KR20230074487A - Trbc1 또는 trbc2를 검출하는 방법 - Google Patents

Trbc1 또는 trbc2를 검출하는 방법 Download PDF

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KR20230074487A
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안드레아스 로에우
마단 카트라가다
구르칸 군타스
피터 마렉
산지타 팔라쿠르티
Original Assignee
마렝고 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

TRBC1 또는 TRBC2에 결합하는 항체 분자가 개시된다. TRBC1 또는 TRBC2를 검출하는 방법, 대상체 또는 장애를 평가하는 방법, 및 상기 항체 분자를 사용하는 키트도 개시된다.

Description

TRBC1 또는 TRBC2를 검출하는 방법
관련 출원
본원은 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는, 2020년 8월 26일에 출원된 미국 가출원 제63/070,793호의 이익을 주장한다.
서열목록
본원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되었고 전체적으로 본원에 참고로 포함되는 서열목록을 포함한다. 2021년 9월 30일에 생성된 상기 ASCII 사본은 명칭이 53676-742_601_SL.txt이고 크기가 941,653 바이트이다.
림프종은 림프구로부터 발생하는 암이다. T 세포 림프종(TCL)은 T 세포로부터 발생하는 림프종이고; 이들은 미국에서 모든 비호지킨 림프종의 대략 7%를 차지한다. TCL의 일반적인 하위유형은 달리 특정되지 않은 말초 T 세포 림프종(PTCLNOS), 역형성 대세포 림프종(ALCL), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종(AITL) 및 피부 T 세포 림프종(CTCL)을 포함한다. 각각의 유형의 TCL은 그 자신의 병리와 증상을 가진다. TCL과 같은 림프종의 개선된 치료에 대한 지속적인 필요성을 고려할 때, 림프종, 예를 들어, TCL을 표적화하는 신규 조성물 및 치료가 매우 요구된다.
한 측면에서, 본원은 특히 (i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및 (ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 분자를 포함하는 조성물을 사용하여 암, 예를 들어, 림프종 또는 백혈병, 예를 들어, T 세포 림프종 또는 백혈병의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 방법으로서, 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는지를 확인하는(예를 들어, 직접적으로 확인하거나 간접적으로 확인하는, 예를 들어, 관련 정보를 수득하는) 단계; 및 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별하고, 임의로 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보가 아닌 것으로서 대상체를 식별하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 다기능성 폴리펩티드 분자이다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 다중특이적 폴리펩티드 분자이다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하고, 제1 항원 결합 도메인은 표 21 내지 25 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하고, 제1 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하고, 이때 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7441, 201 및 7442의 아미노산 서열을 포함하거나; VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7443, 224 및 225의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7422, 201 및 7403; 각각 서열번호 7401, 201 및 7403; 각각 서열번호 7394, 201 및 7396; 각각 서열번호 7346, 201 및 7398; 각각 서열번호 7346, 201 및 7400; 각각 서열번호 7405, 201 및 7403; 각각 서열번호 7407, 201 및 7403; 각각 서열번호 7427, 201 및 7403; 또는 각각 서열번호 7430, 201 및 7403의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7410, 224 및 225; 또는 각각 서열번호 7409, 224 및 225의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7422, 201, 7403, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7401, 201, 7403, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7394, 201, 7396, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7346, 201, 7398, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7346, 201, 7400, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7405, 201, 7403, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7407, 201, 7403, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7427, 201, 7403, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7430, 201, 7403, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7422, 201, 7403, 7409, 224 및 225; 각각 서열번호 7401, 201, 7403, 7409, 224 및 225; 각각 서열번호 7394, 201, 7396, 7409, 224 및 225; 각각 서열번호 7346, 201, 7398, 7409, 224 및 225; 각각 서열번호 7346, 201, 7400, 7409, 224 및 225; 각각 서열번호 7405, 201, 7403, 7409, 224 및 225; 각각 서열번호 7407, 201, 7403, 7409, 224 및 225; 각각 서열번호 7427, 201, 7403, 7409, 224 및 225; 또는 각각 서열번호 7430, 201, 7403, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH는 서열번호 7420, 7423, 7411, 7412, 7413, 7414, 7415, 7416, 7417, 7425, 7428 및 7431로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, VL은 서열번호 7419 및 7418로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7420 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7423 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7411 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7412 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7413 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7414 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7415 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7416 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7417 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7425 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7428 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7431 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7420 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7423 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7411 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7412 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7413 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7414 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7415 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7416 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7417 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7425 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7428 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 각각 서열번호 7431 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하고, 이때 (i) 제1 항원 결합 도메인은 TRBC2를 포함하지 않는 T 세포 수용체보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 갖고, 임의로 이때 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2를 포함하지 않는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1% 또는 0.01% 이하이거나; (ii) 제1 항원 결합 도메인은 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 갖고, 임의로 이때 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1% 또는 0.01% 이하이거나; (iii) 제1 항원 결합 도메인과 림프종 세포 또는 림프구, 예를 들어, T 세포의 TRBC2의 결합은 예를 들어, T 세포 증식, T 세포 활성화 마커(예를 들어, CD69 또는 CD25)의 발현 및/또는 사이토카인(예를 들어, TNFα 및 IFNγ)의 발현에 의해 측정될 때, 림프종 세포 또는 림프구, 예를 들어, T 세포를 인지 가능하게 활성화시키지 않는다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하고, 폴리펩티드 분자는 TRBC2에 1가로 결합한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 도 30a 내지 30d 중 임의의 도면에 표시된 구성을 포함하고, 임의로 이때 (i) 폴리펩티드 분자는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하거나, 예를 들어, 도 30a에 표시된 구성을 포함하거나; (ii) 폴리펩티드 분자는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 Fab를 포함하거나, 예를 들어, 도 30b에 표시된 구성을 포함하거나; (iii) 폴리펩티드 분자는 항-NKp30 Fab 및 항-TRBC2 scFv를 포함하거나, 예를 들어, 도 30c에 표시된 구성을 포함하거나; (iv) 폴리펩티드 분자는 항-TRBC2 scFv 및 항-NKp30 scFv를 포함하거나, 예를 들어, 도 30d에 표시된 구성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 페어링된 캐비티(cavity)-돌출부(protuberance)("놉-인-어 홀(knob-in-a hole)"), 정전기적 상호작용 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 쇄 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)을 포함하는 이량체화 모듈을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 표 21 내지 25 중 임의의 표에 개시된 항-TRBC2 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열, 및/또는 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10, 18 및 25 중 어느 한 표에 개시된 항-NKp30 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 (i) 서열번호 7420의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열) 및 서열번호 7309의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); (ii) 서열번호 7420의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열) 및 서열번호 7311의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 (iii) 서열번호 7438, 7439 및 7383(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 (i) 서열번호 7423의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열) 및 서열번호 7309의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); (ii) 서열번호 7423의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열) 및 서열번호 7311의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 (iii) 서열번호 7440, 7439 및 7383(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1)에 결합하고, 이때 제1 항원 결합 도메인은 표 3A, 3B 또는 4 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인(예를 들어, 서열번호 261 내지 356 중 임의의 서열), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1)에 결합하고, 이때 제2 항원 결합 도메인은 표 8A, 8B, 9 및 10 중 어느 한 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인(예를 들어, 서열번호 357 내지 484 중 임의의 서열), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인은 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10, 18 및 25 중 어느 한 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하고, 이때 제2 항원 결합 도메인의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7313, 6001 및 7315; 각각 서열번호 7313, 6001 및 6002; 각각 서열번호 7313, 6008 및 6009; 각각 서열번호 7313, 7385 및 7315; 각각 서열번호 7313, 7318 및 6009; 각각 서열번호 375, 377 및 379; 각각 서열번호 389, 391 및 393; 각각 서열번호 403, 405 및 407; 각각 서열번호 417, 419 및 421; 각각 서열번호 431, 433 및 435; 각각 서열번호 445, 447 및 449; 각각 서열번호 459, 461 및 463; 또는 각각 서열번호 472, 474 및 476의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7326, 7327 및 7329; 각각 서열번호 6063, 6064 및 7293; 각각 서열번호 6070, 6071 및 6072; 각각 서열번호 6070, 6064 및 7321; 각각 서열번호 382, 384 및 386; 각각 서열번호 396, 398 및 400; 각각 서열번호 410, 412 및 414; 각각 서열번호 424, 426 및 428; 각각 서열번호 438, 440 및 442; 각각 서열번호 452, 454 및 456; 각각 서열번호 466, 468 및 469; 또는 각각 서열번호 479, 481 및 483의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인의 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7313, 6001, 7315, 7326, 7327 및 7329; 각각 서열번호 7313, 6001, 6002, 6063, 6064 및 7293; 각각 서열번호 7313, 6008, 6009, 6070, 6071 및 6072; 각각 서열번호 7313, 7385, 7315, 6070, 6064 및 7321; 각각 서열번호 7313, 7318, 6009, 6070, 6064 및 7321; 각각 서열번호 375, 377, 379, 382, 384 및 386; 각각 서열번호 389, 391, 393, 396, 398 및 400; 각각 서열번호 403, 405, 407, 410, 412 및 414; 각각 서열번호 417, 419, 421, 424, 426 및 428; 각각 서열번호 431, 433, 435, 438, 440 및 442; 각각 서열번호 445, 447, 449, 452, 454 및 456; 각각 서열번호 459, 461, 463, 466, 468 및 469; 또는 각각 서열번호 472, 474, 476, 479, 481 및 483의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, (i) 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열번호 7302, 7298, 7300, 7301, 7303 및 7304로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열번호 7309, 7305, 7299, 및 7306 내지 7308로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하거나; (ii) 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열번호 6121 및 6123 내지 6128로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열번호 7294 또는 6137 내지 6141로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하거나; (iii) 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열번호 6122 및 6129 내지 6134로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열번호 6136 또는 6142 내지 6147로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하거나; (iv) 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열번호 357 내지 364로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열번호 365 내지 372로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인의 VH 및 VL은 각각 서열번호 7302 및 7309의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 각각 서열번호 7302 및 7305의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인은 서열번호 7311 또는 7310의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 서열번호 6187 또는 6188의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 서열번호 6189 또는 6190의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 서열번호 373 및 485 내지 491 중 임의의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별한 것에 반응하여, 본원에 기재된 다기능성 분자로 대상체를 치료하는(예를 들어, 대상체에게 투여하는) 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다.
일부 실시양태에서, 암은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 관련 림프종, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 버킷 림프종, 중추신경계(CNS) 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 림프모구성 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), 말초 T 세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 간비장 T 세포 림프종(HSGDTCL), 피하 지방층염 유사 T 세포 림프종 또는 장병증 관련 T 세포 림프종), 형질전환된 여포성 및 형질전환된 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 피부 T 세포 림프종(균상 식육종 및 세자리 증후군), 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 변연부 B 세포 림프종, 위 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소세포 림프구성 림프종(CLL/SLL), 림프절외 T 세포/NK 세포 림프종(비강 유형) 및 역형성 대세포 림프종(예를 들어, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종 또는 전신 역형성 대세포 림프종)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 암은 말초 T 세포 림프종(PTCL)이다.
또 다른 측면에서, 본원은 샘플 또는 대상체에서 TRBC1 또는 TRBC2를 검출하는 방법으로서, 상기 샘플 또는 대상체를 본원에 기재된 항-TRBC1 항체 분자 또는 본원에 기재된 항-TRBC2 항체 분자와 접촉시키는 단계; 및 상기 항체 분자와 상기 샘플 또는 대상체 사이의 복합체 형성을 검출하여 TRBC1 또는 TRBC2를 검출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, TRBC1 또는 TRBC2는 시험관내 또는 생체내에서 검출된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 기준 샘플 또는 대상체를 항체 분자와 접촉시키는 단계; 및 상기 항체 분자와 상기 기준 샘플 또는 대상체 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계를 추가로 포함하고, 이때 상기 기준 샘플 또는 대상체에 비해 샘플 또는 대상체에서의 복합체 형성의 변화, 예를 들어, 통계적으로 유의미한 변화는 TRBC1 또는 TRBC2가 상기 샘플 또는 대상체에 존재함을 표시한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 샘플은 혈장, 조직(예를 들어, 암 조직), 생검, 혈액(예를 들어, 전혈), PBMC, 골수 및/또는 림프 조직, 예를 들어, 림프절 중 하나 이상을 포함하거나, 혈장, 조직(예를 들어, 암 조직), 생검, 혈액(예를 들어, 전혈), PBMC, 골수 및/또는 림프 조직 중 하나 이상을 포함하고, 샘플은 냉동되어 있지 않고/않거나 고정되어 있지 않거나, 혈장, 조직(예를 들어, 암 조직), 생검, 혈액(예를 들어, 전혈), PBMC, 골수 및/또는 림프 조직 중 하나 이상을 포함하고 냉동(예를 들어, 급속 냉동)되어 있고/있거나 고정되어 있거나(예를 들어, 포르말린으로 고정되고 파라핀에 포매됨(FFPE)), 혈장, 조직(예를 들어, 암 조직), 생검, 혈액(예를 들어, 전혈), PBMC, 골수 및/또는 림프 조직 중 하나 이상을 포함하고, 대상체는 본원에 기재된 질환 또는 장애(예를 들어, 암, 예를 들어, 림프종, 예를 들어, T 세포 림프종)를 갖거나 가질 위험이 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 예를 들어, 다중패널 방법을 이용하여 유동 분석을 수행하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 예를 들어, T 세포 악성종양의 존재 및/또는 수준을 확인하기 위해 T 세포 클론성을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 생물학적 샘플로부터 TRBC1+ 또는 TRBC2+ 세포의 수준을 측정하는 단계(예를 들어, TRBC1+ 또는 TRBC2+ 세포가 예를 들어, 기준 샘플 또는 대상체에 비해 고갈되어 있는지를 확인하는 단계)를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 TRBC1 또는 TRBC2의 세포내 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 TRBC1 또는 TRBC2의 막 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 예를 들어, 치료(예를 들어, 본원에 기재된 항체 분자를 사용함) 후 질환 또는 장애(예를 들어, 암)의 예후, 중증도, 또는 존재 또는 부재의 변화에 대해 대상체를 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자는 검출 가능하게 표지된다.
또 다른 측면에서, 본원은 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 본원에 기재된 샘플)을 본원에 기재된 항-TRBC1 항체 분자 또는 본원에 기재된 항-TRBC2 항체 분자와 접촉시키는 단계; 및 상기 항체 분자와 상기 샘플 사이의 복합체의 형성을 검출하여 대상체를 평가하는 단계를 포함하는, 대상체를 평가하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 질환 또는 장애(예를 들어, 암, 예를 들어, 림프종, 예를 들어, T 세포 림프종)를 갖거나 가질 위험이 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항체 분자로 치료받지 않았다.
일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항체 분자로 치료받았다.
또 다른 측면에서, 본원은 본원에 기재된 항-TRBC1 항체 분자 또는 항-TRBC2 항체를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본원은 대상체로부터 수득된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 유래 T 세포 집단이 TRBC1 또는 TRBC2에 대한 단일유전형(monotypia) 및 특이성을 갖는지를 확인하여 암의 치료를 위한 후보로서 대상체를 식별하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 방법을 제공하며, 이때 PBMC 유래 T 세포 집단의 TRBC1 또는 TRBC2에 대한 단일유전형 및 특이성은 대상체가 T 세포 악성종양을 가짐을 표시한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본원에 기재된 방법 및 재료와 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료는 이하에 기재된다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 전체적으로 참고로 포함된다. 불일치하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 예시하기 위한 것일 뿐이며 제한하기 위한 것이 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1a 내지 1d는 TRBC1 및 NKp30에 결합하는 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)의 예시적인 포맷 및 구성의 개략도이다. 도 1a는 항-NKp30 scFv에 융합된 항-TRBC1 항체를 도시한다. 항-TRBC1 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다. 항-NKp30 scFv는 항-TRBC1 항체의 한 중쇄의 N-말단에 융합된다. 도 1b는 항-TRBC1 Fab, 항-NKp30 scFv 및 Fc 이량체를 포함하는 항체 분자를 도시한다. Fc 이량체는 2개의 Fc 쇄를 포함한다. 항-TRBC1 Fab의 중쇄의 C-말단은 하나의 Fc 쇄의 N-말단에 융합된다. 항-NKp30 scFv는 다른 Fc 쇄의 N-말단에 융합된다. 도 1c 및 1d는 2개의 항-NKp30 scFv에 융합된 항-TRBC1 항체를 도시한다. 항-TRBC1 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다. 도 1c에서, 2개의 항-NKp30 scFv는 각각 항-TRBC1 항체의 2개의 경쇄의 C-말단에 융합된다. 도 1d에서, 2개의 항-NKp30 scFv는 각각 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄의 N-말단에 융합된다.
도 2a 내지 2f는 TRBC1 및 TRAIL 분자(예를 들어, 삼량체성, 이량체성 또는 단량체성 TRAIL 분자)에 결합하는 모이어티를 포함하는 항체 분자의 예시적인 포맷 및 구성의 개략도이다. 도 2a 및 2d는 항-TRBC1 Fab, 삼량체성 TRAIL 분자 및 Fc 이량체를 포함하는 항체 분자를 도시한다. 도 2b 및 2e는 항-TRBC1 Fab, 이량체성 TRAIL 분자 및 Fc 이량체를 포함하는 항체 분자를 도시한다. 도 2c 및 2f는 항-TRBC1 Fab, 단량체성 TRAIL 분자 및 Fc 이량체를 포함하는 항체 분자를 도시한다. Fc 이량체는 2개의 Fc 쇄를 포함한다. 항-TRBC1 Fab의 중쇄의 C-말단은 하나의 Fc 쇄의 N-말단에 융합된다. 삼량체성, 이량체성 또는 단량체성 TRAIL 분자는 다른 Fc 쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 실시양태에서, 도 2a에 도시된 항체 분자는 서열번호 6169, 6167 및 6159의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도 2b에 도시된 항체 분자는 서열번호 6169, 6167 및 6158의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도 2c에 도시된 항체 분자는 서열번호 6169, 6167 및 6157의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도 2d에 도시된 항체 분자는 서열번호 6169, 6167 및 6162의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도 2e에 도시된 항체 분자는 서열번호 6169, 6167 및 6161의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도 2f에 도시된 항체 분자는 서열번호 6169, 6167 및 6160의 아미노산 서열을 포함한다.
도 3a 및 3b는 TRBC1 및 DR5에 결합하는 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)의 예시적인 포맷 및 구성의 개략도이다. 도 3a는 항-TRBC1 Fab, 항-DR5 scFv 및 Fc 이량체를 포함하는 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)를 도시한다. Fc 이량체는 2개의 Fc 쇄를 포함한다. 항-TRBC1 Fab의 중쇄의 C-말단은 하나의 Fc 쇄의 N-말단에 융합된다. 항-DR5 scFv는 다른 Fc 쇄의 N-말단에 융합된다. 도 3b는 2개의 항-DR5 scFv에 융합된 항-TRBC1 항체를 도시한다. 항-TRBC1 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다. 2개의 항-DR5 scFv는 각각 항-TRBC1 항체의 2개의 경쇄의 C-말단에 융합된다. 일부 실시양태에서, 도 3a에 도시된 다중특이적 항체는 서열번호 6169, 6167 및 6163의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도 3b에 도시된 다중특이적 항체는 서열번호 6170 및 6168의 아미노산 서열을 포함한다.
도 4a 및 4b는 H131 공급원 마우스 VH 및 VL 프레임워크 1, CDR1, 프레임워크 2, CDR2, 프레임워크 3, CDR3 및 프레임워크 4 영역과 이들 각각의 인간화된 서열의 정렬을 도시한다. 카바트(Kabat) CDR은 볼드체로 표시되고 초티아(Chothia) CDR은 이탤릭체로 표시되며, 조합된 CDR은 상자로 표시된다. 역돌연변이된 프레임워크 위치는 이중 밑줄로 표시된다. 도 4a는 뮤린 H131(서열번호 1) 및 인간화된 H131(서열번호 9)에 대한 VH 서열을 도시한다. 도 4b는 뮤린 H131(서열번호 2) 및 인간화된 H131(서열번호 10 및 서열번호 11)에 대한 VL 서열을 도시한다.
도 5a 및 5b는 16G8 공급원 마우스 VH 및 VL 프레임워크 1, CDR1, 프레임워크 2, CDR2, 프레임워크 3, CDR3 및 프레임워크 4 영역과 이들 각각의 인간화된 서열의 정렬을 도시한다. 카바트 CDR은 볼드체로 표시되고 초티아 CDR은 이탤릭체로 표시되고, 조합된 CDR은 상자로 표시된다. 역돌연변이된 프레임워크 위치는 이중 밑줄로 표시된다. 도 5a는 뮤린 16G8(서열번호 15) 및 인간화된 16G8(서열번호 23 내지 25)에 대한 VH 서열을 도시한다. 도 5b는 뮤린 16G8(서열번호 16) 및 인간화된 16G8(서열번호 26 내지 30)에 대한 VL 서열을 도시한다.
도 6은 맵핑된 상응하는 항체와 함께 TCRBV 유전자 패밀리 및 서브패밀리의 계통수를 도시한다. 서브패밀리 정체는 다음과 같다: 서브패밀리 A: TCRβ V6; 서브패밀리 B: TCRβ V10; 서브패밀리 C: TCRβ V12; 서브패밀리 D: TCRβ V5; 서브패밀리 E: TCRβ V7; 서브패밀리 F: TCRβ V11; 서브패밀리 G: TCRβ V14; 서브패밀리 H: TCRβ V16; 서브패밀리 I: TCRβ V18; 서브패밀리 J: TCRβ V9; 서브패밀리 K: TCRβ V13; 서브패밀리 L: TCRβ V4; 서브패밀리 M: TCRβ V3; 서브패밀리 N: TCRβ V2; 서브패밀리 O: TCRβ V15; 서브패밀리 P: TCRβ V30; 서브패밀리 Q: TCRβ V19; 서브패밀리 R: TCRβ V27; 서브패밀리 S: TCRβ V28; 서브패밀리 T: TCRβ V24; 서브패밀리 U: TCRβ V20; 서브패밀리 V: TCRβ V25; 및 서브패밀리 W: TCRβ V29 서브패밀리. 서브패밀리 구성원은 본원의 "TCR 베타 V(TCRβV)" 단락에 자세히 기재되어 있다.
도 7은 JOVI.1 및 인간화된 JOVI.1과 인간 TRBC1의 결합을 보여주는 그래프이다.
도 8은 JOVI.1 Fab(왼쪽) 및 인간화된 JOVI.1 Fab(오른쪽)와 인간 TRBC1의 결합을 보여주는 한 세트의 그래프이다.
도 9는 NKp30 항체와 NK92 세포의 결합을 보여주는 그래프이다. 데이터를 퍼센트 AF747 양성 집단으로서 계산하였다.
도 10은 NKp30 항체에 의한 NK92 세포의 활성화를 보여주는 그래프이다. 햄스터 항-NKp30 mAb를 사용하여 데이터를 생성하였다.
도 11a 내지 11e는 항-TRBC1/NKp30 항체 및 대조군 분자의 개략도이다.
도 12a 및 12b는 항체와 Fcγ 수용체 발현 THP1 세포의 결합을 보여주는 그래프이다.
도 13a 내지 13d는 표시된 항체와 함께 인큐베이션한 후의 T 세포 활성화를 보여주는 그래프이다. 도 13a는 분열된 % CD4+를 보여주는 그래프이다. 도 13b는 분열된 % CD8+을 보여주는 그래프이다. 도 13c는 CD4+의 % CD69-CD25+를 보여주는 그래프이다. 도 13d는 CD8+의 % CD69-CD25+를 보여주는 그래프이다.
도 14a 내지 14d는 항-TRBC1/NKp30 항체의 개략도이다. 도 14b 및 14d에서, "460"은 BIM0460에 기반한 Fab를 표시하고; "578"은 BJM0578에 기반한 Fab를 표시하고; "407"은 BJM0407에 기반한 scFv(도 18b) 또는 Fab(도 14d)를 표시하고; "411"은 BJM0411에 기반한 scFv(도 18b) 또는 Fab(도 14d)를 표시하고; "N297A"는 항체가 Fc 영역 내에 N297A 돌연변이를 포함함을 표시한다.
도 15a 내지 15d는 표시된 항체와 NK 세포주 KHYG-1(도 15a) 및 TRBC1+ Jurkat 세포(도 15b)의 결합을 보여주는 그래프이다. 도 15c는 시험된 항체에 대한 정보를 제공하는 표이다. 도 15d는 KHYG-1 세포 또는 TRBC1+ Jurkat 세포와의 결합에 대한 EC50을 제공하는 표이다.
도 16a 내지 16c는 NK-92 이펙터 세포의 존재 하에서 TRBC1+ 표적 세포의 사멸을 보여주는 그래프이다. 표적 세포는 TRBC1+ Jurkat 세포(도 16a) 또는 H9 세포(도 16b)이다. TRBC2+ HPB-ALL 세포를 대조군으로서 사용하였다(도 16c).
도 17a 내지 17c는 1차 NK 세포의 존재 하에서 TRBC1+ 표적 세포의 사멸을 보여주는 그래프이다. 표적 세포는 TRBC1+ Jurkat 세포(도 17a) 또는 H9 세포(도 17b)이다. TRBC2+ HPB-ALL 세포를 대조군으로서 사용하였다(도 17c).
도 18a 내지 18c는 항-TRBC1/NKp30 항체의 존재 하에서 TRBC1+ Jurkat 세포와 공배양한 후의 NK 세포의 활성화를 보여주는 그래프이다. 도 18a는 % CD69+CD107a+ NK 세포를 도시한다. 도 18b는 IFNγ의 수준을 도시한다. 도 18c는 TNFα의 수준을 도시한다.
도 19a 및 19b는 TRBC1+ Jurkat 세포의 존재 또는 부재 하에서 NK 세포에 의해 생성된 사이토카인 수준을 보여주는 그래프이다. 도 19a는 IFNγ의 수준을 도시한다. 도 19b는 TNFα의 수준을 도시한다.
도 20은 TRBC1+ Jurkat 세포의 존재 하에서 표시된 항체에 의해 유도된 % NK 세포 사멸을 보여주는 그래프이다.
도 21a 및 21b는 각각 단일 아암 항-TRBC1 항체 및 이중특이적 항-TRBC1/NKp30 항체의 개략도이다.
도 22a 내지 22d는 표시된 항체의 존재 하에서 TRBC1+ PDX의 NK 세포 매개 사멸을 보여주는 그래프이다.
도 23은 표시된 항체의 존재 하에서 TRBC1+ Jurkat 세포의 사멸을 보여주는 도면의 패널이다. 시험된 NK 세포는 건강한 기증자(상단 패널) 또는 PTCL 환자(하단 패널)로부터 단리되었다.
도 24는 도 23에 도시된 사멸 어세이 동안의 NK 세포의 활성화를 보여주는 도면의 패널이다. 시험된 NK 세포는 건강한 기증자(상단 패널) 또는 PTCL 환자(하단 패널)로부터 단리되었다.
도 25a 및 25b는 표시된 항체의 존재 하에서 Jurkat 세포와 공배양되었을 때 NK 세포의 IFNγ(도 25a) 또는 TNFα(도 25b) 분비 수준을 보여주는 도면의 패널이다. 시험된 NK 세포는 건강한 기증자(상단 패널) 또는 PTCL 환자(하단 패널)로부터 단리되었다.
도 26a 내지 26c는 ELISA에서 NKp30과의 결합을 측정하는 그래프이다. 도 26a는 B7-H6과 NKp30의 결합을 도시한다. 도 26b는 BJM1042와 NKp30의 결합을 도시한다. 도 26c는 다양한 농도의 표시된 항체의 존재 하에서 B7-H6과 NKp30의 결합을 도시한다.
도 27a 내지 27c는 생체내 TRBC1+ 종양 연구로부터의 그래프이다. 도 27a는 연구 디자인을 도시한다. 도 27b는 표시된 치료 하에서 종양 부피를 도시한다. 도 27c는 치료 후 3일째 날 종양 부피의 % 변화를 보여주는 워터 플롯이다. 하기 치료군은 왼쪽에서 오른쪽으로 도 27c에 표시되어 있다: NK 없음, PBS; NK 없음, TRBC1 x NKp30; NK, PBS; NK, TRBC1; NK, NKp30; 및 NK + 1mpk BJM1042.
도 28a 및 28b는 생체내 TRBC2+ 종양 연구로부터의 그래프이다. 도 28a는 연구 디자인을 도시한다. 도 28b는 표시된 치료 하에서 종양 부피를 도시한다.
도 29a 내지 29d는 항-TRBC1/NKp30 항체의 개략도이다.
도 30a 내지 30d는 항-TRBC2/NKp30 항체의 개략도이다.
도 31a 및 31b는 항체 디자인의 개략도이다. 도 31a는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 ScFv 아암을 포함하는 이중특이적 항체의 개략도이다. 도 31b는 NK-p30 결합 쇄를 결여하는, 도 31a의 디자인과 유사한 디자인을 도시한다.
도 32a 내지 32c는 항-TRBC2 항체와, 인간 TRBC2, 인간 TRBC1 또는 인간 NK-p30을 발현하는 세포의 선택적 결합을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 32a는 TRBC2+ HPB-ALL 세포와의 결합을 도시하고; 도 32b는 NKp30+ KHYG-1 세포와의 결합을 도시하고; 도 32c는 TRBC1+ Jurkat 세포와의 결합을 도시한다.
도 33a 내지 33d는 TRBC1(TRBC1+) 발현 세포주가 아닌 TRBC2 발현 세포주(TRBC2+)의 선택적 사멸을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 33a, TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 이펙터로서 KHYG-1 NK 세포를 사용하여 TRBC2+ HPB-ALL 세포를 선택적으로 사멸시킴을 보여주는 데이터. 도 33b, TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 TRBC1+ Jurkat 세포를 사멸시키지 않음을 보여주는 데이터. 도 33c, TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 이펙터로서 1차 NK 세포를 사용하여 TRBC2+ HPB-ALL 세포를 선택적으로 사멸시킴을 보여주는 데이터. 도 33d, TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 1차 NK 세포를 사용하여 TRBC1+ Jurkat 세포를 사멸시키지 않음을 보여주는 데이터.
도 34a 및 34b는 TRBC2xNKp30 이중특이성이 시험관내에서 TRBC2+ 세포와 공배양된 1차 NK 세포를 활성화시킴을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 34a, TRBC2+ HPB-ALL 세포와의 공배양에서 1차 NK 세포 활성화를 보여주는 데이터. 도 34b, TRBC1+ Jurkat 세포와의 공배양에서 1차 NK 세포 활성화의 결여를 보여주는 데이터.
도 35a 내지 35d는 TRBC2xNKp30 이중특이적 항체가 TRBC1+ 세포와 1차 NK 세포의 공배양에서 NK 활성화 상태 관련 사이토카인의 분비를 유도함을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 35a는 시험관내에서 HPB-ALL 세포와 1차 NK 세포의 공배양에서의 증가된 IFNγ 분비를 도시한다. 도 35b는 시험관내에서 Jurkat 세포와 1차 NK 세포의 공배양에서의 IFNγ 분비의 결여를 도시한다. 도 35c는 시험관내에서 HPB-ALL 세포와 1차 NK 세포의 공배양에서의 증가된 TNFα 분비를 도시한다. 도 35d는 시험관내에서 Jurkat 세포와 1차 NK 세포의 공배양에서의 TNFα 분비의 결여를 도시한다.
도 36a 내지 36c는 TRBC2xNKp30 이중특이적 항체에 의한 환자 유래 이종이식 세포의 표적화 사멸을 보여주는 대표적인 데이터이다. 도 36a, TRBC2x NKp30 이중특이성이 이펙터로서 KHYG-1 세포를 사용하여 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL)(PDX2)을 가진 환자로부터 유래한 TRBC2+ 세포를 선택적으로 사멸시킴을 보여주는 데이터. 도 36b, TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 이펙터로서 KHYG-1 세포를 사용하여 간비장 T 세포 림프종(HTCL)(PDX5)을 가진 환자로부터 유래한 TRBC2+ 세포를 선택적으로 사멸시킴을 보여주는 데이터. 도 35c, TRBC2x NKp30 이중특이성이 시험관내에서 이펙터로서 KHYG-1 세포를 사용하여 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL)(PDX3)을 가진 환자로부터 유래한 TRBC1+ 세포를 사멸시키지 않음을 보여주는 데이터.
도 37은 도면에 표시된 표적 특이적 이중특이적 항체를 사용하여 인간 PBMC로부터의 TRBC1+ 대 TRBC2+ T 세포의 특이적 고갈을 보여주는 대표적인 데이터이다. 처리 후 4일째 날에 데이터를 수집하였다.
도 38은 생체내에서 TRBC1xNKp30 또는 TRBC2xNKp30 이중특이적 항체를 사용하여 인간 PBMC로부터의 TRBC1+ 대 TRBC2+ T 세포의 특이적 고갈을 보여주는 대표적인 데이터이다. 0일째 날에 인간 PBMC를 마우스에게 투여하고 TRBC1x NKp30 또는 TRBC2x NKp30 항체로 치료하고 7일째 날에 전혈을 채취하였다.
도 39는 인간 NK 세포가 생착된 TRBC2+ HPB-ALL 유래 이종이식 마우스 모델에서의 상당한 항종양 활성을 보여주는 대표적인 데이터이다.
도 40은 건강한 기증자 PBMC(T 림프구: CD4: 밝은 회색. CD8: 회색)에서 관찰된 TRBC1 및 TRBC2의 일관된 프로파일을 확인시켜주는 대표적인 유동 분석 데이터이다.
도 41은 TRBC1 T 세포 림프종 샘플 #1에 대한 단일유전형을 확인시켜주는 대표적인 유동 분석 데이터이다.
T 림프구: CD4: 밝은 회색. CD8: 회색.
비정상 CD3 dim CD4+ T 림프구. 진회색, TCRB1+
도 42는 TRBC1 T 세포 림프종 샘플 #2에 대한 단일유전형을 확인시켜주는 대표적인 유동 분석 데이터이다.
정상 T 림프구: CD4+CD8+: 진회색
비정상 CD4+ T 림프구: 회색. TCRB1+
다른 림프구(NK + B): 밝은 회색
도 43은 TRBC2 T 세포 림프종 샘플에 대한 단일유전형을 확인시켜주는 대표적인 유동 분석 데이터이다.
정상 T 림프구: CD4+CD8+: 진회색
비정상 CD8+ T 림프구: 회색. TCRB2+
다른 림프구(NK + B): 밝은 회색
도 44는 TRBC2 T 세포 림프종 샘플에 대한 단일유전형을 확인시켜주는 대표적인 유동 분석 데이터이다.
정상 T 림프구: CD4+CD8+: 진회색
비정상 TCD4+ 림프구: 회색. TCRB2+
다른 림프구(NK + B): 밝은 회색
본원은 (i) TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인, 및 (ii) (a) T 세포 인게이저(engager), NK 세포 인게이저(예를 들어, NKp30, NKp46, NKG2D 또는 CD16에 결합하는 분자), B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저, 또는 대식세포 인게이저로부터 선택된 면역 세포 인게이저; (b) 사이토카인 분자; 및 (c) 간질 변형 모이어티 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는, 복수(예를 들어, 2개 이상)의 기능성(또는 결합 특이성)을 포함하는 다기능성 분자(본원에서 "다중특이적 분자"로서도 지칭됨)를 개시한다. 본원은 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 항체 분자도 개시한다. 일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 2, 3, 3A, 3B, 4, 5 및 6에서 발견되는 서열 또는 서열의 일부를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 21 내지 24에서 발견되는 서열 또는 서열의 일부를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 인게이저는 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10 및 18에서 발견되는 서열 또는 서열의 일부를 포함하는 NK 세포 인게이저를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 표 2, 3, 3A, 3B, 4, 5 및 6에서 발견되는 서열 또는 서열의 일부를 포함하고, 면역 세포 인게이저는 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10 및 18에서 발견되는 서열 또는 서열의 일부를 포함하는 NK 세포 인게이저를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 표 21 내지 24에서 발견되는 서열 또는 서열의 일부를 포함하고, 면역 세포 인게이저는 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10 및 18에서 발견되는 서열 또는 서열의 일부를 포함하는 NK 세포 인게이저를 포함한다.
한 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 분자는 이중특이적(또는 이기능성) 분자, 삼중특이적(또는 삼기능성) 분자, 또는 사중특이적(또는 사기능성) 분자이다.
일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 (예를 들어, 면역 세포 인게이저를 통해) 면역 세포를, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 나타내는 림프종(예를 들어, T 세포)으로 표적화하는, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체의 표면 상의 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 (예를 들어, 면역 세포 인게이저를 통해) 면역 세포를, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 나타내는 림프종(예를 들어, T 세포)로 표적화하는, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체의 표면 상의 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
이론에 의해 구속받지 않지만, 본원에 개시된 다중특이적 또는 다기능성 분자는 예를 들어, 표면 상에서 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 세포(예를 들어, 암 세포, 예를 들어, 림프종 세포, 예를 들어, T 세포)의 존재 하에서 면역 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, B 세포, 수지상 세포 또는 대식세포로부터 선택된 면역 이펙터 세포)를 국소화(예를 들어, 가교결합)시키고/시키거나 활성화시킬 것으로 예상된다. 본원에 기재된 다중특이적 또는 다기능성 분자를 사용하여 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 세포(예를 들어, 암 세포, 예를 들어, 림프종 세포, 예를 들어, T 세포)의 존재 하에서 면역 세포의 근접성 및/또는 활성을 증가시키는 것은 표적 세포에 대한 면역 반응을 향상시킴으로써, 보다 더 효과적인 치료를 제공할 것으로 예상된다.
이론에 의해 구속받지 않지만, T 세포는 전형적으로 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 및 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하지 않는 것으로 생각된다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 특이적인 다중특이적 또는 다기능성 분자를 사용함으로써, 두 유형의 T 세포 수용체에 대한 특이성을 갖지 않지만, T 세포에 대한 면역 세포의 근접성 또는 활성 증가의 유해한 효과를 일반적으로 완화할 수 있을 것으로 예상된다. 이 방식으로, 본원에 개시된 다중특이적 또는 다기능성 분자의 사용은 일반적으로 T 세포에 대한 면역 세포의 근접성 또는 활성을 반드시 증가시키지는 않으면서 암 세포(예를 들어, 림프종 세포, 예를 들어, T 세포)에 대한 면역 세포의 근접성 또는 활성을 증가시킬 수 있다고 생각된다.
(i) 간질(stromal) 변형 모이어티 및 (ii) 림프종 세포(예를 들어, T 세포)의 종양 항원, 예를 들어, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 신규 다기능성, 예를 들어, 다중특이적 분자를 개시한다. 이론에 의해 구속받지 않지만, 본원에 개시된 다기능성 분자는 특히 암 부위를 표적화하고(예를 들어, 암 부위에 국소화되고), 종양 간질을 변경시키는, 예를 들어, 암 부위 근처의 종양 미세환경을 변경시키는 것으로 여겨진다. 다기능성 분자는 면역 세포 인게이저(예를 들어, T 세포 인게이저, NK 세포 인게이저, B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저 중 하나, 둘, 셋 또는 전부로부터 선택됨); 및/또는 사이토카인 분자 중 하나 또는 둘 다를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 본원은 특히 상기 모이어티를 포함하는 다기능성, 예를 들어, 다중특이적 분자, 이를 코딩하는 핵산, 상기 분자를 제조하는 방법, 및 상기 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 본원은 특히 상기 모이어티를 포함하는 다중특이적 또는 다기능성 분자(예를 들어, 다중특이적 또는 다기능성 항체 분자), 이를 코딩하는 핵산, 상기 분자를 제조하는 방법, 및 상기 분자를 사용하여 질환 또는 장애, 예를 들어, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
정의
일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 면역 세포 인게이저를 포함한다. "면역 세포 인게이저"는 면역 세포, 예를 들어, 면역 반응에 관여하는 세포에 결합하고/하거나 이 세포를 활성화시키는 하나 이상의 결합 특이성을 의미한다. 실시양태에서, 면역 세포는 T 세포, NK 세포, B 세포, 수지상 세포 및/또는 대식세포로부터 선택된다. 면역 세포 인게이저는 면역 세포 항원(예를 들어, T 세포, NK 세포 항원, B 세포 항원, 수지상 세포 항원 및/또는 대식세포 항원)에 결합하는 항체 분자, 수용체 분자(예를 들어, 전체 길이 수용체, 수용체 단편 또는 이의 융합체(예를 들어, 수용체-Fc 융합체)) 또는 리간드 분자(예를 들어, 전체 길이 리간드, 리간드 단편 또는 이의 융합체(예를 들어, 리간드-Fc 융합체))일 수 있다. 실시양태에서, 면역 세포 인게이저는 표적 면역 세포에 특이적으로 결합하고, 예를 들어, 표적 면역 세포에 우선적으로 결합한다. 예를 들어, 면역 세포 인게이저가 항체 분자일 때, 면역 세포 인게이저는 약 10 nM 미만의 해리 상수로 면역 세포 항원(예를 들어, T 세포 항원, NK 세포 항원, B 세포 항원, 수지상 세포 항원 및/또는 대식세포 항원)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 사이토카인 분자를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "사이토카인 분자"는 사이토카인의 전체 길이, 단편 또는 변이체; 수용체 도메인, 예를 들어, 사이토카인 수용체 이량체화 도메인을 추가로 포함하는 사이토카인; 또는 사이토카인 수용체의 아고니스트, 예를 들어, 천연 생성 사이토카인의 적어도 하나의 활성을 이끌어내는, 사이토카인 수용체에 대한 항체 분자(예를 들어, 아고니스트성 항체)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 사이토카인 분자는 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-7(IL-7), 인터류킨-12(IL-12), 인터류킨-15(IL-15), 인터류킨-18(IL-18), 인터류킨-21(IL-21), 또는 인터페론 감마, 또는 이의 단편 또는 변이체, 또는 상기 사이토카인들 중 임의의 사이토카인의 조합으로부터 선택된다. 사이토카인 분자는 단량체 또는 이량체일 수 있다. 실시양태에서, 사이토카인 분자는 사이토카인 수용체 이량체화 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 사이토카인 분자는 사이토카인 수용체의 아고니스트, 예를 들어, IL-15Ra 또는 IL-21R로부터 선택된 사이토카인 수용체에 대한 항체 분자(예를 들어, 아고니스트성 항체)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들어, 항체 분자, 사이토카인 분자, 수용체 분자에 사용된 용어 "분자"는, 변형되지 않은(예를 들어, 천연 생성) 분자의 적어도 하나의 기능 및/또는 활성이 남아있는 한, 전체 길이 천연 생성 분자뿐만 아니라, 변이체, 예를 들어, 기능성 변이체(예를 들어, 이의 절두, 단편, 돌연변이된(예를 들어, 실질적으로 유사한 서열) 또는 유도체화된 형태)도 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 간질 변형 모이어티를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "간질 변형 모이어티"는 간질의 성분을 변경시킬 수 있는, 예를 들어, 분해할 수 있는 작용제, 예를 들어, 단백질(예를 들어, 효소)을 지칭한다. 실시양태에서, 간질의 성분은 예를 들어, ECM 성분, 예를 들어, 글리코사미노글리칸, 예를 들어, 히알루로난(히알루론산 또는 HA로서도 알려짐), 콘드로이틴 설페이트, 콘드로이틴, 더마탄 설페이트, 헤파린 설페이트, 헤파린, 엔탁틴(entactin), 테나신(tenascin), 아그레칸(aggrecan) 및 케라틴 설페이트; 또는 세포외 단백질, 예를 들어, 콜라겐, 라미닌(laminin), 엘라스틴, 피브리노겐, 피브로넥틴 및 비트로넥틴(vitronectin)으로부터 선택된다.
특정 용어는 이하에서 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수형 용어는 이 용어의 문법적 객체 중 하나 또는 하나 초과, 예를 들어, 적어도 하나를 지칭한다. 본원에서 용어 "포함하는"과 함께 사용될 때 단수형 용어의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와도 일치한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정확도를 고려할 때 측정된 양에 대한 허용되는 오차 정도를 의미한다. 예시적인 오차 정도는 주어진 값 범위의 20퍼센트(%) 이내, 전형적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 5% 이내에 있다.
본원에서 사용된 "항체 분자"는 적어도 하나의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예를 들어, 면역글로불린 쇄 또는 이의 단편을 지칭한다. 항체 분자는 항체(예를 들어, 전체 길이 항체) 및 항체 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 전체 길이 항체 또는 전체 길이 면역글로불린 쇄의 항원 결합 또는 기능성 단편을 포함한다. 예를 들어, 전체 길이 항체는 천연적으로 생성되거나 정상 면역글로불린 유전자 단편 재조합 과정에 의해 형성된 면역글로불린(Ig) 분자(예를 들어, IgG 항체)이다. 실시양태에서, 항체 분자는 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 항원 결합 부분, 예컨대, 항체 단편을 지칭한다. 항체 단편, 예를 들어, 기능성 단편은 항체의 일부, 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, F(ab)2, 가변 단편(Fv), 도메인 항체(dAb) 또는 단쇄 가변 단편(scFv)이다. 기능성 항체 단편은 온전한(예를 들어, 전체 길이) 항체에 의해 인식되는 항원과 동일한 항원에 결합한다. 용어 "항체 단편" 또는 "기능성 단편"은 가변 영역으로 구성된 단리된 단편, 예컨대, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역으로 구성된 "Fv" 단편, 또는 경쇄 및 중쇄가 펩티드 링커에 의해 연결된 재조합 단쇄 폴리펩티드 분자("scFv 단백질")도 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 단편은 항원 결합 활성이 없는 항체 부분, 예컨대, Fc 단편 또는 단일 아미노산 잔기를 포함하지 않는다. 예시적인 항체 분자는 전체 길이 항체 및 항체 단편, 예를 들어, dAb(도메인 항체), 단쇄, Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편, 및 단쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "면역글로불린 가변 도메인 서열"은 면역글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들어, 서열은 천연 생성 가변 도메인의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열은 1개, 2개 또는 더 많은 수의 N-말단 또는 C-말단 아미노산을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있거나, 단백질 구조의 형성과 양립될 수 있는 다른 변경을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적이며, 예를 들어, 항체 분자는 단일 에피토프에 대한 결합 특이성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적이고, 예를 들어, 항체 분자는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 이때 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 본원에서 사용된 "이중특이적 항체 분자"는 하나 초과(예를 들어, 2개, 3개, 4개 또는 더 많은 수)의 에피토프 및/또는 항원에 대한 특이성을 가진 항체 분자를 지칭한다.
본원에서 사용된 "항원"(Ag)은 예를 들어, 특정 면역 세포의 활성화 및/또는 항체 생성을 수반하는 면역 반응을 유발할 수 있는 분자를 지칭한다. 거의 모든 단백질 또는 펩티드를 포함하는 임의의 거대분자는 항원일 수 있다. 항원은 게놈 재조합 또는 DNA로부터 유래할 수도 있다. 예를 들어, 면역 반응을 이끌어낼 수 있는 단백질을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 또는 부분적 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 임의의 DNA는 "항원"을 코딩한다. 실시양태에서, 항원은 유전자의 전체 길이 뉴클레오타이드 서열에 의해서만 코딩될 필요가 없으며, 항원은 항상 유전자에 의해 코딩될 필요도 없다. 실시양태에서, 항원은 합성될 수 있거나 생물학적 샘플, 예를 들어, 조직 샘플, 종양 샘플, 세포, 또는 다른 생물학적 성분을 가진 유체로부터 유래할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "종양 항원" 또는 상호교환 가능하게 "암 항원"은 면역 반응을 유발할 수 있는, 암, 예를 들어, 암 세포 또는 종양 미세환경에 존재하거나 이와 관련된 임의의 분자를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "면역 세포 항원"은 면역 반응을 유발할 수 있는, 면역 세포에 존재하거나 이와 관련된 임의의 분자를 포함한다.
항체 분자의 "항원 결합 부위" 또는 "결합 부분"은 항원 결합에 참여하는 항체 분자, 예를 들어, 면역글로불린(Ig) 분자의 일부를 지칭한다. 실시양태에서, 항원 결합 부위는 중쇄(H) 및 경쇄(L)의 가변(V) 영역의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. 초가변 영역으로서 지칭되는, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 내의 3개의 고도로 분기된 스트레치는 "프레임워크 영역"(FR)으로서 지칭되는 보다 더 보존된 플랭킹 스트레치 사이에 배치된다. FR은 면역글로불린의 초가변 영역 사이 및 근처에서 천연적으로 발견되는 아미노산 서열이다. 실시양태에서, 항체 분자에서, 경쇄의 3개의 초가변 영역 및 중쇄의 3개의 초가변 영역은 3차원 공간에서 서로에 대해 배치되어, 결합되는 항원의 3차원 표면에 상보적인 항원 결합 표면을 형성한다. 중쇄 및 경쇄 각각의 3개의 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로서 지칭된다. 프레임워크 영역 및 CDR은 예를 들어, 문헌[Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242], 및 문헌[Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]에 정의되고 기재되어 있다. 각각의 가변 쇄(예를 들어, 가변 중쇄 및 가변 경쇄)는 전형적으로 아미노 말단부터 카복시 말단까지 아미노산 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4.
본원에서 사용된 바와 같이, "암"은 모든 유형의 발암 과정 및/또는 암 성장을 포괄할 수 있다. 실시양태에서, 암은 원발성 종양뿐만 아니라 전이성 조직 또는 악성으로 형질전환된 세포, 조직 또는 장기도 포함한다. 실시양태에서, 암은 암의 모든 조직병리학 및 병기, 예를 들어, 침습성/중증도의 병기를 포괄한다. 실시양태에서, 암은 재발 및/또는 내성 암을 포함한다. 용어 "암"과 "종양"은 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 용어 둘 다가 고형 종양 및 액형 종양을 포괄한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "암" 또는 "종양"은 악성 암 및 종양뿐만 아니라 전구악성 암 및 종양도 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "면역 세포"는 예를 들어, 감염 물질 및 외래 물질로부터 보호하기 위해 면역 시스템에서 작용하는 임의의 다양한 세포를 지칭한다. 실시양태에서, 이 용어는 백혈구, 예를 들어, 호중구, 호산구, 호염기구, 림프구 및 단핵구를 포함한다. 선천성 백혈구는 식세포(예를 들어, 대식세포, 호중구 및 수지상 세포), 비만 세포, 호산구, 호염기구 및 천연 킬러 세포를 포함한다. 선천성 백혈구는 접촉을 통해 더 큰 병원체를 공격하거나, 미생물을 삼킨 후 사멸시킴으로써 병원체를 식별하고 제거하며, 후천성 면역 반응의 활성화에 있어서 매개자이다. 후천성 면역 시스템의 세포는 림프구로서 지칭되는 특별한 유형의 백혈구이다. B 세포 및 T 세포는 중요한 유형의 림프구이고 골수에 있는 조혈 줄기 세포로부터 유래한다. B 세포는 체액성 면역 반응에 관여하는 반면, T 세포는 세포 매개 면역 반응에 관여한다. 용어 "면역 세포"는 면역 이펙터 세포를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역 이펙터 세포"는 면역 반응, 예를 들어, 면역 이펙터 반응의 촉진에 관여하는 세포를 지칭한다. 면역 이펙터 세포의 예는 T 세포, 예를 들어, 알파/베타 T 세포 및 감마/델타 T 세포, B 세포, 천연 킬러(NK) 세포, 천연 킬러 T(NK T) 세포, 및 비만 세포를 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
용어 "이펙터 기능" 또는 "이펙터 반응"은 세포의 특화된 기능을 지칭한다. 예를 들어, T 세포의 이펙터 기능은 사이토카인의 분비를 포함하는 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성일 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법은 특정된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어, 특정된 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열을 가진 폴리펩티드 및 핵산을 포함한다. 아미노산 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 아미노산 서열과 제2 아미노산 서열이 공통 구조적 도메인 및/또는 공통 기능적 활성을 가질 수 있도록 제2 아미노산 서열의 정렬된 아미노산 잔기와 i) 동일하거나, ii) 이 정렬된 아미노산 잔기의 보존적 치환인 충분한 또는 최소 수의 아미노산 잔기를 함유하는 제1 아미노산을 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들어, 기준 서열, 예를 들어, 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 가진 공통 구조적 도메인을 함유하는 아미노산 서열.
뉴클레오타이드 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 뉴클레오타이드 서열과 제2 뉴클레오타이드 서열이 공통 기능적 활성을 가진 폴리펩티드를 코딩하거나, 공통 구조적 폴리펩티드 도메인 또는 공통 기능적 폴리펩티드 활성을 코딩하도록 제2 핵산 서열의 정렬된 뉴클레오타이드와 동일한 충분한 또는 최소 수의 뉴클레오타이드를 함유하는 제1 핵산 서열을 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들어, 기준 서열, 예를 들어, 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 가진 뉴클레오타이드 서열.
용어 "변이체"는 기준 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나 실질적으로 동일한 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 변이체는 기능성 변이체이다.
용어 "기능성 변이체"는 기준 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나 실질적으로 동일한 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩되고 기준 아미노산 서열의 하나 이상의 활성을 가질 수 있는 폴리펩티드를 지칭한다.
서열 사이의 상동성 또는 서열 동일성(이 용어들은 본원에서 상호교환 가능하게 사용됨)의 계산은 다음과 같이 수행된다.
2개의 아미노산 서열들 또는 2개의 핵산 서열들의 퍼센트 동일성을 측정하기 위해, 최적 비교 목적으로 서열들을 정렬한다(예를 들어, 최적 정렬을 위해 제1 아미노산 또는 핵산 서열 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭을 도입할 수 있고, 비교 목적을 위해 비-상동 서열을 무시할 수 있다). 바람직한 실시양태에서, 비교 목적으로 정렬된 기준 서열의 길이는 기준 서열의 길이의 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 60%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 70%, 80%, 90% 또는 100%이다. 그 다음, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오타이드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드를 비교한다. 제1 서열의 한 위치가 제2 서열의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드에 의해 점유될 때, 분자들은 그 위치에서 동일하다(본원에서 사용된 바와 같이, 아미노산 또는 핵산 "동일성"은 아미노산 또는 핵산 "상동성"과 동등하다).
2개의 서열들 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열들의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려할 때 상기 서열들에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수이다.
서열들의 비교 및 2개의 서열들 사이의 퍼센트 동일성의 측정은 수학 알고리즘을 사용함으로써 달성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 2개의 아미노산 서열들 사이의 퍼센트 동일성은 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4의 갭 중량 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 중량을 사용하는, (gcg.com에서 입수 가능한) GCG 소프트웨어 팩키지의 GAP 프로그램 내로 혼입된, 문헌[Needleman and Wunsch, ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)] 알고리즘을 사용함으로써 측정된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 2개의 뉴클레오타이드 서열들 사이의 퍼센트 동일성은 NWSgapdna.CMP 매트릭스, 및 40, 50, 60, 70 또는 80의 갭 중량 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 중량을 사용하는, (gcg.com에서 입수 가능한) GCG 소프트웨어 팩키지의 GAP 프로그램을 사용함으로써 측정된다. 특히 바람직한 파라미터 세트(및 달리 특정되어 있지 않은 한, 사용되어야 하는 파라미터)는 12의 갭 벌점, 4의 갭 연장 벌점 및 5의 프레임시프트 갭 벌점을 이용하는 Blossum 62 점수화 매트릭스이다.
2개의 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열들 사이의 퍼센트 동일성은 PAM120 중량 잔기 표, 12의 갭 길이 벌점 및 4의 갭 벌점을 사용하는, ALIGN 프로그램(버전 2.0) 내로 혼입된, 문헌[E. Meyers and W. Miller, (1989) CABIOS, 4:11-17]의 알고리즘을 사용함으로써 측정될 수 있다.
본원에 기재된 핵산 및 단백질 서열은 공용 데이터베이스에 대한 검색을 수행하여, 예를 들어, 다른 패밀리 구성원 또는 관련 서열을 찾기 위한 "질의(query) 서열"로서 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌[Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-1]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(버전 2.0)을 사용함으로써 수행될 수 있다. NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 단어길이 = 12를 사용하여 BLAST 뉴클레오타이드 검색을 수행함으로써, 본 발명의 핵산 분자와 상동한 뉴클레오타이드 서열을 수득할 수 있다. XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 단어길이 = 3을 사용하여 BLAST 단백질 검색을 수행함으로써, 본 발명의 단백질 분자와 상동한 아미노산 서열을 수득할 수 있다. 비교 목적으로 갭핑 정렬을 수득하기 위해, 갭핑 BLAST를 문헌[Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이 이용할 수 있다. BLAST 및 갭핑 BLAST 프로그램을 이용할 때, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터를 사용할 수 있다. ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다.
본 발명의 분자는 그의 기능에 실질적인 영향을 미치지 않는 추가 보존적 또는 비-필수 아미노산 치환을 가질 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "아미노산"은 아미노 작용기 및 산 작용기 둘 다를 포함하고 천연 생성 아미노산의 중합체에 포함될 수 있는 모든 천연 또는 합성 분자들을 포괄하기 위한 것이다. 예시적인 아미노산은 천연 생성 아미노산; 이의 유사체, 유도체 및 동족체; 변이체 측쇄를 가진 아미노산 유사체; 및 이들 중 임의의 물질의 모든 입체이성질체들을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 D 또는 L 광학 이성질체 및 펩티드 모방체 둘 다를 포함한다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기로 대체되는 치환이다. 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기의 패밀리들은 당분야에서 정의되어 있다. 이 패밀리들은 염기성 측쇄를 가진 아미노산(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 가진 아미노산(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전 극성 측쇄를 가진 아미노산(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄를 가진 아미노산(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타 분지된 측쇄를 가진 아미노산(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 가진 아미노산(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"(단쇄인 경우)은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 교환 가능하게 사용된다. 상기 중합체는 선형 또는 분지된 중합체일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산에 의해 불연속될 수 있다. 상기 용어들은 예를 들어, 디설파이드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화 또는 임의의 다른 조작, 예컨대, 표지 성분과의 접합에 의해 변형된 아미노산 중합체도 포함한다. 폴리펩티드는 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 재조합 기법에 의해 진핵 또는 원핵 숙주로부터 생성될 수 있거나, 합성 절차의 생성물일 수 있다.
용어 "핵산", "핵산 서열", "뉴클레오타이드 서열" 또는 "폴리뉴클레오타이드 서열" 및 "폴리뉴클레오타이드"는 교환 가능하게 사용된다. 이들은 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드인 뉴클레오타이드, 또는 이의 유사체의 임의의 길이의 중합체 형태를 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있고, 단일 가닥인 경우 코딩 가닥 또는 비-코딩(안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대, 메틸화된 뉴클레오타이드 및 뉴클레오타이드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 성분에 의해 불연속될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 중합 후, 예컨대, 표지 성분과의 접합에 의해 더 변형될 수 있다. 핵산은 재조합 폴리뉴클레오타이드일 수 있거나, 자연계에 존재하지 않거나 비천연 정렬로 또 다른 폴리뉴클레오타이드에 연결되어 있는, 게놈, cDNA, 반합성 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오타이드일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단리된"은 그의 원래의 또는 천연 환경(예를 들어, 천연 생성 물질인 경우 천연 환경)으로부터 제거되어 있는 물질을 지칭한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 존재하는 천연 생성 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩티드는 단리되어 있지 않으나, 인간 개입에 의해 자연계에 공존하는 물질들 중 일부 또는 전부로부터 분리되어 있는 동일한 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩티드는 단리되어 있다. 이러한 폴리뉴클레오타이드는 벡터의 일부일 수 있고/있거나, 이러한 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩티드는 조성물의 일부일 수 있고, 이러한 벡터 또는 조성물이 자연계에서 발견되는 환경의 일부가 아니라는 점에서 여전히 단리되어 있다.
본 발명의 다양한 측면이 이하에 더 상세히 설명된다. 추가 정의는 본 명세서 전체에 걸쳐 기재되어 있다.
항체 분자
한 실시양태에서, 항체 분자는 암 항원, 예를 들어, 종양 항원 또는 간질 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 암 항원은 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간 암 항원이다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 면역 세포 항원, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간 면역 세포 항원에 결합한다. 예를 들어, 항체 분자는 암 항원 또는 면역 세포 항원의 에피토프, 예를 들어, 선형 또는 입체구조적 에피토프에 특이적으로 결합한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이고 단일 에피토프에 결합한다. 예를 들어, 동일한 에피토프에 각각 결합하는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열들을 가진 단일특이적 항체 분자.
한 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적 또는 다기능성 항체 분자이고, 예를 들어, 항체 분자는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열들을 포함하고, 이때 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열들 중 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고, 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열들 중 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진다. 한 실시양태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어, 동일한 단백질(또는 다량체성 단백질의 서브유닛)에 있다. 한 실시양태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어, 상이한 단백질(또는 다량체성 단백질의 상이한 서브유닛)에 있다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 제3 면역글로불린 가변 도메인, 제4 면역글로불린 가변 도메인 또는 제5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자 또는 사중특이적 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대한 특이성을 가진다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어, 동일한 단백질(또는 다량체성 단백질의 서브유닛)에 있다. 한 실시양태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어, 상이한 단백질(또는 다량체성 단백질의 상이한 서브유닛)에 있다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진 절반 항체 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진 절반 항체를 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진 절반 항체 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진 절반 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진 scFv 또는 Fab, 또는 이의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 가진 scFv 또는 Fab, 또는 이의 단편을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 디아바디 및 단쇄 분자뿐만 아니라 항체의 항원 결합 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2 및 Fv)도 포함한다. 예를 들어, 항체 분자는 중쇄(H) 가변 도메인 서열(본원에서 VH로서 약칭됨) 및 경쇄(L) 가변 도메인 서열(본원에서 VL로서 약칭됨)을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 중쇄 및 경쇄를 포함하거나 이들로 구성된다(본원에서 절반 항체로서 지칭됨). 또 다른 예에서, 항체 분자는 2개의 중쇄(H) 가변 도메인 서열들 및 2개의 경쇄(L) 가변 도메인 서열들을 포함함으로써, 완전한 항체의 변형에 의해 생성될 수 있거나 재조합 DNA 기술의 이용을 통해 새로 합성될 수 있는 2개의 항원 결합 부위, 예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Fd, Fd', Fv, 단쇄 항체(예를 들어, scFv), 단일 가변 도메인 항체, 디아바디(Dab)(2가 및 이중특이적) 및 키메라(예를 들어, 인간화된) 항체를 형성한다. 이 기능성 항체 단편들은 이들 각각의 항원 또는 수용체에 선택적으로 결합하는 능력을 보유한다. 항체 및 항체 단편은 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE를 포함하나 이들로 제한되지 않는 항체의 임의의 클래스, 및 항체의 임의의 서브클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4)로부터 유래할 수 있다. 항체 분자의 제제는 단일클론 또는 다중클론일 수 있다. 항체 분자는 인간, 인간화된, CDR-이식된 또는 시험관내에서 생성된 항체일 수도 있다. 항체는 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 항체는 예를 들어, 카파 또는 람다로부터 선택된 경쇄도 가질 수 있다. 용어 "면역글로불린"(Ig)은 본원에서 용어 "항체"와 교환 가능하게 사용된다.
항체 분자의 항원 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인들로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디설파이드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편들을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인들로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인들로 구성된 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 구성된 디아바디(dAb) 단편; (vi) 낙타과 또는 낙타과화된 가변 도메인; (vii) 단쇄 Fv(scFv)(예를 들어, 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-426] 및 문헌[Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조); (viii) 단일 도메인 항체를 포함한다. 당분야에서 숙련된 자에게 알려져 있는 통상적인 기법들을 이용하여 이 항체 단편들을 수득하고, 온전한 항체와 동일한 방식으로 상기 단편들을 유용성에 대해 스크리닝한다.
항체 분자는 온전한 분자뿐만 아니라 이의 기능성 단편도 포함한다. 항체의 특성을 변형시키기 위해(예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시키기 위해) 항체 분자의 불변 영역을 변경, 예를 들어, 돌연변이시킬 수 있다.
항체 분자는 단일 도메인 항체일 수도 있다. 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩티드의 일부인 항체를 포함할 수 있다. 예는 중쇄 항체, 경쇄를 천연적으로 결여하는 항체, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래한 단일 도메인 항체, 조작된 항체, 및 항체로부터 유래한 단일 도메인 스캐폴드 이외의 단일 도메인 스캐폴드를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 단일 도메인 항체는 당분야의 임의의 단일 도메인 항체, 또는 임의의 장래 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 어류, 상어, 염소, 토끼 및 소를 포함하나 이들로 제한되지 않는 임의의 종으로부터 유래할 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 단일 도메인 항체는 경쇄를 결여하는 중쇄 항체로서 알려져 있는 천연 생성 단일 도메인 항체이다. 이러한 단일 도메인 항체는 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 9404678호에 개시되어 있다. 명료성 이유로, 경쇄를 천연적으로 결여하는 중쇄 항체로부터 유래한 이 가변 도메인은 본원에서 이것을 4-쇄 면역글로불린의 통상적인 VH와 구별하기 위해 VHH 또는 나노바디로서 알려져 있다. 이러한 VHH 분자는 낙타과 종, 예를 들어, 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 과나코에서 생성된 항체로부터 유래할 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종도 경쇄를 천연적으로 결여하는 중쇄 항체를 생성할 수 있고; 이러한 VHH는 본 발명의 범위 내에 있다.
VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역"(FR 또는 FW)으로서 명명된, 보다 더 잘 보존된 영역에 의해 산재된, "상보성 결정 영역"(CDR)으로서 명명된 초가변 영역으로 세분될 수 있다.
프레임워크 영역 및 CDR의 정도는 다수의 방법들에 의해 정확히 정의되었다(문헌[Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]; 문헌[Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]; 및 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된 AbM 정의 참조). 일반적으로, 예를 들어, 문헌[Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)]을 참조한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산 서열을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에 3개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3)이 있고 각각 경쇄 가변 영역에 3개의 CDR(LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 있다.
주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌[Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("카바트" 넘버링 체계), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948 ("초티아" 넘버링 체계)]에 기재된 체계를 포함하는 다수의 알려진 체계들 중 임의의 체계를 이용함으로써 확인될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "초티아" 넘버링 체계에 따라 정의된 CDR은 종종 "초가변 루프"로서도 지칭된다.
예를 들어, 카바트 하에서, 중쇄 가변 도메인(VH)의 CDR 아미노산 잔기는 31-35(HCDR1), 50-65(HCDR2) 및 95-102(HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인(VL)의 CDR 아미노산 잔기는 24-34(LCDR1), 50-56(LCDR2) 및 89-97(LCDR3)로 넘버링된다. 초티아 하에서, VH의 CDR 아미노산은 26-32(HCDR1), 52-56(HCDR2) 및 95-102(HCDR3)로 넘버링되고; VL의 아미노산 잔기는 26-32(LCDR1), 50-52(LCDR2) 및 91-96(LCDR3)으로 넘버링된다.
각각의 VH 및 VL은 전형적으로 아미노 말단부터 카르복시 말단까지 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
항체 분자는 다중클론 또는 단일클론 항체일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단일클론 항체" 또는 "단일클론 항체 조성물"은 단일 분자 조성물의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 단일클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다. 단일클론 항체는 하이브리도마 기술, 또는 하이브리도마 기술을 이용하지 않는 방법(예를 들어, 재조합 방법)에 의해 제조될 수 있다.
항체는 재조합적으로 생성될 수 있고, 예를 들어, 파지 디스플레이 또는 조합적 방법에 의해 생성될 수 있다.
항체를 생성하는 파지 디스플레이 및 조합적 방법들이 당분야에 알려져 있다(예를 들어, 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,223,409호(Ladner et al.); 국제 특허 출원 공개 제WO 92/18619호(Kang et al.); 국제 특허 출원 공개 제WO 91/17271호(Dower et al.); 국제 특허 출원 공개 제WO 92/20791호(Winter et al.); 국제 특허 출원 공개 제WO 92/15679호(Markland et al.); 국제 특허 출원 공개 제WO 93/01288호(Breitling et al.); 국제 특허 출원 공개 제WO 92/01047호(McCafferty et al.); 국제 특허 출원 공개 제WO 92/09690호(Garrard et al.); 국제 특허 출원 공개 제WO 90/02809호(Ladner et al.); 문헌[Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372]; 문헌[Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85]; 문헌[Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281]; 문헌[Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734]; 문헌[Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896]; 문헌[Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628]; 문헌[Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580]; 문헌[Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377]; 문헌[Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137]; 및 문헌[Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982]에 기재되어 있음).
한 실시양태에서, 항체는 전체 인간 항체(예를 들어, 인간 면역글로불린 서열로부터 항체를 생성하도록 유전적으로 조작된 마우스에서 제조된 항체) 또는 비-인간 항체, 예를 들어, 설치류(마우스 또는 래트), 염소, 영장류(예를 들어, 원숭이), 낙타 항체이다. 바람직하게는, 비-인간 항체는 설치류(마우스 또는 래트) 항체이다. 설치류 항체를 제조하는 방법은 당분야에 알려져 있다.
인간 단일클론 항체는 마우스 시스템보다 오히려 인간 면역글로불린 유전자를 보유하는 형질전환 마우스를 사용함으로써 생성될 수 있다. 관심 있는 항원으로 면역화된 이 형질전환 마우스의 비장세포를 사용하여, 인간 단백질의 에피토프에 대한 특이적 친화성을 가진 인간 mAb를 분비하는 하이브리도마를 생성한다(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 91/00906호(Wood et al.), 국제 특허 출원 공개 제WO 91/10741호(Kucherlapati et al.); 국제 특허 출원 공개 제WO 92/03918호(Lonberg et al.); 국제 특허 출원 공개 제WO 92/03917호(Kay et al.); 문헌[Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859]; 문헌[Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21]; 문헌[Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855]; 문헌[Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40]; 문헌[Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724]; 문헌[Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326] 참조).
항체 분자는 가변 영역 또는 이의 일부, 예를 들어, CDR이 비-인간 유기체, 예를 들어, 래트 또는 마우스에서 생성된 항체 분자일 수 있다. 키메라 항체, CDR-이식된 항체 및 인간화된 항체는 본 발명 내에 있다. 비-인간 유기체, 예를 들어, 래트 또는 마우스에서 생성된 후, 인간에서의 항원성을 감소시키도록, 예를 들어, 가변 프레임워크 또는 불변 영역에서 변형된 항체 분자는 본 발명 내에 있다.
"효과적인 인간" 단백질은 중화 항체 반응, 예를 들어, 인간 항-뮤린 항체(HAMA) 반응을 실질적으로 일으키지 않는 단백질이다. HAMA는 다수의 환경들, 예를 들어, 항체 분자가 반복적으로 투여되는 경우, 예를 들어, 만성 또는 재발성 질환 상태의 치료에 있어서 문제가 될 수 있다. HAMA 반응은 혈청으로부터의 증가된 항체 제거(예를 들어, 문헌[Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother. 32:180-190 (1990)] 참조) 및 잠재적인 알레르기 반응(예를 들어, 문헌[LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)] 참조) 때문에 반복된 항체 투여를 잠재적으로 비효과적으로 만들 수 있다.
키메라 항체는 당분야에 알려져 있는 재조합 DNA 기법에 의해 생성될 수 있다(국제 특허 출원 제PCT/US86/02269호(Robinson et al.); 유럽 특허 출원 제184,187호(Akira, et al.); 유럽 특허 출원 제171,496호(Taniguchi, M.); 유럽 특허 출원 제173,494호(Morrison et al.); 국제 특허 출원 공개 제WO 86/01533호(Neuberger et al.); 미국 특허 제4,816,567호(Cabilly et al.); 유럽 특허 출원 제125,023호(Cabilly et al.); 문헌[Better et al. (1988 Science 240:1041-1043)]; 문헌[Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443]; 문헌[Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526]; 문헌[Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218]; 문헌[Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005]; 문헌[Wood et al. (1985) Nature 314:446-449]; 및 문헌[Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559] 참조).
인간화된 또는 CDR-이식된 항체는 기증자 CDR로 대체된 (면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄의) 적어도 1개 또는 2개, 그러나 일반적으로 모든 3개의 수용자 CDR을 가질 것이다. 상기 항체는 비-인간 CDR의 적어도 일부로 대체될 수 있거나, CDR들 중 일부만이 비-인간 CDR로 대체될 수 있다. 항원과의 결합을 위해 요구된 수의 CDR만을 대체할 필요가 있다. 바람직하게는, 기증자는 설치류 항체, 예를 들어, 래트 또는 마우스 항체일 것이고, 수용자는 인간 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크일 것이다. 전형적으로, CDR을 제공하는 면역글로불린은 "기증자"로서 지칭되고, 프레임워크를 제공하는 면역글로불린은 "수용자"로서 지칭된다. 한 실시양태에서, 기증자 면역글로불린은 비-인간(예를 들어, 설치류) 면역글로불린이다. 수용자 프레임워크는 천연 생성(예를 들어, 인간) 프레임워크 또는 컨센서스 프레임워크, 또는 이와 약 85% 이상, 바람직하게는, 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 서열이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "컨센서스 서열"은 관련된 서열들의 패밀리에서 가장 빈번히 발견되는 아미노산(또는 뉴클레오타이드)로부터 형성된 서열을 지칭한다(예를 들어, 문헌[Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)] 참조). 단백질들의 패밀리에서, 컨센서스 서열 내의 각각의 위치는 상기 패밀리의 그 위치에서 가장 빈번히 발견되는 아미노산에 의해 점유된다. 2개의 아미노산들이 동등하게 빈번히 발견되는 경우, 이들 중 어느 하나가 컨센서스 서열에 포함될 수 있다. "컨센서스 프레임워크"는 컨센서스 면역글로불린 서열 내의 프레임워크 영역을 지칭한다.
항체 분자는 당분야에 알려져 있는 방법에 의해 인간화될 수 있다(예를 들어, 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207], 문헌[Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214], 및 미국 특허 제5,585,089호, 제5,693,761호 및 제5,693,762호(Queen et al.) 참조).
인간화된 또는 CDR-이식된 항체 분자는 CDR 이식 또는 CDR 치환에 의해 생성될 수 있고, 이때 면역글로불린 쇄의 1개, 2개 또는 모든 CDR이 대체될 수 있다. 예를 들어, 내용이 본원에 명확히 참고로 포함되는 미국 특허 제5,225,539호; 문헌[Jones et al. 1986 Nature 321:552-525]; 문헌[Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534]; 문헌[Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060]; 및 윈터(Winter)의 미국 특허 제5,225,539호를 참조한다. 윈터는 본 발명의 인간화된 항체를 제조하는 이용될 수 있는 CDR 이식 방법을 기술한다(내용이 명확히 참고로 포함되는, 1987년 3월 26일에 출원된 영국 특허 출원 제2188638A호; 및 윈터의 미국 특허 제5,225,539호).
특정 아미노산이 치환되어 있거나, 결실되어 있거나 추가되어 있는 인간화된 항체 분자도 본 발명의 범위 내에 있다. 기증자로부터의 아미노산을 선택하기 위한 기준은 예를 들어, 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,585,089호, 예를 들어, 미국 특허 제5,585,089호의 컬럼 12 내지 16, 예를 들어, 미국 특허 제5,585,089호의 컬럼 12 내지 16에 기재되어 있다. 항체를 인간화하는 다른 기법은 1992년 12월 23일에 공개된 유럽 특허 출원 제519596A1호(Padlan et al.)에 기재되어 있다.
항체 분자는 단쇄 항체일 수 있다. 단쇄 항체(scFv)는 조작될 수 있다(예를 들어, 문헌[Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80] 및 문헌[Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52] 참조). 단쇄 항체를 이량체화하거나 다량체화하여, 동일한 표적 단백질의 상이한 에피토프들에 대한 특이성을 가진 다가 항체를 생성할 수 있다.
다른 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된, 특히 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 (예를 들어, 인간) 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가진다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들어, 카파 또는 람다의 (예를 들어, 인간) 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 가진다. 불변 영역은 항체의 성질을 변형시키도록(예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 및/또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시키도록) 변경될, 예를 들어, 돌연변이될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 이펙터 기능을 갖고 보체를 고정시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체는 이펙터 세포를 동원하지 않거나 보체를 고정시키지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 Fc 수용체에 결합하는 능력이 감소되어 있거나 이 능력을 갖지 않는다. 예를 들어, 항체는 Fc 수용체와의 결합을 뒷받침하지 않는 동형 또는 아형, 단편 또는 다른 돌연변이체이고, 예를 들어, 항체는 돌연변이유발된 또는 결실된 Fc 수용체 결합 영역을 가진다.
항체 불변 영역을 변경시키는 방법은 당분야에 알려져 있다. 변경된 기능, 예를 들어, 이펙터 리간드, 예컨대, 세포의 FcR, 또는 보체의 C1 성분에 대한 변경된 친화성을 가진 항체는 항체의 불변 부분 내의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 잔기로 대체함으로써 생성될 수 있다(예를 들어, 내용이 본원에 참고로 포함되는 유럽 특허 출원 제388,151A1호, 미국 특허 제5,624,821호 및 미국 특허 제5,648,260호 참조). 뮤린 또는 다른 종 면역글로불린에 적용되는 경우 이 기능들을 감소시키거나 제거할 유사한 유형의 변경이 기재될 수 있다.
항체 분자는 유도체화될 수 있거나 또 다른 기능성 분자(예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "유도체화된" 항체 분자는 변형된 항체 분자이다. 유도체화 방법은 형광 모이어티, 방사뉴클레오타이드, 독소, 효소 또는 친화성 리간드, 예컨대, 바이오틴의 추가를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명의 항체 분자는 면역부착 분자를 포함하는, 본원에 기재된 항체의 유도체화된 형태 및 다른 방식으로 변형된 형태를 포함하기 위한 것이다. 예를 들어, 항체 분자는 (화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 연결 또는 다른 방식에 의해) 하나 이상의 다른 분자 독립체, 예컨대, 또 다른 항체(예를 들어, 이중특이적 항체 또는 디아바디), 검출 가능한 작용제, 세포독성제, 약제, 및/또는 항체 또는 항체 일부와 또 다른 분자(예컨대, 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)의 결합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩티드에 기능적으로 연결될 수 있다.
한 유형의 유도체화된 항체 분자는 (예를 들어, 이중특이적 항체를 생성하기 위해 동일한 유형 또는 상이한 유형의) 2개 이상의 항체들을 가교결합시킴으로써 생성된다. 적합한 가교링커는 적절한 스페이서에 의해 분리된 2개의 상이한 반응성 기를 가진 이종이작용성 가교링커(예를 들어, m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스테르), 또는 동종이작용성 가교링커(예를 들어, 디석신이미딜 수버레이트)를 포함한다. 이러한 링커는 피어스 케미칼 컴퍼니(Pierce Chemical Company, 일리노이주 록포드 소재)로부터 입수될 수 있다.
다중특이적 또는 다기능성 항체 분자
본원에서 정의된 다중특이적 및 다기능성 분자의 예시적인 구조는 전반에 걸쳐 기재되어 있다. 예시적인 구조는 각각의 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Weidle U et al. (2013) The Intriguing Options of Multispecific Antibody Formats for Treatment of Cancer. Cancer Genomics & Proteomics 10: 1-18 (2013)]; 및 문헌[Spiess C et al. (2015) Alternative molecular formats and therapeutic applications for bispecific antibodies. Molecular Immunology 67: 95-106]에 추가로 기재되어 있다.
실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 하나 초과의 항원 결합 부위를 포함할 수 있고, 이때 상이한 부위는 상이한 항원에 대해 특이적이다. 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 동일한 항원의 하나 초과(예를 들어, 2개 이상)의 에피토프에 결합할 수 있다. 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 표적 세포(예를 들어, 암 세포)에 특이적인 항원 결합 부위 및 면역 이펙터 세포에 특이적인 상이한 항원 결합 부위를 포함한다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체 분자는 5개의 상이한 구조 군으로 분류될 수 있다: (i) 이중특이적 면역글로불린 G(BsIgG); (ii) 추가 항원 결합 모이어티가 부착된 IgG; (iii) 이중특이적 항체 단편; (iv) 이중특이적 융합 단백질; 및 (v) 이중특이적 항체 접합체.
BsIgG는 각각의 항원에 대해 1가인 포맷이다. 예시적인 BsIgG 포맷은 크로스맙(crossMab), DAF(투-인-원), DAF(포-인-원), 듀타맙(DutaMab), DT-IgG, 놉-인-홀 공통 LC, 놉-인-홀 어셈블리, 전하 쌍, Fab-아암 교환, SEEDbody, 트리오맙(triomab), LUZ-Y, Fcab, κλ-바디, 오르토고날 Fab를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 문헌[Spiess et al. Mol. Immunol. 67(2015):95-106]을 참조한다. 예시적인 BsIgG는 항-CD3 아암 및 항-EpCAM 아암을 함유하는 카투막소맙(catumaxomab)(Fresenius Biotech, Trion Pharma, Neopharm); 및 CD3 및 HER2를 표적화하는 에르투막소맙(ertumaxomab)(Neovii Biotech, Fresenius Biotech)을 포함한다. 일부 실시양태에서, BsIgG는 이종이량체화를 위해 조작된 중쇄를 포함한다. 예를 들어, 중쇄는 "놉-인투-홀" 전략을 이용한 이종이량체화, SEED 플랫폼, 공통 중쇄(예를 들어, κλ-바디에서) 및 이종이량체성 Fc 영역의 사용을 위해 조작될 수 있다. 문헌[Spiess et al. Mol. Immunol. 67(2015):95-106]을 참조한다. BsIgG에서 동종이량체의 중쇄 페어링을 피하기 위해 이용된 전략은 놉-인-홀, 듀오바디(duobody), 비대칭(azymetric), 전하 쌍, HA-TF, SEEDbody 및 차등적 단백질 A 친화성을 포함한다. 상기 문헌을 참조한다. BsIgG는 상이한 숙주 세포에서의 성분 항체의 개별 발현 및 후속 정제/BsIgG로의 어셈블리에 의해 생성될 수 있다. BsIgG는 또한 단일 숙주 세포에서 성분 항체의 발현에 의해 생성될 수 있다. BsIgG는 예를 들어, 단백질 A 및 순차적 pH 용출을 이용하는 친화성 크로마토그래피를 이용함으로써 정제될 수 있다.
추가 항원 결합 모이어티가 부착된 IgG는 이중특이적 항체 분자의 또 다른 포맷이다. 예를 들어, 단일특이적 IgG는 예를 들어, 중쇄 또는 경쇄의 N-말단 또는 C-말단에서 추가 항원 결합 유닛을 단일특이적 IgG에 부착함으로써 이중특이성을 갖도록 조작될 수 있다. 예시적인 추가 항원 결합 유닛은 단일 도메인 항체(예를 들어, 가변 중쇄 또는 가변 경쇄), 조작된 단백질 스캐폴드 및 페어링된 항체 가변 도메인(예를 들어, 단쇄 가변 단편 또는 가변 단편)을 포함한다. 상기 문헌을 참조한다. 부착된 IgG 포맷의 예는 이중 가변 도메인 IgG(DVD-Ig), IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)IgG, IgG(L,H)-Fv, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, 자이바디(zybody), 및 DVI-IgG(포-인-원)를 포함한다. 문헌[Spiess et al. Mol. Immunol. 67(2015):95-106]을 참조한다. IgG-scFv의 예는 IGF-1R 및 HER3에 결합하는 MM-141(Merrimack Pharmaceuticals)이다. DVD-Ig의 예는 IL-1α 및 IL-1β에 결합하는 ABT-981(AbbVie); 및 TNF 및 IL-17A에 결합하는 ABT-122(AbbVie)를 포함한다.
이중특이적 항체 단편(BsAb)은 항체 불변 도메인의 일부 또는 전부를 결여하는 이중특이적 항체 분자의 포맷이다. 예를 들어, 일부 BsAb는 Fc 영역을 결여한다. 실시양태에서, 이중특이적 항체 단편은 단일 숙주 세포에서 BsAb의 효율적인 발현을 허용하는 펩티드 링커에 의해 연결된 중쇄 및 경쇄 영역을 포함한다. 예시적인 이중특이적 항체 단편은 나노바디, 나노바디-HAS, BiTE, 디아바디(Diabody), DART, TandAb, sc디아바디, sc디아바디-CH3, 디아바디-CH3, 트리플 바디(triple body), 미니항체, 미니바디, TriBi 미니바디, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2, F(ab')2-scFv2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, 4가 HCAb, sc디아바디-Fc, 디아바디-Fc, 탠덤 scFv-Fc, 및 인트라바디(intrabody)를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 상기 문헌을 참조한다. 예를 들어, BiTE 포맷은 탠덤 scFvs를 포함하고, 이때 구성요소 scFv는 T 세포의 CD3 및 암 세포의 표면 항원에 결합한다.
이중특이적 융합 단백질은 예를 들어, 추가 특이성 및/또는 기능성을 추가하기 위해 다른 단백질에 연결된 항체 단편을 포함한다. 이중특이적 융합 단백질의 예는 HLA에 의해 제시된 펩티드를 인식하는 친화성 성숙 T 세포 수용체에 연결된 항-CD3 scFv를 포함하는 immTAC이다. 실시양태에서, 독-앤-락(dock-and-lock)(DNL) 방법을 이용하여 더 높은 원자가를 가진 이중특이적 항체 분자를 생성할 수 있다. 또한, 알부민 결합 단백질 또는 인간 혈청 알부민에의 융합은 항체 단편의 혈청 반감기를 연장시킬 수 있다. 상기 문헌을 참조한다.
실시양태에서, 화학적 접합, 예를 들어, 항체 및/또는 항체 단편의 화학적 접합을 이용하여 BsAb 분자를 생성할 수 있다. 상기 문헌을 참조한다. 예시적인 이중특이적 항체 접합체는 저분자량 약물이 각각의 Fab 아암 또는 항체 또는 이의 단편의 단일 반응성 라이신에 부위 특이적으로 접합되어 있는 CovX-바디 포맷을 포함한다. 실시양태에서, 접합은 저분자량 약물의 혈청 반감기를 개선한다. 예시적인 CovX-바디는 VEGF 또는 Ang2를 억제하는 2개의 짧은 펩티드에 접합된 항체를 포함하는 CVX-241(NCT01004822)이다. 상기 문헌을 참조한다.
항체 분자는 예를 들어, 숙주 시스템에서 적어도 하나 이상의 구성요소의 재조합 발현에 의해 생성될 수 있다. 예시적인 숙주 시스템은 진핵 세포(예를 들어, 포유동물 세포, 예를 들어, CHO 세포, 또는 곤충 세포, 예를 들어, SF9 또는 S2 세포) 및 원핵 세포(예를 들어, 대장균)를 포함한다. 이중특이적 항체 분자는 상이한 숙주 세포에서의 구성요소의 개별 발현 및 후속 정제/어셈블리에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 항체 분자는 단일 숙주 세포에서의 구성요소의 발현에 의해 생성될 수 있다. 이중특이적 항체 분자의 정제는 예를 들어, 단백질 A 및 순차적 pH 용출을 이용하는 친화성 크로마토그래피와 같은 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 다른 실시양태에서, 친화성 태그, 예를 들어, 히스티딘 함유 태그, myc 태그 또는 스트렙타비딘 태그가 정제를 위해 사용될 수 있다.
CDR-이식된 스캐폴드
실시양태에서, 항체 분자는 CDR-이식된 스캐폴드 도메인이다. 실시양태에서, 스캐폴드 도메인은 피브로넥틴 도메인, 예를 들어, 피브로넥틴 제II형 도메인에 기반한다. 피브로넥틴 제III형(Fn3) 도메인의 전체 접힘은 항체 중쇄의 가변 도메인인 가장 작은 기능성 항체 단편의 접힘과 밀접하게 관련되어 있다. Fn3의 말단에는 3개의 루프가 있고; BC, DE 및 FG 루프의 위치는 대략 항체의 VH 도메인의 CDR1, CDR2 및 CDR3의 위치에 상응한다. Fn3은 이황화 결합을 갖지 않으므로; Fn3은 항체 및 이의 단편과 달리 환원 조건 하에서 안정하다(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 98/56915호; 제WO 01/64942호; 및 제WO 00/34784호 참조). Fn3 도메인은 예를 들어, 본원에 기재된 항원/마커/세포에 결합하는 도메인을 선택하기 위해 변형될 수 있거나(예를 들어, 본원에 기재된 CDR 또는 초가변 루프를 사용함) 변경될 수 있다.
실시양태에서, 스캐폴드 도메인, 예를 들어, 접힌 도메인은 항체에 기반한다. 예를 들어, "미니바디" 스캐폴드는 단일클론 항체의 중쇄 가변 도메인으로부터 3개의 베타 가닥을 결실시킴으로써 생성된다(예를 들어, 문헌[Tramontano et al., 1994, J Mol. Recognit. 7:9]; 및 문헌[Martin et al., 1994, EMBO J. 13:5303-5309] 참조). "미니바디"는 2개의 초가변 루프를 제시하는 데 사용될 수 있다. 실시양태에서, 스캐폴드 도메인은 V 유사 도메인(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 99/45110호(Coia et al.) 참조)이거나, 2개의 이황화 결합에 의해 함께 유지된 74개 잔기 6-가닥 베타 시트 샌드위치인 텐다미스타틴(tendamistatin)으로부터 유래한 도메인이다(예를 들어, 문헌[McConnell and Hoess, 1995, J Mol. Biol. 250:460] 참조). 예를 들어, 텐다미스타틴의 루프는 예를 들어, 본원에 기재된 마커/항원/세포에 결합하는 도메인을 선택하기 위해 변형될 수 있거나(예를 들어, CDR 또는 초가변 루프를 사용함) 변경될 수 있다. 또 다른 예시적인 스캐폴드 도메인은 CTLA-4의 세포외 도메인으로부터 유래한 베타-샌드위치 구조이다(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 00/60070호 참조).
다른 예시적인 스캐폴드 도메인은 T 세포 수용체; MHC 단백질; 세포외 도메인(예를 들어, 피브로넥틴 제III형 반복부, EGF 반복부); 프로테아제 억제제(예를 들어, 쿠니츠(Kunitz) 도메인, 에코틴(ecotin), BPTI 등); TPR 반복부; 트리포일(trifoil) 구조; 징크 핑거 도메인; DNA 결합 단백질; 특히 단량체성 DNA 결합 단백질; RNA 결합 단백질; 효소, 예를 들어, 프로테아제(특히 불활성화된 프로테아제), RNase; 샤페론, 예를 들어, 티오레독신 및 열충격 단백질; 및 세포내 신호전달 도메인(예컨대, SH2 및 SH3 도메인)을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 출원 공개 제20040009530호 및 미국 특허 제7,501,121호를 참조한다.
실시양태에서, 스캐폴드 도메인은 예를 들어, 하기 기준 중 하나 이상에 의해 평가되고 선택된다: (1) 아미노산 서열, (2) 몇몇 상동 도메인의 서열, (3) 3차원 구조, 및 /또는 (4) pH, 온도, 염도, 유기 용매, 산화제 농도의 범위에 걸친 안정성 데이터. 실시양태에서, 스캐폴드 도메인은 작고 안정한 단백질 도메인, 예를 들어, 100개, 70개, 50개, 40개 또는 30개 미만의 아미노산의 단백질이다. 도메인은 하나 이상의 이황화 결합을 포함할 수 있거나 금속, 예를 들어, 아연을 킬레이팅할 수 있다.
항체 기반 융합체
항체의 N-말단 또는 C-말단에 부착된 추가 결합 독립체를 함유하는 다양한 포맷을 생성할 수 있다. 단쇄 또는 이황화 안정화된 Fv 또는 Fab와의 이러한 융합은 각각의 항원에 대한 2가 결합 특이성을 가진 4가 분자를 생성한다. scFv 및 scFab와 IgG의 조합은 3개 이상의 상이한 항원을 인식할 수 있는 분자의 생성을 가능하게 한다.
항체-Fab 융합체
항체-Fab 융합체는 제1 표적에 대한 전통적인 항체 및 항체 중쇄의 C-말단에 융합된, 제2 표적에 대한 Fab를 포함하는 이중특이적 항체이다. 통상적으로 항체와 Fab는 공통 경쇄를 가질 것이다. 항체 융합체는 (1) 표적 융합체의 DNA 서열을 조작하고, (2) 표적 DNA를 적합한 숙주 세포 내로 형질감염시켜 융합 단백질을 발현시킴으로써 생성될 수 있다. 이것은 문헌[Coloma, J. et al. (1997) Nature Biotech 15:159]에 기재된 바와 같이 CH3 도메인의 C-말단과 scFv의 N-말단 사이에 (Gly)-Ser 링커에 의해 연결될 수 있는 항체-scFv 융합체와 유사한 것으로 보인다.
항체-scFv 융합체
항체-scFv 융합체는 전통적인 항체 및 항체 중쇄의 C-말단에 융합된 독특한 특이성의 scFv를 포함하는 이중특이적 항체이다. scFv는 직접적으로 또는 링커 펩티드를 통해 scFv의 중쇄를 통해 C-말단에 융합될 수 있다. 항체 융합체는 (1) 표적 융합체의 DNA 서열을 조작하고, (2) 표적 DNA를 적합한 숙주 세포 내로 형질감염시켜 융합 단백질을 발현시킴으로써 생성될 수 있다. 이것은 문헌[Coloma, J. et al. (1997) Nature Biotech 15:159]에 기재된 바와 같이 CH3 도메인의 C-말단과 scFv의 N-말단 사이에 (Gly)-Ser 링커에 의해 연결될 수 있는 항체-scFv 융합체와 유사한 것으로 보인다.
가변 도메인 면역글로불린 DVD
관련된 포맷은 더 짧은 링커 서열에 의해 V 도메인의 N-말단에 위치하는 제2 특이성의 VH 및 VL 도메인으로 구성된 이중 가변 도메인 면역글로불린(DVD)이다.
다른 예시적인 다중특이적 항체 포맷은 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제20160114057A1호, 미국 특허 출원 공개 제20130243775A1호, 미국 특허 출원 공개 제20140051833호, 미국 특허 출원 공개 제20130022601호, 미국 특허 출원 공개 제20150017187A1호, 미국 특허 출원 공개 제20120201746A1호, 미국 특허 출원 공개 제20150133638A1호, 미국 특허 출원 공개 제20130266568A1호, 미국 특허 출원 공개 제20160145340A1호, 국제 특허 출원 공개 제WO2015127158A1호, 미국 특허 출원 공개 제20150203591A1호, 미국 특허 출원 공개 제20140322221A1호, 미국 특허 출원 공개 제20130303396A1호, 미국 특허 출원 공개 제20110293613호, 미국 특허 출원 공개 제20130017200A1호, 미국 특허 출원 공개 제20160102135A1호, 국제 특허 출원 공개 제WO2015197598A2호, 국제 특허 출원 공개 제WO2015197582A1호, 미국 특허 제9359437호, 미국 특허 출원 공개 제20150018529호, 국제 특허 출원 공개 제WO2016115274A1호, 국제 특허 출원 공개 제WO2016087416A1호, 미국 특허 출원 공개 제20080069820A1호, 미국 특허 제9145588B호, 미국 특허 제7919257호 및 미국 특허 출원 공개 제20150232560A1호에 기재된 다중특이적 항체 포맷을 포함한다. 완전한 항체-Fab/scFab 포맷을 이용하는 예시적인 다중특이적 분자는 미국 특허 제9382323B2호, 미국 특허 출원 공개 제20140072581A1호, 미국 특허 출원 공개 제20140308285A1호, 미국 특허 출원 공개 제20130165638A1호, 미국 특허 출원 공개 제20130267686A1호, 미국 특허 출원 공개 제20140377269A1호, 미국 특허 제7741446B2호, 및 국제 특허 출원 공개 제WO1995009917A1호에 기재된 다중특이적 분자를 포함한다. 도메인 교환 포맷을 이용하는 예시적인 다중특이적 분자는 미국 특허 출원 공개 제20150315296A1호, 국제 특허 출원 공개 제WO2016087650A1호, 미국 특허 출원 공개 제20160075785A1호, 국제 특허 출원 공개 제WO2016016299A1호, 미국 특허 출원 공개 제20160130347A1호, 미국 특허 출원 공개 제20150166670호, 미국 특허 제8703132B2호, 미국 특허 출원 공개 제20100316645호, 미국 특허 제8227577B2호 및 미국 특허 출원 공개 제20130078249호에 기재된 다중특이적 분자를 포함한다.
Fc 함유 독립체(미니항체)
미니항체로서도 알려진 Fc 함유 독립체는 scFv를, 상이한 특이성을 가진 항체의 불변 중쇄 영역 도메인 3의 C-말단(CH3-scFv) 및/또는 힌지 영역(scFv-힌지-Fc)에 융합시킴으로써 생성될 수 있다. IgG의 CH3 도메인의 C-말단에 융합된 이황화 안정화된 가변 도메인(펩티드 링커 없음)을 가진 3가 독립체도 만들 수 있다.
Fc 함유 다중특이적 분자
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다중특이적 분자는 면역글로불린 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)을 포함한다. 예시적인 Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역; 보다 구체적으로, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)은 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시키도록 변경, 예를 들어, 돌연변이된다.
다른 실시양태에서, 제1 면역글로불린 쇄 불변 영역과 제2 면역글로불린 쇄 불변 영역(예를 들어, 제1 Fc 영역과 제2 Fc 영역)의 계면은 예를 들어, 조작되지 않은 계면, 예를 들어, 천연 생성 계면에 비해 이량체화를 증가시키거나 감소시키도록 변경, 예를 들어, 돌연변이된다. 예를 들어, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)의 이량체화는 예를 들어, 조작되지 않은 계면에 비해 동종다량체 형태에 대한 이종다량체 형태의 더 큰 비가 형성되도록 페어링된 돌출부-캐비티("놉-인-어 홀"), 정전기적 상호작용 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 제1 Fc 영역과 제2 Fc 영역의 Fc 계면에 제공함으로써 향상될 수 있다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 분자는 예를 들어, 인간 IgG1의 Fc 영역의 347, 349, 350, 351, 366, 368, 370, 392, 394, 395, 397, 398, 399, 405, 407 또는 409 중 하나 이상으로부터 선택된 위치에서 페어링된 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)은 T366S, L368A 또는 Y407V(예를 들어, 캐비티 또는 홀에 상응함) 및 T366W(예를 들어, 돌출부 또는 놉에 상응함)로부터 선택된 페어링된 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 다기능성 분자는 반감기 연장제, 예를 들어, 인간 혈청 알부민, 또는 인간 혈청 알부민에 대한 항체 분자를 포함한다.
이종이량체화된 항체 분자 및 제조 방법
부정확한 중쇄 페어링 문제를 해결하기 위해 다중특이적 항체를 제조하는 다양한 방법이 개시되었다. 예시적인 방법은 이하에 설명되어 있다. 예시적인 다중특이적 항체 포맷 및 상기 다중특이적 항체를 제조하는 방법도 예를 들어, 각각의 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Speiss et al. Molecular Immunology 67 (2015) 95-106]; 및 문헌[Klein et al mAbs 4:6, 653-663; November/December 2012]에 개시되어 있다.
이종이량체화된 이중특이적 항체는 천연 IgG 구조에 기반하고, 이때 2개의 결합 아암은 상이한 항원을 인식한다. 정의된 1가(및 동시적인) 항원 결합을 가능하게 하는 IgG 유래 포맷은 경쇄 미스페어링(예를 들어, 공통 경쇄)을 최소화하는 기술과 조합된 강제 중쇄 이종이량체화에 의해 생성된다. 강제 중쇄 이종이량체화는 예를 들어, 놉-인-홀 또는 가닥 교환 조작된 도메인(SEED)을 사용함으로써 수득될 수 있다.
놉-인-홀
미국 특허 제5,731,116호, 미국 특허 제7,476,724호 및 문헌[Ridgway, J. et al. (1996) Prot. Engineering 9(7): 617-621]에 기재된 놉-인-홀은 광범위하게는 (1) 이종이량체화를 촉진하기 위해 1개 또는 2개의 항체의 CH3 도메인을 돌연변이시키는 단계; 및 (2) 이종이량체화를 촉진하는 조건 하에서 돌연변이된 항체를 조합하는 단계를 포함한다. "놉" 또는 "돌출부"는 전형적으로 모항체의 작은 아미노산을 더 큰 아미노산으로 대체함으로써(예를 들어, T366Y 또는 T366W) 생성되고; "홀" 또는 "캐비티"는 모항체의 더 큰 잔기를 더 작은 아미노산으로 대체함으로써(예를 들어, Y407T, T366S, L368A 및/또는 Y407V) 생성된다.
Fc 도메인을 포함하는 이중특이적 항체의 경우, Fc 부분의 정확한 이종이량체화를 촉진하기 위해 중쇄의 불변 영역 내로의 특정 돌연변이의 도입을 이용할 수 있다. 여러 이러한 기법들은 내용이 전체적으로 본원에 참고로 포함되는 문헌[Klein et al. (mAbs (2012) 4:6, 1-11)]에서 검토되어 있다. 이 기법들은 부피가 큰 잔기를 항체 중쇄들 중 한 항체 중쇄의 CH3 도메인들 중 한 CH3 도메인 내로 도입하는 단계를 포함하는 "놉-인투-홀"(KiH) 접근법을 포함한다. 이 부피가 큰 잔기는 중쇄의 정확한 페어링을 촉진하도록 페어링된 중쇄의 다른 CH3 도메인 내의 상보적 "홀"에 피팅된다(예를 들어, 미국 특허 제7642228호 참조).
예시적인 KiH 돌연변이는 "놉" 중쇄 내의 S354C, T366W, 및 "홀" 중쇄 내의 Y349C, T366S, L368A, Y407V를 포함한다. 추가 임의적 안정화 Fc 시스테인 돌연변이와 함께 다른 예시적인 KiH 돌연변이가 표 1에 제공된다.
Figure pct00001
다른 Fc 돌연변이는 다른 쇄의 CH3 도메인 내의 3개의 양으로 하전된 잔기와 페어링하는, 한 쇄의 CH3 도메인 내의 3개의 음으로 하전된 잔기를 확인한 이가와(Igawa) 및 츠노다(Tsunoda)에 의해 제공된다. 이 특정 하전된 잔기 쌍은 E356-K439, E357-K370, D399-K409 및 그 반대이다. 단독으로 또는 새로 확인된 이황화 가교와 함께 3개의 돌연변이 E356K, E357K 및 D399K 중 적어도 2개를 쇄 A에 도입하고 K370E, K409D 및 K439E 중 적어도 2개를 쇄 B에 도입함으로써, 이들은 동시에 동종이량체화를 억제하면서 매우 효율적인 이종이량체화를 유리하게 할 수 있었다(Martens T et al. A novel one-armed anti-Met antibody inhibitors glioblastoma growth in vivo. Clin Cancer Res 2006; 12:6144-52; PMID:17062691). 센코르(Xencor)는 구조적 계산과 서열 정보의 조합을 기반으로, 나중에 최대 이종이량체화에 대해 스크리닝될 41개의 변이체 쌍을 정의함으로써, 쇄 A에서 S364H와 F405A(HA)의 조합 및 쇄 B에서 Y349T와 T394F의 조합(TF)을 정의하였다(Moore GL et al. A novel bispecific antibody format enables simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of distinct target antigens. MAbs 2011; 3:546-57; PMID: 22123055).
다중특이적 항체의 이종이량체화를 촉진하는 다른 예시적인 Fc 돌연변이는 각각의 내용이 본원에 참고로 포함되는 하기 참고문헌에 기재된 Fc 돌연변이를 포함한다: 국제 특허 출원 공개 제WO2016071377A1호, 미국 특허 출원 공개 제20140079689A1호, 미국 특허 출원 공개 제20160194389A1호, 미국 특허 출원 공개 제20160257763호, 국제 특허 출원 공개 제WO2016071376A2호, 국제 특허 출원 공개 제WO2015107026A1호, 국제 특허 출원 공개 제WO2015107025A1호, 국제 특허 출원 공개 제WO2015107015A1호, 미국 특허 출원 공개 제20150353636A1호, 미국 특허 출원 공개 제20140199294A1호, 미국 특허 제7750128B2호, 미국 특허 출원 공개 제20160229915A1호, 미국 특허 출원 공개 제20150344570A1호, 미국 특허 제8003774A1호, 미국 특허 출원 공개 제20150337049A1호, 미국 특허 출원 공개 제20150175707A1호, 미국 특허 출원 공개 제20140242075A1호, 미국 특허 출원 공개 제20130195849A1호, 미국 특허 출원 공개 제20120149876A1호, 미국 특허 출원 공개 제20140200331A1호, 미국 특허 제9309311B2호, 미국 특허 제8586713호, 미국 특허 출원 공개 제20140037621A1호, 미국 특허 출원 공개 제20130178605A1호, 미국 특허 출원 공개 제20140363426A1호, 미국 특허 출원 공개 제20140051835A1호 및 미국 특허 출원 공개 제20110054151A1호.
안정화 시스테인 돌연변이도 KiH 및 다른 Fc 이종이량체화 촉진 변이체와 함께 사용되어 왔다(예를 들어, 미국 특허 제7183076호 참조). 다른 예시적인 시스테인 변형은 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제20140348839A1호, 미국 특허 제7855275B2호 및 미국 특허 제9000130B2호에 개시된 시스테인 변형을 포함한다.
가닥 교환 조작된 도메인(SEED)
가닥 교환 조작된 도메인(SEED) C(H)3 이종이량체를 고안함으로써 이중특이적 및 비대칭 융합 단백질의 설계를 뒷받침하는 이종이량체성 Fc 플랫폼이 알려져 있다. 인간 IgG 및 IgA C(H)3 도메인의 이러한 유도체는 인간 IgA 및 IgG C(H)3 서열의 교대 분절로 구성된 상보적 인간 SEED C(H)3 이종이량체를 생성한다. 생성된 SEED C(H)3 도메인 쌍은 포유동물 세포에서 발현될 때 우선적으로 회합하여 이종이량체를 형성한다. SEEDbody(Sb) 융합 단백질은 하나 이상의 융합 파트너에 유전적으로 연결될 수 있는 [IgG1 힌지]-C(H)2-[SEED C(H)3]로 구성된다(예를 들어, 문헌[Davis JH et al. SEEDbodies: fusion proteins based on strand exchange engineered domain (SEED) CH3 heterodimers in an Fc analogue platform for asymmetric binders or immunofusions and bispecific antibodies. Protein Eng Des Sel 2010; 23:195-202; PMID:20299542] 및 미국 특허 제8871912호를 참조한다. 이 문헌 각각의 내용은 본원에 참고로 포함된다).
듀오바디
정확한 중쇄 페어링을 가진 이중특이적 항체를 제조하는 "듀오바디" 기술이 알려져 있다. 듀오바디 기술은 생성 후 교환 반응에서 안정한 이중특이적 인간 IgG1 항체를 생성하기 위한 3개의 기본 단계를 포함한다. 첫 번째 단계에서, 표준 포유동물 재조합 세포주를 사용하여 세 번째 불변(CH3) 도메인 내에 단일 일치 돌연변이를 각각 함유하는 2개의 IgG1을 따로 생성한다. 그 후, 회수 및 정제를 위한 표준 공정에 따라 이 IgG1 항체를 정제한다. 생성 및 정제 후(생성 후), 맞춤형 실험실 조건 하에서 두 항체들을 재조합하여, 매우 높은 수율(전형적으로 >95%)로 이중특이적 항체 생성물을 생성한다(예를 들어, 각각의 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Labrijn et al, PNAS 2013;110(13):5145-5150] 및 문헌[Labrijn et al. Nature Protocols 2014;9(10):2450-63] 참조).
정전기적 상호작용
동종이량체 형성이 정전기적으로 불리하도록 하전된 아미노산을 사용한 CH3 아미노산 변화를 이용하여 다중특이적 항체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 유럽 특허 제1870459호 및 국제 특허 출원 공개 제WO 2009089004호는 숙주 세포에서 상이한 항체 도메인의 공발현 시 이종이량체 형성을 유리하게 하는 다른 전략을 기술한다. 이 방법에서, 동종이량체 형성이 정전기적으로 불리하고 이종이량체화가 정전기적으로 유리하도록 중쇄 불변 도메인 3(CH3), 또는 두 CH3 도메인의 CH3-CH3 계면을 구성하는 하나 이상의 잔기를 하전된 아미노산으로 대체한다. 정전기 상호작용을 이용하여 다중특이적 분자를 제조하는 추가 방법은 각각의 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 출원 공개 제20100015133호, 미국 특허 제8592562B2호, 미국 특허 제9200060B2호, 미국 특허 출원 공개 제20140154254A1호 및 미국 특허 제9358286A1호를 포함하는 참고문헌에 기재되어 있다.
공통 경쇄
이중특이적 IgG의 균질한 제제를 생성하기 위해 경쇄 미스페어링을 피할 필요가 있다. 이를 달성하는 한 가지 방법은 공통 경쇄 원리의 이용, 즉 하나의 경쇄를 공유하지만 여전히 별도의 특이성을 가진 2개의 결합제를 조합하는 것이다. 단량체의 혼합물로부터 원하는 이중특이적 항체의 형성을 향상시키는 예시적인 방법은 이중특이적 항체의 헤테로머성 가변 중쇄 영역 각각과 상호작용하는 공통 가변 경쇄를 제공하는 것이다. 예를 들어, 각각의 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제7183076B2호, 미국 특허 출원 공개 제20110177073A1호, 유럽 특허 제2847231A1호, 국제 특허 출원 공개 제WO2016079081A1호 및 유럽 특허 제3055329A1호에 개시된 공통 경쇄를 가진 이중특이적 항체를 생성하는 조성물 및 방법.
크로스맙
경쇄 미스페어링을 감소시키는 또 다른 방법은 이중특이적 항체의 한 절반의 Fab에서 CH1 및 CL 도메인을 교환함으로써 비특이적 L 쇄 미스페어링을 피하는 크로스맙 기술이다. 이러한 크로스오버 변이체는 결합 특이성 및 친화성을 보유하지만, L 쇄 미스페어링이 방지될 정도로 2개의 아암을 상이하게 만든다. 크로스맙 기술(상기 문헌[Klein et al.]에서 검토된 바와 같음)은 정확한 페어링의 형성을 촉진하도록 중쇄와 경쇄 사이의 도메인 교환을 포함한다. 요약하건대, 2개의 상이한 경쇄-중쇄 쌍을 사용하여 2개의 항원에 결합할 수 있는 이중특이적 IgG 유사 크로스맙 항체를 구축하기 위해 2-단계 변형 공정을 적용한다. 첫째, 이종이량체화 접근법, 예를 들어, 놉-인투-홀(KiH) 기술을 이용하여 이량체화 계면을 각각의 중쇄의 C-말단 내로 조작하여, 한 항체(예를 들어, 항체 A) 및 제2 항체(예를 들어, 항체 B)로부터의 2개의 상이한 중쇄의 이종이량체만이 효율적으로 형성되도록 보장한다. 다음으로, 한 항체의 불변 중쇄 1(CH1) 및 불변 경쇄(CL) 도메인을 교환하여(항체 A), 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 도메인을 일관되게 유지한다. CH1 및 CL 도메인의 교환은 변형된 항체(항체 A) 경쇄가 변형된 항체(항체 A) 중쇄와만 효율적으로 이량체화하는 반면, 변형되지 않은 항체(항체 B) 경쇄는 변형되지 않은 항체(항체 B) 중쇄와만 효율적으로 이량체화함으로써, 원하는 이중특이적 크로스맙만이 효율적으로 형성되도록 보장하였다(예를 들어, 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Cain, C. SciBX 4(28); doi:10.1038/scibx.2011.783] 참조).
공통 중쇄
단량체의 혼합물로부터 원하는 이중특이적 항체의 형성을 향상시키는 예시적인 방법은 이중특이적 항체의 헤테로머성 가변 경쇄 영역 각각과 상호작용하는 공통 가변 중쇄를 제공하는 것이다. 공통 중쇄를 가진 이중특이적 항체를 생성하는 조성물 및 방법은 예를 들어, 각각의 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 출원 공개 제20120184716호, 미국 특허 출원 공개 제20130317200호 및 미국 특허 출원 공개 제20160264685A1호에 개시되어 있다.
아미노산 변형
정확한 경쇄 페어링을 가진 다중특이적 항체를 생성하는 대안적 조성물 및 방법은 다양한 아미노산 변형을 포함한다. 예를 들어, 자임워크스(Zymeworks)는 CH1 및/또는 CL 도메인 내의 하나 이상의 아미노산 변형, VH 및/또는 VL 도메인 내의 하나 이상의 아미노산 변형, 또는 이들의 조합을 가진 이종이량체를 기술하는데, 이러한 변형은 경쇄와 중쇄 사이의 계면의 일부이고, 이종이량체 쌍의 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄가 세포에서 공발현될 때 제1 이종이량체의 중쇄가 다른 것보다는 경쇄들 중 하나와 우선적으로 페어링하도록 각각의 중쇄와 원하는 경쇄 사이의 우선적인 페어링을 생성한다(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO2015181805호 참조). 다른 예시적인 방법은 국제 특허 출원 공개 제WO2016026943호(Argen-X), 미국 특허 출원 공개 제20150211001호, 미국 특허 출원 공개 제20140072581A1호, 미국 특허 출원 공개 제20160039947A1호 및 미국 특허 출원 공개 제20150368352호에 기재되어 있다.
람다/카파 포맷
람다 경쇄 폴리펩티드 및 카파 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 다중특이적 분자(예를 들어, 다중특이적 항체 분자)는 이종이량체화를 허용하도록 사용될 수 있다. 람다 경쇄 폴리펩티드 및 카파 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 이중특이적 항체 분자를 생성하는 방법은 전체적으로 본원에 참고로 포함되는, 2017년 9월 22일에 출원된 국제 특허 출원 제PCT/US17/53053호에 개시되어 있다.
실시양태에서, 다중특이적 분자는 다중특이적 항체 분자, 예를 들어, 2개의 결합 특이성을 포함하는 항체 분자, 예를 들어, 이중특이적 항체 분자를 포함한다. 다중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 특이적인 람다 경쇄 폴리펩티드 1(LLCP1); 제1 에피토프에 특이적인 중쇄 폴리펩티드 1(HCP1); 제2 에피토프에 특이적인 카파 경쇄 폴리펩티드 2(KLCP2); 및 제2 에피토프에 특이적인 중쇄 폴리펩티드 2(HCP2)를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "람다 경쇄 폴리펩티드 1(LLCP1)"은 동족 중쇄 가변 영역과 조합될 때 그의 에피토프와의 특이적 결합을 매개할 수 있고 HCP1과 함께 복합체를 형성할 수 있도록 충분한 경쇄(LC) 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 한 실시양태에서, 이 폴리펩티드는 CH1 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, LLCP1은 LC-CDR1, LC-CDR2, LC-CDR3, FR1, FR2, FR3, FR4 및 CH1, 또는 그의 에피토프의 특이적 결합을 매개하고 HCP1과 복합체를 형성하기에 충분한 이들로부터의 서열을 포함한다. LLCP1은 그의 HCP1과 함께 제1 에피토프에 대한 특이성을 제공한다(반면, KLCP2는 그의 HCP2와 함께 제2 에피토프에 대한 특이성을 제공한다). 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, LLCP1은 HCP2보다 HCP1에 대해 더 높은 친화성을 가진다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카파 경쇄 폴리펩티드 2(KLCP2)"는 동족 중쇄 가변 영역과 조합될 때 그의 에피토프와의 특이적 결합을 매개할 수 있고 HCP2와 복합체를 형성할 수 있도록 충분한 경쇄(LC) 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 한 실시양태에서, 이러한 폴리펩티드는 CH1 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, KLCP2는 LC-CDR1, LC-CDR2, LC-CDR3, FR1, FR2, FR3, FR4 및 CH1, 또는 그의 에피토프의 특이적 결합을 매개하고 HCP2와 복합체를 형성하기에 충분한 이들로부터의 서열을 포함한다. KLCP2는 그의 HCP2와 함께 제2 에피토프에 대한 특이성을 제공한다(반면, LLCP1은 그의 HCP1과 함께 제1 에피토프에 대한 특이성을 제공한다).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중쇄 폴리펩티드 1(HCP1)"은 동족 LLCP1과 조합될 때 그의 에피토프와의 특이적 결합을 매개할 수 있고 HCP1과 복합체를 형성할 수 있도록 충분한 중쇄(HC) 서열, 예를 들어, HC 가변 영역 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 한 실시양태에서, 이러한 폴리펩티드는 CH1 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 이러한 폴리펩티드는 CH2 및/또는 CH3 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, HCP1은 HC-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, FR1, FR2, FR3, FR4, CH1, CH2 및 CH3, 또는 (i) 그의 에피토프의 특이적 결합을 매개하고 LLCP1과 복합체를 형성하고, (ii) 본원에 기재된 바와 같이 KLCP2와 대조적으로 LLCP1과 우선적으로 복합체를 형성하고, (iii) 본원에 기재된 바와 같이 HCP1의 또 다른 분자와 대조적으로 HCP2와 우선적으로 복합체를 형성하기에 충분한 이들로부터의 서열을 포함한다. HCP1은 그의 LLCP1과 함께 제1 에피토프에 대한 특이성을 제공한다(반면, KLCP2는 그의 HCP2와 함께 제2 에피토프에 대한 특이성을 제공한다).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중쇄 폴리펩티드 2(HCP2)"는 동족 LLCP1과 조합될 때 그의 에피토프와의 특이적 결합을 매개할 수 있고 HCP1과 복합체를 형성할 수 있도록 충분한 중쇄(HC) 서열, 예를 들어, HC 가변 영역 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 한 실시양태에서, 이러한 폴리펩티드는 CH1 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 이러한 폴리펩티드는 CH2 및/또는 CH3 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, HCP1은 HC-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, FR1, FR2, FR3, FR4, CH1, CH2 및 CH3, 또는 (i) 그의 에피토프의 특이적 결합을 매개하고 KLCP2와 복합체를 형성하고, (ii) 본원에 기재된 바와 같이 LLCP1과 대조적으로 KLCP2와 우선적으로 복합체를 형성하고, (iii) 본원에 기재된 바와 같이 HCP2의 또 다른 분자와 대조적으로 HCP1과 우선적으로 복합체를 형성하기에 충분한 이들로부터의 서열을 포함한다. HCP2는 그의 KLCP2와 함께 제2 에피토프에 대한 특이성을 제공한다(반면, LLCP1은 그의 HCP1과 함께 제1 에피토프에 대한 특이성을 제공한다).
본원에 개시된 다중특이적 항체 분자의 일부 실시양태에서:
LLCP1은 HCP2보다 HCP1에 대해 더 높은 친화성을 갖고/갖거나;
KLCP2는 HCP1보다 HCP2에 대해 더 높은 친화성을 가진다.
실시양태에서, HCP1에 대한 LLCP1의 친화성은 HCP2에 대한 그의 친화성보다 충분히 더 커서, 미리 선택된 조건 하에서, 예를 들어, pH 7의 수성 완충제, 예를 들어, pH 7의 식염수, 또는 생리학적 조건 하에서 다중특이적 항체 분자의 적어도 75%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9%가 HCP1과 복합체 또는 계면을 형성한 LLCP1을 가진다.
본원에 개시된 다중특이적 항체 분자의 일부 실시양태에서:
HCP1은 제2 HCP1 분자보다 HCP2에 대해 더 큰 친화성을 갖고/갖거나;
HCP2는 제2 HCP2 분자보다 HCP1에 대해 더 큰 친화성을 가진다.
실시양태에서, HCP2에 대한 HCP1의 친화성은 제2 HCP1 분자에 대한 그의 친화성보다 충분히 더 커서, 미리 선택된 조건 하에서, 예를 들어, pH 7의 수성 완충제, 예를 들어, pH 7의 식염수, 또는 생리학적 조건 하에서 다중특이적 항체 분자의 적어도 75%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9%가 HCP2와 복합체 또는 계면을 형성한 HCP1을 가진다.
또 다른 측면에서, 본원은 다중특이적 항체 분자를 제조하거나 생성하는 방법을 개시한다. 이 방법은 (i) 내지 (iv)가 회합하는 조건 하에서
(i) 제1 중쇄 폴리펩티드(예를 들어, 제1 중쇄 가변 영역(제1 VH), 제1 CH1, 제1 중쇄 불변 영역(예를 들어, 제1 CH2, 제1 CH3, 또는 이들 둘 다)) 중 하나, 둘, 셋 또는 전부를 포함하는 중쇄 폴리펩티드)를 제공하는 단계;
(ii) 제2 중쇄 폴리펩티드(예를 들어, 제2 중쇄 가변 영역(제2 VH), 제2 CH1, 제2 중쇄 불변 영역(예를 들어, 제2 CH2, 제2 CH3, 또는 이들 둘 다) 중 하나, 둘, 셋 또는 전부를 포함하는 중쇄 폴리펩티드)를 제공하는 단계;
(iii) 제1 중쇄 폴리펩티드(예를 들어, 제1 VH)와 우선적으로 회합하는 람다 쇄 폴리펩티드(예를 들어, 람다 경쇄 가변 영역(VLλ), 람다 불변 경쇄(VLλ) 또는 이들 둘 다)를 제공하는 단계; 및
(iv) 제2 중쇄 폴리펩티드(예를 들어, 제2 VH)와 우선적으로 회합하는 카파 쇄 폴리펩티드(예를 들어, 람다 경쇄 가변 영역(VLκ), 람다 불변 경쇄(VLκ) 또는 이들 둘 다)를 제공하는 단계
를 포함한다.
실시양태에서, 제1 중쇄 폴리펩티드와 제2 중쇄 폴리펩티드는 이종이량체화를 향상시키는 Fc 계면을 형성한다.
실시양태에서, (i) 내지 (iv)(예를 들어, (i) 내지 (iv)를 코딩하는 핵산)를 단일 세포, 예를 들어, 단일 포유동물 세포, 예를 들어, CHO 세포에 도입한다. 실시양태에서, (i) 내지 (iv)를 세포에서 발현시킨다.
실시양태에서, (i) 내지 (iv)(예를 들어, (i) 내지 (iv)를 코딩하는 핵산)을 상이한 세포, 예를 들어, 상이한 포유동물 세포, 예를 들어, 2개 이상의 CHO 세포에 도입한다. 실시양태에서, (i) 내지 (iv)를 세포에서 발현시킨다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 예를 들어, 람다 특이적 및/또는 카파 특이적 정제, 예를 들어, 친화성 크로마토그래피를 이용하여 세포에 의해 발현된 항체 분자를 정제하는 단계를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 상기 방법은 세포에 의해 발현된 다중특이적 항체 분자를 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 세포에 의해 발현된 정제된 다중특이적 항체 분자는 질량 분광법을 포함하는, 당분야에 알려져 있는 기법에 의해 분석될 수 있다. 한 실시양태에서, 세포에 의해 발현된 정제된 항체 분자를 절단하여, 예를 들어, 파파인으로 분해하여 Fab 모이어티를 생성하고 질량 분광법을 이용하여 평가한다.
실시양태에서, 상기 방법은 정확히 페어링된 카파/람다 다중특이적, 예를 들어, 이중특이적 항체 분자를 고수율, 예를 들어, 적어도 75%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9%로 생성한다.
다른 실시양태에서, 다중특이적, 예를 들어, 이중특이적 항체 분자는
(i) 예를 들어, 제1 중쇄 폴리펩티드(HCP1)가 제1 에피토프에 결합하는 경우, HCP1(예를 들어, 제1 중쇄 가변 영역(제1 VH), 제1 CH1, 제1 중쇄 불변 영역(예를 들어, 제1 CH2, 제1 CH3, 또는 이들 둘 다) 중 하나, 둘, 셋 또는 전부를 포함하는 중쇄 폴리펩티드);
(ii) 예를 들어, 제2 중쇄 폴리펩티드(HCP2)가 제2 에피토프에 결합하는 경우, HCP2(예를 들어, 제2 중쇄 가변 영역(제2 VH), 제2 CH1, 제2 중쇄 불변 영역(예를 들어, 제2 CH2, 제2 CH3, 또는 이들 둘 다) 중 하나, 둘, 셋 또는 전부를 포함하는 중쇄 폴리펩티드);
(iii) 예를 들어, 람다 경쇄 폴리펩티드(LLCP1)가 제1 에피토프에 결합하는 경우, 제1 중쇄 폴리펩티드(예를 들어, 제1 VH)와 우선적으로 회합하는 LLCP1(예를 들어, 람다 경쇄 가변 영역(VLl), 람다 불변 경쇄(VLl) 또는 이들 둘 다); 및
(iv) 예를 들어, 카파 경쇄 폴리펩티드(KLCP2)가 제2 에피토프에 결합하는 경우, 제2 중쇄 폴리펩티드(예를 들어, 제2 VH)와 우선적으로 회합하는 KLCP2(예를 들어, 람다 경쇄 가변 영역(VLk), 람다 불변 경쇄(VLk) 또는 이들 둘 다)
를 포함한다.
실시양태에서, 제1 중쇄 폴리펩티드와 제2 중쇄 폴리펩티드는 이종이량체화를 향상시키는 Fc 계면을 형성한다. 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 Fc 불변 CH2-CH3 도메인(놉 변형을 가짐)에 연결된 제1 중쇄 가변 영역에 이종이량체화된 하이브리드 VL1-CL1을 포함하는 제1 결합 특이성, 및 Fc 불변 CH2-CH3 도메인(홀 변형을 가짐)에 연결된 제2 중쇄 가변 영역에 이종이량체화된 하이브리드 VLk-CLk를 포함하는 제2 결합 특이성을 가진다.
TRBC1 및 TRBC2 항원 결합 도메인
본 개시내용은 특히, 림프종 세포(예를 들어, T 세포)의 종양 항원에 결합하는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함하는, 예를 들어, 함유하도록 조작된 항체 분자, 예를 들어, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적, 삼중특이적, 사중특이적) 또는 다기능성 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 종양 항원은 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 (예를 들어, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 비해) TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 (예를 들어, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 비해) TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적화하는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함한다, 예를 들어, 이러한 항원 결합 도메인을 함유하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적화한다.
T 세포 수용체(TCR)는 림프구, 특히 T 림프구(T 세포)의 표면에서 발견되는 수용체이다. TCR은 회합된 CD3을 통해 신호를 전달하고 T 세포를 활성화시킴으로써 다른 면역 세포(예를 들어, B 세포)의 주조직적합성 복합체(MHC) 분자에 의해 제시된 항원 단편을 인식하는 역할을 한다. 인간에서 대다수 TCR은 알파 쇄 및 베타 쇄를 포함하는 이종이량체이다. TCR의 알파 쇄 및 베타 쇄는 둘 다 가변 영역 및 불변 영역을 포함한다. 알파 및 베타 쇄의 가변 영역은 상이한 DNA 요소(베타 쇄의 경우 V, D 및 J 요소; 알파 쇄의 경우 V 및 J 요소)에 의해 코딩된다. 이 요소들 사이의 재조합은 주로 TCR의 항원 결합 특이성의 변화를 일으킨다. TCR 베타 쇄 불변 영역은 2개의 상이한 도메인인 베타 불변 도메인 1 및 베타 불변 도메인 2로부터 선택된다. 이론에 의해 구속받지 않지만, 베타 쇄를 포함하는 대부분의 TCR은 베타 불변 도메인 1 또는 베타 불변 도메인 2를 포함하지만 불변 도메인 1 및 불변 도메인 2 둘 다를 포함하지는 않는 베타 쇄를 포함하는 것으로 생각된다.
일부 실시양태에서, 본원의 다기능성 또는 다중특이적 분자 또는 항체 분자는 림프종 세포(예를 들어, T 세포)의 종양 항원, 예를 들어, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체, TRBC1, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체, 또는 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원의 다기능성 또는 다중특이적 분자 또는 항체 분자는 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체, TRBC1, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체, 또는 TRBC2를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적화하는 항원 결합 도메인을 포함한다. TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 제시하는 림프구 또는 림프종 세포가 T 세포인 것이 가장 전형적이지만, 암은 비-질환 발현 패턴에서 많은 파괴를 야기한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 림프종 세포 또는 림프구는 T 세포가 아닐 수 있다. 일부 실시양태에서, 림프종 세포 또는 림프구는 B 세포이다. 일부 실시양태에서, 림프종 세포 또는 림프구는 천연 킬러 세포이다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인(예를 들어, 제1 항원 결합 도메인)은 당분야에 알려져 있는 항-TRBC1 항체의 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열 또는 가변 영역 아미노산 서열은 JOVI.1로부터 선택된다.
TRBC1 항원 결합 도메인
일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 2, 표 6 또는 표 3에 개시된 하나 이상의 CDR(예를 들어, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 2, 표 6 또는 표 3에 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예를 들어, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 4에 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 5에 개시된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 3A 및/또는 3B에 개시된 하나 이상의 CDR(예를 들어, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 3A 및/또는 3B에 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예를 들어, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 4에 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7346, 7355 및 202의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7346, 201 및 202의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7354, 201 및 202의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7354, 7355 및 202의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 223, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7367, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 223, 7368 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 223, 224 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7367, 7368 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 223, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7346, 201, 202, 223, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 7367, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 223, 7368 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 223, 224 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 7367, 7368 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 202, 7367, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 202, 223, 7368 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 202, 223, 224 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 202, 7367, 7368 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 201, 202, 223, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 201, 202, 7367, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 201, 202, 223, 7368 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 201, 202, 223, 224 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 201, 202, 7367, 7368 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 223, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 7367, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 223, 7368 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 223, 224 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 7367, 7368 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH는 서열번호 7351, 253, 250 내지 252, 254, 7343, 7344, 7350 및 7352로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, VL은 서열번호 258, 255 내지 257, 259, 260 및 7357 내지 7360으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7351 및 258의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 253 및 258의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 림프종 세포(예를 들어, T 세포)의 종양 항원, 예를 들어, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체, TRBC1, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체 또는 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인(예를 들어, 제1 항원 결합 도메인)은 표 2, 3, 3A, 3B, 4, 5 또는 6의 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 림프종 세포(예를 들어, T 세포)의 종양 항원, 예를 들어, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체, TRBC1, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체 또는 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인(예를 들어, 제1 항원 결합 도메인)은 표 5의 중쇄 및/또는 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체, TRBC1, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체 또는 TRBC2를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적화하는 항원 결합 도메인(예를 들어, 제1 항원 결합 도메인)은 표 2, 3, 3A, 3B, 4, 5 또는 6에 개시된 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체, TRBC1, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체 또는 TRBC2를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적화하는 항원 결합 도메인(예를 들어, 제1 항원 결합 도메인)은 표 5의 중쇄 및/또는 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. TRBC1을 포함하는 종양 항원에 결합하거나 TRBC1을 발현하는 림프구를 선택적으로 표적화하는 항원 결합 도메인은 TRBC1을 표적화한다고 말할 수 있다(즉, TRBC1 표적화 항원 결합 도메인). TRBC2를 포함하는 종양 항원에 결합하거나 TRBC2를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적화하는 항원 결합 도메인은 TRBC2를 표적화한다고 말할 수 있다(즉, TRBC2 표적화 항원 결합 도메인).
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 200의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 201의 VHCDR2 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가, 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 202의 VHCDR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1 항원 결합 도메인은 서열번호 200의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 201의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 202의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 223의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가, 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 224의 VLCDR2 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가, 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 225의 VLCDR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가, 또는 결실을 가진 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 223의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 224의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 225의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 203의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 204의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 205의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 206의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 226의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 227의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 228의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 229의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 203의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 204의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 205의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 206의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 226의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 227의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 228의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 229의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 207의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 208의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 209의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 210의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 207의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 208의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 209의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 210의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 211의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 212의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 213의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 214의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 211의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 212의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 213의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 214의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 215의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 216의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 217의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 218의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 215의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 216의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 217의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 218의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 219의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 220의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 221의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 222의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 219의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 220의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 221의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 222의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 230의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 231의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 232의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 233의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 230의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 231의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 232의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 233의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 234의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 235의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 236의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 237의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 234의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 235의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 236의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 237의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 238의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 239의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 240의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 241의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 238의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 239의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 240의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 241의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 242의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 243의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 244의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 245의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 242의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 243의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 244의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 245의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 246의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 247의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 248의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 249의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 246의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 247의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 248의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 249의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열(또는 서열번호 250에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 255의 아미노산 서열(또는 서열번호 255에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 250의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 251의 아미노산 서열(또는 서열번호 251에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 251의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 252의 아미노산 서열(또는 서열번호 252에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 252의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 253의 아미노산 서열(또는 서열번호 253에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 253의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 254의 아미노산 서열(또는 서열번호 254에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 256의 아미노산 서열(또는 서열번호 256에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 257의 아미노산 서열(또는 서열번호 257에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 257의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 258의 아미노산 서열(또는 서열번호 258에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 258의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 259의 아미노산 서열(또는 서열번호 259에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 259의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 260의 아미노산 서열(또는 서열번호 260에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 260의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6154의 아미노산 서열(또는 서열번호 6154에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6154의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6155의 아미노산 서열(또는 서열번호 6155에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6155의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6156의 아미노산 서열(또는 서열번호 6156에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6156의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6167의 아미노산 서열(또는 서열번호 6167에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6167의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6168의 아미노산 서열(또는 서열번호 6168에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6168의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6169의 아미노산 서열(또는 서열번호 6169에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6169의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6154의 아미노산 서열(또는 서열번호 6154에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 6156의 아미노산 서열(또는 서열번호 6156에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6154의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 6156의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6155의 아미노산 서열(또는 서열번호 6155에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 6156의 아미노산 서열(또는 서열번호 6156에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6155의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 6156의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6167의 아미노산 서열(또는 서열번호 6167에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 6169의 아미노산 서열(또는 서열번호 6169에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6167의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 6169의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6168의 아미노산 서열(또는 서열번호 6168에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 6169의 아미노산 서열(또는 서열번호 6169에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6168의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 6169의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
[표 3A]
Figure pct00007
[표 3B]
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
TRBC2 항원 결합 도메인
일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 21 또는 표 22에 개시된 하나 이상의 CDR(예를 들어, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 21 또는 표 22에 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예를 들어, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 23에 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 24에 개시된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7441, 201 및 7442의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7422, 201 및 7403의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7401, 201 및 7403의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7394, 201 및 7396의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7346, 201 및 7398의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7346, 201 및 7400의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7405, 201 및 7403의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7407, 201 및 7403의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7427, 201 및 7403의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7430, 201 및 7403의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7443, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7441, 201, 7442, 7443, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7422, 201, 7403, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7401, 201, 7403, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7394, 201, 7396, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 7398, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 7400, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7405, 201, 7403, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7407, 201, 7403, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7427, 201, 7403, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7430, 201, 7403, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7422, 201, 7403, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7401, 201, 7403, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7394, 201, 7396, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 7398, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 7400, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7405, 201, 7403, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7407, 201, 7403, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7427, 201, 7403, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 각각 서열번호 7430, 201, 7403, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH는 서열번호 7420, 7423, 7411, 7412, 7413, 7414, 7415, 7416, 7417, 7425, 7428 및 7431로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, VL은 서열번호 7419 및 7418로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7420 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7423 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7411 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7412 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7413 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7414 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7415 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7416 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7417 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7425 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7428 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7431 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7420 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7423 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7411 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7412 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7413 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7414 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7415 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7416 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7417 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7425 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7428 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7431 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열번호 7433, 7434, 7435, 7436 및 7437로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
TRBC1/TRBC2 및 NKp30에 결합하는 항체 분자
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 TRBC1 및 NKp30에 결합하는 다기능성 항체 분자를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 도 29a 내지 29d 중 임의의 도면에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-TRBC1 Fab를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-TRBC1 scFv를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-NKp30 Fab를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-NKp30 scFv를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-TRBC1 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 29a에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-TRBC1 Fab 및 항-NKp30 Fab를 포함하고, 예를 들어, 도 29b에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-NKp30 Fab 및 항-TRBC1 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 29c에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-TRBC1 scFv 및 항-NKp30 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 29d에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 본원에 개시된 항-TRBC1 항원 결합 도메인, 예를 들어, 표 2, 3, 3A, 3B, 4, 5 또는 6에 개시된 항-TRBC1 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 본원에 개시된 항-NKp30 항원 결합 도메인, 예를 들어, 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10 및 18에 개시된 항-NKp30 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1 및 NKp30에 결합하는 예시적인 다기능성 항체 분자는 표 19에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 서열번호 7351의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열) 및 서열번호 7309의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열번호 7351의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7311의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열번호 7382, 7380 및 7383(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 서열번호 253의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7309의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열번호 253의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7311의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열번호 7379, 7380 및 7383(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 서열번호 7351의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7305의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열번호 7351의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7310의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열번호 7382, 7380 및 7384(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 서열번호 253의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7305의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열번호 253의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열) 및 서열번호 7310의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자는 서열번호 7379, 7380 및 7384(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 TRBC2 및 NKp30에 결합하는 다기능성 항체 분자를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 도 30a 내지 30d 중 임의의 도면에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-TRBC2 Fab를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-TRBC2 scFv를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-NKp30 Fab를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-NKp30 scFv를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 30a에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 Fab를 포함하고, 예를 들어, 도 30b에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-NKp30 Fab 및 항-TRBC2 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 30c에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 항-TRBC2 scFv 및 항-NKp30 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 30d에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 본원에 개시된 항-TRBC2 항원 결합 도메인, 예를 들어, 표 21 내지 24에 개시된 항-TRBC2 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 본원에 개시된 항-NKp30 항원 결합 도메인, 예를 들어, 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10 및 18에 개시된 항-NKp30 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC2 및 NKp30에 결합하는 예시적인 다기능성 항체 분자는 표 25에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 서열번호 7420의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7309의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열번호 7420의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7311의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열번호 7438, 7439 및 7383(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 서열번호 7423의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7309의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열번호 7423의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7311의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열번호 7440, 7439 및 7383(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 서열번호 7420의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7305의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열번호 7420의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열) 및 서열번호 7310의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열번호 7438, 7439 및 7384(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 항체 분자는 서열번호 7423의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7305의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열번호 7423의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열) 및 서열번호 7310의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC2/NKp30 항체 분자는 서열번호 7440, 7439 및 7384(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다.
Figure pct00023
Figure pct00024
다기능성 항체 이펙터 기능 및 Fc 변이체
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다기능성 분자(예를 들어, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 야생형 Fc 영역, 예를 들어, 야생형 인간 Fc 영역이다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 변이체, 예를 들어, 적어도 하나의 Fc 수용체에 대한 친화성을 감소시키거나 제거하는 적어도 하나의 아미노산 잔기의 추가, 치환 또는 결실을 Fc 영역 내에 포함하는 Fc 영역을 포함한다.
항체의 Fc 영역은 Fc 수용체(예를 들어, FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIIA), 보체 단백질 C1q, 및 다른 분자, 예컨대, 단백질 A 및 G를 포함하는 다수의 수용체 또는 리간드와 상호작용한다. 이러한 상호작용은 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 식세포작용(ADCP) 및 보체 의존성 세포독성(CDC)을 포함하는 다양한 이펙터 기능 및 다운스트림 신호전달 이벤트에 필수적이다.
일부 실시양태에서, 변이체 Fc 영역을 포함하는 다기능성 분자(예를 들어, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 Fc 수용체, 예를 들어, 본원에 기재된 Fc 수용체에 대한 감소된, 예를 들어, 제거된 친화성을 가진다. 일부 실시양태에서, 감소된 친화성은 야생형 Fc 영역을 가진 다른 유사한 항체와 비교된다.
일부 실시양태에서, 변이체 Fc 영역을 포함하는 다기능성 분자(예를 들어, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 하기 성질 중 하나 이상을 가진다: (1) 감소된 이펙터 기능(예를 들어, 감소된 ADCC, ADCP 및/또는 CDC); (2) 하나 이상의 Fc 수용체와의 감소된 결합; 및/또는 (3) C1q 보체와의 감소된 결합. 일부 실시양태에서, 성질 (1) 내지 (3) 중 어느 하나 또는 전부의 감소는 야생형 Fc 영역을 가진 다른 유사한 항체와 비교된다.
일부 실시양태에서, 변이체 Fc 영역을 포함하는 다기능성 분자(예를 들어, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 인간 Fc 수용체, 예를 들어, FcγR I, FcγR II 및/또는 FcγR III에 대한 감소된 친화성을 가진다. 일부 실시양태에서, 변이체 Fc 영역을 포함하는 다기능성 분자(예를 들어, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 인간 IgG1 영역 또는 인간 IgG4 영역을 포함한다.
예시적인 Fc 영역 변이체는 표 20에 제공되고, 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Saunders O, (2019) Frontiers in Immunology; vol 10, article 1296]에도 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 다기능성 분자(예를 들어, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 표 20에 개시된 Fc 영역 변이체, 예를 들어, 돌연변이 중 어느 하나 또는 전부, 또는 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자(예를 들어, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 Asn297Ala(N297A) 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자(예를 들어, 항-TRBC1/NKp30 항체 분자 또는 항-TRBC2/NKp30 항체 분자)는 Leu234Ala/Leu235Ala(LALA) 돌연변이를 포함한다.
Figure pct00025
TRBC1을 표적화하는 항체 분자
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 TRBC1에 결합하는 항체 분자, 예를 들어, 단일클론 항체 분자 또는 이의 단편을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 항체 분자 또는 이의 단편은 표 2, 표 6 또는 표 3에 개시된 하나 이상의 CDR(예를 들어, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 항체 분자 또는 이의 단편은 표 2, 표 6 또는 표 3에 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예를 들어, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 항체 분자 또는 이의 단편은 표 4에 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 항체 분자 또는 이의 단편은 표 5에 개시된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 항체 분자 또는 이의 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7346, 7355 및 202의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7346, 201 및 202의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7354, 201 및 202의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7354, 7355 및 202의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 223, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7367, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 223, 7368 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 223, 224 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7367, 7368 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 223, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7346, 201, 202, 223, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 7367, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 223, 7368 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 223, 224 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 7367, 7368 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 202, 7367, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 202, 223, 7368 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 202, 223, 224 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 202, 7367, 7368 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 201, 202, 223, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 201, 202, 7367, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 201, 202, 223, 7368 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 201, 202, 223, 224 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 201, 202, 7367, 7368 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 223, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 7367, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 223, 7368 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 223, 224 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 7367, 7368 및 7369의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH는 서열번호 7351, 253, 250 내지 252, 254, 7343, 7344, 7350 및 7352로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, VL은 서열번호 258, 255 내지 257, 259, 260 및 7357 내지 7360으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7351 및 258의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 253 및 258의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자 또는 이의 단편은
서열번호 215의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 216의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 217의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열) 및/또는 서열번호 218의 VHFWR4 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및
서열번호 238의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 239의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 240의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열) 및/또는 서열번호 241의 VLFWR4 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자 또는 이의 단편은 서열번호 200의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 201의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 202의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자 또는 이의 단편은 서열번호 223의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 224의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 225의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자 또는 이의 단편은 서열번호 253의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH, 및/또는 서열번호 258의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자 또는 이의 단편은 서열번호 253 및/또는 258과 실질적으로 상동한 VH 및/또는 VL을 포함한다.
TRBC2를 표적화하는 항체 분자
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 TRBC2에 결합하는 항체 분자, 예를 들어, 단일클론 항체 분자 또는 이의 단편을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자 또는 이의 단편은 표 21 또는 표 22에 개시된 하나 이상의 CDR(예를 들어, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자 또는 이의 단편은 표 21 또는 22에 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예를 들어, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자 또는 이의 단편은 표 23에 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자 또는 이의 단편은 표 24에 개시된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자 또는 이의 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7441, 201 및 7442의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7422, 201 및 7403의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7401, 201 및 7403의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7394, 201 및 7396의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7346, 201 및 7398의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7346, 201 및 7400의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7405, 201 및 7403의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7407, 201 및 7403의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7427, 201 및 7403의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7430, 201 및 7403의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7443, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7441, 201, 7442, 7443, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7422, 201, 7403, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7401, 201, 7403, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7394, 201, 7396, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 7398, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 7400, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7405, 201, 7403, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7407, 201, 7403, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7427, 201, 7403, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7430, 201, 7403, 7410, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7422, 201, 7403, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7401, 201, 7403, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7394, 201, 7396, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 7398, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7346, 201, 7400, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7405, 201, 7403, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7407, 201, 7403, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7427, 201, 7403, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 각각 서열번호 7430, 201, 7403, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH는 서열번호 7420, 7423, 7411, 7412, 7413, 7414, 7415, 7416, 7417, 7425, 7428 및 7431로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, VL은 서열번호 7419 및 7418로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7420 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7423 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7411 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7412 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7413 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7414 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7415 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7416 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7417 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7425 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7428 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7431 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7420 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7423 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7411 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7412 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7413 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7414 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7415 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7416 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7417 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7425 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7428 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7431 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 선택적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및 (ii) 예를 들어, C1q에 결합함으로써 보체 경로를 활성화시키는 보체 활성화 도메인을 포함하는 항체 분자, 예를 들어, IgM 항체 분자를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자, 예를 들어, IgM 항체 분자는 TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들어, 사량체, 오량체 및/또는 육량체로 다량체화하고 보체 경로(들)을 활성화시킬 수 있는 IgM 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, IgM 항체 분자는 서열번호 6173의 아미노산 서열(또는 서열번호 6173에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄를 포함하는, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
Figure pct00026
일부 실시양태에서, IgM 항체 분자는 서열번호 6174의 아미노산 서열(또는 서열번호 6174에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함하는, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
Figure pct00027
일부 실시양태에서, IgM 항체 분자는 서열번호 6173 및 6174의 아미노산 서열(또는 서열번호 6173 및 6174에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열), 및 본원, 예를 들어, 표 3 또는 4에 제공된 경쇄 서열의 아미노산 서열을 포함하는, TRBC1을 표적화하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 보체 활성화 도메인은 C1q에 결합할 수 있거나 C1q에 의해 결합될 수 있는 항체 분자의 일부, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 또는 IgE의 일부를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보체 활성화 도메인은 Ch2, Ch3 또는 Ch4 도메인을 포함한다.
이론에 의해 구속받지 않지만, 표적 세포(예를 들어, TRBC1 또는 TRBC2 발현 세포, 예를 들어, TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프구, 예를 들어, TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프종 세포) 근처에서의 보체 활성화는 표적 세포의 사멸을 유도할 수 있다고 생각된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 항체 분자, 예를 들어, IgM 항체 분자 또는 다기능성 분자의 사용은 표적 세포의 보체 매개 세포 사멸을 유도한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 TRBC1 및 NKp30에 결합하는 다중특이적 항체 분자(예를 들어, 이중특이적 항체 분자)를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 TRBC1에 결합하는 하나 이상의 모이어티, 예를 들어, TRBC1에 결합하는 하나 이상의 Fab, 예를 들어, TRBC1에 결합하는 1개 또는 2개의 Fab를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 NKp30에 결합하는 하나 이상의 모이어티, 예를 들어, NKp30에 결합하는 하나 이상의 scFv, 예를 들어, NKp30에 결합하는 1개 또는 2개의 scFv를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 모이어티는 본원에 개시된 항-TRBC1 서열을 포함하고, 예를 들어, 표 2 내지 5에 개시된 CDR, VH, VL, 중쇄 또는 경쇄 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 모이어티는 본원에 개시된 항-NKp30 서열을 포함하고, 예를 들어, 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10에 개시된 CDR, VH, VL, 중쇄 또는 경쇄 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 도 1a에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 항-TRBC1 항체 분자 및 항-NKp30 항체 분자, 예를 들어, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 항-TRBC1 항체 분자, 및 항-TRBC1 항체의 중쇄들 중 하나의 N-말단에 융합된 항-NKp30 scFv를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 예를 들어, 놉-앤-홀 돌연변이를 통해 이종이량체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 제1쇄, 제2쇄, 제3쇄 및 제4쇄를 포함하고, 이때 제1쇄는 항-TRBC1 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)을 포함하고; 제2쇄는 항-NKp30 scFv, 항-TRBC1 중쇄 가변 영역(VH), CH1, CH2 및 CH3을 포함하고; 제3쇄는 항-TRBC1 VH, CH1, CH2 및 CH3을 포함하고; 제4쇄는 항-TRBC1 VL 및 CL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 도 1b에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 항-TRBC1 항체 분자 및 항-NKp30 항체 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 항-TRBC1 Fab, 항-NKp30 scFv, 및 2개의 Fc 쇄를 포함하는 Fc 이량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1 Fab의 중쇄의 C-말단은 하나의 Fc 쇄의 N-말단에 융합되고, 항-NKp30 scFv는 다른 Fc 쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 실시양태에서, 2개의 Fc 쇄는 예를 들어, 놉-앤-홀 돌연변이를 통해 이종이량체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개의 Fc 쇄는 N297A 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 2개의 Fc 쇄는 N297A 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 제1쇄, 제2쇄 및 제3쇄를 포함하고, 이때 제1쇄는 항-TRBC1 VL 및 CL을 포함하고; 제2쇄는 항-TRBC1 VH, CH1, CH2 및 CH3을 포함하고; 제3쇄는 항-NKp30 scFv, CH2 및 CH3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 도 1c에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 항-TRBC1 항체 분자 및 항-NKp30 항체 분자, 예를 들어, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 항-TRBC1 항체 분자, 및 각각 항-TRBC1 항체 분자의 2개의 경쇄의 C-말단에 융합된 2개의 항-NKp30 scFv를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 동종이량체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 제1쇄, 제2쇄, 제3쇄 및 제4쇄를 포함하고, 이때 제1쇄는 항-TRBC1 VL, CL 및 항-NKp30 scFv를 포함하고; 제2쇄는 항-TRBC1 VH, CH1, CH2 및 CH3을 포함하고; 제3쇄는 항-TRBC1 VH, CH1, CH2 및 CH3을 포함하고; 제4쇄는 항-TRBC1 VL, CL 및 항-NKp30 scFv를 포함한다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 도 1d에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 항-TRBC1 항체 분자 및 항-NKp30 항체 분자, 예를 들어, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 항-TRBC1 항체 분자, 및 각각 항-TRBC1 항체 분자의 2개의 중쇄의 N-말단에 융합된 2개의 항-NKp30 scFv를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 동종이량체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 제1쇄, 제2쇄, 제3쇄 및 제4쇄를 포함하고, 이때 제1쇄는 항-TRBC1 VL 및 CL을 포함하고; 제2쇄는 항-NKp30 scFv, 항-TRBC1 VH, CH1, CH2 및 CH3을 포함하고; 제3쇄는 항-NKp30 scFv, 항-TRBC1 VH, CH1, CH2 및 CH3을 포함하고; 제4쇄는 항-TRBC1 VL 및 CL을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 TRBC1 및 TRAIL 분자(예를 들어, 삼량체성, 이량체성 또는 단량체성 TRAIL 분자)에 결합하는 모이어티를 포함하는 항체 분자를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 TRBC1에 결합하는 하나 이상의 모이어티, 예를 들어, TRBC1에 결합하는 하나 이상의 Fab, 예를 들어, TRBC1에 결합하는 하나의 Fab를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 모이어티는 본원에 개시된 항-TRBC1 서열을 포함하고, 예를 들어, 표 2 내지 5에 개시된 CDR, VH, VL, 중쇄 또는 경쇄 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 TRAIL 분자(예를 들어, 삼량체성, 이량체성 또는 단량체성 TRAIL 분자)를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRAIL의 각각의 단량체는 인간 TRAIL의 아미노산 잔기 122 내지 281, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRAIL의 각각의 단량체는 인간 TRAIL의 아미노산 잔기 95 내지 281, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자는 도 2a 내지 2f에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 TRBC1 및 삼량체성, 이량체성 또는 단량체성 TRAIL 분자에 결합하는 모이어티를 포함하고, 예를 들어, 항-TRBC1 Fab, 삼량체성, 이량체성 또는 단량체성 TRAIL 분자, 및 2개의 F 쇄를 포함하는 Fc 이량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 2개의 Fc 쇄는 예를 들어, 놉-앤-홀 돌연변이를 통해 이종이량체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개의 Fc 쇄는 N297A 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 2개의 Fc 쇄는 N297A 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1 Fab의 중쇄의 C-말단은 하나의 Fc 쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 실시양태에서, 삼량체성, 이량체성 또는 단량체성 TRAIL 분자는 다른 Fc 쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 제1쇄, 제2쇄 및 제3쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1쇄는 항-TRBC1 VL 및 CL을 포함하고, 예를 들어, 서열 6169의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2쇄는 항-TRBC1 VH, CH1, CH2 및 CH3을 포함하고, 예를 들어, 서열번호 6167의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3쇄는 삼량체성 TRAIL 분자, CH2 및 CH3을 포함하고, 예를 들어, 서열번호 6159 또는 6162의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3쇄는 이량체성 TRAIL 분자, CH2 및 CH3을 포함하고, 예를 들어, 서열번호 6158 또는 6161의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3쇄는 단량체성 TRAIL 분자, CH2 및 CH3을 포함하고, 예를 들어, 서열번호 6157 또는 6160의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 TRBC1 및 DR5에 결합하는 다중특이적 항체 분자(예를 들어, 이중특이적 항체 분자)를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 TRBC1에 결합하는 하나 이상의 모이어티, 예를 들어, TRBC1에 결합하는 하나 이상의 Fab, 예를 들어, TRBC1에 결합하는 하나의 Fab를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 DR5에 결합하는 하나 이상의 모이어티, 예를 들어, DR5에 결합하는 하나 이상의 scFv, 예를 들어, DR5에 결합하는 1개 또는 2개의 scFv를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC1에 결합하는 모이어티는 본원에 개시된 항-TRBC1 서열을 포함하고, 예를 들어, 표 2 내지 5에 개시된 CDR, VH, VL, 중쇄 또는 경쇄 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, DR5에 결합하는 모이어티는 본원에 개시된 항-DR5 서열을 포함하고, 예를 들어, 표 11에 개시된 CDR, VH, VL, 중쇄 또는 경쇄 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 도 3a에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 항-TRBC1 Fab, 항-DR5 scFv, 및 2개의 Fc 쇄를 포함하는 Fc 이량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 2개의 Fc 쇄는 예를 들어, 놉-앤-홀 돌연변이를 통해 이종이량체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개의 Fc 쇄는 N297A 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 2개의 Fc 쇄는 N297A 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1 Fab의 중쇄의 C-말단은 하나의 Fc 쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 실시양태에서, 항-DR5 scFv는 다른 Fc 쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 제1쇄, 제2쇄 및 제3쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1쇄는 항-TRBC1 VL 및 CL을 포함하고, 예를 들어, 서열번호 6169의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2쇄는 항-TRBC1 VH, CH1, CH2 및 CH3을 포함하고, 예를 들어, 서열번호 6167의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3쇄는 항-DR5 scFv, CH2 및 CH3을 포함하고, 예를 들어, 서열번호 6163의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 도 3b에 나타낸 구성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 항-TRBC1 항체 분자 및 항-DR5 항체 분자, 예를 들어, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 항-TRBC1 항체 분자, 및 각각 항-TRBC1 항체의 2개의 경쇄의 C-말단에 융합된 2개의 항-DR5 scFv를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TRBC1 항체의 2개의 중쇄는 N297A 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 제1쇄, 제2쇄, 제3쇄 및 제4쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1쇄는 항-TRBC1 VL, CL, 및 항-DR5 scFv를 포함하고, 예를 들어, 서열번호 6170의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2쇄는 항-TRBC1 VH, CH1, CH2 및 CH3을 포함하고, 예를 들어, 서열번호 6168의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제4쇄 항-TRBC1 VH, CH1, CH2 및 CH3을 포함하고, 예를 들어, 서열번호 6168의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1쇄는 항-TRBC1 VL, CL, 및 항-DR5 scFv를 포함하고, 예를 들어, 서열번호 6170의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
본원에 개시된 항체 분자의 용도는 본원에 개시된 암(예를 들어, TRBC1을 발현하는 암)을 치료하는 방법; 본원에 개시된 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하거나, 평가하거나 선택하는(예를 들어, 대상체가 TRBC1을 발현하는 암 세포를 갖는지를 확인하는) 방법; 및 실험실 또는 진단 분석 방법(예를 들어, TRBC1 또는 TRBC1 발현 세포의 존재 및/또는 수준을 검출하는 단계를 포함하는 면역학적 어세이)을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
사이토카인 분자 및 사이토카인 억제제 분자
사이토카인은 일반적으로 예를 들어, 신호 전달도입 경로를 통해 세포 활성에 영향을 미치는 폴리펩티드이다. 따라서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인은 유용하며, 세포막 외부로부터 신호를 전달하여 세포 내에서 반응을 조절하는 수용체 매개 신호전달과 연관될 수 있다. 사이토카인은 면역 반응의 매개자인 단백질성 신호전달 화합물이다. 이들은 증식, 분화 및 세포 생존/아폽토시스를 포함하는 많은 상이한 세포 기능을 제어하고; 사이토카인은 바이러스 감염 및 자가면역 질환을 비롯한 여러 병태생리학적 과정에도 관여한다. 사이토카인은 선천성 면역 시스템(단핵구, 대식세포, 수지상 세포) 및 후천성 면역 시스템(T 및 B 세포) 둘 다의 다양한 세포에 의해 다양한 자극 하에서 합성된다. 사이토카인은 2개의 군, 즉 전구염증성 사이토카인과 소염성 사이토카인으로 분류될 수 있다. IFNγ, IL-1, IL-6 및 TNF-알파를 포함하는 전구염증성 사이토카인은 주로 선천성 면역 세포 및 Th1 세포로부터 유래한다. IL-10, IL-4, IL-13 및 IL-5를 포함하는 소염성 사이토카인은 Th2 면역 세포로부터 합성된다.
본 개시내용은 특히 하나 이상의 사이토카인 분자, 예를 들어, 면역조절(예를 들어, 전구염증성) 사이토카인 및 이의 변이체, 예를 들어, 기능성 변이체를 포함하는, 예를 들어, 함유하도록 조작된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적, 삼중특이적, 사중특이적) 또는 다기능성 분자를 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 사이토카인 분자는 인터류킨 또는 이의 변이체, 예를 들어, 기능성 변이체이다. 일부 실시양태에서, 인터류킨은 전구염증성 인터류킨이다. 일부 실시양태에서, 인터류킨은 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-12(IL-12), 인터류킨-15(IL-15), 인터류킨-18(IL-18), 인터류킨-21(IL- 21), 인터류킨-7(IL-7) 또는 인터페론 감마로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 사이토카인 분자는 전구염증성 사이토카인이다.
특정 실시양태에서, 사이토카인은 단쇄 사이토카인이다. 특정 실시양태에서, 사이토카인은 다중쇄 사이토카인이다(예를 들어, 사이토카인은 2개 이상(예를 들어, 2개)의 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 예시적인 다중쇄 사이토카인은 IL-12이다.
유용한 사이토카인의 예는 GM-CSF, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-21, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, MIP-1α, MIP-1β, TGF-β, TNF-α 및 TNFβ를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인은 GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21, IFN-α, IFN-γ, MIP-1α, MIP-1β 및 TGF-β의 군으로부터 선택된 사이토카인이다. 한 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인은 IL-2, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IFN-α 및 IFN-γ의 군으로부터 선택된 사이토카인이다. 특정 실시양태에서, 사이토카인은 N-글리코실화 부위 및/또는 O-글리코실화 부위를 제거하도록 돌연변이된다. 글리코실화의 제거는 재조합 생성에서 수득될 수 있는 생성물의 균질도를 증가시킨다.
한 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인은 IL-2이다. 특정 실시양태에서, IL-2 사이토카인은 활성화된 T 림프구 세포의 증식, 활성화된 T 림프구 세포의 분화, 세포독성 T 세포(CTL) 활성, 활성화된 B 세포의 증식, 활성화된 B 세포의 분화, 천연 킬러(NK) 세포의 증식, NK 세포의 분화, 활성화된 T 세포 또는 NK 세포에 의한 사이토카인 분비, 및 NK/림프구 활성화된 킬러(LAK) 항종양 세포독성으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포 반응을 이끌어낼 수 있다. 또 다른 특정 실시양태에서, IL-2 사이토카인은 IL-2 수용체의 .알파.-서브유닛에 대한 감소된 결합 친화성을 가진 돌연변이체 IL-2 사이토카인이다. .알파.-서브유닛(CD25로서도 알려짐)은 .베타.-서브유닛 및 .감마.-서브유닛(각각 CD122 및 CD132로서도 알려짐)과 함께 이종삼량체성 고친화성 IL-2 수용체를 형성하는 반면, β-서브유닛 및 γ-서브유닛으로만 구성된 이량체성 수용체는 중간 친화성 IL-2 수용체로서 지칭된다. 전체적으로 본원에 참고로 포함되는 PCT 특허 출원 제PCT/EP2012/051991호에 기재된 바와 같이, IL-2 수용체의 .알파.-서브유닛과의 결합이 감소된 돌연변이체 IL-2 폴리펩티드는 야생형 IL-2 폴리펩티드에 비해 조절 T 세포에서 IL-2 신호전달을 유도하는 능력이 감소되어 있고 T 세포에서 활성화 유도 세포 사멸(AICD)을 덜 유도하며 생체내에서 감소된 독성 프로파일을 가진다. 독성이 감소된 이러한 사이토카인의 사용은 Fc 도메인의 존재로 인해 긴 혈청 반감기를 가진, 본 발명에 따른 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드에서 특히 유리하다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 돌연변이체 IL-2 사이토카인은 돌연변이되지 않은 IL-2 사이토카인에 비해 IL-2 수용체의 .알파.-서브유닛(CD25)에 대한 돌연변이체 IL-2 사이토카인의 친화성을 감소시키거나 없애지만 (IL-2 수용체의 β 및 γ 서브유닛으로 구성된) 중간 친화성 IL-2 수용체에 대한 돌연변이체 IL-2 사이토카인의 친화성을 보존하는 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 한 실시양태에서 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이다. 특정 실시양태에서, 돌연변이체 IL-2 사이토카인은 인간 IL-2의 잔기 42, 45 및 72에 상응하는 위치로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 위치(들)에서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 돌연변이체 IL-2 사이토카인은 인간 IL-2의 잔기 42, 45 및 72에 상응하는 위치에서 3개의 아미노산 치환을 포함한다. 훨씬 더 구체적인 실시양태에서, 돌연변이체 IL-2 사이토카인은 아미노산 치환 F42A, Y45A 및 L72G를 포함하는 인간 IL-2이다. 한 실시양태에서, 돌연변이체 IL-2 사이토카인은 IL-2의 O-글리코실화 부위를 제거하는, 인간 IL-2의 위치 3에 상응하는 위치에서 아미노산 돌연변이를 추가로 포함한다. 특히, 상기 추가 아미노산 돌연변이는 트레오닌 잔기를 알라닌 잔기로 대체하는 아미노산 치환이다. 본 발명에 유용한 특정 돌연변이체 IL-2 사이토카인은 인간 IL-2의 잔기 3, 42, 45 및 72에 상응하는 위치에서 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 아미노산 치환은 T3A, F42A, Y45A 및 L72G이다. PCT 특허 출원 제PCT/EP2012/051991호 및 첨부된 실시예에서 입증된 바와 같이, 상기 사중 돌연변이체 IL-2 폴리펩티드(IL-2 qm)는 CD25와의 검출 가능한 결합을 나타내지 않고, T 세포에서 아폽토시스를 유도하는 능력 감소, T.sub.reg 세포에서 IL-2 신호전달을 유도하는 능력 감소, 및 생체내에서 감소된 독성 프로파일을 나타낸다. 그러나, 이 폴리펩티드는 이펙터 세포에서 IL-2 신호전달을 활성화시키고 이펙터 세포의 증식을 유도하며 NK 세포에 의해 2차 사이토카인으로서 IFN-γ를 생성하는 능력을 보유한다.
상기 실시양태들 중 임의의 실시양태에 따른 IL-2 또는 돌연변이체 IL-2 사이토카인은 증가된 발현 또는 안정성과 같은 추가 이점을 제공하는 추가 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 위치 125의 시스테인은 알라닌과 같은 중성 아미노산으로 대체되어, 이황화 가교연결된 IL-2 이량체의 형성을 피할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 IL-2 또는 돌연변이체 IL-2 사이토카인은 인간 IL-2의 잔기 125에 상응하는 위치에서 추가 아미노산 돌연변이를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 추가 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환 C125A이다.
특정 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 IL-2 사이토카인은 서열번호 7227의 폴리펩티드 서열을 포함한다:
Figure pct00028
또 다른 특정 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 IL-2 사이토카인은 서열번호 7228의 폴리펩티드 서열을 포함한다:
Figure pct00029
또 다른 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인은 IL-12이다. 특정 실시양태에서, 상기 IL-12 사이토카인은 단쇄 IL-12 사이토카인이다. 훨씬 더 구체적인 실시양태에서, 단쇄 IL-12 사이토카인은 서열번호 7229의 폴리펩티드 서열을 포함한다:
Figure pct00030
한 실시양태에서, IL-12 사이토카인은 NK 세포의 증식, NK 세포의 분화, T 세포의 증식 및 T 세포의 분화로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포 반응을 이끌어낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인은 IL-10이다. 특정 실시양태에서, 상기 IL-10 사이토카인은 단쇄 IL-10 사이토카인이다. 훨씬 더 구체적인 실시양태에서, 단쇄 IL-10 사이토카인은 서열번호 7230의 폴리펩티드 서열을 포함한다:
Figure pct00031
또 다른 특정 실시양태에서, IL-10 사이토카인은 단량체성 IL-10 사이토카인이다. 보다 더 구체적인 실시양태에서, 단량체성 IL-10 사이토카인은 서열번호 7231의 폴리펩티드 서열을 포함한다:
Figure pct00032
한 실시양태에서, IL-10 사이토카인은 사이토카인 분비의 억제, 항원 제시 세포에 의한 항원 제시의 억제, 산소 라디칼 방출의 감소 및 T 세포 증식의 억제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포 반응을 이끌어낼 수 있다. 사이토카인이 IL-10인 본 발명에 따른 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드는 염증의 하향조절, 예를 들어, 염증성 장애의 치료에 특히 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인은 IL-15이다. 특정 실시양태에서, 상기 IL-15 사이토카인은 IL-15 수용체의 α-서브유닛에 대한 결합 친화성이 감소된 돌연변이체 IL-15 사이토카인이다. 이론에 의해 구속받지 않지만, IL-15 수용체의 .알파.-서브유닛과의 결합이 감소된 돌연변이체 IL-15 폴리펩티드는 야생형 IL-15 폴리펩티드에 비해 신체 전체에 걸쳐 섬유모세포에 결합하는 능력이 감소됨으로써, 약동학 및 독성 프로파일이 개선된다. 독성이 감소된 사이토카인, 예컨대, 기재된 돌연변이체 IL-2 및 돌연변이체 IL-15 이펙터 모이어티의 사용은 Fc 도메인의 존재로 인해 긴 혈청 반감기를 가진, 본 발명에 따른 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드에 특히 유리하다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 돌연변이체 IL-15 사이토카인은 돌연변이되지 않은 IL-15 사이토카인에 비해 IL-15 수용체의 .알파.-서브유닛에 대한 돌연변이체 IL-15 사이토카인의 친화성을 감소시키거나 없애지만 (IL-15/IL-2 수용체의 .베타.-서브유닛 및 .감마.-서브유닛으로 구성된) 중간 친화성 IL-15/IL-2 수용체에 대한 돌연변이체 IL-15 사이토카인의 친화성을 보존하는 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 한 실시양태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이다. 특정 실시양태에서, 돌연변이체 IL-15 사이토카인은 인간 IL-15의 잔기 53에 상응하는 위치에서 아미노산 치환을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 돌연변이체 IL-15 사이토카인은 아미노산 치환 E53A를 포함하는 인간 IL-15이다. 한 실시양태에서, 돌연변이체 IL-15 사이토카인은 IL-15의 N-글리코실화 부위를 제거하는, 인간 IL-15의 위치 79에 상응하는 위치에서 아미노산 돌연변이를 추가로 포함한다. 특히, 상기 추가 아미노산 돌연변이는 아스파라긴 잔기를 알라닌 잔기로 대체하는 아미노산 치환이다. 훨씬 더 구체적인 실시양태에서, IL-15 사이토카인은 서열번호 7232의 폴리펩티드 서열을 포함한다:
Figure pct00033
한 실시양태에서, IL-15 사이토카인은 활성화된 T 림프구 세포의 증식, 활성화된 T 림프구 세포의 분화, 세포독성 T 세포(CTL) 활성, 활성화된 B 세포의 증식, 활성화된 B 세포의 분화, 천연 킬러(NK) 세포의 증식, NK 세포의 분화, 활성화된 T 세포 또는 NK 세포에 의한 사이토카인 분비, 및 NK/림프구 활성화 킬러(LAK) 항종양 세포독성으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포 반응을 이끌어낼 수 있다.
다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드에서 이펙터 모이어티로서 유용한 돌연변이체 사이토카인 분자는 당분야에 잘 알려져 있는 유전적 또는 화학적 방법을 이용한 결실, 치환, 삽입 또는 변형에 의해 제조될 수 있다. 유전적 방법은 코딩 DNA 서열의 부위 특이적 돌연변이유발, PCR, 유전자 합성 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 시퀀싱으로 정확한 뉴클레오타이드 변화를 확인할 수 있다. 치환 또는 삽입은 천연 아미노산 잔기뿐만 아니라 비천연 아미노산 잔기도 사용할 수 있다. 아미노산 변형은 잘 알려져 있는 화학적 변형 방법, 예컨대, 글리코실화 부위의 추가 또는 제거, 또는 탄수화물 부착 등을 포함한다.
한 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인, 특히 단쇄 사이토카인은 GM-CSF이다. 특정 실시양태에서, GM-CSF 사이토카인은 과립구, 단핵구 또는 수지상 세포에서 증식 및/또는 분화를 이끌어낼 수 있다. 한 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인, 특히 단쇄 사이토카인은 IFN-α이다. 특정 실시양태에서, IFN-α 사이토카인은 바이러스 감염 세포에서의 바이러스 복제의 억제 및 주조직적합성 복합체 I(MHC I)의 발현의 상향조절로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포 반응을 이끌어낼 수 있다. 또 다른 특정 실시양태에서, IFN-α 사이토카인은 종양 세포에서 증식을 억제할 수 있다. 한 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인, 특히 단쇄 사이토카인은 IFNγ이다. 특정 실시양태에서, IFN-γ 사이토카인은 증가된 대식세포 활성, 증가된 MHC 분자 발현 및 증가된 NK 세포 활성의 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포 반응을 이끌어낼 수 있다. 한 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인, 특히 단쇄 사이토카인은 IL-7이다. 특정 실시양태에서, IL-7 사이토카인은 T 및/또는 B 림프구의 증식을 이끌어낼 수 있다. 한 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인, 특히 단쇄 사이토카인은 IL-8이다. 특정 실시양태에서, IL-8 사이토카인은 호중구에서 화학주성을 이끌어낼 수 있다. 한 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인, 특히 단쇄 사이토카인은 MIP-1α이다. 특정 실시양태에서, MIP-1α 사이토카인은 단핵구 및 T 림프구 세포에서 화학주성을 이끌어낼 수 있다. 한 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인, 특히 단쇄 사이토카인은 MIP-1β이다. 특정 실시양태에서, MIP-1β 사이토카인은 단핵구 및 T 림프구 세포에서 화학주성을 이끌어낼 수 있다. 한 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드의 사이토카인, 특히 단쇄 사이토카인은 TGF-β이다. 특정 실시양태에서, TGF-β 사이토카인은 단핵구에서의 화학주성, 대식세포에서의 화학주성, 활성화된 대식세포에서의 IL-1 발현의 상향조절, 및 활성화된 B 세포에서의 IgA 발현의 상향조절로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포 반응을 이끌어낼 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드는 대조군 사이토카인보다 적어도 약 1배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 5.5배, 6배, 6.5배, 7배, 7.5배, 8배, 8.5배, 9배, 9.5배 또는 10배 더 큰 해리 상수(KD)로 사이토카인 수용체에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드는 2개 이상의 이펙터 모이어티를 포함하는 상응하는 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 큰 KD로 사이토카인 수용체에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드는 2개 이상의 사이토카인을 포함하는 상응하는 다중특이적 또는 다기능성 폴리펩티드보다 약 10배 더 큰 해리 상수 KD로 사이토카인 수용체에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다중특이적 분자는 사이토카인 분자를 포함한다. 실시양태에서, 사이토카인 분자는 사이토카인의 전체 길이, 단편 또는 변이체; 사이토카인 수용체 도메인, 예를 들어, 사이토카인 수용체 이량체화 도메인; 또는 사이토카인 수용체의 아고니스트, 예를 들어, 사이토카인 수용체에 대한 항체 분자(예를 들어, 아고니스트성 항체)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 사이토카인 분자는 IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-7, IL-21 또는 인터페론 감마, 또는 이의 단편 또는 변이체, 또는 상기 사이토카인들 중 임의의 사이토카인의 조합으로부터 선택된다. 사이토카인 분자는 단량체 또는 이량체일 수 있다. 실시양태에서, 사이토카인 분자는 사이토카인 수용체 이량체화 도메인을 추가로 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 사이토카인 분자는 사이토카인 수용체의 아고니스트, 예를 들어, IL-15Ra 또는 IL-21R로부터 선택된 사이토카인 수용체에 대한 항체 분자(예를 들어, 아고니스트성 항체)이다.
한 실시양태에서, 사이토카인 분자는 IL-15, 예를 들어, 인간 IL-15(예를 들어, 하기 서열번호 7017의 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7017의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함함)이다:
Figure pct00034
일부 실시양태에서, 사이토카인 분자는 수용체 이량체화 도메인, 예를 들어, IL15R알파 이량체화 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, IL15R알파 이량체화 도메인은 하기 서열번호 7018의 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7018의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00035
일부 실시양태에서, 다중특이적 분자의 사이토카인 분자(예를 들어, IL-15) 및 수용체 이량체화 도메인(예를 들어, IL15알파 이량체화 도메인)은 예를 들어, 링커(예를 들어, Gly-Ser 링커, 예를 들어, 아미노산 서열 SGGSGGGGSGGGSGGGGSLQ(서열번호 7019)를 포함하는 링커)를 통해 공유 연결된다. 다른 실시양태에서, 다중특이적 분자의 사이토카인 분자(예를 들어, IL-15) 및 수용체 이량체화 도메인(예를 들어, IL15알파 이량체화 도메인)은 공유 연결되지 않고, 예를 들어, 비공유 연결된다.
다른 실시양태에서, 사이토카인 분자는 IL-2, 예를 들어, 인간 IL-2(예를 들어, 하기 서열번호 7020의 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7020의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함함)이다:
Figure pct00036
다른 실시양태에서, 사이토카인 분자는 IL-18, 예를 들어, 인간 IL-18(예를 들어, 하기 서열번호 7021의 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7021의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함함)이다:
Figure pct00037
다른 실시양태에서, 사이토카인 분자는 IL-21, 예를 들어, 인간 IL-21(예를 들어, 하기 서열번호 7022의 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7022의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함함)이다:
Figure pct00038
다른 실시양태에서, 사이토카인 분자는 인터페론 감마, 예를 들어, 인간 인터페론 감마(예를 들어, 하기 서열번호 7023의 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7023의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함함)이다:
Figure pct00039
TGF-베타 억제제
본 개시내용은 특히 하나 이상의 사이토카인 억제제 분자, 예를 들어, 면역조절(예를 들어, 전구염증성) 사이토카인의 억제제 및 이의 변이체, 예를 들어, 기능성 변이체를 포함하는, 예를 들어, 함유하도록 조작된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적, 삼중특이적, 사중특이적) 또는 다기능성 분자도 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 사이토카인 억제제 분자는 TGF-베타 억제제이다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGF-베타에 결합하고 이를 억제하고, 예를 들어, TGF-베타의 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGF-베타 1을 억제한다(예를 들어, 이의 활성을 감소시킨다). 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGF-베타 2를 억제한다(예를 들어, 이의 활성을 감소시킨다). 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGF-베타 3을 억제한다(예를 들어, 이의 활성을 감소시킨다). 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGF-베타 1 및 TGF-베타 3을 억제한다(예를 들어, 이들의 활성을 감소시킨다). 일부 실시양태에서 TGF-베타 억제제는 TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3을 억제한다(예를 들어, 이들의 활성을 감소시킨다).
일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGF-베타를 억제할 수 있는(예를 들어, 이의 활성을 감소시킬 수 있는) TGF-베타 수용체의 일부(예를 들어, TGF-베타 수용체의 세포외 도메인), 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR1 폴리펩티드(예를 들어, TGFBR1의 세포외 도메인 또는 그의 기능성 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR2 폴리펩티드(예를 들어, TGFBR2의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR3 폴리펩티드(예를 들어, TGFBR3의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR1 폴리펩티드(예를 들어, TGFBR1의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 변이체) 및 TGFBR2 폴리펩티드(예를 들어, TGFBR2의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR1 폴리펩티드(예를 들어, TGFBR1의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 변이체) 및 TGFBR3 폴리펩티드(예를 들어, TGFBR3의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR2 폴리펩티드(예를 들어, TGFBR2의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 변이체) 및 TGFBR3 폴리펩티드(예를 들어, TGFBR3의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 변이체)를 포함한다.
TGF-베타 억제제로서 사용될 수 있는 예시적인 TGF-베타 수용체 폴리펩티드는 미국 특허 제8993524호, 미국 특허 제9676863호, 미국 특허 제8658135호, 미국 특허 출원 공개 제20150056199호, 미국 특허 출원 공개 제20070184052호, 및 국제 특허 출원 공개 제WO2017037634호에 개시되어 있으며, 이 문헌들 전부가 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR1의 세포외 도메인 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 서열번호 95의 세포외 도메인 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 서열번호 96의 세포외 도메인 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 서열번호 97의 세포외 도메인 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 서열번호 104의 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 서열번호 105의 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR2의 세포외 도메인 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 서열번호 98의 세포외 도메인 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 서열번호 99의 세포외 도메인 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 서열번호 100의 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 서열번호 101의 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 서열번호 102의 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 서열번호 103의 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 TGFBR3의 세포외 도메인 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 서열번호 106의 세포외 도메인 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 서열번호 107의 세포외 도메인 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 서열번호 108의 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 1개 이하의 TGF-베타 수용체 세포외 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-베타 억제제는 예를 들어, 링커를 통해 함께 연결된 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개 이상)의 TGF-베타 수용체 세포외 도메인을 포함한다.
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
면역 세포 인게이저
본원에 개시된 다중특이적 또는 다기능성 분자의 면역 세포 인게이저는 면역 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포와의 결합 및/또는 이러한 세포의 활성화를 매개할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 T 세포, NK 세포, B 세포, 수지상 세포 또는 대식세포 인게이저, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 인게이저는 T 세포 인게이저, NK 세포 인게이저, B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저, 또는 이들의 조합 중 하나, 둘, 셋 또는 전부로부터 선택된다. 면역 세포 인게이저는 면역 시스템의 아고니스트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 인게이저는 항체 분자, 리간드 분자(예를 들어, 면역글로불린 불변 영역, 예를 들어, Fc 영역을 추가로 포함하는 리간드), 소분자, 뉴클레오타이드 분자일 수 있다.
천연 킬러 세포 인게이저
천연 킬러(NK) 세포는 항체 독립적인 방식으로 종양 및 바이러스 감염 세포를 인식하고 파괴한다. NK 세포의 조절은 NK 세포 표면의 수용체를 활성화시키고 억제함으로써 매개된다. 활성화 수용체의 한 패밀리는 NKp30, NKp44 및 NKp46을 포함하는 천연 세포독성 수용체(NCR)이다. NCR은 암 세포에서 헤파란 설페이트를 인식함으로써 종양 표적화를 시작한다. NKG2D는 활성화된 킬러(NK) 세포에 대한 자극 선천성 면역 반응 및 보조자극 선천성 면역 반응 둘 다를 제공함으로써 세포독성 활성을 유발하는 수용체이다. DNAM1은 세포독성 T 림프구(CTL) 및 NK 세포에 의해 매개되는 세포간 부착, 림프구 신호전달, 세포독성 및 림포카인 분비에 관여하는 수용체이다. DAP10(HCST로서도 알려짐)은 KLRK1과 회합하여 림프 및 골수 세포에서 활성화 수용체 KLRK1-HCST를 형성하는 막횡단 어댑터 단백이고; 이 수용체는 세포 표면 리간드, 예컨대, MHC 클래스 I 쇄 관련 MICA 및 MICB, 및 U(임의로 L1)6 결합 단백질(ULBP)을 발현하는 표적 세포에 대해 세포독성을 유발하는 데 있어서 중요한 역할을 하고; KLRK1-HCST 수용체는 종양에 대한 면역 감시에 있어서 역할을 하며 종양 세포의 세포용해에 필요하고; 실제로. KLRK1 리간드를 발현하지 않는 흑색종 세포는 NK 세포에 의해 매개되는 면역 감시로부터 벗어난다. CD16은 복합체화된 또는 응집된 IgG 및 단량체성 IgG에 결합함으로써 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC) 및 다른 항체 의존성 반응, 예컨대, 식세포작용을 매개하는, IgG의 Fc 영역에 대한 수용체이다.
본 개시내용은 특히 NK 세포와의 결합 및/또는 NK 세포의 활성화를 매개하는 하나 이상의 NK 세포 인게이저를 함유하도록 조작된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적, 삼중특이적, 사중특이적) 또는 다기능성 분자를 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NKp30, NKp40, NKp44, NKp46, NKG2D, DNAM1, DAP10, CD16(예를 들어, CD16a, CD16b, 또는 이들 둘 다), CRTAM, CD27, PSGL1, CD96, CD100(SEMA4D), NKp80, CD244(SLAMF4 또는 2B4로서도 알려짐), SLAMF6, SLAMF7, KIR2DS2, KIR2DS4, KIR3DS1, KIR2DS3, KIR2DS5, KIR2DS1, CD94, NKG2C, NKG2E, 또는 CD160에 결합하는(예를 들어, 활성화시키는) 항원 결합 도메인 또는 리간드로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NKp30(예를 들어, NK 세포의 표면에 존재하는, 예를 들어, 발현되거나 표시되는 NKp30)에 결합하고 표 7, 8, 8A, 8B, 9 또는 10에 개시된 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NKp30(예를 들어, NK 세포의 표면에 존재하는, 예를 들어, 발현되거나 표시되는 NKp30)에 결합하고 미국 특허 제6,979,546호, 미국 특허 제9,447,185호, PCT 출원 공개 제WO2015121383A1호, PCT 출원 공개 제WO2016110468A1호, PCT 출원 공개 제WO2004056392A1호, 또는 미국 출원 공개 제20070231322A1호(이들의 서열은 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저, 예를 들어, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인과 NK 세포의 결합은 NK 세포를 활성화시킨다. NKp30(예를 들어, NK 세포의 표면에 존재하는, 예를 들어, 발현되거나 표시되는 NKp30)에 결합하는 항원 결합 도메인은 NKp30, NK 세포, 또는 이들 둘 다를 표적화한다고 말할 수 있다.
일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 7, 표 18 또는 표 8에 개시된 하나 이상의 CDR(예를 들어, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 7, 표 18 또는 표 8에 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예를 들어, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 9에 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 10에 개시된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKP30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 8A 및/또는 8B에 개시된 하나 이상의 CDR(예를 들어, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKP30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 8A 및/또는 8B에 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예를 들어, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKP30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 9에 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7313, 6001 및 7315의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7313, 6001 및 6002의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7313, 6008 및 6009의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7313, 7385 및 7315의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7313, 7318 및 6009의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 375, 377 및 379의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 389, 391 및 393의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 403, 405 및 407의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 417, 419 및 421의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 431, 433 및 435의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 445, 447 및 449의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 459, 461 및 463의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 472, 474 및 476의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7326, 7327 및 7329의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 6063, 6064 및 7293의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 6070, 6071 및 6072의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 6070, 6064 및 7321의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 382, 384 및 386의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 396, 398 및 400의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 410, 412 및 414의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 424, 426 및 428의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 438, 440 및 442의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 452, 454 및 456의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 466, 468 및 469의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 479, 481 및 483의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7313, 6001, 7315, 7326, 7327 및 7329의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7313, 6001, 6002, 6063, 6064 및 7293의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7313, 6008, 6009, 6070, 6071 및 6072의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7313, 7385, 7315, 6070, 6064 및 7321의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7313, 7318, 6009, 6070, 6064 및 7321의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 375, 377, 379, 382, 384 및 386의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 389, 391, 393, 396, 398 및 400의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 403, 405, 407, 410, 412 및 414의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 417, 419, 421, 424, 426 및 428의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 431, 433, 435, 438, 440 및 442의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 445, 447, 449, 452, 454 및 456의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 459, 461, 463, 466, 468 및 469의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 472, 474, 476, 479, 481 및 483의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH는 서열번호 7298 또는 7300 내지 7304로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, VL은 서열번호 7299 또는 7305 내지 7309로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7302 및 7305의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7302 및 7309의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH는 서열번호 6121 또는 6123 내지 6128로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, VL은 서열번호 7294 또는 6137 내지 6141로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH는 서열번호 6122 또는 6129 내지 6134로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, VL은 서열번호 6136 또는 6142 내지 6147로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7295 및 7296의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7297 및 7296의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 6122 및 6136의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열번호 7310의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열번호 7311의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6187, 6188, 6189 또는 6190의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6000의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6001의 VHCDR2 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6002의 VHCDR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30 항원 결합 도메인은 서열번호 6000의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6001의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6002의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6063의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6064의 VLCDR2 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 7293의 VLCDR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6063의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6064의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 7293의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6000의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6001의 VHCDR2 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6002의 VHCDR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열)을 포함하는 VH, 및 서열번호 6063의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6064의 VLCDR2 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 7293의 VLCDR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30 항원 결합 도메인은 서열번호 6000의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6001의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6002의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6063의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6064의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열번호 7293의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6007의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6008의 VHCDR2 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6009의 VHCDR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30 항원 결합 도메인은 서열번호 6007의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6008의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6009의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6070의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6071의 VLCDR2 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6072의 VLCDR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6070의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6071의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 6072의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6007의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6008의 VHCDR2 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6009의 VHCDR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열)을 포함하는 VH, 및 서열번호 6070의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6071의 VLCDR2 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6072의 VLCDR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30 항원 결합 도메인은 서열번호 6007의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6008의 VHCDR2 아미노산 서열 및/또는 서열번호 6009의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6070의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6071의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열번호 6072의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화는 항원 결합 도메인은 서열번호 6003의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6004의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6005의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6006의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6066의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6067의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 7292의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6069의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6003의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6004의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6005의 VHFWR3 아미노산 서열 및/또는 서열번호 6006의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6066의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6067의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 7292의 VLFWR3 아미노산 서열 및/또는 서열번호 6069의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6003의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6004의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6005의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6006의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6066의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6067의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 7292의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6069의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6003의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6004의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6005의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6006의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6066의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6067의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 7292의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6069의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6010의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6011의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6012의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6013의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6073의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6074의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6075의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6076의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6010의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6011의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6012의 VHFWR3 아미노산 서열 및/또는 서열번호 6013의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6073의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6074의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6075의 VLFWR3 아미노산 서열 및/또는 서열번호 6076의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6010의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6011의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6012의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6013의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6073의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6074의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6075의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6076의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6010의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6011의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6012의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6013의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6073의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6074의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6075의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6076의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6014의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6015의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6016의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6017의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6014의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6015의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6016의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6017의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6077의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6078의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6079의 VLFWR3 아미노산 서열 및/또는 서열번호 6080의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6077의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6078의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6079의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6080의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6018의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6019의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6020의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6021의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6018의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6019의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6020의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6021의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6081의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6082의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6083의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6084의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6081의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6082의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6083의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6084의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6022의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6023의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6024의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6025의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6022의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6023의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6024의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6025의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6085의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6086의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6087의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6088의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6085의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6086의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6087의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6088의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6026의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6027의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6028의 VHFWR3 아미노산 서열 및/또는 서열번호 6029의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6026의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6027의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6028의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6029의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6089의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6090의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6091의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6092의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6089의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6090의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6091의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6092의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6030의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6032의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6033의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6034의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6030의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6032의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6033의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6034의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6093의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6094의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6095의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6096의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6093의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6094의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6095의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6096의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6035의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6036의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6037의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6038의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6035의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6036의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6037의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6038의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6039의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6040의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6041의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6042의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6039의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6040의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6041의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6042의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6097의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6098의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6099의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6100의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6097의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6098의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6099의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6100의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6043의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6044의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6045의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6046의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6043의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6044의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6045의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6046의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6101의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6102의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6103의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6104의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6101의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6102의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6103의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6104의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6047의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6048의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6049의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6050의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6047의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6048의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6049의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6050의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6105의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6106의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6107의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6108의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6105의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6106의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6107의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6108의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6051의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6052의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6053의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6054의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6051의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6052의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6053의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6054의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6109의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6110의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6111의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6112의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6109의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6110의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6111의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6112의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6055의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6056의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6057의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6058의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6055의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6056의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6057의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6058의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6113의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6114의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6115의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6116의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6113의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6114의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6115의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6116의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6059의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6060의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6061의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6062의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6059의 VHFWR1 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6060의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6061의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6062의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6117의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6118의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6119의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6120의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6117의 VLFWR1 아미노산 서열(또는 1개, 2개 또는 3개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6118의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 6119의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 1개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 및/또는 서열번호 6120의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6148의 아미노산 서열(또는 서열번호 6148에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6149의 아미노산 서열(또는 서열번호 6149에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6150의 아미노산 서열(또는 서열번호 6150에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6148의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6149의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6150의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6148의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 6150의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6149의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 6150의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6151의 아미노산 서열(또는 서열번호 6151에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6152의 아미노산 서열(또는 서열번호 6152에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6153의 아미노산 서열(또는 서열번호 6153에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6151의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6152의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6153의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6151의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 6153의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6152의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 6153의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적화하는 항원 결합 도메인은 scFv를 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열번호 6187 내지 6190으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함한다.
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[표 8A]
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[표 8B]
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일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NKp46(예를 들어, NK 세포의 표면에 존재하는, 예를 들어, 발현되거나 표시되는 NKp46)에 결합하고 표 15에 개시된 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저, 예를 들어, NKp46에 결합하는 항원 결합 도메인과 NK 세포의 결합은 NK 세포를 활성화시킨다. NKp46(예를 들어, NK 세포의 표면에 존재하는, 예를 들어, 발현되거나 표시되는 NKp46)에 결합하는 항원 결합 도메인은 NKp46, NK 세포, 또는 이들 둘 다를 표적화한다고 말할 수 있다.
일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NKG2D(예를 들어, NK 세포의 표면에 존재하는, 예를 들어, 발현되거나 표시되는 NKG2D)에 결합하고 표 15에 개시된 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저, 예를 들어, NKG2D에 결합하는 항원 결합 도메인과 NK 세포의 결합은 NK 세포를 활성화시킨다. NKG2D(예를 들어, NK 세포의 표면에 존재하는, 예를 들어, 발현되거나 표시되는 NKG2D)에 결합하는 항원 결합 도메인은 NKG2D, NK 세포, 또는 이들 둘 다를 표적화한다고 말할 수 있다.
일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 CD16(예를 들어, NK 세포의 표면에 존재하는, 예를 들어, 발현되거나 표시되는 CD16)에 결합하고 표 15에 개시된 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저, 예를 들어, CD16에 결합하는 항원 결합 도메인과 NK 세포의 결합은 NK 세포를 활성화시킨다. CD16(예를 들어, NK 세포의 표면에 존재하는, 예를 들어, 발현되거나 표시되는 CD16)에 결합하는 항원 결합 도메인은 CD16, NK 세포 또는 이들 둘 다를 표적화한다고 말할 수 있다.
Figure pct00071
Figure pct00072
한 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NKp30의 리간드, 예를 들어, B7-6이고, 예를 들어, 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7233의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00073
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 바이러스 HA인 NKp44 또는 NKp46의 리간드이다. 바이러스 헤마글루티닌(HA)은 바이러스 표면에 있는 당단백질이다. HA 단백질은 바이러스가 바이러스 막과 세포막의 융합에 기여하는 시알산 당 모이어티를 통해 세포막에 결합할 수 있게 한다(예를 들어, 각각의 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Eur J Immunol. 2001 Sep;31(9):2680-9 "Recognition of viral hemagglutinins by NKp44 but not by NKp30"]; 및 문헌[Nature. 2001 Feb 22;409(6823):1055-60 "Recognition of haemagglutinins on virus-infected cells by NKp46 activates lysis by human NK cells"] 참조).
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 MICA, MICB 또는 ULBP1로부터 선택된 NKG2D의 리간드이고, 예를 들어, 이때
(i) MICA는 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7234의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00074
(ii) MICB는 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7235의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00075
(iii) ULBP1은 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7236의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00076
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NECTIN2 또는 NECL5로부터 선택된 DNAM1의 리간드이고, 예를 들어, 이때
(i) NECTIN2는 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7237의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00077
(ii) NECL5는 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7238의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00078
또 다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NKG2D에 대한 어댑터인 DAP10의 리간드이다(예를 들어, 각각의 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 24; 102(21): 7641-7646]; 및 문헌[Blood, 15 September 2011 Volume 118, Number 11] 참조).
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 CD16a/b 리간드인 CD16의 리간드, 예를 들어, 항체 Fc 영역을 추가로 포함하는 CD16a/b 리간드이다(예를 들어, 항체가 Fc를 사용하여 CD16을 통해 NK 세포를 유발하는 방법을 논의하는, 전체 내용이 본원에 포함되는 문헌[Front Immunol. 2013; 4: 76] 참조).
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NECL2인 CRTAM의 리간드이며, 예를 들어, 이때 NECL2는 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7239의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00079
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 CD70인 CD27의 리간드이고, 예를 들어, 이때 CD70은 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7240의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00080
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 L-셀렉틴((CD62L)인 PSGL1의 리간드이고, 예를 들어, 이때 L-셀렉틴은 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7241의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00081
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NECL5인 CD96의 리간드이고, 예를 들어, 이때 NECL5는 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7238의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00082
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 CD72인 CD100(SEMA4D)의 리간드이고, 예를 들어, 이때 CD72는 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7242의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00083
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 CLEC2B(AICL)인 NKp80의 리간드이고, 예를 들어, 이때 CLEC2B(AICL)는 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7243의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00084
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 CD48인 CD244의 리간드이고, 예를 들어, 이때 CD48은 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7244의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00085
일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 바이러스 헤마글루티닌(HA)이고, HA는 인플루엔자 바이러스의 표면에서 발견되는 당단백질이다. 이 단백질은 바이러스와, 막에 시알산을 가진 세포, 예컨대, 상기도의 세포 또는 적혈구의 결합을 담당한다. HA는 적어도 18개의 상이한 항원을 가진다. 이 아형(subtype)은 H1 내지 H18로서 명명된다. NCR은 바이러스 단백질을 인식할 수 있다. NKp46은 인플루엔자의 HA, 및 센다이 바이러스 및 뉴캐슬병 바이러스를 포함하는 파라믹소바이러스의 HA-NA와 상호작용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. NKp46 이외에 NKp44도 다양한 인플루엔자 아형의 HA와 기능적으로 상호작용할 수 있다.
사멸 수용체 신호 인게이저
사멸 수용체, 예를 들어, 사멸 수용체 4 및 5(각각 TRAIL-R1 및 TRAIL-R2로서도 알려진 DR4 및 DR5)는 정상 인간 조직에서 광범위하게 발현되는 삼량체성 제I형 막횡단 단백질이다. 사멸 수용체의 활성화는 세포 사멸을 유도하는 세포내 신호전달을 야기한다. TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL)(Apo2L로서도 알려짐)는 사멸 수용체에 결합하여, 이의 세포 사멸 유도 신호전달을 활성화시키는 삼량체성 단백질이다(Amarante-Mendes and Griffith. Pharmacol Ther. 2015 Nov;155:117-31).
본 개시내용은 특히, 표적 세포(예를 들어, 종양 항원 제시 세포(예를 들어, 암 세포, 예를 들어, 림프종 세포), 또는 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프구)에서 사멸 수용체와의 결합 및/또는 사멸 수용체 신호전달의 활성화를 매개하는 하나 이상의 사멸 수용체 신호 인게이저를 함유하도록 조작된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적, 삼중특이적, 사중특이적) 또는 다기능성 분자를 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 하나 이상의 TRAIL 폴리펩티드 또는 이의 단편(TRAIL 분자), 하나 이상의 사멸 수용체 또는 이의 단편(사멸 수용체 분자), 또는 사멸 수용체에 특이적으로 결합하는(예를 들어, 사멸 수용체 신호전달을 활성화시키는) 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함한다. 이론에 의해 구속받지 않지만, 표적 세포에서 사멸 수용체 신호전달을 활성화시킬 수 있는 사멸 수용체 신호 인게이저는 표적 세포, 예를 들어, 표적 질환 세포, 예를 들어, 표적 암 세포의 사멸을 유도할 수 있는 것으로 생각된다.
사멸 수용체 신호 인게이저는 당분야에서 숙련된 자에게 알려져 있는 TRAIL 및 사멸 수용체의 버전으로부터 선택되거나 유래한 TRAIL 분자 및/또는 사멸 수용체 분자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 인간 TRAIL 분자 또는 사멸 수용체 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 마우스 TRAIL 분자 또는 사멸 수용체 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 포유동물 TRAIL 분자 또는 사멸 수용체 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 (예를 들어, 야생형 TRAIL 분자 또는 사멸 수용체 분자에 비해) 절두된 TRAIL 분자 또는 사멸 수용체 분자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 적어도 인간 TRAIL의 아미노산 95 내지 281에 상응하는 잔기를 포함하는 절두된 TRAIL 분자, 예를 들어, 인간 TRAIL의 아미노산 95 내지 281에 상응하는 잔기를 포함하는 절두된 TRAIL 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 인간 TRAIL의 95 내지 281의 잔기를 포함하는 절두된 TRAIL 분자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 적어도 인간 TRAIL의 아미노산 122 내지 281에 상응하는 잔기를 포함하는 절두된 TRAIL 분자, 예를 들어, 인간 TRAIL의 아미노산 122 내지 281에 상응하는 잔기를 포함하는 절두된 TRAIL 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 인간 TRAIL의 122 내지 281의 잔기를 포함하는 절두된 TRAIL 분자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 1개, 2개 또는 3개의 TRAIL 분자를 포함한다(예를 들어, 사멸 수용체 신호 인게이저는 각각 단량체성, 이량체성 또는 삼량체성 TRAIL 분자이다). 일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 1개, 2개 또는 3개의 사멸 수용체 분자를 포함한다(예를 들어, 사멸 수용체 신호 인게이저는 각각 단량체성, 이량체성 또는 삼량체성 사멸 수용체 분자이다). 일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 사멸 수용체(예를 들어, 하나 이상의 사멸 수용체, 예를 들어, 동일하거나 상이한 사멸 수용체)에 특이적으로 결합하는 1개, 2개 또는 3개의 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 표 11로부터 선택된 아미노산 서열(또는 표 11로부터 선택된 서열에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 서열번호 6157의 아미노산 서열(또는 서열번호 6157에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 서열번호 6158의 아미노산 서열(또는 서열번호 6158에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 서열번호 6159의 아미노산 서열(또는 서열번호 6159에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 서열번호 6160의 아미노산 서열(또는 서열번호 6160에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 서열번호 6161의 아미노산 서열(또는 서열번호 6161에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 서열번호 6162의 아미노산 서열(또는 서열번호 6162에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 서열번호 6163의 아미노산 서열(또는 서열번호 6163에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 서열번호 6164의 아미노산 서열(또는 서열번호 6164에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 서열번호 6165의 아미노산 서열(또는 서열번호 6165에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저는 본 개시내용의 다기능성 분자의 또 다른 구성요소와 동일한 폴리펩티드 쇄에 포함되고, 예를 들어, 사멸 수용체 신호 인게이저는 림프종 세포(예를 들어, T 세포)의 종양 항원에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄 및/또는 경쇄와 동일한 폴리펩티드 쇄에 포함되고, 이때 종양 항원은 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2), T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄 및/또는 경쇄, 면역 세포 인게이저, 사이토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티, 예를 들어, 융합 단백질이다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 사멸 수용체 신호 인게이저, 및 림프종 세포(예를 들어, T 세포)의 종양 항원에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함하고, 이때 종양 항원은 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)이다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 사멸 수용체 신호 인게이저, 및 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저 및 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄를 포함하는 융합 단백질은 서열번호 6170의 아미노산 서열(또는 서열번호 6170에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저 및 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄를 포함하는 융합 단백질은 서열번호 6171의 아미노산 서열(또는 서열번호 6171에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 사멸 수용체 신호 인게이저 및 TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄를 포함하는 융합 단백질은 서열번호 6172의 아미노산 서열(또는 서열번호 6172에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 사멸 수용체 신호 인게이저; 서열번호 6170의 아미노산 서열(또는 서열번호 6170에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는, TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄; 및 서열번호 6167의 아미노산 서열(또는 서열번호 6167에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는, TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 사멸 수용체 신호 인게이저; 서열번호 6170의 아미노산 서열(또는 서열번호 6170에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는, TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄; 및 서열번호 6168의 아미노산 서열(또는 서열번호 6168에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는, TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 사멸 수용체 신호 인게이저; 서열번호 6171의 아미노산 서열(또는 서열번호 6171에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는, TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄; 및 서열번호 6167의 아미노산 서열(또는 서열번호 6167에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는, TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 사멸 수용체 신호 인게이저; 서열번호 6171의 아미노산 서열(또는 서열번호 6171에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는, TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄; 및 서열번호 6168의 아미노산 서열(또는 서열번호 6168에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는, TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 사멸 수용체 신호 인게이저; 서열번호 6172의 아미노산 서열(또는 서열번호 6172에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는, TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄; 및 서열번호 6167의 아미노산 서열(또는 서열번호 6167에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는, TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 사멸 수용체 신호 인게이저; 서열번호 6172의 아미노산 서열(또는 서열번호 6172에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는, TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 경쇄; 및 서열번호 6168의 아미노산 서열(또는 서열번호 6168에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는, TRBC1을 표적화하는 제1 항원 결합 도메인의 중쇄를 포함하는 융합 단백질을 포함한다.
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
T 세포 인게이저
본 개시내용은 특히, T 세포와의 결합 및/또는 T 세포의 활성화를 매개하는 하나 이상의 T 세포 인게이저를 함유하도록 조작된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적, 삼중특이적, 사중특이적) 또는 다기능성 분자를 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, T 세포 인게이저는 CD3, TCRα, TCRβ, TCRγ, TCRζ, ICOS, CD28, CD27, HVEM, LIGHT, CD40, 4-4BB, OX40, DR3, GITR, CD30, TIM1, SLAM, CD2 또는 CD226 중 하나 이상에 결합하는(예를 들어, 일부 실시양태에서 이를 활성화시키는) 항원 결합 도메인 또는 리간드로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, T 세포 인게이저는 CD3, TCRα, TCRβ, TCRγ, TCRζ, ICOS, CD28, CD27, HVEM, LIGHT, CD40, 4-4BB, OX40, DR3, GITR, CD30, TIM1, SLAM, CD2 또는 CD226 중 하나 이상에 결합하고 이를 활성화시키지 않는 항원 결합 도메인 또는 리간드로부터 선택된다.
TCR 베타 V 항원 결합 도메인
일부 실시양태에서, T 세포 인게이저는 TCRβ에 결합하는(예를 들어, 일부 실시양태에서 이를 활성화시키는) 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체 분자 또는 이의 단편)이다. 본 개시내용은 특히, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 인간 TCR 베타 V 쇄(TCRβV), 예를 들어, TCRβV 유전자 패밀리, 예를 들어, TCRβV 서브패밀리에 결합하는, 예를 들어, 특이적으로 결합하는 항체 분자 및 이의 단편을 제공한다. TCR 베타 V 패밀리 및 서브패밀리는 예를 들어, 문헌[Yassai et al., (2009) Immunogenetics 61(7)pp:493-502; Wei S. and Concannon P. (1994) Human Immunology 41(3) pp: 201-206]에 기재된 바와 같이 당분야에 알려져 있다. 본원에 기재된 항체는 재조합 항체, 예를 들어, 재조합 비-뮤린 항체, 예를 들어, 재조합 인간 또는 인간화된 항체일 수 있다. 본 개시내용 전반에 걸쳐, TCRβV와 TCRBV는 상호교환 가능하게 사용된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 TCRβV, 예를 들어, TCRβV 패밀리, 예를 들어, 유전자 패밀리에 결합하는 항-TCRβV 항체 분자를 포함하는 T 세포 인게이저를 제공한다. 일부 실시양태에서, TCRBV 유전자 패밀리는 예를 들어, 본원, 예를 들어, 도 6에 기재된 바와 같은 하나 이상의 서브패밀리를 포함한다. 일부 실시양태에서, TCRβV 유전자 패밀리는 TCRβ V6 서브패밀리, TCRβ V10 서브패밀리, TCRβ V12 서브패밀리, TCRβ V5 서브패밀리, TCRβ V7 서브패밀리, TCRβ V11 서브패밀리, TCRβ V14 서브패밀리, TCRβ V16 서브패밀리, TCRβ V18 서브패밀리, TCRβ V9 서브패밀리, TCRβ V13 서브패밀리, TCRβ V4 서브패밀리, TCRβ V3 서브패밀리, TCRβ V2 서브패밀리, TCRβ V15 서브패밀리, TCRβ V30 서브패밀리, TCRβ V19 서브패밀리, TCRβ V27 서브패밀리, TCRβ V28 서브패밀리, TCRβ V24 서브패밀리, TCRβ V20 서브패밀리, TCRβ V25 서브패밀리 또는 TCRβ V29 서브패밀리를 포함하는 서브패밀리를 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V6 서브패밀리는 TCRβ V13.1로서도 알려져 있다. 일부 실시양태에서, TCRβ V6 서브패밀리는 TCRβ V6-4*01, TCRβ V6-4*02, TCRβ V6-9*01, TCRβ V6-8*01, TCRβ V6-5*01, TCRβ V6-6*02, TCRβ V6-6*01, TCRβ V6-2*01, TCRβ V6-3*01 또는 TCRβ V6-1*01을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCRβ V6은 TCRβ V6-5*01을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCRβ V6, 예를 들어, TCRβ V6-5*01은 서열번호 1 및/또는 서열번호 2에 의해 인식, 예를 들어, 결합된다. 일부 실시양태에서, TCRβ V6, 예를 들어, TCRβ V6-5*01은 서열번호 9 및/또는 서열번호 10에 의해 인식, 예를 들어, 결합된다. 일부 실시양태에서, TCRβ V6은 서열번호 9 및/또는 서열번호 11에 의해 인식, 예를 들어, 결합된다.
일부 실시양태에서, TCRβ V10 서브패밀리는 TCRβ V12로서도 알려져 있다. 일부 실시양태에서, TCRβ V10 서브패밀리는 TCRβ V10-1*01, TCRβ V10-1*02, TCRβ V10-3*01 또는 TCRβ V10-2*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V12 서브패밀리는 TCRβ V8.1로서도 알려져 있다. 일부 실시양태에서, TCRβ V12 서브패밀리는 TCRβ V12-4*01, TCRβ V12-3*01, 또는 TCRβ V12-5*01을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCRβ V12는 서열번호 15 및/또는 서열번호 16에 의해 인식, 예를 들어, 결합된다. 일부 실시양태에서, TCRβ V12는 서열번호 23 내지 서열번호 25 중 어느 하나 및/또는 서열번호 26 내지 30 중 어느 하나에 의해 인식, 예를 들어, 결합된다.
일부 실시양태에서, TCRβ V5 서브패밀리는 TCRβ V5-5*01, TCRβ V5-6*01, TCRβ V5-4*01, TCRβ V5-8*01, TCRβ V5-1*01로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, TCRβ V7 서브패밀리는 TCRβ V7-7*01, TCRβ V7-6*01, TCRβ V7-8*02, TCRβ V7-4*01, TCRβ V7-2*02, TCRβ V7-2*03, TCRβ V7-2*01, TCRβ V7-3*01, TCRβ V7-9*03 또는 TCRβ V7-9*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V11 서브패밀리는 TCRβ V11-1*01, TCRβ V11-2*01 또는 TCRβ V11-3*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V14 서브패밀리는 TCRβ V14*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V16 서브패밀리는 TCRβ V16*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V18 서브패밀리는 TCRβ V18*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V9 서브패밀리는 TCRβ V9*01 또는 TCRβ V9*02를 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V13 서브패밀리는 TCRβ V13*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V4 서브패밀리는 TCRβ V4-2*01, TCRβ V4-3*01, 또는 TCRβ V4-1*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V3 서브패밀리는 TCRβ V3-1*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V2 서브패밀리는 TCRβ V2*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V15 서브패밀리는 TCRβ V15*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V30 서브패밀리는 TCRβ V30*01 또는 TCRβ V30*02를 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V19 서브패밀리는 TCRβ V19*01 또는 TCRβ V19*02를 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V27 서브패밀리는 TCRβ V27*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V28 서브패밀리는 TCRβ V28*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V24 서브패밀리는 TCRβ V24-1*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V20 서브패밀리는 TCRβ V20-1*01 또는 TCRβ V20-1*02를 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V25 서브패밀리는 TCRβ V25-1*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V29 서브패밀리는 TCRβ V29-1*01을 포함한다.
Figure pct00090
항-TCRβV 항체
한 측면에서, 본 개시내용은 인간 TCRβV, 예를 들어, TCRβV 유전자 패밀리, 예를 들어, 본원, 예를 들어, 도 6에 기재된 바와 같은 TCRβV 서브패밀리 중 하나 이상에 결합하는 항-TCRβV 항체 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V6 서브패밀리, TCRβ V10 서브패밀리, TCRβ V12 서브패밀리, TCRβ V5 서브패밀리, TCRβ V7 서브패밀리, TCRβ V11 서브패밀리, TCRβ V14 서브패밀리, TCRβ V16 서브패밀리, TCRβ V18 서브패밀리, TCRβ V9 서브패밀리, TCRβ V13 서브패밀리, TCRβ V4 서브패밀리, TCRβ V3 서브패밀리, TCRβ V2 서브패밀리, TCRβ V15 서브패밀리, TCRβ V30 서브패밀리, TCRβ V19 서브패밀리, TCRβ V27 서브패밀리, TCRβ V28 서브패밀리, TCRβ V24 서브패밀리, TCRβ V20 서브패밀리, TCRβ V25 서브패밀리, 또는 TCRβ V29 서브패밀리로부터 선택된 하나 이상의 TCRβV 서브패밀리에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V6-4*01, TCRβ V6-4*02, TCRβ V6-9*01, TCRβ V6-8*01, TCRβ V6-5*01, TCRβ V6-6*02, TCRβ V6-6*01, TCRβ V6-2*01, TCRβ V6-3*01 또는 TCRβ V6-1*01을 포함하는 TCRβ V6 서브패밀리에 결합한다. 일부 실시양태에서, TCRβ V6 서브패밀리는 TCRβ V6-5*01을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V10-1*01, TCRβ V10-1*02, TCRβ V10-3*01 또는 TCRβ V10-2*01을 포함하는 TCRβ V10 서브패밀리에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V12-4*01, TCRβ V12-3*01 또는 TCRβ V12-5*01을 포함하는 TCRβ V12 서브패밀리에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V5-5*01, TCRβ V5-6*01, TCRβ V5-4*01, TCRβ V5-8*01, TCRβ V5-1*01을 포함하는 TCRβ V5 서브패밀리에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V12에 결합하지 않거나, 미국 특허 제5,861,155호에 기재된 16G8 뮤린 항체 또는 이의 인간화된 버전의 친화성 및/또는 결합 특이성보다 더 작은(예를 들어, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 2배, 5배 또는 10배 더 작은) 친화성 및/또는 결합 특이성으로 TCRβ V12에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자는 미국 특허 제5,861,155호에 기재된 16G8 뮤린 항체 또는 이의 인간화된 버전의 친화성 및/또는 결합 특이성보다 더 큰(예를 들어, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 2배, 5배 또는 10배 더 큰) 친화성 및/또는 결합 특이성으로 TCRβ V12에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자는 미국 특허 제5,861,155호에 기재된 16G8 뮤린 항체 또는 이의 인간화된 버전의 친화성 및/또는 결합 특이성보다 더 큰(예를 들어, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 2배, 5배 또는 10배 더 큰) 친화성 및/또는 결합 특이성으로 TCRβ V12 이외의 TCRβV 영역(예를 들어, 본원에 기재된 TCRβV 영역, 예를 들어, TCRβ V6 서브패밀리(예를 들어, TCRβ V6-5*01))에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자는 TCRβ V5-5*01 또는 TCRβ V5-1*01에 결합하지 않거나, 미국 특허 제5,861,155호에 기재된 TM23 뮤린 항체 또는 이의 인간화된 버전의 친화성 및/또는 결합 특이성보다 더 작은(예를 들어, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 2배, 5배 또는 10배 더 작은) 친화성 및/또는 결합 특이성으로 TCRβ V5-5*01 또는 TCRβ V5-1*01에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자는 미국 특허 제5,861,155호에 기재된 TM23 뮤린 항체 또는 이의 인간화된 버전의 친화성 및/또는 결합 특이성보다 더 큰(예를 들어, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 2배, 5배 또는 10배 더 큰) 친화성 및/또는 결합 특이성으로 TCRβ V5-5*01 또는 TCRβ V5-1*01에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자는 미국 특허 제5,861,155호에 기재된 TM23 뮤린 항체 또는 이의 인간화된 버전의 친화성 및/또는 결합 특이성보다 더 큰(예를 들어, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 2배, 5배 또는 10배 더 큰) 친화성 및/또는 결합 특이성으로 TCRβ V5-5*01 또는 TCRβ V5-1*01 이외의 TCRβV 영역(예를 들어, 본원에 기재된 TCRβV 영역, 예를 들어, TCRβ V6 서브패밀리(예를 들어, TCRβ V6-5*01))에 결합한다.
항-TCRβ V6 항체
따라서, 한 측면에서, 본 개시내용은 인간 TCRβ V6, 예를 들어, TCRβ V6-4*01, TCRβ V6-4*02, TCRβ V6-9*01, TCRβ V6-8*01, TCRβ V6-5*01, TCRβ V6-6*02, TCRβ V6-6*01, TCRβ V6-2*01, TCRβ V6-3*01 또는 TCRβ V6-1*01을 포함하는 TCRβ V6 서브패밀리에 결합하는 항-TCRβV 항체 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, TCRβ V6 서브패밀리는 TCRβ V6-5*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, TCRβ V6-5*01은 서열번호 43의 핵산 서열, 또는 이에 대해 85%, 90%, 95%, 99% 이상의 동일성을 가진 서열에 의해 코딩된다.
Figure pct00091
일부 실시양태에서, TCRβ V6-5*01은 서열번호 44의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 85%, 90%, 95%, 99% 이상의 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함한다.
Figure pct00092
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 비-뮤린 항체 분자, 예를 들어, 인간 또는 인간화된 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 인간 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 인간화된 항체 분자이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 단리되거나 재조합된 항체 분자이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 표 13의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열로부터의 적어도 하나의 항원 결합 영역, 예를 들어, 가변 영역 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 표 13의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열로부터의 적어도 1개, 2개, 3개 또는 4개의 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 표 13의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열로부터의 적어도 1개 또는 2개의 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 표 13의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열로부터의 적어도 1개 또는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 IgG4, 예를 들어, 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 IgG1, 예를 들어, 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 표 17에 기재된 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어, 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 표 17에 기재된 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 표 13의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열로부터의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 표 13에 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나 표 13에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(또는 총체적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 CDR(또는 총체적으로 모든 CDR)은 표 13에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 13에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예를 들어, 아미노산 치환 또는 결실을 가진다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 표 13의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열로부터의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 표 13에 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나 표 13에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(또는 총체적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 CDR(또는 총체적으로 모든 CDR)은 표 13에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 13에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예를 들어, 아미노산 치환 또는 결실을 가진다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 표 13에 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나 표 13에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR(또는 총체적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 CDR(또는 총체적으로 모든 CDR)은 표 13에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 13에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예를 들어, 아미노산 치환 또는 결실을 가진다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 표 13의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체로부터의 모든 6개의 CDR, 또는 밀접하게 관련된 CDR, 예를 들어, 동일하거나 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 카바트에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, 표 13에 기재된 카바트 정의에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR); 또는 표 13에 제시된 카바트에 따른 1개, 2개 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, 표 13에 기재된 카바트 정의에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR); 또는 표 13에 제시된 카바트에 따른 1개, 2개 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 표 13의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR(예를 들어, 표 13에 기재된 카바트 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR); 또는 표 13에 제시된 카바트에 따른 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 표 13의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트에 따른 모든 6개의 CDR(예를 들어, 표 13에 기재된 카바트 정의에 따른 모든 6개의 CDR); 또는 표 13에 제시된 카바트에 따른 모든 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 모든 6개의 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체의 상응하는 초가변 루프와 동일한 표준 구조, 예를 들어, 본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 적어도 루프 1 및/또는 루프 2와 동일한 표준 구조를 가진 적어도 1개, 2개 또는 3개의 초가변 루프를 포함한다. 초가변 루프 표준 구조의 설명에 대해, 예를 들어, 문헌[Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798]을 참조한다. 이 구조들은 이 참고문헌들에 기재된 표를 검토함으로써 확인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 초티아에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, 표 13에 기재된 초티아 정의에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR); 또는 표 13에 제시된 초티아에 따른 1개, 2개 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 초티아에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, 표 13에 기재된 초티아 정의에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR); 또는 표 13에 제시된 초티아에 따른 1개, 2개 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 표 13의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 초티아에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR(예를 들어, 표 13에 기재된 초티아 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR); 또는 표 13에 제시된 초티아에 따른 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 표 13의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 표 13의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 초티아에 따른 모든 6개의 CDR(예를 들어, 표 13에 기재된 초티아 정의에 따른 모든 6개의 CDR); 또는 표 13에 제시된 초티아에 따른 모든 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 모든 6개의 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 카바트 또는 초티아에 따라 정의되거나 표 13에 기재된 CDR 또는 초가변 루프의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 카바트 및 초티아 정의에 따른 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 표 13에 기재된 바와 같은 조합된 CDR은 카바트 CDR 및 초티아 CDR을 포함하는 CDR이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 표 13에서 조합된 CDR로서 식별된 CDR 또는 초가변 루프의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 표 13에 기재된 "조합된" CDR에 따라 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다.
한 실시양태, 예를 들어, 가변 영역, CDR(예를 들어, 조합된 CDR, 초티아 CDR 또는 카바트 CDR), 또는 본원, 예를 들어, 표 13에서 언급된 다른 서열을 포함하는 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자, 2가 항체 분자, 비파라토프성(biparatopic) 항체 분자, 또는 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어, 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 분자이다. 특정 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 다중특이적 분자, 예를 들어, 이중특이적 분자를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는
(i) 서열번호 2, 서열번호 10 또는 서열번호 11의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3) 중 하나, 둘 또는 전부, 및/또는
(ii) 서열번호 1 또는 서열번호 9의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3) 중 하나, 둘 또는 전부
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 서열번호 2의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 서열번호 1의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 서열번호 10의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 서열번호 9의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 서열번호 11의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 서열번호 9의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는
(i) 서열번호 6의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 7의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 8의 LC CDR3 아미노산 서열; 및/또는
(ii) 서열번호 3의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 4의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 5의 HC CDR3 아미노산 서열
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는
(i) 서열번호 6의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 7의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 8의 LC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 및/또는
(ii) 서열번호 3의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 4의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 5의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)
을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는
(i) 서열번호 51의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 52의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 53의 LC CDR3 아미노산 서열; 및/또는
(ii) 서열번호 45의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 46의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 47의 HC CDR3 아미노산 서열
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는
(i) 서열번호 51의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 52의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 53의 LC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 및/또는
(ii) 서열번호 45의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 46의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 47의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)
을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는
(i) 서열번호 54의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 55의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 56의 LC CDR3 아미노산 서열; 및/또는
(ii) 서열번호 48의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 49의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 50의 HC CDR3 아미노산 서열
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는
(i) 서열번호 54의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 55의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 56의 LC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 및/또는
(ii) 서열번호 48의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 49의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 50의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)
을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크(예를 들어, 적어도 FR1, FR2, FR3 및 임의로 FR4를 포함하는 영역)는 (a) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예를 들어, 인간 성숙 항체, 인간 생식계열 서열 또는 인간 컨센서스 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 적어도 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98% 또는 100%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (b) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예를 들어, 인간 성숙 항체, 인간 생식계열 서열 또는 인간 컨센서스 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 20% 내지 80%, 40% 내지 60%, 60% 내지 90%, 또는 70% 내지 95%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (c) 비-인간 프레임워크(예를 들어, 설치류 프레임워크); 또는 (d) 예를 들어, 항원성 또는 세포독성 결정인자를 제거하도록 변형된, 예를 들어, 탈면역화되었거나 부분적으로 인간화된 비-인간 프레임워크로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 영역(특히 FR1, FR2 및/또는 FR3)은 인간 생식계열 유전자의 VL 또는 VH 분절의 프레임워크와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나 동일한 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 BHM1709 또는 BHM1710의 아미노산 서열, 예를 들어, 도 4a 또는 서열번호 9에 표시된 전체 가변 영역 내의 FR 영역의 아미노산 서열로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 10개, 15개, 20개 이상의 변화, 예를 들어, 아미노산 치환 또는 결실을 가진 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
대안적으로, 또는 본원에 기재된 중쇄 치환과 함께, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 BHM1709 또는 BHM1710의 아미노산 서열, 예를 들어, 도 4b, 또는 서열번호 9 또는 서열번호 11에 표시된 전체 가변 영역 내의 FR 영역의 아미노산 서열로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 10개, 15개, 20개 이상의 아미노산 변화, 예를 들어, 아미노산 치환 또는 결실을 가진 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 도 4a에 표시된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 중쇄 프레임워크 영역, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 도 4b에 표시된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 경쇄 프레임워크 영역, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예를 들어, 도 4b에 표시된 BHM1709 또는 BHM1710의 경쇄 프레임워크 영역 1을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예를 들어, 도 4b에 표시된 BHM1709 또는 BHM1710의 경쇄 프레임워크 영역 2를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예를 들어, 도 4b에 표시된 BHM1709 또는 BHM1710의 경쇄 프레임워크 영역 3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예를 들어, 도 4b에 표시된 BHM1709 또는 BHM1710의 경쇄 프레임워크 영역 4를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 카바트 넘버링에 따른 위치 10에서 변화, 예를 들어, 치환(예를 들어, 보존적 치환)을 포함하는 프레임워크 영역, 예를 들어, 프레임워크 영역 1(FR1)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, FR1은 위치 10에서 페닐알라닌, 예를 들어, 페닐알라닌으로의 세린의 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 카바트 넘버링에 따라 본원에 개시된 위치에서 변화, 예를 들어, 치환(예를 들어, 보존적 치환)을 포함하는 프레임워크 영역, 예를 들어, 프레임워크 영역 2(FR2)를 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, FR2는 위치 36에서 히스티딘, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 36에서 치환, 예를 들어, 히스티딘으로의 티로신의 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, FR2는 위치 46에서 알라닌, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 46에서 치환, 예를 들어, 알라닌으로의 아르기닌의 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 카바트 넘버링에 따라 본원에 개시된 위치에서 변화, 예를 들어, 치환(예를 들어, 보존적 치환)을 포함하는 프레임워크 영역, 예를 들어, 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, FR3은 위치 87에서 페닐알라닌, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 87에서 치환, 예를 들어, 페닐알라닌으로의 티로신의 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예를 들어, 서열번호 10의 아미노산 서열에 표시된 바와 같이 (a) 위치 10에서 페닐알라닌, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 10에서 치환, 예를 들어, 페닐알라닌으로의 세린의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1); (b) 위치 36에서 히스티딘, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 36에서 치환, 예를 들어, 히스티딘으로의 티로신의 치환, 및 위치 46에서 알라닌, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 46에서 치환, 예를 들어, 알라닌으로의 아르기닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 2(FR2); 및 (c) 위치 87에서 페닐알라닌, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 87에서 치환, 예를 들어, 페닐알라닌으로의 티로신의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예를 들어, 서열번호 11의 아미노산 서열에 표시된 바와 같이 (a) 위치 36에서 히스티딘, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 36에서 치환, 예를 들어, 히스티딘으로의 티로신의 치환, 및 위치 46에서 알라닌, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 46에서 치환, 예를 들어, 알라닌으로의 아르기닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 2(FR2); 및 (b) 위치 87에서 페닐알라닌, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 87에서 치환, 예를 들어, 페닐알라닌으로의 티로신의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 (a) 카바트 넘버링에 따라 본원에 개시된 하나 이상(예를 들어, 모든) 위치에서 변화, 예를 들어, 치환(예를 들어, 보존적 치환)을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1); (b) 카바트 넘버링에 따라 본원에 개시된 하나 이상(예를 들어, 모든) 위치에서 변화, 예를 들어, 치환(예를 들어, 보존적 치환)을 포함하는 프레임워크 영역 2(FR2); 및 (c) 카바트 넘버링에 따라 본원에 개시된 하나 이상(예를 들어, 모든) 위치에서 변화, 예를 들어, 치환(예를 들어, 보존적 치환)을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예를 들어, 도 4a에 나타낸 BHM1709 또는 BHM1710의 중쇄 프레임워크 영역 1을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예를 들어, 도 4a에 나타낸 BHM1709 또는 BHM1710의 중쇄 프레임워크 영역 2를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예를 들어, 도 4a에 나타낸 BHM1709 또는 BHM1710의 중쇄 프레임워크 영역 3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예를 들어, 도 4a에 나타낸 BHM1709 또는 BHM1710의 중쇄 프레임워크 영역 4를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 카바트 넘버링에 따라 본원에 개시된 위치에서 변화, 예를 들어, 치환(예를 들어, 보존적 치환)을 포함하는 프레임워크 영역, 예를 들어, 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, FR3은 위치 73에서 트레오닌, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 73에서 치환, 예를 들어, 트레오닌으로의 글루탐산의 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, FR3은 위치 94에서 글리신, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 94에서 치환, 예를 들어, 글리신으로의 아르기닌의 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 중쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예를 들어, 서열번호 10의 아미노산 서열에 표시된 바와 같이 위치 73에서 트레오닌, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 73에서 치환, 예를 들어, 트레오닌으로의 글루탐산의 치환, 및 위치 94에서 글리신, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 94에서 치환, 예를 들어, 글리신으로의 아르기닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 BHM1709 또는 BHM1710의 중쇄 프레임워크 영역 1 내지 4, 예를 들어, 서열번호 9, 또는 도 4a 및 도 4b에 표시된 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 BHM1709의 경쇄 프레임워크 영역 1 내지 4, 예를 들어, 서열번호 10, 또는 도 4a 및 도 4b에 표시된 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 BHM1710의 경쇄 프레임워크 영역 1 내지 4, 예를 들어, 서열번호 11, 또는 도 4a 및 도 4b에 표시된 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 BHM1709의 중쇄 프레임워크 영역 1 내지 4, 예를 들어, 서열번호 9; 및 BHM1709의 경쇄 프레임워크 영역 1 내지 4, 예를 들어, 서열번호 10, 또는 도 4a 및 도 4b에 표시된 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 BHM1710의 중쇄 프레임워크 영역 1 내지 4, 예를 들어, 서열번호 9; 및 BHM1710의 경쇄 프레임워크 영역 1 내지 4, 예를 들어, 서열번호 11, 또는 도 4a 및 도 4b에 표시된 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다는 본원에 개시된 아미노산 서열과 실질적으로 동일하거나, 예를 들어, 본원에 기재된 항체, 예를 들어, BHM1709 또는 BHM1710으로부터 선택된 항체, 또는 표 13에 기재된 항체, 또는 표 13의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체의 가변 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일하거나; 적어도 1개 또는 5개의 잔기 내지 40개, 30개, 20개 또는 10개 미만의 잔기에 의해 본원에 기재된 항체의 가변 영역과 상이한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 표 13에 기재된 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하거나 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 표 13에 표시된 서열과 상이한 서열)을 가진 적어도 1개, 2개, 3개 또는 4개의 항원 결합 영역, 예를 들어, 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 표 13에 기재된 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하거나 3개, 6개, 15개, 30개 또는 45개 이하의 뉴클레오타이드에 의해 표 13에 표시된 서열과 상이한 서열)을 가진 핵산에 의해 코딩된 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는
서열번호 9의 아미노산 서열, 서열번호 9의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 9의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는
서열번호 10의 아미노산 서열, 서열번호 10의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 10의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는
서열번호 9의 아미노산 서열, 서열번호 9의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 9의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는
서열번호 11의 아미노산 서열, 서열번호 11의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 11의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 완전한 항체 또는 이의 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 또는 단쇄 Fv 단편(scFv))이다. 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 단일클론 항체 또는 단일 특이성을 가진 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 인간화된 항체 분자, 키메라 항체 분자, 낙타 항체 분자, 상어 항체 분자 또는 시험관내에서 생성된 항체 분자일 수도 있다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 인간화된 항체 분자이다. 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자의 중쇄 및 경쇄는 전체 길이일 수 있거나(예를 들어, 항체는 적어도 하나, 바람직하게는 2개의 완전한 중쇄, 및 적어도 하나, 바람직하게는 2개의 완전한 경쇄를 포함할 수 있음), 항원 결합 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 단쇄 Fv 단편, 단일 도메인 항체, 디아바디(dAb), 2가 항체, 또는 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 이의 단일 도메인 변이체, 또는 낙타 항체)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 다중특이적 분자, 예를 들어, 이중특이적 분자의 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역(Fc)을 가진다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 IgG1 또는 IgG2(예를 들어, 인간 IgG1 또는 IgG2)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 예를 들어, 카파 또는 람다, 바람직하게는 카파(예를 들어, 인간 카파)의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 가진다. 한 실시양태에서, 불변 영역은 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자의 성질을 변형시키도록(예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시키도록) 변경, 예를 들어, 돌연변이된다. 예를 들어, 불변 영역은 예를 들어, 인간 IgG1에 비해 Fc 수용체 결합을 변경시키도록 위치 296(M에서 Y로), 298(S에서 T로), 300(T에서 E로), 477(H에서 K로) 및 478(N에서 F로)에서 돌연변이된다(예를 들어, 돌연변이된 위치는 서열번호 212 또는 214의 위치 132(M에서 Y로), 134(S에서 T로), 136(T에서 E로), 313(H에서 K로) 및 314(N에서 F로); 또는 서열번호 215, 216, 217 또는 218의 위치 135(M에서 Y로), 137(S에서 T로), 139(T에서 E로), 316(H에서 K로) 및 317(N에서 F로)에 상응한다).
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
항-TCRβ V12 항체
따라서, 한 측면에서, 본 개시내용은 인간 TCRβ V12, 예를 들어, TCRβ V12-4*01, TCRβ V12-3*01 또는 TCRβ V12-5*01을 포함하는 TCRβ V12 서브패밀리에 결합하는 항-TCRβV 항체 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, TCRβ V12 서브패밀리는 TCRβ V12-4*01을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCRβ V12 서브패밀리는 TCRβ V12-3*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 비-뮤린 항체 분자, 예를 들어, 인간 또는 인간화된 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 인간 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 인간화된 항체 분자이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 단리되거나 재조합된 항체 분자이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열로부터의 적어도 하나의 항원 결합 영역, 예를 들어, 가변 영역 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열로부터의 적어도 1개, 2개, 3개 또는 4개의 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열로부터의 적어도 1개 또는 2개의 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열로부터의 적어도 1개 또는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 IgG4, 예를 들어, 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 IgG1, 예를 들어, 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 표 17에 기재된 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어, 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 표 17에 기재된 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 표 14에 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 표 14에 표시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(또는 총체적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 CDR(또는 총체적으로 모든 CDR)은 표 14에 표시된 아미노산 서열, 또는 표 14에 표시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3,개 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예를 들어, 아미노산 치환 또는 결실을 가진다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 표 14에 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 표 14에 표시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(또는 총체적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 CDR(또는 총체적으로 모든 CDR)은 표 14에 표시된 아미노산 서열, 또는 표 14에 표시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3,개 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예를 들어, 아미노산 치환 또는 결실을 가진다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 표 14에 표시된 아미노산 서열을 포함하거나 표 14에 표시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR(또는 총체적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 CDR(또는 총체적으로 모든 CDR)은 표 14에 표시된 아미노산 서열, 또는 표 14에 표시된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예를 들어, 아미노산 치환 또는 결실을 가진다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체로부터의 모든 6개의 CDR, 또는 밀접하게 관련된 CDR, 예를 들어, 동일하거나 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 바와 같은 선택된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 카바트에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, 표 14에 기재된 카바트 정의에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR); 또는 표 14에 제시된 카바트에 따른 1개, 2개 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, 표 14에 기재된 카바트 정의에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR); 또는 표 14에 제시된 카바트에 따른 1개, 2개 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR(예를 들어, 표 14에 기재된 카바트 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR); 또는 표 14에 제시된 카바트에 따른 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트에 따른 모든 6개의 CDR(예를 들어, 표 14에 기재된 카바트 정의에 따른 모든 6개의 CDR); 또는 14에 표시된 카바트에 따른 모든 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 모든 6개의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체의 상응하는 초가변 루프와 동일한 표준 구조, 예를 들어, 본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 적어도 루프 1 및/또는 루프 2와 동일한 표준 구조를 가진 적어도 1개, 2개 또는 3개의 초가변 루프를 포함한다. 초가변 루프 표준 구조의 설명에 대해, 예를 들어, 문헌[Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798]을 참조한다. 이 구조들은 이 참고문헌들에 기재된 표를 검토함으로써 확인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 초티아에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, 표 14에 기재된 초티아 정의에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR); 또는 표 14에 표시된 초티아에 따른 1개, 2개 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 초티아에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, 표 14에 기재된 초티아 정의에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR); 또는 표 14에 표시된 초티아에 따른 1개, 2개 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 초티아에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR(예를 들어, 표 14에 기재된 초티아 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR); 또는 표 14에 제시된 초티아에 따른 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 초티아에 따른 모든 6개의 CDR(예를 들어, 표 14에 기재된 초티아 정의에 따른 모든 6개의 CDR); 또는 표 14에 표시된 초티아에 따른 모든 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 모든 6개의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 바와 같은 선택된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 조합된 CDR에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, 표 14에 기재된 조합된 CDR 정의에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR); 또는 표 14에 표시된 조합된 CDR에 따른 1개, 2개 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 조합된 CDR에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR(예를 들어, 표 14에 기재된 조합된 CDR 정의에 따른 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR); 또는 표 14에 표시된 조합된 CDR에 따른 1개, 2개 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 조합된 CDR에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR(예를 들어, 표 14에 기재된 조합된 CDR 정의에 따른 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR); 또는 표 14에 표시된 조합된 CDR에 따른 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체, 또는 상기 서열들 중 임의의 서열과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 조합된 CDR에 따른 모든 6개의 CDR(예를 들어, 표 14에 기재된 조합된 CDR 정의에 따른 모든 6개의 CDR); 또는 표 14에 표시된 조합된 CDR에 따른 모든 6개의 CDR에 비해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 2개, 3개 또는 4개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 모든 6개의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 표 13에 기재된 조합된 CDR은 카바트 CDR 및 초티아 CDR을 포함하는 CDR이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 표 13에서 조합된 CDR로서 확인된 CDR 또는 초가변 루프의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 표 13에 기재된 "조합된" CDR에 따른 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 카바트 및 초티아에 따라 정의되거나 표 13에 기재된 바와 같이 정의된 CDR 또는 초가변 루프의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 카바트 및 초티아 정의에 따른 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다.
한 실시양태, 예를 들어, 가변 영역, CDR(예를 들어, 조합된 CDR, 초티아 CDR 또는 카바트 CDR), 또는 본원, 예를 들어, 표 14에서 언급된 다른 서열을 포함하는 한 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자, 2가 항체 분자, 비파라토프성 항체 분자, 또는 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어, 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 분자이다. 특정 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 다중특이적 분자, 예를 들어, 이중특이적 분자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
(i) 서열번호 16, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29 또는 서열번호 30의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3) 중 하나, 둘 또는 전부, 및/또는
(ii) 서열번호 15, 서열번호 23, 서열번호 24 또는 서열번호 25의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3) 중 하나, 둘 또는 전부
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
(i) 서열번호 20의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 21의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 22의 LC CDR3 아미노산 서열; 및/또는
(ii) 서열번호 17의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 18의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 19의 HC CDR3 아미노산 서열
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
(i) 서열번호 20의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 21의 LC CDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 2의 LC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 및/또는
(ii) 서열번호 17의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 18의 HC CDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 19의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
(i) 서열번호 63의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 64의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 65의 LC CDR3 아미노산 서열; 및/또는
(ii) 서열번호 57의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 58의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 59의 HC CDR3 아미노산 서열
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
(i) 서열번호 63의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 64의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 65의 LC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 및/또는
(ii) 서열번호 57의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 58의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 59의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
(i) 서열번호 66의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 67의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 68의 LC CDR3 아미노산 서열; 및/또는
(ii) 서열번호 60의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 61의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 62의 HC CDR3 아미노산 서열
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
(i) 서열번호 63의 LC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 64의 LC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 65의 LC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 및/또는
(ii) 서열번호 57의 HC CDR1 아미노산 서열, 서열번호 58의 HC CDR2 아미노산 서열, 또는 서열번호 59의 HC CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)
을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크(예를 들어, 적어도 FR1, FR2, FR3 및 임의로 FR4를 포함하는 영역)는 (a) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예를 들어, 인간 성숙 항체, 인간 생식계열 서열 또는 인간 컨센서스 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 적어도 80%, 85%, 87%, 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98% 또는 100%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (b) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예를 들어, 인간 성숙 항체, 인간 생식계열 서열 또는 인간 컨센서스 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 20% 내지 80%, 40% 내지 60%, 60% 내지 90%, 또는 70% 내지 95%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (c) 비-인간 프레임워크(예를 들어, 설치류 프레임워크); 또는 (d) 예를 들어, 항원성 또는 세포독성 결정인자를 제거하도록 변형된, 예를 들어, 탈면역화되었거나 부분적으로 인간화된 비-인간 프레임워크로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 영역(특히 FR1, FR2 및/또는 FR3)은 인간 생식계열 유전자의 VL 또는 VH 분절의 프레임워크와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일하거나 동일한 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 표 14에 기재된 아미노산 서열, 예를 들어, 도 5a 및 5b, 또는 서열번호 23 내지 25에 표시된 전체 가변 영역 내의 FR 영역의 아미노산 서열로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 10개, 15개, 20개 이상의 변화, 예를 들어, 아미노산 치환 또는 결실을 가진 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
대안적으로, 또는 본원에 기재된 중쇄 치환과 함께, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 본원에 기재된 항체의 아미노산 서열, 예를 들어, 도 5a 및 5b, 또는 서열번호 26 내지 30에 표시된 전체 가변 영역 내의 FR 영역의 아미노산 서열로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 10개, 15개, 20개 이상의 아미노산 변화, 예를 들어, 아미노산 치환 또는 결실을 가진 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 도 5a에 나타낸 1개, 2개, 3개 또는 4개의 중쇄 프레임워크 영역, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 도 5b에 나타낸 1개, 2개, 3개 또는 4개의 경쇄 프레임워크 영역, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 도 5b에 나타낸 바와 같은 경쇄 프레임워크 영역 1을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 도 5b에 나타낸 바와 같은 경쇄 프레임워크 영역 2를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 도 5b에 나타낸 바와 같은 경쇄 프레임워크 영역 3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 도 5b에 나타낸 바와 같은 경쇄 프레임워크 영역 4를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 카바트 넘버링에 따라 본원에 개시된 하나 이상의, 예를 들어, 모든 위치에서 변화, 예를 들어, 치환(예를 들어, 보존적 치환)을 포함하는 프레임워크 영역, 예를 들어, 프레임워크 영역 1(FR1)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, FR1은 위치 1에서 아스파르트산, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 1에서 치환, 예를 들어, 아스파르트산으로의 알라닌의 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, FR1은 위치 2에서 아스파라긴, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 2에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 이소류신의 치환, 아스파라긴으로의 세린의 치환 또는 아스파라긴으로의 티로신의 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, FR1은 위치 4에서 류신, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 4에서 치환, 예를 들어, 류신으로의 메티오닌의 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 카바트 넘버링에 따른 위치 1에서 치환, 예를 들어, 아스파르트산으로의 알라닌의 치환, 카바트 넘버링에 따른 위치 2에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 이소류신의 치환, 아스파라긴으로의 세린의 치환 또는 아스파라긴으로의 티로신의 치환, 및 카바트 넘버링에 따른 위치 4에서 치환, 예를 들어, 류신으로의 메티오닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예를 들어, 프레임워크 영역 1(FR1)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 카바트 넘버링에 따른 위치 1에서 치환, 예를 들어, 아스파르트산으로의 알라닌의 치환, 및 카바트 넘버링에 따른 위치 2에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 이소류신의 치환, 아스파라긴으로의 세린의 치환 또는 아스파라긴으로의 티로신의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예를 들어, 프레임워크 영역 1(FR1)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 카바트 넘버링에 따른 위치 1에서 치환, 예를 들어, 아스파르트산으로의 알라닌의 치환, 및 카바트 넘버링에 따른 위치 4에서 치환, 예를 들어, 류신으로의 메티오닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예를 들어, 프레임워크 영역 1(FR1)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 카바트 넘버링에 따른 위치 2에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 이소류신의 치환, 아스파라긴으로의 세린의 치환 또는 아스파라긴으로의 티로신의 치환, 및 카바트 넘버링에 따른 위치 4에서 치환, 예를 들어, 류신으로의 메티오닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예를 들어, 프레임워크 영역 1(FR1)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 카바트 넘버링에 따라 본원에 개시된 하나 이상의, 예를 들어, 모든 위치에서 변화, 예를 들어, 치환(예를 들어, 보존적 치환)을 포함하는 프레임워크 영역, 예를 들어, 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, FR3은 위치 66에서 글리신, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 66에서 치환, 예를 들어, 글리신으로의 라이신의 치환, 또는 글리신으로의 세린의 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, FR3은 위치 69에서 아스파라긴, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 69에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 티로신의 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, FR3은 위치 71에서 티로신, 예를 들어, 카바트 넘버링에 따른 위치 71에서 치환, 예를 들어, 티로신으로의 페닐알라닌의 치환, 또는 티로신으로의 알라닌의 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 카바트 넘버링에 따른 위치 66에서 치환, 예를 들어, 글리신으로의 라이신의 치환, 또는 글리신으로의 세린의 치환, 및 카바트 넘버링에 따른 위치 69에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 티로신의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예를 들어, 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 카바트 넘버링에 따른 위치 66에서 치환, 예를 들어, 글리신으로의 라이신의 치환, 또는 글리신으로의 세린의 치환, 및 카바트 넘버링에 따른 위치 71에서 치환, 예를 들어, 티로신으로의 페닐알라닌의 치환, 또는 티로신으로의 알라닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예를 들어, 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 카바트 넘버링에 따른 위치 69에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 티로신의 치환, 및 카바트 넘버링에 따른 위치 71에서 치환, 예를 들어, 티로신으로의 페닐알라닌의 치환, 또는 티로신으로의 알라닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예를 들어, 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 카바트 넘버링에 따른 위치 66에서 치환, 예를 들어, 글리신으로의 라이신의 치환, 또는 글리신으로의 세린의 치환, 카바트 넘버링에 따른 위치 69에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 티로신의 치환, 및 카바트 넘버링에 따른 위치 71에서 치환, 예를 들어, 티로신으로의 페닐알라닌의 치환, 또는 티로신으로의 알라닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역, 예를 들어, 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 서열번호 26의 아미노산 서열에 표시된 바와 같이 카바트 넘버링에 따른 위치 2에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 이소류신의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1); 및 카바트 넘버링에 따른 위치 69에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 트레오닌의 치환 및 카바트 넘버링에 따른 위치 71에서 치환, 예를 들어, 티로신으로의 페닐알라닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 서열번호 27의 아미노산 서열에 표시된 바와 같이 (a) 카바트 넘버링에 따른 위치 1에서 치환, 예를 들어, 아스파르트산으로의 알라닌의 치환, 및 카바트 넘버링에 따른 위치 2에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 이소류신의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1); 및 (b) 카바트 넘버링에 따른 위치 69에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 트레오닌의 치환 및 카바트 넘버링에 따른 위치 71에서 치환, 예를 들어, 티로신으로의 페닐알라닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다, 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 서열번호 28의 아미노산 서열에 표시된 바와 같이 (a) 카바트 넘버링에 따른 위치 2에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 세린의 치환, 및 카바트 넘버링에 따른 위치 4에서 치환, 예를 들어, 류신으로의 메티오닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1); 및 (b) 카바트 넘버링에 따른 위치 69에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 트레오닌의 치환, 및 카바트 넘버링에 따른 위치 71에서 치환, 예를 들어, 티로신으로의 페닐알라닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 서열번호 29의 아미노산 서열에 표시된 바와 같이 (a) 카바트 넘버링에 따른 위치 2에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 세린의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1); 및 (b) 카바트 넘버링에 따른 위치 66에서 치환, 예를 들어, 글리신으로의 라이신의 치환, 카바트 넘버링에 따른 위치 69에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 트레오닌의 치환, 및 카바트 넘버링에 따른 위치 71에서 치환, 예를 들어, 티로신으로의 알라닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 서열번호 29의 아미노산 서열에 표시된 바와 같이 (a) 카바트 넘버링에 따른 위치 2에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 티로신의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1); 및 (b) 카바트 넘버링에 따른 위치 66에서 치환, 예를 들어, 글리신으로의 세린의 치환, 카바트 넘버링에 따른 위치 69에서 치환, 예를 들어, 아스파라긴으로의 트레오닌의 치환, 및 카바트 넘버링에 따른 위치 71에서 치환, 예를 들어, 티로신으로의 알라닌의 치환을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 (a) 카바트 넘버링에 따라 본원에 개시된 하나 이상의(예를 들어, 모든) 위치에서 변화, 예를 들어, 치환(예를 들어, 보존적 치환)을 포함하는 프레임워크 영역 1(FR1), 및 (b) 카바트 넘버링에 따라 본원에 개시된 하나 이상의(예를 들어, 모든) 위치에서 변화, 예를 들어, 치환(예를 들어, 보존적 치환)을 포함하는 프레임워크 영역 3(FR3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환은 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역 서열을 기준으로 한 것이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 도 5a에 나타낸 바와 같은 중쇄 프레임워크 영역 1을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 도 5a에 나타낸 바와 같은 중쇄 프레임워크 영역 2를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 도 5a에 나타낸 바와 같은 중쇄 프레임워크 영역 3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 도 5a에 나타낸 바와 같은 중쇄 프레임워크 영역 4를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 중쇄 프레임워크 영역 1 내지 4, 예를 들어, 서열번호 20 내지 23, 또는 도 5a에 나타낸 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 경쇄 프레임워크 영역 1 내지 4, 예를 들어, 서열번호 26 내지 30, 또는 도 5b에 나타낸 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 중쇄 프레임워크 영역 1 내지 4, 예를 들어, 서열번호 23 내지 25; 및 경쇄 프레임워크 영역 1 내지 4, 예를 들어, 서열번호 26 내지 30, 또는 도 5a 및 5b에 나타낸 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다는 본원에 개시된 아미노산 서열과 실질적으로 동일하거나, 예를 들어, 본원에 기재된 항체, 예를 들어, 표 14에 기재된 항체, 또는 표 14의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 항체의 가변 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일하거나; 적어도 1개 또는 5개의 잔기 내지 40개, 30개, 20개 또는 10개 미만의 잔기에 의해 본원에 기재된 항체의 가변 영역과 상이한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 표 14에 기재된 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하거나 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 표 14에 표시된 서열과 상이한 서열)을 가진 적어도 1개, 2개, 3개 또는 4개의 항원 결합 영역, 예를 들어, 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 표 14에 기재된 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하거나 3개, 6개, 15개, 30개 또는 45개 이하의 뉴클레오타이드에 의해 표 14에 표시된 서열과 상이한 서열)을 가진 핵산에 의해 코딩된 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 23, 서열번호 24 또는 서열번호 25의 아미노산 서열, 서열번호 23, 서열번호 24 또는 서열번호 25의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 23, 서열번호 24 또는 서열번호 25의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는
서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29 또는 서열번호 30의 아미노산 서열, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29 또는 서열번호 30의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29 또는 서열번호 30의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 23의 아미노산 서열, 서열번호 23의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 23의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 26의 아미노산 서열, 서열번호 26의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 26의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 23의 아미노산 서열, 서열번호 23의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 23의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 27의 아미노산 서열, 서열번호 27의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 27의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 23의 아미노산 서열, 서열번호 23의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 23의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 28의 아미노산 서열, 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 28의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 23의 아미노산 서열, 서열번호 23의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 23의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 29의 아미노산 서열, 서열번호 29의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 29의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 23의 아미노산 서열, 서열번호 23의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 23의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 30의 아미노산 서열, 서열번호 30의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 30의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 24의 아미노산 서열, 서열번호 24의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 24의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 26의 아미노산 서열, 서열번호 26의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 26의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 24의 아미노산 서열, 서열번호 24의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 24의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 27의 아미노산 서열, 서열번호 27의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 27의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 24의 아미노산 서열, 서열번호 24의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 24의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 28의 아미노산 서열, 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 28의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 24의 아미노산 서열, 서열번호 24의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 24의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 29의 아미노산 서열, 서열번호 29의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 29의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 24의 아미노산 서열, 서열번호 24의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 24의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 30의 아미노산 서열, 서열번호 30의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 30의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 25의 아미노산 서열, 서열번호 25의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 25의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 26의 아미노산 서열, 서열번호 26의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 26의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 25의 아미노산 서열, 서열번호 25의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 25의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 27의 아미노산 서열, 서열번호 27의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 27의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 25의 아미노산 서열, 서열번호 25의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 25의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 28의 아미노산 서열, 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 28의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 25의 아미노산 서열, 서열번호 25의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 25의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 29의 아미노산 서열, 서열번호 29의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 29의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는
서열번호 25의 아미노산 서열, 서열번호 25의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 25의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호 30의 아미노산 서열, 서열번호 30의 아미노산 서열과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 5개, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 서열번호 30의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 완전한 항체 또는 이의 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 또는 단쇄 Fv 단편(scFv))이다. 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V6(예를 들어, 항-TCRβ V6-5*01) 항체 분자는 단일클론 항체 또는 단일 특이성을 가진 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 인간화된 항체 분자, 키메라 항체 분자, 낙타 항체 분자, 상어 항체 분자 또는 시험관내에서 생성된 항체 분자일 수도 있다. 일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 인간화된 항체 분자이다. 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자의 중쇄 및 경쇄는 전체 길이일 수 있거나(예를 들어, 항체는 적어도 하나, 바람직하게는 2개의 완전한 중쇄, 및 적어도 하나, 바람직하게는 2개의 완전한 경쇄를 포함할 수 있거나), 항원 결합 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 단쇄 Fv 단편, 단일 도메인 항체, 디아바디(dAb), 2가 항체, 또는 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 이의 단일 도메인 변이체, 또는 낙타 항체)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 다중특이적 분자, 예를 들어, 이중특이적 분자의 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역(Fc)을 가진다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 IgG1 또는 IgG2(예를 들어, 인간 IgG1 또는 IgG2)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1이다.
일부 실시양태에서, 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자는 예를 들어, 카파 또는 람다, 바람직하게는 카파(예를 들어, 인간 카파)의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 가진다. 한 실시양태에서, 불변 영역은 항-TCRβV 항체 분자, 예를 들어, 항-TCRβ V12 항체 분자의 성질을 변형시키도록(예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시키도록) 변경, 예를 들어, 돌연변이된다. 예를 들어, 불변 영역은 Fc 수용체 결합을 변경시키도록 위치 296(M에서 Y로), 298(S에서 T로), 300(T에서 E로), 477(H에서 K로) 및 478(N에서 F로)에서 돌연변이된다(예를 들어, 돌연변이된 위치는 서열번호 212 또는 214의 위치 132(M에서 Y로), 134(S에서 T로), 136(T에서 E로), 313(H에서 K로) 및 314(N에서 F로); 또는 서열번호 215, 216, 217 또는 218의 위치 135(M에서 Y로), 137(S에서 T로), 139(T에서 E로), 316(H에서 K로) 및 317(N에서 F로)에 상응한다).
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
B 세포, 대식세포 및 수지상 세포 인게이저
대체로, B 림프구로서도 알려진 B 세포는 림프구 아형의 백혈구의 일종이다. 이 세포는 항체를 분비함으로써 후천성 면역 시스템의 체액성 면역 구성요소에서 작용한다. 또한, B 세포는 항원을 제시하고(전문 항원 제시 세포(APC)로서도 분류됨) 사이토카인을 분비한다. 대식세포는 식세포작용을 통해 세포 잔해, 외래 물질, 미생물, 암 세포를 삼키고 분해하는 백혈구의 일종이다. 이 세포는 식세포작용 이외에 비특이적 방어(선천성 면역)에서도 중요한 역할을 하고 림프구와 같은 다른 면역 세포를 동원함으로써 특이적 방어 기작(후천성 면역)을 시작하도록 돕는다. 예를 들어, 이 세포는 T 세포에 대한 항원 제시자로서 중요하다. 대식세포는 염증을 증가시키고 면역 시스템을 자극하는 것 외에도 중요한 소염제 역할을 하며 사이토카인 방출을 통한 면역 반응을 감소시킬 수 있다. 수지상 세포(DC)는 항원 물질의 프로세싱에서 작용하고 세포 표면에서 이 물질을 면역 시스템의 T 세포에 제시하는 항원 제시 세포이다.
본 개시내용은 특히 B 세포, 대식세포 및/또는 수지상 세포의 결합 및/또는 활성화를 매개하는 하나 이상의 B 세포, 대식세포 및/또는 수지상 세포 인게이저를 포함하는, 예를 들어, 함유하도록 조작된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적, 삼중특이적, 사중특이적) 또는 다기능성 분자를 제공한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 면역 세포 인게이저는 CD40 리간드(CD40L) 또는 CD70 리간드; CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자; OX40에 대한 항체 분자; OX40 리간드(OX40L); Toll 유사 수용체의 아고니스트(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음, 예를 들어, TLR4, 예를 들어, 항시적 활성 TLR4(caTLR4), 또는 TLR9 아고니스트); 41BB; CD2; CD47; 또는 STING 아고니스트, 또는 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택된 B 세포, 대식세포 및/또는 수지상 세포 인게이저를 포함한다.
일부 실시양태에서, B 세포 인게이저는 CD40L, OX40L 또는 CD70 리간드, 또는 OX40, CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자이다.
일부 실시양태에서, 대식세포 인게이저는 CD2 아고니스트이다. 일부 실시양태에서, 대식세포 인게이저는 CD40L에 결합하는 항원 결합 도메인, 또는 CD40에 결합하는 항원 결합 도메인 또는 리간드, Toll 유사 수용체(TLR) 아고니스트(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음), 예를 들어, TLR9 또는 TLR4(예를 들어, caTLR4(항시적 활성 TLR4), CD47 또는 STING 아고니스트이다. 일부 실시양태에서, STING 아고니스트는 환형 디뉴클레오타이드, 예를 들어, 환형 디-GMP(cdGMP) 또는 환형 디-AMP(cdAMP)이다. 일부 실시양태에서, STING 아고니스트는 바이오티닐화된다.
일부 실시양태에서, 수지상 세포 인게이저는 CD2 아고니스트이다. 일부 실시양태에서, 수지상 세포 인게이저는 OX40L, 41BB, TLR 아고니스트(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)(예를 들어, TLR9 아고니스트, TLR4(예를 들어, caTLR4(항시적 활성 TLR4)), CD47, 또는 STING 아고니스트 중 하나 이상에 결합하는 리간드, 수용체 아고니스트 또는 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, STING 아고니스트는 환형 디뉴클레오타이드, 예를 들어, 환형 디-GMP(cdGMP) 또는 환형 디-AMP(cdAMP)이다. 일부 실시양태에서, STING 아고니스트는 바이오티닐화된다.
다른 실시양태에서, 면역 세포 인게이저는 B 세포, 대식세포 및/또는 수지상 세포 중 하나 이상의 결합 또는 활성화를 매개한다. 예시적인 B 세포, 대식세포 및/또는 수지상 세포 인게이저는 CD40 리간드(CD40L) 또는 CD70 리간드; CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자; OX40에 대한 항체 분자; OX40 리간드(OX40L); Toll 유사 수용체 아고니스트(예를 들어, TLR4, 예를 들어, 항시적 활성 TLR4(caTLR4) 또는 TLR9 아고니스트); 41BB 아고니스트; CD2; CD47; 또는 STING 아고니스트, 또는 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, B 세포 인게이저는 CD40L, OX40L 또는 CD70 리간드, 또는 OX40, CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자 중 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 대식세포 인게이저는 CD2 아고니스트; CD40L; OX40L; OX40, CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자; Toll 유사 수용체 아고니스트 또는 이의 단편(예를 들어, TLR4, 예를 들어, 항시적 활성 TLR4(caTLR4)); CD47 아고니스트; 또는 STING 아고니스트 중 하나 이상으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 수지상 세포 인게이저는 CD2 아고니스트, OX40 항체, OX40L, 41BB 아고니스트, Toll 유사 수용체 아고니스트 또는 이의 단편(예를 들어, TLR4, 예를 들어, 항시적 활성 TLR4(caTLR4)), CD47 아고니스트 또는 STING 아고니스트 중 하나 이상으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, OX40L은 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7245의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00101
한 실시양태에서, CD40L은 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7246의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00102
또 다른 실시양태에서, STING 아고니스트는 임의로 2',5' 또는 3',5' 포스페이트 결합을 가진 환형 디뉴클레오타이드, 예를 들어, 환형 디-GMP(cdGMP), 환형 디-AMP(cdAMP) 또는 이들의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 면역 세포 인게이저는 예를 들어, 하기 아미노산 서열, 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7247의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함하는 41BB 리간드를 포함한다:
Figure pct00103
Toll 유사 수용체
Toll 유사 수용체(TLR)는 진화적으로 보존된 수용체이고 드로소필라(Drosophila) Toll 단백질의 상동체이며, 미생물 병원체에 의해서만 발현되는 병원체 관련 미생물 패턴(PAMP), 또는 괴사 또는 사멸하는 세포로부터 방출된 내생성 분자인 위험 관련 분자 패턴(DAMP)으로서도 알려져 있는 고도로 보존된 구조 모티프를 인식한다. PAMP는 다양한 박테리아 세포벽 구성요소, 예컨대, 지질다당류(LPS), 펩티도글리칸(PGN) 및 리포펩티드뿐만 아니라, 플라겔린(flagellin), 박테리아 DNA 및 바이러스 이중 가닥 RNA도 포함한다. DAMP는 세포내 단백질, 예컨대, 열충격 단백질뿐만 아니라, 세포외 매트릭스로부터의 단백질 단편도 포함한다. 상응하는 PAMP 또는 DAMP에 의한 TLR의 자극은 전사 인자, 예컨대, AP-1, NF-κB 및 인터페론 조절 인자(IRF)의 활성화로 이어지는 신호전달 캐스케이드를 시작한다. TLR에 의한 신호전달은 후천성 면역 반응을 유도하는 인터페론(IFN), 전구염증성 사이토카인 및 이펙터 사이토카인의 생성을 비롯한 다양한 세포 반응을 야기한다. TLR은 다수의 염증성 장애 및 면역 장애에 연루되어 있으며 암에서 역할을 한다(Rakoff-Nahoum S. & Medzhitov R., 2009. Toll-like receptors and cancer. Nat Revs Cancer 9:57-63).
TLR은 류신-풍부 반복부(LRR)를 함유하는 세포외 도메인, 및 Toll/IL-1 수용체(TIR) 도메인으로서 지칭되는 보존된 영역을 함유하는 세포질 꼬리를 특징으로 하는 제I형 막횡단 단백질이다. 인간에서 10개의 인간 TLR, 즉 TLR1 내지 TLR10이 특징규명되었고, 마우스에서 12개의 뮤린 TLR, 즉 TLR1 내지 TLR9, TLR11, TLR12 및 TLR13이 특징규명되었으며, TLR10의 상동체는 슈도유전자(pseudogene)이다. TLR2는 박테리아 지단백질, 리포만난 및 리포테이코산을 포함하는, 그람 양성 박테리아의 다양한 PAMP를 인식하는 데 필수적이다. TLR3은 바이러스 유래 이중 가닥 RNA와 관련되어 있다. TLR4는 주로 지질다당류에 의해 활성화된다. TLR5는 박테리아 플라겔린을 검출하고, TLR9는 메틸화되지 않은 CpG DNA에 대한 반응에 필요하다. 마지막으로, TLR7 및 TLR8은 작은 합성 항바이러스 분자를 인식하고, 단일 가닥 RNA는 그의 천연 리간드인 것으로 보고되었다. TLR11은 요로병원성 대장균 및 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii)의 프로필린(profilin) 유사 단백질을 인식하는 것으로 보고되었다. TLR의 특이성의 레퍼토리는 분명히 TLR이 서로 이종이량체화하는 능력에 의해 확장된다. 예를 들어, TLR2와 TLR6의 이량체는 디아실화된 지단백질에 대한 반응에 필요한 반면, TLR2와 TLR1은 상호작용하여 트리아실화된 지단백질을 인식한다. TLR의 특이성은 또한 LPS에 대한 반응으로 TLR4와 복합체를 형성하는 MD-2 및 CD14와 같은 다양한 어댑터 및 보조 분자에 의해 영향을 받는다.
TLR 신호전달은 적어도 2개의 상이한 경로로 구성된다: 염증성 사이토카인의 생성을 유발하는 MyD88 의존성 경로, 및 IFN-β의 자극 및 수지상 세포의 성숙과 관련된 MyD88 비의존성 경로. MyD88 의존성 경로는 TLR3을 제외한 모든 TLR에 공통된다(Adachi O. et al., 1998. Targeted disruption of the MyD88 gene results in loss of IL-1- and IL-18-mediated function. Immunity. 9(1):143-50). PAMP 또는 DAMP에 의한 활성화 시, TLR는 세포질 TIR 도메인을 통해 어댑터 단백질의 동원을 유도하면서 이종이량체화하거나 동종이량체화한다. 개별 TLR은 상이한 어댑터 분자의 사용을 통해 상이한 신호전달 반응을 유도한다. TLR4 및 TLR2 신호전달은 MyD88 의존성 경로에 관여하는 어댑터 TIRAP/Mal을 요구한다. TLR3은 어댑터 TRIF/TICAM-1을 통해 MyD88 비의존성 방식으로 이중 가닥 RNA에 대한 반응으로 IFN-β의 생성을 유발한다. TRAM/TICAM-2는 기능이 TLR4 경로로 제한되는 MyD88 비의존성 경로에 관여하는 또 다른 어댑터 분자이다.
TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9는 바이러스 핵산을 인식하고 제I형 IFN을 유도한다. 제I형 IFN의 유도로 이어지는 신호전달 기작은 활성화된 TLR에 따라 상이하다. 이 기작은 항바이러스 방어, 세포 생장 및 면역 조절에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 전사 인자의 패밀리인 인터페론 조절 인자, 즉 IRF를 이용한다. 3개의 IRF(IRF3, IRF5 및 IRF7)는 바이러스 매개 TLR 신호전달의 직접 변환제로서 작용한다. TLR3 및 TLR4는 IRF3 및 IRF7을 활성화시키는 반면, TLR7 및 TLR8은 IRF5 및 IRF7을 활성화시킨다(Doyle S. et al., 2002. IRF3 mediates a TLR3/TLR4-specific antiviral gene program. Immunity. 17(3):251-63). 나아가, TLR9 리간드 CpG-A에 의해 자극된 제I형 IFN 생성은 PI(3)K 및 mTOR에 의해 매개되는 것으로 밝혀졌다(Costa-Mattioli M. & Sonenberg N. 2008. RAPping production of type I interferon in pDCs through mTOR. Nature Immunol.9: 1097-1099).
TLR-9
TLR9는 DNA 분자에서 메틸화되지 않은 CpG 서열을 인식한다. CpG 부위는 박테리아 게놈 또는 바이러스 DNA에 비해 척추동물 게놈에서 비교적 드물다(약 1%). TLR9는 면역 시스템의 다수의 세포, 예컨대, B 림프구, 단핵구, 천연 킬러(NK) 세포 및 형질세포양 수지상 세포에 의해 발현된다. TLR9는 엔도좀 구획 내에서 세포내로 발현되며, CpG 모티프에 풍부한 DNA에 결합함으로써 바이러스 및 박테리아 감염을 면역 시스템에게 알려주는 작용을 한다. TLR9 신호는 제I형 인터페론 및 IL-12와 같은 사이토카인의 생성을 야기하는 전구염증성 반응을 시작하는 세포의 활성화를 유발한다.
TLR 아고니스트
TLR 아고니스트는 하나 이상의 TLR, 예를 들어, 인간 TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9 또는 TLR-10 중 하나 이상을 작동시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 보조제는 TLR 아고니스트이다. 일부 실시양태에서, TLR 아고니스트는 특히 인간 TLR-9를 작동시킨다. 일부 실시양태에서, TLR-9 아고니스트는 CpG 모이어티이다. 본원에서 사용된 바와 같이, CpG 모이어티는 서열 5'-C-포스페이트-G-3', 즉 단 하나의 포스페이트에 의해 분리된 사이토신 및 구아닌을 가진 선형 디뉴클레오타이드이다.
일부 실시양태에서, CpG 모이어티는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개 이상의 CpG 디뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, CpG 모이어티는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개 또는 30개의 CpG 디뉴클레오타이드로 구성된다. 일부 실시양태에서, CpG 모이어티는 1개 내지 5개, 1개 내지 10개, 1개 내지 20개, 1개 내지 30개, 1개 내지 40개, 1개 내지 50개, 5개 내지 10개, 5개 내지 20개, 5개 내지 30개, 10개 내지 20개, 10개 내지 30개, 10개 내지 40개, 또는 10개 내지 50개의 CpG 디뉴클레오타이드를 가진다.
일부 실시양태에서, TLR-9 아고니스트는 합성 ODN(올리고데옥시뉴클레오타이드)이다. CpG ODN은 특정 서열 환경(CpG 모티프)에서 메틸화되지 않은 CpG 디뉴클레오타이드를 함유하는 짧은 합성 단일 가닥 DNA 분자이다. CpG ODN은 게놈 박테리아 DNA에서 발견되는 천연 포스포디에스테르(PO) 골격과 대조적으로, 부분적으로 또는 완전히 포스포로티오화(PS) 골격을 가진다. 면역자극 활성이 상이한 3개의 주요 CpG ODN 클래스, 즉 클래스 A, B 및 C가 있다. CpG-A ODN은 PO 중앙 CpG 함유 팔린드로믹 모티프와 PS 변형된 3' 폴리-G 스트링을 특징으로 한다. 이 ODN은 pDC로부터의 높은 IFN-α 생성을 유도하지만, TLR9 의존성 NF-κB 신호전달 및 전구염증성 사이토카인(예를 들어, IL-6) 생성의 약한 자극제이다. CpG-B ODN은 하나 이상의 CpG 디뉴클레오타이드를 가진 완전한 PS 골격을 함유한다. 이 ODN은 B 세포 및 TLR9 의존성 NF-κB 신호전달을 강력히 활성화시키지만, IFN-α 분비를 약하게 자극한다. CpG-C ODN은 클래스 A 및 B 둘 다의 특징을 겸비한다. 이 ODN은 완전한 PS 골격 및 CpG 함유 팔린드로믹 모티프를 함유한다. C-클래스 CpG ODN은 pDC 및 B 세포 자극으로부터의 강한 IFN-α 생성을 유도한다.
간질 변형 모이어티
고형 종양은 정상 조직의 구조와 유사한 구별되는 구조를 가지며 2개의 구별되는 상호의존성 구획을 포함한다: 실질(신생물성 세포), 및 신생물성 세포가 유도하고 분산되어 있는 간질. 모든 종양은 간질을 갖고 영양 뒷받침 및 노폐물 제거를 위해 간질을 필요로 한다. 세포 현탁액으로서 성장하는 종양(예를 들어, 백혈병, 복수 종양)의 경우, 혈액 혈장은 간질로서 사용된다(Connolly JL et al. Tumor Structure and Tumor Stroma Generation. In: Kufe DW et al., editors. Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition. Hamilton: BC Decker; 2003). 간질은 세포외 기질(ECM) 및 세포외 분자와 함께, 섬유모세포/근섬유모세포, 신경아교세포, 상피 세포, 지방 세포, 혈관 세포, 평활근 세포 및 면역 세포를 비롯한 다양한 세포 유형을 포함한다(Li Hanchen et al. Tumor Microenvironment: The Role of the Tumor Stroma in Cancer. J of Cellular Biochemistry 101: 805-815 (2007)).
본원에 기재된 간질 변형 모이어티는 간질의 구성요소, 예를 들어, ECM 구성요소, 예를 들어, 글리코사미노글리칸, 예를 들어, 히알루로난(히알루론산 또는 HA로서도 알려져 있음), 콘드로이틴 설페이트, 콘드로이틴, 더마탄 설페이트, 헤파린 설페이트, 헤파린, 엔탁틴, 테나신, 아그레칸 및 케라틴 설페이트; 또는 세포외 단백질, 예를 들어, 콜라겐, 라미닌, 엘라스틴, 피브리노겐, 피브로넥틴 및 비트로넥틴을 분해할 수 있는 모이어티(예를 들어, 단백질, 예를 들어, 효소)를 포함한다.
간질 변형 효소
일부 실시양태에서, 간질 변형 모이어티는 효소이다. 예를 들어, 간질 변형 모이어티는 히알루로니다제, 콜라게나제, 콘드로이티나제, 매트릭스 메탈로프로테이나제(예를 들어, 대식세포 메탈로엘라스타제)를 포함할 수 있으나 이들로 제한되지 않는다.
히알루로니다제
히알루로니다제는 동물계 전체에서 발견되는 중성 및 산성 활성 효소의 한 군이다. 히알루로니다제는 기질 특이성 및 작용 기작 면에서 상이하다. 3개의 일반적인 히알루로니다제 클래스가 있다: (1) 주요 최종 생성물로서 사당류 및 육당류를 가진 엔도-베타-N-아세틸헥소사미니다제인 포유동물형 히알루로니다제(EC 3.2.1.35). 이 히알루로니다제는 가수분해 활성 및 트랜스글리코시다제 활성 둘 다를 갖고, 히알루로난 및 콘드로이틴 설페이트를 분해할 수 있다; (2) 박테리아 히알루로니다제(EC 4.2.99.1)는 히알루로난, 및 다양한 정도로 콘드로이틴 설페이트 및 더마탄 설페이트를 분해한다. 이 히알루로니다제는 주로 이당류 최종 생성물을 제공하는 베타 제거 반응에 의해 작동하는 엔도-베타-N-아세틸헥소사미니다제이다; (3) 거머리, 다른 기생충 및 갑각류로부터의 히알루로니다제(EC 3.2.1.36)는 베타 1-3 결합의 가수분해를 통해 사당류 및 육당류 최종 생성물을 생성하는 엔도-베타-글루쿠로니다제이다.
포유동물 히알루로니다제는 2개의 군, 즉 (1) 중성 활성 효소 및 (2) 산 활성 효소로 더 나눌 수 있다. 인간 게놈에는 6개의 히알루로니다제 유사 유전자인HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALP1 및 PH20/SPAM1가 있다. HYALP1은 슈도유전자이며, HYAL3은 임의의 알려져 있는 기질에 대한 효소 활성을 가진 것으로 확인되지 않았다. HYAL4는 콘드로이티나제이고 히알루로난에 대한 활성을 결여한다. HYAL1은 원형 산 활성 효소이고 PH20은 원형 중성 활성 효소이다. HYAL1 및 HYAL2와 같은 산 활성 히알루로니다제는 중성 pH에서 촉매 활성을 결여한다. 예를 들어, HYAL1은 pH 4.5 이상에서 시험관내에서 촉매 활성을 갖지 않는다(Frost and Stern, "A Microtiter-Based Assay for Hyaluronidase Activity Not Requiring Specialized Reagents", Analytical Biochemistry, vol. 251, pp. 263-269 (1997)). HYAL2는 시험관내에서 매우 낮은 특이적 활성을 가진 산 활성 효소이다.
일부 실시양태에서, 히알루로니다제는 포유동물 히알루로니다제이다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제는 재조합 인간 히알루로니다제이다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제는 중성 활성 히알루로니다제이다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제는 중성 활성 가용성 히알루로니다제이다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제는 재조합 PH20 중성 활성 효소이다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제는 재조합 PH20 중성 활성 가용성 효소이다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제는 글리코실화된다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제는 적어도 하나의 N-연결 글리칸을 가진다. 재조합 히알루로니다제는 당분야에서 숙련된 자에게 알려져 있는 통상적인 방법, 예를 들어, 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제7767429호의 방법을 이용함으로써 생성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 히알루로니다제는 rHuPH20이다(Hylenex®로서도 지칭됨; 현재 할로자임(Halozyme)에 의해 제조됨; 2005년에 FDA에 의해 승인됨(예를 들어, 각각의 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Scodeller P (2014) Hyaluronidase and other Extracellular Matrix Degrading Enzymes for Cancer Therapy: New Uses and Nano-Formulations. J Carcinog Mutage 5:178]; 미국 특허 제7767429호; 미국 특허 제8202517호; 미국 특허 제7431380호; 미국 특허 제8450470호; 미국 특허 제8772246호; 미국 특허 제8580252호 참조). rHuPH20은 인간 히알루로니다제 PH20의 가용성 단편을 코딩하는 DNA 플라스미드를 함유하는 유전적으로 조작된 CHO 세포에 의해 생성된다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제는 글리코실화된다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제는 적어도 하나의 N-연결 글리칸을 가진다. 재조합 히알루로니다제는 당분야에서 숙련된 자에게 알려져 있는 통상적인 방법, 예를 들어, 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제7767429호의 방법을 이용함으로써 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, rHuPH20은 하기 아미노산 서열과 적어도 95%(예를 들어, 적어도 96%, 97%, 98%, 99%, 100%) 동일한 서열을 가진다:
Figure pct00104
본원에 제공된 방법들 중 임의의 방법에서, 항-히알루로난 작용제는 히알루로난을 분해하는 작용제일 수 있거나 히알루로난의 합성을 억제하는 작용제일 수 있다. 예를 들어, 항-히알루로난 작용제는 히알루로난 분해 효소일 수 있다. 또 다른 예에서, 항-히알루로난 작용제는 히알루로난 합성을 억제하는 작용제이다. 예를 들어, 항-히알루로난 작용제는 히알루로난 합성을 억제하는 작용제, 예컨대, HA 합성효소에 대한 센스 또는 안티센스 핵산 분자이거나 소분자 약물이다. 예를 들어, 항-히알루로난 작용제는 4-메틸움벨리페론(methylumbelliferone)(MU) 또는 이의 유도체, 또는 레플루노마이드(leflunomide) 또는 이의 유도체이다. 이러한 유도체는 예를 들어, 6,7-디하이드록시-4-메틸 쿠마린 또는 5,7-디하이드록시-4-메틸 쿠마린인 4-메틸움벨리페론(MU)의 유도체를 포함한다.
본원에 제공된 방법의 추가 예에서, 히알루로난 분해 효소는 히알루로니다제이다. 일부 예에서, 히알루로난 분해 효소는 PH20 히알루로니다제, 또는 C-말단 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 부착 부위 또는 GPI 부착 부위의 일부를 결여하는 이의 절두된 형태이다. 구체적인 예에서, 히알루로니다제는 인간, 원숭이, 소, 양, 래트, 마우스 또는 기니피그 PH20으로부터 선택된 PH20이다. 예를 들어, 히알루로난 분해 효소는 중성 활성을 띠고 N-글리코실화되어 있는 인간 PH20 히알루로니다제이고 (a) 전체 길이 PH20이거나 PH20의 C-말단 절두된 형태인 히알루로니다제 폴리펩티드로서, 이때 절두된 형태가 적어도 서열번호 7248의 아미노산 잔기 36 내지 464, 예컨대, 36 내지 481, 36 내지 482, 36 내지 483을 포함하고, 전체 길이 PH20이 서열번호 7248로 기재된 아미노산 서열을 가진 것인 히알루로니다제 폴리펩티드; 또는 (b) 서열번호 7248로 기재된 아미노산 서열의 폴리펩티드 또는 절두된 형태에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 히알루로니다제 폴리펩티드; 또는 (c) 아미노산 치환을 포함하는 (a) 또는 (b)의 히알루로니다제 폴리펩티드로서, 서열번호 7248로 기재된 폴리펩티드에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 가진 아미노산 서열 또는 이의 상응하는 절두된 형태를 가진 히알루로니다제 폴리펩티드로부터 선택된다. 예시적인 예에서, 히알루로난 분해 효소는 rHuPH20으로 명명된 조성물을 포함하는 PH20이다.
다른 예에서, 항-히알루로난 작용제는 중합체와의 접합에 의해 변형된 히알루로난 분해 효소이다. 중합체는 PEG일 수 있고 항-히알루로난 작용제는 PEG화된 히알루로난 분해 효소일 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 방법의 일부 예에서, 히알루로난 분해 효소는 중합체와의 접합에 의해 변형된다. 예를 들어, 히알루로난 분해 효소는 PEG에 접합되므로, 히알루로난 분해 효소는 PEG화된다. 예시적인 예에서, 히알루로난 분해 효소는 PEG화된 PH20 효소(PEGPH20)이다. 본원에 제공된 방법에서, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 프레드니손으로부터 선택된 글루코코르티코이드일 수 있다.
콘드로이티나제
콘드로이티나제는 엔도글리코시다제 반응을 통해 글리코사미노글리칸, 구체적으로 콘드로이틴 및 콘드로이틴 설페이트를 분해하는, 동물계 전체에서 발견되는 효소이다. 일부 실시양태에서, 콘드로이티나제는 포유동물 콘드로이티나제이다. 일부 실시양태에서, 콘드로이티나제는 재조합 인간 콘드로이티나제이다. 일부 실시양태에서, 콘드로이티나제는 HYAL4이다. 다른 예시적인 콘드로이티나제는 콘드로이티나제 ABC(프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris)로부터 유래함; 일본 특허 출원 공개 제6-153947호, T. Yamagata et al. J. Biol. Chem., 243, 1523 (1968), S. Suzuki et al, J Biol. Chem., 243, 1543 (1968)), 콘드로이티나제 AC(플라보박테리움 헤파리눔(Flavobacterium heparinum)으로부터 유래함; T. Yamagata et al., J. Biol. Chem., 243, 1523 (1968)), 콘드로이티나제 AC II(아트로박터 아우레센스(Arthrobacter aurescens)로부터 유래함; K. Hiyama, and S. Okada, J. Biol. Chem., 250, 1824 (1975), K. Hiyama and S. Okada, J. Biochem. (Tokyo), 80, 1201 (1976)), 히알루로니다제 ACIII(플라보박테리움 종 Hp102로부터 유래함; Hirofumi Miyazono et al., Seikagaku, 61, 1023 (1989)), 콘드로이티나제 B(플라보박테리움 헤파리눔으로부터 유래함; Y. M. Michelacci and C. P. Dietrich, Biochem. Biophys. Res. Commun., 56, 973 (1974), Y. M. Michelacci 및 C. P. Dietrich, Biochem. J., 151, 121 (1975), Kenichi Maeyama et al, Seikagaku, 57, 1189 (1985)), 콘드로이티나제 C(플라보박테리움 종 Hp102로부터 유래함; Hirofumi Miyazono et al., S Eikagaku, 61, 1023 (1939)) 등을 포함한다.
매트릭스 메탈로프로테이나제
매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)는 세포외 매트릭스(ECM) 분해에 관여하는 주요 프로테아제인 아연 의존성 엔도펩티다제이다. MMP는 광범위한 세포외 분자 및 다수의 생체활성 분자를 분해할 수 있다. 도메인 구성 및 기질 선호에 따라 6개의 군으로 분류될 수 있는 24개의 MMP 유전자가 인간에서 확인되었다: 콜라게나제(MMP-1, MMP-8 및 MMP-13), 젤라티나제(MMP-2 및 MMP-9), 스트로멜리신(MMP-3, MMP-10 및 MMP-11), 매트릴리신(MMP-7 및 MMP-26), 막 유형(MT)-MMP(MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24 및 MMP-25) 및 기타(MMP-12, MMP-19, MMP-20, MMP-21, MMP-23, MMP-27 및 MMP-28). 일부 실시양태에서, 간질 변형 모이어티는 인간 재조합 MMP(예를 들어, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-15, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20, MMP-21, MMP-22, MMP-23 또는 MMP-24)이다.
콜라게나제
3개의 포유동물 콜라게나제(MMP-1, MMP-8 및 MMP-13)는 콜라겐성 세포외 매트릭스를 절단할 수 있는 주요 분비 엔도펩티다제이다. 콜라게나제는 원섬유 콜라겐 이외의 여러 다른 매트릭스 단백질 및 성장 인자를 비롯한 비-매트릭스 단백질을 절단할 수 있다. 콜라게나제는 비활성 전구형태로서 합성되며, 일단 활성화되면, 그의 활성은 메탈로프로테이나제의 특이적 조직 억제제인 TIMP뿐만 아니라, 비특이적 프로테이나제 억제제에 의해서도 억제된다(Ala-aho R et al. Biochimie. Collagenases in cancer. 2005 Mar-Apr;87(3-4):273-86). 일부 실시양태에서, 간질 변형 모이어티는 콜라게나제이다. 일부 실시양태에서, 콜라게나제는 인간 재조합 콜라게나제이다. 일부 실시양태에서, 콜라게나제는 MMP-1이다. 일부 실시양태에서, 콜라게나제는 MMP-8이다. 일부 실시양태에서, 콜라게나제는 MMP-13이다.
대식세포 메탈로엘라스타제
MMP-12로서도 알려져 있는 대식세포 메탈로엘라스타제(MME)는 MMP의 스트로멜리신 하위군의 구성원이고, 수용성 및 불용성 엘라스틴, 및 제IV형 콜라겐, 피브로넥틴, 라미닌, 비트로넥틴, 엔탁틴, 헤파란 및 콘드로이틴 설페이트를 비롯한 광범위한 매트릭스 및 비-매트릭스 기질의 가수분해를 촉매한다(Erja Kerkela et al. Journal of Investigative Dermatology (2000) 114, 1113-1119; doi:10.1046/j.1523-1747.2000.00993).). 일부 실시양태에서, 간질 변형 모이어티는 MME이다. 일부 실시양태에서, MME는 인간 재조합 MME이다. 일부 실시양태에서, MME는 MMP-12이다.
추가 간질 변형 모이어티
일부 실시양태에서, 간질 변형 모이어티는 간질 또는 세포외 기질(ECM) 구성요소의 수준 또는 생성의 감소; 종양 섬유증의 감소; 간질성 종양 수송의 증가; 종양 관류의 개선; 종양 미세혈관구조의 확장; 종양에서의 간질액 압력(IFP)의 감소; 또는 종양 또는 종양 혈관구조 내로의 작용제, 예를 들어, 암 치료제 또는 세포 요법의 침투 또는 확산의 감소 또는 향상 중 하나 이상을 야기한다.
일부 실시양태에서, 감소된 간질 또는 ECM 구성요소는 글리코사미노글리칸 또는 세포외 단백질, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸은 히알루로난(히알루론산 또는 HA로서도 알려져 있음), 콘드로이틴 설페이트, 콘드로이틴, 더마탄 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 엔탁틴, 테나신, 아그레칸 및 케라틴 설페이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세포외 단백질은 콜라겐, 라미닌, 엘라스틴, 피브리노겐, 피브로넥틴 또는 비트로넥틴으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 간질 변형 모이어티는 종양 간질 또는 세포외 매트릭스(ECM)를 분해하는 효소 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 효소 분자는 히알루로니다제 분자, 콜라게나제 분자, 콘드로이티나제 분자, 매트릭스 메탈로프로테이나제 분자(예를 들어, 대식세포 메탈로엘라스타제), 또는 상기 분자들 중 임의의 분자의 변이체(예를 들어, 단편)로부터 선택된다. 용어 "효소 분자"는 효소의 전체 길이, 단편 또는 변이체, 예를 들어, 천연 생성 효소의 적어도 하나의 기능적 성질을 보유하는 효소 변이체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 간질 변형 모이어티는 히알루론산의 수준 또는 생성을 감소시킨다. 다른 실시양태에서, 간질 변형 모이어티는 히알루로난 분해 효소, 히알루로난 합성을 억제하는 작용제, 또는 히알루론산에 대한 항체 분자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 히알루로난 분해 효소는 히알루로니다제 분자, 예를 들어, 그의 전체 길이 또는 변이체(예를 들어, 이의 단편)이다. 일부 실시양태에서, 히알루로난 분해 효소는 중성 또는 산성 pH, 예를 들어, 약 4 내지 5의 pH에서 활성을 띤다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제 분자는 포유동물 히알루로니다제 분자, 예를 들어, 재조합 인간 히알루로니다제 분자, 예를 들어, 이의 전체 길이 또는 변이체(예를 들어, 이의 단편, 예를 들어, 절두된 형태)이다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제 분자는 HYAL1, HYAL2 또는 PH-20/SPAM1, 또는 이의 변이체(예를 들어, 이의 절두된 형태)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 절두된 형태는 C-말단 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 부착 부위 또는 GPI 부착 부위의 일부를 결여한다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제 분자는 글리코실화되고, 예를 들어, 적어도 하나의 N-연결 글리칸을 포함한다.
일부 실시양태에서, 히알루로니다제 분자는 하기 아미노산 서열 또는 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7256의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00105
일부 실시양태에서, 히알루로니다제 분자는
(i) 서열번호 7256의 36 내지 464의 아미노산 서열;
(ii) 서열번호 7256으로 기재된 아미노산 서열을 가진 PH20의 36 내지 481, 36 내지 482, 또는 36 내지 483의 아미노산 서열; 또는
(iii) 서열번호 7256으로 기재된 아미노산 서열의 폴리펩티드 또는 절두된 형태에 대해 적어도 95% 내지 100% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열; 또는
(iv) 서열번호 7256으로 기재된 아미노산 서열에 대한 30개, 20개, 10개, 5개 이하의 아미노산 치환을 가진 아미노산 서열
을 포함한다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제 분자는 서열번호 7256의 아미노산 서열과 적어도 95%(예를 들어, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제 분자는 서열번호 7256의 뉴클레오타이드 서열과 적어도 95%(예를 들어, 적어도 96%, 97%, 98%, 99%, 100%) 동일한 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된다.
일부 실시양태에서, 히알루로니다제 분자는 PH20, 예를 들어, rHuPH20이다. 일부 실시양태에서, 히알루로니다제 분자는 HYAL1이고 하기 아미노산 서열 또는 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7253의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00106
일부 실시양태에서, 히알루로난 분해 효소, 예를 들어, 히알루로니다제 분자는 중합체를 추가로 포함하고, 예를 들어, 중합체, 예를 들어, PEG에 접합된다. 일부 실시양태에서, 히알루로난 분해 효소는 PEG화된 PH20 효소(PEGPH20)이다. 일부 실시양태에서, 히알루로난 분해 효소, 예를 들어, 히알루로니다제 분자는 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 중쇄 불변 영역, 보다 구체적으로 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 면역글로불린 쇄 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)은 히알루로난 분해 효소, 예를 들어, 히알루로니다제 분자에 연결, 예를 들어, 공유 연결된다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)은 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시키도록 변경, 예를 들어, 돌연변이된다. 일부 실시양태에서, 히알루로난 분해 효소, 예를 들어, 히알루로니다제 분자는 이량체를 형성한다.
일부 실시양태에서, 간질 변형 모이어티는 히알루로난의 합성, 예를 들어, HA 합성효소의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 억제제는 HA 합성효소에 대한 센스 또는 안티센스 핵산 분자를 포함하거나 소분자 약물이다. 일부 실시양태에서, 상기 억제제는 4-메틸움벨리페론(MU) 또는 이의 유도체(예를 들어, 6,7-디하이드록시-4-메틸 쿠마린 또는 5,7-디하이드록시-4-메틸 쿠마린), 또는 레플루노미드 또는 이의 유도체이다.
일부 실시양태에서, 간질 변형 모이어티는 히알루론산에 대한 항체 분자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 간질 변형 모이어티는 콜라게나제 분자, 예를 들어, 포유동물 콜라게나제 분자, 또는 이의 변이체(예를 들어, 단편)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 콜라게나제 분자는 예를 들어, 하기 아미노산 서열 또는 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일하거나(예를 들어, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나) 서열번호 7254의 아미노산 서열에 대한 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖되, 5개, 10개 또는 15개 이하의 변경(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 보존적 치환)을 가진 아미노산 서열을 포함하는 콜라게나제 분자 IV이다:
Figure pct00107
링커
본원에 개시된 다중특이적 또는 다기능성 분자는 링커, 예를 들어, 항원 결합 도메인과 사이토카인 분자, 항원 결합 도메인과 면역 세포 인게이저, 항원 결합 도메인과 간질 변형 모이어티, 사이토카인 분자와 면역 세포 인게이저, 사이토카인 분자와 간질 변형 모이어티, 면역 세포 인게이저와 간질 변형 모이어티, 항원 결합 도메인과 면역글로불린 쇄 불변 영역, 사이토카인 분자와 면역글로불린 쇄 불변 영역, 면역 세포 인게이저와 면역글로불린 쇄 불변 영역, 또는 간질 변형 모이어티와 면역글로불린 쇄 불변 영역 중 하나 이상의 사이의 링커를 추가로 포함할 수 있다. 실시양태에서, 링커는 절단 가능한 링커, 절단 불가능한 링커, 펩티드 링커, 유연성 링커, 강성 링커, 나선형 링커 또는 비-나선형 링커, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 다중특이적 분자는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 링커, 예를 들어, 펩티드 링커를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 펩티드 링커는 Gly 및 Ser을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 GGGGS(서열번호 7249); GGGGSGGGGS(서열번호 7250); GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 7251); 및 DVPSGPGGGGGSGGGGS(서열번호 7252)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 (예를 들어, 문헌[Protein Eng. (2001) 14 (8): 529-532]에 기재된 바와 같은) A(EAAAK)nA(서열번호 7255) 패밀리의 링커이다. 이들은 n이 2 내지 5인 경직 나선형 링커이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 AEAAAKEAAAKAAA(서열번호 75); AEAAAKEAAAKEAAAKAAA(서열번호 76); AEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAAA(서열번호 77); 및 AEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAAA(서열번호 78)로부터 선택된다.
핵산
상기 언급된 다중특이적 또는 다기능성 분자를 코딩하는 핵산도 개시된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같이 항체 분자의 중쇄와 경쇄 가변 영역 및 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 특징으로 한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 개시된 하나 이상의 항체 분자로부터 선택된 항체 분자의 각각 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 제1 핵산 및 제2 핵산을 특징으로 한다. 핵산은 본원의 표에 기재된 뉴클레오타이드 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하거나, 3개, 6개, 15개, 30개 또는 45개 이하의 뉴클레오타이드에 의해 본원의 표에 제시된 서열과 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 기재된 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들어, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나 하나 이상의 치환, 예를 들어, 보존적 치환을 가진 서열)을 가진 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 기재된 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들어, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나 하나 이상의 치환, 예를 들어, 보존적 치환을 가진 서열)을 가진 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 기재된 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들어, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나 하나 이상의 치환, 예를 들어, 보존적 치환을 가진 서열)을 가진 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 기재된 뉴클레오타이드 서열 또는 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들어, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 가진 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 기재된 뉴클레오타이드 서열 또는 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들어, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 가진 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 기재된 뉴클레오타이드 서열 또는 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들어, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 가진 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 핵산은 본원에 개시된 사이토카인 분자, 면역 세포 인게이저 또는 간질 변형 모이어티를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원은 본원에 기재된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특징으로 한다. 상기 핵산은 이하에 더 상세히 기재된 바와 같이 동일한 숙주 세포 또는 별도의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별도의 벡터에 존재할 수 있다.
벡터
본원은 본원에 기재된 다중특이적 또는 다기능성 분자를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터도 제공한다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 다중특이적 또는 다기능성 분자를 코딩하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 벡터는 바이러스, 플라스미드, 코스미드, 람다 파지 또는 효모 인공 염색체(YAC)를 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
수많은 벡터 시스템이 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 클래스의 벡터는 예를 들어, 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 바쿨로바이러스, 레트로바이러스(라우스 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스와 같은 동물 바이러스로부터 유래한 DNA 요소를 사용한다. 또 다른 클래스의 벡터는 셈리키 포레스트(Semliki Forest) 바이러스, 동부 말(Eastern Equine) 뇌염 바이러스 및 플라비바이러스(Flavivirus)와 같은 RNA 바이러스로부터 유래한 RNA 요소를 사용한다.
추가로, DNA가 염색체에 안정적으로 통합되어 있는 세포는 형질감염된 숙주 세포의 선택을 가능하게 하는 하나 이상의 마커를 도입함으로써 선택될 수 있다. 마커는 예를 들어, 영양요구성 숙주에 대한 원영양성(prototropy), 살생물제 내성(예를 들어, 항생제), 또는 구리 등과 같은 중금속에 대한 내성을 제공할 수 있다. 선택 마커 유전자는 발현될 DNA 서열에 직접 연결될 수 있거나 공형질전환에 의해 동일한 세포 내로 도입될 수 있다. mRNA의 최적 합성을 위해 추가 요소가 필요할 수도 있다. 이러한 요소는 전사 프로모터, 인핸서 및 종결 신호뿐만 아니라 스플라이스 신호도 포함할 수 있다.
구축물을 함유하는 발현 벡터 또는 DNA 서열이 발현을 위해 준비되면, 발현 벡터는 적절한 숙주 세포 내로 형질감염될 수 있거나 도입될 수 있다. 이를 달성하기 위해, 예를 들어, 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 전기천공, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 형질감염, 유전자 총, 지질 기반 형질감염 또는 다른 통상적인 기법과 같은 다양한 기법을 이용할 수 있다. 원형질체 융합의 경우, 세포를 배지에서 생장시키고 적절한 활성에 대해 스크리닝한다. 수득된 형질감염된 세포를 배양하고 생성된 항체 분자를 회수하는 방법 및 조건은 당분야에서 숙련된 자에게 알려져 있고, 본 설명을 기반으로, 사용되는 구체적인 발현 벡터 및 포유동물 숙주 세포에 따라 달라질 수 있거나 최적화될 수 있다.
세포
또 다른 측면에서, 본원은 본원에 기재된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특징으로 한다. 핵산은 동일한 숙주 세포 또는 별개의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별개의 벡터에 존재할 수 있다. 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어, 포유동물 세포, 곤충 세포, 효모 세포, 또는 원핵 세포, 예를 들어, 대장균일 수 있다. 예를 들어, 포유동물 세포는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 예시적인 포유동물 세포는 림프구 세포주(예를 들어, NSO), 중국 햄스터 난소 세포(CHO), COS 세포, 난모세포 및 형질전환 동물의 세포, 예를 들어, 유선 상피 세포를 포함한다.
본 발명은 본원에 기재된 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포도 제공한다.
한 실시양태에서, 숙주 세포는 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하도록 유전적으로 조작된다.
한 실시양태에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용함으로써 유전적으로 조작된다. 어구 "발현 카세트"는 그의 서열과 호환되는 숙주에서 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있는 뉴클레오타이드 서열을 의미한다. 이러한 카세트는 프로모터, 인트론을 갖거나 갖지 않는 개방 판독 프레임, 및 종결 신호를 포함할 수 있다. 발현에 영향을 미치는 데 필요하거나 도움이 되는 추가 인자, 예를 들어, 유도성 프로모터도 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
세포는 진핵 세포, 박테리아 세포, 곤충 세포 또는 인간 세포일 수 있으나 이들로 제한되지 않는다. 적합한 진핵 세포는 Vero 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 적합한 곤충 세포는 Sf9 세포를 포함하나 이로 제한되지 않는다.
용도 및 병용 요법
본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 다중특이적 분자를 사용하여, 예를 들어, 본원에 기재된 약학 조성물을 사용하여 대상체에서 암을 치료하는 단계를 포함한다. 암의 성장을 억제하고/하거나 하나 이상의 암 세포를 사멸시키는 방법뿐만 아니라, 대상체에서 암의 증상을 감소시키거나 완화하는 방법도 제공한다. 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 다중특이적 분자 또는 본원에 기재된 약학 조성물을 투여받은 대상체에서 종양의 크기를 감소시키고/시키거나 암 세포의 수를 감소시킨다.
실시양태에서, 암은 혈액암이다. 실시양태에서, 혈액암은 백혈병 또는 림프종이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "혈액암"은 조혈 또는 림프 조직의 종양, 예를 들어, 혈액, 골수 또는 림프절에 영향을 미치는 종양을 지칭한다. 예시적인 혈액 악성종양은 백혈병(예를 들어, 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수원성 백혈병(CML), 모발 세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병(AMoL), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 소아 골수단핵구성 백혈병(JMML) 또는 거대 과립 림프구성 백혈병), 림프종(예를 들어, AIDS 관련 림프종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종(예를 들어, 고전적인 호지킨 림프종 또는 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종), 균상 식육종, 비호지킨 림프종(예를 들어, B 세포 비호지킨 림프종(예를 들어, 버킷 림프종, 소림프구성 림프종(CLL/SLL), 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모구성 대세포 림프종, 전구체 B 림프모구성 림프종 또는 맨틀 세포 림프종) 또는 T 세포 비호지킨 림프종(균상 식육종, 역형성 대세포 림프종 또는 전구체 T 림프모구성 림프종)), 원발성 중추신경계 림프종, 세자리 증후군, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 만성 골수증식성 신생물, 랑게르한스 세포 조직구증, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 골수이형성 증후군, 또는 골수이형성/골수증식성 신생물을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
실시양태에서, 암은 고형 암이다. 예시적인 고형 암은 난소암, 직장암, 위암, 고환암, 항문 부위의 암, 자궁암, 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 카포시 육종, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체 선종, 표피암, 자궁경부 편평세포암의 암종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 질 암종, 연조직 육종, 요도암, 외음부 암종, 음경암, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신우 암종, 척수 축 종양, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 상기 암들의 전이성 병변, 또는 이들의 조합을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 암은 상피, 중간엽 또는 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 치료되는 암은 고형 종양(예를 들어, 카르시노이드, 암종 또는 육종), 연조직 종양(예를 들어, 헴 악성종양) 및 전이성 병변, 예를 들어, 본원에 개시된 암들 중 임의의 암의 전이성 병변이다. 한 실시양태에서, 치료되는 암은 섬유성 또는 결합조직형성 고형 종양, 예를 들어, 제한된 종양 관류, 압박된 혈관, 섬유성 종양 간질 또는 증가된 간질액 압력 중 하나 이상을 가진 종양이다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 췌장(예를 들어, 췌장 선암종 또는 췌장관 선암종), 유방암, 결장암, 결장직장암, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암(SCLC) 또는 비소세포 폐암(NSCLC)), 피부암, 난소암, 간암, 식도암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암 또는 전립선암 중 하나 이상으로부터 선택된다.
암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프 악성종양을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예는 이하에 기재되어 있으며, 편평세포암(예를 들어, 상피 편평세포암), 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종을 포함하는 폐암, 복막암, 간세포암, 위장암을 포함하는 위암 또는 복부암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 및 두경부암을 포함한다. 용어 "암"은 원발성 악성 세포 또는 종양(예를 들어, 그의 세포가 원래 악성종양 또는 종양 부위 이외의 대상체의 신체 부위로 이동하지 않았음) 및 2차 악성 세포 또는 종양(예를 들어, 악성 세포 또는 종양 세포가 원래 종양 부위와 상이한 2차 부위로 이동하는 것인 전이로부터 발생한 악성 세포 또는 종양)을 포함한다.
암 또는 악성종양의 다른 예는 급성 소아 림프모구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 성인(원발성) 간세포암, 성인(원발성) 간암, 성인 급성 림프구성 백혈병, 성인 급성 골수성 백혈병, 성인 호지킨병, 성인 호지킨 림프종, 성인 림프구성 백혈병, 성인 비호지킨 림프종, 성인 원발성 간암, 성인 연조직 육종, AIDS 관련 림프종, AIDS 관련 악성종양, 항문암, 성상세포종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 신경아교종, 뇌종양, 유방암, 신우 및 요관의 암, 중추신경계 (원발성) 림프종, 중추신경계 림프종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 자궁경부암, 소아 (원발성) 간세포암, 소아 (원발성) 간암, 소아 급성 림프모구성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 뇌간 신경아교종, 소아 소뇌 성상세포종, 소아 대뇌 성상세포종, 소아 두개외 생식 세포 종양, 소아 호지킨병, 소아 호지킨 림프종, 소아 시상하부 및 시각 경로 신경아교종, 소아 림프모구성 백혈병, 소아 수모세포종, 소아 비호지킨 림프종, 소아 송과체 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 소아 원발성 간암, 소아 횡문근육종, 소아 연조직 육종, 소아 시각 경로 및 시상하부 신경아교종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 결장암, 피부 T 세포 림프종, 내분비 췌장 섬 세포 암종, 자궁내막암, 뇌실막종, 상피암, 식도암, 유잉 육종 및 관련 종양, 외분비 췌장암, 두개외 생식 세포 종양, 생식선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 안암, 여성 유방암, 고셔병, 담낭암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 종양, 생식 세포 종양, 임신 영양막 종양, 모발 세포 백혈병, 두경부암, 간세포암, 호지킨병, 호지킨 림프종, 고감마글로불린혈증, 하인두암, 장암, 안내 흑색종, 섬세포 암종, 섬세포 췌장암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 입술 및 구강암, 간암, 폐암, 림프증식성 장애, 마크로글로불린혈증, 남성 유방암, 악성 중피종, 악성 흉선종, 수모세포종, 흑색종, 중피종, 전이성 잠복 원발성 편평 경부암, 전이성 원발성 편평 경부암, 전이성 편평 경부암, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 골수이형성 증후군, 골수원성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수증식성 장애, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 임신 동안 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 잠복 원발성 전이성 편평 경부암, 구인두암, 골/악성 섬유 육종, 골육종/악성 섬유 조직구종, 뼈의 골육종/악성 섬유 조직구종, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재력 종양, 췌장암, 파라단백혈증, 자반증, 부갑상선암, 음경암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 간암, 전립선암, 직장암, 신장세포암, 신우 및 요관암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 사르코이드증 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 경부암, 위암, 천막상 원시 신경외배엽 및 송과체 종양, T 세포 림프종, 고환암, 흉선종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포암, 이행 신우 및 요관암, 영양막 종양, 요관 및 신우 세포암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 시각 경로 및 시상하부 신경아교종, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 윌름스 종양, 및 상기 나열된 장기 시스템에 위치하는, 신생물 이외의 임의의 다른 증식성 질환을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 앞서 및 본원에 기재된 다중특이적 분자는 과증식성 장애, 예를 들어, 과증식성 결합 조직 장애(예를 들어, 과증식성 섬유성 질환)를 치료하는 데 사용된다. 한 실시양태에서, 과증식성 섬유성 질환은 전신성 또는 장기 특이적 질환이다. 예시적인 과증식성 섬유성 질환은 전신성 장애(예를 들어, 전신 경화증, 다병소성 섬유경화증, 골수 이식 수용자의 경피성 이식편 대 숙주 질환, 신원성 전신 섬유증, 피부경화증), 및 장기 특이적 장애(예를 들어, 눈, 폐, 간, 심장, 신장, 췌장, 피부 및 다른 장기의 섬유증)를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 다른 실시양태에서, 장애는 간경변증 또는 결핵으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 장애는 나병이다.
실시양태에서, 다중특이적 분자(또는 약학 조성물)는 치료되거나 예방될 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 투여의 양 및 빈도는 환자의 상태, 및 환자의 질환의 유형과 중증도와 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 적절한 용량은 임상 시험에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, "유효량" 또는 "치료량"이 표시되어 있을 때, 투여될 약학 조성물(또는 다중특이적 분자)의 정확한 양은 종양 크기, 감염 또는 전이의 정도, 대상체의 연령, 체중 및 상태의 개별 차이를 고려함으로써 의사에 의해 결정될 수 있다. 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 104개 내지 109개의 세포/kg 체중, 예를 들어, 105개 내지 106개 세포/kg 체중(이 범위 내의 모든 정수 값을 포함함)의 용량으로 투여될 수 있다. 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 이 용량으로 다회 투여될 수 있다. 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 면역요법에서 설명된 주입 기법을 이용함으로써 투여될 수 있다(예를 들어, 문헌[Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988] 참조).
실시양태에서, 암은 골수증식성 신생물, 예를 들어, 원발성 또는 특발성 골수섬유증(MF), 본태성 혈소판증가증(ET), 진성 적혈구증가증(PV) 또는 만성 골수원성 백혈병(CML)이다. 실시양태에서, 암은 골수섬유증이다. 실시양태에서, 대상체는 골수섬유증을 가진다. 실시양태에서, 대상체는 칼레티쿨린(calreticulin) 돌연변이, 예를 들어, 본원에 개시된 칼레티쿨린 돌연변이를 가진다. 실시양태에서, 대상체는 JAK2-V617F 돌연변이를 갖지 않는다. 실시양태에서, 대상체는 JAK2-V617F 돌연변이를 가진다. 실시양태에서, 대상체는 MPL 돌연변이를 가진다. 실시양태에서, 대상체는 MPL 돌연변이를 갖지 않는다.
실시양태에서, 암은 고형 암이다. 예시적인 고형 암은 난소암, 직장암, 위암, 고환암, 항문 부위의 암, 자궁암, 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 카포시 육종, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체 선종, 표피암, 자궁경부 편평세포암의 암종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 질 암종, 연조직 육종, 요도암, 외음부 암종, 음경암, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신우 암종, 척수 축 종양, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 상기 암의 전이성 병변, 또는 이들의 조합을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
실시양태에서, 다중특이적 분자 또는 약학 조성물은 대상체에게 비경구 투여된다. 실시양태에서, 세포는 대상체에게 정맥내, 피하, 종양내, 결절내, 근육내, 피내 또는 복강내 투여된다. 실시양태에서, 세포는 종양 또는 림프절에 직접 투여, 예를 들어, 주사된다. 실시양태에서, 세포는 주입(예를 들어, 문헌[Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988]에 기재된 바와 같음) 또는 정맥내 푸시로서 투여된다. 실시양태에서, 세포는 주사 가능한 데포 제제로서 투여된다.
실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 실시양태에서, 대상체는 인간, 원숭이, 돼지, 개, 고양이, 소, 양, 염소, 토끼, 래트 또는 마우스이다. 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체, 예를 들어, 18세 미만, 예를 들어, 17세, 16세, 15세, 14세, 13세, 12세, 11세, 10세, 9세, 8세, 7세, 6세, 5세, 4세, 3세, 2세, 1세 이하의 소아 대상체이다. 실시양태에서, 대상체는 성인, 예를 들어, 적어도 18세, 예를 들어, 적어도 19세, 20세, 21세, 22세, 23세, 24세, 25세, 25세 내지 30세, 30세 내지 35세, 35세 내지 40세, 40세 내지 50세, 50세 내지 60세, 60세 내지 70세, 70세 내지 80세, 또는 80세 내지 90세의 성인이다.
병용 요법
본원에 개시된 다중특이적 또는 다기능성 분자는 제2 치료제 또는 시술과 함께 사용될 수 있다.
실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 분자 및 제2 치료제 또는 시술은 대상체가 암으로 진단받은 후, 예를 들어, 암이 대상체로부터 제거되기 전에 투여/수행된다. 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 분자 및 제2 치료제 또는 시술은 동시에 또는 함께 투여/수행된다. 예를 들어, 한 치료의 전달은 두 번째 치료의 전달이 시작될 때 여전히 일어나고 있으며, 예를 들어, 치료의 투여에 있어서 중첩이 있다. 다른 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 분자 및 제2 치료제 또는 시술은 순차적으로 투여/수행된다. 예를 들어, 한 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 중단된다.
실시양태에서, 병용 요법은 작용제 단독을 사용한 단일요법보다 더 효과적인 치료로 이어질 수 있다. 실시양태에서, 제1 치료와 제2 치료의 조합은 제1 또는 제2 치료 단독보다 더 효과적이다(예를 들어, 증상 및/또는 암 세포의 더 큰 감소를 유발함). 실시양태에서, 병용 요법은 단일요법으로서 투여될 때 유사한 효과를 달성하기 위해 일반적으로 요구되는 제1 또는 제2 치료의 용량에 비해 더 낮은 용량의 제1 또는 제2 치료의 사용을 허용한다. 실시양태에서, 병용 요법은 부분적으로 상가적인 효과, 전체적으로 상가적인 효과, 또는 상가적인 효과보다 더 큰 효과를 가진다.
한 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 분자는 요법, 예를 들어, 암 요법(예를 들어, 항암제, 면역요법, 광역학 요법(PDT), 수술 및/또는 방사선 중 하나 이상)과 함께 투여된다. 용어 "화학요법", "화학요법제" 및 "항암제"는 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 다중특이적 또는 다기능성 분자 및 요법, 예를 들어, 암 요법의 투여는 순차적(중첩이 있거나 없음) 또는 동시적일 수 있다. 다중특이적 또는 다기능성 분자의 투여는 요법(예를 들어, 암 요법)의 과정 동안 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 본원에 기재된 특정 요법은 암 및 비-암성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, PDT 효능은 본원에 기재된 방법 및 조성물을 사용함으로써 암성 상태 및 비-암성 상태(예를 들어, 결핵)에서 향상될 수 있다(예를 들어, 문헌[Agostinis, P. et al. (2011) CA Cancer J. Clin. 61:250-281]에서 검토됨).
항암 요법
다른 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 분자는 저분자량 또는 소분자량 화학요법제와 함께 투여된다. 예시적인 저분자량 또는 소분자량 화학요법제는 13-시스-레티노산(이소트레티노인, ACCUTANE®), 2-CdA(2-클로로데옥시아데노신, 클라드리빈, LEUSTATIN™), 5-아자시티딘(아자시티딘, VIDAZA®), 5-플루오로우라실(5-FU, 플루오로우라실, ADRUCIL®), 6-머캡토퓨린(6-MP, 머캡토퓨린, PURINETHOL®), 6-TG(6-티오구아닌, 티오구아닌, THIOGUANINE TABLOID®), 아브락산(파클리탁셀 단백질에 결합됨), 악티노마이신-D(닥티노마이신, COSMEGEN®), 알리트레티노인(PANRETIN®), 올-트랜스레티노산(ATRA, 트레티노인, VESANOID®), 알트레타민(헥사메틸멜라민, HMM, HEXALEN®), 아메토프테린(메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, MTX, TREXALL™, RHEUMATREX®), 아미포스틴(ETHYOL®), 아라비노실사이토신(Ara-C, 사이타라빈, CYTOSAR-U®), 삼산화비소(TRISENOX®), 아스파라기나제(에르위니아(Erwinia) L-아스파라기나제, L-아스파라기나제, ELSPAR®, KIDROLASE®), BCNU(카무스틴, BiCNU®), 벤다무스틴(TREANDA®), 벡사로텐(TARGRETIN®), 블레오마이신(BLENOXANE®), 부설판(BUSULFEX®, MYLERAN®), 칼슘 류코보린(시트로보룸(Citrovorum) 인자, 폴린산, 류코보린), 캄프토테신-11(CPT-11, 이리노테칸, CAMPTOSAR®), 카페시타빈(XELODA®), 카보플라틴(PARAPLATIN®), 카무스틴 웨이퍼(카무스틴 임플란트를 가진 프롤리페프로스판(prolifeprospan) 20, GLIADEL® 웨이퍼), CCI-779(템시롤리무스, TORISEL®), CCNU(로무스틴, CeeNU), CDDP(시스플라틴, PLATINOL®, PLATINOL-AQ®), 클로람부실(류케란), 사이클로포스파미드(CYTOXAN®, NEOSAR®), 다카바진(DIC, DTIC, 이미다졸 카복스아미드, DTIC-DOME®), 다우노마이신(다우노루비신, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 루비도마이신 하이드로클로라이드, CERUBIDINE®), 데시타빈(DACOGEN®), 덱스라족산(ZINECARD®), DHAD(미톡산트론, NOVANTRONE®), 도세탁셀(TAXOTERE®), 독소루비신(ADRIAMYCIN®, RUBEX®), 에피루비신(ELLENCE™), 에스트라무스틴(EMCYT®), 에토포사이드(VP-16, 에토포사이드 포스페이트, TOPOSAR®, VEPESID®, ETOPOPHOS®), 플록수리딘(FUDR®), 플루다라빈(FLUDARA®), 플루오로우라실(크림)(CARAC™, EFUDEX®, FLUOROPLEX®), 젬시타빈(GEMZAR®), 하이드록시우레아(HYDREA®, DROXIA™, MYLOCEL™), 이다루비신(IDAMYCIN®), 이포스파마이드(IFEX®), 익사베필론(IXEMPRA™), LCR(류로크리스틴, 빈크리스틴, VCR, ONCOVIN®, VINCASAR PFS®), L-PAM(L-사르코라이신, 멜팔란, 페닐알라닌 머스타드, ALKERAN®), 메클로레타민(메클로레타민 하이드로클로라이드, 무스틴, 질소 머스타드, MUSTARGEN®), 메스나(MESNEX™), 미토마이신(미토마이신-C, MTC, MUTAMYCIN®), 넬라라빈(ARRANON®), 옥살리플라틴(ELOXATIN™), 파클리탁셀(TAXOL®, ONXAL™), 페가스파가제(PEG-L-아스파라기나제, ONCOSPAR®), PEMETREXED(ALIMTA®), 펜토스타틴(NIPENT®), 프로카바진(MATULANE®), 스트렙토조신(ZANOSAR®), 테모졸로마이드(TEMODAR®), 테니포사이드(VM-26, VUMON®), TESPA(티오포스포아미드, 티오테파, TSPA, THIOPLEX®), 토포테칸(HYCAMTIN®), 빈블라스틴(빈블라스틴 설페이트, 빈칼류코블라스틴, VLB, ALKABAN-AQ®, VELBAN®), 비노렐빈(비노렐빈 타르트레이트, NAVELBINE®), 및 보리노스타트(ZOLINZA®)를 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 분자는 생물제제와 함께 투여된다. 암 치료에 유용한 생물제제는 당분야에 알려져 있고 본 발명의 결합 분자는 예를 들어, 이러한 알려진 생물제제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, FDA는 유방암 치료를 위해 하기 생물제제를 승인하였다: HERCEPTIN®(트라스투주맙, 제넨테크 인코포레이티드(Genentech Inc.), 캘리포니아주 사우쓰 샌프란시스코; HER2 양성 유방암에서 항종양 활성을 가진 인간화된 단일클론 항체); FASLODEX®(풀베스트란트(fulvestrant), 아스트라제네카 파마슈티칼스 엘피(AstraZeneca Pharmaceuticals, LP), 델라웨어주 윌밍톤; 유방암 치료에 사용되는 에스트로겐-수용체 길항제); ARIMIDEX®(아나스트로졸(anastrozole), 아스트라제네카 파마슈티칼스 엘피; 에스트로겐을 만드는 데 필요한 효소인 아로마타제를 차단하는 비스테로이드성 아로마타제 억제제); Aromasin®(엑세메스탄(exemestane), 화이자 인코포레이티드(Pfizer Inc.), 뉴욕주 뉴욕; 유방암 치료에 사용되는 비가역적 스테로이드성 아로마타제 불활성화제); FEMARA®(레트로졸(letrozole), 노바티스 파마슈티칼스(Novartis Pharmaceuticals), 뉴욕주 이스트 하노버; FDA에 의해 유방암 치료용으로 승인된 비스테로이드성 아로마타제 억제제); 및 NOLVADEX®(타목시펜, 아스트라제네카 파마슈티칼스 엘피; FDA에 의해 유방암 치료용으로 승인된 비스테로이드성 항에스트로겐). 본 발명의 결합 분자와 조합될 수 있는 다른 생물제제는 AVASTIN®(베바시주맙, 제넨테크 인코포레이티드; 혈관신생을 억제하도록 설계된 첫 번째 FDA 승인 요법); 및 ZEVALIN®(이브리투모맙 티욱세탄, 바이오겐 아이덱(Biogen Idec), 매사추세츠주 캠브리지; 현재 B 세포 림프종 치료용으로 승인된 방사성표지된 단일클론 항체)을 포함한다.
또한, FDA는 결장직장암의 치료를 위해 하기 생물제제를 승인하였다: AVASTIN®; ERBITUX®(세툭시맙, 임클론 시스템스 인코포레이티드(ImClone Systems Inc.), 뉴욕주 뉴욕, 및 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb), 뉴욕주 뉴욕; 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 대해 유도된 단일클론 항체임); GLEEVEC®(이마티닙 메실레이트; 단백질 키나제 억제제); 및 ERGAMISOL®(레바미솔(levamisole) 염산염, 얀센 파마슈티카 프로덕츠 엘피(Janssen Pharmaceutica Products, LP), 뉴욕주 티투스빌; 듀크의 단계(Dukes' Stage) C 결장암을 가진 환자의 외과적 절제 후 5-플루오로우라실과 함께 보조제 치료제로서 1990년에 FDA에 의해 승인된 면역조절제).
폐암의 치료를 위해, 예시적인 생물제제는 TARCEVA®(에를로티닙 HCL, 오에스아이 파마슈티칼스 인코포레이티드(OSI Pharmaceuticals Inc.), 뉴욕주 멜빌; 인간 표피 성장 인자 수용체 1(HER1) 경로를 표적화하도록 설계된 소분자)를 포함한다.
다발성 골수종의 치료를 위해, 예시적인 생물제제는 VELCADE® 벨케이드(Velcade)(보르테조밉, 밀레니움 파마슈티칼스(Millennium Pharmaceuticals), 매사추세츠주 캠브리지; 프로테아좀 억제제)를 포함한다. 추가 생물제제는 THALIDOMID®(탈리도마이드, 셀진 코포레이션(Clegene Corporation), 뉴욕주 워렌; 면역조절제이며 골수종 세포의 생장과 생존을 억제하는 능력 및 항-혈관신생을 포함하는 다수의 작용을 가진 것으로 보임)를 포함한다.
추가 예시적인 암 치료 항체는 3F8, 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알라시주맙 페골, 알렘투주맙(CAMPATH®, MABCAMPATH®), 알투모맙 펜테테이트(HYBRI-CEAKER®), 아나투모맙 마페나톡스, 안루킨주맙(IMA-638), 아폴리주맙, 아르시투모맙(CEA-SCAN®), 바비툭시맙, 벡투모맙(LYMPHOSCAN®), 벨리무맙(BENLYSTA®, LYMPHOSTAT-B®), 베실레소맙(SCINTIMUN®), 베바시주맙(AVASTIN®), 비바투주맙 메르탄신, 블리나투모맙, 브렌툭시맙 베도틴, 칸투주맙 메르탄신, 카프로맙 펜데타이드(PROSTASCINT®), 카투막소맙(REMOVAB®), CC49, 세툭시맙(C225, 에르비툭스®), 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클리바투주맙 테트락세탄, 코나투맙, 다세투주맙, 데노수맙(PROLIA®), 데투모맙, 에크로멕시맙, 에드레콜로맙(PANOREX®), 엘로투주맙, 에피투모맙 시툭세탄, 에프라투주맙, 에르투막소맙(REXOMUN®), 에타라시주맙, 파레투주맙, 피기투무맙, 프레솔리무맙, 갈릭시맙, 겜투주맙 오조가미신(MYLOTARG®), 기렌툭시맙, 글렘바투무맙 베도틴, 이브리투모맙(이브리투모맙 티욱세탄, ZEVALIN®), 이고보맙(INDIMACIS-125®), 인테투무맙, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 이라투무맙, 라베투주맙(CEA-CIDE®), 렉사투무맙, 린투주맙, 루카투무맙, 루밀릭시맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 나콜로맙 타페나톡스, 나프투모맙 에스타페나톡스, 네시투무맙, 니모투주맙(THERACIM®, THERALOC®), 노페투모맙 메르펜탄(VERLUMA®), 오파투무맙(ARZERRA®), 올라라투맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙(OVAREX®), 파니투무맙(VECTIBIX®), 펨투모맙(THERAGYN®), 퍼투주맙(OMNITARG®), 핀투모맙, 프리투무맙, 라무시루맙, 라니비주맙(LUCENTIS®), 릴로투무맙, 리툭시맙(MABTHERA®, RITUXAN®), 로바투무맙, 사투모맙 펜데타이드, 시브로투주맙, 실툭시맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄(AFP-CIDE®), 타플리투모맙 파톡스, 테나투모맙, TGN1412, 티실리무맙(트레멜리무맙), 티가투주맙, TNX-650, 토시투모맙(BEXXAR®), 트라스투주맙(HERCEPTIN®), 트레멜리무맙, 투코투주맙 셀몰류킨, 벨투주맙, 볼로식시맙, 보투무맙(HUMASPECT®), 잘루투무맙(HUMAX-EGFR®) 및 자놀리무맙(HUMAX-CD4®)을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 분자는 바이러스 암 치료제와 함께 투여된다. 예시적인 바이러스 암 치료제는 백시니아 바이러스(vvDD-CDSR), 암배아 항원 발현 홍역 바이러스, 재조합 백시니아 바이러스(TK-고갈 플러스 GM-CSF), 세네카 밸리(Seneca Valley) 바이러스-001, 뉴캐슬 바이러스, 콕사키 바이러스 A21, GL-ONC1, EBNA1 C-말단/LMP2 키메라 단백질 발현 재조합 변형 백시니아 안카라(Ankara) 백신, 암배아 항원 발현 홍역 바이러스, G207 종양용해성 바이러스, p53을 발현하는 변형 백시니아 바이러스 안카라 백신, OncoVEX GM-CSF 변형 헤르페스-심플렉스 1 바이러스, 계두 바이러스 백신 벡터, 재조합 백시니아 전립선 특이적 항원 백신, 인간 유두종바이러스 16/18 L1 바이러스 유사 입자/AS04 백신, MVA-EBNA1/LMP2 Inj. 백신, 4가 HPV 백신, 4가 인간 유두종바이러스(제6형, 제11형, 제16형, 제18형) 재조합 백신(GARDASIL®), 재조합 계두-CEA(6D)/TRICOM 백신; 재조합 백시니아-CEA(6D)-TRICOM 백신, 재조합 변형 백시니아 안카라-5T4 백신, 재조합 계두-TRICOM 백신, 종양용해성 헤르페스 바이러스 NV1020, HPV L1 VLP 백신 V504, 인간 유두종바이러스 2가(제16형 및 제18형) 백신(CERVARIX®), 헤르페스 심플렉스 바이러스 HF10, Ad5CMV-p53 유전자, 재조합 백시니아 DF3/MUC1 백신, 재조합 백시니아-MUC-1 백신, 재조합 백시니아-TRICOM 백신, ALVAC MART-1 백신, 인간 프레프로엔케팔린(NP2)을 발현하는 복제 결함 헤르페스 심플렉스 바이러스 제I형(HSV-1) 벡터, 야생형 레오바이러스, 레오바이러스 제3형 디어링(Dearing)(REOLYSIN®), 종양용해성 바이러스 HSV1716, 엡스타인-바 바이러스 표적 항원을 코딩하는 재조합 변형 백시니아 안카라(MVA) 기반 백신, 재조합 계두-전립선 특이적 항원 백신, 재조합 백시니아 전립선 특이적 항원 백신, 재조합 백시니아-B7.1 백신, rAd-p53 유전자, Ad5-델타24RGD, HPV 백신 580299, JX-594(티미딘 키나제 결실 백시니아 바이러스 플러스 GM-CSF), HPV-16/18 L1/AS04, 계두 바이러스 백신 벡터, 백시니아-티로시나제 백신, MEDI-517 HPV-16/18 VLP AS04 백신, 헤르페스 심플렉스 바이러스 TK99UN의 티미딘 키나제를 함유하는 아데노바이러스 벡터, HspE7, FP253/플루다라빈(Fludarabine), ALVAC(2) 흑색종 다중항원 치료 백신, ALVAC-hB7.1, 카나리폭스(canarypox)-hIL-12 흑색종 백신, Ad-REIC/Dkk-3, rAd-IFN SCH 721015, TIL-Ad-INFg, Ad-ISF35 및 콕사키바이러스 A21(CVA21, CAVATAK®)을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 분자는 나노약제와 함께 투여된다. 예시적인 암 나노약제는 ABRAXANE®(파클리탁셀에 결합된 알부민 나노입자), CRLX101(선형 사이클로덱스트린 기반 중합체에 접합된 CPT), CRLX288(도세탁셀을 생분해성 중합체 폴리(젖산-코-글리콜산)에 접합시킴), 사이타라빈 리포좀(리포좀 Ara-C, DEPOCYT™), 다우노루비신 리포좀(DAUNOXOME®), 독소루비신 리포좀(DOXIL®, CAELYX®), 캡슐화된 다우노루비신 시트레이트 리포좀(DAUNOXOME®) 및 PEG 항-VEGF 앱타머(MACUGEN®)를 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 분자는 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제, 예를 들어, TAXOL®, 단백질에 결합된 파클리탁셀(예를 들어, ABRAXANE®)과 함께 투여된다. 예시적인 파클리탁셀 제제는 나노입자 알부민에 결합된 파클리탁셀(ABRAXANE®, 아브락시스 바이오사이언스(Abraxis Bioscience)에 의해 시판됨), 도코사헥사에노산에 결합된 파클리탁셀(DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신(Taxoprexin), 프로타가(Protarga)에 의해 시판됨), 폴리글루타메이트에 결합된 파클리탁셀(PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX, 셀 테라퓨틱(Cell Therapeutic)에 의해 시판됨), 종양 활성화된 프로드러그(TAP), ANG105(3개의 파클리탁셀 분자에 결합된 안지오펩(Angiopep)-2, 이뮤노겐(ImmunoGen)에 의해 시판됨), 파클리탁셀-EC-1(erbB2 인식 펩티드 EC-1에 결합된 파클리탁셀(문헌[Li et al., Biopolymers (2007) 87:225-230] 참조), 및 글루코스에 접합된 파클리탁셀(예를 들어, 2'-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 석시네이트, 문헌[Liu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007) 17:617-620] 참조)을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
암을 치료하기 위한 예시적인 RNAi 및 안티센스 RNA 작용제는 CALAA-01, siG12D LODER(Local Drug EluteR) 및 ALN-VSP02를 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
다른 암 치료제는 사이토카인(예를 들어, 알데스류킨(IL-2, 인터류킨-2, PROLEUKIN®), 알파 인터페론(IFN-알파, 인터페론 알파, INTRON® A(인터페론 알파-2b), ROFERON-A®(인터페론 알파-2a)), 에포에틴(Epoetin) 알파(PROCRIT®), 필그라스팀(G-CSF, 과립구 콜로니 자극 인자, NEUPOGEN®), GM-CSF(과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 사그라모스팀(sargramostim), LEUKINE™), IL-11(인터류킨-11, 오프렐베킨(oprelvekin), NEUMEGA®), 인터페론 알파-2b(PEG 접합체)(PEG 인터페론, PEG-INTRON™) 및 페그필그라스팀(pegfilgrastim)(NEULASTA™)), 호르몬 치료제(예를 들어, 아미노글루테티마이드(CYTADREN®), 아나스트로졸(ARIMIDEX®), 비칼루타마이드(CASODEX®), 엑세메스탄(AROMASIN®), 플루옥시메스테론(HALOTESTIN®), 플루타마이드(EULEXIN®), 풀베스트란트(FASLODEX®), 고세렐린(ZOLADEX®), 레트로졸(FEMARA®), 류프롤라이드(ELIGARD™, LUPRON®, LUPRON DEPOT®, VIADUR™), 메게스트롤(메게스트롤 아세테이트, MEGACE®), 닐루타마이드(ANANDRON®, NILANDRON®), 옥트레오타이드(옥트레오타이드 아세테이트, SANDOSTATIN®, SANDOSTATIN LAR®), 랄록시펜(EVISTA®), 로미플로스팀(NPLATE®), 타목시펜(NOVALDEX®) 및 토레미펜(FARESTON®)), 포스포리파제 A2 억제제(예를 들어, 아나그렐라이드(AGRYLIN®)), 생물학적 반응 변형제(예를 들어, BCG(THERACYS®, TICE®) 및 다베포에틴(Darbepoetin) 알파(ARANESP®)), 표적 요법제(예를 들어, 보르테조밉(VELCADE®), 다사티닙(SPRYCEL™), 데닐류킨 디프티톡스(ONTAK®), 에를로티닙(TARCEVA®), 에버롤리무스(AFINITOR®), 게피티닙(IRESSA®), 이마티닙 메실레이트(STI-571, GLEEVEC™), 라파티닙(TYKERB®), 소라페닙(NEXAVAR®) 및 SU11248(수니티닙, SUTENT®)), 면역조절제 및 항-혈관신생제(예를 들어, CC-5013(레날리도마이드, REVLIMID®) 및 탈리도마이드(THALOMID®)), 글루코코르티코스테로이드(예를 들어, 코르티손(하이드로코르티손, 하이드로코르티손 인산나트륨, 하이드로코르티손 석신산나트륨, ALA-CORT®, HYDROCORT ACETATE®, 하이드로코르톤 포스페이트 LANACORT®, SOLU-CORTEF®), 데카드론(덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 인산나트륨, DEXASONE®, DIODEX®, HEXADROL®, MAXIDEX®), 메틸프레드니솔론(6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 석신산나트륨, DURALONE®, MEDRALONE®, MEDROL®, M-PREDNISOL®, SOLU-MEDROL®), 프레드니솔론(DELTA-CORTEF®, ORAPRED®, PEDIAPRED®, PRELONE®) 및 프레드니손(DELTASONE®, LIQUID PRED®, METICORTEN®, ORASONE®)), 및 비스포스포네이트(예를 들어, 파미드로네이트(AREDIA®) 및 졸레드론산(ZOMETA®))를 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 분자는 티로신 키나제 억제제(예를 들어, 수용체 티로신 키나제(RTK) 억제제)와 함께 사용된다. 예시적인 티로신 키나제 억제제는 표피 성장 인자(EGF) 경로 억제제(예를 들어, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 경로 억제제(예를 들어, VEGF에 대한 항체, VEGF 트랩, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제(예를 들어, VEGFR-1 억제제, VEGFR-2 억제제, VEGFR-3 억제제), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 경로 억제제(예를 들어, 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제(예를 들어, PDGFR-ß 억제제)), RAF-1 억제제, KIT 억제제 및 RET 억제제를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, AHCM 작용제와 함께 사용되는 항암제는 악시티닙(AG013736), 보수티닙(SKI-606), 세디라닙(RECENTIN™, AZD2171), 다사티닙(SPRYCEL®, BMS-354825), 에를로티닙(TARCEVA®), 제피티닙(IRESSA®), 이마티닙(Gleevec®, CGP57148B, STI-571), 라파티닙(TYKERB®, TYVERB®), 레스타우르티닙(CEP-701), 네라티닙(HKI-272), 닐로티닙(TASIGNA®), 세막사닙(세막시닙, SU5416), 수니티닙(SUTENT®, SU11248), 토세라닙(PALLADIA®), 반데타닙(ZACTIMA®, ZD6474), 바탈라닙(PTK787, PTK/ZK), 트라스투주맙(HERCEPTIN®), 베바시주맙(AVASTIN®), 리툭시맙(RITUXAN®), 세툭시맙(ERBITUX®), 파니투무맙(VECTIBIX®), 라니비주맙(Lucentis®), 닐로티닙(TASIGNA®), 소라페닙(NEXAVAR®), 알렘투주맙(CAMPATH®), 겜투주맙 오조가미신(MYLOTARG®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, 도비티닙 젖산염(TKI258, CHIR-258), BIBW 2992(TOVOK™), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120(VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙(AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, XL228, AEE788, AG-490, AST-6, BMS-599626, CUDC-101, PD153035, 펠리티닙(EKB-569), 반데타닙(작티마(zactima)), WZ3146, WZ4002, WZ8040, ABT-869(리니파닙), AEE788, AP24534(포나티닙), AV-951(티보자닙), 악시티닙, BAY 73-4506(레고라페닙), 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664), 브리바닙(BMS-540215), 세디라닙(AZD2171), CHIR-258(도비티닙), CP 673451, CYC116, E7080, Ki8751, 마시티닙(AB1010), MGCD-265, 모테사닙 이인산염(AMG-706), MP-470, OSI-930, 파조파닙 염산염, PD173074, 소라페닙 토실산염(Bay 43-9006), SU 5402, TSU-68(SU6668), 바탈라닙, XL880(GSK1363089, EXEL-2880)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 선택된 티로신 키나제 억제제는 수니티닙, 에를로티닙, 게피티닙 또는 소라페닙으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 수니티닙이다.
한 실시양태에서, 다중특이적 또는 다기능성 분자는 항-혈관신생제, 또는 혈관 표적화제 또는 혈관 파괴제 중 하나 이상과 함께 투여된다. 예시적인 항-혈관신생제는 특히 VEGF 억제제(예를 들어, 항-VEGF 항체(예를 들어, 베바시주맙); VEGF 수용체 억제제(예를 들어, 이트라코나졸); 내피 세포의 세포 증식 및/또는 이동의 억제제(예를 들어, 카복시아미도트리아졸, TNP-470); 혈관신생 자극제의 억제제(예를 들어, 수라민)를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 혈관 표적화제(VTA) 또는 혈관 파괴제(VDA)는 암 종양의 혈관구조(혈관)를 손상시켜 중심 괴사를 야기하도록 디자인된다(예를 들어, 문헌[Thorpe, P.E. (2004) Clin. Cancer Res. Vol. 10:415-427]에서 검토됨). VTA는 소분자일 수 있다. 예시적인 소분자 VTA는 마이크로튜불 불안정화 약물(예를 들어, 콤브레타스타틴 A-4 인산이나트륨(CA4P), ZD6126, AVE8062, Oxi 4503) 및 바디메잔(vadimezan)(ASA404)을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
면역 체크포인트 억제제
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 다중특이적 또는 다기능성 분자와 함께 면역 체크포인트 억제제의 사용을 포함한다. 상기 방법은 생체내 치료 프로토콜에서 사용될 수 있다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 체크포인트 분자를 억제한다. 예시적인 체크포인트 분자는 CTLA4, PD1, PD-L1, PD-L2, TIM3, LAG3, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3(CD276), B7-H4(VTCN1), HVEM(TNFRSF14 또는 CD270), BTLA, KIR, MHC 클래스 I, MHC 클래스 II, GAL9, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1 및 A2aR을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 문헌[Pardoll. Nat. Rev. Cancer 12.4(2012):252-64]을 참조한다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, 예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙이다. 니볼루맙(MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538 또는 BMS-936558로서도 지칭됨)은 PD1을 특이적으로 억제하는 완전한 인간 IgG4 단일클론 항체이다. 예를 들어, 미국 특허 제8,008,449호 및 국제 특허 출원 공개 제WO2006/121168호를 참조한다. 펨브롤리주맙(람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475 또는 KEYTRUDA®로서도 지칭됨; Merck)은 PD-1에 결합하는 인간화된 IgG4 단일클론 항체이다. 예를 들어, 문헌[Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], 미국 특허 제8,354,509호 및 국제 특허 출원 공개 제WO2009/114335호를 참조한다. 피딜리주맙(CT-011 또는 Cure Tech로서도 지칭됨)은 PD1에 결합하는 인간화된 IgG1k 단일클론 항체이다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO2009/101611호를 참조한다. 한 실시양태에서, PD-1의 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙의 서열과 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열을 가진 항체 분자이다. 추가 항-PD1 항체, 예를 들어, AMP 514(Amplimmune)는 예를 들어, 미국 특허 제8,609,089호, 미국 특허 출원 공개 제2010028330호 및/또는 미국 특허 출원 공개 제20120114649호에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 이뮤노어드헤신, 예를 들어, 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린의 Fc 영역)에 융합되어 있는 PD-1 리간드(예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2)의 세포외/PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신이다. 실시양태에서, PD-1 억제제는 B7-H1과 PD-1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체인 AMP-224(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO2011/066342호 및 제WO2010/027827호에 기재된 B7-DCIg)이다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, 예를 들어, 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C 또는 MDX-1105이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 결합하는 단일클론 항체인 MSB0010718C(A09-246-2로서도 지칭됨; Merck Serono)이다. 예시적인 인간화된 항-PD-L1 항체는 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO2013/079174호에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체, 예를 들어, YW243.55.S70이다. YW243.55.S70 항체는 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/077634호에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO2007/005874호에 기재된 MDX-1105(BMS-936559로서도 지칭됨)이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 PD-L1에 대한 인간 Fc-최적화된 IgG1 단일클론 항체인 MDPL3280A(Genentech/Roche)이다. 예를 들어, 미국 특허 제7,943,743호 및 미국 특허 출원 공개 제20120039906호를 참조한다. 한 실시양태에서, PD-L1의 억제제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C 또는 MDX-1105의 서열과 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열을 가진 항체 분자이다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L2 억제제, 예를 들어, AMP-224(PD1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체)이다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO2010/027827호 및 제WO2011/066342호를 참조한다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG-3 억제제, 예를 들어, 항 LAG-3 항체 분자이다. 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016(BMS986016으로서도 지칭됨; Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986016 및 다른 인간화된 항-LAG-3 항체는 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2011/0150892호, 및 국제 특허 출원 공개 제WO2010/019570호 및 제WO2014/008218호에 기재되어 있다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 예를 들어, 미국 특허 제8,552,156호, 국제 특허 출원 공개 제WO2011/155607호, 유럽 특허 제2581113호 및 미국 특허 출원 공개 제2014/044728호에 기재된 TIM-3 억제제, 예를 들어, 항-TIM3 항체 분자이다.
실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체 분자이다. 예시적인 항-CTLA4 항체는 트레멜리무맙(이전에는 티실리무맙으로서 알려진, 화이자의 IgG2 단일클론 항체, CP-675,206); 및 이필리무맙(MDX-010으로서도 지칭됨, CAS 번호 477202-00-9)을 포함한다. 다른 예시적인 항-CTLA-4 항체는 예를 들어, 미국 특허 제5,811,097호에 기재되어 있다.
진단 용도
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 분자는 예를 들어, 대상체가 본원에 기재된 질환 또는 장애(예를 들어, 암, 예를 들어, 림프종, 예를 들어, T 세포 림프종, 예를 들어, T 세포 악성종양)를 갖거나 가질 위험이 있는지를 확인하는 진단 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들어, 대상체가 예를 들어, (예를 들어, 본원에 기재된 항체 분자를 사용한) 치료 후 질환 또는 장애(예를 들어, 암)의 예후, 중증도, 또는 존재 또는 부재의 변화를 보이는지를 확인하는 동반 진단에 사용된다.
일반적으로, 진단 방법은 본원에 기재된 항체 분자를 생물학적 샘플(예를 들어, 조직 또는 세포, 또는 이의 일부 또는 구성요소를 포함함)과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 예를 들어, 다중패널 방법을 이용하는 유동 분석을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 면역조직화학(예를 들어, 발색 또는 형광 방법)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 (예를 들어, 고정된 조직, 예를 들어, FFPE 조직의) 면역조직화학을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 예를 들어, T 세포 악성종양의 존재 및/또는 수준을 확인하기 위해 T 세포 클론성을 평가하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 생물학적 샘플로부터 TRBC1+ 세포의 수준을 측정하는 단계(예를 들어, TRBC1+ 세포가 예를 들어, 건강한 대상체 또는 본원에 기재된 항체 분자로 치료받지 않은 대상체로부터의 기준 샘플에 비해 고갈되어 있는지를 확인하는 단계)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 생물학적 샘플로부터 TRBC2+ 세포의 수준을 측정하는 단계(예를 들어, TRBC2+ 세포가 예를 들어, 대상체 또는 본원에 기재된 항체로 치료받지 않은 대상체로부터의 기준 샘플에 비해 고갈되어 있는지를 확인하는 단계)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 TRBC1의 세포내 수준(예를 들어, 세포내 발현)을 측정하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 TRBC1의 막 수준(예를 들어, 막 발현)을 측정하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 TRBC2의 세포내 수준(예를 들어, 세포내 발현)을 측정하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 TRBC2의 막 수준(예를 들어, 막 발현)을 측정하는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 시험관내에서(예를 들어, 대상체로부터의 생물학적 샘플, 예컨대, (예를 들어, 암 조직으로부터의) 조직 생검 또는 혈액 샘플) 또는 생체내에서(예를 들어, 대상체의 생체내 영상화) TRBC1 또는 TRBC2 단백질의 존재를 검출하는 진단 방법을 제공한다. 이 방법은 (i) 샘플을 본원에 기재된 항체 분자와 접촉시키거나, 본원에 기재된 항체 분자를 대상체에게 투여하는 단계; (임의로) (ii) 예를 들어, 건강한 대상체 또는 본원에 기재된 항체 분자로 치료받지 않은 대상체로부터의 기준 샘플(예를 들어, 대조군 샘플), 또는 기준 대상체(예를 들어, 대조군 대상체), 예를 들어, 건강한 대상체 또는 본원에 기재된 항체 분자로 치료받지 않은 대상체를 접촉시키는 단계; 및 (iii) 항체 분자와 상기 샘플 또는 대상체, 및 (임의로) 상기 기준 샘플 또는 대상체 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기준 샘플 또는 대상체에 비해 상기 샘플 또는 대상체에서의 복합체 형성의 변화, 예를 들어, 통계적으로 유의미한 변화는 TRBC1 또는 TRBC2가 상기 샘플 또는 대상체에 존재함을 표시한다.
일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈장, 조직(예를 들어, 암 조직), 생검, 혈액(예를 들어, 전혈), PBMC, 골수 및/또는 림프 조직, 예를 들어, 림프절 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 대상체로부터 신선하게 수득된다(예를 들어, 냉동되어 있지 않고/않거나 고정되어 있지 않음). 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 냉동(예를 들어, 급속 냉동)되어 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 고정되어 있다(예를 들어, 포르말린으로 고정되고 파라핀에 포매된(FFPE) 샘플).
항체 분자는 결합되거나 결합되지 않은 항체의 검출을 용이하게 하기 위해 검출 가능한 물질로 직접적으로 또는 간접적으로 표지될 수 있다. 적합한 검출 가능한 물질은 예를 들어, 앞서 기재되어 있고 이하에 더 상세히 기재되어 있는 다양한 효소, 보결분자단, 형광 물질, 발광 물질 및 방사성 물질을 포함한다.
폴리펩티드 검출에 사용되는 샘플을 지칭할 때 용어 "샘플"은 세포, 세포 용해물, 세포의 단백질 또는 막 추출물, 체액, 또는 조직 샘플을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
항체 분자와 TRBC1 또는 TRBC2 사이의 복합체 형성은 TRBC1 또는 TRBC2 항원에 결합된 결합 분자 또는 결합되지 않은 결합 분자를 측정하거나 시각화함으로써 검출될 수 있다. 통상적인 검출 어세이, 예를 들어, 조직 면역조직화학, 유동 분석, 면역세포화학적 분석, 형광 현미경관찰, 효소 연결 면역흡착 어세이(ELISA) 및/또는 방사면역어세이(RIA)가 이용될 수 있다. 항체 분자의 표지에 대한 대안으로, 검출 가능한 물질로 표지된 표준물 및 표지되지 않은 항체 분자를 사용하는 경쟁 면역어세이로 샘플에서 TRBC1 또는 TRBC2의 존재를 어세이할 수 있다. 이 어세이에서, 생물학적 샘플, 표지된 표준물 및 항체 분자가 조합되고, 표지되지 않은 결합 분자에 결합된 표지된 표준물의 양이 측정된다. 샘플에서 TRBC1 또는 TRBC2의 양은 항체 분자에 결합된 표지된 표준물의 양에 반비례한다.
실시예
실시예 1: 항-NKp30 항체를 생성하기 위한 아르메니안 햄스터의 면역화
요약하건대, 아르메니안 햄스터를 완전 프로인트 보강제 중의 인간 NKp30 단백질의 세포외 도메인으로 면역화하고 14일째 날 및 28일째 날에 불완전 프로인트 보강제(IFA) 중의 NKp30으로 2회 부스팅하였다. 56일째 날에 IFA 중의 부스트를 한 번 더 제공하고 3일 후에 동물을 수거하였다. 비장을 채취하고 P3X63Ag8.653 뮤린 골수종 세포주와 융합시켰다. 125 ㎕의 0.9 x 10^5개 세포/웰을 96웰 플레이트에 넣고, 선택을 위해 HAT 또는 HT의 부재 또는 존재 하에서 125 ㎕의 I-20 + 2ME + HAT(20% 태아 소 혈청, 4 mM L-글루타민, 1 mM 피루브산나트륨, 50 U 페니실린, 50 ㎍ 스트렙토마이신 및 50 μM 2-ME로 보충된 IMDM(4 g/L 포도당))을 공급하고, 하이브리도마 클로닝 인자(최종 1%)를 7일째 날, 11일째 날 및 그 후 필요에 따라 공급하였다. 융합으로부터 대략 2주 후(세포가 약 50% 전면생장됨(confluent)), 상청액을 모으고 결합에 대해 어세이하였다.
실시예 2: NKp30 mAb에 대한 하이브리도마 스크린
스크리닝 18시간 전에 Expi293 세포를 BG160(hNKp30 세포 항원)으로 형질감염시켰다. 스크리닝 당일, 형질감염된 세포를 0.05 x 10^6/㎖까지 희석하고 항-아르메니안 햄스터 Fc 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488을 0.4 ㎍/㎖의 최종 농도로 첨가하였다. 50 ㎕(2,500개 세포)의 이 혼합물을 384웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 2차를 갖지 않은 동일한 밀도의 형질감염되지 않은 293 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다. 5 ㎕의 하이브리도마 상청액을 세포 혼합물에 첨가하고 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 플레이트를 미러볼(Mirrorball)에서 영상화하였다. 양성 클론을 식별하고 연속 희석으로 서브클로닝하여 클론 선택된 하이브리도마를 수득하였다. 동일한 프로토콜을 이용하여 재확인한 후, 하이브리도마 세포를 수거하고 상응하는 중쇄 및 경쇄 서열을 회수하였다. 상응하는 항체의 후속 발현 및 추가 검증을 위해 DNA를 pcDNA3.4 내로 서브클로닝하였다.
실시예 3: NKp30 항체와 NK92 세포의 결합
NK-92 세포를 0.5% BSA 및 0.1% 아지드화나트륨(염색 완충제)을 함유하는 PBS로 세척하고 200,000개 세포/웰로 96웰 V-바닥 플레이트에 첨가하였다. 햄스터 NKp30 항체를 2.0배 연속 희석액으로 세포에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 염색 완충제로 2회 세척하였다. AF647에 접합된 햄스터 Fc에 대한 2차 항체(Jackson, 127-605-160)를 1:100 희석액(1.4 mg/㎖ 스톡)으로 첨가하고 4℃에서 세포와 함께 30분 동안 인큐베이션한 후, 염색 완충제로 세척하였다. 그 후, 세포를 실온에서 4% 파라포름알데하이드로 10분 동안 고정시켰다. 플레이트를 CytoFLEX LS(Beckman Coulter)에서 판독하였다. 데이터를 퍼센트-AF747 양성 집단으로서 계산하였다(도 9).
실시예 4: NK92 세포주를 사용하여 NKp30 항체의 활성을 측정하는 바이오어세이
NKp30 항체를 PBS에 3배 연속 희석하고 평저 96웰 플레이트에서 밤새 2℃ 내지 8℃에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBS로 2회 세척하고 40,000개의 NK-92 세포를 IL-2 함유 생장 배지에 첨가하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2의 가습 인큐베이터에서 16시간 내지 24시간 동안 인큐베이션한 후 상청액을 모았다. MSD 어세이 설명서에 따라 상청액에서 IFNγ 수준을 측정하였다(도 10). 햄스터 동형 IgG와 함께 인큐베이션된 세포로부터 모은 상청액을 음성 대조군으로서 사용하였고 NKp30 단일클론 항체(R&D, 클론 210847)와 함께 인큐베이션된 세포로부터의 상청액을 양성 대조군으로서 사용하였다. 햄스터 항-NKp30 mAb를 사용하여 데이터를 생성하였다.
실시예 5: 인간화된 JOVI.1 변이체와 인간 TRBC1의 결합을 측정하기 위한 ELISA
인간화된 JOVI.1 변이체와 인간 TRBC1의 결합을 어세이하기 위해 ELISA 어세이를 수행하였다. 마이크로플레이트를 100 ㎕의 각각의 JOVI.1 변이체 1 ㎍/㎖로 따로 코팅하고 2% BSA로 차단하였다. hTRBC1의 연속 희석액인 BIM0444(7점, 5배 희석액, 100 nM 내지 6.4 pM)를 코팅되고 차단된 플레이트에 웰당 100 ㎕씩 옮기고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 3회 세척하고 항-his 태그 Fc 호스라디쉬 퍼록시다제 접합체와 함께 30분 동안 인큐베이션한 후, HRP의 기질인 TMB를 첨가하였다. 플레이트를 5분 동안 현상하고 1 M HCL로 중단시키고 450 nm의 파장에서 판독하였다. ELISA 데이터는 항-TRBC1 mAb(2가)와 인간 TRBC1의 직접적인 결합을 보여준다(도 7).
실시예 6: 인간화된 JOVI.1 변이체와 인간 TRBC1의 결합을 측정하기 위한 어세이
옥테트(Octet) 어세이를 수행하여 JOVI.1 인간화된 변이체의 결합을 확인하였다. 단백질 A 바이오센서를 25℃에서 PBS로 평형화시켰다. 1.5 nM의 반응을 위해, hTRBC1의 희석액인 PBS 중의 20 ㎍/㎖ BIM0444를 상기 센서에 로딩한 후, JOVI1.1 fab의 연속 희석액인 BIM0446 및 BIM0460(7점, 2배 희석액, 50 nM 내지 0.78 nM)을 상기 센서에 로딩하였다.
추가 옥테트 파라미터는
기준선: PBS에서 30초
로딩: 1.5 nm의 반응을 위해 20초
기준선: 60초
결합: 60초
해리: PBS에서 60초
옥테트 데이터는 항-TRBC1 Fab와 hTRBC1의 결합을 보여주었다(도 8). hTRBC1을 센서 팁에 포획하고 상이한 농도의 1가 Fab를 함유하는 용액에 담갔다.
실시예 7: 인간화된 항-NKp30 항체의 생성 및 특징규명
일련의 햄스터 항-NKp30 항체들을 선택하였다. 이 항체들은 인간 NKp30 및 사이노몰구스 NKp30에 결합하고 NK-90 세포로부터의 IFNγ 생성을 유도하는 것으로 밝혀졌다(데이터는 제시되지 않음). 예시적인 햄스터 항-NKp30 항체 15E1, 9G1, 15H6, 9D9, 3A12 및 12D10의 VH 및 VL 서열은 표 9에 개시되어 있다. 15E1, 9G1 및 15H6에 기반한 예시적인 인간화된 항-NKp30 항체의 VH 및 VL 서열도 표 9에 개시되어 있다. 이 항체들의 카바트 CDR은 표 18 및 표 8에 개시되어 있다.
15E1에 기반한 2개의 인간화된 구축물을 선택하였다. 제1 구축물 BJM0407은 서열번호 7302의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7305의 아미노산 서열을 포함하는 람다 경쇄 가변 영역을 포함하는 Fab이다. 이의 상응하는 scFv 구축물 BJM0859는 서열번호 7310의 아미노산 서열을 포함한다. 제2 구축물 BJM0411은 서열번호 7302의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7309의 아미노산 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역을 포함하는 Fab이다. 이의 상응하는 scFv 구축물 BJM0860은 서열번호 7311의 아미노산 서열을 포함한다. BJM0407 및 BJM0411은 필적할만한 생물물리학적 특성, 예를 들어, NKp30에 대한 결합 친화성 및 열 안정성을 보여주었다. scFv 구축물 BJM0859 및 BJM0860도 필적할만한 생물물리학적 성질을 보여주었다.
실시예 8: 인간화된 항-TRBC1 항체의 생성 및 특징규명
뮤린 항-TRBC1 항체 JOVI.1을 인간화하여, 다수의 인간화된 변이체를 만들었다. 예시적인 인간화된 변이체의 VH 및 VL 서열은 표 4에 개시되어 있다. 서열번호 253의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 258의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 하나의 인간화된 변이체 BIM0460을 선택하였다. BIM0460은 다수의 생식계열화된 변이체를 유발하는 생식계열화에 의해 추가로 변형되었다. 예시적인 생식계열화된 변이체의 VH 및 VL 서열은 표 4에도 개시되어 있다. 서열번호 7351의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 258의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 하나의 생식계열화된 변이체 BJM0578을 선택하였다. 인간화되고 생식계열화된 이러한 변이체의 카바트 CDR은 표 6 및 표 3에 개시되어 있다. BIM0460은 17 nM의 친화성으로 인간 TRBC1에 결합하는 것으로 확인되었다. BJM0578은 110 nM의 친화성으로 인간 TRBC1에 결합하는 것으로 확인되었다.
실시예 9: 사이토카인 분비 및 T 세포 활성화 프로파일링
본 실시예는 ADCC 기능을 갖지 않는 포맷이 TRBC1 및 NKp30에 결합하는 항체에 대해 바람직한지를 조사한다. 플레이트 코팅 시, 또는 Fc 결합 시 용액에서 JOVI.1 결합은 T 세포 증식 및 활성화를 유도하였다(데이터는 제시되지 않음). 이것은 T 세포 림프종을 가진 환자, 예를 들어, 말초 T 세포 림프종(PTCL)을 가진 환자를 치료하는 데 있어서 문제가 될 수 있다.
도 11a 내지 11e에 나타낸 바와 같이 5개의 구축물을 생성하였다. BJM1052는 항-TRBC1 Fab(BIM0460 기반) 및 항-NKp30 scFv(BJM0407 기반)를 포함하는 이중특이적 항체이다(도 11a). BJM1052는 서열번호 7379(항-TRBC1 HC), 서열번호 7380(항-TRBC1 LC) 및 서열번호 7383(항-NKp30 scFv-Fc)의 아미노산 서열을 포함한다. BJM1052는 그의 Fc 영역에서 N297A 돌연변이를 포함한다. BJM1042는 항-TRBC1 Fab(BJM0578 기반) 및 항-NKp30 scFv(BJM0407 기반)를 포함하는 이중특이적 항체이다(도 11b). BJM1042는 서열번호 7382(항-TRBC1 HC), 서열번호 7380(항-TRBC1 LC) 및 서열번호 7383(항-NKp30 scFv-Fc)의 아미노산 서열을 포함한다. BJM1042는 그의 Fc 영역에서 N297A 돌연변이를 포함한다. BJM0889는 항-TRBC1 Fab(BIM0460 기반)를 포함하는 단일 아암 항체이다(도 11c). BJM1083은 항-TRBC1 Fab(BJM0578 기반)를 포함하는 단일 아암 항체이다(도 11d). BJM0889 및 BJM1083은 둘 다 Fc 영역에서 N297A 돌연변이를 포함한다. BJM1053은 BJM1053이 ADCC 기능 보유 Fc 영역을 가진다는 점을 제외하고 BJM1052와 유사하다.
도 12a 및 도 12b에 나타낸 바와 같이, Fc 기능 보유 항체 BJM1053 및 hIgG1D은 Fcγ 수용체를 발현하는 THP1 세포에 결합한 반면, N297A 돌연변이된 항체(BJM1052, BJM1042 및 BJM0889)는 유의미한 결합을 보여주지 않았다.
N297A 돌연변이를 가진 항체(Fc 기능을 갖지 않음)가 더 안전한지를 시험하기 위해, 항-TRBC1/NKp30 항체 및 대조군 분자를 100, 10 또는 1 nM의 용액으로 PBMC에 첨가하고 T 세포 증식을 1일째 날 및 5일째 날에 측정하였다. Fc 기능을 갖지 않은 항체 BJM1052 및 BJM1042는 Fc 기능 보유 항체 BJM1053보다 더 적은 림프구 클러스터링을 보여주었다(데이터는 제시되지 않음). T 세포 활성화는 증식하는 T 세포의 퍼센트(도 13a 및 13b) 및 CD69-CD25+ T 세포의 퍼센트(도 13c 및 13d)에 의해 입증된 바와 같이 5일째 날에 BJM1052 및 BJM1042로 처리된 PBMC에서 유의미하게 감소되었다.
실시예 10: TRBC1 및 NKp30과의 시험관내 결합
도 14a 내지 14d에 나타낸 바와 같은 다양한 구축물을 생성하였다. 항-TRBC1 Fab(BIM0460 또는 BJM0578 기반) 및 항-NKp30 scFv(BJM0407 또는 BJM0411 기반)를 포함하는 이중특이적 항체가 도 14a에 제시되어 있다. 상기 이중특이적 항체는 그의 Fc 영역에서 N297A 돌연변이를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있다. 도 14b에 나열된 분자는 도 14a에 나타낸 구성을 가진다.
도 14c는 항-TRBC1 Fab(BIM0460 또는 BJM0578 기반) 및 항-NKp30 Fab(BJM0407 또는 BJM0411 기반)를 포함하는 이중특이적 항체를 보여준다. 이중특이적 항체는 그의 Fc 영역에서 N297A 돌연변이를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있다. 도 14d에 나열된 분자는 도 14c에 나타낸 구성을 가진다.
시험된 모든 항-TRBC1/NKp30 항체는 NK 세포주 KHYG-1(도 15a 및 15d) 및 TRBC1+ Jurkat 세포(도 15b 및 15d)와의 결합을 나타내었다.
실시예 11: TRBC1+ 세포주의 시험관내 세포용해
본 실시예에서, 항-TRBC1/NKp30 항체가 NK 세포의 존재 하에서 TRBC1 발현 세포의 사멸을 유도하는 능력을 시험하였다. 본 실시예에서 시험된 항체는 도 11a 내지 11e에 표시되어 있다.
첫 번째 연구에서, NK-92 이펙터 세포를 4시간 동안 CFSE 표지된 표적 세포와 5:1 비로 배양하였다. 사멸된 표적 세포에 대한 유세포분석 및 게이팅을 이용하여 표적 세포 용해를 측정하였다. 항-TRBC1/NKp30 이중특이적 항체 BJM1052 및 BJM1042는 NK-92 이펙터 세포의 존재 하에서 TRBC1+ Jurkat 세포(도 16a) 및 H9 세포(도 16b)의 사멸을 유도하였지만, TRBC2+ HPB-ALL 세포(도 16c)의 사멸을 유도하지 않았다.
두 번째 연구에서, 1차 NK 세포를 4시간 동안 CFSE 표지된 표적 세포와 5:1 비로 배양하였다. H9 세포의 경우, 10:1 E:T 비를 사용하였다. 유세포분석을 이용하여 표적 세포 용해를 측정하였다. 항-TRBC1/NKp30 이중특이적 항체 BJM1052 및 BJM1042는 1차 NK 세포의 존재 하에서 TRBC1+ Jurkat 세포(도 17a) 및 H9 세포(도 17b)의 사멸을 유도하였지만, TRBC2+ HPB-ALL 세포(도 17c)의 사멸을 유도하지 않았다.
세 번째 연구에서, NK 세포와 표적 세포를 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1052 및 BJM1042의 존재 하에서 4시간 동안 공배양하고, 상청액을 모으고, MSD를 이용하여 사이토카인 수준을 측정하였다. 표적 세포 용해는 CD69+CD107a+ NK 세포의 퍼센트(도 18a), IFNγ 분비(도 18b) 및 TNFα 분비(도 18c)에 의해 입증된 바와 같이 NK 세포 활성화와 상관관계를 가졌다.
다음 연구는 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1052 및 BJM1042가 표적 세포의 부재 하에서 NK 세포를 활성화시키는지를 조사한다. 1차 NK 세포를 표적 세포의 부재 하에서 4시간 동안 50 nM의 항체와 함께 인큐베이션한 다음, IFNγ 및 TNFα 수준을 측정하기 위해 상청액을 모았다. 도 19a및 19b에 나타낸 바와 같이, 항-TRBC1/NKp30 항체에 의해 매개되는 NK 세포 활성화는 NK 세포 및 표적 세포 둘 다의 존재를 필요로 하였다.
마지막으로, 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1052 및 BJM1042는 표적 세포의 존재 하에서 NK 세포 사멸을 유도하지 않았다(도 20).
실시예 12: 환자 유래 TRBC1+ 또는 TRBC2+ PDX의 선택적 시험관내 세포용해
T 세포 림프종의 일반적인 아형은 달리 특정되지 않은 말초 T 세포 림프종(PTCL-NOS); 역형성 대세포 림프종(ALCL); 혈관면역모세포성 T 세포 림프종(AITL); 및 피부 T 세포 림프종(CTCL)을 포함한다. T 세포 림프종의 흔하지 않은 아형은 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL); T 세포 림프모구성 림프종; 간비장 감마-델타 T 세포 림프종; 장병증형 T 세포 림프종; 비강 NK/T 세포 림프종; 치료 관련 T 세포 림프종을 포함한다. TRBC1의 유사한 빈도 및 발현이 건강한 기증자로부터 단리된 PBMC 및 PTCL 환자로부터 단리된 PBMC에서 관찰되었다(데이터는 제시되지 않음).
2개의 환자 유래 이종이식편(PDX) 샘플은 TRBC1 양성인 것으로 시험되었다: PDX3은 급성 림프모구성 백혈병(T-ALL)을 가진 환자로부터 유래하였고, PDX6은 원발성 피부 CD30+ T 세포 림프증식성 장애(CTCL)를 가진 환자로부터 유래하였다.
도 21a 및 21b에 제시된 항체를 기능적 사멸 어세이에 사용하였다. BJM0145는 단일 아암 항-TRBC1 항체이다. BJM0773은 항-TRBC1 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하는 이중특이적 항체이다. PDX 샘플을 CFSE로 표지하고 BJM0145 또는 BJM0773(0.01 내지 10 nM)의 존재 하에서 5시간 동안 5:1의 E:T 비로 1차 NK 세포 또는 KHYG1 세포와 함께 배양하였다. 하기 계산을 이용하여 특이적 사멸을 측정하였다:
Figure pct00108
도 22a 내지 22d에 나타낸 바와 같이, 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM0773은 TRBC1 양성 PDX3 및 PDX6을 효율적으로 사멸시켰다. 단일 아암 항-TRBC1 항체 BJM0145는 ADCC로 인해 1차 NK 세포의 존재 하에서 약한 사멸을 나타내었지만(도 22a 및 22c), CD16 결핍 NK 세포인 KHYG1 세포의 존재 하에서는 그렇지 않았다(도 22b 및 22d). 단일 아암 항-TRBC1 항체 또는 이중특이적 항-TRBC1/NKp30 항체는 TRBC1 음성 PDX를 사멸시키지 않았다(데이터는 제시되지 않음).
실시예 13: PTCL 환자의 NK 세포를 사용한 TRBC1+ Jurkat 세포의 시험관내 세포용해
본 실시예는 항-TRBC1/NKp30 항체가 PTCL 환자로부터 단리된 NK 세포의 존재 하에서 TRBC1+ 표적 세포의 사멸을 매개할 수 있는지를 조사한다.
NK 세포 및 NKp30+ NK 세포는 PTCL 환자 PBMC에서 정상 비율로 존재한다(데이터는 제시되지 않음). 음성 선택으로 PTCL 환자 및 건강한 기증자 PBMC로부터 NK 세포를 농후화한 다음, 200 U/㎖ IL-2와 함께 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, NK 세포를 10 nM 항체의 존재 하에서 4시간 동안 Jurkat 세포와 공배양하였다.
도 23에 나타낸 바와 같이, PTCL 환자 유래 NK 세포는 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1042의 존재 하에서 TRBC1+ Jurkat 세포를 사멸시켰다. NK 세포는 CD69+CD107+ NK 세포의 퍼센트에 의해 입증된 바와 같이 사멸 어세이 동안 활성화되었다(도 24). 이중특이적 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1052 및 BJM1042는 단일 아암 항-TRBC1 항체 FJM0889보다 더 높은 수준의 IFNγ(도 25a) 및 TNFα(도 25b)를 유도하였다.
실시예 14: NKp30에 대한 천연 리간드인 B7-H6과의 경쟁
NKp30의 천연 리간드는 B7-H6, pp65, BAT3 및 BAG6을 포함한다. B7-H6은 많은 암 세포주 및 원발성 암 세포(예를 들어, T 및 B 세포 림프종, 백혈병 및 흑색종)에서 발견된다. 막 결합 B7-H6은 1차 인간 NK 세포의 활성화 및 표적 세포의 사멸을 매개할 수 있다. 다른 한편으로, 가용성 B7-H6은 혈청 또는 종양 미세환경에서 발견되며 항-NKp30 mAb의 결합을 억제할 수 있고 NKp30 발현을 하향조절할 수 있으며 NKp30 매개 활성화 및 표적 세포 사멸을 약화시킬 수 있다.
본 실시예는 이중특이적 항-TRBC1/NKp30 항체가 NKp30에 결합하기 위해 B7-H6과 경쟁하는지를 조사한다.
도 26a 및 26b에 나타낸 바와 같이, 이중특이적 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1042는 B7-H6보다 더 강하게 NKp30에 결합하였다. 경쟁 어세이에서, B7H6(4 ㎍/㎖, 약 143 nM) 및 다양한 농도의 항체(BJM1042, 항-NKp30 또는 항-NKp46)를 NKp30 코팅된 ELISA 플레이트에 동시에 첨가하였다. 도 26c에 나타낸 바와 같이, B7H6 결합 신호는 경쟁 항체의 농도가 증가함에 따라 감소하였다. BJM1042는 NKp30과 결합하기 위해 양성 대조군 항-NKp30 항체와 유사한 수준까지 B7-H6과 경쟁하였다(도 26c). 음성 대조군 항-NKp46 항체는 B7-H6과 NKp30의 결합을 방해하지 않았으며, 이는 이 ELISA에서 관찰된 간섭이 특이적이었음을 암시한다(도 26c).
실시예 15: TRBC1 세포주 유래 모델의 생체내 사멸
본 실시예는 생체내 모델에서 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1042의 항종양 활성을 조사한다.
0일째 날, H9 종양 세포를 NOG-IL-15 마우스에 피하 이식하였다. 종양 이식 16일 후, 시험관내 증폭된 1차 NK 세포를 마우스에 생착시켰다. NK 이식 2주 후(종양 이식 31일 후), 마우스를 종양 부피에 따라 무작위로 분류하고 1 mg/kg BJM1042 또는 관련 대조군을 투여하였다. 시험 제품에 노출시킨 후 매일 종양 부피 및 체중을 측정하였다.
항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1042는 1차 NK 세포가 생착된 NOG IL-15 마우스에서 피하 H9 종양의 퇴행을 유도하였다(도 27b 및 27c). BJM1042는 NK 세포의 부재 하에서도 종양 성장을 억제하였지만, NK 세포의 존재 하에서의 치료에 비해 더 적은 정도로 억제하였다(도 27b 및 27c). 항-TRBC1 대조군 항체 BJM1083을 사용한 경우 유사한 결과를 관찰하였다(도 27b 및 27c).
실시예 16: TRBC1에 대한 생체내 특이성
본 실시예에서, 1차 NK 세포가 생착된 NOG-IL-15 마우스에서 TRBC2 발현 HPB-ALL 이종이식편을 사용하여 BJM1042의 특이성을 평가하였다.
0일째 날, 5e6개의 TRBC2+ HPB-ALL 세포를 NOG-IL-15 마우스에 피하 이식하였다. 종양 이식 12일 후, 2e6개의 시험관내 증폭된 1차 NK 세포를 마우스에 생착시켰다. NK 이식 2일 후(종양 이식 14일 후), 마우스를 종양 부피에 따라 무작위로 분류하고 0.5 mg/kg BJM1042 또는 관련 대조군을 투여하였다. 마우스를 주당 2회 치료제로 치료하였다. 주당 2회 캘리퍼로 종양 부피를 정량하였다. 주당 2회 체중을 측정하였다.
TRBC1 발현 H9 및 Jurkat 종양의 퇴행을 유도한 항-TRBC1/NKp30 항체 BJM1042는 TRBC2 발현 HPB-ALL 종양의 성장에 영향을 미치지 않았다(도 28b). 상기 분자는 사용된 용량에서 내약성이 우수하였으며 체중 감소 또는 임의의 다른 명백한 부작용을 초래하지 않았다(데이터는 제시되지 않음).
실시예 17: 항-TRBC1/NKp30 항체의 생물물리학적 분석
항-TRBC1/NKp 30 항체 BJM1042 및 BJM1052를 생물물리학적 성질에 대해 분석하였다. BJM1042 및 BJM1052는 높은 안정성 및 낮은 응집 성향을 나타내었다. BJM1042 및 BJM1052는 FcRn과의 유지된 결합 및 Fcγ 수용체와의 감소된 또는 무시할만한 결합을 보여주었다.
실시예 18: 예시적인 항-TRBC1 항체 분자의 비아코어 분석
본 실시예에서, 일련의 예시적인 항-TRBC1 항체 분자들을 TRBC1에 대한 그들의 결합 친화성에 대해 분석하였다. 간단히 말해, 비아코어 T200을 이용함으로써 표면 플라스몬 공명(SPR) 측정을 수행하였다. 50 RU의 반응을 위해 항-인간 Fc 항체를 통해 각각의 예시적인 항-TRBC1 항체 구축물을 CM5 칩에 고정시켰다. 15.6, 31.2, 62.5, 125, 250 및 500 nM의 농도로 인간 TRBC1(BIM0443)을, 각각의 항체 구축물이 고정되어 있는 표면 상에 20 ㎕/분의 유속으로 주입하였다. 1:1 결합 모델을 이용하여 데이터를 피팅하였다.
표 26에 제시된 바와 같이, 예시적인 항체는 모항체에 비해 인간 TRCB1에 대해 보존된 친화성을 보여주었다.
Figure pct00109
실시예 19: 예시적인 항-NKp30 항체 분자의 비아코어 분석
본 실시예에서, 일련의 예시적인 항-NKp30 항체 분자들을 NKp30에 대한 그들의 결합 친화성에 대해 분석하였다. 요약하건대, 비아코어 T200을 이용하여 표면 플라스몬 공명(SPR) 측정을 수행하였다. 50 RU의 반응을 위해 항-마우스 Fc 항체를 통해 인간 NKp30(BKM0179)을 CM5 칩에 고정시켰다. 3.9, 7.8, 15.6, 31.2, 62.5 및 125 nM의 농도로 각각의 예시적인 항체 구축물을, 인간 NKp30이 고정되어 있는 표면 상에 20 ㎕/분의 유속으로 주입하였다. 1:1 결합 모델을 이용하여 데이터를 피팅하였다.
표 27에 제시된 바와 같이, 대부분의 예시적인 항체는 모항체에 비해 인간 NKp30에 대해 보존된 친화성을 보여주었다.
Figure pct00110
실시예 20: 예시적인 항-TRBC2 항체의 생성
디스플레이 기반 접근법을 이용하여 TRBC2에 대한 특이성을 도입하도록 항-TRBC1 항체를 조작하였다. 여러 주기의 분자 진화를 통해, TRBC2 결합을 달성하고 TRBC1 결합을 상실하도록 항-TRBC1 항체를 돌연변이시켰다. 이를 위해, 무작위 돌연변이유발(1) 또는 쿤켈(Kunkel) 돌연변이유발의 변형된 버전(2)을 이용하여 scFv 라이브러리를 구축하였다. 표준 파지 디스플레이(3) 및 효모 디스플레이 기법(4)을 이용하여 인간 TRBC2에 대한 라이브러리 선택을 수행하였다. 선택 동안, TRBC1에 결합하지 않는 돌연변이체를 농후화하기 위해 다양한 농도의 표지되지 않은 경쟁자 TRBC1을 첨가하였다. 선택 후, TRBC2에 특이적으로 결합하는 개별 클론을 확인하기 위해 ELISA 및 유세포분석과 같은 표준 스크리닝 방법을 수행하였다. 히트(hit) 시퀀싱 및 돌연변이-활성 상관관계 분석 후, 특이적 TRBC2 결합을 개선하고, 잠재적인 CDR-탈아미드화 부위를 제거하고, 가장 가까운 생식계열 정렬을 기반으로 CDR을 인간화하기 위해 위와 동일한 방법을 이용하여 2세대 라이브러리를 구축하였다. 향상된 특이적 TRBC2 친화성을 가진 클론을 선택하기 위해 더 엄격한 조건이 적용되는 변형을 이용하여 전술된 바와 같이 라이브러리 선택 및 개별 클론 스크리닝을 반복하였다. 히트 시퀀싱 후, 발현, 정제 및 분류를 위해 scFv 유전자를 생물학적으로 적절한 항체 포맷으로 재포맷팅하였다.
실시예 21: T 세포 악성종양에서 TRBC1 대 TRBC2 단일유전형의 진단을 위해 유동 기반 어세이에 사용되는 TRBC1 및 TRBC2 항체
건강한 인간 기증자 PBMC 유래 T 세포 집단은 TRBC1+ 및 TRBC2+ 구획 둘 다를 함유하는 반면, T 세포 악성종양은 주로 단일유전형이다. 하나의 건강한 기증자 PBMC, 및 T 악성종양인 것으로 사전진단된 4개의 PBMC 샘플에서 TRBC1 대 TRBC2에 대한 단일유전형 및 특이성을 시험하기 위해 유동 방법을 적용하였다. 환자의 헤파린처리된 전혈을, ACK 용해 완충제에 이은 20분 Fc 블록으로 용해시켰다. 환자의 혈액을 Jovi.1(TRBC1 항체) 또는 BKM0213(TRBC2 항체)으로 염색하였다. 세포를 PBS로 세척한 다음, CD56-PE(NK 마커), CD3-AF700(T 세포 마커), CD4-BV421(T 세포 마커), CD8-Percp cy5.5(T 세포 마커)를 함유하는 항체 칵테일을 사용한 염색 및 생존/사멸 염색을 수행하였다. 그 다음, 세포를 고정하고 CytoFLEX LX에서 유동 평가를 획득하였다.
참조에 의한 포함
본원에서 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참고로 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 표시되는 것처럼 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
균등물
당분야에서 숙련된 자는 관용적인 실험만을 이용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 많은 균등물을 인식할 것이거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구범위에 의해 포함된다.
예시적인 실시양태
상기 다기능성 분자, 핵산, 벡터, 숙주 세포 또는 방법 중 임의의 다기능성 분자, 핵산, 벡터, 숙주 세포 또는 방법의 추가 특징은 하기 예시적인 실시양태들 중 하나 이상을 포함한다.
당분야에서 숙련된 자는 관용적인 실험만을 이용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 많은 균등물을 인식할 것이거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 예시적인 실시양태에 의해 포함된다.
예시적인 실시양태 1
본 개시내용은 특히 (i) 림프종 세포(예를 들어, T 세포)의 종양 항원, 예를 들어, T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1)을 포함하는 T 세포 수용체 또는 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인; 및 (ii) (예를 들어, NK 세포 인게이저, T 세포 인게이저, B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저로부터 선택된) 면역 세포 인게이저; (iii) 사이토카인 분자; 및/또는 (iv) 간질 변형 모이어티 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 신규 다중특이적 또는 다기능성 분자에 관한 것이다. 용어 "다중특이적" 또는 "다기능성"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다.
이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 본원에 개시된 다중특이적 또는 다기능성 분자는 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 표적 세포, 예를 들어, 암 세포(예를 들어, 림프종 세포)에서 면역 세포(예를 들어, NK 세포, T 세포, B 세포, 수지상 세포 또는 대식세포로부터 선택된 면역 이펙터 세포)를 표적화하고/하거나(예를 들어, 국소화하고/하거나, 가교연결하고/하거나 활성화시키고/시키거나) 종양 간질을 변경, 예를 들어, 암 부위 근처의 종양 미세환경을 변경시킬 것으로 예상된다. 본원에 기재된 다중특이적 분자를 사용하여 면역 세포의 근접성 및/또는 활성을 증가시키는 것은 표적 세포(예를 들어, 암 세포, 예를 들어, 림프종 세포)에 대한 면역 반응을 향상시킴으로써, 보다 더 효과적인 요법(예를 들어, 보다 더 효과적인 암 요법)을 제공할 것으로 예상된다. 이론에 의해 구속받지 않지만, 표적 세포(예를 들어, 암 세포)에 대한 표적화된 국소화 면역 반응은 본원에 기재된 다중특이적 분자의 전신 독성 효과를 감소시키는 것으로 여겨진다. 더욱이, 표적 암 세포가 T 세포(예를 들어, TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포)인 경우, 비-암성 T 세포를 더 적은 정도로 표적화하는(예를 들어, 비-암성 T 세포를 표적화하지 않는) 암성 T 세포 집단에 대한 표적화된 면역 반응은 모든 T 세포의 전신 제거보다 더 적은 유해 효과를 가진 것으로 여겨진다.
이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 클론 유래 T 세포 림프종은 TRBC1 또는 TRBC2에 대해 양성을 나타내지만, 둘 다에 대해서는 양성을 나타내지 않는다. TRBC1+ T 세포 악성종양의 경우, 본원에 개시된 항-TRBC1 분자(예를 들어, TRBC1 및 NKp30에 결합하는 다기능성 분자)는 TRBC2+ 비-악성 T 세포를 보존하면서 TRBC1+ 세포를 고갈시킬 수 있다. 유사하게, TRBC2+ T 세포 악성종양의 경우, 본원에 개시된 항-TRBC2 분자(예를 들어, TRBC2 및 NKp30에 결합하는 다기능성 분자)는 TRBC1+ 비-악성 T 세포를 보존하면서 TRBC2+ 세포를 고갈시킬 수 있다.
이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다기능성 분자(예를 들어, 항-TRBC1/NKp30 항체)만이 TRBC1 발현 세포의 존재 하에서 NK 세포를 활성화시킨다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다기능성 분자(예를 들어, 항-TRBC2/NKp30 항체)만이 TRBC2 발현 세포의 존재 하에서 NK 세포를 활성화시킨다.
따라서, 본원은 특히 상기 모이어티를 포함하는 다중특이적 분자(예를 들어, 다중특이적 또는 다기능성 항체 분자), 이를 코딩하는 핵산, 상기 분자를 제조하는 방법, 및 상기 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 샘플 또는 대상체에서 TRBC1 또는 TRBC2를 검출하는 방법으로서, 상기 샘플 또는 대상체를 본원에 기재된 항-TRBC1 항체 분자 또는 본원에 기재된 항-TRBC2 항체 분자와 접촉시키는 단계; 및 상기 항체 분자와 상기 샘플 또는 대상체 사이의 복합체 형성을 검출하여 TRBC1 또는 TRBC2를 검출하는 단계를 포함하는 방법을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, TRBC1 또는 TRBC2는 시험관내 또는 생체내에서 검출된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 기준 샘플 또는 대상체를 항체 분자와 접촉시키는 단계; 및 상기 항체 분자와 상기 기준 샘플 또는 대상체 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계를 추가로 포함하고, 이때 상기 기준 샘플 또는 대상체에 비해 상기 샘플 또는 대상체에서 복합체 형성의 변화, 예를 들어, 통계적으로 유의미한 변화는 TRBC1 또는 TRBC2가 상기 샘플 또는 대상체에 존재함을 표시한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 샘플은 혈장, 조직(예를 들어, 암 조직), 생검, 혈액(예를 들어, 전혈), PBMC, 골수 및/또는 림프 조직, 예를 들어, 림프절 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 냉동되어 있지 않고/않거나 고정되어 있지 않다. 일부 실시양태에서, 샘플은 포르말린으로 고정되어 있다(예를 들어, 포르말린으로 고정되고 파라핀에 포매됨(FFPE)). 일부 실시양태에서, 샘플은 (예를 들어, 면역조직화학에 의한 분석을 위해) 염색되어 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 냉동되어 있고/있거나 고정되어 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 질환 또는 장애(예를 들어, 암, 예를 들어, 림프종, 예를 들어, T 세포 림프종)를 갖거나 가질 위험이 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 예를 들어, 다중패널 방법을 이용하여 유세포분석을 수행하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 예를 들어, 단색 또는 다중화된 포맷으로 면역조직화학적(IHC) 분석을 수행하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, IHC 방법은 명시야 발색 IHC를 포함한다. 실시양태에서, 명시야 발색 IHC 방법은 예를 들어, 상이한 발색체로 직접 표지된 1차 항체에 의한 항원의 직접 검출을 포함한다. 일부 실시양태에서, IHC 방법은 형광 IHC를 포함한다. 실시양태에서, 형광 IHC 방법은 예를 들어, 상이한 형광단으로 직접 표지된 1차 항체에 의한 항원의 직접 검출을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 샘플, 예를 들어, 고정된 샘플, 예를 들어, FFPE 샘플에 대해 면역조직화학을 수행하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 예를 들어, T 세포 악성종양의 존재 및/또는 수준을 측정하기 위해 T 세포 클론성을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 생물학적 샘플로부터 TRBC1+ 또는 TRBC2+ 세포의 수준을 측정하는 단계(예를 들어, TRBC1+ 또는 TRBC2+ 세포가 예를 들어, 기준 샘플 또는 대상체에 비해 고갈되어 있는지를 확인하는 단계)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 TRBC1 또는 TRBC2의 세포내 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 TRBC1 또는 TRBC2의 막 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 검출 방법들 중 둘 이상을 조합하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 방법은 핵산 기반 방법 및 항체 기반 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 예를 들어, (예를 들어, 본원에 기재된 항체 분자를 사용한) 치료 후 질환 또는 장애(예를 들어, 암)의 예후, 중증도, 또는 존재 또는 부재의 변화에 대해 대상체를 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자는 검출 가능하게 표지된다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 항-TRBC1 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 항-TRBC2 항체 분자이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 본원에 기재된 샘플)을 본원에 기재된 항-TRBC1 항체 분자 또는 본원에 기재된 항-TRBC2 항체 분자와 접촉시키는 단계; 및 상기 항체 분자와 상기 샘플 사이의 복합체 형성을 검출하여 대상체를 평가하는 단계를 포함하는, 대상체를 평가하는(예를 들어, 확인하는) 방법을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 질환 또는 장애(예를 들어, 암, 예를 들어, 림프종, 예를 들어, T 세포 림프종)를 갖거나 가질 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항체 분자로 치료받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항체 분자로 치료받았다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 항-TRBC1 항체 분자 또는 본원에 기재된 항-TRBC2 항체 분자, 및 예를 들어, 본원에 기재된 방법에 따라 샘플 또는 대상체에서 TRBC1 또는 TRBC2를 검출하는 방법에서의 사용에 대한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
예시적인 실시양태 2
한 측면에서, 본원은 (i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및 (ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 제공한다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC2에 결합한다. 일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 표 21 내지 25 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7441, 201 및 7442의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7443, 224 및 225의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7441, 201, 7442, 7443, 224 및 225의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7422, 201 및 7403; 각각 서열번호 7401, 201 및 7403; 각각 서열번호 7394, 201 및 7396; 각각 서열번호 7346, 201 및 7398; 각각 서열번호 7346, 201 및 7400; 각각 서열번호 7405, 201 및 7403; 각각 서열번호 7407, 201 및 7403; 각각 서열번호 7427, 201 및 7403; 또는 각각 서열번호 7430, 201 및 7403의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7410, 224 및 225; 또는 각각 서열번호 7409, 224 및 225의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7422, 201, 7403, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7401, 201, 7403, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7394, 201, 7396, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7346, 201, 7398, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7346, 201, 7400, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7405, 201, 7403, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7407, 201, 7403, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7427, 201, 7403, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7430, 201, 7403, 7410, 224 및 225; 각각 서열번호 7422, 201, 7403, 7409, 224 및 225; 각각 서열번호 7401, 201, 7403, 7409, 224 및 225; 각각 서열번호 7394, 201, 7396, 7409, 224 및 225; 각각 서열번호 7346, 201, 7398, 7409, 224 및 225; 각각 서열번호 7346, 201, 7400, 7409, 224 및 225; 각각 서열번호 7405, 201, 7403, 7409, 224 및 225; 각각 서열번호 7407, 201, 7403, 7409, 224 및 225; 각각 서열번호 7427, 201, 7403, 7409, 224 및 225; 또는 각각 서열번호 7430, 201, 7403, 7409, 224 및 225의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH는 서열번호 7420, 7423, 7411, 7412, 7413, 7414, 7415, 7416, 7417, 7425, 7428 및 7431로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL은 서열번호 7419 및 7418로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7420 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7423 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7411 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7412 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7413 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7414 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7415 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7416 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7417 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7425 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7428 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7431 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7420 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7423 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7411 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7412 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7413 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7414 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7415 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7416 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7417 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7425 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7428 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 각각 서열번호 7431 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC2를 포함하지 않는 T 세포 수용체보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 갖고, 임의로 이때 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2를 포함하지 않는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1% 또는 0.01% 이하이다. 일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 갖고, 임의로 이때 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1% 또는 0.01% 이하이다. 일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인과 림프종 세포 또는 림프구, 예를 들어, T 세포의 TRBC2의 결합은 예를 들어, T 세포 증식, T 세포 활성화 마커(예를 들어, CD69 또는 CD25)의 발현 및/또는 사이토카인(예를 들어, TNFα 및 IFNγ)의 발현에 의해 측정될 때 림프종 세포 또는 림프구, 예를 들어, T 세포를 인지 가능하게 활성화시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 TRBC2 발현 세포의 부재 하에서 NK 세포를 활성화시키지 않거나 NK 세포를 실질적으로 활성화시키지 않는다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 표 2, 3, 3A, 3B, 4, 5, 6 및 19 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하고, 이때 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7346, 7355 및 202; 각각 서열번호 7346, 201 및 202; 각각 서열번호 7354, 201 및 202; 또는 각각 서열번호 7354, 7355 및 202의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 223, 224 및 225; 각각 서열번호 7367, 224 및 225; 각각 서열번호 223, 7368 및 225; 각각 서열번호 223, 224 및 7369; 또는 각각 서열번호 7367, 7368 및 7369의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 223, 224 및 225; 각각 서열번호 7346, 201, 202, 223, 224 및 225; 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 7367, 224 및 225; 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 223, 7368 및 225; 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 223, 224 및 7369; 각각 서열번호 7346, 7355, 202, 7367, 7368 및 7369; 각각 서열번호 7346, 201, 202, 7367, 224 및 225; 각각 서열번호 7346, 201, 202, 223, 7368 및 225; 각각 서열번호 7346, 201, 202, 223, 224 및 7369; 각각 서열번호 7346, 201, 202, 7367, 7368 및 7369; 각각 서열번호 7354, 201, 202, 223, 224 및 225; 각각 서열번호 7354, 201, 202, 7367, 224 및 225; 각각 서열번호 7354, 201, 202, 223, 7368 및 225; 각각 서열번호 7354, 201, 202, 223, 224 및 7369; 각각 서열번호 7354, 201, 202, 7367, 7368 및 7369; 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 223, 224 및 225; 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 7367, 224 및 225; 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 223, 7368 및 225; 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 223, 224 및 7369; 또는 각각 서열번호 7354, 7355, 202, 7367, 7368 및 7369의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH는 서열번호 7351, 253, 250 내지 252, 254, 7343, 7344, 7350 및 7352로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, VL은 서열번호 258, 255 내지 257, 259, 260, 및 7357 내지 7360으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7351 및 258의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 각각 서열번호 253 및 258의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC1을 포함하지 않는 T 세포 수용체보다 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 갖고, 임의로 이때 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1을 포함하지 않는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1% 또는 0.01% 이하이다. 일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체보다 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 갖고, 임의로 이때 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1 사이의 결합에 대한 KD는 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1% 또는 0.01% 이하이다. 일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인과 림프종 세포 또는 림프구, 예를 들어, T 세포의 TRBC1의 결합은 (예를 들어, T 세포 증식, T 세포 활성화 마커(예를 들어, CD69 또는 CD25)의 발현 및/또는 사이토카인(예를 들어, TNFα 및 IFNγ)의 발현에 의해 측정될 때) 림프종 세포 또는 림프구, 예를 들어, T 세포를 인지 가능하게 활성화시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 TRBC1 발현 세포의 부재 하에서 NK 세포를 활성화시키지 않거나 NK 세포를 실질적으로 활성화시키지 않는다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인은 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10, 18 및 25 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하고, 이때 제2 항원 결합 도메인의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7313, 6001 및 7315; 각각 서열번호 7313, 6001 및 6002; 각각 서열번호 7313, 6008 및 6009; 각각 서열번호 7313, 7385 및 7315; 각각 서열번호 7313, 7318 및 6009; 각각 서열번호 375, 377 및 379; 각각 서열번호 389, 391 및 393; 각각 서열번호 403, 405 및 407; 각각 서열번호 417, 419 및 421; 각각 서열번호 431, 433 및 435; 각각 서열번호 445, 447 및 449; 각각 서열번호 459, 461 및 463; 또는 각각 서열번호 472, 474 및 476의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7326, 7327 및 7329; 각각 서열번호 6063, 6064 및 7293; 각각 서열번호 6070, 6071 및 6072; 각각 서열번호 6070, 6064 및 7321; 각각 서열번호 382, 384 및 386; 각각 서열번호 396, 398 및 400; 각각 서열번호 410, 412 및 414; 각각 서열번호 424, 426 및 428; 각각 서열번호 438, 440 및 442; 각각 서열번호 452, 454 및 456; 각각 서열번호 466, 468 및 469; 각각 서열번호 479, 481 및 483의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인의 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7313, 6001, 7315, 7326, 7327 및 7329; 각각 서열번호 7313, 6001, 6002, 6063, 6064 및 7293; 각각 서열번호 7313, 6008, 6009, 6070, 6071 및 6072; 각각 서열번호 7313, 7385, 7315, 6070, 6064 및 7321; 각각 서열번호 7313, 7318, 6009, 6070, 6064 및 7321; 각각 서열번호 375, 377, 379, 382, 384 및 386; 각각 서열번호 389, 391, 393, 396, 398 및 400; 각각 서열번호 403, 405, 407, 410, 412 및 414; 각각 서열번호 417, 419, 421, 424, 426 및 428; 각각 서열번호 431, 433, 435, 438, 440 및 442; 각각 서열번호 445, 447, 449, 452, 454 및 456; 각각 서열번호 459, 461, 463, 466, 468 및 469; 또는 각각 서열번호 472, 474, 476, 479, 481 및 483의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열번호 7302, 7298, 7300, 7301, 7303 및 7304로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열번호 7309, 7305, 7299, 및 7306 내지 7308로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열번호 6121 또는 6123 내지 6128로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열번호 7294 또는 6137 내지 6141로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열번호 6122 또는 6129 내지 6134로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열번호 6136 또는 6142 내지 6147로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인의 VH는 서열번호 357 내지 364로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL은 서열번호 365 내지 372로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인의 VH 및 VL은 각각 서열번호 7302 및 7309의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 각각 서열번호 7302 및 7305의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인은 서열번호 7311 또는 7310의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 서열번호 6187 또는 6188의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 서열번호 6189 또는 6190의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 서열번호 373 및 485 내지 491 중 임의의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 TRBC2에 1가로 결합한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 도 30a 내지 30d 중 임의의 도면에 나타낸 구성을 포함하고, 임의로 이때 (i) 다기능성 항체 분자는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 30a에 나타낸 구성을 포함하거나; (ii) 다기능성 항체 분자는 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 Fab를 포함하고, 예를 들어, 도 30b에 나타낸 구성을 포함하거나; (iii) 다기능성 항체 분자는 항-NKp30 Fab 및 항-TRBC2 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 30c에 나타낸 구성을 포함하거나; (iv) 다기능성 항체 분자는 항-TRBC2 scFv 및 항-NKp30 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 30d에 나타낸 구성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 TRBC1에 1가로 결합한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 도 29a 내지 29d 중 임의의 도면에 나타낸 구성을 포함하고, 임의로 이때 (i) 다기능성 항체 분자는 항-TRBC1 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 29a에 나타낸 구성을 포함하거나; (ii) 다기능성 항체 분자는 항-TRBC1 Fab 및 항-NKp30 Fab를 포함하고, 예를 들어, 도 29b에 나타낸 구성을 포함하거나; (iii) 다기능성 항체 분자는 항-NKp30 Fab 및 항-TRBC1 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 29c에 나타낸 구성을 포함하거나; (iv) 다기능성 항체 분자는 항-TRBC1 scFv 및 항-NKp30 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 29d에 나타낸 구성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다기능성 분자는 페어링된 캐비티-돌출부("놉-인-어 홀"), 정전기적 상호작용 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 쇄 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)을 포함하는 이량체화 모듈을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 표 21 내지 25 중 임의의 표에 개시된 항-TRBC2 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열, 및/또는 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10, 18 및 25 중 임의의 표에 개시된 항-NKp30 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 서열번호 7420의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7309의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 서열번호 7420의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열) 및 서열번호 7311의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 서열번호 7438, 7439 및 7383(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 서열번호 7423의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7309의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 서열번호 7423의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열) 및 서열번호 7311의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 서열번호 7440, 7439 및 7383(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 표 2, 3, 3A, 3B, 4, 5, 6 및 19 중 임의의 표에 개시된 항-TRBC1 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열, 및/또는 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10, 18 및 19 중 임의의 표에 개시된 항-NKp30 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 (i) 서열번호 7351의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7309의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); (ii) 서열번호 7351의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7311의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 (iii) 서열번호 7382, 7380 및 7383(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 (i) 서열번호 253의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7309의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); (ii) 서열번호 253의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7311의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 (iii) 서열번호 7379, 7380 및 7383(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 (i) 서열번호 7351의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7305의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); (ii) 서열번호 7351의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7310의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 (iii) 서열번호 7382, 7380 및 7384(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 (i) 서열번호 253의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7305의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); (ii) 서열번호 253의 항-TRBC1 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 258의 항-TRBC1 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7310의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는 (iii) 서열번호 7379, 7380 및 7384(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 적어도 하나의 Fc 수용체에 대한 친화성을 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역 변이체, 예를 들어, Fc 영역 변이체를 포함하고, 임의로 이때 상기 하나 이상의 돌연변이는 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 식세포작용(ADCP) 또는 보체 의존성 세포독성(CDC)을 감소시키거나 제거한다. 일부 실시양태에서, Fc 영역 변이체는 표 20에 개시된 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 임의로 이때 Fc 영역 변이체는 N297A 돌연변이를 포함한다.
예시적인 실시양태 3
한 측면에서, 본 개시내용은
(i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인
을 포함하는 다기능성 분자를 특징으로 하며, 이때 제1 항원 결합 도메인은 표 3A, 3B 또는 4 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인(예를 들어, 서열번호 261 내지 356 중 임의의 서열), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 도메인은 본원에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
(i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인
을 포함하는 다기능성 분자를 특징으로 하며, 이때 제2 항원 결합 도메인은 표 8A, 8B, 9 또는 10 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인(예를 들어, 서열번호 357 내지 484 중 임의의 서열), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 본원에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은
(i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인
을 포함하는 다기능성 분자를 특징으로 하며, 이때 제1 항원 결합 도메인은 표 3A, 3B 또는 4 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인(예를 들어, 서열번호 261 내지 356 중 임의의 서열), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하고; 제2 항원 결합 도메인은 표 8A, 8B, 9 또는 10 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인(예를 들어, 서열번호 357 내지 484 중 임의의 서열), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
예시적인 실시양태 4
한 측면에서, 본원은 표 21 내지 25 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는, TRBC2에 결합하는 항체 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자는 표 21 또는 표 22에 개시된 하나 이상의 CDR(예를 들어, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자는 표 21 또는 표 22에 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예를 들어, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3 및/또는 VLFWR4), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자는 표 23에 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TRBC2에 결합하는 항체 분자는 표 24에 개시된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
한 측면에서, 본원은 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10, 18 및 25 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는, NKp30에 결합하는 항체 분자를 제공한다.
한 측면에서, 본원은 표 2, 3, 3A, 3B, 4, 5, 6 및 19 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는, TRBC1에 결합하는 항체 분자를 제공한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자는 적어도 하나의 Fc 수용체에 대한 친화성을 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역 변이체, 예를 들어, Fc 영역 변이체를 포함하고, 임의로 이때 하나 이상의 돌연변이는 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 식세포작용(ADCP) 또는 보체 의존성 세포독성(CDC)을 감소시키거나 제거한다. 일부 실시양태에서, Fc 영역 변이체는 표 20에 개시된 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 임의로 이때 Fc 영역 변이체는 N297A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 아미노산 서열은 METDTLLLWVLLLWVPGSTG(서열번호 7444)의 신호 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 아미노산 서열은 METDTLLLWVLLLWVPGSTG(서열번호 7444)의 신호 펩티드를 포함하지 않는다.
한 측면에서, 본원은 본원에 개시된 다기능성 분자 또는 본원에 개시된 항체 분자를 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 한 측면에서, 본원은 본원에 개시된 핵산 분자를 포함하는 벡터, 예를 들어, 발현 벡터를 제공한다. 한 측면에서, 본원은 본원에 개시된 핵산 분자 또는 본원에 개시된 벡터를 포함하는 세포를 제공한다. 한 측면에서, 본원은 본원에 개시된 다기능성 분자 또는 본원에 개시된 항체 분자 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본원은 본원에 개시된 다기능성 분자 또는 본원에 개시된 항체 분자를 제조하는, 예를 들어, 생성하는 방법으로서, 적합한 조건, 예를 들어, 유전자 발현 및/또는 동종이량체화 또는 이종이량체화에 적합한 조건 하에서 본원에 개시된 세포를 배양하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본원은 본원에 개시된 다기능성 분자 또는 본원에 개시된 항체 분자를, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공하며, 이때 상기 다기능성 분자 또는 항체 분자는 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하거나, 평가하거나 선택하는 단계를 추가로 포함하고, 이때 식별, 평가 또는 선택은 대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는지를 확인하는(예를 들어, 직접적으로 확인하거나 간접적으로 확인하는, 예를 들어, 관련 정보를 수득하는) 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여, 임의로 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자로 치료할 대상체를 선택하는 단계, 및 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 본원에 개시된 다기능성 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여, 임의로 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자로 치료할 대상체를 선택하는 단계, 및 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 본원에 개시된 다기능성 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
한 측면에서, 본원은 암, 예를 들어, 림프종 또는 백혈병, 예를 들어, T 세포 림프종 또는 백혈병을 치료하는 방법으로서, 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여, 본원에 개시된 다기능성 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 이때 다기능성 분자의 제1 항원 결합 도메인은 TRBC2에 결합하고, 다기능성 분자는 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 한 측면에서, 본원은 암, 예를 들어, 림프종 또는 백혈병, 예를 들어, T 세포 림프종 또는 백혈병을 치료하는 방법으로서, 대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여, 본원에 개시된 다기능성 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 이때 상기 다기능성 분자의 제1 항원 결합 도메인은 TRBC1에 결합하고, 상기 다기능성 분자는 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다.
한 측면에서, 본원은 본원에 개시된 다기능성 분자를 사용하여 암, 예를 들어, 림프종 또는 백혈병, 예를 들어, T 세포 림프종 또는 백혈병에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 방법으로서,
대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는지를 확인하는(예를 들어, 직접적으로 확인하거나 간접적으로 확인하는, 예를 들어, 관련 정보를 수득하는) 단계,
대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별하고, 임의로 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보가 아닌 것으로서 대상체를 식별하거나,
대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별하고, 임의로 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보가 아닌 것으로서 대상체를 식별하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은
TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별한 것에 반응하여, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자로 대상체를 치료하는(예를 들어, 대상체에게 투여하는) 단계, 또는
TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별한 것에 반응하여, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자로 대상체를 치료하는(예를 들어, 대상체에게 투여하는) 단계
를 추가로 포함한다.
상기 언급된 방법의 일부 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 관련 림프종, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 버킷 림프종, 중추신경계(CNS) 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 림프모구성 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), 말초 T 세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 간비장 T 세포 림프종(HSGDTCL), 피하 지방층염 유사 T 세포 림프종, 장병증 관련 T 세포 림프종), 변형된 여포성 및 변형된 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 피부 T 세포 림프종(균상 식육종 및 세자리 증후군), 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 변연부 B 세포 림프종, 위 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소세포 림프구성 림프종(CLL/SLL), 림프절외 T 세포/NK 세포 림프종(비강 유형) 및 역형성 대세포 림프종(예를 들어, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종 또는 전신 역형성 대세포 림프종)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 말초 T 세포 림프종(PTCL)이다.
한 측면에서, 본 발명은 암을 가진 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 개시된 다기능성 분자 또는 항체 분자를 포함하는 조성물을 제공한다.
따라서, 한 측면에서, 본 개시내용은
(i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 선택적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) (a) NK 세포 인게이저(예를 들어, NKp30, NKp46, NKG2D 또는 CD16에 결합하는 분자), T 세포 인게이저(예를 들어, CD3 이외의 T 세포 항원에 결합함), B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저로부터 선택된 면역 세포 인게이저;
(b) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제제 분자;
(c) 사멸 수용체 신호 인게이저; 및
(d) 간질 변형 모이어티
중 하나, 둘 또는 전부
를 포함하는 다기능성 분자를 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
(i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1)을 포함하는 T 세포 수용체, TRBC1, T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)를 포함하는 T 세포 수용체, 또는 TRBC2를 (예를 들어, 그의 표면에서) 발현하는(예를 들어, 표시하는) 림프구를 선택적으로 표적화하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) (a) NK 세포 인게이저(예를 들어, NKp30, NKp46, NKG2D 또는 CD16에 결합하는 분자), T 세포 인게이저(예를 들어, CD3 이외의 T 세포 항원에 결합함), B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저로부터 선택된 면역 세포 인게이저;
(b) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제제 분자;
(c) 사멸 수용체 신호 인게이저; 및
(c) 간질 변형 모이어티
중 하나, 둘 또는 전부
를 포함하는 다기능성 분자를 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
(i) 림프종 세포(예를 들어, T 세포)의 종양 항원, 예를 들어, T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1)을 포함하는 T 세포 수용체, TRBC1, T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)를 포함하는 T 세포 수용체, 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) (a) NK 세포 인게이저(예를 들어, NKp30, NKp46, NKG2D 또는 CD16에 결합하는 분자), T 세포 인게이저(예를 들어, CD3 이외의 T 세포 항원에 결합함), B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저로부터 선택된 면역 세포 인게이저;
(b) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제제 분자;
(c) 사멸 수용체 신호 인게이저; 및
(d) 간질 변형 모이어티
중 하나, 둘 또는 전부
를 포함하는 다기능성 분자를 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
(i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 선택적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) 예를 들어, C1q에 결합함으로써 보체 경로를 활성화시키는 보체 활성화 도메인
을 포함하는 항체 분자, 예를 들어, IgM 항체 분자를 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 다기능성 분자를 코딩하는 핵산 분자를 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 핵산 분자를 포함하는 벡터, 예를 들어, 발현 벡터를 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 적합한 조건, 예를 들어, 유전자 발현 및/또는 동종이량체화 또는 이종이량체화에 적합한 조건 하에서 본원에 개시된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 본원에 개시된 다기능성 분자를 제조하는, 예를 들어, 생성하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 다기능성 분자를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 다기능성 분자를, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 특징으로 하고, 이때 상기 다기능성 분자는 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 T 세포 악성종양, 예를 들어, T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 T 세포 전구림프구성 백혈병, T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병, 소아 전신 EBV 양성 T 세포 림프증식성 질환, 하이드로아(Hydroa) 백신형(vaccineform) 유사 림프종, PTCL, PTCL-NOS(달리 특정되지 않음), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종(AITL), 역형성 대세포 림프종(ALCT) ALK 양성 및 ALK 음성, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 원발성 피부 gd T세포 림프종, 원발성 피부 CD8 양성 공격성 표피친화성 세포독성 T 세포 림프종, 원발성 피부 CD4 양성 작은/중간 T 세포 림프종, 림프절외 T 세포 림프종, 장병증 관련 T 세포 림프종(EATL), 간비장 T 세포 림프종, CD 30 양성 T 세포 림프증식성 장애를 비롯한 피부 T 세포 림프종(CTCL), 피하 지방층염 유사 T 세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 림프종양 구진증, T 세포 급성 림프모구성 백혈병(T-ALL), 성인 T 세포 림프종, 의미가 알려져 있지 않은 단일클론 T 세포 증식, 역형성 대세포 림프종(ALCL); 혈관면역모세포성 T 세포 림프종; 달리 특정되지 않은(NOS) 말초 T 세포 림프종(PTCL); 피부 T 세포 림프종(CTCL); NKT 세포 림프종; 세자리 증후군; T 급성 림프모구성 백혈병 또는 림프종; 성인 T 세포 백혈병 또는 림프종; T 전구림프구성 백혈병; 및 T 거대 과립 백혈병으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 PTCL이다. 일부 실시양태에서, TRBC 아형 발현은 예를 들어, 신선한 종양 조직의 유세포분석에 의해, 또는 고정된 조직(예를 들어, FFPE 조직)에 대한 면역조직화학(IHC)에 의해 분석된다. 일부 실시양태에서, 다기능성 분자는 제2 작용제와 함께 사용된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 예를 들어, 로미뎁신 또는 벨리노스타트이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 키나제 또는 효소 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 PI3K 억제제, 예를 들어, 듀벨리십이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어, 티피파르닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 SYK/JAK 억제제, 예를 들어, 세르둘라티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 화학요법이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항-CD30 항체이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 IMiD이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 다기능성 분자를 사용하여 암에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 방법으로서,
대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는지를 확인하는(예를 들어, 직접적으로 확인하거나 간접적으로 확인하는, 예를 들어, 관련 정보를 수득하는) 단계,
대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별하고, 임의로 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보가 아닌 것으로서 대상체를 식별하는 단계, 및
대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별하고, 임의로 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보가 아닌 것으로서 대상체를 식별하는 단계
를 포함하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암, 예를 들어, 림프종에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 평가하는 방법으로서, 대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는지를 확인하는(예를 들어, 직접적으로 확인하거나 간접적으로 확인하는, 예를 들어, 관련 정보를 수득하는) 단계를 포함하는 방법을 특징으로 한다.
예시적인 실시양태 5
1. (i) 림프종 세포(예를 들어, T 세포)의 종양 항원에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인으로서, 상기 종양 항원이 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)인 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) (a) NK 세포 인게이저(예를 들어, NKp30, NKp46, NKG2D 또는 CD16에 결합하는 분자), T 세포 인게이저, B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저로부터 선택된 면역 세포 인게이저; (b) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제제 분자; (c) 사멸 수용체 신호 인게이저; 및 (d) 간질 변형 모이어티 중 하나, 둘 또는 전부
를 포함하는 다기능성 분자.
1A. (i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 선택적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) (a) NK 세포 인게이저(예를 들어, NKp30, NKp46, NKG2D 또는 CD16에 결합하는 분자), CD3 이외의 T 세포 항원에 결합하는 T 세포 인게이저, B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저로부터 선택된 면역 세포 인게이저; (b) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제제 분자; (c) 사멸 수용체 신호 인게이저; 및 (d) 간질 변형 모이어티 중 하나, 둘 또는 전부
를 포함하는 다기능성 분자.
2. (i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)를 발현하는 림프구를 선택적으로 표적화하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) (a) NK 세포 인게이저(예를 들어, NKp30, NKp46, NKG2D 또는 CD16에 결합하는 분자), T 세포 인게이저, B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저로부터 선택된 면역 세포 인게이저; (b) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제제 분자; (c) 사멸 수용체 신호 인게이저; 및 (d) 간질 변형 모이어티 중 하나, 둘 또는 전부
를 포함하는 다기능성 분자.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서,
(i) TRBC1 또는 TRBC2의 에피토프, 예를 들어, 본원에 기재된 항-TRBC1 또는 항-TRBC2 항체 분자에 의해 인식되는 에피토프와 동일하거나 유사한 에피토프에 특이적으로 결합하거나;
(ii) 본원에 기재된 항-TRBC1 또는 항-TRBC2 항체 분자와 동일하거나 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보이거나;
(iii) 본원에 기재된 항-TRBC1 또는 항-TRBC2 항체 분자의 결합을 억제하거나, 예를 들어, 경쟁적으로 억제하거나;
(iv) 본원에 기재된 항-TRBC1 또는 항-TRBC2 항체 분자와 동일하거나 중첩되는 에피토프에 결합하거나;
(v) 결합을 위해 본원에 기재된 항-TRBC1 또는 항-TRBC2 항체 분자와 경쟁하고/하거나 이러한 항체 분자와 동일한 에피토프에 결합하는 다기능성 분자.
4. 실시양태 3에 있어서, 항-TRBC1 또는 항-TRBC2 항체 분자가 표 2 내지 5로부터 선택된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 도메인, 중쇄 또는 경쇄, 또는 항원 결합 도메인, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
5. 실시양태 1 내지 4 중 임의의 실시양태에 있어서, 항원 또는 종양 항원이 TRBC1인 다기능성 분자.
6. 실시양태 1 내지 4 중 임의의 실시양태에 있어서, 항원 또는 종양 항원이 TRBC2인 다기능성 분자.
7. 실시양태 1 내지 4 또는 6 중 임의의 실시양태에 있어서, 제1 항원 결합 도메인이 본원에 개시된 항-TRBC2 항원 결합 도메인을 포함하는, 예를 들어, 표 21 내지 25 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
8. 실시양태 1 내지 4, 6 또는 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 항원 결합 도메인이 TRBC2를 포함하지 않는 T 세포 수용체보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 갖고, 임의로 이때 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD가 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2를 포함하지 않는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1% 또는 0.01% 이하인 다기능성 분자.
9. 실시양태 1 내지 4 또는 6 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 항원 결합 도메인이 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 갖고, 임의로 이때 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD가 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1% 또는 0.01% 이하인 다기능성 분자.
10. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 제1 항원 결합 도메인과, 림프종 세포 또는 림프구(예를 들어, T 세포)의 TRBC1 또는 TRBC2, 또는 림프종 세포(예를 들어, T 세포)의 종양 항원의 결합이 림프종 세포 또는 림프구, 예를 들어, T 세포를 활성화시키지 않는 것인 다기능성 분자.
11. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 제1 항원 결합 도메인과, 림프종 세포 또는 림프구(예를 들어, T 세포)의 TRBC1 또는 TRBC2, 또는 림프종 세포(예를 들어, T 세포)의 종양 항원의 결합이 (예를 들어, T 세포 증식, T 세포 활성화 마커(예를 들어, CD69 또는 CD25)의 발현 및/또는 사이토카인(예를 들어, TNFα 및 IFNγ)의 발현에 의해 측정될 때) 림프종 세포 또는 림프구, 예를 들어, T 세포를 인지 가능하게 활성화시키지 않는 것인 다기능성 분자.
12. 실시양태 1 또는 2 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 비-림프종 세포보다 림프종 세포에 우선적으로 결합하는 다기능성 분자로서, 임의로 다기능성 분자와 림프종 세포 사이의 결합이 다기능성 분자와 비-림프종 세포 사이의 결합보다 10배, 20배, 30배, 40배 또는 50배 이상 더 큰 것인 다기능성 분자.
13. 실시양태 2 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서,
(i) 다기능성 분자와 TRBC1을 발현하는 림프구 사이의 결합이 다기능성 분자와 TRBC1을 발현하지 않는 림프구 사이의 결합보다 10배, 20배, 30배, 40배 또는 50배 이상 더 크거나,
(ii) 다기능성 분자와 TRBC2를 발현하는 림프구 사이의 결합이 다기능성 분자와 TRBC2를 발현하지 않는 림프구 사이의 결합보다 10배, 20배, 30배, 40배 또는 50배 이상 더 큰 것인 다기능성 분자.
14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저, T 세포 인게이저, B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저로부터 선택된 면역 세포 인게이저를 포함하는 다기능성 분자.
15. 실시양태 14에 있어서, 면역 세포 인게이저가 면역 세포, 예를 들어, 이펙터 세포에 결합하고 이를 활성화시키는 것인 다기능성 분자.
16. 실시양태 15에 있어서, 면역 세포 인게이저가 면역 세포, 예를 들어, 이펙터 세포에 결합하지만 이를 활성화시키지는 않는 것인 다기능성 분자.
17. 실시양태 14 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 세포 인게이저가 T 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포의 결합 및 활성화를 매개하는 T 세포 인게이저, 또는 T 세포의 결합을 매개하지만 T 세포의 활성화를 매개하지 않는 T 세포 인게이저인 다기능성 분자.
18. 실시양태 17에 있어서, T 세포 인게이저가 TCRα, TCRβ, TCRγ, TCRζ, ICOS, CD28, CD27, HVEM, LIGHT, CD40, 4-1BB, OX40, DR3, GITR, CD30, TIM1, SLAM, CD2 또는 CD226에 결합하고, 예를 들어, T 세포 인게이저가 항-TCRβ 항체 분자인 다기능성 분자.
19. 실시양태 14 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 세포 인게이저가 NK 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포의 결합 및 활성화를 매개하는 NK 세포 인게이저, 또는 NK 세포의 결합을 매개하지만 NK 세포의 활성화를 매개하지 않는 NK 세포 인게이저인 다기능성 분자.
20. 실시양태 19에 있어서, NK 세포 인게이저가 NKp30, NKp40, NKp44, NKp46, NKG2D, DNAM1, DAP10, CD16(예를 들어, CD16a, CD16b 또는 이들 둘 다), CRTAM, CD27, PSGL1, CD96, CD100(SEMA4D), NKp80, CD244(SLAMF4 또는 2B4로서도 알려져 있음), SLAMF6, SLAMF7, KIR2DS2, KIR2DS4, KIR3DS1, KIR2DS3, KIR2DS5, KIR2DS1, CD94, NKG2C, NKG2E 또는 CD160에 결합하는(예를 들어, 활성화시키는) 항체 분자, 예를 들어, 항원 결합 도메인 또는 리간드로부터 선택되고, 예를 들어, NK 세포 인게이저가 NKp30에 결합하는(예를 들어, 활성시키는) 항체 분자 또는 리간드인 다기능성 분자.
21. 실시양태 19에 있어서, NK 세포 인게이저가 항체 분자, 예를 들어, 항원 결합 도메인인 다기능성 분자.
22. 실시양태 20 또는 21에 있어서, NK 세포 인게이저가 NK 세포를 인게이징(engaging)할 수 있는 것인 다기능성 분자.
23. 실시양태 19 내지 22 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 NKp30, NKp46, NKG2D 또는 CD16에 결합하는 항체 분자, 예를 들어, 항원 결합 도메인인 다기능성 분자.
24. 임의의 상기 실시양태에 있어서,
(i) NKp30, NKp46, NKG2D 또는 CD16의 에피토프, 예를 들어, 본원에 기재된 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자에 의해 인식되는 에피토프와 동일하거나 유사한 에피토프에 특이적으로 결합하거나;
(ii) 본원에 기재된 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자와 동일하거나 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보이거나;
(iii) 본원에 기재된 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자의 결합을 억제하거나, 예를 들어, 경쟁적으로 억제하거나;
(iv) 본원에 기재된 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자와 동일하거나 중첩되는 에피토프에 결합하거나;
(v) 결합을 위해 본원에 기재된 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 분자와 경쟁하고/하거나, 이러한 분자와 동일한 에피토프에 결합하는 다기능성 분자.
25. 실시양태 19 내지 24 중 임의의 실시양태에 있어서, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자가 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10 또는 15로부터 선택된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 도메인, 중쇄 또는 경쇄, 또는 항원 결합 도메인, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
26. 실시양태 19 내지 25 중 임의의 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 NKp30에 결합하는 항체 분자, 예를 들어, 항원 결합 도메인인 다기능성 분자.
27. 실시양태 19 내지 26 중 임의의 실시양태에 있어서, 림프종 세포 또는 림프구의 용해가 NKp30에 의해 매개되는 것인 다기능성 분자.
28. 실시양태 19 내지 27 중 임의의 실시양태에 있어서, 림프종 세포의 종양 항원 또는 림프구의 TRBC1 또는 TRBC2의 부재 하에서 NK 세포와 함께 인큐베이션될 때 NK 세포를 활성화시키지 않는 다기능성 분자.
29. 실시양태 19 내지 28 중 임의의 실시양태에 있어서, NK 세포가 NKp30 발현 NK 세포이고 (1) 림프종 세포의 종양 항원도 존재하거나 (2) 림프구의 TRBC1 또는 TRBC2도 존재할 때 NK 세포를 활성화시키는 다기능성 분자.
30. 실시양태 19 내지 29 중 임의의 실시양태에 있어서, NK 세포가 NKp30 발현 NK 세포가 아니고 (1) 림프종 세포의 종양 항원도 존재하거나 (2) 림프구의 TRBC1 또는 TRBC2도 존재할 때 NK 세포를 활성화시키지 않는 다기능성 분자.
31. 실시양태 19 내지 30 중 임의의 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 본원에 개시된 항-NKp30 항원 결합 도메인을 포함하는, 예를 들어, 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10, 18 및 25 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
32. 실시양태 19 내지 25 중 임의의 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 NKp46에 결합하는 항체 분자, 예를 들어, 항원 결합 도메인인 다기능성 분자.
33. 실시양태 32에 있어서, 림프종 세포의 용해가 NKp46에 의해 매개되는 것인 다기능성 분자.
34. 실시양태 32 또는 33에 있어서, 림프종 세포의 종양 항원의 부재 하에서 NK 세포와 함께 인큐베이션될 때 NK 세포를 활성화시키지 않는 다기능성 분자.
35. 실시양태 32 내지 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포가 NKp46 발현 NK 세포이고 림프종 세포의 종양 항원도 존재할 때 NK 세포를 활성화시키는 다기능성 분자.
36. 실시양태 32 내지 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포가 NKp46 발현 NK 세포가 아니고 림프종 세포의 종양 항원도 존재할 때 NK 세포를 활성화시키지 않는 다기능성 분자.
37. 실시양태 32 내지 36 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 서열번호 6182의 아미노산 서열(또는 서열번호 6182에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 다기능성 분자.
38. 실시양태 32 내지 37 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 서열번호 6183의 아미노산 서열(또는 서열번호 6183에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 다기능성 분자.
39. 실시양태 32 내지 38 중 임의의 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 서열번호 6181의 아미노산 서열(또는 서열번호 6181에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 scFv를 포함하는 것인 다기능성 분자.
40. 실시양태 19 내지 25 중 임의의 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 NKG2D에 결합하는 항체 분자, 예를 들어, 항원 결합 도메인인 다기능성 분자.
41. 실시양태 40에 있어서, 림프종 세포의 용해가 NKG2D에 의해 매개되는 것인 다기능성 분자.
42. 실시양태 40 또는 41에 있어서, 림프종 세포의 종양 항원의 부재 하에서 NK 세포와 함께 인큐베이션될 때 NK 세포를 활성화시키지 않는 다기능성 분자.
43. 실시양태 40 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포가 NKG2D 발현 NK 세포이고 림프종 세포의 종양 항원도 존재할 때 NK 세포를 활성화시키는 다기능성 분자.
44. 실시양태 40 내지 43 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포가 NKG2D 발현 NK 세포가 아니고 림프종 세포의 종양 항원도 존재할 때 NK 세포를 활성화시키지 않는 다기능성 분자.
45. 실시양태 40 내지 44 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 서열번호 6176의 아미노산 서열(또는 서열번호 6176에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 다기능성 분자.
46. 실시양태 40 내지 45 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 서열번호 6177의 아미노산 서열(또는 서열번호 6177에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 다기능성 분자.
47. 실시양태 40 내지 46 중 임의의 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 서열번호 6175의 아미노산 서열(또는 서열번호 6175에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 scFv를 포함하는 것인 다기능성 분자.
48. 실시양태 40 내지 44 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 서열번호 6179의 아미노산 서열(또는 서열번호 6179에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 다기능성 분자.
49. 실시양태 40 내지 44 또는 48 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 서열번호 6180의 아미노산 서열(또는 서열번호 6180에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 다기능성 분자.
50. 실시양태 40 내지 44, 48 또는 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 서열번호 6178의 아미노산 서열(또는 서열번호 6178에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 scFv를 포함하는 것인 다기능성 분자.
51. 실시양태 19 내지 25 중 임의의 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 CD16에 결합하는 항체 분자, 예를 들어, 항원 결합 도메인인 다기능성 분자.
52. 실시양태 51에 있어서, 림프종 세포의 용해가 CD16에 의해 매개되는 것인 다기능성 분자.
53. 실시양태 51 또는 52에 있어서, 림프종 세포의 종양 항원의 부재 하에서 NK 세포와 함께 인큐베이션될 때 NK 세포를 활성화시키지 않는 다기능성 분자.
54. 실시양태 51 내지 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포가 CD16 발현 NK 세포이고 림프종 세포의 종양 항원도 존재할 때 NK 세포를 활성화시키는 다기능성 분자.
55. 실시양태 51 내지 54 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포가 CD16 발현 NK 세포가 아니고 림프종 세포의 종양 항원도 존재할 때 NK 세포를 활성화시키지 않는 다기능성 분자.
56. 실시양태 51 내지 55 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 서열번호 6185의 아미노산 서열(또는 서열번호 6185에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 다기능성 분자.
57. 실시양태 51 내지 56 중 어느 한 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 서열번호 6186의 아미노산 서열(또는 서열번호 6186에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 다기능성 분자.
58. 실시양태 51 내지 57 중 임의의 실시양태에 있어서, NK 세포 인게이저가 서열번호 6184의 아미노산 서열(또는 서열번호 6184에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 scFv를 포함하는 것인 다기능성 분자.
59. 실시양태 19에 있어서, NK 세포 인게이저가 리간드이고, 임의로 이 리간드가 면역글로불린 불변 영역, 예를 들어, Fc 영역을 추가로 포함하는 것인 다기능성 분자.
60. 실시양태 59에 있어서, NK 세포 인게이저가 NKp44 또는 NKp46의 리간드, 예를 들어, 바이러스 HA인 다기능성 분자.
61. 실시양태 59에 있어서, NK 세포 인게이저가 DAP10의 리간드, 예를 들어, NKG2D에 대한 보조수용체인 다기능성 분자.
62. 실시양태 59에 있어서, NK 세포 인게이저가 CD16의 리간드, 예를 들어, CD16a/b 리간드, 예를 들어, 항체 Fc 영역을 추가로 포함하는 CD16a/b 리간드인 다기능성 분자.
63. 실시양태 14 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 세포 인게이저가 B 세포, 대식세포 및/또는 수지상 세포 중 하나 이상의 결합 또는 활성화, 또는 이들 둘 다를 매개하는 것인 다기능성 분자.
64. 실시양태 63에 있어서, 면역 세포 인게이저가 CD40 리간드(CD40L) 또는 CD70 리간드; CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자; OX40에 대한 항체 분자; OX40 리간드(OX40L); Toll 유사 수용체의 아고니스트(예를 들어, TLR4, 예를 들어, 항시적 활성 TLR4(caTLR4) 또는 TLR9 아고니스트); 41BB; CD2 아고니스트; CD47; 또는 STING 아고니스트, 또는 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택된 B 세포, 대식세포 및/또는 수지상 세포 인게이저를 포함하는 것인 다기능성 분자.
65. 실시양태 14 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 세포 인게이저가 B 세포 인게이저, 예를 들어, CD40L, OX40L 또는 CD70 리간드, 또는 OX40, CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자인 다기능성 분자.
66. 실시양태 14 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 세포 인게이저가 대식세포 인게이저, 예를 들어, CD2 아고니스트; CD40L; OX40L; OX40, CD40 또는 CD70에 결합하는 항체 분자; Toll 유사 수용체(TLR)의 아고니스트(예를 들어, TLR4, 예를 들어, 항시적 활성 TLR4(caTLR4) 또는 TLR9 아고니스트); CD47; 또는 STING 아고니스트인 다기능성 분자.
67. 실시양태 14 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 세포 인게이저가 수지상 세포 인게이저, 예를 들어, CD2 아고니스트, OX40 항체, OX40L, 41BB 아고니스트, Toll 유사 수용체 아고니스트 또는 이의 단편(예를 들어, TLR4, 예를 들어, 항시적 활성 TLR4(caTLR4)), CD47 아고니스트, 또는 STING 아고니스트인 다기능성 분자.
68. 실시양태 66 또는 67에 있어서, STING 아고니스트가 임의로 2',5' 또는 3',5' 포스페이트 결합을 가진 환형 디뉴클레오타이드, 예를 들어, 환형 디-GMP(cdGMP), 환형 디-AMP(cdAMP) 또는 이들의 조합을 포함하고, 예를 들어, STING 아고니스트가 다기능성 분자에 공유 커플링되는 것인 다기능성 분자.
69. 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 사이토카인 분자를 포함하는 다기능성 분자.
70. 실시양태 69에 있어서, 사이토카인 분자가 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-7(IL-7), 인터류킨-12(IL-12), 인터류킨-15(IL-15), 인터류킨-18(IL-18), 인터류킨-21(IL-21) 또는 인터페론 감마, 또는 이의 단편 또는 변이체, 또는 상기 사이토카인들 중 임의의 사이토카인의 조합으로부터 선택되는 것인 다기능성 분자.
71. 실시양태 70에 있어서, 사이토카인 분자가 인터류킨-2(IL-2)인 다기능성 분자.
72. 실시양태 69 내지 71 중 임의의 실시양태에 있어서, 사이토카인 분자가 단량체 또는 이량체인 다기능성 분자.
73. 실시양태 69 내지 72 중 어느 한 실시양태에 있어서, 사이토카인 분자가 수용체 이량체화 도메인, 예를 들어, IL15R알파 이량체화 도메인을 추가로 포함하는 것인 다기능성 분자.
74. 실시양태 73에 있어서, 사이토카인 분자(예를 들어, IL-15) 및 수용체 이량체화 도메인(예를 들어, IL15R알파 이량체화 도메인)이 공유 연결되지 않는, 예를 들어, 비공유 연결되는 것인 다기능성 분자.
75. 실시양태 1 내지 13 중 임의의 실시양태에 있어서, 사이토카인 억제제 분자를 포함하는 다기능성 분자.
76. 실시양태 75에 있어서, 사이토카인 억제제 분자가 TGF-베타 억제제인 다기능성 분자.
77. 실시양태 75 또는 76에 있어서, TGF-베타 억제제가 (i) TGF-베타 1; (ii) TGF-베타 2; (iii) TGF-베타 3; (iv) (i) 및 (ii); (v) (i) 및 (iii); (vi) (ii) 및 (iii); 또는 (vii) (i), (ii) 및 (iii)을 억제하는(예를 들어, 활성을 감소시키는) 것인 다기능성 분자.
78. 실시양태 75 내지 77 중 임의의 실시양태에 있어서, TGF-베타 억제제가 TGF-베타, 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 억제할 수 있는(예를 들어, 활성을 감소시킬 수 있는) TGF-베타 수용체의 일부(예를 들어, TGF-베타 수용체의 세포외 도메인)를 포함하는 것인 다기능성 분자.
79. 실시양태 78에 있어서, TGF-베타 억제제가 (i) TGFBR1; (ii) TGFBR2; (iii) TGFBR3; (iv) (i) 및 (ii); (v) (i) 및 (iii); (vi) (ii) 및 (iii); 또는 (vii) (i), (ii) 및 (iii)의 일부를 포함하는 것인 다기능성 분자.
80. 실시양태 75 내지 79 중 임의의 실시양태에 있어서, TGF-베타 억제제가 표 16으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
81. 실시양태 1 내지 13 중 임의의 실시양태에 있어서, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL) 분자, 사멸 수용체 분자, 또는 사멸 수용체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인으로부터 선택된 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하는 것인 다기능성 분자.
82. 실시양태 81에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프종 세포(예를 들어, T 세포) 또는 림프구에서 사멸 수용체 신호전달을 활성화시키고, 예를 들어, 상기 세포에서 아폽토시스 또는 세포 사멸을 유도하는 것인 다기능성 분자.
83. 실시양태 81 또는 82에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 TRBC1을 발현하지 않거나 TRBC2를 발현하지 않는 비-림프종 세포 및 림프구에서 사멸 수용체 신호전달을 활성화시키지 않는 것인 다기능성 분자.
84. 실시양태 81 내지 83 중 임의의 실시양태에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 TRAIL 분자, 예를 들어, 하나 이상의 TRAIL 폴리펩티드 또는 이의 단편을 포함하는 것인 다기능성 분자.
85. 실시양태 84에 있어서, TRAIL 분자가 사멸 수용체 4(DR4) 또는 사멸 수용체 5(DR5)에 특이적으로 결합하는 것인 다기능성 분자.
86. 실시양태 84 또는 85에 있어서, TRAIL 분자가 예를 들어, 야생형 TRAIL 폴리펩티드에 비해 절두된 TRAIL 폴리펩티드를 포함하는 것인 다기능성 분자.
87. 실시양태 86에 있어서, TRAIL 분자가 적어도 인간 TRAIL의 아미노산 95 내지 281에 상응하는 잔기, 예를 들어, 인간 TRAIL의 아미노산 95 내지 281에 상응하는 잔기를 포함하는 절두된 TRAIL 분자를 포함하는 것인 다기능성 분자.
88. 실시양태 87에 있어서, TRAIL 분자가 인간 TRAIL의 아미노산 95 내지 281을 포함하고 인간 TRAIL의 아미노산 1 내지 94를 포함하지 않는 절두된 TRAIL 폴리펩티드를 포함하는 것인 다기능성 분자.
89. 실시양태 86에 있어서, TRAIL 분자가 적어도 인간 TRAIL의 아미노산 122 내지 281에 상응하는 잔기, 예를 들어, 인간 TRAIL의 아미노산 122 내지 281에 상응하는 잔기를 포함하는 절두된 TRAIL 분자를 포함하는 것인 다기능성 분자.
90. 실시양태 89에 있어서, TRAIL 분자가 인간 TRAIL의 아미노산 122 내지 281을 포함하고 인간 TRAIL의 아미노산 1 내지 121을 포함하지 않는 절두된 TRAIL 폴리펩티드를 포함하는 것인 다기능성 분자.
91. 실시양태 84 내지 90 중 임의의 실시양태에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 1개, 2개 또는 3개의 TRAIL 분자를 포함하는 것인 다기능성 분자.
92. 실시양태 81 내지 83 중 임의의 실시양태에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 사멸 수용체, 예를 들어, 사멸 수용체 4(DR4) 또는 사멸 수용체 5(DR5)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 다기능성 분자.
93. 실시양태 92에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 사멸 수용체에 특이적으로 결합하는 1개, 2개 또는 3개의 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 다기능성 분자.
94. 실시양태 92 또는 93에 있어서, 사멸 수용체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인이 DR5에 결합하는 것인 다기능성 분자.
95. 실시양태 92 내지 94 중 임의의 실시양태에 있어서, 사멸 수용체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인이 티가투주맙, 드로지투맙 또는 코나투무맙을 포함하는 것인 다기능성 분자.
96. 실시양태 81 내지 95 중 임의의 실시양태에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 표 11로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
97. 실시양태 81 내지 96 중 임의의 실시양태에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 서열번호 6157의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
98. 실시양태 81 내지 96 중 임의의 실시양태에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 서열번호 6158의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
99. 실시양태 81 내지 96 중 임의의 실시양태에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 서열번호 6159의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
100. 실시양태 81 내지 96 중 임의의 실시양태에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 서열번호 6160의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
101. 실시양태 81 내지 96 중 임의의 실시양태에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 서열번호 6161의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
102. 실시양태 81 내지 96 중 임의의 실시양태에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 서열번호 6162의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
103. 실시양태 81 내지 96 중 임의의 실시양태에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 서열번호 6163의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
104. 실시양태 81 내지 96 중 임의의 실시양태에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 서열번호 6164의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
105. 실시양태 81 내지 96 중 임의의 실시양태에 있어서, 사멸 수용체 신호 인게이저가 서열번호 6165의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
106. 실시양태 18에 있어서, T 세포 인게이저가 TCRβ, 예를 들어, TCR 베타 V 쇄(TCRBV)에 결합하는 것인 다기능성 분자.
107. 실시양태 106에 있어서, T 세포 인게이저가 TCRβ에 결합하는(예를 들어, 일부 실시양태에서 TCRβ를 활성화시키는) 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체 분자 또는 이의 단편)을 포함하는 것인 다기능성 분자.
108. 실시양태 106 또는 107에 있어서, T 세포 인게이저가 예를 들어, 인간 TCR 베타 V 쇄(TCRβV)에 특이적으로 결합하는 항-TCRβV 항체 분자를 포함하는 것인 다기능성 분자.
109. 실시양태 106 내지 108 중 임의의 실시양태에 있어서, T 세포 인게이저가 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프종 세포 또는 림프구에 결합하지 않는 것인 다기능성 분자.
110. 실시양태 106 내지 108 중 임의의 실시양태에 있어서, T 세포 인게이저가 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프종 세포 또는 림프구에 결합할 수 있거나 결합하는 것인 다기능성 분자.
111. 실시양태 106 내지 110 중 임의의 실시양태에 있어서, T 세포 인게이저가 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프종 세포 또는 림프구를 활성화시키지 않는 것인 다기능성 분자.
112. 실시양태 106 내지 111 중 임의의 실시양태에 있어서, T 세포 인게이저가 표 12의 TCRβV 서브패밀리 또는 서브패밀리 구성원에 특이적으로 결합하는 항-TCRβV 항체 분자를 포함하는 것인 다기능성 분자.
113. 실시양태 112에 있어서, 항-TCRβV 항체 분자가 TCRβ V6, 예를 들어, TCRβ V6-4*01, TCRβ V6-4*02, TCRβ V6-9*01, TCRβ V6-8*01, TCRβ V6-5*01, TCRβ V6-6*02, TCRβ V6-6*01, TCRβ V6-2*01, TCRβ V6-3*01 또는 TCRβ V6-1*01을 포함하는 TCRβ V6 서브패밀리에 특이적으로 결합하는 것인 다기능성 분자.
114. 실시양태 113에 있어서, 항-TCRβV 항체 분자가 표 13에 제공된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 또는 가변 중쇄 및/또는 경쇄 영역을 포함하거나 이에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 것인 다기능성 분자.
115. 실시양태 112에 있어서, 항-TCRβV 항체 분자가 TCRβ V12, 예를 들어, TCRβ V12-4*01, TCRβ V12-3*01 또는 TCRβ V12-5*01을 포함하는 TCRβ V12 서브패밀리에 특이적으로 결합하는 것인 다기능성 분자.
116. 실시양태 115에 있어서, 항-TCRβV 항체 분자가 표 14에 제공된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 또는 가변 중쇄 및/또는 경쇄 영역을 포함하거나 이에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 것인 다기능성 분자.
117. 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 간질 변형 모이어티를 포함하는 다기능성 분자.
118. 실시양태 117에 있어서, 간질 변형 모이어티가 간질 또는 세포외 매트릭스(ECM) 성분의 수준 또는 생성의 감소; 종양 섬유증의 감소; 간질성 종양 수송의 증가; 종양 관류의 개선; 종양 미세혈관구조의 확장; 종양의 간질액 압력(IFP)의 감소; 또는 종양 또는 종양 혈관구조 내로의 작용제, 예를 들어, 암 치료제 또는 세포 요법의 침투 또는 확산의 감소 또는 향상 중 하나 이상을 야기하는 것인 다기능성 분자.
119. 실시양태 118에 있어서, 감소된 간질 또는 ECM 성분이 글리코사미노글리칸 또는 세포외 단백질, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 다기능성 분자.
120. 실시양태 1 내지 119 중 어느 한 실시양태에 있어서,
(i) 면역 세포 인게이저(예를 들어, T 세포 인게이저, NK 세포 인게이저, B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저) 및 사이토카인 분자,
(ii) 면역 세포 인게이저(예를 들어, T 세포 인게이저, NK 세포 인게이저, B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저) 및 사이토카인 억제제 분자,
(iii) 면역 세포 인게이저(예를 들어, T 세포 인게이저, NK 세포 인게이저, B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저) 및 사멸 수용체 신호 인게이저,
(iv) 면역 세포 인게이저(예를 들어, T 세포 인게이저, NK 세포 인게이저, B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저) 및 간질 변형 모이어티,
(v) 사이토카인 분자 및 간질 변형 모이어티,
(vi) 사이토카인 분자 및 사멸 수용체 신호 인게이저,
(vii) 사이토카인 억제제 분자 및 간질 변형 모이어티,
(viii) 사이토카인 억제제 분자 및 사멸 수용체 신호 인게이저,
(ix) 면역 세포 인게이저(예를 들어, T 세포 인게이저, NK 세포 인게이저, B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저), 사이토카인 분자, 사멸 수용체 신호 인게이저 및 간질 변형 모이어티; 또는
(x) 면역 세포 인게이저(예를 들어, T 세포 인게이저, NK 세포 인게이저, B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저), 사이토카인 억제제 분자, 사멸 수용체 신호 인게이저, 및 간질 변형 모이어티
를 포함하는 다기능성 분자.
121. 실시양태 1 내지 120 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 구성을 포함하는 다기능성 분자:
A, B-[이량체화 모듈]-C, -D,
이때, (a) 이량체화 모듈은 면역글로불린 불변 도메인, 예를 들어, 중쇄 불변 도메인(예를 들어, 동종이량체성 또는 이종이량체성 중쇄 불변 영역, 예를 들어, Fc 영역), 또는 면역글로불린 가변 영역의 불변 도메인(예를 들어, Fab 영역)을 포함하고;
(b) A, B, C 및 D는 독립적으로 부재하거나; (i) TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인; (ii) T 세포 인게이저, NK 세포 인게이저, B 세포 인게이저, 수지상 세포 인게이저 또는 대식세포 인게이저로부터 선택된 면역 세포 인게이저; (iii) 사이토카인 분자 또는 사이토카인 억제제 분자; (iv) 사멸 수용체 신호 인게이저; 또는 (v) 간질 변형 모이어티이고,
단, A, B, C 및 D 중 적어도 하나, 둘 또는 셋은 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고,
나머지 A, B, C 및 D 중 임의의 것은 부재하거나 면역 세포 인게이저, 사이토카인 분자, 사이토카인 억제제 분자, 사멸 수용체 신호 인게이저 또는 간질 변형 모이어티 중 하나를 포함한다.
122. 실시양태 121에 있어서,
(1) A가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자를 포함하거나;
(2) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30 또는 항-NKp46 항체 분자를 포함하거나;
(3) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 사이토카인 분자를 포함하거나;
(4) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 사이토카인 억제제 분자를 포함하거나;
(5) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(6) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(7) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자를 포함하거나;
(8) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자를 포함하거나;
(9) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 사이토카인 분자를 포함하거나;
(10) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 사이토카인 억제제 분자를 포함하거나;
(11) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(12) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(13) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자를 포함하거나;
(14) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자를 포함하거나;
(15) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 사이토카인 분자를 포함하거나;
(16) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 사이토카인 억제제 분자를 포함하거나;
(17) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(18) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(19) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 분자를 포함하거나;
(20) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 억제제 분자를 포함하거나;
(21) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(22) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(23) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 분자를 포함하거나;
(24) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 억제제 분자를 포함하거나;
(25) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(26) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(27) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 (a) 사이토카인 분자 및 (b) 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(28) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 (a) 사이토카인 분자 및 (b) 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(29) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 (a) 사이토카인 억제제 분자 및 (b) 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(30) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 (a) 사이토카인 억제제 분자 및 (b) 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(31) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B, C 또는 D가 (a) 사멸 수용체 신호 인게이저 및 (b) 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(32) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 분자를 포함하거나;
(33) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 억제제 분자를 포함하거나;
(34) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(35) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(36) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 분자를 포함하거나;
(37) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 억제제 분자를 포함하거나;
(38) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(39) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(40) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 (a) 사이토카인 분자 및 (b) 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(41) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 (a) 사이토카인 분자 및 (b) 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(42) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 (a) 사이토카인 억제제 분자 및 (b) 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(43) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 (a) 사이토카인 억제제 분자 및 (b) 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(44) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, B가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, C 또는 D가 (a) 간질 변형 모이어티 및 (b) 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(45) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 분자를 포함하거나;
(46) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 억제제 분자를 포함하거나;
(47) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(48) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30, 항-NKp46, 항-NKG2D 또는 항-CD16 항체 분자, 및 (b) 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(49) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 분자를 포함하거나;
(50) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사이토카인 억제제 분자를 포함하거나;
(51) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(52) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 (a) 면역 세포 인게이저, 예를 들어, T 세포 인게이저, 예를 들어, 항-TCRβV 항체 분자, 및 (b) 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(53) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 (a) 사이토카인 분자 및 (b) 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(54) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 (a) 사이토카인 분자 및 (b) 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(55) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 (a) 사이토카인 억제제 분자 및 (b) 간질 변형 모이어티를 포함하거나;
(56) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 (a) 사이토카인 억제제 분자 및 (b) 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하거나;
(57) A가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하고, C가 TRBC1 또는 TRBC2에 우선적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, B 또는 D가 (a) 간질 변형 모이어티 및 (b) 사멸 수용체 신호 인게이저를 포함하는 것인 다기능성 분자.
123. 실시양태 121 또는 122에 있어서, 이량체화 모듈이 페어링된 캐비티-돌출부("놉-인-어 홀"), 정전기적 상호작용 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 쇄 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)을 포함하는 것인 다기능성 분자.
124. 실시양태 123에 있어서, 하나 이상의 면역글로불린 쇄 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)이 예를 들어, 인간 IgG1의 Fc 영역의 347, 349, 350, 351, 366, 368, 370, 392, 394, 395, 397, 398, 399, 405, 407 또는 409 중 하나 이상으로부터 선택된 위치에서 아미노산 치환을 포함하고, 임의로 이때 하나 이상의 면역글로불린 쇄 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)이 T366S, L368A 또는 Y407V(예를 들어, 캐비티 또는 홀에 상응함), 또는 T366W(예를 들어, 돌출부 또는 놉에 상응함), 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함하는 것인 다기능성 분자.
125. 실시양태 1 내지 124 중 어느 한 실시양태에 있어서, 링커, 예를 들어, 항원 결합 도메인과 면역 세포 인게이저, 항원 결합 도메인과 사이토카인 분자, 항원 결합 도메인과 간질 변형 모이어티, 면역 세포 인게이저와 사이토카인 분자, 면역 세포 인게이저와 간질 변형 모이어티, 사이토카인 분자와 간질 변형 모이어티, 항원 결합 도메인과 이량체화 모듈, 면역 세포 인게이저와 이량체화 모듈, 사이토카인 분자와 이량체화 모듈, 또는 간질 변형 모이어티와 이량체화 모듈 중 하나 이상 사이의 링커를 추가로 포함하는 다기능성 분자.
126. 실시양태 125에 있어서, 링커가 절단 가능한 링커, 절단 불가능한 링커, 펩티드 링커, 유연성 링커, 강성 링커, 나선형 링커 또는 비-나선형 링커로부터 선택되는 것인 다기능성 분자.
127. 실시양태 125 또는 126에 있어서, 링커가 펩티드 링커인 다기능성 분자.
128. 실시양태 127에 있어서, 펩티드 링커가 Gly 및 Ser을 포함하는 것인 다기능성 분자.
129. 실시양태 128에 있어서, 펩티드 링커가 서열번호 7249 내지 7252 또는 75 내지 78로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
130. (i) TRBC1에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) NK 세포 인게이저, 예를 들어, 항-NKp30 항체 분자, 항-NKp46 항체 분자, 항-NKG2D 항체 분자 또는 항-CD16 항체 분자
를 포함하는 다기능성 분자.
131. 실시양태 130에 있어서, NK 세포 인게이저가 항-NKp30 항체 분자를 포함하는 것인 다기능성 분자.
132. 실시양태 130에 있어서, NK 세포 인게이저가 항-NKp46 항체 분자를 포함하는 것인 다기능성 분자.
133. 실시양태 130에 있어서, NK 세포 인게이저가 항-NKG2D 항체 분자를 포함하는 것인 다기능성 분자.
134. 실시양태 130에 있어서, NK 세포 인게이저가 항-CD16 항체 분자를 포함하는 것인 다기능성 분자.
135. (i) TRBC1에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) 사멸 수용체 신호 인게이저
를 포함하는 다기능성 분자.
136. (i) TRBC1에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) T 세포 인게이저, 예를 들어, TCR 베타 V 쇄(TCRBV)에 결합하는 항원 결합 도메인
을 포함하는 다기능성 분자.
137. (i) TRBC1에 우선적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) 사이토카인 억제제 분자, 예를 들어, TGF-베타 억제제
를 포함하는 다기능성 분자.
138. 실시양태 1 또는 3 내지 137 중 임의의 실시양태에 있어서, TRBC1, TRBC2 또는 종양 항원에 1가로 결합하는 다기능성 분자.
139. 실시양태 1 또는 3 내지 137 중 어느 한 실시양태에 있어서, TRBC1, TRBC2 또는 종양 항원에 다가, 예를 들어, 2가, 3가, 4가, 5가, 6가, 7가, 8가, 9가 또는 10가로 결합하는 다기능성 분자.
140. 실시양태 2 내지 137 중 임의의 실시양태에 있어서, TRBC1, TRBC2, 또는 TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프구에 1가로 결합하는 다기능성 분자.
141. 실시양태 2 내지 137 중 어느 한 실시양태에 있어서, TRBC1 또는 TRBC2를 발현하는 림프구에 다가, 예를 들어, 2가, 3가, 4가, 5가, 6가, 7가, 8가, 9가 또는 10가로 결합하는 다기능성 분자.
142. 상기 실시양태들 중 임의의 실시양태에 있어서, 예를 들어, 면역 세포 인게이저를 통해 면역 세포에 1가로 결합하는 다기능성 분자.
143. 실시양태 1 내지 141 중 어느 한 실시양태에 있어서, 예를 들어, 면역 세포 인게이저를 통해 면역 세포에 다가, 예를 들어, 2가, 3가, 4가, 5가, 6가, 7가, 8가, 9가 또는 10가로 결합하는 다기능성 분자.
144. 상기 실시양태들 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC)을 매개하는 중쇄 불변 영역, 예를 들어, Fc 영역을 추가로 포함하는 다기능성 분자.
145. 상기 실시양태들 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 의존성 세포 식세포작용(ADCP)을 매개하는 중쇄 불변 영역, 예를 들어, Fc 영역을 추가로 포함하는 다기능성 분자.
146. 실시양태 145에 있어서, TRBC1 또는 TRBC2에 결합하는 제1 항원 결합 도메인이 IgG2 중쇄 불변 영역을 포함하거나, 면역 세포 인게이저, 사이토카인 억제제 분자 또는 사멸 수용체 신호 인게이저가 IgG2 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 다기능성 분자.
147. 상기 실시양태들 중 임의의 실시양태에 있어서, (예를 들어, C1q를 통해) 보체 의존성 세포독성을 매개하는 중쇄 불변 영역, 예를 들어, Fc 영역을 추가로 포함하는 다기능성 분자.
148. 표 2 내지 5로부터 선택된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 도메인, 중쇄 또는 경쇄, 또는 항원 결합 도메인, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함하는, TRBC1에 결합하는 항체 분자.
149. 실시양태 148에 있어서, 서열번호 215의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 216의 VHFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 217의 VHFWR3 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 또는 서열번호 218의 VHFWR4 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 항체 분자.
150. 실시양태 148 또는 149에 있어서, 서열번호 238의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 239의 VLFWR2 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 서열번호 240의 VLFWR3 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열), 또는 서열번호 241의 VLFWR4 아미노산 서열(또는 이로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 추가 또는 결실을 가진 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체 분자.
151. 실시양태 148 내지 150 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열번호 253의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 항체 분자.
152. 실시양태 148 내지 151 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열번호 258의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 약 93%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 항체 분자.
153. 실시양태 1 내지 152 중 어느 한 실시양태의 다기능성 분자 또는 항체 분자를 코딩하는 핵산 분자.
154. 실시양태 153의 핵산 분자를 포함하는 벡터, 예를 들어, 발현 벡터.
155. 실시양태 153의 핵산 분자 또는 실시양태 154의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
156. 실시양태 1 내지 152 중 어느 한 실시양태의 다기능성 분자 또는 항체 분자를 제조하는, 예를 들어, 생성하는 방법으로서, 적합한 조건, 예를 들어, 유전자 발현 및/또는 동종이량체화 또는 이종이량체화에 적합한 조건 하에서 실시양태 155의 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는 방법.
157. 실시양태 1 내지 152 중 어느 한 실시양태의 다기능성 분자 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 약학 조성물.
158. 실시양태 1 내지 152 중 어느 한 실시양태의 다기능성 분자를, 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법으로서, 암을 치료하기에 효과적인 양으로 상기 다기능성 분자를 투여하는 것인 방법.
159. 실시양태 158에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하거나, 평가하거나 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법으로서, 식별, 평가 또는 선택이 대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는지를 확인하는(예를 들어, 직접적으로 확인하거나 간접적으로 확인하는, 예를 들어, 관련 정보를 수득하는) 단계를 포함하는 것인 방법.
160. 실시양태 159에 있어서, 대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여,
임의로, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자로 치료할 대상체를 선택하는 단계, 및
TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 투여하는 단계
를 추가로 포함하는 방법.
161. 실시양태 160에 있어서, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 투여하지 않는 단계를 추가로 포함하는 방법.
162. 대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여, 실시양태 1 내지 152 중 어느 한 실시양태의 다기능성 분자를, 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암, 예를 들어, 림프종 또는 백혈병 치료 방법으로서, 암을 치료하기에 효과적인 양으로 상기 다기능성 분자를 투여하는 것인 방법.
163. 실시양태 162에 있어서, 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여,
임의로, TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자로 치료할 대상체를 선택하는 단계, 및
TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 투여하는 단계
를 추가로 포함하는 방법.
164. 실시양태 163에 있어서, TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 투여하지 않는 단계를 추가로 포함하는 방법.
165. 실시양태 158 내지 162 중 임의의 실시양태에 있어서, 대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가진 것인 방법.
166. 실시양태 158, 159, 163 또는 164 중 임의의 실시양태에 있어서, 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 가진 것인 방법.
167. 실시양태 1 내지 152 중 임의의 실시양태의 다기능성 분자 또는 항체 분자를 사용한 암 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 방법으로서,
대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는지를 확인하는(예를 들어, 직접적으로 확인하거나 간접적으로 확인하는, 예를 들어, 관련 정보를 수득하는) 단계,
대상체가 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별하고, 임의로 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보가 아닌 것으로서 대상체를 식별하는 단계, 및
대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별하고, 임의로 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보가 아닌 것으로서 대상체를 식별하는 단계
를 포함하는 방법.
168. 실시양태 167에 있어서,
TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별한 것에 반응하여, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자로 대상체를 치료하는(예를 들어, 대상체에게 투여하는) 단계, 또는
TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별한 것에 반응하여, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자로 대상체를 치료하는(예를 들어, 대상체에게 투여하는) 단계
를 추가로 포함하는 방법.
169. 암, 예를 들어, 림프종에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 평가하는 방법으로서, 대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는지를 확인하는(예를 들어, 직접적으로 확인하거나 간접적으로 확인하는, 예를 들어, 관련 정보를 수득하는) 단계를 포함하는 방법.
170. 실시양태 169에 있어서, 평가에 반응하여, TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자 또는 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자로 대상체를 치료하는(예를 들어, 대상체에게 투여하는) 단계를 추가로 포함하는 방법.
171. 실시양태 158 내지 170 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 혈액암인 방법.
172. 실시양태 171에 있어서, 혈액암이 백혈병 또는 림프종인 방법.
173. 실시양태 172에 있어서, 혈액암이 백혈병(예를 들어, 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수원성 백혈병(CML), 모발 세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병(AMoL), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 소아 골수단핵구성 백혈병(JMML) 또는 거대 과립 림프구성 백혈병), 림프종(예를 들어, AIDS 관련 림프종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종(예를 들어, 고전적인 호지킨 림프종 또는 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종), 균상 식육종, 비호지킨 림프종(예를 들어, B 세포 비호지킨 림프종(예를 들어, 버킷 림프종, 소림프구성 림프종(CLL/SLL), 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 면역모구성 대세포 림프종, 전구체 B 림프모구성 림프종 또는 맨틀 세포 림프종) 또는 T 세포 비호지킨 림프종(균상 식육종, 역형성 대세포 림프종 또는 전구체 T 림프모구성 림프종), 원발성 중추신경계 림프종, 세자리 증후군, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 만성 골수증식성 신생물, 랑게르한스 세포 조직구증, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 골수이형성 증후군, 또는 골수이형성/골수증식성 신생물로부터 선택되는 것인 방법.
174. 실시양태 172에 있어서, 림프종이 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 관련 림프종, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 버킷 림프종, 중추신경계(CNS) 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 림프모구성 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), 말초 T 세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 간비장 T 세포 림프종(HSGDTCL), 피하 지방층염 유사 T 세포 림프종 또는 장병증 관련 T 세포 림프종), 형질전환된 여포성 및 형질전환된 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 피부 T 세포 림프종(균상 식육종 및 세자리 증후군), 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 변연부 B 세포 림프종, 위 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소세포 림프구성 림프종(CLL/SLL), 림프절외 T 세포/NK 세포 림프종(비강 유형) 또는 역형성 대세포 림프종(예를 들어, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종 또는 전신 역형성 대세포 림프종)으로부터 선택되는 것인 방법.
175. 실시양태 158 내지 170 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 고형 종양 암인 방법.
176. 실시양태 158 내지 175 중 임의의 실시양태에 있어서, 제2 치료적 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
177. 실시양태 176에 있어서, 상기 제2 치료적 치료가 치료제(예를 들어, 화학요법제, 생물학적 작용제, 호르몬 요법), 방사선 또는 수술을 포함하는 것인 방법.
178. 실시양태 177에 있어서, 치료제가 화학요법제 또는 생물학적 작용제로부터 선택되는 것인 방법.
예시적인 실시양태 6
A1. (i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인
을 포함하는 다기능성 분자로서,
제1 항원 결합 도메인이 표 21 내지 25 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A2. 실시양태 A1에 있어서, 제1 항원 결합 도메인이 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하고, 이때
VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 각각 서열번호 7441, 201 및 7442의 아미노산 서열을 포함하거나;
VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 각각 서열번호 7443, 224 및 225의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A3. 실시양태 A2에 있어서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이
각각 서열번호 7422, 201 및 7403;
각각 서열번호 7401, 201 및 7403;
각각 서열번호 7394, 201 및 7396;
각각 서열번호 7346, 201 및 7398;
각각 서열번호 7346, 201 및 7400;
각각 서열번호 7405, 201 및 7403;
각각 서열번호 7407, 201 및 7403;
각각 서열번호 7427, 201 및 7403; 또는
각각 서열번호 7430, 201 및 7403
의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A4. 실시양태 A2 또는 A3에 있어서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이
각각 서열번호 7410, 224 및 225; 또는
각각 서열번호 7409, 224 및 225
의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A5. 실시양태 A2 내지 A4 중 임의의 실시양태에 있어서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이
각각 서열번호 7422, 201, 7403, 7410, 224 및 225;
각각 서열번호 7401, 201, 7403, 7410, 224 및 225;
각각 서열번호 7394, 201, 7396, 7410, 224 및 225;
각각 서열번호 7346, 201, 7398, 7410, 224 및 225;
각각 서열번호 7346, 201, 7400, 7410, 224 및 225;
각각 서열번호 7405, 201, 7403, 7410, 224 및 225;
각각 서열번호 7407, 201, 7403, 7410, 224 및 225;
각각 서열번호 7427, 201, 7403, 7410, 224 및 225;
각각 서열번호 7430, 201, 7403, 7410, 224 및 225;
각각 서열번호 7422, 201, 7403, 7409, 224 및 225;
각각 서열번호 7401, 201, 7403, 7409, 224 및 225;
각각 서열번호 7394, 201, 7396, 7409, 224 및 225;
각각 서열번호 7346, 201, 7398, 7409, 224 및 225;
각각 서열번호 7346, 201, 7400, 7409, 224 및 225;
각각 서열번호 7405, 201, 7403, 7409, 224 및 225;
각각 서열번호 7407, 201, 7403, 7409, 224 및 225;
각각 서열번호 7427, 201, 7403, 7409, 224 및 225; 또는
각각 서열번호 7430, 201, 7403, 7409, 224 및 225
의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A6. 실시양태 A2 내지 A5 중 임의의 실시양태에 있어서, VH가 서열번호 7420, 7423, 7411, 7412, 7413, 7414, 7415, 7416, 7417, 7425, 7428 및 7431로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, VL이 서열번호 7419 및 7418로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A7. 실시양태 A2 내지 A6 중 임의의 실시양태에 있어서, VH 및 VL이
각각 서열번호 7420 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7423 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7411 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7412 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7413 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7414 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7415 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7416 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7417 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7425 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7428 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7431 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7420 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7423 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7411 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7412 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7413 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7414 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7415 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7416 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7417 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7425 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7428 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
각각 서열번호 7431 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)
을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A8. 실시양태 A1 내지 A7 중 임의의 실시양태에 있어서,
(i) 제1 항원 결합 도메인이 TRBC2를 포함하지 않는 T 세포 수용체보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 갖고, 임의로 이때 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD가 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2를 포함하지 않는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1% 또는 0.01% 이하이거나;
(ii) 제1 항원 결합 도메인이 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 갖고, 임의로 이때 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD가 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1% 또는 0.01% 이하이거나;
(iii) 제1 항원 결합 도메인과, 림프종 세포 또는 림프구, 예를 들어, T 세포의 TRBC2의 결합이 예를 들어, T 세포 증식, T 세포 활성화 마커(예를 들어, CD69 또는 CD25)의 발현 및/또는 사이토카인(예를 들어, TNFα 및 IFNγ)의 발현에 의해 측정될 때 림프종 세포 또는 림프구, 예를 들어, T 세포를 인지 가능하게 활성화시키지 않는 것인 다기능성 분자.
A9. 실시양태 A1 내지 A8 중 임의의 실시양태에 있어서, 제2 항원 결합 도메인이 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10, 18 및 25 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A10. 실시양태 A1 내지 A9 중 임의의 실시양태에 있어서, 제2 항원 결합 도메인이 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하고, 이때 제2 항원 결합 도메인의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이
각각 서열번호 7313, 6001 및 7315;
각각 서열번호 7313, 6001 및 6002;
각각 서열번호 7313, 6008 및 6009;
각각 서열번호 7313, 7385 및 7315; 또는
각각 서열번호 7313, 7318 및 6009;
각각 서열번호 375, 377 및 379;
각각 서열번호 389, 391 및 393;
각각 서열번호 403, 405 및 407;
각각 서열번호 417, 419 및 421;
각각 서열번호 431, 433 및 435;
각각 서열번호 445, 447 및 449;
각각 서열번호 459, 461 및 463; 또는
각각 서열번호 472, 474 및 476
의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A11. 실시양태 A10에 있어서, 제2 항원 결합 도메인의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이
각각 서열번호 7326, 7327 및 7329;
각각 서열번호 6063, 6064 및 7293;
각각 서열번호 6070, 6071 및 6072; 또는
각각 서열번호 6070, 6064 및 7321;
각각 서열번호 382, 384 및 386;
각각 서열번호 396, 398 및 400;
각각 서열번호 410, 412 및 414;
각각 서열번호 424, 426 및 428;
각각 서열번호 438, 440 및 442;
각각 서열번호 452, 454 및 456;
각각 서열번호 466, 468 및 469;
각각 서열번호 479, 481 및 483
의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A12. 실시양태 A10 또는 A11에 있어서, 제2 항원 결합 도메인의 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이
각각 서열번호 7313, 6001, 7315, 7326, 7327 및 7329;
각각 서열번호 7313, 6001, 6002, 6063, 6064 및 7293;
각각 서열번호 7313, 6008, 6009, 6070, 6071 및 6072;
각각 서열번호 7313, 7385, 7315, 6070, 6064 및 7321; 또는
각각 서열번호 7313, 7318, 6009, 6070, 6064 및 7321;
각각 서열번호 375, 377, 379, 382, 384 및 386;
각각 서열번호 389, 391, 393, 396, 398 및 400;
각각 서열번호 403, 405, 407, 410, 412 및 414;
각각 서열번호 417, 419, 421, 424, 426 및 428;
각각 서열번호 431, 433, 435, 438, 440 및 442;
각각 서열번호 445, 447, 449, 452, 454 및 456;
각각 서열번호 459, 461, 463, 466, 468 및 469; 또는
각각 서열번호 472, 474, 476, 479, 481 및 483
의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A13. 실시양태 A10 내지 A12 중 임의의 실시양태에 있어서,
(i) 제2 항원 결합 도메인의 VH가 서열번호 7302, 7298, 7300, 7301, 7303 및 7304로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL이 서열번호 7309, 7305, 7299, 및 7306 내지 7308로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하거나;
(ii) 제2 항원 결합 도메인의 VH가 서열번호 6121 또는 6123 내지 6128로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL이 서열번호 7294 또는 6137 내지 6141로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하거나;
(iii) 제2 항원 결합 도메인의 VH가 서열번호 6122 또는 6129 내지 6134로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL이 서열번호 6136 또는 6142 내지 6147로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하거나;
(iv) 제2 항원 결합 도메인의 VH가 서열번호 357 내지 364로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL이 서열번호 365 내지 372로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A14. 실시양태 A10 내지 A13 중 임의의 실시양태에 있어서, 제2 항원 결합 도메인의 VH 및 VL이
각각 서열번호 7302 및 7309의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는
각각 서열번호 7302 및 7305의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)
을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A15. 실시양태 A10 내지 A14 중 임의의 실시양태에 있어서, 제2 항원 결합 도메인이
서열번호 7311 또는 7310의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
서열번호 6187 또는 6188의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
서열번호 6189 또는 6190의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는
서열번호 373 및 485 내지 491 중 임의의 아미노산 서열
을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A16. 실시양태 A1 내지 A15 중 임의의 실시양태에 있어서, TRBC2에 1가로 결합하는 다기능성 분자.
A17. 실시양태 A1 내지 A16 중 임의의 실시양태에 있어서, 도 30a 내지 도 30d 중 임의의 도면에 나타낸 구성을 포함하고, 임의로
(i) 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 30a에 나타낸 구성을 포함하거나;
(ii) 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 Fab를 포함하고, 예를 들어, 도 30b에 나타낸 구성을 포함하거나;
(iii) 항-NKp30 Fab 및 항-TRBC2 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 30c에 나타낸 구성을 포함하거나;
(iv) 항-TRBC2 scFv 및 항-NKp30 scFv를 포함하고, 예를 들어, 도 30d에 나타낸 구성을 포함하는 다기능성 분자.
A18. 실시양태 A1 내지 A17 중 임의의 실시양태에 있어서, 페어링된 캐비티-돌출부("놉-인-어 홀"), 정전기적 상호작용 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 쇄 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)을 포함하는 이량체화 모듈을 추가로 포함하는 다기능성 분자.
A19. 실시양태 A1 내지 A18 중 임의의 실시양태에 있어서, 표 21 내지 25 중 임의의 표에 개시된 항-TRBC2 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열, 및/또는 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10, 18 및 25 중 임의의 표에 개시된 항-NKp30 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 다기능성 분자.
A20. 실시양태 A1 내지 A19 중 임의의 실시양태에 있어서,
(i) 서열번호 7420의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99%의 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7309의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
(ii) 서열번호 7420의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7311의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는
(iii) 서열번호 7438, 7439 및 7383(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)
을 포함하는 다기능성 분자.
A21. 실시양태 A1 내지 A19 중 임의의 실시양태에 있어서,
(i) 서열번호 7423의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7302의 항-NKp30 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7309의 항-NKp30 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
(ii) 서열번호 7423의 항-TRBC2 VH(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 서열번호 7419의 항-TRBC2 VL(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열), 및 서열번호 7311의 항-NKp30 scFv(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는
(iii) 서열번호 7440, 7439 및 7383(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)
을 포함하는 다기능성 분자.
A22. (i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인
을 포함하는 다기능성 분자로서,
제1 항원 결합 도메인이 표 3A, 3B 또는 4 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인(예를 들어, 서열번호 261 내지 356 중 임의의 서열번호), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A23. 실시양태 A22에 있어서, 제2 항원 결합 도메인이 본원에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A24. (i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
(ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인
을 포함하는 다기능성 분자로서,
제2 항원 결합 도메인이 표 8A, 8B, 9 또는 10 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인(예를 들어, 서열번호 357 내지 484 중 임의의 서열번호), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A25. 실시양태 A24에 있어서, 제1 항원 결합 도메인이 본원에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 다기능성 분자.
A26. 표 21 내지 25 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는, TRBC2에 결합하는 항체 분자.
A27. 표 3A, 3B 또는 4 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인(예를 들어, 서열번호 261 내지 356 중 임의의 서열번호), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는, TRBC1에 결합하는 항체 분자.
A28. 실시양태 A1 내지 A27 중 임의의 실시양태에 있어서, 적어도 하나의 Fc 수용체에 대한 친화성을 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역 변이체, 예를 들어, Fc 영역 변이체를 추가로 포함하는 다기능성 분자 또는 항체 분자로서, 임의로 이때 상기 하나 이상의 돌연변이가 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 식세포작용(ADCP) 또는 보체 의존성 세포독성(CDC)을 감소시키거나 제거하는 것인 다기능성 분자 또는 항체 분자.
A29. 실시양태 A1 내지 A28 중 임의의 실시양태에 있어서, Fc 영역 변이체가 표 20에 개시된 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 임의로 이때 Fc 영역 변이체가 N297A 돌연변이를 포함하는 것인 다기능성 분자 또는 항체 분자.
A30. 실시양태 A1 내지 A25, A28 및 A29 중 임의의 실시양태의 다기능성 분자, 또는 실시양태 A26 내지 A29 중 임의의 실시양태의 항체 분자를 코딩하는 핵산 분자.
A31. 실시양태 A30의 핵산 분자를 포함하는 벡터, 예를 들어, 발현 벡터.
A32. 실시양태 A30의 핵산 분자 또는 실시양태 A31의 벡터를 포함하는 세포.
A33. 실시양태 A1 내지 A25, A28 및 A29 중 임의의 실시양태의 다기능성 분자, 또는 실시양태 A26 내지 A29 중 임의의 실시양태의 항체 분자를 제조하는, 예를 들어, 생성하는 방법으로서, 적합한 조건, 예를 들어, 유전자 발현 및/또는 동종이량체화 또는 이종이량체화에 적합한 조건 하에서 실시양태 A32의 세포를 배양하는 단계를 포함하는 방법.
A34. 실시양태 A1 내지 A25, A28 및 A29 중 임의의 실시양태의 다기능성 분자, 또는 실시양태 A26 내지 A29 중 임의의 실시양태의 항체 분자, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 약학 조성물.
A35. 실시양태 A1 내지 A25, A28 및 A29 중 임의의 실시양태의 다기능성 분자를, 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법으로서, 암을 치료하기에 효과적인 양으로 상기 다기능성 분자를 투여하는 것인 방법.
A36. 실시양태 A35에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하거나, 평가하거나 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법으로서, 식별, 평가 또는 선택이 대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는지를 확인하는(예를 들어, 직접적으로 확인하거나 간접적으로 확인하는, 예를 들어, 관련 정보를 수득하는) 단계를 포함하는 것인 방법.
A37. 실시양태 A35에 있어서, 대상체가 TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여,
임의로, TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자로 치료할 대상체를 선택하는 단계, 및
TRBC1 또는 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 투여하는 단계
를 추가로 포함하는 방법.
A38. 대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여, 실시양태 A1 내지 A25, A28 및 A29 중 임의의 실시양태의 다기능성 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암, 예를 들어, 림프종 또는 백혈병, 예를 들어, T 세포 림프종 또는 백혈병 치료 방법으로서, 암을 치료하기에 효과적인 양으로 상기 다기능성 분자를 투여하는 것인 방법.
예시적인 실시양태 7
1. 실시양태 1 내지 21D, 23 또는 24 중 임의의 실시양태의 다기능성 분자를 사용하여 암, 예를 들어, 림프종 또는 백혈병, 예를 들어, T 세포 림프종 또는 백혈병의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 방법으로서,
대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는지를 확인하는(예를 들어, 직접적으로 확인하거나 간접적으로 확인하는, 예를 들어, 관련 정보를 수득하는) 단계, 및
대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인에 반응하여, TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별하고, 임의로 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보가 아닌 것으로서 대상체를 식별하는 단계
를 포함하는 방법.
2. 실시양태 1에 있어서,
TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별한 것에 반응하여, 본원에 기재된 다기능성 분자로 대상체를 치료하는(예를 들어, 대상체에게 투여하는) 단계
를 추가로 포함하는 방법.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 암이 백혈병 또는 림프종인 방법.
4. 실시양태 1 내지 3 중 임의의 실시양태에 있어서, 암이 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 관련 림프종, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 버킷 림프종, 중추신경계(CNS) 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 림프모구성 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), 말초 T 세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 간비장 T 세포 림프종(HSGDTCL), 피하 지방층염 유사 T 세포 림프종 또는 장병증 관련 T 세포 림프종), 형질전환된 여포성 및 형질전환된 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 피부 T 세포 림프종(균상 식육종 및 세자리 증후군), 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 변연부 B 세포 림프종, 위 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소세포 림프구성 림프종(CLL/SLL), 림프절외 T 세포/NK 세포 림프종(비강 유형) 및 역형성 대세포 림프종(예를 들어, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종 또는 전신 역형성 대세포 림프종)으로부터 선택되는 것인 방법.
5. 실시양태 1 내지 4 중 임의의 실시양태에 있어서, 암이 말초 T 세포 림프종(PTCL)인 방법.
6. 샘플 또는 대상체에서 TRBC1 또는 TRBC2를 검출하는 방법으로서,
샘플 또는 대상체를 본원에 기재된 항-TRBC1 항체 분자 또는 본원에 기재된 항-TRBC2 항체 분자와 접촉시키는 단계; 및
상기 항체 분자와 상기 샘플 또는 대상체 사이의 복합체 형성을 검출하여 TRBC1 또는 TRBC2를 검출하는 단계
를 포함하는 방법.
7. 실시양태 6에 있어서, TRBC1 또는 TRBC2를 시험관내 또는 생체내에서 검출하는 것인 방법.
8. 실시양태 6 또는 7에 있어서, 기준 샘플 또는 대상체를 항체 분자와 접촉시키는 단계; 및 상기 항체 분자와 상기 기준 샘플 또는 대상체 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법으로서, 상기 기준 샘플 또는 대상체에 비해 샘플 또는 대상체에서의 복합체 형성의 변화, 예를 들어, 통계적으로 유의미한 변화가 상기 샘플 또는 대상체에서의 TRBC1 또는 TRBC2의 존재를 표시하는 것인 방법.
9. 실시양태 6 내지 8 중 임의의 실시양태에 있어서, 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
10. 실시양태 6 내지 9 중 임의의 실시양태에 있어서, 샘플이 혈장, 조직(예를 들어, 암 조직), 생검, 혈액(예를 들어, 전혈), PBMC, 골수 및/또는 림프 조직, 예를 들어, 림프절 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
11. 실시양태 6 내지 10 중 임의의 실시양태에 있어서, 샘플이 냉동되어 있지 않고/않거나 고정되어 있지 않은 것인 방법.
12. 실시양태 6 내지 10 중 임의의 실시양태에 있어서, 샘플이 냉동(예를 들어, 급속 냉동)되어 있고/있거나 고정되어 있는(예를 들어, 포르말린으로 고정되고 파라핀에 포매된(FFPE)) 것인 방법.
13. 실시양태 6 내지 12 중 임의의 실시양태에 있어서, 대상체가 본원에 기재된 질환 또는 장애(예를 들어, 암, 예를 들어, 림프종, 예를 들어, T 세포 림프종)를 갖거나 가질 위험이 있는 것인 방법.
14. 실시양태 6 내지 13 중 임의의 실시양태에 있어서, 예를 들어, 다중패널 방법을 이용하여 유동 분석을 수행하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
15. 실시양태 6 내지 14 중 임의의 실시양태에 있어서, T 세포 클론성을 평가하여, 예를 들어, T 세포 악성종양의 존재 및/또는 수준을 확인하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
16. 실시양태 6 내지 15 중 임의의 실시양태에 있어서, 생물학적 샘플로부터 TRBC1+ 또는 TRBC2+ 세포의 수준을 측정하는 단계(예를 들어, TRBC1+ 또는 TRBC2+ 세포가 예를 들어, 기준 샘플 또는 대상체에 비해 고갈되어 있는지를 확인하는 단계)를 추가로 포함하는 방법.
17. 실시양태 6 내지 16 중 임의의 실시양태에 있어서, TRBC1 또는 TRBC2의 세포내 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
18. 실시양태 6 내지 17 중 임의의 실시양태에 있어서, TRBC1 또는 TRBC2의 막 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
19. 실시양태 6 내지 18 중 임의의 실시양태에 있어서, 예를 들어, (예를 들어, 본원에 기재된 항체 분자를 사용한) 치료 후 질환 또는 장애(예를 들어, 암)의 예후, 중증도, 또는 존재 또는 부재의 변화에 대해 대상체를 평가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
20. 실시양태 6 내지 19 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 분자가 검출 가능하게 표지된 것인 방법.
21. 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 본원에 기재된 샘플)을 본원에 기재된 항-TRBC1 항체 분자 또는 본원에 기재된 항-TRBC2 항체 분자와 접촉시키는 단계; 및
상기 항체 분자와 상기 샘플 사이의 복합체 형성을 검출하여 대상체를 평가하는 단계
를 포함하는, 대상체를 평가하는 방법.
22. 실시양태 21에 있어서, 대상체가 본원에 기재된 질환 또는 장애(예를 들어, 암, 예를 들어, 림프종, 예를 들어, T 세포 림프종)를 갖거나 가질 위험이 있는 것인 방법.
23. 실시양태 21 또는 22에 있어서, 대상체가 본원에 기재된 항체 분자로 치료받지 않은 것인 방법.
24. 실시양태 21 또는 22에 있어서, 대상체가 본원에 기재된 항체 분자로 치료받은 것인 방법.
25. 본원에 기재된 항-TRBC1 항체 분자 또는 본원에 기재된 항-TRBC2 항체 분자, 및 샘플 또는 대상체에서 TRBC1 또는 TRBC2를 검출하는 방법에 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
SEQUENCE LISTING <110> MARENGO THERAPEUTICS, INC. <120> METHODS OF DETECTING TRBC1 OR TRBC2 <130> 53676-742.601 <140> PCT/US2021/047773 <141> 2021-08-26 <150> 63/070,793 <151> 2020-08-26 <160> 7444 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Phe Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Gly Ser Tyr Tyr Ser Tyr Asp Val Leu Asp Tyr Trp Gly His Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 5 Ser Tyr Tyr Ser Tyr Asp Val Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6 Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ile Asn Val Val 1 5 10 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7 Ser Ser Ser His Arg Tyr Ser 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8 Gln Gln Phe Lys Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 9 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 9 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Phe Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile Lys Tyr Asn 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caatctccag cctgcagcct 240 gaggacgtgg ccacctactt ttgccagcag ttcaagagct accctctgac ctttggccag 300 ggcaccaagc tggaaatcaa g 321 <210> 15 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 15 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Asp Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Leu 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 16 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 16 Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 44 Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala 1 5 10 15 Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu 20 25 30 Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His 35 40 45 Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu 50 55 60 Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro 65 70 75 80 Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg 85 90 95 Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser 100 105 110 Ser Tyr <210> 45 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 45 Thr Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 46 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 46 Trp Phe Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 47 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 208 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 209 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 209 Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 210 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 210 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 211 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 211 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 20 25 <210> 212 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 212 Trp Val Arg 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peptide <400> 226 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys 20 <210> 227 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 227 Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 228 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 228 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 229 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 229 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 230 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 230 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 235 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 236 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 236 Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 237 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 237 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 238 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 238 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 20 <210> 239 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 239 Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 244 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 245 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 245 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 246 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 246 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 20 <210> 247 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 247 Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 248 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 248 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 273 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 20 <210> 274 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 274 Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Asn Ala Asn Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 275 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 275 Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 276 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 276 Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro 1 5 <210> 277 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 277 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 297 Phe Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 298 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 298 Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 299 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 299 Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe 1 5 10 15 <210> 300 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 300 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 301 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 301 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 335 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 336 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 336 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 20 25 <210> 337 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 337 Phe Thr Gly Tyr Val Met His 1 5 <210> 338 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 338 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 339 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 339 Phe Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 340 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 340 Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 341 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 341 Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe 1 5 10 15 <210> 342 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 342 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 343 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 343 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 20 <210> 344 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 344 Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Gly Gly Ser 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 362 Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr 20 25 30 Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 363 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 363 Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr 20 25 30 Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser 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Sequence: Synthetic peptide <400> 396 Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His 1 5 10 <210> 397 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 397 Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 398 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 398 Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser 1 5 <210> 399 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 399 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr 1 5 10 15 Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 400 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 400 Gln Phe Trp Ala Ser Thr Asn Ser Ala Val 1 5 10 <210> 401 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 401 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 402 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 402 Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser 20 25 <210> 403 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 403 Ile Thr Thr Thr Gly Tyr His Trp Asn 1 5 <210> 404 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 404 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly 1 5 10 <210> 405 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 405 Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 406 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 406 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 407 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 407 Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 408 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 408 Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 409 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 409 Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ser Ile Thr Cys 20 <210> 410 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 410 Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His 1 5 10 <210> 411 <211> 15 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 435 Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 436 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 436 Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 437 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 437 Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 20 <210> 438 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 438 Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His 1 5 10 <210> 439 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 439 Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 440 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 440 Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser 1 5 <210> 441 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 441 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr 1 5 10 15 Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 442 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 442 Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val 1 5 10 <210> 443 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 443 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 444 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 444 Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser 20 25 <210> 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Synthetic peptide <400> 479 Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His 1 5 10 <210> 480 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 480 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 481 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 481 Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser 1 5 <210> 482 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 482 Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 483 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 483 Gln Phe Trp Ala Ser Thr Ala Ser Ala Val 1 5 10 <210> 484 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6059 Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn 20 25 30 <210> 6060 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6060 Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 6061 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6061 Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 6062 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6062 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 6063 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 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Synthetic peptide <400> 6070 Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr Val His 1 5 10 <210> 6071 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6071 Glu Asn Glu Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 6072 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6072 His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser Val Val 1 5 10 <210> 6073 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6073 Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Ser Leu Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Ala Thr Ile Ile Cys 20 <210> 6074 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6074 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 6075 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6075 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6115 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 6116 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6116 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 6117 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6117 Glu Tyr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 6118 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6118 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Met Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 6119 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6119 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6122 Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly 20 25 30 Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu 35 40 45 Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Thr Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Ala Val Ser Ser 115 <210> 6123 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6123 Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly 20 25 30 Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu 35 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6178 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Asn Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Trp Val Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Gly Arg Leu Thr Met Phe Arg Gly Ile Ile Ile Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 130 135 140 Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu 145 150 155 160 Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 180 185 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6182 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Val Ile Asn Trp Gly Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Ile Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Arg Tyr Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 6183 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6183 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser 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240 Val Ala Val Ser Ser 245 <210> 6191 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6191 Glu Val Arg Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Ile Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp 100 105 110 Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 130 135 140 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 195 200 205 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 210 215 220 Lys Ser Cys 225 <210> 6192 <400> 6192 000 <210> 6193 <400> 6193 000 <210> 6194 <400> 6194 000 <210> 6195 <400> 6195 000 <210> 6196 <400> 6196 000 <210> 6197 <400> 6197 000 <210> 6198 <400> 6198 000 <210> 6199 <400> 6199 000 <210> 6200 <400> 6200 000 <210> 6201 <400> 6201 000 <210> 6202 <400> 6202 000 <210> 6203 <400> 6203 000 <210> 6204 <400> 6204 000 <210> 6205 <400> 6205 000 <210> 6206 <400> 6206 000 <210> 6207 <400> 6207 000 <210> 6208 <400> 6208 000 <210> 6209 <400> 6209 000 <210> 6210 <400> 6210 000 <210> 6211 <400> 6211 000 <210> 6212 <400> 6212 000 <210> 6213 <400> 6213 000 <210> 6214 <400> 6214 000 <210> 6215 <400> 6215 000 <210> 6216 <400> 6216 000 <210> 6217 <400> 6217 000 <210> 6218 <400> 6218 000 <210> 6219 <400> 6219 000 <210> 6220 <400> 6220 000 <210> 6221 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7327 Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser 1 5 <210> 7328 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7328 Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ile Ala Ser 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 7329 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7329 Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val 1 5 10 <210> 7330 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7330 Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr 20 25 30 <210> 7331 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7331 Gln Ile Gln Leu 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7374 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly 20 25 30 <210> 7375 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7375 Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly 20 25 30 <210> 7376 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7376 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly 20 25 30 <210> 7377 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7377 Gln Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser 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Synthetic polypeptide <400> 7384 Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr 20 25 30 Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Thr Thr Gln 130 135 140 Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys 145 150 155 160 Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro 180 185 190 Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7394 Gly Phe Val Met His 1 5 <210> 7395 <400> 7395 000 <210> 7396 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7396 Gly Asn Gly Met Trp Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe 1 5 10 15 <210> 7397 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7397 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe His 20 25 30 <210> 7398 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7398 Gly Asn Gly Lys Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe 1 5 10 15 <210> 7399 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7399 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7404 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Gln Asn Phe His 20 25 30 <210> 7405 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7405 Gly Phe Tyr Met His 1 5 <210> 7406 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7406 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Tyr Gln Asp Phe His 20 25 30 <210> 7407 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7407 Gly Tyr Lys Met His 1 5 <210> 7408 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7408 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7413 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Pro Gly Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp 100 105 110 Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 7414 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7414 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Asn Gln Asn Phe His Gly Tyr 20 25 30 His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Phe Ile 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7425 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Phe Gln Asp Phe His Gly Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp 100 105 110 Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 7426 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7426 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Phe Gln Asp Phe His 20 25 30 <210> 7427 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7427 Gly Tyr Ala Met His 1 5 <210> 7428 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7428 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Lys Asp Phe His Gly Phe 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp 100 105 110 Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 7429 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7429 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7432 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Lys Gly Phe His 20 25 30 <210> 7433 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7433 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Thr Ser Gly Phe His Gly Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp 100 105 110 Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7435 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Phe Gln Asp Phe His Gly Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp 100 105 110 Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 130 135 140 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 145 150 155 160 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser 165 170 175 Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 180 185 190 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro 195 200 205 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 210 215 220 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 225 230 235 240 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 245 250 255 <210> 7436 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7436 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ser Lys Asp Phe His Gly Phe 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp 100 105 110 Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 130 135 140 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 145 150 155 160 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser 165 170 175 Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 180 185 190 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro 195 200 205 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 210 215 220 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 225 230 235 240 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 245 250 255 <210> 7437 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7437 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Lys Gly Phe His Gly Tyr 20 25 30 His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp 100 105 110 Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 130 135 140 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 145 150 155 160 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser 165 170 175 Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 180 185 190 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro 195 200 205 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 210 215 220 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 225 230 235 240 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 245 250 255 <210> 7438 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7438 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Thr Ser Gly Phe His Gly Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp 100 105 110 Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 130 135 140 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 195 200 205 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 210 215 220 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 225 230 235 240 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 245 250 255 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 260 265 270 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 275 280 285 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala 290 295 300 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 305 310 315 320 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 325 330 335 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 340 345 350 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 355 360 365 Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 370 375 380 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 385 390 395 400 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 405 410 415 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 420 425 430 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 <210> 7439 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7439 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 7440 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7440 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Pro Arg Gly Phe His Gly Tyr 20 25 30 His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Lys Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Gly Lys Trp Gly Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp 100 105 110 Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 130 135 140 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 195 200 205 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 210 215 220 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 225 230 235 240 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 245 250 255 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 260 265 270 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 275 280 285 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala 290 295 300 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 305 310 315 320 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 325 330 335 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 340 345 350 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 355 360 365 Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 370 375 380 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 385 390 395 400 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 405 410 415 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 420 425 430 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 <210> 7441 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Tyr or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Pro, His, Val, Tyr, Lys, or Ala <400> 7441 Gly Xaa Xaa Met His 1 5 <210> 7442 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Lys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Trp or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Gly or Phe <400> 7442 Gly Asn Gly Xaa Xaa Xaa Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe 1 5 10 15 <210> 7443 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Gln or His <400> 7443 Arg Ser Ser Gln Asn Leu Val His Ser Asn Gly Arg Thr Tyr Leu Xaa 1 5 10 15 <210> 7444 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7444 Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 1 5 10 15 Gly Ser Thr Gly 20

Claims (51)

  1. (i) T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1) 또는 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하는 제1 항원 결합 도메인, 및
    (ii) NKp30에 결합하는 제2 항원 결합 도메인
    을 포함하는 폴리펩티드 분자를 포함하는 조성물을 사용하여 암 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 방법으로서,
    대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는지를 확인하는 단계를 포함하고,
    대상체가 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체를 발현하는 암 세포를 갖는다는 확인이 TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별하고, 임의로 TRBC1에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보가 아닌 것으로서 대상체를 식별하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 폴리펩티드 분자가 다기능성 폴리펩티드 분자인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리펩티드 분자가 다중특이적 폴리펩티드 분자인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인이 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하고, 제1 항원 결합 도메인이 표 21 내지 표 25 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인이 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하고, 제1 항원 결합 도메인이 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하고,
    VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이 각각 서열번호 7441, 201 및 7442의 아미노산 서열을 포함하거나;
    VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이 각각 서열번호 7443, 224 및 225의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이
    각각 서열번호 7422, 201 및 7403;
    각각 서열번호 7401, 201 및 7403;
    각각 서열번호 7394, 201 및 7396;
    각각 서열번호 7346, 201 및 7398;
    각각 서열번호 7346, 201 및 7400;
    각각 서열번호 7405, 201 및 7403;
    각각 서열번호 7407, 201 및 7403;
    각각 서열번호 7427, 201 및 7403; 또는
    각각 서열번호 7430, 201 및 7403
    의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이
    각각 서열번호 7410, 224 및 225; 또는
    각각 서열번호 7409, 224 및 225
    의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이
    각각 서열번호 7422, 201, 7403, 7410, 224 및 225;
    각각 서열번호 7401, 201, 7403, 7410, 224 및 225;
    각각 서열번호 7394, 201, 7396, 7410, 224 및 225;
    각각 서열번호 7346, 201, 7398, 7410, 224 및 225;
    각각 서열번호 7346, 201, 7400, 7410, 224 및 225;
    각각 서열번호 7405, 201, 7403, 7410, 224 및 225;
    각각 서열번호 7407, 201, 7403, 7410, 224 및 225;
    각각 서열번호 7427, 201, 7403, 7410, 224 및 225;
    각각 서열번호 7430, 201, 7403, 7410, 224 및 225;
    각각 서열번호 7422, 201, 7403, 7409, 224 및 225;
    각각 서열번호 7401, 201, 7403, 7409, 224 및 225;
    각각 서열번호 7394, 201, 7396, 7409, 224 및 225;
    각각 서열번호 7346, 201, 7398, 7409, 224 및 225;
    각각 서열번호 7346, 201, 7400, 7409, 224 및 225;
    각각 서열번호 7405, 201, 7403, 7409, 224 및 225;
    각각 서열번호 7407, 201, 7403, 7409, 224 및 225;
    각각 서열번호 7427, 201, 7403, 7409, 224 및 225; 또는
    각각 서열번호 7430, 201, 7403, 7409, 224 및 225
    의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, VH가 서열번호 7420, 7423, 7411, 7412, 7413, 7414, 7415, 7416, 7417, 7425, 7428 및 7431로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, VL이 서열번호 7419 및 7418로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하는 것인 방법.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, VH 및 VL이
    각각 서열번호 7420 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7423 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7411 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7412 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7413 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7414 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7415 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7416 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7417 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7425 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7428 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7431 및 7419의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7420 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7423 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7411 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7412 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7413 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7414 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7415 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7416 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7417 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7425 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는
    각각 서열번호 7428 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    각각 서열번호 7431 및 7418의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)
    을 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인이 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하고,
    (i) 제1 항원 결합 도메인이 TRBC2를 포함하지 않는 T 세포 수용체보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 갖고, 임의로 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD가 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2를 포함하지 않는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1% 또는 0.01% 이하이거나;
    (ii) 제1 항원 결합 도메인이 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체보다 TRBC2를 포함하는 T 세포 수용체에 대해 더 높은 친화성을 갖고, 임의로 제1 항원 결합 도메인과 TRBC2 사이의 결합에 대한 KD가 제1 항원 결합 도메인과 TRBC1을 포함하는 T 세포 수용체 사이의 결합에 대한 KD의 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.1% 또는 0.01% 이하이거나;
    (iii) 제1 항원 결합 도메인과 림프종 세포 또는 림프구의 TRBC2의 결합이 T 세포 활성화 마커의 림프종 세포 또는 림프구 발현, 및/또는 사이토카인의 발현을 인지 가능하게 활성화시키지 않는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인이 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 2(TRBC2)에 결합하고, 폴리펩티드 분자가 TRBC2에 1가로 결합하는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 분자가 도 30a 내지 도 30d 중 임의의 도면에 도시된 구성을 포함하고, 임의로
    (i) 폴리펩티드 분자가 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 scFv를 포함하거나;
    (ii) 폴리펩티드 분자가 항-TRBC2 Fab 및 항-NKp30 Fab를 포함하거나;
    (iii) 폴리펩티드 분자가 항-NKp30 Fab 및 항-TRBC2 scFv를 포함하거나;
    (iv) 폴리펩티드 분자가 항-TRBC2 scFv 및 항-NKp30 scFv를 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 분자가 페어링된 캐비티(cavity)-돌출부(protuberance)("놉-인-어 홀(knob-in-a hole)"), 정전기적 상호작용 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 쇄 불변 영역을 포함하는 이량체화 모듈을 추가로 포함하는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 분자가 표 21 내지 표 25 중 임의의 표에 개시된 항-TRBC2 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열, 및/또는 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10, 18 및 25 중 어느 하나의 표에 개시된 항-NKp30 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 분자가
    (i) 서열번호 7420(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 항-TRBC2 VH, 서열번호 7419(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 항-TRBC2 VL, 서열번호 7302(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 항-NKp30 VH, 및 서열번호 7309(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 항-NKp30 VL;
    (ii) 서열번호 7420(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 항-TRBC2 VH, 서열번호 7419(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 항-TRBC2 VL, 및 서열번호 7311(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 항-NKp30 scFv; 또는
    (iii) 서열번호 7438, 7439 및 7383(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)
    을 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 분자가
    (i) 서열번호 7423(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 항-TRBC2 VH, 서열번호 7419(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 항-TRBC2 VL, 서열번호 7302(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 항-NKp30 VH, 및 서열번호 7309(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 항-NKp30 VL;
    (ii) 서열번호 7423(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 항-TRBC2 VH, 서열번호 7419(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 항-TRBC2 VL, 및 서열번호 7311(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)의 항-NKp30 scFv; 또는
    (iii) 서열번호 7440, 7439 및 7383(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)
    을 포함하는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인이 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1)에 결합하고, 제1 항원 결합 도메인이 표 3A, 3B 또는 4 중 임의의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인이 T 세포 수용체 베타 쇄 불변 도메인 1(TRBC1)에 결합하고, 제2 항원 결합 도메인이 표 8A, 8B, 9 및 10 중 어느 하나의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인이 표 7, 8, 8A, 8B, 9, 10, 18 및 25 중 어느 하나의 표에 개시된 하나 이상의 CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역 또는 항원 결합 도메인, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열을 포함하는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인이 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하고, 제2 항원 결합 도메인의 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3이
    각각 서열번호 7313, 6001 및 7315;
    각각 서열번호 7313, 6001 및 6002;
    각각 서열번호 7313, 6008 및 6009;
    각각 서열번호 7313, 7385 및 7315;
    각각 서열번호 7313, 7318 및 6009;
    각각 서열번호 375, 377 및 379;
    각각 서열번호 389, 391 및 393;
    각각 서열번호 403, 405 및 407;
    각각 서열번호 417, 419 및 421;
    각각 서열번호 431, 433 및 435;
    각각 서열번호 445, 447 및 449;
    각각 서열번호 459, 461 및 463; 또는
    각각 서열번호 472, 474 및 476
    의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인의 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이
    각각 서열번호 7326, 7327 및 7329;
    각각 서열번호 6063, 6064 및 7293;
    각각 서열번호 6070, 6071 및 6072;
    각각 서열번호 6070, 6064 및 7321;
    각각 서열번호 382, 384 및 386;
    각각 서열번호 396, 398 및 400;
    각각 서열번호 410, 412 및 414;
    각각 서열번호 424, 426 및 428;
    각각 서열번호 438, 440 및 442;
    각각 서열번호 452, 454 및 456;
    각각 서열번호 466, 468 및 469; 또는
    각각 서열번호 479, 481 및 483
    의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인의 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3이
    각각 서열번호 7313, 6001, 7315, 7326, 7327 및 7329;
    각각 서열번호 7313, 6001, 6002, 6063, 6064 및 7293;
    각각 서열번호 7313, 6008, 6009, 6070, 6071 및 6072;
    각각 서열번호 7313, 7385, 7315, 6070, 6064 및 7321;
    각각 서열번호 7313, 7318, 6009, 6070, 6064 및 7321;
    각각 서열번호 375, 377, 379, 382, 384 및 386;
    각각 서열번호 389, 391, 393, 396, 398 및 400;
    각각 서열번호 403, 405, 407, 410, 412 및 414;
    각각 서열번호 417, 419, 421, 424, 426 및 428;
    각각 서열번호 431, 433, 435, 438, 440 및 442;
    각각 서열번호 445, 447, 449, 452, 454 및 456;
    각각 서열번호 459, 461, 463, 466, 468 및 469; 또는
    각각 서열번호 472, 474, 476, 479, 481 및 483
    의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 제2 항원 결합 도메인의 VH가 서열번호 7302, 7298, 7300, 7301, 7303 및 7304로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL이 서열번호 7309, 7305, 7299, 및 7306 내지 7308로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하거나;
    (ii) 제2 항원 결합 도메인의 VH가 서열번호 6121 및 6123 내지 6128로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL이 서열번호 7294 또는 6137 내지 6141로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하거나;
    (iii) 제2 항원 결합 도메인의 VH가 서열번호 6122 및 6129 내지 6134로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL이 서열번호 6136 또는 6142 내지 6147로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하거나;
    (iv) 제2 항원 결합 도메인의 VH가 서열번호 357 내지 364로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하고/하거나, 제2 항원 결합 도메인의 VL이 서열번호 365 내지 372로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)을 포함하는 것인 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인의 VH 및 VL이
    각각 서열번호 7302 및 7309의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는
    각각 서열번호 7302 및 7305의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열)
    을 포함하는 것인 방법.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원 결합 도메인이
    서열번호 7311 또는 7310의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    서열번호 6187 또는 6188의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열);
    서열번호 6189 또는 6190의 아미노산 서열(또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 가진 서열); 또는
    서열번호 373 및 485 내지 491 중 임의의 아미노산 서열
    을 포함하는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    TRBC2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다기능성 분자를 사용하여 치료할 후보로서 대상체를 식별한 것에 반응하여, 본원에 기재된 다기능성 분자로 상기 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 백혈병 또는 림프종인 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 관련 림프종, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 버킷 림프종, 중추신경계(CNS) 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 림프모구성 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), 말초 T 세포 림프종(PTCL), 형질전환된 여포성 및 형질전환된 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 피부 T 세포 림프종(균상 식육종 및 세자리 증후군), 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 변연부 B 세포 림프종, 위 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소세포 림프구성 림프종(CLL/SLL), 림프절외 T 세포/NK 세포 림프종(비강 유형) 및 역형성 대세포 림프종으로부터 선택되는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 말초 T 세포 림프종(PTCL)인 방법.
  31. 샘플 또는 대상체를 본원에 기재된 항-TRBC1 항체 분자 또는 본원에 기재된 항-TRBC2 항체 분자와 접촉시키는 단계; 및
    상기 항체 분자와 상기 샘플 또는 대상체 사이의 복합체 형성을 검출하여 TRBC1 또는 TRBC2를 검출하는 단계
    를 포함하는, 샘플 또는 대상체에서 TRBC1 또는 TRBC2를 검출하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, TRBC1 또는 TRBC2를 시험관내 또는 생체내에서 검출하는 것인 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 기준 샘플 또는 대상체를 항체 분자와 접촉시키는 단계; 및 상기 항체 분자와 상기 기준 샘플 또는 대상체 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법으로서, 상기 기준 샘플 또는 대상체에 비해 샘플 또는 대상체에서의 복합체 형성의 변화가 상기 샘플 또는 대상체에서의 TRBC1 또는 TRBC2의 존재를 표시하는 것인 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플이 혈장, 조직, 생검, 혈액, PBMC, 골수 및/또는 림프 조직 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플이 냉동되어 있지 않고/않거나 고정되어 있지 않은 것인 방법.
  37. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플이 냉동되어 있고/있거나 고정되어 있는 것인 방법.
  38. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 본원에 기재된 질환 또는 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 것인 방법.
  39. 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 유동 분석을 수행하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  40. 제31항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 클론성을 평가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  41. 제31항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플로부터 TRBC1+ 또는 TRBC2+ 세포의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  42. 제31항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, TRBC1 또는 TRBC2의 세포내 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  43. 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, TRBC1 또는 TRBC2의 막 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  44. 제31항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애의 예후, 중증도, 또는 존재 또는 부재의 변화에 대해 대상체를 평가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  45. 제31항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자가 검출 가능하게 표지된 것인 방법.
  46. 대상체로부터의 샘플을 본원에 기재된 항-TRBC1 항체 분자 또는 본원에 기재된 항-TRBC2 항체 분자와 접촉시키는 단계; 및
    상기 항체 분자와 상기 샘플 사이의 복합체 형성을 검출하여 대상체를 평가하는 단계
    를 포함하는, 대상체를 평가하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 대상체가 본원에 기재된 질환 또는 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 것인 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 대상체가 본원에 기재된 항체 분자로 치료받지 않은 것인 방법.
  49. 제46항 또는 제47항에 있어서, 대상체가 본원에 기재된 항체 분자로 치료받은 것인 방법.
  50. 본원에 기재된 항-TRBC1 항체 분자 또는 본원에 기재된 항-TRBC2 항체 분자, 및 샘플 또는 대상체에서 TRBC1 또는 TRBC2를 검출하는 방법에 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  51. 대상체로부터 수득된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 유래 T 세포 집단이 TRBC1 또는 TRBC2에 대한 단일유전형(monotypia) 및 특이성을 갖는지를 확인하여 암 치료를 위한 후보로서 대상체를 식별하는 단계를 포함하고,
    PBMC 유래 T 세포 집단의 TRBC1 또는 TRBC2에 대한 단일유전형 및 특이성이 상기 대상체가 T 세포 악성종양을 가짐을 표시하는 것인, 암 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 방법.
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