 작제물은 인간 환자에서 매주 1회 또는 2회 투여 스케줄과 일관된 바람직한 PK 프로파일을 나타내었다. 매주 1회 투여 또는 심지어는 격주 투여를 지지하는 훨씬 더 바람직한 PK 프로파일이 Fc 융합 작제물(scFc)에서 관찰되었다.
Figure pct00126
Figure pct00127
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+
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Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
SEQUENCE LISTING <110> AMGEN RESEARCH (MUNICH) GMBH <120> BISPECIFIC ANTIBODY CONSTRUCTS BINDING DLL3 AND CD3 <130> IPA171247-DE <140> PCT/EP2016/068285 <141> 2016-08-01 <150> US 62/199,930 <151> 2015-07-31 <150> US 62/290,896 <151> 2016-02-03 <160> 554 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1 Asp Tyr Gly Ile His 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 2 Val Ile Ser Tyr His Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Arg Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3 Glu Ile Pro Phe Gly Met Asp Val 1 5 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 4 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 5 Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> 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Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 110 <210> 9 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 9 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Ser Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr His Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Arg Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ile Pro Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro 130 135 140 Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Leu Leu His Ser Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala 180 185 190 Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240 Val Asp Ile Lys <210> 10 <211> 499 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 10 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Ser Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr His Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Arg Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ile Pro Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro 130 135 140 Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Leu Leu His Ser Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala 180 185 190 Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240 Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu 245 250 255 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys 260 265 270 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg 275 280 285 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys 290 295 300 Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe 305 310 315 320 Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn 325 330 335 Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly 340 345 350 Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 355 360 365 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 370 375 380 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu 385 390 395 400 Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr 405 410 415 Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro 420 425 430 Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 435 440 445 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala 450 455 460 Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys 465 470 475 480 Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg 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Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 225 230 235 240 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 245 250 255 Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 260 265 270 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 275 280 285 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 290 295 300 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 305 310 315 320 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr 325 330 335 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 340 345 350 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 355 360 365 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 370 375 380 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 385 390 395 400 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 405 410 415 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 420 425 430 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 435 440 445 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 450 455 460 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 465 470 475 480 Ser Pro Gly Lys <210> 546 <211> 480 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 546 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 225 230 235 240 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp 245 250 255 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 260 265 270 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 275 280 285 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 290 295 300 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 305 310 315 320 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg 325 330 335 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 340 345 350 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 355 360 365 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 370 375 380 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 385 390 395 400 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 405 410 415 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 420 425 430 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 435 440 445 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 450 455 460 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 475 480 <210> 547 <211> 484 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 547 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 225 230 235 240 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 245 250 255 Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 260 265 270 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 275 280 285 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 290 295 300 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 305 310 315 320 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 325 330 335 Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 340 345 350 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 355 360 365 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 370 375 380 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 385 390 395 400 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 405 410 415 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 420 425 430 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 435 440 445 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 450 455 460 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 465 470 475 480 Ser Pro Gly Lys <210> 548 <211> 480 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 548 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 225 230 235 240 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp 245 250 255 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 260 265 270 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 275 280 285 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 290 295 300 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 305 310 315 320 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 325 330 335 Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 340 345 350 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 355 360 365 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 370 375 380 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 385 390 395 400 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 405 410 415 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 420 425 430 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 435 440 445 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 450 455 460 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 475 480 <210> 549 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 549 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 550 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 550 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 551 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 551 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 30 <210> 552 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 552 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser 35 <210> 553 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 553 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 35 40 <210> 554 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 554 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Ser Ile Ala Val Arg Gly Phe Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu 130 135 140 Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 165 170 175 Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile 180 185 190 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Tyr Gly Thr Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 225 230 235 240 Lys Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu His His His His His His 500

Claims (28)

  1. 이중특이적인 항체 작제물로서, 표적 세포의 표면 상의 인간 DLL3에 결합하는 제1 결합 도메인 및 T 세포의 표면 상의 인간 CD3 및 적어도 마카크(macaque) CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하되, 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 260에 제시된 바와 같은 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결합하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 마카크 DLL3, 바람직하게는 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis) DLL3에 더 결합하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 인간 CD3 엡실론 및 칼리트릭스 야쿠스(Callithrix jacchus), 사구이누스 오에디푸스(Saguinus Oedipus) 또는 사이미리 시우레우스(Saimiri sciureus) CD3 엡실론에 결합하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 작제물은 (scFv)2, scFv-단일 도메인 mAb, 다이아바디 및 상기 포맷의 올리고머로 이루어진 군으로부터 선택된 포맷으로 존재하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 258에 제시된 바와 같은 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결합하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 영역을 포함하는, 이중특이적인 항체 작제물:
    a) 서열번호 31에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 32에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 33에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 34에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 35에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 36에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    b) 서열번호 41에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 42에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 43에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 44에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 45에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 46에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    c) 서열번호 51에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 52에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 53에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 54에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 55에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 56에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    d) 서열번호 61에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 62에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 63에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 64에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 65에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 66에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    e) 서열번호 71에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 72에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 73에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 74에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 75에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 76에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    f) 서열번호 81에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 82에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 83에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 84에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 85에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 86에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    g) 서열번호 91에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 92에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 93에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 94에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 95에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 96에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    h) 서열번호 101에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 102에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 103에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 104에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 105에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 106에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    i) 서열번호 111에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 112에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 113에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 114에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 115에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 116에 제시된 바와 같은 CDR-L3.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 37, 서열번호 47, 서열번호 57, 서열번호 67, 서열번호 77, 서열번호 87, 서열번호 97, 서열번호 107, 서열번호 117, 서열번호 435 및 서열번호 529에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 VH 영역을 포함하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 38, 서열번호 48, 서열번호 58, 서열번호 68, 서열번호 78, 서열번호 88, 서열번호 98, 서열번호 108, 서열번호 118, 서열번호 436 및 서열번호 530에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 VL 영역을 포함하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 37+38; 서열번호 47+48; 서열번호 57+58; 서열번호 67+68; 서열번호 77+78; 서열번호 87+88; 서열번호 97+98; 서열번호 107+108; 서열번호 117+118; 서열번호 435+436; 및 서열번호 529+530에 제시된 바와 같은 VH 영역 및 VL 영역의 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 39, 서열번호 49, 서열번호 59, 서열번호 69, 서열번호 79, 서열번호 89, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 119, 서열번호 437 및 서열번호 531에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 40, 서열번호 50, 서열번호 60, 서열번호 70, 서열번호 80, 서열번호 90, 서열번호 100, 서열번호 110, 서열번호 120, 서열번호 211, 서열번호 212, 서열번호 213, 서열번호 214, 서열번호 215, 서열번호 216, 서열번호 217, 서열번호 438 및 서열번호 532에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 259에 제시된 바와 같은 영역 내에 포함된 DLL3의 에피토프에 결합하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 영역을 포함하는, 이중특이적인 항체 작제물:
    a) 서열번호 121에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 122에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 123에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 124에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 125에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 126에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    b) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 132에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 134에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    c) 서열번호 141에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 142에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 143에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 144에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 145에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 146에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    d) 서열번호 151에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 152에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 153에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 154에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 155에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 156에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    e) 서열번호 161에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 162에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 163에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 164에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 165에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 166에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    f) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 439에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 134에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    g) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 440에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 134에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    h) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 132에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 441에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    i) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 132에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 442에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    j) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 132에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 443에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    k) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 132에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 444에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    l) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 439에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 441에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3; 및
    m) 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 440에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열번호 442에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 CDR-L3.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 127, 서열번호 137, 서열번호 147, 서열번호 157, 서열번호 167, 서열번호 445, 서열번호 446, 서열번호 447, 서열번호 448, 서열번호 449, 서열번호 450, 서열번호 451, 서열번호 452, 서열번호 453, 서열번호 454, 및 서열번호 455에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 VH 영역을 포함하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 128, 서열번호 138, 서열번호 148, 서열번호 158, 서열번호 168, 서열번호 456, 서열번호 457, 서열번호 458, 서열번호 459, 서열번호 460, 서열번호 461, 서열번호 462, 서열번호 463, 서열번호 464, 서열번호 465, 서열번호 466, 서열번호 467, 서열번호 468, 서열번호 469, 및 서열번호 470에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 VL 영역을 포함하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 127+128; 서열번호 137+138; 서열번호 147+148; 서열번호 157+158; 서열번호 167+168; 서열번호 137+456; 서열번호 137+457; 서열번호 137+458; 서열번호 137+459; 서열번호 137+460; 서열번호 445+138; 서열번호 446+138; 서열번호 447+138; 서열번호 445+460; 서열번호 448+461; 서열번호 449+462; 서열번호 450+463; 서열번호 450+464; 서열번호 450+465; 서열번호 450+466; 서열번호 450+467; 서열번호 450+468; 서열번호 451+463; 서열번호 452+463; 서열번호 453+463; 서열번호 451+468; 서열번호 454+469; 및 서열번호 455+470에 제시된 바와 같은 VH 영역 및 VL 영역의 쌍으로 이루어진 군으로부터 선택된 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 129, 서열번호 139, 서열번호 149, 서열번호 159, 서열번호 169, 서열번호 471, 서열번호 472, 서열번호 473, 서열번호 474, 서열번호 475, 서열번호 476, 서열번호 477, 서열번호 478, 서열번호 479, 서열번호 480, 서열번호 481, 서열번호 482, 서열번호 483, 서열번호 484, 서열번호 485, 서열번호 486, 서열번호 487, 서열번호 488, 서열번호 489, 서열번호 490, 서열번호 491, 서열번호 492, 및 서열번호 493에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 130, 서열번호 140, 서열번호 150, 서열번호 160, 서열번호 170; 서열번호 218, 서열번호 219, 서열번호 220, 서열번호 494, 서열번호 495, 서열번호 496, 서열번호 497, 서열번호 498, 서열번호 499, 서열번호 500, 서열번호 501, 서열번호 502, 서열번호 503, 서열번호 504, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 508, 서열번호 509, 서열번호 510, 서열번호 511, 서열번호 512, 서열번호 513, 서열번호 514, 서열번호 515, 및 서열번호 516에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함하는, 이중특이적인 항체 작제물.
  19. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 517, 서열번호 518, 서열번호 519, 서열번호 520, 서열번호 521, 서열번호 522, 서열번호 523, 서열번호 524에 제시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드를 포함하거나 이들로 이루어진, 이중특이적인 항체 작제물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항체 작제물을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드.
  21. 제20항에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
  22. 제20항에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드 또는 제21항에 정의된 바와 같은 벡터로 형질전환되거나 또는 형질주입된 숙주 세포.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 항체 작제물의 생산 방법으로서, 상기 항체 작제물의 발현을 허용하는 조건 하에서 제22항에 정의된 바와 같은 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 상기 배양물로부터 상기 생산된 항체 작제물을 회수하는 단계를 포함하는, 항체 작제물의 생산 방법.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 항체 작제물 또는 제23항의 방법에 따라서 생산된 항체 작제물을 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 종양 또는 암 질환 또는 전이성 암 질환의 예방, 치료 또는 개선에서 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 이중특이적인 항체 작제물, 또는 제23항의 방법에 따라서 제조된 이중특이적인 항체 작제물.
  26. 종양 또는 암 질환 또는 전이성 암 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 항체 작제물 또는 제23항의 방법에 따라서 제조된 항체 작제물을 투여하는 단계를 포함하는, 종양 또는 암 질환 또는 전이성 암 질환의 치료 또는 개선 방법.
  27. 상기 종양 또는 암 질환은 폐암, 바람직하게는 SCLC, 유방, 자궁, 결장, 결장직장, 자궁 내막, 두경부, 간, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 위, 고환, 갑상샘, 부신, 신장, 방광, 자궁, 식도, 요로 상피 및 뇌 종양 또는 암, 림프종, 암종, 및 육종, 및 상기 중 임의의 것으로부터 유래된 전이성 암 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된, 제26항에 따른 방법 또는 제24항에 따른 이중특이적인 항체 작제물.
  28. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 항체 작제물, 제23항의 방법에 따라서 생산된 항체 작제물, 제20항에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드, 제21항에 정의된 바와 같은 벡터, 및/또는 제22항에 정의된 바와 같은 숙주 세포를 포함하는, 키트.
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201816277T4 (tr) * 2007-04-03 2018-11-21 Amgen Res Munich Gmbh Çapraz-tür-spesifik bağlama alanı.
WO2010037838A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Micromet Ag Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody
WO2010037835A2 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Micromet Ag Cross-species-specific pscaxcd3, cd19xcd3, c-metxcd3, endosialinxcd3, epcamxc d3, igf-1rxcd3 or fapalpha xcd3 bispecific single chain antibody
LT2530091T (lt) 2010-01-29 2018-06-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-dll3 antikūnas
JO3519B1 (ar) 2013-01-25 2020-07-05 Amgen Inc تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3
US20160280787A1 (en) 2013-11-11 2016-09-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule containing modified antibody variable region
US11154615B2 (en) 2014-11-11 2021-10-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Library of antigen-binding molecules including modified antibody variable region
TW202346349A (zh) * 2015-07-31 2023-12-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Dll3及cd3抗體構築體
TWI744242B (zh) 2015-07-31 2021-11-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Egfrviii及cd3抗體構築體
TWI796283B (zh) 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
TWI717375B (zh) 2015-07-31 2021-02-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｃｄ７０及ｃｄ３抗體構築體
TWI829617B (zh) 2015-07-31 2024-01-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體
EA039859B1 (ru) * 2016-02-03 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
DK3411402T3 (da) 2016-02-03 2022-02-07 Amgen Res Munich Gmbh Bcma- og cd3-bispecifikke t-celle-engagerende antistofkonstruktioner
EP3411404B1 (en) 2016-02-03 2022-11-09 Amgen Research (Munich) GmbH Psma and cd3 bispecific t cell engaging antibody constructs
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
AU2018219887A1 (en) 2017-02-08 2019-08-22 Dragonfly Therapeutics, Inc. Multi-specific binding proteins for activation of natural killer cells and therapeutic uses thereof to treat cancer
CA3235295A1 (en) 2017-02-20 2018-08-23 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding her2, nkg2d and cd16
MY200973A (en) 2017-04-11 2024-01-26 Inhibrx Inc Multispecific Polypeptide Constructs Having Constrained Cd3 Binding And Methods Of Using The Same
CN113896792A (zh) 2017-05-12 2022-01-07 哈普恩治疗公司 间皮素结合蛋白质
JP7079171B2 (ja) 2017-08-03 2022-06-01 アムジエン・インコーポレーテツド インターロイキン－２１ムテイン及び治療方法
CA3075046A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
MX2020003856A (es) 2017-10-13 2020-08-13 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas de union a antigenos de maduracion de celulas b.
TW201938194A (zh) 2017-12-05 2019-10-01 日商中外製藥股份有限公司 包含結合cd3及cd137的改變的抗體可變區之抗原結合分子
JP7314146B2 (ja) 2017-12-28 2023-07-25 中外製薬株式会社 細胞傷害誘導治療剤
JOP20200172A1 (ar) 2018-01-12 2020-07-12 Amgen Inc الأجسام المضادة لـ pd-1 وطرق العلاج
PE20220278A1 (es) 2018-02-08 2022-02-25 Dragonfly Therapeutics Inc Dominios variables de anticuerpos que se dirigen al receptor nkg2d
WO2019195409A1 (en) * 2018-04-03 2019-10-10 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and an antigen associated with tumors, mdscs and/or tams
EP3774921A4 (en) * 2018-04-03 2022-01-05 Dragonfly Therapeutics, Inc. ANTIBODY VARIABLE DOMAINS AGAINST DLL3 AND USE OF IT
WO2019200007A1 (en) * 2018-04-10 2019-10-17 Amgen Inc. Chimeric receptors to dll3 and methods of use thereof
CA3096123A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Inhibrx, Inc. Multispecific polypeptide constructs having constrained cd3 binding and related methods and uses
SG11202009772PA (en) * 2018-05-08 2020-11-27 Phanes Therapeutics Inc Anti-dll3 antibodies and uses thereof
TW202016151A (zh) * 2018-06-09 2020-05-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 針對癌症治療之多特異性結合蛋白
CN112789294A (zh) 2018-07-24 2021-05-11 印希比股份有限公司 含有受限cd3结合结构域和受体结合区的多特异性多肽构建体及其使用方法
CA3114038A1 (en) * 2018-09-25 2020-04-02 Harpoon Therapeutics, Inc. Dll3 binding proteins and methods of use
WO2020076977A2 (en) * 2018-10-11 2020-04-16 Inhibrx, Inc. Dll3 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof
WO2020077257A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Inhibrx, Inc. Pd-1 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof
BR112021008486A2 (pt) * 2018-11-01 2021-10-26 Shandong New Time Pharmaceutical Co., Ltd Anticorpo biespecífico e seu uso
TW202045547A (zh) 2019-03-01 2020-12-16 美商艾洛基因醫療公司 靶向ｄｌｌ３的嵌合抗原受體和結合劑
CN113795262A (zh) * 2019-04-08 2021-12-14 东莞凡恩世生物医药有限公司 人源化抗dll3嵌合抗原受体及其用途
JP6881658B2 (ja) 2019-07-05 2021-06-02 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ−１／ｃｄ３二重特異性タンパク質による血液がん治療
US20220281986A1 (en) * 2019-07-12 2022-09-08 The Research Foundation For The State University Of New York Compositions and methods to block and bind cxcr4 to modulate cellular function
EP3819312A1 (en) * 2019-11-10 2021-05-12 Amgen, Inc Dosing regimen for anti-dll3 agents
GB201918230D0 (en) 2019-12-11 2020-01-22 Prec Therapeutics Ltd Antibodies and their uses
KR20220148175A (ko) 2020-01-29 2022-11-04 인히브릭스, 인크. Ｃｄ28 단일 도메인 항체 및 이의 다가 및 다중특이적 구조체
AU2021213840A1 (en) * 2020-01-31 2022-09-29 Gensun Biopharma Inc. Bispecific T cell engagers
WO2021173307A1 (en) * 2020-02-25 2021-09-02 Gensun Biopharma Inc. Trispecific t cell engagers
WO2021183861A1 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Amgen Inc. Method for treatment and prophylaxis of crs in patients comprising a combination of bispecifc antibodies binding to cds x cancer cell and tnfalpha or il-6 inhibitor
EP4126969A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dll3-targeting multispecific antigen-binding molecules and uses thereof
CA3194771A1 (en) 2020-09-16 2022-03-24 Amgen Inc. Methods for administering therapeutic doses of bispecific t-cell engaging molecules for the treatment of cancer
WO2022084915A1 (en) * 2020-10-22 2022-04-28 Janssen Biotech, Inc. Proteins comprising delta-like ligand 3 (dll3) antigen binding domains and their uses
KR20230104256A (ko) * 2020-11-06 2023-07-07 암젠 인크 증가된 선택성의 다중표적화 이중특이적 항원 결합 분자
EP4337252A1 (en) * 2021-05-10 2024-03-20 Amgen Inc. Dosing regimen for combination therapy targeting dll3 and pd-1
WO2023278585A1 (en) * 2021-06-30 2023-01-05 Amgen Inc. Method of reconstituting lyophilized formulation
CN113461821B (zh) * 2021-09-03 2021-12-28 苏州近岸蛋白质科技股份有限公司 抗cd3人源化抗体
WO2023041041A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. D3-binding molecules and uses thereof
WO2023053272A1 (en) 2021-09-29 2023-04-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Uses of dll3-targeting multispecific antigen-binding molecules
TW202342534A (zh) * 2022-02-10 2023-11-01 大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司 一種雙特異性抗原結合分子及其應用
WO2023246885A1 (zh) * 2022-06-23 2023-12-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 特异性结合dll3和cd3的抗原结合分子及其医药用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2530091A1 (en) * 2010-01-29 2012-12-05 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Anti-dll3 antibody
WO2014125273A1 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Oxford Biotherapeutics Limited Therapeutic and diagnostic target for cancer comprising dll3 binding reagents

Family Cites Families (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1985A (en) 1841-02-18 Charles m
US4447A (en) 1846-04-04 Car- wheel
US233A (en) 1837-06-14 Improvement in plows
US556A (en) 1838-01-09 Machine foe
US5013A (en) 1847-03-13 Improvement in apparatus for the manufacture of malleable iron
US3180193A (en) 1963-02-25 1965-04-27 Benedict David Machines for cutting lengths of strip material
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
US4263428A (en) 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
EP0088046B1 (de) 1982-02-17 1987-12-09 Ciba-Geigy Ag Lipide in wässriger Phase
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
EP0143949B1 (en) 1983-11-01 1988-10-12 TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION Pharmaceutical composition containing urokinase
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
US4879231A (en) 1984-10-30 1989-11-07 Phillips Petroleum Company Transformation of yeasts of the genus pichia
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4751180A (en) 1985-03-28 1988-06-14 Chiron Corporation Expression using fused genes providing for protein product
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
US4935233A (en) 1985-12-02 1990-06-19 G. D. Searle And Company Covalently linked polypeptide cell modulators
WO1987005330A1 (en) 1986-03-07 1987-09-11 Michel Louis Eugene Bergh Method for enhancing glycoprotein stability
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8610600D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Novo Industri As Transformation of trichoderma
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2 Inc Geänderte antikörper.
DE3853515T3 (de) 1987-05-21 2005-08-25 Micromet Ag Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung.
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
EP0320015B1 (en) 1987-12-09 1994-07-20 Omron Tateisi Electronics Co. Inductive data communicating apparatus
US5159016A (en) 1987-12-28 1992-10-27 Nippon Petrochemicals Company, Limited Process for preparing thermoplastic resin composition
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
EP0402226A1 (en) 1989-06-06 1990-12-12 Institut National De La Recherche Agronomique Transformation vectors for yeast yarrowia
US5683888A (en) 1989-07-22 1997-11-04 University Of Wales College Of Medicine Modified bioluminescent proteins and their use
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5292658A (en) 1989-12-29 1994-03-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Boyd Graduate Studies Research Center Cloning and expressions of Renilla luciferase
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
ATE356869T1 (de) 1990-01-12 2007-04-15 Amgen Fremont Inc Bildung von xenogenen antikörpern
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
FR2664073A1 (fr) 1990-06-29 1992-01-03 Thomson Csf Moyens de marquage d'objets, procede de realisation et dispositif de lecture.
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
ATE352612T1 (de) 1990-08-29 2007-02-15 Pharming Intellectual Pty Bv Homologe rekombination in säugetier-zellen
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ES2108048T3 (es) 1990-08-29 1997-12-16 Genpharm Int Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
WO1992015673A1 (en) 1991-03-11 1992-09-17 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Cloning and expression of renilla luciferase
WO1992022670A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Early detection of transgenic embryos
LU91067I2 (fr) 1991-06-14 2004-04-02 Genentech Inc Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines
AU2235992A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
WO1993004169A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
EP0746609A4 (en) 1991-12-17 1997-12-17 Genpharm Int NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES
WO1993015722A1 (en) 1992-02-07 1993-08-19 Syntex (Usa) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles
NZ253943A (en) 1992-06-18 1997-01-29 Genpharm Int Transfering polynucleotides into eukaryotic cells using co-lipofection complexes of a cationic lipid and the polynucleotide
WO1994002602A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
WO1994010308A1 (en) 1992-10-23 1994-05-11 Immunex Corporation Methods of preparing soluble, oligomeric proteins
US5981175A (en) 1993-01-07 1999-11-09 Genpharm Internation, Inc. Methods for producing recombinant mammalian cells harboring a yeast artificial chromosome
AU6819494A (en) 1993-04-26 1994-11-21 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US7045128B2 (en) 1993-05-24 2006-05-16 Immunex Corporation Antibodies against flt3-ligand
KR960705209A (ko) 1993-09-10 1996-10-09 잭 엠. 그랜노위츠 녹색 형광 단백의 용도
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
WO1995021191A1 (en) 1994-02-04 1995-08-10 William Ward Bioluminescent indicator based upon the expression of a gene for a modified green-fluorescent protein
US5643763A (en) 1994-11-04 1997-07-01 Genpharm International, Inc. Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
US5777079A (en) 1994-11-10 1998-07-07 The Regents Of The University Of California Modified green fluorescent proteins
AU5632296A (en) 1995-04-27 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO1996034096A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5811524A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Idec Pharmaceuticals Corporation Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof
EP0859841B1 (en) 1995-08-18 2002-06-19 MorphoSys AG Protein/(poly)peptide libraries
CA2230759C (en) 1995-08-29 2012-02-21 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric animal and method for producing the same
US5874304A (en) 1996-01-18 1999-02-23 University Of Florida Research Foundation, Inc. Humanized green fluorescent protein genes and methods
US5804387A (en) 1996-02-01 1998-09-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University FACS-optimized mutants of the green fluorescent protein (GFP)
US5876995A (en) 1996-02-06 1999-03-02 Bryan; Bruce Bioluminescent novelty items
US5925558A (en) 1996-07-16 1999-07-20 The Regents Of The University Of California Assays for protein kinases using fluorescent protein substrates
US5976796A (en) 1996-10-04 1999-11-02 Loma Linda University Construction and expression of renilla luciferase and green fluorescent protein fusion genes
WO1998024893A2 (en) 1996-12-03 1998-06-11 Abgenix, Inc. TRANSGENIC MAMMALS HAVING HUMAN IG LOCI INCLUDING PLURAL VH AND Vλ REGIONS AND ANTIBODIES PRODUCED THEREFROM
ATE290205T1 (de) 1996-12-12 2005-03-15 Prolume Ltd Vorrichtung und verfahren zum nachweis und identifizieren von infektiösen wirkstoffen
AU736549B2 (en) 1997-05-21 2001-08-02 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Method for the production of non-immunogenic proteins
WO1999049019A2 (en) 1998-03-27 1999-09-30 Prolume, Ltd. Luciferases, fluorescent proteins, nucleic acids encoding the luciferases and fluorescent proteins and the use thereof in diagnostics
AU761587B2 (en) 1998-04-21 2003-06-05 Amgen Research (Munich) Gmbh CD19xCD3 specific polypeptides and uses thereof
ATE251181T1 (de) 1998-07-28 2003-10-15 Micromet Ag Heterominikörper
CN1202128C (zh) 1998-12-08 2005-05-18 拜奥威神有限公司 修饰蛋白的免疫原性
US6833268B1 (en) 1999-06-10 2004-12-21 Abgenix, Inc. Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions
US7230167B2 (en) 2001-08-31 2007-06-12 Syngenta Participations Ag Modified Cry3A toxins and nucleic acid sequences coding therefor
ES2645563T3 (es) 2001-11-30 2017-12-05 Amgen Fremont Inc. Animales transgénicos que portan genes de cadena ligera de Ig humana
DK1517921T3 (da) * 2002-06-28 2006-10-09 Domantis Ltd Immunglobulin-enkeltvariable antigen-bindende domæner og dobbeltspecifikke konstruktioner deraf
DE602004030811D1 (de) 2003-10-16 2011-02-10 Micromet Ag Multispezifische deimmunisierte cd3-bindende moleküle
WO2006138181A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Amgen Inc. Self-buffering protein formulations
JP5686953B2 (ja) 2005-10-11 2015-03-18 アムゲン リサーチ （ミュンヘン） ゲーエムベーハー 交差種特異的（ｃｒｏｓｓ−ｓｐｅｃｉｅｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体を含む組成物および該組成物の使用
WO2007111733A2 (en) * 2005-12-16 2007-10-04 Genentech, Inc. Method for diagnosing, prognosing and treating glioma
TW200745163A (en) 2006-02-17 2007-12-16 Syntonix Pharmaceuticals Inc Peptides that block the binding of IgG to FcRn
ES2695047T3 (es) * 2007-04-03 2018-12-28 Amgen Research (Munich) Gmbh Dominio de unión específico entre especies
EP2268668A1 (en) 2008-04-17 2011-01-05 Ablynx N.V. Peptides capable of binding to serum proteins and compounds, constructs and polypeptides comprising the same
WO2010037838A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Micromet Ag Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody
RU2607374C2 (ru) 2009-10-30 2017-01-10 Новозаймс Байофарма Дк А/С Варианты альбумина
EP2635598A1 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Novozymes Biopharma DK A/S Albumin variants
US9676298B2 (en) 2010-12-30 2017-06-13 C. Rob. Hammerstein Gmbh & Co. Kg Longitudinal adjustment device for a motor vehicle seat, comprising two pairs of rails
RU2650784C2 (ru) 2011-05-05 2018-04-17 Альбумедикс А/С Варианты альбумина
UA116192C2 (uk) 2011-08-23 2018-02-26 Рош Глікарт Аг Активуюча т-клітини біоспецифічна антигензв'язуюча молекула
US20130078250A1 (en) 2011-08-23 2013-03-28 Oliver Ast Bispecific t cell activating antigen binding molecules
EP2780364A2 (en) 2011-11-18 2014-09-24 Eleven Biotherapeutics, Inc. Proteins with improved half-life and other properties
ES2812849T3 (es) * 2012-02-24 2021-03-18 Abbvie Stemcentrx Llc Anticuerpos anti-DLL3 y procedimientos de utilización de los mismos
ES2664328T3 (es) 2012-03-16 2018-04-19 Albumedix A/S Variantes de albúmina
US20140128326A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Novozymes Biopharma Dk A/S Albumin variants
US9243058B2 (en) * 2012-12-07 2016-01-26 Amgen, Inc. BCMA antigen binding proteins
JO3519B1 (ar) * 2013-01-25 2020-07-05 Amgen Inc تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3
US11634502B2 (en) 2013-03-15 2023-04-25 Amgen Inc. Heterodimeric bispecific antibodies
AR095374A1 (es) * 2013-03-15 2015-10-14 Amgen Res (Munich) Gmbh Moléculas de unión para bcma y cd3
US20140302037A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Amgen Inc. BISPECIFIC-Fc MOLECULES
US20140308285A1 (en) 2013-03-15 2014-10-16 Amgen Inc. Heterodimeric bispecific antibodies
JP6071725B2 (ja) 2013-04-23 2017-02-01 カルソニックカンセイ株式会社 電気自動車の駆動力制御装置
EP3049440B1 (en) 2013-09-25 2020-03-25 Amgen Inc. V-c-fc-v-c antibody
US9300829B2 (en) 2014-04-04 2016-03-29 Canon Kabushiki Kaisha Image reading apparatus and correction method thereof
CN104592392B (zh) * 2015-01-21 2018-08-28 武汉友芝友生物制药有限公司 一种双特异性抗体EpCAM×CD3的构建及应用
TW201609812A (zh) * 2014-07-31 2016-03-16 安美基研究（慕尼黑）公司 最佳化之跨物種特異性雙特異性單鏈抗體構築體
AR101669A1 (es) * 2014-07-31 2017-01-04 Amgen Res (Munich) Gmbh Constructos de anticuerpos para cdh19 y cd3
US10105142B2 (en) 2014-09-18 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler with plurality of cutting elements
TWI717375B (zh) * 2015-07-31 2021-02-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｃｄ７０及ｃｄ３抗體構築體
TWI796283B (zh) * 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
TWI829617B (zh) * 2015-07-31 2024-01-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體
TWI744242B (zh) * 2015-07-31 2021-11-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Egfrviii及cd3抗體構築體
TW202346349A (zh) * 2015-07-31 2023-12-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Dll3及cd3抗體構築體
DK3411402T3 (da) * 2016-02-03 2022-02-07 Amgen Res Munich Gmbh Bcma- og cd3-bispecifikke t-celle-engagerende antistofkonstruktioner
EP3411404B1 (en) * 2016-02-03 2022-11-09 Amgen Research (Munich) GmbH Psma and cd3 bispecific t cell engaging antibody constructs
EA039859B1 (ru) * 2016-02-03 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
US11284893B2 (en) 2019-04-02 2022-03-29 Covidien Lp Stapling device with articulating tool assembly

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2530091A1 (en) * 2010-01-29 2012-12-05 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Anti-dll3 antibody
WO2014125273A1 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Oxford Biotherapeutics Limited Therapeutic and diagnostic target for cancer comprising dll3 binding reagents

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