JPH05505592A - セプシスの治療用製剤製品 - Google Patents
セプシスの治療用製剤製品Info
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- JPH05505592A JPH05505592A JP90512492A JP51249290A JPH05505592A JP H05505592 A JPH05505592 A JP H05505592A JP 90512492 A JP90512492 A JP 90512492A JP 51249290 A JP51249290 A JP 51249290A JP H05505592 A JPH05505592 A JP H05505592A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はセプシスの治療用製剤製品、特にTNF−g(腫瘍壊死因子−アルファ
ー)に対する抗体を含む製品に関する。本発明において用いられている用語のセ
ブンスはグラム陰性及びグラム陰性細菌による菌血症、敗血症及び白雪血症、並
びに敗血性(又は白雪性)ショックを包含する。
背景技術
敗血性ショックはグラム陰性細菌感染症、例えば肺炎球菌及び連鎖球菌に起因す
る感染症に関連付けられるか、又はグラム陰性細菌感染症、例えば大腸菌、クレ
ブシェラーエンテロバクター属細菌、シュードモナス属細菌及びセラチア属細菌
に起因する感染症に関連付けられる状態である。グラム陰性生物の場合、このシ
ョック症候群は細菌自体による血流侵襲にはよらないが、内毒素、即ち生物細胞
壁のリポ多糖類(LPS)部分の循環系への放出と関係がある。
敗血性ショックの特徴は拡散性の細胞と組織の損傷と血液の微小循環系への貯留
とに起因する不十分な組織潅流と循環不全である。低血圧、尿量過少、頻拍、頻
呼吸及び発熱が殆どの患者に観察される。
グラム陰性菌血症からの敗血性ショックに関連付けられる死亡率は、高範囲の抗
菌剤の卓越しt:有効性にもかかわらず、許容できないほど高いままである。抗
菌剤が敗血性ショックの症状を改善しないことは、大部分、グラム陰性細菌によ
って産生される内毒素(LPS)が本来持っている毒性に関係がある。抗生物質
は内毒素に対して直ぐには効果を発揮せず、グラム陰性菌血症中に治療を開始す
るとそれに続いて循環内毒素のレベルが一時的に高まることがあり得る。
白雪血症の悪影響を防ぐべく別の方策も探求されてきた。1つの魅力的な方策は
内毒素自体に対する能動的又は受動的な免疫治療法の開発であった。LPSに対
する血細型特異性免疫と、グラム陰性細菌のLPSのコア糖脂質に対して向けら
れるポリクローナル及びモノクローナル抗体による免疫療法が、敗血性/ヨンク
についての多数の実験的研究及び臨床研究において少なくとも部分的には成功を
収めている。
最近の証拠によると、単球/マクロファージ誘導の細胞質分裂性腫瘍壊死因子−
アルファーが内毒素の血流力学的及び病態生理学的効果の主要媒介物であること
が示された。腫瘍壊死因子に対して向けられるポリクローナル抗体及びモノクロ
ーナル抗体には、大きな静脈内用量の大腸菌のみならず潜在的致死用量の内毒素
に対しても保護効力があることが証明されている。
発明の開示
本発明者は、敗血性ショックの治療に細胞質分裂性のT N F −tに対する
抗体とLPSに対する抗体との組み合わせを使用することによっていずれか一方
の抗体の単独使用に比較して死亡率に相当の付加的低下が生み出され得ることを
ここに立証した。
かくして、本発明によれば、セプシスの治療において同時混合使用のための、若
しくは同時個別使用のための、又は逐次的使用のための組み合わせ製剤としての
、内毒素に対する抗体(以下においては抗−LPSと称する)とTNF−gに対
する抗体(以下においては抗−TNFと称する)とを含有する製剤製品が提供さ
れる。
本発明の1つの態様において、この製剤製品は抗−LPSと抗−TNF、及び任
意成分として製剤上許容し得る賦型剤、希釈剤又はキャリアーを含んで成る製剤
組成物の形を取ることができる。この製剤組成物はセプシスを治療するに際して
都合よく使用するためのものである。
本発明の更にもう1つの面は、抗−LPSと抗−TNFとをセプシスの治療用製
剤製品の製造に使用できるようにすることにある。本発明はまた、抗−TNFと
抗−LPSとの組み合わせ投与によって動物、特にヒトのセプシスを治療できる
ようにする。本発明の製剤製品はグラム陰性菌内毒血症に関連付けられる敗血性
ショックの治療に特に適している。加えて、この製剤製品は、例えば癌の化学療
法を受けているために好中球減少症になっている患者の治療に特に適している。
本発明に従って使用するめめの抗−TNF抗体及び抗−LPS抗体は一般に免疫
グロブリンの群に属する。従って、例えば免疫グロブリン群G及び/又は免疫グ
ロブリン群Mの抗−TNF抗体又は抗−LPS抗体を使用することができる。
各抗体は動物起源、例えば哺乳類起源のものであることができ、そして例えばミ
ュリン(marins)、ラット又はヒト起源のものであることができる。各々
は全免疫グロブリンであってもよいし、或はその断片、例えばF (ab″)7
、F ab’若しくはFxb断片、又は組み換えDNA技法で得られる断片、例
えばFv断片(国際特許出願第WO89702465号明細書に記載される)で
あってもよい。
抗−TNF抗体はポリ特異性であることができるが、モノ特異性であるのが好ま
しく、そしてヒトT N F −tに対してはモノ特異性であるのが特に好まし
い。
抗−LPS抗体も同様であって、LPSに対してポリ特異性であっても、或はモ
ノ特異性であってもよい。LPS分子は糖脂質(脂質A1即ちコア糖脂質)に共
有結合されている複合多糖類より成る。複合多糖類鎖の一部分はコア多糖類とし
て知られるものであって、密接に関係した細菌菌株に認められるものと類似又は
同一と思われる構造を有する。鎖の残部は〇−特特異性上称されるもので、組成
が極めて変わり易い。抗−LPS抗体は〇−特特異性上対してモノ特異性である
ことができるが、コア多糖類に対してはモノ特異性であるのが好ましく、またコ
ア糖脂質に対してはモノ特異性であるのが特に好ましい。例えば、抗−LPSは
大腸菌の15変異体からのLPSのコア糖脂質に対して特異性であるだろう。
これらの抗体はポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体であることができる
が、モノクローナル抗体であるのが好ましい。本発明による使用に特に有用な抗
体に組み換え抗−TNF抗体及び同抗−LPS抗体、即ち組み換えDNA技法を
用いて製造される抗体が包含される。
特に有用な組み換え抗体に次のものがある: (1)少なくとも一部分が異なる
抗体に由来する抗原結合部位を有するもの、例えば1つの抗体の超可変性領域又
は相補性決定領域が第二の異なる、好ましくはヒトの抗体の可変性フレームワー
ク領域にグラフトされているもの(欧州特許出願筒EP−A−239400号明
細書に記載される); (2)非−Fv配列が他の異なる抗体からの非−Fv配
列で!換されている組み換え抗体又は断片(欧州特許出願第EP−A−1714
96号、同第EP−A−173494号及び同第EP−A−194276号明細
書に記載される):及び(3)天然の免疫グロブリンの構造を実質的に有するが
、その蝶番部が天然の免疫グロブリンに見いだされる数とは異なる数のシスティ
ン残基を有するか、又は組み換え抗体若しくは断片の表面ポケット中の1個又は
2個以上のシスティン残基が天然の免疫グロブリンに存在する他のアミノ酸残基
の場所にある組み換え抗体又は断片(それぞれ国際特許出願第WO391019
74号及び同第WO39101782号明細書に記載される)。
各抗体(抗−TNF、抗−LPS)は周知の免疫学的方法を使用し、抗原として
TNF−z又はLPSを用いて製造することができる。従って、例えば抗−TN
Fの場合、適当な宿主であればいかなるものにもT N F −#を注入するこ
とができ、その血清を採集すれば、(例えば、親和性媒体により)適切な精製及
び/又は濃縮をした後に目的とするポリクローナル抗−TNF抗体を得ることが
できる。別法として、TNF注入宿主から牌臓細胞又はリンパ球を回収し、そし
て例えばコーラ−(Kohler)等のEar、 J、 Immu++o1.、
見、511(+976)の方法を用いて不死化し、得られた細胞を常用のやり方
で希釈及びクローン化すれば単一の遺伝系統生成性モノクローナル抗−TNF−
#抗体を得ることができる。抗体の断片は常用の方法を使用して、例えば酵素消
化、例えばペプシン[パーム(Puh+a)のJ。
Immonol、、Vユ、105(l H3)]又はパパイン[ラモイ(Lam
oyi)及びニソノフ(Nis。
nolDのJ、 Im+anno1.、且、23S(19N)]による消化によ
って製造することができる。組み換え抗−TNF−z抗体を製造することが望ま
れる場合、これら抗体は、例えば欧州特許第171496号、同第173494
号、同第194276号及び同第239400号明細書に記載される方法を用い
て製造することができる。
抗−LPS抗体の製造には上記に対応する方法が用い得る。
本発明の製剤製品及び同組成物は適当なものであればいかなる投与形態も取るこ
とができ、特に、例えば注射又は注入(infasian)による、例えばポー
ラス注射又は連続注入による非経口投与に適した形態をなしている。注射用組成
物はいずれか一方の抗体又は両抗体の油中又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又
はエマルジョンの形態を取ることができ、そして常用の悪方剤、例えば懸濁剤、
安定剤及び/又は分散剤を含有することができる。別法として、本発明の製品及
び組成物は、適切な滅菌液と共に使用する前に再形成するために、乾燥形態をな
していることができる。本発明の製剤製品及び同組成物は1種又は2種以上の追
加の活性成分を含有していることができる。例えば、各々はペニシリン、セファ
ロスポリン、カルバ7エム、テトラサイクリン、若しくはアミログリコシド、ク
ロラムフェニコール、エリスロマイシン、バンコマイシン、アンプオテロシン又
はシプロフロキサシン等の抗菌剤を含んでいることができる。
本発明の製剤製品と組成物は予防のために使用してもよいし、或は現に認められ
ている状態の治療に使用してもよい。抗−TNF抗体及び抗−LPS抗体が患者
に投与される用量は患者の状態の性質とひどさに、またこの抗体が予防のために
使用されるか、それとも現に認められている状態を治療するために使用されるか
に依存する。熟達した医師はこの用量を決めることができる。抗−TNF抗体は
、例えば0.1〜20mg/kgの範囲の用量で1日1〜4回注入することによ
って投与することができる。抗−LPSの適当な用量は0.1〜z、smg/k
gの範囲で1日1〜4回であるだろう。
図面の簡単な説明
本発明の諸態様を添付図面を参照してここに説明するが、これは単なる例である
。
図1は好中球減少症ラットの時間に対する生存率を示す。各テストグループのラ
ットには次の治療が行われた。グループl (シー−1)−シュードモナス属細
菌の攻撃:関係のないモノクローナル抗体による治療が行われたニゲループ2(
叶−一口)−シュードモナス属細菌の攻撃:抗−TNFモノクローナル抗体によ
る治療が行われた。グループ3 ((−−1)−シュードモナス属細菌の攻撃:
シュードモナスアエルギノサ(u+Binosx) 1244に対するモノクロ
ーナル抗−LPSによる治療が行われたニゲループ4(ムーーーーム)−シュー
ドモナス属細菌の攻!Il!:抗−TNF抗体及び抗−LPS抗体の両者による
治療が行われた。
図2は色々な用量の、大腸菌のJ5変異体のLPSのコア糖脂質に対するウサギ
のポリクローナル抗血清を受けた、/ユードモナスアエルギノサによる攻撃を受
けてG)る好中球減少症ラットの時間に対する生存率を示す。用量は次の通りで
あるニ
ー嗜−(対照)−3mg/kgのプレ免疫ウサギの血清ニー〇−抗−J5血清(
3mg/kg);−=>−抗−J5 (1,5ml/kg);−()−抗−J5
(0゜75m1/kg);−一抗−J 5 (0,375m l/k g)。
図3はプレ免疫ウサギの血清(曲線A)、モノクローナル抗−TNF(20mg
/kg)(曲!IB)、ポリクローナル抗−J5血清(1,5ml/kg)(曲
線C)又はモノクローナル抗−TNF及びポリクローナル抗−J5の両者(曲線
D)による治療を受けた、シュードモナスアエルギノサによる攻撃を受けている
好中球減少症ラットの時間に対する生存率を示す。
発明を実施するための形態
次の実施例においては、シュードモナス属細菌によるセプシスの、好中球減少症
ラットモデルを用いて抗−TNFモノクローナル抗体と抗−LPSモノクローナ
ル抗体との組み合わせがこの動物モデルのンユードモナスセプンスを防ぐ際にい
ずれか一方の抗体を別個に使用した場合に比較して更に有利であるかどうかが調
べられている。このモデルは諸状態に対して化学療法を受けている患者は好中球
減少症になっており、従ってセブシスに特にかかり易いので興味のあるものであ
る。シュードモナスセプフスの好中球減少症ラットモデルについてはジャーナル
オブインフエクンヤスデシーズ(Joa+nzl of Infections
Discises)、1ユ、l1l−1152(1990)に詳細に記載され
ている。
A、動物モデル−病原体を持たない、妊娠していない雌の、体重が125〜17
5グラムであるスプラーグーダウレイ(Spri(me−Dxvley)ラット
を、シクロホスファミドを時間Oにおいて150mg/kHの用量で、続いて7
2時間後に50mg/kHの第二用量でIP投与することによって好中球減少症
にした。
ノクロホス7アミドのこの用量はこれらの動物に最初の投与後3〜5日以内に強
い好中球減少症を再現性よくもたらし、その症状は5〜7日間継続することが見
いだされた。感染性の攻撃がない場合は、シクロホスファミドのこの用量は実験
動物に対して致死量ではなかった。腸管内の好気性ミクロフローラを抑制するた
めにセファマンドールを筋肉内前投薬した後(1日おきにloomg/kgを筋
肉的投薬した)、ンユードモナスアエルギノサ12.4.4 のヒトに対して有
毒な菌株[テキサス州(丁exas)サンアントニオ(hn AΩto旧0)の
エイ、マクマナス(A、McManus)博士の提供1の攻撃を/クロホスファ
ミドの第−投与後0.48時間及び96時間に経−口/胃供給管で加えた。この
攻撃は1mlのPBS中生物数約10’個の用量でなされた。
動物の処置は全て軽いCO3麻酔の下で行って、動物に対する損傷を最小限に抑
えるようにした。
シクロホス7アミドの投与24時間前に、またシクロホスファミドの投与72時
間後及び120時間後にも、全動物から定量的血液培養物、全血球算定数及び血
清標本を得た。動物を毎日調べ、死亡を剖検検査により記録した。剖検検査は死
亡後24時間以内に行った。
B、上2ツクローナル抗体による治療
1、ハムスター誘iの抗−ミュリンTNF−アルファーモノクローナル抗体[T
NF19.12−ミズーリー州セントルイスのワシントン大学(Washing
ton University)のンユライバー(Schrribcr)から入
手、英国、フローラ(Slough)のセルチク社(CelHech Ltd、
)により提供される]をこの動物モデルに用いた。前t=行われた実験で、この
モノクローナル抗体は細胞毒性検定において天然ラットの腫瘍壊死因子を中和し
たことが証明されている。このモノクローナル抗体を時間O及び120時間にお
いて20mg/kgの用量で尾の静脈を経由して静脈に与えた。
従来の実験において、これはこの動物モデルにおける最適保護用量であることが
示された。
2、些亘アエルギノサ12.4.4 (mAbl 1.14.1と表示される)
の〇−特異性側鎖LPSに対して向けられる二線型特異性モノクローナル抗体を
従来述べられたようにして[コリンズ、エーチ、エーチ、 (Coffins、
H,H。
)等のJ、 In1cct、 Dis、、世、+073−IH2] マウスの腹
水から、プリスタンを飲ませたB A L B / cマウスの、フィッシャー
ーデブリンガバシク(Fisher−Dev目IIGnxb!5ik)免疫型6
に属する、ンユドーモナスアエルギノサ12.4.4のリポ多糖類を用いて得た
。このモノクローナル抗体はIgGアイソタイプのもので、これを時間0及び1
20時間に2.5mg/kgの用量で静脈に与えた。この用量は腹腔的注射液を
用いて前に行われた実験で好中球減少症のラットに48時間毎に投与したとき部
分的保護が得られていたので選ばれた。
3、対照として、関係のないモノクローナル抗体−L23DP(組み換えミュリ
ンIL2に対して向けられるハムスター誘導のモノクローナル抗体で、天然のマ
ウス又はラットIL2には反応しない)を他のモノクローナル抗体の製剤と同じ
投与間隔で16匹の対照動物に与えて、同じ濃度で与えられた関係のないモノク
ローナル抗体がこの実験モデルの好中球減少症の動物に対して健簾上何らかの有
益な効果があるかどうかを調べた。更に他の対照として、等容量の通常の食塩水
をもう1つのラット群に与えI;。この場合も、投与間隔はモノクローナル抗体
の製剤の場合と同じであった。
C1測定
1、血清TNFレベルはL929線維芽細胞の細胞毒性検定法を用いてシクロホ
ス7アミドの第1回投与の24時間前及び120時間後に測定したa 20 m
g/kgのTN3 19.12を静脈内投与した4時間後における抗−TNF
モノクローナル抗体レベルの血清レベルはペルオキシダーゼで標識したヤギ抗−
ハムスター1gG抗体を用いる直接ELI SAでめた。抗−LPSモノクロー
ナル抗体11.14.1の血清レベルは従来記載された通り(コリンズ、エーチ
、エーチ。
等の前記文献)、外膜複合体を抗ぶとして有するEL I SA系を用いて測定
した。
血液培養及び全血球算定はシクロホスファミドの投与24時間前と72時間後及
び120時間後に行った。剖検検査には肺、心臓、N@、肝臓及び盲腸を含めた
。5匹の致死感染させた対照動物において盲腸、肝臓、肺及び腎臓の各組織の組
織切片を得た。統計分析は分散の分析又は適切な場合は両側学生T−検定(tw
。
mailed 5tudent’s T−text)を用いて行った。
結果
実験結果を図11こ示す。
関係のないL2 3D9モノクローナル抗体で治療した対照動物(グループ1)
は死亡率100%で、試験期間の10日間を生存した動物は16匹中上ロであっ
t:。食塩水治療だけを受けた動物(n = 16)も死亡率100%であった
(データは示さない)、。
抗−TNFモノクローナル抗体単独で治療された動物(グループ2)は生存率4
4%(7/16)であった。抗−T N F m A bは致死性ンユードモナ
スセプシスのグループ1 (P(0,02)よりも生存率に関して相当有利であ
った。
グループ3の動物は食塩水又は対照としての、関係のないモノクローナル抗体と
共に抗−LPS抗体による治療を受けたもので、生存率はグループ1の動物(P
<O,OS)よりも相当に良好な37%(6/16)であった。
グループ4の動物は抗−TNFモノクローナル抗体のみならず抗−LPSモノク
ローナル抗体の治療も受けたもので、その生存率はどちらのモノクローナル抗体
単独(P(0,05)の場合よりも相当に改善された75%(12/16)であ
った。
TN3 19.12を静脈内投与して3〜4時間後に測定した抗−TNFモノク
ローナル抗体の血清レベルは398±69mog/mlであり、他方抗−LPS
モノクローナル抗体のレベルは508±41 n g/m +と測定された。全
ての動物が120時間までの絶対顆粒球算定数かく100個の顆粒球/ m m
’のひどい好中球減少症になっていることが判明した。好中球減少症の期間中
に得られた血液のランダム培養物は感染性菌株のシュードモナスアエルギノサ1
2.4.4による菌血症の頻度又はその大きさに差異がないことを明らかにした
。菌血症の頻度はグループ1で36%、グループ2で42%、グループ3で36
%、グループ4で38%であった。血清TNFレベルはシクロホスファミドの投
与前は検出できなかったが、投与120時間には対照動物の場合402±217
p g/m 1まで、また抗−TNFmAb治夕動物(1)<0.00003
)の場合1*32f66pg/m lまで上昇した。
好中球減少症の期間を生存しなかった動物の剖検検査は93%にシュードモナ、
ろ−アエルギノサ12.4.4の感染性菌株による多糸(multi−syst
tm)感染の証拠があることを明らかにした。1匹の動物が明白な胃腸内出血で
死亡し、第二の動物には肺内出血が認められた。好中球減少症の期間(5〜7日
)を生存した動物は実験が終わったときに犠牲にされた。器官培養物は盲腸の培
養物を除き全ての動物で陰性であった。盲腸の培養物は30%が陽性のままであ
った。
致死感染した対照動物の組織検査で腎臓組織の急性管状壊死の証拠と共に肺組織
と盲腸の標本に軽い胚性うっ血と間隙性水腫があることを明らかにたった。
実施例2
上記実施例1に示したデーターは抗−LPS抗体と抗−TNF抗体とを共にセプ
シスの治療に用いることの潜在的有用性を示している。使用された抗−LPSは
感染性微生物の〇−特異性側鎖に対して向けられ、従って使用微生物の特定の菌
株に対して特異性であった。一般に、感染性菌株の二線型は患者に敗血性ショッ
クが現れる時点では未知であるから、多数の臨床感染症において広く保護するた
めに干渉作用性(cross−protective)の抗−LPS抗体を投与
するのが望ましい。
本発明者は従ってLPSのコア糖脂質に向けられるポリクローナル抗血清の、モ
ノクローナル抗−TNF、即ちTN3 19.12と共に用いるときの効果を調
べた。
使用したポリクローナル抗血清は大腸菌のJ5に対するウサギ誘導の抗血清であ
った。これはグラム陰性細菌のコア糖脂質に対して向けられる標準的なポリクロ
ーナル抗血清である[ワレン、エーチ、ニス、(1*rrtn、 ’ii、 S
、)等のインフエクションアンドイミュウニティー(Infection tn
d Immunity)、55.166g−1673(+90)]。1組の予備
的実験において、本発明者はシュードモナスセブシスの好中球減少症ラットモデ
ルにおける死亡の予防に対するこの多価抗血清の効果を調べた。実験は単一用量
のみの抗血清を発熱の開始時に静脈内投与したことを除いて前記実施例1に記載
の通り行った。各10匹のラットのグループにいろいろな用量の抗−15ウサギ
の血清又はプレー免疫ウサギの血清を投与した。これらの実験結果を図2に示す
。図2は、動物の50%を生存させるのに必要な抗血清の保護用量は略1 、5
m l / k gであったことを示す。
この保護用量を確立してから更に実験を行った。これらの実験においては、それ
ぞれ単一用量の、抗−TNFモノクローナル抗体(20mg/kgのTN19゜
12)、J5抗血清(1,5ml/kg)、J5抗血清と抗−TNFモノクロー
ナル抗体の両者の組み合わせ、又はプレー免疫ウサギの血清より成る対照のそれ
ぞれの効果を比較した。各場合において、発熱の開始時(一般に最初のシクロホ
症率はこの実験では73.3%であった。
結果は図3に示されるが、これらの結果は組み合わせグループ(図3のトレース
D)では20匹の動物の内12匹が、抗−TNF治療された動物(図3のトレー
スB)では20匹中上匹が、J5抗血清が与えられた動物(図3のトレースC)
では20匹中上匹が生存し、そしてプレ免疫ウサギの血清が与えられた対照動物
では20匹の内生存していたものは1匹もいなかったことを示す。
これらの結果はJ5抗血清と抗−TNFとの組み合わせが、シュードモナスセブ
シスのこのモデルにおける死亡を防ぐ場合に、対照(p<OoOo o Dより
優れていることを示している。更に、J5抗血清単独(p−0,055)及び抗
−TNFモノクローナル抗体単独(p<0.01)によれば対照に比較して若干
の保護が得られたが、J5抗血清と抗−TNFとの組み合わせはいずれか単独で
与えられた場合(p<0.05)よりも相当に良好であった。これらの結果は、
従って、TNFに対する抗体をLPSのコア糖脂質に対する抗体と共に用いるこ
とによって有利な効果を達成し得ることを証明するものである。
結論
これらの実験結果は、抗−TNFモノクローナル抗体単独は抗菌剤の不存在下で
もこの抗体が投与されなければ致死性であるンユードモナス属細菌の感染から動
物を化学療法で誘発された好中球減少症の期間中保護することを示している。
この感染性菌株のLPSに対して向けられる抗体はまた、実施例1に示される通
り、好中球減少症のラットにおけるシュードモナスセプシスの致死効果に対して
部分的保護も与える。しかし、抗−TNFモノクローナル抗体と抗−LPSモノ
クローナル抗体との組み合わせは実施例1において最良の保護を与え、動物の3
8%が正に長男いた好中球減少症でかつドキュメントされた菌血症であるにも一
ノコンブライズされた(immIInocomprised)動物におけるシュ
ードモナスセプンスの致死効果を妨げた。
標準的な抗菌剤に加入でLPSと腫瘍壊死因子とに対して向けられる抗体の組み
合わせはセプンスの危険がある、追考、例えば熱性好中球減少症の癌患者を免疫
予防及び治療する際に使用するために現時点で入手できる最も有効な治療法であ
るだろう。LPSのコア糖脂質に対して向けられるモノクローナル抗体は、この
好中球減少症のラットモデルにおける広範囲のグラム陰性バチルス属細菌に対し
て保護を与えようとするときに、抗−TNFmAbと組み合わせると価値が出る
だろうことは確からしく、このことは上記実施例2に示した結果によって支持さ
れる。更に、これらの結果は、グラム陰性細菌のコア糖脂質に対するモノクロー
ナル抗−TNF抗体と抗血清による受動的免疫療法がイミューノコンブライズさ
れた動物における発熱と感染の開始後でも有利であることを示している。
FIGI
日 数
I G2
日 数
IG3
国際調査報告
1+1−−1−−− ^−−−【−I・−x−、PC?/υS 9010441
4国際調査報告
Claims (13)
- 1.腫瘍壊死因子に対する抗体(抗−TNF)と細菌のリポ多糖類に対する抗体 (抗−LPS)とを含んで成る、セプシスの治療における同時混合使用、同時個 別使用又は逐次的使用のための組み合わせ製剤としての製剤製品。
- 2.抗−TNF抗体と抗−LPS抗体、及び任意成分としての製剤上許容できる 賦形剤、希釈剤又はキャリアーを混合して含んで成る製剤組成物である製剤製品 。
- 3.セプシスを治療するためのものである、請求の範囲第2項に記載の製剤製品 。
- 4.TNFに対する抗体及びLPSに対する抗体の少なくとも1つがモノクロー ナル抗体である、請求の範囲第1〜3項のいずれか1項に記載の製剤製品。
- 5.抗−LPS抗体がリポ多糖類の0−特異性側鎖を認識するものである、請求 の範囲第1〜4項のいずれか1項に記載の製剤製品。
- 6.抗−LPS抗体がリポ多糖類のコア糖脂質を認識するものである、請求の範 囲第1〜4項のいずれか1項に記載の製剤製品。
- 7.抗−LPS抗体が大腸菌のJ5変異体のリポ多糖類のコア糖脂質を認識する ものである、請求の範囲第6項に記載の製剤製品。
- 8.抗菌剤を更に含んで成る、請求の範囲第1〜7項のいずれか1項に記載の製 剤製品。
- 9.抗菌剤がペニシリン、セファロスポリン、カルバフェム、テトラサイクリン 若しくはアミログリコシド、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、バンコ マイシン、アンホテロシン又はシプロフロキサシンである、請求の範囲第8項に 記載の製剤製品。
- 10.請求の範囲第1〜9項のいずれか1項に記載の製剤製品の製造における抗 −TNF抗体と抗−LPS抗体との使用。
- 11.製剤製品がグラム陰性細菌の感染に関連付けられるセプシスの治療のため のものである、請求の範囲第10項に記載の使用。
- 12.製剤製品が好中球減少症患者の治療のためのものである、請求の範囲第1 0項又は第11項に記載の使用。
- 13.治療を受ける対象としてのヒト又は動物に有効量の、抗−TNF抗体と択 −LPS抗体との組み合わせを投与することを含んで成る、治療を受ける対象の セプシスを治療する方法。
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