JP7348899B2 - 多重特異性分子及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年12月8日に出願された米国第62/596,173号の優先権を主張し、その出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。2018年12月6日に作成された上記ASCIIコピーは、E2070-7020WO_SL.txtと名付けられ、603,541バイトのサイズである。
(i)第1のTAM結合部分(例えば、第1のTAM抗原、例えば、CSF1R、CCR2、またはCXCR2に結合する結合部分)は、第1及び第2の非隣接ポリペプチドを含み、
(ii)第2のTAM結合部分(例えば、第2のTAM抗原、例えば、CSF1R、CCR2、またはCXCR2に結合する結合部分)は、第3及び第4の非隣接ポリペプチドを含み、
(a)第1のポリペプチドは、例えば、N-からC-への方向で、任意でリンカーを介して、第1のポリペプチドと第3のポリペプチドとの会合を促進する第1のドメイン(例えば、第1のFc領域)に接続された、第1のVH、第1のCH1を含み、
(b)第2のポリペプチドは、例えば、N-からC-への方向で、第1のVL及び第1のCLを含み、
(c)第3のポリペプチドは、例えば、N-からC-への方向で、任意でリンカーを介して、第1のポリペプチドと第3のポリペプチドとの会合を促進する第2のドメイン(例えば、第2のFc領域)に接続された、第2のVH、第2のCH1を含み、
(d)第4のポリペプチドは、例えば、N-からC-への方向で、第2のVL及び第2のCLを含む。いくつかの実施形態では、第1と第2のドメイン(例えば、第1及び第2のFc領域)は、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する。
(a)TGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第1の抗IMC抗体分子(例えば、第1の抗TAM抗体分子もしくは第1の抗MDSC抗体分子)、または第2の抗IMC抗体分子(例えば、第2の抗TAM抗体分子もしくは第2の抗MDSC抗体分子)に連結されているか、
(b)多重特異性分子は、第1のTGF-ベータ阻害剤及び第2のTGF-ベータ阻害剤を含み、第1のTGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第1の抗IMC抗体分子(例えば、第1の抗TAM抗体分子または第1の抗MDSC抗体分子)に連結され、第2のTGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第2の抗IMC抗体分子(例えば、第2の抗TAM抗体分子または第2の抗MDSC抗体分子)に連結されているか、
(c)TGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第1の重鎖ポリペプチド(例えば、第1の重鎖ポリペプチドのFc領域、例えば、第1の重鎖ポリペプチドのFc領域のC末端)、または第2の重鎖ポリペプチド(例えば、第2の重鎖ポリペプチドのFc領域、例えば、第2の重鎖ポリペプチドのFc領域のC末端)に連結されているか、
(d)多重特異性分子は、第1のTGF-ベータ阻害剤及び第2のTGF-ベータ阻害剤を含み、第1のTGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第1の重鎖ポリペプチド(例えば、第1の重鎖ポリペプチドのFc領域、例えば、第1の重鎖ポリペプチドのFc領域のC末端)に連結され、第2のTGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第2の重鎖ポリペプチド(例えば、第2の重鎖ポリペプチドのFc領域、例えば、第2の重鎖ポリペプチドのFc領域のC末端)に連結されているか、
(e)TGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第1の軽鎖ポリペプチド(例えば、第1の軽鎖ポリペプチドの定常領域、例えば、第1の軽鎖ポリペプチドの定常領域のC末端)、または第2の軽鎖ポリペプチド(例えば、第2の軽鎖ポリペプチドの定常領域、例えば、第2の軽鎖ポリペプチドの定常領域のC末端)に連結されているか、または
(f)多重特異性分子は、第1のTGF-ベータ阻害剤及び第2のTGF-ベータ阻害剤を含み、第1のTGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第1の軽鎖ポリペプチド(例えば、第1の軽鎖ポリペプチドの定常領域、例えば、第1の軽鎖ポリペプチドの定常領域のC末端)に連結され、第2のTGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第2の軽鎖ポリペプチド(例えば、第2の軽鎖ポリペプチドの定常領域、例えば、第2の軽鎖ポリペプチドの定常領域のC末端)に連結されている。
(i)第1のVL及び第1のCLを含む、第1のIMC結合部分(例えば、第1のTAM結合部分または第1のMDSC結合部分)の第1の部分を含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第1のVH、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3を含む第1のIMC結合部分(例えば、第1のTAM結合部分または第1のMDSC結合部分)と、任意で(2)第1のTGF-ベータ阻害剤とを含む第2のポリペプチド、
(iii)(1)第2のVH、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3を含む第2のIMC結合部分(例えば、第2のTAM結合部分または第2のMDSC結合部分)と、任意で(2)第2のTGF-ベータ阻害剤とを含む第3のポリペプチド、及び
(iv)第2のVL及び第2のCLを含む、第2のIMC結合部分(例えば、第2のTAM結合部分または第2のMDSC結合部分)の第1の部分を含む第4のポリペプチド、
を含み、
多重特異性分子は、第1のTGF-ベータ阻害剤または第2のTGF-ベータ阻害剤のうちの少なくとも1つを含み、任意で、第1及び第2のTGF-ベータ阻害剤は、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、多重特異性分子は、図1A~1Jのうちのいずれか1つの構成を有する。
(i)第1のVL及び第1のCLを含む、第1のIMC結合部分(例えば、第1のTAM結合部分または第1のMDSC結合部分)の第1の部分を含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第1のVH、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3を含む第1のIMC結合部分(例えば、第1のTAM結合部分または第1のMDSC結合部分)と、(2)第2のVH及び第2のVLを含む第2のIMC結合部分(例えば、第2のTAM結合部分または第2のMDSC結合部分)(例えば、scFv)とを含む第2のポリペプチド、
(iii)第1のTGF-ベータ阻害剤、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3を含む第3のポリペプチド、及び
(iv)第2のTGF-ベータ阻害剤及び第2のCLを含む第4のポリペプチド
を含み、任意で、第1及び第2のTGF-ベータ阻害剤は、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、多重特異性分子は、図2A~2D及び3A~3Dのうちのいずれか1つの構成を有する。
(i)第1のTGF-ベータ阻害剤及び第1のCLを含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第2のTGF-ベータ阻害剤、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3と、(2)第1のVH及び第1のVLを含む第1のIMC結合部分(例えば、第1のTAM結合部分または第1のMDSC結合部分)(例えば、第1のscFv)とを含む第2のポリペプチド、
(iii)(1)第3のTGF-ベータ阻害剤、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3と、(2)第2のVH及び第2のVLを含む第2のIMC結合部分(例えば、第2のTAM結合部分または第2のMDSC結合部分)(例えば、第2のscFv)とを含む第3のポリペプチド、
(iv)第4のTGF-ベータ阻害剤及び第2のCLを含む第4のポリペプチド、
を含み、任意で、第1及び第2のTGF-ベータ阻害剤は、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成し、及び/または第3及び第4の第3のTGF-ベータ阻害剤は、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、多重特異性分子は、図4A~4Dのうちのいずれか1つの構成を有する。
(i)(1)第1のTGF-ベータ阻害剤、第1のCH2、及び第1のCH3と、(2)第1のVH及び第1のVLを含む第1のIMC結合部分(例えば、第1のTAM結合部分または第1のMDSC結合部分)(例えば、第1のscFv)とを含む第1のポリペプチド、及び
(ii)(1)第2のTGF-ベータ阻害剤、第2のCH2、及び第2のCH3と、(2)第2のVH及び第2のVLを含む第2のIMC結合部分(例えば、第2のTAM結合部分または第2のMDSC結合部分)(例えば、第2のscFv)とを含む第2のポリペプチド
を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性分子は、図5A~5Bのうちのいずれか1つの構成を有する。
(i)TGFBR1ポリペプチド(例えば、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上のTGFBR1ポリペプチド)、
(ii)TGFBR2ポリペプチド(例えば、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上のTGFBR2ポリペプチド)、または
(iii)TGFBR3ポリペプチド(例えば、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上のTGFBR3ポリペプチド)
のうちの1つ、2つ、または全てを含む。
(i)CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)、
(ii)PD-L1結合部分(例えば、抗PD-L1抗体分子)、及び
(iii)TGF-ベータ阻害剤
を含む単離された多重特異性分子である。
(i)TGF-ベータ1、
(ii)TGF-ベータ2、または
(iii)TGF-ベータ3、
のうちの1つ、2つ、または全ての活性を低減し、任意で、TGF-ベータ阻害剤は、
(a)TGF-ベータ1及びTGF-ベータ3、または
(b)TGF-ベータ1、TGF-ベータ2、及びTGF-ベータ3
の活性を低減する。
(a)TGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第1の重鎖ポリペプチド(例えば、第1の重鎖ポリペプチドのFc領域、例えば、第1の重鎖ポリペプチドのFc領域のC末端)、または第2の重鎖ポリペプチド(例えば、第2の重鎖ポリペプチドのFc領域、例えば、第2の重鎖ポリペプチドのFc領域のC末端)に連結されているか、
(b)多重特異性分子は、第1のTGF-ベータ阻害剤及び第2のTGF-ベータ阻害剤を含み、第1のTGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第1の重鎖ポリペプチド(例えば、第1の重鎖ポリペプチドのFc領域、例えば、第1の重鎖ポリペプチドのFc領域のC末端)に連結され、第2のTGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第2の重鎖ポリペプチド(例えば、第2の重鎖ポリペプチドのFc領域、例えば、第2の重鎖ポリペプチドのFc領域のC末端)に連結されているか、
(c)TGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第1の軽鎖ポリペプチド(例えば、第1の軽鎖ポリペプチドの定常領域、例えば、第1の軽鎖ポリペプチドの定常領域のC末端)、または第2の軽鎖ポリペプチド(例えば、第2の軽鎖ポリペプチドの定常領域、例えば、第2の軽鎖ポリペプチドの定常領域のC末端)に連結されているか、または
(d)多重特異性分子は、第1のTGF-ベータ阻害剤及び第2のTGF-ベータ阻害剤を含み、第1のTGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第1の軽鎖ポリペプチド(例えば、第1の軽鎖ポリペプチドの定常領域、例えば、第1の軽鎖ポリペプチドの定常領域のC末端)に連結され、第2のTGF-ベータ阻害剤は、例えば、リンカーを介して第2の軽鎖ポリペプチド(例えば、第2の軽鎖ポリペプチドの定常領域、例えば、第2の軽鎖ポリペプチドの定常領域のC末端)に連結されている。
(i)第1のVL及び第1のCLを含むCSF1R結合部分の第1の部分を含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第1のVH、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3を含むCSF1R結合部分の第2の部分と、任意で(2)第1のTGF-ベータ阻害剤とを含む第2のポリペプチド、及び
(iii)(1)第2のVH、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3を含むPD-L1結合部分の第1の部分と、任意で(2)第2のTGF-ベータ阻害剤とを含む第3のポリペプチド、
(iv)第2のVL及び第2のCLを含むPD-L1結合部分の第2の部分を含む第4のポリペプチド、
を含み、
多重特異性分子は、第1のTGF-ベータ阻害剤または第2のTGF-ベータ阻害剤のうちの少なくとも1つを含み、任意で、第1及び第2のTGF-ベータ阻害剤は、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、多重特異性分子は、図1A~1Jのうちのいずれか1つの構成を有する。
(i)第1のVL及び第1のCLを含むCSF1R結合部分の第1の部分を含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第1のVH、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3を含むCSF1R結合部分の第2の部分と、(2)第2のVH及び第2のVLを含むPD-L1結合部分(例えば、scFv)とを含む第2のポリペプチド、
(iii)第1のTGF-ベータ阻害剤、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3を含む第3のポリペプチド、及び
(iv)第2のTGF-ベータ阻害剤及び第2のCLを含む第4のポリペプチド;
を含み、任意で、第1及び第2のTGF-ベータ阻害剤は、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、多重特異性分子は、図2A~2Dのうちのいずれか1つの構成を有する。
(i)第1のVL及び第1のCLを含むPD-L1結合部分の第1の部分を含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第1のVH、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3を含むPD-L1結合部分の第2の部分と、(2)第2のVH及び第2のVLを含むCSF1R結合部分(例えば、scFv)とを含む第2のポリペプチド、
(iii)第1のTGF-ベータ阻害剤、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3を含む第3のポリペプチド、及び
(iv)第2のTGF-ベータ阻害剤及び第2のCLを含む第4のポリペプチド
を含み、任意で、第1及び第2のTGF-ベータ阻害剤は、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、多重特異性分子は、図3A~3Dのうちのいずれか1つの構成を有する。
(i)第1のTGF-ベータ阻害剤及び第1のCLを含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第2のTGF-ベータ阻害剤、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3と、(2)第1のVH及び第1のVLを含むPD-L1結合部分(例えば、第1のscFv)とを含む第2のポリペプチド、
(iii)(1)第3のTGF-ベータ阻害剤、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3と、(2)第2のVH及び第2のVLを含むCSF1R結合部分(例えば、第2のscFv)とを含む第3のポリペプチド、
(iv)第4のTGF-ベータ阻害剤及び第2のCLを含む第4のポリペプチド
を含み、任意で、第1及び第2のTGF-ベータ阻害剤は、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成し、及び/または第3及び第4の第3のTGF-ベータ阻害剤は、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、多重特異性分子は、図4A~4Dのうちのいずれか1つの構成を有する。
(i)(1)第1のTGF-ベータ阻害剤、第1のCH2、及び第1のCH3と、(2)第1のVH及び第1のVLを含むPD-L1結合部分(例えば、第1のscFv)とを含む第1のポリペプチド、及び
(ii)(1)第2のTGF-ベータ阻害剤、第2のCH2、及び第2のCH3と、(2)第2のVH及び第2のVLを含むCSF1R結合部分(例えば、第2のscFv)とを含む第2のポリペプチド
を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性分子は、図5A~5Bのうちのいずれか1つの構成を有する。
(i)TGFBR1ポリペプチド(例えば、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上のTGFBR1ポリペプチド)、
(ii)TGFBR2ポリペプチド(例えば、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上のTGFBR2ポリペプチド)、または
(iii)TGFBR3ポリペプチド(例えば、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上のTGFBR3ポリペプチド)
のうちの1つ、2つ、または全てを含む。
(i)CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)は、第1及び第2の非隣接ポリペプチドを含み、
(ii)PD-L1結合部分(例えば、抗PD-L1抗体分子)は、第3及び第4の非隣接ポリペプチドを含み、
(a)第1のポリペプチドは、例えば、N-からC-への方向で、任意でリンカーを介して、第1のポリペプチドと第3のポリペプチドとの会合を促進する第1のドメイン(例えば、第1のFc領域)に接続された、第1のVH、第1のCH1を含み、第1のドメインのC末端(例えば、第1のFc領域のC末端)は、任意でリンカーを介して、第1のTGF-ベータ阻害剤(例えば、TGFBR2の細胞外ドメインまたはそのバリアント)へと接続され、
(b)第2のポリペプチドは、例えば、N-からC-の方向で、第1のVL及び第1のCLを含み、
(c)第3のポリペプチドは、例えば、N-からC-への方向で、任意でリンカーを介して、第1のポリペプチドと第3のポリペプチドとの会合を促進する第2のドメイン(例えば、第2のFc領域)に接続された、第2のVH、第2のCH1を含み、第2のドメインのC末端(例えば、第2のFc領域のC末端)は、任意でリンカーを介して、第2のTGF-ベータ阻害剤(例えば、TGFBR2の細胞外ドメインまたはそのバリアント)へと接続され、
(d)第4のポリペプチドは、例えば、N-からC-の方向で、第2のVL及び第2のCLを含む。いくつかの実施形態では、第1及び第2のドメイン(例えば、第1及び第2のFc領域)は、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、第1及び第2のTGF-ベータ阻害剤(例えば、第1及び第2のTGFBR2の細胞外ドメインまたはそのバリアント)は、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する。
れと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号170、141、174、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号171、141、174、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号169、141、175、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号170、141、175、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号171、141、175、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号166、161、174、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号167、161、174、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号168、161、174、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号166、161、175、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号167、161、175、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号168、161、175、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号166、141、174、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号167、141、174、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号168、141、174、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号166、141、175、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、それぞれ配列番号167、141、175、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列;またはそれぞれ配列番号168、141、175、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、のアミノ酸配列を含む。
本明細書で使用されるとき、「形質転換増殖因子ベータ-1(TGF-ベータ1)」という用語は、ヒトにおいて遺伝子TGFB1またはそのオーソログによってコードされるタンパク質を指す。Swiss-Prot受託番号P01137は、例示的なヒトTGF-ベータ1アミノ酸配列を提供する。例示的な未成熟ヒトTGF-ベータ1アミノ酸配列は、配列番号92に提供されている。例示的な成熟ヒトTGF-ベータ1アミノ酸配列は、配列番号117に提供されている。
本開示のTAM標的化抗原は、例えば、CSF1R、CCR2、CXCR2、CD68、CD163、CX3CR1、MARCO、CD204、CD52、及び受容体ベータを含む。本明細書では、TAM標的化抗原の例示的なアミノ酸配列が提供される。
CSF1R(マクロファージコロニー刺激因子1受容体としても知られる)は、CSF1及びIL34の細胞表面受容体として機能し、造血前駆細胞、特にマクロファージ及び単球などの単核食細胞の生存、増殖、及び分化の調節に重要な役割を果たすチロシンタンパク質キナーゼである。CSF1Rは、IL34及びCSF1に応答して炎症誘発性ケモカインの放出を促進し、それにより自然免疫及び炎症過程において重要な役割を果たす。例示的なCSF1R未成熟アミノ酸配列が、配列番号87及び88に提供される。
MGPGVLLLLLVATAWHGQGIPVIEPSVPELVVKPGATVTLRCVGNGSVEWDGPPSPHWTLYSDGSSSILSTNNATFQNTGTYRCTEPGDPLGGSAAIHLYVKDPARPWNVLAQEVVVFEDQDALLPCLLTDPVLEAGVSLVRVRGRPLMRHTNYSFSPWHGFTIHRAKFIQSQDYQCSALMGGRKVMSISIRLKVQKVIPGPPALTLVPAELVRIRGEAAQIVCSASSVDVNFDVFLQHNNTKLAIPQQSDFHNNRYQKVLTLNLDQVDFQHAGNYSCVASNVQGKHSTSMFFRVVESAYLNLSSEQNLIQEVTVGEGLNLKVMVEAYPGLQGFNWTYLGPFSDHQPEPKLANATTKDTYRHTFTLSLPRLKPSEAGRYSFLARNPGGWRALTFELTLRYPPEVSVIWTFINGSGTLLCAASGYPQPNVTWLQCSGHTDRCDEAQVLQVWDDPYPEVLSQEPFHKVTVQSLLTVETLEHNQTYECRAHNSVGSGSWAFIPISAGAHTHPPDEFLFTPVVVACMSIMALLLLLLLLLLYKYKQKPKYQVRWKIIESYEGNSYTFIDPTQLPYNEKWEFPRNNLQFGKTLGAGAFGKVVEATAFGLGKEDAVLKVAVKMLKSTAHADEKEALMSELKIMSHLGQHENIVNLLGACTHGGPVLVITEYCCYGDLLNFLRRKAEAMLGPSLSPGQDPEGGVDYKNIHLEKKYVRRDSGFSSQGVDTYVEMRPVSTSSNDSFSEQDLDKEDGRPLELRDLLHFSSQVAQGMAFLASKNCIHRDVAARNVLLTNGHVAKIGDFGLARDIMNDSNYIVKGNARLPVKWMAPESIFDCVYTVQSDVWSYGILLWEIFSLGLNPYPGILVNSKFYKLVKDGYQMAQPAFAPKNIYSIMQACWALEPTHRPTFQQICSFLQEQAQEDRRERDYTNLPSSSRSGGSGSSSSELEEESSSEHLTCCEQGDIAQPLLQPNNYQFC
配列番号87
CSF1R未成熟アミノ酸配列アイソフォーム2(識別子:P07333-2):
MGPGVLLLLLVATAWHGQGIPVIEPSVPELVVKPGATVTLRCVGNGSVEWDGPPSPHWTLYSDGSSSILSTNNATFQNTGTYRCTEPGDPLGGSAAIHLYVKDPARPWNVLAQEVVVFEDQDALLPCLLTDPVLEAGVSLVRVRGRPLMRHTNYSFSPWHGFTIHRAKFIQSQDYQCSALMGGRKVMSISIRLKVQKVIPGPPALTLVPAELVRIRGEAAQIVCSASSVDVNFDVFLQHNNTKLAIPQQSDFHNNRYQKVLTLNLDQVDFQHAGNYSCVASNVQGKHSTSMFFRVVGTPSPSLCPA
配列番号88
CCR2(C-Cケモカイン受容体タイプ2としても知られる)は、CCL2、CCL7、及びCCL13ケモカインのGタンパク質共役型受容体である。CCR2は単球/マクロファージ及びT細胞の動員において機能することが知られている。CCR2は単球とT細胞の小さな分集団で発現し、マウスとヒトでほぼ同一の発現パターンを示す(Mack et al.J Immunol 2001;166:4697-4704)。
例示的なCCR2アミノ酸配列は、配列番号89及び90に提供されている。
MLSTSRSRFIRNTNESGEEVTTFFDYDYGAPCHKFDVKQIGAQLLPPLYSLVFIFGFVGNMLVVLILINCKKLKCLTDIYLLNLAISDLLFLITLPLWAHSAANEWVFGNAMCKLFTGLYHIGYFGGIFFIILLTIDRYLAIVHAVFALKARTVTFGVVTSVITWLVAVFASVPGIIFTKCQKEDSVYVCGPYFPRGWNNFHTIMRNILGLVLPLLIMVICYSGILKTLLRCRNEKKRHRAVRVIFTIMIVYFLFWTPYNIVILLNTFQEFFGLSNCESTSQLDQATQVTETLGMTHCCINPIIYAFVGEKFRSLFHIALGCRIAPLQKPVCGGPGVRPGKNVKVTTQGLLDGRGKGKSIGRAPEASLQDKEGA
配列番号89
CCR2アミノ酸配列アイソフォームB(識別子:P41597-2):
MLSTSRSRFIRNTNESGEEVTTFFDYDYGAPCHKFDVKQIGAQLLPPLYSLVFIFGFVGNMLVVLILINCKKLKCLTDIYLLNLAISDLLFLITLPLWAHSAANEWVFGNAMCKLFTGLYHIGYFGGIFFIILLTIDRYLAIVHAVFALKARTVTFGVVTSVITWLVAVFASVPGIIFTKCQKEDSVYVCGPYFPRGWNNFHTIMRNILGLVLPLLIMVICYSGILKTLLRCRNEKKRHRAVRVIFTIMIVYFLFWTPYNIVILLNTFQEFFGLSNCESTSQLDQATQVTETLGMTHCCINPIIYAFVGEKFRRYLSVFFRKHITKRFCKQCPVFYRETVDGVTSTNTPSTGEQEVSAGL
配列番号90
CXCR2(インターロイキン-8受容体としても知られる)は、好中球走化性因子であるIL8のGタンパク質共役型受容体である。IL8の受容体への結合は、好中球の活性化を引き起こす。この応答は、ホスファチジルイノシトールカルシウムセカンドメッセンジャー系を活性化するGタンパク質を介して仲介される。CXCR2はIL-8に高い親和性で結合し、CXCL3、GRO/MGSA、及びNAP-2にも高い親和性で結合する。CXCR2は循環する好中球に高レベルで発現し、炎症部位へのそれらの遊走を誘導するために重要である(J Clin Invest.2012;122(9):3127-3144)。例示的なCXCR2アミノ酸配列が、配列番号91に提供される。
MEDFNMESDSFEDFWKGEDLSNYSYSSTLPPFLLDAAPCEPESLEINKYFVVIIYALVFLLSLLGNSLVMLVILYSRVGRSVTDVYLLNLALADLLFALTLPIWAASKVNGWIFGTFLCKVVSLLKEVNFYSGILLLACISVDRYLAIVHATRTLTQKRYLVKFICLSIWGLSLLLALPVLLFRRTVYSSNVSPACYEDMGNNTANWRMLLRILPQSFGFIVPLLIMLFCYGFTLRTLFKAHMGQKHRAMRVIFAVVLIFLLCWLPYNLVLLADTLMRTQVIQETCERRNHIDRALDATEILGILHSCLNPLIYAFIGQKFRHGLLKILAIHGLISKDSLPKDSRPSFVGSSSGHTSTTL
配列番号91
TAM抗原と結合する例示的な抗体は、本明細書全体及び以下に提供される。例示的な抗CSF1R抗体は、本明細書ならびにWO2009026303A1、WO2011123381A1、WO2016207312A1、WO2016106180A1、US20160220669A1、US20160326254A1、WO2013169264A1、WO2013087699A1、WO2011140249A2、WO2011131407A1、WO2011123381A1、WO2011107553A1、及びWO2011070024A1に記載され、これらは全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例示的な抗CCR2抗体は、本明細書ならびにWO2013192596A2、WO2010021697A2、WO2001057226A1、及びWO1997031949A1に記載され、これらは全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例示的なCXCR2抗体は、WO2014170317A1及びUS20160060347に記載され(例えば、a)配列番号14(軽鎖)及び配列番号15(重鎖)、b)配列番号24(軽鎖)及び配列番号25(重鎖)、c)配列番号34(軽鎖)及び配列番号35(重鎖)、d)配列番号44(軽鎖)及び配列番号45(重鎖)、e)配列番号54(軽鎖)及び配列番号55(重鎖)、f)配列番号64(軽鎖)及び配列番号65(重鎖)、g)配列番号74(軽鎖)及び配列番号75(重鎖)、h)配列番号84(軽鎖)及び配列番号85(重鎖)を参照されたい)、これらは全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例示的な抗CD163抗体は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、US201202578107(例えば、MAC2158、MAC2-48を参照されたい)に提供されている。例示的な抗CD52抗体は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、US20050152898に記載されている。例示的な抗葉酸抗体は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、US9522196に記載されている。例示的な抗CD52抗体は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、US20050152898に記載されている。例示的な抗MARCO抗体は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO2016196612に記載されている。
一実施形態では、多重特異性分子は、第1の腫瘍関連マクロファージ(TAM)抗原に結合する抗体分子、及び第2のTAM抗原に結合する抗体分子を含む。いくつかの実施形態では、第1及び/または第2のTAM抗原は、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトである。例えば、抗体分子は、TAM抗原上のエピトープ、例えば、直線状、または立体配座エピトープに特異的に結合する。
実施形態では、多重特異性抗体分子は、1つを超える抗原結合部位を含むことができ、異なる部位が異なる抗原に特異的である。実施形態では、多重特異性抗体分子は、同一の抗原上の1つを超える(例えば、2つ以上)のエピトープと結合できる。実施形態では、多重特異性抗体分子は、標的細胞(例えば、がん細胞)に特異的な抗原結合部位及び免疫エフェクター細胞に特異的な異なる抗原結合部位を含む。一実施形態では、多重特異性抗体分子は二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体分子は、5つの異なる構造の群、すなわち(i)二重特異性免疫グロブリンG(BsIgG)、(ii)追加の抗原結合部分が付加されたIgG、(iii)二重特異性抗体フラグメント、(iv)二重特異性融合タンパク質、及び(v)二重特異性抗体コンジュゲートに分類することができる。
一態様では、本明細書で開示されるのは、CSF1R結合部分を含む多重特異性抗体分子である。いくつかの実施形態では、CSF1R結合部分は抗CSF1R抗体分子を含む。例示的な抗CSF1R抗体分子配列は、WO2009026303A1、WO2011123381A1、WO2016207312A1、WO2016106180A1、US20160220669A1、US20160326254A1、WO2013169264A1、WO2013087699A1、WO2011140249A2、WO2011131407A1、WO2011123381A1、WO2011107553A1、及びWO2011070024A1に記載され、これらは全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、CSF1R結合部分は、エマクツズマブのCDR(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ全てのCDR)、VH、VL、重鎖もしくは軽鎖配列、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは、少なくとも1つのアミノ酸改変であるが、5つ、10個、もしくは15個を超えない改変(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有する)配列を含む。いくつかの実施形態では、CSF1R結合部分は、カビラリズマブのCDR(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ全てのCDR)、VH、VL、重鎖もしくは軽鎖配列、またはそれと実質的に同一な(例えば、それと95%~99.9%同一、もしくは、少なくとも1つのアミノ酸改変であるが、5つ、10個、もしくは15個を超えない改変(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有する)配列を含む。いくつかの実施形態では、CSF1R結合部分は、AMG820のCDR(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ全てのCDR)、VH、VL、重鎖もしくは軽鎖配列、またはそれと実質的に同一な(例えば、それと95%~99.9%同一、もしくは、少なくとも1つのアミノ酸改変であるが、5つ、10個、もしくは15個を超えない改変(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有する)配列を含む。いくつかの実施形態では、CSF1R結合部分は、IMC-CS4のCDR(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ全てのCDR)、VH、VL、重鎖もしくは軽鎖配列、またはそれと実質的に同一な(例えば、それと95%~99.9%同一、もしくは、少なくとも1つのアミノ酸改変であるが、5つ、10個、もしくは15個を超えない改変(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有する)配列を含む。いくつかの実施形態では、CSF1R結合部分は、表1に開示されるVHまたはVLのアミノ酸配列、表1に開示されるVHまたはVLのアミノ酸配列のCDR、またはそれらと実質的に同一の配列を含む。
一態様では、本明細書で開示されるのは、CCR2結合部分を含む多重特異性抗体分子である。例示的な抗CCR2抗体は、本明細書ならびにWO2013192596A2、WO2010021697A2、WO2001057226A1、及びWO1997031949A1に記載され、これらは全て、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、CCR2結合部分は、プロザリズマブのCDR(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ全てのCDR)、VH、VL、重鎖もしくは軽鎖配列、またはそれと実質的に同一な(例えば、それと95%~99.9%同一、もしくは、少なくとも1つのアミノ酸改変であるが、5つ、10個、もしくは15個を超えない改変(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有する)配列を含む。いくつかの実施形態では、CCR2結合部分は、表2に開示されるVHまたはVLのアミノ酸配列、表2に開示されるVHまたはVLのアミノ酸配列のCDR、またはそれらと実質的に同一の配列を含む。
一態様では、本明細書で開示されるのは、PD-L1結合部分を含む多重特異性抗体分子である。いくつかの実施形態では、PD-L1結合部分は抗PD-L1抗体分子を含む。例示的な抗PD-L1抗体分子配列は、WO2013079174、WO2010077634、WO2007/005874、及びUS20120039906に記載され、これらは全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、PD-L1結合部分は、デュルバルマブのCDR(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ全てのCDR)、VH、VL、重鎖もしくは軽鎖配列、またはそれと実質的に同一な(例えば、それと95%~99.9%同一、もしくは、少なくとも1つのアミノ酸改変であるが、5つ、10個、もしくは15個を超えない改変(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有する)配列を含む。いくつかの実施形態では、PD-L1結合部分は、アテゾリズマブのCDR(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ全てのCDR)、VH、VL、重鎖もしくは軽鎖配列、またはそれと実質的に同一な(例えば、それと95%~99.9%同一、もしくは、少なくとも1つのアミノ酸改変であるが、5つ、10個、もしくは15個を超えない改変(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有する)配列を含む。いくつかの実施形態では、PD-L1結合部分は、アベルマブのCDR(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ全てのCDR)、VH、VL、重鎖もしくは軽鎖配列、またはそれと実質的に同一な(例えば、それと95%~99.9%同一、もしくは、少なくとも1つのアミノ酸改変であるが、5つ、10個、もしくは15個を超えない改変(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有する)配列を含む。いくつかの実施形態では、PD-L1結合部分は、表3に開示されるVHまたはVLのアミノ酸配列、表3に開示されるVHまたはVLのアミノ酸配列のCDR、またはそれらと実質的に同一の配列を含む。
実施形態では、抗体分子は、CDR-移植足場ドメインである。実施形態では、足場ドメインは、フィブロネクチンドメイン、例えば、フィブロネクチンタイプIIIドメインに基づく。フィブロネクチンタイプIII(Fn3)ドメインの全体的な折り畳みは、最小の機能的抗体フラグメントである、抗体の重鎖の可変領域の折り畳みと密接に関連する。Fn3の末端には3つのループがあり、BC、DE、及びFGループの位置は、抗体のVHドメインのCDR1、2、及び3の位置にほぼ対応している。Fn3はジスルフィド結合を有さず、したがって、Fn3は、抗体及びそのフラグメントとは異なり、還元条件下で安定している(例えば、WO98/56915、WO01/64942、WO00/34784を参照されたい)。Fn3ドメインは、本明細書に記載の抗原/マーカー/細胞に結合するドメインを選択するために、(例えば、本明細書に記載のCDRまたは超可変ループを使用して)改変され得るか、または変更され得る。
ヘテロ二量体化二重特異性抗体は、2つの結合アームが異なる抗原を認識する天然のIgG構造に基づく。定義された一価(及び同時)の抗原結合を可能にするIgG由来のフォーマットは、重鎖のヘテロ二量化を強制的に行い、軽鎖のミスペアリングを最小限に抑える技術(例えば、共通の軽鎖)と組み合わせて生成される。強制重鎖ヘテロ二量化は、例えば、ノブインホールまたは鎖交換操作ドメイン(SEED)を使用して取得できる。
US5,731,116、US7,476,724、及びRidgway,J.et al.(1996)Prot.Engineering 9(7):617-621に記載されるようなノブインホールは、広く以下を含む:(1)一方または両方の抗体のCH3ドメインを変異させてヘテロ二量体化を促進する、(2)ヘテロ二量体化を促進する条件下で変異抗体を組み合わせる。「ノブ」または「突起」は、典型的には、親抗体の小さなアミノ酸を大きなアミノ酸で置き換える(例えば、T366YまたはT366W)ことによって作製され、「ホール」または「空洞」は、親抗体の大きな残基を小さなアミノ酸で置き換える(例えば、Y407T、T366S、L368A、Y407V)ことによって作製され、これらは、Eu付番システムに基づいて付番されている。
SEEDは、IgG1とIgA間の配列交換に基づいて、優先的にヘテロ二量体化する非同一の鎖を作製する。SEED CH3ドメイン内のヒトIgA及びIgGからの代替配列は、AG及びGAと呼ばれる2つの非対称だが相補的なドメインを生成する。SEED設計は、AG及びGA SEED CH3ドメインのホモ二量体化を嫌う一方で、AG/GAヘテロ二量体の効率的な生成を可能にする。
二重特異性IgGの均質な調製物を生成するために、軽鎖のミスペアリングを回避する必要がある。これを達成する1つの方法は、共通軽鎖原理を使用すること、すなわち、1つの軽鎖を共有しているが、個別の特異性を有する2つの結合因子を組み合わせることである。別の選択肢は、二重特異性抗体の半分のFabのCH1ドメインとCLドメインを交換することにより、非特異的なL鎖のミスペアリングを回避するCrossMab技術である。このようなクロスオーバーバリアントは、結合の特異性と親和性を保持するが、2つのアームが非常に異なるため、L鎖のミスペアリングが防止される。
抗体のN末端またはC末端に付加された追加の結合実体を含む様々なフォーマットを生成できる。一本鎖またはジスルフィドで安定化されたFvまたはFabとのこれらの融合により、各抗原に対して二価の結合特異性を有する四価分子が生成される。scFv及びscFabとIgGの組み合わせにより、3つ以上の異なる抗原を認識できる分子の生成が可能になる。
抗体-Fab融合体は、第1の標的に対する従来の抗体と、抗体重鎖のC末端に融合した第2の標的に対するFabとを含む二重特異性抗体である。通常、抗体とFabは共通の軽鎖を有する。抗体融合体は、(1)標的融合のDNA配列を操作すること、(2)標的DNAを適切な宿主細胞にトランスフェクトして融合タンパク質を発現させることによって生成できる。Coloma,J.et al.(1997)Nature Biotech 15:159に記載されるように、抗体-scFv融合体は、CH3ドメインのC末端とscFvのN末端の間の(Gly)-Serリンカーによって連結できるようである。
抗体-scFv融合体は、従来の抗体と、抗体重鎖のC末端に融合した固有の特異性のscFvとを含む二重特異性抗体である。scFvは、直接またはリンカーペプチドを介して、scFvの重鎖を介してC末端に融合できる。抗体融合体は、(1)標的融合のDNA配列を操作すること、(2)標的DNAを適切な宿主細胞にトランスフェクトして融合タンパク質を発現させることによって生成できる。Coloma,J.et al.(1997)Nature Biotech 15:159に記載されるように、抗体-scFv融合体は、CH3ドメインのC末端とscFvのN末端の間の(Gly)-Serリンカーによって連結できるようである。
関連するフォーマットは、デュアル可変ドメイン免疫グロブリン(DVD)であり、これは、短いリンカー配列によってVドメインのN末端にある第2の特異性の場所のVHドメイン及びVLドメインからなる。
Fc含有実体(ミニ抗体とも呼ばれる)は、scFvを、特異性の異なる抗体の定常重領域ドメイン3のC末端(CH3-scFv)及び/またはヒンジ領域(scFv-hinge-Fc)に融合することで生成できる。IgGのCH3ドメインのC末端に融合したジスルフィド安定化可変領域(ペプチドリンカーを有さない)を有する3価実体も作製できる。
Fc非含有二重特異性体は、一般にFc含有実体よりもサイズが小さいことを特徴とする。このクラスの一般的な二重特異性体には、Fab-scFv2及びFab-scFv分子が含まれる。このクラスには、例えば、BiTE(二重特異性T細胞エンゲージャー)、ダイアボディ、TandAb(四価タンデム抗体)、及びDART(二重親和性リターゲティング分子)も含まれる。BiTEは、柔軟なリンカーペプチドを介して2つのscFvを融合することによって作製される。ダイアボディは、2つの異なる抗体からの2つのVHドメインと2つのVLドメインからなる。VH及びVLドメインのみとの対形成を可能にする短いリンカーペプチドでドメインを接続することにより、別の鎖の相補ドメインとのみ相互作用させることができる。第2の結合因子のVLに連結された第1の結合因子のVHは、第1の抗体のVLに連結された第2の抗体のVHと共発現する。TandAb分子は、分子内対形成を防止する方向に4つの抗体可変H鎖とL鎖からなるタンパク質の機能的二量体化によって生成される。DARTは、ダイアボディと同様の設計概念を適用するジスルフィド結合によって安定化された実体である。
ラムダ軽鎖ポリペプチド及びカッパ軽鎖ポリペプチドを含む多重特異性分子(例えば、多重特異性抗体分子)は、ヘテロ二量体化を可能にするために使用できる。ラムダ軽鎖ポリペプチド及びカッパ軽鎖ポリペプチドを含む二重特異性抗体分子を生成する方法は、2017年9月22日に出願されたPCT/US2017/53053に開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
第1のエピトープに特異的なラムダ軽鎖ポリペプチド1(LLCP1)、
第1のエピトープに特異的な重鎖ポリペプチド1(HCP1)、
第2のエピトープに特異的なカッパ軽鎖ポリペプチド1(KLCP2)、
第2のエピトープに特異的な重鎖リペプチド1(HCP2)。
LLCP1はHCP2よりもHCP1に対して高い親和性を有する、及び/または
KLCP2はHCP1よりもHCP2に対して高い親和性を有する。
HCP1はHCP1の第2の分子よりもHCP2に対して大きい親和性を有する、及び/または
HCP2はHCP2の第2の分子よりもHCP1に対して大きい親和性を有する。
(i)第1の重鎖ポリペプチド(例えば、第1の重鎖可変領域(第1のVH)、第1のCH1、第1の重鎖定常領域(例えば、第1のCH2、第1のCH3、またはその両方)のうちの1つ、2つ、3つまたは全てを含む重鎖ポリペプチド)を提供することと、
(ii)第2の重鎖ポリペプチド(例えば、第2の重鎖可変領域(第2のVH)、第2のCH1、第2の重鎖定常領域(例えば、第2のCH2、第2のCH3、またはその両方)のうちの1つ、2つ、3つまたは全てを含む重鎖ポリペプチド)を提供することと、
(iii)第1の重鎖ポリペプチド(例えば、第1のVH)と優先的に会合するラムダ鎖ポリペプチド(例えば、ラムダ鎖可変領域(VLλ)、ラムダ鎖定常領域(VLλ)、またはその両方)を提供すること、及び
(iv)第2の重鎖ポリペプチド(例えば、第2のVH)と優先的に会合するカッパ鎖ポリペプチド(例えば、ラムダ鎖可変領域(VLκ)、ラムダ鎖定常領域(VLκ)、またはその両方)を提供すること
を、含む。
(i)第1の重鎖ポリペプチド(HCP1)(例えば、第1の重鎖可変領域(第1のVH)、第1のCH1、第1の重鎖定常領域(例えば、第1のCH2、第1のCH3、またはその両方)のうちの1つ、2つ、3つまたは全てを含む重鎖ポリペプチド)(例えばHCP1は第1のエピトープに結合する)、
(ii)第2の重鎖ポリペプチド(HCP2)(例えば、第2の重鎖可変領域(第2のVH)、第2のCH1、第2の重鎖定常領域(例えば、第2のCH2、第2のCH3、またはその両方)のうちの1つ、2つ、3つまたは全てを含む重鎖ポリペプチド)(例えばHCP2は第2のエピトープに結合する)、
(iii)第1の重鎖ポリペプチド(例えば、第1のVH)と優先的に会合するラムダ軽鎖ポリペプチド(LLCP1)(例えば、ラムダ鎖可変領域(VLl)、ラムダ鎖定常領域(VLl)、またはその両方)(例えばLLCP1は第1のエピトープに結合する)、及び
(iv)第2の重鎖ポリペプチド(例えば、第2のVH)と優先的に会合するカッパ軽鎖ポリペプチド(KLCP2)(例えば、ラムダ鎖可変領域(VLκ)、ラムダ鎖定常領域(VLκ)、またはその両方)(例えばKLCP2は第2のエピトープに結合する)
を含む。
一実施形態では、多重特異性分子は単一のポリペプチド鎖ではない。
一態様では、本明細書で提供されるのは、TGF-ベータ阻害剤を含む多重特異性抗体分子である。いくつかの実施形態では、TGF-ベータ阻害剤はTGF-ベータに結合して阻害、例えば、TGF-ベータの活性を低減する。いくつかの実施形態では、TGF-ベータ阻害剤はTGF-ベータ1を阻害する(例えば、その活性を低減する)。いくつかの実施形態では、TGF-ベータ阻害剤はTGF-ベータ2を阻害する(例えば、その活性を低減する)。いくつかの実施形態では、TGF-ベータ阻害剤はTGF-ベータ3を阻害する(例えば、その活性を低減する)。いくつかの実施形態では、TGF-ベータ阻害剤はTGF-ベータ1及びTGF-ベータ3を阻害する(例えば、その活性を低減する)。いくつかの実施形態では、TGF-ベータ阻害剤はTGF-ベータ1、TGF-ベータ2、及びTGF-ベータ3を阻害する(例えば、その活性を低減する)。
本発明はまた、本明細書に記載されるように、抗体分子の重鎖及び軽鎖可変領域及びCDRまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を特徴とする。例えば、本発明は、本明細書に開示される抗体分子の1つ以上から選択される抗体分子の重鎖及び軽鎖可変領域をそれぞれコードする第1及び第2の核酸を特徴とする。核酸は、本明細書の表に記載されているヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の配列(例えば、少なくとも約85%、90%、95%、99%、またはそれ以上同一の配列、または本明細書の表に示されている配列から3、6、15、30、または45以下のヌクレオチドの違いがある配列)を含み得る。
本明細書でさらに提供されるのは、本明細書に記載の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターである。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載の抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。一実施形態では、ベクターは本明細書に記載のヌクレオチド配列を含む。ベクターには、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ、または酵母人工染色体(YAC)が含まれるが、これらに限定されない。
別の態様では、本出願は、本明細書に記載の核酸を含む宿主細胞及びベクターを特徴とする。核酸は、単一のベクター、または同一の宿主細胞もしくは別個の宿主細胞に存在する別個のベクターに存在し得る。宿主細胞は、真核細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、または原核細胞、例えば、E.coliであり得る。例えば、哺乳動物細胞は、培養細胞または細胞株であり得る。例示的な哺乳動物細胞には、リンパ球細胞株(例えば、NSO)、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、COS細胞、卵母細胞、及びトランスジェニック動物からの細胞、例えば、乳腺上皮細胞が含まれる。
本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の多重特異性分子を使用すること、例えば、本明細書に記載の医薬組成物を使用することにより、対象におけるがんを治療することを含む。同様に提供されるのは、対象におけるがんの症状を軽減または改善するための方法、ならびにがんの増殖を阻害する及び/または1つ以上のがん細胞を死滅させるための方法である。実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載のまたは本明細書に記載の医薬組成物を投与された対象における腫瘍のサイズを減少させ、及び/またはがん細胞の数を減少させる。
本明細書に開示される多重特異性分子は、第2の治療剤または処置と組み合わせて使用され得る。
他の実施形態では、多重特異性分子は、低分子量または小分子量の化学療法剤と組み合わせて投与される。例示的な低分子量または低分子量の化学療法剤には、13-シス-レチノイン酸(イソトレチノイン、ACCUTANE(登録商標))、2-CdA(2-クロロデオキシアデノシン、クラドリビン、LEUSTATIN(商標))、5-アザシチジン(アザシチジン、VIDAZA(登録商標))、5-フルオロウラシル(5-FU、フルオロウラシル、ADRUCIL(登録商標))、6-メルカプトプリン(6-MP、メルカプトプリン、PURINETHOL(登録商標))、6-TG(6-チオグアニン、チオグアニン、THIOGUANINE TABLOID(登録商標))、アブラキサン(パクリタキセルタンパク質結合)、アクチノマイシン-D(ダクチノマイシン、COSMEGEN(登録商標))、アリトレチノイン(PANRETIN(登録商標))、オールトランスレチノイン酸(ATRA、トレチノイン、VESANOID(登録商標))、アルトレタミン(ヘキサメチルメラミン、HMM、HEXALEN(登録商標))、アメトプテリン(メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、MTX、TREXALL(商標)、RHEUMATREX(登録商標))、アミフォスチン(ETHYOL(登録商標))、アラビノシルシトシン(Ara-C、シタラビン、CYTOSAR-U(登録商標))、三酸化ヒ素(TRISENOX(登録商標))、アスパラギナーゼ(エルウィニアL-アスパラギナーゼ、L-アスパラギナーゼ、ELSPAR(登録商標)、KIDROLASE(登録商標))、BCNU(カルムスチン、BiCNU(登録商標))、ベンダムスチン(TREANDA(登録商標))、ベクサーオテン(TARGRETIN(登録商標))、ブレオマイシン(BLENOXANE(登録商標))、ブスルファン(BUSULFEX(登録商標)、MYLERAN(登録商標))、カルシウムロイコボリン(シトロボラム因子、ホリニン酸、ロイコボリン)、カンプトテシン-11(CPT-11、イリノテカン、CAMPTOSAR(登録商標))、カペシタビン(XELODA(登録商標))、カルボプラチン(PARAPLATIN(登録商標))、カルムスチンウェーハ(カルムスチンインプラントプロライフプロスパン20、GLIADEL(登録商標)ウェーハ)、CCI-779(テムシロリムス、TORISEL(登録商標))、CCNU(ロムスチン、CeeNU)、CDDP(シスプラチン、PLATINOL(登録商標)、PLATINOL-AQ(登録商標))、クロラムブシル(ロイケラン)、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標)、NEOSAR(登録商標))、ダカルバジン(DIC、DTIC、イミダゾールカルボキサミド、DTIC-DOME(登録商標))、ダウノマイシン(ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ルビドマイシン(セルビジン(登録商標))、デシタビン(DACOGEN(登録商標))、デクスラゾキサン(ZINECARD(登録商標))、DHAD(ミトキサントロン、NOVANTRONE(登録商標))、ドセタキセル(TAXOTERE(登録商標))、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標)、RUBEX(登録商標))、エピルビシン(ELLENCE(商標))、エストラムスチン(EMCYT(登録商標))、エトポシド(VP-16、リン酸エトポシド、TOPOSAR(登録商標)、VEPESID(登録録商標)、ETOPOPHOS(登録商標))、フロクスウリジン(FUDR(登録商標))、フルダラビン(FLUDARA(登録商標))、フルオロウラシル(クリーム)(CARAC(商標)、EFUDEX(登録商標)、FLUOROPLEX(登録商標))、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標))、ヒドロキシ尿素(HYDREA(登録商標)、DROXIA(商標)、MYLOCEL(商標))、イダルビシン(IDAMYCIN(登録商標))、イフォスファミド(IFEX(登録商標))、イクサベピロン(IXEMPRA(商標))、LCR(ロイロクリスチン、ビンクリスチン、VCR、ONCOVIN(登録商標)、VINCASAR PFS(登録商標))、L-PAM(L-サルコリシン、メルファラン、フェニルアラニンマスタード、ALKERAN(登録商標))、メクロレタミン(塩酸メクロレタミン、ムスチン、窒素マスタード、MUSTARGEN(登録商標))、メスナ(MESNEX(商標))、マイトマイシン(マイトマイシン-C、MTC、MUTAMYCIN(登録商標))、ネララビン(ARRANON(登録商標))、オキサリプラチン(ELOXATIN(商標))、パクリタキセル(TAXOL(登録商標)、ONXAL(商標))、ペガスパルガーゼ(PEG-L-アスパラギナーゼ、ONCOSPAR(登録商標))、PEMETREXED(ALIMTA(登録商標))、ペントスタチン(NIPENT(登録商標))、プロカルバジン(MATULANE(登録商標))、ストレプトゾシン(ZANOSAR(登録商標))、テモゾロミド(TEMODAR(登録商標))、テニポシド(VM-26、VUMON(登録商標))、TESPA(チオホスホアミド、チオテパ、TSPA、THIOPLEX(登録商標))、トポテカン(HYCAMTIN(登録商標))、ビンブラスチン(硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン、VLB、ALKABAN-AQ(登録商標)、VELBAN(登録商標))、ビノレルビン(酒石酸ビノレルビン、NAVELBINE(登録商標))、及びボリノスタット(ZOLINZA(登録商標))が含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に記載の方法は、多重特異性分子と組み合わせた免疫チェックポイント阻害剤の使用を含む。この方法は、in vivoの治療プロトコールで使用することができる。
1.プラスミドの構築
タンパク質配列をコードするDNAは、Cricetulus griseusでの発現用に最適化され、合成され、ゲートウェイクローニングを使用してpcDNA3.4-TOPO(Life Technologies A14697)にクローニングされた。全てのコンストラクトはIgカッパリーダー配列を含んだ。(ATGGAAACCGACACACTGCTGCTGTGGGTGCTGCTCTTGTGGGTGCCAGGATCTACAGGA(配列番号115)、配列番号METDTLLLWVLLLWVPGSTG(配列番号116))。使用した核酸配列を表5に示す。
プラスミドは、Expi293細胞(Life Technologies A14527)またはExpiCHO細胞(Life Technologies A29127)に共トランスフェクションされた。トランスフェクションは、1:1のノブとホールの重鎖の比率、及び3:2の軽鎖と重鎖の比率の多重特異性コンストラクトに対して、1mgの総DNAを使用して実行された。ビオチン化が必要な場合は、多重特異性コンストラクトDNAに加えて、1リットルあたり250μgのBirAを添加した。Expi293細胞へのトランスフェクションは、25,000Daの直鎖状ポリエチレンイミン(PEI、Polysciences Inc 23966)を、総DNAと3:1の比率で使用して実行した。DNAとPEIをそれぞれ50mLのOptiMem(Life Technologies 31985088)培地に加え、滅菌ろ過した。DNAとPEIを10分間混合し、1.8~2.8×106細胞/mL細胞密度、少なくとも95%の生存率のExpi293細胞に添加した。ExpiCHOトランスフェクションは、製造者の取扱説明書に従って実施した。Expi293細胞は加湿インキュベーター内で、トランスフェクション後5~7日間、37℃、8%CO2で増殖し、ExpiCHO細胞は、14日間、32℃、5%CO2で増殖した。細胞を4500×gでの遠心分離によりペレット化し、上清を0.2μmメンブレンで濾過した。プロテインA樹脂(GE 17-1279-03)を濾過した上清に加え、室温で1~3時間インキュベートした。樹脂をカラムに充填し、3×10カラム容量のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、Life Technologies 14190-144)で洗浄した。結合したタンパク質は、20mMのクエン酸塩、100mMのNaCl、pH2.9でカラムから溶出した。必要な場合、タンパク質は、リガンド親和性及び/またはサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、DPBSの泳動用緩衝液を含むSuperdex 200カラムでさらに精製した。
1.プラスミドの構築
タンパク質配列をコードするDNAは、Cricetulus griseusでの発現用に最適化され、合成され、ゲートウェイクローニングを使用してpcDNA3.4-TOPO(Life Technologies A14697)にクローニングされた。全てのコンストラクトはIgカッパリーダー配列METDTLLLWVLLLWVPGSTG(配列番号116)を含んだ。
プラスミドは、Expi293細胞(Life Technologies A14527)またはExpiCHO細胞(Life Technologies A29127)に共トランスフェクションされた。トランスフェクションは、1:1のノブとホールの重鎖の比率、及び3:2の軽鎖と重鎖の比率の多重特異性コンストラクトに対して、1mgの総DNAを使用して実行された。ビオチン化が必要な場合は、多重特異性コンストラクトDNAに加えて、1リットルあたり250μgのBirAを添加した。Expi293細胞へのトランスフェクションは、25,000Daの直鎖状ポリエチレンイミン(PEI、Polysciences Inc 23966)を、総DNAと3:1の比率で使用して実行した。DNAとPEIをそれぞれ50mLのOptiMem(Life Technologies 31985088)培地に加え、滅菌ろ過した。DNAとPEIを10分間混合し、1.8~2.8×106細胞/mL細胞密度、少なくとも95%の生存率のExpi293細胞に添加した。ExpiCHOトランスフェクションは、製造者の取扱説明書に従って実施した。Expi293細胞は加湿インキュベーター内で、トランスフェクション後5~7日間、37℃、8%CO2で増殖し、ExpiCHO細胞は、14日間、32℃、5%CO2で増殖した。細胞を4500×gでの遠心分離によりペレット化し、上清を0.2μmメンブレンで濾過した。プロテインA樹脂(GE 17-1279-03)を濾過した上清に加え、室温で1~3時間インキュベートした。樹脂をカラムに充填し、3×10カラム容量のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、Life Technologies 14190-144)で洗浄した。結合したタンパク質は、20mMのクエン酸塩、100mMのNaCl、pH2.9でカラムから溶出した。必要な場合、タンパク質は、リガンド親和性及び/またはサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、DPBSの泳動用緩衝液を含むSuperdex 200カラムでさらに精製した。
この試験では、TGFβシグナル伝達を阻害する能力について、3つのTGFβトラップコンストラクトを調べる。第1のコンストラクトである、図7に示す「単一TGFβ Fab-トラップ」は、2つの鎖を含み、第1の鎖は、N末端からC末端に向けて、第1のTGFBR2 ECD、第1のリンカー、及び重鎖定常領域1(CH1)を含み、第2の鎖は、N末端からC末端に向けて、第2のTGFBR2 ECD、第2のリンカー、及び軽鎖定常領域(CL)を含む。このコンストラクトは標的化ドメインを含まない。第2のコンストラクトである、図7に示される「抗PDL1×TGFβトラップ」は、その2つのFc領域のC末端で、TGFBR2 ECDホモ二量体に融合された抗PDL1抗体を含む。第3のコンストラクトである、図7に示される「抗CCR2×抗CSF1R×TGFβトラップ」は、その2つのFc領域のC末端で、TGFBR2 ECDホモ二量体に融合された抗CCR2×抗CSF1R二重特異性抗体を含む。さらに、第4の構築物である図7に示される「抗CCR2×抗CSF1R」は、TGFβトラップのない抗CCR2×抗CSF1R二重特異性抗体であり、陰性対照として使用した。
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、あたかも各個々の刊行物または特許が特定的かつ個別に参照により組み込まれることが示されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識し、または日常的な実験のみを使用して確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
本願は以下の発明を包含する。
[項目1] 単離された多重特異性分子、例えば、二重特異性または三重特異性の分子であって、
(i)TGF-ベータ阻害剤と、
(ii)抗CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)または抗CCR2結合部分(例えば、抗CCR2抗体分子)と、
(iii)腫瘍標的化部分(例えば、腫瘍標的化抗体分子)とを含む、
前記多重特異性分子。
[項目2] 前記TGF-ベータ阻害剤が、
(i)TGF-ベータ1、
(ii)TGF-ベータ2、または
(iii)TGF-ベータ3、
のうちの1つ、2つ、または全ての活性を低減し、
任意で、前記TGF-ベータ阻害剤が、
(a)TGF-ベータ1及びTGF-ベータ3、または
(b)TGF-ベータ1、TGF-ベータ2、及びTGF-ベータ3(例えば、図7に関して実施例3に記載される方法を用いて測定されるとき)
の活性を低減する、項目1に記載の多重特異性分子。
[項目3] 前記TGF-ベータ阻害剤が、TGF-ベータ受容体ポリペプチド(例えば、TGF-ベータ受容体の細胞外ドメイン、または、その機能的バリアント)を含む、項目1または2に記載の多重特異性分子。
[項目4] 前記TGF-ベータ阻害剤が、
(i)TGFBR1ポリペプチド(例えば、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上のTGFBR1ポリペプチド)、
(ii)TGFBR2ポリペプチド(例えば、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上のTGFBR2ポリペプチド)、または
(iii)TGFBR3ポリペプチド(例えば、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上のTGFBR3ポリペプチド)、
のうちの1つ、2つ、または全てを含む、項目1~3のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目5] 前記TGF-ベータ阻害剤がTGFBR1ポリペプチドを含み、任意で前記TGF-ベータ阻害剤が、
(i)TGFBR1の細胞外ドメイン、または、それに実質的に同一である配列(例えば、それに少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、
(ii)配列番号95、96、97、120、121、もしくは122の細胞外ドメイン、または、それと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、または
(iii)配列番号104もしくは105のアミノ酸配列、または、それと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、
を含む、項目1~4のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目6] 前記TGF-ベータ阻害剤がTGFBR2ポリペプチドを含み、任意で前記TGF-ベータ阻害剤が、
(i)TGFBR2の細胞外ドメイン、または、それに実質的に同一である配列(例えば、それに少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、
(ii)配列番号98、99、123、もしくは124の細胞外ドメイン、または、それと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、または
(iii)配列番号100、101、102、及び103からなる群から選択されるアミノ酸配列、または、それと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、
を含む、項目1~5のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目7] 前記TGF-ベータ阻害剤がTGFBR3ポリペプチドを含み、任意で前記TGF-ベータ阻害剤が、
(i)TGFBR3の細胞外ドメイン、または、それに実質的に同一である配列(例えば、それに少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、
(ii)配列番号106、107、125、もしくは126の細胞外ドメイン、または、それと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、または
(iii)配列番号108のアミノ酸配列、または、それと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、を含む、項目1~6のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目8] 前記TGF-ベータ阻害剤が、ホモ二量体を形成する2つのTGF-ベータ受容体ポリペプチドを含み、任意で前記TGF-ベータ阻害剤が、
(i)ホモ二量体を形成する2つのTGFBR1ポリペプチド、
(ii)ホモ二量体を形成する2つのTGFBR2ポリペプチド、または
(iii)ホモ二量体を形成する2つのTGFBR3ポリペプチド、
を含む、項目1~7のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目9] 前記TGF-ベータ阻害剤が、ヘテロ二量体を形成する2つのTGF-ベータ受容体ポリペプチドを含み、任意で前記TGF-ベータ阻害剤が、
(i)ヘテロ二量体化を形成するTGFBR1ポリペプチドとTGFBR2ポリペプチド、
(ii)ヘテロ二量体化を形成するTGFBR1ポリペプチドとTGFBR3ポリペプチド、または
(iii)ヘテロ二量体化を形成するTGFBR2ポリペプチドとTGFBR3ポリペプチド、
を含む、項目1~8のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目10] 前記TGF-ベータ阻害剤が、第1のTGF-ベータ受容体ポリペプチド及び第2のTGF-ベータ受容体ポリペプチドを含む、項目1~9のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目11] 前記多重特異性分子が、第1のFc領域(例えば、第1のCH1-Fc領域)及び第2のFc領域(例えば、第2のCH1-Fc領域)を含み、任意で、
(i)前記第1のTGF-ベータ受容体ポリペプチドが、例えば、リンカーを介して、前記第1のFc領域(例えば、第1のCH1-Fc領域)例えば、前記第1のFc領域(例えば、第1のCH1-Fc領域)のC末端に連結され、
(ii)前記第2のTGF-ベータ受容体ポリペプチドが、例えば、リンカーを介して、前記第2のFc領域(例えば、第2のCH1-Fc領域)例えば、前記第2のFc領域(例えば、第2のCH1-Fc領域)のC末端に連結され、
任意で、前記第1のTGF-ベータ受容体ポリペプチドと前記第2のTGF-ベータ受容体ポリペプチドがホモ二量体またはヘテロ二量体、例えば、ホモ二量体を形成し、任意
で、前記第1または第2のTGF-ベータ受容体ポリペプチドが、TGFBR1、TGFBR2、またはTGFBR3の細胞外ドメイン、例えば、TGFBR2の細胞外ドメインを含み、
任意で、前記多重特異性分子が図6Aまたは6Bの構成を有する、
項目10に記載の多重特異性分子。
[項目12] 前記多重特異性分子が、
(i)配列番号192のアミノ酸配列及び配列番号193のアミノ酸配列、
(ii)配列番号192のアミノ酸配列及び配列番号195のアミノ酸配列、
(iii)配列番号194のアミノ酸配列及び配列番号193のアミノ酸配列、または
(iv)配列番号194のアミノ酸配列及び配列番号195のアミノ酸配列、
を含む、項目11に記載の多重特異性分子。
[項目13] 前記多重特異性分子が重鎖定常領域1(CH1)及び軽鎖定常領域(CL)を含み、任意で、
(i)前記第1のTGF-ベータ受容体ポリペプチドが、例えば、リンカーを介して、前記CH1、例えば、前記CH1のN末端に連結され、
(ii)前記第2のTGF-ベータ受容体ポリペプチドが、例えば、リンカーを介して、前記CL、例えば前記CLのN末端に連結され、
任意で、前記第1のTGF-ベータ受容体ポリペプチドと前記第2のTGF-ベータ受容体ポリペプチドがホモ二量体またはヘテロ二量体、例えば、ホモ二量体を形成し、任意で、前記第1または第2のTGF-ベータ受容体ポリペプチドが、TGFBR1、TGFBR2、またはTGFBR3の細胞外ドメイン、例えば、TGFBR2の細胞外ドメインを含み、
任意で、前記多重特異性分子が図6Cまたは6Dの構成を有する、
項目10に記載の多重特異性分子。
[項目14] 前記多重特異性分子が、
(i)配列番号196のアミノ酸配列及び配列番号198のアミノ酸配列、
(ii)配列番号196のアミノ酸配列及び配列番号199のアミノ酸配列、
(iii)配列番号197のアミノ酸配列及び配列番号198のアミノ酸配列、または
(iv)配列番号197のアミノ酸配列及び配列番号199のアミノ酸配列、
を含む、項目13に記載の多重特異性分子。
[項目15] 抗CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)を含む、項目1~14のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目16] 抗CCR2結合部分(例えば、抗CCR2抗体分子)を含む、項目1~15のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目17] 前記腫瘍標的化部分(例えば、腫瘍標的化抗体分子)が、PD-L1、メソセリン、CD47、ガングロシド2(GD2)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PMSA)、前立腺特異的抗原(PSA)、癌胎児抗原(CEA)、Ronキナーゼ、c-Met、未熟ラミニン受容体、TAG-72、BING-4、カルシウム依存性塩素チャネル2、サイクリン-B1、9D7、Ep-CAM、EphA3、Her2/neu、テロメラーゼ、SAP-1、サバイビン、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A/MART-1、Gp100/pmel17、チロシナーゼ、TRP-1/-2、MC1R、β-カテニン、BRCA1/2、CDK4、CML66、フィブロネクチン、p53、Ras、TGF-Β受容体、AFP、ETA、MAGE、MUC-1、CA-125、BAGE、GAGE、NY-ESO-1、β-カテニン、CDK4、CDC27、CD47、αアクチニン-4、TRP1/gp75、TRP2、gp100、Melan-A/MART1、ガングリオシド、WT1、EphA3、上皮増殖因子受容体(EGFR)、CD20、MART-2、MART-1、MUC1、MUC2、MUM1、MUM2、MUM3、NA88-1、NPM、OA1、OGT、RCC、RUI1、RUI2、SAGE、TRG、TRP1、TSTA、葉酸受容体アルファ、L1-CAM、CAIX、EGFRvIII、gpA33、GD3、GM2、VEGFR、インテグリン(インテグリンアルファVベータ3、インテグリンアルファ5ベータ1)、炭水化物(Le)、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、またはRANKLに結合する、項目1~16のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目18] 前記抗CSF1R抗体分子、抗CCR2抗体分子、または腫瘍標的化抗体分子が、独立して、完全抗体(例えば、少なくとも1つ、好ましくは2つの完全重鎖、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの完全軽鎖を含む抗体)、または抗原結合フラグメント(例えば、Fab、F(ab’) 2 、Fv、scFv、単一ドメイン抗体、もしくはダイアボディ(dAb))である、項目1~17のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目19] 前記抗CSF1R抗体分子、抗CCR2抗体分子、または腫瘍標的化抗体分子が、IgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4、またはそれらのフラグメントから選択される重鎖定常領域を含む、項目1~18のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目20] 前記抗CSF1R抗体分子、抗CCR2抗体分子、または腫瘍標的化抗体分子が、カッパもしくはラムダの軽鎖定常領域、またはそれらのフラグメントから選択される軽鎖定常領域を含む、項目1~19のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目21] 前記抗CSF1R抗体分子または抗CCR2抗体分子が、カッパ軽鎖定常領域またはそのフラグメントを含み、前記腫瘍標的化抗体分子が、ラムダ軽鎖定常領域またはそのフラグメントを含む、項目1~20のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目22] 前記抗CSF1R抗体分子または抗CCR2抗体分子が、ラムダ軽鎖定常領域またはそのフラグメントを含み、前記腫瘍標的化抗体分子が、カッパ軽鎖定常領域またはそのフラグメントを含む、項目1~20のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目23] 前記抗CSF1R抗体分子または抗CCR2抗体分子と前記腫瘍標的化抗体分子が、共通の軽鎖可変領域を有する、項目1~20のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目24] IgG1、IgG2、及びIgG4の重鎖定常領域、より具体的には、ヒトIgG1、IgG2、またはIgG4の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域(例えば、Fc領域)をさらに含む、項目1~23のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目25] 前記重鎖定常領域(例えば、Fc領域)が、抗CSF1R抗体分子、抗CCR2抗体分子、腫瘍標的化抗体分子に結合、例えば共有結合している、項目24に記載の多重特異性分子。
[項目26] 前記重鎖定常領域(例えば、Fc領域)が、天然に存在する重鎖定常領域と比べて、Fc受容体結合、抗体のグリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの1つ以上を増加または減少させる1つ以上の変異を含む、項目24または25に記載の多重特異性分子。
[項目27] 前記抗CSF1R抗体分子または抗CCR2抗体分子が、第1の重鎖定常領域(例えば、第1のFc領域)を含み、前記腫瘍標的化抗体分子が第2の重鎖定常領域(例えば、第2のFc領域)を含み、前記第1の重鎖定常領域が、天然に存在する重鎖定常領域と比べて、前記第1の重鎖定常領域と前記第2の重鎖定常領域のヘテロ二量体化を増加させる1つ以上の変異を含み、及び/または前記第2の重鎖定常領域が、天然に存在する重鎖定常領域と比べて、前記第2の重鎖定常領域と前記第1の重鎖定常領域のヘテロ二量体化を増加させる1つ以上の変異を含む、項目1~26のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目28] 前記第1及び前記第2の重鎖定常領域(例えば、第1及び第2のFc領域)が、対形成した空洞-突起(「ノブインホール」)、静電相互作用、または鎖交換のうちの1つ以上を含み、それにより、ヘテロ多量体:ホモ多量体を、天然に存在する重鎖定常領域と比べて、より大きな比率で形成する、項目27に記載の多重特異性分子。
[項目29] 前記第1及び/または第2の重鎖定常領域(例えば、第1及び/または第2のFc領域、例えば、第1及び/または第2のIgG1 Fc領域)が、Eu付番システムに基づいて付番される、347、349、350、351、366、368、370、392、394、395、397、398、399、405、407、または409のうちの1つ以上から選択される位置でアミノ酸置換を含む、項目27または28に記載の多重特異性分子。
[項目30] 前記第1及び/または第2の重鎖定常領域(例えば、第1及び/または第2のFc領域、例えば、第1及び/または第2のIgG1 Fc領域)が、T366S、L368A、Y407V、もしくはY349C(例えば、空洞もしくはホールに対応する)、またはT366WもしくはS354C(例えば、突起もしくはノブに対応する)、あるいはそれらの組み合わせ(付番はEu付番システムに基づく)から選択されるアミノ酸置換を含む、項目27~29のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目31] リンカーをさらに含み、任意で、前記リンカーが、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、ペプチドリンカー、フレキシブルリンカー、リジッドリンカー、ヘリカルリンカー、または非ヘリカルリンカーから選択され、任意で、前記リンカーが、ペプチドリンカーであり、任意で、前記ペプチドリンカーが、Gly及びSerを含む、項目1~30のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目32] 単離された多重特異性分子であって、
(i)CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)と、
(ii)PD-L1結合部分(例えば、抗PD-L1抗体分子)と、
(iii)TGF-ベータ阻害剤と、
を含む、前記多重特異性分子。
[項目33] 前記CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)、及び、前記PD-L1結合部分(例えば、抗PD-L1抗体分子)が、独立して、完全抗体(例えば、少なくとも1つ、好ましくは2つの完全重鎖、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの完全軽鎖を含む抗体)、または抗原結合フラグメント(例えば、Fab、F(ab’) 2 、Fv、scFv、単一ドメイン抗体、もしくはダイアボディ(dAb))である、項目32に記載の多重特異性分子。
[項目34] 前記CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)、及び/または、前記PD-L1結合部分(例えば、抗PD-L1抗体分子)が、カッパもしくはラムダの軽鎖定常領域、またはそれらのフラグメントから選択される軽鎖定常領域を含む、項目32または33に記載の多重特異性分子。
[項目35] (i)前記CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)が、カッパ軽鎖定常領域もしくはそのフラグメントを含み、前記PD-L1結合部分(例えば、抗PD-L1抗体分子)が、ラムダ軽鎖定常領域もしくはそのフラグメントを含むか、または
(ii)前記CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)が、ラムダ軽鎖定常領域もしくはそのフラグメントを含み、前記PD-L1結合部分(例えば、抗PD-L1抗体分子)が、カッパ軽鎖定常領域もしくはそのフラグメントを含む、
項目32~34のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目36] 前記CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)と前記PD-L1結合部分(例えば、抗PD-L1抗体分子)が、共通の軽鎖可変領域を有する、項目32~35のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目37] 前記CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)、及び/または、前記PD-L1結合部分(例えば、抗PD-L1抗体分子)が、IgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4から選択される重鎖定常領域(例えば、CH1領域及びFc領域)、またはそれらのフラグメントを含む、項目32~36のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目38] 前記重鎖定常領域(例えば、Fc領域)が、天然に存在する重鎖定常領域と比べて、Fc受容体結合、抗体のグリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの1つ以上を増加または減少させる1つ以上の変異を含む、項目37に記載の多重特異性分子。
[項目39] 前記CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)が第1の重鎖定常領域(例えば、第1のFc領域)を含み、前記PD-L1結合部分(抗PD-L1抗体分子)が第2の重鎖定常領域(例えば、第2のFc領域)を含み、前記第1の重鎖定常領域が、天然に存在する重鎖定常領域と比べて、前記第1の重鎖定常領域と前記第2の重鎖定常領域のヘテロ二量体化を増加させる1つ以上の変異を含み、及び/または前記第2の重鎖定常領域が、天然に存在する重鎖定常領域と比べて、前記第2の重鎖定常領域と前記第1の重鎖定常領域のヘテロ二量体化を増加させる1つ以上の変異を含む、項目32~38のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目40] 前記第1及び前記第2の重鎖定常領域(例えば、第1及び第2のFc領域)が、対形成した空洞-突起(「ノブインホール」)、静電相互作用、または鎖交換のうちの1つ以上を含み、それにより、ヘテロ多量体:ホモ多量体を、天然に存在する重鎖定常領域と比べて、より大きな比率で形成する、項目39に記載の多重特異性分子。
[項目41] 前記第1及び/または前記第2の重鎖定常領域(例えば、第1及び/または第2のFc領域、例えば、第1及び/または第2のIgG1 Fc領域)が、Eu付番システムに基づいて付番される、347、349、350、351、366、368、370、392、394、395、397、398、399、405、407、または409のうちの1つ以上から選択される位置でアミノ酸置換を含む、項目39または40に記載の多重特異性分子。
[項目42] 前記第1及び/または前記第2の重鎖定常領域(例えば、第1及び/または第2のFc領域、例えば、第1及び/または第2のIgG1 Fc領域)が、T366S、L368A、Y407V、もしくはY349C(例えば、空洞もしくはホールに対応する)、またはT366WもしくはS354C(例えば、突起もしくはノブに対応する)、あるいはそれらの組み合わせ(付番はEu付番システムに基づく)から選択されるアミノ酸置換を含む、項目39~41のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目43] 前記TGF-ベータ阻害剤が、
(i)TGF-ベータ1、
(ii)TGF-ベータ2、または
(iii)TGF-ベータ3、
のうちの1つ、2つ、または全ての活性を低減し、
任意で、前記TGF-ベータ阻害剤が、
(a)TGF-ベータ1及びTGF-ベータ3、または
(b)TGF-ベータ1、TGF-ベータ2、及びTGF-ベータ3
の活性を低減する、項目32~42のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目44] (i)前記TGF-ベータ阻害剤が、例えば、リンカーを介して前記CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)または前記PD-L1結合部分(例えば、抗PD-L1抗体分子)に連結されているか、または
(ii)前記多重特異性分子が、第1のTGF-ベータ阻害剤及び第2のTGF-ベータ阻害剤を含み、前記第1のTGF-ベータ阻害剤が、例えば、リンカーを介して前記CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)に連結され、前記第2のTGF-ベータ阻害剤が、例えば、リンカーを介して前記PD-L1結合部分(例えば、抗PD-L1抗体分子)に連結されている、
項目32~43のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目45] (i)前記CSF1R結合部分(例えば、抗CSF1R抗体分子)が第1の重鎖ポリペプチド(例えば、第1の重鎖可変領域及び第1の重鎖定常領域(例えば、第1のFc領域)を含む第1の重鎖ポリペプチド)ならびに第1の軽鎖ポリペプチド(例えば、第1の軽鎖可変領域及び第1の軽鎖定常領域を含む第1の軽鎖ポリペプチド)を含み、
(ii)前記PD-L1結合部分(例えば、抗PD-L1抗体分子)が第2の重鎖ポリペプチド(例えば、第2の重鎖可変領域及び第2の重鎖定常領域(例えば、第2のFc領域)を含む第2の重鎖ポリペプチド)ならびに第2の軽鎖ポリペプチド(例えば、第2の軽鎖可変領域及び第2の軽鎖定常領域を含む第2の軽鎖ポリペプチド)を含み、
(a)前記TGF-ベータ阻害剤が、例えば、リンカーを介して前記第1の重鎖ポリペプチド(例えば、前記第1の重鎖ポリペプチドのFc領域、例えば、前記第1の重鎖ポリペプチドのFc領域のC末端)、または前記第2の重鎖ポリペプチド(例えば、前記第2の重鎖ポリペプチドのFc領域、例えば、前記第2の重鎖ポリペプチドのFc領域のC末端)に連結されるか、
(b)前記多重特異性分子が、第1のTGF-ベータ阻害剤及び第2のTGF-ベータ阻害剤を含み、前記第1のTGF-ベータ阻害剤が、例えば、リンカーを介して前記第1の重鎖ポリペプチド(例えば、前記第1の重鎖ポリペプチドのFc領域、例えば、前記第1の重鎖ポリペプチドのFc領域のC末端)に連結され、前記第2のTGF-ベータ阻害剤が、例えば、リンカーを介して前記第2の重鎖ポリペプチド(例えば、前記第2の重鎖ポリペプチドのFc領域、例えば、前記第2の重鎖ポリペプチドのFc領域のC末端)に連結されるか、
(c)前記TGF-ベータ阻害剤が、例えば、リンカーを介して前記第1の軽鎖ポリペプチド(例えば、前記第1の軽鎖ポリペプチドの定常領域、例えば、前記第1の軽鎖ポリペプチドの定常領域のC末端)、または前記第2の軽鎖ポリペプチド(例えば、前記第2の軽鎖ポリペプチドの定常領域、例えば、前記第2の軽鎖ポリペプチドの定常領域のC末端)に連結されるか、または
(d)前記多重特異性分子が、第1のTGF-ベータ阻害剤及び第2のTGF-ベータ阻害剤を含み、前記第1のTGF-ベータ阻害剤が、例えば、リンカーを介して前記第1の軽鎖ポリペプチド(例えば、前記第1の軽鎖ポリペプチドの定常領域、例えば、前記第1の軽鎖ポリペプチドの定常領域のC末端)に連結され、前記第2のTGF-ベータ阻害
剤が、例えば、リンカーを介して前記第2の軽鎖ポリペプチド(例えば、前記第2の軽鎖ポリペプチドの定常領域、例えば、前記第2の軽鎖ポリペプチドの定常領域のC末端)に連結されている、
項目32~44のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目46] (i)第1のVL及び第1のCLを含む前記CSF1R結合部分の第1の部分を含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第1のVH、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3を含む前記CSF1R結合部分の第2の部分と、任意で(2)第1のTGF-ベータ阻害剤とを含む第2のポリペプチド、
(iii)(1)第2のVH、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3を含む前記PD-L1結合部分の第1の部分と、任意で(2)第2のTGF-ベータ阻害剤とを含む第3のポリペプチド、
(iv)第2のVL及び第2のCLを含む前記PD-L1結合部分の第2の部分を含む第4のポリペプチド、
を含み、前記多重特異性分子が、前記第1のTGF-ベータ阻害剤または前記第2のTGF-ベータ阻害剤のうちの少なくとも1つを含み、任意で、前記第1及び前記第2のTGF-ベータ阻害剤は、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する、
項目32~45のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目47] (i)第1のVL及び第1のCLを含む前記CSF1R結合部分の第1の部分を含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第1のVH、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3を含む前記CSF1R結合部分の第2の部分と、任意で(2)第2のVH及び第2のVLを含むPD-L1結合部分(例えば、scFv)とを含む第2のポリペプチド、
(iii)第1のTGF-ベータ阻害剤、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3を含む第3のポリペプチド、
(iv)第2のTGF-ベータ阻害剤及び第2のCLを含む第4のポリペプチド、
を含み、任意で、前記第1及び前記第2のTGF-ベータ阻害剤が、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する、
項目32~45のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目48] (i)第1のVL及び第1のCLを含む前記PD-L1結合部分の第1の部分を含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第1のVH、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3を含む前記PD-L1結合部分の第2の部分と、任意で(2)第2のVH及び第2のVLを含むCSF1R結合部分(例えば、scFv)とを含む第2のポリペプチド、
(iii)第1のTGF-ベータ阻害剤、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3を含む第3のポリペプチド、
(iv)第2のTGF-ベータ阻害剤及び第2のCLを含む第4のポリペプチド、
を含み、任意で、前記第1及び前記第2のTGF-ベータ阻害剤が、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する、
項目32~45のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目49] (i)第1のTGF-ベータ阻害剤及び第1のCLを含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第2のTGF-ベータ阻害剤、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3と、(2)第1のVH及び第1のVLを含む前記PD-L1結合部分(例えば、第1のscFv)とを含む第2のポリペプチド、
(iii)(1)第3のTGF-ベータ阻害剤、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3と、(2)第2のVH及び第2のVLを含む前記CSF1R結合部分(例えば
、第2のscFv)とを含む第3のポリペプチド、
(iv)第4のTGF-ベータ阻害剤及び第2のCLを含む第4のポリペプチド、
を含み、任意で、前記第1及び前記第2のTGF-ベータ阻害剤が、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成し、及び/または前記第3及び前記第4の第3のTGF-ベータ阻害剤が、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する、
項目32~45のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目50] (i)(1)第1のTGF-ベータ阻害剤、第1のCH2、及び第1のCH3と、(2)第1のVH及び第1のVLを含む前記PD-L1結合部分(例えば、第1のscFv)とを含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第2のTGF-ベータ阻害剤、第2のCH2、及び第2のCH3と、(2)第2のVH及び第2のVLを含む前記CSF1R結合部分(例えば、第2のscFv)とを含む第2のポリペプチド、
を含む、項目32~45のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目51] 前記TGF-ベータ阻害剤、または前記第1、第2、第3、もしくは第4のTGF-ベータ阻害剤が、TGF-ベータ受容体ポリペプチド(例えば、TGF-ベータ受容体の細胞外ドメイン、もしくは、その機能的バリアント)を含む、項目32~50のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目52] 前記TGF-ベータ阻害剤、または前記第1、第2、第3、もしくは第4のTGF-ベータ阻害剤が、
(i)TGFBR1ポリペプチド(例えば、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上のTGFBR1ポリペプチド)、
(ii)TGFBR2ポリペプチド(例えば、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上のTGFBR2ポリペプチド)、または
(iii)TGFBR3ポリペプチド(例えば、1つ、2つ、3つ、またはそれ以上のTGFBR3ポリペプチド)、
のうちの1つ、2つ、または全てを含む、項目32~51のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目53] 前記TGF-ベータ阻害剤、または前記第1、第2、第3、もしくは第4のTGF-ベータ阻害剤が、TGFBR1ポリペプチドを含み、例えば、前記TGF-ベータ阻害剤が、
(i)TGFBR1の細胞外ドメイン、または、それに実質的に同一である配列(例えば、それに少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、
(ii)配列番号95、96、97、120、121、もしくは122の細胞外ドメイン、または、それと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、または
(iii)配列番号104もしくは105のアミノ酸配列、または、それと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、
を含む、項目32~52のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目54] 前記TGF-ベータ阻害剤、または前記第1、第2、第3、もしくは第4のTGF-ベータ阻害剤が、TGFBR2ポリペプチドを含み、例えば、前記TGF-ベータ阻害剤が、
(i)TGFBR2の細胞外ドメイン、または、それに実質的に同一である配列(例えば、それに少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、
(ii)配列番号98、99、123、もしくは124の細胞外ドメイン、または、そ
れと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、または
(iii)配列番号100、101、102、及び103からなる群から選択されるアミノ酸配列、または、それと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、
を含む、項目32~53のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目55] 前記TGF-ベータ阻害剤、または前記第1、第2、第3、もしくは第4のTGF-ベータ阻害剤が、TGFBR3ポリペプチドを含み、例えば、前記TGF-ベータ阻害剤が、
(i)TGFBR3の細胞外ドメイン、または、それに実質的に同一である配列(例えば、それに少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、
(ii)配列番号106、107、125、もしくは126の細胞外ドメイン、または、それと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、または
(iii)配列番号108のアミノ酸配列、または、それと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%同一である配列)、を含む、項目32~54のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目56] 第1、第2、第3、及び第4の非隣接ポリペプチドを含み、前記第1、第2、第3、及び第4の非隣接ポリペプチドが、
それぞれ配列番号176、138、185、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号176、138、186、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号176、138、187、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号176、138、188、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号176、138、189、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号176、138、190、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号177、150、185、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号177、150、186、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号177、150、187、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号177、150、188、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号177、150、189、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号177、150、190、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号178、152、185、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号178、152、186、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号178、152、187、及び147、もしくはそれと実質的に同一
(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号178、152、188、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号178、152、189、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号178、152、190、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号179、138、185、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号179、138、186、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号179、138、187、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号179、138、188、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号179、138、189、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号179、138、190、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号180、150、185、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号180、150、186、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号180、150、187、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号180、150、188、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号180、150、189、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号180、150、190、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号181、152、185、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号181、152、186、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号181、152、187、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号181、152、188、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号181、152、189、及び147、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号181、152、190、及び148、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号145、147、140、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号153、147、140、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号154、147、140、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号146、148、140、及び161、もしくはそれと実質的に同一
(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号155、148、140、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号156、148、140、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号145、147、140、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号153、147、140、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号154、147、140、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号146、148、140、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号155、148、140、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号156、148、140、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号145、147、162、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号153、147、162、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号154、147、162、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号146、148、162、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号155、148、162、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号156、148、162、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号145、147、162、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号153、147、162、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号154、147、162、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号146、148、162、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号155、148、162、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号156、148、162、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号137、138、140、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号139、138、140、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号149、150、140、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号151、152、140、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号137、138、140、及び141、もしくはそれと実質的に同一
(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号139、138、140、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号149、150、140、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号151、152、140、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号137、138、162、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号139、138、162、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号149、150、162、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号151、152、162、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号137、138、162、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号139、138、162、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号149、150、162、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号151、152、162、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号166、161、172、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号167、161、172、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号168、161、172、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号166、161、173、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号167、161、173、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号168、161、173、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号169、141、174、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号170、141、174、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号171、141、174、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号169、141、175、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号170、141、175、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号171、141、175、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号166、161、174、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号167、161、174、及び141、もしくはそれと実質的に同一
(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号168、161、174、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号166、161、175、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号167、161、175、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号168、161、175、及び141、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号166、141、174、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号167、141、174、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号168、141、174、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号166、141、175、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号167、141、175、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
または、それぞれ配列番号168、141、175、及び161、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
のアミノ酸配列を含む、項目32~55のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目57] 第1及び第2の非隣接ポリペプチドを含み、前記第1及び前記第2の非隣接ポリペプチドが、
それぞれ配列番号142及び143、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号142及び144、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号157及び143、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号157及び144、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号158及び143、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号158及び144、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号163及び143、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号163及び144、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号164及び143、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号164及び144、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
それぞれ配列番号165及び143、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
またはそれぞれ配列番号165及び144、もしくはそれと実質的に同一(例えば、それと85%~99%同一)な配列、
のアミノ酸配列を含む、項目32~55のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
[項目58] 項目1~57のいずれか1項に記載の多重特異性分子をコードする単離された核酸分子。
[項目59] 項目58に記載の核酸分子を含むベクター、例えば発現ベクター。
[項目60] 項目58に記載の核酸分子、または項目59に記載のベクターを含む細胞、例えば宿主細胞。
[項目61] 項目1~57のいずれか1項に記載の多重特異性分子を作製、例えば生成する方法であって、適切な条件下、例えば、遺伝子発現及び/またはヘテロ二量体化に適した条件下で、項目60に記載の細胞、例えば宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
[項目62] 項目1~57のいずれか一項に記載の多重特異性分子と、医薬的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と、を含む、医薬組成物。
[項目63] 対象においてがんを治療する方法であって、項目1~57のいずれか1項に記載の多重特異性分子を、それを必要とする前記対象に投与することを含み、前記多重特異性分子が、前記がんを治療するのに有効な量で投与される、前記方法。
[項目64] 前記がんが固形腫瘍がんまたは転移性病変であり、任意で前記固形腫瘍がんが、膵臓癌(例えば、膵臓腺癌)、乳癌、結腸直腸癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌もしくは非小細胞肺癌)、皮膚癌(例えば、黒色腫)、卵巣癌、肝臓癌、または脳癌(例えば、神経膠腫)のうちの1つ以上である、項目63に記載の方法。
[項目65] 前記がんが血液癌または転移性病変であり、任意で前記血液癌が、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫、または急性リンパ性白血病のうちの1つ以上である、項目63に記載の方法。
[項目66] 第2の治療的処置を投与することをさらに含む、項目63~65のいずれか1項に記載の方法。
[項目67] 前記第2の治療的処置が治療剤(例えが、化学療法剤、生物学的薬剤、ホルモン療法)、放射線、または外科手術を含む、項目66に記載の方法。
[項目68] 前記治療剤がチェックポイント阻害剤である、項目67に記載の方法。
[項目69] 前記チェックポイント阻害剤が、抗CTLA4抗体、抗PD1抗体(例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはピジリズマブ)、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗TIM3抗体、抗LAG3抗体、抗CD160抗体、抗2B4抗体、抗CD80抗体、抗CD86抗体、抗B7-H3(CD276)抗体、抗B7-H4(VTCN1)抗体、抗HVEM(TNFRSF14またはCD270)抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗MHCクラスI抗体、抗MHCクラスII抗体、抗GAL9抗体、抗VISTA抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗LAIR1抗体、及び抗A2aR抗体からなる群から選択される、項目68に記載の方法。
Claims (28)
- 多重特異性分子であって、
(i) TGF-β(トランスフォーミング増殖因子β)阻害剤、
(ii) 抗CSF1R(コロニー刺激因子1受容体)抗体分子もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗CCR2(C-Cケモカイン受容体タイプ2)抗体分子もしくはその抗原結合フラグメント、及び
(iii) (i)及び(ii)とは異なる腫瘍標的化抗体分子またはその抗原結合フラグメント、
を含み、前記TGF-β阻害剤は、TGF-β1の活性、TGF-β2の活性、TGF-β3の活性、またはそれらの組合せを低減するのに有効である、前記多重特異性分子。 - 前記TGF-β阻害剤が、TGFBR1(TGF-β受容体1)ポリペプチド、TGFBR2(TGF-β受容体2)ポリペプチド、TGFBR3(TGF-β受容体3)ポリペプチド、またはそれらの組合せから成る群より選択されるTGF-β受容体ポリペプチドを含み、
前記TGFBR1ポリペプチドが:
(i)TGFBR1の細胞外ドメインと少なくとも90%同一である配列;
(ii)TGFBR1の細胞外ドメイン;
(iii)配列番号95、96、97、120、121、もしくは122の細胞外ドメインと少なくとも90%同一である配列;
(iv)配列番号95、96、97、120、121、もしくは122の細胞外ドメイン;
(v)配列番号104もしくは105と少なくとも90%同一である配列;または
(vi)配列番号104もしくは105の配列、
を含み、
前記TGFBR2ポリペプチドが:
(i)TGFBR2の細胞外ドメインと少なくとも90%同一である配列;
(ii)TGFBR2の細胞外ドメイン;
(iii)配列番号98、99、123、もしくは124の細胞外ドメインと少なくとも90%同一である配列;
(iv)配列番号98、99、123、もしくは124の細胞外ドメイン;
(v)配列番号100、101、102、もしくは103と少なくとも90%同一である配列;または
(vi)配列番号100、101、102、もしくは103の配列、
を含み、そして
前記TGFBR3ポリペプチドが:
(i)TGFBR3の細胞外ドメインと少なくとも90%同一である配列;
(ii)TGFBR3の細胞外ドメイン;
(iii)配列番号106、107、125、もしくは126の細胞外ドメインと少なくとも90%同一である配列;
(iv)配列番号106、107、125、もしくは126の細胞外ドメイン;
(v)配列番号108と少なくとも90%同一である配列;または
(vi)配列番号108の配列、
を含む、
請求項1に記載の多重特異性分子。 - 前記TGF-β阻害剤が、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する2つのTGF-β受容体ポリペプチドを含み、
ホモ二量体は、前記2つのTGF-β受容体ポリペプチドが:
(i)ホモ二量体を形成する2つのTGFBR1ポリペプチド;
(ii)ホモ二量体を形成する2つのTGFBR2ポリペプチド;もしくは
(iii)ホモ二量体を形成する2つのTGFBR3ポリペプチド、
であり、
ヘテロ二量体は、前記2つのTGF-β受容体ポリペプチドが:
(i)ヘテロ二量体を形成するTGFBR1ポリペプチド及びTGFBR2ポリペプチド;
(ii)ヘテロ二量体を形成するTGFBR1ポリペプチド及びTGFBR3ポリペプチド;もしくは
(iii)ヘテロ二量体を形成するTGFBR2ポリペプチド及びTGFBR3ポリペプチド、
である、
請求項1または2に記載の多重特異性分子。 - 前記TGF-β阻害剤が、第1のTGF-β受容体ポリペプチド及び第2のTGF-β受容体ポリペプチドを含み、
前記多重特異性分子が:
(a)第1の重鎖定常領域1(CH1)-Fc領域及び第2のCH1-Fc領域、ここで:
(i)前記第1のTGF-β受容体ポリペプチドが、前記第1のCH1-Fc領域に連結され、そして
(ii)前記第2のTGF-β受容体ポリペプチドが、前記第2のCH1-Fc領域に連結される、または
(b)CH1及び軽鎖定常領域(CL)、ここで:
(i)前記第1のTGF-β受容体ポリペプチドが前記CH1に連結され、そして
(ii)前記第2のTGF-β受容体ポリペプチドが前記CLに連結される、
を含み、前記第1のTGF-β受容体ポリペプチド及び前記第2のTGF-β受容体ポリペプチドがホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する、請求項1~3のいずれか1項に記載多重特異性分子。 - (a)
(i)配列番号192のアミノ酸配列及び配列番号193のアミノ酸配列、
(ii)配列番号192のアミノ酸配列及び配列番号195のアミノ酸配列、
(iii)配列番号194のアミノ酸配列及び配列番号193のアミノ酸配列、もしくは
(iv)配列番号194のアミノ酸配列及び配列番号195のアミノ酸配列;または
(b)
(i)配列番号196のアミノ酸配列及び配列番号198のアミノ酸配列、
(ii)配列番号196のアミノ酸配列及び配列番号199のアミノ酸配列、
(iii)配列番号197のアミノ酸配列及び配列番号198のアミノ酸配列、もしくは
(iv)配列番号197のアミノ酸配列及び配列番号199のアミノ酸配列、
を含む、請求項4に記載の多重特異性分子。 - 前記抗CSF1R抗体分子またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
- 前記抗CCR2抗体分子またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
- 前記腫瘍標的化抗体分子またはその抗原結合フラグメントが、PD-L1、メソセリン、CD47、ガングロシド2(GD2)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PMSA)、前立腺特異的抗原(PSA)、癌胎児抗原(CEA)、Ronキナーゼ、c-Met、未熟ラミニン受容体、TAG-72、BING-4、カルシウム依存性塩素チャネル2、サイクリン-B1、9D7、Ep-CAM、EphA3、Her2/neu、テロメラーゼ、SAP-1、サバイビン、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A/MART-1、Gp100/pmel17、チロシナーゼ、MC1R、β-カテニン、BRCA1/2、CDK4、CML66、フィブロネクチン、p53、Ras、TGF-β受容体、AFP、ETA、MAGE、CA-125、BAGE、GAGE、β-カテニン、CDC27、αアクチニン-4、TRP1/gp75、TRP2、ガングリオシド、WT1、上皮増殖因子受容体(EGFR)、CD20、MART-2、MUC1、MUC2、MUM1、MUM2、MUM3、NA88-1、NPM、OA1、OGT、RCC、RUI1、RUI2、SAGE、TRG、TSTA、葉酸受容体α、L1-CAM、CAIX、EGFRvIII、gpA33、GD3、GM2、VEGFR、インテグリンαVβ3、インテグリンα5β1、炭水化物(Le)、IGF1R、TRAILR1、TRAILR2、またはRANKLに結合する、請求項1~7のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
- 前記抗原結合フラグメントが、Fab、F(ab’)2、Fv、scFv、単一ドメイン抗体、またはダイアボディ(dAb)を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の多重特異性分子。
- 前記抗CSF1R抗体分子もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗CCR2抗体分子もしくはその抗原結合フラグメントが、κ軽鎖定常領域またはそのフラグメントを含み、前記腫瘍標的化抗体分子またはその抗原結合フラグメントが、λ軽鎖定常領域またはそのフラグメントを含み;
前記抗CSF1R抗体分子もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗CCR2抗体分子もしくはその抗原結合フラグメントが、λ軽鎖定常領域またはそのフラグメントを含み、前記腫瘍標的化抗体分子またはその抗原結合フラグメントが、κ軽鎖定常領域またはそのフラグメントを含み;
前記抗CSF1R抗体分子もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗CCR2抗体分子もしくはその抗原結合フラグメント、及び前記腫瘍標的化抗体分子またはその抗原結合フラグメントが、λ軽鎖定常領域またはそのフラグメントを含み;あるいは
前記抗CSF1R抗体分子もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗CCR2抗体分子もしくはその抗原結合フラグメント、及び前記腫瘍標的化抗体分子またはその抗原結合フラグメントが、κ軽鎖定常領域またはそのフラグメントを含む、
請求項1~9のいずれか1項に記載の多重特異性分子。 - 前記抗CSF1R抗体分子もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗CCR2抗体分子もしくはその抗原結合フラグメント、及び/または前記腫瘍標的化抗体分子またはその抗原結合フラグメントが、IgG1の重鎖定常領域、IgG2の重鎖定常領域、IgG3の重鎖定常領域、及びIgG4の重鎖定常領域から成る群より選択される重鎖定常領域を含み、そして
前記重鎖定常領域が、前記抗CSF1R抗体分子もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗CCR2抗体分子もしくはその抗原結合フラグメント、及び/または前記腫瘍標的化抗体分子またはその抗原結合フラグメントに連結される、
請求項1~10のいずれか1項に記載の多重特異性分子。 - 前記抗CSF1R抗体分子もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗CCR2抗体分子もしくはその抗原結合フラグメントが、第1の重鎖定常領域を含み、前記腫瘍標的化抗体分子またはその抗原結合フラグメントが、第2の重鎖定常領域を含み、
前記第1の重鎖定常領域及び前記第2の重鎖定常領域が、対形成した空洞-突起(「ノブインホール」)、静電相互作用、または鎖交換のうちの1つ以上を含み、それにより、ヘテロ多量体:ホモ多量体を、天然に存在する重鎖定常領域と比べて、より大きな比率で形成する、
請求項1~11のいずれか1項に記載の多重特異性分子。 - 前記第1の重鎖定常領域及び/または前記第2の重鎖定常領域が、Eu付番システムに基づいて付番される、347、349、350、351、366、368、370、392、394、395、397、398、399、405、407、または409のうちの1つ以上から選択される位置でアミノ酸置換を含む、請求項12に記載の多重特異性分子。
- 前記第1の重鎖定常領域及び/または前記第2の重鎖定常領域が、T366S、L368A、Y407V、及びY349Cから成る群より選択されるアミノ酸置換、T366W及びS354Cから成る群より選択されるアミノ酸置換、またはそれらの組合せ(付番はEu付番システムに基づく)を含む、請求項12または13に記載の多重特異性分子。
- (i)TGF-β阻害剤、
(ii)抗CSF1R抗体分子またはその抗原結合フラグメント、及び
(iii)抗PD-L1抗体分子またはその抗原結合フラグメントである腫瘍標的化抗体分子またはその抗原結合フラグメント
を含む、請求項1~14のいずれか1項に記載の多重特異性分子。 - (a)
(i)前記TGF-β阻害剤が、抗CSF1R抗体分子もしくはその抗原結合フラグメントまたは前記抗PD-L1抗体分子もしくはその抗原結合フラグメントに連結されるか;または
(ii)前記多重特異性分子が、第1のTGF-β阻害剤及び第2TGF-β阻害剤を含み、前記第1のTGF-β阻害剤が、前記抗CSF1R抗体分子またはその抗原結合フラグメント連結され、前記第2のTGF-β阻害剤が、抗PD-L1抗体分子またはその抗原結合フラグメントに連結される;あるいは
(b)
(1)前記抗CSF1R抗体分子またはその抗原結合フラグメントが、第1の重鎖可変領域及び第1の重鎖定常領域を含む第1の重鎖ポリペプチド、並びに第1の軽鎖可変領域及び第1の軽鎖定常領域を含む第1の軽鎖ポリペプチドを含み、及び/または
(2)前記抗PD-L1抗体分子またはその抗原結合フラグメントが、第2の重鎖可変領域及び第2の重鎖定常領域を含む第2の重鎖ポリペプチド、並びに第2の軽鎖可変領域及び第2の軽鎖定常領域を含む第2の軽鎖ポリペプチドを含み、
ここで:
(i)前記TGF-β阻害剤が、前記第1の重鎖ポリペプチドまたは前記第2の重鎖ポリペプチドに連結される、
(ii)前記多重特異性分子が、第1のTGF-β阻害剤及び第2のTGF-β阻害剤を含み、前記第1のTGF-β阻害剤が、前記第1の重鎖ポリペプチドに連結され、前記第2のTGF-β阻害剤が、前記第2の重鎖ポリペプチドに連結される、
(iii)前記TGF-β阻害剤が、前記第1の軽鎖ポリペプチドまたは前記第2の軽鎖ポリペプチドに連結される、または
(iv)前記多重特異性分子が、第1のTGF-β阻害剤及び第2のTGF-β阻害剤を含み、前記第1のTGF-β阻害剤が、前記第1の軽鎖ポリペプチドに連結され、前記第2のTGF-β阻害剤が、前記第2の軽鎖ポリペプチドに連結される、
請求項15に記載の多重特異性分子。 - (a)
(i)第1のVL及び第1のCLを含む前記抗CSF1R抗体分子またはその抗原結合フラグメントの第1の部分を含む第1のポリペプチド、
(ii)第1のVH、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3を含む前記抗CSF1R抗体分子またはその抗原結合フラグメントの第2の部分、ならびに第1のTGF-β阻害剤を含む第2のポリペプチド、
(iii)第2のVH、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3を含む前記抗PD-L1抗体分子またはその抗原結合フラグメントの第1の部分、ならびに第2のTGF-β阻害剤を含む第3のポリペプチド、そして
(iv)第2のVL及び第2のCLを含む前記PD-L1抗体分子またはその抗原結合フラグメントの第2の部分を含む第4のポリペプチド、
を含み、前記第1のTGF-β阻害剤及び前記第2のTGF-β阻害剤が、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成するか;
(b)
(i)第1のVL及び第1のCLを含む前記抗CSF1R抗体分子またはその抗原結合フラグメントの第1の部分を含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第1のVH、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3を含む前記抗CSF1R抗体分子またはその抗原結合フラグメントの第2の部分、ならびに(2)第2のVH及び第2のVLを含むscFvを含む前記抗PD-L1抗体分子またはその抗原結合フラグメント、を含む第2のポリペプチド、
(iii)第1のTGF-β阻害剤、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3を含む第3のポリペプチド、そして
(iv)第2のTGF-β阻害剤及び第2のCLを含む第4のポリペプチド、
を含み、前記第1及び前記第2のTGF-β阻害剤が、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成するか;
(c)
(i)第1のVL及び第1のCLを含む前記抗PD-L1抗体分子またはその抗原結合フラグメントの第1の部分を含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第1のVH、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3を含む前記抗PD-L1抗体分子またはその抗原結合フラグメントの第2の部分、ならびに(2)第2のVH及び第2のVLを含むscFvを含む前記抗CSF1R抗体分子またはその抗原結合フラグメントを含む第2のポリペプチド、
(iii)第1のTGF-β阻害剤、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3を含む第3のポリペプチド、そして
(iv)第2のTGF-β阻害剤及び第2のCLを含む第4のポリペプチド、
を含み、前記第1及び前記第2のTGF-β阻害剤が、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成するか;
(d)
(i)第1TGF-β阻害剤及び第1のCLを含む第1のポリペプチド、
(ii)(1)第2のTGF-β阻害剤、第1のCH1、第1のCH2、及び第1のCH3、ならびに(2)第1のVH及び第1のVLを含む第1のscFvを含む前記抗PD-L1抗体分子またはその抗原結合フラグメントを含む第2のポリペプチド、
(iii)(1)第3のTGF-β阻害剤、第2のCH1、第2のCH2、及び第2のCH3、ならびに(2)第2のVH及び第2のVLを含む第2のscFvを含むt前記抗CSF1R抗体分子またはその抗原結合フラグメントを含む第3のポリペプチド、そして
(iv)第4のTGF-β阻害剤及び第2のCLを含む第4のポリペプチド、
を含み、前記第1のTGF-β阻害剤及び前記第2のTGF-β阻害剤が、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成し、及び/または前記第3のTGF-β阻害剤及び前記第4のTGF-β阻害剤が、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成するか;あるいは
(e)
(i)(1)第1のTGF-β阻害剤、第1のCH2、及び第1のCH3、ならびに(2)第1のVH及び第1のVLを含む第1のscFvを含む前記抗PD-L1抗体分子またはその抗原結合フラグメントを含む第1のポリペプチド、そして
(ii)(1)第2のTGF-β阻害剤、第2のCH2、及び第2のCH3、ならびに(2)第2のVH及び第2のVLを含む第2のcFvを含む前記CSF1R抗体分子またはその抗原結合フラグメントを含む第2のポリペプチド、
を含む、
請求項15または16に記載の多重特異性分子。 - 前記第1のTGF-β受容体ポリペプチドを前記第1のCH1-Fc領域に連結するリンカー、
前記第2のTGF-β受容体ポリペプチドを前記第2のCH1-Fc領域に連結するリンカー、
前記第1のTGF-β受容体ポリペプチドを前記CH1に連結するリンカー、
前記第2のTGF-β受容体ポリペプチドを前記CLに連結するリンカー、
前記TGF-β阻害剤を前記抗CSF1R抗体分子またはその抗原結合フラグメントに連結するリンカー、
前記第1のTGF-β阻害剤を前記抗CSF1R抗体分子またはその抗原結合フラグメントに連結するリンカー、
前記第2のTGF-β阻害剤を前記抗PD-L1抗体分子またはその抗原結合フラグメントに連結するリンカー、
前記TGF-β阻害剤を前記第1の重鎖ポリペプチドまたは前記第2の重鎖ポリペプチドに連結するリンカー、
前記第1のTGF-β阻害剤を前記第1の重鎖ポリペプチドに連結するリンカー、
前記第2のTGF-β阻害剤を前記第2の重鎖ポリペプチドに連結するリンカー、
前記TGF-β阻害剤を前記第1の軽鎖ポリペプチドまたは前記第2の軽鎖ポリペプチドに連結するリンカー、
前記第1のTGF-β阻害剤を前記第1の軽鎖ポリペプチドに連結するリンカー、及び/または
前記第2のTGF-阻害剤を前記第2の軽鎖ポリペプチドに連結するリンカー、
をさらに含み、前記リンカーが、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、ペプチドリンカー、フレキシブルリンカー、リジッドリンカー、ヘリカルリンカー、及び非ヘリカルリンカーから成る群より選択される、請求項1~17のいずれか1項に記載に多重特異性分子。 - 第1のポリペプチド、第2のポリペプチド、第3のポリペプチド、及び第4のポリペプチドを含み、
前記第1のポリペプチド、第2のポリペプチド、第3のポリペプチド、第4のポリペプチドが非隣接であり、そして
前記第1のポリペプチド、第2のポリペプチド、第3のポリペプチド、及び第4のポリペプチドが:
それぞれ配列番号176、138、185、及び147;
それぞれ配列番号176、138、186、及び148;
それぞれ配列番号176、138、187、及び147;
それぞれ配列番号176、138、188、及び148;
それぞれ配列番号176、138、189、及び147;
それぞれ配列番号176、138、190、及び148;
それぞれ配列番号177、150、185、及び147;
それぞれ配列番号177、150、186、及び148;
それぞれ配列番号177、150、187、及び147;
それぞれ配列番号177、150、188、及び148;
それぞれ配列番号177、150、189、及び147;
それぞれ配列番号177、150、190、及び148;
それぞれ配列番号178、152、185、及び147;
それぞれ配列番号178、152、186、及び148;
それぞれ配列番号178、152、187、及び147;
それぞれ配列番号178、152、188、及び148;
それぞれ配列番号178、152、189、及び147;
それぞれ配列番号178、152、190、及び147;
それぞれ配列番号179、138、185、及び147;
それぞれ配列番号179、138、186、及び148;
それぞれ配列番号179、138、187、及び148;
それぞれ配列番号179、138、188、及び148;
それぞれ配列番号179、138、189、及び147;
それぞれ配列番号179、138、190、及び148;
それぞれ配列番号180、150、185、及び147;
それぞれ配列番号180、150、186、及び148;
それぞれ配列番号180、150、187、及び147;
それぞれ配列番号180、150、188、及び148;
それぞれ配列番号180、150、189、及び147;
それぞれ配列番号180、150、190、及び148;
それぞれ配列番号181、152、185、及び147;
それぞれ配列番号181、152、186、及び148;
それぞれ配列番号181、152、187、及び147;
それぞれ配列番号181、152、188、及び148;
それぞれ配列番号181、152、189、及び147;
それぞれ配列番号181、152、190、及び148;
それぞれ配列番号145、147、140、及び161;
それぞれ配列番号153、147、140、及び161;
それぞれ配列番号154、147、140、及び161;
それぞれ配列番号146、148、140、及び161;
それぞれ配列番号155、148、140、及び161;
それぞれ配列番号156、148、140、及び161;
それぞれ配列番号145、147、140、及び141;
それぞれ配列番号153、147、140、及び141;
それぞれ配列番号154、147、140、及び141;
それぞれ配列番号146、148、140、及び141;
それぞれ配列番号155、148、140、及び141;
それぞれ配列番号156、148、140、及び141;
それぞれ配列番号145、147、162、及び161;
それぞれ配列番号153、147、162、及び161;
それぞれ配列番号154、147、162、及び161;
それぞれ配列番号146、148、162、及び161;
それぞれ配列番号155、148、162、及び161;
それぞれ配列番号156、148、162、及び161;
それぞれ配列番号145、147、162、及び141;
それぞれ配列番号153、147、162、及び141;
それぞれ配列番号154、147、162、及び141;
それぞれ配列番号146、148、162、及び141;
それぞれ配列番号155、148、162、及び141;
それぞれ配列番号156、148、162、及び141;
それぞれ配列番号137、138、140、及び161;
それぞれ配列番号139、138、140、及び161;
それぞれ配列番号149、150、140、及び161;
それぞれ配列番号151、152、140、及び161;
それぞれ配列番号137、138、140、及び141;
それぞれ配列番号139、138、140、及び141;
それぞれ配列番号149、150、140、及び141;
それぞれ配列番号151、152、140、及び141;
それぞれ配列番号137、138、162、及び161;
それぞれ配列番号139、138、162、及び161;
それぞれ配列番号149、150、162、及び161;
それぞれ配列番号151、152、162、及び161;
それぞれ配列番号137、138、162、及び141;
それぞれ配列番号139、138、162、及び141;
それぞれ配列番号149、150、162、及び141;
それぞれ配列番号151、152、162、及び141;
それぞれ配列番号166、161、172、及び161;
それぞれ配列番号167、161、172、及び161;
それぞれ配列番号168、161、172、及び161;
それぞれ配列番号166、161、173、及び161;
それぞれ配列番号167、161、173、及び161;
それぞれ配列番号168、161、173、及び161;
それぞれ配列番号169、141、174、及び141;
それぞれ配列番号170、141、174、及び141;
それぞれ配列番号171、141、174、及び141;
それぞれ配列番号169、141、175、及び141;
それぞれ配列番号170、141、175、及び141;
それぞれ配列番号171、141、175、及び141;
それぞれ配列番号166、161、174、及び141;
それぞれ配列番号167、161、174、及び141;
それぞれ配列番号168、161、174、及び141;
それぞれ配列番号166、161、175、及び141;
それぞれ配列番号167、161、175、及び141;
それぞれ配列番号168、161、175、及び141;
それぞれ配列番号166、141、174、及び161;
それぞれ配列番号167、141、174、及び161;
それぞれ配列番号168、141、174、及び161;
それぞれ配列番号166、141、175、及び161;
それぞれ配列番号167、141、175、及び161;または
それぞれ配列番号168、141、175、及び161、
と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1~18のいずれか1項に記載の多重特異性分子。 - 第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含み、
前記第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドが非隣接であり、そして
前記第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドが:
それぞれ配列番号142及び143;
それぞれ配列番号142及び144;
それぞれ配列番号157及び143;
それぞれ配列番号157及び144;
それぞれ配列番号158及び143;
それぞれ配列番号158及び144;
それぞれ配列番号163及び143;
それぞれ配列番号163及び144;
それぞれ配列番号164及び143;
それぞれ配列番号164及び144;
それぞれ配列番号165及び143;または
それぞれ配列番号165及び144、
と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1~18のいずれか1項に記載の多重特異性分子。 - 請求項1~20のいずれか1項に記載の多重特異性分子をコードする配列を含む、組換えポリヌクレオチド。
- 請求項21に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
- 請求項1~20のいずれか1項に記載の多重特異性分子を作製する方法であって、遺伝子発現及び/またはヘテロ二量体化に適した条件下で、請求項22に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
- 請求項1~20のいずれか1項に記載の多重特異性分子と、医薬的に許容される担体、賦形剤、または安定剤とを含む、医薬品。
- それを必要とする対象においてがんを治療する方法に使用するための、請求項1~20のいずれか1項に記載の多重特異性分子を含む、医薬組成物。
- 前記がんが、固形腫瘍がんもしくは転移性病変、または血液がんもしくは転移性病変であり、
前記固形腫瘍がんが、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、皮膚癌、卵巣癌、肝臓癌、または脳癌のうちの1つ以上であり;そして
前記血液がんが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫、または急性リンパ性白血病のうちの1つ以上である、
請求項25に記載の医薬組成物。 - 第2の治療剤をさらに含む、請求項25または26に記載の医薬組成物。
- 前記治療剤が、抗CTLA4抗体、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗TIM3抗体、抗LAG3抗体、抗CD160抗体、抗2B4抗体、抗CD80抗体、抗CD86抗体、抗B7-H3(CD276)抗体、抗B7-H4(VTCN1)抗体、抗HVEM(TNFRSF14またはCD270)抗体、抗BTFA抗体、抗KIR抗体、抗MHCクラスI抗体、抗MHCクラスII抗体、抗GAF9抗体、抗VISTA抗体、抗BTFA抗体、抗TIGIT抗体、抗FAIR1抗体、及び抗A2aR抗体から成る群より選択されるチェックポイント阻害剤である、請求項27に記載の医薬組成物。
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