JP2023540248A - Ｔｒｂｃ１またはｔｒｂｃ２を検出する方法 - Google Patents

Ｔｒｂｃ１またはｔｒｂｃ２を検出する方法 Download PDF

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Abstract

ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に結合する抗体分子が開示される。ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を検出する方法、対象または障害を評価する方法、および前記抗体分子を使用するキットがさらに開示される。【選択図】図１Ｂ

Description

相互参照
[0001]本出願は、２０２０年８月２６日に出願された米国仮出願第６３／０７０，７９３号の利益を主張しており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0002]リンパ腫は、リンパ球に起因するがんである。Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）は、Ｔ細胞に起因するリンパ腫であり、米国では、これがすべての非ホジキンリンパ腫のおよそ７％を占める。ＴＣＬの一般的なサブタイプは、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を含む。ＴＣＬの各タイプは、それそのものの病理および症状を有する。ＴＣＬなどのリンパ腫の改善された処置への現在の必要性を考えれば、リンパ腫、例えばＴＣＬを標的化した新しい組成物および処置が極めて望ましい。
[0003]とりわけ、一態様では、がん、例えばリンパ腫または白血病、例えばＴ細胞リンパ腫または白血病の処置を必要とする対象を、（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）またはＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）に結合する第１の抗原結合性ドメイン、および（ｉｉ）ＮＫｐ３０に結合する第２の抗原結合性ドメインを含むポリペプチド分子を含む組成物を使用して同定する方法であって、例えば、ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を対象が有するか否かを決定するステップ（例えば、それに関する情報を直接決定または間接的に決定する、例えば、情報を得るステップ）；対象がＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するという決定に応答して、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用して対象を処置の候補として、場合によっては、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補ではないとして、特定するステップを含む方法が本明細書で提供される。
[0004]一部の実施形態では、ポリペプチド分子は、多機能性ポリペプチド分子である。
[0005]一部の実施形態では、ポリペプチド分子は、多重特異性ポリペプチド分子である。
[0006]一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）に結合し、第１の抗原結合性ドメインは、表２１～２５いずれかに開示される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメイン、あるいはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列を含む。
[0007]一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）に結合し、第１の抗原結合性ドメインは、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４４１、２０１、および７４４２のアミノ酸配列を含み；またはＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４４３、２２４および２２５のアミノ酸配列を含む。
[0008]一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４２２、２０１、および７４０３；それぞれ配列番号７４０１、２０１、および７４０３；それぞれ配列番号７３９４、２０１、および７３９６；それぞれ配列番号７３４６、２０１、および７３９８；それぞれ配列番号７３４６、２０１、および７４００；それぞれ配列番号７４０５、２０１、および７４０３；それぞれ配列番号７４０７、２０１、および７４０３；それぞれ配列番号７４２７、２０１、および７４０３；またはそれぞれ配列番号７４３０、２０１、および７４０３のアミノ酸配列を含む。
[0009]一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４１０、２２４、および２２５；またはそれぞれ、配列番号７４０９、２２４、および２２５のアミノ酸配列を含む。
[0010]一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４２２、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４０１、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７３９４、２０１、７３９６、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７３９８、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７４００、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４０５、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４０７、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４２７、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４３０、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４２２、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４０１、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７３９４、２０１、７３９６、７４０９、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７３９８、７４０９、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７４００、７４０９、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４０５、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４０７、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４２７、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５；またはそれぞれ、配列番号７４３０、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５のアミノ酸配列を含む。
[0011]一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号７４２０、７４２３、７４１１、７４１２、７４１３、７４１４、７４１５、７４１６、７４１７、７４２５、７４２８、および７４３１からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）を含み、および／またはＶＬは、配列番号７４１９および７４１８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）を含む。
[0012]一部の実施形態では、このＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４２０および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４２３および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４１１および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４１２および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４１３および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４１４および７４１９、それぞれ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４１５および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４１６および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４１７および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４２５および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４２８および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４３１および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４２０および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４２３および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４１１および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４１２および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４１３および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４１４および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４１５および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４１６および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４１７および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４２５および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４２８および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；またはそれぞれ、配列番号７４３１および７４１８、（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[0013]一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）に結合し、（ｉ）第１の抗原結合性ドメインは、ＴＲＢＣ２を含まないＴ細胞受容体よりもＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に対してより高い親和性を有し、必要に応じて、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２との間の結合に対するＫＤは、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２を含まないＴ細胞受容体との間の結合に対する、ＫＤの４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または０．０１％以下である、（ｉｉ）第１の抗原結合性ドメインは、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体よりもＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に対してより高い親和性を有し、場合により、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２との間の結合に対するＫＤは、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体との間の結合に対するＫＤの４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または０．０１％以下である、または（ｉｉｉ）リンパ腫細胞またはリンパ球、例えばＴ細胞における第１の抗原結合性ドメインのＴＲＢＣ２への結合は、例えば、Ｔ細胞の増殖、Ｔ細胞活性化マーカー（例えば、ＣＤ６９またはＣＤ２５）の発現、および／またはサイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよびＩＦＮγ）の発現によって測定したときに、リンパ腫細胞またはリンパ球、例えばＴ細胞をほとんど活性化しない。
[0014]一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）に結合し、ポリペプチド分子は、ＴＲＢＣ２に一価で結合する。
[0015]一部の実施形態では、ポリペプチド分子は、図３０Ａ～３０Ｄのいずれかに示される構成を含み、必要に応じて、（ｉ）ポリペプチド分子が、抗ＴＲＢＣ２ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含み、例えば、図３０Ａに示される構成を含むか；（ｉｉ）ポリペプチド分子が、抗ＴＲＢＣ２ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂを含み、例えば、図３０Ｂに示される構成を含むか；（ｉｉｉ）ポリペプチド分子が、抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂおよび抗ＴＲＢＣ２ ｓｃＦｖを含み、例えば、図３０Ｃに示される構成を含むか；または（ｉｖ）ポリペプチド分子が、抗ＴＲＢＣ２ ｓｃＦｖおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含み、例えば、図３０Ｄに示される構成を含む。
[0016]一部の実施形態では、ポリペプチド分子は、対になった孔と突起（「ノブ・イン・ホール」）、静電相互作用、または鎖交換の１つまたは複数を含む１つまたは複数の免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）を含む二量体化モジュールをさらに含む。
[0017]一部の実施形態では、ポリペプチド分子は、表２１～２５のいずれかに開示の抗ＴＲＢＣ２アミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列、および／または表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０、１８および２５のいずれかに開示される抗ＮＫｐ３０アミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
[0018]一部の実施形態では、ポリペプチド分子は、（ｉ）配列番号７４２０の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）、配列番号７３０２の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）、および配列番号７３０９の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；（ｉｉ）配列番号７４２０の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）、および配列番号７３１１の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；または（ｉｉｉ）配列番号７４３８、７４３９、および７３８３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）を含む。
[0019]一部の実施形態では、ポリペプチド分子は、（ｉ）配列番号７４２３の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）、配列番号７３０２の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）、および配列番号７３０９の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；（ｉｉ）配列番号７４２３の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）、および配列番号７３１１の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）；または（ｉｉｉ）配列番号７４４０、７４３９、および７３８３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）を含む。
[0020]一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）に結合し、第１の抗原結合性ドメインは、表３Ａ～３Ｂまたは４のいずれかに開示の１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメイン（例えば、配列番号Ｂ００１～Ｂ０９５のいずれか）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
[0021]一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）に結合し、第２の抗原結合性ドメインは、表８Ａ～８Ｂ、９および１０のいずれか１つに開示の１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメイン（例えば、配列番号Ｃ００１～Ｃ１２８のいずれか）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
[0022]一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインは、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０、１８および２５のいずれか１つに開示の１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
[0023]一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインは、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、第２の抗原結合性ドメインのＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７３１３、６００１、および７３１５；それぞれ配列番号７３１３、６００１、および６００２；それぞれ配列番号７３１３、６００８、および６００９；それぞれ配列番号７３１３、７３８５、および７３１５；それぞれ配列番号７３１３、７３１８、および６００９；それぞれ配列番号Ｃ０１９、Ｃ０２１、およびＣ０２３；それぞれ配列番号Ｃ０３３、Ｃ０３５、およびＣ０３７；それぞれ配列番号Ｃ０４７、Ｃ０４９、およびＣ０５１；それぞれ配列番号Ｃ０６１、Ｃ０６３、およびＣ０６５；それぞれ配列番号Ｃ０７５、Ｃ０７７、およびＣ０７９；それぞれ配列番号Ｃ０８９、Ｃ０９１、およびＣ０９３；それぞれ配列番号Ｃ１０３、Ｃ１０５、およびＣ１０７；またはそれぞれ配列番号Ｃ１１６、Ｃ１１８およびＣ１２０のアミノ酸配列を含む。
[0024]一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインのＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７３２６、７３２７、および７３２９；それぞれ配列番号６０６３、６０６４、および７２９３；それぞれ配列番号６０７０、６０７１、および６０７２；それぞれ配列番号６０７０、６０６４、および７３２１；それぞれ配列番号Ｃ０２６、Ｃ０２８、およびＣ０３０；それぞれ配列番号Ｃ０４０、Ｃ０４２、およびＣ０４４；それぞれ配列番号Ｃ０５４、Ｃ０５６、およびＣ０５８；それぞれ配列番号Ｃ０６８、Ｃ０７０、およびＣ０７２；それぞれ配列番号Ｃ０８２、Ｃ０８４、およびＣ０８６；それぞれ配列番号Ｃ０９６、Ｃ０９８、およびＣ１００；それぞれ配列番号Ｃ１１０、Ｃ１１２およびＣ１１３；またはそれぞれ配列番号Ｃ１２３、Ｃ１２５、Ｃ１２７のアミノ酸配列を含む。
[0025]一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインのＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７３１３、６００１、７３１５、７３２６、７３２７、および７３２９；それぞれ配列番号７３１３、６００１、６００２、６０６３、６０６４、および７２９３；それぞれ配列番号７３１３、６００８、６００９、６０７０、６０７１、および６０７２；それぞれ配列番号７３１３、７３８５、７３１５、６０７０、６０６４、および７３２１；それぞれ配列番号７３１３、７３１８、６００９、６０７０、６０６４、および７３２１；それぞれ配列番号Ｃ０１９、Ｃ０２１、Ｃ０２３、Ｃ０２６、Ｃ０２８、およびＣ０３０；それぞれ配列番号Ｃ０３３、Ｃ０３５、Ｃ０３７、Ｃ０４０、Ｃ０４２およびＣ０４４；それぞれ配列番号Ｃ０４７、Ｃ０４９、Ｃ０５１、Ｃ０５４、Ｃ０５６、およびＣ０５８；それぞれ配列番号Ｃ０６１、Ｃ０６３、Ｃ０６５、Ｃ０６８、Ｃ０７０およびＣ０７２；それぞれ配列番号Ｃ０７５、Ｃ０７７、Ｃ０７９、Ｃ０８２、Ｃ０８４、およびＣ０８６；それぞれ配列番号Ｃ０８９、Ｃ０９１、Ｃ０９３、Ｃ０９６、Ｃ０９８、およびＣ１００；それぞれ配列番号Ｃ１０３、Ｃ１０５、Ｃ１０７、Ｃ１１０、Ｃ１１２、およびＣ１１３；またはそれぞれ配列番号Ｃ１１６、Ｃ１１８、Ｃ１２０、Ｃ１２３、Ｃ１２５、およびＣ１２７のアミノ酸配列を含む。
[0026]一部の実施形態では、（ｉ）第２の抗原結合性ドメインのＶＨは、配列番号７３０２、７２９８、７３００、７３０１、７３０３、および７３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、および／または第２の抗原結合性ドメインのＶＬは、配列番号７３０９、７３０５、７２９９、および７３０６～７３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、（ｉｉ）第２の抗原結合性ドメインのＶＨは、配列番号６１２１および６１２３～６１２８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、および／または第２の抗原結合性ドメインＶＬは、配列番号７２９４もしくは６１３７～６１４１からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み；あるいは（ｉｉｉ）第２の抗原結合性ドメインのＶＨは、配列番号６１２２および６１２９～６１３４からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、および／または第２の抗原結合性ドメインのＶＬは、配列番号６１３６もしくは６１４２～６１４７からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み；あるいは（ｉｖ）第２の抗原結合性ドメインのＶＨは、配列番号Ｃ００１～Ｃ００８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、および／または第２の抗原結合性ドメインのＶＬは、配列番号Ｃ００９～Ｃ０１６からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。
[0027]一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインのＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７３０２および７３０９のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；またはそれぞれ配列番号７３０２および７３０５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。
[0028]一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインは、配列番号７３１１もしくは７３１０のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；配列番号６１８７もしくは６１８８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；配列番号６１８９もしくは６１９０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；または配列番号Ｃ０１７～Ｃ０２４のいずれかを含む。
[0029]一部の実施形態では、本明細書に記載されるような方法は、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用して処置するための候補として対象を特定することに応答して、対象を本明細書に記載されるような多機能性分子を用いて処置すること（例えば、対象に投与すること）をさらに含む。
[0030]一部の実施形態では、がんは、白血病またはリンパ腫である。
[0031]一部の実施形態では、がんは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＨＳＧＤＴＣＬ）、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、または腸症関連Ｔ細胞リンパ腫）、形質転換した濾胞性リンパ腫および形質転換した粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、胃粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小細胞型リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、節外性Ｔ／ＮＫ細胞リンパ腫（鼻型）、および未分化大細胞リンパ腫（例えば、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫または全身性未分化大細胞リンパ腫）から選択される。
[0032]一部の実施形態では、がんは、末梢のＴ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である。
[0033]別の態様では、試料または対象においてＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を検出する方法であって、試料または対象を、本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１抗体分子または本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ２抗体分子と接触させるステップ、および抗体分子と試料または対象との間の複合体の形成を検出し、これによって、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を検出するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
[0034]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで検出される。
[0035]一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、参照試料または参照対象を抗体分子と接触させるステップ、および抗体分子と参照試料または参照対象との間の複合体の形成を検出するステップをさらに含み、参照試料または参照対象と比較した、試料または対象における複合体の形成の変化、例えば、統計上有意な変化が、試料または対象におけるＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の存在を示す。
[0036]一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象から試料を得るステップをさらに含む。
[0037]一部の実施形態では、試料は、血漿、組織（例えば、がん性組織）、生検、血液（例えば、全血）、ＰＢＭＣ、骨髄、および／またはリンパ組織、例えば、リンパ節の１つまたは複数を含み、試料が、凍結および／または固定されていない、血漿、組織（例えば、がん性組織）、生検、血液（例えば、全血）、ＰＢＭＣ、骨髄、および／またはリンパ性のうち１つまたは複数を含み、試料が、凍結（例えば、スナップ凍結）および／または固定されている（例えば、ホルマリン固定され、パラフィン包埋されている（ＦＦＰＥ））、血漿、組織（例えば、がん性組織）、生検、血液（例えば、全血）、ＰＢＭＣ、骨髄、および／またはリンパ性のうち１つまたは複数を含み、対象が、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、がん、例えば、リンパ腫、例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を有するかまたは有するリスクがある、血漿、組織（例えば、がん性組織）、生検、血液（例えば、全血）、ＰＢＭＣ、骨髄、および／またはリンパ性のうち１つまたは複数を含む。
[0038]一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、マルチパネル法を使用してフロー分析を行うステップをさらに含む。
[0039]一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、Ｔ細胞のクローナリティーを評価して、例えば、Ｔ細胞悪性腫瘍の存在および／またはレベルを決定するステップをさらに含む。
[0040]一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、生体試料から得たＴＲＢＣ１＋細胞またはＴＲＢＣ２＋細胞のレベルを測定する（例えば、参照試料または参照対象に対して、例えば、ＴＲＢＣ１＋またはＴＲＢＣ２＋細胞が枯渇しているか否かを決定する）ステップをさらに含む。
[0041]一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の細胞内レベルを測定するステップをさらに含む。
[0042]一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の膜レベルを測定するステップをさらに含む。
[0043]一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、処置（例えば、本明細書に記載される抗体分子を用いる）後に、対象を、疾患または障害（例えば、がん）の予後、重症度、または存在もしくは不存在における変化について評価するステップをさらに含む。
[0044]一部の実施形態では、抗体分子は、検出可能に標識される。
[0045]別の態様では、対象を評価する方法であって、対象から得た試料（例えば、本明細書で記載される試料）を、本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１抗体分子または本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ２抗体分子と接触させるステップ、および抗体分子と試料との間の複合体の形成を検出し、これによって、対象を評価するステップを含む、方法が本明細書で提供される。
[0046]一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、がん、例えば、リンパ腫、例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を有するかまたは有するリスクがある。
[0047]一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体分子で処置されていない。
[0048]一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体分子で処置されている。
[0049]別の態様では、本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１抗体分子または抗ＴＲＢＣ２抗体を含むキットが本明細書において提供される。
[0050]別の態様では、がんの処置を必要とする対象を特定する方法であって、対象から得られた末梢血単核球（ＰＢＭＣ）由来のＴ細胞集団が、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に対する単型性（ｍｏｎｏｔｙｐｉａ）および特異性を有することを決定するステップを含み、ＰＢＭＣ由来のＴ細胞集団におけるＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に対する単型性および特異性が、対象がＴ細胞悪性腫瘍を有することを示し、これによって、がんの処置の候補として対象を同定する、方法が本明細書において提供される。
[0051]別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって広く理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似またはそれと同等の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料が、以下に記載されている。本明細書に記載されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾が生じた場合には、定義を含め、本明細書が優先される。加えて、材料、方法、および実施例は、例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。
[0052]本発明の他の特性および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
[0053]図１Ａ～１Ｄは、ＴＲＢＣ１およびＮＫｐ３０に結合する多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）の例示的なフォーマットおよび構成の概略図である。図１Ａは、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖに融合した抗ＴＲＢＣ１抗体を示す。抗ＴＲＢＣ１抗体は２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは抗ＴＲＢＣ１抗体の１つの重鎖のＮ末端に融合している。図１Ｂは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。Ｆｃ二量体は２つのＦｃ鎖を含む。抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂの重鎖のＣ末端は一方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは他方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。図１Ｃおよび１Ｄは、２つの抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖに融合した抗ＴＲＢＣ１抗体を示す。抗ＴＲＢＣ１抗体は２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。図１Ｃにおいて、２つの抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは、それぞれ、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの軽鎖のＣ末端に融合している。図１Ｄにおいて、２つの抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは、それぞれ、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖のＮ末端に融合している。 図１Ａ～１Ｄは、ＴＲＢＣ１およびＮＫｐ３０に結合する多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）の例示的なフォーマットおよび構成の概略図である。図１Ａは、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖに融合した抗ＴＲＢＣ１抗体を示す。抗ＴＲＢＣ１抗体は２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは抗ＴＲＢＣ１抗体の１つの重鎖のＮ末端に融合している。図１Ｂは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。Ｆｃ二量体は２つのＦｃ鎖を含む。抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂの重鎖のＣ末端は一方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは他方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。図１Ｃおよび１Ｄは、２つの抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖに融合した抗ＴＲＢＣ１抗体を示す。抗ＴＲＢＣ１抗体は２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。図１Ｃにおいて、２つの抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは、それぞれ、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの軽鎖のＣ末端に融合している。図１Ｄにおいて、２つの抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは、それぞれ、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖のＮ末端に融合している。 図１Ａ～１Ｄは、ＴＲＢＣ１およびＮＫｐ３０に結合する多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）の例示的なフォーマットおよび構成の概略図である。図１Ａは、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖに融合した抗ＴＲＢＣ１抗体を示す。抗ＴＲＢＣ１抗体は２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは抗ＴＲＢＣ１抗体の１つの重鎖のＮ末端に融合している。図１Ｂは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。Ｆｃ二量体は２つのＦｃ鎖を含む。抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂの重鎖のＣ末端は一方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは他方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。図１Ｃおよび１Ｄは、２つの抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖに融合した抗ＴＲＢＣ１抗体を示す。抗ＴＲＢＣ１抗体は２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。図１Ｃにおいて、２つの抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは、それぞれ、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの軽鎖のＣ末端に融合している。図１Ｄにおいて、２つの抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは、それぞれ、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖のＮ末端に融合している。 図１Ａ～１Ｄは、ＴＲＢＣ１およびＮＫｐ３０に結合する多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）の例示的なフォーマットおよび構成の概略図である。図１Ａは、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖに融合した抗ＴＲＢＣ１抗体を示す。抗ＴＲＢＣ１抗体は２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは抗ＴＲＢＣ１抗体の１つの重鎖のＮ末端に融合している。図１Ｂは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。Ｆｃ二量体は２つのＦｃ鎖を含む。抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂの重鎖のＣ末端は一方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは他方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。図１Ｃおよび１Ｄは、２つの抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖに融合した抗ＴＲＢＣ１抗体を示す。抗ＴＲＢＣ１抗体は２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。図１Ｃにおいて、２つの抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは、それぞれ、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの軽鎖のＣ末端に融合している。図１Ｄにおいて、２つの抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは、それぞれ、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖のＮ末端に融合している。 [0054]図２Ａ～２Ｆは、ＴＲＢＣ１に結合する部分およびＴＲＡＩＬ分子（例えば、三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子）を含む抗体分子の例示的なフォーマットおよび構成の概略図である。図２Ａおよび２Ｄは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、三量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。図２Ｂおよび２Ｅは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、二量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。図２Ｃおよび２Ｆは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、単量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。Ｆｃ二量体は２つのＦｃ鎖を含む。抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂの重鎖のＣ末端は一方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子は他方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。一部の実施形態では、図２Ａに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５９のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、図２Ｂに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５８のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、図２Ｃに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５７のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｄに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｅに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｆに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６０のアミノ酸配列を含む。 図２Ａ～２Ｆは、ＴＲＢＣ１に結合する部分およびＴＲＡＩＬ分子（例えば、三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子）を含む抗体分子の例示的なフォーマットおよび構成の概略図である。図２Ａおよび２Ｄは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、三量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。図２Ｂおよび２Ｅは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、二量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。図２Ｃおよび２Ｆは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、単量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。Ｆｃ二量体は２つのＦｃ鎖を含む。抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂの重鎖のＣ末端は一方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子は他方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。一部の実施形態では、図２Ａに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５９のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、図２Ｂに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５８のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、図２Ｃに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５７のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｄに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｅに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｆに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６０のアミノ酸配列を含む。 図２Ａ～２Ｆは、ＴＲＢＣ１に結合する部分およびＴＲＡＩＬ分子（例えば、三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子）を含む抗体分子の例示的なフォーマットおよび構成の概略図である。図２Ａおよび２Ｄは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、三量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。図２Ｂおよび２Ｅは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、二量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。図２Ｃおよび２Ｆは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、単量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。Ｆｃ二量体は２つのＦｃ鎖を含む。抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂの重鎖のＣ末端は一方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子は他方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。一部の実施形態では、図２Ａに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５９のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、図２Ｂに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５８のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、図２Ｃに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５７のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｄに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｅに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｆに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６０のアミノ酸配列を含む。 図２Ａ～２Ｆは、ＴＲＢＣ１に結合する部分およびＴＲＡＩＬ分子（例えば、三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子）を含む抗体分子の例示的なフォーマットおよび構成の概略図である。図２Ａおよび２Ｄは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、三量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。図２Ｂおよび２Ｅは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、二量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。図２Ｃおよび２Ｆは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、単量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。Ｆｃ二量体は２つのＦｃ鎖を含む。抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂの重鎖のＣ末端は一方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子は他方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。一部の実施形態では、図２Ａに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５９のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、図２Ｂに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５８のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、図２Ｃに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５７のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｄに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｅに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｆに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６０のアミノ酸配列を含む。 図２Ａ～２Ｆは、ＴＲＢＣ１に結合する部分およびＴＲＡＩＬ分子（例えば、三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子）を含む抗体分子の例示的なフォーマットおよび構成の概略図である。図２Ａおよび２Ｄは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、三量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。図２Ｂおよび２Ｅは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、二量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。図２Ｃおよび２Ｆは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、単量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。Ｆｃ二量体は２つのＦｃ鎖を含む。抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂの重鎖のＣ末端は一方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子は他方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。一部の実施形態では、図２Ａに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５９のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、図２Ｂに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５８のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、図２Ｃに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５７のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｄに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｅに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｆに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６０のアミノ酸配列を含む。 図２Ａ～２Ｆは、ＴＲＢＣ１に結合する部分およびＴＲＡＩＬ分子（例えば、三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子）を含む抗体分子の例示的なフォーマットおよび構成の概略図である。図２Ａおよび２Ｄは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、三量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。図２Ｂおよび２Ｅは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、二量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。図２Ｃおよび２Ｆは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、単量体ＴＲＡＩＬ分子、およびＦｃ二量体を含む抗体分子を示す。Ｆｃ二量体は２つのＦｃ鎖を含む。抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂの重鎖のＣ末端は一方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子は他方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。一部の実施形態では、図２Ａに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５９のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、図２Ｂに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５８のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、図２Ｃに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１５７のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｄに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｅに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、次いで図２Ｆに示される抗体分子は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６０のアミノ酸配列を含む。 [0055]図３Ａおよび３Ｂは、ＴＲＢＣ１およびＤＲ５に結合する多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）の例示的なフォーマットおよび構成の概略図である。図３Ａは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、抗ＤＲ５ ｓｃＦｖ、およびＦｃ二量体を含む多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）を示す。Ｆｃ二量体は２つのＦｃ鎖を含む。抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂの重鎖のＣ末端は一方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。抗ＤＲ５ ｓｃＦｖは他方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。図３Ｂは、２つの抗ＤＲ５ ｓｃＦｖに融合した抗ＴＲＢＣ１抗体を示す。抗ＴＲＢＣ１抗体は２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。２つの抗ＤＲ５ ｓｃＦｖは、それぞれ、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの軽鎖のＣ末端に融合している。一部の実施形態では、図３Ａに示される多特異性抗体は、配列番号６１６９、６１６７、および６１６３のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、図３Ｂに示される多特異性抗体は、配列番号６１７０および６１６８のアミノ酸配列を含む。 図３Ｂは、２つの抗ＤＲ５ ｓｃＦｖに融合した抗ＴＲＢＣ１抗体を示す。抗ＴＲＢＣ１抗体は２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。２つの抗ＤＲ５ ｓｃＦｖは、それぞれ、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの軽鎖のＣ末端に融合している。一部の実施形態では、図３Ｂに示される多特異性抗体は、配列番号６１７０および６１６８のアミノ酸配列を含む。 [0056]図４Ａ～４Ｂは、Ｈ１３１供給源のマウスＶＨおよびＶＬフレームワーク１、ＣＤＲ１、フレームワーク２、ＣＤＲ２、フレームワーク３、ＣＤＲ３、およびフレームワーク４領域の、それらのそれぞれのヒト化配列とのアラインメントを示す図である。Ｋａｂａｔ ＣＤＲを太字で、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲを斜体で、組合せＣＤＲをボックスで示す。復帰突然変異したフレームワークの位置には、二重下線が施される。図４Ａは、マウスＨ１３１（配列番号１）およびヒト化Ｈ１３１（配列番号９）のＶＨ配列を示す。図４Ｂは、マウスＨ１３１（配列番号２）およびヒト化Ｈ１３１（配列番号１０および配列番号１１）のＶＬ配列を示す。 図４Ａ～４Ｂは、Ｈ１３１供給源のマウスＶＨおよびＶＬフレームワーク１、ＣＤＲ１、フレームワーク２、ＣＤＲ２、フレームワーク３、ＣＤＲ３、およびフレームワーク４領域の、それらのそれぞれのヒト化配列とのアラインメントを示す図である。Ｋａｂａｔ ＣＤＲを太字で、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲを斜体で、組合せＣＤＲをボックスで示す。復帰突然変異したフレームワークの位置には、二重下線が施される。図４Ａは、マウスＨ１３１（配列番号１）およびヒト化Ｈ１３１（配列番号９）のＶＨ配列を示す。図４Ｂは、マウスＨ１３１（配列番号２）およびヒト化Ｈ１３１（配列番号１０および配列番号１１）のＶＬ配列を示す。 [0057]図５Ａ～５Ｂは、１６Ｇ８供給源のマウスＶＨおよびＶＬフレームワーク１、ＣＤＲ１、フレームワーク２、ＣＤＲ２、フレームワーク３、ＣＤＲ３、およびフレームワーク４領域の、それらのそれぞれのヒト化配列とのアラインメントを示す図である。Ｋａｂａｔ ＣＤＲを太字で、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲを斜体で、組合せＣＤＲをボックスで示す。復帰突然変異したフレームワークの位置には、二重下線が施される。図５Ａは、マウス１６Ｇ８（配列番号１５）およびヒト化１６Ｇ８（配列番号２３～２５）のＶＨ配列を示す。図５Ｂは、マウス１６Ｇ８（配列番号１６）およびヒト化１６Ｇ８（配列番号２６～３０）のＶＬ配列を示す。 図５Ａ～５Ｂは、１６Ｇ８供給源のマウスＶＨおよびＶＬフレームワーク１、ＣＤＲ１、フレームワーク２、ＣＤＲ２、フレームワーク３、ＣＤＲ３、およびフレームワーク４領域の、それらのそれぞれのヒト化配列とのアラインメントを示す図である。Ｋａｂａｔ ＣＤＲを太字で、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲを斜体で、組合せＣＤＲをボックスで示す。復帰突然変異したフレームワークの位置には、二重下線が施される。図５Ａは、マウス１６Ｇ８（配列番号１５）およびヒト化１６Ｇ８（配列番号２３～２５）のＶＨ配列を示す。図５Ｂは、マウス１６Ｇ８（配列番号１６）およびヒト化１６Ｇ８（配列番号２６～３０）のＶＬ配列を示す。 [0058]対応する抗体がマップされたＴＣＲＢＶ遺伝子ファミリーおよびサブファミリーの系統樹を示す図である。サブファミリーの同一性は以下の通りである：サブファミリーＡ：ＴＣＲβ Ｖ６；サブファミリーＢ：ＴＣＲβ Ｖ１０；サブファミリーＣ：ＴＣＲβ Ｖ１２；サブファミリーＤ：ＴＣＲβ Ｖ５；サブファミリーＥ：ＴＣＲβ Ｖ７；サブファミリーＦ：ＴＣＲβ Ｖ１１；サブファミリーＧ：ＴＣＲβ Ｖ１４；サブファミリーＨ：ＴＣＲβ Ｖ１６；サブファミリーＩ：ＴＣＲβ Ｖ１８；サブファミリーＪ：ＴＣＲβ Ｖ９；サブファミリーＫ：ＴＣＲβ Ｖ１３；サブファミリーＬ：ＴＣＲβ Ｖ４；サブファミリーＭ：ＴＣＲβ Ｖ３；サブファミリーＮ：ＴＣＲβ Ｖ２；サブファミリーＯ：ＴＣＲβ Ｖ１５；サブファミリーＰ：ＴＣＲβ Ｖ３０；サブファミリーＱ：ＴＣＲβ Ｖ１９；サブファミリーＲ：ＴＣＲβ Ｖ２７；サブファミリーＳ：ＴＣＲβ Ｖ２８；サブファミリーＴ：ＴＣＲβ Ｖ２４；サブファミリーＵ：ＴＣＲβ Ｖ２０；サブファミリーＶ：ＴＣＲβ Ｖ２５；およびサブファミリーＷ：ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリー。サブファミリーメンバーは、本明細書では「ＴＣＲベータＶ（ＴＣＲβＶ）」というセクションに詳細に記載されている。 [0059]ＪＯＶＩ．１およびヒト化ＪＯＶＩ．１のヒトＴＲＢＣ１への結合を示すグラフである。 [0060]ＪＯＶＩ．１ Ｆａｂ（左）およびヒト化ＪＯＶＩ．１ Ｆａｂ（右）のヒトＴＲＢＣ１への結合を示すグラフのセットである。 [0061]ＮＫｐ３０抗体のＮＫ９２細胞への結合を示すグラフである。データは、ＡＦ７４７陽性集団のパーセントとして算出した。 [0062]ＮＫｐ３０抗体によるＮＫ９２細胞の活性化を示すグラフである。データは、ハムスター抗ＮＫｐ３０ ｍＡｂを使用して生成した。 [0063]図１１Ａ～１１Ｅは、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体および対照分子の概略図である。 図１１Ａ～１１Ｅは、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体および対照分子の概略図である。 図１１Ａ～１１Ｅは、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体および対照分子の概略図である。 図１１Ａ～１１Ｅは、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体および対照分子の概略図である。 図１１Ａ～１１Ｅは、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体および対照分子の概略図である。 [0064]図１２Ａ～１２Ｂは、抗体のＦｃγ受容体発現ＴＨＰ１細胞への結合を示すグラフである。 図１２Ａ～１２Ｂは、抗体のＦｃγ受容体発現ＴＨＰ１細胞への結合を示すグラフである。 [0065]図１３Ａ～１３Ｄは、示された抗体とのインキュベーション後のＴ細胞活性化を示すグラフである。図１３Ａは、分割されたＣＤ４＋の％を示すグラフである。図１３Ｂは、分割されたＣＤ８＋の％を示すグラフである。図１３Ｃは、ＣＤ４＋のＣＤ６９－ＣＤ２５＋の％を示すグラフである。図１３Ｄは、ＣＤ８＋のＣＤ６９－ＣＤ２５＋の％を示すグラフである。 図１３Ａ～１３Ｄは、示された抗体とのインキュベーション後のＴ細胞活性化を示すグラフである。図１３Ａは、分割されたＣＤ４＋の％を示すグラフである。図１３Ｂは、分割されたＣＤ８＋の％を示すグラフである。図１３Ｃは、ＣＤ４＋のＣＤ６９－ＣＤ２５＋の％を示すグラフである。図１３Ｄは、ＣＤ８＋のＣＤ６９－ＣＤ２５＋の％を示すグラフである。 図１３Ａ～１３Ｄは、示された抗体とのインキュベーション後のＴ細胞活性化を示すグラフである。図１３Ａは、分割されたＣＤ４＋の％を示すグラフである。図１３Ｂは、分割されたＣＤ８＋の％を示すグラフである。図１３Ｃは、ＣＤ４＋のＣＤ６９－ＣＤ２５＋の％を示すグラフである。図１３Ｄは、ＣＤ８＋のＣＤ６９－ＣＤ２５＋の％を示すグラフである。 図１３Ａ～１３Ｄは、示された抗体とのインキュベーション後のＴ細胞活性化を示すグラフである。図１３Ａは、分割されたＣＤ４＋の％を示すグラフである。図１３Ｂは、分割されたＣＤ８＋の％を示すグラフである。図１３Ｃは、ＣＤ４＋のＣＤ６９－ＣＤ２５＋の％を示すグラフである。図１３Ｄは、ＣＤ８＋のＣＤ６９－ＣＤ２５＋の％を示すグラフである。 [0066]図１４Ａ～１４Ｄは、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体の概略図である。図１４Ｂおよび１４Ｄにおいて、「４６０」はＢＩＭ０４６０に基づくＦａｂを示し、「５７８」はＢＪＭ０５７８に基づくＦａｂを示し、「４０７」はＢＪＭ０４０７に基づくｓｃＦｖ（図１８Ｂ）またはＦａｂ（図１４Ｄ）を示し、「４１１」はＢＪＭ０４１１に基づくｓｃＦｖ（図１８Ｂ）またはＦａｂ（図１４Ｄ）を示し、「Ｎ２９７Ａ」は、抗体がＦｃ領域においてＮ２９７Ａ突然変異を含むことを示す。 図１４Ａ～１４Ｄは、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体の概略図である。図１４Ｂおよび１４Ｄにおいて、「４６０」はＢＩＭ０４６０に基づくＦａｂを示し、「５７８」はＢＪＭ０５７８に基づくＦａｂを示し、「４０７」はＢＪＭ０４０７に基づくｓｃＦｖ（図１８Ｂ）またはＦａｂ（図１４Ｄ）を示し、「４１１」はＢＪＭ０４１１に基づくｓｃＦｖ（図１８Ｂ）またはＦａｂ（図１４Ｄ）を示し、「Ｎ２９７Ａ」は、抗体がＦｃ領域においてＮ２９７Ａ突然変異を含むことを示す。 図１４Ａ～１４Ｄは、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体の概略図である。図１４Ｂおよび１４Ｄにおいて、「４６０」はＢＩＭ０４６０に基づくＦａｂを示し、「５７８」はＢＪＭ０５７８に基づくＦａｂを示し、「４０７」はＢＪＭ０４０７に基づくｓｃＦｖ（図１８Ｂ）またはＦａｂ（図１４Ｄ）を示し、「４１１」はＢＪＭ０４１１に基づくｓｃＦｖ（図１８Ｂ）またはＦａｂ（図１４Ｄ）を示し、「Ｎ２９７Ａ」は、抗体がＦｃ領域においてＮ２９７Ａ突然変異を含むことを示す。 図１４Ａ～１４Ｄは、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体の概略図である。図１４Ｂおよび１４Ｄにおいて、「４６０」はＢＩＭ０４６０に基づくＦａｂを示し、「５７８」はＢＪＭ０５７８に基づくＦａｂを示し、「４０７」はＢＪＭ０４０７に基づくｓｃＦｖ（図１８Ｂ）またはＦａｂ（図１４Ｄ）を示し、「４１１」はＢＪＭ０４１１に基づくｓｃＦｖ（図１８Ｂ）またはＦａｂ（図１４Ｄ）を示し、「Ｎ２９７Ａ」は、抗体がＦｃ領域においてＮ２９７Ａ突然変異を含むことを示す。 [0067]図１５Ａ～１５Ｄは、示された抗体のＮＫ細胞系ＫＨＹＧ－１（図１５Ａ）およびＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞（図１５Ｂ）への結合を示すグラフである。図１５Ｃは、試験した抗体に関する情報を提供する表である。図１５Ｄは、ＫＨＹＧ－１細胞またはＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞への結合についてのＥＣ５０を提供する表である。 図１５Ａ～１５Ｄは、示された抗体のＮＫ細胞系ＫＨＹＧ－１（図１５Ａ）およびＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞（図１５Ｂ）への結合を示すグラフである。図１５Ｃは、試験した抗体に関する情報を提供する表である。図１５Ｄは、ＫＨＹＧ－１細胞またはＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞への結合についてのＥＣ５０を提供する表である。 図１５Ａ～１５Ｄは、示された抗体のＮＫ細胞系ＫＨＹＧ－１（図１５Ａ）およびＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞（図１５Ｂ）への結合を示すグラフである。図１５Ｃは、試験した抗体に関する情報を提供する表である。図１５Ｄは、ＫＨＹＧ－１細胞またはＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞への結合についてのＥＣ５０を提供する表である。 図１５Ａ～１５Ｄは、示された抗体のＮＫ細胞系ＫＨＹＧ－１（図１５Ａ）およびＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞（図１５Ｂ）への結合を示すグラフである。図１５Ｃは、試験した抗体に関する情報を提供する表である。図１５Ｄは、ＫＨＹＧ－１細胞またはＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞への結合についてのＥＣ５０を提供する表である。 [0068]図１６Ａ～１６Ｃは、ＮＫ－９２エフェクター細胞の存在下でＴＲＢＣ１＋標的細胞の殺滅を示すグラフである。標的細胞は、ＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞（図１６Ａ）またはＨ９細胞（図１６Ｂ）である。ＴＲＢＣ２＋ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞を対照として使用した（図１６Ｃ）。 図１６Ａ～１６Ｃは、ＮＫ－９２エフェクター細胞の存在下でＴＲＢＣ１＋標的細胞の殺滅を示すグラフである。標的細胞は、ＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞（図１６Ａ）またはＨ９細胞（図１６Ｂ）である。ＴＲＢＣ２＋ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞を対照として使用した（図１６Ｃ）。 [0069]図１７Ａ～１７Ｃは、初代ＮＫ細胞の存在下でＴＲＢＣ１＋標的細胞の殺滅を示すグラフである。標的細胞は、ＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞（図１７Ａ）またはＨ９細胞（図１７Ｂ）である。ＴＲＢＣ２＋ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞を対照として使用した（図１７Ｃ）。 図１７Ａ～１７Ｃは、初代ＮＫ細胞の存在下でＴＲＢＣ１＋標的細胞の殺滅を示すグラフである。標的細胞は、ＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞（図１７Ａ）またはＨ９細胞（図１７Ｂ）である。ＴＲＢＣ２＋ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞を対照として使用した（図１７Ｃ）。 [0070]図１８Ａ～１８Ｃは、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体の存在下でＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞との共培養後のＮＫ細胞の活性化を示すグラフである。図１８Ａは、ＣＤ６９＋ＣＤ１０７ａ＋ＮＫ細胞の％を示す。図１８ＢはＩＦＮγのレベルを示す。図１８ＣはＴＮＦαのレベルを示す。 図１８Ａ～１８Ｃは、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体の存在下でＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞との共培養後のＮＫ細胞の活性化を示すグラフである。図１８Ａは、ＣＤ６９＋ＣＤ１０７ａ＋ＮＫ細胞の％を示す。図１８ＢはＩＦＮγのレベルを示す。図１８ＣはＴＮＦαのレベルを示す。 図１８Ａ～１８Ｃは、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体の存在下でＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞との共培養後のＮＫ細胞の活性化を示すグラフである。図１８Ａは、ＣＤ６９＋ＣＤ１０７ａ＋ＮＫ細胞の％を示す。図１８ＢはＩＦＮγのレベルを示す。図１８ＣはＴＮＦαのレベルを示す。 [0071]図１９Ａ～１９Ｂは、ＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞の存在下または不在下でＮＫ細胞により産生されたサイトカインレベルを示すグラフである。図１９ＡはＩＦＮγのレベルを示す。図１９ＢはＴＮＦαのレベルを示す。 図１９Ａ～１９Ｂは、ＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞の存在下または不在下でＮＫ細胞により産生されたサイトカインレベルを示すグラフである。図１９ＢはＴＮＦαのレベルを示す。 [0072]ＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞の存在下で示された抗体によって誘導されたＮＫ細胞死の％を示すグラフである。 [0073]図２１Ａおよび２１Ｂは、それぞれ、単一アームの抗ＴＲＢＣ１抗体および二特異性抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体の概略図である。 図２１Ａおよび２１Ｂは、それぞれ、単一アームの抗ＴＲＢＣ１抗体および二特異性抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体の概略図である。 [0074]図２２Ａ～２２Ｄは、示された抗体の存在下でＴＲＢＣ１＋ＰＤＸのＮＫ細胞媒介性殺滅を示すグラフである。 [0075]示された抗体の存在下でＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞の殺滅を示す図のパネルである。試験したＮＫ細胞は、健康なドナー（上側パネル）またはＰＴＣＬ患者（下側パネル）から単離した。 [0076]図２３に示される殺滅アッセイの間のＮＫ細胞の活性化を示す図のパネルである。試験したＮＫ細胞は、健康なドナー（上側パネル）またはＰＴＣＬ患者（下側パネル）から単離した。 [0077]図２５Ａおよび２５Ｂは、示された抗体の存在下でＪｕｒｋａｔ細胞と共培養した場合のＮＫ細胞のＩＦＮγ（図２５Ａ）またはＴＮＦα（図２５Ｂ）の分泌レベルを示す図のパネルである。試験したＮＫ細胞は、健康なドナー（上側パネル）またはＰＴＣＬ患者（下側パネル）から単離した。 図２５Ａおよび２５Ｂは、示された抗体の存在下でＪｕｒｋａｔ細胞と共培養した場合のＮＫ細胞のＩＦＮγ（図２５Ａ）またはＴＮＦα（図２５Ｂ）の分泌レベルを示す図のパネルである。試験したＮＫ細胞は、健康なドナー（上側パネル）またはＰＴＣＬ患者（下側パネル）から単離した。 [0078]図２６Ａ～２６Ｃは、ＥＬＩＳＡにおいてＮＫｐ３０への結合を測定したグラフである。図２６ＡはＢ７－Ｈ６のＮＫｐ３０への結合を示す。図２６ＢはＢＪＭ１０４２のＮＫｐ３０への結合を示す。図２６Ｃは、様々な濃度の示された抗体の存在下でＢ７－Ｈ６のＮＫｐ３０への結合を示す。 図２６Ａ～２６Ｃは、ＥＬＩＳＡにおいてＮＫｐ３０への結合を測定したグラフである。図２６ＡはＢ７－Ｈ６のＮＫｐ３０への結合を示す。図２６ＢはＢＪＭ１０４２のＮＫｐ３０への結合を示す。図２６Ｃは、様々な濃度の示された抗体の存在下でＢ７－Ｈ６のＮＫｐ３０への結合を示す。 図２６Ａ～２６Ｃは、ＥＬＩＳＡにおいてＮＫｐ３０への結合を測定したグラフである。図２６ＡはＢ７－Ｈ６のＮＫｐ３０への結合を示す。図２６ＢはＢＪＭ１０４２のＮＫｐ３０への結合を示す。図２６Ｃは、様々な濃度の示された抗体の存在下でＢ７－Ｈ６のＮＫｐ３０への結合を示す。 [0079]図２７Ａ～２７Ｃは、ｉｎ ｖｉｖｏ ＴＲＢＣ１＋腫瘍研究からのグラフである。図２７Ａは研究設計を示す。図２７Ｂは示された処置の下での腫瘍体積を示す。図２７Ｃは、処置後３日目の腫瘍体積の変化％を示すウォータープロット（ｗａｔｅｒ ｐｌｏｔ）である。以下の処置群を左から右に図２７Ｃに示す：ＮＫなし、ＰＢＳ；ＮＫなし、ＴＲＢＣ１×ＮＫｐ３０；ＮＫ、ＰＢＳ；ＮＫ、ＴＲＢＣ１；ＮＫ、ＮＫｐ３０；およびＮＫ＋１ｍｐｋ ＢＪＭ１０４２。 図２７Ａ～２７Ｃは、ｉｎ ｖｉｖｏ ＴＲＢＣ１＋腫瘍研究からのグラフである。図２７Ａは研究設計を示す。図２７Ｂは示された処置の下での腫瘍体積を示す。図２７Ｃは、処置後３日目の腫瘍体積の変化％を示すウォータープロットである。以下の処置群を左から右に図２７Ｃに示す：ＮＫなし、ＰＢＳ；ＮＫなし、ＴＲＢＣ１×ＮＫｐ３０；ＮＫ、ＰＢＳ；ＮＫ、ＴＲＢＣ１；ＮＫ、ＮＫｐ３０；およびＮＫ＋１ｍｐｋ ＢＪＭ１０４２。 図２７Ａ～２７Ｃは、ｉｎ ｖｉｖｏ ＴＲＢＣ１＋腫瘍研究からのグラフである。図２７Ａは研究設計を示す。図２７Ｂは示された処置の下での腫瘍体積を示す。図２７Ｃは、処置後３日目の腫瘍体積の変化％を示すウォータープロットである。以下の処置群を左から右に図２７Ｃに示す：ＮＫなし、ＰＢＳ；ＮＫなし、ＴＲＢＣ１×ＮＫｐ３０；ＮＫ、ＰＢＳ；ＮＫ、ＴＲＢＣ１；ＮＫ、ＮＫｐ３０；およびＮＫ＋１ｍｐｋ ＢＪＭ１０４２。 [0080]図２８Ａ～２８Ｂは、ｉｎ ｖｉｖｏ ＴＲＢＣ２＋腫瘍研究からのグラフである。図２８Ａは研究設計を示す。図２８Ｂは、示された処置の下での腫瘍体積を示す。 図２８Ａ～２８Ｄは、ｉｎ ｖｉｖｏ ＴＲＢＣ２＋腫瘍研究からのグラフである。図２８Ａは研究設計を示す。図２８Ｂは、示された処置の下での腫瘍体積を示す。 [0081]図２９Ａ～２９Ｄは、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体の概略図である。 [0082]図３０Ａ～３０Ｄは、抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体の概略図である。 [0083]図３１Ａ～３１Ｂは、抗体設計の概略図である。図３１Ａは、抗ＴＲＢＣ２ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ ＳｃＦｖアームを含む二特異性抗体の概略図である。図３１Ｂは、図３１Ａの設計と同様の設計を示し、ＮＫ－ｐ３０結合鎖を欠失している。 [0084]図３２Ａ～３２Ｃは、ヒトＴＲＢＣ２、ヒトＴＲＢＣ１またはヒトＮＫ－ｐ３０のいずれかを発現する細胞への抗ＴＲＢＣ２抗体の選択的結合を示す代表的なデータである。図３２Ａは、ＴＲＢＣ２＋ ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞への結合を示し、図３２Ｂは、ＮＫｐ３０＋ ＫＨＹＧ－１細胞への結合を示し、図３２Ｃは、ＴＲＢＣ１＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞への結合を示す。 図３２Ａ～３２Ｃは、ヒトＴＲＢＣ２、ヒトＴＲＢＣ１またはヒトＮＫ－ｐ３０のいずれかを発現する細胞への抗ＴＲＢＣ２抗体の選択的結合を示す代表的なデータである。図３２Ａは、ＴＲＢＣ２＋ ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞への結合を示し、図３２Ｂは、ＮＫｐ３０＋ ＫＨＹＧ－１細胞への結合を示し、図３２Ｃは、ＴＲＢＣ１＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞への結合を示す。 図３２Ａ～３２Ｃは、ヒトＴＲＢＣ２、ヒトＴＲＢＣ１またはヒトＮＫ－ｐ３０のいずれかを発現する細胞への抗ＴＲＢＣ２抗体の選択的結合を示す代表的なデータである。図３２Ａは、ＴＲＢＣ２＋ ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞への結合を示し、図３２Ｂは、ＮＫｐ３０＋ ＫＨＹＧ－１細胞への結合を示し、図３２Ｃは、ＴＲＢＣ１＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞への結合を示す。 [0085]図３３Ａ～３３Ｄは、ＴＲＢＣ２発現細胞系（ＴＲＢＣ２＋）の選択的殺滅を示し、ＴＲＢＣ１（ＴＲＢＣ１＋）発現細胞系では選択的殺滅を示さない代表的なデータである。図３３Ａ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエフェクターとしてのＫＨＹＧ－１ ＮＫ細胞と共にＴＲＢＣ２＋ ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞を選択的に殺滅することを示すデータ。図３３Ｂ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴＲＢＣ１＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞を殺滅しないことを示すデータ。図３３Ｃ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエフェクターとしての初代ＮＫ細胞と共にＴＲＢＣ２＋ ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞を選択的に殺滅することを示すデータ。図３３Ｄ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで初代ＮＫ細胞と共にＴＲＢＣ１＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞を殺滅しないことを示すデータ。 図３３Ａ～３３Ｄは、ＴＲＢＣ２発現細胞系（ＴＲＢＣ２＋）の選択的殺滅を示し、ＴＲＢＣ１（ＴＲＢＣ１＋）発現細胞系では選択的殺滅を示さない代表的なデータである。図３３Ａ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエフェクターとしてのＫＨＹＧ－１ ＮＫ細胞と共にＴＲＢＣ２＋ ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞を選択的に殺滅することを示すデータ。図３３Ｂ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴＲＢＣ１＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞を殺滅しないことを示すデータ。図３３Ｃ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエフェクターとしての初代ＮＫ細胞と共にＴＲＢＣ２＋ ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞を選択的に殺滅することを示すデータ。図３３Ｄ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで初代ＮＫ細胞と共にＴＲＢＣ１＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞を殺滅しないことを示すデータ。 図３３Ａ～３３Ｄは、ＴＲＢＣ２発現細胞系（ＴＲＢＣ２＋）の選択的殺滅を示し、ＴＲＢＣ１（ＴＲＢＣ１＋）発現細胞系では選択的殺滅を示さない代表的なデータである。図３３Ａ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエフェクターとしてのＫＨＹＧ－１ ＮＫ細胞と共にＴＲＢＣ２＋ ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞を選択的に殺滅することを示すデータ。図３３Ｂ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴＲＢＣ１＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞を殺滅しないことを示すデータ。図３３Ｃ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエフェクターとしての初代ＮＫ細胞と共にＴＲＢＣ２＋ ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞を選択的に殺滅することを示すデータ。図３３Ｄ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで初代ＮＫ細胞と共にＴＲＢＣ１＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞を殺滅しないことを示すデータ。 図３３Ａ～３３Ｄは、ＴＲＢＣ２発現細胞系（ＴＲＢＣ２＋）の選択的殺滅を示し、ＴＲＢＣ１（ＴＲＢＣ１＋）発現細胞系では選択的殺滅を示さない代表的なデータである。図３３Ａ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエフェクターとしてのＫＨＹＧ－１ ＮＫ細胞と共にＴＲＢＣ２＋ ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞を選択的に殺滅することを示すデータ。図３３Ｂ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴＲＢＣ１＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞を殺滅しないことを示すデータ。図３３Ｃ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエフェクターとしての初代ＮＫ細胞と共にＴＲＢＣ２＋ ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞を選択的に殺滅することを示すデータ。図３３Ｄ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで初代ＮＫ細胞と共にＴＲＢＣ１＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞を殺滅しないことを示すデータ。 [0086]図３４Ａ～３４Ｂは、ＴＲＢＣ２ｘＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴＲＢＣ２＋細胞と共培養された初代ＮＫ細胞を活性化することを示す代表的なデータである。図３４Ａ、ＴＲＢＣ２＋ ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞との共培養における初代ＮＫ細胞活性化を示すデータ。図３４Ｂ、ＴＲＢＣ１＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞との共培養における初代ＮＫ細胞活性化の欠如を示すデータ。 図３４Ａ～３４Ｂは、ＴＲＢＣ２ｘＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴＲＢＣ２＋細胞と共培養された初代ＮＫ細胞を活性化することを示す代表的なデータである。図３４Ａ、ＴＲＢＣ２＋ ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞との共培養における初代ＮＫ細胞活性化を示すデータ。図３４Ｂ、ＴＲＢＣ１＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞との共培養における初代ＮＫ細胞活性化の欠如を示すデータ。 [0087]図３５Ａ～３５Ｄは、ＴＲＢＣ２ｘＮＫｐ３０二特異性抗体が、ＴＲＢＣ１＋細胞および初代ＮＫ細胞の共培養においてＮＫ活性化状態関連サイトカインの分泌を誘導することを示す代表的なデータである。図３５Ａは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＰＢ－ＡＬＬ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＩＦＮγ分泌の増加を示す。図３５Ｂは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＪｕｒｋａｔ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＩＦＮγ分泌の欠如を示す。図３５Ｃは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＰＢ－ＡＬＬ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＴＮＦα分泌の増加を示す。図３５Ｄは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＪｕｒｋａｔ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＴＮＦα分泌の欠如を示す。 図３５Ａ～３５Ｄは、ＴＲＢＣ２ｘＮＫｐ３０二特異性抗体が、ＴＲＢＣ１＋細胞および初代ＮＫ細胞の共培養においてＮＫ活性化状態関連サイトカインの分泌を誘導することを示す代表的なデータである。図３５Ａは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＰＢ－ＡＬＬ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＩＦＮγ分泌の増加を示す。図３５Ｂは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＪｕｒｋａｔ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＩＦＮγ分泌の欠如を示す。図３５Ｃは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＰＢ－ＡＬＬ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＴＮＦα分泌の増加を示す。図３５Ｄは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＪｕｒｋａｔ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＴＮＦα分泌の欠如を示す。 図３５Ａ～３５Ｄは、ＴＲＢＣ２ｘＮＫｐ３０二特異性抗体が、ＴＲＢＣ１＋細胞および初代ＮＫ細胞の共培養においてＮＫ活性化状態関連サイトカインの分泌を誘導することを示す代表的なデータである。図３５Ａは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＰＢ－ＡＬＬ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＩＦＮγ分泌の増加を示す。図３５Ｂは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＪｕｒｋａｔ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＩＦＮγ分泌の欠如を示す。図３５Ｃは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＰＢ－ＡＬＬ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＴＮＦα分泌の増加を示す。図３５Ｄは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＪｕｒｋａｔ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＴＮＦα分泌の欠如を示す。 図３５Ａ～３５Ｄは、ＴＲＢＣ２ｘＮＫｐ３０二特異性抗体が、ＴＲＢＣ１＋細胞および初代ＮＫ細胞の共培養においてＮＫ活性化状態関連サイトカインの分泌を誘導することを示す代表的なデータである。図３５Ａは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＰＢ－ＡＬＬ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＩＦＮγ分泌の増加を示す。図３５Ｂは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＪｕｒｋａｔ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＩＦＮγ分泌の欠如を示す。図３５Ｃは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＰＢ－ＡＬＬ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＴＮＦα分泌の増加を示す。図３５Ｄは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＪｕｒｋａｔ細胞および初代ＮＫ細胞の共培養におけるＴＮＦα分泌の欠如を示す。 [0088]図３６Ａ～３６Ｃは、ＴＲＢＣ２ｘＮＫｐ３０二特異性抗体による患者由来の異種移植片細胞の標的化殺滅を示す代表的なデータである。図３６Ａ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、エフェクターとしてのＫＨＹＧ－１細胞と共に、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）（ＰＤＸ２）を有する患者に由来するＴＲＢＣ２＋細胞を選択的に殺滅することを示すデータ。図３６Ｂ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエフェクターとしてのＫＨＹＧ－１細胞と共に、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＨＴＣＬ）（ＰＤＸ５）を有する患者に由来するＴＲＢＣ２＋細胞を選択的に殺滅することを示すデータ。図３５Ｃ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエフェクターとしてのＫＨＹＧ－１細胞と共に、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）（ＰＤＸ３）を有する患者に由来するＴＲＢＣ１＋細胞を殺滅しないことを示すデータ。 図３６Ａ～３６Ｃは、ＴＲＢＣ２ｘＮＫｐ３０二特異性抗体による患者由来の異種移植片細胞の標的化殺滅を示す代表的なデータである。図３６Ａ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、エフェクターとしてのＫＨＹＧ－１細胞と共に、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）（ＰＤＸ２）を有する患者に由来するＴＲＢＣ２＋細胞を選択的に殺滅することを示すデータ。図３６Ｂ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエフェクターとしてのＫＨＹＧ－１細胞と共に、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＨＴＣＬ）（ＰＤＸ５）を有する患者に由来するＴＲＢＣ２＋細胞を選択的に殺滅することを示すデータ。図３５Ｃ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエフェクターとしてのＫＨＹＧ－１細胞と共に、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）（ＰＤＸ３）を有する患者に由来するＴＲＢＣ１＋細胞を殺滅しないことを示すデータ。 図３６Ａ～３６Ｃは、ＴＲＢＣ２ｘＮＫｐ３０二特異性抗体による患者由来の異種移植片細胞の標的化殺滅を示す代表的なデータである。図３６Ａ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、エフェクターとしてのＫＨＹＧ－１細胞と共に、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）（ＰＤＸ２）を有する患者に由来するＴＲＢＣ２＋細胞を選択的に殺滅することを示すデータ。図３６Ｂ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエフェクターとしてのＫＨＹＧ－１細胞と共に、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＨＴＣＬ）（ＰＤＸ５）を有する患者に由来するＴＲＢＣ２＋細胞を選択的に殺滅することを示すデータ。図３５Ｃ、ＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０二特異性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエフェクターとしてのＫＨＹＧ－１細胞と共に、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）（ＰＤＸ３）を有する患者に由来するＴＲＢＣ１＋細胞を殺滅しないことを示すデータ。 [0089]図に示されるように、標的特異的二特異性抗体を使用した、ヒトＰＢＭＣ由来のＴＲＢＣ１＋対ＴＲＢＣ２＋Ｔ細胞の特異的欠失を示す代表的なデータである。データは処置後４日目に収集した。 [0090]ｉｎ ｖｉｖｏでＴＲＢＣ１ｘＮＫｐ３０またはＴＲＢＣ２ｘＮＫｐ３０二特異性抗体のいずれかを使用した、ヒトＰＢＭＣ由来のＴＲＢＣ１＋対ＴＲＢＣ２＋ Ｔ細胞の特異的枯渇を示す代表的なデータである。０日目にマウスにヒトＰＢＭＣを投与し、ＴＲＢＣ１ｘ ＮＫｐ３０またはＴＲＢＣ２ｘ ＮＫｐ３０抗体のいずれかで処置し、７日目に全血を採取した。 [0091]ヒトＮＫ細胞を移植したＴＲＢＣ２＋ ＨＰＢ－ＡＬＬ由来の異種移植マウスモデルにおける有意な抗腫瘍活性を示す代表的なデータである。 [0092]図４０は、健常ドナーＰＢＭＣ（Ｔリンパ球：ＣＤ４：淡灰色、ＣＤ８：灰色）において見られるＴＲＢＣ１およびＴＲＢＣ２の一貫したプロファイルを確認する代表的なフロー分析データである。 [0093]図４１は、ＴＲＢＣ１ Ｔ細胞リンパ腫試料番号１の単型性を確認する代表的なフロー分析データである。Ｔリンパ球：ＣＤ４：淡灰色。ＣＤ８：灰色。異常なＣＤ３ディムＣＤ４＋Ｔリンパ球、暗灰色、ＴＣＲＢ１＋ [0094]図４２は、ＴＲＢＣ１ Ｔ細胞リンパ腫試料番号２の単型性を確認する代表的なフロー分析データである。正常なＴリンパ球：ＣＤ４＋ＣＤ８＋：暗灰色異常なＣＤ４＋Ｔリンパ球：灰色。ＴＣＲＢ１＋他のリンパ球（ＮＫ＋Ｂ）：淡灰色 [0095]図４３は、ＴＲＢＣ２ Ｔ細胞リンパ腫試料の単型性を確認する代表的なフロー分析データである。正常なＴリンパ球：ＣＤ４＋ＣＤ８＋：暗灰色異常なＣＤ８＋Ｔリンパ球：灰色。ＴＣＲＢ２＋他のリンパ球（ＮＫ＋Ｂ）：淡灰色 [0096]図４４は、ＴＲＢＣ２ Ｔ細胞リンパ腫試料の単型性を確認する代表的な フロー分析データである。正常なＴリンパ球：ＣＤ４＋ＣＤ８＋：暗灰色異常なＴＣＤ４＋リンパ球：灰色。ＴＣＲＢ２＋他のリンパ球（ＮＫ＋Ｂ）：淡灰色
[0097]複数の（例えば、２つ以上の）機能性（または結合特異性）を含む多機能性分子（本明細書において「多特異性分子」とも称される）であって、（ｉ）ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する抗原結合性ドメイン、ならびに（ｉｉ）（ａ）Ｔ細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、またはＣＤ１６に結合する分子）、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー、（ｂ）サイトカイン分子および（ｃ）間質改変部分のうちの１つ、２つ、またはすべてを含む、多機能性分子が本明細書に開示される。ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含む抗体分子もまた、本明細書に開示される。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインは、表２、３、３Ａ、３Ｂ、４、５、６に見られる配列または配列の一部を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインは、表２１～２４に見られる配列または配列の一部を含む。一部の実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０および１８に見られる配列または配列の一部を含むＮＫ細胞エンゲージャーを含む。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、表２、３、３Ａ、３Ｂ、４、５、６に見られる配列または配列の一部を含み、免疫細胞エンゲージャーは、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０および１８に見られる配列または配列の一部を含むＮＫ細胞エンゲージャーを含む。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、表２１～２４に見られる配列または配列の一部を含み、免疫細胞エンゲージャーは、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０および１８に見られる配列または配列の一部を含むＮＫ細胞エンゲージャーを含む。
[0098]一実施形態では、多特異性または多機能性分子は、二特異性（または二機能性）分子、三特異性（または三機能性）分子、または四特異性（または四機能性）分子である。
[0099]一部の実施形態では、多機能性分子は、ＴＲＢＣ１標的免疫細胞を含むＴ細胞受容体の表面上の腫瘍抗原を（例えば、免疫細胞エンゲージャーを介して）、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体を示すリンパ腫細胞（例えば、Ｔ細胞）に結合する抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、多機能性分子は、ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を示すリンパ腫細胞（例えば、Ｔ細胞）に対してＴＲＢＣ２標的免疫細胞を含むＴ細胞受容体の表面上の腫瘍抗原に結合する（例えば、免疫細胞エンゲージャーを介して）抗原結合性ドメインを含む。
[00100]理論に拘泥するものではないが、本明細書に開示される多特異性または多機能性分子は、例えば、表面上にＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現する細胞（例えば、がん細胞、例えば、リンパ腫細胞、例えば、Ｔ細胞）の存在下で、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞またはマクロファージから選択される免疫エフェクター細胞）を局在化（例えば、架橋）および／または活性化すると予想される。ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現する細胞（例えば、がん細胞、例えば、リンパ腫細胞、例えば、Ｔ細胞）の存在下で、免疫細胞の近接性および／または活性を増加させ、本明細書に記載される多特異性または多機能性分子を使用することにより、標的細胞に対する免疫応答を増強すると予想され、それにより、より効果的な療法を提供する。
[00101]理論に拘泥するものではないが、Ｔ細胞は、通常、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体およびＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現しないと考えられる。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に特異的であるが、両方のタイプのＴ細胞受容体に対して特異性を有さない多重特異性または多機能性分子を利用することによって、免疫細胞のＴ細胞に向けた近接性または活性を増大する有害な影響が、全般的に軽減され得ることがと予想される。このように、本明細書に開示される多重特異性または多機能性分子の使用は、一般に、Ｔ細胞に対する免疫細胞の近接性または活性を必ずしも増加させることなく、がん細胞（例えば、リンパ腫細胞、例えば、Ｔ細胞）に向けた免疫細胞の近接性または活性を増大できると考えられる。
[00102]（ｉ）間質改変部分および（ｉｉ）リンパ腫細胞（例えば、Ｔ細胞）、例えば、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体上の腫瘍抗原に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含む、新規の多機能性、例えば、多特異性分子が開示される。理論に拘泥するものではないが、本明細書に開示される多機能性分子は、とりわけ、がん部位を標的とする（例えば、それに局在する）、および腫瘍間質を変更する、例えば、がん部位付近の腫瘍微小環境を変更すると考えられる。多機能性分子は、免疫細胞エンゲージャー（例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーのうちの１つ、２つ、３つまたはすべてから選択される）および／またはサイトカイン分子のうちの一方または両方をさらに含み得る。したがって、とりわけ、前述の部分を含む多機能性、例えば、多特異性分子、それをコードする核酸、前述の分子を産生する方法、および前述の分子を使用してがんを処置する方法が本明細書で提供される。
[00103]したがって、とりわけ、前述の部分を含む多特異性または多機能性分子（例えば、多特異性または多機能性抗体分子）、それをコードする核酸、前述の分子を産生する方法、および前述の分子を使用して疾患または障害、例えば、がんを処置する方法が本明細書で提供される。
定義
[00104]一部の実施形態では、多機能性分子は、免疫細胞エンゲージャーを含む。「免疫細胞係合体」とは、免疫細胞、例えば、免疫応答に関与する細胞に結合および／または活性化する１つまたは複数の結合特異性を指す。実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、および／またはマクロファージ細胞から選択される。免疫細胞エンゲージャーは、抗体分子、受容体分子（例えば、全長受容体、受容体断片、またはそれらの融合体（例えば、受容体－Ｆｃ融合体））、または免疫細胞抗原（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞抗原、Ｂ細胞抗原、樹状細胞抗原、および／またはマクロファージ細胞抗原）に結合するリガンド分子（例えば、全長リガンド、リガンド断片、またはそれらの融合体（例えば、リガンド－Ｆｃ融合体））であり得る。実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、標的免疫細胞に特異的に結合し、例えば、標的免疫細胞に優先的に結合する。例えば、免疫細胞エンゲージャーが抗体分子である場合、それは、約１０ｎＭ未満の解離定数で、免疫細胞抗原（例えば、Ｔ細胞抗原、ＮＫ細胞抗原、Ｂ細胞抗原、樹状細胞抗原、および／またはマクロファージ細胞抗原）に結合する。
[00105]一部の実施形態では、多機能性分子は、サイトカイン分子を含む。本明細書で使用される場合、「サイトカイン分子」とは、サイトカインの全長、断片またはバリアント；さらに、受容体ドメイン、例えば、サイトカイン受容体二量化ドメインを含むサイトカイン；または、天然に存在するサイトカインの少なくとも１つの活性化を誘発する、サイトカイン受容体のアゴニスト、例えば、サイトカイン受容体に対する抗体分子（例えば、アゴニスト抗体）を指す。一部の実施形態では、サイトカイン分子は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、インターロイキン－２１（ＩＬ－２１）、もしくはインターフェロンγ、またはこれらの断片もしくはバリアント、または前述のサイトカインのいずれかの組合せから選択される。サイトカイン分子は、モノマーまたは二量体であり得る。実施形態では、サイトカイン分子は、サイトカイン受容体二量体化ドメインをさらに含むことができる。他の実施形態では、サイトカイン分子は、サイトカイン受容体のアゴニスト、例えば、ＩＬ－１５ＲａまたはＩＬ－２１Ｒから選択されるサイトカイン受容体に対する抗体分子（例えば、アゴニスト抗体）である。
[00106]本明細書で使用される場合、例えば、抗体分子、サイトカイン分子、受容体分子において使用される用語「分子」は、改変されていない（例えば、天然に存在する）分子の少なくとも１つの機能および／または活性化が残る限り、全長の天然に存在する分子、ならびにバリアント、例えば、機能的バリアント（例えば、切断、断片、突然変異（例えば、実質的に類似の配列）またはその誘導体化された形態）を含む。
[00107]一部の実施形態では、多機能性分子は、間質改変部分を含む。「間質改変部分」とは、本明細書で使用される場合、間質の成分を変更、例えば、分解することができる薬剤、例えば、タンパク質（例えば、酵素）を指す。実施形態では、間質の成分は、例えば、ＥＣＭ成分、例えば、グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロナン（ヒアルロン酸またはＨＡとしても公知である）、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン、デルマタン硫酸、ヘパリン硫酸、ヘパリン、エンタクチン、テネイシン、アグリカンおよびケラチン硫酸；または細胞外タンパク質、例えば、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、およびビトロネクチンから選択される。
[00108]特定の用語を以下に定義する。
[00109]本明細書で使用される場合、冠詞「ある（ａ）」および「ある（ａｎ）」は、冠詞の文法的対象物の１つまたは複数、例えば、少なくとも１つを指す。用語「ある（ａ）」または「ある（ａｎ）」の使用は、本明細書における用語「含んでいる」と共に使用される場合、「１つ」を意味し得るが、「１つまたは複数」、「少なくとも１つ」および「１または１を超える」の意味とも一致する。
[00110]本明細書で使用される場合、「約」および「ほぼ」は、一般に、測定の性質または精度を与えられて測定された量についての許容可能な誤差の程度を意味する。誤差の例示的な程度は、所定の範囲の値の２０パーセント（％）以内であり、典型的には１０％以内であり、より典型的には５％以内である。
[00111]本明細書で使用される「抗体分子」とは、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む、タンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖またはその断片を指す。抗体分子は、抗体（例えば、全長抗体）および抗体断片を包含する。ある実施形態では、抗体分子は、全長抗体の抗原結合もしくは機能的断片、または全長免疫グロブリン鎖を含む。例えば、全長抗体は、天然に存在するか、または正常な免疫グロブリン遺伝子断片の組換えプロセスによって形成される免疫グロブリン（Ｉｇ）分子（例えば、ＩｇＧ抗体）である。実施形態では、抗体分子は、免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な抗原結合部分、例えば、抗体断片を指す。抗体断片、例えば、機能性断片は、抗体の一部、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、可変断片（Ｆｖ）、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、または一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。機能性抗体断片は、インタクトな（例えば、全長）抗体によって認識されるものと同じ抗原に結合する。用語「抗体断片」または「機能性断片」はまた、重鎖および軽鎖の可変領域からなる「Ｆｖ」断片、または軽鎖および重鎖の可変領域がペプチドリンカーによって連結されている組換え一本鎖ポリペプチド分子（「ｓｃＦｖタンパク質」）などの可変領域からなる単離された断片を含む。一部の実施形態では、抗体断片は、抗原結合活性を有さない抗体の部分、例えば、Ｆｃ断片または単一アミノ酸残基を含まない。例示的な抗体分子は、全長抗体および抗体断片、例えば、ｄＡｂ（ドメイン抗体）、一本鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）２断片、ならびに一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。
[00112]本明細書で使用される場合、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」とは、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成することができるアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全部または一部を含み得る。例えば、配列は、１個、２個、もしくはそれ以上のＮ末端またはＣ末端アミノ酸を含むかまたは含まない場合があり、あるいはタンパク質構造の形成に適合する他の改変を含む場合がある。
[00113]実施形態では、抗体分子は、単一特異性であり、例えば、単一のエピトープに対する結合特異性を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、多特異性であり、例えば、それは、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対して結合特異性を有し、第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対して結合特異性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、二特異性抗体分子である。「二特異性抗体分子」とは、本明細書で使用される場合、１を超える（例えば、２、３、４、またはそれを超える）エピトープおよび／または抗原に対する特異性を有する抗体分子を指す。
[00114]本明細書で使用される「抗原」（Ａｇ）とは、例えば、ある種の免疫細胞の活性化および／または抗体生成を伴う、免疫応答を引き起こすことができる分子を指す。ほとんどすべてのタンパク質またはペプチドを含む任意の高分子は、抗原であり得る。抗原はまた、ゲノム組換え体またはＤＮＡから誘導され得る。例えば、免疫応答を誘導することができるタンパク質をコードするヌクレオチド配列または部分的ヌクレオチド配列を含む任意のＤＮＡは、「抗原」をコードする。実施形態では、抗原は、遺伝子の全長ヌクレオチド配列によってのみコードされる必要はなく、また、抗原は、遺伝子によって全くコードされる必要もない。実施形態では、抗原は、生体試料、例えば、組織試料、腫瘍試料、細胞、または他の生体成分を有する流体から合成することができ、または誘導することができる。本明細書で使用される場合、「腫瘍抗原」または同義的に、「がん抗原」は、がん、例えば、がん細胞、または免疫応答を引き起こすことができる腫瘍微小環境上に存在するか、またはそれと関連する任意の分子を含む。本明細書で使用される場合、「免疫細胞抗原」とは、免疫応答を引き起こすことができる免疫細胞上に存在するか、またはそれと関連する任意の分子を含む。
[00115]抗体分子の「抗原結合部位」または「結合部位」とは、抗原結合に関与する抗体分子、例えば、免疫グロブリン（Ｉｇ）分子の一部を指す。実施形態では、抗原結合部位は、重鎖（Ｈ）および軽鎖（Ｌ）の可変領域（Ｖ）のアミノ酸残基によって形成される。超可変領域と呼ばれる、重鎖および軽鎖の可変領域内の３つの高度に分岐ストレッチは、「フレームワーク領域」（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された隣接領域間に配置される。ＦＲは、免疫グロブリン中の超可変領域の間で、およびそれに隣接して天然に見出されるアミノ酸配列である。実施形態では、抗体分子において、軽鎖の３つの超可変領域および重鎖の３つの超可変領域は、三次元空間において互いに対して配置されて、結合抗原の三次元表面に相補的な抗原結合表面を形成する。重鎖および軽鎖のそれぞれの３つの超可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」と呼ばれる。フレームワーク領域およびＣＤＲは、例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ公開番号９１－３２４２、およびＣｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ら（１９８７年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６巻：９０１～９１７ページにおいて定義され、記載されている。各可変鎖（例えば、可変重鎖および可変軽鎖）は、典型的には、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成され、アミノ酸の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端に配列される。
[00116]「がん」は、本明細書で使用される場合、すべてのタイプの発がんプロセスおよび／またはがん性増殖を包含することができる。実施形態では、がんは、原発性腫瘍、ならびに転移性組織、または悪性に形質転換された細胞、組織、もしくは臓器を含む。実施形態では、がんは、がんのすべての組織病理学および病期、例えば、浸潤性／重症度の病期を包含する。実施形態では、がんは、再発がんおよび／または抵抗性がんを含む。用語「がん」および「腫瘍」は、互換的に使用することができる。例えば、両方の用語は、固形腫瘍および液体腫瘍を包含する。本明細書で使用される場合、用語「がん」または「腫瘍」は、前がん、ならびに悪性がんおよび腫瘍を含む。
[00117]本明細書で使用される場合、「免疫細胞」とは、免疫系において機能する、例えば、感染および異物の作用物質に対して防御する、種々の細胞のいずれかを指す。実施形態では、この用語は、白血球、例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、および単球を含む。先天性白血球には、食細胞（例えば、マクロファージ、好中球、および樹状細胞）、肥満細胞、好酸球、好塩基球、およびナチュラルキラー細胞が含まれる。先天性白血球は、接触を通じてより大きな病原体を攻撃するか、微生物を飲み込んで殺滅させることによって病原体を特定し、排除し、適応免疫応答の活性化のメディエーターである。適応免疫系の細胞は、リンパ球と呼ばれる特殊なタイプの白血球である。Ｂ細胞およびＴ細胞は、重要なタイプのリンパ球であり、骨髄の造血幹細胞に由来する。Ｂ細胞は、体液性免疫応答に関与し、Ｔ細胞は、細胞性免疫応答に関与する。用語「免疫細胞」は、免疫エフェクター細胞を含む。
[00118]「免疫エフェクター細胞」という用語は、本明細書で使用される場合、免疫応答、例えば、免疫エフェクター応答の促進に関与する細胞を指す。免疫エフェクター細胞の例は、限定されないが、Ｔ細胞、例えば、アルファ／ベータＴ細胞およびガンマ／デルタＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、および肥満細胞を含む。
[00119]用語「エフェクター機能」または「エフェクター応答」は、細胞の特殊化された機能を指す。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えば、細胞溶解活性、またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。
[00120]本発明の組成物および方法は、特定の配列、またはそれに対して実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、特定の配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％同一である、またはそれ以上同一である配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。アミノ酸配列との関連で、用語「実質的に同一」が本明細書において使用され、第１および第２のアミノ酸配列が共通の構造ドメインおよび／または共通の機能活性を有し得るように、ｉ）第２のアミノ酸配列と同一であるか、あるいはｉｉ）第２アミノ酸配列における整列されたアミノ酸残基の保存的置換である、十分な数または最小限の数のアミノ酸残基を含有する第１アミノ酸を指す。例えば、共通の構造ドメインを含有するアミノ酸配列は、参照配列、例えば、本明細書で提供される配列に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。
[00121]ヌクレオチド配列との関連で、用語「実質的に同一」が本明細書において使用され、第１および第２ヌクレオチド配列が、共通の機能活性を有するポリペプチドをコードする、または共通のポリペプチド構造ドメインまたは共通のポリペプチド機能活性をコードするように、第２核酸配列におけるアラインされたヌクレオチドと同一である、十分な数または最小限の数のヌクレオチドを含有する第１核酸配列を指す。例えば、参照配列、例えば本明細書で提供される配列に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するヌクレオチド配列。
[00122]用語「バリアント」とは、参照アミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、または実質的に同一のヌクレオチド配列によりコードされるポリペプチドを指す。一部の実施形態では、バリアントは、機能的バリアントである。
[00123]用語「機能的バリアント」とは、参照アミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するポリペプチド、または実質的に同一のヌクレオチド配列によりコードされ、参照アミノ酸配列の１つまたは複数の活性化を有し得るポリペプチドを指す。
[00124]配列間の相同性または配列同一性（これらの用語は本明細書において互換的に使用される）の計算は以下のように行われる。
[00125]２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するため、最適な比較目的のために配列がアラインメントされる（例えば、最適アラインメントのために、第１および第２アミノ酸または核酸配列の１つまたは両方にギャップが導入され得、非相同配列は比較目的のために無視され得る）。好ましい実施形態では、比較目的のためにアラインされた参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、６０％、なおさらに好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次に、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第１配列の位置が、第２配列での対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占められる場合、分子は、その位置にて同一である（本明細書で使用される場合、アミノ酸または核酸「同一性」は、アミノ酸または核酸「相同性」と等しい）。
[00126]２つの配列間の同一性パーセントは、配列によって共有される同一位置の数の関数であり、２つの配列の最適アラインメントのために導入する必要がある、ギャップ数および各ギャップの長さが考慮に入れられる。
[00127]配列の比較および２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。好ましい実施形態では、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックス、および１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップの重みおよび１、２、３、４、５、または６の長さの重みのいずれかを用いて、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｇｃｇ．ｃｏｍにて入手可能である）のＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（（１９７０年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８巻：４４４～４５３ページ）アルゴリズムを用いて決定される。さらに別の好ましい実施形態では、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｇｃｇ．ｃｏｍにて入手可能である）のＧＡＰプログラムを使用して、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスおよび４０、５０、６０、７０、または８０のギャップの重みおよび１、２、３、４、５、または６の長さの重みを用いて決定される。特に好ましいセットのパラメータ（および別段の指定がない限り使用されるべきであるもの）は、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸張ペナルティ４、およびフレームシフトギャップペナルティ５を有するＢｌｏｓｓｕｍ６２スコアマトリックスである。
[00128]２つのアミノ酸配列間またはヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０残基重み付け表、ギャップ長ペナルティ１２およびギャップペナルティ４を用いて、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれたＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９年）ＣＡＢＩＯＳ、４巻：１１～１７ページ）のアルゴリズムを使用して決定することができる。
[00129]本明細書に記載される核酸およびタンパク質配列は、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連配列を同定するために、公開データベースに対する検索を行うための「クエリー配列」として用いることができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５巻：４０３～１０ページのＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を用いて行うことができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワードレングス＝１２を用いて行うことができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワードレングス＝３を用いて行うことができる。比較目的のためのギャップドアラインメントを得るために、ギャップドＢＬＡＳＴは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７年）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５巻：３３８９～３４０２ページに記載されているように利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびギャップドＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメーターを使用することができる。ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照。
[00130]本発明の分子は、それらの機能に実質的な影響を及ぼさない、さらなる保存的または非必須アミノ酸置換を有し得ることが理解される。
[00131]用語「アミノ酸」は、天然または合成のいずれであっても、アミノ官能性と酸官能性の両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマーに含まれ得るすべての分子を包含することを意図する。例示的なアミノ酸には、天然に存在するアミノ酸；そのアナログ、誘導体および同族体；バリアント側鎖を有するアミノ酸アナログ；ならびに先述のいずれかのすべての立体異性体が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸」は、ＤまたはＬ光学異性体とペプチド模倣体の両方を含む。
[00132]「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。
[00133]用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」（一本鎖の場合）は、本明細書において互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、直鎖状または分枝鎖状であり得て、修飾アミノ酸を含み得、非アミノ酸により割り込まれ得る。これらの用語はまた、修飾されているアミノ酸ポリマー；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作を包含する。ポリペプチドは、天然源から単離することができ、真核生物もしくは原核生物宿主からの組換え技術により産生することができ、または合成手法の産生物であり得る。
[00134]用語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」、または「ポリヌクレオチド配列」、および「ポリヌクレオチド」は、互換的に使用される。それらは、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド、またはそれらのアナログのいずれかの長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖のいずれかであり得、一本鎖である場合、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログなどの修飾ヌクレオチドを含み得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって割り込まれ得る。ポリヌクレオチドは、重合後、例えば、標識成分とのコンジュゲーションによってさらに修飾され得る。核酸は、組換えポリヌクレオチド、またはゲノム、ｃＤＮＡ、天然に存在しないかもしくは非天然配列で別のポリヌクレオチドに連結されている半合成、または合成起源のポリヌクレオチドであり得る。
[00135]用語「単離された」とは、本明細書で使用される場合、その元の環境または天然の環境（例えば、天然に存在する場合には自然環境）から取り出される材料を指す。例えば、生きている動物に存在する天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されないが、天然系の共存物質の一部または全部からヒトの介入によって分離された同一のポリヌクレオチドまたはポリペプチドが単離される。このようなポリヌクレオチドは、ベクターの一部であり得、および／またはこのようなポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは、組成物の一部であり得、このようなベクターまたは組成物は、天然に見出される環境の一部ではないという点で依然として単離され得る。
[00136]本発明の種々の態様を以下にさらに詳細に説明する。追加の定義は、明細書全体にわたって記載される。
抗体分子
[00137]一実施形態では、抗体分子は、がん抗原、例えば、腫瘍抗原または間質抗原に結合する。一部の実施形態では、がん抗原は、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトのがん抗原である。他の実施形態では、抗体分子は、免疫細胞抗原、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトの免疫細胞抗原に結合する。例えば、抗体分子は、がん抗原または免疫細胞抗原上のエピトープ、例えば、線形エピトープまたは立体構造エピトープに特異的に結合する。
[00138]一実施形態では、抗体分子は単一特異性抗体分子であり、単一のエピトープに結合する。例えば、単一特異性抗体分子は、それぞれが同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する。
[00139]一実施形態では、抗体分子は、多特異性または多機能性抗体分子であり、例えば、それは複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列のうちの第１のものは第１のエピトープに対する結合特異性を有し、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列のうちの第２のものは第２のエピトープに対する結合特異性を有する。一実施形態では、第１および第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上にある。一実施形態では、第１および第２のエピトープはオーバーラップする。一実施形態では、第１および第２のエピトープはオーバーラップしない。一実施形態では、第１および第２のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。一実施形態では、多特異性抗体分子は、第３、第４または第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。一実施形態では、多特異性抗体分子は、二特異性抗体分子、三特異性抗体分子、または四特異性抗体分子である。
[00140]一実施形態では、多特異性抗体分子は二特異性抗体分子である。二特異性抗体は、２つだけの抗原に対して特異性を有する。二特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列および第２のエピトープに対して結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列により特徴付けられる。一実施形態では、第１および第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上にある。一実施形態では、第１および第２のエピトープはオーバーラップする。一実施形態では、第１および第２のエピトープはオーバーラップしない。一実施形態では、第１および第２のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。一実施形態では、二特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列ならびに第２のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。一実施形態では、二特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体および第２のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体を含む。一実施形態では、二特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体、またはその断片、および第２のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体、またはその断片を含む。一実施形態では、二特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖもしくはＦａｂ、またはその断片、および第２のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖもしくはＦａｂ、またはその断片を含む。
[00141]一実施形態では、抗体分子は、ダイアボディ、および一本鎖分子の他に、抗体の抗原結合性断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ）を含む。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書でＶＨと略記される）、および軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書でＶＬと略記される）を含むことができる。一実施形態では、抗体分子は、重鎖および軽鎖を含むかまたはからなる（本明細書で半抗体と称される。別の例では、抗体分子は、２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列および２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列を含み、それによって、２つの抗原結合性部位、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、一本鎖抗体（例えばｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価および二特異性）、ならびにキメラ（例えば、ヒト化）抗体を形成し、これらは全長抗体の修飾によって産生されるか、または組換えＤＮＡ技術を使用してｄｅ ｎｏｖｏで合成されるものであってもよい。これらの機能的抗体断片は、それらの各々の抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持する。抗体および抗体断片は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥが挙げられるがそれに限定されない抗体の任意のクラスから、ならびに抗体の任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）からのものであり得る。抗体分子の調製物は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得る。抗体分子はまた、ヒト、ヒト化、ＣＤＲグラフト化、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで生成された抗体であり得る。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有し得る。抗体はまた、例えば、カッパまたはラムダから選択される軽鎖を有し得る。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書で「抗体」という用語と交換可能に使用される。
[00142]抗体分子の抗原結合性断片の例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片である、Ｆａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片である、Ｆ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなる、Ｆｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶＬおよびＶＨドメインからなる、Ｆｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなる、ダイアボディ（ｄＡｂ）断片、（ｖｉ）ラクダまたはラクダ化可変ドメイン、（ｖｉｉ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、例えば、Ｂｉｒｄら、（１９８８） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３～４２６ページ；およびＨｕｓｔｏｎら、（１９８８） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５：５８７９～５８８３ページを参照）、（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体が挙げられる。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来技術を使用して得られ、断片は、インタクトな抗体と同じ方式で有用性についてスクリーニングされる。
[00143]抗体分子としては、インタクトな分子の他に、その機能的断片が挙げられる。抗体分子の定常領域は、抗体の特性を修飾するため（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるため）に変更、例えば、突然変異され得る。
[00144]抗体分子はまた単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイン抗体は、その相補性（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ）決定領域が単一ドメインポリペプチドの部分である抗体を含むことができる。例としては、重鎖抗体、軽鎖を天然に欠いている抗体、従来の４鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された抗体および抗体に由来するもの以外の単一ドメインスキャフォールドが挙げられるがそれに限定されない。単一ドメイン抗体は、当該技術分野における任意のもの、または任意の将来的な単一ドメイン抗体であってもよい。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギ、およびウシが挙げられるがそれに限定されない任意の種に由来してもよい。本発明の別の態様によれば、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠いている重鎖抗体として公知の天然に存在する単一ドメイン抗体である。そのような単一ドメイン抗体は、例えば、ＷＯ９４０４６７８に開示されている。明確性の理由から、軽鎖を天然に欠いている重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、４鎖免疫グロブリンの従来のＶＨからそれを区別するためにＶＨＨまたはナノボディとして本明細書で知られる。そのようなＶＨＨ分子は、ラクダ科の種、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコにおいて産生された抗体に由来することができる。ラクダ科以外の他の種が、軽鎖を天然に欠いている重鎖抗体を産生することがあり、そのようなＶＨＨは本発明の範囲内である。
[00145]ＶＨおよびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲまたはＦＷ）と称されるより保存された領域が差し挟まれた、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域にさらに分割することができる。
[00146]フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲は、多数の方法によって精密に定義されている（Ｋａｂａｔ， Ｅ． Ａ．ら、（１９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ９１－３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ， Ｃ．ら、（１９８７） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１～９１７ページ；およびＯｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されるＡｂＭの定義を参照。一般に、例えば、「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ」、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ（Ｄｕｅｂｅｌ， Ｓ．およびＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ， Ｒ．編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を参照）。
[00147]「相補性決定領域」、および「ＣＤＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原特異性および結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。一般に、各重鎖可変領域中に３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）および各軽鎖可変領域中に３つのＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）がある。
[00148]所与のＣＤＲの精密なアミノ酸配列の境界は、Ｋａｂａｔら、（１９９１）、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、（１９９７） ＪＭＢ ２７３、９２７～９４８ページ（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）に記載のものを含む、多数の公知のスキームのいずれかを使用して決定することができる。本明細書で使用される場合、「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号スキームに従って定義されるＣＤＲは、「超可変ループ」と称されることもある。
[00149]例えば、Ｋａｂａｔの下で、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中のＣＤＲアミノ酸残基は、３１～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、および９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中のＣＤＲアミノ酸残基は、２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、および８９～９７（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。Ｃｈｏｔｈｉａの下で、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＨＣＤＲ１）、５２～５６（ＨＣＤＲ２）、および９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、ＶＬ中のアミノ酸残基は、２６～３２（ＬＣＤＲ１）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）、および９１～９６（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。
[00150]各ＶＨおよびＶＬは、典型的には、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端へと並んだ３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。
[00151]抗体分子は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体であり得る。
[00152]「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、単一の分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を表し示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術によって、またはハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組換え法）によって作製することができる。
[00153]抗体は、組換えによって産生することができ、例えば、ファージディスプレイまたはコンビナトリアル法によって産生することができる。
[00154]抗体を生成するためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル法は、当該技術分野において公知である（例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、国際公開ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、国際公開ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒら、国際公開ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄら、国際公開ＷＯ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、国際公開ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、国際公開ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、国際公開ＷＯ９２／０９６９０；Ｌａｄｎｅｒら、国際公開ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓら、（１９９１） Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７０～１３７２ページ；Ｈａｙら、（１９９２） Ｈｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ３：８１～８５ページ；Ｈｕｓｅら、（１９８９） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５～１２８１ページ；Ｇｒｉｆｆｔｈｓら、（１９９３） ＥＭＢＯ Ｊ １２：７２５～７３４ページ；Ｈａｗｋｉｎｓら、（１９９２） Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２６：８８９～８９６ページ；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、（１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４～６２８ページ；Ｇｒａｍら、（１９９２） ＰＮＡＳ ８９：３５７６～３５８０ページ；Ｇａｒｒａｄら、（１９９１） Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７３～１３７７ページ；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、（１９９１） Ｎｕｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ １９：４１３３～４１３７ページ；およびＢａｒｂａｓら、（１９９１） ＰＮＡＳ ８８：７９７８～７９８２ページ（これらのすべての内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に記載される通りである）。
[00155]一実施形態では、抗体は、完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列からの抗体を産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作製される抗体）、または非ヒト抗体、例えば、齧歯動物（マウスもしくはラット）、ヤギ、霊長動物（例えば、サル）、ラクダ抗体である。好ましくは、非ヒト抗体は齧歯動物（マウスまたはラット抗体）である。齧歯動物抗体を産生する方法は当該技術分野において公知である。
[00156]ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなくヒト免疫グロブリン遺伝子を持つトランスジェニックマウスを使用して生成することができる。目的の抗原を用いて免疫化されたこれらのトランスジェニックマウスからの脾臓細胞を使用して、ヒトタンパク質からのエピトープに対して特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマが産生される（例えば、Ｗｏｏｄら、国際出願ＷＯ９１／００９０６、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９１／１０７４１；Ｌｏｎｂｅｒｇら、国際出願ＷＯ９２／０３９１８；Ｋａｙら、国際出願９２／０３９１７；Ｌｏｎｂｅｒｇ， Ｎ．ら、１９９４ Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６～８５９ページ；Ｇｒｅｅｎ， Ｌ．Ｌ．ら、１９９４ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ． ７：１３～２１ページ；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｓ．Ｌ．ら、１９９４ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８１：６８５１～６８５５ページ；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎら、１９９３ Ｙｅａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ ７：３３～４０ページ；Ｔｕａｉｌｌｏｎら、１９９３ ＰＮＡＳ ９０：３７２０～３７２４ページ；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎら、１９９１ Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２１：１３２３～１３２６ページを参照）。
[00157]抗体分子は、可変領域、またはその部分、例えば、ＣＤＲが、非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて生成されたものであり得る。キメラ、ＣＤＲグラフト化、およびヒト化抗体は、本発明の範囲内である。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて生成され、次に、ヒトにおける抗原性を減少させるために、例えば、可変フレームワークまたは定常領域において修飾された抗体分子は、本発明の範囲内である。
[00158]「有効ヒト」タンパク質は、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を実質的に誘起しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、多数の状況において、例えば、例えば慢性または再発性の疾患状態の処置において、抗体分子が繰り返し投与される場合に、問題となり得る。ＨＡＭＡ応答は、血清からの抗体クリアランスの増加（例えば、Ｓａｌｅｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、３２：１８０～１９０ページ（１９９０）を参照）のため、そしてまた潜在的なアレルギー性反応（例えば、ＬｏＢｕｇｌｉｏら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ、５：５１１７～５１２３ページ（１９８６）を参照）のため、繰返しの抗体投与を潜在的に有効でないものとさせることがある。
[00159]キメラ抗体は、当該技術分野において公知の組換えＤＮＡ技術によって産生することができる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、国際公開ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ， Ｍ．、欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、国際出願ＷＯ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら、（１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１～１０４３ページ）；Ｌｉｕら、（１９８７） ＰＮＡＳ ８４：３４３９～３４４３ページ；Ｌｉｕら、１９８７、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３９：３５２１～３５２６ページ；Ｓｕｎら、（１９８７） ＰＮＡＳ ８４：２１４～２１８ページ；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８７、Ｃａｎｃ． Ｒｅｓ． ４７：９９９～１００５ページ；Ｗｏｏｄら、（１９８５） Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６～４４９ページ；およびＳｈａｗら、１９８８、Ｊ． Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８０：１５５３～１５５９ページを参照）。
[00160]ヒト化またはＣＤＲグラフト化抗体は、ドナーＣＤＲで置き換えられた（重およびまたは軽免疫グロブリン（ｉｍｍｕｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）鎖のうちの）少なくとも１つまたは２つであるが一般に３つすべてのレシピエントＣＤＲを有する。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも部分で置き換えられていてもよく、またはＣＤＲの一部のみが非ヒトＣＤＲで置き換えられていてもよい。抗原への結合のために要求されるＣＤＲの数を置き換えることのみが必要である。好ましくは、ドナーは、齧歯動物抗体、例えば、ラットまたはマウス抗体であり、レシピエントは、ヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークである。典型的には、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供する免疫グロブリンは「アクセプター」と呼ばれる。一実施形態では、ドナー免疫グロブリンは非ヒト（例えば、齧歯動物）である。アクセプターフレームワークは、天然に存在する（例えば、ヒト）フレームワークもしくはコンセンサスフレームワーク、またはそれに対して約８５％もしくはより高い、好ましくは、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一である配列である。
[00161]本明細書で使用される場合、「コンセンサス配列」という用語は、関連配列のファミリーにおいて最も頻繁に生じるアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成される配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ、Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ １９８７）を参照。タンパク質のファミリーにおいて、コンセンサス配列中の各位置は、ファミリーにおいてその位置において最も頻繁に生じるアミノ酸によって占有される。２つのアミノ酸が等しく頻繁に生じる場合、いずれかをコンセンサス配列に含めることができる。「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。
[00162]抗体分子は、当該技術分野において公知の方法によってヒト化させることができる（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｓ． Ｌ．、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２～１２０７ページ、Ｏｉら、１９８６、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４、ならびにＱｕｅｅｎら、米国特許第５，５８５，０８９号、米国特許第５，６９３，７６１号および米国特許第５，６９３，７６２号（これらのすべての内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
[00163]ヒト化またはＣＤＲグラフト化抗体分子は、ＣＤＲグラフト化またはＣＤＲ置換によって産生することができ、それにおいて免疫グロブリン鎖の１つ、２つ、またはすべてのＣＤＲを置き換えることができる。例えば、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら、１９８６ Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２～５２５ページ；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら、１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４；Ｂｅｉｄｌｅｒら、１９８８ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４１：４０５３～４０６０ページ；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号（これらのすべての内容はこれにより明示的に参照により本明細書に組み込まれる）を参照。Ｗｉｎｔｅｒは、本発明のヒト化抗体を調製するために使用され得るＣＤＲグラフト化方法を記載する（１９８７年３月２６日に出願された英国特許出願第２１８８６３８Ａ号；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号）（その内容は明示的に参照により本明細書に組み込まれる）。
[00164]具体的なアミノ酸が置換、欠失または付加されたヒト化抗体分子もまた本発明の範囲である。ドナーからのアミノ酸を選択する基準は、米国特許第５，５８５，０８９号、例えば、米国特許第５，５８５，０８９号の第１２～１６欄、例えば、米国特許第５，５８５，０８９号の第１２～１６欄に記載されている（その内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）。抗体をヒト化する他の技術は、１９９２年１２月２３日に公開されたＰａｄｌａｎら、ＥＰ５１９５９６Ａ１に記載されている。
[00165]抗体分子は一本鎖抗体であり得る。一本鎖抗体（ｓｃＦＶ）は操作されていてもよい（例えば、Ｃｏｌｃｈｅｒ， Ｄ．ら、（１９９９） Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ８８０：２６３～８０ページ；およびＲｅｉｔｅｒ， Ｙ．、（１９９６） Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２：２４５～５２ページを参照）。一本鎖抗体は、二量体化または多量体化して、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対して特異性を有する多価抗体を生成することができる。
[00166]さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体の特性を修飾するため（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、および／または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるため）に変更、例えば、突然変異され得る。一実施形態では、抗体は、エフェクター機能を有し、かつ補体を固定することができる。他の実施形態では、抗体は、エフェクター細胞をリクルートせず、かつ補体を固定しない。別の実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体に結合する低減した能力を有し、または該能力を有しない。例えば、それは、Ｆｃ受容体への結合をサポートしないアイソタイプまたはサブタイプ、断片または他の突然変異体であり、例えば、それは、突然変異誘発されたＦｃ受容体結合性領域を有し、またはそれを欠失している。
[00167]抗体定常領域を変更する方法は当該技術分野において公知である。変更された機能、例えば、エフェクターリガンド、例えば、細胞上のＦｃＲ、または補体のＣ１成分に対する変更された親和性を有する抗体は、抗体の定常部分中の少なくとも１つのアミノ酸残基を異なる残基で置き換えることによって産生することができる（例えば、ＥＰ３８８，１５１Ａ１、米国特許第５，６２４，８２１号および米国特許第５，６４８，２６０号（これらのすべての内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。マウス、または他の種の免疫グロブリンに応用された場合にこれらの機能を低減または排除する類似の種類の変更が記載され得る。
[00168]抗体分子は、誘導体化または別の機能分子（例えば、別のペプチドもしくはタンパク質）に連結させることができる。本明細書で使用される場合、「誘導体化」された抗体分子は、修飾された抗体分子である。誘導体化の方法としては、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素または親和性リガンド、例えば、ビオチンの付加が挙げられるがそれに限定されない。よって、本発明の抗体分子は、免疫接着分子を含む、本明細書に記載の抗体の誘導体化および他に修飾された形態を含むことが意図される。例えば、抗体分子は、１つまたは複数の他の分子実体、例えば、別の抗体（例えば、二特異性抗体もしくはダイアボディ）、検出可能な剤、細胞傷害剤、医薬剤、および／または抗体もしくは抗体部分の別の分子（例えば、ストレプトアビジンコア領域もしくはポリヒスチジンタグ）との会合を媒介することができるタンパク質もしくはペプチドに（化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的会合またはその他によって）機能的に連結させることができる。
[00169]１つの種類の誘導体化された抗体分子は、（例えば、二特異性抗体を作出するために、同じ種類または異なる種類の）２つまたはより多くの抗体を架橋することによって産生される。好適なクロスリンカーとしては、適切なスペーサー（例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）またはホモ二官能性（例えば、スベリン酸ジサクシンイミジル）によって分離された２つの別個に反応性の基を有するヘテロ二官能性のものが挙げられる。そのようなリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌから入手可能である。
多特異性または多機能性抗体分子
[00170]本明細書で定義される多特異性および多機能性分子の例示的な構造は、全体を通じて記載されている。例示的な構造は、Ｗｅｉｄｌｅ Ｕら、（２０１３） Ｔｈｅ Ｉｎｔｒｉｇｕｉｎｇ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｆｏｒｍａｔｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ＆ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ １０： １～１８ページ（２０１３）；およびＳｐｉｅｓｓ Ｃら、（２０１５） Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｍａｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７： ９５～１０６ページ（これらのそれぞれの全内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）にさらに記載されている。
[00171]実施形態では、多特異性抗体分子は、異なる部位が異なる抗原に特異的である１つより多くの抗原結合性部位を含むことができる。実施形態では、多特異性抗体分子は、同じ抗原上の１つより多く（例えば、２つまたはより多く）のエピトープに結合することができる。実施形態では、多特異性抗体分子は、標的細胞（例えば、がん細胞）に特異的な抗原結合性部位および免疫エフェクター細胞に特異的な異なる抗原結合性部位を含む。一実施形態では、多特異性抗体分子は二特異性抗体分子である。二特異性抗体分子は、５つの異なる構造群：（ｉ）二特異性免疫グロブリンＧ（ＢｓＩｇＧ）、（ｉｉ）追加の抗原結合性部分を付加されたＩｇＧ、（ｉｉｉ）二特異性抗体断片、（ｉｖ）二特異性融合タンパク質、および（ｖ）二特異性抗体コンジュゲートに分類することができる。
[00172]ＢｓＩｇＧは、各抗原について一価のフォーマットである。例示的なＢｓＩｇＧフォーマットとしては、ｃｒｏｓｓＭａｂ、ＤＡＦ（ｔｗｏ－ｉｎ－ｏｎｅ）、ＤＡＦ（ｆｏｕｒ－ｉｎ－ｏｎｅ）、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ－ＩｇＧ、ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂｓ－ｉｎ－ｈｏｌｅｓ）共通ＬＣ、ノブ・イン・ホールアセンブリー、電荷対、Ｆａｂアーム交換、ＳＥＥＤボディ、ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλボディ、直交Ｆａｂが挙げられるがそれに限定されない。Ｓｐｉｅｓｓら、Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６７（２０１５）：９５～１０６ページを参照。例示的なＢｓＩｇＧとしては、抗ＣＤ３アームおよび抗ＥｐＣＡＭアームを含有するカツマキソマブ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｔｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ、Ｎｅｏｐｈａｒｍ）、ならびにＣＤ３およびＨＥＲ２を標的化するエルツマキソマブ（Ｎｅｏｖｉｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）が挙げられる。一部の実施形態では、ＢｓＩｇＧは、ヘテロ二量体化のために操作された重鎖を含む。例えば、重鎖は、「ノブ・イントゥー・ホール」（ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）戦略、ＳＥＥＤプラットフォーム、（例えば、κλボディ中の）共通重鎖、およびヘテロ二量体Ｆｃ領域の使用を使用してヘテロ二量体化のために操作することができる。Ｓｐｉｅｓｓら、Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６７（２０１５）：９５～１０６ページを参照。ＢｓＩｇＧにおけるホモ二量体の重鎖対合を回避するために使用されてきた戦略としては、ノブ・イン・ホール、デュオボディ（ｄｕｏｂｏｄｙ）、アジメトリック（ａｚｙｍｅｔｒｉｃ）、電荷対、ＨＡ－ＴＦ、ＳＥＥＤボディ、および差次的なプロテインＡ親和性が挙げられる。同文献を参照。ＢｓＩｇＧは、異なる宿主細胞中での成分抗体の別々の発現およびその後の精製／ＢｓＩｇＧへのアセンブリーによって産生することができる。ＢｓＩｇＧはまた、単一の宿主細胞中での成分抗体の発現によって産生することができる。ＢｓＩｇＧは、例えば、プロテインＡおよび逐次的ｐＨ溶出を使用する、親和性クロマトグラフィーを使用して精製することができる。
[00173]追加の抗原結合性部分を付加されたＩｇＧは、二特異性抗体分子の別のフォーマットである。例えば、単一特異性ＩｇＧは、例えば、重鎖または軽鎖のいずれかのＮまたはＣ末端において、追加の抗原結合性単位を単一特異性ＩｇＧに付加することによって二特異性を有するように操作することができる。例示的な追加の抗原結合性単位としては、単一ドメイン抗体（例えば、可変重鎖または可変軽鎖）、操作されたタンパク質スキャフォールド、および対合した抗体可変ドメイン（例えば、単鎖可変断片または可変断片）が挙げられる。同文献を参照。付加されたＩｇＧフォーマットの例としては、二重可変ドメインＩｇＧ（ＤＶＤ－Ｉｇ）、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、ザイボディ（ｚｙｂｏｄｙ）、およびＤＶＩ－ＩｇＧ（４－ｉｎ－１）が挙げられる。Ｓｐｉｅｓｓら、Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６７（２０１５）：９５～１０６ページを参照。ＩｇＧ－ｓｃＦｖの例は、ＩＧＦ－１ＲおよびＨＥＲ３に結合するＭＭ－１４１（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。ＤＶＤ－Ｉｇの例としては、ＩＬ－１αおよびＩＬ－１βに結合するＡＢＴ－９８１（ＡｂｂＶｉｅ）、ならびにＴＮＦおよびＩＬ－１７Ａに結合するＡＢＴ－１２２（ＡｂｂＶｉｅ）が挙げられる。
[00174]二特異性抗体断片（ＢｓＡｂ）は、抗体定常ドメインの一部またはすべてを欠いた二特異性抗体分子のフォーマットである。例えば、一部のＢｓＡｂはＦｃ領域を欠いている。実施形態では、二特異性抗体断片は、単一の宿主細胞中でのＢｓＡｂの効率的な発現を許容するペプチドリンカーによって接続された重鎖および軽鎖領域を含む。例示的な二特異性抗体断片としては、ナノボディ、ナノボディ－ＨＡＳ、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ダイアボディ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦｖ２、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、四価ＨＣＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ダイアボディ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、およびイントラボディが挙げられるがそれに限定されない。同文献を参照。例えば、ＢｉＴＥフォーマットはタンデムｓｃＦｖを含み、成分ｓｃＦｖは、Ｔ細胞上のＣＤ３およびがん細胞上の表面抗原に結合する。
[00175]二特異性融合タンパク質としては、例えば、追加の特異性および／または機能性を加えるために、他のタンパク質に連結された抗体断片が挙げられる。二特異性融合タンパク質の例は、ＨＬＡ提示ペプチドを認識する親和性成熟したＴ細胞受容体に連結された抗ＣＤ３ ｓｃＦｖを含むｉｍｍＴＡＣである。実施形態では、より高い価数を有する二特異性抗体分子を生成するためにドック－アンド－ロック（ｄｏｃｋ－ａｎｄ－ｌｏｃｋ）（ＤＮＬ）法を使用することができる。また、アルブミン結合性タンパク質またはヒト血清アルブミンへの融合は、抗体断片の血清半減期を延長させることができる。同文献を参照。
[00176]実施形態では、ＢｓＡｂ分子を作出するために化学的コンジュゲーション、例えば、抗体および／または抗体断片の化学的コンジュゲーションを使用することができる。同文献を参照。例示的な二特異性抗体コンジュゲートとしては、ＣｏｖＸボディフォーマットが挙げられ、該フォーマットでは、低分子量薬物が、各Ｆａｂアームまたは抗体もしくはその断片中の単一の反応性リシンに部位特異的にコンジュゲートしている。実施形態では、コンジュゲーションは、低分子量薬物の血清半減期を向上させる。例示的なＣｏｖＸボディは、ＶＥＧＦまたはＡｎｇ２のいずれかを阻害する２つの短いペプチドにコンジュゲートした抗体を含むＣＶＸ－２４１（ＮＣＴ０１００４８２２）である。同文献を参照。
[00177]抗体分子は、例えば、宿主系中での少なくとも１つまたは複数の成分の、組換え発現によって産生することができる。例示的な宿主系としては、真核細胞（例えば、哺乳動物細胞、例えば、ＣＨＯ細胞、または昆虫細胞、例えば、ＳＦ９もしくはＳ２細胞）および原核細胞（例えば、Ｅ． ｃｏｌｉ）が挙げられる。二特異性抗体分子は、異なる宿主細胞中での成分の別々の発現およびその後の精製／アセンブリーによって産生することができる。代替的に、抗体分子は、単一の宿主細胞中での成分の発現によって産生することができる。二特異性抗体分子の精製は、例えば、プロテインＡおよび逐次的ｐＨ溶出を使用する、親和性クロマトグラフィーなどの、様々な方法によって行うことができる。他の実施形態では、親和性タグ、例えば、ヒスチジン含有タグ、ｍｙｃタグ、またはストレプトアビジンタグを精製のために使用することができる。
ＣＤＲグラフト化スキャフォールド
[00178]実施形態では、抗体分子は、ＣＤＲグラフト化スキャフォールドドメインである。実施形態では、スキャフォールドドメインは、フィブロネクチンドメイン、例えば、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインに基づく。フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）ドメインの全体的なフォールドは、最小の機能的抗体断片、抗体重鎖の可変ドメインのそれに密接に関係する。Ｆｎ３の末端には３つのループがあり、ＢＣ、ＤＥおよびＦＧループの位置は、抗体のＶＨドメインのＣＤＲ１、２および３のそれにおおよそ対応する。Ｆｎ３はジスルフィド結合を有さず、したがって、Ｆｎ３は、抗体およびそれらの断片とは異なり、還元条件下で安定である（例えば、ＷＯ９８／５６９１５、ＷＯ０１／６４９４２、ＷＯ００／３４７８４を参照）。Ｆｎ３ドメインは、例えば、本明細書に記載の抗原／マーカー／細胞に結合するドメインを選択するために、（例えば、本明細書に記載のＣＤＲまたは超可変ループを使用して）修飾または変更することができる。
[00179]実施形態では、スキャフォールドドメイン、例えば、フォールディングしたドメインは、抗体、例えば、モノクローナル抗体の重鎖可変ドメインから３つのベータ鎖を欠失させることにより作出される「ミニボディ」スキャフォールドに基づく（例えば、Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏら、１９９４、Ｊ Ｍｏｌ． Ｒｅｃｏｇｎｉｔ． ７：９、およびＭａｒｔｉｎら、１９９４、ＥＭＢＯ Ｊ． １３：５３０３～５３０９ページを参照）。「ミニボディ」は、２つの超可変ループを提示するために使用することができる。実施形態では、スキャフォールドドメインは、Ｖ様ドメイン（例えば、Ｃｏｉａら、ＷＯ９９／４５１１０を参照）、または２つのジスルフィド結合によって一緒に保持された７４残基の６鎖ベータシートサンドイッチであるテンダミスタチン（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔｉｎ）に由来するドメインである（例えば、ＭｃＣｏｎｎｅｌｌおよびＨｏｅｓｓ、１９９５、Ｊ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２５０：４６０を参照）。例えば、テンダミスタチンのループは、例えば、本明細書に記載のマーカー／抗原／細胞に結合するドメインを選択するために、（例えば、ＣＤＲまたは超可変ループを使用して）修飾または変更することができる。別の例示的なスキャフォールドドメインは、ＣＴＬＡ－４の細胞外ドメインに由来するベータ－サンドイッチ構造である（例えば、ＷＯ００／６００７０を参照）。
[00180]他の例示的なスキャフォールドドメインとしては、Ｔ細胞受容体、ＭＨＣタンパク質、細胞外ドメイン（例えば、フィブロネクチンＩＩＩ型リピート、ＥＧＦリピート）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、Ｋｕｎｉｔｚドメイン、エコチン、およびＢＰＴＩなど）、ＴＰＲリピート、トリフォイル（ｔｒｉｆｏｉｌ）構造、ジンクフィンガードメイン、ＤＮＡ結合性タンパク質、特に、単量体ＤＮＡ結合性タンパク質、ＲＮＡ結合性タンパク質、酵素、例えば、プロテアーゼ（特に、不活性化プロテアーゼ）、ＲＮａｓｅ、シャペロン、例えば、チオレドキシン、および熱ショックタンパク質、ならびに細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、ＳＨ２およびＳＨ３ドメイン）が挙げられるがそれに限定されない。例えば、米国特許出願公開第２００４０００９５３０号および米国特許第７，５０１，１２１号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照。
[00181]実施形態では、スキャフォールドドメインは、例えば、以下の基準：（１）アミノ酸配列、（２）いくつかの相同ドメインの配列、（３）三次元構造、および／または（４）ｐＨ、温度、塩分、有機溶媒、酸化剤濃度の範囲にわたる安定性データのうちの１つまたは複数によって評価および選択される。実施形態では、スキャフォールドドメインは、小さい、安定なタンパク質ドメイン、例えば、１００個、７０個、５０個、４０個または３０個未満のアミノ酸のタンパク質である。ドメインは、１つもしくは複数のジスルフィド結合を含んでもよく、または金属、例えば、亜鉛をキレートしてもよい。
抗体ベースの融合物
[00182]抗体のＮまたはＣ末端に取り付けられた追加の結合性実体を含有する様々なフォーマットを生成することができる。単鎖またはジスルフィド安定化ＦｖもしくはＦａｂを有するこれらの融合物は、各抗原に対して二価の結合特異性を有する四価分子の生成をもたらす。ＩｇＧとのｓｃＦｖおよびｓｃＦａｂの組合せは、３つまたはより多くの異なる抗原を認識することができる分子の産生を可能にする。
抗体－Ｆａｂ融合物
[00183]抗体－Ｆａｂ融合物は、第１の標的に対する伝統的な抗体および抗体重鎖のＣ末端に融合した第２の標的に対するＦａｂを含む二特異性抗体である。一般的に、抗体およびＦａｂは共通の軽鎖を有する。抗体融合物は、（１）標的融合物のＤＮＡ配列を操作すること、および（２）標的ＤＮＡを好適な宿主細胞にトランスフェクトして融合タンパク質を発現させることにより産生させることができる。Ｃｏｌｏｍａ， Ｊら、（１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ １５：１５９によって記載されるように、抗体－ｓｃＦｖ融合物は、ＣＨ３ドメインのＣ末端とｓｃＦｖのＮ末端との間の（Ｇｌｙ）－Ｓｅｒリンカーによって連結されてもよいようである。
抗体－ｓｃＦｖ融合物
[00184]抗体－ｓｃＦｖ融合物は、伝統的な抗体および抗体重鎖のＣ末端に融合した特有の特異性のｓｃＦｖを含む二特異性抗体である。ｓｃＦｖは、直接的にまたはリンカーペプチドを通じてｓｃＦｖの重鎖を通じてＣ末端に融合させることができる。抗体融合物は、（１）標的融合物のＤＮＡ配列を操作すること、および（２）標的ＤＮＡを好適な宿主細胞にトランスフェクトして融合タンパク質を発現させることにより産生させることができる。Ｃｏｌｏｍａ， Ｊら、（１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ １５：１５９によって記載されるように、抗体－ｓｃＦｖ融合物は、ＣＨ３ドメインのＣ末端とｓｃＦｖのＮ末端との間の（Ｇｌｙ）－Ｓｅｒリンカーによって連結されてもよいようである。
可変ドメイン免疫グロブリンＤＶＤ
[00185]関連するフォーマットは、より短いリンカー配列によってＶドメインのＮ末端に配置された第２の特異性のＶＨおよびＶＬドメインから構成される二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ）である。
[00186]他の例示的な多特異性抗体フォーマットとしては、例えば、以下：米国特許出願公開第２０１６０１１４０５７Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０２４３７７５Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４００５１８３３号、米国特許出願公開第２０１３００２２６０１号、米国特許出願公開第２０１５００１７１８７Ａ１号、米国特許出願公開第２０１２０２０１７４６Ａ１号、米国特許出願公開第２０１５０１３３６３８Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０２６６５６８Ａ１号、米国特許出願公開第２０１６０１４５３４０Ａ１号、ＷＯ２０１５１２７１５８Ａ１、米国特許出願公開第２０１５０２０３５９１Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０３２２２２１Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０３０３３９６Ａ１号、米国特許出願公開第２０１１０２９３６１３号、米国特許出願公開第２０１３００１７２００Ａ１号、米国特許出願公開第２０１６０１０２１３５Ａ１号、ＷＯ２０１５１９７５９８Ａ２、ＷＯ２０１５１９７５８２Ａ１、米国特許第９３５９４３７号、米国特許出願公開第２０１５００１８５２９号、ＷＯ２０１６１１５２７４Ａ１、ＷＯ２０１６０８７４１６Ａ１、米国特許出願公開第２００８００６９８２０Ａ１号、米国特許第９１４５５８８Ｂ号、米国特許第７９１９２５７号、および米国特許出願公開第２０１５０２３２５６０Ａ１号に記載のものが挙げられる。全長抗体－Ｆａｂ／ｓｃＦａｂフォーマットを利用する例示的な多特異性分子としては、以下：米国特許第９３８２３２３Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１４００７２５８１Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０３０８２８５Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０１６５６３８Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０２６７６８６Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０３７７２６９Ａ１号、米国特許第７７４１４４６Ｂ２号、およびＷＯ１９９５００９９１７Ａ１に記載のものが挙げられる。ドメイン交換フォーマットを利用する例示的な多特異性分子としては、以下：米国特許出願公開第２０１５０３１５２９６Ａ１号、ＷＯ２０１６０８７６５０Ａ１、米国特許出願公開第２０１６００７５７８５Ａ１号、ＷＯ２０１６０１６２９９Ａ１、米国特許出願公開第２０１６０１３０３４７Ａ１号、米国特許出願公開第２０１５０１６６６７０号、米国特許第８７０３１３２Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１００３１６６４５号、米国特許第８２２７５７７Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１３００７８２４９号に記載のものが挙げられる。
Ｆｃ含有実体（ミニ抗体）
[00187]ミニ抗体としても公知のＦｃ含有実体は、ｓｃＦｖを定常重鎖領域ドメイン３のＣ末端（ＣＨ３－ｓｃＦｖ）および／または異なる特異性を有する抗体のヒンジ領域（ｓｃＦｖ－ヒンジ－Ｆｃ）に融合させることにより生成することができる。ＩｇＧのＣＨ３ドメインのＣ末端に融合した（ペプチドリンカーを有さない）ジスルフィド安定化可変ドメインを有する三価の実体もまた作製することができる。
Ｆｃ含有多特異性分子
[00188]一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）を含む。例示的なＦｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の重鎖定常領域、より特には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択することができる。
[00189]一部の実施形態では、免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるために、変更、例えば、突然変異される。
[00190]他の実施形態では、第１および第２の免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、第１および第２のＦｃ領域）の境界部は、例えば、操作されていない境界部、例えば、天然に存在する境界部と比較して、二量体化を増加または減少させるために、変更、例えば、突然変異される。例えば、免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）の二量体化は、第１および第２のＦｃ領域のＦｃ境界部に、対になった孔と突起（「ノブ・イン・ホール」）、静電相互作用、または鎖交換のうちの１つまたは複数を提供し、それによって、例えば、操作されていない境界部と比較して、より高い比のヘテロ多量体：ホモ多量体が形成されることにより、増強させることができる。
[00191]一部の実施形態では、多特異性分子は、例えば、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域の、３４７、３４９、３５０、３５１、３６６、３６８、３７０、３９２、３９４、３９５、３９７、３９８、３９９、４０５、４０７、または４０９のうちの１つまたは複数から選択される位置において、対になったアミノ酸置換を含む。例えば、免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、またはＹ４０７Ｖ（例えば、孔またはホールに対応する）、およびＴ３６６Ｗ（例えば、突起またはノブに対応する）から選択される対になったアミノ酸置換を含むことができる。
[00192]他の実施形態では、多機能性分子は、半減期延長剤、例えば、ヒト血清アルブミンまたはヒト血清アルブミンに対する抗体分子を含む。
ヘテロ二量体化抗体分子および作製方法
[00193]正しくない重鎖対合の問題に対処するために多特異性抗体を産生する様々な方法が開示されてきた。例示的な方法は以下に記載される。例示的な多特異性抗体フォーマットおよび前記多特異性抗体を作製する方法もまた、例えば、Ｓｐｅｉｓｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７（２０１５）９５～１０６ページ、およびＫｌｅｉｎら、ｍＡｂ ４：６、６５３～６６３ページ、２０１２年１１月／１２月（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
[00194]ヘテロ二量体化二特異性抗体は天然のＩｇＧ構造に基づき、２つの結合性アームが異なる抗原を認識する。定義された一価（および同時の）抗原結合を可能にするＩｇＧ由来のフォーマットは、軽鎖誤対合を最小化する技術（例えば、共通軽鎖）と組み合わせた強制的な重鎖ヘテロ二量体化により生成される。強制的な重鎖ヘテロ二量体化は、例えば、ノブ・イン・ホールまたは鎖交換操作ドメイン（ＳＥＥＤ）を使用して、得ることができる。
[00195]ノブ・イン・ホール
[00196]米国特許第５，７３１，１１６号、米国特許第７，４７６，７２４号およびＲｉｄｇｗａｙ， Ｊら、（１９９６）Ｐｒｏｔ． Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ９（７）：６１７～６２１ページに記載されるノブ・イン・ホールは、概して、（１）１つまたは両方の抗体のＣＨ３ドメインを突然変異させてヘテロ二量体化を促進すること、および（２）ヘテロ二量体化を促進する条件下で突然変異した抗体を組み合わせることを伴う。「ノブ」または「突起」は、典型的には、親抗体中の小さいアミノ酸をより大きいアミノ酸で置き換えること（例えば、Ｔ３６６ＹまたはＴ３６６Ｗ）により作出され、「ホール」または「孔」は、親抗体中のより大きい残基をより小さいアミノ酸で置き換えること（例えば、Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａおよび／またはＹ４０７Ｖ）により作出される。
[00197]Ｆｃドメインを含む二特異性抗体のために、Ｆｃ部分の正しいヘテロ二量体化を促進するための重鎖の定常領域への特定の突然変異の導入を利用することができる。いくつかのそのような技術は、Ｋｌｅｉｎら（ｍＡｂ（２０１２）４：６、１～１１ページ）（その内容はこれにより参照により全体が本明細書に組み込まれる）において総説されている。これらの技術としては、抗体重鎖のうちの１つのＣＨ３ドメインのうちの１つへのバルク残基の導入を伴う「ノブ・イントゥー・ホール」（ＫｉＨ）アプローチが挙げられる。このバルク残基は、対になった重鎖の他のＣＨ３ドメイン中の相補的な「ホール」にフィットし、それによって、重鎖の正しい対合が促進される（例えば、米国特許第７６４２２２８号を参照）。
[00198]例示的なＫｉＨ突然変異としては、「ノブ」重鎖中のＳ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｗおよび「ホール」重鎖中のＹ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖが挙げられる。他の例示的なＫｉＨ突然変異は、追加の必要に応じた安定化性Ｆｃシステイン突然変異と共に、表１において提供される。
Figure 2023540248000002
 [00199]他のＦｃ突然変異はＩｇａｗａおよびＴｓｕｎｏｄａにより提供されており、彼らは、他の鎖のＣＨ３ドメイン中の３つの正に荷電した残基と対合する１つの鎖のＣＨ３ドメイン中の３つの負に荷電した残基を同定した。これらの特定の荷電した残基対は、Ｅ３５６－Ｋ４３９、Ｅ３５７－Ｋ３７０、Ｄ３９９－Ｋ４０９およびその逆である。単独でまたは新たに同定されたジスルフィド架橋と組み合わせて、以下の３つの鎖Ａ中の突然変異：Ｅ３５６Ｋ、Ｅ３５７ＫおよびＤ３９９Ｋの他に、鎖Ｂ中のＫ３７０Ｅ、Ｋ４０９Ｄ、Ｋ４３９Ｅのうちの少なくとも２つを導入することにより、それらは、同時にホモ二量体化を抑制しながら非常に効率的なヘテロ二量体化に有利に働くことができた（Ｍａｒｔｅｎｓ Ｔら、「Ａ ｎｏｖｅｌ ｏｎｅ－ａｒｍｅｄ ａｎｔｉｃ－ Ｍｅｔ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｖｉｖｏ．」、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６；１２：６１４４～５２ページ；ＰＭＩＤ：１７０６２６９１）。Ｘｅｎｃｏｒは、構造算出および配列情報の組合せに基づいて４１個のバリアント対を定義し、それをその後に最大のヘテロ二量体化についてスクリーニングして、鎖Ａ上のＳ３６４Ｈ、Ｆ４０５Ａ（ＨＡ）および鎖Ｂ上のＹ３４９Ｔ、Ｔ３９４Ｆ（ＴＦ）の組合せを定義した（Ｍｏｏｒｅ ＧＬら、「Ａ ｎｏｖｅｌ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒｍａｔ ｅｎａｂｌｅｓ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｂｉｖａｌｅｎｔ ａｎｄ ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ ｃｏ－ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｔａｒｇｅｔ ａｎｔｉｇｅｎｓ．」、ＭＡｂｓ ２０１１；３：５４６～５７ページ；ＰＭＩＤ：２２１２３０５５）。
[00200]多特異性抗体のヘテロ二量体化を促進するための他の例示的なＦｃ突然変異としては、以下の参考文献（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）：ＷＯ２０１６０７１３７７Ａ１、米国特許出願公開第２０１４００７９６８９Ａ１号、米国特許出願公開第２０１６０１９４３８９Ａ１号、米国特許出願公開第２０１６０２５７７６３号、ＷＯ２０１６０７１３７６Ａ２、ＷＯ２０１５１０７０２６Ａ１、ＷＯ２０１５１０７０２５Ａ１、ＷＯ２０１５１０７０１５Ａ１、米国特許出願公開第２０１５０３５３６３６Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０１９９２９４Ａ１号、米国特許第７７５０１２８Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１６０２２９９１５Ａ１号、米国特許出願公開第２０１５０３４４５７０Ａ１号、米国特許第８００３７７４Ａ１号、米国特許出願公開第２０１５０３３７０４９Ａ１号、米国特許出願公開第２０１５０１７５７０７Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０２４２０７５Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０１９５８４９Ａ１号、米国特許出願公開第２０１２０１４９８７６Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０２００３３１Ａ１号、米国特許第９３０９３１１Ｂ２号、米国特許第８５８６７１３号、米国特許出願公開第２０１４００３７６２１Ａ１号、米国特許出願公開第２０１３０１７８６０５Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０３６３４２６Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４００５１８３５Ａ１号および米国特許出願公開第２０１１００５４１５１Ａ１号に記載のものが挙げられる。
[00201]安定化性システイン突然変異もまた、ＫｉＨおよび他のＦｃヘテロ二量体化促進性バリアントと組み合わせて使用されている（例えば、米国特許第７１８３０７６号を参照）。他の例示的なシステイン修飾としては、例えば、米国特許出願公開第２０１４０３４８８３９Ａ１号、米国特許第７８５５２７５Ｂ２号、および米国特許第９０００１３０Ｂ２号に開示されるものが挙げられる。
[00202]鎖交換操作ドメイン（ＳＥＥＤ）
[00203]鎖交換操作ドメイン（ＳＥＥＤ）Ｃ（Ｈ）３ヘテロ二量体を工作することによって二特異性かつ非対称性の融合タンパク質の設計をサポートするヘテロ二量体Ｆｃプラットフォームが公知である。ヒトＩｇＧおよびＩｇＡ Ｃ（Ｈ）３ドメインのこれらの誘導体は、ヒトＩｇＡおよびＩｇＧ Ｃ（Ｈ）３配列の交互のセグメントから構成される相補的なヒトＳＥＥＤ Ｃ（Ｈ）３ヘテロ二量体を作出する。もたらされるＳＥＥＤ Ｃ（Ｈ）３ドメインの対は、哺乳動物細胞中で発現された場合に優先的に会合してヘテロ二量体を形成する。ＳＥＥＤボディ（Ｓｂ）融合タンパク質は、１つまたは複数の融合パートナーに遺伝子連結されていてもよい［ＩｇＧ１ヒンジ］－Ｃ（Ｈ）２－［ＳＥＥＤ Ｃ（Ｈ）３］からなる（例えば、Ｄａｖｉｓ ＪＨら、「ＳＥＥＤｂｏｄｉｅｓ： ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｓｔｒａｎｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｄｏｍａｉｎ （ＳＥＥＤ） ＣＨ３ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｓ ｉｎ ａｎ Ｆｃ ａｎａｌｏｇｕｅ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｂｉｎｄｅｒｓ ｏｒ ｉｍｍｕｎｏｆｕｓｉｏｎｓ ａｎｄ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．」、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ ２０１０；２３：１９５～２０２ページ；ＰＭＩＤ：２０２９９５４２および米国特許第８８７１９１２号（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
[00204]デュオボディ
[00205]正しい重鎖対合を有する二特異性抗体を産生するための「デュオボディ」技術は公知である。ＤｕｏＢｏｄｙテクノロジーは、生産後の交換反応で安定した二重特異性ヒトＩｇＧ１抗体を生成するための３つの基本ステップを伴う。第１のステップにおいて、第３の定常（ＣＨ３）ドメイン中に単一のマッチした突然変異をそれぞれ含有する２つのＩｇＧ１が、標準的な哺乳動物組換え細胞系を使用して別々に産生される。その後に、これらのＩｇＧ１抗体は、回収および精製のための標準的な方法に従って精製される。産生および精製後（産生後）、２つの抗体は調整された実験室条件下で組み換えられて、非常に高い収率（典型的には＞９５％）で二特異性抗体産物をもたらす（例えば、Ｌａｂｒｉｊｎら、ＰＮＡＳ ２０１３；１１０（１３）：５１４５～５１５０ページおよびＬａｂｒｉｊｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ２０１４；９（１０）：２４５０～６３ページ（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
[00206]静電相互作用
[00207]ホモ二量体形成が静電気的に不都合であるように荷電性アミノ酸を有するＣＨ３アミノ酸変化を使用して多特異性抗体を作製する方法が開示されている。ＥＰ１８７０４５９およびＷＯ２００９０８９００４は、宿主細胞中での異なる抗体ドメインの共発現の際のヘテロ二量体形成に有利に働くための他の戦略を記載する。これらの方法において、重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）、両方のＣＨ３ドメイン中のＣＨ３－ＣＨ３境界部を作り上げる１つまたは複数の残基は、ホモ二量体形成が静電気的に不都合であり、かつヘテロ二量体化が静電気的に好都合であるように荷電性アミノ酸で置き換えられる。静電相互作用を使用して多特異性分子を作製する追加の方法は、米国特許出願公開第２０１０００１５１３３号、米国特許第８５９２５６２Ｂ２号、米国特許第９２０００６０Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１４０１５４２５４Ａ１号、および米国特許第９３５８２８６Ａ１号を含む参考文献（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
[00208]共通軽鎖
[00209]軽鎖誤対合は、二特異性ＩｇＧの均質な調製物を生成するために回避される必要がある。これを達成する１つのやり方は、共通軽鎖の原理、すなわち、１つの軽鎖を共有するが依然として別々の特異性を有する２つのバインダーを組み合わせることの使用を通じたものである。単量体の混合物からの所望の二特異性抗体の形成を増強する例示的な方法は、二特異性抗体のヘテロマー可変重鎖領域のそれぞれと相互作用するための共通の可変軽鎖を提供することによる。共通軽鎖を有する二特異性抗体の組成物およびその産生方法は、例えば、米国特許第７１８３０７６Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１１０１７７０７３Ａ１号、ＥＰ２８４７２３１Ａ１、ＷＯ２０１６０７９０８１Ａ１、およびＥＰ３０５５３２９Ａ１（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
[00210]ＣｒｏｓｓＭａｂ
[00211]軽鎖誤対合を低減するための別のオプションはＣｒｏｓｓＭａｂ技術であり、これは、二特異性抗体の１つの半分のＦａｂ中のＣＨ１およびＣＬドメインを交換することによって非特異的Ｌ鎖誤対合を回避する。そのようなクロスオーバーバリアントは結合特異性および親和性を保持するが、Ｌ鎖誤対合が予防されるように２つのアームを異なるものとさせる。（Ｋｌｅｉｎら、上掲に総説されるように）ＣｒｏｓｓＭａｂ技術は、正しい対合の形成を促進するように重鎖と軽鎖との間のドメインスワッピングを伴う。簡潔に述べれば、２つの別個の軽鎖－重鎖対を使用することによって２つの抗原に結合し得る二特異性ＩｇＧ様ＣｒｏｓｓＭａｂ抗体を構築するために、２ステップ修飾プロセスが応用される。最初に、二量体化境界部は、ヘテロ二量体化アプローチ、例えば、ノブ・イントゥー・ホール（ＫｉＨ）技術を使用して各重鎖のＣ末端中に操作されて、１つの抗体（例えば、抗体Ａ）および第２の抗体（例えば、抗体Ｂ）からの２つの別個の重鎖のヘテロ二量体のみが効率的に形成されることが確実にされる。次に、可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）ドメインを一貫したままに保って、１つの抗体の定常重鎖１（ＣＨ１）および定常軽鎖（ＣＬ）ドメインが交換される（抗体Ａ）。ＣＨ１およびＣＬドメインの交換は、修飾抗体（抗体Ａ）軽鎖は修飾抗体（抗体Ａ）重鎖とのみ効率的に二量体化し、非修飾抗体（抗体Ｂ）軽鎖は非修飾抗体（抗体Ｂ）重鎖とのみ効率的に二量体化するため、所望の二特異性ＣｒｏｓｓＭａｂのみが効率的に形成されることを確実にした（例えば、Ｃａｉｎ， Ｃ．、ＳｃｉＢＸ ４（２８）；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｃｉｂｘ．２０１１．７８３（その内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
[00212]共通重鎖
[00213]単量体の混合物からの所望の二特異性抗体の形成を増強する例示的な方法は、二特異性抗体のヘテロマー可変軽鎖領域のそれぞれと相互作用するための共通の可変重鎖を提供することによる。共通重鎖を有する二特異性抗体の組成物およびその産生方法は、例えば、米国特許出願公開第２０１２０１８４７１６号、米国特許出願公開第２０１３０３１７２００号、および米国特許出願公開第２０１６０２６４６８５Ａ１号（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
[00214]アミノ酸修飾
[00215]正しい軽鎖対合を有する多特異性抗体の代替的な組成物およびその産生方法としては、様々なアミノ酸修飾が挙げられる。例えば、Ｚｙｍｅｗｏｒｋｓは、軽鎖と重鎖との間の境界部の部分であり、各重鎖と所望の軽鎖との優先的な対合を作製する、ＣＨ１および／もしくはＣＬドメイン中の１つもしくは複数のアミノ酸修飾、ＶＨおよび／もしくはＶＬドメイン中の１つもしくは複数のアミノ酸修飾、またはこれらの組合せを有し、それによって、ヘテロ二量体対の２つの重鎖および２つの軽鎖が細胞中で共発現された場合に、第１のヘテロ二量体の重鎖が、他のものよりも軽鎖の１つと優先的に対合する、ヘテロ二量体を記載する（例えば、ＷＯ２０１５１８１８０５を参照）。他の例示的な方法は、ＷＯ２０１６０２６９４３（Ａｒｇｅｎ－Ｘ）、米国特許出願公開第２０１５０２１１００１号、米国特許出願公開第２０１４００７２５８１Ａ１号、米国特許出願公開第２０１６００３９９４７Ａ１号、および米国特許出願公開第２０１５０３６８３５２号に記載されている。
[00216]ラムダ／カッパフォーマット
[00217]ラムダ軽鎖ポリペプチドおよびカッパ軽鎖ポリペプチドを含む多特異性分子（例えば、多特異性抗体分子）は、ヘテロ二量体化を可能とするために使用することができる。ラムダ軽鎖ポリペプチドおよびカッパ軽鎖ポリペプチドを含む二特異性抗体分子を生成する方法は、２０１７年９月２２日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ１７／５３０５３に開示され、これにより参照により全体が本明細書に組み込まれる。
[00218]実施形態では、多特異性分子は、多特異性抗体分子、例えば、２つの結合特異性を含む抗体分子、例えば、二特異性抗体分子を含む。多特異性抗体分子は、
第１のエピトープに特異的なラムダ軽鎖ポリペプチド１（ＬＬＣＰ１）、
第１のエピトープに特異的な重鎖ポリペプチド１（ＨＣＰ１）、
第２のエピトープに特異的なカッパ軽鎖ポリペプチド２（ＫＬＣＰ２）、および
第２のエピトープに特異的な重鎖ポリペプチド２（ＨＣＰ２）
を含む。
[00219]「ラムダ軽鎖ポリペプチド１（ＬＬＣＰ１）」は、その用語が本明細書で使用される場合、コグネイト重鎖可変領域と組み合わせられた場合に、そのエピトープへの特異的結合を媒介し、ＨＣＰ１と複合体化することができる十分な軽鎖（ＬＣ）配列を含むポリペプチドを指す。一実施形態では、それは、ＣＨ１領域のすべてまたは断片を含む。一実施形態では、ＬＬＣＰ１は、ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、ＬＣ－ＣＤＲ３、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、およびＣＨ１、またはそのエピトープの特異的結合を媒介し、ＨＣＰ１と複合体化するために十分なこれらからの配列を含む。ＬＬＣＰ１は、そのＨＣＰ１と共に、第１のエピトープに対する特異性を提供する（ＫＬＣＰ２は、そのＨＣＰ２と共に、第２のエピトープに対する特異性を提供する）。本明細書の他の箇所に記載されるように、ＬＬＣＰ１は、ＨＣＰ２に対してよりもＨＣＰ１に対してより高い親和性を有する。
[00220]「カッパ軽鎖ポリペプチド２（ＫＬＣＰ２）」は、その用語が本明細書で使用される場合、コグネイト重鎖可変領域と組み合わせられた場合に、そのエピトープへの特異的結合を媒介し、ＨＣＰ２と複合体化することができる十分な軽鎖（ＬＣ）配列を含むポリペプチドを指す。一実施形態では、それは、ＣＨ１領域のすべてまたは断片を含む。一実施形態では、ＫＬＣＰ２は、ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、ＬＣ－ＣＤＲ３、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、およびＣＨ１、またはそのエピトープの特異的結合を媒介し、ＨＣＰ２と複合体化するために十分なこれらからの配列を含む。ＫＬＣＰ２は、そのＨＣＰ２と共に、第２のエピトープに対する特異性を提供する（ＬＬＣＰ１は、そのＨＣＰ１と共に、第１のエピトープに対する特異性を提供する）。
[00221]「重鎖ポリペプチド１（ＨＣＰ１）」は、その用語が本明細書で使用される場合、コグネイトＬＬＣＰ１と組み合わせられた場合に、そのエピトープへの特異的結合を媒介し、ＨＣＰ１と複合体化することができる十分な重鎖（ＨＣ）配列、例えば、ＨＣ可変領域配列を含むポリペプチドを指す。一実施形態では、それは、ＣＨ１領域のすべてまたは断片を含む。一実施形態では、それは、ＣＨ２および／またはＣＨ３領域のすべてまたは断片を含む。一実施形態では、ＨＣＰ１は、ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、ＨＣ－ＣＤＲ３、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３、または（ｉ）そのエピトープの特異的結合を媒介し、ＬＬＣＰ１と複合体化し、（ｉｉ）本明細書に記載されるように、ＫＬＣＰ２とは対照的にＬＬＣＰ１に対して優先的に複合体化し、かつ（ｉｉｉ）本明細書に記載されるように、ＨＣＰ１の別の分子とは対照的にＨＣＰ２に対して優先的に複合体化するために十分なこれらからの配列を含む。ＨＣＰ１は、そのＬＬＣＰ１と共に、第１のエピトープに対する特異性を提供する（ＫＬＣＰ２は、そのＨＣＰ２と共に、第２のエピトープに対する特異性を提供する）。
[00222]「重鎖ポリペプチド２（ＨＣＰ２）」は、その用語が本明細書で使用される場合、コグネイトＬＬＣＰ１と組み合わせられた場合に、そのエピトープへの特異的結合を媒介し、ＨＣＰ１と複合体化することができる十分な重鎖（ＨＣ）配列、例えば、ＨＣ可変領域配列を含むポリペプチドを指す。一実施形態では、それは、ＣＨ１領域のすべてまたは断片を含む。一実施形態では、それは、ＣＨ２および／またはＣＨ３領域のすべてまたは断片を含む。一実施形態では、ＨＣＰ１は、ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、ＨＣ－ＣＤＲ３、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３、または（ｉ）そのエピトープの特異的結合を媒介し、ＫＬＣＰ２と複合体化し、（ｉｉ）本明細書に記載されるように、ＬＬＣＰ１とは対照的にＫＬＣＰ２に対して優先的に複合体化し、かつ（ｉｉｉ）本明細書に記載されるように、ＨＣＰ２の別の分子とは対照的にＨＣＰ１に対して優先的に複合体化するために十分なこれらからの配列を含む。ＨＣＰ２は、そのＫＬＣＰ２と共に、第２のエピトープに対する特異性を提供する（ＬＬＣＰ１は、そのＨＣＰ１と共に、第１のエピトープに対する特異性を提供する）。
[00223]本明細書に開示される多特異性抗体分子の一部の実施形態では、
ＬＬＣＰ１は、ＨＣＰ２に対してよりもＨＣＰ１に対してより高い親和性を有し、かつ／または
ＫＬＣＰ２は、ＨＣＰ１に対してよりもＨＣＰ２に対してより高い親和性を有する。
[00224]実施形態では、ＨＣＰ１に対するＬＬＣＰ１の親和性は、ＨＣＰ２に対するその親和性より十分に高く、それによって、予め選択された条件下、例えば、例えばｐＨ７の水性緩衝液中、例えばｐＨ７の生理食塩水中、または生理的条件下で、多特異性抗体分子の少なくとも７５、８０、９０、９５、９８、９９、９９．５、または９９．９％は、ＨＣＰ１と複合体化した、または結び付けられたＬＬＣＰ１を有する。
[00225]本明細書に開示される多特異性抗体分子の一部の実施形態では、
ＨＣＰ１は、ＨＣＰ１の第２の分子に対してよりもＨＣＰ２に対してより高い親和性を有し、かつ／または
ＨＣＰ２は、ＨＣＰ２の第２の分子に対してよりもＨＣＰ１に対してより高い親和性を有する。
実施形態では、ＨＣＰ２に対するＨＣＰ１の親和性は、ＨＣＰ１の第２の分子に対するその親和性より十分に高く、それによって、予め選択された条件下、例えば、例えばｐＨ７の水性緩衝液中、例えばｐＨ７の生理食塩水中、または生理的条件下で、多特異性抗体分子の少なくとも７５％、８０、９０、９５、９８、９９ ９９．５または９９．９％は、ＨＣＰ２と複合体化した、または結び付けられたＨＣＰ１を有する。
[00226]別の態様では、多特異性抗体分子を作製、または産生する方法が本明細書に開示される。方法は、（ｉ）～（ｉｖ）が会合する条件下で、
（ｉ）第１の重鎖ポリペプチド（例えば、第１の重鎖可変領域（第１のＶＨ）、第１のＣＨ１、第１の重鎖定常領域（例えば、第１のＣＨ２、第１のＣＨ３、または両方）のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド）を提供するステップ、
（ｉｉ）第２の重鎖ポリペプチド（例えば、第２の重鎖可変領域（第２のＶＨ）、第２のＣＨ１、第２の重鎖定常領域（例えば、第２のＣＨ２、第２のＣＨ３、または両方）のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド）を提供するステップ、
（ｉｉｉ）第１の重鎖ポリペプチド（例えば、第１のＶＨ）と優先的に会合するラムダ鎖ポリペプチド（例えば、ラムダ軽鎖可変領域（ＶＬλ）、ラムダ軽鎖定常鎖（ＶＬλ）、または両方）を提供するステップ、および
（ｉｖ）第２の重鎖ポリペプチド（例えば、第２のＶＨ）と優先的に会合するカッパ鎖ポリペプチド（例えば、ラムダ軽鎖可変領域（ＶＬκ）、ラムダ軽鎖定常鎖（ＶＬκ）、または両方）を提供するステップ
を含む。
[00227]実施形態では、第１および第２の重鎖ポリペプチドは、ヘテロ二量体化を増強するＦｃ境界部を形成する。
[00228]実施形態では、（ｉ）～（ｉｖ）（例えば、（ｉ）～（ｉｖ）をコードする核酸）は、単一の細胞、例えば、単一の哺乳動物細胞、例えば、ＣＨＯ細胞に導入される。実施形態では、（ｉ）～（ｉｖ）は、細胞中で発現される。
[00229]実施形態では、（ｉ）～（ｉｖ）（例えば、（ｉ）～（ｉｖ）をコードする核酸）は、異なる細胞、例えば、異なる哺乳動物細胞、例えば、２つまたはより多くのＣＨＯ細胞に導入される。実施形態では、（ｉ）～（ｉｖ）は、細胞中で発現される。
[00230]一実施形態では、方法は、例えば、ラムダおよび／またはカッパ特異的精製、例えば、親和性クロマトグラフィーを使用して、細胞発現抗体分子を精製するステップをさらに含む。
[00231]実施形態では、方法は、細胞発現多特異性抗体分子を評価することをさらに含む。例えば、精製された細胞発現多特異性抗体分子は、質量分析を含む、当該技術分野において公知の技術によって分析することができる。一実施形態では、精製された細胞発現抗体分子は、切断、例えば、パパインを用いて消化されて、Ｆａｂ部分をもたらし、質量分析を使用して評価される。
[00232]実施形態では、方法は、高い収率、例えば、少なくとも７５％、８０、９０、９５、９８、９９ ９９．５または９９．９％で、正しく対になったカッパ／ラムダ多特異性の、例えば、二特異性の抗体分子を産生する。
[00233]他の実施形態では、多特異性の、例えば、二特異性の、抗体分子は、
（ｉ）第１の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ１）（例えば、第１の重鎖可変領域（第１のＶＨ）、第１のＣＨ１、第１の重鎖定常領域（例えば、第１のＣＨ２、第１のＣＨ３、または両方）のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド）であって、例えば、第１のエピトープに結合する、ＨＣＰ１、
（ｉｉ）第２の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ２）（例えば、第２の重鎖可変領域（第２のＶＨ）、第２のＣＨ１、第２の重鎖定常領域（例えば、第２のＣＨ２、第２のＣＨ３、または両方）のうちの１つ、２つ、３つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド）であって、例えば、第２のエピトープに結合する、ＨＣＰ２、
（ｉｉｉ）第１の重鎖ポリペプチド（例えば、第１のＶＨ）と優先的に会合するラムダ軽鎖ポリペプチド（ＬＬＣＰ１）（例えば、ラムダ軽鎖可変領域（ＶＬｌ）、ラムダ軽鎖定常鎖（ＶＬｌ）、または両方）であって、例えば、第１のエピトープに結合する、ＬＬＣＰ１、および
（ｉｖ）第２の重鎖ポリペプチド（例えば、第２のＶＨ）と優先的に会合するカッパ軽鎖ポリペプチド（ＫＬＣＰ２）（例えば、ラムダ軽鎖可変領域（ＶＬｋ）、ラムダ軽鎖定常鎖（ＶＬｋ）、または両方）であって、例えば、第２のエピトープに結合する、ＫＬＣＰ２
を含む。
[00234]実施形態では、第１および第２の重鎖ポリペプチドは、ヘテロ二量体化を増強するＦｃ境界部を形成する。実施形態では、多特異性抗体分子は、Ｆｃ定常、ＣＨ２－ＣＨ３ドメイン（ノブ修飾を有する）に接続された第１の重鎖可変領域にヘテロ二量体化したハイブリッドＶＬｌ－ＣＬｌを含む第１の結合特異性、およびＦｃ定常、ＣＨ２－ＣＨ３ドメイン（ホール修飾を有する）に接続された第２の重鎖可変領域にヘテロ二量体化したハイブリッドＶＬｋ－ＣＬｋを含む第２の結合特異性を有する。
ＴＲＢＣ１およびＴＲＢＣ２抗原結合性ドメイン
[00235]本開示は、とりわけ、リンパ腫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の腫瘍抗原に結合する１つまたは複数の抗原結合性ドメインを含む、例えば、それらを含有するように操作されている、抗体分子、例えば、多特異性（例えば、二特異性、三特異性、四特異性）または多機能性分子を提供する。一部の実施形態では、腫瘍抗原はＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を含む。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体に（例えば、ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体と比べて）優先的に結合する。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に（例えば、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体と比べて）優先的に結合する。一部の実施形態では、多機能性分子は、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を発現するリンパ球を選択的に標的とする１つまたは複数の抗原結合性ドメインを含む、例えば、それらを含有するように操作されている。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するリンパ球を選択的に標的とする。
[00236]Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、リンパ球の表面上、具体的には、Ｔリンパ球（Ｔ細胞）上に見られる受容体である。ＴＣＲは、関連するＣＤ３を介してシグナル伝達し、Ｔ細胞を活性化することによって他の免疫細胞（例えば、Ｂ細胞）上の主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）分子によって提示された抗原断片を認識するのに関与する。ヒトにおけるＴＣＲの大部分は、アルファ鎖およびベータ鎖を含むヘテロ二量体である。ＴＣＲのアルファ鎖およびベータ鎖の両方は可変領域および定常領域を含む。アルファ鎖およびベータ鎖の可変領域は、別個のＤＮＡエレメント（ベータ鎖についてＶ、Ｄ、およびＪエレメント；アルファ鎖についてＶおよびＪエレメント）によってコードされる。これらのエレメントの間の組換えは、大部分において、ＴＣＲの抗原結合特異性の変化をもたらす。ＴＣＲベータ鎖定常領域は、２つの異なるドメインである、ベータ定常ドメイン１およびベータ定常ドメイン２から選択される。理論に拘泥するものではないが、ベータ鎖を含むＴＣＲの大部分は、ベータ定常ドメイン１またはベータ定常ドメイン２を含むベータ鎖を含むが、定常ドメイン１および定常ドメイン２の両方は含まないと考えられる。
[00237]一部の実施形態では、本出願の多機能性または多特異性分子または抗体分子は、リンパ腫細胞（例えば、Ｔ細胞）、例えば、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体、またはＴＲＢＣ２上の腫瘍抗原に結合する抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、本出願の多機能性または多特異性分子または抗体分子は、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体、またはＴＲＢＣ２を発現するリンパ球を選択的に標的とする抗原結合性ドメインを含む。ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を提示するリンパ球またはリンパ腫細胞はＴ細胞であることが最も典型的であるが、がんは、非疾患発現パターンにおいて多くの崩壊を引き起こす。したがって、一部の実施形態では、リンパ腫細胞またはリンパ球はＴ細胞でなくてもよい。一部の実施形態では、リンパ腫細胞またはリンパ球はＢ細胞である。一部の実施形態では、リンパ腫細胞またはリンパ球はナチュラルキラー細胞である。
[00238]一部の実施形態では、抗原結合性ドメイン（例えば、第１の抗原結合性ドメイン）は、当該技術分野において公知の抗ＴＲＢＣ１抗体の任意のＣＤＲアミノ酸配列、フレームワーク領域（ＦＷＲ）アミノ酸配列、または可変領域アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲアミノ酸配列、フレームワーク領域（ＦＷＲ）アミノ酸配列、または可変領域アミノ酸配列はＪＯＶＩ．１から選択される。
ＴＲＢＣ１抗原結合性ドメイン
[00239]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインは、表２、表６または表３に開示される１つまたは複数のＣＤＲ（例えば、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、および／またはＶＬＣＤＲ３）、あるいはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインは、表２、表６または表３に開示される１つまたは複数のフレームワーク領域（例えば、ＶＨＦＷＲ１、ＶＨＦＷＲ２、ＶＨＦＷＲ３、ＶＨＦＷＲ４、ＶＬＦＷＲ１、ＶＬＦＷＲ２、ＶＬＦＷＲ３、および／またはＶＬＦＷＲ４）、あるいはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインは、表４に開示されるＶＨおよび／もしくはＶＬ、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインは、表５に開示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
[00240]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインは、表３Ａおよび／または３Ｂに開示される１つ以上のＣＤＲ（例えば、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、および／またはＶＬＣＤＲ３）、あるいはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインは、表３Ａおよび／または３Ｂに開示される１つまたは複数のフレームワーク領域（例えば、ＶＨＦＷＲ１、ＶＨＦＷＲ２、ＶＨＦＷＲ３、ＶＨＦＷＲ４、ＶＬＦＷＲ１、ＶＬＦＷＲ２、ＶＬＦＷＲ３、および／またはＶＬＦＷＲ４）、あるいはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインは、表４に開示されるＶＨおよび／もしくはＶＬ、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
[00241]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインは、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
[00242]一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３４６、７３５５、および２０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３４６、２０１、および２０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３５４、２０１、および２０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３５４、７３５５、および２０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00243]一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号２２３、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３６７、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号２２３、７３６８、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号２２３、２２４、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３６７、７３６８、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00244]一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３４６、７３５５、２０２、２２３、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３４６、２０１、２０２、２２３、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３４６、７３５５、２０２、７３６７、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、７３５５、２０２、２２３、７３６８、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、７３５５、２０２、２２３、２２４、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、７３５５、２０２、７３６７、７３６８、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、２０２、７３６７、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、２０２、２２３、７３６８、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、２０２、２２３、２２４、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、２０２、７３６７、７３６８、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、２０１、２０２、２２３、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、２０１、２０２、７３６７、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、２０１、２０２、２２３、７３６８、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、２０１、２０２、２２３、２２４、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、２０１、２０２、７３６７、７３６８、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、７３５５、２０２、２２３、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、７３５５、２０２、７３６７、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、７３５５、２０２、２２３、７３６８、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、７３５５、２０２、２２３、２２４、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；またはそれぞれ、配列番号７３５４、７３５５、２０２、７３６７、７３６８、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは、９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00245]一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号７３５１、２５３、２５０～２５２、２５４、７３４３、７３４４、７３５０、および７３５２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは、配列番号２５８、２５５～２５７、２５９、２６０、および７３５７～７３６０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７３５１および２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号２５３および２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00246]一部の実施形態では、リンパ腫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の腫瘍抗原に結合する抗原結合性ドメイン（例えば、第１の抗原結合性ドメイン）、例えば、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体、またはＴＲＢＣ２は、任意のＣＤＲアミノ酸配列、フレームワーク領域（ＦＷＲ）アミノ酸配列、または可変領域アミノ酸配列表２、３、３Ａ、３Ｂ、４、５、または６を含む。一部の実施形態では、リンパ腫細胞（例えば、Ｔ細胞）、例えば、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体、またはＴＲＢＣ２上の腫瘍抗原に結合する抗原結合性ドメイン（例えば、第１の抗原結合性ドメイン）は、表５の重鎖および／または軽鎖アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗原結合性ドメイン（例えば、第１の抗原結合性ドメイン）であって、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体、またはＴＲＢＣ２を発現するリンパ球を選択的に標的とする抗原結合性ドメインは、表２、３、３Ａ、３Ｂ、４、５または６に開示される任意のＣＤＲアミノ酸配列、フレームワーク領域（ＦＷＲ）アミノ酸配列、または可変領域アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体、またはＴＲＢＣ２を発現するリンパ球を選択的に標的とする抗原結合性ドメイン（例えば、第１の抗原結合性ドメイン）は、表５の重鎖および／または軽鎖アミノ酸配列を含む。ＴＲＢＣ１を含む腫瘍抗原に結合するか、またはＴＲＢＣ１を発現するリンパ球を選択的に標的とする抗原結合性ドメインは、ＴＲＢＣ１を標的とする（すなわち、ＴＲＢＣ１標的化抗原結合性ドメイン）と言うことができる。ＴＲＢＣ２を含む腫瘍抗原に結合するか、またはＴＲＢＣ２を発現するリンパ球を選択的に標的とする抗原結合性ドメインは、ＴＲＢＣ２を標的とする（すなわち、ＴＲＢＣ２標的化抗原結合性ドメイン）と言うことができる。
[00247]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２００の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２０１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２０２のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１抗原結合性ドメインは、配列番号２００のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２０１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および／または配列番号２０２のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00248]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２２３の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２２４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２２５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２２３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２２５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00249]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２０３の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号２０４のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号２０５のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号２０６のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00250]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２２６の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号２２７のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号２２８のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号２２９のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00251]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２０３のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２０４のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２０５のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２０６のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00252]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２２６のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１つ、２つ、もしくは３つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２２７のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２２８のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２２９のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00253]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２０７の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号２０８のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号２０９のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号２１０のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00254]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２０７のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２０８のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２０９のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２１０のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00255]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２１１の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号２１２のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号２１３のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号２１４のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00256]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２１１のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２１２のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２１３のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２１４のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00257]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２１５の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号２１６のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号２１７のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号２１８のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00258]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２１５のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２１６のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２１７のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２１８のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00259]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２１９の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号２２０のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号２２１のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号２２２のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00260]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２１９のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２２０のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２２１のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２２２のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00261]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２３０の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号２３２のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号２３３のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00262]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２３０のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１つ、２つ、もしくは３つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２３１のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２３２のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２３３のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00263]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２３４の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号２３５のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号２３６のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号２３７のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00264]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２３４のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１つ、２つ、もしくは３つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２３５のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２３６のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２３７のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00265]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２３８の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号２３９のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号２４０のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号２４１のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00266]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２３８のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１つ、２つ、もしくは３つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２３９のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２４０のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２４１のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00267]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２４２の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号２４３のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号２４４のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号２４５のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00268]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２４２のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１つ、２つ、もしくは３つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２４３のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２４４のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２４５のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00269]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２４６の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号２４７のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号２４８のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号２４９のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00270]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２４６のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１つ、２つ、もしくは３つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２４７のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２４８のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２４９のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00271]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５０のアミノ酸配列（または配列番号２５０に対して少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５５のアミノ酸配列（または配列番号２５５に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00272]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00273]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５１のアミノ酸配列（または配列番号２５１に対して少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00274]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５２のアミノ酸配列（または配列番号２５２に対して少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00275]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５３のアミノ酸配列（または配列番号２５３に対して少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00276]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５４のアミノ酸配列（または配列番号２５４に対して少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00277]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５６のアミノ酸配列（または配列番号２５６に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00278]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５７のアミノ酸配列（または配列番号２５７に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00279]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５８のアミノ酸配列（または配列番号２５８に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00280]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５９のアミノ酸配列（または配列番号２５９に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00281]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２６０のアミノ酸配列（または配列番号２６０対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00282]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５４のアミノ酸配列（または配列番号６１５４に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
[00283]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５５のアミノ酸配列（または配列番号６１５５に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
[00284]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５６のアミノ酸配列（または配列番号６１５６に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
[00285]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１６７のアミノ酸配列（または配列番号６１６７に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１６７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
[00286]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１６８のアミノ酸配列（または配列番号６１６８に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１６８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
[00287]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１６９のアミノ酸配列（または配列番号６１６９に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１６９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
[00288]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５４のアミノ酸配列（または配列番号６１５４に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む重鎖、および配列番号６１５６のアミノ酸配列（または配列番号６１５６に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５４のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６１５６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
[00289]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５５のアミノ酸配列（または配列番号６１５５に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む重鎖、および配列番号６１５６のアミノ酸配列（または配列番号６１５６に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６１５６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
[00290]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１６７のアミノ酸配列（または配列番号６１６７に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む重鎖、および配列番号６１６９のアミノ酸配列（または配列番号６１６９に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１６７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６１６９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
[00291]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１６８のアミノ酸配列（または配列番号６１６８に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む重鎖、および配列番号６１６９のアミノ酸配列（または配列番号６１６９に対して少なくとも約９３％、９５％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１６８のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６１６９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
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 ＴＲＢＣ２抗原結合性ドメイン
[00292]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインは、表２１または表２２に開示される１つもしくは複数のＣＤＲ（例えば、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、および／またはＶＬＣＤＲ３）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインは、表２１もしくは表２２に開示される１つまたは複数のフレームワーク領域（例えば、ＶＨＦＷＲ１、ＶＨＦＷＲ２、ＶＨＦＷＲ３、ＶＨＦＷＲ４、ＶＬＦＷＲ１、ＶＬＦＷＲ２、ＶＬＦＷＲ３、および／またはＶＬＦＷＲ４）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインは、表２３に開示されるＶＨおよび／またはＶＬ、あるいはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインは、表２４に開示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列を含む。
[00293]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインは、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
[00294]一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４４１、２０１、および７４４２のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４２２、２０１、および７４０３のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４０１、２０１、および７４０３のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７３９４、２０１、および７３９６のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７３４６、２０１、および７３９８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７３４６、２０１、および７４００のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４０５、２０１、および７４０３のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４０７、２０１、および７４０３のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４２７、２０１、および７４０３のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４３０、２０１、および７４０３のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。
[00295]一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４４３、２２４、および２２５のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４１０、２２４、および２２５のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４０９、２２４、および２２５のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。
[00296]一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４４１、２０１、７４４２、７４４３、２２４、および２２５のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４２２、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４０１、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５のアミノ酸配列（またはそれと、少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７３９４、２０１、７３９６、７４１０、２２４、および２２５のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７３９８、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７４００、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４０５、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４０７、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４２７、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４３０、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４２２、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４０１、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３９４、２０１、７３９６、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７３９８、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７４００、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４０５、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４０７、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４２７、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）；あるいはそれぞれ、配列番号７４３０、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00297]一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号７４２０、７４２３、７４１１、７４１２、７４１３、７４１４、７４１５、７４１６、７４１７、７４２５、７４２８、および７４３１からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含み、ならびに／あるいはＶＬは、配列番号７４１９および７４１８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４２０および７４１９のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４２３および７４１９のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４１１および７４１９のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４１２および７４１９のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４１３および７４１９のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４１４および７４１９のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４１５および７４１９のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４１６および７４１９のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４１７および７４１９のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４２５および７４１９のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４２８および７４１９のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４３１および７４１９のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４２０および７４１８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４２３および７４１８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４１１および７４１８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４１２および７４１８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４１３および７４１８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４１４および７４１８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４１５および７４１８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４１６および７４１８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４１７および７４１８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４２５および７４１８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４２８および７４１８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４３１および７４１８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。
[00298]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインは、配列番号７４３３、７４３４、７４３５、７４３６、および７４３７からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有する配列）を含む。
Figure 2023540248000015
Figure 2023540248000016
Figure 2023540248000017
Figure 2023540248000018
Figure 2023540248000019
Figure 2023540248000020
Figure 2023540248000021
 ＴＲＢＣ１／ＴＲＢＣ２およびＮＫｐ３０に結合する抗体分子
[00299]一部の実施形態では、本開示は、ＴＲＢＣ１およびＮＫｐ３０に結合する多機能性抗体分子を特徴とする。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は図２９Ａ～２９Ｄのいずれかに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は抗ＴＲＢＣ１ ｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ１ ｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含み、例えば、図２９Ａに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂを含み、例えば、図２９Ｂに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂおよび抗ＴＲＢＣ１ ｓｃＦｖを含み、例えば、図２９Ｃに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ１ ｓｃＦｖおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含み、例えば、図２９Ｄに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、本明細書に開示される抗ＴＲＢＣ１抗原結合性ドメイン、例えば、表２、３、３Ａ、３Ｂ、４、５または６に開示される抗ＴＲＢＣ１抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、本明細書に開示される抗ＮＫｐ３０抗原結合性ドメイン、例えば、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０および１８に開示される抗ＮＫｐ３０抗原結合性ドメインを含む。
[00300]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１およびＮＫｐ３０に結合する例示的な多機能性抗体分子は表１９に開示される。
[00301]一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、配列番号７３５１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、配列番号７３０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ、および配列番号７３０９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号７３５１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、および配列番号７３１１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号７３８２、７３８０、および７３８３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。
[00302]一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、配列番号２５３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、配列番号７３０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ、および配列番号７３０９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号２５３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、および配列番号７３１１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号７３７９、７３８０、および７３８３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。
[00303]一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、配列番号７３５１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、配列番号７３０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ、および配列番号７３０５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号７３５１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、および配列番号７３１０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号７３８２、７３８０、および７３８４（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。
[00304]一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、配列番号２５３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、配列番号７３０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ、および配列番号７３０５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号２５３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、および配列番号７３１０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号７３７９、７３８０、および７３８４（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。
Figure 2023540248000022
Figure 2023540248000023
Figure 2023540248000024
 [00305]一部の実施形態では、本開示は、ＴＲＢＣ２およびＮＫｐ３０に結合する多機能性抗体分子を特徴とする。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は図３０Ａ～３０Ｄのいずれかに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は抗ＴＲＢＣ２ Ｆａｂを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は抗ＴＲＢＣ２ ｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ２ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む、例えば、図３０Ａに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ２ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂを含む、例えば、図３０Ｂに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂおよび抗ＴＲＢＣ２ ｓｃＦｖを含む、例えば、図３０Ｃに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ２ ｓｃＦｖおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む、例えば、図３０Ｄに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、本明細書に開示される抗ＴＲＢＣ２抗原結合性ドメイン、例えば、表２１～２４に開示される抗ＴＲＢＣ２抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、本明細書に開示される抗ＮＫｐ３０抗原結合性ドメイン、例えば、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０および１８に開示される抗ＮＫｐ３０抗原結合性ドメインを含む。
[00306]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２およびＮＫｐ３０に結合する例示的な多機能性抗体分子が表２５に開示される。
[00307]一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、配列番号７４２０の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７３０２の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３０９の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号７４２０の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３１１の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号７４３８、７４３９、および７３８３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。
[00308]一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、配列番号７４２３の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７３０２の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３０９の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号７４２３の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３１１の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号７４４０、７４３９、および７３８３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。
[00309]一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、配列番号７４２０の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７３０２の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３０５の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号７４２０の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３１０の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号７４３８、７４３９、および７３８４（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。
[00310]一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、配列番号７４２３の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７３０２の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３０５の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号７４２３の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３１０の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子は、配列番号７４４０、７４３９、および７３８４（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。
Figure 2023540248000025
Figure 2023540248000026
 多機能性抗体エフェクター機能およびＦｃバリアント
[00311]一部の実施形態では、本明細書に開示される多機能性分子（例えば、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子または抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子）は、例えば、本明細書に記載されるＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、野生型Ｆｃ領域、例えば、野生型ヒトＦｃ領域である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、バリアント、例えば、Ｆｃ領域において少なくとも１個のアミノ酸残基の付加、置換または欠失を含むＦｃ領域を含み、これは、例えば、少なくとも１つのＦｃ受容体に対する親和性の低減または除去をもたらす。
[00312]抗体のＦｃ領域は、Ｆｃ受容体（例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＡ）、補体タンパク質ＣＩｑ、およびプロテインＡおよびＧなどの他の分子を含むいくつかの受容体またはリガンドと相互作用する。これらの相互作用は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞性ファゴサイトーシス（ＡＤＣＰ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を含む様々なエフェクター機能および下流シグナル伝達事象にとって必須である。
[00313]一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域を含む多機能性分子（例えば、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子または抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子）は、Ｆｃ受容体、例えば、本明細書に記載されるＦｃ受容体に対する親和性が低減、例えば、除去されている。一部の実施形態では、低減された親和性は、野生型Ｆｃ領域とその他は類似の抗体と比較される。
[00314]一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域を含む多機能性分子（例えば、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子または抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子）は以下の特性のうちの１つまたは複数を有する：（１）低減したエフェクター機能（例えば、低減したＡＤＣＣ、ＡＤＣＰおよび／またはＣＤＣ）；（２）１つもしくは複数のＦｃ受容体への低減した結合；および／または（３）Ｃ１ｑ補体への低減した結合。一部の実施形態では、特性（１）～（３）のうちのいずれか１つ、またはすべての低減は、野生型Ｆｃ領域とその他は類似の抗体と比較される。
[00315]一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域を含む多機能性分子（例えば、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子または抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子）は、ヒトＦｃ受容体、例えば、ＦｃγＲ Ｉ、ＦｃγＲ ＩＩおよび／またはＦｃγＲ ＩＩＩへの親和性が低減している。一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域を含む多機能性分子（例えば、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子または抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子）は、ヒトＩｇＧ１領域またはヒトＩｇＧ４領域を含む。
[00316]例示的なＦｃ領域バリアントは表２０に提供され、Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｏ、（２０１９） Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；ｖｏｌ １０、ａｒｔｉｃｌｅ １２９６にも開示されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
[00317]一部の実施形態では、多機能性分子（例えば、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子または抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子）は、Ｆｃ領域バリアント、例えば、表２０に開示される突然変異のいずれか１つもしくはすべて、または任意の組合せを含む。一部の実施形態では、多機能性分子（例えば、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子または抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子）は、Ａｓｎ２９７Ａｌａ（Ｎ２９７Ａ）突然変異を含む。一部の実施形態では、多機能性分子（例えば、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体分子または抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体分子）は、Ｌｅｕ２３４Ａｌａ／Ｌｅｕ２３５Ａｌａ（ＬＡＬＡ）突然変異を含む。
Figure 2023540248000027
 ＴＲＢＣ１を標的化する抗体分子
[00318]別の態様では、本開示は、抗体分子、例えば、ＴＲＢＣ１に結合するモノクローナル抗体分子、またはその断片を特徴とする。
[00319]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する抗体分子またはその断片は、表２、表６、もしくは表３に開示される１つもしくは複数のＣＤＲ（例えば、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、および／またはＶＬＣＤＲ３）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する抗体分子またはその断片は、表２、表６、もしくは表３に開示される１つもしくは複数のフレームワーク領域（例えば、ＶＨＦＷＲ１、ＶＨＦＷＲ２、ＶＨＦＷＲ３、ＶＨＦＷＲ４、ＶＬＦＷＲ１、ＶＬＦＷＲ２、ＶＬＦＷＲ３、および／またはＶＬＦＷＲ４）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する抗体分子、またはその断片は、表４に開示されるＶＨおよび／もしくはＶＬ、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する抗体分子、またはその断片は、表５に開示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
[00320]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する抗体分子、またはその断片は、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
[00321]一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３４６、７３５５、および２０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３４６、２０１、および２０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３５４、２０１、および２０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３５４、７３５５、および２０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00322]一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号２２３、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３６７、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号２２３、７３６８、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号２２３、２２４、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３６７、７３６８、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00323]一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３４６、７３５５、２０２、２２３、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３４６、２０１、２０２、２２３、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３４６、７３５５、２０２、７３６７、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、７３５５、２０２、２２３、７３６８、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、７３５５、２０２、２２３、２２４、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、７３５５、２０２、７３６７、７３６８、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、２０２、７３６７、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、２０２、２２３、７３６８、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、２０２、２２３、２２４、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、２０２、７３６７、７３６８、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、２０１、２０２、２２３、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、２０１、２０２、７３６７、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、２０１、２０２、２２３、７３６８、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、２０１、２０２、２２３、２２４、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、２０１、２０２、７３６７、７３６８、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、７３５５、２０２、２２３、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、７３５５、２０２、７３６７、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、７３５５、２０２、２２３、７３６８、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３５４、７３５５、２０２、２２３、２２４、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；またはそれぞれ、配列番号７３５４、７３５５、２０２、７３６７、７３６８、および７３６９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00324]一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号７３５１、２５３、２５０～２５２、２５４、７３４３、７３４４、７３５０、および７３５２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに／またはＶＬは、配列番号２５８、２５５～２５７、２５９、２６０、および７３５７～７３６０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７３５１および２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号２５３および２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00325]一部の実施形態では、抗体分子またはその断片は、
配列番号２１５の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２１６のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２１７のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２１８のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
配列番号２３８の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２３９のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２４０のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号２４１のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
[00326]一部の実施形態では、抗体分子またはその断片は、配列番号２００のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２０１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および／または配列番号２０２のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00327]一部の実施形態では、抗体分子またはその断片は、配列番号２２３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２２５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00328]一部の実施形態では、抗体分子またはその断片は、配列番号２５３のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨ、および／または配列番号２５８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子またはその断片は、配列番号２５３および／または２５８と実質的に相同であるＶＨおよび／またはＶＬを含む。
ＴＲＢＣ２を標的とする抗体分子
[00329]別の態様では、本開示は、抗体分子、例えば、ＴＲＢＣ２に結合するモノクローナル抗体分子、またはその断片を特徴とする。
[00330]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗体分子、またはその断片は、表２１もしくは表２２に開示される１つもしくは複数のＣＤＲ（例えば、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、および／またはＶＬＣＤＲ３）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗体分子、またはその断片は、表２１もしくは表２２に開示される１つもしくは複数のフレームワーク領域（例えば、ＶＨＦＷＲ１、ＶＨＦＷＲ２、ＶＨＦＷＲ３、ＶＨＦＷＲ４、ＶＬＦＷＲ１、ＶＬＦＷＲ２、ＶＬＦＷＲ３、および／またはＶＬＦＷＲ４）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗体分子、またはその断片は、表２３に開示されるＶＨおよび／もしくはＶＬ、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗体分子、またはその断片は、表２４に開示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
[00331]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗体分子、またはその断片は、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
[00332]一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４４１、２０１、および７４４２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４２２、２０１、および７４０３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４０１、２０１、および７４０３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３９４、２０１、および７３９６（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３４６、２０１、および７３９８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３４６、２０１、および７４００（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４０５、２０１、および７４０３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４０７、２０１、および７４０３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４２７、２０１、および７４０３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４３０、２０１、および７４０３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00333]一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４４３、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00334]一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４４１、２０１、７４４２、７４４３、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４２２、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４０１、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３４９、２０１、７３９６、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７３９８、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７４００、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４０５、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４０７、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４２７、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４３０、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４２２、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４０１、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３９４、２０１、７３９６、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７３９８、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７４００、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４０５、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４０７、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ、配列番号７４２７、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）；またはそれぞれ、配列番号７４３０、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00335]一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号７４２０、７４２３、７４１１、７４１２、７４１３、７４１４、７４１５、７４１６、７４１７、７４２５、７４２８、および７４３１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに／またはＶＬは、配列番号７４１９および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４２０および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４２３および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４１１および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４１２および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４１３および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４１４および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４１５および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４１６および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４１７および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４２５および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４２８および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４３１および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４２０および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４２３および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４１１および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４１２および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４１３および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４１４および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４１５および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４１６および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４１７および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４２５および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４２８および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７４３１および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00336]別の態様では、本開示は、（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）またはＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）に選択的に結合する第１の抗原結合性ドメイン、および（ｉｉ）例えば、Ｃ１ｑに結合することによって、補体経路を活性化する補体活性化ドメインを含む抗体分子、例えば、ＩｇＭ抗体分子を特徴とする。一部の実施形態では、抗体分子、例えば、ＩｇＭ抗体分子は、ＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、例えば、四量体、五量体、および／または六量体に多量体化し、補体経路を活性化することができるＩｇＭ抗体分子である。一部の実施形態では、ＩｇＭ抗体分子は、配列番号６１７３のアミノ酸配列（または配列番号６１７３と少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む重鎖を含むＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインを含む。
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＦＩＮＰＹＮＤＤＩＱＳＮＥＲＦＲＧＲＶＴＩＴＳＤＫＳＴＴＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＡＧＹＮＦＤＧＡＹＲＦＦＤＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＳＡＳＡＰＴＬＦＰＬＶＳＣＥＮＳＰＳＤＴＳＳＶＡＶＧＣＬＡＱＤＦＬＰＤＳＩＴＦＳＷＫＹＫＮＮＳＤＩＳＳＴＲＧＦＰＳＶＬＲＧＧＫＹＡＡＴＳＱＶＬＬＰＳＫＤＶＭＱＧＴＤＥＨＶＶＣＫＶＱＨＰＮＧＮＫＥＫＮＶＰＬＰＶＩＡＥＬＰＰＫＶＳＶＦＶＰＰＲＤＧＦＦＧＮＰＲＫＳＫＬＩＣＱＡＴＧＦＳＰＲＱＩＱＶＳＷＬＲＥＧＫＱＶＧＳＧＶＴＴＤＱＶＱＡＥＡＫＥＳＧＰＴＴＹＫＶＴＳＴＬＴＩＫＥＳＤＷＬＧＱＳＭＦＴＣＲＶＤＨＲＧＬＴＦＱＱＮＡＳＳＭＣＶＰＤＱＤＴＡＩＲＶＦＡＩＰＰＳＦＡＳＩＦＬＴＫＳＴＫＬＴＣＬＶＴＤＬＴＴＹＤＳＶＴＩＳＷＴＲＱＮＧＥＡＶＫＴＨＴＮＩＳＥＳＨＰＮＡＴＦＳＡＶＧＥＡＳＩＣＥＤＤＷＮＳＧＥＲＦＴＣＴＶＴＨＴＤＬＰＳＰＬＫＱＴＩＳＲＰＫＧＶＡＬＨＲＰＤＶＹＬＬＰＰＡＲＥＱＬＮＬＲＥＳＡＴＩＴＣＬＶＴＧＦＳＰＡＤＶＦＶＱＷＭＱＲＧＱＰＬＳＰＥＫＹＶＴＳＡＰＭＰＥＰＱＡＰＧＲＹＦＡＨＳＩＬＴＶＳＥＥＥＷＮＴＧＥＴＹＴＣＶＶＡＨＥＡＬＰＮＲＶＴＥＲＴＶＤＫＳＴＧＫＰＴＬＹＮＶＳＬＶＭＳＤＴＡＧＴＣＹ（配列番号６１７３）。
[00337]一部の実施形態では、ＩｇＭ抗体分子は、配列番号６１７４のアミノ酸配列（または配列番号６１７４と少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む軽鎖を含むＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインを含む。
[00338]ＭＫＮＨＬＬＦＷＧＶＬＡＶＦＩＫＡＶＨＶＫＡＱＥＤＥＲＩＶＬＶＤＮＫＣＫＣＡＲＩＴＳＲＩＩＲＳＳＥＤＰＮＥＤＩＶＥＲＮＩＲＩＩＶＰＬＮＮＲＥＮＩＳＤＰＴＳＰＬＲＴＲＦＶＹＨＬＳＤＬＣＫＫＣＤＰＴＥＶＥＬＤＮＱＩＶＴＡＴＱＳＮＩＣＤＥＤＳＡＴＥＴＣＹＴＹＤＲＮＫＣＹＴＡＶＶＰＬＶＹＧＧＥＴＫＭＶＥＴＡＬＴＰＤＡＣＹＰＤ（配列番号６１７４）。
[00339]一部の実施形態では、ＩｇＭ抗体分子は、配列番号６１７３および６１７４のアミノ酸配列（または配列番号６１７３および６１７４と少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）ならびに本明細書、例えば、表３または表４に提供される軽鎖配列のアミノ酸配列を含むＴＲＢＣ１を標的とする抗原結合性ドメインを含む。
[00340]一部の実施形態では、補体活性化ドメインは、Ｃ１ｑ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、またはＩｇＥの一部に結合し得るか、またはそれらによって結合され得る抗体分子の一部を含む。一部の実施形態では、補体活性化ドメインは、Ｃｈ２、Ｃｈ３、またはＣｈ４ドメインを含む。
[00341]理論に拘泥するものではないが、標的細胞（例えば、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２発現細胞、例えば、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を発現するリンパ球、例えば、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を発現するリンパ腫細胞）に近接する補体活性化が標的細胞死を誘導し得ると考えられる。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法における抗体分子、例えば、ＩｇＭ抗体分子、または多機能性分子の使用は、標的細胞の補体媒介性細胞死を誘導する。
[00342]別の態様では、本開示は、ＴＲＢＣ１およびＮＫｐ３０に結合する多特異性抗体分子（例えば、二特異性抗体分子）を特徴とする。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、ＴＲＢＣ１に結合する１つまたは複数の部分、例えば、ＴＲＢＣ１に結合する１つまたは複数のＦａｂ、例えば、ＴＲＢＣ１に結合する１つまたは２つのＦａｂを含む。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、ＮＫｐ３０に結合する１つまたは複数の部分、例えば、ＮＫｐ３０に結合する１つまたは複数のｓｃＦｖ、例えば、ＮＫｐ３０に結合する１つまたは２つのｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する部分は、本明細書に開示される抗ＴＲＢＣ１配列を含み、例えば、表２～５に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、重鎖、もしくは軽鎖配列、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０に結合する部分は、本明細書に開示される抗ＮＫｐ３０配列を含み、例えば、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、重鎖、もしくは軽鎖配列、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
[00343]一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、図１Ａに示される構成を含む。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ１抗体分子および抗ＮＫｐ３０抗体分子、例えば、２つの重鎖および２つの軽鎖を含む抗ＴＲＢＣ１抗体分子、ならびに抗ＴＲＢＣ１抗体の重鎖の１つのＮ末端に融合している抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖は、例えば、ノブ・アンド・ホール（「ｋｎｏｂ－ａｎｄ－ｈｏｌｅ」）突然変異によってヘテロ二量体を形成する。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖はＮ２９７Ａ突然変異を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖はＮ２９７Ａ突然変異を含まない。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、第１の鎖、第２の鎖、第３の鎖、および第４の鎖を含み、第１の鎖は、抗ＴＲＢＣ１軽鎖可変領域（ＶＬ）および軽鎖定常領域（ＣＬ）を含み、第２の鎖は、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ、抗ＴＲＢＣ１重鎖可変領域（ＶＨ）、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、第３の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、第４の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＬおよびＣＬを含む。
[00344]一部の実施形態では、多特異性抗体分子は図１Ｂに示される構成を含む。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ１抗体分子および抗ＮＫｐ３０抗体分子を含む。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ、および２つのＦｃ鎖を含むＦｃ二量体を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂの重鎖のＣ末端は一方のＦｃ鎖のＮ末端に融合し、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖは他方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。一部の実施形態では、２つのＦｃ鎖は、例えば、ノブ・アンド・ホール突然変異によってヘテロ二量体を形成する。一部の実施形態では、２つのＦｃ鎖はＮ２９７Ａ突然変異を含む。一部の実施形態では、２つのＦｃ鎖はＮ２９７Ａ突然変異を含まない。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、第１の鎖、第２の鎖、および第３の鎖を含み、第１の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＬおよびＣＬを含み、第２の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、第３の鎖は、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。
[00345]一部の実施形態では、多特異性抗体分子は図１Ｃに示される構成を含む。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ１抗体分子および抗ＮＫｐ３０抗体分子、例えば、２つの重鎖および２つの軽鎖を含む抗ＴＲＢＣ１抗体分子、ならびに抗ＴＲＢＣ１抗体分子の２つの軽鎖のＣ末端にそれぞれ融合している２つの抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖はホモ二量体を形成する。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖はＮ２９７Ａ突然変異を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖はＮ２９７Ａ突然変異を含まない。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、第１の鎖、第２の鎖、第３の鎖、および第４の鎖を含み、第１の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、ＣＬ、および抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含み、第２の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、第３の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、第４の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、ＣＬ、および抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む。
[00346]一部の実施形態では、多特異性抗体分子は図１Ｄに示される構成を含む。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ１抗体分子および抗ＮＫｐ３０抗体分子、例えば、２つの重鎖および２つの軽鎖を含む抗ＴＲＢＣ１抗体分子、ならびに抗ＴＲＢＣ１抗体分子の２つの重鎖のＮ末端にそれぞれ融合している２つの抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖はホモ二量体を形成する。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖はＮ２９７Ａ突然変異を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖はＮ２９７Ａ突然変異を含まない。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、第１の鎖、第２の鎖、第３の鎖、および第４の鎖を含み、第１の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＬおよびＣＬを含み、第２の鎖は、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ、抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、第３の鎖は、抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ、抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、第４の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＬおよびＣＬを含む。
[00347]別の態様では、本開示は、ＴＲＢＣ１に結合する部分およびＴＲＡＩＬ分子（例えば、三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子）を含む抗体分子を特徴とする。一部の実施形態では、抗体分子は、ＴＲＢＣ１に結合する１つまたは複数の部分、例えば、ＴＲＢＣ１に結合する１つまたは複数のＦａｂ、例えば、ＴＲＢＣ１に結合する１つのＦａｂを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する部分は、本明細書に開示される抗ＴＲＢＣ１配列を含み、例えば、表２～５に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、重鎖、もしくは軽鎖配列、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＴＲＡＩＬ分子（例えば、三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子）を含む。一部の実施形態では、ＴＲＡＩＬの各単量体は、ヒトＴＲＡＩＬのアミノ酸残基１２２～２８１、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＡＩＬの各単量体は、ヒトＴＲＡＩＬのアミノ酸残基９５～２８１、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
[00348]一部の実施形態では、抗体分子は図２Ａ～２Ｆに示される構成を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＴＲＢＣ１に結合する部分および三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬを含み、例えば、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子、ならびに２つのＦｃ鎖を含むＦｃ二量体を含む。一部の実施形態では、２つのＦｃ鎖は、例えば、ノブ・アンド・ホールド（ｋｎｏｂ－ａｎｄ－ｈｏｌｄ）突然変異によってヘテロ二量体を形成する。一部の実施形態では、２つのＦｃ鎖はＮ２９７Ａ突然変異を含む。一部の実施形態では、２つのＦｃ鎖はＮ２９７Ａ突然変異を含まない。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂの重鎖のＣ末端は、一方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。一部の実施形態では、三量体、二量体、または単量体ＴＲＡＩＬ分子は、他方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。一部の実施形態では、抗体分子は、第１の鎖、第２の鎖、および第３の鎖を含む。一部の実施形態では、第１の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＬおよびＣＬを含み、例えば、配列番号６１６９、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、第２の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、例えば、配列番号６１６７、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、第３の鎖は、三量体ＴＲＡＩＬ分子、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、例えば、配列番号６１５９もしくは６１６２、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、第３の鎖は、二量体ＴＲＡＩＬ分子、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、例えば、配列番号６１５８もしくは６１６１、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、第３の鎖は、単量体ＴＲＡＩＬ分子、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、例えば、配列番号６１５７もしくは６１６０、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列のアミノ酸配列を含む。
[00349]別の態様では、本開示は、ＴＲＢＣ１およびＤＲ５に結合する多特異性抗体分子（例えば、二特異性抗体分子）を特徴とする。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、ＴＲＢＣ１に結合する１つまたは複数の部分、例えば、ＴＲＢＣ１に結合する１つまたは複数のＦａｂ、例えば、ＴＲＢＣ１に結合する１つのＦａｂを含む。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、ＤＲ５に結合する１つまたは複数の部分、例えば、ＤＲ５に結合する１つまたは複数のｓｃＦｖ、例えば、ＤＲ５に結合する１つまたは２つのｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１に結合する部分は、本明細書に開示される抗ＴＲＢＣ１配列を含み、例えば、表２～５に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、重鎖、もしくは軽鎖配列、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＤＲ５に結合する部分は、本明細書に開示される抗ＤＲ５配列を含み、例えば、表１１に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、重鎖、もしくは軽鎖配列、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
[00350]一部の実施形態では、多特異性抗体分子は図３Ａに示される構成を含む。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ、抗ＤＲ５ ｓｃＦｖ、および２つのＦｃ鎖を含むＦｃ二量体を含む。一部の実施形態では、２つのＦｃ鎖は、例えば、ノブ・アンド・ホールド突然変異によってヘテロ二量体を形成する。一部の実施形態では、２つのＦｃ鎖はＮ２９７Ａ突然変異を含む。一部の実施形態では、２つのＦｃ鎖はＮ２９７Ａ突然変異を含まない。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂの重鎖のＣ末端は、一方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。一部の実施形態では、抗ＤＲ５ ｓｃＦｖは、他方のＦｃ鎖のＮ末端に融合している。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、第１の鎖、第２の鎖、および第３の鎖を含む。一部の実施形態では、第１の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＬおよびＣＬを含み、例えば、配列番号６１６９、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、第２の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、例えば、配列番号６１６７、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、第３の鎖は、抗ＤＲ５、ｓｃＦｖ、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、例えば、配列番号６１６３、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列のアミノ酸配列を含む。
[00351]一部の実施形態では、多特異性抗体分子は図３Ｂに示される構成を含む。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ１抗体分子および抗ＤＲ５抗体分子、例えば、２つの重鎖および２つの軽鎖を含む抗ＴＲＢＣ１抗体分子、ならびに抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの軽鎖のＣ末端にそれぞれ融合している２つの抗ＤＲ５ ｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖はＮ２９７Ａ突然変異を含む。一部の実施形態では、抗ＴＲＢＣ１抗体の２つの重鎖はＮ２９７Ａ突然変異を含まない。一部の実施形態では、多特異性抗体分子は、第１の鎖、第２の鎖、第３の鎖、および第４の鎖を含む。一部の実施形態では、第１の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、ＣＬ、および抗ＤＲ５ ｓｃＦｖを含み、例えば、配列番号６１７０、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、第２の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、例えば、配列番号６１６８、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、第４の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含み、例えば、配列番号６１６８、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、第１の鎖は、抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、ＣＬ、および抗ＤＲ５ ｓｃＦｖを含み、例えば、配列番号６１７０、またはそれと少なくとも７０、８０、９０、９５、もしくは９９％の同一性を有する配列のアミノ酸配列を含む。
[00352]本明細書に開示される抗体分子の使用には、本明細書に開示されるがん（例えば、ＴＲＢＣ１を発現するがん）を処置する方法、本明細書に開示される処置を必要とする対象を同定、評価、または選択する（例えば、対象がＴＲＢＣ１を発現するがん細胞を有するかどうかを決定する）方法、および実験室または診断分析方法（例えば、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ１発現細胞の存在および／またはレベルを検出することを含む免疫学的アッセイ）が挙げられるが、これらに限定されない。
サイトカイン分子およびサイトカイン阻害剤分子
[00353]サイトカインは、一般に、例えば、シグナル伝達経路を通じて、細胞活性に影響を及ぼすポリペプチドである。よって、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインは有用であり、細胞膜の外側からシグナルを伝達して細胞内の応答をモジュレートする受容体媒介性のシグナル伝達と関連付けられ得る。サイトカインは、免疫応答のメディエーターであるタンパク質性のシグナル伝達化合物である。それらは、増殖、分化および細胞生存／アポトーシスを含む多くの異なる細胞機能を制御し、サイトカインはまた、ウイルス感染症および自己免疫疾患を含むいくつかの病態生理学的プロセスに関与する。サイトカインは、自然免疫系（単球、マクロファージ、樹状細胞）ならびに適応免疫系（ＴおよびＢ細胞）の両方の様々な細胞によって様々な刺激下で合成される。サイトカインは、炎症促進性および抗炎症性の２つの群に分類することができる。ＩＦＮγ、ＩＬ－１、ＩＬ－６およびＴＮＦ－アルファを含む炎症促進性サイトカインは、主に、自然免疫細胞およびＴｈ１細胞に由来する。ＩＬ－１０、ＩＬ－４、ＩＬ－１３およびＩＬ－５を含む抗炎症性サイトカインは、Ｔｈ２免疫細胞から合成される。
[00354]本開示は、とりわけ、１つまたは複数のサイトカイン分子、例えば、免疫調節性（例えば、炎症促進性）サイトカインおよびそのバリアント、例えば、機能的バリアントを含む、例えば、それを含有するように操作された多特異性（例えば、二、三、四特異性）または多機能性分子を提供する。したがって、一部の実施形態では、サイトカイン分子は、インターロイキンまたはバリアント、例えば、その機能的バリアントである。一部の実施形態では、インターロイキンは炎症促進性インターロイキンである。一部の実施形態では、インターロイキンは、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、インターロイキン－２１（ＩＬ－２１）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、またはインターフェロンガンマから選択される。一部の実施形態では、サイトカイン分子は炎症促進性サイトカインである。
[00355]ある特定の実施形態では、サイトカインは一本鎖サイトカインである。ある特定の実施形態では、サイトカインは、多鎖サイトカインである（例えば、サイトカインは、２つまたはより多くの（例えば、２つの）ポリペプチド鎖を含む。例示的な多鎖サイトカインはＩＬ－１２である。
[00356]有用なサイトカインの例には、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、ＴＧＦ－β、ＴＮＦ－α、およびＴＮＦβが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインは、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１βおよびＴＧＦ－βの群から選択されるサイトカインである。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＦＮ－α、およびＩＦＮ－γの群から選択されるサイトカインである。ある特定の実施形態では、サイトカインは、Ｎ－および／またはＯ－グリコシル化部位を除去するように突然変異される。グリコシル化の排除は、組換え産生において得られ得る製造物の均質性を増加させる。
[00357]一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインはＩＬ－２である。詳細な実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、活性化Ｔリンパ球細胞の増殖、活性化Ｔリンパ球細胞の分化、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）活性、活性化Ｂ細胞の増殖、活性化Ｂ細胞の分化、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖、ＮＫ細胞の分化、活性化Ｔ細胞またはＮＫ細胞によるサイトカイン分泌、およびＮＫ／リンパ球活性化キラー（ＬＡＫ）抗腫瘍細胞傷害性からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。別の特定の実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２受容体のアルファ－サブユニットに対して低減した結合親和性を有する突然変異体ＩＬ－２サイトカインである。ベータ－およびガンマ－サブユニット（それぞれ、ＣＤ１２２およびＣＤ１３２としても公知）と一緒に、アルファ－サブユニット（ＣＤ２５としても公知）はヘテロ三量体高親和性ＩＬ－２受容体を形成するが、β－およびγ－サブユニットのみからなる二量体受容体は中親和性ＩＬ－２受容体と呼ばれる。ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５１９９１（これにより参照により全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、ＩＬ－２受容体のアルファ－サブユニットに対して低減した結合を有する突然変異体ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポリペプチドと比較して、制御性Ｔ細胞中でＩＬ－２シグナル伝達を誘導する低減した能力を有し、Ｔ細胞中でより少ない活性化誘導性細胞死（ＡＩＣＤ）を誘導し、かつｉｎ ｖｉｖｏでの低減した毒性プロファイルを有する。低減した毒性を有するそのようなサイトカインの使用は、Ｆｃドメインの存在に起因して長い血清半減期を有する本発明による多特異性または多機能性ポリペプチドにおいて特に有利である。一実施形態では、本発明による多特異性または多機能性ポリペプチドの突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２受容体のアルファ－サブユニット（ＣＤ２５）に対する突然変異体ＩＬ－２サイトカインの親和性を低減しまたは消失させるが、突然変異していないＩＬ－２サイトカインと比較して、中親和性ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２受容体のβおよびγサブユニットからなる）に対する突然変異体ＩＬ－２サイトカインの親和性を保存する少なくとも１つのアミノ酸突然変異を含む。一実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸突然変異はアミノ酸置換である。詳細な実施形態では、突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、ヒトＩＬ－２の残基４２、４５、および７２に対応する位置から選択される１つ、２つまたは３つの位置における１つ、２つまたは３つのアミノ酸置換を含む。より詳細な実施形態では、突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、ヒトＩＬ－２の残基４２、４５および７２に対応する位置における３つのアミノ酸置換を含む。よりいっそう詳細な実施形態では、突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、アミノ酸置換Ｆ４２Ａ、Ｙ４５ＡおよびＬ７２Ｇを含むヒトＩＬ－２である。一実施形態では、突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、ヒトＩＬ－２の３位に対応する位置におけるアミノ酸突然変異を追加的に含み、これはＩＬ－２のＯ－グリコシル化部位を排除する。特に、前記追加のアミノ酸突然変異は、スレオニン残基をアラニン残基によって置き換えるアミノ酸置換である。本発明において有用な特定の突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、ヒトＩＬ－２の残基３、４２、４５および７２に対応する位置における４つのアミノ酸置換を含む。特定のアミノ酸置換は、Ｔ３Ａ、Ｆ４２Ａ、Ｙ４５ＡおよびＬ７２Ｇである。ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５１９９１および付加された実施例において実証されるように、前記四重突然変異体ＩＬ－２ポリペプチド（ＩＬ－２ ｑｍ）は、ＣＤ２５への検出可能な結合を呈さず、Ｔ細胞においてアポトーシスを誘導する低減した能力を呈し、制御性Ｔ細胞（Ｔ．ｓｕｂ．ｒｅｇ ｃｅｌｌｓ）においてＩＬ－２シグナル伝達を誘導する低減した能力を呈し、かつｉｎ ｖｉｖｏでの低減した毒性プロファイルを呈する。しかしながら、それは、エフェクター細胞においてＩＬ－２シグナル伝達を活性化させ、エフェクター細胞の増殖を誘導し、かつＮＫ細胞により二次的なサイトカインとしてＩＦＮ－γを生成させる能力を保持する。
[00358]上記の実施形態のいずれかによるＩＬ－２または突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、発現または安定性の増加などのさらなる利点を提供する追加の突然変異を含んでもよい。例えば、１２５位におけるシステインは、ジスルフィド架橋によるＩＬ－２二量体の形成を回避するために、アラニンなどの中性アミノ酸で置き換えられてもよい。そのため、ある特定の実施形態では、本発明による多特異性または多機能性ポリペプチドのＩＬ－２または突然変異体ＩＬ－２サイトカインは、ヒトＩＬ－２の残基１２５に対応する位置における追加のアミノ酸突然変異を含む。一実施形態では、前記追加のアミノ酸突然変異はアミノ酸置換Ｃ１２５Ａである。
[00359]詳細な実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのＩＬ－２サイトカインは、配列番号７２２７
［ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ］のポリペプチド配列を含む。別の詳細な実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのＩＬ－２サイトカインは、配列番号７２２８［ＡＰＡＳＳＳＴＫＫＴ ＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤ ＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮ ＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＡＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥ ＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＧＡＱＳＫＮＦＨＬ ＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮ ＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ］のポリペプチド配列を含む。
[00360]別の実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインはＩＬ－１２である。詳細な実施形態では、前記ＩＬ－１２サイトカインは一本鎖ＩＬ－１２サイトカインである。さらにより詳細な実施形態では、一本鎖ＩＬ－１２サイトカインは、配列番号７２２９
［ＩＷＥＬＫＫＤＶＹＶＶＥＬＤＷＹＰＤＡＰＧＥＭＶＶＬＴＣＤＴＰＥＥＤＧＩＴＷＴＬＤＱＳＳＥＶＬＧＳＧＫＴＬＴＩＱＶＫＥＦＧＤＡＧＱＹＴＣＨＫＧＧＥＶＬＳＨＳＬＬＬＬＨＫＫＥＤＧＩＷＳＴＤＩＬＫＤＱＫＥＰＫＮＫＴＦＬＲＣＥＡＫＮＹＳＧＲＦＴＣＷＷＬＴＴＩＳＴＤＬＴＦＳＶＫＳＳＲＧＳＳＤＰＱＧＶＴＣＧＡＡＴＬＳＡＥＲＶＲＧＤＮＫＥＹＥＹＳＶＥＣＱＥＤＳＡＣＰＡＡＥＥＳＬＰＩＥＶＭＶＤＡＶＨＫＬＫＹＥＮＹＴＳＳＦＦＩＲＤＩＩＫＰＤＰＰＫＮＬＱＬＫＰＬＫＮＳＲＱＶＥＶＳＷＥＹＰＤＴＷＳＴＰＨＳＹＦＳＬＴＦＣＶＱＶＱＧＫＳＫＲＥＫＫＤＲＶＦＴＤＫＴＳＡＴＶＩＣＲＫＮＡＳＩＳＶＲＡＱＤＲＹＹＳＳＳＷＳＥＷＡＳＶＰＣＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＲＮＬＰＶＡＴＰＤＰＧＭＦＰＣＬＨＨＳＱＮＬＬＲＡＶＳＮＭＬＱＫＡＲＱＴＬＥＦＹＰＣＴＳＥＥＩＤＨＥＤＩＴＫＤＫＴＳＴＶＥＡＣＬＰＬＥＬＴＫＮＥＳＣＬＮＳＲＥＴＳＦＩＴＮＧＳＣＬＡＳＲＫＴＳＦＭＭＡＬＣＬＳＳＩＹＥＤＬＫＭＹＱＶＥＦＫＴＭＮＡＫＬＬＭＤＰＫＲＱＩＦＬＤＱＮＭＬＡＶＩＤＥＬＭＱＡＬＮＦＮＳＥＴＶＰＱＫＳＳＬＥＥＰＤＦＹＫＴＫＩＫＬＣＩＬＬＨＡＦＲＩＲＡＶＴＩＤＲＶＭＳＹＬＮＡＳ］のポリペプチド配列を含む。一実施形態では、ＩＬ－１２サイトカインは、ＮＫ細胞の増殖、ＮＫ細胞の分化、Ｔ細胞の増殖、およびＴ細胞の分化からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。
[00361]別の実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインはＩＬ－１０である。詳細な実施形態では、前記ＩＬ－１０サイトカインは一本鎖ＩＬ－１０サイトカインである。さらにより詳細な実施形態では、一本鎖ＩＬ－１０サイトカインは、配列番号７２３０
［ＳＰＧＱＧＴＱＳＥＮＳＣＴＨＦＰＧＮＬＰＮＭＬＲＤＬＲＤＡＦＳＲＶＫＴＦＦＱＭＫＤＱＬＤＮＬＬＬＫＥＳＬＬＥＤＦＫＧＹＬＧＣＱＡＬＳＥＭＩＱＦＹＬＥＥＶＭＰＱＡＥＮＱＤＰＤＩＫＡＨＶＮＳＬＧＥＮＬＫＴＬＲＬＲＬＲＲＣＨＲＦＬＰＣＥＮＫＳＫＡＶＥＱＶＫＮＡＦＮＫＬＱＥＫＧＩＹＫＡＭＳＥＦＤＩＦＩＮＹＩＥＡＹＭＴＭＫＩＲＮＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＳＰＧＱＧＴＱＳＥＮＳＣＴＨＦＰＧＮＬＰＮＭＬＲＤＬＲＤＡＦＳＲＶＫＴＦＦＱＭＫＤＱＬＤＮＬＬＬＫＥＳＬＬＥＤＦＫＧＹＬＧＣＱＡＬＳＥＭＩＱＦＹＬＥＥＶＭＰＱＡＥＮＱＤＰＤＩＫＡＨＶＮＳＬＧＥＮＬＫＴＬＲＬＲＬＲＲＣＨＲＦＬＰＣＥＮＫＳＫＡＶＥＱＶＫＮＡＦＮＫＬＱＥＫＧＩＹＫＡＭＳＥＦＤＩＦＩＮＹＩＥＡＹＭＴＭＫＩＲＮ］のポリペプチド配列を含む。別の詳細な実施形態では、ＩＬ－１０サイトカインは単量体ＩＬ－１０サイトカインである。より詳細な実施形態では、単量体ＩＬ－１０サイトカインは、配列番号７２３１
［ＳＰＧＱＧＴＱＳＥＮＳＣＴＨＦＰＧＮＬＰＮＭＬＲＤＬＲＤＡＦＳＲＶＫＴＦＦＱＭＫＤＱＬＤＮＬＬＬＫＥＳＬＬＥＤＦＫＧＹＬＧＣＱＡＬＳＥＭＩＱＦＹＬＥＥＶＭＰＱＡＥＮＱＤＰＤＩＫＡＨＶＮＳＬＧＥＮＬＫＴＬＲＬＲＬＲＲＣＨＲＦＬＰＣＥＮＧＧＧＳＧＧＫＳＫＡＶＥＱＶＫＮＡＦＮＫＬＱＥＫＧＩＹＫＡＭＳＥＦＤＩＦＩＮＹＩＥＡＹＭＴＭＫＩＲＮ］のポリペプチド配列を含む。一実施形態では、ＩＬ－１０サイトカインは、サイトカイン分泌の阻害、抗原提示細胞による抗原提示の阻害、酸素ラジカル放出の低減、およびＴ細胞増殖の阻害からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。サイトカインがＩＬ－１０である本発明による多特異性または多機能性ポリペプチドは、例えば、炎症性障害の処置における、炎症の下方調節のために特に有用である。
[00362]別の実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインはＩＬ－１５である。詳細な実施形態では、前記ＩＬ－１５サイトカインは、ＩＬ－１５受容体のα－サブユニットに対して低減した結合親和性を有する突然変異体ＩＬ－１５サイトカインである。理論に拘泥するものではないが、ＩＬ－１５受容体のアルファ－サブユニットへの低減した結合を有する突然変異体ＩＬ－１５ポリペプチドは、野生型ＩＬ－１５ポリペプチドと比較して、身体の全体を通じて線維芽細胞に結合する低減した能力を有し、向上した薬物動態および毒性プロファイルをもたらす。記載される突然変異体ＩＬ－２および突然変異体ＩＬ－１５エフェクター部分などの低減した毒性を有するサイトカインの使用は、Ｆｃドメインの存在に起因して長い血清半減期を有する本発明による多特異性または多機能性ポリペプチドにおいて特に有利である。一実施形態では、本発明による多特異性または多機能性ポリペプチドの突然変異体ＩＬ－１５サイトカインは、突然変異していないＩＬ－１５サイトカインと比較して、ＩＬ－１５受容体のアルファ－サブユニットに対する突然変異体ＩＬ－１５サイトカインの親和性を低減しまたは消失させるが、中親和性ＩＬ－１５／ＩＬ－２受容体（ＩＬ－１５／ＩＬ－２受容体のベータ－およびガンマ－サブユニットからなる）に対する突然変異体ＩＬ－１５サイトカインの親和性を保存する少なくとも１つのアミノ酸突然変異を含む。一実施形態では、アミノ酸突然変異はアミノ酸置換である。詳細な実施形態では、突然変異体ＩＬ－１５サイトカインは、ヒトＩＬ－１５の残基５３に対応する位置においてアミノ酸置換を含む。より詳細な実施形態では、突然変異体ＩＬ－１５サイトカインは、アミノ酸置換Ｅ５３Ａを含むヒトＩＬ－１５である。一実施形態では、突然変異体ＩＬ－１５サイトカインは、ヒトＩＬ－１５の７９位に対応する位置においてアミノ酸突然変異を追加的に含み、これはＩＬ－１５のＮ－グリコシル化部位を排除する。特に、前記追加のアミノ酸突然変異は、アスパラギン残基をアラニン残基によって置き換えるアミノ酸置換である。さらにより詳細な実施形態では、ＩＬ－１５サイトカインは、配列番号７２３２、［ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＡＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＡＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ］のポリペプチド配列を含む。一実施形態では、ＩＬ－１５サイトカインは、活性化Ｔリンパ球細胞の増殖、活性化Ｔリンパ球細胞の分化、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）活性、活性化Ｂ細胞の増殖、活性化Ｂ細胞の分化、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖、ＮＫ細胞の分化、活性化Ｔ細胞またはＮＫ細胞によるサイトカイン分泌、およびＮＫ／リンパ球活性化キラー（ＬＡＫ）抗腫瘍細胞傷害性からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。
[00363]多特異性または多機能性ポリペプチド中のエフェクター部分として有用な突然変異体サイトカイン分子は、当該技術分野において周知の遺伝学的または化学的方法を使用して欠失、置換、挿入または修飾によって調製することができる。遺伝学的方法は、コーディングＤＮＡ配列の部位特異的突然変異誘発、ＰＣＲ、および遺伝子合成などを含んでもよい。正しいヌクレオチド変化は、例えばシークエンシングによって検証することができる。置換または挿入は、天然アミノ酸残基の他に非天然アミノ酸残基を伴ってもよい。アミノ酸修飾としては、グリコシル化部位の付加もしくは除去または炭水化物の取付けなどの化学修飾の周知の方法が挙げられる。
[00364]一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインはＧＭ－ＣＳＦである。詳細な実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦサイトカインは、顆粒球、単球または樹状細胞において増殖および／または分化を誘発することができる。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインはＩＦＮ－αである。詳細な実施形態では、ＩＦＮ－αサイトカインは、ウイルス感染細胞におけるウイルス複製の阻害、および主要組織適合性複合体Ｉ（ＭＨＣ Ｉ）の発現の上方制御からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。別の詳細な実施形態では、ＩＦＮ－αサイトカインは、腫瘍細胞の増殖を阻害することができる。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインはＩＦＮγである。詳細な実施形態では、ＩＦＮ－γサイトカインは、マクロファージ活性の増加、ＭＨＣ分子の発現の増加、およびＮＫ細胞活性の増加の群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインはＩＬ－７である。詳細な実施形態では、ＩＬ－７サイトカインは、Ｔおよび／またはＢリンパ球の増殖を誘発することができる。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインはＩＬ－８である。詳細な実施形態では、ＩＬ－８サイトカインは、好中球において走化性を誘発することができる。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインはＭＩＰ－１αである。詳細な実施形態では、ＭＩＰ－１αサイトカインは、単球およびＴリンパ球細胞において走化性を誘発することができる。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインは、ＭＩＰ－１βである。詳細な実施形態では、ＭＩＰ－１βサイトカインは、単球およびＴリンパ球細胞において走化性を誘発することができる。一実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカイン、特に一本鎖サイトカインは、ＴＧＦ－βである。詳細な実施形態では、ＴＧＦ－βサイトカインは、単球における走化性、マクロファージにおける走化性、活性化マクロファージにおけるＩＬ－１発現の上方制御、および活性化Ｂ細胞におけるＩｇＡ発現の上方制御からなる群から選択される細胞応答のうちの１つまたは複数を誘発することができる。
[00365]一実施形態では、本発明の多特異性または多機能性ポリペプチドは、対照サイトカインについてよりも少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５または１０倍高い解離定数（ＫＤ）でサイトカイン受容体に結合する。別の実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドは、２つまたはより多くのエフェクター部分を含む対応する多特異性または多機能性ポリペプチドについてよりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍高いＫＤでサイトカイン受容体に結合する。別の実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドは、２つまたはより多くのサイトカインを含む対応する多特異性または多機能性ポリペプチドについてよりも約１０倍高い解離定数ＫＤでサイトカイン受容体に結合する。
[00366]一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、サイトカイン分子を含む。実施形態では、サイトカイン分子は、サイトカインの全長、断片もしくはバリアント；サイトカイン受容体ドメイン、例えば、サイトカイン受容体二量体化ドメイン；またはサイトカイン受容体のアゴニスト、例えば、サイトカイン受容体に対する抗体分子（例えば、アゴニスト抗体）を含む。
[00367]一部の実施形態では、サイトカイン分子は、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、もしくはインターフェロンガンマ、もしくはその断片もしくはバリアント、または上記のサイトカインの任意の組合せから選択される。サイトカイン分子は単量体であってもよいか、または二量体であってもよい。実施形態では、サイトカイン分子は、サイトカイン受容体二量体化ドメインをさらに含むことができる。
[00368]他の実施形態では、サイトカイン分子は、サイトカイン受容体のアゴニスト、例えば、ＩＬ－１５ＲａまたはＩＬ－２１Ｒから選択されるサイトカイン受容体に対する抗体分子（例えば、アゴニスト抗体）である。
[00369]一実施形態では、サイトカイン分子は、ＩＬ－１５、例えば、ヒトＩＬ－１５である（例えば、アミノ酸配列：
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ（配列番号７０１７）、その断片、またはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７０１７のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00370]一部の実施形態では、サイトカイン分子は、受容体二量体化ドメイン、例えば、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメインを含む。一実施形態では、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメインは、アミノ酸配列：
ＭＡＰＲＲＡＲＧＣＲＴＬＧＬＰＡＬＬＬＬＬＬＬＲＰＰＡＴＲＧＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬ（配列番号７０１８）、その断片、またはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７０１８のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、多特異性分子のサイトカイン分子（例えば、ＩＬ－１５）および受容体二量体化ドメイン（例えば、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメイン）は、例えば、リンカー（例えば、Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカー、例えば、アミノ酸配列ＳＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳＬＱ（配列番号７０１９）を含むリンカーを介して共有結合的に連結されている。他の実施形態では、多特異性分子のサイトカイン分子（例えば、ＩＬ－１５）および受容体二量体化ドメイン（例えば、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメイン）は、共有結合的に連結されておらず、例えば、非共有結合的に会合している。
[00371]他の実施形態では、サイトカイン分子は、ＩＬ－２、例えば、ヒトＩＬ－２である（例えば、アミノ酸配列：
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号７０２０）、その断片、またはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７０２０のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する）アミノ酸配列を含む。
[00372]他の実施形態では、サイトカイン分子は、ＩＬ－１８、例えば、ヒトＩＬ－１８である（例えば、アミノ酸配列：ＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤ（配列番号７０２１）、その断片、またはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７０２１のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する）アミノ酸配列を含む。
[00373]他の実施形態では、サイトカイン分子は、ＩＬ－２１、例えば、ヒトＩＬ－２１である（例えば、アミノ酸配列：
ＱＧＱＤＲＨＭＩＲＭＲＱＬＩＤＩＶＤＱＬＫＮＹＶＮＤＬＶＰＥＦＬＰＡＰＥＤＶＥＴＮＣＥＷＳＡＦＳＣＦＱＫＡＱＬＫＳＡＮＴＧＮＮＥＲＩＩＮＶＳＩＫＫＬＫＲＫＰＰＳＴＮＡＧＲＲＱＫＨＲＬＴＣＰＳＣＤＳＹＥＫＫＰＰＫＥＦＬＥＲＦＫＳＬＬＱＫＭＩＨＱＨＬＳＳＲＴＨＧＳＥＤＳ（配列番号７０２２）、その断片、またはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７０２２のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する）アミノ酸配列を含む。
[00374]さらに他の実施形態では、サイトカイン分子は、インターフェロンガンマ、例えば、ヒトインターフェロンガンマである（例えば、アミノ酸配列：
ＱＤＰＹＶＫＥＡＥＮＬＫＫＹＦＮＡＧＨＳＤＶＡＤＮＧＴＬＦＬＧＩＬＫＮＷＫＥＥＳＤＲＫＩＭＱＳＱＩＶＳＦＹＦＫＬＦＫＮＦＫＤＤＱＳＩＱＫＳＶＥＴＩＫＥＤＭＮＶＫＦＦＮＳＮＫＫＫＲＤＤＦＥＫＬＴＮＹＳＶＴＤＬＮＶＱＲＫＡＩＨＥＬＩＱＶＭＡＥＬＳＰＡＡＫＴＧＫＲＫＲＳＱＭＬＦＲＧ（配列番号７０２３）、その断片、またはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７０２３のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有する）アミノ酸配列を含む。
ＴＧＦ－ベータ阻害剤
[00375]本開示は、とりわけ、１つまたは複数のサイトカイン阻害剤分子、例えば、免疫調節（例えば、炎症性）サイトカインの阻害剤およびバリアント、例えば、その機能的バリアントを含む、例えば、それらを含有するように操作されている、多特異性（例えば、二特異性、三特異性、四特異性）または多機能性分子をさらに提供する。したがって、一部の実施形態では、サイトカイン阻害剤分子はＴＧＦ－ベータ阻害剤である。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤はＴＧＦベータに結合し、これを阻害する、例えば、ＴＧＦ－ベータの活性を低減させる。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤はＴＧＦ－ベータ１を阻害する（例えば、その活性を低減させる）。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤はＴＧＦ－ベータ２を阻害する（例えば、その活性を低減させる）。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤はＴＧＦ－ベータ３を阻害する（例えば、その活性を低減させる）。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤はＴＧＦ－ベータ１およびＴＧＦ－ベータ３を阻害する（例えば、それらの活性を低減させる）。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤はＴＧＦ－ベータ１、ＴＧＦ－ベータ２、およびＴＧＦ－ベータ３を阻害する（例えば、それらの活性を低減させる）。
[00376]一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、ＴＧＦ－ベータ、またはその機能的断片もしくはバリアントを阻害する（例えば、それらの活性を低減させる）ことができるＴＧＦ－ベータ受容体の一部（例えば、ＴＧＦ－ベータ受容体の細胞外ドメイン）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤はＴＧＦＢＲ１ポリペプチド（例えば、ＴＧＦＢＲ１の細胞外ドメインまたはその機能的バリアント）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤はＴＧＦＢＲ２ポリペプチド（例えば、ＴＧＦＢＲ２の細胞外ドメインまたはその機能的バリアント）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤はＴＧＦＢＲ３ポリペプチド（例えば、ＴＧＦＢＲ３の細胞外ドメインまたはその機能的バリアント）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、ＴＧＦＢＲ１ポリペプチド（例えば、ＴＧＦＢＲ１の細胞外ドメインまたはその機能的バリアント）およびＴＧＦＢＲ２ポリペプチド（例えば、ＴＧＦＢＲ２の細胞外ドメインまたはその機能的バリアント）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、ＴＧＦＢＲ１ポリペプチド（例えば、ＴＧＦＢＲ１の細胞外ドメインまたはその機能的バリアント）およびＴＧＦＢＲ３ポリペプチド（例えば、ＴＧＦＢＲ３の細胞外ドメインまたはその機能的バリアント）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、ＴＧＦＢＲ２ポリペプチド（例えば、ＴＧＦＢＲ２の細胞外ドメインまたはその機能的バリアント）およびＴＧＦＢＲ３ポリペプチド（例えば、ＴＧＦＢＲ３の細胞外ドメインまたはその機能的バリアント）を含む。
[00377]ＴＧＦ－ベータ阻害剤として使用され得る例示的なＴＧＦ－ベータ受容体ポリペプチドは、米国特許第８９９３５２４号、米国特許第９６７６８６３号、米国特許第８６５８１３５号、米国特許出願公開第２０１５００５６１９９号、米国特許出願公開第２００７０１８４０５２号、およびＷＯ２０１７０３７６３４に開示されており、それらのすべてはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[00378]一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、ＴＧＦＢＲ１の細胞外ドメインまたはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、配列番号９５の細胞外ドメイン、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、配列番号９６の細胞外ドメイン、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、配列番号９７の細胞外ドメイン、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、配列番号１０４のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、配列番号１０５のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。
[00379]一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、ＴＧＦＢＲ２の細胞外ドメインまたはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、配列番号９８の細胞外ドメイン、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、配列番号９９の細胞外ドメイン、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、配列番号１００のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、配列番号１０１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、配列番号１０２のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、配列番号１０３のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。
[00380]一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、ＴＧＦＢＲ３の細胞外ドメインまたはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、配列番号１０６の細胞外ドメイン、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、配列番号１０７の細胞外ドメイン、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、配列番号１０８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％同一である配列）を含む。
[00381]一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、１つ以下のＴＧＦ－ベータ受容体細胞外ドメインを含む。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して一緒に連結されている、２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上）のＴＧＦ－ベータ受容体細胞外ドメインを含む。
Figure 2023540248000028
Figure 2023540248000029
Figure 2023540248000030
Figure 2023540248000031
Figure 2023540248000032
Figure 2023540248000033
Figure 2023540248000034
Figure 2023540248000035
 免疫細胞エンゲージャー
[00382]本明細書に開示される多特異性または多機能性分子の免疫細胞エンゲージャーは、免疫細胞、例えば、免疫エフェクター細胞への結合、および／またはそれらの活性化を媒介することができる。一部の実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、もしくはマクロファージ細胞エンゲージャー、またはこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、Ｔ細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、もしくはマクロファージ細胞エンゲージャーのうちの１つ、２つ、３つ、もしくはすべて、またはこれらの組合せから選択される。免疫細胞エンゲージャーは、免疫系のアゴニストであり得る。一部の実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、抗体分子、リガンド分子（例えば、免疫グロブリン定常領域、例えば、Ｆｃ領域をさらに含むリガンド）、小分子、ヌクレオチド分子であってもよい。
ナチュラルキラー細胞エンゲージャー
[00383]ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、抗体非依存性の方式で腫瘍およびウイルス感染細胞を認識および破壊する。ＮＫ細胞の調節は、ＮＫ細胞表面上の受容体を活性化および阻害することによって媒介される。活性化受容体の１つのファミリーは、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４およびＮＫｐ４６を含む天然細胞傷害性受容体（ＮＣＲ）である。ＮＣＲは、がん細胞上のヘパラン硫酸の認識によって腫瘍標的化を開始させる。ＮＫＧ２Ｄは、活性化キラー（ＮＫ）細胞において刺激性および共刺激性の両方の自然免疫応答を提供する受容体であり、細胞傷害活性に繋がる。ＤＮＡＭ１は、細胞間接着、リンパ球シグナル伝達、細胞傷害性ならびに細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）およびＮＫ細胞によって媒介されるリンホカイン分泌に関与する受容体である。ＤＡＰ１０（ＨＣＳＴとしても公知）は、リンパ球様および骨髄性細胞においてＫＬＲＫ１と会合して活性化受容体ＫＬＲＫ１－ＨＣＳＴを形成する膜貫通アダプタータンパク質であり、この受容体は、ＭＨＣクラスＩ鎖関連ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ならびにＵ（必要に応じてＬ１）６結合性タンパク質（ＵＬＢＰ）などの細胞表面リガンドを発現する標的細胞に対する細胞傷害性の誘発において大きな役割を果たし、ＫＬＲＫ１－ＨＣＳＴ受容体は、腫瘍に対する免疫サーベイランスにおいて役割を果たし、腫瘍細胞の細胞溶解のために要求され、実際に、ＫＬＲＫ１リガンドを発現しない黒色腫細胞は、ＮＫ細胞によって媒介される免疫サーベイランスを免れる。ＣＤ１６は、ＩｇＧのＦｃ領域に対する受容体であり、複合体化または凝集ＩｇＧ、そして単量体ＩｇＧにも結合し、それによって、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）およびファゴサイトーシスなどの他の抗体依存性応答を媒介する。
[00384]本開示は、特に、ＮＫ細胞への結合および／またはＮＫ細胞の活性化を媒介する１または複数のＮＫ細胞エンゲージャーを含むように操作された多特異性（例えば、二、三、四特異性）または多機能性分子を提供する。したがって、一部の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、ＤＮＡＭ１、ＤＡＰ１０、ＣＤ１６（例えば、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、または両方）、ＣＲＴＡＭ、ＣＤ２７、ＰＳＧＬ１、ＣＤ９６、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＮＫｐ８０、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４または２Ｂ４としても公知である）、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＡＭＦ７、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＫＩＲ３ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ３、ＫＩＲ２ＤＳ５、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＣＤ９４、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｅ、またはＣＤ１６０に結合する（例えば、活性化する）抗原結合性ドメインまたはリガンドから選択される。
[00385]一部の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫｐ３０に結合する抗原結合性ドメイン（例えば、ＮＫ細胞の表面上に存在する、例えば、発現するかまたは提示されるＮＫｐ３０）であり、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９もしくは１０に開示される任意のＣＤＲアミノ酸配列、フレームワーク領域（ＦＷＲ）アミノ酸配列、または可変領域アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫｐ３０に結合する抗原結合性ドメイン（例えば、ＮＫ細胞の表面上に存在する、例えば、発現するかまたは提示されるＮＫｐ３０）であり、米国特許第６，９７９，５４６号、米国特許第９，４４７，１８５号、ＰＣＴ出願公開第２０１５／１２１３８３Ａ１号、ＰＣＴ出願公開第２０１６／１１０４６８Ａ１号、ＰＣＴ出願公開第２００４／０５６３９２Ａ１号、または米国出願公開第２００７０２３１３２２Ａ１号に開示される任意のＣＤＲアミノ酸配列、フレームワーク領域（ＦＷＲ）アミノ酸配列、または可変領域アミノ酸配列を含み、それらの配列は参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫｐ３０に結合する抗原結合性ドメインの、ＮＫ細胞への結合は、ＮＫ細胞を活性化する。ＮＫｐ３０（例えば、ＮＫ細胞の表面上に存在する、例えば、発現するかまたは提示される、ＮＫｐ３０）に結合する抗原結合性ドメインは、ＮＫｐ３０、ＮＫ細胞、またはその両方を標的化すると言うことができる。
[00386]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０に結合する抗原結合性ドメインは、表７、表１８、もしくは表８に開示される１つもしくは複数のＣＤＲ（例えば、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、および／またはＶＬＣＤＲ３）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０に結合する抗原結合性ドメインは、表７、表１８、もしくは表８に開示される１つもしくは複数のフレームワーク領域（例えば、ＶＨＦＷＲ１、ＶＨＦＷＲ２、ＶＨＦＷＲ３、ＶＨＦＷＲ４、ＶＬＦＷＲ１、ＶＬＦＷＲ２、ＶＬＦＷＲ３、および／またはＶＬＦＷＲ４）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０に結合する抗原結合性ドメインは、表９に開示されるＶＨおよび／もしくはＶＬ、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０に結合する抗原結合性ドメインは、表１０に開示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
[00387]一部の実施形態では、ＮＫＰ３０に結合する抗原結合性ドメインは、表８Ａおよび／もしくは８Ｂに開示される１つもしくは複数のＣＤＲ（例えば、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、および／またはＶＬＣＤＲ３）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＮＫＰ３０に結合する抗原結合性ドメインは、表８Ａおよび／もしくは８Ｂに開示される１つもしくは複数のフレームワーク領域（例えば、ＶＨＦＷＲ１、ＶＨＦＷＲ２、ＶＨＦＷＲ３、ＶＨＦＷＲ４、ＶＬＦＷＲ１、ＶＬＦＷＲ２、ＶＬＦＷＲ３、および／またはＶＬＦＷＲ４）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＮＫＰ３０に結合する抗原結合性ドメインは、表９に開示されるＶＨおよび／もしくはＶＬ、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
[00388]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０に結合する抗原結合性ドメインは、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
[00389]一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３１３、６００１、および７３１５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３１３、６００１、および６００２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３１３、６００８、および６００９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３１３、７３８５、および７３１５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３１３、７３１８、および６００９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０１９、Ｃ０２１、およびＣ０２３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０３３、Ｃ０３５、およびＣ０３７（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０４７、Ｃ０４９、およびＣ０５１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０６１、Ｃ０６３、およびＣ０６５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０７５、Ｃ０７７、およびＣ０７９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０８９、Ｃ０９１、およびＣ０９３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ１０３、Ｃ１０５、およびＣ１０７（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ１１６、Ｃ１１８、およびＣ１２０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00390]一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３２６、７３２７、および７３２９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号６０６３、６０６４、および７２９３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号６０７０、６０７１、および６０７２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号６０７０、６０６４、および７３２１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０２６、Ｃ０２８、およびＣ０３０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０４０、Ｃ０４２、およびＣ０４４（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０５４、Ｃ０５６、およびＣ０５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０６８、Ｃ０７０、およびＣ０７２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０８２、Ｃ０８４、およびＣ０８６（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０９６、Ｃ０９８、およびＣ１００（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ１１０、Ｃ１１２、およびＣ１１３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ１２３、Ｃ１２５、およびＣ１２７（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00391]一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３１３、６００１、７３１５、７３２６、７３２７、および７３２９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３１３、６００１、６００２、６０６３、６０６４、および７２９３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３１３、６００８、６００９、６０７０、６０７１、および６０７２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３１３、７３８５、７３１５、６０７０、６０６４、および７３２１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７３１３、７３１８、６００９、６０７０、６０６４、および７３２１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０１９、Ｃ０２１、Ｃ０２３、Ｃ０２６、Ｃ０２８、およびＣ０３０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０３３、Ｃ０３５、Ｃ０３７、Ｃ０４０、Ｃ０４２、およびＣ０４４（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０４７、Ｃ０４９、Ｃ０５１、Ｃ０５４、Ｃ０５６、およびＣ０５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０６１、Ｃ０６３、Ｃ０６５、Ｃ０６８、Ｃ０７０、およびＣ０７２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０７５、Ｃ０７７、Ｃ０７９、Ｃ０８２、Ｃ０８４、およびＣ０８６（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ０８９、Ｃ０９１、Ｃ０９３、Ｃ０９６、Ｃ０９８、およびＣ１００（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ１０３、Ｃ１０５、Ｃ１０７、Ｃ１１０、Ｃ１１２、およびＣ１１３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号Ｃ１１６、Ｃ１１８、Ｃ１２０、Ｃ１２３、Ｃ１２５、およびＣ１２７（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00392]一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号７２９８もしくは７３００～７３０４（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは、配列番号７２９９もしくは７３０５～７３０９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７３０２および７３０５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７３０２および７３０９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00393]一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号６１２１もしくは６１２３～６１２８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは、配列番号７２９４もしくは６１３７～６１４１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号６１２２もしくは６１２９～６１３４（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは、配列番号６１３６もしくは６１４２～６１４７（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７２９５および７２９６のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号７２９７および７２９６のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号６１２２および６１３６（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00394]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０に結合する抗原結合性ドメインは、配列番号７３１０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０に結合する抗原結合性ドメインは、配列番号７３１１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０に結合する抗原結合性ドメインは、配列番号６１８７、６１８８、６１８９または６１９０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00395]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０００の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６００１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６００２のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０抗原結合性ドメインは、配列番号６０００のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６００１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および／または配列番号６００２のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00396]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０６３の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０６４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号７２９３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０６３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０６４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７２９３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00397]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０００の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６００１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６００２のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）を含むＶＨ、ならびに配列番号６０６３の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０６４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号７２９３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０抗原結合性ドメインは、配列番号６０００のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６００１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および／または配列番号６００２のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号６０６３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０６４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７２９３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00398]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６００７の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６００８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６００９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０抗原結合性ドメインは、配列番号６００７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６００８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および／または配列番号６００９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00399]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０７０の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０７１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０７２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０７０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０７１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号６０７２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00400]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６００７の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６００８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６００９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）を含むＶＨ、ならびに配列番号６０７０の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０７１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０７２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列（または１つ、２つ、３つ、もしくは４つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０抗原結合性ドメインは、配列番号６００７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６００８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および／または配列番号６００９のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号６０７０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０７１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号６０７２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00401]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６００３の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６００４のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６００５のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６００６のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00402]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０６６の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０６７のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号７２９２のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０６９のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00403]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６００３の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６００４のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６００５のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６００６のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号６０６６の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０６７のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号７２９２のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０６９のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00404]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６００３のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６００４のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６００５のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、および／または配列番号６００６のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00405]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０６６のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１つ、２つ、もしくは３つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０６７のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号７２９２のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０６９のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00406]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６００３のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６００４のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６００５のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６００６のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号６０６６のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１つ、２つ、もしくは３つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０６７のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号７２９２のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０６９のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00407]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０１０の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０１１のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０１２のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０１３のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00408]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０７３の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０７４のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０７５のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０７６のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00409]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０１０の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０１１のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０１２のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０１３のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号６０７３の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０７４のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０７５のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０７６のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00410]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０１０のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０１１のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０１２のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０１３のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00411]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０７３のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１、２、もしくは３個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０７４のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０７５のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または、１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０７６のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00412]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０１０のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０１１のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０１２のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０１３のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号６０７３のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１つ、２つ、もしくは３つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０７４のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０７５のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０７６のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00413]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０１４の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０１５のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０１６のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０１７のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00414]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０１４のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０１５のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０１６のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０１７のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00415]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０７７の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０７８のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０７９のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０８０のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00416]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０７７のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１つ、２つ、もしくは３つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０７８のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０７９のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０８０のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00417]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０１８の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０１９のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０２０のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０２１のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00418]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０１８のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０１９のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０２０のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０２１のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00419]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０８１の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０８２のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０８３のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０８４のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00420]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０８１のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１つ、２つ、もしくは３つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０８２のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０８３のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０８４のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00421]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０２２の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０２３のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０２４のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０２５のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00422]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０２２のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０２３のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０２４のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０２５のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00423]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０８５の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０８６のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０８７のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０８８のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00424]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０８５のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１つ、２つ、もしくは３つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０８６のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０８７のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０８８のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00425]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０２６の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０２７のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０２８のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０２９のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00426]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０２６のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０２７のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０２８のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０２９のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00427]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０８９の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０９０のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０９１のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０９２のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00428]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０８９のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１つ、２つ、もしくは３つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０９０のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０９１のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０９２のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00429]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０３０の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０３２のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０３３のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０３４のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00430]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０３０のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０３２のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０３３のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０３４のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00431]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０９３の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０９４のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０９５のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０９６のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00432]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０９３のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１、２、もしくは３個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０９４のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０９５のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０９６のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00433]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０３５の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０３６のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０３７のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０３８のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00434]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０３５のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０３６のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０３７のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、および／または配列番号６０３８のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00435]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０３９の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０４０のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０４１のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０４２のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00436]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０３９のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０４０のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０４１のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、および／または配列番号６０４２のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00437]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０９７の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０９８のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０９９のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６１００のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00438]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０９７のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１、２、もしくは３個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０９８のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０９９のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６１００のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00439]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０４３の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０４４のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０４５のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０４６のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00440]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０４３のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０４４のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０４５のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、および／または配列番号６０４６のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00441]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１０１の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６１０２のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６１０３のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６１０４のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00442]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１０１のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１、２、もしくは３個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６１０２のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６１０３のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６１０４のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00443]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０４７の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０４８のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０４９のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０５０のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00444]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０４７のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０４８のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０４９のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、および／または配列番号６０５０のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00445]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１０５の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６１０６のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６１０７のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６１０８のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00446]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１０５のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１、２、もしくは３個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６１０６のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６１０７のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６１０８のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00447]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０５１の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０５２のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０５３のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０５４のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00448]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０５１のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０５２のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０５３のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、および／または配列番号６０５４のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00449]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１０９の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６１１０のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６１１１のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６１１２のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00450]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１０９のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１、２、もしくは３個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６１１０のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６１１１のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６１１２のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00451]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０５５の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０５６のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０５７のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０５８のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00452]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０５５のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０５６のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６０５７のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６０５８のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00453]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１１３の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６１１４のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６１１５のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６１１６のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00454]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１１３のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（または１、２、もしくは３個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６１１４のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（または１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６１１５のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（または１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６１１６のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00455]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０５９の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６０６０のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６０６１のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６０６２のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00456]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６０５９のＶＨＦＷＲ１アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０６０のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、配列番号６０６１のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、もしくは１１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、または欠失を有する配列）、および／または配列番号６０６２のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＨを含む。
[00457]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的化する抗原結合性ドメインは、配列番号６１１７の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列、配列番号６１１８のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列、配列番号６１１９のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列、および／または配列番号６１２０のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00458]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的化する抗原結合性ドメインは、配列番号６１１７のＶＬＦＷＲ１アミノ酸配列（もしくは１、２、もしくは３個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６１１８のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（もしくは１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号６１１９のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（もしくは１個以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、および／または配列番号６１２０のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00459]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１４８のアミノ酸配列（または配列番号６１４８と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１４９のアミノ酸配列（または配列番号６１４９と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５０のアミノ酸配列（または配列番号６１５０と少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１４８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１４９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00460]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１４８のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号６１５０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１４９のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号６１５０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00461]
[00462]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５１のアミノ酸配列（または配列番号６１５１と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５２のアミノ酸配列（または配列番号６１５２と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５３のアミノ酸配列（または配列番号６１５３と少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00463]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号６１５３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号６１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号６１５３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
[00464]一部の実施形態では、ＮＫｐ３０を標的とする抗原結合性ドメインはｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号６１８７～６１９０から選択されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
Figure 2023540248000036
Figure 2023540248000037
Figure 2023540248000038
Figure 2023540248000039
Figure 2023540248000040
Figure 2023540248000041
Figure 2023540248000042
Figure 2023540248000043
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Figure 2023540248000045
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Figure 2023540248000050
Figure 2023540248000051
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Figure 2023540248000054
Figure 2023540248000055
Figure 2023540248000056
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Figure 2023540248000058
Figure 2023540248000059
Figure 2023540248000060
 [00465]一部の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫｐ４６（例えば、ＮＫ細胞の表面上に存在する、例えば、発現または提示されるＮＫｐ４６）に結合する抗原結合性ドメインであり、表１５において開示される任意のＣＤＲアミノ酸配列、フレームワーク領域（ＦＷＲ）アミノ酸配列、または可変領域アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＮＫ細胞へのＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫｐ４６に結合する抗原結合性ドメインの結合はＮＫ細胞を活性化させる。ＮＫｐ４６（例えば、ＮＫ細胞の表面上に存在する、例えば、発現または提示されるＮＫｐ４６）に結合する抗原結合性ドメインは、ＮＫｐ４６、ＮＫ細胞、または両方を標的化すると言及され得る。
[00466]一部の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫＧ２Ｄ（例えば、ＮＫ細胞の表面上に存在する、例えば、発現または提示されるＮＫＧ２Ｄ）に結合する抗原結合性ドメインであり、表１５において開示される任意のＣＤＲアミノ酸配列、フレームワーク領域（ＦＷＲ）アミノ酸配列、または可変領域アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＮＫ細胞へのＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫＧ２Ｄに結合する抗原結合性ドメインの結合はＮＫ細胞を活性化させる。ＮＫＧ２Ｄ（例えば、ＮＫ細胞の表面上に存在する、例えば、発現または提示されるＮＫＧ２Ｄ）に結合する抗原結合性ドメインは、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫ細胞、または両方を標的化すると言及され得る。
[00467]一部の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＤ１６（例えば、ＮＫ細胞の表面上に存在する、例えば、発現または提示されるＣＤ１６）に結合する抗原結合性ドメインであり、表１５において開示される任意のＣＤＲアミノ酸配列、フレームワーク領域（ＦＷＲ）アミノ酸配列、または可変領域アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＮＫ細胞へのＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、ＣＤ１６に結合する抗原結合性ドメインの結合はＮＫ細胞を活性化させる。ＣＤ１６（例えば、ＮＫ細胞の表面上に存在する、例えば、発現または提示されるＣＤ１６）に結合する抗原結合性ドメインは、ＣＤ１６、ＮＫ細胞、または両方を標的化すると言及され得る。
Figure 2023540248000061
Figure 2023540248000062
 [00468]一実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫｐ３０のリガンドであり、例えば、Ｂ７－６であり、例えば、
ＤＬＫＶＥＭＭＡＧＧＴＱＩＴＰＬＮＤＮＶＴＩＦＣＮＩＦＹＳＱＰＬＮＩＴＳＭＧＩＴＷＦＷＫＳＬＴＦＤＫＥＶＫＶＦＥＦＦＧＤＨＱＥＡＦＲＰＧＡＩＶＳＰＷＲＬＫＳＧＤＡＳＬＲＬＰＧＩＱＬＥＥＡＧＥＹＲＣＥＶＶＶＴＰＬＫＡＱＧＴＶＱＬＥＶＶＡＳＰＡＳＲＬＬＬＤＱＶＧＭＫＥＮＥＤＫＹＭＣＥＳＳＧＦＹＰＥＡＩＮＩＴＷＥＫＱＴＱＫＦＰＨＰＩＥＩＳＥＤＶＩＴＧＰＴＩＫＮＭＤＧＴＦＮＶＴＳＣＬＫＬＮＳＳＱＥＤＰＧＴＶＹＱＣＶＶＲＨＡＳＬＨＴＰＬＲＳＮＦＴＬＴＡＡＲＨＳＬＳＥＴＥＫＴＤＮＦＳ（配列番号７２３３）のアミノ酸配列、その断片、またはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２３３のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00469]他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ウイルスＨＡである、ＮＫｐ４４またはＮＫｐ４６のリガンドである。ウイルスヘマグルチニン（ＨＡ）は、ウイルスの表面上にある糖タンパク質である。ＨＡタンパク質は、シアル酸糖部分を介してウイルスが細胞の膜に結合することを可能とし、これは細胞膜とのウイルス膜の融合に寄与する（例えば、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００１ Ｓｅｐ；３１（９）：２６８０～９ページ、「Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎｓ ｂｙ ＮＫｐ４４ ｂｕｔ ｎｏｔ ｂｙ ＮＫｐ３０」；およびＮａｔｕｒｅ ２００１ Ｆｅｂ ２２；４０９（６８２３）：１０５５～６０ページ、「Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈａｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎｓ ｏｎ ｖｉｒｕｓ－ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ＮＫｐ４６ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｌｙｓｉｓ ｂｙ ｈｕｍａｎ ＮＫ ｃｅｌｌｓ」（これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
[00470]他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、またはＵＬＢＰ１から選択されるＮＫＧ２Ｄのリガンドであり、例えば、
（ｉ）ＭＩＣＡは、アミノ酸配列：
ＥＰＨＳＬＲＹＮＬＴＶＬＳＷＤＧＳＶＱＳＧＦＬＴＥＶＨＬＤＧＱＰＦＬＲＣＤＲＱＫＣＲＡＫＰＱＧＱＷＡＥＤＶＬＧＮＫＴＷＤＲＥＴＲＤＬＴＧＮＧＫＤＬＲＭＴＬＡＨＩＫＤＱＫＥＧＬＨＳＬＱＥＩＲＶＣＥＩＨＥＤＮＳＴＲＳＳＱＨＦＹＹＤＧＥＬＦＬＳＱＮＬＥＴＫＥＷＴＭＰＱＳＳＲＡＱＴＬＡＭＮＶＲＮＦＬＫＥＤＡＭＫＴＫＴＨＹＨＡＭＨＡＤＣＬＱＥＬＲＲＹＬＫＳＧＶＶＬＲＲＴＶＰＰＭＶＮＶＴＲＳＥＡＳＥＧＮＩＴＶＴＣＲＡＳＧＦＹＰＷＮＩＴＬＳＷＲＱＤＧＶＳＬＳＨＤＴＱＱＷＧＤＶＬＰＤＧＮＧＴＹＱＴＷＶＡＴＲＩＣＱＧＥＥＱＲＦＴＣＹＭＥＨＳＧＮＨＳＴＨＰＶＰＳＧＫＶＬＶＬＱＳＨＷ（配列番号７２３４）、その断片、もしくはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２３４のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）ＭＩＣＢは、アミノ酸配列：
ＡＥＰＨＳＬＲＹＮＬＭＶＬＳＱＤＥＳＶＱＳＧＦＬＡＥＧＨＬＤＧＱＰＦＬＲＹＤＲＱＫＲＲＡＫＰＱＧＱＷＡＥＤＶＬＧＡＫＴＷＤＴＥＴＥＤＬＴＥＮＧＱＤＬＲＲＴＬＴＨＩＫＤＱＫＧＧＬＨＳＬＱＥＩＲＶＣＥＩＨＥＤＳＳＴＲＧＳＲＨＦＹＹＤＧＥＬＦＬＳＱＮＬＥＴＱＥＳＴＶＰＱＳＳＲＡＱＴＬＡＭＮＶＴＮＦＷＫＥＤＡＭＫＴＫＴＨＹＲＡＭＱＡＤＣＬＱＫＬＱＲＹＬＫＳＧＶＡＩＲＲＴＶＰＰＭＶＮＶＴＣＳＥＶＳＥＧＮＩＴＶＴＣＲＡＳＳＦＹＰＲＮＩＴＬＴＷＲＱＤＧＶＳＬＳＨＮＴＱＱＷＧＤＶＬＰＤＧＮＧＴＹＱＴＷＶＡＴＲＩＲＱＧＥＥＱＲＦＴＣＹＭＥＨＳＧＮＨＧＴＨＰＶＰＳＧＫＶＬＶＬＱＳＱＲＴＤ（配列番号７２３５）、その断片、もしくはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２３５のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、または
（ｉｉｉ）ＵＬＢＰ１は、アミノ酸配列：
ＧＷＶＤＴＨＣＬＣＹＤＦＩＩＴＰＫＳＲＰＥＰＱＷＣＥＶＱＧＬＶＤＥＲＰＦＬＨＹＤＣＶＮＨＫＡＫＡＦＡＳＬＧＫＫＶＮＶＴＫＴＷＥＥＱＴＥＴＬＲＤＶＶＤＦＬＫＧＱＬＬＤＩＱＶＥＮＬＩＰＩＥＰＬＴＬＱＡＲＭＳＣＥＨＥＡＨＧＨＧＲＧＳＷＱＦＬＦＮＧＱＫＦＬＬＦＤＳＮＮＲＫＷＴＡＬＨＰＧＡＫＫＭＴＥＫＷＥＫＮＲＤＶＴＭＦＦＱＫＩＳＬＧＤＣＫＭＷＬＥＥＦＬＭＹＷＥＱＭＬＤＰＴＫＰＰＳＬＡＰＧ（配列番号７２３６）、その断片、もしくはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２３６のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00471]他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＥＣＴＩＮ２またはＮＥＣＬ５から選択されるＤＮＡＭ１のリガンドであり、例えば、
（ｉ）ＮＥＣＴＩＮ２は、アミノ酸配列：
ＱＤＶＲＶＱＶＬＰＥＶＲＧＱＬＧＧＴＶＥＬＰＣＨＬＬＰＰＶＰＧＬＹＩＳＬＶＴＷＱＲＰＤＡＰＡＮＨＱＮＶＡＡＦＨＰＫＭＧＰＳＦＰＳＰＫＰＧＳＥＲＬＳＦＶＳＡＫＱＳＴＧＱＤＴＥＡＥＬＱＤＡＴＬＡＬＨＧＬＴＶＥＤＥＧＮＹＴＣＥＦＡＴＦＰＫＧＳＶＲＧＭＴＷＬＲＶＩＡＫＰＫＮＱＡＥＡＱＫＶＴＦＳＱＤＰＴＴＶＡＬＣＩＳＫＥＧＲＰＰＡＲＩＳＷＬＳＳＬＤＷＥＡＫＥＴＱＶＳＧＴＬＡＧＴＶＴＶＴＳＲＦＴＬＶＰＳＧＲＡＤＧＶＴＶＴＣＫＶＥＨＥＳＦＥＥＰＡＬＩＰＶＴＬＳＶＲＹＰＰＥＶＳＩＳＧＹＤＤＮＷＹＬＧＲＴＤＡＴＬＳＣＤＶＲＳＮＰＥＰＴＧＹＤＷＳＴＴＳＧＴＦＰＴＳＡＶＡＱＧＳＱＬＶＩＨＡＶＤＳＬＦＮＴＴＦＶＣＴＶＴＮＡＶＧＭＧＲＡＥＱＶＩＦＶＲＥＴＰＮＴＡＧＡＧＡＴＧＧ（配列番号７２３７）、その断片、もしくはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２３７のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含み、または
（ｉｉ）ＮＥＣＬ５は、アミノ酸配列：
ＷＰＰＰＧＴＧＤＶＶＶＱＡＰＴＱＶＰＧＦＬＧＤＳＶＴＬＰＣＹＬＱＶＰＮＭＥＶＴＨＶＳＱＬＴＷＡＲＨＧＥＳＧＳＭＡＶＦＨＱＴＱＧＰＳＹＳＥＳＫＲＬＥＦＶＡＡＲＬＧＡＥＬＲＮＡＳＬＲＭＦＧＬＲＶＥＤＥＧＮＹＴＣＬＦＶＴＦＰＱＧＳＲＳＶＤＩＷＬＲＶＬＡＫＰＱＮＴＡＥＶＱＫＶＱＬＴＧＥＰＶＰＭＡＲＣＶＳＴＧＧＲＰＰＡＱＩＴＷＨＳＤＬＧＧＭＰＮＴＳＱＶＰＧＦＬＳＧＴＶＴＶＴＳＬＷＩＬＶＰＳＳＱＶＤＧＫＮＶＴＣＫＶＥＨＥＳＦＥＫＰＱＬＬＴＶＮＬＴＶＹＹＰＰＥＶＳＩＳＧＹＤＮＮＷＹＬＧＱＮＥＡＴＬＴＣＤＡＲＳＮＰＥＰＴＧＹＮＷＳＴＴＭＧＰＬＰＰＦＡＶＡＱＧＡＱＬＬＩＲＰＶＤＫＰＩＮＴＴＬＩＣＮＶＴＮＡＬＧＡＲＱＡＥＬＴＶＱＶＫＥＧＰＰＳＥＨＳＧＩＳＲＮ（配列番号７２３８）、その断片、もしくはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２３８のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00472]さらに他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫＧ２Ｄのアダプターである、ＤＡＰ１０のリガンドである（例えば、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２００５ Ｍａｙ ２４；１０２（２１）：７６４１～７６４６ページ；およびＢｌｏｏｄ、１５ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１ Ｖｏｌｕｍｅ １１８、Ｎｕｍｂｅｒ １１（これらのそれぞれの全内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。
[00473]他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＤ１６のリガンドであり、これは、ＣＤ１６ａ／ｂリガンド、例えば、抗体Ｆｃ領域をさらに含むＣＤ１６ａ／ｂリガンドである（例えば、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３；４：７６を参照、これは、ＣＤ１６を通じてＮＫ細胞を誘発するために抗体がＦｃをどのように使用するのかを議論しており、その内容の全体は本明細書に組み込まれる）。
[00474]他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＲＴＡＭのリガンドであり、これはＮＥＣＬ２であり、例えば、ＮＥＣＬ２は、アミノ酸配列：
ＱＮＬＦＴＫＤＶＴＶＩＥＧＥＶＡＴＩＳＣＱＶＮＫＳＤＤＳＶＩＱＬＬＮＰＮＲＱＴＩＹＦＲＤＦＲＰＬＫＤＳＲＦＱＬＬＮＦＳＳＳＥＬＫＶＳＬＴＮＶＳＩＳＤＥＧＲＹＦＣＱＬＹＴＤＰＰＱＥＳＹＴＴＩＴＶＬＶＰＰＲＮＬＭＩＤＩＱＫＤＴＡＶＥＧＥＥＩＥＶＮＣＴＡＭＡＳＫＰＡＴＴＩＲＷＦＫＧＮＴＥＬＫＧＫＳＥＶＥＥＷＳＤＭＹＴＶＴＳＱＬＭＬＫＶＨＫＥＤＤＧＶＰＶＩＣＱＶＥＨＰＡＶＴＧＮＬＱＴＱＲＹＬＥＶＱＹＫＰＱＶＨＩＱＭＴＹＰＬＱＧＬＴＲＥＧＤＡＬＥＬＴＣＥＡＩＧＫＰＱＰＶＭＶＴＷＶＲＶＤＤＥＭＰＱＨＡＶＬＳＧＰＮＬＦＩＮＮＬＮＫＴＤＮＧＴＹＲＣＥＡＳＮＩＶＧＫＡＨＳＤＹＭＬＹＶＹＤＰＰＴＴＩＰＰＰＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＩＬＴＩＩＴＤＳＲＡＧＥＥＧＳＩＲＡＶＤＨ（配列番号７２３９）、その断片、またはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２３９のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00475]他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＤ２７のリガンドであり、これはＣＤ７０であり、例えば、ＣＤ７０は、アミノ酸配列：
ＱＲＦＡＱＡＱＱＱＬＰＬＥＳＬＧＷＤＶＡＥＬＱＬＮＨＴＧＰＱＱＤＰＲＬＹＷＱＧＧＰＡＬＧＲＳＦＬＨＧＰＥＬＤＫＧＱＬＲＩＨＲＤＧＩＹＭＶＨＩＱＶＴＬＡＩＣＳＳＴＴＡＳＲＨＨＰＴＴＬＡＶＧＩＣＳＰＡＳＲＳＩＳＬＬＲＬＳＦＨＱＧＣＴＩＡＳＱＲＬＴＰＬＡＲＧＤＴＬＣＴＮＬＴＧＴＬＬＰＳＲＮＴＤＥＴＦＦＧＶＱＷＶＲＰ（配列番号７２４０）、その断片、またはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２４０のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00476]他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＰＳＧＬ１のリガンドであり、これはＬ－セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）であり、例えば、Ｌ－セレクチンは、アミノ酸配列：
ＷＴＹＨＹＳＥＫＰＭＮＷＱＲＡＲＲＦＣＲＤＮＹＴＤＬＶＡＩＱＮＫＡＥＩＥＹＬＥＫＴＬＰＦＳＲＳＹＹＷＩＧＩＲＫＩＧＧＩＷＴＷＶＧＴＮＫＳＬＴＥＥＡＥＮＷＧＤＧＥＰＮＮＫＫＮＫＥＤＣＶＥＩＹＩＫＲＮＫＤＡＧＫＷＮＤＤＡＣＨＫＬＫＡＡＬＣＹＴＡＳＣＱＰＷＳＣＳＧＨＧＥＣＶＥＩＩＮＮＹＴＣＮＣＤＶＧＹＹＧＰＱＣＱＦＶＩＱＣＥＰＬＥＡＰＥＬＧＴＭＤＣＴＨＰＬＧＮＦＳＦＳＳＱＣＡＦＳＣＳＥＧＴＮＬＴＧＩＥＥＴＴＣＧＰＦＧＮＷＳＳＰＥＰＴＣＱＶＩＱＣＥＰＬＳＡＰＤＬＧＩＭＮＣＳＨＰＬＡＳＦＳＦＴＳＡＣＴＦＩＣＳＥＧＴＥＬＩＧＫＫＫＴＩＣＥＳＳＧＩＷＳＮＰＳＰＩＣＱＫＬＤＫＳＦＳＭＩＫＥＧＤＹＮ（配列番号７２４１）、その断片、またはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２４１のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00477]他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＤ９６のリガンドであり、これはＮＥＣＬ５であり、例えば、ＮＥＣＬ５は、アミノ酸配列：
ＷＰＰＰＧＴＧＤＶＶＶＱＡＰＴＱＶＰＧＦＬＧＤＳＶＴＬＰＣＹＬＱＶＰＮＭＥＶＴＨＶＳＱＬＴＷＡＲＨＧＥＳＧＳＭＡＶＦＨＱＴＱＧＰＳＹＳＥＳＫＲＬＥＦＶＡＡＲＬＧＡＥＬＲＮＡＳＬＲＭＦＧＬＲＶＥＤＥＧＮＹＴＣＬＦＶＴＦＰＱＧＳＲＳＶＤＩＷＬＲＶＬＡＫＰＱＮＴＡＥＶＱＫＶＱＬＴＧＥＰＶＰＭＡＲＣＶＳＴＧＧＲＰＰＡＱＩＴＷＨＳＤＬＧＧＭＰＮＴＳＱＶＰＧＦＬＳＧＴＶＴＶＴＳＬＷＩＬＶＰＳＳＱＶＤＧＫＮＶＴＣＫＶＥＨＥＳＦＥＫＰＱＬＬＴＶＮＬＴＶＹＹＰＰＥＶＳＩＳＧＹＤＮＮＷＹＬＧＱＮＥＡＴＬＴＣＤＡＲＳＮＰＥＰＴＧＹＮＷＳＴＴＭＧＰＬＰＰＦＡＶＡＱＧＡＱＬＬＩＲＰＶＤＫＰＩＮＴＴＬＩＣＮＶＴＮＡＬＧＡＲＱＡＥＬＴＶＱＶＫＥＧＰＰＳＥＨＳＧＩＳＲＮ（配列番号７２３８）、その断片、またはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２３８のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00478]他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）のリガンドであり、これはＣＤ７２であり、例えば、ＣＤ７２は、アミノ酸配列：
ＲＹＬＱＶＳＱＱＬＱＱＴＮＲＶＬＥＶＴＮＳＳＬＲＱＱＬＲＬＫＩＴＱＬＧＱＳＡＥＤＬＱＧＳＲＲＥＬＡＱＳＱＥＡＬＱＶＥＱＲＡＨＱＡＡＥＧＱＬＱＡＣＱＡＤＲＱＫＴＫＥＴＬＱＳＥＥＱＱＲＲＡＬＥＱＫＬＳＮＭＥＮＲＬＫＰＦＦＴＣＧＳＡＤＴＣＣＰＳＧＷＩＭＨＱＫＳＣＦＹＩＳＬＴＳＫＮＷＱＥＳＱＫＱＣＥＴＬＳＳＫＬＡＴＦＳＥＩＹＰＱＳＨＳＹＹＦＬＮＳＬＬＰＮＧＧＳＧＮＳＹＷＴＧＬＳＳＮＫＤＷＫＬＴＤＤＴＱＲＴＲＴＹＡＱＳＳＫＣＮＫＶＨＫＴＷＳＷＷＴＬＥＳＥＳＣＲＳＳＬＰＹＩＣＥＭＴＡＦＲＦＰＤ（配列番号７２４２）、その断片、またはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２４２のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00479]他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫｐ８０のリガンドであり、これはＣＬＥＣ２Ｂ（ＡＩＣＬ）であり、例えば、ＣＬＥＣ２Ｂ（ＡＩＣＬ）は、アミノ酸配列：
ＫＬＴＲＤＳＱＳＬＣＰＹＤＷＩＧＦＱＮＫＣＹＹＦＳＫＥＥＧＤＷＮＳＳＫＹＮＣＳＴＱＨＡＤＬＴＩＩＤＮＩＥＥＭＮＦＬＲＲＹＫＣＳＳＤＨＷＩＧＬＫＭＡＫＮＲＴＧＱＷＶＤＧＡＴＦＴＫＳＦＧＭＲＧＳＥＧＣＡＹＬＳＤＤＧＡＡＴＡＲＣＹＴＥＲＫＷＩＣＲＫＲＩＨ（配列番号７２４３）、その断片、またはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２４３のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00480]他の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＤ２４４のリガンドであり、これはＣＤ４８であり、例えば、ＣＤ４８は、アミノ酸配列：
ＱＧＨＬＶＨＭＴＶＶＳＧＳＮＶＴＬＮＩＳＥＳＬＰＥＮＹＫＱＬＴＷＦＹＴＦＤＱＫＩＶＥＷＤＳＲＫＳＫＹＦＥＳＫＦＫＧＲＶＲＬＤＰＱＳＧＡＬＹＩＳＫＶＱＫＥＤＮＳＴＹＩＭＲＶＬＫＫＴＧＮＥＱＥＷＫＩＫＬＱＶＬＤＰＶＰＫＰＶＩＫＩＥＫＩＥＤＭＤＤＮＣＹＬＫＬＳＣＶＩＰＧＥＳＶＮＹＴＷＹＧＤＫＲＰＦＰＫＥＬＱＮＳＶＬＥＴＴＬＭＰＨＮＹＳＲＣＹＴＣＱＶＳＮＳＶＳＳＫＮＧＴＶＣＬＳＰＰＣＴＬＡＲＳ（配列番号７２４４）、その断片、またはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２４４のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00481]一部の実施形態では、ＮＫ細胞エンゲージャーはウイルスヘマグルチニン（ＨＡ）であり、ＨＡは、インフルエンザウイルスの表面上に見出される糖タンパク質である。それは、上気道中の細胞または赤血球などの膜上にシアル酸を有する細胞へのウイルスの結合の原因となる。ＨＡは、少なくとも１８の異なる抗原を有する。これらのサブタイプは、Ｈ１～Ｈ１８と命名されている。ＮＣＲはウイルスタンパク質を認識することができる。ＮＫｐ４６は、インフルエンザのＨＡならびにセンダイウイルスおよびニューカッスル病ウイルスを含むパラミクソウイルスのＨＡ－ＮＡと相互作用できることが示されている。ＮＫｐ４６の他に、ＮＫｐ４４もまた、異なるインフルエンザサブタイプのＨＡと機能的に相互作用することができる。
細胞死受容体シグナルエンゲージャー
[00482]細胞死受容体、例えば、細胞死受容体４および５（それぞれ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１およびＴＲＡＩＬ－Ｒ２としても公知であるＤＲ４およびＤＲ５）は、正常なヒト組織において広範に発現される三量体Ｉ型膜貫通タンパク質である。細胞死受容体の活性化は、細胞死を誘導する細胞内シグナル伝達を引き起こす。ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）（Ａｐｏ２Ｌとしても公知）は、細胞死受容体に結合する三量体タンパク質であり、それらの細胞死誘導シグナル伝達を活性化する（Ａｍａｒａｎｔｅ－ＭｅｎｄｅｓおよびＧｒｉｆｆｉｔｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ． ２０１５ Ｎｏｖ；１５５：１１７～３１）。
[00483]本開示は、とりわけ、標的細胞（例えば、腫瘍抗原提示細胞（例えば、がん細胞、例えば、リンパ腫細胞）、またはＴＲＢＣ１もしくはＴＲＢＣ２を発現するリンパ球）上で細胞死受容体への結合および／または細胞死受容体シグナル伝達の活性化を媒介する１つまたは複数の細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含有するように操作されている、多特異性（例えば、二特異性、三特異性、四特異性）または多機能性分子を提供する。したがって、一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、１つもしくは複数のＴＲＡＩＬポリペプチドもしくはその断片（ＴＲＡＩＬ分子）、１つもしくは複数の細胞死受容体もしくはその断片（細胞死受容体分子）、または細胞死受容体に特異的に結合する（例えば、かつ細胞死受容体シグナル伝達を活性化する）１つもしくは複数の抗原結合性ドメインを含む。理論に拘泥するものではないが、標的細胞上で細胞死受容体シグナル伝達を活性化することができる細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、標的細胞、例えば、標的疾患細胞、例えば、標的がん細胞の死を誘導することができると考えられる。
[00484]細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、当業者に公知のＴＲＡＩＬおよび細胞死受容体のバージョンからのまたはそれらに由来するＴＲＡＩＬ分子および／または細胞死受容体分子を含むことができる。一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、ヒトＴＲＡＩＬ分子または細胞死受容体分子を含む。一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、マウスＴＲＡＩＬ分子または細胞死受容体分子を含む。一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、哺乳動物ＴＲＡＩＬ分子または細胞死受容体分子を含む。一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、（例えば、野生型ＴＲＡＩＬ分子または細胞死受容体分子と比べて）短縮されたＴＲＡＩＬ分子または細胞死受容体分子を含む。
[00485]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、ヒトＴＲＡＩＬのアミノ酸９５～２８１に対応する残基を少なくとも含む短縮されたＴＲＡＩＬ分子、例えば、ヒトＴＲＡＩＬのアミノ酸９５～２８１に対応する残基を含む短縮されたＴＲＡＩＬ分子を含む。一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、ヒトＴＲＡＩＬの９５～２８１の残基を含む短縮されたＴＲＡＩＬ分子を含む。
[00486]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、ヒトＴＲＡＩＬのアミノ酸１２２～２８１に対応する残基を少なくとも含む短縮されたＴＲＡＩＬ分子、例えば、ヒトＴＲＡＩＬのアミノ酸１２２～２８１に対応する残基を含む短縮されたＴＲＡＩＬ分子を含む。一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、ヒトＴＲＡＩＬの１２２～２８１の残基を含む短縮されたＴＲＡＩＬ分子を含む。
[00487]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、１つ、２つ、または３つのＴＲＡＩＬ分子を含む（例えば、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、それぞれ、単量体、二量体、または三量体のＴＲＡＩＬ分子である）。一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、１つ、２つ、または３つの細胞死受容体分子を含む（例えば、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、それぞれ、単量体、二量体、または三量体の細胞死受容体分子である）。一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、細胞死受容体（例えば、１つまたは複数の細胞死受容体、例えば、同じまたは異なる細胞死受容体）に特異的に結合する１つ、２つ、または３つの抗原結合性ドメインを含む。
[00488]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、表１１から選択されるアミノ酸配列（または表１１から選択される配列と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む。
[00489]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、配列番号６１５７のアミノ酸配列（または配列番号６１５７と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む。
[00490]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、配列番号６１５８のアミノ酸配列（または配列番号６１５８と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む。
[00491]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、配列番号６１５９のアミノ酸配列（または配列番号６１５９と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む。
[00492]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、配列番号６１６０のアミノ酸配列（または配列番号６１６０と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む。
[00493]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、配列番号６１６１のアミノ酸配列（または配列番号６１６１と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む。
[00494]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、配列番号６１６２のアミノ酸配列（または配列番号６１６２と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む。
[00495]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、配列番号６１６３のアミノ酸配列（または配列番号６１６３と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む。
[00496]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、配列番号６１６４のアミノ酸配列（または配列番号６１６４と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む。
[00497]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、配列番号６１６５のアミノ酸配列（または配列番号６１６５と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む。
[00498]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、本開示の多機能性分子の別の成分と同じポリペプチド鎖上に含まれる、例えば、細胞死受容体シグナルエンゲージャーは、リンパ腫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の腫瘍抗原に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインの重鎖および／または軽鎖と同じポリペプチド鎖上に含まれ、腫瘍抗原は、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）もしくはＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）もしくはＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）を発現するリンパ球を選択的に標的とする第１の抗原結合性ドメインの重鎖および／もしくは軽鎖、免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子、または例えば、融合タンパク質としての間質改変部分である。一部の実施形態では、多機能性分子は、細胞死受容体シグナルエンゲージャーおよびリンパ腫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の腫瘍抗原に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインの軽鎖を含む融合タンパク質を含み、腫瘍抗原は、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）またはＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）である。一部の実施形態では、多機能性分子は、細胞死受容体シグナルエンゲージャーおよびＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）またはＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）を発現するリンパ球を選択的に標的とする第１の抗原結合性ドメインの軽鎖を含む融合タンパク質を含む。
[00499]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーおよびＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの軽鎖を含む融合タンパク質は、配列番号６１７０のアミノ酸配列（または配列番号６１７０と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む。
[00500]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーおよびＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの軽鎖を含む融合タンパク質は、配列番号６１７１のアミノ酸配列（または配列番号６１７１と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む。
[00501]一部の実施形態では、細胞死受容体シグナルエンゲージャーおよびＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの軽鎖を含む融合タンパク質は、配列番号６１７２のアミノ酸配列（または配列番号６１７２と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含む。
[00502]一部の実施形態では、多機能性分子は、細胞死受容体シグナルエンゲージャーならびに配列番号６１７０のアミノ酸配列（または配列番号６１７０と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの軽鎖、および配列番号６１６７のアミノ酸配列（または配列番号６１６７と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの重鎖を含む融合タンパク質を含む。一部の実施形態では、多機能性分子は、細胞死受容体シグナルエンゲージャーならびに配列番号６１７０のアミノ酸配列（または配列番号６１７０と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの軽鎖、および配列番号６１６８のアミノ酸配列（または配列番号６１６８と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの重鎖を含む融合タンパク質を含む。
[00503]一部の実施形態では、多機能性分子は、細胞死受容体シグナルエンゲージャーならびに配列番号６１７１のアミノ酸配列（または配列番号６１７１と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの軽鎖、および配列番号６１６７のアミノ酸配列（または配列番号６１６７と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの重鎖を含む融合タンパク質を含む。一部の実施形態では、多機能性分子は、細胞死受容体シグナルエンゲージャーならびに配列番号６１７１のアミノ酸配列（または配列番号６１７１と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの軽鎖、および配列番号６１６８のアミノ酸配列（または配列番号６１６８と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの重鎖を含む融合タンパク質を含む。
[00504]一部の実施形態では、多機能性分子は、細胞死受容体シグナルエンゲージャーならびに配列番号６１７２のアミノ酸配列（または配列番号６１７２と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの軽鎖、および配列番号６１６７のアミノ酸配列（または配列番号６１６７と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの重鎖を含む融合タンパク質を含む。一部の実施形態では、多機能性分子は、細胞死受容体シグナルエンゲージャーならびに配列番号６１７２のアミノ酸配列（または配列番号６１７２と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの軽鎖、および配列番号６１６８のアミノ酸配列（または配列番号６１６８と少なくとも約７７％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＴＲＢＣ１を標的化する第１の抗原結合性ドメインの重鎖を含む融合タンパク質を含む。
Figure 2023540248000063
Figure 2023540248000064
Figure 2023540248000065
Figure 2023540248000066
Figure 2023540248000067
 Ｔ細胞エンゲージャー
[00505]本開示は、とりわけ、Ｔ細胞への結合および／またはその活性化を媒介する１つまたは複数のＴ細胞エンゲージャーを含有するように操作されている多特異性（例えば、二、三、四特異性）または多機能性分子を提供する。したがって、一部の実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲγ、ＴＣＲζ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４－４ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ２またはＣＤ２２６のうちの１つまたは複数に結合する（例えば、一部の実施形態では、それを活性化させる）抗原結合性ドメインまたはリガンドから選択される。他の実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲγ、ＴＣＲζ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４－４ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ２またはＣＤ２２６のうちの１つまたは複数に結合し、かつそれを活性化させない抗原結合性ドメインまたはリガンドから選択される。
ＴＣＲベータＶ抗原結合性ドメイン
[00506]一部の実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、ＴＣＲβに結合する（例えば、かつ一部の実施形態ではこれを活性化する）抗原結合性ドメイン（例えば、抗体分子またはその断片）である。本開示は、例えば、本明細書に記載されるように、例えば、ヒトＴＣＲベータＶ鎖（ＴＣＲβＶ）、例えば、ＴＣＲβＶ遺伝子ファミリー、例えば、ＴＣＲβＶサブファミリーに結合する、例えば、特異的に結合する、とりわけ、抗体分子およびその断片を提供する。ＴＣＲベータＶファミリーおよびサブファミリーは、当該技術分野において公知であり、例えばＹａｓｓａｉら（２００９年）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ６１巻（７号）４９３～５０２ページ；Ｗｅｉ Ｓ．およびＣｏｎｃａｎｎｏｎ Ｐ．（１９９４年）Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４１巻（３号）２０１～２０６ページに記載されている。本明細書に記載される抗体は、組換え抗体、例えば、組換え非マウス抗体、例えば、組換えヒトまたはヒト化抗体であり得る。本開示全体にわたって、ＴＣＲβＶおよびＴＣＲＢＶは互換的に使用される。
[00507]一部の実施形態では、本開示は、ヒトＴＣＲβＶ、例えば、ＴＣＲβＶファミリー、例えば、遺伝子ファミリーに結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含むＴ細胞エンゲージャーを提供する。一部の実施形態では、ＴＣＲＢＶ遺伝子ファミリーは、例えば、本明細書、例えば、図６に記載される、１つまたは複数のサブファミリーを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβＶ遺伝子ファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２５サブファミリー、またはＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリーを含むサブファミリーを含む。
[00508]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーはまた、ＴＣＲβ Ｖ１３．１としても公知である。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１を含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、配列番号１および／または配列番号２によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、配列番号９および／または配列番号１０によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６は、配列番号９および／または配列番号１１によって認識され、例えば結合される。
[00509]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーはまた、ＴＣＲβ Ｖ１２としても公知である。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ Ｖ１０－３＊０１またはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１を含む。
[00510]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーはまた、ＴＣＲβ Ｖ８．１としても公知である。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１を含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２は、配列番号１５および／または配列番号１６によって認識され、例えば結合される。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２は、配列番号２３～２５のいずれか１つ、および／または配列番号２６～３０のいずれか１つによって認識され、例えば結合される。
[00511]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１から選択される。
[00512]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ７サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ７－７＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－８＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０２、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０３、ＴＣＲβ Ｖ７－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－３＊０１、ＴＣＲβ Ｖ７－９＊０３、またはＴＣＲβ Ｖ７－９＊０１を含む。
[00513]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１１－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１１－２＊０１またはＴＣＲβ Ｖ１１－３＊０１を含む。
[00514]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１４サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１４＊０１を含む。
[00515]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１６＊０１を含む。
[00516]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１８サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１８＊０１を含む。
[00517]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ９＊０１またはＴＣＲβ Ｖ９＊０２を含む。
[00518]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリーは、ＴＣＲβＶ１３＊０１を含む。
[00519]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ４－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ４－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ４－１＊０１を含む。
[00520]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ３－１＊０１を含む。
[00521]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２＊０１を含む。
[00522]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１５サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１５＊０１を含む。
[00523]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ３０＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ３０＊０２を含む。
[00524]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ１９＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ１９＊０２を含む。
[00525]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２７＊０１を含む。
[00526]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２８＊０１を含む。
[00527]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２４－１＊０１を含む。
[00528]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ２０－１＊０２を含む。
[00529]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２５サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２５－１＊０１を含む。
[00530]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ２９－１＊０１を含む。
Figure 2023540248000068
 抗ＴＣＲβＶ抗体
[00531]一態様では、本開示は、例えば、本明細書に、例えば、図６に記載される、ヒトＴＣＲβＶ、例えば、ＴＣＲβＶ遺伝子ファミリー、例えば、ＴＣＲβＶサブファミリーのうちの１つまたは複数に結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を提供する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１１サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１６サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ３サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１５サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ３０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ１９サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２７サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２８サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２４サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２０サブファミリー、ＴＣＲβ Ｖ２５サブファミリー、またはＴＣＲβ Ｖ２９サブファミリーから選択される１つまたは複数のＴＣＲβＶサブファミリーに結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーに結合する。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１０－１＊０２、ＴＣＲβ Ｖ１０－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ１０－２＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ１０サブファミリーに結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１、またはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーに結合する。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ５サブファミリーに結合する。
[00532]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ１２に結合しないか、または米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体もしくはそのヒト化バージョンの親和性および／もしくは結合特異性より低い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍低い）親和性および／もしくは結合特異性でＴＣＲβ Ｖ１２に結合する。
[00533]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性より高い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍高い）親和性および／または結合特異性でＴＣＲβ Ｖ１２に結合する。
[00534]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載される１６Ｇ８マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性より高い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍高い）親和性および／または結合特異性でＴＣＲβ Ｖ１２以外のＴＣＲβＶ領域（例えば、本明細書に記載されるＴＣＲβＶ領域、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー（例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）に結合する。
[00535]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、ＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１にもＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１にも結合せず、または米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体もしくはそのヒト化バージョンの親和性および／もしくは結合特異性より低い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは約２、５、もしくは１０倍低い）親和性および／もしくは結合特異性でＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１もしくはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に結合する。
[00536]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性より高い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍高い）親和性および／または結合特異性でＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１に結合する。
[00537]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子は、米国特許第５，８６１，１５５号に記載されるＴＭ２３マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および／または結合特異性より高い（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約２、５、もしくは１０倍高い）親和性および／または結合特異性でＴＣＲβ Ｖ５－５＊０１またはＴＣＲβ Ｖ５－１＊０１以外のＴＣＲβＶ領域（例えば、本明細書に記載されるＴＣＲβＶ領域、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリー（例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）に結合する。
抗ＴＣＲβ Ｖ６抗体
[00538]よって、一態様では、本開示は、ヒトＴＣＲβ Ｖ６、例えば、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－４＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－９＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－８＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０２、ＴＣＲβ Ｖ６－６＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－２＊０１、ＴＣＲβ Ｖ６－３＊０１またはＴＣＲβ Ｖ６－１＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーに結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を提供する。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６サブファミリーは、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１を含む。
[00539]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、配列番号４３の核酸配列、またはその８５％、９０％、９５％、９９％もしくはより高い同一性を有する配列によってコードされる。
[00540]配列番号４３
[00541]ＡＴＧＡＧＣＡＴＣＧＧＣＣＴＣＣＴＧＴＧＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＴＧＴＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＧＧＣＡＧＧＴＣＣＡＧＴＧＡＡＴＧＣＴＧＧＴＧＴＣＡＣＴＣＡＧＡＣＣＣＣＡＡＡＡＴＴＣＣＡＧＧＴＣＣＴＧＡＡＧＡＣＡＧＧＡＣＡＧＡＧＣＡＴＧＡＣＡＣＴＧＣＡＧＴＧＴＧＣＣＣＡＧＧＡＴＡＴＧＡＡＣＣＡＴＧＡＡＴＡＣＡＴＧＴＣＣＴＧＧＴＡＴＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＡＧＧＣＡＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＣＴＧＡＴＴＣＡＴＴＡＣＴＣＡＧＴＴＧＧＴＧＣＴＧＧＴＡＴＣＡＣＴＧＡＣＣＡＡＧＧＡＧＡＡＧＴＣＣＣＣＡＡＴＧＧＣＴＡＣＡＡＴＧＴＣＴＣＣＡＧＡＴＣＡＡＣＣＡＣＡＧＡＧＧＡＴＴＴＣＣＣＧＣＴＣＡＧＧＣＴＧＣＴＧＴＣＧＧＣＴＧＣＴＣＣＣＴＣＣＣＡＧＡＣＡＴＣＴＧＴＧＴＡＣＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＴＡＣＴＣ
[00542]一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１は、配列番号４４のアミノ酸配列、またはその８５％、９０％、９５％、９９％もしくはより高い同一性を有するアミノ酸配列を含む。
[00543]配列番号４４
[00544]ＭＳＩＧＬＬＣＣＡＡＬＳＬＬＷＡＧＰＶＮＡＧＶＴＱＴＰＫＦＱＶＬＫＴＧＱＳＭＴＬＱＣＡＱＤＭＮＨＥＹＭＳＷＹＲＱＤＰＧＭＧＬＲＬＩＨＹＳＶＧＡＧＩＴＤＱＧＥＶＰＮＧＹＮＶＳＲＳＴＴＥＤＦＰＬＲＬＬＳＡＡＰＳＱＴＳＶＹＦＣＡＳＳＹ
[00545]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、非マウス抗体分子、例えば、ヒトまたはヒト化抗体分子である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ヒト抗体分子である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ヒト化抗体分子である。
[00546]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、単離されているか、または組換えである。
[00547]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択される抗体、もしくは表１３に記載される抗体からの、または表１３中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、少なくとも１つの抗原結合性領域、例えば、その可変領域または抗原結合性断片を含む。
[00548]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択される抗体、もしくは表１３に記載される抗体からの、または表１３中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つの可変領域を含む。
[00549]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択される抗体、もしくは表１３に記載される抗体からの、または表１３中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、少なくとも１つまたは２つの重鎖可変領域を含む。
[00550]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択される抗体、もしくは表１３に記載される抗体からの、または表１３中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、少なくとも１つまたは２つの軽鎖可変領域を含む。
[00551]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ＩｇＧ４、例えば、ヒトＩｇＧ４についての重鎖定常領域を含む。さらに別の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ＩｇＧ１、例えば、ヒトＩｇＧ１についての重鎖定常領域を含む。一実施形態では、重鎖定常領域は、表１７に示されるアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
[00552]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、カッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、軽鎖定常領域は、表１７に示されるアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
[00553]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択される抗体、もしくは表１３に記載される抗体の、または表１３中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
[00554]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１３に示されるか、または表１３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（またはＣＤＲのまとめてすべて）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはＣＤＲのまとめてすべて）は、表１３に示されるか、または表１３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
[00555]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択される抗体、もしくは表１３に記載される抗体の、または表１３中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
[00556]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１３に示されるか、または表１３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（またはＣＤＲのまとめてすべて）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはＣＤＲのまとめてすべて）は、表１３に示されるか、または表１３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
[00557]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１３に示されるか、または表１３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲ（またはＣＤＲのまとめてすべて）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはＣＤＲのまとめてすべて）は、表１３に示されるか、または表１３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
[00558]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択される抗体、もしくは表１３に記載される抗体からの、または表１３中のヌクレオチド配列によってコードされる、６つすべてのＣＤＲ、または密接に関連したＣＤＲ、例えば、同一であるか、もしくは少なくとも１つのアミノ酸変更であるが２つ、３つもしくは４つ以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
[00559]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択されるか、もしくは表１３に記載される抗体の重鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表１３に示されるＫａｂａｔの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列、または表１３に示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00560]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択されるか、もしくは表１３に記載される抗体の軽鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表１３に示されるＫａｂａｔの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列、または表１３に示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00561]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択される抗体、もしくは表１３に記載される抗体の、または表１３におけるヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、重鎖および軽鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ（例えば、表１３に示されるＫａｂａｔの定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ）、または表１３に示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00562]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択される抗体、もしくは表１３に記載される抗体の、または表１３中のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、重鎖および軽鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる６つすべてのＣＤＲ（例えば、表１３に示されるＫａｂａｔの定義による６つすべてのＣＤＲ）；または表１３に示されるＫａｂａｔらによる６つすべてのＣＤＲと比べて少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
[00563]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択される抗体の対応する超可変ループと同じカノニカルな構造、例えば、本明細書に記載の抗体の重鎖および／または軽鎖可変ドメインの少なくともループ１および／またはループ２と同じカノニカルな構造を有する少なくとも１つ、２つ、または３つの超可変ループを含む。例えば、超可変ループのカノニカルな構造の記載についてＣｈｏｔｈｉａら、（１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２７：７９９～８１７ページ；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、（１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２７：７７６～７９８ページを参照。これらの構造は、これらの参考文献に記載の表の検査によって決定することができる。
[00564]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択されるか、もしくは表１３に記載される抗体の重鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表１３に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列、または表１３に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00565]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択されるか、もしくは表１３に記載される抗体の軽鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表１３に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列、または表１３に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00566]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択される抗体、もしくは表１３に記載される抗体の、または表１３におけるヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ（例えば、表３０に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ）、または表１３に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00567]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択される抗体、もしくは表１３に記載される抗体の、または表１３中のヌクレオチド配列もしくは前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、重鎖および軽鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる６つすべてのＣＤＲ（例えば、表１３に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による６つすべてのＣＤＲ）；または表１３に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる６つすべてのＣＤＲと比べて少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
[00568]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ｋａｂａｔら、Ｃｈｏｔｈｉａらに従って定義されるか、または表１３に記載されるＣＤＲまたは超可変ループの組合せを含む。
[00569]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義によるＣＤＲまたは超可変ループの任意の組合せを含有し得る。
[00570]一部の実施形態では、表１３に示される組合せＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲおよびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲを含むＣＤＲである。
[00571]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１３において組合せＣＤＲとして同定されるＣＤＲまたは超可変ループの組合せを含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１３に記載される「組合せ」ＣＤＲによるＣＤＲまたは超可変ループの任意の組合せを含有し得る。
[00572]一実施形態、例えば、可変領域、ＣＤＲ（例えば、組合せＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲもしくはＫａｂａｔ ＣＤＲ）、または本明細書、例えば、表１３において言及される他の配列を含む一実施形態では、抗体分子は、単一特異性抗体分子、二特異性抗体分子、二価抗体分子、二重パラトープ性抗体分子、または抗体の抗原結合性断片を含む抗体分子、例えば、半抗体もしくは半抗体の抗原結合性断片である。ある特定の実施形態では、抗体分子は、例えば本明細書に記載される、多特異性分子、例えば、二特異性分子を含む。
[00573]一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
[00574]（ｉ）配列番号２、配列番号１０もしくは配列番号１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つもしくはすべて、ならびに／または
[00575]（ｉｉ）配列番号１もしくは配列番号９の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つもしくはすべて
を含む。
[00576]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、配列番号２のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３、ならびに配列番号１のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む。
[00577]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、配列番号１０のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３、ならびに配列番号９のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む。
[00578]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、配列番号１１のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３、ならびに配列番号９のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、およびＨＣ ＣＤＲ３を含む。
[00579]一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
[00580]（ｉ）配列番号６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
[00581]（ｉｉ）配列番号３のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
[00582]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
[00583]（ｉ）配列番号６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、および／または
[00584]（ｉｉ）配列番号３のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
[00585]一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
[00586]（ｉ）配列番号５１のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５３のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
[00587]（ｉｉ）配列番号４５のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４６のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号４７のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
[00588]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
[00589]（ｉ）配列番号５１のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５３のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、および／または
[00590]（ｉｉ）配列番号４５のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４６のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号４７のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
[00591]一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
[00592]（ｉ）配列番号５４のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５５のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５６のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
[00593]（ｉｉ）配列番号４８のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５０のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
[00594]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
[00595]（ｉ）配列番号５４のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５５のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５６のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、および／または
[00596]（ｉｉ）配列番号４８のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５０のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
[00597]一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子の軽鎖または重鎖可変フレームワーク（例えば、少なくともＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、および必要に応じてＦＲ４を包含する領域）は、（ａ）ヒト軽鎖もしくは重鎖可変フレームワークからのアミノ酸残基、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列、もしくはヒトコンセンサス配列からの軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク残基のうちの少なくとも８０％、８５％、８７％ ９０％、９２％、９３％、９５％、９７％、９８％、もしくは１００％を含む軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク、（ｂ）ヒト軽鎖もしくは重鎖可変フレームワークからのアミノ酸残基、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列、もしくはヒトコンセンサス配列からの軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク残基の２０％～８０％、４０％～６０％、６０％～９０％、もしくは７０％～９５％を含む軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク、（ｃ）非ヒトフレームワーク（例えば、齧歯動物フレームワーク）、または（ｄ）例えば抗原性もしくは細胞傷害性決定因子を除去するように、修飾されている、例えば、脱免疫化（ｄｅｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）、もしくは部分的にヒト化されている非ヒトフレームワークから選択することができる。一実施形態では、軽鎖または重鎖可変フレームワーク領域（特に、ＦＲ１、ＦＲ２および／またはＦＲ３）は、ヒト生殖系列遺伝子のＶＬまたはＶＨセグメントのフレームワークに対して少なくとも７０、７５、８０、８５、８７、８８、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９％同一のまたは同一の軽鎖または重鎖可変フレームワーク配列を含む。
[00598]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ＢＨＭ１７０９またはＢＨＭ１７１０のアミノ酸配列からの、例えば、例えば図４Ａ、または配列番号９に示される、可変領域全体中のＦＲ領域のアミノ酸配列からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、１０個、１５個、２０個またはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する重鎖可変ドメインを含む。
[00599]代替的に、または本明細書に記載の重鎖置換と組み合わせて、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、ＢＨＭ１７０９またはＢＨＭ１７１０のアミノ酸配列からの、例えば図４Ｂ、または配列番号１０もしくは配列番号１１に示される、可変領域全体中のＦＲ領域のアミノ酸配列からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、１０個、１５個、２０個またはより多くのアミノ酸変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する軽鎖可変ドメインを含む。
[00600]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、図４Ａに示される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの重鎖フレームワーク領域、またはそれに対して実質的に同一の配列を含む。
[00601]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、図４Ｂに示される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの軽鎖フレームワーク領域、またはそれに対して実質的に同一の配列を含む。
[00602]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば図４Ｂに示される、ＢＨＭ１７０９またはＢＨＭ１７１０の軽鎖フレームワーク領域１を含む。
[00603]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば図４Ｂに示される、ＢＨＭ１７０９またはＢＨＭ１７１０の軽鎖フレームワーク領域２を含む。
[00604]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば図４Ｂに示される、ＢＨＭ１７０９またはＢＨＭ１７１０の軽鎖フレームワーク領域３を含む。
[00605]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば図４Ｂに示される、ＢＨＭ１７０９またはＢＨＭ１７１０の軽鎖フレームワーク領域４を含む。
[00606]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、Ｋａｂａｔの番号付けによる１０位における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、ＦＲ１は、１０位におけるフェニルアラニン、例えば、セリンからフェニルアラニンへの置換を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00607]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される位置において変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含む、フレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域２（ＦＲ２）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、ＦＲ２は、Ｋａｂａｔの番号付けによる３６位におけるヒスチジン、例えば、３６位における置換、例えば、チロシンからヒスチジンへの置換を含む。一部の実施形態では、ＦＲ２は、Ｋａｂａｔの番号付けによる４６位におけるアラニン、例えば、４６位における置換、例えば、アルギニンからアラニンへの置換を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00608]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される位置において変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含む、フレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、ＦＲ３は、Ｋａｂａｔの番号付けによる８７位におけるフェニルアラニン、例えば、８７位における置換、例えば、チロシンからフェニルアラニンへの置換を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00609]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、配列番号１０のアミノ酸配列に示されるように、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる１０位におけるフェニルアラニン、例えば、１０位における置換、例えば、セリンからフェニルアラニンへの置換を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる３６位におけるヒスチジン、例えば、３６位における置換、例えば、チロシンからヒスチジンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる４６位におけるアラニン、例えば、４６位における置換、例えば、アルギニンからアラニンへの置換を含むフレームワーク領域２（ＦＲ２）、ならびに（ｃ）Ｋａｂａｔの番号付けによる８７位におけるフェニルアラニン、例えば、８７位における置換、例えば、チロシンからフェニルアラニンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00610]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、配列番号１１のアミノ酸配列に示されるように、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる３６位におけるヒスチジン、例えば、３６位における置換、例えば、チロシンからヒスチジンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる４６位におけるアラニン、例えば、４６位における置換、例えば、アルギニンからアラニンへの置換を含むフレームワーク領域２（ＦＲ２）、ならびに（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる８７位におけるフェニルアラニン、例えば、８７位における置換、例えば、チロシンからフェニルアラニンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00611]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される１つまたは複数（例えば、すべて）の位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される１つまたは複数（例えば、すべて）の位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域２（ＦＲ２）および（ｃ）Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される１つまたは複数（例えば、すべて）の位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00612]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、図４Ａに示されるように、ＢＨＭ１７０９またはＢＨＭ１７１０の重鎖フレームワーク領域１を含む。
[00613]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、図４Ａに示されるように、ＢＨＭ１７０９またはＢＨＭ１７１０の重鎖フレームワーク領域２を含む。
[00614]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、図４Ａに示されるように、ＢＨＭ１７０９またはＢＨＭ１７１０の重鎖フレームワーク領域３を含む。
[00615]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、図４Ａに示されるように、ＢＨＭ１７０９またはＢＨＭ１７１０の重鎖フレームワーク領域４を含む。
[00616]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む重鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、ＦＲ３は、Ｋａｂａｔの番号付けによる７３位におけるスレオニン、例えば、７３位における置換、例えば、グルタミン酸からスレオニンへの置換を含む。一部の実施形態では、ＦＲ３は、Ｋａｂａｔの番号付けによる９４位におけるグリシン、例えば、９４位における置換、例えば、アルギニンからグリシンへの置換を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列重鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00617]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、配列番号１０のアミノ酸配列に示されるように、Ｋａｂａｔの番号付けによる７３位におけるスレオニン、例えば、７３位における置換、例えば、グルタミン酸からスレオニンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる９４位におけるグリシン、例えば、９４位における置換、例えば、アルギニンからグリシンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む重鎖可変ドメインを含む。
[00618]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ＢＨＭ１７０９またはＢＨＭ１７１０の重鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号９、または図４Ａおよび図４Ｂに示されるものを含む。
[00619]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ＢＨＭ１７０９の軽鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号１０のもの、または図４Ａおよび図４Ｂに示されるものを含む。
[00620]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ＢＨＭ１７１０の軽鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号１１、または図４Ａおよび図４Ｂに示されるものを含む。
[00621]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ＢＨＭ１７０９の重鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号９、およびＢＨＭ１７０９の軽鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号１０、または図４Ａおよび図４Ｂに示されるものを含む。
[00622]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ＢＨＭ１７１０の重鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号９、およびＢＨＭ１７１０の軽鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号１１、または図４Ａおよび図４Ｂに示されるものを含む。
[00623]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子の重鎖もしくは軽鎖可変ドメイン、または両方は、本明細書に開示されるアミノ酸に対して実質的に同一である、例えば、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＨＭ１７０９もしくはＢＨＭ１７１０から選択されるか、もしくは表１３に記載される抗体の、または表１３中のヌクレオチド配列によってコードされる可変領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一である、または本明細書に記載の抗体の可変領域から少なくとも１個もしくは５個の残基、かつ４０個、３０個、２０個、もしくは１０個未満の残基が異なる、アミノ酸配列を含む。
[00624]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１３に示されるアミノ酸配列、またはそれに対して実質的に同一の配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一である、もしくは表１３に示される配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なる配列を有する少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つの抗原結合性領域、例えば、可変領域を含む。別の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、表１３に示されるヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に同一の配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、もしくは表１３に示される配列から３個、６個、１５個、３０個、もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列を有する核酸によってコードされるＶＨおよび／またはＶＬドメインを含む。
[00625]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
[00626]配列番号９のアミノ酸配列、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および／または
[00627]配列番号１０のアミノ酸配列、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号１０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00628]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、
[00629]配列番号９のアミノ酸配列、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および／または
[00630]配列番号１１のアミノ酸配列、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号１１のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00631]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、全長抗体またはその断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、もしくは一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ））である。実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、モノクローナル抗体または単一の特異性を有する抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子はまた、ヒト化、キメラ、ラクダ、サメ、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで生成された抗体分子であり得る。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、ヒト化抗体分子である。抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子の重鎖および軽鎖は、全長であり得（例えば、抗体は、少なくとも１つ、好ましくは２つの、完全重鎖、および少なくとも１つ、好ましくは２つの、完全軽鎖を含むことができる）、または抗原結合性断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ断片、単一ドメイン抗体、ダイアボディ（ｄＡｂ）、二価抗体、もしくは二特異性抗体もしくはその断片、その単一ドメインバリアント、もしくはラクダ抗体）を含むことができる。
[00632]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば本明細書に記載される、多特異性分子、例えば、二特異性分子の形態である。
[00633]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）を有する。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２（例えば、ヒトＩｇＧ１、またはＩｇＧ２）の重鎖定常領域から選択される。一部の実施形態では、重鎖定常領域はヒトＩｇＧ１である。
[00634]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダ、好ましくはカッパ（例えば、ヒトカッパ）の軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。一実施形態では、定常領域は、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子の特性を修飾するため（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるため）に変更、例えば、突然変異されている。例えば、定常領域は、例えば、ヒトＩｇＧ１と比較して、Ｆｃ受容体結合を変更するために２９６位（ＭからＹへ）、２９８位（ＳからＴへ）、３００位（ＴからＥへ）、４７７位（ＨからＫへ）および４７８位（ＮからＦへ）において突然変異されている（例えば、突然変異した位置は、配列番号２１２もしくは２１４の１３２位（ＭからＹへ）、１３４位（ＳからＴへ）、１３６位（ＴからＥへ）、３１３位（ＨからＫへ）および３１４位（ＮからＦへ）、または配列番号２１５、２１６、２１７もしくは２１８の１３５位（ＭからＹへ）、１３７位（ＳからＴへ）、１３９位（ＴからＥへ）、３１６位（ＨからＫへ）および３１７位（ＮからＦへ）に対応する）。
Figure 2023540248000069
Figure 2023540248000070
Figure 2023540248000071
 抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体
[00635]よって、一態様では、本開示は、ヒトＴＣＲβ Ｖ１２、例えば、ＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１、ＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１またはＴＣＲβ Ｖ１２－５＊０１を含むＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーに結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を提供する。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーはＴＣＲβ Ｖ１２－４＊０１を含む。一部の実施形態では、ＴＣＲβ Ｖ１２サブファミリーはＴＣＲβ Ｖ１２－３＊０１を含む。
[00636]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は非マウス抗体分子、例えば、ヒトまたはヒト化抗体分子である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子はヒト抗体分子である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子はヒト化抗体分子である。
[00637]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、単離されているか、または組換えである。
[00638]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される抗体からの、または表１４中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、少なくとも１つの抗原結合性領域、例えば、可変領域もしくはその抗原結合性断片を含む。
[00639]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される抗体からの、または表１４中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、少なくとも１つ、２つ、３つもしくは４つの可変領域を含む。
[00640]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される抗体からの、または表１４中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、少なくとも１つもしくは２つの重鎖可変領域を含む。
[00641]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される抗体からの、または表１４中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、少なくとも１つもしくは２つの軽鎖可変領域を含む。
[00642]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、ＩｇＧ４、例えば、ヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。さらに別の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、ＩｇＧ１、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。一実施形態では、重鎖定常領域は、表１７に示されるアミノ酸配列、またはそれに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
[00643]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、カッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、軽鎖定常領域は、表１７に示されるアミノ酸配列、またはそれに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
[00644]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載されるか、もしくは表１４中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、もしくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
[00645]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表１４に示されるか、または表１４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（またはＣＤＲのまとめてすべて）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはＣＤＲのまとめてすべて）は、表１４に示されるか、または表１４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
[00646]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載されるか、もしくは表１４中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、もしくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列を含む。
[00647]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表１４に示されるか、または表１４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（またはＣＤＲのまとめてすべて）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはＣＤＲのまとめてすべて）は、表１４に示されるか、または表１４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
[00648]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表１４に示されるか、または表１４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲ（またはＣＤＲのまとめてすべて）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはＣＤＲのまとめてすべて）は、表１４に示されるか、または表１４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
[00649]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載されるか、もしくは表１４中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体からの６つすべてのＣＤＲ、または密接に関連したＣＤＲ、例えば、同一であるか、もしくは少なくとも１つのアミノ酸変更であるが２つ、３つもしくは４つ以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
[00650]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される選択された抗体の重鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表１４に示されるＫａｂａｔの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列、または表１４に示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00651]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される抗体の軽鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表１４に示されるＫａｂａｔの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列、または表１４に示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00652]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される抗体の、または表１４中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、重鎖および軽鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ（例えば、表１４に示されるＫａｂａｔの定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ）、または表１４に示されるＫａｂａｔらによる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00653]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される抗体の、もしくは表１４中のヌクレオチド配列によってコードされる、もしくは表１４中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、重鎖および軽鎖可変領域からのＫａｂａｔらによる６つすべてのＣＤＲ（例えば、表１４に示されるＫａｂａｔの定義による６つすべてのＣＤＲ）、または表１４に示されるＫａｂａｔらによる６つすべてのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
[00654]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載の抗体の対応する超可変ループと同じカノニカルな構造、例えば、本明細書に記載の抗体の重鎖および／または軽鎖可変ドメインの少なくともループ１および／またはループ２と同じカノニカルな構造を有する少なくとも１つ、２つ、または３つの超可変ループを含む。例えば、超可変ループのカノニカルな構造の記載についてＣｈｏｔｈｉａら、（１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２７：７９９～８１７ページ；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、（１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２７：７７６～７９８ページを参照。これらの構造は、これらの参考文献に記載の表の検査によって決定することができる。
[00655]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される選択された抗体の重鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表１４に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列、または表１４に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00656]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される抗体の軽鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表１４に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列、または表１４に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00657]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される抗体の、または表１４中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、重鎖および軽鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ（例えば、表１４に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ）、または表１４に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00658]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される抗体の、または表１４中のヌクレオチド配列によってコードされる、または表１４中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、重鎖および軽鎖可変領域からのＣｈｏｔｈｉａらによる６つすべてのＣＤＲ（例えば、表１４に示されるＣｈｏｔｈｉａの定義による６つすべてのＣＤＲ）、または表１４に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる６つすべてのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
[00659]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される選択された抗体の重鎖可変領域からの組合せＣＤＲによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表１４に示される組合せＣＤＲの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列、または表１４に示される組合せＣＤＲによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00660]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される抗体の軽鎖可変領域からの組合せＣＤＲによる少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ（例えば、表１４に示される組合せＣＤＲの定義による少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ）、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列、または表１４に示される組合せＣＤＲによる１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00661]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される抗体の、または表１４におけるヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる重鎖および軽鎖可変領域からの組合せＣＤＲによる少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ（例えば、表１４に示される組合せＣＤＲの定義による少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲ）、または表１４に示される組合せＣＤＲによる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。
[00662]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載される抗体の、または表１４中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一）である配列によってコードされる、重鎖および軽鎖可変領域からの組合せＣＤＲによる６つすべてのＣＤＲ（例えば、表１４に示される組合せＣＤＲの定義による６つすべてのＣＤＲ）、または表１４に示される組合せＣＤＲによる６つすべてのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、２つ、３つもしくは４つ以下の変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含んでもよい。
[00663]一部の実施形態では、表１３に示される組合せＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲおよびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲを含むＣＤＲである。
[00664]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表１３において組合せＣＤＲとして同定されるＣＤＲまたは超可変ループの組合せを含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表１３に記載される「組合せ」ＣＤＲによるＣＤＲまたは超可変ループの任意の組合せを含有し得る。
[00665]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、ＫａｂａｔらおよびＣｈｏｔｈｉａらに従って定義されるか、または表１３に記載されるＣＤＲまたは超可変ループの組合せを含む。
[00666]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義によるＣＤＲまたは超可変ループの任意の組合せを含有し得る。
[00667]一実施形態では、例えば、本明細書、例えば、表１４において言及される可変領域、ＣＤＲ（例えば、組合せＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲもしくはＫａｂａｔ ＣＤＲ）、または他の配列を含む一実施形態では、抗体分子は、単一特異性抗体分子、二特異性抗体分子、二価抗体分子、二重パラトープ性抗体分子、または抗体の抗原結合性断片を含む抗体分子、例えば、半抗体もしくは半抗体の抗原結合性断片である。ある特定の実施形態では、抗体分子は、例えば本明細書に記載される、多特異性分子、例えば、二特異性分子を含む。
[00668]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00669]（ｉ）配列番号１６、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９もしくは配列番号３０の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つもしくはすべて、ならびに／または
[00670]（ｉｉ）配列番号１５、配列番号２３、配列番号２４もしくは配列番号２５の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ、２つもしくはすべてを含む。
[00671]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00672]（ｉ）配列番号２０のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２１のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号２２のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
[00673]（ｉｉ）配列番号１７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号１９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
[00674]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00675]（ｉ）配列番号２０のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２１のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに／または
[00676]（ｉｉ）配列番号１７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
[00677]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00678]（ｉ）配列番号６３のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６４のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号６５のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
[00679]（ｉｉ）配列番号５７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
[00680]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00681]（ｉ）配列番号６３のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６４のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号６５のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに／または
[00682]（ｉｉ）配列番号５７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号５９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
[00683]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00684]（ｉ）配列番号６６のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６７のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号６８のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、および／または
[00685]（ｉｉ）配列番号６０のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６１のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号６２のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
[00686]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00687]（ｉ）配列番号６３のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６４のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号６５のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、および／または
[00688]（ｉｉ）配列番号５７のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５８のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、もしくは配列番号５９のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
[00689]一実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子の軽鎖または重鎖可変フレームワーク（例えば、少なくともＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、および必要に応じてＦＲ４を包含する領域）は、（ａ）ヒト軽鎖もしくは重鎖可変フレームワークからのアミノ酸残基、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列、もしくはヒトコンセンサス配列からの軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク残基のうちの少なくとも８０％、８５％、８７％ ９０％、９２％、９３％、９５％、９７％、９８％、もしくは１００％を含む軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク、（ｂ）ヒト軽鎖もしくは重鎖可変フレームワークからのアミノ酸残基、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列、もしくはヒトコンセンサス配列からの軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク残基の２０％～８０％、４０％～６０％、６０％～９０％、もしくは７０％～９５％を含む軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク、（ｃ）非ヒトフレームワーク（例えば、齧歯動物フレームワーク）、または（ｄ）例えば抗原性もしくは細胞傷害性決定因子を除去するように、修飾されている、例えば、脱免疫化、もしくは部分的にヒト化されている非ヒトフレームワークから選択することができる。一実施形態では、軽鎖または重鎖可変フレームワーク領域（特に、ＦＲ１、ＦＲ２および／またはＦＲ３）は、ヒト生殖系列遺伝子のＶＬまたはＶＨセグメントのフレームワークに対して少なくとも７０、７５、８０、８５、８７、８８、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９％同一のまたは同一の軽鎖または重鎖可変フレームワーク配列を含む。
[00690]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表１４に記載のアミノ酸配列からの、例えば、例えば図５Ａおよび図５Ｂに示されるか、または配列番号２３～２５における、可変領域全体中のＦＲ領域のアミノ酸配列からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、１０個、１５個、２０個またはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する重鎖可変ドメインを含む。
[00691]代替的に、または本明細書に記載の重鎖置換と組み合わせて、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列からの、例えば、例えば図５Ａおよび図５Ｂに示されるか、または配列番号２６～３０における、可変領域全体中のＦＲ領域のアミノ酸配列からの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、１０個、１５個、２０個またはより多くのアミノ酸変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する軽鎖可変ドメインを含む。
[00692]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、図５Ａに示される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの重鎖フレームワーク領域、またはそれに対して実質的に同一の配列を含む。
[00693]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、図５Ｂに示される１つ、２つ、３つ、または４つの軽鎖フレームワーク領域、またはそれと実質的に同一である配列を含む。
[00694]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図５Ｂに示される、軽鎖フレームワーク領域１を含む。
[00695]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図５Ｂに示される、軽鎖フレームワーク領域２を含む。
[00696]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図５Ｂに示される、軽鎖フレームワーク領域３を含む。
[00697]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図５Ｂに示される、軽鎖フレームワーク領域４を含む。
[00698]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される１つまたは複数の、例えば、すべての、位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＦＲ１は、Ｋａｂａｔの番号付けによる１位におけるアスパラギン酸、例えば、１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換を含む。一部の実施形態では、ＦＲ１は、Ｋａｂａｔの番号付けによる２位におけるアスパラギン、例えば、２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換、セリンからアスパラギンへの置換またはチロシンからアスパラギンへの置換を含む。一部の実施形態では、ＦＲ１は、Ｋａｂａｔの番号付けによる４位におけるロイシン、例えば、４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換を含む。
[00699]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換、Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換、セリンからアスパラギンへの置換またはチロシンからアスパラギンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換、セリンからアスパラギンへの置換またはチロシンからアスパラギンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換、セリンからアスパラギンへの置換またはチロシンからアスパラギンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域１（ＦＲ１）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00700]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される１つまたは複数の、例えば、すべての、位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＦＲ３は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位におけるグリシン、例えば、６６位における置換、例えば、リシンからグリシンへの置換、またはセリンからグリシンへの置換を含む。一部の実施形態では、ＦＲ３は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位におけるアスパラギン、例えば、６９位における置換、例えば、チロシンからアスパラギンへの置換を含む。一部の実施形態では、ＦＲ３は、Ｋａｂａｔの番号付けによる７１位におけるチロシン、例えば、７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換、またはアラニンからチロシンへの置換を含む。
[00701]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、リシンからグリシンへの置換、またはセリンからグリシンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、チロシンからアスパラギンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、リシンからグリシンへの置換、またはセリンからグリシンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換、またはアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、チロシンからアスパラギンへの置換およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換、またはアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、リシンからグリシンへの置換、またはセリンからグリシンへの置換、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、チロシンからアスパラギンへの置換およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換、またはアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域、例えば、フレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00702]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、配列番号２６のアミノ酸配列に示されるように、Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、ならびにＫａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、スレオニンからアスパラギンへの置換およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00703]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、配列番号２７のアミノ酸配列に示されるように、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる１位における置換、例えば、アラニンからアスパラギン酸への置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、イソロイシンからアスパラギンへの置換を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、ならびに（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、スレオニンからアスパラギンへの置換およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00704]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、配列番号２８のアミノ酸配列に示されるように、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、セリンからアスパラギンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる４位における置換、例えば、メチオニンからロイシンへの置換を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、ならびに（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、スレオニンからアスパラギンへの置換およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、フェニルアラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00705]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、配列番号２９のアミノ酸配列に示されるように、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、セリンからアスパラギンへの置換を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、ならびに（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、リジンからグリシンへの置換、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、スレオニンからアスパラギンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、アラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00706]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、配列番号２９のアミノ酸配列に示されるように、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる２位における置換、例えば、チロシンからアスパラギンへの置換を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、ならびに（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる６６位における置換、例えば、セリンからグリシンへの置換、Ｋａｂａｔの番号付けによる６９位における置換、例えば、スレオニンからアスパラギンへの置換、およびＫａｂａｔの番号付けによる７１位における置換、例えば、アラニンからチロシンへの置換を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00707]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、（ａ）Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される１つまたは複数（例えば、すべて）の位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域１（ＦＲ１）、および（ｂ）Ｋａｂａｔの番号付けによる本明細書に開示される１つまたは複数（例えば、すべて）の位置における変化、例えば、置換（例えば、保存的置換）を含むフレームワーク領域３（ＦＲ３）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、置換は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワーク領域配列と比較したものである。
[00708]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図５Ａに示される、重鎖フレームワーク領域１を含む。
[00709]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図５Ａに示される、重鎖フレームワーク領域２を含む。
[00710]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図５Ａに示される、重鎖フレームワーク領域３を含む。
[00711]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば図５Ａに示される、重鎖フレームワーク領域４を含む。
[00712]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、重鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号２０～２３、または図５Ａに示されるものを含む。
[00713]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、軽鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号２６～３０、または図５Ｂに示されるものを含む。
[00714]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、重鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号２３～２５、ならびに軽鎖フレームワーク領域１～４、例えば、配列番号２６～３０、または図５Ａおよび図５Ｂに示されるものを含む。
[00715]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子の重鎖もしくは軽鎖可変ドメイン、または両方は、本明細書に開示されるアミノ酸に対して実質的に同一である、例えば、本明細書に記載の抗体、例えば、表１４に記載されるか、もしくは表１４中のヌクレオチド配列によってコードされる抗体の可変領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくはそれ以上同一である、または本明細書に記載の抗体の可変領域から少なくとも１個もしくは５個の残基、かつ４０個、３０個、２０個、もしくは１０個未満の残基が異なるアミノ酸配列を含む。
[00716]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表１４に示されるアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、もしくは表１４に示される配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なる配列を有する、少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つの抗原結合性領域、例えば、可変領域を含む。別の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、表１４に示されるヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるか、もしくは表１４に示される配列から３個、６個、１５個、３０個、もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列を有する核酸によってコードされるＶＨおよび／またはＶＬドメインを含む。
[00717]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00718]配列番号２３、配列番号２４もしくは配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２３、配列番号２４もしくは配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３、配列番号２４もしくは配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および／または
[00719]配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９もしくは配列番号３０のアミノ酸配列、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９もしくは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９もしくは配列番号３０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00720]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00721]配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列と１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00722]配列番号２６のアミノ酸配列、配列番号２６のアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２６のアミノ酸配列と１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00723]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00724]配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列と１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00725]配列番号２７のアミノ酸配列、配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２７のアミノ酸配列と１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00726]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00727]配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列と１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00728]配列番号２８のアミノ酸配列、配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２８のアミノ酸配列と１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00729]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00730]配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00731]配列番号２９のアミノ酸配列、配列番号２９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00732]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00733]配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２３のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00734]配列番号３０のアミノ酸配列、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号３０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00735]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00736]配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２４のアミノ酸配列と１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00737]配列番号２６のアミノ酸配列、配列番号２６のアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２６のアミノ酸配列と１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00738]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00739]配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２４のアミノ酸配列と１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00740]配列番号２７のアミノ酸配列、配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２７のアミノ酸配列と１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00741]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00742]配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２４のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00743]配列番号２８のアミノ酸配列、配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２８のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00744]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00745]配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２４のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00746]配列番号２９のアミノ酸配列、配列番号２９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00747]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00748]配列番号２４のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２４のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00749]配列番号３０のアミノ酸配列、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号３０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00750]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00751]配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00752]配列番号２６のアミノ酸配列、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２６のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00753]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00754]配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00755]配列番号２７のアミノ酸配列、配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２７のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00756]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00757]配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00758]配列番号２８のアミノ酸配列、配列番号２８のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２８のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00759]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00760]配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00761]配列番号２９のアミノ酸配列、配列番号２９のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２９のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00762]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、
[00763]配列番号２５のアミノ酸配列、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号２５のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および
[00764]配列番号３０のアミノ酸配列、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号３０のアミノ酸配列から１個、２個、５個、１０個、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む。
[00765]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、全長抗体またはその断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、もしくは一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ））である。実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６（例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ６－５＊０１）抗体分子は、モノクローナル抗体または単一の特異性を有する抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子はまた、ヒト化、キメラ、ラクダ、サメ、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで生成された抗体分子であり得る。一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子はヒト化抗体分子である。抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子の重鎖および軽鎖は、全長であり得（例えば、抗体は、少なくとも１つ、好ましくは２つの、完全重鎖、および少なくとも１つ、好ましくは２つの、完全軽鎖を含むことができる）、または抗原結合性断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ断片、単一ドメイン抗体、ダイアボディ（ｄＡｂ）、二価抗体、もしくは二特異性抗体もしくはその断片、その単一ドメインバリアント、もしくはラクダ抗体）を含むことができる。
[00766]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば本明細書に記載される、多特異性分子、例えば、二特異性分子の形態である。
[00767]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）を有する。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２（例えば、ヒトＩｇＧ１、またはＩｇＧ２）の重鎖定常領域から選択される。一部の実施形態では、重鎖定常領域はヒトＩｇＧ１である。
[00768]一部の実施形態では、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダ、好ましくはカッパ（例えば、ヒトカッパ）の軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。一実施形態では、定常領域は、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、抗ＴＣＲβ Ｖ１２抗体分子の特性を修飾するため（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるため）に変更、例えば、突然変異されている。例えば、定常領域は、Ｆｃ受容体結合を変更するために２９６位（ＭからＹへ）、２９８位（ＳからＴへ）、３００位（ＴからＥへ）、４７７位（ＨからＫへ）および４７８位（ＮからＦへ）において突然変異されている（例えば、突然変異した位置は、配列番号２１２もしくは２１４の１３２位（ＭからＹへ）、１３４位（ＳからＴへ）、１３６位（ＴからＥへ）、３１３位（ＨからＫへ）および３１４位（ＮからＦへ）、または配列番号２１５、２１６、２１７もしくは２１８の１３５位（ＭからＹへ）、１３７位（ＳからＴへ）、１３９位（ＴからＥへ）、３１６位（ＨからＫへ）および３１７位（ＮからＦへ）に対応する）。
Figure 2023540248000072
Figure 2023540248000073
Figure 2023540248000074
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 Ｂ細胞、マクロファージおよび樹状細胞エンゲージャー
[00769]概括的に言えば、Ｂリンパ球としても公知のＢ細胞は、リンパ球サブタイプの白血球の一種である。それらは、抗体を分泌することによって適応免疫系の液性免疫成分において機能する。追加的に、Ｂ細胞は、抗原を提示し（それらはまた、プロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）として分類される）、サイトカインを分泌する。マクロファージは、ファゴサイトーシスを介して細胞残屑、外来物質、微小生物、がん細胞を貪食および消化する白血球の一種である。ファゴサイトーシスの他に、それらは非特異的な防御（自然免疫）において重要な役割を果たし、そしてまた、リンパ球などの他の免疫細胞を動員することによって特異的な防御機構（適応免疫）の開始を助ける。例えば、それらは、Ｔ細胞への抗原提示主体として重要である。炎症の増加および免疫系の刺激の他に、マクロファージはまた、重要な抗炎症性の役割を果たし、サイトカインの放出を通じて免疫反応を減少させることができる。樹状細胞（ＤＣ）は、抗原材料のプロセシングにおいて機能し、それを細胞表面上で免疫系のＴ細胞に対して提示する抗原提示細胞である。
[00770]本開示は、とりわけ、Ｂ細胞、マクロファージ、および／または樹状細胞への結合および／またはその活性化を媒介する１つまたは複数のＢ細胞、マクロファージ、および／または樹状細胞エンゲージャーを含む、例えば、含有するように操作されている、多特異性（例えば、二、三、四特異性）または多機能性分子を提供する。
[00771]よって、一部の実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）もしくはＣＤ７０リガンド；ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子；ＯＸ４０に対する抗体分子；ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）；Ｔｏｌｌ様受容体のアゴニスト（例えば、本明細書に記載されるもの、例えば、ＴＬＲ４、例えば、構成的活性型ＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４）、もしくはＴＬＲ９アゴニスト）；４１ＢＢ；ＣＤ２；ＣＤ４７；もしくはＳＴＩＮＧアゴニスト、またはこれらの組合せのうちの１つまたは複数から選択されるＢ細胞、マクロファージ、および／または樹状細胞エンゲージャーを含む。
[00772]一部の実施形態では、Ｂ細胞エンゲージャーは、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、もしくはＣＤ７０リガンド、またはＯＸ４０、ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子である。
[00773]一部の実施形態では、マクロファージエンゲージャーはＣＤ２アゴニストである。一部の実施形態では、マクロファージエンゲージャーは、ＣＤ４０ＬもしくはＣＤ４０に結合する抗原結合性ドメインもしくはリガンド、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、本明細書に記載されるもの）、例えば、ＴＬＲ９もしくはＴＬＲ４（例えば、ｃａＴＬＲ４（構成的活性型ＴＬＲ４）、ＣＤ４７、またはＳＴＩＮＧアゴニストに結合する抗原結合性ドメインである。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、サイクリックジＧＭＰ（ｃｄＧＭＰ）またはサイクリックジＡＭＰ（ｃｄＡＭＰ）である。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはビオチン化されている。
[00774]一部の実施形態では、樹状細胞エンゲージャーはＣＤ２アゴニストである。一部の実施形態では、樹状細胞エンゲージャーは、ＯＸ４０Ｌ、４１ＢＢ、ＴＬＲアゴニスト（例えば、本明細書に記載されるもの）（例えば、ＴＬＲ９アゴニスト、ＴＬＲ４（例えば、ｃａＴＬＲ４（構成的活性型ＴＬＲ４））、ＣＤ４７、またはおよびＳＴＩＮＧアゴニストのうちの１つまたは複数に結合するリガンド、受容体アゴニスト、または抗体分子である。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、サイクリックジＧＭＰ（ｃｄＧＭＰ）またはサイクリックジＡＭＰ（ｃｄＡＭＰ）である。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはビオチン化されている。
[00775]他の実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、Ｂ細胞、マクロファージ、および／または樹状細胞のうちの１つまたは複数への結合、またはその活性化を媒介する。例示的なＢ細胞、マクロファージ、および／または樹状細胞エンゲージャーは、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）もしくはＣＤ７０リガンド；ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子；ＯＸ４０に対する抗体分子；ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）；Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト（例えば、ＴＬＲ４、例えば、構成的活性型ＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４）もしくはＴＬＲ９アゴニスト）；４１ＢＢアゴニスト；ＣＤ２；ＣＤ４７；もしくはＳＴＩＮＧアゴニスト、またはこれらの組合せのうちの１つまたは複数から選択することができる。
[00776]一部の実施形態では、Ｂ細胞エンゲージャーは、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、もしくはＣＤ７０リガンド、またはＯＸ４０、ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子のうちの１つまたは複数から選択される。
[00777]他の実施形態では、マクロファージ細胞エンゲージャーは、ＣＤ２アゴニスト；ＣＤ４０Ｌ；ＯＸ４０Ｌ；ＯＸ４０、ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子；Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストもしくはその断片（例えば、ＴＬＲ４、例えば、構成的活性型ＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４））；ＣＤ４７アゴニスト；またはＳＴＩＮＧアゴニストのうちの１つまたは複数から選択される。
[00778]他の実施形態では、樹状細胞エンゲージャーは、ＣＤ２アゴニスト、ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０Ｌ、４１ＢＢアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストもしくはその断片（例えば、ＴＬＲ４、例えば、構成的活性型ＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４））、ＣＤ４７アゴニスト、またはＳＴＩＮＧアゴニストのうちの１つまたは複数から選択される。
[00779]一実施形態では、ＯＸ４０Ｌは、アミノ酸配列：
ＱＶＳＨＲＹＰＲＩＱＳＩＫＶＱＦＴＥＹＫＫＥＫＧＦＩＬＴＳＱＫＥＤＥＩＭＫＶＱＮＮＳＶＩＩＮＣＤＧＦＹＬＩＳＬＫＧＹＦＳＱＥＶＮＩＳＬＨＹＱＫＤＥＥＰＬＦＱＬＫＫＶＲＳＶＮＳＬＭＶＡＳＬＴＹＫＤＫＶＹＬＮＶＴＴＤＮＴＳＬＤＤＦＨＶＮＧＧＥＬＩＬＩＨＱＮＰＧＥＦＣＶＬ（配列番号７２４５）、その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２４５のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00780]別の実施形態では、ＣＤ４０Ｌは、アミノ酸配列：
ＭＱＫＧＤＱＮＰＱＩＡＡＨＶＩＳＥＡＳＳＫＴＴＳＶＬＱＷＡＥＫＧＹＹＴＭＳＮＮＬＶＴＬＥＮＧＫＱＬＴＶＫＲＱＧＬＹＹＩＹＡＱＶＴＦＣＳＮＲＥＡＳＳＱＡＰＦＩＡＳＬＣＬＫＳＰＧＲＦＥＲＩＬＬＲＡＡＮＴＨＳＳＡＫＰＣＧＱＱＳＩＨＬＧＧＶＦＥＬＱＰＧＡＳＶＦＶＮＶＴＤＰＳＱＶＳＨＧＴＧＦＴＳＦＧＬＬＫＬ（配列番号７２４６）、その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２４６のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00781]さらに他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、サイクリックジＧＭＰ（ｃｄＧＭＰ）、サイクリックジＡＭＰ（ｃｄＡＭＰ）、またはこれらの組合せを含み、必要に応じて２’，５’または３’，５’リン酸連結を有する。
[00782]一実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、４１ＢＢリガンド、例えば、アミノ酸配列：
ＡＣＰＷＡＶＳＧＡＲＡＳＰＧＳＡＡＳＰＲＬＲＥＧＰＥＬＳＰＤＤＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧＭＦＡＱＬＶＡＱＮＶＬＬＩＤＧＰＬＳＷＹＳＤＰＧＬＡＧＶＳＬＴＧＧＬＳＹＫＥＤＴＫＥＬＶＶＡＫＡＧＶＹＹＶＦＦＱＬＥＬＲＲＶＶＡＧＥＧＳＧＳＶＳＬＡＬＨＬＱＰＬＲＳＡＡＧＡＡＡＬＡＬＴＶＤＬＰＰＡＳＳＥＡＲＮＳＡＦＧＦＱＧＲＬＬＨＬＳＡＧＱＲＬＧＶＨＬＨＴＥＡＲＡＲＨＡＷＱＬＴＱＧＡＴＶＬＧＬＦＲＶＴＰＥＩＰＡＧＬＰＳＰＲＳＥ（配列番号７２４７）、その断片、またはそれに対して実質的に同一である（例えば、それに対して９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２４７のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む４１ＢＢリガンドを含む。
Ｔｏｌｌ様受容体
[00783]Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、ショウジョウバエＴｏｌｌタンパク質のホモログである進化的に保存された受容体であり、微生物病原体によって排他的に発現される病原体関連微生物パターン（ＰＡＭＰ）、または壊死性のもしくは死にゆく細胞から放出される内因性分子である危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）として公知の高度に保存された構造モチーフを認識する。ＰＡＭＰは、リポ多糖（ＬＰＳ）、ペプチドグリカン（ＰＧＮ）およびリポペプチドなどの様々な細菌細胞壁成分の他に、フラジェリン、細菌ＤＮＡおよびウイルス二本鎖ＲＮＡを含む。ＤＡＭＰは、熱ショックタンパク質などの細胞内タンパク質の他に、細胞外基質からのタンパク質断片を含む。対応するＰＡＭＰまたはＤＡＭＰによるＴＬＲの刺激は、シグナル伝達カスケードを開始させて、ＡＰ－１、ＮＦ－κＢおよびインターフェロン調節因子（ＩＲＦ）などの転写因子の活性化に繋がる。ＴＬＲによるシグナル伝達は、インターフェロン（ＩＦＮ）、炎症促進性サイトカインおよび適応免疫応答を指令するエフェクターサイトカインの産生を含む、様々な細胞応答をもたらす。ＴＬＲは、多数の炎症性および免疫障害に結び付けられており、がんにおいて役割を果たす（Ｒａｋｏｆｆ－Ｎａｈｏｕｍ Ｓ．およびＭｅｄｚｈｉｔｏｖ Ｒ．、２００９． Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔ Ｒｅｖｓ Ｃａｎｃｅｒ ９：５７－６３ページ）。
[00784]ＴＬＲは、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）およびＴｏｌｌ／ＩＬ－１受容体（ＴＩＲ）ドメインと呼ばれる保存された領域を含有する細胞質テイルを含有する細胞外ドメインによって特徴付けられるＩ型膜貫通タンパク質である。１０個のヒトおよび１２個のマウスＴＬＲが特徴付けられており、それらは、ヒトにおけるＴＬＲ１～ＴＬＲ１０、ならびにマウスにおけるＴＬＲ１～ＴＬＲ９、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３であり、ＴＬＲ１０のホモログは偽遺伝子である。ＴＬＲ２は、細菌リポタンパク質、リポマンナンおよびリポタイコ酸を含む、グラム陽性細菌からの様々なＰＡＭＰの認識のために必須である。ＴＬＲ３は、ウイルス由来の二本鎖ＲＮＡに結び付けられている。ＴＬＲ４は、主に、リポ多糖によって活性化される。ＴＬＲ５は細菌フラジェリンを検出し、ＴＬＲ９は、非メチル化ＣｐＧ ＤＮＡに対する応答のために要求される。最後に、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、小さい合成の抗ウイルス分子を認識し、一本鎖ＲＮＡはそれらの天然リガンドであることが報告された。ＴＬＲ１１は、尿路病原性Ｅ． ｃｏｌｉおよびＴｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉからのプロフィリン様タンパク質を認識することが報告されている。ＴＬＲの特異性のレパートリーは、互いとヘテロ二量体化するＴＬＲの能力によって拡張されるようである。例えば、ＴＬＲ２およびＴＬＲ６の二量体は、ジアシル化リポタンパク質に対する応答のために要求され、ＴＬＲ２およびＴＬＲ１は、相互作用してトリアシル化リポタンパク質を認識する。ＴＬＲの特異性はまた、ＬＰＳに応答してＴＬＲ４と複合体を形成するＭＤ－２およびＣＤ１４などの、様々なアダプターおよびアクセサリー分子によって影響される。
[00785]ＴＬＲシグナル伝達は、炎症性サイトカインの産生に繋がるＭｙＤ８８依存性経路、ならびにＩＦＮ－βの刺激および樹状細胞の成熟と関連付けられるＭｙＤ８８非依存性経路という少なくとも２つの別個の経路からなる。ＭｙＤ８８依存性経路は、ＴＬＲ３を除いてすべてのＴＬＲに共通である（Ａｄａｃｈｉ Ｏら、１９９８、「Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＭｙＤ８８ ｇｅｎｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｌｏｓｓ ｏｆ ＩＬ－１－ ａｎｄ ＩＬ－１８－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．」、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、９（１）：１４３～５０ページ）。ＰＡＭＰまたはＤＡＭＰによって活性化されると、ＴＬＲは、ヘテロまたはホモ二量体化して、細胞質ＴＩＲドメインを介してアダプタータンパク質の動員を誘導する。個々のＴＬＲは、異なるアダプター分子の使用によって異なるシグナル伝達応答を誘導する。ＴＬＲ４およびＴＬＲ２シグナル伝達は、ＭｙＤ８８依存性経路に関与するアダプターＴＩＲＡＰ／Ｍａｌを要求する。ＴＬＲ３は、アダプターＴＲＩＦ／ＴＩＣＡＭ－１を通じて、ＭｙＤ８８非依存性の方式で、二本鎖ＲＮＡに応答してＩＦＮ－βの産生を誘発する。ＴＲＡＭ／ＴＩＣＡＭ－２は、その機能がＴＬＲ４経路に制限されたＭｙＤ８８非依存性経路に関与する別のアダプター分子である。
[00786]ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９は、ウイルス核酸を認識し、Ｉ型ＩＦＮを誘導する。Ｉ型ＩＦＮの誘導に繋がるシグナル伝達の機序は、活性化されるＴＬＲに依存して異なる。それらは、抗ウイルス防御、細胞成長および免疫調節において不可欠な役割を果たすことが公知の転写因子のファミリー、インターフェロン調節因子、ＩＲＦを伴う。３つのＩＲＦ（ＩＲＦ３、ＩＲＦ５およびＩＲＦ７）は、ウイルス媒介性のＴＬＲシグナル伝達の直接的なトランスデューサーとして機能する。ＴＬＲ３およびＴＬＲ４はＩＲＦ３およびＩＲＦ７を活性化させ、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８はＩＲＦ５およびＩＲＦ７を活性化させる（Ｄｏｙｌｅ Ｓら、２００２、「ＩＲＦ３ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａ ＴＬＲ３／ＴＬＲ４－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｇｅｎｅ ｐｒｏｇｒａｍ．」、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１７（３）：２５１～６３ページ）。さらには、ＴＬＲ９リガンドＣｐＧ－Ａによって刺激されるＩ型ＩＦＮ産生は、ＰＩ（３）ＫおよびｍＴＯＲによって媒介されることが示されている（Ｃｏｓｔａ－Ｍａｔｔｉｏｌｉ Ｍ．およびＳｏｎｅｎｂｅｒｇ Ｎ． ２００８、「ＲＡＰｐｉｎｇ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ ｐＤＣｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍＴＯＲ．」、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９：１０９７～１０９９ページ）。
[00787]ＴＬＲ－９
[00788]ＴＬＲ９は、ＤＮＡ分子中の非メチル化ＣｐＧ配列を認識する。ＣｐＧ部位は、細菌ゲノムまたはウイルスＤＮＡと比較して脊椎動物ゲノム上で比較的希少（約１％）である。ＴＬＲ９は、Ｂリンパ球、単球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、および形質細胞性樹状細胞などの免疫系の多数の細胞によって発現される。ＴＬＲ９は、細胞内、エンドソーム区画内において発現され、ＣｐＧモチーフリッチなＤＮＡへの結合によって免疫系にウイルスおよび細菌感染を警告するように機能する。ＴＬＲ９シグナルは、炎症促進性反応を開始させる細胞の活性化に繋がり、Ｉ型インターフェロンおよびＩＬ－１２などのサイトカインの産生をもたらす。
[00789]ＴＬＲアゴニスト
[00790]ＴＬＲアゴニストは、１つまたは複数のＴＬＲ、例えば、ヒトＴＬＲ－１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０のうちの１つまたは複数をアゴナイズすることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の付属的剤はＴＬＲアゴニストである。一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ヒトＴＬＲ－９を特異的にアゴナイズする。一部の実施形態では、ＴＬＲ－９アゴニストはＣｐＧ部分である。本明細書で使用される場合、ＣｐＧ部分は、配列：５’－Ｃ－ホスフェート－Ｇ－３’、すなわち、１つのみのホスフェートによって分離されたシトシンおよびグアニンを有する直鎖状ジヌクレオチドである。
[00791]一部の実施形態では、ＣｐＧ部分は、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、またはより多くのＣｐＧジヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、ＣｐＧ部分は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、または３０個のＣｐＧジヌクレオチドからなる。一部の実施形態では、ＣｐＧ部分は、１～５個、１～１０個、１～２０個、１～３０個、１～４０個、１～５０個、５～１０個、５～２０個、５～３０個、１０～２０個、１０～３０個、１０～４０個、または１０～５０個のＣｐＧジヌクレオチドを有する。
[00792]一部の実施形態では、ＴＬＲ－９アゴニストは合成ＯＤＮ（オリゴデオキシヌクレオチド）である。ＣｐＧ ＯＤＮは、特定の配列状況（ＣｐＧモチーフ）において非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含有する短い合成の一本鎖ＤＮＡ分子である。ＣｐＧ ＯＤＮは、ゲノム細菌ＤＮＡ中に見出される天然のホスホジエステル（ＰＯ）骨格とは対照的に、部分的または完全にホスホロチオエート化（ＰＳ）した骨格を持つ。クラスＡ、ＢおよびＣというＣｐＧ ＯＤＮの３つの主要なクラスがあり、これらは免疫賦活活性において異なる。ＣｐＧ－Ａ ＯＤＮは、ＰＯ中央ＣｐＧ含有パリンドロームモチーフおよびＰＳ修飾３’ポリ－Ｇストリングによって特徴付けられる。それらは、ｐＤＣからの高いＩＦＮ－α産生を誘導するが、ＴＬＲ９依存性ＮＦ－κＢシグナル伝達および炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６）産生の弱い刺激因子である。ＣｐＧ－Ｂ ＯＤＮは、１つまたは複数のＣｐＧジヌクレオチドを有する全長ＰＳ骨格を含有する。それらは、Ｂ細胞およびＴＬＲ９依存性ＮＦ－κＢシグナル伝達を強く活性化させるが、ＩＦＮ－α分泌を弱く刺激する。ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、クラスＡおよびＢの両方の特徴を兼ね備える。それらは、完全なＰＳ骨格およびＣｐＧ含有パリンドロームモチーフを含有する。ＣクラスＣｐＧ ＯＤＮは、ｐＤＣからの強いＩＦＮ－α産生の他に、Ｂ細胞刺激を誘導する。
間質改変部分
[00793]固形腫瘍は、実質（新生細胞）、および新生細胞により誘導され、新生細胞が分散される、間質という、正常組織のものを模倣した、異なっているが相互依存性の２つのコンパートメントを含む別個の構造を有する。すべての腫瘍は、間質を有し、栄養サポートおよび老廃物の除去のために、間質を必要とする。細胞懸濁液として成長する腫瘍（例えば、白血病、腹水腫瘍）の場合、血漿が間質としての機能を果たす（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ＪＬ ｅｔ ａｌ． Ｔｕｍｏｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ Ｓｔｒｏｍａ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． Ｉｎ： Ｋｕｆｅ ＤＷ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｉｔｏｒｓ． Ｈｏｌｌａｎｄ－Ｆｒｅｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ． Ｈａｍｉｌｔｏｎ： ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ； ２００３）。間質には、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）および細胞外分子とともに、線維芽細胞／筋線維芽細胞、膠細胞、上皮細胞、脂肪細胞、血管細胞、平滑筋細胞、および免疫細胞を含む様々な細胞型が含まれる（Ｌｉ Ｈａｎｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ： Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｓｔｒｏｍａ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ． Ｊ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １０１： ８０５－８１５ （２００７））。
[00794]本明細書に記載される間質改変部分としては、間質の成分、例えば、ＥＣＭ成分、例えば、グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロナン（ヒアルロン酸もしくはＨＡとしても知られる）、コンドロイチン硫酸塩、コンドロイチン、デルマタン硫酸塩、ヘパリン硫酸塩、ヘパリン、エンタクチン、テネイシン、アグリカン、およびケラチン硫酸塩；または細胞外タンパク質、例えば、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、およびビトロネクチンを分解することができる部分（例えば、タンパク質、例えば、酵素）が挙げられる。
間質改変酵素
[00795]一部の実施形態では、間質改変部分は酵素である。例えば、間質改変部分としては、ヒアルロニダーゼ、コラゲナーゼ、コンドロイチナーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、マクロファージメタロエラスターゼ）を挙げることができるが、これらに限定されない。
[00796]ヒアルロニダーゼ
[00797]ヒアルロニダーゼは動物界全体に見られる中性および酸性活性酵素の群である。ヒアルロニダーゼは基質特異性および作用の機序に関して多様である。ヒアルロニダーゼには３つの一般的なクラスがある：（１）主要な最終生成物として四糖および六糖を有するエンド－ベータ－Ｎ－アセチルヘキソサミニダーゼである、哺乳動物型ヒアルロニダーゼ（ＥＣ ３．２．１．３５）。これらは、加水分解活性およびトランスグリコシダーゼ活性の両方を有し、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸塩を分解することができ；（２）細菌ヒアルロニダーゼ（ＥＣ ４．２．９９．１）は、ヒアルロナンを分解し、様々な程度で、コンドロイチン硫酸塩およびデルマタン硫酸塩を分解する。これらは、主として二糖の最終生成物をもたらすベータ脱離反応によって作動するエンド－ベータ－Ｎ－アセチルヘキソサミニダーゼであり；（３）ヒル、他の寄生虫、および甲殻類に由来するヒアルロニダーゼ（ＥＣ ３．２．１．３６）は、ベータ１－３連結の加水分解を通じて四糖および六糖の最終生成物をもたらす、エンド－ベータ－グルクロニダーゼである。
[00798]哺乳動物ヒアルロニダーゼは、さらに２つの群に分けることができる：（１）中性活性酵素および（２）酸性活性酵素。ヒトゲノムには、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰ１、およびＰＨ２０／ＳＰＡＭ１の６つのヒアルロニダーゼ様遺伝子がある。ＨＹＡＬＰ１は偽遺伝子であり、ＨＹＡＬ３はいずれの公知の基質に対しても酵素活性を有することが示されていない。ＨＹＡＬ４は、コンドロイチナーゼであり、ヒアルロナンに対する活性が欠如している。ＨＹＡＬ１は原型の酸性活性酵素であり、ＰＨ２０は原型の中性活性酵素である。酸性活性ヒアルロニダーゼ、例えば、ＨＹＡＬ１およびＨＹＡＬ２は、中性ｐＨでは触媒活性が欠如している。例えば、ＨＹＡＬ１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ｐＨ４．５を超えると触媒活性を有さない（Ｆｒｏｓｔ ａｎｄ Ｓｔｅｒｎ， “Ａ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ－Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｎｏｔ Ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ Ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ”， Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｖｏｌ． ２５１， ｐｐ． ２６３－２６９ （１９９７）。ＨＹＡＬ２は酸性活性酵素であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの特異性活性は非常に低い。
[00799]一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは哺乳動物ヒアルロニダーゼである。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは組換えヒトヒアルロニダーゼである。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは中性活性ヒアルロニダーゼである。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは中性活性可溶性ヒアルロニダーゼである。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは組換えＰＨ２０中性活性酵素である。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは組換えＰＨ２０中性活性可溶性酵素である。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼはグリコシル化されている。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは少なくとも１つのＮ結合型グリカンを有する。組換えヒアルロニダーゼは、当業者に公知の従来的な方法、例えば、米国特許第７７６７４２９号におけるものを使用して、産生することができ、このすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
[00800]一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼはｒＨｕＰＨ２０である（Ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）とも称され；現在Ｈａｌｏｚｙｍｅによって製造されており；２００５年にＦＤＡにより承認されている（例えば、Ｓｃｏｄｅｌｌｅｒ Ｐ （２０１４）Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍａｔｒｉｘ Ｄｅｇｒａｄｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ： Ｎｅｗ Ｕｓｅｓ ａｎｄ Ｎａｎｏ－ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ． Ｊ Ｃａｒｃｉｎｏｇ Ｍｕｔａｇｅ ５：１７８；米国特許第７７６７４２９号；同第８２０２５１７号；同第７４３１３８０号；同第８４５０４７０号；同第８７７２２４６号；同第８５８０２５２号を参照されたく、これらのそれぞれのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。ｒＨｕＰＨ２０は、ヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０の可溶性断片をコードするＤＮＡプラスミドを含む、遺伝子操作されたＣＨＯ細胞によって産生される。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼはグリコシル化されている。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは少なくとも１つのＮ結合型グリカンを有する。組換えヒアルロニダーゼは、当業者に公知の従来的な方法、例えば、米国特許第７７６７４２９号におけるものを使用して、産生することができ、このすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、ｒＨｕＰＨ２０は、
ＬＮＦＲＡＰＰＶＩＰＮＶＰＦＬＷＡＷＮＡＰＳＥＦＣＬＧＫＦＤＥＰＬＤＭＳＬＦＳＦＩＧＳＰＲＩＮＡＴＧＱＧＶＴＩＦＹＶＤＲＬＧＹＹＰＹＩＤＳＩＴＧＶＴＶＮＧＧＩＰＱＫＩＳＬＱＤＨＬＤＫＡＫＫＤＩＴＦＹＭＰＶＤＮＬＧＭＡＶＩＤＷＥＥＷＲＰＴＷＡＲＮＷＫＰＫＤＶＹＫＮＲＳＩＥＬＶＱＱＱＮＶＱＬＳＬＴＥＡＴＥＫＡＫＱＥＦＥＫＡＧＫＤＦＬＶＥＴＩＫＬＧＫＬＬＲＰＮＨＬＷＧＹＹＬＦＰＤＣＹＮＨＨＹＫＫＰＧＹＮＧＳＣＦＮＶＥＩＫＲＮＤＤＬＳＷＬＷＮＥＳＴＡＬＹＰＳＩＹＬＮＴＱＱＳＰＶＡＡＴＬＹＶＲＮＲＶＲＥＡＩＲＶＳＫＩＰＤＡＫＳＰＬＰＶＦＡＹＴＲＩＶＦＴＤＱＶＬＫＦＬＳＱＤＥＬＶＹＴＦＧＥＴＶＡＬＧＡＳＧＩＶＩＷＧＴＬＳＩＭＲＳＭＫＳＣＬＬＬＤＮＹＭＥＴＩＬＮＰＹＩＩＮＶＴＬＡＡＫＭＣＳＱＶＬＣＱＥＱＧＶＣＩＲＫＮＷＮＳＳＤＹＬＨＬＮＰＤＮＦＡＩＱＬＥＫＧＧＫＦＴＶＲＧＫＰＴＬＥＤＬＥＱＦＳＥＫＦＹＣＳＣＹＳＴＬＳＣＫＥＫＡＤＶＫＤＴＤＡＶＤＶＣＩＡＤＧＶＣＩＤＡＦＬＫＰＰＭＥＴＥＥＰＱＩＦＹＮＡＳＰＳＴＬＳ（配列番号７２４８）
のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）同一の配列を有する。
[00801]本明細書において提供される方法のうちのいずれかにおいて、抗ヒアルロナン剤は、ヒアルロナンを分解する薬剤であり得るか、またはヒアルロナンの合成を阻害する薬剤であり得る。例えば、抗ヒアルロナン剤はヒアルロナン分解酵素であり得る。別の例では、抗ヒアルロナン剤はヒアルロナンの合成を阻害する薬剤である。例えば、抗ヒアルロナン剤は、ヒアルロナンの合成を阻害する薬剤、例えば、ＨＡシンターゼに対するセンスもしくはアンチセンス核酸分子であるか、または小分子薬である。例えば、抗ヒアルロナン剤は、４－メチルウンベリフェロン（ＭＵ）もしくはその誘導体、またはレフルノミドもしくはその誘導体である。そのような誘導体としては、例えば、６，７－ジヒドロキシ－４－メチルクマリンまたは５，７－ジヒドロキシ－４－メチルクマリンである、４－メチルウンベリフェロン（ＭＵ）の誘導体が挙げられる。
[00802]本明細書において提供される方法のさらなる例では、ヒアルロナン分解酵素はヒアルロニダーゼである。一部の例では、ヒアルロナン分解酵素は、ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ、またはＣ末端グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合部位もしくはＧＰＩ結合部位の一部分が欠如したその短縮形態である。特定の例では、ヒアルロニダーゼは、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ラット、マウス、またはモルモットＰＨ２０から選択されるＰＨ２０である。例えば、ヒアルロナン分解酵素は、中性活性であり、Ｎ－グリコシル化されている、ヒトＰＨ２０ヒアルロニダーゼであり、これは、（ａ）全長ＰＨ２０もしくはＰＨ２０のＣ末端短縮形態であるヒアルロニダーゼポリペプチドであって、短縮形態が配列番号７２４８の少なくともアミノ酸残基３６～４６４、例えば、３６～４８１、３６～４８２、３６～４８３を含み、全長ＰＨ２０が配列番号７２４８に記載されるアミノ酸配列を有する、ヒアルロニダーゼポリペプチド；または（ｂ）配列番号７２４８に記載されるアミノ酸配列のポリペプチドもしくは短縮形態と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ヒアルロニダーゼポリペプチド；または（ｃ）アミノ酸置換を含み、それによって、ヒアルロニダーゼポリペプチドが配列番号７２４８に記載されるポリペプチドもしくはその対応する短縮形態と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、（ａ）もしくは（ｂ）のヒアルロニダーゼポリペプチドから選択される。例示的な例では、ヒアルロナン分解酵素は、ｒＨｕＰＨ２０と表記される組成物を含むＰＨ２０である。
[00803]他の例では、抗ヒアルロナン剤は、ポリマーへのコンジュゲーションによって改変されたヒアルロナン分解酵素である。ポリマーはＰＥＧであってもよく、抗ヒアルロナン剤はＰＥＧ化ヒアルロナン分解酵素である。したがって、本明細書において提供される方法の一部の例では、ヒアルロナン分解酵素はポリマーへのコンジュゲーションによって改変されている。例えば、ヒアルロナン分解酵素はＰＥＧにコンジュゲートされており、したがって、ヒアルロナン分解酵素はＰＥＧ化されている。例示的な例では、ヒアルロナン分解酵素はＰＥＧ化ＰＨ２０酵素（ＰＥＧＰＨ２０）である。本明細書において提供される方法では、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンの中から選択されるグルココルチコイドであり得る。
[00804]コンドロイチナーゼ
[00805]コンドロイチナーゼは、エンドグリコシダーゼ反応を通じてグリコサミノグリカン、特に、コンドロイチンおよびコンドロイチン硫酸塩を分解する、動物界全体に見られる酵素である。一部の実施形態では、コンドロイチナーゼは哺乳動物コンドロイチナーゼである。一部の実施形態では、コンドロイチナーゼは組換えヒトコンドロイチナーゼである。一部の実施形態では、コンドロイチナーゼはＨＹＡＬ４である。他の例示的なコンドロイチナーゼとしては、コンドロイチナーゼＡＢＣ（プロテウス・ブルガリス由来；日本特許出願公開第６－１５３９４７号、Ｔ． Ｙａｍａｇａｔａ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２４３， １５２３ （１９６８）、Ｓ． Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２４３， １５４３ （１９６８））、コンドロイチナーゼＡＣ（フラボバクテリウム・ヘパリヌム由来；Ｔ． Ｙａｍａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２４３， １５２３ （１９６８））、コンドロイチナーゼＡＣ ＩＩ（アルスロバクター・アウレッセンス由来；Ｋ． Ｈｉｙａｍａ， ａｎｄ Ｓ． Ｏｋａｄａ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２５０， １８２４ （１９７５）、Ｋ． Ｈｉｙａｍａ ａｎｄ Ｓ． Ｏｋａｄａ， Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． （Ｔｏｋｙｏ）， ８０， １２０１ （１９７６））、ヒアルロニダーゼＡＣＩＩＩ（フラボバクテリウム種Ｈｐ１０２由来；Ｈｉｒｏｆｕｍｉ Ｍｉｙａｚｏｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｉｋａｇａｋｕ， ６１， １０２３ （１９８９））、コンドロイチナーゼＢ（フラボバクテリウム・ヘパリヌム由来；Ｙ． Ｍ． Ｍｉｃｈｅｌａｃｃｉ ａｎｄ Ｃ． Ｐ． Ｄｉｅｔｒｉｃｈ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ５６， ９７３ （１９７４）、Ｙ． Ｍ． Ｍｉｃｈｅｌａｃｃｉ ａｎｄ Ｃ． Ｐ． Ｄｉｅｔｒｉｃｈ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， １５１， １２１ （１９７５）、Ｋｅｎｉｃｈｉ Ｍａｅｙａｍａ ｅｔ ａｌ， Ｓｅｉｋａｇａｋｕ， ５７， １１８９ （１９８５））、コンドロイチナーゼＣ（フラボバクテリウム種Ｈｐ１０２由来；Ｈｉｒｏｆｕｍｉ Ｍｉｙａｚｏｎｏ ｅｔ ａｌ， Ｓｅｉｋａｇａｋｕ， ６１， １０２３ （１９３９））などが挙げられる。
[00806]マトリックスメタロプロテイナーゼ
[00807]マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）分解に関与する主要なプロテアーゼである亜鉛依存性エンドペプチダーゼである。ＭＭＰは、広範な細胞外分子およびいくつかの生体活性分子を分解することができる。ヒトにおいて、２４個のＭＭＰ遺伝子が特定されており、これらは、ドメイン構成および基質優先性に基づいて、６つの群に分類することができる：コラゲナーゼ（ＭＭＰ－１、－８、および－１３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ－２およびＭＭＰ－９）、ストロメライシン（ＭＭＰ－３、－１０、および－１１）、マトリライシン（ＭＭＰ－７およびＭＭＰ－２６）、膜型（ＭＴ）－ＭＭＰ（ＭＭＰ－１４、－１５、－１６、－１７、－２４、および－２５）、ならびにその他（ＭＭＰ－１２、－１９、－２０、－２１、－２３、－２７、および－２８）。一部の実施形態では、間質改変部分はヒト組換えＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ－１、－２、－３、－４、－５、－６、－７、－８、－９、１０、－１１、－１２、－１３、－１４、１５、－１５、－１７、－１８、－１９、２０、－２１、－２２、－２３、または－２４）である。
[00808]コラゲナーゼ
[00809]３つの哺乳動物コラゲナーゼ（ＭＭＰ－１、－８、および－１３）は、コラーゲン性細胞外マトリックスを切断することができる主要な分泌型エンドペプチダーゼである。線維性コラーゲンに加えて、コラゲナーゼは、成長因子を含む複数の他のマトリックスおよび非マトリックスタンパク質を切断することができる。コラゲナーゼは、不活性な代替形態として合成され、一旦活性化されると、それらの活性は、特異的組織メタロプロテイナーゼ阻害剤、ＴＩＭＰによって、ならびに非特異的プロテイナーゼ阻害剤によって阻害される（Ａｌａ－ａｈｏ Ｒ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ． Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． ２００５ Ｍａｒ－Ａｐｒ；８７（３－４）：２７３－８６）。一部の実施形態では、間質改変部分はコラゲナーゼである。一部の実施形態では、コラゲナーゼはヒト組換えコラゲナーゼである。一部の実施形態では、コラゲナーゼはＭＭＰ－１である。一部の実施形態では、コラゲナーゼはＭＭＰ－８である。一部の実施形態では、コラゲナーゼはＭＭＰ－１３である。
[00810]マクロファージメタロエラスターゼ
[00811]ＭＭＰ－１２としても知られるマクロファージメタロエラスターゼ（ＭＭＥ）は、ＭＭＰのストロメライシンサブグループのメンバーであり、可溶性および不溶性エラスチン、ならびにＩＶ型コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、エンタクチン、ヘパラン、およびコンドロイチン硫酸塩を含む広範なマトリックスおよび非マトリックス基質の加水分解を触媒する（Ｅｒｊａ Ｋｅｒｋｅｌａ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ （２０００）１１４， １１１３－１１１９； ｄｏｉ：１０．１０４６／ｊ．１５２３－１７４７．２０００．００９９３）。一部の実施形態では、間質改変部分はＭＭＥである。一部の実施形態では、ＭＭＥはヒト組換えＭＭＥである。一部の実施形態では、ＭＭＥはＭＭＰ－１２である。
さらなる間質改変部分
[00812]一部の実施形態では、間質改変部分は、間質もしくは細胞外マトリックス（ＥＣＭ）成分のレベルもしくは産生の減少；腫瘍線維形成の減少；間質腫瘍輸送の増加；腫瘍灌流の改善；腫瘍微小血管の拡大；腫瘍における間質液圧（ＩＦＰ）の減少；または薬剤、例えば、がん治療薬もしくは細胞療法の、腫瘍もしくは腫瘍血管への浸透もしくは拡散の減少もしくは増強のうちの１つまたは複数を引き起こす。
[00813]一部の実施形態では、減少される間質またはＥＣＭ成分は、グリコサミノグリカンもしくは細胞外タンパク質、またはそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、グリコサミノグリカンは、ヒアルロナン（ヒアルロン酸もしくはＨＡとしても知られる）、コンドロイチン硫酸塩、コンドロイチン、デルマタン硫酸塩、ヘパリン、ヘパリン硫酸塩、エンタクチン、テネイシン、アグリカン、およびケラチン硫酸塩から選択される。一部の実施形態では、細胞外タンパク質は、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、またはビトロネクチンから選択される。一部の実施形態では、間質改変部分は、腫瘍間質または細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を分解する酵素分子を含む。一部の実施形態では、酵素分子は、ヒアルロニダーゼ分子、コラゲナーゼ分子、コンドロイチナーゼ分子、マトリックスメタロプロテイナーゼ分子（例えば、マクロファージメタロエラスターゼ）、または前述のもののいずれかのバリアント（例えば、断片）から選択される。「酵素分子」という用語には、酵素の全長、その断片、またはバリアント、例えば、天然に存在する酵素の少なくとも１つの機能的特性を保持する酵素バリアントが含まれる。
[00814]一部の実施形態では、間質改変部分は、ヒアルロン酸のレベルまたは産生を減少させる。他の実施形態では、間質改変部分は、ヒアルロナン分解酵素、ヒアルロナン合成を阻害する薬剤、またはヒアルロン酸に対する抗体分子を含む。
[00815]一部の実施形態では、ヒアルロナン分解酵素は、ヒアルロニダーゼ分子、例えば、全長またはそのバリアント（例えば、その断片）である。一部の実施形態では、ヒアルロナン分解酵素は、中性または酸性のｐＨ、例えば、約４～５のｐＨにおいて活性である。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、哺乳動物ヒアルロニダーゼ分子、例えば、組換えヒトヒアルロニダーゼ分子、例えば、全長またはそのバリアント（例えば、その断片、例えば、短縮形態）である。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、もしくはＰＨ－２０／ＳＰＡＭ１、またはそのバリアント（例えば、その短縮形態）から選択される。一部の実施形態では、短縮形態は、Ｃ末端グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合部位またはＧＰＩ結合部位の一部分が欠如している。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、グリコシル化されている、例えば、少なくとも１つのＮ結合型グリカンを含む。
[00816]一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、ＬＮＦＲＡＰＰＶＩＰＮＶＰＦＬＷＡＷＮＡＰＳＥＦＣＬＧＫＦＤＥＰＬＤＭＳＬＦＳＦＩＧＳＰＲＩＮＡＴＧＱＧＶＴＩＦＹＶＤＲＬＧＹＹＰＹＩＤＳＩＴＧＶＴＶＮＧＧＩＰＱＫＩＳＬＱＤＨＬＤＫＡＫＫＤＩＴＦＹＭＰＶＤＮＬＧＭＡＶＩＤＷＥＥＷＲＰＴＷＡＲＮＷＫＰＫＤＶＹＫＮＲＳＩＥＬＶＱＱＱＮＶＱＬＳＬＴＥＡＴＥＫＡＫＱＥＦＥＫＡＧＫＤＦＬＶＥＴＩＫＬＧＫＬＬＲＰＮＨＬＷＧＹＹＬＦＰＤＣＹＮＨＨＹＫＫＰＧＹＮＧＳＣＦＮＶＥＩＫＲＮＤＤＬＳＷＬＷＮＥＳＴＡＬＹＰＳＩＹＬＮＴＱＱＳＰＶＡＡＴＬＹＶＲＮＲＶＲＥＡＩＲＶＳＫＩＰＤＡＫＳＰＬＰＶＦＡＹＴＲＩＶＦＴＤＱＶＬＫＦＬＳＱＤＥＬＶＹＴＦＧＥＴＶＡＬＧＡＳＧＩＶＩＷＧＴＬＳＩＭＲＳＭＫＳＣＬＬＬＤＮＹＭＥＴＩＬＮＰＹＩＩＮＶＴＬＡＡＫＭＣＳＱＶＬＣＱＥＱＧＶＣＩＲＫＮＷＮＳＳＤＹＬＨＬＮＰＤＮＦＡＩＱＬＥＫＧＧＫＦＴＶＲＧＫＰＴＬＥＤＬＥＱＦＳＥＫＦＹＣＳＣＹＳＴＬＳＣＫＥＫＡＤＶＫＤＴＤＡＶＤＶＣＩＡＤＧＶＣＩＤＡＦＬＫＰＰＭＥＴＥＥＰＱＩＦＹＮＡＳＰＳＴＬＳ（配列番号７２５６）、またはその断片、もしくはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２５６のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00817]一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、
（ｉ）配列番号７２５６の３６～４６４のアミノ酸配列；
（ｉｉ）ＰＨ２０の３６～４８１、３６～４８２、もしくは３６～４８３のアミノ酸配列、ここで、ＰＨ２０は配列番号７２５６に記載されるアミノ酸配列を有する；
（ｉｉｉ）配列番号７２５６に記載されるアミノ酸配列のポリペプチドもしくはその短縮形態に対して少なくとも９５％～１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列；または
（ｉｖ）配列番号７２５６に記載されるアミノ酸配列に対して３０個、２０個、１０個、５つ、もしくはそれよりも少ないアミノ酸置換を有するアミノ酸配列
を含む。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、配列番号７２５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）同一のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、配列番号７２５６のヌクレオチド配列に対して少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）同一のヌクレオチド配列によってコードされる。
[00818]一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、ＰＨ２０、例えば、ｒＨｕＰＨ２０である。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子はＨＹＡＬ１であり、アミノ酸配列：
ＦＲＧＰＬＬＰＮＲＰＦＴＴＶＷＮＡＮＴＱＷＣＬＥＲＨＧＶＤＶＤＶＳＶＦＤＶＶＡＮＰＧＱＴＦＲＧＰＤＭＴＩＦＹＳＳＱＧＴＹＰＹＹＴＰＴＧＥＰＶＦＧＧＬＰＱＮＡＳＬＩＡＨＬＡＲＴＦＱＤＩＬＡＡＩＰＡＰＤＦＳＧＬＡＶＩＤＷＥＡＷＲＰＲＷＡＦＮＷＤＴＫＤＩＹＲＱＲＳＲＡＬＶＱＡＱＨＰＤＷＰＡＰＱＶＥＡＶＡＱＤＱＦＱＧＡＡＲＡＷＭＡＧＴＬＱＬＧＲＡＬＲＰＲＧＬＷＧＦＹＧＦＰＤＣＹＮＹＤＦＬＳＰＮＹＴＧＱＣＰＳＧＩＲＡＱＮＤＱＬＧＷＬＷＧＱＳＲＡＬＹＰＳＩＹＭＰＡＶＬＥＧＴＧＫＳＱＭＹＶＱＨＲＶＡＥＡＦＲＶＡＶＡＡＧＤＰＮＬＰＶＬＰＹＶＱＩＦＹＤＴＴＮＨＦＬＰＬＤＥＬＥＨＳＬＧＥＳＡＡＱＧＡＡＧＶＶＬＷＶＳＷＥＮＴＲＴＫＥＳＣＱＡＩＫＥＹＭＤＴＴＬＧＰＦＩＬＮＶＴＳＧＡＬＬＣＳＱＡＬＣＳＧＨＧＲＣＶＲＲＴＳＨＰＫＡＬＬＬＬＮＰＡＳＦＳＩＱＬＴＰＧＧＧＰＬＳＬＲＧＡＬＳＬＥＤＱＡＱＭＡＶＥＦＫＣＲＣＹＰＧＷＱＡＰＷＣＥＲＫＳＭＷ（配列番号７２５３）、またはその断片、もしくはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２５３のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む。
[00819]一部の実施形態では、ヒアルロナン分解酵素、例えば、ヒアルロニダーゼ分子は、ポリマーをさらに含み、例えば、ポリマー、例えば、ＰＥＧにコンジュゲートされている。一部の実施形態では、ヒアルロナン分解酵素はＰＥＧ化ＰＨ２０酵素（ＰＥＧＰＨ２０）である。一部の実施形態では、ヒアルロナン分解酵素、例えば、ヒアルロニダーゼ分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域、より具体的には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される、免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）をさらに含む。一部の実施形態では、免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、ヒアルロナン分解酵素、例えば、ヒアルロニダーゼ分子に連結、例えば、共有結合的に連結されている。一部の実施形態では、免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、Ｆｃ受容体の結合、抗体のグリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞の機能、または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるように、変更、例えば、突然変異されている。一部の実施形態では、ヒアルロナン分解酵素、例えば、ヒアルロニダーゼ分子は、二量体を形成する。
[00820]一部の実施形態では、間質改変部分は、ヒアルロナンの合成、例えば、ＨＡシンターゼの阻害剤を含む。一部の実施形態では、阻害剤は、ＨＡシンターゼに対するセンスもしくはアンチセンス核酸分子を含むか、または小分子薬である。一部の実施形態では、阻害剤は、４－メチルウンベリフェロン（ＭＵ）もしくはその誘導体（例えば、６，７－ジヒドロキシ－４－メチルクマリンもしくは５，７－ジヒドロキシ－４－メチルクマリン）、またはレフルノミドもしくはその誘導体である。
[00821]一部の実施形態では、間質改変部分はヒアルロン酸に対する抗体分子を含む。
[00822]一部の実施形態では、間質改変部分は、コラゲナーゼ分子、例えば、哺乳動物コラゲナーゼ分子、またはそのバリアント（例えば、断片）を含む。一部の実施形態では、コラゲナーゼ分子は、例えば、
ＹＮＦＦＰＲＫＰＫＷＤＫＮＱＩＴＹＲＩＩＧＹＴＰＤＬＤＰＥＴＶＤＤＡＦＡＲＡＦＱＶＷＳＤＶＴＰＬＲＦＳＲＩＨＤＧＥＡＤＩＭＩＮＦＧＲＷＥＨＧＤＧＹＰＦＤＧＫＤＧＬＬＡＨＡＦＡＰＧＴＧＶＧＧＤＳＨＦＤＤＤＥＬＷＴＬＧＥＧＱＶＶＲＶＫＹＧＮＡＤＧＥＹＣＫＦＰＦＬＦＮＧＫＥＹＮＳＣＴＤＴＧＲＳＤＧＦＬＷＣＳＴＴＹＮＦＥＫＤＧＫＹＧＦＣＰＨＥＡＬＦＴＭＧＧＮＡＥＧＱＰＣＫＦＰＦＲＦＱＧＴＳＹＤＳＣＴＴＥＧＲＴＤＧＹＲＷＣＧＴＴＥＤＹＤＲＤＫＫＹＧＦＣＰＥＴＡＭＳＴＶＧＧＮＳＥＧＡＰＣＶＦＰＦＴＦＬＧＮＫＹＥＳＣＴＳＡＧＲＳＤＧＫＭＷＣＡＴＴＡＮＹＤＤＤＲＫＷＧＦＣＰＤＱＧＹＳＬＦＬＶＡＡＨＥＦＧＨＡＭＧＬＥＨＳＱＤＰＧＡＬＭＡＰＩＹＴＹＴＫＮＦＲＬＳＱＤＤＩＫＧＩＱＥＬＹＧＡＳＰＤＩＤＬＧＴＧＰＴＰＴＬＧＰＶＴＰＥＩＣＫＱＤＩＶＦＤＧＩＡＱＩＲＧＥＩＦＦＦＫＤＲＦＩＷＲＴＶＴＰＲＤＫＰＭＧＰＬＬＶＡＴＦＷＰＥＬＰＥＫＩＤＡＶＹＥＡＰＱＥＥＫＡＶＦＦＡＧＮＥＹＷＩＹＳＡＳＴＬＥＲＧＹＰＫＰＬＴＳＬＧＬＰＰＤＶＱＲＶＤＡＡＦＮＷＳＫＮＫＫＴＹＩＦＡＧＤＫＦＷＲＹＮＥＶＫＫＫＭＤＰＧＦＰＫＬＩＡＤＡＷＮＡＩＰＤＮＬＤＡＶＶＤＬＱＧＧＧＨＳＹＦＦＫＧＡＹＹＬＫＬＥＮＱＳＬＫＳＶＫＦＧＳＩＫＳＤＷＬＧＣ（配列番号７２５４）のアミノ酸配列、またはその断片、もしくはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％～９９．９％同一であるか、もしくは配列番号７２５４のアミノ酸配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変更であるが、５個、１０個もしくは１５個以下である変更（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む、コラゲナーゼ分子ＩＶである。
リンカー
[00823]本明細書に開示される多特異性または多機能性分子は、リンカー、例えば、抗原結合性ドメインとサイトカイン分子との間、抗原結合性ドメインと免疫細胞エンゲージャーとの間、抗原結合性ドメインと間質改変部分との間、サイトカイン分子と免疫細胞エンゲージャーとの間、サイトカイン分子と間質改変部分との間、免疫細胞エンゲージャーと間質改変部分との間、抗原結合性ドメインと免疫グロブリン鎖定常領域との間、サイトカイン分子と免疫グロブリン鎖定常領域との間、免疫細胞エンゲージャーと免疫グロブリン鎖定常領域との間、または間質改変部分と免疫グロブリン鎖定常領域との間のうちの１つまたは複数におけるリンカーをさらに含み得る。実施形態では、リンカーは、切断性リンカー、非切断性リンカー、ペプチドリンカー、可撓性リンカー、剛性リンカー、ヘリックスリンカー、もしくは非ヘリックスリンカー、またはこれらの組合せから選択される。
[00824]一実施形態では、多特異性分子は、１つ、２つ、３つ、または４つのリンカー、例えば、ペプチドリンカーを含み得る。一実施形態では、ペプチドリンカーは、ＧｌｙおよびＳｅｒを含む。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、ＧＧＧＧＳ（配列番号７２４９）；ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号７２５０）；ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号７２５１）；およびＤＶＰＳＧＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号７２５２）から選択される。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、Ａ（ＥＡＡＡＫ）ｎＡ（配列番号７２５５）ファミリーのリンカー（例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． （２００１） １４ （８）： ５２９－５３２に記載される）である。これらは、ｎが２～５の範囲である剛直なヘリックスリンカーである。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＡＡ（配列番号７５）；ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＡＡ（配列番号７６）；ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＡＡ（配列番号７７）；およびＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＡＡ（配列番号７８）から選択される。
核酸
[00825]前述の多特異性または多機能性分子をコードする核酸もまた、開示される。
[00826]ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を特徴とする。例えば、本発明は、本明細書に開示される抗体分子のうちの１つまたは複数から選択される抗体分子の、重鎖および軽鎖可変領域をそれぞれコードする、第１および第２の核酸を特徴とする。核酸は、本明細書の表に記載されるヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に同一の配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上同一であるか、または３個、６個、１５個、３０個、もしくは４５個以下のヌクレオチドが、本明細書の表に示される配列と異なる配列を含む。
[00827]ある特定の実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲもしくは超可変ループをコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に相同である配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上同一である、かつ／または１つもしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を含み得る。他の実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲもしくは超可変ループをコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に相同である配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上同一である、かつ／または１つもしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を含み得る。なおも別の実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲもしくは超可変ループをコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に相同である配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上同一である、かつ／または１つもしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を含み得る。
[00828]ある特定の実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるヌクレオチド配列を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲもしくは超可変ループをコードするヌクレオチド配列、それに対して実質的に相同である配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上同一である、かつ／または本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下においてハイブリダイズすることができる配列）を含み得る。別の実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるヌクレオチド配列を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲもしくは超可変ループをコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に相同である配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上同一である、かつ／または本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下においてハイブリダイズすることができる配列）を含み得る。なおも別の実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されるヌクレオチド配列を有する重鎖および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲもしくは超可変ループをコードするヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に相同である配列（例えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上同一である、かつ／または本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下においてハイブリダイズすることができる配列）を含み得る。
[00829]ある特定の実施形態では、核酸は、本明細書に開示されるサイトカイン分子、免疫細胞エンゲージャー、または間質改変部分をコードするヌクレオチド配列を含み得る。
[00830]別の態様では、本出願は、本明細書に記載される核酸を含む宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、本明細書において以下により詳細に記載されるように、同じ宿主細胞または別個の宿主細胞に存在する単一のベクターまたは別個のベクターに存在し得る。
ベクター
[00831]さらに、本明細書に記載される多特異性または多機能性分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターが本明細書で提供される。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載される多特異性または多機能性分子をコードするヌクレオチドを含む。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクターとしては、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ、または酵母人工染色体（ＹＡＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。
[00832]多数のベクター系を用いることができる。例えば、１つのクラスのベクターは、動物ウイルス、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶ、もしくはＭＯＭＬＶ）、またはＳＶ４０ウイルスなどに由来するＤＮＡエレメントを利用する。別のクラスのベクターは、ＲＮＡウイルス、例えば、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、およびフラビウイルスに由来するＲＮＡエレメントを利用する。
[00833]加えて、ＤＮＡが染色体に安定に組み込まれた細胞を、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする１つまたは複数のマーカーを導入することによって、選択することができる。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対するプロトトロピー、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）、または重金属、例えば、銅に対する耐性などを提供し得る。選択可能なマーカー遺伝子は、発現させようとするＤＮＡ配列に直接的に連結させるか、または共形質転換によって同じ細胞に導入するかのいずれかを行うことができる。最適なｍＲＮＡの合成には、追加のエレメントも必要とされ得る。これらのエレメントとしては、スプライスシグナル、ならびに転写プロモーター、エンハンサー、および終結シグナルを挙げることができる。
[00834]構築物を含む発現ベクターまたはＤＮＡ配列を、発現のために調製した後、発現ベクターを、適切な宿主細胞にトランスフェクトまたは導入することができる。例えば、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈降、エレクトロポレーション、レトロウイルス形質導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質に基づくトランスフェクション、または他の従来的な技法など、様々な技法を用いてこれを達成することができる。プロトプラスト融合の場合、細胞を、培地において成長させ、適切な活性に関してスクリーニングする。結果として得られたトランスフェクトした細胞の培養、および産生される抗体分子の回収のための方法および条件は、当業者に公知であり、本明細書に基づいて、用いられる具体的な発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞に応じて変更または最適化することができる。
細胞
[00835]別の態様では、本出願は、本明細書に記載される核酸を含む宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、同じ宿主細胞または別個の宿主細胞に存在する単一のベクターまたは別個のベクターに存在し得る。宿主細胞は、真核生物細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、または原核生物細胞、例えば、大腸菌であってもよい。例えば、哺乳動物細胞は、培養した細胞または細胞系であり得る。例示的な哺乳動物細胞としては、リンパ球細胞系（例えば、ＮＳＯ）、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、ＣＯＳ細胞、卵母細胞、およびトランスジェニック動物に由来する細胞、例えば、乳腺上皮細胞が挙げられる。
[00836]本発明はまた、本明細書に記載される抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞も提供する。
[00837]一実施形態では、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作されている。
[00838]一実施形態では、宿主細胞は、発現カセットを使用することによって遺伝子操作されている。「発現カセット」という語句は、ヌクレオチド配列を指し、そのような配列と適合性のある宿主における遺伝子の発現を達成することができる。そのようなカセットとしては、プロモーター、イントロンありまたはなしのオープンリーディングフレーム、終結シグナルを挙げることができる。例えば、誘導性プロモーターなど、発現を達成するのに必要であるかまたは役に立つ追加の因子もまた、使用することができる。
[00839]本発明はまた、本明細書に記載されるベクターを含む宿主細胞も提供する。
[00840]細胞は、真核生物細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞であり得るが、これらに限定されない。好適な真核生物細胞としては、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞、およびＭＤＣＫＩＩ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。好適な昆虫細胞としては、Ｓｆ９細胞が挙げられるが、これに限定されない。
使用および組合せ治療
[00841]本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される多特異性分子を使用して、例えば、本明細書に記載される医薬組成物を使用して、対象におけるがんを処置するステップを含む。また、対象におけるがんの症状を低減または改善する方法、ならびにがんの成長を阻害するおよび／または１つもしくは複数のがん細胞を殺滅させる方法が、提供される。実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載されるものまたは本明細書に記載される医薬組成物が投与された対象において、腫瘍のサイズを減少させ、かつ／またはがん細胞の数を減少させる。
[00842]実施形態では、がんは、血液がんである。実施形態では、血液がんは、白血病またはリンパ腫である。本明細書で使用される場合、「血液がん」は、造血系またはリンパ系組織の腫瘍、例えば、血液、骨髄、またはリンパ節に罹患する腫瘍を指す。例示的な血液悪性腫瘍としては、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞性白血病、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、もしくは大顆粒リンパ球性白血病）、リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（例えば、古典的なホジキンリンパ腫もしくは結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫）、菌状息肉腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、もしくはマントル細胞リンパ腫）、またはＴ細胞非ホジキンリンパ腫（菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、もしくは前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫））、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症）、慢性骨髄増殖性新生物、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、または骨髄異形成性／骨髄増殖性新生物が挙げられるが、これらに限定されない。
[00843]実施形態では、がんは固形がんである。例示的な固形がんには、卵巣がん、直腸がん、胃がん、精巣がん、肛門領域のがん、子宮がん、結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、非小細胞肺癌、小腸がん、食道がん、黒色腫、カポジ肉腫、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮がん、頸部扁平上皮がんの癌腫、卵管癌、子宮内膜癌、膣癌、軟部組織の肉腫、尿道がん、外陰部癌、陰茎がん、膀胱がん、腎臓または尿管のがん、腎盂癌、脊椎軸腫瘍、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、前述のがんの転移病変、またはそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
[00844]ある特定の実施形態では、がんは上皮性、間葉性または血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、処置されるがんは、固形腫瘍（例えば、カルチノイド、癌腫または肉腫）、軟部組織腫瘍（例えば、ヘム悪性腫瘍）、および転移病変、例えば、本明細書に開示されるがんのいずれかの転移病変である。一実施形態では、処置されるがんは、線維性または線維形成性固形腫瘍、例えば、限られた腫瘍灌流、圧迫血管、線維性腫瘍間質、または間質液圧の増加のうちの１つまたは複数を有する腫瘍である。一実施形態では、固形腫瘍は、膵臓（例えば、膵臓腺癌または膵管腺癌）、乳房、結腸、結腸直腸、肺（例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、皮膚、卵巣、肝臓のがん、食道がん、子宮内膜がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓、または前立腺がんのうちの１つまたは複数から選択される。
[00845]がんの例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例は以下に記載されており、扁平上皮がん（例えば、上皮扁平上皮がん）、小細胞肺がんを含む肺がん、非小細胞肺がん、肺腺癌および肺扁平上皮癌、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）または胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんまたは子宮癌、唾液腺癌、腎臓がんまたは腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部がんを含む。「がん」という用語には、原発性悪性細胞または腫瘍（例えば、元の悪性腫瘍または腫瘍の部位以外の対象の体内の部位に細胞が移動していないもの）および二次悪性細胞または腫瘍（例えば、転移から生じるもの、悪性細胞または腫瘍細胞の、元の腫瘍の部位とは異なる二次部位への移動）が含まれる。
[00846]がんまたは悪性腫瘍の他の例には、急性小児リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、成人（原発性）肝細胞がん、成人（原発性）肝臓がん、成人急性リンパ球性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人ホジキン病、成人ホジキンリンパ腫、成人リンパ球性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、成人原発性肝臓がん、成人軟部組織肉腫、エイズ関連リンパ腫、エイズ関連悪性腫瘍、肛門がん、星状細胞腫、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、腎盂および尿管のがん、中枢神経系（原発性）リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、子宮頸がん、小児（原発性）肝細胞がん、小児（原発性）肝臓がん、小児急性リンパ芽球性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児脳幹神経膠腫、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、小児ホジキン病、小児ホジキンリンパ腫、小児視床下部および視覚経路神経膠腫、小児リンパ芽球性白血病、小児髄芽腫、小児非ホジキンリンパ腫、小児松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児原発性肝臓がん、小児横紋筋肉腫、小児軟部組織肉腫、小児視覚経路および視床下部神経膠腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、膵臓内分泌膵島細胞癌、子宮内膜がん、上衣腫、上皮がん、食道がん、ユーイング肉腫および関連腫瘍、外分泌膵がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、女性乳がん、ゴーシェ病、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞がん、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、高ガンマグロブリン血症、下咽頭がん、腸がん、眼内黒色腫、膵島細胞癌、膵島細胞膵がん、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、口唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん、リンパ増殖性障害、マクログロブリン血症、男性乳がん、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、転移性潜在性原発性扁平上皮頸部がん、転移性原発性扁平上皮頸部がん、転移性扁平上皮頸部がん、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病（Ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ Ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄性白血病（Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄増殖性障害、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚がん、非小細胞肺がん、潜在性原発性転移性扁平上皮頸部がん、中咽頭がん、骨／悪性線維肉腫、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、パラプロテイン血症、紫斑病、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂および尿管がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、サルコイドーシス肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮頸部がん、胃がん、テント上原始神経外胚葉性および松果体腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行上皮細胞がん、移行性腎盂および尿管がん、絨毛腫瘍、尿管および腎盂細胞がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、視覚経路および視床下部神経膠腫、外陰がん、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、および上記の臓器系に存在する新生物以外の他のいずれかの過増殖性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
[00847]他の実施形態では、上記および本明細書に記載される多特異性分子は、過剰増殖性障害、例えば、過剰増殖性結合組織障害（例えば、過剰増殖性線維性疾患）を処置するために使用される。一実施形態では、過剰増殖性線維性疾患は、多全身性または臓器特異的である。例示的な過剰増殖性線維性疾患には、多全身性（例えば、全身性硬化症、多病巣性線維硬化症、骨髄移植レシピエントにおける強皮腫移植片対宿主病、腎性全身性線維症、強皮症）、および臓器特異的障害（例えば、眼、肺、肝臓、心臓、腎臓、膵臓、皮膚およびその他の臓器の線維症）が含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態では、障害は肝硬変または結核から選択される。他の実施形態では、障害はハンセン病である。
[00848]実施形態では、多特異性分子（または医薬組成物）は、処置または予防される疾患に適した様式で投与される。投与の回数および頻度は、患者の状態、ならびに患者の疾患の種類および重症度などの因子によって決定される。適切な投薬量は、臨床試験によって決定され得る。例えば、「有効量」または「治療量」が示される場合、投与される医薬組成物（または多特異性分子）の正確な量は、腫瘍の大きさ、感染または転移の程度、年齢、体重、および対象の状態の個人差を考慮して医師により決定され得る。実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、１０４～１０９個の細胞／体重ｋｇ、例えば、１０５～１０６個の細胞／体重ｋｇの投薬量で投与され得、これらの範囲内のすべての整数値が含まれる。実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、これらの投薬量で複数回投与されてもよい。実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、免疫療法において説明されている注入技法を使用して投与してもよい（例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄ． ３１９：１６７６， １９８８を参照されたい）。
[00849]実施形態では、がんは、骨髄増殖性新生物、例えば、原発性もしくは特発性骨髄線維症（ＭＦ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。実施形態では、がんは、骨髄線維症である。実施形態では、対象は、骨髄線維症を有する。実施形態では、対象は、カルレティキュリン突然変異、例えば、本明細書に開示されるカルレティキュリン突然変異を有する。実施形態では、対象は、ＪＡＫ２－Ｖ６１７Ｆ突然変異を有さない。実施形態では、対象は、ＪＡＫ２－Ｖ６１７Ｆ突然変異を有する。実施形態では、対象は、ＭＰＬ突然変異を有する。実施形態では、対象は、ＭＰＬ突然変異を有さない。
[00850]実施形態では、がんは、固形がんである。例示的な固形がんとしては、卵巣がん、直腸がん、胃がん、精巣がん、肛門領域のがん、子宮がん、結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、肺の非小細胞癌、小腸のがん、食道のがん、黒色腫、カポジ肉腫、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚もしくは眼球の悪性黒色腫、子宮がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮がん、子宮頸の癌 扁平上皮細胞がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、膣の癌、軟部組織の肉腫、尿道のがん、外陰部の癌、陰茎のがん、膀胱のがん、腎臓もしくは尿管のがん、腎盂の癌、脊髄軸腫瘍、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、前記がんの転移病変、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
[00851]実施形態では、多特異性分子または医薬組成物は、対象に非経口投与される。実施形態では、細胞は、静脈内、皮下、腫瘍内、節内（ｉｎｔｒａｎｏｄａｌｌｙ）、筋肉内、皮内、または腹腔内で、対象に投与される。実施形態では、細胞は、腫瘍またはリンパ節に直接的に、投与される、例えば、注射される。実施形態では、細胞は、注入（例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄ． ３１９：１６７６， １９８８に記載される）または静脈内プッシュ（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｐｕｓｈ）として投与される。実施形態では、細胞は、注射可能なデポー製剤として投与される。
[00852]実施形態では、対象は、哺乳動物である。実施形態では、対象は、ヒト、サル、ブタ、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、ラット、またはマウスである。実施形態では、対象は、ヒトである。実施形態では、対象は、例えば、１８歳未満、例えば、１７歳未満、１６歳未満、１５歳未満、１４歳未満、１３歳未満、１２歳未満、１１歳未満、１０歳未満、９歳未満、８歳未満、７歳未満、６歳未満、５歳未満、４歳未満、３歳未満、２歳未満、１歳未満、またはそれ未満の小児対象である。実施形態では、対象は、成人、例えば、少なくとも１８歳、例えば、少なくとも１９歳、２０歳、２１歳、２２歳、２３歳、２４歳、２５歳、２５～３０歳、３０～３５歳、３５～４０歳、４０～５０歳、５０～６０歳、６０～７０歳、７０～８０歳、または８０～９０歳である。
併用療法
[00853]本明細書に開示される多特異性または多機能性分子は、第２の治療剤または手法と併用して使用することができる。
[00854]実施形態では、多特異性または多機能性分子および第２の治療剤または手法は、対象ががんと診断された後、例えば、がんが対象から除去される前に、投与される／行われる。実施形態では、多特異性または多機能性分子、および第２の治療剤または手法は、同時にまたは並行して投与される／行われる。例えば、１つの処置の送達は、第２の送達を開始する場合、例えば、処置の投与に重複がある場合、なおも生じている。他の実施形態では、多特異性または多機能性分子、および第２の治療剤または手法は、連続的に投与される／行われる。例えば、一方の処置の送達は、他方の処置の送達が開始する前に停止する。
[00855]実施形態では、併用療法は、いずれかの薬剤単独による単独療法よりも、より効果的な処置をもたらすことができる。実施形態では、第１および第２の処置の併用は、第１または第２の処置単独よりも有効である（例えば、症状および／またはがん細胞のより大きな減少をもたらす）。実施形態では、併用療法は、単独療法として投与された場合に類似の効果を達成するために通常必要とされる第１または第２の処置の用量と比較して、第１または第２の処置のより低い用量の使用を可能にする。実施形態では、併用療法は、部分的な相加効果、完全な相加効果、または相加効果より大きい効果を有する。
[00856]一実施形態では、多特異性または多機能性分子は、療法、例えば、がん療法（例えば、抗がん剤、免疫療法、光線力学的療法（ＰＤＴ）、外科手術および／または放射線の１つまたは複数）と併用して投与される。用語「化学療法薬」、「化学療法剤」、および「抗がん剤」は、本明細書において互換的に使用される。多特異性または多機能性分子の投与および療法、例えば、がん療法は、連続的（重複を伴うまたは伴わない）であるかまたは同時であり得る。多特異性または多機能性分子の投与は、療法（例えば、がん療法）の経過中、連続的または断続的であり得る。本明細書に記載される特定の療法は、がんおよび非がん性疾患を処置するために使用することができる。例えば、ＰＤＴの有効性は、本明細書に記載された方法および組成物を用いて、がん性および非がん性状態（例えば、結核）において増強され得る（例えば、Ａｇｏｓｔｉｎｉｓ，Ｐ．ら（２０１１年）ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．６１巻：２５０～２８１ページに概説される）。
抗がん療法
[00857]他の実施形態では、多特異性または多機能性分子は、低分子量または小分子量の化学療法剤と併用して投与される。例示的な低分子量または小分子量の化学療法剤には、限定されないが、１３－シス－レチノイン酸（イソトレチノイン、ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標））、２－ＣｄＡ（２－クロロデオキシアデノシン、クラドリビン、ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（商標））、５－アザシチジン（アザシチジン、ＶＩＤＡＺＡ（登録商標））、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ、フルオロウラシル、ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標））、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ、メルカプトプリン、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標））、６－ＴＧ（６－チオグアニン、チオグアニン、ＴＨＩＯＧＵＡＮ ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標））、アブラキサン（パクリタキセルタンパク質－結合）、アクチノマイシン－Ｄ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標））、アリトレチノイン（ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標））、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ、トレチノイン、ＶＥＳＡＮＯＩＤ（登録商標））、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、ＨＥＸＡＬＥＮ（登録商標））、アメトプテリン（メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、ＭＴＸ、ＴＲＥＸＡＬＬ（商標）、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標））、アミフォスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、アラビノシルシトシン（Ａｒａ－Ｃ、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ（登録商標））、三酸化ヒ素（ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標））、アスパラギナーゼ（エルウィニアＬ－アスパラギナーゼ、Ｌ－アスパラギナーゼ、ＥＬＳＰＡＲ（登録商標）、ＫＩＤＲＯＬＡＳＥ（登録商標））、ＢＣＮＵ（カルムスチン、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標））、ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標））、ブスルファン（ＢＵＳＵＬＦＥＸ）（登録商標）、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標））、カルシウムロイコボリン（シトロボラムファクター、フォリン酸、ロイコボリン）、カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１、イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））、カルムスチンウエハー（カルムスチンインプラントを有するプロリフェプロスパン２０、ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）ウエハー）、ＣＣＩ－７７９（テムシロリムス、ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＣＣＮＵ（ロムスチン、ＣｅｅＮＵ）、ＣＤＤＰ（シスプラチン、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ－ＡＱ（登録商標））、クロラムブシル（ロイケラン）、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＩＣ、ＤＴＩＣ、イミダゾールカルボキサミド、ＤＴＩＣ－ＤＯＭＥ（登録商標））、ダウノマイシン（ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩、ルビドマイシンハイドロクロライド、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標））、デシタビン（ＤＡＣＯＧＥＮ（登録商標））、デキサゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標））、ＤＨＡＤ（ミトキサントロン、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標））、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、ＲＵＢＥＸ（登録商標））、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ（商標））、エストラムスチン（ＥＭＣＹＴ（登録商標））、エトポシド（ＶＰ－１６、リン酸エトポシド、ＴＯＰＯＳＡＲ（登録商標）、ＶＥＰＥＳＩＤ（登録商標）、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、フルオロウラシル（クリーム）（ＣＡＲＡＣ（商標）、ＥＦＵＤＥＸ（登録商標）、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ（登録商標））、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（ＨＹＤＲＥＡ（登録商標）、ＤＲＯＸＩＡ（商標）、ＭＹＬＯＣＥＬ（商標））、イダルビシン（ＩＤＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イキサベピロン（ＩＸＥＭＰＲＡ（商標））、ＬＣＲ（ロイロクリスチン、ビンクリスチン、ＶＣＲ、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ ＰＦＳ（登録商標））、Ｌ－ＰＡＭ（Ｌ－サルコリシン、メルファラン、フェニルアラニンマスタード、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標））、メクロレタミン（塩酸メクロレタミン、ムスチン、ナイトロジェンマスタード、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（商標））、マイトマイシン（マイトマイシン－Ｃ、ＭＴＣ、ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、ネララビン（ＡＲＲＡＮＯＮ（登録商標））、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ＯＮＸＡＬ（商標））、ペガスパルガーゼ（ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、ＯＮＣＯＳＰＡＲ（登録商標））、ＰＥＭＥＴＲＥＸＥＤ（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ（登録商標））、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮＥ（登録商標））、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標））、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標））、テニポシド（ＶＭ－２６、ＶＵＭＯＮ（登録商標））、ＴＥＳＰＡ（チオホスホアミド、チオテパ、ＴＳＰＡ、ＴＨＩＯＰＬＥＸ（登録商標））、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ビンブラスチン（硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン、ＶＬＢ、ＡＬＫＡＢＡＮ－ＡＱ（登録商標）、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビノレルビン（酒石酸ビノレルビン、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、およびボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標））が含まれる。
[00858]別の実施形態では、多特異性または多機能性分子は、生物製剤と併用して投与される。がんの処置に有用な生物製剤は、当該技術分野において公知であり、本発明の結合分子は、例えば、このような公知の生物製剤と組み合わせて投与することができる。例えば、ＦＤＡは、乳がんの処置のために次の生物製剤を承認している：ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆ．；ＨＥＲ２陽性乳がんで抗腫瘍活性化を有するヒト化モノクローナル抗体）；ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＬＰ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．；乳がんの処置に使用されるエストロゲン受容体拮抗薬）；ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＬＰ；エストロゲンの作製に必要な酵素であるアロマターゼを遮断する非ステロイド性アロマターゼ阻害剤）；アロマシン（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．；乳がんの処置に使用される不可逆的なステロイド性アロマターゼ不活性化剤）；ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎ．Ｊ．；ＦＤＡにより乳がんを処置するために承認された非ステロイドアロマターゼ阻害剤）；およびＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（タモキシフェン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＬＰ；ＦＤＡにより乳がんを処置するために承認された非ステロイド性抗エストロゲン剤）。本発明の結合分子と組み合わせることができる他の生物製剤には、以下が含まれる：ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．；血管新生を阻害するように設計された最初のＦＤＡ承認療法）；およびＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（イブリツモマブチウキセタン、Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ；Ｂ細胞リンパ腫の処置のために現在承認されている放射性標識モノクローナル抗体）。
[00859]さらに、ＦＤＡは、結腸直腸がんの処置のために以下の生物製剤を承認した：ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）；ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ、ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、およびＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して指向されるモノクローナル抗体）；ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ；プロテインキナーゼ阻害剤）；およびＥＲＧＡＭＩＳＯＬ（登録商標）（レバミゾール塩酸塩、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ＬＰ、Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｊ．；デュークスのステージＣ結腸がんを有する患者の外科的切除後に５－フルオロウラシルと併用するアジュバント療法として１９９０年にＦＤＡにより承認された免疫調節薬）。
[00860]肺がんの処置のために、例示的な生物製剤には、ＴＡＲＣＥＢＡ（登録商標）（エルロチニブＨＣＬ、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｙ．；ヒト上皮成長因子受容体１（ＨＥＲ１）経路を標的とするように設計された小分子）が含まれる。
[00861]多発性骨髄腫の処置のために、例示的な生物製剤には、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）ベルケイド（ボルテゾミブ、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｍａｓｓ．、プロテアソーム阻害剤）が含まれる。追加の生物製剤には、ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標）（サリドマイド、Ｃｌｅｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗａｒｒｅｎ、Ｎ．Ｊ．；免疫調節剤であり、骨髄腫細胞の成長と生存を阻害する能力、および抗血管新生を含む複数の作用があるようである）が含まれる。
[00862]追加の例示的ながん療法用抗体には、限定されないが、３Ｆ８、アバゴボマブ、アデカツマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）、ＭＡＢＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、アルツモマブペンテテート（ＨＹＢＲＩ－ＣＥＡＫＥＲ（登録商標））、アナツモマブマフェナトックス、アンルキンズマブ（ＩＭＡ－６３８）、アポリズマブ、アルシツモマブ（ＣＥＡ－ＳＣＡＮ（登録商標））、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ＬＹＭＰＨＯＳＣＡＮ（登録商標））、ベリムマブ（ＢＥＮＬＹＳＴＡ（登録商標）、ＬＹＭＰＨＯＳＴＡＴ－Ｂ（登録商標））、ベシレソマブ（ＳＣＩＮＴＩＭＵＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ビバツズマブマータンシン、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カンツズマブメルタンシン、カプロマブペンデチド（ＰＲＯＳＴＡＳＣＩＮＴ（登録商標））、カツマキソマブ（ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標））、ＣＣ４９、セツキシマブ（Ｃ２２５、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、シタツズマブボガトックス、シクスツムマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コナツムマブ、デセツズマブ、デノスマブ（ＰＲＯＬＩＡ（登録商標））、デツモマブ、エクロメキシマブ、エドレコロマブ（ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標））、エロツズマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（ＲＥＸＯＭＵＮ（登録商標））、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブベドチン、イブリツモマブ（イブリツモマブチウキセタン、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、イゴボマブ（ＩＮＤＩＭＡＣＩＳ－１２５（登録商標））、インテツムマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ（ＣＥＡ－ＣＩＤＥ（登録商標））、レキサツムマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、ナコロマブタフェナトックス、ナプツモマブエスタフェナトックス、ネシツムマブ、ニモツズマブ（ＴＨＥＲＡＣＩＭ（登録商標）、ＴＨＥＲＡＬＯＣ（登録商標））、ノフェツモマブメルペンタン（ＶＥＲＬＵＭＡ（登録商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、オララツマブ、オポルツズマブモナトックス、オレゴボマブ（ＯＶＡＲＥＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ペムツモマブ（ＴＨＥＲＡＧＹＮ（登録商標））、パーツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標））、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、リロツムマブ、リツキシマブ（ＭＡＢＴＨＥＲＡ（登録商標）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、ロバツムマブ、サツモマブペンデチド、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン（ＡＦＰ－ＣＩＤＥ（登録商標））、タプリツモマブパプトックス、テナツモマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ（トレメリムマブ）、チガツズマブ、ＴＮＸ－６５０、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ベルツズマブ、ボロシキシマブ、ボツムマブ（ＨＵＭＡＳＰＥＣＴ（登録商標））、ザルツムマブ（ＨＵＭＡＸ－ＥＧＦＲ（登録商標））、およびザノリムマブ（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ４（登録商標））が含まれる。
[00863]他の実施形態では、多特異性または多機能性分子は、ウイルスがん治療剤と併用して投与される。例示的なウイルスがん治療剤には、限定されないが、ワクシニアウイルス（ｖｖＤＤ－ＣＤＳＲ）、がん胎児性抗原発現麻疹ウイルス、組換えワクシニアウイルス（ＴＫ－欠失＋ＧＭ－ＣＳＦ）、セネカバレーウイルス－００１、ニューカッスルウイルス、コクサッキーウイルスＡ２１、ＧＬ－ＯＮＣ１、ＥＢＮＡ１ Ｃ末端／ＬＭＰ２キメラタンパク質発現組換え修飾ワクシニアアンカラワクチン、がん胎児性抗原発現麻疹ウイルス、Ｇ２０７腫瘍溶解性ウイルス、ｐ５３を発現する修飾ワクシニアウイルスアンカラワクチン、ＯｎｃｏＶＥＸ ＧＭ－ＣＳＦ修飾ヘルペスシンプレックス１ウイルス、鶏痘ウイルスワクチンベクター、組換えワクシニア前立腺特異抗原ワクチン、ヒトパピローマウイルス１６／１８ Ｌ１ウイルス様粒子／ＡＳ０４ワクチン、ＭＶＡ－ＥＢＮＡ１／ＬＭＰ２ Ｉｎｊ．ワクチン、４価ＨＰＶワクチン、４価ヒトパピローマウイルス（タイプ６、１１、１６、１８）組換えワクチン（ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標））、組換え鶏痘－ＣＥＡ（６Ｄ）／ＴＲＩＣＯＭワクチン；組換えワクシニア－ＣＥＡ（６Ｄ）－ＴＲＩＣＯＭワクチン、組換え修飾ワクシニアＡｎｋａｒａ－５Ｔ４ワクチン、組換え鶏痘－ＴＲＩＣＯＭワクチン、腫瘍崩壊性ヘルペスウイルスＮＶ１０２０、ＨＰＶ Ｌ１ ＶＬＰワクチンＶ５０４、ヒトパピローマウイルス二価（タイプ１６および１８）ワクチン（ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標））、単純ヘルペスウイルスＨＦ１０、Ａｄ５ＣＭＶ－ｐ５３遺伝子、組換えワクシニアＤＦ３／ＭＵＣ１ワクチン、組換えワクシニア－ＭＵＣ－１ワクチン、組換えワクシニア－ＴＲＩＣＯＭワクチン、ＡＬＶＡＣ ＭＡＲＴ－１ワクチン、ヒトプレプロエンケファリン（ＮＰ２）を発現する複製欠損単純ヘルペスウイルスＩ型（ＨＳＶ－１）ベクター、野生型レオウイルス、レオウイルスタイプ３ディアリング（ＲＥＯＬＹＳＩＮ（登録商標））、腫瘍溶解性ウイルスＨＳＶ１７１６、エプスタイン・バーウイルス標的抗原をコードする組換え改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベースのワクチン、組換え鶏痘前立腺特異抗原ワクチン、組換えワクシニア前立腺特異抗原ワクチン、組換えワクシニア－Ｂ７．１ワクチン、ｒＡｄ－ｐ５３遺伝子、Ａｄ５－ｄｅｌｔａ２４ＲＧＤ、ＨＰＶワクチン５８０２９９、ＪＸ－５９４（チミジンキナーゼ欠失ワクシニアウイルス＋ＧＭ－ＣＳＦ）、ＨＰＶ－１６／１８ Ｌ１／ＡＳ０４、鶏痘ウイルスワクチンベクター、ワクシニアチロシナーゼワクチン、ＭＥＤＩ－５１７ ＨＰＶ－１６／１８ ＶＬＰ ＡＳ０４ワクチン、単純ヘルペスウイルスＴＫ９９ＵＮのチミジンキナーゼを含むアデノウイルスベクター、ＨｓｐＥ７、ＦＰ２５３／フルダラビン、ＡＬＶＡＣ（２）黒色腫多抗原治療ワクチン、ＡＬＶＡＣ－ｈＢ７．１、カナリア痘－ｈＩＬ－１２黒色腫ワクチン、Ａｄ－ＲＥＩＣ／Ｄｋｋ－３、ｒＡｄ－ＩＦＮ ＳＣＨ ７２１０１５、ＴＩＬ－Ａｄ－ＩＮＦｇ、Ａｄ－ＩＳＦ３５、およびコクサッキーウイルスＡ２１（ＣＶＡ２１、ＣＡＶＡＴＡＫ（登録商標））が含まれる。
[00864]他の実施形態では、多特異性または多機能性分子は、ナノ医薬品と併用して投与される。例示的ながんナノ医薬品には、限定されないが、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（パクリタキセル結合アルブミンナノ粒子）、ＣＲＬＸ１０１（直鎖シクロデキストリンベースのポリマーにコンジュゲートしたＣＰＴ）、ＣＲＬＸ２８８（ドセタキセルを生分解性ポリマーポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）にコンジュゲートしている）、シタラビンリポソーム（リポソームＡｒａ－Ｃ、ＤＥＰＯＣＹＴ（商標））、ダウノルビシンリポソーム（ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標））、ドキソルビシンリポソーム（ＤＯＸＩＬ（登録商標）、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、カプセル化ダウノルビシンクエン酸リポソーム（ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標））、およびＰＥＧ抗ＶＥＧＦアプタマー（ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標））が含まれる。
[00865]一部の実施形態では、多特異性または多機能性分子は、パクリタキセルまたはパクリタキセル製剤、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、タンパク質結合パクリタキセル（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））と併用して投与される。例示的なパクリタキセル製剤には、限定されないが、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）、Ａｂｒａｘｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅにより販売される）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ－パクリタキセル、タキソプレキシン、Ｐｒｏｔａｒｇａにより販売される）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ－パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックス、ＣＴ－２１０３、ＸＹＯＴＡＸ、Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃにより販売される）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）、ＡＮＧ１０５（Ａｎｇｉｏｐｅｐ－２はパクリタキセルの３つの分子に結合し、ＩｍｍｕｎｏＧｅｎにより販売される）、パクリタキセル－ＥＣ－１（パクリタキセルはｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ－１に結合する；Ｌｉら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（２００７年）８７巻：２２５～２３０ページを参照）、およびグルコースをコンジュゲートしたパクリタキセル（例えば、２’－パクリタキセルメチル２－グルコピラノシルスクシナート、Ｌｉｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７年）１７巻：６１７～６２０ページを参照）が含まれる。
[00866]がんを処置するための例示的なＲＮＡｉおよびアンチセンスＲＮＡ剤には、限定されないが、ＣＡＬＡＡ－０１、ｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲ（Ｌｏｃａｌ Ｄｒｕｇ ＥｌｕｔｅＲ）、およびＡＬＮ－ＶＳＰ０２が含まれる。
[00867]他のがん治療剤には、限定されないが、サイトカイン（例えば、アルデスロイキン（ＩＬ－２、インターロイキン－２、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標））、アルファインターフェロン（ＩＦＮ－アルファ、インターフェロンアルファ、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（インターフェロンアルファ－２ｂ）、ＲＯＦＥＲＯＮ－Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ－２ａ））、エポエチンアルファ（ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｇ－ＣＳＦ、顆粒球－コロニー刺激因子、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））、ＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、サルグラモスチム、ＬＥＵＫＩＮＥ（商標））、ＩＬ－１１（インターロイキン－１１、オプレルベキン、ＮＥＵＭＥＧＡ（登録商標））、インターフェロンアルファ－２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）（ＰＥＧインターフェロン、ＰＥＧ－ＩＮＴＲＯＮ（商標））、およびペグフィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（商標））、ホルモン療法剤（例えば、アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ（登録商標））、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ（登録商標））、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ（登録商標））、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））、ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、リュープロリド（ＥＬＩＧＡＲＤ（商標）、ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（登録商標）、ＶＩＡＤＵＲ（商標））、メゲストロール（酢酸メゲストロール、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、ニルタミド（ＡＮＡＮＤＲＯＮ（登録商標）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（登録商標））、オクトレオチド（酢酸オクトレオチド、ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ ＬＡＲ（登録商標））、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ロミプロスチム（ＮＰＬＡＴＥ（登録商標））、タモキシフェン（ＮＯＶＡＬＤＥＸ（登録商標））、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）））、ホスホリパーゼＡ２阻害剤（例えば、アナグレリド（ＡＧＲＹＬＩＮ（登録商標）））、生物応答改変剤（例えば、ＢＣＧ（ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）、ＴＩＣＥ（登録商標））、およびダルベポエチンアルファ（ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標）））、標的治療薬（例えば、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（商標））、デニロイキンジフチトックス（ＯＮＴＡＫ（登録商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ－５７１、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、およびＳＵ１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）））、免疫調節薬および抗血管新生薬（例えば、ＣＣ－５０１３（レナリドマイド、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））、およびサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）））、グルココルチコステロイド（例えば、コルチゾン（ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、ＡＬＡ－ＣＯＲＴ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ ＡＣＥＴＡＴＥ（登録商標）、リン酸ヒドロコルトン ＬＡＮＡＣＯＲＴ（登録商標）、ＳＯＬＵ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標））、デカドロン（デキサメタゾン、デキサメタゾン酢酸塩、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ＤＥＸＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＤＩＯＤＥＸ（登録商標）、ＨＥＸＡＤＲＯＬ（登録商標）、ＭＡＸＩＤＥＸ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、ＤＵＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、Ｍ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＬ（登録商標）、ＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＤＥＬＴＡ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、およびプレドニゾン（ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＬＩＱＵＩＤ ＰＲＥＤ（登録商標）、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ（登録商標）、ＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標）））、およびビスホスホネート（例えば、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、およびゾレドロン酸（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））が含まれる。
[00868]一部の実施形態では、多特異性または多機能性分子は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤）と併用して使用される。例示的なチロシンキナーゼ阻害剤には、限定されないが、上皮成長因子（ＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、ＶＥＧＦに対する抗体、ＶＥＧＦトラップ、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、ＶＥＧＦＲ－１阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２阻害剤、ＶＥＧＦＲ－３阻害剤））、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）経路阻害剤（例えば、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤（例えば、ＰＤＧＦＲ－β阻害剤））、ＲＡＦ－１阻害剤、ＫＩＴ阻害剤およびＲＥＴ阻害剤が含まれる。一部の実施形態では、ＡＨＣＭ剤と併用して使用される抗がん剤は、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ（商標）、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭＳ－３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ－５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、ＥＮＭＤ－２０７６、ＰＣＩ－３２７６５、ＡＣ２２０、乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ－２５８）、ＢＩＢＷ ２９９２（ＴＯＶＯＫ（商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ－０４２１７９０３、ＰＦ－０２３４１０６６、ＰＦ－２９９８０４、ＢＭＳ－７７７６０７、ＡＢＴ－８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ １１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ－２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ－２０３６、ＢＭＳ－６９０１５４、ＣＥＰ－１１９８１、チボザニブ（ＡＶ－９５１）、ＯＳＩ－９３０、ＭＭ－１２１、ＸＬ－１８４、ＸＬ－６４７、ＸＬ２２８、ＡＥＥ７８８、ＡＧ－４９０、ＡＳＴ－６、ＢＭＳ－５９９６２６、ＣＵＤＣ－１０１、ＰＤ１５３０３５、ペリチニブ（ＥＫＢ－５６９）、バンデタニブ（ザクティマ）、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＡＢＴ－８６９（リニファニブ）、ＡＥＥ７８８、ＡＰ２４５３４（ポナチニブ）、ＡＶ－９５１（チボザニブ）、アキシチニブ、ＢＡＹ ７３－４５０６（レゴラフェニブ）、ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ－５８２６６４）、ブリバニブ（ＢＭＳ－５４０２１５）、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１）、ＣＨＩＲ－２５８（ドビチニブ）、ＣＰ ６７３４５１、ＣＹＣ１１６、Ｅ７０８０、Ｋｉ８７５１、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ－２６５、モテサニブ二リン酸（ＡＭＧ－７０６）、ＭＰ－４７０、ＯＳＩ－９３０、パゾパニブ塩酸塩、ＰＤ１７３０７４、ソラフェニブトシレート（Ｂａｙ ４３－９００６）、ＳＵ ５４０２、ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８）、バタラニブ、ＸＬ８８０（ＧＳＫ１３６３０８９、ＥＸＥＬ－２８８０）からなる群から選択される。選択されたチロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、またはソラフェニブから選択される。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブである。
[00869]一実施形態では、多特異性または多機能性分子は、抗血管新生剤、または血管標的剤または血管破壊剤のうちの１つまたは複数と併用して投与される。例示的な抗血管新生剤には、限定されないが、とりわけ、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）；ＶＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、イトラコナゾール）；細胞増殖および／または内皮細胞移動の阻害剤（例えば、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ－４７０）；血管新生刺激剤の阻害剤（例えば、スラミン）が含まれる。血管標的剤（ＶＴＡ）または血管破壊剤（ＶＤＡ）は、中枢壊死を引き起こすがん腫瘍の血管系（血管）を損傷するように設計されている（例えば、Ｔｈｏｒｐｅ，Ｐ．Ｅ．（２００４年）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．１０巻：４１５～４２７ページに概説される）。ＶＴＡは、小分子であり得る。例示的な小分子ＶＴＡには、限定されないが、微小管不安定化剤（例えば、コンブレタスタチンＡ－４リン酸二ナトリウム（ＣＡ４Ｐ）、ＺＤ６１２６、ＡＶＥ８０６２、Ｏｘｉ ４５０３）；およびバジメザン（ＡＳＡ４０４）が含まれる。
免疫チェックポイント阻害剤
[00870]他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、多特異性または多機能性分子と併用した免疫チェックポイント阻害剤の使用を含む。この方法は、ｉｎ ｖｉｖｏの治療プロトコールにおいて使用することができる。
[00871]実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、チェックポイント分子を阻害する。例示的なチェックポイント分子には、限定されないが、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７－Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０）、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、およびＡ２ａＲが含まれる。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰａｒｄｏｌｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ １２．４（２０１２年）：２５２～６４ページを参照されたい。
[00872]実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピジリズマブなどの抗ＰＤ－１抗体である。ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、またはＢＭＳ－９３６５５８とも呼ばれる）は、ＰＤ１を特異的に阻害する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。例えば、米国特許第８，００８，４４９号および国際公開第２００６／１２１１６８号を参照されたい。ペンブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）とも呼ばれる；Ｍｅｒｃｋ）は、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。例えば、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ら（２０１３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９巻（２号）：１３４～４４ページ、米国特許第８，３５４，５０９号および国際公開第２００９／１１４３３５号を参照されたい。ピジリズマブ（ＣＴ－０１１またはＣｕｒｅ Ｔｅｃｈとも呼ばれる）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。例えば、国際公開第２００９／１０１６１１号を参照されたい。一実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤は、実質的に同一または類似の配列、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピジリズマブの配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％同一であるまたはそれを超える配列を有する抗体分子である。追加の抗ＰＤ１抗体、例えば、ＡＭＰ ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）は、例えば、米国特許第８，６０９，０８９号、米国特許出願公開第２０１０／０２８３３０号、および／または米国特許出願公開第２０１２／０１１４６４９号に記載されている。
[00873]一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン、例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリンのＦｃ領域）に融合されたＰＤ－１リガンド（例えば、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２）の細胞外／ＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシンである。実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、Ｂ７－Ｈ１とＰＤ－１の間の相互作用を遮断するＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体であるＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ、例えば、国際公開第２０１１／０６６３４２号および国際公開第２０１０／０２７８２７号に記載される）である。
[00874]実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、抗体分子である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ－１１０５である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９－２４６－２とも呼ばれる；Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）であり、ＰＤ－Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。例示的なヒト化抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、国際公開第２０１３／０７９１７４号に記載されている。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、例えば、国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載されている。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９とも呼ばれる）であり、例えば、国際公開第２００７／００５８７４号に記載されている。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）であり、ＰＤ－Ｌ１に対するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。例えば、米国特許第７，９４３，７４３号および米国特許出願公開第２０１２／００３９９０６号を参照されたい。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、実質的に同一または類似の配列、例えば、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ－１１０５の配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％同一であるまたはそれを超える配列を有する抗体分子である。
[00875]実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、例えば、ＡＭＰ－２２４（ＰＤ１とＢ７－Ｈ１の間の相互作用を遮断するＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体である）である。例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号および国際公開第２０１１／０６６３４２号を参照されたい。
[00876]一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＢＭＳ９８６０１６とも呼ばれる、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６および他のヒト化抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号、国際公開第２０１０／０１９５７０号、および国際公開第２０１４／００８２１８号に記載されている。
[00877]実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、米国特許第８，５５２，１５６号、国際公開第２０１１／１５５６０７号、欧州特許第２５８１１１３号および米国特許出願公開第２０１４／０４４７２８号に記載される、抗ＴＩＭ３抗体分子などのＴＩＭ－３阻害剤である。
[00878]実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体分子である。例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体には、トレメリムマブ（以前はチシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６として公知であるＰｆｉｚｅｒのＩｇＧ２モノクローナル抗体）、およびイピリムマブ（ＭＤＸ－０１０とも呼ばれる、ＣＡＳ Ｎｏ．４７７２０２－００－９）が含まれる。他の例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、例えば、米国特許第５，８１１，０９７号に記載されている。
診断的使用
[00879]本明細書に記載の抗体分子は、一部の実施形態では、診断的方法において、例えば、対象が、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、がん、例えば、リンパ腫、例えば、Ｔ細胞リンパ腫、例えば、Ｔ細胞悪性腫瘍）を有するかまたは有するリスクがあるか否かを決定するために使用できる。一部の実施形態では、抗体分子は、例えば、対象が、例えば、処置（例えば、本明細書に記載される抗体分子を用いる）後に、疾患または障害（例えば、がん）の予後、重症度、または存在もしくは不存在における変化を示すか否かを決定するために、コンパニオン診断において使用される。
[00880]一般に、診断法は、本明細書に記載される抗体分子を生体試料（例えば、組織または細胞、またはその一部もしくは成分を含む）と接触させるステップを含む。一部の実施形態では、方法は、例えば、マルチパネル法を使用するフロー分析を含む。一部の実施形態では、方法は、免疫組織化学（例えば、発色法または蛍光法）を含む。一部の実施形態では、方法は、免疫組織化学（例えば、固定された組織、例えば、ＦＦＰＥ組織の）を含む。一部の実施形態では、方法は、例えば、Ｔ細胞悪性腫瘍の存在および／またはレベルを決定するためのＴ細胞のクローナリティーを評価するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、生体試料から得たＴＲＢＣ１＋細胞のレベルを測定する（例えば、例えば、健康な対象または本明細書に記載の抗体分子で処置されていない対象から得た、例えば、参照試料に対して、ＴＲＢＣ１＋細胞が枯渇しているか否かを決定する）ステップを含む。一部の実施形態では、方法は、生体試料から得たＴＲＢＣ２＋細胞のレベルを測定する（例えば、対象または本明細書に記載の抗体分子で処置されていない対象から得た、例えば、参照試料に対して、例えば、ＴＲＢＣ２＋細胞が枯渇しているか否かを決定する）ステップを含む。一部の実施形態では、方法は、ＴＲＢＣ１の細胞内レベル（例えば、細胞内発現）を測定するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、ＴＲＢＣ１の膜レベル（例えば、膜発現）を測定するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、ＴＲＢＣ２の細胞内レベル（例えば、細胞内発現）を測定するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、ＴＲＢＣ２の膜レベル（例えば、膜発現）を測定するステップを含む。
[00881]一態様では、本開示は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで（例えば、対象に由来する、例えば、生体試料、例えば、組織生検（例えば、がん性組織由来の）または血液試料において）またはｉｎ ｖｉｖｏで（例えば、対象におけるｉｎ ｖｉｖｏイメージング）ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２タンパク質の存在を検出するための診断法を提供する。方法は、（ｉ）試料を、本明細書に記載の抗体分子と接触させるステップ、または対象に本明細書に記載の抗体分子を投与するステップ、（任意選択で）（ｉｉ）例えば、健康な対象または本明細書に記載の抗体分子で処置されていない対象から得た参照試料（例えば、対照試料）または参照対象（例えば、対照対象）、例えば、健康な対象または本明細書に記載の抗体分子で処置されていない対象）を接触させるステップ、および（ｉｉｉ）抗体分子と試料または対象および（任意選択で）参照試料または参照対象との間の複合体の形成を検出するステップを含む。一部の実施形態では、参照試料または参照対象と比較した、試料または対象における複合体の形成の変化、例えば、統計上有意な変化は、試料または対象におけるＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の存在を示す。
[00882]一部の実施形態では、生体試料は、血漿、組織（例えば、がん性組織）、生検、血液（例えば、全血）、ＰＢＭＣ、骨髄、および／またはリンパ組織、例えば、リンパ節の１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、生体試料は、対象から新たに得られる（例えば、凍結および／または固定されていない）。一部の実施形態では、生体試料は、凍結（例えば、瞬間凍結）されている。一部の実施形態では、生体試料は、固定されている（例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋されている（ＦＦＰＥ）試料）。
[00883]結合された抗体または結合していない抗体の検出を促進するために、抗体分子を、検出可能な物質を用いて直接的または間接的に標識できる。適した検出可能な物質として、例えば、上記のような、また以下により詳細に記載される、例えば、種々の酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光物質および放射性物質が挙げられる。
[00884]「試料」という用語は、ポリペプチドを検出するために使用される試料を指す場合には、細胞、細胞溶解物、細胞のタンパク質または膜抽出物、体液または組織試料を含むが、これらに限定されない。
[00885]抗体分子とＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２いずれかとの間の複合体形成は、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２抗原に結合した結合分子または結合していない結合分子のいずれかを測定または可視化することによって検出できる。従来の検出アッセイ、例えば、組織免疫組織化学、フロー分析、免疫細胞化学分析、蛍光顕微鏡、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、および／またはラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）を使用できる。抗体分子を標識する代わりに、検出可能な物質で標識された標準および非標識抗体分子を利用する競合イムノアッセイによって、試料中のＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の存在をアッセイできる。このアッセイでは、生体試料、標識された標準および抗体分子を組合せ、非標識結合分子に結合した標識された標準の量を決定する。試料中のＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の量は、抗体分子に結合した標識された標準の量に反比例する。
実施例１：抗ＮＫｐ３０抗体を生成するためのアルメニアンハムスターの免疫化
[00886]簡単に述べると、アルメニアンハムスターを、フロイントの完全アジュバント中のヒトＮＫｐ３０タンパク質の細胞外ドメインを用いて免疫化し、フロイントの不完全アジュバント（ＩＦＡ）中のＮＫｐ３０を用いて、１４日目および２８日目に２回追加免疫した。５６日目にさらに１回のＩＦＡ中のブーストを与え、３日後に動物を回収した。脾臓を収集し、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３マウス骨髄腫細胞系と融合させた。１２５ｕｌ中の０．９×１０５細胞／ウェルを９６ウェルプレートに入れ、選択用のＨＡＴまたはＨＴ、ならびに必要に応じて７日目、１１日目およびその後のＨｙｂｒｉｄｏｍａ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ（最終１％）の非存在または存在下で２０％のウシ胎仔血清、４ｍＭのＬ－グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０Ｕのペニシリン、５０μｇのストレプトマイシンおよび５０μＭの２－ＭＥを補足した１２５μｌのＩ－２０＋２ＭＥ＋ＨＡＴ（ＩＭＤＭ（４ｇ／Ｌグルコース）を与えた。融合の約２週後（細胞は約５０％コンフルエント）に上清を収集し、結合についてアッセイした。
実施例２：ＮＫｐ３０ ｍＡｂについてのハイブリドーマスクリーニング
[00887]Ｅｘｐｉ２９３細胞にＢＧ１６０（ｈＮＫｐ３０細胞抗原）をトランスフェクトし、１８時間後にスクリーニングを行った。スクリーニングの日に、トランスフェクトされた細胞を０．０５×１０６／ｍＬに希釈し、抗アルメニアンハムスターＦｃ Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８を０．４ｕｇ／ｍＬの最終濃度まで加えた。５０ｕＬ（２，５００細胞）のこの混合物を３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。二次（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）と共に同じ密度の非トランスフェクト２９３細胞を陰性対照として使用した。５ｕＬのハイブリドーマ上清を細胞混合物に加え、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。プレートを次にＭｉｒｒｏｒｂａｌｌ上でイメージングした。陽性クローンを同定し、段階希釈によりサブクローニングしてクローン選択ハイブリドーマを得た。同じプロトコールを使用した再確認後にハイブリドーマ細胞を回収し、対応する重鎖および軽鎖配列を取得した。対応する抗体のその後の発現およびさらなる検証のためにＤＮＡをｐｃＤＮＡ３．４にサブクローニングした。
実施例３：ＮＫ９２細胞へのＮＫｐ３０抗体の結合
[00888]０．５％のＢＳＡおよび０．１％のアジ化ナトリウムを含有するＰＢＳ（染色緩衝液）を用いてＮＫ－９２細胞を洗浄し、２００，０００細胞／ウェルで９６ウェルＶ底プレートに加えた。ハムスターＮＫｐ３０抗体を２．０倍段階希釈で細胞に加え、室温で１時間インキュベートした。染色緩衝液を用いてプレートを２回洗浄した。ＡＦ６４７に共役したハムスターＦｃに対する二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ、１２７－６０５－１６０）を１：１００希釈（１．４ｍｇ／ｍｌストック）で加え、細胞と共に４℃で３０分間インキュベートし、続いて染色緩衝液を用いて洗浄した。細胞をその後に、４％のパラホルムアルデヒドを用いて室温で１０分間固定した。プレートをＣｙｔｏＦＬＥＸ ＬＳ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）上で読み取った。パーセント－ＡＦ７４７陽性集団としてデータを算出した（図９）。
実施例４：ＮＫ９２細胞系を使用するＮＫｐ３０抗体の活性を測定するためのバイオアッセイ
[00889]ＮＫｐ３０抗体をＰＢＳ中で３倍段階希釈し、平底９６ウェルプレート中２～８℃で終夜インキュベートした。プレートをＰＢＳ中で２回洗浄し、ＩＬ－２を含有する増殖培地に４０，０００個のＮＫ－９２細胞を加えた。３７℃、５％のＣＯ２の加湿されたインキュベーターでプレートを１６～２４時間インキュベートした後に上清を収集した。ＭＳＤアッセイの使用説明書にしたがって上清中のＩＦＮγレベルを測定した（図１０）。ハムスターアイソタイプＩｇＧとインキュベートされた細胞から収集した上清を陰性対照として使用し、ＮＫｐ３０モノクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ、クローン２１０８４７）とインキュベートされた細胞からの上清を陽性対照として利用した。ハムスター抗ＮＫｐ３０ ｍＡＢを使用してデータを生成した。
実施例５：ヒト化ＪＯＶＩ．１バリアントのヒトＴＲＢＣ１への結合を測定するためのＥＬＩＳＡ
[00890]ヒト化ＪＯＶＩ．１バリアントのヒトＴＲＢＣ１への結合をアッセイするためにＥＬＩＳＡアッセイを実施した。マイクロプレートを、１００ｕＬ中の各ＪＯＶＩ．１バリアント１ｕｇ／ｍＬで別々に被覆し、２％ＢＳＡで遮断した。ｈＴＲＢＣ１、ＢＩＭ０４４４（７点、５倍希釈、１００ｎＭ～６．４ｐＭ）の連続希釈物を、１００ｕＬ／ウェルで被覆し、遮断したプレートに移し、室温で１時間インキュベートした。プレートを３回洗浄し、抗ｈｉｓタグＦｃ西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートと３０分間インキュベートし、続いてＨＲＰの基質であるＴＭＢを添加した。プレートを５分間現像し、１Ｍ ＨＣＬで停止し、４５０ｎｍの波長で読み取った。ＥＬＩＳＡデータにより、抗ＴＲＢＣ１ ｍＡｂ（二価）のヒトＴＲＢＣ１への直接結合が示される（図７）。
実施例６：ヒト化ＪＯＶＩ．１バリアントのヒトＴＲＢＣ１への結合を測定するためのアッセイ
[00891]ＪＯＶＩ．１ヒト化バリアントの結合を確認するためにオクテットアッセイを実施した。プロテインＡバイオセンサーを２５℃にてＰＢＳ中で平衡化した。１．５ｎＭの応答に対してＰＢＳ中で２０ｕｇ／ｍＬにてｈＴＲＢＣ１、ＢＩＭ０４４４、続いて連続希釈のＪＯＶＩ１．１ ｆａｂ、ＢＩＭ０４４６およびＢＩＭ０４６０（７点、２倍希釈、５０ｎＭ～０．７８ｎＭ）をセンサーにロードした。
[00892]さらなるオクテットパラメーターは以下を含む：
ベースライン：ＰＢＳ中で３０秒
ロード：１．５ｎｍの応答に対して２０秒
ベースライン：６０秒
会合：６０秒
解離：ＰＢＳ中で６０秒
[00893]オクテットデータにより、抗ＴＲＢＣ１ ＦａｂのｈＴＲＢＣ１への結合が示された（図８）。ｈＴＲＢＣ１をセンサーチップ上で捕捉し、異なる濃度の一価Ｆａｂを含有する溶液中に浸漬した。
実施例７：ヒト化抗ＮＫｐ３０抗体の生成および特徴付け
[00894]一連のハムスター抗ＮＫｐ３０抗体を選択した。これらの抗体は、ヒトＮＫｐ３０およびカニクイザルＮＫｐ３０に結合し、ＮＫ－９０細胞からのＩＦＮγ産生を誘導することが示された（データ示さず）。例示的なハムスター抗ＮＫｐ３０抗体１５Ｅ１、９Ｇ１、１５Ｈ６、９Ｄ９、３Ａ１２、および１２Ｄ１０のＶＨおよびＶＬ配列を表９に開示する。１５Ｅ１、９Ｇ１、および１５Ｈ６に基づく例示的なヒト化抗ＮＫｐ３０抗体のＶＨおよびＶＬ配列も表９に開示する。これらの抗体のＫａｂａｔ ＣＤＲを表１８および表８に開示する。
[00895]１５Ｅ１に基づく２つのヒト化された構築物を選択した。第１の構築物ＢＪＭ０４０７は、配列番号７３０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号７３０５のアミノ酸配列を含むラムダ軽鎖可変領域を含むＦａｂである。その対応するｓｃＦｖ構築物ＢＪＭ０８５９は配列番号７３１０のアミノ酸配列を含む。第２の構築物ＢＪＭ０４１１は、配列番号７３０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号７３０９のアミノ酸配列を含むカッパ軽鎖可変領域を含むＦａｂである。その対応するｓｃＦｖ構築物ＢＪＭ０８６０は配列番号７３１１のアミノ酸配列を含む。ＢＪＭ０４０７およびＢＪＭ０４１１は、同等の生物物理学的特徴、例えば、ＮＫｐ３０に対する結合親和性および熱安定性を示した。ｓｃＦｖ構築物ＢＪＭ０８５９およびＢＪＭ０８６０もまた同等の生物物理学的特性を示した。
実施例８：ヒト化抗ＴＲＢＣ１抗体の生成および特徴付け
[00896]マウス抗ＴＲＢＣ１抗体ＪＯＶＩ．１をヒト化し、複数のヒト化バリアントを得た。例示的なヒト化バリアントのＶＨおよびＶＬ配列を表４に開示する。１つのヒト化バリアントＢＩＭ０４６０を選択し、これは、配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ＢＩＭ０４６０を生殖系列化によってさらに改変し、複数の生殖系列化バリアントを得た。例示的な生殖系列化バリアントのＶＨおよびＶＬ配列もまた、表４に開示する。１つの生殖系列化バリアントＢＪＭ０５７８を選択し、これは、配列番号７３５１のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。これらのヒト化および生殖系列化バリアントのＫａｂａｔ ＣＤＲを表６および表３に開示する。ＢＩＭ０４６０は１７ｎＭの親和性でヒトＴＲＢＣ１に結合することが示された。ＢＪＭ０５７８は１１０ｎＭの親和性でヒトＴＲＢＣ１に結合することが示された。
実施例９：サイトカイン分泌およびＴ細胞活性化プロファイリング。
[00897]この実施例は、ＡＤＣＣが無効なフォーマットが、ＴＲＢＣ１およびＮＫｐ３０に結合する抗体に望ましいかどうかを調べる。プレート被覆時またはＦｃエンゲージメント時の溶液中のＪＯＶＩ．１エンゲージメントはＴ細胞増殖および活性化を誘導した（データは示さず）。これは、Ｔ細胞リンパ腫を有する患者、例えば、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を有する患者を処置する上での障害であり得る。
[00898]図１１Ａ～１１Ｅに示すように５つの構築物を生成した。ＢＪＭ１０５２は、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ（ＢＩＭ０４６０に基づく）および抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（ＢＪＭ０４０７に基づく）を含む二特異性抗体である（図１１Ａ）。ＢＪＭ１０５２は、配列番号７３７９（抗ＴＲＢＣ１ ＨＣ）、配列番号７３８０（抗ＴＲＢＣ１ ＬＣ）、および配列番号７３８３（抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ－Ｆｃ）のアミノ酸配列を含む。ＢＪＭ１０５２はそのＦｃ領域においてＮ２９７Ａ突然変異を含む。ＢＪＭ１０４２は、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ（ＢＪＭ０５７８に基づく）および抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（ＢＪＭ０４０７に基づく）を含む二特異性抗体である（図１１Ｂ）。ＢＪＭ１０４２は、配列番号７３８２（抗ＴＲＢＣ１ ＨＣ）、配列番号７３８０（抗ＴＲＢＣ１ ＬＣ）、および配列番号７３８３（抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ－Ｆｃ）のアミノ酸配列を含む。ＢＪＭ１０４２はそのＦｃ領域においてＮ２９７Ａ突然変異を含む。ＢＪＭ０８８９は抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ（ＢＩＭ０４６０に基づく）を含む単一アーム抗体である（図１１Ｃ）。ＢＪＭ１０８３は抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ（ＢＪＭ０５７８に基づく）を含む単一アーム抗体である（図１１Ｄ）。ＢＪＭ０８８９およびＢＪＭ１０８３の両方はそのＦｃ領域においてＮ２９７Ａ突然変異を含む。ＢＪＭ１０５３が、ＡＤＣＣが有効なＦｃ領域を有することを除いて、ＢＪＭ１０５３はＢＪＭ１０５２と類似している。
[00899]図１２Ａおよび１２Ｂに示すように、Ｆｃが有効な抗体ＢＪＭ１０５３およびｈＩｇＧ１は、Ｆｃγ受容体を発現するＴＨＰ１細胞に結合したが、Ｎ２９７Ａ突然変異抗体（ＢＪＭ１０５２、ＢＪＭ１０４２、およびＢＪＭ０８８９）は有意な結合を示さなかった。
[00900]Ｎ２９７Ａ突然変異（Ｆｃが無効）を有する抗体が安全であるかどうかを試験するために、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体および対照分子を、１００、１０または１ｎＭにて溶液中のＰＢＭＣに添加し、Ｔ細胞増殖を１日目および５日目に測定した。Ｆｃが無効な抗体ＢＪＭ１０５２およびＢＪＭ１０４２は、Ｆｃが有効な抗体ＢＪＭ１０５３より少ないリンパ球クラスター化を示した（データは示さず）。Ｔ細胞活性化は、増殖Ｔ細胞のパーセンテージ（図１３Ａおよび１３Ｂ）およびＣＤ６９－ＣＤ２５＋Ｔ細胞のパーセンテージ（図１３Ｃおよび１３Ｄ）によって実証されるように、５日目にＢＪＭ１０５２およびＢＪＭ１０４２で処理したＰＢＭＣにおいて有意に低減した。
実施例１０：ＴＲＢＣ１およびＮＫｐ３０へのｉｎ ｖｉｔｒｏ結合
[00901]図１４Ａ～１４Ｄに示すように種々の構築物を生成した。抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ（ＢＩＭ０４６０またはＢＪＭ０５７８に基づく）および抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（ＢＪＭ０４０７またはＢＪＭ０４１１に基づく）を含む二特異性抗体を図１４Ａに示す。二特異性抗体は、それらのＦｃ領域においてＮ２９７Ａ突然変異を有していても、有していなくてもよい。図１４Ｂに記載した分子は図１４Ａに示す構成を有する。
[00902]図１４Ｃは、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂ（ＢＩＭ０４６０またはＢＪＭ０５７８に基づく）および抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂ（ＢＪＭ０４０７またはＢＪＭ０４１１に基づく）を含む二特異性抗体を示す。二特異性抗体は、それらのＦｃ領域においてＮ２９７Ａ突然変異を有していても、有していなくてもよい。図１４Ｄに記載した分子は図１４Ｃに示す構成を有する。
[00903]試験したすべての抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体は、ＮＫ細胞系ＫＨＹＧ－１（図１５Ａおよび１５Ｄ）およびＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞（図１５Ｂおよび１５Ｄ）への結合を示した。
実施例１１：ＴＲＢＣ１＋細胞系のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞溶解
[00904]この実施例では、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体を、ＮＫ細胞の存在下でＴＲＢＣ１発現細胞の殺滅を誘導するそれらの能力について試験した。この実施例において試験した抗体を図１１Ａ～１１Ｅに示す。
[00905]第１の研究において、ＮＫ－９２エフェクター細胞を、ＣＦＳＥ標識化標的細胞と５：１の比において４時間培養した。フローサイトメトリーを使用して標的細胞溶解を測定し、死んだ標的細胞でゲーティングした。抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０二特異性抗体ＢＪＭ１０５２およびＢＪＭ１０４２は、ＮＫ－９２エフェクター細胞の存在下で、ＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞（図１６Ａ）およびＨ９細胞（図１６Ｂ）の殺滅を誘導したが、ＴＲＢＣ２＋ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞（図１６Ｃ）の殺滅を誘導しなかった。
[00906]第２の研究において、初代ＮＫ細胞を、ＣＦＳＥ標識化標的細胞と５：１の比において４時間培養した。Ｈ９細胞に関しては、１０：１のＥ：Ｔ比を使用した。フローサイトメトリーを使用して標的細胞溶解を測定した。抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０二特異性抗体ＢＪＭ１０５２およびＢＪＭ１０４２は、初代ＮＫ細胞の存在下で、ＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞（図１７Ａ）およびＨ９細胞（図１７Ｂ）の殺滅を誘導したが、ＴＲＢＣ２＋ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞（図１７Ｃ）の殺滅を誘導しなかった。
[00907]第３の研究において、ＮＫ細胞および標的細胞を、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体ＢＪＭ１０５２およびＢＪＭ１０４２の存在下で４時間共培養し、上清を回収し、ＭＳＤを使用してサイトカインレベルを測定した。ＣＤ６９＋ＣＤ１０７ａ＋ＮＫ細胞（図１８Ａ）、ＩＦＮγ分泌（図１８Ｂ）、およびＴＮＦα分泌（図１８Ｃ）のパーセンテージによって実証されるように、標的細胞溶解はＮＫ細胞活性化と相関した。
[00908]次の研究は、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体ＢＪＭ１０５２およびＢＪＭ１０４２が、標的細胞の不在下でＮＫ細胞を活性化するかどうかを調べる。初代ＮＫ細胞を、標的細胞の不在下で５０ｎＭの抗体と４時間インキュベートし、次いで上清を回収してＩＦＮγおよびＴＮＦαレベルを測定した。図１９Ａおよび１９Ｂに示すように、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体によって媒介されるＮＫ細胞活性化は、ＮＫ細胞および標的細胞の両方の存在を必要とした。
[00909]最後に、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体ＢＪＭ１０５２およびＢＪＭ１０４２は、標的細胞の存在下でＮＫ細胞死を誘導しなかった（図２０）。
実施例１２：患者由来ＴＲＢＣ１＋またはＴＲＢＣ２＋ＰＤＸの選択的ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞溶解
[00910]Ｔ細胞リンパ腫の一般的なサブタイプには、末梢Ｔ細胞リンパ腫、非特定型（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）；未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）；血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）；および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）が含まれる。Ｔ細胞リンパ腫の稀なサブタイプには、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫；肝脾ガンマ・デルタＴ細胞リンパ腫；腸症型Ｔ細胞リンパ腫；鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；処置関連Ｔ細胞リンパ腫が含まれる。ＴＲＢＣ１の類似の頻度および発現が、健康なドナーから単離されたＰＢＭＣおよびＰＴＣＬ患者から単離されたＰＢＭＣにおいて観察された（データは示さず）。
[00911]２つの患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）試料を試験するとＴＲＢＣ１陽性であった：ＰＤＸ３は急性リンパ性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）を有する患者に由来し、ＰＤＸ６は原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖性障害（ＣＴＣＬ）を有する患者に由来した。
[00912]図２１Ａおよび２１Ｂに示した抗体を機能的殺滅アッセイにおいて使用した。ＢＪＭ０１４５は単一アーム抗ＴＲＢＣ１抗体である。ＢＪＭ０７７３は、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む二特異性抗体である。ＰＤＸ試料をＣＦＳＥで標識化し、ＢＪＭ０１４５またはＢＪＭ０７７３（０．０１～１０ｎＭ）の存在下で５：１の比のＥ：Ｔにおいて初代ＮＫ細胞またはＫＨＹＧ１細胞と５時間培養した。以下の計算：
［死んだ処理した（ＰＤＸ＋ＮＫ）％－死んだＰＤＸ％］／［１００％（最大殺滅）－死んだＰＤＸ％］
を使用して特異的殺滅を測定した。
[00913]図２２Ａ～２２Ｄに示すように、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体ＢＪＭ０７７３は、ＴＲＢＣ１陽性ＰＤＸ３およびＰＤＸ６を効果的に殺滅した。単一アームの抗ＴＲＢＣ１抗体ＢＪＭ０１４５は、ＡＤＣＣに起因して初代ＮＫ細胞の存在下で弱い殺滅を示したが（図２２Ａおよび２２Ｃ）、ＣＤ１６欠損ＮＫ細胞であるＫＨＹＧ１細胞の存在下では示さなかった（図２２Ｂおよび２２Ｄ）。単一アームの抗ＴＲＢＣ１抗体または二特異性抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体は、ＴＲＢＣ１陰性ＰＤＸを殺滅しなかった（データは示さず）。
実施例１３：ＰＴＣＬ患者由来のＮＫ細胞を使用したＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞溶解
[00914]この実施例は、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体が、ＰＴＣＬ患者から単離したＮＫ細胞の存在下でＴＲＢＣ１＋標的細胞の殺滅を媒介することができるかどうかを調べる。
[00915]ＮＫ細胞およびＮＫｐ３０＋ＮＫ細胞は、ＰＴＣＬ患者のＰＢＭＣの正常な割合内に存在する（データは示さず）。ＮＫ細胞を陰性選択によりＰＴＣＬ患者および健康なドナーのＰＢＭＣから富化し、次いで２００Ｕ／ｍｌのＩＬ－２と一晩インキュベートした。翌日に、ＮＫ細胞を、１０ｎＭ抗体の存在下でＪｕｒｋａｔ細胞と４時間共培養した。
[00916]図２３に示すように、ＰＴＣＬ患者由来のＮＫ細胞は、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体ＢＪＭ１０４２の存在下でＴＲＢＣ１＋Ｊｕｒｋａｔ細胞を殺滅した。ＣＤ６９＋ＣＤ１０７＋ＮＫ細胞のパーセンテージによって実証されるように、ＮＫ細胞を殺滅アッセイの間、活性化した（図２４）。二特異性抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体ＢＪＭ１０５２およびＢＪＭ１０４２は、単一アームの抗ＴＲＢＣ１抗体ＦＪＭ０８８９より高いレベルのＩＦＮγ（図２５Ａ）およびＴＮＦα（図２５Ｂ）を誘導した。
実施例１４：ＮＫｐ３０に対する天然リガンドである、Ｂ７－Ｈ６との競合
[00917]ＮＫｐ３０の天然リガンドには、Ｂ７－Ｈ６、ｐｐ６５、ＢＡＴ３、およびＢＡＧ６が含まれる。Ｂ７－Ｈ６は、多くのがん細胞系および初代がん細胞（例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞リンパ腫、白血病、および黒色腫）で見られる。膜結合型Ｂ７－Ｈ６は、初代ヒトＮＫ細胞の活性化および標的細胞の殺滅を媒介することができる。他方で、可溶性Ｂ７－Ｈ６は血清または腫瘍微小環境内で見られ、抗ＮＫｐ３０ ｍＡｂの結合を阻害し、ＮＫｐ３０発現を下方制御し、ＮＫｐ３０媒介活性化および標的細胞殺滅を抑制し得る。
[00918]この実施例は、二特異性抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体がＮＫｐ３０への結合についてＢ７－Ｈ６と競合するかどうかを調べる。
[00919]図２６Ａおよび２６Ｂに示すように、二特異性抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体ＢＪＭ１０４２はＢ７－Ｈ６より強くＮＫｐ３０に結合した。競合アッセイにおいて、Ｂ７Ｈ６（４μｇ／ｍｌ、約１４３ｎＭ）および様々な濃度の抗体（ＢＪＭ１０４２、抗ＮＫｐ３０または抗ＮＫｐ４６）をＮＫｐ３０で被覆したＥＬＩＳＡプレートに同時に添加した。図２６Ｃに示すように、Ｂ７Ｈ６結合シグナルは、競合する抗体の濃度の増加と共に減少した。ＢＪＭ１０４２は、陽性対照である抗ＮＫｐ３０抗体と同様のレベルまで、ＮＫｐ３０との結合についてＢ７－Ｈ６と競合した（図２６Ｃ）。陰性対照である抗ＮＫｐ４６抗体はＮＫｐ３０へのＢ７－Ｈ６結合を妨げず、このＥＬＩＳＡにおいて観察された干渉は特異的であることが示唆された（図２６Ｃ）。
実施例１５：ＴＲＢＣ１細胞系由来モデルのｉｎ ｖｉｖｏ殺滅
[00920]この実施例は、ｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体ＢＪＭ１０４２の抗腫瘍活性を調べる。
[00921]０日目に、ＮＯＧ－ＩＬ－１５マウスにＨ９腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍移植の１６日後、ｉｎ ｖｉｔｒｏで拡大した初代ＮＫ細胞をマウスに移植した。ＮＫ移植の２週間後（腫瘍移植の３１日後）、マウスを腫瘍体積によって無作為化し、１ｍｇ／ｋｇのＢＪＭ１０４２または関連する対照を投与した。試験物への曝露後、腫瘍体積および体重を毎日測定した。
[00922]抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体ＢＪＭ１０４２は、初代ＮＫ細胞を移植したＮＯＧ ＩＬ－１５マウスにおいて皮下Ｈ９腫瘍の退縮を誘導した（図２７Ｂおよび２７Ｃ）。ＢＪＭ１０４２はまた、ＮＫ細胞の不在下で腫瘍成長を阻害したが、ＮＫ細胞の存在下での処置と比較して、より少ない程度であった（図２７Ｂおよび２７Ｃ）。同様の結果を、抗ＴＲＢＣ１対照抗体ＢＪＭ１０８３で観察した（図２７Ｂおよび２７Ｃ）。
実施例１６：ＴＲＢＣ１についてのｉｎ ｖｉｖｏ特異性
[00923]この実施例では、初代ＮＫ細胞を移植したＮＯＧ－ＩＬ－１５マウスにおいてＴＲＢＣ２発現ＨＰＢ－ＡＬＬ異種移植片を使用してＢＪＭ１０４２の特異性を評価した。
[00924]０日目に、５ｅ６のＴＲＢＣ２＋ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞をＮＯＧ－ＩＬ－１５マウスに皮下移植した。腫瘍移植の１２日後、２ｅ６のｉｎ ｖｉｔｒｏで拡大した初代ＮＫ細胞をマウスに移植した。ＮＫ移植の２日後（腫瘍移植の１４日後）、マウスを腫瘍体積によって無作為化し、０．５ｍｇ／ｋｇのＢＪＭ１０４２または関連する対照を投与した。マウスを１週間に２回治療薬により処置した。腫瘍体積を１週間に２回キャリパーによって定量した。体重を１週間に２回測定した。
[00925]ＴＲＢＣ１発現Ｈ９およびＪｕｒｋａｔ腫瘍の退縮を誘導した、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体ＢＪＭ１０４２は、ＴＲＢＣ２発現ＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍の成長に影響を及ぼさなかった（図２８Ｂ）。分子は、使用した用量で良好な耐容性であり、体重減少またはいかなる他の明らかな有害事象も生じなかった（データは示さず）。
実施例１７：抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体の生物物理学的分析
[00926]抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体ＢＪＭ１０４２およびＢＪＭ１０５２を生物物理学的特性について分析した。ＢＪＭ１０４２およびＢＪＭ１０５２は、高い安定性および低い凝集傾向を示した。ＢＪＭ１０４２およびＢＪＭ１０５２は、ＦｃＲｎへの結合を保持し、Ｆｃγ受容体への結合を低減させたか、またはＦｃγ受容体への結合がごくわずかであることを示した。
実施例１８：例示的な抗ＴＲＢＣ１抗体分子のＢｉａｃｏｒｅ分析
[00927]この実施例では、一連の例示的な抗ＴＲＢＣ１抗体分子を、ＴＲＢＣ１に対するそれらの結合親和性について分析した。簡単に述べると、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）測定を、ＢＩＡｃｏｒｅ Ｔ２００を使用することによって実施した。例示的な抗ＴＲＢＣ１抗体構築物の各々を、５０ＲＵの応答に対する抗ヒトＦｃ抗体を介してＣＭ５チップ上に固定化した。ヒトＴＲＢＣ１（ＢＩＭ０４４３）を、１５．６、３１．２、６２．５、１２５、２５０、および５００ｎＭの濃度、２０μｌ／分の流量で、各抗体構築物が固定化された表面上に注入した。データは、１：１結合モデルを使用して適合した。
[00928]表２６に示すように、例示的な抗体は、親抗体と比較して、ヒトＴＲＣＢ１に対する保存された親和性を示した。
Figure 2023540248000079
 実施例１９：例示的な抗ＮＫｐ３０抗体分子のＢｉａｃｏｒｅ分析
[00929]この実施例では、一連の例示的な抗ＮＫｐ３０抗体分子を、ＮＫｐ３０に対するそれらの結合親和性について分析した。簡単に述べると、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）測定を、ＢＩＡｃｏｒｅ Ｔ２００を使用することによって実施した。ヒトＮＫｐ３０（ＢＫＭ０１７９）を、５０ＲＵの応答に対する抗マウスＦｃ抗体を介してＣＭ５チップ上に固定化した。各例示的な抗体構築物を、３．９、７．８、１５．６、３１．２、６２．５、および１２５ｎＭの濃度、ならびに２０μｌ／分の流速で、ヒトＮＫｐ３０が固定化された表面上に注入した。データは、１：１結合モデルを使用して適合した。
[00930]表２７に示すように、例示的な抗体のほとんどは、親抗体と比較して、ヒトＮＫｐ３０に対する保存された親和性を示した。
Figure 2023540248000080
 実施例２０．例示的な抗ＴＲＢＣ２抗体の生成
[00931]抗ＴＲＢＣ１抗体を、ディスプレイベースのアプローチを使用してＴＲＢＣ２に特異性を導入するように操作した。複数のサイクルの分子進化を経て、抗ＴＲＢＣ１抗体は突然変異して、ＴＲＢＣ２結合を達成し、ＴＲＢＣ１結合を喪失した。この目的のために、ｓｃＦｖライブラリーを、ランダム突然変異誘発（１）またはＫｕｎｋｅｌ突然変異誘発の改変バージョン（２）を使用して構築した。ヒトＴＲＢＣ２に対するライブラリー選択を、標準的なファージディスプレイ（３）および酵母ディスプレイ技術（４）を使用して実施した。選択の間、様々な濃度の競合相手である非標識化ＴＲＢＣ１を添加して、ＴＲＢＣ１に結合しない突然変異体を濃縮した。選択の後に、ＥＬＩＳＡおよびフローサイトメトリーなどの標準的なスクリーニング法を実施して、ＴＲＢＣ２に特異的に結合する個々のクローンを同定した。ヒットシークエンシングおよび突然変異－活性相関の分析後、特異的なＴＲＢＣ２結合を改善し、潜在的なＣＤＲ脱アミド部位を除去し、最も近い生殖系列アラインメントに基づいてＣＤＲをヒト化するために、上記と同じ方法を使用して第２世代のライブラリーを構築した。増強したが、特異的なＴＲＢＣ２親和性を有するクローンを選択するために、よりストリンジェントな条件を適用した変更を加えて、ライブラリー選択および個々のクローンのスクリーニングを上記のように繰り返した。ヒットシークンス後、ｓｃＦｖ遺伝子を、発現、精製、およびトリアージのために、生物学的に関連した抗体フォーマットに再フォーマット化した。
実施例２１．Ｔ細胞悪性腫瘍におけるＴＲＢＣ１対ＴＲＢＣ２単型性の診断のためにフローベースのアッセイにおいて利用されるＴＲＢＣ１およびＴＲＢＣ２抗体
[00932]健康なヒトドナーのＰＢＭＣ由来のＴ細胞集団は、ＴＲＢＣ１＋およびＴＲＢＣ２＋の両方のコンパートメントを含有するが、Ｔ細胞悪性腫瘍は主に単型である。フロー法を適用して、１つの健康ドナーＰＢＭＣおよびＴ悪性腫瘍であると事前に診断された４つのＰＢＭＣ試料においてＴＲＢＣ１対ＴＲＢＣ２の単型性および特異性について試験した。患者からのヘパリン処理した全血をＡＣＫ溶解緩衝液で溶解し、続いて２０分間Ｆｃ遮断した。患者からの血液をＪｏｖｉ．１（ＴＲＢＣ１抗体）またはＢＫＭ０２１３（ＴＲＢＣ２抗体）で染色した。細胞をＰＢＳ中で洗浄した後、ＣＤ５６－ＰＥ（ＮＫマーカー）、ＣＤ３－ＡＦ７００（Ｔ細胞マーカー）、ＣＤ４－ＢＶ４２１（Ｔ細胞マーカー）、ＣＤ８－Ｐｅｒｃｐ ｃｙ５．５（Ｔ細胞マーカー）および生／死染色を含有する抗体カクテルで染色した。次いで細胞を固定し、ＣｙｔｏＦＬＥＸ ＬＸでフロー評価を取得した。
参考文献による組み込み
[00933]本明細書に記載されるすべての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許の各々が、参照により組み込まれるように具体的におよび個別に指示されているかのように、それらの全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
[00934]当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を、日常的な実験のみを用いて認識するか、または確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
例示的な実施形態
[00935]前述の多機能性分子、核酸、ベクター、宿主細胞、または方法のいずれかの追加の特徴は、以下の例示的な実施形態の１つまたは複数を含む。
[00936]当業者であれば、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多数の同等物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または確認することができる。このような均等物は、以下の例示的な実施形態によって包含されることが意図される。
例示的な実施形態1
[00937]本開示は、とりわけ、（ｉ）リンパ腫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の腫瘍抗原に結合する抗原結合性ドメイン、例えば、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）を含むＴ細胞受容体またはＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）を含むＴ細胞受容体、ならびに（ｉｉ）免疫細胞エンゲージャー（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｔ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される）、（ｉｉｉ）サイトカイン分子、および／または（ｉｖ）間質改変部分のうちの１つ、２つまたはすべて、を含む新規多重特異性または多機能性分子に関する。「多特異性」または「多機能性」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。
[00938]理論に拘泥するものではないが、本明細書に開示される多特異性または多機能性分子は、免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞またはマクロファージから選択される免疫エフェクター細胞）を、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現する標的細胞、例えば、がん細胞（例えば、リンパ腫細胞）に標的化する（例えば、局所化、架橋化および／または活性化）、および／または腫瘍間質を変更する、例えば、がん部位に近い腫瘍微小環境を変更することが期待される。本明細書に記載される多特異性分子を使用して免疫細胞の近接性および／または活性を増加させることは、標的細胞（例えば、がん細胞、例えば、リンパ腫細胞）に対する免疫応答を増強し、それによって、より有効な療法（例えば、より有効ながん療法）を提供することが期待される。理論に拘泥するものではないが、標的細胞（例えば、がん細胞）に対する標的化され、局在化された免疫応答は、本明細書に記載される多特異性分子の全身毒性の効果を低下させると考えられる。さらに、標的がん細胞がＴ細胞（例えば、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するＴ細胞）である場合において、非がん性Ｔ細胞をより少ない程度で標的とする（例えば、非がん性Ｔ細胞を標的としない）がん性Ｔ細胞集団に対する標的化免疫応答は、すべてのＴ細胞の全身性アブレーションよりも有害作用が少ないと考えられる。
[00939]理論に拘泥するものではないが、クローン由来のＴ細胞リンパ腫は、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２のいずれかに対して陽性であるが、両方に対して陽性ではない。ＴＲＢＣ１＋Ｔ細胞悪性腫瘍の場合において、本明細書に開示される抗ＴＲＢＣ１分子（例えば、ＴＲＢＣ１およびＮＫｐ３０に結合する多機能性分子）は、ＴＲＢＣ２＋非悪性Ｔ細胞を節約しながらＴＲＢＣ１＋細胞を枯渇させることができる。同様に、ＴＲＢＣ２＋Ｔ細胞悪性腫瘍の場合において、本明細書に開示される抗ＴＲＢＣ２分子（例えば、ＴＲＢＣ２およびＮＫｐ３０に結合する多機能性分子）は、ＴＲＢＣ１＋非悪性Ｔ細胞を節約しながらＴＲＢＣ２＋細胞を枯渇させることができる。
[00940]理論に拘泥するものではないが、一部の実施形態では、本明細書に開示される多機能性分子（例えば、抗ＴＲＢＣ１／ＮＫｐ３０抗体）は、ＴＲＢＣ１を発現する細胞の存在下でＮＫ細胞のみを活性化する。理論に拘泥するものではないが、一部の実施形態では、本明細書に開示される多機能性分子（例えば、抗ＴＲＢＣ２／ＮＫｐ３０抗体）は、ＴＲＢＣ２を発現する細胞の存在下でＮＫ細胞のみを活性化する。
[00941]したがって、前述の部分を含む多特異性分子（例えば、多特異性または多機能性抗体分子）、それをコードする核酸、前述の分子を産生する方法、および前述の分子を使用してがんを処置する方法が、とりわけ、本明細書で提供される。
[00942]一態様では、本開示は、試料または対象においてＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を検出する方法であって、試料または対象を、本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１抗体分子または本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ２抗体分子と接触させるステップ、および抗体分子と試料または対象の間の複合体の形成を検出し、これによって、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を検出するステップを含む、方法を特徴とする。
[00943]一部の実施形態では、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで検出される。
[00944]一部の実施形態では、方法は、参照試料または参照対象を抗体分子と接触させるステップ、および抗体分子と参照試料または参照対象との間の複合体の形成を検出するステップをさらに含み、参照試料または参照対象と比較した、試料または対象における複合体の形成の変化、例えば、統計上有意な変化が、試料または対象におけるＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の存在を示す。
[00945]一部の実施形態では、方法は、対象から試料を得るステップをさらに含む。
[00946]一部の実施形態では、試料は、血漿、組織（例えば、がん性組織）、生検、血液（例えば、全血）、ＰＢＭＣ、骨髄、および／またはリンパ組織、例えば、リンパ節の１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、試料は、凍結および／または固定されていない。一部の実施形態では、試料は、ホルマリン固定されている（例えば、ホルマリン固定され、パラフィン包埋されている（ＦＦＰＥ）。一部の実施形態では、試料は、染色されている（例えば、免疫組織化学による分析のために）。一部の実施形態では、試料は、凍結および／または固定されている。
[00947]一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、がん、例えば、リンパ腫、例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を有するかまたは有するリスクがある。
[00948]一部の実施形態では、方法は、例えば、マルチパネル法を使用してフローサイトメトリー分析を実施するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、免疫組織化学（ＩＨＣ）分析を、例えば、単色または多重フォーマットで行うことをさらに含む。一部の実施形態では、ＩＨＣ法は、明視野発色ＩＨＣを含む。実施形態では、明視野発色ＩＨＣ法は、例えば、異なる色素原で直接的に標識された一次抗体による抗原の直接検出を含む。一部の実施形態では、ＩＨＣ法は、蛍光ＩＨＣを含む。実施形態では、蛍光ＩＨＣ法は、異なるフルオロフォアで直接的に標識された一次抗体による抗原の直接検出を含む。一部の実施形態では、方法は、試料、例えば、固定された試料、例えば、ＦＦＰＥ試料で免疫組織化学を実施するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、例えば、Ｔ細胞悪性腫瘍の存在および／またはレベルを決定するためのＴ細胞のクローナリティーを評価するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、生体試料から得たＴＲＢＣ１＋細胞またはＴＲＢＣ２＋細胞のレベルを測定する（例えば、参照試料または対象に対して、例えば、ＴＲＢＣ１＋またはＴＲＢＣ２＋細胞が枯渇しているか否かを決定する）ステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の細胞内レベルを測定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の膜レベルを測定するステップをさらに含む。
[00949]一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載の検出方法の２つまたはそれより多くを組み合わせることを含む。実施形態では、方法は、核酸ベースの方法および抗体ベースの方法を含む。
[00950]一部の実施形態では、方法は、例えば、処置（例えば、本明細書に記載される抗体分子を用いる）後に、対象を、疾患または障害（例えば、がん）の予後、重症度、または存在もしくは不在における変化について評価するステップをさらに含む。
[00951]一部の実施形態では、抗体分子は、検出可能に標識される。一部の実施形態では、抗体分子は、抗ＴＲＢＣ１抗体分子である。一部の実施形態では、抗体分子は、抗ＴＲＢＣ２抗体分子である。
[00952]一態様では、本開示は、対象からの試料（例えば、本明細書に記載の試料）を、本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１抗体分子または本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ２抗体分子と接触させるステップ、
および
[00953]抗体分子と試料の間の複合体の形成を検出し、それによって、対象を評価するステップ
を含む、対象を評価する（例えば、同定する）方法を特徴とする。
[00954]一部の実施形態では、対象が、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、がん、例えば、リンパ腫、例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を有するかまたは有するリスクがある。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体分子で処置されていない。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体分子で処置されている。
[00955]一態様では、本開示は、本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１抗体分子または本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ２抗体分子および例えば、本明細書に記載の方法に従って、試料または対象においてＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を検出する方法において使用するための使用説明書を含むキットを特徴とする。
例示的な実施形態２
[00956]一態様では、（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）またはＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）に結合する第１の抗原結合性ドメイン、および（ｉｉ）ＮＫｐ３０に結合する第２の抗原結合性ドメインを含む多機能性分子が本明細書で提供される。
[00957]一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、ＴＲＢＣ２に結合する。一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、表２１～２５のいずれかに開示される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４４１、２０１、および７４４２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４４３、２２４、および２２５のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４４１、２０１、７４４２、７４４３、２２４、および２２５のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７４２２、２０１、および７４０３；それぞれ配列番号７４０１、２０１、および７４０３；それぞれ配列番号７３９４、２０１、および７３９６；それぞれ配列番号７３４６、２０１、および７３９８；それぞれ配列番号７３４６、２０１、および７４００；それぞれ配列番号７４０５、２０１、および７４０３；それぞれ配列番号７４０７、２０１、および７４０３；それぞれ配列番号７４２７、２０１、および７４０３；またはそれぞれ配列番号７４３０、２０１、および７４０３のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４１０、２２４、および２２５；またはそれぞれ、配列番号７４０９、２２４、および２２５のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７４２２、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４０１、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７３９４、２０１、７３９６、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７３９８、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７４００、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４０５、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４０７、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４２７、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４３０、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４２２、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４０１、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７３９４、２０１、７３９６、７４０９、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７３９８、７４０９、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７３４６、２０１、７４００、７４０９、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４０５、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４０７、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５；それぞれ、配列番号７４２７、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５；またはそれぞれ、配列番号７４３０、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号７４２０、７４２３、７４１１、７４１２、７４１３、７４１４、７４１５、７４１６、７４１７、７４２５、７４２８、および７４３１からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、ＶＬは、配列番号７４１９および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７４２０および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４２３および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４１１および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４１２および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４１３および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４１４および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４１５および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４１６および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４１７および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４２５および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４２８および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４３１および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４２０および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４２３および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４１１および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４１２および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４１３および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４１４および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４１５および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４１６および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４１７および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４２５および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４２８および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；それぞれ配列番号７４３１および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）のアミノ酸配列を含む。
[00958]一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、ＴＲＢＣ２を含まないＴ細胞受容体よりもＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に対してより高い親和性を有し、必要に応じて、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２との間の結合に対するＫＤは、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２を含まないＴ細胞受容体との間の結合に対するＫＤの４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または０．０１％以下である。一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体よりもＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に対してより高い親和性を有し、場合により、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２との間の結合に対するＫＤは、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体との間の結合に対するＫＤの４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または０．０１％以下である。一部の実施形態では、リンパ腫細胞またはリンパ球、例えばＴ細胞における第１の抗原結合性ドメインのＴＲＢＣ２への結合は、例えば、Ｔ細胞の増殖、Ｔ細胞活性化マーカー（例えば、ＣＤ６９またはＣＤ２５）の発現、および／またはサイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよびＩＦＮγ）の発現によって測定したときに、リンパ腫細胞またはリンパ球、例えばＴ細胞をほとんど活性化しない。一部の実施形態では、多機能性分子は、ＮＫ細胞を活性化しない、またはＴＲＢＣ２を発現する細胞の不在下でＮＫ細胞を実質的に活性化しない。
[00959]一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、ＴＲＢＣ１に結合する。一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、表２、３、３Ａ、３Ｂ、４、５、６および１９のいずれかに開示される、１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７３４６、７３５５、および２０２；それぞれ配列番号７３４６、２０１、および２０２；それぞれ配列番号７３５４、２０１、および２０２；またはそれぞれ配列番号７３５４、７３５５、および２０２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号２２３、２２４、および２２５；それぞれ配列番号７３６７、２２４、および２２５；それぞれ配列番号２２３、７３６８、および２２５；それぞれ配列番号２２３、２２４、および７３６９；またはそれぞれ配列番号７３６７、７３６８、および７３６９のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７３４６、７３５５、２０２、２２３、２２４、および２２５；それぞれ配列番号７３４６、２０１、２０２、２２３、２２４、および２２５；それぞれ配列番号７３４６、７３５５、２０２、７３６７、２２４、および２２５；それぞれ配列番号７３４６、７３５５、２０２、２２３、７３６８、および２２５；それぞれ配列番号７３４６、７３５５、２０２、２２３、２２４、および７３６９；それぞれ配列番号７３４６、７３５５、２０２、７３６７、７３６８、および７３６９；それぞれ配列番号７３４６、２０１、２０２、７３６７、２２４、および２２５；それぞれ配列番号７３４６、２０１、２０２、２２３、７３６８、および２２５；それぞれ配列番号７３４６、２０１、２０２、２２３、２２４、および７３６９；それぞれ配列番号７３４６、２０１、２０２、７３６７、７３６８、および７３６９；それぞれ配列番号７３５４、２０１、２０２、２２３、２２４、および２２５；それぞれ配列番号７３５４、２０１、２０２、７３６７、２２４、および２２５；それぞれ配列番号７３５４、２０１、２０２、２２３、７３６８、および２２５；それぞれ配列番号７３５４、２０１、２０２、２２３、２２４、および７３６９；それぞれ配列番号７３５４、２０１、２０２、７３６７、７３６８、および７３６９；それぞれ配列番号７３５４、７３５５、２０２、２２３、２２４、および２２５；それぞれ配列番号７３５４、７３５５、２０２、７３６７、２２４、および２２５；それぞれ配列番号７３５４、７３５５、２０２、２２３、７３６８、および２２５；それぞれ配列番号７３５４、７３５５、２０２、２２３、２２４、および７３６９；またはそれぞれ配列番号７３５４、７３５５、２０２、７３６７、７３６８、および７３６９のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨは、配列番号７３５１、２５３、２５０～２５２、２５４、７３４３、７３４４、７３５０、および７３５２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、および／またはＶＬは、配列番号２５８、２５５～２５７、２５９、２６０、および７３５７～７３６０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨおよびＶＬは、アミノ酸配列：それぞれ配列番号７３５１および２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）；またはそれぞれ配列番号２５３および２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。
[00960]一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、ＴＲＢＣ１を含まないＴ細胞受容体よりもＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体に対してより高い親和性を有し、必要に応じて、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ１との間の結合に対するＫＤは、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ１を含まないＴ細胞受容体との間の結合に対するＫＤの４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または０．０１％以下である。一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体よりもＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体に対してより高い親和性を有し、必要に応じて、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ１との間の結合に対するＫＤは、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体との間の結合に対するＫＤの４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または０．０１％以下である。一部の実施形態では、リンパ腫細胞またはリンパ球、例えばＴ細胞における第１の抗原結合性ドメインのＴＲＢＣ１への結合は（例えば、Ｔ細胞の増殖、Ｔ細胞活性化マーカー（例えば、ＣＤ６９またはＣＤ２５）の発現、および／またはサイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよびＩＦＮγ）の発現によって測定したときに）、リンパ腫細胞またはリンパ球、例えばＴ細胞をほとんど活性化しない。一部の実施形態では、多機能性分子は、ＮＫ細胞を活性化しない、またはＴＲＢＣ１を発現する細胞の不在下でＮＫ細胞を実質的に活性化しない。
[00961]一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインは、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０、１８、および２５のいずれかに開示される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメインまたはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインは、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、第２の抗原結合性ドメインのＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７３１３、６００１、および７３１５；それぞれ配列番号７３１３、６００１、および６００２；それぞれ配列番号７３１３、６００８、および６００９；それぞれ配列番号７３１３、７３８５、および７３１５；それぞれ配列番号７３１３、７３１８、および６００９；それぞれ配列番号Ｃ０１９、Ｃ０２１、およびＣ０２３；それぞれ配列番号Ｃ０３３、Ｃ０３５、およびＣ０３７；それぞれ配列番号Ｃ０４７、Ｃ０４９、およびＣ０５１；それぞれ配列番号Ｃ０６１、Ｃ０６３、およびＣ０６５；それぞれ配列番号Ｃ０７５、Ｃ０７７、およびＣ０７９；それぞれ配列番号Ｃ０８９、Ｃ０９１、およびＣ０９３；それぞれ配列番号Ｃ１０３、Ｃ１０５、およびＣ１０７；またはそれぞれ配列番号Ｃ１１６、Ｃ１１８およびＣ１２０のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインのＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７３２６、７３２７、および７３２９；それぞれ配列番号６０６３、６０６４、および７２９３；それぞれ配列番号６０７０、６０７１、および６０７２；それぞれ配列番号６０７０、６０６４、および７３２１；それぞれ配列番号Ｃ０２６、Ｃ０２８、およびＣ０３０；それぞれ配列番号Ｃ０４０、Ｃ０４２、およびＣ０４４；それぞれ配列番号Ｃ０５４、Ｃ０５６、およびＣ０５８；それぞれ配列番号Ｃ０６８、Ｃ０７０、およびＣ０７２；それぞれ配列番号Ｃ０８２、Ｃ０８４、およびＣ０８６；それぞれ配列番号Ｃ０９６、Ｃ０９８、およびＣ１００；それぞれ配列番号Ｃ１１０、Ｃ１１２およびＣ１１３；またはそれぞれ配列番号Ｃ１２３、Ｃ１２５、Ｃ１２７のアミノ酸配列を含む。
[00962]一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインのＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３は、それぞれ配列番号７３１３、６００１、７３１５、７３２６、７３２７、および７３２９；それぞれ配列番号７３１３、６００１、６００２、６０６３、６０６４、および７２９３；それぞれ配列番号７３１３、６００８、６００９、６０７０、６０７１、および６０７２；それぞれ配列番号７３１３、７３８５、７３１５、６０７０、６０６４、および７３２１；それぞれ配列番号７３１３、７３１８、６００９、６０７０、６０６４、および７３２１；それぞれ配列番号Ｃ０１９、Ｃ０２１、Ｃ０２３、Ｃ０２６、Ｃ０２８、およびＣ０３０；それぞれ配列番号Ｃ０３３、Ｃ０３５、Ｃ０３７、Ｃ０４０、Ｃ０４２およびＣ０４４；それぞれ配列番号Ｃ０４７、Ｃ０４９、Ｃ０５１、Ｃ０５４、Ｃ０５６、およびＣ０５８；それぞれ配列番号Ｃ０６１、Ｃ０６３、Ｃ０６５、Ｃ０６８、Ｃ０７０およびＣ０７２；それぞれ配列番号Ｃ０７５、Ｃ０７７、Ｃ０７９、Ｃ０８２、Ｃ０８４、およびＣ０８６；それぞれ配列番号Ｃ０８９、Ｃ０９１、Ｃ０９３、Ｃ０９６、Ｃ０９８、およびＣ１００；それぞれ配列番号Ｃ１０３、Ｃ１０５、Ｃ１０７、Ｃ１１０、Ｃ１１２、およびＣ１１３；またはそれぞれ配列番号Ｃ１１６、Ｃ１１８、Ｃ１２０、Ｃ１２３、Ｃ１２５、およびＣ１２７のアミノ酸配列を含む。
[00963]一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインのＶＨは、配列番号７３０２、７２９８、７３００、７３０１、７３０３、および７３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、ならびに／または第２の抗原結合性ドメインのＶＬは、配列番号７３０９、７３０５、７２９９、７３０６～７３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインのＶＨは、配列番号６１２１もしくは６１２３～６１２８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、および／または第２の抗原結合性ドメインのＶＬは、配列番号７２９４もしくは６１３７～６１４１からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインのＶＨは、配列番号６１２２もしくは６１２９～６１３４からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、および／または第２の抗原結合性ドメインのＶＬは、配列番号６１３６もしくは６１４２～６１４７からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインのＶＨは、配列番号Ｃ００１～Ｃ００８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、および／または第２の抗原結合性ドメインのＶＬは、配列番号Ｃ００９～Ｃ０１６からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインのＶＨおよびＶＬは、それぞれ配列番号７３０２および７３０９のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）、またはそれぞれ配列番号７３０２および７３０５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインは、配列番号７３１１または７３１０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号６１８７または６１８８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号６１８９または６１９０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号Ｃ０１７～Ｃ０２４のいずれかのアミノ酸配列を含む。
[00964]一部の実施形態では、多機能性分子は、ＴＲＢＣ２に一価で結合する。一部の実施形態では、多機能性分子は、図３０Ａ～３０Ｄのいずれかに示される構成を含み、必要に応じて、（ｉ）多機能性抗体分子が、抗ＴＲＢＣ２ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含み、例えば、図３０Ａに示される構成を含むか；（ｉｉ）多機能性抗体分子が、抗ＴＲＢＣ２ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂを含み、例えば、図３０Ｂに示される構成を含むか；（ｉｉｉ）多機能性抗体分子が、抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂおよび抗ＴＲＢＣ２ ｓｃＦｖを含み、例えば、図３０Ｃに示される構成を含むか；または（ｉｖ）多機能性抗体分子が、抗ＴＲＢＣ２ ｓｃＦｖおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含み、例えば、図３０Ｄに示される構成を含む。
[00965]一部の実施形態では、多機能性分子は、ＴＲＢＣ１に一価で結合する。一部の実施形態では、多機能性分子は、図２９Ａ～２９Ｄのいずれかに示される構成を含み、必要に応じて、（ｉ）多機能性抗体分子が、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含み、例えば、図２９Ａに示される構成を含むか；（ｉｉ）多機能性抗体分子が、抗ＴＲＢＣ１ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂを含み、例えば、図２９Ｂに示される構成を含むか；（ｉｉｉ）多機能性抗体分子が、抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂおよび抗ＴＲＢＣ１ ｓｃＦｖを含み、例えば、図２９Ｃに示される構成を含むか；または（ｉｖ）多機能性抗体分子は、抗ＴＲＢＣ１ ｓｃＦｖおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含み、例えば、図２９Ｄに示される構成を含む。
[00966]一部の実施形態では、本明細書に開示される多機能性分子は、対になった孔と突起（「ノブ・イン・ホール」）、静電相互作用、または鎖交換の１つまたは複数を含む１つまたは複数の免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）を含む二量体化モジュールをさらに含む。
[00967]一部の実施形態では、多機能性分子は、表２１～２５のいずれかに開示の抗ＴＲＢＣ２アミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一性を有する配列、ならびに／または、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０、１８、および２５のいずれかに開示の抗ＮＫｐ３０アミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、多機能性分子は、配列番号７４２０の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７３０２の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３０９の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、多機能性分子は、配列番号７４２０の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７３１１の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、多機能性分子は、配列番号７４３８、７４３９、および７３８３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、多機能性分子は、配列番号７４２３の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７３０２の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３０９の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、多機能性分子は、配列番号７４２３の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３１１の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、多機能性分子は、配列番号７４４０、７４３９、および７３８３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。
[00968]一部の実施形態では、多機能性分子は、表２、３、３Ａ、３Ｂ、４、５、６および１９のいずれかに開示される抗ＴＲＢＣ１アミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列、および／または表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０、１８、および１９のいずれかに開示される抗ＮＫｐ３０アミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、多機能性分子は、（ｉ）配列番号７３５１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、配列番号７３０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ、および配列番号７３０９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ；（ｉｉ）配列番号７３５１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、および配列番号７３１１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ；または（ｉｉｉ）配列番号７３８２、７３８０、および７３８３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、多機能性分子は、（ｉ）配列番号２５３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、配列番号７３０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ、および配列番号７３０９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ；（ｉｉ）配列番号２５３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、および配列番号７３１１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ；または（ｉｉｉ）配列番号７３７９、７３８０、および７３８３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、多機能性分子は、（ｉ）配列番号７３５１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、配列番号７３０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ、および配列番号７３０５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ；（ｉｉ）配列番号７３５１（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、および配列番号７３１０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ；または（ｉｉｉ）配列番号７３８２、７３８０、および７３８４（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。一部の実施形態では、多機能性分子は、（ｉ）配列番号２５３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、配列番号７３０２（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ、および配列番号７３０５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ；（ｉｉ）配列番号２５３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＨ、配列番号２５８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＴＲＢＣ１ ＶＬ、および配列番号７３１０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ；または（ｉｉｉ）配列番号７３７９、７３８０、および７３８４（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む。
[00969]一部の実施形態では、多機能性分子は、少なくとも１つのＦｃ受容体に対する親和性の低減または除去をもたらす１つまたは複数の突然変異を含む重鎖定常領域バリアント、例えばＦｃ領域バリアントを含み、必要に応じて、１つまたは複数の突然変異は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の低減または除去をもたらす。一部の実施形態では、Ｆｃ領域バリアントは、表２０に開示される１つまたは複数の突然変異を含み、必要に応じて、Ｆｃ領域バリアントは、Ｎ２９７Ａ突然変異を含む。
例示的な実施形態３
[00970]一態様では、本開示は、
（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）に結合する第１の抗原結合性ドメイン、および
（ｉｉ）ＮＫｐ３０に結合する第２の抗原結合性ドメイン
を含む多機能性分子であって、
第１の抗原結合性ドメインは、表３Ａ～３Ｂもしくは４のいずれかに開示される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメイン（例えば、配列番号Ｂ００１～Ｂ０９５のいずれか）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、多機能性分子を特徴とする。
[00971]一部の実施形態では、第２の抗原結合性ドメインは、本明細書に開示される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメインを含む。
[00972]別の態様では、本開示は、
（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）に結合する第１の抗原結合性ドメイン、および
（ｉｉ）ＮＫｐ３０に結合する第２の抗原結合性ドメイン
を含む多機能性分子であって、
第２の抗原結合性ドメインは、表８Ａ～８Ｂ、９もしくは１０のいずれかに開示される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン（例えば、配列番号Ｃ００１～Ｃ１２８のいずれか）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、多機能性分子を特徴とする。
[00973]一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインは、本明細書に開示される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメインを含む。
[00974]一態様では、本開示は、
（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）に結合する第１の抗原結合性ドメイン、および
（ｉｉ）ＮＫｐ３０に結合する第２の抗原結合性ドメイン，
を含む多機能性分子であって、
第１の抗原結合性ドメインは、表３Ａ～３Ｂもしくは４のいずれかに開示される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメイン（例えば、配列番号Ｂ００１～Ｂ０９５のいずれか）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含み；および
第２の抗原結合性ドメインは、表８Ａ～８Ｂ、９もしくは１０のいずれかに開示される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメイン（例えば、配列番号Ｃ００１～Ｃ１２８のいずれか）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、多機能性分子を特徴とする。
例示的な実施形態４
[00975]一態様では、表２１～２５のいずれかに開示される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、ＴＲＢＣ２に結合する抗体分子が本明細書で提供される。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗体分子は、表２１または表２２に開示される１つまたは複数のＣＤＲ（例えば、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、および／またはＶＬＣＤＲ３）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗体分子は、表２１または表２２に開示される１つまたは複数のフレームワーク領域（例えば、ＶＨＦＷＲ１、ＶＨＦＷＲ２、ＶＨＦＷＲ３、ＶＨＦＷＲ４、ＶＬＦＷＲ１、ＶＬＦＷＲ２、ＶＬＦＷＲ３、および／またはＶＬＦＷＲ４）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗体分子は、表２３に開示されるＶＨおよび／またはＶＬ、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＴＲＢＣ２に結合する抗体分子は、表２４に開示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む。
[00976]一態様では、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０、１８および２５のいずれかに開示される、１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、ＮＫｐ３０に結合する抗体分子が本明細書で提供される。
[00977]一態様では、表２、３、３Ａ、３Ｂ、４、５、６および１９に開示される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有する配列を含むＴＲＢＣ１に結合する抗体分子が、本明細書で提供される。
[00978]一部の実施形態では、抗体分子は、少なくとも１つのＦｃ受容体に対する親和性の低減または除去をもたらす１つまたは複数の突然変異を含む重鎖定常領域バリアント、例えばＦｃ領域バリアントを含み、必要に応じて、１つまたは複数の突然変異は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の低減または除去をもたらす。一部の実施形態では、Ｆｃ領域バリアントは、表２０に開示される１つまたは複数の突然変異を含み、必要に応じて、Ｆｃ領域バリアントは、Ｎ２９７Ａ突然変異を含む。
[00979]一部の実施形態では、本明細書に開示されるアミノ酸配列は、ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧ（配列番号配列番号７４４４）のシグナルペプチドを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示されるアミノ酸配列は、ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧ（配列番号：配列番号：７４４４）のシグナルペプチドを含まない。
[00980]一態様では、本明細書に開示される多機能性分子をコードする核酸分子または本明細書に開示される抗体分子が、本明細書で提供される。一態様では、本明細書に開示される核酸分子を含むベクター、例えば発現ベクターが本明細書で提供される。一態様では、本明細書に開示される核酸分子または本明細書に開示されるベクターを含む細胞が本明細書で提供される。一態様では、本明細書に開示される多機能性分子または本明細書に開示される抗体分子と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。
[00981]一態様では、本明細書に開示される多機能性分子または本明細書に開示される抗体分子を作製する、例えば、産生する方法であって、適切な条件下、例えば、遺伝子発現および／またはホモもしくはヘテロ二量体化に適した条件下で、本明細書に開示される細胞を培養するステップを含む、方法が本明細書で提供される。
[00982]一態様では、がんを処置する方法であって、本明細書に開示される多機能性分子または本明細書に開示される抗体分子を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、多機能性分子または抗体分子が、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本方法は、処置を必要とする対象を、特定し、評価し、または選択するステップをさらに含み、特定し、評価し、または選択するステップは、対象がＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するかどうかを決定するステップ（例えば、それを直接的に決定するか、または間接的に決定するステップ、例えば、それに関する情報を得るステップ）を含む。一部の実施形態では、本方法は、対象がＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、必要に応じて、ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子での処置について対象を選択するステップ、およびＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む本明細書に開示される多機能性分子を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法はさらに、対象がＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するという決定に応答して、必要に応じて、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子による処置のために対象を選択するステップと、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む本明細書に開示される多機能性分子を投与するステップとを含む。
[00983]一態様では、がん、例えば、リンパ腫または白血病、例えば、Ｔ細胞リンパ腫または白血病を処置する方法が提供され、この方法は、対象がＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を対象が有するという決定に応答して、本明細書に開示される多機能性分子をこの対象に投与するステップを含み、この多機能性分子の第１の抗原結合性ドメインはＴＲＢＣ２に結合し、多機能性分子はがんを処置するのに有効な量で投与される。一態様では、がん、例えばリンパ腫または白血病、例えばＴ細胞リンパ腫または白血病を処置する方法であって、対象がＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、対象に、本明細書に開示される多機能性分子を投与するステップを含み、多機能性分子の第１の抗原結合性ドメインは、ＴＲＢＣ１に結合し、多機能性分子は、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法が本明細書で提供される。
[00984]一態様では、がん、例えばリンパ腫または白血病、例えばＴ細胞リンパ腫または白血病の処置を必要とする対象を、本明細書に開示される多機能性分子を使用して特定する方法であって、例えば、対象がＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するかどうかを決定するステップ（例えば、それを直接的に決定するか、または間接的に決定するステップ、例えば、それに関する情報を得るステップ）を含み、
対象がＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するという決定に応答して、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として、必要に応じて、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補ではないとして、対象を特定し、または、
対象がＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するという決定に応答して、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として、場合によっては、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補ではないとして、対象を特定する
方法が、本明細書で提供される。
[00985]一部の実施形態では、本方法は、
ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定することに応答して、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子で対象を処置するステップ（例えば、それを対象に投与するステップ）、または、
ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定することに応答して、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子で対象を処置するステップ（例えば、それを対象に投与するステップ）
をさらに含む。
[00986]前記の方法の一部の実施形態では、がんは、白血病またはリンパ腫である。一部の実施形態では、がんは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＨＳＧＤＴＣＬ）、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、または腸症関連Ｔ細胞リンパ腫）、形質転換した濾胞性リンパ腫および形質転換した粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、胃粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小細胞型リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、節外性Ｔ／ＮＫ細胞リンパ腫（鼻型）、および未分化大細胞リンパ腫（例えば、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫または全身性未分化大細胞リンパ腫）から選択される。一部の実施形態では、がんは、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である。
[00987]一態様では、この発明は、がんを有する対象を処置する方法における使用のための本明細書に開示される多機能性分子または抗体分子を含む組成物を提供する。
[00988]したがって、一態様では、本開示は、
（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）またはＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）と選択的に結合する第１の抗原結合性ドメインと、
[00989]（ｉｉ）（ａ）ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、またはＣＤ１６に結合する分子）、Ｔ細胞エンゲージャー（例えば、ＣＤ３以外のＴ細胞抗原に結合するもの）、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー、
（ｂ）サイトカイン分子またはサイトカイン阻害剤分子、
（ｃ）細胞死受容体シグナルエンゲージャー、および
（ｄ）間質改変部分
のうちの１つ、２つ、またはすべてと
を含む、多機能性分子を特徴とする。
[00990]別の態様では、本開示は、
（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）を含むＴ細胞受容体、ＴＲＢＣ１、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）を含むＴ細胞受容体、またはＴＲＢＣ２を発現する（例えば、その表面上で、例えば、それを提示する）リンパ球を選択的に標的化する第１の抗原結合性ドメインと、
（ｉｉ）（ａ）ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、またはＣＤ１６に結合する分子）、Ｔ細胞エンゲージャー（例えば、ＣＤ３以外のＴ細胞抗原に結合するもの）、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー、
（ｂ）サイトカイン分子またはサイトカイン阻害剤分子、
（ｃ）細胞死受容体シグナルエンゲージャー、および
（ｃ）間質改変部分
のうちの１つ、２つ、またはすべてと
を含む、多機能性分子を特徴とする。
[00991]別の態様では、本開示は、
（ｉ）リンパ腫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の腫瘍抗原、例えば、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）を含むＴ細胞受容体、ＴＲＢＣ１、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）を含むＴ細胞受容体、またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインと、
（ｉｉ）（ａ）ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、またはＣＤ１６に結合する分子）、Ｔ細胞エンゲージャー（例えば、ＣＤ３以外のＴ細胞抗原に結合するもの）、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー、
（ｂ）サイトカイン分子またはサイトカイン阻害剤分子、
（ｃ）細胞死受容体シグナルエンゲージャー、および
（ｄ）間質改変部分
のうちの１つ、２つ、またはすべてと
を含む、多機能性分子を特徴とする。
[00992]別の態様では、本開示は、
（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）またはＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）と選択的に結合する第１の抗原結合性ドメインと、
（ｉｉ）例えばＣ１ｑと結合することによって補体経路を活性化する補体活性化ドメインと
を含む、抗体分子、例えば、ＩｇＭ抗体分子を特徴とする。
[00993]別の態様では、本開示は、本明細書で開示される多機能性分子をコードする核酸分子を特徴とする。
[00994]別の態様では、本開示は、本明細書に開示される核酸分子を含むベクター、例えば、発現ベクターを特徴とする。
[00995]別の態様では、本開示は、本明細書で開示される核酸分子またはベクターを含む宿主細胞を特徴とする。
[00996]別の態様では、本開示は、本明細書に開示される多機能性分子を作製する、例えば、産生する方法であって、適切な条件下で、例えば、遺伝子発現および／またはホモまたはヘテロ二量体化に適切な条件下で、本明細書に開示される宿主細胞を培養するステップを含む、方法を特徴とする。
[00997]別の態様では、本開示は、本明細書に開示される多機能性分子を含む医薬組成物を特徴とする。
[00998]別の態様では、本開示は、がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される多機能性分子を投与するステップを含み、多機能性分子が、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法を特徴とする。一部の実施形態では、がんは、Ｔ細胞悪性腫瘍、例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞性白血病である。一部の実施形態では、がんは、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、小児の全身性ＥＢＶ陽性Ｔ細胞リンパ増殖性疾患、種痘様水疱症様リンパ腫、ＰＴＣＬ、ＰＴＣＬ－ＮＯＳ（他に特定されていない）、血管免疫芽球性癌Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＴ）ＡＬＫ陽性およびＡＬＫ陰性、原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫、原発性皮膚ｇｄＴ細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ８陽性進行性表皮向性細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ４陽性小／中細胞型Ｔ細胞リンパ腫、節外性Ｔ細胞リンパ腫、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝硬化性Ｔ細胞リンパ腫、ＣＤ３０陽性Ｔ細胞リンパ増殖性障害を含む皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、リンパ腫様丘疹症、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、意義不明のモノクローナルＴ細胞増殖、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、特定不能の（ＮＯＳ）末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、ＮＫＴ細胞リンパ腫、セザリー症候群、Ｔ急性リンパ芽球性白血病またはリンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病またはリンパ腫、Ｔ前リンパ球性白血病、およびＴ細胞大顆粒白血病（Ｔ ｌａｒｇｅ ｇｒａｎｕｌａｒ ｌｅｕｋｅｍｉａ）から選択される。一部の実施形態では、がんはＰＴＣＬである。一部の実施形態では、ＴＲＢＣサブタイプ発現は、例えば新鮮な腫瘍組織のフローサイトメトリー分析によって、または固定された組織（例えば、ＦＦＰＥ組織）での免疫組織化学（ＩＨＣ）によって分析される。一部の実施形態では、多機能性分子は、第２の薬剤を組み合わせて使用される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ロミデプシンまたはベリノスタットである。一部の実施形態では、第２の薬剤は、キナーゼまたは酵素阻害剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、デュベリシブである。一部の実施形態では、第2の薬剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ティピファニブである。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ＳＹＫ／ＪＡＫ阻害剤、例えば、セルデュラチニブである。一部の実施形態では、第２の薬剤は、化学療法剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤は抗ＣＤ３０抗体である。一部の実施形態では、第２の薬剤はＩＭｉＤである。
[00999]別の態様では、本開示は、本明細書に開示される多機能性分子を使用して、がんの処置を必要とする対象を特定する方法であって、対象がＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するかどうかを決定するステップ（例えば、それを直接的に決定するか、または間接的に決定するステップ、例えば、それに関する情報を得るステップ）を含み、
対象がＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定し、必要に応じて、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として特定せず、
対象がＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定し、必要に応じて、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として特定しない
方法を特徴とする。
[001000]別の態様では、本開示は、がん、例えばリンパ腫の処置を必要とする対象を評価する方法であって、対象がＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するかどうかを決定するステップ（例えば、それを直接的に決定するか、または間接的に決定するステップ、例えば、それに関する情報を得るステップ）を含む、方法を特徴とする。
例示的な実施形態５
[001001]１．（ｉ）リンパ腫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の腫瘍抗原に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインであって、腫瘍抗原は、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）またはＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）である、第１の抗原結合性ドメインと、
（ｉｉ）（ａ）ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、またはＣＤ１６に結合する分子）、Ｔ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー；
（ｂ）サイトカイン分子またはサイトカイン阻害剤分子；
（ｃ）細胞死受容体シグナルエンゲージャー；および
（ｄ）間質改変部分
のうちの１つ、２つ、またはすべてと
を含む、多機能性分子。
[001002]１Ａ．（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）またはＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）に選択的に結合する第１の抗原結合性ドメインと、
（ｉｉ）（ａ）ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、またはＣＤ１６に結合する分子）、ＣＤ３以外のＴ細胞抗原に結合するＴ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー、
（ｂ）サイトカイン分子またはサイトカイン阻害剤分子、
（ｃ）細胞死受容体（ｄｅａｔｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）シグナルエンゲージャー、および
（ｄ）間質改変部分
のうちの１つ、２つ、またはすべてと
を含む、多機能性分子。
[001003]２．（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）またはＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）を発現するリンパ球を選択的に標的化する第１の抗原結合性ドメインと、
（ｉｉ）（ａ）ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、またはＣＤ１６に結合する分子）、Ｔ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー、
（ｂ）サイトカイン分子またはサイトカイン阻害剤分子、
（ｃ）細胞死受容体シグナルエンゲージャー、および
（ｄ）間質改変部分
のうちの１つ、２つ、またはすべてと
を含む、多機能性分子。
[001004]３．実施形態１または２の多機能性分子であって、この多機能性分子が：
（ｉ）ＴＲＢＣ１もしくはＴＲＢＣ２のエピトープ、例えば、本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１もしくは抗ＴＲＢＣ２抗体分子によって認識されるエピトープと同一もしくは類似のエピトープに特異的に結合するか；
（ｉｉ）本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１もしくは抗ＴＲＢＣ２抗体分子と同一もしくは類似の結合親和性もしくは特異性、またはその両方を示すか；
（ｉｉｉ）本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１もしくは抗ＴＲＢＣ２抗体分子の結合を阻害する、例えば競合的に阻害するか；
（ｉｖ）本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１もしくは抗ＴＲＢＣ２抗体分子と同一もしくは重複するエピトープに結合するか；あるいは
（ｖ）本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１もしくは抗ＴＲＢＣ２抗体分子と結合について競合する、および／または同じエピトープに結合する、多機能性分子。
[001005]４．抗ＴＲＢＣ１または抗ＴＲＢＣ２抗体分子が、表２～５から選択される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変ドメイン、重鎖もしくは軽鎖、または抗原結合性ドメイン、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、実施形態３に記載の多機能性分子。
[001006]５．抗原または腫瘍抗原がＴＲＢＣ１である、実施形態１から４のいずれかに記載の多機能性分子。
[001007]６．抗原または腫瘍抗原がＴＲＢＣ２である、実施形態１から４のいずれかに記載の多機能性分子。
[001008]７．第１の抗原結合性ドメインが、本明細書に開示される抗ＴＲＢＣ２抗原結合性ドメインを含み、例えば、表２１～２５のいずれかに開示される１つもしくは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、実施形態１から４または６のいずれかに記載の多機能性分子。
[001009]８．第１の抗原結合性ドメインが、ＴＲＢＣ２を含まないＴ細胞受容体よりもＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に対して高い親和性を有し、必要に応じて、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２との間の結合のＫＤが、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２を含まないＴ細胞受容体との間の結合のＫＤの４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または０．０１％以下である、実施形態１から４、６、または７のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001010]９．第１の抗原結合性ドメインが、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体よりもＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に対して高い親和性を有し、必要に応じて、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２との間の結合のＫＤが、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体との間の結合のＫＤの４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または０．０１％以下である、実施形態１から４または６～８のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001011]１０．リンパ腫細胞またはリンパ球（例えば、Ｔ細胞）におけるＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２への、またはリンパ腫細胞（例えば、Ｔ細胞）における腫瘍抗原への第１の抗原結合性ドメインの結合が、リンパ腫細胞またはリンパ球、例えばＴ細胞を活性化しない、先行するいずれかの実施形態の多機能性分子。
[001012]１１．リンパ腫細胞またはリンパ球（例えば、Ｔ細胞）におけるＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２、またはリンパ腫細胞（例えばＴ細胞）における腫瘍抗原への第１の抗原結合性ドメインの結合が、例えば、Ｔ細胞の増殖、Ｔ細胞活性化マーカー（例えば、ＣＤ６９またはＣＤ２５）の発現、および／またはサイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよびＩＦＮγ）の発現によって測定したときに、リンパ腫細胞またはリンパ球、例えばＴ細胞をほとんど活性化しない、先行するいずれかの実施形態の多機能性分子。
[001013]１２．多機能性分子が、非リンパ腫細胞と比べてリンパ腫細胞に優先的に結合し、必要に応じて、多機能性分子とリンパ腫細胞との間の結合が、多機能性分子と非リンパ腫細胞との間の結合よりも１０、２０、３０、４０、または５０倍を超えて大きい、実施形態１または２～１１のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001014]１３．（ｉ）多機能性分子とＴＲＢＣ１を発現するリンパ球との間の結合が、多機能性分子とＴＲＢＣ１を発現しないリンパ球との間の結合よりも１０、２０、３０、４０、または５０倍を超えて大きい、または
（ｉｉ）多機能性分子とＴＲＢＣ２を発現するリンパ球との間の結合が、多機能性分子とＴＲＢＣ２を発現しないリンパ球との間の結合よりも１０、２０、３０、４０、または５０倍を超えて大きい、実施形態２から９のいずれか１つの多機能性分子。
[001015]１４．多機能性分子が、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｔ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャーを含む、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001016]１５．免疫細胞エンゲージャーが、免疫細胞、例えば、エフェクター細胞に結合し、活性化する、実施形態１４に記載の多機能性分子。
[001017]１６．免疫細胞エンゲージャーが、免疫細胞、例えば、エフェクター細胞に結合するが活性化しない、実施形態１５に記載の多機能性分子。
[001018]１７．免疫細胞エンゲージャーが、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞への結合およびその活性化を媒介するＴ細胞エンゲージャー、またはＴ細胞への結合を媒介するが、活性化を媒介しないＴ細胞エンゲージャーである、実施形態１４から１６のいずれか１つの多機能性分子。
[001019]１８．Ｔ細胞エンゲージャーが、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲγ、ＴＣＲζ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ２、またはＣＤ２２６に結合し、例えば、Ｔ細胞エンゲージャーが抗ＴＣＲβ抗体分子である、実施形態１７に記載の多機能性分子。
[001020]１９．免疫細胞エンゲージャーが、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞への結合および活性化を媒介するＮＫ細胞エンゲージャー、またはＮＫ細胞への結合を媒介するが、活性化を媒介しないＮＫ細胞エンゲージャーである、実施形態１４～１６のいずれか１つの多機能性分子。
[001021]２０．ＮＫ細胞エンゲージャーが、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、ＤＮＡＭ１、ＤＡＰ１０、ＣＤ１６（例えば、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、またはその両方）、ＣＲＴＡＭ、ＣＤ２７、ＰＳＧＬ１、ＣＤ９６、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＮＫｐ８０、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４または２Ｂ４としても公知である）、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＡＭＦ７、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＫＩＲ３ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ３、ＫＩＲ２ＤＳ５、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＣＤ９４、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｅ、またはＣＤ１６０に結合する（例えば、活性化する）、抗体分子、例えば、抗原結合性ドメインまたはリガンドから選択され、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫｐ３０に結合する（例えば、活性化する）抗体分子またはリガンドである、実施形態１９に記載の多機能性分子。
[001022]２１．ＮＫ細胞エンゲージャーが、抗体分子、例えば、抗原結合性ドメインである、実施形態１９に記載の多機能性分子。
[001023]２２．ＮＫ細胞エンゲージャーが、ＮＫ細胞とエンゲージすることができる、実施形態２０または２１のいずれかに記載の多機能性分子。
[001024]２３．ＮＫ細胞エンゲージャーが、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、またはＣＤ１６に結合する抗体分子、例えば、抗原結合性ドメインである、実施形態１９から２２のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001025]２４．多機能性分子が、
（ｉ）ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、またはＣＤ１６のエピトープ、例えば、本明細書に記載されるように、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子によって認識されるエピトープと同一または類似のエピトープに特異的に結合し、
（ｉｉ）本明細書に記載されるように、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子と同一または類似の結合親和性もしくは特異性またはその両方を示し、
（ｉｉｉ）本明細書に記載されるように、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子の結合を阻害し、例えば、競合的に阻害し、
（ｉｖ）本明細書に記載されるように、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子と同一または重複するエピトープを結合し、あるいは
（ｖ）本明細書に記載されるように、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、もしくは抗ＣＤ１６分子との結合に競合し、および／または同一のエピトープを結合する、
先行するいずれかの実施形態に記載の多機能性分子。
[001026]２５．抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子が、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０、または１５から選択される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変ドメイン、重鎖もしくは軽鎖、または抗原結合性ドメイン、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、実施形態１９から２４のいずれかに記載の多機能性分子。
[001027]２６．ＮＫ細胞エンゲージャーが、ＮＫｐ３０に結合する抗体分子、例えば、抗原結合性ドメインである、実施形態１９から２５のいずれかの多機能性分子。
[001028]２７．リンパ腫細胞またはリンパ球の溶解が、ＮＫｐ３０によって媒介される、実施形態１９から２６のいずれかに記載の多機能性分子。
[001029]２８．リンパ腫細胞上の腫瘍抗原またはリンパ球上のＴＲＢＣ１もしくはＴＲＢＣ２の非存在下でＮＫ細胞とインキュベートした場合、多機能性分子がＮＫ細胞を活性化しない、実施形態１９から２７のいずれかに記載の多機能性分子。
[001030]２９．ＮＫ細胞が、ＮＫｐ３０を発現するＮＫ細胞であり、（１）リンパ腫細胞上の腫瘍抗原がまた存在するか、または（２）リンパ球上のＴＲＢＣ１もしくはＴＲＢＣ２がまた存在するかのいずれかの場合に、多機能性分子がＮＫ細胞を活性化する、実施形態１９から２８のいずれかに記載の多機能性分子。
[001031]３０．ＮＫ細胞が、ＮＫｐ３０を発現するＮＫ細胞ではなく、（１）リンパ腫細胞上の腫瘍抗原がまた存在するか、または（２）リンパ球上のＴＲＢＣ１もしくはＴＲＢＣ２がまた存在するかのいずれかの場合に、多機能性分子がＮＫ細胞を活性化しない、実施形態１９から２９のいずれかに記載の多機能性分子。
[001032]３１．ＮＫ細胞エンゲージャーが、本明細書に開示される抗ＮＫｐ３０抗原結合性ドメインを含み、例えば、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０、１８、および２５のいずれかに開示される１つもしくは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、実施形態１９から３０のいずれかに記載の多機能性分子。
[001033]３２．ＮＫ細胞エンゲージャーが、ＮＫｐ４６に結合する抗体分子、例えば抗原結合性ドメインである、実施形態１９から２５のいずれかの多機能性分子。
[001034]３３．リンパ腫細胞の溶解が、ＮＫｐ４６によって媒介される、実施形態３２に記載の多機能性分子。
[001035]３４．リンパ腫細胞上の腫瘍抗原の非存在下でＮＫ細胞とともにインキュベートした場合、多機能性分子がＮＫ細胞を活性化しない、実施形態３２または３３のいずれかに記載の多機能性分子。
[001036]３５． ＮＫ細胞が、ＮＫｐ４６を発現するＮＫ細胞であり、さらにリンパ腫細胞上の腫瘍抗原がまた存在する場合、多機能性分子がＮＫ細胞を活性化する、実施形態３２から３４のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001037]３６． ＮＫ細胞が、ＮＫｐ４６を発現するＮＫ細胞ではなく、さらにリンパ腫細胞上の腫瘍抗原もまた存在する場合、多機能性分子がＮＫ細胞を活性化しない、実施形態３２から３５のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001038]３７． ＮＫ細胞エンゲージャーが、配列番号６１８２のアミノ酸配列（または配列番号６１８２と少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む、実施形態３２から３６のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001039]３８． ＮＫ細胞エンゲージャーが、配列番号６１８３のアミノ酸配列（または配列番号６１８３と少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＬを含む、実施形態３２から３７のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001040]３９． ＮＫ細胞エンゲージャーが、配列番号６１８１のアミノ酸配列（または配列番号６１８１と少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むｓｃＦＶを含む、３２～３８に記載の多機能性分子。
[001041]４０． ＮＫ細胞エンゲージャーが、ＮＫＧ２Ｄに結合する抗体分子、例えば、抗原結合性ドメインである、実施形態１９から２５のいずれかに記載の多機能性分子。
[001042]４１．リンパ腫細胞の溶解が、ＮＫＧ２Ｄによって媒介される、実施形態４０に記載の多機能性分子。
[001043]４２．リンパ腫細胞上の腫瘍抗原の非存在下でＮＫ細胞とともにインキュベートした場合、多機能性分子がＮＫ細胞を活性化しない、実施形態４０または４１のいずれかに記載の多機能性分子。
[001044]４３． ＮＫ細胞が、ＮＫＧ２Ｄを発現するＮＫ細胞であり、リンパ腫細胞上の腫瘍抗原もまた存在する場合、多機能性分子がＮＫ細胞を活性化する、実施形態４０から４２のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001045]４４． ＮＫ細胞が、ＮＫＧ２Ｄを発現するＮＫ細胞ではなく、リンパ腫細胞上の腫瘍抗原もまた存在する場合、多機能性分子がＮＫ細胞を活性化しない、実施形態４０から４３のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001046]４５． ＮＫ細胞エンゲージャーが、配列番号６１７６のアミノ酸配列（または配列番号６１７６と少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む、実施形態４０から４４のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001047]４６． ＮＫ細胞エンゲージャーが、配列番号６１７７のアミノ酸配列（または配列番号６１７７と少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＬを含む、実施形態４０から４５のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001048]４７． ＮＫ細胞エンゲージャーが、配列番号６１７５のアミノ酸配列（または配列番号６１７５と少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むｓｃＦＶを含む、実施形態４０から４６のいずれかに記載の多機能性分子。
[001049]４８． ＮＫ細胞エンゲージャーが、配列番号６１７９のアミノ酸配列（または配列番号６１７９と少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む、実施形態４０から４４のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001050]４９．ＮＫ細胞エンゲージャーが、配列番号６１８０のアミノ酸配列（または配列番号６１８０と少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＬを含む、実施形態４０から４４または４８のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001051]５０． ＮＫ細胞エンゲージャーが、配列番号６１７８のアミノ酸配列（または配列番号６１７８と少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むｓｃＦＶを含む、実施形態４０から４４、４８、または４９のいずれかに記載の多機能性分子。
[001052]５１．ＮＫ細胞エンゲージャーが、ＣＤ１６に結合する抗体分子、例えば、抗原結合性ドメインである、実施形態１９から２５のいずれかの多機能性分子。
[001053]５２．リンパ腫細胞の溶解が、ＣＤ１６によって媒介される、実施形態５１に記載の多機能性分子。
[001054]５３．リンパ腫細胞上の腫瘍抗原の非存在下でＮＫ細胞とともにインキュベートした場合、多機能性分子がＮＫ細胞を活性化しない、実施形態５１または５２のいずれかに記載の多機能性分子。
[001055]５４． ＮＫ細胞が、ＣＤ１６を発現するＮＫ細胞であり、リンパ腫細胞上の腫瘍抗原もまた存在する場合、多機能性分子がＮＫ細胞を活性化する、実施形態５１から５３のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001056]５５． ＮＫ細胞が、ＣＤ１６を発現するＮＫ細胞ではなく、リンパ腫細胞上の腫瘍抗原もまた存在する場合、多機能性分子がＮＫ細胞を活性化しない、実施形態５１から５４のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001057]５６． ＮＫ細胞エンゲージャーが、配列番号６１８５のアミノ酸配列（または配列番号６１８５と少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む、実施形態５１から５５のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001058]５７． ＮＫ細胞エンゲージャーが、配列番号６１８６のアミノ酸配列（または配列番号６１８６と少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＬを含む、実施形態５１から５６のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001059]５８． ＮＫ細胞エンゲージャーが、配列番号６１８４のアミノ酸配列（または配列番号６１８４と少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むｓｃＦＶを含む、実施形態５１から５７のいずれかに記載の多機能性分子。
[001060]５９．ＮＫ細胞エンゲージャーが、リガンドであり、必要に応じてリガンドが、免疫グロブリン定常領域、例えば、Ｆｃ領域をさらに含む、実施形態１９に記載の多機能性分子。
[001061]６０．ＮＫ細胞エンゲージャーが、ＮＫｐ４４またはＮＫｐ４６のリガンド、例えば、ウイルスＨＡである、実施形態５９に記載の多機能性分子。
[001062]６１．ＮＫ細胞エンゲージャーが、ＤＡＰ１０のリガンド、例えば、ＮＫＧ２Ｄの共受容体である、実施形態５９に記載の多機能性分子。
[001063]６２．ＮＫ細胞エンゲージャーが、ＣＤ１６のリガンド、例えば、ＣＤ１６ａ／ｂリガンド、例えば、抗体Ｆｃ領域をさらに含むＣＤ１６ａ／ｂリガンドである、実施形態５９に記載の多機能性分子。
[001064]６３．免疫細胞エンゲージャーが、Ｂ細胞、マクロファージ、および／または樹状細胞のうちの１つまたは複数への結合、もしくはその活性化、またはその両方を媒介する、実施形態１４から１６のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001065]６４．免疫細胞エンゲージャーが、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）もしくはＣＤ７０リガンド；ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子；ＯＸ４０に対する抗体分子；ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）；Ｔｏｌｌ様受容体のアゴニスト（例えば、ＴＬＲ４、例えば、恒常的活性なＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４）またはＴＬＲ９アゴニスト）；４１ＢＢ；ＣＤ２アゴニスト；ＣＤ４７；またはＳＴＩＮＧアゴニスト、またはそれらの組合せのうちの１つまたは複数から選択される、Ｂ細胞、マクロファージ、および／または樹状細胞エンゲージャーを含む、実施形態６３に記載の多機能性分子。
[001066]６５．免疫細胞エンゲージャーが、Ｂ細胞エンゲージャー、例えば、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｌ、もしくはＣＤ７０リガンド、またはＯＸ４０、ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子である、実施形態１４から１６のいずれか１つの多機能性分子。
[001067]６６．免疫細胞エンゲージャーが、マクロファージ細胞エンゲージャー、例えば、ＣＤ２アゴニスト；ＣＤ４０Ｌ；ＯＸ４０Ｌ；ＯＸ４０、ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト（例えば、ＴＬＲ４、例えば、恒常的活性なＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４）またはＴＬＲ９アゴニスト）；ＣＤ４７；またはＳＴＩＮＧアゴニストである、実施形態１４から１６のいずれか１つの多機能性分子。
[001068]６７．免疫細胞エンゲージャーが、樹状細胞エンゲージャー、例えば、ＣＤ２アゴニスト、ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０Ｌ、４１ＢＢアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストまたはその断片（例えば、ＴＬＲ４、例えば、恒常的活性なＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４））、ＣＤ４７アゴニスト、またはＳＴＩＮＧアゴニストである、実施形態１４から１６のいずれか１つの多機能性分子。
[001069]６８．ＳＴＩＮＧアゴニストが、と共に、サイクリックジヌクレオチド、例えば、サイクリックジＧＭＰ（ｃｄＧＭＰ）、サイクリックジＡＭＰ（ｃｄＡＭＰ）、またはそれらの組合せを含み、必要に応じて、２‘，５‘または３‘，５‘リン酸連結を有するものであり、例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストが多機能性分子と共有結合的にカップリングされている、実施形態６６または６７の多機能性分子。
[001070]６９．多機能性分子がサイトカイン分子を含む、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001071]７０．サイトカイン分子が、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、インターロイキン－２１（ＩＬ－２１）、もしくはインターフェロンガンマ、またはそれらの断片もしくはバリアント、または前述のサイトカインのいずれかの組合せから選択される、実施形態６９に記載の多機能性分子。
[001072]７１．サイトカイン分子が、インターロイキン－２（ＩＬ－２）である、実施形態７０に記載の多機能性分子。
[001073]７２．サイトカイン分子が単量体または二量体である、実施形態６９から７１のいずれかの多機能性分子。
[001074]７３．サイトカイン分子が、受容体二量体化ドメイン、例えば、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメインをさらに含む、実施形態６９から７２のいずれか１つの多機能性分子。
[001075]７４．サイトカイン分子（例えば、ＩＬ－１５）および受容体二量体化ドメイン（例えば、ＩＬ１５Ｒアルファ二量体化ドメイン）が共有結合的に連結されず、例えば、非共有結合的に会合している、実施形態７３に記載の多機能性分子。
[001076]７５．多機能性分子がサイトカイン阻害剤分子を含む、実施形態１から１３のいずれかに記載の多機能性分子。
[001077]７６．サイトカイン阻害剤分子がＴＧＦ－ベータ阻害剤である、実施形態７５に記載の多機能性分子。
[001078]７７．ＴＧＦ－ベータ阻害剤が、（ｉ）ＴＧＦ－ベータ１；（ｉｉ）ＴＧＦ－ベータ２；（ｉｉｉ）ＴＧＦ－ベータ３；（ｉｖ）（ｉ）および（ｉｉ）；（ｖ）（ｉ）および（ｉｉｉ）；（ｖｉ）（ｉｉ）および（ｉｉｉ）；または（ｖｉｉ）（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）を阻害する（例えば、その活性を低減する）、実施形態７５または７６のいずれかの多機能性分子。
[001079]７８．ＴＧＦ－ベータ阻害剤が、ＴＧＦ－ベータを阻害する（例えば、その活性を低減する）ことができるＴＧＦ－ベータ受容体（例えば、ＴＧＦ－ベータ受容体の細胞外ドメイン）の一部、または機能的断片もしくはバリアントを含む、実施形態７５から７７のいずれかの多機能性分子。
[001080]７９． ＴＧＦベータ阻害剤が、（ｉ）ＴＧＦＢＲ１、（ｉｉ）ＴＧＦＢＲ２、（ｉｉｉ）ＴＧＦＢＲ３、（ｉｖ）（ｉ）および（ｉｉ）、（ｖ）（ｉ）および（ｉｉｉ）、（ｖｉ）（ｉｉ）および（ｉｉｉ）、または（ｖｉｉ）（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の一部を含む、実施形態７８に記載の多機能性分子。
[001081]８０． ＴＧＦ－ベータ阻害剤が、表１６から選択されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態７５から７９のいずれかに記載の多機能性分子。
[001082]８１．多機能性分子が、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）分子、細胞死受容体分子、または細胞死受容体に特異的に結合する抗原結合性ドメインから選択される細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含む、実施形態１から１３のいずれかに記載の多機能性分子。
[001083]８２．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、例えば、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を発現するリンパ腫細胞（例えば、Ｔ細胞）またはリンパ球における細胞死受容体シグナル伝達を活性化し、例えば、前記細胞におけるアポトーシスまたは細胞死を誘導する、実施形態８１に記載の多機能性分子。
[001084]８３．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、ＴＲＢＣ１を発現しない、またはＴＲＢＣ２を発現しない非リンパ腫細胞およびリンパ球上の細胞死受容体シグナル伝達を活性化しない、実施形態８１または８２のいずれかに記載の多機能性分子。
[0101085]８４．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、ＴＲＡＩＬ分子、例えば、１つまたは複数のＴＲＡＩＬポリペプチドまたはその断片を含む、実施形態８１から８３のいずれかの多機能性分子。
[001086]８５． ＴＲＡＩＬ分子が、細胞死受容体４（ＤＲ４）または細胞死受容体５（ＤＲ５）に特異的に結合する、実施形態８４に記載の多機能性分子。
[001087]８６．ＴＲＡＩＬ分子が、例えば野生型ＴＲＡＩＬポリペプチドに対して、短縮されたＴＲＡＩＬポリペプチドを含む、実施形態８４または８５のいずれかの多機能性分子。
[001088]８７．ＴＲＡＩＬ分子が、ヒトＴＲＡＩＬの少なくともアミノ酸９５～２８１に対応する残基、例えば、ヒトＴＲＡＩＬのアミノ酸９５～２８１に対応する残基を含む短縮化されたＴＲＡＩＬ分子を含む、実施形態８６に記載の多機能性分子。
[001089]８８．ＴＲＡＩＬ分子が、ヒトＴＲＡＩＬのアミノ酸９５～２８１を含み、例えば、ヒトＴＲＡＩＬのアミノ酸１～９４を含まない短縮されたＴＲＡＩＬポリペプチドを含む、実施形態８７に記載の多機能性分子。
[001090]８９．ＴＲＡＩＬ分子が、ヒトＴＲＡＩＬの少なくともアミノ酸１２２～２８１に対応する残基、例えば、ヒトＴＲＡＩＬのアミノ酸１２２～２８１に対応する残基を含む短縮されたＴＲＡＩＬ分子を含む、実施形態８６に記載の多機能性分子。
[001091]９０．ＴＲＡＩＬ分子が、ヒトＴＲＡＩＬのアミノ酸１２２～２８１を含み、例えばヒトＴＲＡＩＬのアミノ酸１～１２１を含まない短縮されたＴＲＡＩＬポリペプチドを含む、実施形態８９に記載の多機能性分子。
[001092]９１．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、１つ、２つ、または３つのＴＲＡＩＬ分子を含む、実施形態８４から９０のいずれかに記載の多機能性分子。
[001093]９２．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、細胞死受容体、例えば、細胞死受容体４（ＤＲ４）または細胞死受容体５（ＤＲ５）に特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、実施形態８１から８３のいずれかの多機能性分子。
[001094]９３．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、細胞死受容体に特異的に結合する１つ、２つ、または３つの抗原結合性ドメインを含む、実施形態９２に記載の多機能性分子。
[001095]９４．細胞死受容体に特異的に結合する抗原結合性ドメインがＤＲ５に結合する、実施形態９２または９３のいずれかに記載の多機能性分子。
[001096]９５．細胞死受容体に特異的に結合する抗原結合性ドメインが、チガツズマブ、ドロジツマブ、またはコナツムマブを含む、実施形態９２から９４のいずれかに記載の多機能性分子。
[001097]９６．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、表１１から選択されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態８１から９５のいずれかに記載の多機能性分子。
[001098]９７．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、配列番号６１５７のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態８１から９６のいずれかに記載の多機能性分子。
[001099]９８．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、配列番号６１５８のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態８１から９６のいずれかに記載の多機能性分子。
[001100]９９．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、配列番号６１５９のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態８１から９６のいずれかに記載の多機能性分子。
[001101]１００．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、配列番号６１６０のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態８１から９６のいずれかに記載の多機能性分子。
[001102]１０１．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、配列番号６１６１のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態８１から９６のいずれかに記載の多機能性分子。
[001103]１０２．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、配列番号６１６２のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態８１から９６のいずれかに記載の多機能性分子。
[001104]１０３．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、配列番号６１６３のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態８１から９６のいずれかに記載の多機能性分子。
[001105]１０４．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、配列番号６１６４のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態８１から９６のいずれかに記載の多機能性分子。
[001106]１０５．細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、配列番号６１６５のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態８１から９６のいずれかに記載の多機能性分子。
[001107]１０６．Ｔ細胞エンゲージャーがＴＣＲβ、例えば、ＴＣＲベータＶ鎖（ＴＣＲＢＶ）に結合する、実施形態１８に記載の多機能性分子。
[001108]１０７．Ｔ細胞エンゲージャーが、ＴＣＲβに結合する（例えば、一部の実施形態では、活性化する）抗原結合性ドメイン（例えば、抗体分子またはその断片）を含む、実施形態１０６に記載の多機能性分子。
[001109]１０８．Ｔ細胞エンゲージャーが、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、例えば、ヒトＴＣＲベータＶ鎖（ＴＣＲβＶ）に特異的に結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む、実施形態１０６または１０７のいずれかの多機能性分子。
[001110]１０９． Ｔ細胞エンゲージャーが、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を発現するリンパ腫細胞またはリンパ球に結合しない、実施形態１０６から１０８のいずれかに記載の多機能性分子。
[001111]１１０． Ｔ細胞エンゲージャーが、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を発現するリンパ腫細胞またはリンパ球に結合することができる、またはそれに結合する、実施形態１０６から１０８のいずれかに記載の多機能性分子。
[001112]１１１． Ｔ細胞エンゲージャーが、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を発現するリンパ腫細胞またはリンパ球を活性化しない、実施形態１０６から１１０のいずれかに記載の多機能性分子。
[001113]１１２． Ｔ細胞エンゲージャーが、ＴＣＲβＶサブファミリーまたは表１２のサブファミリーメンバーに特異的に結合する抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含む、実施形態１０６から１１１のいずれかに記載の多機能性分子。
[001114]１１３．抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、ＴＣＲβＶ６、例えば、ＴＣＲβＶ６－４＊０１、ＴＣＲβＶ６－４＊０２、ＴＣＲβＶ６－９＊０１、ＴＣＲβＶ６－８＊０１、ＴＣＲβＶ６－５＊０１、ＴＣＲβＶ６－６＊０２、ＴＣＲβＶ６－６＊０１、ＴＣＲβＶ６－２＊０１、ＴＣＲβＶ６－３＊０１またはＴＣＲβＶ６－１＊０１を含むＴＣＲβＶ６サブファミリーに特異的に結合する、実施形態１１２に記載の多機能性分子。
[001115]１１４．抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、表１３に提供される、またはそれと少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する、１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、または可変重鎖および／もしくは軽鎖領域を含む、実施形態１１３に記載の多機能性分子。
[001116]１１５．抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、ＴＣＲβＶ１２、例えば、ＴＣＲβＶ１２－４＊０１、ＴＣＲβＶ１２－３＊０１またはＴＣＲβＶ１２－５＊０１を含むＴＣＲβＶ１２サブファミリーに特異的に結合する、実施形態１１２に記載の多機能性分子。
[001117]１１６．抗ＴＣＲβＶ抗体分子が、表１４に提供される、またはそれと少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有する、１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、または可変重鎖および／もしくは軽鎖領域を含む、実施形態１１５に記載の多機能性分子。
[001118]１１７．多機能性分子が、間質改変部分を含む、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001119]１１８．間質改変部分が、間質もしくは細胞外マトリックス（ＥＣＭ）成分のレベルもしくは産生を減少させること、腫瘍線維症を減少させること、間質における腫瘍の輸送を増加させること、腫瘍の灌流を改善すること、腫瘍の微小血管系を拡張すること、腫瘍における間質液圧力（ＩＦＰ）を減少させること、または腫瘍もしくは腫瘍血管系への薬剤、例えばがん治療剤もしくは細胞療法剤の浸透もしくは拡散を減少させるかもしくは増強することのうちの１つまたは複数をもたらす、実施形態１１７に記載の多機能性分子。
[001120]１１９．減少した間質またはＥＣＭ成分が、グリコサミノグリカンもしくは細胞外タンパク質、またはそれらの組合せから選択される、実施形態１１８に記載の多機能性分子。
[001121]１２０．多機能性分子が、
（ｉ）免疫細胞エンゲージャー（例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャー）およびサイトカイン分子、
（ｉｉ）免疫細胞エンゲージャー（例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャー）およびサイトカイン阻害剤分子、
（ｉｉｉ）免疫細胞エンゲージャー（例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャー）および細胞死受容体シグナルエンゲージャー、
（ｉｖ）免疫細胞エンゲージャー（例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャー）および間質改変部分、
（ｖ）サイトカイン分子および間質改変部分、
（ｖｉ）サイトカイン分子および細胞死受容体シグナルエンゲージャー、
（ｖｉｉ）サイトカイン阻害剤分子および間質改変部分、
（ｖｉｉｉ）サイトカイン阻害剤分子および細胞死受容体シグナルエンゲージャー、
（ｉｘ）免疫細胞エンゲージャー（例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャー）、サイトカイン分子、細胞死受容体シグナルエンゲージャー、および間質改変部分、または
（ｘ）免疫細胞エンゲージャー（例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャー）、サイトカイン阻害剤分子、細胞死受容体シグナルエンゲージャー、および間質改変部分
を含む、実施形態１～１１９のいずれかの多機能性分子。
[001122]１２１．多機能性分子が、以下の構成：
Ａ，Ｂ－［二量体化モジュール］－Ｃ，－Ｄ
を含み、式中：
（ａ）二量体化モジュールは、免疫グロブリン定常ドメイン、例えば、重鎖定常ドメイン（例えば、ホモ二量体もしくはヘテロ二量体重鎖定常領域、例えば、Ｆｃ領域）、または免疫グロブリン可変領域（例えば、Ｆａｂ領域）の定常ドメインを含み、
（ｂ）Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、独立して、不在であるか、（ｉ）ＴＲＢＣ１もしくはＴＲＢＣ２に優先的に結合する抗原結合性ドメイン、（ｉｉ）Ｔ細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｂ細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、もしくはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー、（ｉｉｉ）サイトカイン分子もしくはサイトカイン阻害剤分子、（ｉｖ）細胞死受容体シグナルエンゲージャー、または（ｖ）間質改変部分であり、ただし、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのうちの少なくとも１つ、２つ、または３つは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含み、
残りのＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤのいずれかは、不在であるか、または免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子、サイトカイン阻害剤分子、細胞死受容体シグナルエンゲージャー、もしくは間質改変部分のうちの１つを含む、
実施形態１から１２０のいずれか１つに記載の多機能性分子。
[001123]１２２．（１）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含み；
（２）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０または抗ＮＫｐ４６抗体分子を含み；
（３）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、サイトカイン分子を含み；
（４）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、サイトカイン阻害剤分子を含み；
（５）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（６）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、間質改変部分を含み；
（７）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含み；
（８）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子を含み；
（９）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、サイトカイン分子を含み；
（１０）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、サイトカイン阻害剤分子を含み；
（１１）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（１２）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、間質改変部分を含み；
（１３）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子を含み；
（１４）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子を含み；
（１５）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、サイトカイン分子を含み；
（１６）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、サイトカイン阻害剤分子を含み；
（１７）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（１８）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、間質改変部分を含み；
（１９）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子、および（ｂ）サイトカイン分子を含み；
（２０）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子、および（ｂ）サイトカイン阻害剤分子を含み；
（２１）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子、および（ｂ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（２２）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子、および（ｂ）間質改変部分を含み；
（２３）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、および（ｂ）サイトカイン分子を含み；
（２４）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、および（ｂ）サイトカイン阻害剤分子を含み；
（２５）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、および（ｂ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（２６）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、および（ｂ）間質改変部分を含み；
（２７）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、（ａ）サイトカイン分子および（ｂ）間質改変部分を含み；
（２８）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、（ａ）サイトカイン分子および（ｂ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（２９）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、（ａ）サイトカイン阻害剤分子および（ｂ）間質改変部分を含み；
（３０）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、（ａ）サイトカイン阻害剤分子および（ｂ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（３１）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂ、Ｃ、またはＤは、（ａ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーおよび（ｂ）間質改変部分を含み；
（３２）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子、および（ｂ）サイトカイン分子を含み；
（３３）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子、および（ｂ）サイトカイン阻害剤分子を含み；
（３４）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子、および（ｂ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（３５）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子、および（ｂ）間質改変部分を含み；
（３６）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、および（ｂ）サイトカイン分子を含み；
（３７）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、および（ｂ）サイトカイン阻害剤分子を含み；
（３８）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、および（ｂ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（３９）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、および（ｂ）間質改変部分を含み；
（４０）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、（ａ）サイトカイン分子および（ｂ）間質改変部分；例えばＣＤ１３７を含み；
（４１）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、（ａ）サイトカイン分子および（ｂ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（４２）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、（ａ）サイトカイン阻害剤分子および（ｂ）間質改変部分を含み；
（４３）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、（ａ）サイトカイン阻害剤分子および（ｂ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（４４）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｂは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＣまたはＤは、（ａ）間質改変部分および（ｂ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（４５）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子、および（ｂ）サイトカイン分子を含み；
（４６）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子、および（ｂ）サイトカイン阻害剤分子を含み；
（４７）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子、および（ｂ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（４８）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫＧ２Ｄ、または抗ＣＤ１６抗体分子、および（ｂ）間質改変部分を含み；
（４９）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、および（ｂ）サイトカイン分子を含み；
（５０）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、および（ｂ）サイトカイン阻害剤分子を含み；
（５１）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、および（ｂ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（５２）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、（ａ）免疫細胞エンゲージャー、例えば、Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＴＣＲβＶ抗体分子、および（ｂ）間質改変部分を含み；
（５３）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、（ａ）サイトカイン分子および（ｂ）間質改変部分を含み；
（５４）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、（ａ）サイトカイン分子および（ｂ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；
（５５）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、（ａ）サイトカイン阻害剤分子および（ｂ）間質改変部分を含み；
（５６）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、（ａ）サイトカイン阻害剤分子および（ｂ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み；または
（５７）Ａは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインを含み、Ｃは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に優先的に結合する第２の抗原結合性ドメインを含み、ＢまたはＤは、（ａ）間質改変部分および（ｂ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含む、実施形態１２１に記載の多機能性分子。
[001124]１２３．二量体化モジュールが、対になった孔－突起（「ノブ・イン・ホール」）、静電相互作用、または鎖交換の１つまたは複数を含む１つまたは複数の免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）を含む、実施形態１２１または１２２に記載の多機能性分子。
[001125]１２４．１つまたは複数の免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）が、例えばヒトＩｇＧ１のＦｃ領域の、３４７、３４９、３５０、３５１、３６６、３６８、３７０、３９２、３９４、３９５、３９７、３９８、３９９、４０５、４０７、または４０９のうちの１つまたは複数から選択される位置でのアミノ酸置換を含み、必要に応じて１つまたは複数の免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）が、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、もしくはＹ４０７Ｖ（例えば、孔またはホールに対応する）、またはＴ３６６Ｗ（例えば、突起またはノブに対応する）、またはそれらの組合せから選択されるアミノ酸置換を含む、実施形態１２３に記載の多機能性分子。
[001126]１２５．リンカー、例えば、抗原結合性ドメインと免疫細胞エンゲージャー、抗原結合性ドメインとサイトカイン分子、抗原結合性ドメインと間質改変部分、免疫細胞エンゲージャーとサイトカイン分子、免疫細胞エンゲージャーと間質改変部分、サイトカイン分子と間質改変部分、抗原結合性ドメインと二量体化モジュール、免疫細胞エンゲージャーと二量体化モジュール、サイトカイン分子と二量体化モジュール、または間質改変部分と二量体化モジュールのうちの１つまたは複数の間にリンカーをさらに含む、実施形態１から１２４のいずれか１つの多機能性分子。
[001127]１２６．リンカーが、切断性リンカー、非切断性リンカー、ペプチドリンカー、可撓性リンカー、剛性リンカー、ヘリックスリンカー、または非ヘリックスリンカーから選択される、実施形態１２５に記載の多機能性分子。
[001128]１２７．リンカーがペプチドリンカーである、実施形態１２５または１２６に記載の多機能性分子。
[001129]１２８．ペプチドリンカーが、ＧｌｙおよびＳｅｒを含む、実施形態１２７に記載の多機能性分子。
[001130]１２９．ペプチドリンカーが、配列番号７２４９～７２５２または７５～７８から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１２８に記載の多機能性分子。
[001131]１３０．（ｉ）ＴＲＢＣ１に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインと、
（ｉｉ）ＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、抗ＮＫｐ３０抗体分子、抗ＮＫｐ４６抗体分子、抗ＮＫＧ２Ｄ抗体分子、または抗ＣＤ１６抗体分子と
を含む多機能性分子。
[001132]１３１． ＮＫ細胞エンゲージャーが、抗ＮＫｐ３０抗体分子を含む、実施形態１３０に記載の多機能性分子。
[001133]１３２． ＮＫ細胞エンゲージャーが、抗ＮＫｐ４６抗体分子を含む、実施形態１３０に記載の多機能性分子。
[001134]１３３． ＮＫ細胞エンゲージャーが、抗ＮＫＧ２Ｄ抗体分子を含む、実施形態１３０に記載の多機能性分子。
[001135]１３４． ＮＫ細胞エンゲージャーが、抗ＣＤ１６抗体分子を含む、実施形態１３０に記載の多機能性分子。
[001136]１３５．（ｉ）ＴＲＢＣ１に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインと、
（ｉｉ）細胞死受容体シグナルエンゲージャーと
を含む多機能性分子。
[001137]１３６．（ｉ）ＴＲＢＣ１に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインと、
（ｉｉ）Ｔ細胞エンゲージャー、例えば、ＴＣＲベータＶ鎖（ＴＣＲＢＶ）に結合する抗原結合性ドメインと
を含む多機能性分子。
[001138]１３７．（ｉ）ＴＲＢＣ１に優先的に結合する第１の抗原結合性ドメインと、
（ｉｉ）サイトカイン阻害剤分子、例えば、ＴＧＦ－ベータ阻害剤と
を含む多機能性分子。
[001139]１３８．多機能性分子が、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、または腫瘍抗原に一価で結合する、実施形態１または３～１３７のいずれかに記載の多機能性分子。
[001140]１３９．多機能性分子が、多価で、例えば、二価、三価、四価、五価、六価、七価、八価、九価、または十価で、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、または腫瘍抗原に結合する、実施形態１または３から１３７のいずれか１つの多機能性分子。
[001141]１４０．多機能性分子が、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、またはＴＲＢＣ１もしくはＴＲＢＣ２を発現するリンパ球に一価で結合する、実施形態２から１３７のいずれかに記載の多機能性分子。
[001142]１４１．多機能性分子が、多価で、例えば、二価、三価、四価、五価、六価、七価、八価、九価、または十価で、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を発現するリンパ球に結合する、実施形態２から１３７のいずれかの多機能性分子。
[001143]１４２．多機能性分子が、例えば免疫細胞エンゲージャーを介して、免疫細胞に一価で結合する、先行するいずれかの実施形態の多機能性分子。
[001144]１４３．多機能性分子が、例えば免疫細胞エンゲージャーを介して、多価で、例えば、二価、三価、四価、五価、六価、七価、八価、九価、または十価で、免疫細胞に結合する、実施形態１から１４１のいずれか１つの多機能性分子。
[001145]１４４．抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する重鎖定常領域、例えば、Ｆｃ領域をさらに含む、先行するいずれかの実施形態の多機能性分子。
[001146]１４５．抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を媒介する重鎖定常領域、例えば、Ｆｃ領域をさらに含む、先行するいずれかの実施形態の多機能性分子。
[001147]１４６． ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を結合する第１の抗原結合性ドメインが、ＩｇＧ２重鎖定常領域を含むか、または免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン阻害剤分子、もしくは細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、ＩｇＧ２重鎖定常領域を含む、実施形態１４５に記載の多機能性分子。
[001148]１４７．補体依存性細胞傷害（例えば、Ｃ１ｑを介して）を媒介する重鎖定常領域、例えば、Ｆｃ領域をさらに含む、先行するいずれかの実施形態の多機能性分子。
[001149]１４８．表２～５から選択される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変ドメイン、重鎖もしくは軽鎖、または抗原結合性ドメイン、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、ＴＲＢＣ１を結合する抗体分子。
[001150]１４９．配列番号２１５の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷＲ１）アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２１６のＶＨＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２１７のＶＨＦＷＲ３アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、または配列番号２１８のＶＨＦＷＲ４アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、実施形態１４８に記載の抗体分子。
[001151]１５０．配列番号２３８の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷＲ１）アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２３９のＶＬＦＷＲ２アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、配列番号２４０のＶＬＦＷＲ３アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列）、または配列番号２４１のＶＬＦＷＲ４アミノ酸配列（またはそれからの１、２、３、４、５、もしくは６個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、実施形態１４８または１４９に記載の抗体分子。
[001152]１５１．配列番号２５３のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＨを含む、実施形態１４８から１５０のいずれかに記載の抗体分子。
[001153]１５２．配列番号２５８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも約９３％、９５％、もしくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）を含むＶＬを含む、実施形態１４８から１５１のいずれかに記載の抗体分子。
[001154]１５３．実施形態１から１５２のいずれか１つに記載の多機能性分子または抗体分子をコードする核酸分子。
[001155]１５４．実施形態１５３に記載の核酸分子を含むベクター、例えば発現ベクター。
[001156]１５５．実施形態１５３に記載の核酸分子または実施形態１５４に記載のベクターを含む宿主細胞。
[001157]１５６．実施形態１から１５２のいずれか１つの多機能性分子または抗体分子を作製する、例えば、産生する方法であって、適切な条件、例えば、遺伝子発現および／またはホモまたはヘテロ二量体化に適した条件下で、実施形態１５５に記載の宿主細胞を培養するステップを含む、方法。
[001158]１５７．実施形態１から１５２のいずれか１つに記載の多機能性分子と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤とを含む、医薬組成物。
[001159]１５８．がんを処置する方法であって、実施形態１から１５２のいずれか１つに記載の多機能性分子を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、多機能性分子が、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法。
[001160]１５９．処置を必要とする対象を、特定し、評価し、または選択するステップをさらに含み、特定し、評価し、または選択するステップは、対象がＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するかどうかを決定するステップ（例えば、それを直接的に決定するか、または間接的に決定するステップ、例えば、それに関する情報を得るステップ）を含む、実施形態１５８に記載の方法。
[001161]１６０．対象がＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、
必要に応じて、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子での処置について対象を選択するステップ、および
ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を投与するステップ
をさらに含む、実施形態１５９に記載の方法。
[001162]１６１． ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を投与しないステップをさらに含む、実施形態１６０に記載の方法。
[001163]１６２．がん、例えばリンパ腫または白血病を処置する方法であって、
[001164]対象がＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、実施形態１から１５２のいずれか１つに記載の多機能性分子を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、多機能性分子が、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法。
[001165]１６３．対象がＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、
必要に応じて、ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子での処置について対象を選択するステップ、および
ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を投与するステップ
をさらに含む、実施形態１６２に記載の方法。
[001166]１６４． ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を投与しないステップをさらに含む、実施形態１６３に記載の方法。
[001167]１６５．対象が、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有する、実施形態１５８から１６２のいずれかに記載の方法。
[001168]１６６．対象が、ＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有する、実施形態１５８、１５９、１６３、または１６４のいずれかに記載の方法。
[001169]１６７．実施形態１から１５２のいずれかに記載の多機能性分子または抗体分子を使用して、がんの処置を必要とする対象を特定する方法であって、対象がＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するかどうかを決定するステップ（例えば、それを直接的に決定するか、または間接的に決定するステップ、例えば、それに関する情報を得るステップ）を含み、対象がＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定し、必要に応じて、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として特定せず、
対象がＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定し、必要に応じて、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として特定しない、方法。
[001170]１６８． ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定したことに応答して、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子で対象を処置する（例えば、それを対象に投与する）ステップ、または
ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定したことに応答して、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子で対象を処置する（例えば、それを対象に投与する）ステップ
をさらに含む、実施形態１６７に記載の方法。
[001171]１６９．がん、例えばリンパ腫の処置を必要とする対象を評価する方法であって、対象がＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するかどうかを決定するステップ（例えば、それを直接的に決定するか、または間接的に決定するステップ、例えば、それに関する情報を得るステップ）を含む、方法。
[001172]１７０．評価に応答して、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子またはＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子で対象を処置する（例えば、それを対象に投与する）ステップをさらに含む、実施形態１６９に記載の方法。
[001173]１７１．がんが血液がんである、実施形態１５８から１７０のいずれか１つに記載の方法。
[001174]１７２．血液がんが、白血病またはリンパ腫である、実施形態１７１に記載の方法。
[001175]１７３．血液がんが、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、または大顆粒リンパ球性白血病）、リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫）、菌状息肉腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫）またはＴ細胞非ホジキンリンパ腫（菌状息肉腫、未分化大細胞型リンパ腫、または前駆体Ｔ－リンパ芽球性リンパ腫））、中枢神経系原発リンパ腫、セザリー症候群、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症）、慢性骨髄増殖性新生物、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性骨髄腫／形質細胞腫、骨髄異形成症候群、または骨髄異形成の／骨髄増殖性新生物から選択される、実施形態１７２に記載の方法。
[001176]１７４．リンパ腫が、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＨＳＧＤＴＣＬ）、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、または腸症関連Ｔ細胞リンパ腫）、形質転換した濾胞性リンパ腫および形質転換した粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、胃粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小細胞型リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、節外性Ｔ／ＮＫ細胞リンパ腫（鼻型）、または未分化大細胞型リンパ腫（例えば、原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫または全身性未分化大細胞型リンパ腫）から選択される、実施形態１７２に記載の方法。
[001177]１７５．がんが、固形腫瘍がんである、実施形態１５８から１７０のいずれか１つに記載の方法。
[001178]１７６．第２の治療的処置を施すステップをさらに含む、実施形態１５８から１７５のいずれかに記載の方法。
[001179]１７７．第２の治療的処置が、治療剤（例えば、化学療法剤、生物剤、ホルモン療法）、放射線、または外科手術を含む、実施形態１７６に記載の方法。
[001180]１７８．治療剤が、化学療法剤または生物剤から選択される、実施形態１７７に記載の方法。
例示的な実施形態６
[001181]Ａ１．（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）に結合する第１の抗原結合性ドメイン、および
（ｉｉ）ＮＫｐ３０に結合する第２の抗原結合性ドメイン
を含む多機能性分子であって、第１の抗原結合性ドメインが、表２１～２５のいずれかに開示される１つもしくは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、多機能性分子。
[001182]Ａ２．第１の抗原結合性ドメインが、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、
ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号７４４１、２０１、および７４４２のアミノ酸配列を含むか、または
ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号７４４３、２２４、および２２５のアミノ酸配列を含む、
実施形態Ａ１に記載の多機能性分子。
[001183]Ａ３． ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３が、
それぞれ配列番号７４２２、２０１、および７４０３、
それぞれ配列番号７４０１、２０１、および７４０３、
それぞれ配列番号７３９４、２０１、および７３９６、
それぞれ配列番号７３４６、２０１、および７３９８、
それぞれ配列番号７３４６、２０１、および７４００、
それぞれ配列番号７４０５、２０１、および７４０３、
それぞれ配列番号７４０７、２０１、および７４０３、
それぞれ配列番号７４２７、２０１、および７４０３、または
それぞれ配列番号７４３０、２０１、および７４０３
のアミノ酸配列を含む、実施形態Ａ２に記載の多機能性分子。
[001184]Ａ４． ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３が、
それぞれ配列番号７４１０、２２４、および２２５、または
それぞれ配列番号７４０９、２２４、および２２５
のアミノ酸配列を含む、実施形態Ａ２またはＡ３に記載の多機能性分子。
[001185]Ａ５． ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３が、
それぞれ配列番号７４２２、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７４０１、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７３９４、２０１、７３９６、７４１０、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７３４６、２０１、７３９８、７４１０、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７３４６、２０１、７４００、７４１０、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７４０５、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７４０７、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７４２７、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７４３０、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７４２２、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７４０１、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７３９４、２０１、７３９６、７４０９、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７３４６、２０１、７３９８、７４０９、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７３４６、２０１、７４００、７４０９、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７４０５、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７４０７、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５、
それぞれ配列番号７４２７、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５、または
それぞれ配列番号７４３０、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５
のアミノ酸配列を含む、実施形態Ａ２～Ａ４のいずれかに記載の多機能性分子。
[001186]Ａ６． ＶＨが、配列番号７４２０、７４２３、７４１１、７４１２、７４１３、７４１４、７４１５、７４１６、７４１７、７４２５、７４２８、および７４３１からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、ならびに／または、ＶＬが、配列番号７４１９および７４１８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む、実施形態Ａ２～Ａ５のいずれかに記載の多機能性分子。
[001187]Ａ７． ＶＨおよびＶＬが、
それぞれ配列番号７４２０および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４２３および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４１１および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４１２および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４１３および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４１４および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４１５および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４１６および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４１７および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４２５および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４２８および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４３１および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４２０および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４２３および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４１１および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４１２および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４１３および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４１４および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４１５および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４１６および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４１７および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４２５および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４２８および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
それぞれ配列番号７４３１および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）
のアミノ酸配列を含む、実施形態Ａ２～Ａ６のいずれかに記載の多機能性分子。
[001188]Ａ８．（ｉ）第１の抗原結合性ドメインが、ＴＲＢＣ２を含まないＴ細胞受容体よりもＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に対して高い親和性を有し、必要に応じて、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２との間の結合のＫＤが、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２を含まないＴ細胞受容体との間の結合のＫＤの４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、もしくは０．０１％以下である、
（ｉｉ）第１の抗原結合性ドメインが、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体よりもＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に対して高い親和性を有し、必要に応じて、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２との間の結合のＫＤが、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体との間の結合のＫＤの４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、もしくは０．０１％以下である、または
（ｉｉｉ）リンパ腫細胞もしくはリンパ球上、例えばＴ細胞上のＴＲＢＣ２への第１の抗原結合性ドメインの結合が、例えばＴ細胞の増殖、Ｔ細胞活性化マーカー（例えば、ＣＤ６９もしくはＣＤ２５）の発現、および／もしくはサイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよびＩＦＮγ）の発現によって測定したときに、リンパ腫細胞もしくはリンパ球、例えばＴ細胞をほとんど活性化しない、
実施形態Ａ１～Ａ７のいずれかに記載の多機能性分子。
[001189]Ａ９．第２の抗原結合性ドメインが、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９～１０、１８、および２５のいずれかに開示される１つもしくは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、実施形態Ａ１～Ａ８のいずれかに記載の多機能性分子。
[001190]Ａ１０．第２の抗原結合性ドメインが、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、第２の抗原結合性ドメインのＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３が、
それぞれ配列番号７３１３、６００１、および７３１５、
それぞれ配列番号７３１３、６００１、および６００２、
それぞれ配列番号７３１３、６００８、および６００９、
それぞれ配列番号７３１３、７３８５、および７３１５、または
それぞれ配列番号７３１３、７３１８、および６００９、
それぞれ配列番号Ｃ０１９、Ｃ０２１、およびＣ０２３、
それぞれ配列番号Ｃ０３３、Ｃ０３５、およびＣ０３７、
それぞれ配列番号Ｃ０４７、Ｃ０４９、およびＣ０５１、
それぞれ配列番号Ｃ０６１、Ｃ０６３、およびＣ０６５、
それぞれ配列番号Ｃ０７５、Ｃ０７７、およびＣ０７９、
それぞれ配列番号Ｃ０８９、Ｃ０９１、およびＣ０９３、
それぞれ配列番号Ｃ１０３、Ｃ１０５、およびＣ１０７、または
それぞれ配列番号Ｃ１１６、Ｃ１１８、およびＣ１２０
のアミノ酸配列を含む、実施形態Ａ１～Ａ９のいずれかに記載の多機能性分子。
[001191]Ａ１１．第２の抗原結合性ドメインのＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３が、
それぞれ配列番号７３２６、７３２７、および７３２９、
それぞれ配列番号６０６３、６０６４、および７２９３、
それぞれ配列番号６０７０、６０７１、および６０７２、または
それぞれ配列番号６０７０、６０６４、および７３２１、
それぞれ配列番号Ｃ０２６、Ｃ０２８、およびＣ０３０、
それぞれ配列番号Ｃ０４０、Ｃ０４２、およびＣ０４４、
それぞれ配列番号Ｃ０５４、Ｃ０５６、およびＣ０５８、
それぞれ配列番号Ｃ０６８、Ｃ０７０、およびＣ０７２、
それぞれ配列番号Ｃ０８２、Ｃ０８４、およびＣ０８６、
それぞれ配列番号Ｃ０９６、Ｃ０９８、およびＣ１００、
それぞれ配列番号Ｃ１１０、Ｃ１１２、およびＣ１１３、
それぞれ配列番号Ｃ１２３、Ｃ１２５、およびＣ１２７
のアミノ酸配列を含む、実施形態Ａ１０に記載の多機能性分子。
[001192]Ａ１２．第２の抗原結合性ドメインのＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３が、
それぞれ配列番号７３１３、６００１、７３１５、７３２６、７３２７、および７３２９、
それぞれ配列番号７３１３、６００１、６００２、６０６３、６０６４、および７２９３、
それぞれ配列番号７３１３、６００８、６００９、６０７０、６０７１、および６０７２、
それぞれ配列番号７３１３、７３８５、７３１５、６０７０、６０６４、および７３２１、または
それぞれ配列番号７３１３、７３１８、６００９、６０７０、６０６４、および７３２１、
それぞれ配列番号Ｃ０１９、Ｃ０２１、Ｃ０２３、Ｃ０２６、Ｃ０２８、およびＣ０３０、
それぞれ配列番号Ｃ０３３、Ｃ０３５、Ｃ０３７、Ｃ０４０、Ｃ０４２、およびＣ０４４、
それぞれ配列番号Ｃ０４７、Ｃ０４９、Ｃ０５１、Ｃ０５４、Ｃ０５６、およびＣ０５８、
それぞれ配列番号Ｃ０６１、Ｃ０６３、Ｃ０６５、Ｃ０６８、Ｃ０７０、およびＣ０７２、
それぞれ配列番号Ｃ０７５、Ｃ０７７、Ｃ０７９、Ｃ０８２、Ｃ０８４、およびＣ０８６、
それぞれ配列番号Ｃ０８９、Ｃ０９１、Ｃ０９３、Ｃ０９６、Ｃ０９８、およびＣ１００、
それぞれ配列番号Ｃ１０３、Ｃ１０５、Ｃ１０７、Ｃ１１０、Ｃ１１２、およびＣ１１３、または
それぞれ配列番号Ｃ１１６、Ｃ１１８、Ｃ１２０、Ｃ１２３、Ｃ１２５、およびＣ１２７
のアミノ酸配列を含む、実施形態Ａ１０またはＡ１１に記載の多機能性分子。
[001193]Ａ１３．（ｉ）第２の抗原結合性ドメインのＶＨが、配列番号７３０２、７２９８、７３００、７３０１、７３０３、および７３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、ならびに／あるいは、第２の抗原結合性ドメインのＶＬが、配列番号７３０９、７３０５、７２９９、および７３０６～７３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む、
（ｉｉ）第２の抗原結合性ドメインのＶＨが、配列番号６１２１もしくは６１２３～６１２８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、および／あるいは、第２の抗原結合性ドメインのＶＬが、配列番号７２９４もしくは６１３７～６１４１からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、あるいは
（ｉｉｉ）第２の抗原結合性ドメインのＶＨが、配列番号６１２２もしくは６１２９～６１３４（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに／あるいは、第２の抗原結合性ドメインのＶＬが、配列番号６１３６もしくは６１４２～６１４７からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、あるいは
（ｉｖ）第２の抗原結合性ドメインのＶＨが、配列番号Ｃ００１～Ｃ００８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、ならびに／あるいは、第２の抗原結合性ドメインのＶＬが、配列番号Ｃ００９～Ｃ０１６からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む、
実施形態Ａ１０～Ａ１２のいずれかに記載の多機能性分子。
[001194]Ａ１４．第２の抗原結合性ドメインのＶＨおよびＶＬが、
それぞれ配列番号７３０２および７３０９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、あるいは
それぞれ配列番号７３０２および７３０５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）
のアミノ酸配列を含む、実施形態Ａ１０～Ａ１３のいずれかに記載の多機能性分子。
[001195]Ａ１５．第２の抗原結合性ドメインが、
配列番号７３１１または７３１０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
配列番号６１８７または６１８８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、あるいは
配列番号６１８９または６１９０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、あるいは
配列番号Ｃ０１７～Ｃ０２４のいずれか
のアミノ酸配列を含む、実施形態Ａ１０～Ａ１４のいずれかに記載の多機能性分子。
[001196]Ａ１６．多機能性分子が、ＴＲＢＣ２に一価で結合する、実施形態Ａ１～Ａ１５のいずれかに記載の多機能性分子。
[001197]Ａ１７．多機能性分子が、図３０Ａ～３０Ｄのいずれかで示される構成を含み、必要に応じて、
（ｉ）多機能性抗体分子が、抗ＴＲＢＣ２ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含み、例えば、図３０Ａに示す構成を含む、
（ｉｉ）多機能性抗体分子が、抗ＴＲＢＣ２ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂを含む、例えば、図３０Ｂに示す構成を含む、
（ｉｉｉ）多機能性抗体分子が、抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂおよび抗ＴＲＢＣ２ ｓｃＦｖを含む、例えば、図３０Ｃに示す構成を含む、または
（ｉｖ）多機能性抗体分子が、抗ＴＲＢＣ２ ｓｃＦｖおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む、例えば、図３０Ｄに示す構成を含む、
実施形態Ａ１～Ａ１６のいずれかに記載の多機能性分子。
[001198]Ａ１８．対になった孔と突起（「ノブ・イン・ホール」）、静電相互作用、または鎖交換のうちの１つまたは複数を含む１つまたは複数の免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）を含む二量体化モジュールをさらに含む、実施形態Ａ１からＡ１７のいずれかに記載の多機能性分子。
[001199]Ａ１９．表２１～２５のいずれかに開示される抗ＴＲＢＣ２アミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列、ならびに／あるいは、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９～１０、１８、および２５のいずれかに開示される抗ＮＫｐ３０アミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、実施形態Ａ１～Ａ１８のいずれかに記載の多機能性分子。
[001200]Ａ２０．（ｉ）配列番号７４２０の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７３０２の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３０９の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
（ｉｉ）配列番号７４２０の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３１１の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、あるいは
（ｉｉｉ）配列番号７４３８、７４３９、および７３８３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）
を含む、実施形態Ａ１～Ａ１９のいずれかに記載の多機能性分子。
[001201]Ａ２１．（ｉ）配列番号７４２３の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７３０２の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３０９の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
（ｉｉ）配列番号７４２３の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３１１の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、あるいは
（ｉｉｉ）配列番号７４４０、７４３９、および７３８３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）
を含む、実施形態Ａ１～Ａ１９のいずれかに記載の多機能性分子。
[001202]Ａ２２．（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）に結合する第１の抗原結合性ドメイン、および
（ｉｉ）ＮＫｐ３０に結合する第２の抗原結合性ドメイン
を含み、
第１の抗原結合性ドメインが、表３Ａ～３Ｂもしくは４のいずれかに開示される１つもしくは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン（例えば、配列番号Ｂ００１～Ｂ０９５のいずれか）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、
多機能性分子。
[001203]Ａ２３．第２の抗原結合性ドメインが、本明細書に開示される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメインを含む、実施形態Ａ２２に記載の多機能性分子。
[001204]Ａ２４．（ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）に結合する第１の抗原結合性ドメイン、および
（ｉｉ）ＮＫｐ３０に結合する第２の抗原結合性ドメイン
を含み、
第２の抗原結合性ドメインが、表８Ａ～８Ｂ、９、もしくは１０のいずれかに開示される１つもしくは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン（例えば、配列番号Ｃ００１～Ｃ１２８のいずれか）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、
多機能性分子。
[001205]Ａ２５．第１の抗原結合性ドメインが、本明細書に開示される１つまたは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、または抗原結合性ドメインを含む、実施形態Ａ２４に記載の多機能性分子。
[001206]Ａ２６．表２１～２５のいずれかに開示される１つもしくは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、ＴＲＢＣ２に結合する抗体分子。
[001207]Ａ２７．表３Ａ～３Ｂもしくは４のいずれかに開示される１つもしくは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン（例えば、配列番号Ｂ００１～Ｂ０９５のいずれか）、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、ＴＲＢＣ１に結合する抗体分子。
[001208]Ａ２８．少なくとも１つのＦｃ受容体に対する親和性の低減または除去をもたらす１つまたは複数の突然変異を含む重鎖定常領域バリアント、例えばＦｃ領域バリアントをさらに含み、必要に応じて、１つまたは複数の突然変異が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の低減または除去をもたらす、実施形態Ａ１～Ａ２５のいずれかに記載の多機能性分子または実施形態Ａ２６もしくはＡ２７に記載の抗体分子。
[001209]Ａ２９． Ｆｃ領域バリアントが、表２０に開示される１つまたは複数の突然変異を含み、必要に応じて、Ｆｃ領域バリアントが、Ｎ２９７Ａ突然変異を含む、実施形態Ａ１～Ａ２５およびＡ２８のいずれかに記載の多機能性分子、または実施形態Ａ２６～Ａ２８のいずれかに記載の抗体分子。
[001210]Ａ３０．実施形態Ａ１～Ａ２５、Ａ２８、およびＡ２９のいずれかに記載の多機能性分子または実施形態Ａ２６～Ａ２９のいずれかに記載の抗体分子をコードする核酸分子。
[001211]Ａ３１．実施形態Ａ３０に記載の核酸分子を含むベクター、例えば発現ベクター。
[001212]Ａ３２．実施形態Ａ３０に記載の核酸分子または実施形態Ａ３１のベクターを含む細胞。
[001213]Ａ３３．実施形態Ａ１～Ａ２５、Ａ２８、およびＡ２９のいずれかに記載の多機能性分子または実施形態Ａ２６～Ａ２９のいずれかに記載の抗体分子を作製する、例えば、産生する方法であって、適切な条件下で、例えば、遺伝子発現および／またはホモもしくはヘテロ二量体化に適切な条件下で、実施形態Ａ３２に記載の細胞を培養するステップを含む、方法。
[001214]Ａ３４．実施形態Ａ１～Ａ２５、Ａ２８、およびＡ２９のいずれかに記載の多機能性分子、または実施形態Ａ２６～Ａ２９のいずれかに記載の抗体分子と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤とを含む、医薬組成物。
[001215]Ａ３５．がんを処置する方法であって、実施形態Ａ１～Ａ２５、Ａ２８、およびＡ２９のいずれかに記載の多機能性分子を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、多機能性分子が、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法。
[001216]Ａ３６．処置を必要とする対象を、特定し、評価し、または選択するステップをさらに含み、特定し、評価し、または選択するステップが、対象がＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するかどうかを決定するステップ（例えば、それを直接的に決定するか、または間接的に決定するステップ、例えば、それに関する情報を得るステップ）を含む、実施形態Ａ３５に記載の方法。
[001217]Ａ３７．対象がＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、
必要に応じて、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子での処置について対象を選択するステップ、および
ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を投与するステップ
をさらに含む、実施形態Ａ３５に記載の方法。
[001218]Ａ３８．対象がＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、対象に、実施形態Ａ１～Ａ２５、Ａ２８、およびＡ２９のいずれかに記載の多機能性分子を投与するステップを含む、がん、例えばリンパ腫または白血病、例えばＴ細胞リンパ腫または白血病を処置する方法であって、多機能性分子が、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法。
例示的な実施形態７
[001219]１．実施形態１から２１Ｄ、２３、または２４のいずれかに記載の多機能性分子を使用して、がん、例えばリンパ腫または白血病、例えばＴ細胞リンパ腫または白血病の処置を必要とする対象を特定する方法であって、対象がＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するかどうかを決定するステップ（例えば、それを直接的に決定するか、または間接的に決定するステップ、例えば、それに関する情報を得るステップ）を含み、
対象がＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定し、必要に応じて、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として特定しない、
方法。
[001220]２． ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定したことに応答して、本明細書に記載の多機能性分子で対象を処置する（例えば、それを対象に投与する）ステップを含む、実施形態１に記載の方法。
[001221]３．がんが、白血病またはリンパ腫である、実施形態１または２に記載の方法。
[001222]４．がんが、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＨＳＧＤＴＣＬ）、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、または腸症関連Ｔ細胞リンパ腫）、形質転換した濾胞性リンパ腫および形質転換した粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、胃粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小細胞型リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、節外性Ｔ／ＮＫ細胞リンパ腫（鼻型）、および未分化大細胞リンパ腫（例えば、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫または全身性未分化大細胞リンパ腫）から選択される、実施形態１から３のいずれかに記載の方法。
[001223]５．がんが、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である、実施形態１から４のいずれかに記載の方法。
[001224]６．試料または対象においてＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を検出する方法であって、
試料または対象を、本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１抗体分子または本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ２抗体分子と接触させるステップ、および
抗体分子と試料または対象との間の複合体の形成を検出し、これによって、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を検出するステップ
を含む、方法。
[001225]７． ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２が、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで検出される、実施形態６に記載の方法。
[001226]８．参照試料または参照対象を抗体分子と接触させるステップ、および抗体分子と参照試料または参照対象との間の複合体の形成を検出するステップをさらに含み、参照試料または参照対象と比較した、試料または対象における複合体の形成の変化、例えば統計上有意な変化が、試料または対象におけるＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の存在を示す、実施形態６または７に記載の方法。
[001227]９．対象から試料を得るステップをさらに含む、実施形態６から８のいずれかに記載の方法。
[001228]１０．試料が、血漿、組織（例えば、がん性組織）、生検、血液（例えば、全血）、ＰＢＭＣ、骨髄、および／またはリンパ組織、例えばリンパ節の１つまたは複数を含む、実施形態６から９のいずれかに記載の方法。
[001229]１１．試料が、凍結および／または固定されていない、実施形態６から１０のいずれかに記載の方法。
[001230]１２．試料が凍結（例えば、瞬間凍結）されているおよび／または固定されている（例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋されている（ＦＦＰＥ））、実施形態６から１０のいずれかに記載の方法。
[001231]１３．対象が、本明細書に記載の疾患または障害（例えばがん、例えばリンパ腫、例えばＴ細胞リンパ腫）を有するかまたは有するリスクがある、実施形態６から１２のいずれかに記載の方法。
[001232]１４．例えばマルチパネル方法を使用するフロー分析を行うステップをさらに含む、実施形態６から１３のいずれかに記載の方法。
[001233]１５．例えばＴ細胞悪性腫瘍の存在および／またはレベルを決定するための、Ｔ細胞のクローナリティーを評価するステップをさらに含む、実施形態６から１４のいずれかに記載の方法。
[001234]１６．生体試料から得たＴＲＢＣ１＋細胞またはＴＲＢＣ２＋細胞のレベルを測定するステップ（例えば参照試料または参照対象と比較して、ＴＲＢＣ１＋細胞またはＴＲＢＣ２＋細胞が枯渇しているかどうかを例えば決定するステップ）をさらに含む、実施形態６から１５のいずれかに記載の方法。
[001235]１７． ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の細胞内レベルを測定するステップをさらに含む、実施形態６から１６のいずれかに記載の方法。
[001236]１８． ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の膜レベルを測定するステップをさらに含む、実施形態６から１７のいずれかに記載の方法。
[001237]１９．例えば、（例えば本明細書に記載の抗体分子での）処置の後に、疾患または障害（例えば、がん）の予後、重症度、または存在もしくは不存在における変化について対象を評価するステップをさらに含む、実施形態６から１８のいずれかに記載の方法。
[001238]２０．抗体分子が、検出可能に標識される、実施形態６から１９のいずれかに記載の方法。
[001239]２１．対象を評価する方法であって、対象から得た試料（例えば、本明細書に記載の試料）を、本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１抗体分子または本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ２抗体分子と接触させるステップ、および
抗体分子と試料との間の複合体の形成を検出し、これによって、対象を評価するステップ
を含む、方法。
[001240]２２．対象が、本明細書に記載の疾患または障害（例えばがん、例えばリンパ腫、例えばＴ細胞リンパ腫）を有するかまたは有するリスクがある、実施形態２１に記載の方法。
[001241]２３．対象が、本明細書に記載の抗体分子で処置されていない、実施形態２１または２２に記載の方法。
[001242]２４．対象が、本明細書に記載の抗体分子で処置されている、実施形態２１または２２に記載の方法。
[001243]２５．本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１抗体分子または本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ２抗体分子、および試料または対象においてＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を検出する方法を使用するための指示を含む、キット。

Claims (51)

  1. （ｉ）Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）またはＴ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）に結合する第１の抗原結合性ドメイン、および
    （ｉｉ）ＮＫｐ３０に結合する第２の抗原結合性ドメイン
    を含むポリペプチド分子を含む組成物を使用して、がんの処置を必要とする対象を特定する方法であって、
    対象がＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するかどうかを決定するステップを含み、
    対象がＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体を発現するがん細胞を有するという決定が、ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定し、必要に応じて、ＴＲＢＣ１に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補ではないと対象を特定する、方法。
  2. ポリペプチド分子が多機能性ポリペプチド分子である、請求項１に記載の方法。
  3. ポリペプチド分子が多重特異的ポリペプチド分子である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 第１の抗原結合性ドメインが、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）に結合し、第１の抗原結合性ドメインが、表２１～２５のいずれかに開示される１つもしくは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 第１の抗原結合性ドメインが、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）に結合し、第１の抗原結合性ドメインが、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、
    ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３が、それぞれ配列番号７４４１、２０１、および７４４２のアミノ酸配列を含むか、または
    ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３が、それぞれ配列番号７４４３、２２４、および２２５のアミノ酸配列を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
  6. ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３が、
    それぞれ配列番号７４２２、２０１、および７４０３、
    それぞれ配列番号７４０１、２０１、および７４０３、
    それぞれ配列番号７３９４、２０１、および７３９６、
    それぞれ配列番号７３４６、２０１、および７３９８、
    それぞれ配列番号７３４６、２０１、および７４００、
    それぞれ配列番号７４０５、２０１、および７４０３、
    それぞれ配列番号７４０７、２０１、および７４０３、
    それぞれ配列番号７４２７、２０１、および７４０３、または
    それぞれ配列番号７４３０、２０１、および７４０３
    のアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の方法。
  7. ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３が、
    それぞれ配列番号７４１０、２２４、および２２５、または
    それぞれ配列番号７４０９、２２４、および２２５
    のアミノ酸配列を含む、請求項５または６に記載の方法。
  8. ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３が、
    それぞれ配列番号７４２２、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７４０１、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７３９４、２０１、７３９６、７４１０、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７３４６、２０１、７３９８、７４１０、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７３４６、２０１、７４００、７４１０、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７４０５、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７４０７、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７４２７、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７４３０、２０１、７４０３、７４１０、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７４２２、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７４０１、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７３９４、２０１、７３９６、７４０９、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７３４６、２０１、７３９８、７４０９、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７３４６、２０１、７４００、７４０９、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７４０５、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７４０７、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５、
    それぞれ配列番号７４２７、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５、または
    それぞれ配列番号７４３０、２０１、７４０３、７４０９、２２４、および２２５
    のアミノ酸配列を含む、請求項５から７のいずれか１項に記載の方法。
  9. ＶＨが、配列番号７４２０、７４２３、７４１１、７４１２、７４１３、７４１４、７４１５、７４１６、７４１７、７４２５、７４２８、および７４３１からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、ならびに／あるいは、ＶＬが、配列番号７４１９および７４１８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む、請求項５から８のいずれか１項に記載の方法。
  10. ＶＨおよびＶＬが、
    それぞれ配列番号７４２０および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４２３および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４１１および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４１２および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４１３および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４１４および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４１５および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４１６および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４１７および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４２５および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４２８および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４３１および７４１９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４２０および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４２３および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４１１および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４１２および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４１３および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４１４および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４１５および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４１６および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４１７および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４２５および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、あるいは
    それぞれ配列番号７４２８および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    それぞれ配列番号７４３１および７４１８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）
    のアミノ酸配列を含む、請求項５から９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 第１の抗原結合性ドメインが、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）に結合し、
    （ｉ）第１の抗原結合性ドメインが、ＴＲＢＣ２を含まないＴ細胞受容体よりもＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に対して高い親和性を有し、必要に応じて、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２との間の結合のＫＤが、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２を含まないＴ細胞受容体との間の結合のＫＤの４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、もしくは０．０１％以下であるか、
    （ｉｉ）第１の抗原結合性ドメインが、ＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体よりもＴＲＢＣ２を含むＴ細胞受容体に対して高い親和性を有し、必要に応じて、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ２との間の結合のＫＤが、第１の抗原結合性ドメインとＴＲＢＣ１を含むＴ細胞受容体との間の結合のＫＤの４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、もしくは０．０１％以下であるか、または
    （ｉｉｉ）リンパ腫細胞もしくはリンパ球上のＴＲＢＣ２への第１の抗原結合性ドメインの結合が、リンパ腫細胞もしくはリンパ球によるＴ細胞活性化マーカーの発現および／もしくはサイトカインの発現をほとんど活性化しない、
    請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 第１の抗原結合性ドメインが、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン２（ＴＲＢＣ２）に結合し、ポリペプチド分子が、ＴＲＢＣ２に一価で結合する、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. ポリペプチド分子が、図３０Ａ～３０Ｄのいずれかで示される構成を含み、必要に応じて、
    （ｉ）ポリペプチド分子が、抗ＴＲＢＣ２ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含み、
    （ｉｉ）ポリペプチド分子が、抗ＴＲＢＣ２ Ｆａｂおよび抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂを含み、
    （ｉｉｉ）ポリペプチド分子が、抗ＮＫｐ３０ Ｆａｂおよび抗ＴＲＢＣ２ ｓｃＦｖを含み、または
    （ｉｖ）ポリペプチド分子が、抗ＴＲＢＣ２ ｓｃＦｖおよび抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖを含む、
    請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. ポリペプチド分子が、対になった孔－突起（「ノブ・イン・ホール」）、静電相互作用、または鎖交換の１つまたは複数を含む１つまたは複数の免疫グロブリン鎖定常領域を含む二量体化モジュールをさらに含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. ポリペプチド分子が、表２１～２５のいずれかに開示される抗ＴＲＢＣのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列、ならびに／あるいは、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０、１８、および２５のいずれか１つに開示される抗ＮＫｐ３０アミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. ポリペプチド分子が、
    （ｉ）配列番号７４２０の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７３０２の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３０９の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    （ｉｉ）配列番号７４２０の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３１１の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、あるいは
    （ｉｉｉ）配列番号７４３８、７４３９、および７３８３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）
    を含む、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. ポリペプチド分子が、
    （ｉ）配列番号７４２３の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７３０２の抗ＮＫｐ３０ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３０９の抗ＮＫｐ３０ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    （ｉｉ）配列番号７４２３の抗ＴＲＢＣ２ ＶＨ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、配列番号７４１９の抗ＴＲＢＣ２ ＶＬ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、および配列番号７３１１の抗ＮＫｐ３０ ｓｃＦｖ（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、あるいは
    （ｉｉｉ）配列番号７４４０、７４３９、および７３８３（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）
    を含む、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
  18. 第１の抗原結合性ドメインが、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）に結合し、第１の抗原結合性ドメインが、表３Ａ～３Ｂもしくは４のいずれかに開示される１つもしくは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
  19. 第１の抗原結合性ドメインが、Ｔ細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン１（ＴＲＢＣ１）に結合し、第２の抗原結合性ドメインが、表８Ａ～８Ｂ、９、および１０のいずれか１つに開示される１つもしくは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
  20. 第２の抗原結合性ドメインが、表７、８、８Ａ、８Ｂ、９、１０、１８、および２５のいずれかに開示される１つもしくは複数のＣＤＲ、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 第２の抗原結合性ドメインが、重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、第２の抗原結合性ドメインのＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３が、
    それぞれ配列番号７３１３、６００１、および７３１５、
    それぞれ配列番号７３１３、６００１、および６００２、
    それぞれ配列番号７３１３、６００８、および６００９、
    それぞれ配列番号７３１３、７３８５、および７３１５、
    それぞれ配列番号７３１３、７３１８、および６００９、
    それぞれ配列番号Ｃ０１９、Ｃ０２１、およびＣ０２３、
    それぞれ配列番号Ｃ０３３、Ｃ０３５、およびＣ０３７、
    それぞれ配列番号Ｃ０４７、Ｃ０４９、およびＣ０５１、
    それぞれ配列番号Ｃ０６１、Ｃ０６３、およびＣ０６５、
    それぞれ配列番号Ｃ０７５、Ｃ０７７、およびＣ０７９、
    それぞれ配列番号Ｃ０８９、Ｃ０９１、およびＣ０９３、
    それぞれ配列番号Ｃ１０３、Ｃ１０５、およびＣ１０７、または
    それぞれ配列番号Ｃ１１６、Ｃ１１８、およびＣ１２０
    のアミノ酸配列を含む、請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 第２の抗原結合性ドメインのＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３が、
    それぞれ配列番号７３２６、７３２７、および７３２９、
    それぞれ配列番号６０６３、６０６４、および７２９３、
    それぞれ配列番号６０７０、６０７１、および６０７２、
    それぞれ配列番号６０７０、６０６４、および７３２１、
    それぞれ配列番号Ｃ０２６、Ｃ０２８、およびＣ０３０、
    それぞれ配列番号Ｃ０４０、Ｃ０４２、およびＣ０４４、
    それぞれ配列番号Ｃ０５４、Ｃ０５６、およびＣ０５８、
    それぞれ配列番号Ｃ０６８、Ｃ０７０、およびＣ０７２、
    それぞれ配列番号Ｃ０８２、Ｃ０８４、およびＣ０８６、
    それぞれ配列番号Ｃ０９６、Ｃ０９８、およびＣ１００、
    それぞれ配列番号Ｃ１１０、Ｃ１１２、およびＣ１１３、または
    それぞれ配列番号Ｃ１２３、Ｃ１２５、およびＣ１２７
    のアミノ酸配列を含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 第２の抗原結合性ドメインのＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３が、
    それぞれ配列番号７３１３、６００１、７３１５、７３２６、７３２７、および７３２９、
    それぞれ配列番号７３１３、６００１、６００２、６０６３、６０６４、および７２９３、
    それぞれ配列番号７３１３、６００８、６００９、６０７０、６０７１、および６０７２、
    それぞれ配列番号７３１３、７３８５、７３１５、６０７０、６０６４、および７３２１、
    それぞれ配列番号７３１３、７３１８、６００９、６０７０、６０６４、および７３２１、
    それぞれ配列番号Ｃ０１９、Ｃ０２１、Ｃ０２３、Ｃ０２６、Ｃ０２８、およびＣ０３０、
    それぞれ配列番号Ｃ０３３、Ｃ０３５、Ｃ０３７、Ｃ０４０、Ｃ０４２、およびＣ０４４、
    それぞれ配列番号Ｃ０４７、Ｃ０４９、Ｃ０５１、Ｃ０５４、Ｃ０５６、およびＣ０５８、
    それぞれ配列番号Ｃ０６１、Ｃ０６３、Ｃ０６５、Ｃ０６８、Ｃ０７０、およびＣ０７２、
    それぞれ配列番号Ｃ０７５、Ｃ０７７、Ｃ０７９、Ｃ０８２、Ｃ０８４、およびＣ０８６、
    それぞれ配列番号Ｃ０８９、Ｃ０９１、Ｃ０９３、Ｃ０９６、Ｃ０９８、およびＣ１００、
    それぞれ配列番号Ｃ１０３、Ｃ１０５、Ｃ１０７、Ｃ１１０、Ｃ１１２、およびＣ１１３、または
    それぞれ配列番号Ｃ１１６、Ｃ１１８、Ｃ１２０、Ｃ１２３、Ｃ１２５、およびＣ１２７
    のアミノ酸配列を含む、請求項２１または２２に記載の方法。
  24. （ｉ）第２の抗原結合性ドメインのＶＨが、配列番号７３０２、７２９８、７３００、７３０１、７３０３、および７３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、ならびに／あるいは、第２の抗原結合性ドメインのＶＬが、配列番号７３０９、７３０５、７２９９、および７３０６～７３０８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、
    （ｉｉ）第２の抗原結合性ドメインのＶＨが、配列番号６１２１および６１２３～６１２８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、ならびに／あるいは、第２の抗原結合性ドメインのＶＬが、配列番号７２９４もしくは６１３７～６１４１からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、あるいは
    （ｉｉｉ）第２の抗原結合性ドメインのＶＨが、配列番号６１２２および６１２９～６１３４からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、ならびに／あるいは、第２の抗原結合性ドメインのＶＬが、配列番号６１３６もしくは６１４２～６１４７からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、あるいは
    （ｉｖ）第２の抗原結合性ドメインのＶＨが、配列番号Ｃ００１～Ｃ００８からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含み、ならびに／あるいは、第２の抗原結合性ドメインのＶＬが、配列番号Ｃ００９～Ｃ０１６からなる群から選択されるアミノ酸配列（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）を含む、
    請求項２１から２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 第２の抗原結合性ドメインのＶＨおよびＶＬが、
    それぞれ配列番号７３０２および７３０９（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、あるいは
    それぞれ配列番号７３０２および７３０５（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）
    のアミノ酸配列を含む、請求項２１から２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 第２の抗原結合性ドメインが、
    配列番号７３１１もしくは７３１０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    配列番号６１８７もしくは６１８８（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、
    配列番号６１８９もしくは６１９０（またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性を有する配列）、あるいは
    配列番号Ｃ０１７～Ｃ０２４のいずれか
    のアミノ酸配列を含む、請求項２１から２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. ＴＲＢＣ２に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定したことに応答して、本明細書に記載の多機能性分子で対象を処置するステップ
    をさらに含む、請求項１から２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. がんが、白血病またはリンパ腫である、請求項１から２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. がんが、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換した濾胞性リンパ腫および形質転換した粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、胃粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小細胞型リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、節外性Ｔ／ＮＫ細胞リンパ腫（鼻型）、および未分化大細胞リンパ腫から選択される、請求項１から２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. がんが、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である、請求項１から２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 試料または対象においてＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を検出する方法であって、
    試料または対象を、本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１抗体分子または本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ２抗体分子と接触させるステップ、および
    抗体分子と試料または対象との間の複合体の形成を検出し、これによって、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を検出するステップ
    を含む、方法。
  32. ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２が、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで検出される、請求項３１に記載の方法。
  33. 参照試料または参照対象を抗体分子と接触させるステップ、および抗体分子と参照試料または参照対象との間の複合体の形成を検出するステップをさらに含み、参照試料または参照対象と比較した、試料または対象における複合体の形成の変化が、試料または対象におけるＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の存在を示す、請求項３１または３２に記載の方法。
  34. 対象から試料を得るステップをさらに含む、請求項３１から３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. 試料が、血漿、組織、生検、血液、ＰＢＭＣ、骨髄、および／またはリンパ組織の１つまたは複数を含む、請求項３１から３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. 試料が、凍結および／または固定されていない、請求項３１から３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 試料が、凍結および／または固定されている、請求項３１から３５のいずれか１項に記載の方法。
  38. 対象が、本明細書に記載の疾患または障害を有するかまたは有するリスクがある、請求項３１から３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. フロー分析を行うステップをさらに含む、請求項３１から３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. Ｔ細胞のクローナリティーを評価するステップをさらに含む、請求項３１から３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 生体試料から得たＴＲＢＣ1＋細胞またはＴＲＢＣ２＋細胞のレベルを測定するステップをさらに含む、請求項３１から４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の細胞内レベルを測定するステップをさらに含む、請求項３１から４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２の膜レベルを測定するステップをさらに含む、請求項３１から４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 対象を、疾患または障害の予後、重症度、または存在もしくは不存在における変化について評価するステップをさらに含む、請求項３１から４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 抗体分子が、検出可能に標識される、請求項３１から４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 対象を評価する方法であって、
    対象から得た試料を、本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１抗体分子または本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ２抗体分子と接触させるステップ、および
    抗体分子と試料との間の複合体の形成を検出し、これによって、対象を評価するステップ
    を含む、方法。
  47. 対象が、本明細書に記載の疾患または障害を有するかまたは有するリスクがある、請求項４６に記載の方法。
  48. 対象が、本明細書に記載の抗体分子で処置されていない、請求項４６または４７に記載の方法。
  49. 対象が、本明細書に記載の抗体分子で処置されている、請求項４６または４７に記載の方法。
  50. 本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ１抗体分子または本明細書に記載の抗ＴＲＢＣ２抗体分子、および試料または対象においてＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２を検出する方法を使用するための指示を含む、キット。
  51. がんの処置を必要とする対象を特定する方法であって、対象から得られた末梢血単核球（ＰＢＭＣ）由来のＴ細胞集団が、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に対する単型性（ｍｏｎｏｔｙｐｉａ）および特異性を有することを決定するステップを含み、
    ＰＢＭＣ由来のＴ細胞集団におけるＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２に対する単型性および特異性が、対象がＴ細胞悪性腫瘍を有することを示し、これによって、がんの処置の候補として対象を同定する、方法。
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Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US5731116A (en) 1989-05-17 1998-03-24 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Electrostatic information recording medium and electrostatic information recording and reproducing method
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
DE768377T1 (de) 1988-09-02 1998-01-02 Dyax Corp Herstellung und Auswahl von Rekombinantproteinen mit verschiedenen Bindestellen
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8905669D0 (en) 1989-03-13 1989-04-26 Celltech Ltd Modified antibodies
WO1991000906A1 (en) 1989-07-12 1991-01-24 Genetics Institute, Inc. Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies
DE69120146T2 (de) 1990-01-12 1996-12-12 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
DK0585287T3 (da) 1990-07-10 2000-04-17 Cambridge Antibody Tech Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
ES2246502T3 (es) 1990-08-29 2006-02-16 Genpharm International, Inc. Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
WO1992003917A1 (en) 1990-08-29 1992-03-19 Genpharm International Homologous recombination in mammalian cells
ES2113940T3 (es) 1990-12-03 1998-05-16 Genentech Inc Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas.
DE69233697T2 (de) 1991-03-01 2008-01-24 Dyax Corp., Cambridge Verfahren zur Entwicklung von bindenden Mikroproteinen
DE69233750D1 (de) 1991-04-10 2009-01-02 Scripps Research Inst Bibliotheken heterodimerer Rezeptoren mittels Phagemiden
EP0519596B1 (en) 1991-05-17 2005-02-23 Merck & Co. Inc. A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
JP3980657B2 (ja) 1992-06-26 2007-09-26 生化学工業株式会社 コンドロイチナーゼａｂｃ、その製造法及び医薬組成物
ES2162823T5 (es) 1992-08-21 2010-08-09 Vrije Universiteit Brussel Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas ligeras.
WO1995009917A1 (en) 1993-10-07 1995-04-13 The Regents Of The University Of California Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies
GB9325182D0 (en) 1993-12-08 1994-02-09 T Cell Sciences Inc Humanized antibodies or binding proteins thereof specific for t cell subpopulations exhibiting select beta chain variable regions
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US20020062010A1 (en) 1997-05-02 2002-05-23 Genentech, Inc. Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
US6673901B2 (en) 1997-06-12 2004-01-06 Research Corporation Technologies, Inc. Artificial antibody polypeptides
AUPP221098A0 (en) 1998-03-06 1998-04-02 Diatech Pty Ltd V-like domain binding molecules
US6818418B1 (en) 1998-12-10 2004-11-16 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
CA2351346C (en) 1998-12-10 2015-09-01 Phylos, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
WO2000060070A1 (en) 1999-04-01 2000-10-12 Innogenetics N.V. A polypeptide structure for use as a scaffold
US6979546B2 (en) 1999-11-15 2005-12-27 Universita Di Genova Triggering receptor involved in natural cytotoxicity mediated by human natural killer cells and antibodies that identify the same
ES2528794T3 (es) 2000-04-11 2015-02-12 Genentech, Inc. Anticuerpos multivalentes y usos de los mismos
WO2003061570A2 (en) 2002-01-16 2003-07-31 Zyomyx, Inc. Engineered binding proteins
ES2368733T3 (es) 2002-07-18 2011-11-21 Merus B.V. Producción recombinante de mezclas de anticuerpos.
WO2004056392A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Innate Pharma Pharmaceutical compositions having an effect on the proliferation of nk cells and a method using the same
JP4511943B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
EP2368578A1 (en) 2003-01-09 2011-09-28 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
CA2517145C (en) 2003-03-05 2017-08-01 Halozyme, Inc. Soluble hyaluronidase glycoprotein (shasegp), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20070184052A1 (en) 2003-05-09 2007-08-09 Lin Herbert Y Soluble tgf-b type III receptor fusion proteins
CA2527694C (en) 2003-05-30 2015-07-14 Hendricus Renerus Jacobus Mattheus Hoogenboom Fab library for the preparation of anti vegf and anti rabies virus fabs
CA2564246A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Innate Pharma Compositions and methods for treating immunoproliferatifs disorders such as nk-type ldgl
US7501121B2 (en) 2004-06-17 2009-03-10 Wyeth IL-13 binding agents
SI1773885T1 (sl) 2004-08-05 2010-08-31 Genentech Inc Humanizirani anti-CMET antagonisti
EP1791565B1 (en) 2004-09-23 2016-04-20 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
US7442778B2 (en) 2004-09-24 2008-10-28 Amgen Inc. Modified Fc molecules
US7431380B1 (en) 2005-02-24 2008-10-07 Theodore Allen Buresh Louver kit
US10011858B2 (en) 2005-03-31 2018-07-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association
LT2439273T (lt) 2005-05-09 2019-05-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
CA2623109C (en) 2005-10-14 2019-02-19 Innate Pharma Nk cell-depleting antibodies for treating immunoproliferative disorders
AU2007229698B9 (en) 2006-03-24 2012-11-08 Merck Patent Gmbh Engineered heterodimeric protein domains
US8497246B2 (en) 2006-08-18 2013-07-30 Armagen Technologies, Inc. Methods for diagnosing and treating CNS disorders by trans-blood-brain barrier delivery of protein compositions
EP2471816A1 (en) 2006-08-30 2012-07-04 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
DK2170959T3 (da) 2007-06-18 2014-01-13 Merck Sharp & Dohme Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1
US8227577B2 (en) 2007-12-21 2012-07-24 Hoffman-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
PT2235064E (pt) 2008-01-07 2016-03-01 Amgen Inc Método de preparação de moléculas heterodiméricas de fc de anticorpos utilizando efeitos de indução eletrostática
BRPI0907718A2 (pt) 2008-02-11 2017-06-13 Curetech Ltd método para tratar um tumor, método para melhorar a tolerabilidade a pelo menos um agente quimiterápico, método para aumentar a sobrevida de um indivíduo que tem um tumor, método para reduzir ou prevenir recidiva tumoral, uso de um anticorpo monoclonal humanizado ou seu fragmento e anticorpo monoclonal humanizado ou seu fragmento
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
US8658135B2 (en) 2008-03-19 2014-02-25 National Research Council Of Canada Antagonists of ligands and uses thereof
KR102469853B1 (ko) 2008-04-11 2022-11-22 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 복수 분자의 항원에 반복 결합하는 항원 결합 분자
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
US20110159023A1 (en) 2008-08-25 2011-06-30 Solomon Langermann Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease
NZ591130A (en) 2008-08-25 2012-09-28 Amplimmune Inc Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof
SI2376535T1 (sl) 2008-12-09 2017-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
CA2756244A1 (en) 2009-04-02 2010-10-07 Roche Glycart Ag Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain fab fragments
EP2417156B1 (en) 2009-04-07 2015-02-11 Roche Glycart AG Trivalent, bispecific antibodies
CN102459346B (zh) 2009-04-27 2016-10-26 昂考梅德药品有限公司 制造异源多聚体分子的方法
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
US8703132B2 (en) 2009-06-18 2014-04-22 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific, tetravalent antigen binding proteins
AU2010265933B2 (en) 2009-06-26 2015-05-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
IT1395574B1 (it) 2009-09-14 2012-10-16 Guala Dispensing Spa Dispositivo di erogazione
JP2013511281A (ja) 2009-11-23 2013-04-04 アムジェン インコーポレイテッド 単量体抗体Ｆｃ
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
EP2507381A4 (en) 2009-12-04 2016-07-20 Hoffmann La Roche PLURISPECIFIC ANTIBODIES, ANTIBODY ANALOGUES, COMPOSITIONS AND METHODS
CA3083324A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 The Johns Hopkins University Compositions and methods for targeted immunomodulatory antibodies and fusion proteins
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
CA3220104A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
TR201807750T4 (tr) 2010-06-11 2018-06-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-TIM-3 antikoru.
MX338953B (es) 2010-08-16 2016-05-06 Novimmune Sa Metodos para la generacion de anticuerpos multiespecificos y multivalentes.
WO2012025530A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment
RU2013110876A (ru) 2010-08-24 2014-09-27 Рош Гликарт Аг Активируемые биспецифические антитела
AU2011325833C1 (en) 2010-11-05 2017-07-13 Zymeworks Bc Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the Fc domain
UY33827A (es) 2010-12-22 2012-07-31 Abbott Lab Proteínas de unión a media-inmunoglobulina y sus usos
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
EA028804B1 (ru) 2011-03-25 2018-01-31 Гленмарк Фармасьютикалс С.А. Гетеродимерные иммуноглобулины
BR112013032630B1 (pt) 2011-06-30 2022-06-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Polipeptídeo heterodimerizado compreendendo região fc de igg
UA117901C2 (uk) 2011-07-06 2018-10-25 Ґенмаб Б.В. Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування
CN103748114B (zh) 2011-08-23 2017-07-21 罗切格利卡特公司 T细胞活化性双特异性抗原结合分子
CA2791109C (en) 2011-09-26 2021-02-16 Merus B.V. Generation of binding molecules
EP2768857B1 (en) 2011-10-19 2020-01-01 NovImmune SA Methods of purifying antibodies
WO2013063702A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Zymeworks Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain
KR101981873B1 (ko) 2011-11-28 2019-05-23 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
CA2859667C (en) 2011-12-20 2022-05-24 Medimmune, Llc Modified polypeptides for bispecific antibody scaffolds
AU2012362378B2 (en) 2011-12-27 2016-06-23 Dcb-Usa Llc Light chain-bridged bispecific antibody
KR20140127854A (ko) 2012-02-10 2014-11-04 제넨테크, 인크. 단일-쇄 항체 및 다른 이종다량체
GB201203051D0 (en) 2012-02-22 2012-04-04 Ucb Pharma Sa Biological products
DK2825559T3 (da) 2012-03-13 2019-06-03 Novimmune Sa Letisolerbare bispecifikke antistoffer med nativt immunoglobulinformat
CN104302664B (zh) 2012-03-14 2021-11-26 瑞泽恩制药公司 多特异性抗原结合分子及其用途
MX360109B (es) 2012-04-20 2018-10-23 Merus Nv Metodos y medios para la produccion de moleculas de tipo ig.
JP6267689B2 (ja) 2012-05-10 2018-01-24 バイオアトラ、エルエルシー 多重特異性モノクローナル抗体
US20130336973A1 (en) 2012-05-10 2013-12-19 Zymeworks Inc. Heteromultimer Constructs of Immunoglobulin Heavy Chains with Mutations in the Fc Domain
MX2014014162A (es) 2012-05-24 2015-02-04 Hoffmann La Roche Anticuerpos multiespecificos.
WO2014004586A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Zymeworks Inc. Process and methods for efficient manufacturing of highly pure asymmetric antibodies in mammalian cells
BR112014029888A2 (pt) 2012-06-27 2020-05-12 Hoffmann La Roche Métodos de produção de um anticorpo, de determinação de uma combinação de sítios de ligação e de tratamento de um indivíduo com câncer, formulação farmacêutica, anticorpo e uso de um anticorpo
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US11180572B2 (en) 2012-07-06 2021-11-23 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
CN104640561A (zh) 2012-07-23 2015-05-20 酵活有限公司 包含轻链和重链的选择性配对的免疫球蛋白构建体
CN104684928A (zh) 2012-08-02 2015-06-03 Jn生物科学有限责任公司 通过半胱氨酸突变和μ尾端多聚化的抗体或融合蛋白
US20150203591A1 (en) 2012-08-02 2015-07-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mutivalent antigen-binding proteins
AU2013326974B2 (en) 2012-10-03 2019-01-03 Zymeworks Bc Inc. Methods of quantitating heavy and light chain polypeptide pairs
WO2014056783A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Roche Glycart Ag Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use
UY35148A (es) 2012-11-21 2014-05-30 Amgen Inc Immunoglobulinas heterodiméricas
US9914785B2 (en) 2012-11-28 2018-03-13 Zymeworks Inc. Engineered immunoglobulin heavy chain-light chain pairs and uses thereof
US20140377269A1 (en) 2012-12-19 2014-12-25 Adimab, Llc Multivalent antibody analogs, and methods of their preparation and use
DK2940135T5 (da) 2012-12-27 2021-09-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterodimeriseret polypeptid
EP2943506B1 (en) 2013-01-10 2024-03-13 Genmab B.V. Human igg1 fc region variants and uses thereof
TWI682941B (zh) 2013-02-01 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
WO2014124326A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Stem Centrx, Inc. Novel multispecific constructs
ES2821753T3 (es) 2013-03-15 2021-04-27 Lilly Co Eli Procedimientos de producción de Fab y de anticuerpos biespecíficos
US20140302037A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Amgen Inc. BISPECIFIC-Fc MOLECULES
US20140308285A1 (en) 2013-03-15 2014-10-16 Amgen Inc. Heterodimeric bispecific antibodies
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
RU2687043C2 (ru) 2013-04-29 2019-05-06 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг МОДИФИЦИРОВАННЫЕ АСИММЕТРИЧНЫЕ АНТИТЕЛА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ Fc-РЕЦЕПТОР, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
WO2014186905A1 (en) 2013-05-24 2014-11-27 Zymeworks Inc. Modular protein drug conjugate therapeutic
EP3004174B1 (en) 2013-05-31 2019-04-17 Zymeworks Inc. Heteromultimers with reduced or silenced effector function
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
CN116655801A (zh) 2013-08-22 2023-08-29 阿塞勒隆制药公司 TGF-β受体II型变体及其用途
BR112016006197B1 (pt) 2013-09-27 2023-04-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Método para produzir um anticorpo biespecífico de polipeptídeos
MX2016003593A (es) 2013-10-11 2016-06-02 Hoffmann La Roche Anticuerpos de cadena ligera variable comun intercambiada de dominio multiespecifico.
EP3842455A1 (en) 2014-01-15 2021-06-30 F. Hoffmann-La Roche AG Fc-region variants with improved protein a-binding
JP6873701B2 (ja) 2014-01-15 2021-05-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ＦｃＲｎ結合特性が改変されているＦｃ領域変異体
WO2015107026A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-region variants with modified fcrn- and maintained protein a-binding properties
DK3105246T3 (da) 2014-02-10 2021-06-14 Merck Patent Gmbh Målrettet TGF-beta-inhibering
DK3105252T3 (da) 2014-02-12 2019-10-14 Michael Uhlin Bispecifikke antistoffer til anvendelse ved stamcelletransplantation
WO2015127158A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods, compositions and kits for cell specific modulation of target antigens
WO2015132598A1 (en) * 2014-03-05 2015-09-11 Ucl Business Plc Chimeric antigen receptor (car) with antigen binding domains to the t cell receptor beta constant region
EA201692476A1 (ru) 2014-05-28 2017-07-31 Займворкс Инк. Модифицированные антигенсвязывающие полипептидные конструкции и их применение
AU2015279321B2 (en) 2014-06-27 2021-03-04 Innate Pharma, S.A. Multispecific antigen binding proteins
WO2015197582A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Innate Pharma Monomeric multispecific antigen binding proteins
CN106573986A (zh) 2014-07-29 2017-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 多特异性抗体
PE20170263A1 (es) 2014-08-04 2017-03-30 Hoffmann La Roche Moleculas biespecificas de union a antigeno activadoras de celulas t
GB201414823D0 (en) 2014-08-20 2014-10-01 Argen X Bv Multispecific antibodies
CA2960797A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use
AR102522A1 (es) 2014-11-06 2017-03-08 Hoffmann La Roche Variantes de región fc con propiedades modificadas de unión a fcrn y proteína a
PL3221357T3 (pl) 2014-11-20 2020-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Wspólne łańcuchy lekkie i sposoby zastosowania
EP3227332B1 (en) 2014-12-03 2019-11-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
ES2935274T3 (es) 2014-12-05 2023-03-03 Merck Patent Gmbh Anticuerpo con intercambio de dominios
US9767555B2 (en) 2015-01-05 2017-09-19 Case Western Reserve University Disease characterization from fused pathology and radiology data
EP3245227A4 (en) 2015-01-14 2018-07-25 Compass Therapeutics LLC Multispecific immunomodulatory antigen-binding constructs
WO2016146594A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Novimmune Sa Methods of purifying bispecific antibodies
EP3344660A4 (en) 2015-08-31 2019-07-03 National Research Council of Canada TGF-BETA-RECEPTOR-EKTODOMÄNENFUSIONSMOLEKÜLE AND USES THEREOF
CN109153728A (zh) * 2016-03-21 2019-01-04 埃尔斯塔治疗公司 多特异性和多功能分子及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022047046A1 (en) 2022-03-03
KR20230074487A (ko) 2023-05-30
GB202303274D0 (en) 2023-04-19
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CA3190573A1 (en) 2022-03-03
US20230333112A1 (en) 2023-10-19
CN116761818A (zh) 2023-09-15

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