JP2008523083A - 炎症性疾患および免疫調節不全疾患、感染性疾患、病的血管新生およびがんの免疫療法および検出のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般に、少なくとも2つの異なるマーカーを標的化する多特異的アンタゴニストを用いる、炎症性疾患および免疫調節不全疾患の免疫療法のための方法および組成物に関する。このマーカーは、リンパ球、マクロファージ、単球または樹状細胞(DC)に対する抗原および/またはレセプターである。本発明は詳細には、細胞およびそれらのレセプターに結合して、これらの細胞およびそれらのレセプターによって生じるかもしくは悪化され、またはそうでなければそれに関与する種々の疾患の治療を果たすための特異的な抗体および抗体異種コンジュゲートを用いて、免疫標的細胞および免疫プロセシング細胞に対するレセプターを調節するための方法および組成物に関する。このような疾患としてはさらに詳細には、急性および慢性の炎症性障害、自己免疫疾患、敗血症および敗血性ショック、神経障害、移植片対宿主病、急性呼吸窮迫症候群、肉芽腫性疾患、巨細胞性動脈炎、座瘡、汎発性血管内凝固(DIC)、移植片拒絶、喘息、悪液質、心筋虚血、およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。本方法および組成物はまた、病的血管新生およびがんを治療するのに有用である。本方法および組成物は、がんレセプターまたはがん関連抗原に関する二次治療剤を含み得る。方法および組成物はまた、この疾患の改良された診断/検出について記載される。
以下の説明において、及び引用することにより本明細書の一部をなすものとする文書では、多数の用語が広範に用いられる。以下の定義は、本発明の理解を容易にするために示される。
本発明は、少なくとも2つの異なる標的と特異的に反応する多特異的アンタゴニストを提供する。異なる標的としては、先天的免疫系の炎症促進性エフェクター、凝固因子、補体因子および補体調節タンパク質、及び炎症性または免疫調節不全障害と特異的に関連する標的、感染性病原体と特異的に関連する標的、または病的血管新生もしくはがんと特異的に関連する標的が挙げられ、この後者のクラスの標的は免疫系の炎症促進性エフェクターでも凝固因子でもない。多特異的アンタゴニストが、炎症性もしくは免疫調節不全障害と、病的血管新生もしくはがんと、または感染性疾患と関連する標的と特異的に反応する場合、これはまた、免疫系の少なくとも1つの炎症促進性エフェクター、少なくとも1つの凝固因子、または少なくとも1つの補体因子もしくは補体調節タンパク質と特異的に結合する。従って、多特異的アンタゴニストは、異常細胞、病的血管新生もしくはがん、または感染性疾患に関連する少なくとも1つの結合特異性、および免疫系の成分、例えば、B細胞、T細胞、好中球、単球およびマクロファージ、および樹状細胞のレセプターもしくは抗原、または凝固の調節因子、例えば、トロンビンもしくは組織因子、または炎症促進性サイトカイン、例えば、IL−1、IL−6、IL−10、HMGB−IおよびMIFに対する少なくとも1つの特異性を含む。
入手可能な抗原に対するげっ歯類モノクローナル抗体は、当業者に既知の方法によって得ることができる。一般には、例えば、Kohler and Milstein,Nature 256:495(1975)、ならびにColigan et al.(eds.),CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY,VOL.1,2.5.1−2.6.7(John Wiley & Sons 1991)[「Coligan」]を参照のこと。要するに、モノクローナル抗体は、抗原を含む組成物をマウスに注射するステップと、血清サンプルを取り出して抗体産生の存在を検証するステップと、脾臓を取り出してBリンパ球を得るステップと、このBリンパ球を骨髄細胞と融合してハイブリドーマを生成するステップと、このハイブリドーマをクローニングするステップと、注射された抗原に対する抗体を生成する陽性クローンを選択するステップと、抗原に対する抗体を生じるクローンを培養するステップと、ハイブリドーマ培養物から抗体を単離するステップとによって得ることができる。
本発明による多特異的アンタゴニストは、多特異的抗体または抗体フラグメント、特に二重特異的抗体(bsAb)または二重特異的抗体フラグメント(bsFab)であってもよい。これらの多特異的アンタゴニストは、少なくとも2つの異なる標的に特異的に結合するアームを有し、この標的は、先天的免疫系の炎症促進性エフェクター、凝固因子、および炎症性もしくは免疫機能不全障害と特異的に関連する標的、または病的血管新生と特異的に関連する標的からなる群より選択され、この後者の標的は、免疫系の炎症促進性エフェクターでも、凝固因子でも、またはがん細胞レセプターでも、またはがん関連抗原でもない。
多特異的アンタゴニストを生成するための別の方法は、2つ以上の異なる単鎖抗体または必要な多特異性を有する抗体フラグメントセグメントを連結する組み換え融合タンパク質を操作することである。例えば、Coloma et al.,Nature Biotech 15:159−163,1997を参照のこと。例えば、種々の二重特異性融合タンパク質は、分子操作を用いて生成され得る。1つの形態では、二重特異性融合タンパク質は、単価であって、これは、例えば、一つの抗原について単一の結合部位を有するscFv、および第二の抗原について単一の結合部位を有するFabフラグメントからなる。別の形態では、この二重特異性融合タンパク質は二価であって、これは例えば、1つの抗原について2つの結合部位を有するIgGおよび第二の抗原について2つの結合部位を有する2つのscFvからなる。
本発明の任意の多特異的アンタゴニストは、1つ以上の治療剤または診断/検出物質とコンジュゲートされ得る。一般には、1つの治療物質または診断/検出物質は、各々の抗体、その融合タンパク質またはフラグメントに結合されるが、2つ以上の治療物質および/または診断/検出物質が、同じ抗体または抗体フラグメントに結合されてもよい。Fc領域が存在しない場合(例えば、免疫コンジュゲートの抗体成分として用いられる抗体が抗体フラグメントである場合)、全長抗体または抗体フラグメントの軽鎖可変領域に炭水化物部分を導入することが可能である。例えば、Leung et al.,J Immunol 154:5919(1995);Hansen et al.,米国特許第5,443,953号(1995),Leung et al.,米国特許第6,254,868号を参照のこと。治療物質または診断/検出物質に結合するために、操作された炭水化物部分を用いる。
ポリ(エチレングリコール)修飾ホスファチジルエタノールアミン(PEG−PE)で安定化された、長期循環のミクロン未満の脂肪乳剤を、本発明の抗体の薬物担体として用いてもよい。このエマルジョンは、2つの主な部分からなる。油状のコア、例えば、乳化剤、例えば、リン脂質で安定化されたトリグリセリド。リン脂質の乳化に劣る特性は、ポリソルベート80のような生体適合性の共乳化剤を添加することによって増強され得る。好ましい実施形態では、この抗体は、ポリ(エチレングリコール)ベースの、異種二官能性カップリング剤、ポリ(エチレングリコール)−ビニルスルホン−N−ヒドロキシ−スクシンイミジルエステル(NHS−PEG−VS)と脂肪乳剤小球の表面に対してコンジュゲートされる。
本発明は、先天的免疫系または適応性(後天的)免疫系の免疫応答に関与する種々の宿主細胞に対して結合するための特定の抗体および抗体異種コンジュゲートを有することによって、そしてアゴニストもしくはアンタゴニスト作用によって重要な細胞およびレセプターの作用を調節することによって、多様な急性および慢性の炎症性および免疫調節不全疾患、ならびに特定のがんの治療に関する。特に有利なのは、これらの細胞/レセプターを標的化する二機能性および多機能性(二重特異性または多特異的)抗体、ならびに疾患の細胞/組織の標的分子の使用である。引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Hansenの米国特許第6,458,933号を参照のこと。Hansenは、病原体(感染性生物体およびがん)の宿主をクリアリングすること、治療物質または診断物質、自己抗体、または抗移植片抗体に集中しているが、本発明は、免疫に関与する適切な宿主細胞および疾患の細胞によって発現される標的細胞/レセプターを標的化することによって、特定の疾患に対する宿主免疫の変更を可能にする。
本発明による多特異的アンタゴニストはまた、種々の状態の診断または検出において有用である。本出願の状況では、「診断」または「検出」という用語は、交換可能に用いられ得る。診断とは通常、組織特異的な組織学的状態を規定することをいうが、検出は、特定の抗原を含有する組織、病変または生物体を認識および位置決めする。これらの実施形態では、多特異的アンタゴニストは、診断/検出物質にコンジュゲートされる。この構築物および診断/検出物質の投与は、WO 04094613および米国特許公開出願第2004 0057902号に記載されている。
JRは、72歳の白人男性であって、種々の細胞傷害性薬物、副腎皮質、そしてRituxan(登録商標)で過去に治療されている非ホジキンリンパ腫の既往歴を有し、そして長期の抗生物質治療を要する、安定なリンパ腫および過去のいくつかの感染の既往歴を示している。彼の診療医によって、高温(40.7℃)、悪寒、呼吸困難、動悸、動揺、ある程度の混乱および四肢の冷感と診断された後、彼は救急部門に入院させられる。検査によって、頻脈(>90/分)、高血圧(95/60mm Hg)が特に立位でみられ、そして尿排泄量の減少(800mL/日)および肺炎の徴候が明らかである。試験によって、低酸素圧およびアシドーシスが示され、血液カウントでは感染は検出されないが、代わりに、好中球減少(3,500WBC/mL、10%バンドで)、48,000の血小板、6g/dLのHgが示され、胸部X線によって、全身性の肺炎が明らかになり、血液試験は、腎機能の低下を示し、異常な血清クレアチニン(3mg/dL)およびBUNレベルを伴い、そして血清乳酸の上昇によって、組織の低灌流が示される。血液培養によって、S.aureusおよびグラム陰性細菌の存在が明らかになり、これによって敗血症の診断が支持される。患者を、重篤な敗血症および敗血性ショックについて集中治療室で治療し、これには一般的な対症療法(酸素)、循環血液量を回復する液体注入による血行動態サポート(500mLの0.9%塩化ナトリウムおよび乳酸リンゲル溶液であって、最初の2〜3時間にわたって最大2Lまで)、ドーパミンによる昇圧補助療法(Intropin、3mcg/kg/分、iv)、およびシプロフロキサシン(Cipro)の12時間ごとの400mgのIVによる抗生物質療法を含む。患者はまた、ドロテコギン・α(drotecogin alfa)(活性化プロテインC)を24microg/kg/時間で、全部で96時間にわたって与えられる。入院の5日後、患者は安定しているが、徴候も症状も有意な改善は示さず、わずかに尿排泄が良くなり、血圧のわずかな上昇、および39.3℃への温度のわずかな低下のみが示される。次いで患者には、300mgの抗MIFおよび400mgの抗LPS抗体からなる、2つのヒト化モノクローナル抗体の組み合わせが、3週間にわたって毎週2回連続して、両方とも4時間にわたる緩徐な注入によって与えられる。2週間の間、この患者が示す錯乱は少なくなり、体温のさらなる低下、頻脈の減少、呼吸困難および肺炎の軽減が、理学的検査および胸部x線の両方によって示される。三週目の終わりに、彼の腎機能試験によってまた、いくつかの改善(BUNおよび血清クレアチニン値)が示され、そして彼は集中治療室から感染病病棟に戻り、対症療法を調節される。2ヵ月後、この患者は、活性プロテインCおよび抗MIFおよび抗LPS抗体の反復サイクル、ならびに広範なスペクトルの抗生物質の反復コースを受け、次いで、さらなる改善を示し、その結果彼は、退院可能になり、そして実際に正常な精神機能、および肺炎の全体的な80%を超える減少、および38.5℃の熱、そして約80%の正常な尿排泄量になる。
S.R.は、32歳齢のアフリカ系アメリカ人女性であって、5年前に、彼女が、糸球体腎炎(WHOの3級)、漿膜炎、多発性関節炎および脈管の発疹(vasculitic rash)を示した時に、SLEと診断された。彼女は、持続性の疾患のせいで、副腎皮質ステロイド(1日あたり15〜60mgの範囲)およびヒドロキシクロロキン(200mg/日)、そして後の時点ではまた、アザチオプリン(100mg/日)およびシクロホスファミドのコースによって、以前に治療を受けた。数年間にわたって、彼女は、多発性関節炎、こん睡状態、皮膚発疹および漿膜炎を示す、SLEの悪化を経験している。彼女は、現在、持続性の活動性の疾患を示し、従来の治療に対しては非応答性であるが、毎日40mgのプレドニゾンが維持されている。彼女にはヒト化抗CD22モノクローナル抗体、エプラツズマブ(epratuzumab)をi.v.で400mg、1時間にわたって与え、続いて2週間各々を1回繰り返す。三番目の注入の4週後、彼女の循環するBリンパ球は、治療前にベースラインから40%まで減少されるが、彼女のHgレベルは8g/dLから10g/dLに上昇している。彼女の発疹および多発性関節炎は、ある程度の改善を示すが、彼女は、さらなる治療を要する。彼女の抗CD22抗体治療の8週後、彼女には、抗CD83および抗TNFα抗体の組み換え異種コンジュゲートからなる二重特異性抗体融合タンパク質の1コースを、毎週500mgのi.v.の用量で4週間与える。2ヵ月後の評価の時点で、彼女は、全ての器官系において、ほとんどBILAG CおよびD状況に対して、顕著な改善を有し、そして彼女のプレドニゾン用量は1日あたり7.5mgまで漸減され得る。3ヶ月の追跡時には、彼女の器官の症状のほとんどが安定なままで、彼女は、悪化なしにこの低用量のプレドニゾンを続ける。
SLは、66歳齢の白人男性であって、CHOPおよびリツキシマブでの治療後に再発されたびまん性大細胞NHLの既往歴があり、現在は、発熱、肺および縦隔の浸潤物、頸のリンパ節および腋窩リンパ節の拡張、ならびに吸引および細胞学に基づく骨髄障害の証拠を示している。彼は、2つのヒト化抗体であって、1つはTNFαに対するもの、そしてもう1つはMIFに対するものであって、各々が同じ日に連続して与えられる抗体を、各々について3〜4時間の注入にわたって、各々450mgの用量で、6週間毎週注入される。最後の注入の24時間後、彼の試験によって、彼はこの治療に対して大きな毒性を有さないこと、そして彼の頸のリンパ節および腋窩リンパ節のある程度の明らかな軟化が示される。8週間の次の追跡試験では、ほぼ全ての彼の頸のリンパ節そして約半分のこれらの腋窩リンパ節が消失し、そして彼の胸部X線およびCTスキャンによって、彼の肺および縦隔の浸潤物の約60%収縮という証拠が示される。約4ヵ月後、彼の試験によって、彼のリンパ節および肺の障害は安定であるが、骨髄障害の増大および彼のHgの8g/dLへの低下が示唆されることが明らかになる。次いで、彼に、MIFに対するそしてIL−6に対する融合されたヒト化抗体からなる二重特異性抗体を与え、これは、緩徐なi.v.注入あたり500mgの用量で3週間にわたって毎週2回与えた。3ヶ月の評価の時点で、彼のHgは、11g/dLへの上昇を示し、骨髄吸引物中でNHL細胞の顕著な減少があり、そして明白なリンパ節も放射線学的試験によって胸部で可視の疾患もない。患者の応答はさらに6ヶ月にわたって安定なままである。
NRは、58歳齢のアフリカ系アメリカ男性であって、重度の喫煙歴ならびに左肺にそして両側の傍大動脈および傍気管支リンパ節に罹患している手術不能な非小細胞性肺がんの既往歴を有する。彼は、併用化学療法を受け、これは、骨髄毒性、および全ての測定可能な容積の40%未満である、ある程度のわずかな腫瘍収縮の証拠を示している。彼は、かなりの体重減少を示し、ほぼ2mの身長で現在の体重は68kgであり、がん関連の悪液質に罹患している。彼は、IL−6およびTNFαの両方を標的化するヒト化二重特異性融合抗体構築物を毎週600mgの用量で8週間にわたって毎週注入される。最後の3週間の間、彼の食欲は改善して、彼は、治療後7週間で75kgまで体重増加を示し、筋肉がさらに強くなり、そして全般的に活力が改善され、次に、彼が悪性疾患の進行を示し始めたとき、次の2ヶ月間にわたって75kg〜80kgで安定なままである。彼のサイクルの化学療法以外では、抗体療法の間に副腎皮質ステロイドは与えられず、彼は、悪液質についてこの治療に対して応答したとみなされる。
JRは、45歳例の白人女性であって、彼女の左腎臓に塊を、そして左側の傍動脈リンパ節の障害、そして左肺上部に3×4cmの疾患病巣を示している。彼女は、左腎臓の完全な切除を受け、隣接するリンパ節の排除を受けている。6週後、彼女には、IL−2サイトカインと融合されたヒト化IL−6抗体の7週毎週のi.v.注入を、500mg(抗体タンパク質)の用量で与え、これを後に4ヶ月繰り返す。最後の治療後3ヶ月の彼女の追跡試験では、彼女の試験によって、彼女の肺転移の60%低下が明らかになり、新規な疾患はどこにも証明されない。
PSは、70歳齢の白人女性であって、直腸腺癌(T3N2)の直腸腸間膜全摘出およびアジュバント化学放射線療法(連続的な注入の5−フルオロウラシルおよび細分された1.8Gyの用量、5週半の期間にわたって1週あたり5日間、総線量45Gyの外放射線療法)の既往歴を有する。彼女には、術後化学療法を行っておらず、6ヵ月後に、肝臓の右葉下部に2〜4cmの直径に及ぶ3つの転移を、そして16.4ng/mLの血清CEA力価を示す。原発性直腸癌は、免疫組織学によって評価され、そしてCD59およびCEACAM6の両方の高い発現を示す。次いで、彼女は、組み換え的に融合されたヒト化抗CD59抗体およびヒト化抗CEACAM6抗体からなる二重特異性抗体の350mgを、投与され、これは、8週間にわたって毎週1回、5週間の期間にわたって、平行してフルオロウラシルの連続注入を与えられる。最後の抗体注入後2ヶ月の追跡時点で、患者の血液CEA力価は、12ng/mLまで低下し、ただし肝臓の転移のサイズではCTスキャンによる変化はない。さらに3ヶ月後、血液CEAは7ng/mlであり、そしてCTスキャンによって最小の肝臓転移が消失し、他の2つは約50%まで縮小している。この疾患は、さらに2ヶ月間安定なままであって、その時点で血液のCEAレベルは、10ng/mLまで上昇するが、肝臓転移のサイズではまだ変化はない。
Claims (77)
- 少なくとも2つの異なる標的と特異的に反応する多特異的アンタゴニストであって、該標的が、(A)先天的免疫系の炎症促進性エフェクターと、(B)凝固因子と、(C)補体因子および補体調節タンパク質と、(D)炎症性障害または免疫調節不全障害と特異的に関連する標的、または病的血管新生もしくはがんと特異的に関連する標的であって、後者の標的が(A)でも、(B)でも、(C)でもない標的とからなる群より選択され、
(i)前記標的の少なくとも1つが(A)、(B)または(C)であり、
(ii)前記多特異的アンタゴニストが、単一の多特異的抗体を含む場合は、CD74が前記アンタゴニストの標的として排除され、そして
(iii)前記多特異的アンタゴニストが、別個の抗体の組み合わせを含む場合、前記抗体の1つがB細胞抗原を標的化し、かつもう一方の抗体がT細胞、形質細胞、マクロファージまたは炎症性サイトカインを標的化する組み合わせが排除され、前記抗体の1つがCD20を標的化し、かつもう一方の抗体がC3bまたはCD40を標的化する組み合わせも排除される、多特異的アンタゴニスト。 - 2つの別個の抗体の組み合わせである、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 多特異的抗体である、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 融合タンパク質である、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記2つの異なる標的の1つが標的(D)である、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、(A)、(B)および(C)の標的の群からの少なくとも2つの異なる標的と特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストがさらに、標的(D)と特異的に反応する、請求項6に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記多特異的アンタゴニストが、別個の抗体の組み合わせを含む場合、前記抗体のうちの1つがCD19、CD20、CD21、CD22、CD23またはCD80を標的化し、もう一方の抗体が補体因子を標的化する組み合わせが排除される、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記多特異的アンタゴニストが、別個の抗体の組み合わせを含む場合、前記抗体のうちの1つがCD19、CD20、CD21、CD22、CD23またはCD80を標的化し、もう一方の抗体がC3bまたはCD40を標的化する組み合わせが排除される、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも1つの炎症促進性エフェクターサイトカインと特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも1つの炎症促進性エフェクターケモカインと特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも1つの炎症促進性エフェクターレセプターと特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、炎症促進性エフェクターレセプターを含む、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも1つの凝固因子と特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも1つの補体因子と特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも1つの補体調節タンパク質と特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記標的のうちの1つが、C3、C5、C3a、C3bおよびC5aからなる群より選択される補体因子であり、前記アンタゴニストが、別個の抗体の組み合わせである場合、前記抗体のもう一方がCD19、CD20、CD21、CD22、CD23またはCD80を標的化する標的の組み合わせが排除される、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、先天的免疫系の2つの異なる炎症促進性エフェクターと特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、2つの異なる凝固因子と特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、2つの異なる補体因子または補体調節タンパク質と特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、先天的免疫系の少なくとも1つの炎症促進性エフェクターと、少なくとも1つの凝固因子と特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、先天的免疫系の少なくとも1つの炎症促進性エフェクターと、少なくとも1つの補体因子または補体調節タンパク質と特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも1つの凝固因子と、少なくとも1つの補体因子または補体調節タンパク質と特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも1つの可溶性レセプターを含む、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも1つの抗体に融合された少なくとも1つの可溶性レセプターを含む、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも1つの炎症促進性エフェクターレセプターの細胞外ドメインを含む、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、炎症促進性エフェクターレセプターと反応性である少なくとも1つの分子を含む、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記分子が、前記炎症促進性エフェクターレセプターの天然のアンタゴニスト、または前記レセプターと特異的に相互作用する前記アンタゴニストのフラグメントもしくは変異体である、請求項27に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 樹状細胞、顆粒球、単球、マクロファージ、NK細胞、血小板、または内皮細胞を標的化する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 適応的免疫系の抗原またはレセプターを標的化する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- がん細胞レセプターまたはがん関連抗原を標的化する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも二重特異的である抗体を含み、前記抗体の少なくとも1つのアームが前記炎症促進性エフェクターと特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも二重特異的である抗体を含み、前記抗体の少なくとも1つのアームが前記凝固因子と特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも二重特異的である抗体を含み、前記抗体の少なくとも1つのアームが前記補体因子または補体調節タンパク質と特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも二重特異的である抗体を含み、前記抗体の少なくとも1つのアームが前記凝固因子と特異的に反応し、少なくとも1つのアームが前記炎症促進性エフェクターと反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも二重特異的である抗体を含み、前記抗体の少なくとも1つのアームが前記補体因子または補体調節タンパク質と特異的に反応し、少なくとも1つのアームが前記炎症促進性エフェクターと反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも二重特異的である抗体を含み、前記抗体の少なくとも1つのアームが前記凝固因子と特異的に反応し、少なくとも1つのアームが先天的免疫系の炎症促進性エフェクターでも凝固因子でもない前記標的と反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも二重特異的である抗体を含み、前記抗体の少なくとも1つのアームが前記補体因子または補体調節タンパク質と特異的に反応し、少なくとも1つのアームが前記凝固因子と反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、少なくとも二重特異的である抗体を含み、前記抗体の少なくとも1つのアームが少なくとも1つの標的(A)、(B)または(C)と特異的に反応し、少なくとも1つのアームが標的(D)と反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、単一の活性成分を含む、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 先天的免疫系の成分に作用する二次的な治療剤をさらに含む、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 凝固に作用する二次的な治療剤をさらに含む、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 適応免疫系の成分に作用する二次的な治療剤をさらに含む、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- (A)、(B)または(C)の標的の2つ以上のエピトープと特異的に反応する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記少なくとも1つの他の標的が、感染性疾患、急性呼吸窮迫症候群、敗血症または敗血性ショック、移植片対宿主病または移植片拒絶、アテローム性動脈硬化症、喘息、肉芽腫性疾患、神経障害、悪液質、血液凝固障害、座瘡、巨細胞性動脈炎または心筋虚血に関連する、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 炎症性障害または免疫調節不全障害、病的血管新生もしくはがん、または感染性疾患から選択される状態を治療する方法であって、請求項1に記載の多特異的アンタゴニストの治療上有効な量を、このような状態を有すると診断されている患者に対して投与する工程を含む方法。
- 前記状態が自己免疫疾患でない、請求項46に記載の方法。
- 前記状態が自己免疫疾患である、請求項46に記載の方法。
- 前記状態がクラスIIIの自己免疫疾患である、請求項46に記載の方法。
- 前記状態が、敗血症または敗血性ショック、感染性疾患、神経障害、移植片対宿主病または移植片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、肉芽腫性疾患、喘息、アテローム性動脈硬化症、悪液質、病的血管新生、がん、血液凝固障害、座瘡、巨細胞性動脈炎または心筋虚血である、請求項46に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、診断物質/検出物質を含む、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記診断物質/検出物質が、診断用放射性核種、造影剤、蛍光標識および光活性物質からなる群より選択される、請求項51に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、治療剤を含む免疫コンジュゲートである、請求項1に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 前記治療剤が、放射性核種、ホウ素、免疫調節物質、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、酵素、酵素インヒビター、オリゴヌクレオチド、光活性治療剤、細胞毒性剤、抗体、血管新生インヒビター、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項53に記載の多特異的アンタゴニスト。
- 炎症性または免疫調節不全障害、病的血管新生もしくはがん、および感染性疾患から選択される状態を診断または検出する方法であって、請求項57に記載の多特異的アンタゴニストの診断上有効な量を、このような状態を有すると疑われている患者に対して投与する工程と;標的部位で多特異的アンタゴニストを融合させる工程と;多特異的抗体が循環して血流から除去されることを待つか、またはクリアリング剤を用いる工程と;検出手段を用いてこのような部位で、前記標識された多特異的アンタゴニストの上昇したレベルを検出することによって、前記標識された多特異的アンタゴニストの付着の部位を位置決めする工程とを含む方法。
- 炎症性または免疫調節不全障害、病的血管新生もしくはがん、および感染性疾患から選択される状態を診断または検出する方法であって、ハプテン結合部位を含む、請求項1に記載の多特異的アンタゴニストの診断上有効な量を、このような状態を有すると疑われている患者に対して投与する工程と;標的部位で多特異的アンタゴニストを融合させる工程と;多特異的抗体が循環して血流から除去されることを待つか、またはクリアリング剤を用いる工程と;診断物質/検出物質で標識されたハプテンを前記被験体に投与する工程と;前記多特異的アンタゴニストのハプテン結合部位に対して前記標識されたハプテンを結合させる工程と;検出手段を用いてこのような部位で、前記標識されたハプテンに結合された前記多特異的アンタゴニストの上昇したレベルを検出することによって、前記多特異的アンタゴニストの付着の部位を位置決めする工程とを含む方法。
- 炎症性または免疫調節不全障害、病的血管新生もしくはがん、および感染性疾患から選択される状態を治療する方法であって、ハプテン結合部位を含む、請求項1に記載の多特異的アンタゴニストの治療上有効な量を、このような状態を有すると疑われている患者に対して投与する工程と;標的部位で多特異的アンタゴニストを融合させる工程と;多特異的抗体が循環して血流から除去されることを待つか、またはクリアリング剤を投与する工程と;治療剤を含むハプテンを前記被験体に投与する工程と;前記多特異的アンタゴニストのハプテン結合部位に対して前記ハプテンが前記治療剤とともに結合することを可能にする工程とを含む方法。
- 少なくとも2つの異なる標的と特異的に反応する多特異的アンタゴニストの使用であって、前記標的が、(A)先天的免疫系の炎症促進性エフェクターと、(B)凝固因子と、(C)補体因子および補体調節タンパク質と、(D)炎症性障害または免疫調節不全障害と特異的に関連する標的、または病的血管新生もしくはがんと特異的に関連する標的であって、前記後者の標的が(A)でも、(B)でも、(C)でもない標的とからなる群から選択され、ここで(i)前記標的の少なくとも1つが(A)、(B)または(C)であり、(ii)前記多特異的アンタゴニストが、単一の多特異的抗体を含む場合は、CD74が前記アンタゴニストの標的として排除され、そして(iii)前記多特異的アンタゴニストが、別個の抗体の組み合わせを含む場合、前記抗体の1つがB細胞抗原を標的化し、かつもう一方の抗体がT細胞、形質細胞、マクロファージまたは炎症性サイトカインを標的化する組み合わせが排除され、前記抗体の1つがCD20を標的化し、かつもう一方の抗体がC3bまたはCD40を標的化する組み合わせも排除され、
炎症性または免疫調節不全障害、病的血管新生もしくはがん、および感染性疾患である状態の治療のための医薬であって、前記医薬が前記多特異的アンタゴニストの治療上有効な量を含む医薬の製造における使用。 - 前記状態が自己免疫疾患ではない、請求項58に記載の使用。
- 前記状態が自己免疫疾患である、請求項58に記載の使用。
- 前記状態がクラスIII自己免疫疾患である、請求項58に記載の使用。
- 前記状態が、敗血症または敗血性ショック、感染性疾患、神経障害、移植片対宿主病または移植片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、肉芽腫性疾患、喘息、アテローム性動脈硬化症、悪液質、病的血管新生、がん、血液凝固障害、座瘡、巨細胞性動脈炎または心筋虚血である、請求項58に記載の使用。
- 前記多特異的アンタゴニストが、治療剤を含む免疫コンジュゲートである、請求項58に記載の使用。
- 前記治療剤が、放射性核種、ホウ素、免疫調節物質、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、酵素、酵素インヒビター、オリゴヌクレオチド、光活性治療剤、細胞毒性剤、抗体、血管新生インヒビター、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項63に記載の使用。
- ハプテン結合部位を含み、少なくとも2つの異なる標的と特異的に反応する多特異的アンタゴニストの使用であって、前記標的が、(A)先天的免疫系の炎症促進性エフェクターと、(B)凝固因子と、(C)補体因子および補体調節タンパク質と、(D)炎症性障害または免疫調節不全障害と特異的に関連する標的、または病的血管新生もしくはがんと特異的に関連する標的であって、前記後者の標的が(A)でも、(B)でもまたは(C)でもない標的とからなる群より選択され、ここで(i)前記標的の少なくとも1つが(A)、(B)または(C)であり、(ii)前記多特異的アンタゴニストが、単一の多特異的抗体を含む場合は、CD74が前記アンタゴニストの標的として排除され、そして(iii)前記多特異的アンタゴニストが、別個の抗体の組み合わせを含む場合、前記抗体の1つがB細胞抗原を標的化し、かつもう一方の抗体がT細胞、形質細胞、マクロファージまたは炎症性サイトカインを標的化する組み合わせが排除され、そして前記抗体の1つがCD20を標的化し、かつもう一方の抗体がC3bまたはCD40を標的化する組み合わせも排除され、
炎症性または免疫調節不全障害、病的血管新生もしくはがん、および感染性疾患である状態の治療のための医薬であって、前記医薬が前記多特異的アンタゴニストの治療上有効な量を含む医薬の製造における使用。 - 前記多特異的アンタゴニストが、標的部位で融合することを可能にさせ;次いで、循環している多特異的抗体を血流から除去させるか、またはクリアリング剤を投与し;次いで、治療剤を含むハプテンを前記被験体に投与して、前記多特異的アンタゴニストのハプテン結合部位に対する結合を可能にさせる、請求項63に記載の使用。
- 前記治療剤が、放射性核種、ホウ素、免疫調節物質、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、酵素、酵素インヒビター、オリゴヌクレオチド、光活性治療剤、細胞毒性剤、抗体、血管新生インヒビター、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項66に記載の使用。
- 前記状態が自己免疫疾患ではない、請求項66に記載の使用。
- 前記状態が自己免疫疾患である、請求項66に記載の使用。
- 前記状態がクラスIII自己免疫疾患である、請求項66に記載の使用。
- 前記状態が、敗血症または敗血性ショック、感染性疾患、神経障害、移植片対宿主病または移植片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、肉芽腫性疾患、喘息、アテローム性動脈硬化症、悪液質、病的血管新生、がん、血液凝固障害、座瘡、巨細胞性動脈炎または心筋虚血である、請求項66に記載の使用。
- 少なくとも2つの異なる標的と特異的に反応する多特異的アンタゴニストの使用であって、前記標的が、(A)先天的免疫系の炎症促進性エフェクターと、(B)凝固因子と、(C)補体因子および補体調節タンパク質と、(D)炎症性障害または免疫調節不全障害と特異的に関連する標的、または病的血管新生もしくはがんと特異的に関連する標的であって、前記後者の標的が(A)でも、(B)でも、(C)でもない標的とからなる群から選択され、ここで(i)前記標的の少なくとも1つが(A)、(B)または(C)であり、(ii)前記多特異的アンタゴニストが、単一の多特異的抗体を含む場合は、CD74が前記アンタゴニストの標的として排除され、そして(iii)前記多特異的アンタゴニストが、別個の抗体の組み合わせを含む場合、前記抗体の1つがB細胞抗原を標的化し、かつもう一方の抗体がT細胞、形質細胞、マクロファージまたは炎症性サイトカインを標的化する組み合わせが排除され、前記抗体の1つがCD20を標的化し、かつもう一方の抗体がC3bまたはCD40を標的化する組み合わせも排除され、
炎症性または免疫調節不全障害、病的血管新生もしくはがん、または感染性疾患である状態の検出のための物質であって、前記物質が診断/検出物質の診断上有効な量で標識されている物質の製造における使用。 - 前記診断/検出が、診断用放射性核種、造影剤、蛍光標識および光活性物質からなる群より選択される、請求項72に記載の使用。
- 前記多特異的アンタゴニストが、標的部位で融合することを可能にさせ;次いで、循環している多特異的抗体を血流から除去させるか、またはクリアリング剤を投与し;次いで、前記標識された物質の上昇したレベルを、検出手段を用いて融合の部位で検出する、請求項73に記載の使用。
- ハプテン結合部位を含み、少なくとも2つの異なる標的と特異的に反応する多特異的アンタゴニストの使用であって、前記標的が、(A)先天的免疫系の炎症促進性エフェクターと、(B)凝固因子と、(C)補体因子および補体調節タンパク質と、(D)炎症性障害または免疫調節不全障害と特異的に関連する標的、または病的血管新生もしくはがんと特異的に関連する標的であって、前記後者の標的が(A)でも、(B)でも、(C)でもない標的とからなる群から選択され、ここで(i)前記標的の少なくとも1つが(A)、(B)または(C)であり、(ii)前記多特異的アンタゴニストが、単一の多特異的抗体を含む場合は、CD74が前記アンタゴニストの標的として排除され、そして(iii)前記多特異的アンタゴニストが、別個の抗体の組み合わせを含む場合、前記抗体の1つがB細胞抗原を標的化し、もう一方の抗体がT細胞、形質細胞、マクロファージまたは炎症性サイトカインを標的化する組み合わせが排除され、そして前記抗体の1つがCD20を標的化し、かつもう一方の抗体がC3bまたはCD40を標的化する組み合わせも排除され、
炎症性または免疫調節不全障害、病的血管新生もしくはがん、または感染性疾患である状態の検出のための物質であって、前記物質が前記多特異的アンタゴニストの診断上有効な量を含む物質の製造における使用。 - 前記多特異的アンタゴニストが、標的部位で融合することを可能にさせ;次いで、循環している多特異的抗体を血流から除去させるか、またはクリアリング剤を投与し;次いで、診断/検出物質で標識されたハプテンを前記被験体に投与して、前記多特異的アンタゴニストのハプテン結合部位に対する結合を可能し、次いで前記標識された多特異的アンタゴニストの上昇したレベルが、融合部位で検出手段によって検出される、請求項75に記載の使用。
- 前記診断/検出物質が、診断用放射性核種、造影剤、蛍光標識、および光活性物質からなる群より選択される、請求項76に記載の使用。
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