PT752248E - Aplicacao terapeutica de anticorpos quimericos e marcados radioactivamente contra antigenios de diferenciacao restrita de linfocitos b humanos para o tratamento do linfoma de celulas b - Google Patents

Aplicacao terapeutica de anticorpos quimericos e marcados radioactivamente contra antigenios de diferenciacao restrita de linfocitos b humanos para o tratamento do linfoma de celulas b Download PDF

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William H Rastetter
John E Leonard
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Roland A Newman
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Description

DESCRIÇÃO "APLICAÇÃO TERAPÊUTICA DE ANTICORPOS QUIMÉRICOS E MARCADOS RADIOACTIVAMENTE, CONTRA ANTIGÉNIOS DE DIFERENCIAÇÃO RESTRITA DE LINFÓCITOS B HUMANOS, PARA O TRATAMENTO DO LINFOMA DE CÉLULAS B"
Uma porção da descrição deste documento de patente contém material que está sujeito à protecção de direitos de autor. O detentor do direito de autor não se opõe à reprodução por ninguém do documento de patente ou descrições da patente, uma vez que esta pode ser encontrada nos ficheiros ou registos de patente do Gabinete de Patentes e Marcas Registadas, mas reserva-se todos e quaisquer direitos de autor. 0 presente pedido é um pedido divisional da patente europeia número 0669836. A presente invenção refere-se à produção de uma preparação combinada para a utilização separada ou sequencial no tratamento de linfomas de célula B num paciente. O sistema imune dos vertebrados (por exemplo primatas, que incluem humanos, simios, macacos, etc) consiste de um número de orgãos e tipos de células que evoluiram no sentido de reconhecer de forma precisa e especifica microorganismos estranhos ("antigénios"), que invadem o hospedeiro vertebrado; se ligam especificamente a estes microorganismos estranhos; e eliminam/destroem estes microorganismos estranhos. Os linfócitos, entre outros, são críticos para o sistema imune. Os linfócitos são produzidos no timo, baço e medula óssea (adulto) e representam cerca de 30% dos glóbulos brancos totais presentes no sistema circulatório de humanos (adultos). 1
Existem duas sub-populações principais de linfócitos: as células T e as células B. As células T são responsáveis pela imunidade mediada por células, enquanto que as células B são responsáveis pela produção de anticorpos (imunidade humoral). No entanto, as células T e B podem ser consideradas como interdependentes - numa resposta imunitária típica, as células T são activadas quando o receptor da célula T se liga a fragmentos de um antigénio que estão ligados às glicoproteínas do complexo principal de histocompatibilidade ("MHC"), na superfície de uma célula que apresenta antigénios; esta activação origina a libertação de mediadores biológicos ("interleucinas") que, na sua essência, estimulam as células B a diferenciar e produzir anticorpos ("imunoglobulinas") contra o antigénio.
Cada célula B no hospedeiro expressa um anticorpo diferente na sua superfície - assim, uma célula B irá expressar um anticorpo específico para um antigénio, enquanto que outra célula B irá expressar um anticorpo específico para um antigénio diferente. Deste modo, as células B são bastante diversificadas, sendo esta diversidade crítica para o sistema imunitário. Nos humanos, cada célula B pode produzir um número enorme de moléculas de anticorpo (ie cerca de 107 a 108) . Esta produção de anticorpos cessa muitas vezes tipicamente (ou decresce substancialmente), quando o antigénio estranho foi neutralizado. Ocasionalmente, no entanto, a proliferação de uma célula B particular permanecerá, sem diminuir; esta proliferação pode resultar num cancro, designado por "linfoma de células B".
As células T e B compreendem ambas proteínas de superfície celular que podem ser utilizadas como "marcadores" para a diferenciação e identificação. Um destes marcadores de células B humanas é o antigénio de diferenciação restrita de linfócito B humano, Bp35, designado por "CD20". 0 CD20 é expresso durante o desenvolvimento inicial de células pré-B e permanece até à diferenciação das células plasmáticas. Especificamente, p Li ^ a molécula de CD20 pode regular um passo no processo de activação necessário para a iniciação do ciclo celular e diferenciação e é geralmente expressa a níveis muito elevados em células B neoplásicas ("tumor"). O CD20, por definição, está presente tanto em células B "normais", como em células B malignas, i.e., as células B cuja proliferação não diminuída pode conduzir a um linfoma de células B. Assi, o antigénio de superfície CD20 tem o potencial de servir como candidato para o "direccionamento" para linfomas de célula B.
No essencial, este direccionamento pode ser generalizado como se segue: os anticorpos específicos para o antigénio de superfície CD20 de células B são, e.g. injectados num paciente. Estes anticorpos CD20 ligam-se especificamente ao antigénio de superfície celular CD20, quer (ostensivamente) de células B normais, quer malignas; o anticorpo anti-CD20 ligado ao antigénio de superfície CD20 pode conduzir à destruição e deplecção de células B neoplásicas. Para além disso, os agentes químicos ou marcadores radioactivos com o potencial para destruir o tumor podem ser conjugados com o anticorpo anti-CD20, de modo que o agente é especificamente "fornecido" a, e.g. as células B neoplásicas. Independentemente da aproximação, um objectivo principal é destruir o tumor; a aproximação específica pode ser determinada pelo anticorpo anti-CD20 particular utilizado e, assim, as aproximações disponíveis para direccionamento do antigénio CD20 podem variar consideravelmente.
Por exemplo, foram referidas tentativas deste direccionamento do antigénio de superfície CD20. Foi referido que o anticorpo monoclonal 1F5 de murídeo (ratinho) (um anticorpo anti-CD20) foi administrado por infusão intravenosa contínua a pacientes com linfoma de células B. Foi referido que seriam necessários níveis extremamente elevados (> 2 gramas) de 1F5 para depletar as células de tumor circulantes e os resultados foram descritos como sendo "transientes". Press et al., "Monoclonal antibody 1F5 (anti-CD20) Serotherapy of 3
Human B-Cell Lymphomas" Blood 69/2:584-591 (1987). Um problema potencial com esta aproximação é o de que os anticorpos monoclonais não-humanos (e.g. anticorpos monoclonais de murideo) tipicamente não possuem uma funcionalidade efectora humana, i.e. não são capazes de, inter alia, mediar a lise dependente de complemento ou lisar as células alvo humanas através da toxicidade celular dependente de anticorpos, ou fagocitose mediada por receptor Fc. Para além disso, os anticorpos monoclonais não-humanos podem ser reconhecidos pelo hospedeiro humano como uma proteína estranha; assim, as injecções repetidas destes anticorpos estranhos poderão conduzir à indução de uma resposta imunitária que conduz a reacções de hipersensibilidade prejudiciais. Para os anticorpos monoclonais baseados em murideo, esta é muitas vezes referida como resposta de anticorpos humanos anti-ratinho, ou resposta "HAMA". Além disso, estes anticorpos "estranhos" podem ser atacados pelo sistema imunitário do hospedeiro, de modo que são, de facto, neutralizados antes de atingirem o seu local alvo.
Os linfócitos e células de linfoma são inerentemente sensíveis à radioterapia por várias razões: a emissão local de radiação ionizante dos anticorpos marcados radioactivamente pode matar células com ou sem o antigénio alvo (e.g. CD20) , que se encontram próximas do anticorpo ligado ao antigénio; a radiação penetrante pode obviar o problema do acesso limitado ao anticorpo em tumores volumosos ou fracamante vascularizados; e a quantidade total de anticorpo necessária pode ser reduzida. 0 radionuclido emite partículas radioactivas que podem danificar o ADN celular, até ao ponto em que os mecanismos de reparação celular não conseguem permitir que a célula continue a viver; assim, se as células alvo são tumores, a marcação radioactiva mata com benefício as células de tumor. Os anticorpos marcados radioactivamente, por definição, incluem a utilização de uma substância radioactiva que pode necessitar de precauções, quer para o paciente (ie possível transplante de medula óssea), quer para o clínico (ie 4 Γ u necessidade de ter o máximo cuidado aquando do trabalho com radioactividade).
Deste modo, uma aproximação para melhorar a capacidade dos anticorpos monoclonais de murideo serem eficazes no tratamento de desordens das células B tem sido conjugar um marcador radioactivo ou toxina ao anticorpo, de modo que o marcador ou toxina se localiza no local do tumor. Por exemplo, o anticorpo 1F5 acima referido, tem sido "marcado" com iodo-131 ("131I) e está descrito que foi analisado quanto à biodistribuição, em dois pacientes. Veja-se Eary, J.F. et al., "Imaging and Treatment of B-Cell Lymphoma" J Nuc. Med. 31/8: 1257-1268 (1990), veja-se também Press, O.W. et al., "Treatment of Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma with Radiolabeled MB-1 (anti-CD37)Antibody" J. Clin. One. 7/8:1027-1038 (1989) (indicação de que um paciente tratado 1F5 marcado com 131I alcançou uma "resposta parcial"); Goldenberg, D.M. et al., "Targeting, Dosimetry and Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphomas with Iodine-131-labeled LL2 Monoclonal antibody" J. Clin. One. 9/4:548-564 (1991) (foi referido que três de entre oito pacientes que receberam injecções múltiplas desenvolveram uma resposta HAMA); Appelbaum, F.R. "Radiolabeled Monoclonal Antibodies in the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma" Hem/Onc. Clinics of N.A. 5/5:1013-1025 (1991) (artigo de revisão); Press , O.W. et al. "Radiolabeled-antibody therapy of B-cell Lymphoma with Autologous Bone Marrow Support". New England Journal of Medicine 329/17:1219-12223 (1993) (anticorpo anti-CD20 IF5 e BI marcado com iodo-131); e Kaminski, M.G. et al. "Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphoma with [131I ] anti-Bl (anti-CD20) antibody". NEJM 329/7 (1993) (anticorpo BI anti-CD20 marcado com iodo-131; daqui para a frente "Kaminski").
As toxinas (i.e. agentes quimioterapêuticos como a doxorubicina ou mitomicina C) também foram conjugados com anticorpos. Veja-se, por exemplo, pedido PCT publicado WO 92/07466 (publicado em 14 de Maio, 1992). 5
U
Os anticorpos "quiméricos", i.e. anticorpos que compreendem porções de duas ou mais espécies diferentes (e.g., ratinho e humano) foram desenvolvidos como uma alternativa aos anticorpos "conjugados". Por exemplo, Liu, a.Y. et al., "Production of a Mouse-Human Chimeric Monoclonal Antibody to CD20 with Potent Fc-Dependent Biological Activity" J. Immun. 139/10:3521-3526 (1987), descreve um anticorpo quimérico ratinho/humano direccionado contra o antigénio CD20. Veja-se também, publicação PCT No. WO 88/04936. No entanto, não é fornecida nenhuma informação sobre a capacidade, eficácia ou praticabilidade da utilização destes anticorpos quiméricos para o tratamento de desordens da célula B, na referência. Deve notar-se que os testes funcionais in vitro (e.g. lise dependente de complemento ("CDC"); citotoxicidade celular dependente de anticorpo ("ADCC"), etc.) não podem prever inerentemente a capacidade in vivo de um anticorpo quimérico destruir ou depletar as células alvo que expressam o antigénio especifico. Veja-se, por exemplo, Robinson, R.D. et al., "Chimeric mouse-human anti-carcinoma antibodies that mediate different anti-tumor cell biological activities", Hum. Antibod. Hybridomas 2:84-93 (1991) (os anticorpos quiméricos ratinho-humano com actividade ADCC não detectável). Assim, a eficácia terapêutica potencial do anticorpo quimérico apenas pode ser verdadeiramente determinada por experimentação in vivo. O que é necessário, e isso representaria um grande avanço na arte, são aproximações terapêuticas que direccionem o antigénio CD20 para o tratamento de linfomas de célula B em primatas, incluindo, mas não se limitando, a humanos.
Descrevem-se aqui métodos terapêuticos concebidos para o tratamento de desordens de células B e em particular, linfomas de células B. Estes protocolos baseiam-se na administração de anticorpos anti-CD20 quiméricos imunologicamente activos para a depleção de células B do sangue periférico, incluindo células B associadas com linfoma; administração de anticorpos anti-CD20 marcados radioactivamente para o direccionamento de 6
V
t tumores associados com células B, localizados e periféricos; e administração de anticorpos quiméricos anti-CD20, que são anticorpos anti-CD20 marcados radioactivamente numa estratégia terapêutica cooperativa.
Em resumo, a presente invenção proporciona a utilização de um anticorpo anti-CD20 quimérico imunologicamente activo num humano, em que o referido anticorpo anti-CD20 quimérico é derivado a partir de um transfectoma que compreende anti-CD20 em TCAE 8, depositado na American Type Culture Collection com o número de depósito da ATCC 69119 e um anticorpo anti-CD20 marcado radioactivamente no referido humano, para a produção de uma preparação combinada, para uso separado ou sequencial no tratamento do linfoma de células B num paciente. A presente invenção proporciona também um transfectoma que compreende uma célula hospedeira, incluindo um ADN plasmideo que é depositado na American Type Culture Collection com o número de depósito da ATCC 69119, plasmideo este que compreende ADN que codifica para TCAE 8 anti-CD20.
Além disso, a presente invenção proporciona um método para a produção de um anticorpo anti-CD20 quimérico, que compreende: (a) transfectar uma linha de célula hospedeira com ADN plasmideo que está depositado na American Type Culture Collection com o número de depósito da ATCC 69119, plasmideo esse que compreende ADN que codifica para anti-CD20 TCAE 8, para produzir um transfectoma; (b) cultura do transfectoma do passo (a) sob condições que permitam a produção do anticorpo quimérico anti-CD20; e (c) recolha do anticorpo quimérico anti-CD20. 7 (f- U, ^ A presente invenção será descrita em maior pormenor com referência às figuras anexas, em que: A Figura 1 é uma representação diagramática de um vector de expressão de um anticorpo quimérico em sequência ("tandem"), útil na produção de anticorpos anti-CD20 quiméricos imunilogicamente activos ("TCAE 8");
As figuras 2A a 2E são a sequência de ácidos nucleicos do vector da Figura 1;
As Figuras 3A a 3F são a sequência de ácidos nucleicos do vector da ‘figura 1, compreendendo ainda as regiões variáveis da cadeia leve e pesada de murideo ("anti-CD20 em TCAE 8"); A Figura 4 são as sequências de ácidos nucleicos e aminoácidos (incluindo as regiões CDR e as regiões de sequência ("framework") da região variável da cadeia leve de murideo do anticorpo monoclonal anti-CD20 de murideo, 2B8; A Figura 5 são as sequências de ácidos nucleicos e aminoácidos (incluindo as regiões CDR e as regiões de sequência) da região variável da cadeia pesada de murideo, do anticorpo monoclonal anti-CD20 de murideo, 2B8; A Figura 6 são resultados de citometria de fluxo que evidenciam a ligação do Clq humano marcado com fluorescência ao anticorpo anti-CD20 quimérico, incluindo como controlos, Clq marcado,; Clq marcado e anticorpo monoclonal anti-CD20 de murideo, 2B8; e Clq marcado e IgGl,k humano; A Figura 7 representa os resultados da lise relacionada com o complemento, comparando o anticorpo anti-CD20 quimérico e o anticorpo monoclonal anti-CD20 de murideo, 2B8; 8 V.
A Figura 8 representa os resultados da citotoxicidade celular mediada por anticorpo com células efectoras humanas in vivo, comparando o anticorpo anti-CD20 quimérico e 2B8; A Figura 9A, 9B e 9C mostra os resultados da depleção de linfócitos B de sangue periférico de primata, não humano após infusão de 0,4 mg/kg (A); 1,6 mg/kg (B) ; e 6,4 mg/kg (C) de anticorpo anti-CD20 quimérico, imunologicamente activo; A Figura 10 mostra os resultados, inter alia, da depleção de linfócitos B do sangue periférico de primatas, não humanos após infusão de 0,01 mg/kg de anticorpo anti-CD20 quimérico imunologicamente activo; A Figura 11 mostra os resultados do impacto tumoricida de Y2B8 num modelo de ratinho com enxerto, utilizando um tumor linfoblástico de células B; A Figura 12 mostra os resultados do impacto tumoricida do C2B8 num modelo de ratinho com enxerto, utilizando um tumor linfoblástico de células B, e A Figura 13 mostra os resultados do impacto tumoricida de uma combinação de Y2B8 e C2B8 num modelo de ratinho com enxerto, utilizando um tumor linfoblástico de células B; e
As figura 14A e 14B proporcionam resultados de uma análise clínica de fase I/II de C2B8, evidenciando depleção da população de células B ao longo do tempo, para pacientes que evidenciam uma remissão parcial da doença (14A) e uma remissão menor da doença (14B).
Em geral, os anticorpos são compostos por duas cadeias leves e duas moléculas de cadeia pesada; estas cadeias têm a forma geral de um "Y", formando ambas as cadeias leves e pesadas os braços do Y e formando as cadeias pesadas a base do Y. As cadeias leves e pesadas estão divididas em domínios de 9 I \
homologia estrutural e funcional. Os domínios variáveis de ambas as cadeias leve ("VL") e pesada ("VH") determinam o reconhecimento e especificidade. Os domínios de região constante das cadeias leve ("CL") e pesada ("CH") conferem propriedades biológicas importantes, eg associação de cadeias de anticorpo, secreção, mobilidade transplancentária, ligação do receptor Fc, ligação do complemento, etc. A série de acontecimentos que conduzem à expressão de genes de imunoglobulinas nas células que produzem anticorpos é complexa. As sequências de genes da região de domínio variável estão localizadas em segmentos de gene de linhas germinativas separadas, referidas como "VH", "D" e "Jh" ou "Vl" e "JL". Estes segmentos de gene são ligados por rearranjos de ADN, para formar as regiões V completas, expressas em cadeias pesadas e leves, respectivamente. Os segmentos V ligados, rearranjados (VL-JL e Vh-DJh) codificam então as regiões variáveis completas ou os domínios de ligação a antigénio das cadeias leve e pesada, respectivamente. A seroterapia de linfomas de células B humana utilizando um anticorpo monoclonal de murídeo anti-CD20 (1F5) foi descrita por Press et al. (69 Blood 584, 1987, supra); as respostas terapêuticas descritas eram, infelizmente, transientes. Adicionalmente, 25% dos pacientes testados desenvolveram uma resposta de anticorpos humanos anti-ratinho (HAMA) à seroterapia. Press et al. sugerem que estes anticorpos conjugados com toxinas ou radioisótopos, poderão permitir um benefício clínico mais duradouro do que o anticorpo conjugado. Devido aos efeitos debilitantes do linfoma de céluas B e à necessidade bem real de proporcionar aproximações de tratamento viáveis para esta doença, os requerentes desenvolveram diferentes aproximações, tendo um anticorpo particular, 2B8, como elo comum entre as aproximações. Esta aproximações exploram com vantagem a capacidade dos sistemas de mamífero recuperarem de forma rápida e eficiente as células B de sangue periférico; utilizando esta aproximação, os requerentes pretendem, na 10 V ν
essência, purgar ou depletar o sangue periférico e tecido linfático de células B, como um meio de remover também os linfomas de células B. Os requerentes conseguiram isso por utilização, inter alia, de anticorpos anti-CD20 quiméricos imunologicamente activos. Noutra aproximação, os requerentes tentam tornar as células de tumor alvos para a destruição, com marcadores radioactivos.
Tal como aqui utilizado, o termo "anticorpo anti-CD20" é um anticorpo que reconhece especificamente uma fosfoproteina não glicosilada de superfície celular, de 35.000 Daltons, designada tipicamente por antigénio Bp35 de diferenciação restrita de linfócitos B humanos, referida usualmente por CD20. Tal como aqui utilizado, o termo "quimérico" quando utilizado em referência aos anticorpos anti-CD20, inclui anticorpos que são mais preferencialmente derivados utilizando técnicas recombinantes de ácido desoxiribonucleico e que compreendem tanto componentes humanos (incluindo espécies imunologicamente "relacionadas", e.g., chimpanzé) como não humanos: a região constante do anticorpo quimérico é muito preferencialmente, substancialmente idêntica à região constante de um anticorpo humano natural; a região variável do anticorpo quimérico é muito preferencialmente derivada a partir de uma fonte não humana e tem a especificidade antigénica desejada para o antigénio de superfície celular CD20. A fonte não humana pode ser qualquer fonte de vertebrado que pode ser utilizada para produzir anticorpos contra um antigénio de superfície celular CD20 humano, ou material que compreende um antigénio de superfície de células CD20 humanas. Esta fonte não humana inclui, mas não se limita a, roedores (eg, coelho, rato, ratinho, etc.) e primatas não humanos (eg macaco do velho mundo, símios, etc.). Mais preferencialmente, o componente não humano (região variável) é derivado a partir de uma fonte de murídeo. Tal como aqui utilizada, a frase "imunologicamente activo" quando utilizada em referência a anticorpos anti-CD20 quiméricos, significa um anticorpo quimérico que se liga a Clq humano e medeia a lise dependente 11
V
do complemento ("CDC") de linhas celulares linfóides B, humanas, e lisa as células alvo humanas através da citotoxicidade celular dependente de anticorpos ("ADCC"). Tal como aqui utilizadas, as frases "marcação indirecta" e "aproximação por marcação indirecta" significam ambas que o agente quelante está ligado de forma covalente a um anticorpo e que pelo menos um radionuclido é inserido no agente quelante. Os agentes quelantes e radionuclidos preferidos são descritos em Srivagtava, S.C. e Mease, R.C. "Progress in Research on Ligands, Nuclides and Techniques for Labeling Monoclonal Antibodies", Nucl. Med. Bio 18/6: 589-603 (1991) ("Srivagtava") que é aqui incorporado para referência. Um agente quelante particularmente preferido é o ácido 1-isotiocicmatobenzil-3-metildioteleno triaminapentacético ("MX-DTPA"); os radionuclidos particularmente preferidos para a marcação indirecta incluem índio [111] e ítrio [90]. Tal como aqui utilizadas, as frases "marcação directa" e "aproximação de marcação directa" significam ambas que um radionuclido está ligado de forma covalente directamente a um anticorpo (tipicamente através de um resíduo de aminoácido). Os radionuclidos preferidos são fornecidos em Srivagtava; um radionuclido particularmente preferido para a marcação directa é o iodo [131] ligado de forma covalente através de resíduos de tirosina. A aproximação por marcação indirecta é particularmente preferida.
As aproximações terapêuticas aqui descritas baseiam-se na capacidade do sistema imune dos primatas recuperar rapidamente, ou rejuvenescer, as células B de sangue periférico. Adicionalmente, uma vez que a resposta imune principal dos primatas é desencadeada pelas células T, quando o sistema imune tem uma deficiência nas células B do sangue periférico, não são necessárias precauções "extraordinárias" (i.e. isolamento do paciente, etc.). Como resultado desta e outras "nuances" dos sistemas imunes dos primatas, a aproximação terapêutica dos requerentes em relação a desordens de células B permite purgar células B do sangue periférico, 12 utilizando anticorpos anti-CD20 quiméricos irnunologicamente activos.
Uma vez que as desordens de células B de sangue periférico, por definição, podem indicar a necessidade de acesso ao sangue para o tratamento, a via de administração dos anticorpos anti-CD20 quiméricos irnunologicamente activos e anticorpos anti-CD20 marcados radioactivamente é de preferência parentérica; tal como aqui utilizado, o termo "parentérico" inclui administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, rectal, vaginal ou intraperitoneal. De entre estas, a administração intravenosa é a mais preferida.
Os anticorpos anti-CD20 quiméricos irnunologicamente activos e os anticorpos anti-CD20 marcados radioactivamente serão tipicamente proporcionados por técnicas convencionais num tampão farmaceuticamente aceitável, por exemplo, solução salina estéril, água tamponada estéril, propilenoglicol, combinações dos anteriores, etc. Os métodos para a preparação de agentes administráveis parentericamente são descritos em Pharmaceutical Carriers & Formulations, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a Ed. (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1975), que é aqui incorporada para referência. A quantidade específica, terapeuticamente eficaz de anticorpos anti-CD20 quiméricos, irnunologicamente activos, úteis para produzir um único efeito terapêutico em qualquer paciente pode ser determinada por técnicas convencionais bem conhecidas dos peritos na arte.
As dosagens eficazes (ie quantidades terapeuticamente eficazes) de anticorpos anti-CD20 quiméricos irnunologicamente activos varia de 0,001 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg de peso corporal e mais preferencialmente, de cerca de 0,4 a cerca de 20,0 mg/kg de peso corporal. São viáveis outras dosagens; os factores que influenciam as dosagens incluem, mas não se limitam, à gravidade da doença; aproximações de 13 ) „
ϋ tratamento anteriores; saúde geral do paciente; outras doenças presentes, etc. 0 perito na arte está facilmente habilitado para avaliar um paciente e determinar uma dosagem adequada que esteja dentro dos limites, ou se necessário fora destes. A introdução dos anticorpos anti-CD20 quiméricos imunologicamente activos nestas gamas de dosagem pode ser realizada como um único tratamento, ou ao longo de ma série de tratamentos. No que se refere aos anticorpos quiméricos, é preferido que essa introdução seja realizada ao longo de uma série de tratamentos, sendo esta aproximação preferida baseada na metodologia de tratamento associada a esta doença. Embora não pretendendo estar cingido a qualquer teoria particular, uma vez que os anticorpos anti-Cd20 quiméricos imunologicamente activos são ao mesmo tempo imunologicamente activos e se ligam a CD20, após a introdução inicial dos anticorpos anti-CD20 quiméricos imunologicamente activos ao indivíduo, terá início a depleção de células B do sangue periférico; os requerentes observaram uma depleção quase completa em 24 horas após a infusão de tratamento. Devido a isto, a introdução subsequente de anticorpos anti-CD20 quiméricos imunologicamente activos (ou anticorpos anti-CD20 marcados com radioactivos) no paciente irá presumivelmente: a)eliminar as células B de sangue periférico remanescentes; b) começar a depleção de células B a partir dos nódulos linfáticos; c) começar a depleção de células B a partir de outras fontes de tecido, e.g. medula óssea, tumor, etc. Mais uma vez, utilizando introduções repetidas de anticorpos anti-CD20 quiméricos imunologicamente activos, ocorre uma série de acontecimentos, sendo cada um visto como importante para o tratamento eficaz da doença. 0 primeiro "acontecimento" pode ser então visto como essencialmente direccionado para a depleção substancial das células B de sangue periférico do paciente; os "acontecimentos" subsequentes podem ser vistos quer como essencialmente direccionados para eliminar simultaneamente ou em série as células B remanescentes do 14 u, sistema, eliminar as células B de nódulos linfáticos ou eliminar outras células B de tecidos.
De facto, enquanto que uma única dosagem proporciona benefícios e pode ser eficazmente utilizada para o tratamento/controlo da doença, uma via de tratamento preferida pode ocorrer em várias fases; mais preferencialmente, introduzem-se no paciente entre cerca de 0,4 e cerca de 20 mg/kg de peso corporal dos anticorpos anti-CD20 quiméricos imunologicamente activos, uma vez por semana, durante cerca de 2 a 10 semanas, mais preferencialmente durante cerca de 4 semanas.
No que se refere à utilização de anticorpos anti-CD20 marcados radioactivamente, é preferido que o anticorpo seja não quimérico; esta preferência baseia-se na semi-vida de circulação significativamente maior dos anticorpos quiméricos, comparativamente aos anticorpos de murídeo (i.e. com uma semi-vida mais longa, o radionuclido está presente no paciente por períodos alongados). No entanto, os anticorpos quiméricos marcados radioactivamente podem ser utilizados com benefício com dosagens de mili-Curies ("mCi") inferiores, utilizados em conjunção com o anticorpo quimérico relativamente ao anticorpo de murídeo. Este cenário permite um decréscimo da toxicidade na medula óssea para um nível aceitável, mantendo ao mesmo tempo uma utilidade terapêutica.
Podem-se aplicar na presente invenção uma variedade de radionuclidos e os peritos na arte estão habilitados para determinar facilmente qual o radionuclido mais adequado, sob uma variedade de circunstâncias. Por exemplo, o iodo [131] é um radionuclido bem conhecido, utilizado para imunoterapia por direccionamento para um alvo. No entanto, a utilidade clínica do iodo [131] pode ser limitada por vários factores, incluindo: semi-vida física de oito dias; deshalogenação do anticorpo iodado, quer no sangue, quer em locais de tumor; e características de emissão(e.g. componente gama grande) que poderão ser sub-óptimas para a deposição de doses localizadas 15 \i v u no tumor. Com o apareceimento de agentes quelantes superiores, a oportunidade para ligar grupos quelantes de metais a proteínas tem aumentado as oportunidades de utilizar outros radionuclidos, como o índio [131] e o ítrio [90] . O ítrio [90] proporciona alguns benefícios para a utilização em aplicações radioimunoterapêuticas: a semi-vida de 64 horas do ítrio [90] é suficientemente longa para permitir a acumulação de anticorpos pelo tumor e, ao contrário e.g. do iodo [131], o ítrio [90] é um emissor beta puro de energia elevada, sem irradiação gama acompanhante no seu decaimento, com um alcance em tecido de 100 a 1000 diâmetros celulares. Para além disso, a quantiddae mínima de radiação penetrante permite a administração de anticorpos marcados com ítrio [90], fora do paciente. Além disso, a internalização de anticorpo marcado não é necessária para matar as células e a emissão local da radiação ionizante deverá ser letal para as células de tumor adjacentes que não possuem o antigénio alvo.
Uma limitação não terapêutica do ítrio [90] baseia-se na ausência de uma radiação gama significativa , tornando a imagiologia com este difícil. Para evitar este problema, pode-se utilizar um radionuclido para "imagiologia" de diagnóstico, como o índio [111], para determinar a localização e tamanho relativo de um tumor, antes da administração de doses terapêuticas de anti-CD20 marcado com ítrio [90]. O índio [111] é particularmente preferido como radionuclido de diagnóstico porque: podem-se administrar com segurança, entre cerca de 1 a cerca de 10 mCi, sem nenhuma toxicidade detectável; e os dados de imagiologia são geralmente predictivos da distribuição subsequente de anticorpos marcados com ítrio [90] . A maioria dos estudos de imagiologia utilizam anticorpo marcado com índio [111] 5 mCi porque esta dose é não só segura, como possui também uma eficácia de imagiologia aumentada, comparada com doses menores, ocorrendo a imagiologia óptima aos três a seis dias após a administração de anticorpo. Veja-se, por exemplo, Murray J.L., 26 J. Nucl. 16
Med. 3328 (1985) e Carraguillo, J.A. et al., 26 J. Nucl. Med. 67 (1985).
As doses de tratamento único eficazes (i.e. quantidades terapeuticamente eficazes) de anticorpos anti-CD20 marcados com itrio [90] variam entre cerca de 5 a cerca de 75 mCi, mais preferencialmente entre cerca de 10 a cerca de 40 mCi. As dosagens de tratamento único eficazes não ablativas de medula de anticorpos anti-CD20 marcados com iodo [131] variam entre cerca de 5 e cerca de 70 mCi, mais preferencialmente entre cerca de 5 e cerca de 40 mCi. As dosagens ablativas de tratamento único eficazez (i.e. poderá ser necessário um transplante autólogo de medula óssea) de anticorpos anti-CD20 marcados com iodo [131] varia entre cerca de 30 e cerca de 600 mCi, mais preferencialmente entre cerca de 50 e menos que cerca de 500 mCi. Juntamente com um anticorpo anti-CD20 quimérico, devido à maior semi-vida de circulação, em relação com anticorpos de murídeo; uma dosagem eficaz, não ablativa de medula, num tratamento único, de anticorpos anti-CD20 quiméricos marcados com iodo [131] varia entre cerca de 5 e cerca de 4 0 mCi, mais preferencialmente menos que cerca de 30 mCi. Os critérios de imagiologia para, e.g. a marcação com índio [111], são tipicamente inferiores a cerca de 5 mCi.
No que se refere a anticorpos anti-CD20 marcados com radioactivos, a terapia com estes pode também ocorrer utilizando um tratamento de terapia único, ou utilizando tratamentos múltiplos. Devido ao componente de radionuclido, é preferido que antes do tratamento, os hemocitoblastos periféricos ("PSC") ou a medula óssea ("BM") sejam "recolhidos", para pacientes que apresentam uma toxicidade de medula óssea potencialmente fatal, resultante da radiação. A BM ou os PSC são recolhidos utilizando técnicas convencionais e em seguida são purgados e congelados, para possível re-infusão. Adicionalmente, é mais preferido que antes do tratamento seja realizado um estudo de dosimetria de diagnóstico no paciente, utilizando um anticorpo marcado de diagnóstico (e.g. utilizando índio [111]), tendo como um dos 17 objectivos assegurar que o anticorpo terapeuticamente marcado (e.g. utilizando ítrio [90]) não se torne desnecessariamente "concentrado" em qualquer orgão ou tecido normal.
Foram descritos anticorpos ratinho/humano quiméricos. Veja-se por exemplo, Morrison, S.L. et al. PNAS II: 6851-6854 (Novembro, 1984); Patente Europeia publicação No 173494; Boulianno, C.L. et al. 312:642 (Dezembro, 1984),; Neubeiger, M.S. et al. Nature 314:268 (Março, 1985); Patente europeia Publicação No. 125023; Tan et al., J. Immunol. 135:8564 (Novembro, 1985); Sun, L.K. et al. Hybridoma 5/1:517 (1986); Sahagan et al., J. Immunol.. 137:1066-1074. Veja-se, genericamente, Muron, Nature 312:591 (Dezembro, 1984); Dickson, Genetic Engíneering News 5/3 (Março, 1985); Marx, Science 229 455 (Agosto, 1985); e Morrison Science 229:1202-1207 (Setembro, 1985). Robinson et al. na PCT publicação Número WO 88/04936 descrevem um anticorpo quimérico com uma região constante humana e uma região variável de murídeo, com especificidade para um epitopo de CD20; a porção de murídeo do anticorpo quimérico das referências de Robinson é derivado a partir de anticorpo monoclonal de ratinho 2H7 (gama 2b, kapa). Apesar das notas de referência de que o anticorpo quimérico descrito é um "candidato principal" para o tratamento de desordens de células B, esta afirmação pode ser vista como não mais de que uma sugestão para os peritos na arte determinarem se esta sugestão é ou não precisa para este anticorpo particular, particularmente porque a referência não tem quaisquer dados que suportem a determinação da eficácia terapêutica e, de modo significativo, dados que utilizam mamíferos de ordem superior, como os primatas ou humanos.
As metodologias para produzir anticorpos quiméricos estão disponíveis aos peritos na arte. Por exemplo, as cadeias leve e pesada podem ser expressas em separado, utilizando, por exemplo, a cadeia leve da imunoglobulina e a cadeia pesada de imunoglobulina em plasmídeos separados. Estes podem ser purificados e organizados in vitro em anticorpos completos; as 18 P U κ metodologias para alcançar esta organização já foram descritas. Veja-se, por exemplo, Scharff, M. Harvey Lectures 59:125 (1974). Também foram descritos os parâmetros reaccionais in vitro para a formação de anticorpos IgG a partir das cadeias leve e pesada isoladas, reduzidas. Veja-se, por exemplo, Beychok, S. Cells of Immuniglobulin Synthesis, Academic Pres, Nova Iorque, p. 69, 1979. A co-expressão das cadeias leve e pesada nas mesmas células para alcançar a associação intracelular e ligação das cadeias leve e pesada em anticorpos IgG H2L2 completos é também possível. Esta co-expressão pode ser conseguida utilizando quer o mesmo, quer plasmídeos diferentes na mesma célula hospedeira.
Uma outra aproximação, e que é a aproximação mais preferida dos requerentes, para o desenvolvimento de um anticorpo anti-CD20 quimérico não humano/humano, baseia-se na utilização de um vector de expressão que inclui, ab initio, ADN que codifica para as regiões constantes da cadeia pesada e leve a partir de uma fonte humana. Um vector deste tipo permite inserir o ADN que codifica para uma região variável não humana, de modo que se pode produzir, pesquisar e analisar uma variedade de anticorpos anti-CD20 não humanos, quanto a várias características (e.g. tipo de especificidade de ligação, regiões de ligação ao epítopo, etc); podendo em seguida o ADNc que codifica para as regiões variáveis de cadeia leve e pesada de um anticorpo anti-CD20 preferido ou desejado, ser incorporadas no vector. Estes tipos de vectores são designados por vectores de "Tandem Chimeric Antibody Expression" ("TCAE"). Um vector TCAE bastante preferido utilizado para produzir anticorpos anti-CD20 quiméricos imunologicamente activos para o tratamento terapêutico de linfomas, é o TCAE 8. 0 TCAE 8 é derivado de um vector que pertence ao cessionário deste documento de patente, referido como TCAE 5,2, consistindo a diferença em que no TCAE 5,2, o local de iniciação da tradução do marcador seleccionável dominante (neomicina fosfotransferase, "NEO") ser uma sequência Kozak de consenso, enquanto que para o TCAE 8 esta 19
região é uma sequência Kozak de consenso, parcialmente desemparelhada. Os pormenores referentes ao impacto do local de iniciação do marcador selecionável dominante dos vectores TCAE (também referido como "vector ANEX") em comparação com a expressão de proteina são apresentados em pormenor no pedido co-pendente aqui apresentado. 0 TCAE 8 compreende (4) cassetes transcricionais e estas estão por ordem sequencial, i.e. uma cadeia leve de imunoglobulina humana ausente uma região variável; uma cadeia pesada de imunoglobulina humana ausente uma região variável; DHFR e NEO. Cada cassete transcricional contém o seu próprio promotor eucariótico e região de poliadenilação (faz-se referência à figura 1, que é uma representação diagramática do vector TCAE 8). Especificamente; 1) o promotor/potenciador de CMV em frente da cadeia pesada de imunoglobulina é uma versão truncada do promotor/potenciador em frente da cadeia leve, do local Nhe I a -350, até ao local Sst I a -16 (veja-se 41 Cell 521, 1985) 2) derivou-se uma região constante de cadeia leve de imunoglobulina humana através da amplificação de ADNc por uma reacção de PCR. No TCAE 8, esta era a região constante kapa de cadeia leve de imunoglobulina humana (numeração de Kabat, aminoácidos 108-214, alotipo Km 3), (veja-se Kabat, E.A. "Sequences of proteins of immunological interest", publicação NIH, 5a ed. No. 91-3242, 1991)) e a região constante gama 1 de cadeia pesada de imunoglobulina humana (numeração de Kabat, aminoácidos 114-478, alotipo Gmla, Gmlz). A cadeia leve foi isolada a partir de sangue humano normal (IDEC Pharmaceuticals Corporation, La Jolla, CA) ; utilizou-se o ARN deste para sintetizar o ADNc que foi em seguida amplificado utilizando técnicas de PCR (os iniciadores de síntese ("primers") foram derivados no contexto do consenso de Kabat). A cadeia pesada foi isolada (utilizando técnicas de PCR) a partir de ADNc preparado a partir de ARN, que foi por sua vez derivado a 20
partir de células transfectadas com um vector IgGl humano (veja-se 3 Prot. Eng. 531, 1990; vector pNyi62). Alteraram-se dois aminoácidos na IgGl humana isolada, para equiparar com a sequência de aminoácidos de consenso de Kabat, em que: o aminoácido 225 foi alterado de valina para alanina (GTT para GCA) e o aminoácido 287 foi alterado de metionina para lisina (ATG para AAG); 3) As cassetes de cadeia leve e pesada de imunoglobulina humana contêm sequências sinal sintéticas para a secreção das cadeias de imunoglobulina; 4) As cassetes de cadeia leve e pesada de imunoglobulina humana contêm locais de restrição de ADN específicos que permitem a inserção de regiões variáveis leves e pesadas de imunoglobulina, que mantêm a sequência de leitura de transição e não alteram os aminoácido normalmente encontrados nas cadeias de imunoglobulina; 5) a cassete DHFR continha o seu próprio promotor eucariótico (promotor principal de betaglobina de ratinho, "BETA") e a região de poliadenilação (poliadenilação da hormona de crescimento bovina, "BGH"); e 6) a cassete NEO continha o seu próprio promotor eucariótico (BETA) e região de poliadenilação (poliadenilação inicial de SV40, "SV")
No que respeita ao vector TCAE 8 e à cassete NEO, a região Kozak era uma sequência Kozak de consenso parcialmente emparelhada (que incluía um local Cia I a montante)
Cia I -3 +1 GGGAGCTTGG ATCGAT ccTct ATG Gtt (no vector TCAE 5,2 a alteração é entre as regiões Ciai e ATG, para: ccAcc) 21
A listagem de sequência completa de TCAE 8 (incluindo os componentes específicos das quatro cassetes transcricionais) é apresentada na figura 2 (SEQ ID NO. 1).
Tal como será considerado pelos peritos na arte, os vectores TCAE permitem com benefício a redução substancial do tempo de produção de anticorpos anti-CD20 quiméricos imunologicamente activos. A produção e isolamento de regiões variáveis de cadeia leve e pesada, não humanas, seguido da sua incorporação numa cassete transcricional de cadeia leve constante humana e cassete transcricional de cadeia pesada constante humana, permite a produção de anticorpos anti-CD20 quiméricos imunologicamente activos.
Os requerentes derivaram uma região variável não humana preferida com especificidade para o antigénio CD-20, utilizando uma fonte de murídeo e tecnologia de hibridoma. Utilizando técnicas de reacção em cadeia com polimerase ("PCR"), as regiões variáveis leve e pesada de murídeo foram clonadas directamente no vector TCAE 8 - esta é a via mais preferida para a incorporação da região variável não humana no vector TCAE. Esta preferência baseia-se principalmente na eficácia da reacção de PCR e na precisão da inserção. No entanto, estão disponíveis outros processos equivalentes para desempenhar esta tarefa. Por exemplo, utilizando TCAE 8 (ou um vector equivalente) , pode-se obter a sequência da região variável de um anticorpo anti-CD20 não humano, seguido de síntese de oligonucleótidos de porções da sequência, ou, se adequado, a sequência total; em seguida, as porções ou a sequência total sintética, pode ser inserida nos locais adequados dentro do vector. Os peritos na arte têm a capacidade de desempenhar esta tarefa.
Os anticorpos anti-CD20 quiméricos imunologicamente activos mais preferidos são os derivados da utilização do vector TCAE 8, que inclui as regiões variáveis de murídeo do anticorpo monoclonal contra CD20; este anticorpo (a ser 22
L-l ,.^8. discutido em pormenor, infra) é designado por "2B8". A sequência completa das regiões variáveis obtida a partir de 2B8 em TCAE 8 ("anti-CD20 em TCAE 8) é apresentada na figura 3 (SEQ ID NO 2) A linha de células hospedeiras utilizada para a expressão de proteína, é, de preferência, de origem mamífera; os peritos na arte têm a capaciade de determinar preferencialmente linhas de células hospedeiras particulares, que são melhor adequadas para que o produto genético adequado seja nelas expresso. Exemplos de linhas celulares hospedeiras incluem, mas não se limitam, a DG44 e DUXB11 (linhas de ovário de Hamster chinês; DHFR menos), HELA (carcinoma cervical humano), CVI (linha de rim de macaco) , COS (um derivado de CVI com antigénio T de SV40), R1610 (fibroblastos de Hamster Chinês) BALBC/3T3 (fibroblastos de ratinho), HAK (linha de rim de Hamster), SP2/0 (mieloma de ratinho), P3x63-Ag3.653 (mieloma de ratinho), BFA-lclBPT (células endoteliais de bovino), RAJI (linfócitos humanos) e 293 (rim humano). As linhas de células hospedeiras estão tipicamente disponíveis a partir de serviços comerciais, na American Tissue Culture Collection ou na literatura publicada.
De preferência, a linha celular hospedeira é, ou DG44 ("CHO") ou SP2/0. Veja-se Urland, G. et al. "Effect of gamma rays and the dihydrofolate reductase locus: deletions and inversions". Som. Cell & Mol. Gen. 12/6:555-566 (1986) e Shulman, M. et al., "A better cell line for making hybridomas secreting specific antibodies". Nature 276:269 (1978), respectivamente. Mais preferencialmente, a linha celular hospedeira é DG44. A transfecção do plasmídeo na célula hospedeira pode ser realizada por qualquer técnica disponível na arte. Estas incluem, mas não limitam a, transfecção (incluindo electroforese e electroporação), fusão celular com ADN em envelope, microinjecção e infecção com vírus intacto. Veja-se Ridgway, A.A.G. "Mammalian Expression Vectors" Capítulo 24.2, pp. 470.472 Vectors, Rodriguez e Denhardt, Eds. 23
π— 1 (Butterworths, Boston, ΜΑ 1988). Mais preferencialmente, a introdução do plasmideo no hospedeiro é feita por electroporação.
F. EXEMPLOS
Os exemplos seguintes não pretendem , nem são construídos de modo a limitar a invenção. Os exemplos pretendem evidenciar: imagiologia de dose utilizando um anticorpo anti-CD20 marcado radioactivamente ("I2B8"); anticorpo anti-CD20 marcado radioactivamente ("Y2B8"); um anticorpo anti-CD20 quimérico, imunologicamente activo ("C2B8") derivado utilizando um vector específico ("TCAE 8") e regiões variáveis derivadas a partir de anticorpo monoclonal anti-CD20 de murídeo ("2B8") . I. ANTICORPO ANTI-CD20 MARCADO RADIOACTIVAMENTE, 2B8 A. Produção de anticorpo monoclonal anti-CD20 (de murídeo) ("2B8 ")
Os ratos BALB/C foram repetidamente imunizados com a linha celular linfoblastóide humana SB (veja-se Adams, R.A. et ai., "Direct implantation and serial transplantation of human acute lymphoblastic leukemia in hamsters, SB-2". Can Res 28:1121-1125 (1968); esta linha celular está disponível na American
Tissue Culture Collection, Rockville, MD, com o número de acesso da ATCC ATCC CCL 120), com injecções semanais durante um período de 3-4 meses. Identificaram-se os ratinhos que apresentavam títulos séricos elevados de anticorpos anti-CD20, tal como determinado pela inibição de anticorpos anti-CD20 conhecidos (os anticorpos anti-CD20 utilizados eram Leu 16, Beckton Dickinson, San Jose, CA Cat. No. 7670; e Bl, Coulter Corp., Hialeah, FL, Cat. No. 6602201); os baços destes ratinhos foram em seguida removidos. Os esplenócitos foram fundidos com o mieloma de ratinho SP2/0, de acordo com o 24 r)— ^ protocolo descrito em Einfeld, D.A. et al. (1988) EMBO 7:711 (0 SP2/0 tem o número de acesso da ATCC, ATCC CRL 8006).
Os testes para a especificidade de CD20 foram realizados por radioimunoensaio. Em resumo, os anti-CD20 BI purificados foram marcados radioactivamente com I125 pelo método da esfera de iodo, tal como descrito em Valentine, M.A. et al. (1989) J. Biol. chem 264:11282 (I125 iodeto de sódio, ICN, Irvine, CA, Cat. No. 28665H). Os hibridomas foram pesquisados por co-incubação de 0,05 ml de meio de cada um dos poços de fusão, juntamente com 0,05 ml de anti-CD20 BI marcado com I125 (10 ng) em BSA 1%, PBS (pH 7,4) e 0,5 ml do mesmo tampão contendo 100.000 células SB. Após incubação durante 1 h à temperatura ambiente, as células foram recolhidas por transferência para placas de microtitulo de 96 poços (V & P Scientific, San Diego, CA) e muito bem lavadas. Utilizaram-se como controlos positivos e negativos, respectivamente, poços duplicados contendo anti-CD20 BI não marcados e poços não contendo anticorpo inibidor. Os poços que contêm mais que 50% de inibição foram expandidos e clonados. O anticorpo que apresentou a inibição mais elevada foi derivado a partir da linha celular clonada aqui designada por "2B8"
B. Preparação do conjugado 2B8-MX-DTPA
i. MX-DTPA
Utilizou-se ácido l-isotiocianatobenzil-3- metildietilenotriaminopentacético marcado com carbono 14 ("MX- DTPA marcado com carbono-14") como agente quelante para a conjugação da marcação radioactiva a 2B8. Realizaram-se manipulações do MX-DTPA para manter condições isentas de metais, i.e. utilizaram-se reagentes isentos de metais e, quando possível, utilizaram-se também contentores de plástico polipropileno (frascos, vasos, provetas graduadas, pontas de pipeta) lavados com Alconox e passados por água Milli-Q. O MX-DTPA foi obtido na forma de um sólido seco do Dr. Otto Gansow (National Institute of Health, Bethesda, MD) e armazenado seco 25
a 4°C (protegido da luz), sendo as soluções mãe preparadas em água Milli-Q a uma concentração de 2-5 mM, com armazenamento a -70°C. 0 MX-DTPA foi também obtido da Coulter Immunology (Hialeah, florida) na forma de sal dissódico em água e armazenado a -70°C. ii. Preparação de 2B8
Preparou-se 2B8 purificado por conjugação com MX-DTPA, por transferência do anticorpo para bicina-NaOff 50 mM isento de metal, pH 8,6, contendo NaCl 150 mM, fazendo uma troca repetitiva de tampão com filtros de spin CENTRICON 30™ (30.000D, MWCO; Amicon). Genericamente, adicionaram-se 50-200 μΐ de proteína (10 mg/nl) à unidade do filtro, seguido de 2 ml de tampão bicina. O filtro foi centrifugado a 4°C num rotor Sorvai SS-34 (6.000 rpm, 45 minutos). O volume de retenção era de aproximadamente 50-100 μΐ; este processo foi repetido duas vezes utilizando o mesmo filtro. O material retido foi transferido para um tubo de polipropileno de 1,5 ml, com rosca, testado quanto a proteínas, diluído para 10,0 mg/ml e armazenado a 4°C até utilização; as proteínas foram igualmente transferidas para citrato de sódio 50 mM, pH 5,5, contendo NaCl 150 mM e azida de sódio a 0,05%, utilizando o protocolo seguinte.
iii. Conjugação de 2B8 com MX-DTPA A conjugação de 2B8 com MX-DTPA foi realizada em tubos de polipropileno à temperatura ambiente. As soluções mãe de MX-DTPA congeladas foram descongeladas imediatamente antes de utilização. Fizeram-se reagir 50-200 ml de proteína a 10 mg/ml com MX-DTPA a uma razão molar entre MX-DTPA e 2B8 de 4:1. As reacções foram iniciadas por adição da solução mãe de MX-DTPA e mistura cuidadosa; a conjugação foi deixada prosseguir durante a noite (14 a 20 horas) à temperatura ambiente. O MX-DTPA não reagido foi removido do conjugado por diálise ou ultrafiltração repetitiva, tal como descrito acima no Exemplo I.B.ii, em solução salina normal isenta de metais (0,9 % p/v) 26 L-Cj f
\J contendo azida de sódio a 0,05%. A concentração de proteínas foi ajustada para 10 mg/ml e armazenada a 4°C num tubo de polipropileno até à marcação radioactiva.
iv. Determinação da incorporação de MX-DTPA A incorporação de MX-DTPA foi determinada por contagem de cintilação e comparação do valor obtido com o conjugado purificado com a actividade especifica do MX-DTPA marcado com carbono-14. Para alguns estudos, em que se utilizou o MX-DTPA radioactivo (Coulter Immunology) , a incorporação de MX-DTPA foi determinada por incubação do conjugado com um excesso de uma solução transportadora radioactiva de ítrio-[90], de concentração e actividade especifica conhecidas.
Preparou-se uma solução estoque de cloreto de itrio de concentração conhecida em HC1 0,05 N isento de metais a que se adicionou itrio-[90] isento de transportador (sal cloreto). Analisou-se uma alíquota desta solução por contagem de cintilação líquida, para determinar uma actividade específica precisa para este reagente. Adicionou-se a um tubo de polipropileno um volume do reagente cloreto de itrio igual a 3 vezes o número de moles de quelato que se espera estar ligado ao anticorpo (tipicamente 2 mol/mol anticorpo) e ajustou-se o pH para 4,0-4,5 com acetato de sódio 2M. O anticorpo conjugado foi subsequentemente adicionado e a mistura foi incubada durante 15-30 minutos à temperatura ambiente. A reacção foi interrompida por adição de EDTA 20 mM a uma concentração final de 1 mM e o pH da solução foi ajustado para aproximadamente pH 6, com acetato de sódio 2M.
Após 5 min de incubação, o volume total foi purificado por cromatografia de alta eficiência de crivo molecular (descrito infra). As fracções eluídas contendo proteína foram combinadas, a concentração de proteína foi determinada e testou-se uma alíquota quanto à radioactividade. A incorporação de quelato foi calculada utilizando a actividade 27 f \ específica da preparação de cloreto de ítrio-[90] e a concentração de proteína.
v. Imunoreactividade do 2B8-MX-DTPA A imunoreactividade do 2B8 conjugado foi testada utilizando ELISA de células totais. As células SB em fase Mid-log foram recolhidas da cultura por centrifugação e lavadas duas vezes com IX HBSS. As células foram diluídas para 1-2 X 10° célula/ml em HBSS e separadas em alíquotas em placas de microtítulo de poliestireno de 96 poços a 50.000-100.000 células/poço. As placas foram secas sob vácuo durante 2 h a 40-45°C para fixar as células ao plástico; as placas foram armazenadas secas a -20°C até serem utilizadas. Para teste, as placas foram aquecidas à temperatura ambiente imediatamente antes da utilização, em seguida foram bloqueadas com lx PBS, pH 7,2-7,4 contendo BSA a 1% (2h) . As amostras para teste foram diluídas em IX PBS/BSA a 1%, aplicadas a placas e diluídas em série (1:2), no mesmo tampão. Após incubação das placas durante 1 h à temperatura ambiente, as placas foram lavadas três vezes com IX PBS. Adicionou-se anticorpo secundário (conjugado HRP específico de IgGl de cabra anti-ratinho, 50 μΐ) aos poços (diluição 1:1500 em IX PBS/BSA a 1%) e incubou-se lh à temperatura ambiente. As placas foram lavadas quatro vezes com IX PBS, seguido da adição da solução de substrato ABTS (citrato de sódio 50 mM, pH 4,5 contendo ATBS 0,01% e H202 0,001%). As placas foram lidas a 405 nm após 15-30 min de incubação. Incluiram-se células HSB negativas para antigénio nos testes, para monitorizar a ligação não específica. A imunoreactividade do conjugado foi calculada através do gráfico dos valores de absorvância vs. o respectivo factor de diluição e comparação destes valores com os valores obtidos utilizando anticorpo nativo (que representa 100% de imunoreactividade), testado na mesma placa; compararam-se alguns valores na porção linear do perifl de titulação e determinou-se o valor médio (dados não apresentados). 28 vi. Preparação de 2B8-MX-DTPA ("I2B8") marcado com índio-[111]
Os conjugados foram marcados radioactivamente com índio-[111] isento de transportador. Transferiu-se uma alíquota do isótopo (0,1-2 mCi/mg de anticorpo) em HC1 0,05 M para um tubo de polipropileno e adicionou-se aproximadamente um décimo de volume de HC1 2M isento de metais. Após incubação durante 5 min, adicionou-se acetato de sódio 2M isento de metais, para ajustar a solução para pH 4,0-4,4. Adicionaram-se aproximadamente 0,5 mg de 2B8-MX-DTPA de uma solução mãe de 10,0 mg/ml de DTPA em solução salina normal ou citrato de sódio 50 mM/NaCl 150 mM contendo azida de sódio a 0,05% e a solução foi de imediato misturada com cuidado. O pH da solução foi verificado com papel de pH para verificar um valor de 4,0-4,5 e a mistura foi incubada à temperatura ambiente durante 1 min. Subsequentemente, a reacção foi interrompida por adição de EDTA 20 mM a uma concentração final de 1 mM e a mistura reaccional foi ajustada para aproximadamente pH 6,0, utilizando acetato de sódio 2M.
Após 5-10 min de incubação, removeu-se o radioisótopo não complexado por cromatografia de crivo-molecular. A unidade de HPLC consistia do sistema de fornecimento de solvente Modelo 6000 da Waters ou Modelo TSK-6110 da Toso-Haas, ajustado, respectivamente, com uma válvula de injecção U6K da Waters ou Rheodyne 700. As separações cromatográficas foram realizadas utilizando uma coluna de permeação em gel (BioRad SEC-250; 7,5 x 300 mm ou coluna TosoHaas comparável) e uma coluna guarda SEC-250 (7,5 x 100 mm). O sistema foi equipado com um colector de fracções (Pharmacia Frac200) e um monitor UV ajustado com um filtro de 280 nm (Pharmacia modelo UV-1) . As amostras foram aplicadas e eluídas isocraticamente utilizando IX PBS, pH 7,4 a um caudal de 1,0 ml/min. Recolheram-se fracções de meio milímetro em tubos de vidro e contaram-se alíquotas destas num contador gama. As janelas inferior e superior foram ajustada para 100 e 500 KeV, respectivamente.
somando a A radioincorporação foi calculada radioactividade associada com o pico de proteína eluída e dividindo este número pela radioactividade total eluída da coluna, este valor foi então expreso como uma percentagem (dados não apresentados). Nalguns casos, a radioincorporação foi determinada utilizando cromatografia instantânea em camada fina ("ITLC"). 0 conjugado marcado radioactivamente foi diluído 1:10 ou 1:20 em IX PBS contendo ou IX PBS/DTPA lmM, em seguida colocou-se 1 μΐ a 1,5 cm de uma das extremidades de uma tira de papel SG ITLC de 1 x 5 cm. 0 papel foi desenvolvido por cromatografia ascendente utilizando acetato de amónio a 10% em metanol:água (1:1, v/v). A tira foi seca, cortada a meio de través e a radioactividade associada a cada secção foi determinada por contagem gama. A radioactividade associada com a metade inferior da tira (radioactividae associada à proteína) foi expressa como uma percentagem da radioactividade total, determinada por soma dos valores das metades superior e inferior (dados não apresentados).
As actividades específicas foram determinadas medindo a radioactividade de uma alíquota adequada do conjugado marcado radioactivamente. Este valor foi corrigido para a eficácia do contador (tipicamente 75%) e relacionado com a concentração de proteína do conjugado, previamente determinada por absorvância a 280 nm e o valor resultante foi expresso como mCi/mg de proteína.
Para algumas experiências, o 2B8-MX-DTPA foi marcado radioactivamente com índio [111], seguindo um protocolo semelhante ao descrito acima, mas sem purificação por HPLC, este foi referido como protocolo "mix-and-shoot". vii Preparação de 2B8-MX-DTPA marcado com ítrio-[90] ("Y2B8”)
Seguiu-se o mesmo protocolo descrito para a preparação de I2B8, para a preparação do conjugado 2B8-MX-DTPA marcado com 30 itrio-[90] ("Y2B8"), excepto que não se utilizaram 2 ng de HC1; todas as preparações de conjugados marcados com itrio foram purificadas por cromatografia de crivo molecular, como descrito acima. C. Estudos com animais não humanos i. Biodistribuição de 2B8-MX-DTPA marcado radioactivamente 0 I2B8 foi avaliado quanto à biodistribuição nos tecidos em ratinhos BALB/c de seis a oito semanas de idade. O conjugado marcado radioactivamente foi preparado utilizando 2B8-MX-DTPA de grau clinico seguindo o protocolo "mix-and-shoot" acima descrito. A actividade especifica do conjugado era de 2,3 mCi/mg e o conjugado foi formulado em PBS, pH 7,4 contendo HSA 50 mg/ml. Os ratos foram injectados intravenosamente com 100 μΐ de I2B8 (aproximadamente 21 μΟί) e sacrificaram-se grupos de três ratinhos por deslocamento cervical a 0, 24, 48 e 72 horas. Após o sacrifício, a cauda, coração, pulmões, fígado, rim, baço, músculo e fémur, foram removidos, lavados e pesados; removeu-se também uma amostra de sangue para. análise. A radioactividade associada com cada espécimen foi determinada por contagem gama e a percentagem de dose injectada por grama de tecido foi subsequentemente determinada. Não foi feita nenhuma tentativa para descontar a contribuição da actividade representada pelo sangue associado a orgãos individuais.
Num protocolo separado, marcaram-se radioactivamente alíquotas de 2B8-MX-DTPA incubadas a 4 °C e 30 °C durante 10 semanas com índio-[111], a uma actividade específica de 2,1 mCi/mg, para ambas as preparações. Estes conjugados foram então utilizados em estudos de biodistribuição em ratinhos, como acima descrito.
Para determinações de dosimetria, o 2B8-Mx-DTPA foi marcado radioactivamente com índio-[111] a uma actividade específica de 2,3 mCi/mg e injectou-se aproximadamente 1,1 μΟί 31
ί" \J
Lz, em cada um de 20 ratinhos BALB/c. Subsequentemente, sacrificaram-se grupos de 5 ratinhos às 1, 24, 48 e 72 horas e os seus orgãos foram removidos e preparados para análise. Além disso, removeram-se porções de pele, músculo e osso e estas foram processadas para análise; a urina e fezes foram também recolhidas e analisadas para os pontos de tempo de 24-72 horas.
Utilizando uma aproximação semelhante, o 2B8-MX-DTPA foi também marcado radioactivamente com ítrio-[90] e a sua distribuição biológica foi avaliada em ratinhos BALB/c, durante um período de tempo de 72 horas. Após purificação por cromatografia HPLC de crivo molecular, injectaram-se quatro grupos de cinco ratinhos cada intravenosamente com aproximadamente 1 μΟί do conjugado formulado clinicamente (actividade específica: 12,2 mCi/mg); os grupos foram subsequentemente sacrificados a 1, 24, 48 e 72 horas e os seus orgãos e tecidos foram analisados como acima descrito. A radioactividade associada com cada espécimen de tecido foi determinada por medição da energia de "bremstrahlung" com um contador de cintilação gama. Os valores de actividade foram subsequentemente expressos como uma percentagem de dose injectada por grama de tecido ou percentagem de dose injectada por orgão. Apesar de os orgãos e outros tecidos terem sido lavados repetidamente para remover o sangue superficial, os orgãos não foram perfusados. Assim, nos valores de actividade dos orgãos não se descontou a contribuição da actividade representada pelo sangue associado internamente. ii. Localização tumoral de I2B8 A localização de 2B8-MX-DTPA marcado radioactivamente foi determinada em ratinhos atímicos com tumores de célula B Ramos. Injectaram-se subcutaneamente ratinhos atímicos de seis a oito semanas de idade (flanco traseiro esquerdo) com 0,1 ml de RPMI-1640 contendo 1,2 x 107 células de tumor Ramos, que foram previamente adaptadas para crescimento em ratinhos atímicos. Os tumores surgiram dentro de duas semanas e tinham, 32 p iz ^ em peso, entre 0,07 a 1,1 gramas. Injectaram-se os ratinhos intravenosamente com 100 μΐ de 2B8-MX-DTPA marcado com indio [111] (16,7 μοί) e sacrificaram-se grupos de três ratinhos por deslocamento cervical a 0, 24, 48 e 72 horas. Após o sacrifício, a cauda, coração, pulmões, fígado, rim, baço, músculo, fémur e tumor foram removidos, lavados, pesados; removeu-se também uma amostra de sangue para análise. A radioactividade associada com cada espécimen foi determinada por contagem gama e determinou-se a percentagem de dose injectada por grama de tecido. iii. Estudos de Biodistribuição e localização tumoral com 2B8-MX-DTPA marcado radioactivamente
Seguindo a experiência de biodistribuição preliminar acima descrita (Exemplo I.B. viii.a), ο 2B8 conjugado foi marcado radioactivamente com indio-[111], a uma actividade específica de 2,3 mCi/mg e injectaram-se aproximadamente 1,1 μΟί em cada um de 20 ratinhos BALB/c, para determinar a biodistribuição do material marcado radioactivamente. Subsequentemente, sacrificaram-se grupos de cinco ratinhos cada às 1, 24, 48 e 72 horas e os seus orgãos e uma porção da pele, músculo e osso foi removida e processada para análise. Além disso, recolheram-se a urina e fezes e analisaram-se para os pontos de tempo de 24-72 horas. O nível de radioactividade no sangue caiu de 40,3% da dose injectada por grama a 1 hora, para 18,9% às 72 horas (dados não apresentados). Os valores para o coração, rim, músculo e baço permaneceram na gama de 0,7-9,8% ao longo da experiência. Os níveis de radioactividade encontrados nos pulmões diminuíram de 14,2% a 1 hora, para 7,6% a 72 horas; de modo semelhante, os valores respectivos de dose injectada por grama no fígado, eram 10,3% e 9,9%. Estes dados foram utilizados para determinar as estimativas de radiação absorvida I2B8 a seguir descritas. A biodistribuição do conjugado marcado com ítrio-[90], com uma actividade específica de 12,2 mCi/mg de anticorpo foi 33
avaliada em ratinhos BALB/c. Obtiveram-se radioincorporações >90% e o anticorpo marcado radioactivamente foi purificado por HPLC. A deposição de radioactividade nos tecidos foi avaliada nos orgãos principais e na pele, músculo, osso e urina e fezes após 72 horas e expressa como percentagem da dose injectada/g de tecido. Os resultados (não apresentados) evidenciam que enquanto que os niveis de radioactividade associada com o sangue cairam de aproximadamente 39,2% de dose injectada por grama à 1 hora, para aproximadamente 15,4% após 72 horas, os niveis de radioactividade associados com a cauda, coração, rim, músculo e baço permaneceram praticamente constantes a 10,2% ou menos, ao longo da experiência. De relevânica, a radioactividade associada com o osso variou de 4,4% da dose injectada por grama de osso a 1 hora, para 3,2 % às 72 horas. Em conjunto, estes resultados sugerem que estava associado pouco itrio livre com o conjugado e que foi libertado pouco radiometal livre no decorrer do estudo. Estes dados foram utilizados na determinação de estimativas de doses de radiação absorvida para Y2B7, a seguir descrita.
Para os estudos de localização de tumores, preparou-se o 2B8-MX-DTPA e marcou-se radioactivamente com 1;L1índio a uma actividade especifica de 2,7 mCi/mg. Injectaram-se subsequentemente cem microlitros de conjugado marcado (aproximadamente 24 μΟϊ) em cada um de 12 ratinhos atímicos com tumores de célula B Ramos. Os tumores tinham um peso de 0,1 a 1,0 gramas. Aos pontos de tempo 0, 24, 48 e 72 horas após injecção, removeram-se 50 μΐ de sangue por punctura retro-orbital, sacrificaram-se os ratinhos por deslocamento cervical e removeu-se a cauda, coração, pulmões, fígado, rins, baço, músculo, fémur e tumor. Após processamento e lavagem dos tecidos, determinou-se a radioactividade associada a cada espécimen de tecido, utilizando um contador gama e expressaram-se os valores como percentagem da dose injectada por grama.
Os resultados (não apresentados) evidenciaram que as concentrações de tumor do inIn-2B8-MX-DTPA aumentaram de forma 34
u constante ao longo da experiência. Treze porcento da dose injectada acumulou-se no tumor após 72 horas. Os níveis sanguíneos, pelo contrário, caíram durante a experiência de mais de 30% no tempo zero, para 13% às 72 horas. Todos os outros tecidos (excepto o músculo) continham entre 1,3 e 6,0% da dose injectada por grama de tecido no final da experiência; o tecido muscular continha aproximadamente 13% da dose injectada por grama. D. Estudos humanos i. Estudos imunohistológicos de 2B8 e 2B8-MX-DTPA com tecidos humanos A reactividade do tecido do anticorpo monoclonal de murídeo 2B8 foi avaliada utilizando um painel de 32 tecidos humanos diferentes, fixados com acetona. O anticorpo 2B8 reage com o antigénio anti-CD20, que tinha um padrão de distribuição de tecido muito restrito, sendo apenas observado num conjunto de células em tecidos linfóides, incluindo os de origem hematopoiética.
No nódulo linfático, observou-se imunoreactividade numa população de linfócitos B corticais maduros, bem como células proliferantes nos centros germinais. Também se observou uma reactividade positiva no sangue periférico, áreas de células-B das amígdalas, polpa branca do baço,, encontrando-se 40-70% dos linfócitos medulares no timo. Também se observou uma reactividade positiva nos folículos da lamina própria (pachos de Peyer) do intestino grosso. Por fim, os agregados ou células linfóides dispersas no estroma de vários orgãos, incluindo a vesícula, mama, cervix, esófago, pulmão, parótida, próstata, intestino delgado e estômago, também eram positivos com anticorpo 2B8 (dados não apresentados).
Verificou-se que todas as células epiteliais simples, bem como os epitélios estratificados e epitélios de diferentes orgãos, não eram reactivos. De modo semelhante, não se 35 f observou nenhuma reactividade com células neuroectodérmicas, incluindo as do cérebro, espinal medula e nervos periféricos. Também se verificou que os elementos do mesênquima, como as células de músculo esquelético e músculo liso, fibroblastos, células endoteliais e células inflamatórias polimorfonucleares eram negativas (dados não apresentados). Ά reactividade tecidular do conjugado 2B8-MX-DTPA foi avaliada utilizando um painel de dezasseis tecidos humanos que foram fixados com acetona. Como anteriormente demonstrado com o anticorpo nativo (dados não apresentados), o conjugado 2B8-MX-DTPA reconheceu o antigénio CD20, que exibiu um padrão de distribuição altamente restrito, encontrando-se apenas um subconjunto de células de origem linfóide. No nódulo linfático observou-se uma imunoreactividade na população de células B. Observou-se uma reactividade forte na polpa branca do baço e nos linfócitos medulares do timo. Também se observou imunoreactividade em linfócitos dispersos na vesícula, coração, intestino grosso, fígado, pulmão e útero e esta foi atribuída à presença de células inflamatórias presentes nestes tecidos. Tal como com o anticorpo nativo, não se observou nenhuma reactividade com células neuroectodérmicas, ou com elementos do mesênquima (dados não apresentados). ii. Análise clínica de I2B8 (Imagiologia) e Y2B8 (Terapia) a. Ensaio clínico de fase I/II Estudo de terapia com dose única
Está a ser realizada uma análise clínica de fase I/II de I2B8 (imagiologia) seguida de tratamento com uma única dose terapêutica de Y2B8. Para o estudo de dose única, está a seguir-se o seguinte esquema: 1. Recolha de hemocitoblastos periféricos (PSC) ou medula óssea (BM) com purga; 2. Imagiologia com I2B8; 36
3. Terapia com Y2B8 (três níveis de dose); e 4. Transplante de PSC ou BM autólogo (se necessário baseado numa contagem absoluta de neutrófilos abaixo de 500/mm3 durante três dias consecutivos, ou plaquetas abaixo de 20.000/mm3 sem evidência de recuperação de medula óssea por avaliação da medula óssea).
Os níveis de dose de Y2B8 são como se segue: Nível de dose 1. 2. 3.
Dose (mCi) 20 30 40
Deverão tratar-se 3 pacientes para cada nível de dose para determinação de uma dose máxima tolerada ("MTD").
Os estudos de imagiologia (dosimetria) são realizados como se segue: cada paciente é envolvido em dois estudos de biodistribuição in vivo utilizando I2B8. No primeiro estudo, administram-se 2 mg de I2B8 (5 mCi) como uma infusão intravenosa (i.v.) durante uma hora, uma semana mais tarde administra-se 2B8 (i.e. anticorpo não conjugado) i.v. a uma taxa não superior a 250 mg/h seguido de imediato por 2 mg de I2B8 (5 mCi), administradas i.v. durante uma hora. Em ambos os estudos, imediatamente a seguir à infusão de I2B8, cada paciente é visualizado e a visualização é repetida a t = 14-18 h (se indicado), t = 24 h; t = 72 h; e t = 96 h (se indicado). Os tempos de retenção médios do corpo total para a marcação com índio-[111] são determinados; estas determinações também são feitas para orgãos reconhecíveis ou lesões de tumores ("regiões de interesse"). As regiões de interesse são comparadas com as concentrações de marcador no corpo total ; com base nesta comparação, pode-se determinar uma estimativa da localização e concentração de Y2B8, utilizando protocolos 37
r~ \ convencionais. Se a dose cumulativa de Y2B8 estimada é superior a oito (8) vezes a dose corporal total estimada ou se a dose cumulativa estimada para o fígado exceder 1500 cGy, não deverá ser realizado nenhum tratamento com Y2B8.
Se os estudos de imagiologia são aceitáveis, administra-se ou 0,0 ou 1,0 mg/kg de peso corporal do paciente, de 2B8 por infusão i.v. a uma taxa que não deverá exceder 250 mg/h. Isto é seguido por administração de Y2B8 (10, 20 ou 40 mCi) a uma taxa de infusão i.v. de 20 mCi/h. b. Ensaio clínico de fase I/II: Estudo de terapia com dose múltipla
Está actualmente a ser realizada uma análise clínica de fase I/II de Y2B8. Para o estudo de dose-múltipla, está a seguir-se o seguinte esquema: 1. Recolha de PSC ou BM; 2. Imagiologia com I2B8; 3. Terapia com Y2B8 (três níveis de dose) para quatro doses ou uma dose cumulativa total de 80 mCi; e 4. transplante de PSC ou BM autólogo (baseado na decisão do clinico)
Os níveis de dose de Y2B8 são como se segue:
Dose (mCi) 10 15 20 Nível de dose 1. 2 . 3.
Deverão tratar-se três pacientes a cada nível de dose para determinação de um MTD.
Os estudos de imagiologia (dosimetria) são realizados como se segue: Determinar-se-á uma dose de imagiologia preferida 38 y para o anticorpo não marcado (i.e. 2B8) com os dois primeiros pacientes. Os dois primeiros pacientes irão receber 100 mg de 2B8 não marcado em 250 cc de solução salina normal, durante 4 h, seguido de 0,5 mCi de I2B8 - serão recolhidas amostras de sangue para dados de biodistribuição aos tempos t = 0, t = 10 min; t = 120 min; t = 24 h; t = 48 h. Os pacientes serão analisados com imagens de câmera gama de múltiplas regiões, aos tempos t = 2 h; t = 24 h; í = 48 h. Após pesquisa a t = 48 h, os pacientes irão receber 250 mg de 2B8 como descrito, seguido de 4,5 mCi de I2B8 - seguir-se-ão o sangue e a pesquisa, como descrito. Se 100 mg de 2B8 produzem uma
imagiologia superior, então os dois pacientes seguintes irão receber 50 mg de 2B8 como descrito, seguido de 0,5 mCi de I2B8, seguido 48 h mais tarde de 100 mg de 2B8 e em seguida de 4,5 mCi de I2B8. Se 250 mg de 2B8 produzem uma imagiologia superior então os dois pacientes seguintes irão receber 250 mg de 2B8 como descrito, seguido de 0,5 mCi de I2B8, seguido 48 h mais tarde de 500 mg de 2B8 e em seguida de 4,5 mCi de I2B8. Os pacientes subsequentes serão tratados com a menor quantidade de 2B8 que proporciona uma imagiologia óptima. A imagiologia óptima será definida por: (1) melhor imagiologia efectiva com o desaparecimento mais lento de anticorpo; (2) melhor distribuição minimizando a compartimentalização num único orgão; e (3) melhor resolução subjectiva da lesão (comparação tumor/ruido de fundo).
Para os primeiros quatro pacientes, a primeira dose terapêutica de Y2B8 começará 14 dias após a última dose de I2B8; para os pacientes subsequentes, a primeira dose terapêutica de Y2B8 começará entre dois a sete dias após o I2B8.
Antes do tratamento com Y2B8, para os pacientes que não os primeiros quatro, ο 2B8 será administrado como descrito, seguido de infusão i.v. de Y2B8 durante 5-10 min. Recolher-se-ão amostras de sangue para biodistribuição aos tempos de t = 0, t = 10 min; t = 120 min; t = 24 h; t = 48 h. Os pacientes 39 y ^ ^^ receberão doses repetitivas de Y2B8 (a mesma dose administrada que na primeira dose) aproximadamente cada seis a oito semanas, num máximo de quatro doses, ou dose cumulativa total de 80 mCi. É preferido que os pacientes não recebam uma dose subsequente de Y2B8 até que os glóbulos brancos do paciente sejam maiores/iguais a 3.000 e o AGC seja maior/igual a 100.000.
No final deste estudo de três níveis de dose, será definida uma MTD. Serão incluídos mais pacientes no estudo e estes irão receber a MTD. II. PRODUÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CD20 QUIMÉRICO ("C2B8") A. Construção do vector de expressão de ADN de imunoglobulina anti-CD20 quimérico
Isolou-se ARN a partir da célula de hibridoma de ratinho 2B8 (como descrito em Chomczynki, P. et al., "Single step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction". Anal. Biochem. 162:156-159 (1987) e preparou-se ADNc a partir deste. Isolou-se o ADN da região variável de cadeia leve da imunoglobulina de ratinho a partir do ADNc por reacção em cadeia com polimerase, utilizando um conjunto de iniciadores de síntese de ADN com homologia para as sequências sinal de cadeia leve de ratinho, na extremidade 5' e região J de cadeia leve de ratinho, na extremidade 3'. As sequências de iniciadores de síntese eram como se segue: 1. VL de sentido directo (SEQ ID NO. 3) 5’ ATC AC AGATCT CTC ACC ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC 3' (a porção sublinhada é um local de Bgl II; a porção acima alinhada é o codão de iniciação) 40
2. VL de sentido inverso (SEQ ID NO. 4) 5' TGC AGC ATC CGTACG TTT GAT TTC CAG CTT 3' (a porção sublinhada é um local de Bsi WI)
Veja-se, Figuras 1 e 2 para os locais correspondentes de BgL II e Bsl WI em TCAE 8, e Figura 3 para os locais correspondentes em anti-CD20 em TCAE 8.
Este fragmento de ADN resultante foi clonado directamente no vector TCAE 8, em frente do domínio constante de cadeia leve kapa humana e sequenciado. A sequência de ADN determinada para a região variável da cadeia leve de murídeo é apresentada na figura 4 (SEQ ID NO. 5); veja-se também Figura 3, nucleótidos 978 a 1362. A Figura 4 proporciona ainda a sequência de aminoácidos desta região variável de murídeo e as regiões CDR e regiões de sequência. A região variável de cadeia leve de ratinho de 2B8 pertence à família kapa VI de ratinho. Veja-se, Kabat, supra. A região variável de cadeia pesada de ratinho foi isolada e clonada de modo semelhante, em frente dos domínios constantes de IgGl humana. Os iniciadores de síntese eram como se segue: 1. VH de sentido directo (SEQ ID NO. 6) 5' GCG GCT CCC ACGCGT GTC CTG TCC CAG 3' (a porção sublinhada é um local de Mlu I) 2. VH de sentido inverso SEQ ID NO. 7) 5' GG(G/C) TGT TGT GCTAGC TG(A/C) (A/G)GA GAC (G/A) GT GA 3' 41 r )=^-—^ (a porção sublinhada é um local Nhe I)
Veja-se figuras 1 e 2 para os locais Mlu I e Nhe I correspondentes em TCAE 8 e Figura 3 para os locais correspondentes em anti-CD20 em TCAE 8. A sequência para esta cadeia pesada de ratinho é apresentada na Figura 5 (SEQ ID NO. 8); veja-se também figura 3, nucleótido 2401 a 2820. A Figura 5 proporciona também a sequência de aminoácidos para esta região variável de murideo e as regiões CDR e regiões de sequência. A região variável de cadeia pesada de ratinho de 2B8 pertence à família VH 2B de ratinho. Veja-se Kabat, supra. B. Criação de transfectomas CHO e SP2/o que produzem anti-CD20 quimérico
Cresceram-se células de ovário de Hamster chinês ("CHO") DG44 em meio hipoxantina SSFM II menos e timidina (Gibco, Grand Island, NY, Form No. 91 0456PK); cresceram-se células de mieloma de ratinho SP2/0 em meio de Eagle modificado da Dulbecco ("DMEM") (Irvine Scientific, Santa Ana, Ca., Cat. No. 9024) com soro fetal de bovino a 5% e adicionou-se glutamina 20 ml/L. Fez-se a electroporação de 4 milhões de células, quer com 25 μg de CHO, quer com 50 μg de ADN de plasmídeo SP2/0 que tinham sido cortadas com Not I, utilizando um sistema de electroporação BTX 600 (BTX, San Diego, CA) em cuvetes descartáveis de 0,4 ml. As condições eram, ou 210 volts para CHO, ou 180 volts para SP2/0, 400 microfaradays, 13 ohms. Cada electroporação foi plaqueada em seis placas de 96 poços (cerca de 7.000 células/poço). As placas foram alimentadas com meio contendo G418 (GENETICIN, Gibco, Cat. No. 860-1811) a 400 μg/ml de composto activo para CHO (os meios incluíam ainda hipoxantina 50 μΜ e timidina 8 μΜ) , ou 800 μg/ml para SP2/0, dois dias após a electroporação e em seguida 2 ou 3 dias até surgirem colónias. O sobrenadante das colónias foi testado quanto à presença de imunoglobulina quimérica, através de um 42
I
ELISA especifico para anticorpos humanos. As colónias que produzem a maior quantidade de imunoglobulina foram expandidas e plaqueadas em placas de 96 poços contendo meio mais metotrexato (25 nM para SP2/0 e 5 nM para CHO) e alimentadas cada dois ou três dias. Testaram-se os sobrenadantes como acima e as colónias que produzem a maior quantidade de imunoglobulina foram examinadas. 0 anticorpo anti-CD20 quimérico foi purificado a partir do sobrenadante, utilizando cromatografia de afinidade de proteína A. 0 anti-CD20 quimérico purificado foi analisado por electroforese em geles de poliacrilamida e estimou-se que era mais de cerca de 95% puro. A afinidade e especificidade do anticorpo quimérico foi determinada com base no 2B8. O anticorpo anti-CD20 quimérico, testado em testes de ligação directa e competitiva, quando comparado com o anticorpo monoclonal anti-CD20 de murídeo, 2B8, evidenciou uma afinidade e especificidade comparáveis em várias linhas de células B positivas para CD20 (dado não apresentados). A constante de afinidade aparente ("Kap") do anticorpo quimérico foi determinada por ligação directa de anti-CD20 quimérico marcado radioactivamente com I125 e comparada com 2B8 marcado radioactivamente, por meio de um gráfico de Scatchard; o Kap estimado para anti-CD20 quimérico produzido por CHO era de 5,2 x IO-9 M e para anticorpo produzido por SP2/0, de 7,4 x 10_9M. O Kap estimado para 2B8 era de 3,5 x 10_SM. Utilizou-se a competição directa por radioimunoensaio para confirmar tanto a especificidade como a retenção da imunoreactividade do anticorpo quimérico, por comparação da sua capacidade para competir eficazmente com 2B8. Foram necessárias quantidades substancialmente equivalentes de anticorpos anti-CD20 quimérico e 2B8 para produzir 50% de inibição da ligação a antigénios CD20 em células B (dados não apresentados), i.e. houve uma perda mínima de actividade inibidora dos anticorpos anti-CD20, presumivelmente devido a quimerização. 43 r Lz —ç·
Os resultados do Exemplo II.B indicam, inter alia, que os anticorpos anti-CD20 quiméricos foram produzidos a partir de transfectomas CHO e SP2/0, utilizando vectores TCAE 8 e estes anticorpos quiméricos tinham substancialmente a mesma especificidade e capacidade de ligação que o anticorpo monoclonal anti-CD20 de murideo, 2B8. C. Determinação da actividade imunológica de anticorpos anti-CD20 quiméricos i. Análise de Clq humano
Os anticorpos anti-CD20 produzidos quer pela linha celular CHO, quer SP2/0 foram avaliados quanto à ligação de Clq humano num teste de citometria de fluxo, utilizando Clq marcado com fluoresceina (0 Clq foi obtido da Quidel, Mira Mesa, CA, Prod. No. A400 e marcador FITC da Sigma, St. Louis MO, Prod. No. F-7250; FITC. A marcação de Clq foi realizada de acordo com o protocolo descrito em Selected Methods In Cellular Immunology, Michell & Shiigi, Ed. (W.H. Freeman & Co. San Francisco, Ca, 1980, p. 292) . Os resultados analíticos foram derivados utilizando um citómetro de fluxo Becton Dickinson FACScan™ (a fluoresceina foi medida numa gama de .515-545 nm) . Incubaram-se quantidades equivalentes de anticorpo anti-CD20 quimérico, IgGl humana, proteína de mieloma K (Binding site, San Diego, Ca, Prod. No. BP078) e 2B8 com um número equivalente de células SB positivas para CD-20, seguido de um passo de lavagem com tampão FACS (0,2% de BSA em PBS, pH 7,4, 0,02% de azida de sódio) para remover o anticorpo não ligado, seguido de incubação com Clq marcado com FITC. Após uma incubação de 30-60 min, as células foram* novamente lavadas. As três condições, incluindo o Clq marcado como FITC como um controlo, foram analisadas no FACScan™ seguindo as instruções do fabricante. Os resultados são apresentados na Figura 6.
Tal como os resultados da figura 6 evidenciam, observou-se um aumento significativo na fluorescência apenas para a 44
V Γ condição do anticorpo anti-CD20 quimérico; i.e. apenas as células SB com anticorpo anti-CD20 quimérico aderente eram positivas para Clq, enquanto que outras condições produziram o mesmo padrão que o contolo. ii. Lise celular dependente do complemento
Analisaram-se os anticorpos anti-CD20 quiméricos quanto à sua capacidade de lisar linhas celulares de linfoma na presença de soro humano (fonte de complemento). As células SB positivas para CD20 foram marcadas com 51Cr por mistura de 100 μΟΐ de 51Cr com 1 x 106 células SB durante lha 37°C; as células SB marcadas foram em seguida incubadas na presença de quantidades equivalentes de complemento humano e quantidades equivalentes (0-50 μ9/ιη1) , quer de anticorpos anti-CD20 quiméricos, quer 2B8, durante 4 h a 37°C (veja-se, Brunner, K.T. et al., "Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on 51Cr-labeled allogeneic target cells in vitro". Immunology 14:181-189 (1968). Os resultados são apresentados na Figura 7.
Os resultados da figura 7 indicam, inter alia, que os anticorpos quiméricos anti-CD20 produziram uma lise significativa (49%) sob estas condições. iii. Teste efector da citotoxicidade celular dependente de anticorpos
Para este estudo utilizaram-se células positivas para CD20 (SB) e células negativas para CD20 (linha celular de leucemia de células T, HSB; veja-se Adams, Richard, "Formal Discussion" Can Res. 27:2479-2482 (1967); no. de depósito da ATCC ATCC CCL 120,1); ambas foram marcadas com slCr. A análise foi realizada de acordo com o protocolo descrito em Brunner, K.T. et al., "Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on 51Cr-labeled-allogeneic target cells in vitro; inhibition by isoantibody and drugs" Immunology 14:181-189 45
(1968); observou-se uma lise substancial, mediada por células dependente do anticorpo anti-CD20 quimérico das células SB alvo positivas para CD20 (marcadas com 51Cr) no final de uma incubação de 4 h, a 37°C e este efeito foi observado tanto para o anticorpo produzido por CHO, como por SP2/0 (as células efectoras eram linfócitos periféricos humanos; a razão entre células efectoras:alvo era de 100:1). A lise eficaz das células alvo foi obtida a 3,9 μς/ιηΐ. Pelo contrário, nas mesmas condições, o anticorpo monoclonal de murídeo 2B8 tinha um efeito estatisticamente insignificante e as células HSB negativas para CD20 não foram lisadas. Os resultados são apresentados na Figura 8.
Os resultados do Exemplo II indicam, inter alia, que os anticorpo anti-CD20 quiméricos do Exemplo I eram imunologicamente activos.
III. DEPLECÇÃO DE CÉLULAS B IN VIVO UTILIZANDO ANTI-CD20 QUIMÉRICO A. Estudo com primatas não humanos
Foram realizados três estudos separados com primatas não humanos. Para conveniência, estes são referidos aqui como "anti-CD20 quimérico: CHO & SP2/0"; "anti-CD20 quimérico:CHO" e anti-CD20 quimérico de dosagem elevada". As condições são como se segue:
Anti-CD20 quimérico: CHO & SP2/0
Dividiram-se seis macacos cinomólogos com pesos entre 4,5 a 7 quilogramas (White Sands Research Center, Alamogordo, NM) em três grupos de dois macacos cada. Ambos os animais de cada grupo receberam a mesma dose de anticorpo anti-CD20 quimérico imunologicamente activo. Um animal de cada grupo recebeu anticorpo purificado produzido pelo transfectoma CHO, o outro recebeu anticorpo produzido pelo transfectoma SP2/0. Os três 46
grupos receberam dosagens de anticorpo correspondentes a 00,1 mg/kg, 0,4 mg/kg e 1,6 mg/kg cada dia, durante (4) dias consecutivos. O anticorpo anti-CD20 quimérico, imunologicamente activo, que foi misturado com solução salina estéril, foi administrado por infusão intravenosa; retiraram-se amostras de sangue antes de cada infusão. Retiraram-se mais amostras de sangue começando às 24 horas após a última injecção (T = O) e em seguida ao dia 1, 3, 7, 14 e 28; também se recolheram amostras de sangue após intervalos bi-semanais, até completar o estudo ao dia 90.
Centrifugaram-se aproximadamente 5 ml de sangue total de cada animal a 2000 rpm durante 5 min. Removeu-se o plasma para teste dos níveis de anticorpo anti-CD20 quimérico solúvel. O pelete (contendo leucócitos e glóbulos vermelhos de sangue periférico) foi resuspendido em soro fetal de vitela para análise de anticorpo marcado por fluorescência (veja-se, "Fluorescent Antibody Labelling of Lymphoid Cell Population", infra)
Anti-CD20 quimérico: CHO
Dividiram-se seis macacos cinomólogos com pesos entre 4 a 6 quilogramas (White Sands) em três grupos de dois macacos cada. Todos os animais foram injectados com anticorpo anti-CD20 quiméricos, imunologicamente activos, produzidos a partir de transfectoma CHO (em solução salina estéril). Os três grupos foram separados como se segue: o subgrupo 1 recebeu diariamente injecções intravenosas de 0,01 mg/kg de anticorpo durante um período de (4) dias; o subgrupo 2 recebeu injecções intravenosas diárias de 0,4 mg/kg de anticorpo durante um período de quatro (4) dias; o subgrupo 3 recebeu uma única injecção intravenosa de 6,4 mg/kg de anticorpo. Para todos os três sub-grupos, obteve-se uma amostra de sangue antes do início do tratamento; adicionalmente, retiraram-se também amostras de sangue a T = 0, 1, 3, 7, 14 e 28 dias após a última injecção, tal como acima descrito, e estas amostras 47 t foram processadas para análise de anticorpos marcados por fluorescência (veja-se "Fluorescent Antibody Labeling" infra) . Para além da quantificação das células B de sangue periférico, retiraram-se biópsias de nódulos linfáticos aos dias 7, 14 e 28 a pós a última injecção e corou-se uma única preparação de células para quantificação de populações de linfócitos por citometria de fluxo.
Anti-CD20 quimérico de dosagem elevada
Dois macacos cinomólogos (White Sands) receberam uma infusão de 16,8 mg/kg de anticorpos anti-CD20 quiméricos imunologicamente activos, de transfectomas de CHO (em solução salina estéril), semanalmente durante um período de quatro semanas consecutivas. No final do tratamento, ambos os animais foram anestesiados para remoção de medula óssea; também se retiraram biópsias de nódulos linfáticos. Ambos os conjuntos de tecidos foram corados quanto à presença de linfócitos B, utilizando Leu 16, por citometria de fluxo, seguindo o protocolo descrito por Ling, N.R et al., "B-cell and plasma cell antigens" Leucocyte Typing III White Cell Differentiations Antigens,· A.J. McMichael, Ed. (Oxford University Press, Oxford UK, 1987), p. 302.
Marcação com anticorpo fluorescente da população de células linfóides
Após remoção do plasma, os leucócitos foram lavados duas vezes com solução salina balanceada de Hanks ("HBSS") e resuspendidos num volume equivalente ao de plasma, de soro fetal de bovino (inactivado pelo calor a 56 °C durante 30 min). Distribuiu-se um volume de 0,1 ml da preparação celular em cada um de seis (6) tubos de centrífuga cónicos de 15 ml. Adicionaram-se anticorpos monoclonais marcados por fluorescência com especificidade para marcadores de superfície de linfócitos humano CD2 (AMAC, Westbrook, ME), CD20 (Becton Dickinson) e IgM humana (Binding Site, San Diego, CA) a 3 dos tubos, para identificação de populações de linfócitos T e B. 48
I \ί
Todos os reagentes tinham anteriormente testado positivo para os correspondentes antigénios de linfócitos de macaco. O anticorpo anti-CD20 quimérico ligado ao CD20 da superfície de células B de macaco foi medido no quarto tubo utilizando IgG de cabra policlonal anti-humana, acoplada a ficoeritrina (AMAC). Este reagente foi pré-adsorvido numa coluna de Ig de macaco-Sepharose para impedir a reactividade cruzada com a Ig de macaco, permitindo assim a detecção e quantificação específicas do anticorpo anti-CD20 quimérico ligado às células. Um quinto tubo incluía tanto reagentes anti-IgM como anti-IgG humana para a população de células B duplamente corada. Incluiu-se uma sexta amostra sem reagentes para determinação da autofluorescência. As células foram incubadas com anticorpos fluorescentes durante 30 minutos, lavadas e fixadas com 0,5 ml de tampão de fixação (0,15 M NaCl, 1% de paraformaldeído, pH 7,4) e analisadas num instrumento Becton Dickinson FACScan™. As populações de linfócitos foram inicialmente identificadas por dispersão de luz frontal versus em ângulo recto num gráfico de pontos "bitmap" com leucócitos não marcados. Isolou-se em seguida a população total de linfócitos, barrando todos os outros acontecimentos. As medições subsequentes de fluorescência reflectiram apenas os acontecimentos específicos de linfócitos não barrados.
Depleção de Linfócitos B de sangue periférico Não foi possível determinar nenhuma diferença observável entre a eficácia dos anticorpos produzidos por CHO e SP2/0 na depleção de células B in vivo, embora se tenha observado um ligeiro aumento na recuperação de células B, com início após o dia 7, para macacos injectados com anticorpos anti-CD20 quiméricos, derivados a partir de transfectomas de CHO a níveis de dosagem de 1,6 mg/kg e 6,4 mg/kg e para o macaco injectado com SP2/0 que produziu anticorpos a um nível de dose de 0,4 mg/kg. As Figura 9A, B e C proporcionam os resultados derivados a partir do estudo de anti-CD20 quimérico:CHO & SP2/0, estando a Figura 9A direccionada para o nível de dose 49 Γ de 0,4 mg/kg; a Figura 9B direccionada para o nível de dose de 1,6 mg/kg; e a Figura 9C direccionada para o nível de dose de 6, 4 mg/kg.
Como é evidente pela Figura 9, houve um decréscimo drástico (> 95%) nos níveis de células B periféricas após o tratamento terapêutico, em todas as gamas de dose testadas e estes níveis mantiveram-se até sete (7) dias após a infusão; após este período, a recuperação de células B começou e o tempo de iniciação da recuperação foi independente dos níveis de dosagem.
No estudo anti-CD20 quimérico:CHO utilizou-se uma concentração de dosagem de anticorpo 10 vezes menor (0,01 mg/kg) durante um período de quatro injecções diárias (0,04 mg/kg total). A Figura 10 mostra os resultados deste estudo. Esta dosagem depletou a população de células B de sangue periférico para aproximadamente 50% dos níveis normais estimados quer com o IgM anti-superfície quer com o anticorpo Leu 16. Os resultados indicam também que não se atingiu a saturação do antigénio CD20 na população de linfócitos B com o anticorpo anti-CD20 quimérico imunologicamente activo, nesta concentração de dose, ao longo deste período de tempo, para primatas não-humanos; os linfócitos B revestidos com o anticorpo foram detectados nas amostras de sangue durante os três dias iniciais a seguir ao tratamento terapêutico. No entanto, pelo dia 7, as células revestidas com anticorpo não eram detectáveis. A tabela 1 resume os resultados de doses únicas e múltiplas de anticorpo anti-CD20 quimérico imunologicamente activo nas populações de sangue periférico; a condição de dose única era 6,4 mg/kg; a condição de dose múltipla era de 0,4 mg/kg durante quatro (4) dias consecutivos (estes resultados foram derivados a partir dos macacos acima descritos). 50
U
TABELA I POPULAÇÃO DE SANGUE PERIFÉRICO DO ESTUDO DE PRIMATAS C2B8
Macaco Dose Dia CD2 IgG anti-Hu A 0,4 mg/kg Pré-sangramento 81,5 - (4 doses) 0 86, 5 0, 2 7 85, 5 0, 0 21 93, 3 - 28 85, 5 - B 0,4 mg/kg Pré-sangramento 81,7 - (4 doses) 0 94, 6 0,1 7 92,2 0,1 21 84, 9 - 28 84, 1 - C 6,4 mg/kg Pré-sangramento 77,7 0, 0 (1 doses) 7 85, 7 0,1 21 86, 7 - 28 76, 7 - D 6,4 mg/kg Pré-sangramento 85, 7 0,1 (1 doses) 7 94,7 0,1 21 85, 2 - 28 85, 9 — IgG anti-Hu+ Macaco IgM anti-Hu* Leu-16 Depleção de células B A - 9,4 0 0, 3 0, 0 97 0,1 1,2 99 - 2, 1 78 - 4,1 66 B - 14,8 0 0,2 0,1 99 0,1 0,1 99 - 6,9 53 - 8,7 41 C 0,2 17,0 0 0,1 0, 0 99 - 14,7 15 - 8,1 62 D 0,1 14,4 0 0, 2 0, 0 99 - 9,2 46 - 6,7 53 51 ή- L· * população de coloração dupla, que indica a extensão das células B revestidas com anti-CD20 quimérico.
Os dados resumidos na Tabela I indicam que a depleção de células B no sangue periférico sob condições de excesso de anticorpo ocorreram rápida e eficazmente, independentemente de níveis de dosagem única ou múltipla. Além disso, a depleção foi observada durante pelo menos sete (7) dias após a última injecção, observando-se uma recuperação parcial de células B ao dia 21. A tabela II resume o efeito de anticorpos anti-CD20 quiméricos, imunologicamente activos em populações de células de nódulos linfáticos, utilizando o regime de tratamento da tabela I (4 doses diárias de 0,4 mg/kg; 1 dose de 6,4 mg/kg); também se apresentam os valores comparativos para nódulos linfáticos normais (macaco controlo, axilar e inguinal) e medula óssea normal (dois macacos). 52
U
TABELA II
POPULAÇÃO CELULARES DE NÓDULOS LINFÁTICOS
Macaco
A
B
C
D
Macaco
A
B
C
D
Dose Dia CD2 IgM anti-Hu 0,4 mg/kg 7 66, 9 - (4 doses) 14 76, 9 19, 6 28 61, 6 19, 7 0, 4 mg/kg 7 59, 4 - (4 doses) 14 83,2 9,9 28 84, 1 15, 7 6, 4 mg/kg 7 75, 5 - (1 doses) 14 74,1 17, 9 28 66, 9 23, 1 6,4 mg/kg 7 83, 8 - (1 doses) 14 74, 1 17, 9 28 84, 1 12,8 TABELA II (continuação) 1 IgG anti-Hu+ IgM anti-Hu Leu-16 % de depleção células B 7,4 40, 1 1 0, 8 22, 6 44 - 26, 0 36 29, 9 52,2 0 0,7 14,5 64 - 14, 6 64 22,3 35, 2 13 1,1 23, 9 41 - 21,4 47 12,5 19, 7 51 0,2 8,7 78 - 12, 9 68 de 53
TABELA II (continuação)
CD2 IgG IgM anti-Hu+ anti-Hu IgM anti-Hu Leu-16 % de depleção de linfócitos Nódulos linfáticos normais Controlo 1 Axilar 55, 4 25,0 41, 4 NA Inguinal 52,1 31,2 39, 5 NA Medula óssea normal Controlo 2 65,3 19, 0 11,4 NA Controlo 3 29,8 28,0 16,6 NA
Os resultados da tabela II evidenciam uma depleção eficaz de linfócitos B para ambos os regimes de tratamento. A tabela II indica ainda que para os primatas não humanos, não foi alcançada a saturação completa das célula B no tecido linfático com anticorpo anti-CD20 quimérico imunologicamente activo; além disso, observaram-se células revestidas com anticorpos sete (7) dias após tratamento, seguido de uma depleção marcada de células B de nódulos linfáticos, observada no dia 14.
Com base nestes dados, realizou-se o estudo de anti-CD20 quimérico de dosagem elevada acima referido, tendo principalmente em vista a determinação da farmacologia/toxicologia. I.e. este estudo foi realizado para avaliar qualquer toxicidade associada com a administração do anticorpo quimérico, bem como com a eficácia da depleção de células B a partir de nódulos linfáticos de sangue periférico e medula óssea. Além disso, uma vez que os dados da Tabela II indicam que para esse estudo, a maioria das células B de nódulos linfáticos eram depletadas entre 7 e 14 dias após o tratamento, um regime de doses semanais poderá evidenciar resultados mais eficazes. A Tabela III resume os resultados do estudo com anti-CD20 quimérico de dosagem elevada. 54 V. u ^
TABELA III POPULAÇÕES DE CÉLULAS DE NÓDULOS LINFÁTICOS E MEDULA ÓSSEA Populações de linfócitos (%)
Macaco CD2 CD20a mIgM+antiC2B8b C2B8c Diad Nódulo linfático inguinal E 90, 0 5,3 00 6,5 22 F 91,0 6,3 5, 6 6, 3 22 G 89, 9 5, 0 3,7 5, 8 36 H 85, 4 12,3 1/7 1/8 36 Medula E óssea 46,7 4,3 2, 6 2,8 22 F 41, 8 3, 0 2,1 2,2 22 G 35, 3 0, 8 1/4 1,4 36 H 25, 6 4,4 4,3 4,4 36 a Indica população corada com Leu 16 ° Indica população duplamente corada, positiva para células IgM de superfície e células revestidas com anticorpo quimérico. c Indica coloração da população total para anticorpo quimérico, incluindo coloração dupla de células positivas para IgM de superfície e coloração simples (negativo para IgM de superfície) α Dias após injecção de dose final de 16,8 mg/kg
Ambos os animais avaliados aos 22 dias após cessação do tratamento continham menos que 5% de células B, quando comparados com 40% em nódulos linfáticos controlo (veja-se, Tabela II, supra). De modo semelhante, na medula óssea de animais tratados com anticorpo anti-CD20 quimérico, os níveis de células positivas para CD20 era inferior a 3%, quando comparado com 11-15% nos animais normais (veja-se Tabela II, supra) . Nos animais avaliados aos 36 dias após a cessação do tratamento, um dos animais (H) tinha aproximadamente 12% de células B no nódulo linfático e 4,4 % de células B na medula óssea enquanto que o outro (G) tinha aproximadamente 5% de 55 r \
células B no nódulo linfático e 0,8% na medula óssea - os dados indicam uma depleção significativa de células B.
Os resultados do exemplo IIIA indicam , inter alia, que doses baixas de anti-CD20 quimérico imunologicamente activo conduzem à depleção a longo termo de células B de sangue periférico, em primatas. Os dados indicam também que se obteve uma depleção significativa das populações de células B em nódulos linfáticos periféricos e medula óssea, quando se administraram doses elevadas repetitivas de anticorpo. O seguimento continuado nos animais teste indicou que mesmo com uma depleção grave deste tipo, dos linfócitos B periféricos durante a primeira semana de tratamento, não se observaram nenhuns efeitos adversos para a saúde. Além disso, à medida que se observava a recuperação da população de células B, podia-se tirar a conclusão de que os hemocitoblastos pluripotentes destes primatas não eram afectados de forma adversa pelo tratamento. B. Análise clinica de C2B8 i. Ensaio clinico de fase I/II de C2B8; Estudo da terapia de dose única
Trataram-se quinze pacientes com reincidência de linfoma de células B documentada histologicamente, com C2B8, num ensaio clinico de fase I/II. Cada paciente recebeu uma única dose de C2B8 num estudo de doses escalonadas; havia três pacientes por dose: 10 mg/m2; 50 mg/m2; 100 mg/m2; 250 mg/m2 e 500 mg/m2. O tratamento era por infusão i.v. através de um filtro "in-line" de 0,22 micron, sendo o C2B8 diluído num volume final de 250cc, ou a uma concentração máxima de lmg/ml de solução salina normal. A taxa inicial era de 50 cc/h para a primeira hora; se não se observasse nenhuma toxicidade, a taxa de dose podia ser escalonada até um máximo de 200 cc/h. A toxicidade (tal como indicada pelo clínico) variava entre "nenhuma", "febre", "moderada" (dois pacientes) e 56 L· completaram o "grave" (um paciente); todos os pacientes tratamento terapêutico. Analisaram-se os linfócitos de sangue periférico para determinar inter alia, o impacto do C2B8 nas células-T e células-B. De forma consistente para todos os pacientes, os linfócitos B de sangue periférico foram eliminados após infusão com C2B8 e esta deplecção foi mantida por mais duas semanas.
Um dos pacientes (que recebeu 100 mg/2 de C2B8) evidenciou uma resposta parcial ao tratamento de C2B8 (redução de mais de 50% na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares de todas as lesões indicadoras mensuráveis, que perduram por mais de quatro semanas, tempo durante o qual não podem aparecer novas lesões e em que as lesões existentes não podem aumentar); pelo menos um outro paciente (que recebeu 500 mg/m2) evidenciou uma resposta menor ao tratamento com C2B8 (redução de menos que 50%, mas de pelo menos 25% na soma dos produtos dos dois diâmetros perpendiculares maiores de todas as lesões indicadoras mensuráveis). Para uma melhor apresentação,os resultados dos PBLs são apresentados na Figura 14; os dados para o paciente que evidencia um PR é apresentado na Figura 14A; para o paciente que evidencia um MR, os dados são apresentados na Figura 14B. Na figura 14, aplica-se o seguinte: —— = linfócitos; —= células CD3+ (células T) ; —A— = células CD20+; — ·— = células CD19+; —O— = kapa; —Δ— = lambda; —4— = C2B8. Tal como evidenciado, os marcadores de células B, CD20 e CD19, Kapa e Lambda, foram eliminados por um período de mais de duas semanas; apesar de ter havido uma redução inicial, ligeira, nas contagens de células T, estas voltaram para um nível próximo da linha de base, num espaço de tempo relativamente rápido. ii. Ensaio clínico de fase I/II de C2B8: Estudo de terapia de dose múltipla
Os pacientes com linfoma de células B histologicamente confirmado, com doença progressiva mensurável são eligíveis 57 i
para este estudo, o qual é separado em duas fases: Na fase I, que consiste de um escalonamento da dose para caracterizar as toxicidades limitantes de dose e determinar o nível de dose biologicamente activa tolerada, grupos'de três pacientes irão receber semanalmente infusões i.v. de C2B8 durante um total de quatro(4) infusões separadas. A dose cumulativa em cada um destes três níveis será como se segue: 500 mg/m2 (125 mg/m2/infusão) ; 1000 mg/m2 (250 mg/m2/infusão) ; 1500 mg/m2 (375 mg/m2/infusão). Define-se uma dose biologicamente activa, tolerada, e esta será determinada como a menor dose que possui tanto uma toxicidade tolerável, como uma actividade adequada) ; na fase II, outros pacientes irão receber a dose biologicamente activa tolerada, com ênfase na determinação da actividade das quatro doses de C2B8. IV TERAPIA DE COMBINAÇÃO: C2B8 e Y2B8
Analisou-se uma aproximação de terapia de combinação utilizando C2B8 e Y2B8 num modelo de ratinho com enxerto (ratinhos nú/nú, fêmea, de aproximadamente 10 semanas de idade) utilizando um tumor linfoblástico de células B (células de tumor Ramos). Para fins comparativos, trataram-se também outros ratinhos com C2B8 e Y2B8.
As células de tumor Ramos (ATCC, CRL, 1596) foram mantidas em cultura utilizando RPMI-1640 suplementado com soro fetal de vitela a 10% e glutamina a 37 °C e 5% de C02. Os tumores foram iniciados em nove ratinhos "nús" fêmea, de aproximadamente 7-10 semanas de idade por injecção subcutânea de 1,7 x 106 células Ramos num volume de 0,10 ml (HBSS) utilizando uma seringa de 1 cc ajustada com uma agulha de 25g. Todos os animais foram manipulados numa câmara de flux laminar e todas as gaiolas, camas, alimentos e água foram autoclavados. As células de tumor foram passadas, fazendo a excisão dos tumores e passando estes através de um filtro de crivo 40; as células foram lavadas duas vezes com IX HBSS (50 ml) por centrifugação (1300 RPM) , resuspendidas em IX HBSS a 10 x 10s células/ml e 58 r congeladas a -70 °C, até utilização.
Para as condições experimentais, as células de vários lotes congelados foram descongeladas, sedimentadas por centrifugação (1300 RPM) e lavadas duas vezes com IX HBSS. As células foram em seguida resuspensas a aproximadamente 2,0 x 106 células/ml. Injectaram-se aproximadamente 9 a 12 ratinhos com 0,10 ml de uma suspensão de células (s.c.) utilizando uma seringa de lcc ajustada com uma agulha de 25 g; as injecções foram efectuadas no lado esquerdo do animal, aproximadamente na região média. Os tumores desenvolveram-se em aproximadamente duas semanas. Os tumores foram removidos e processados como descrito acima. Os ratinhos em estudo foram injectados como descrito acima com 1, 67 x 106 células em 0,10 ml de HBSS.
Com base em experiências preliminares de dosagem, determinou-se que seriam utilizados 200 mg de C2B8 e 100 μΟί de Y2B8 neste estudo. Injectaram-se noventa ratinhos nú/nú fêmea (de aproximadamente 10 semanas de idade) com células de tumor. Aproximadamente 10 dias mais tarde, distribuíram-se 24 ratinhos em quatro grupos de estudo (seis ratinhos/grupo) tentando manter uma distribuição de tamanho de tumor comparável em cada grupo (o tamanho médio do tumor expresso como o produto do comprimento x largura do tumor, era de aproximadamente 80 mm2) . Os grupos seguintes foram tratados como indicado através de injecções na veia da cauda, utilizando uma seringa Hamilton de 100 μΐ ajustada com uma agulha de 25 g: A solução salina normal B Y2B8 (100 μΟί) C C2B8 (200 μg); e D Y2B8 (100 μοί) + C2B8 (200 μg)
Os grupos testados com C2B8 receberam uma segunda injecção de C2B8 (200 μg/ratinho) sete dias após a injecção inicial. As 59 f~ Lc, ^^ medidas de tumor foram realizadas em cada dois ou três dias utilizando um calibrador. A preparação dos materiais de tratamento foi realizada de acordo com os seguintes protocolos: A. Preparação de Y2B8
Transferiu-se cloreto de ítrio[90] (6 mCi) para um tubo de polipropileno e ajustou-se para pH 4,1-4,4, utilizando acetato de sódio 2M isento de metais. Adicionou-se 2B8-MX-DTPA (0,3 mg em solução salina normal; veja-se acima para a preparação de 2B8-MX-DTPA) e misturou-se cuidadosamente por agitação num vortex. Após 15 min de incubação, a reacção foi interrompida por adição de 0,05 x volume de EDTA 20 mM e 0,05 x volume de acetato de sódio 2M. A concentração de radioactividade foi determinada por diluição de 5,0 μΐ da mistura reaccional em 2,5 ml 1 x PBS contendo HSA 75 mg/ml e STPA 1 mM ("tampão de formulação"); a contagem foi realizada por adição de 10,0 μΐ a 20 ml de cocktail de cintilação Ecolume™. O remanescente da mistura reactiva foi adicionado a 3,0 ml de tampão de formulação, filtrado em condições estéreis e armazenado a 2-8 °C até utilização. A actividade especifica (14 mCi/mg na altura da injecção) foi calculada utilizando a concentração de radioactividade e a concentração de proteína foi calculada com base na quantidade de anticorpo adicionado à mistura reaccional. A radioactividade associada à proteína foi determinada utilizando cromatografia em camada fina instantânea. A radioincorporação foi de 95%. Ο Y2B8 foi diluído no tampão de formulação imediatamente antes da utilização e filtrado em condições estéreis (a concentração de radioactividade final era de 1,0 mCi/ml) B. Preparação de C2B8 O C2B8 foi preparado como descrito acima. O C2B8 foi fornecido como um reagente estéril em solução salina normal a 60 v
5,0 mg/ml. Antes da injecção, o C2B8 foi diluído em solução salina normal para 2,0 mg/ml e filtrado em condições estéreis. C. Resultados
Após tratamento, o tamanho do tumor foi expresso como um produto do comprimento e largura e tiraram-se medidas nos dias indicados na Figura 11 (Y2B8 vs. solução salina); Figura 12 (C2B8 vs. solução salina); e Figura 13 (Y2B8 + C2B8 vs. solução salina). Também se determinou o erro padrão.
Como indicado na Figura 13, a combinação de Y2B8 e C2B8 exibiu efeitos tumoricidas comparáveis aos efeitos evidenciados quer por Y2B8, quer por C2B8.
V. ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS ALTERNATIVAS São evidentes estratégias terapêuticas reconhecidas no âmbito dos exemplos anteriores. Uma estratégia deste tipo utiliza uma dose terapêutica de C2B8 seguida, dentro de cerca de uma semana de uma combinação quer de 2B8 e 2B8 marcado radioactivamente (e.g. Y2B8) ; ou 2B8, C2B8 e e.g. Y2B8; ou C2B8 e e.g. Y2B8. Uma estratégia adicional é a utilização de C2B8 marcado radioactivamente - uma estratégia deste tipo permite a utilização dos benefícios da porção imunologicamente activa de C2B8 mais os benefícios associados com um marcador radioactivo. Os marcadores radioactivos preferidos incluem ítrio-90, atendendo à maior semi-vida de circulação de C2B8 versus o anticorpo de murídeo 2B8. Devido à capacidade do C2B8 depletar células B e aos benefícios derivados da utilização de um marcador radioactivo, uma estratégia alternativa preferida é tratar o paciente com C2B8 (quer com uma dose simples, quer com doses múltiplas), de modo que a maior parte, se não todas, as células B periféricas foram depeltadas. Isto seria então seguido da utilização de 2B8 marcado radioactivamente; devido à depleção de células B periféricas, ο 2B8 marcado 61 V L· Γ“ t radioactivamente tem maior hipóteses de se direccionar para células de tumor. Ο 2B8 marcado com iodo[131] é preferencialmente utilizado, atendendo aos tipos de resultados referidos na literatura com este marcador (veja-se Kaminski). Uma preferência alternativa envolve a utilização de um 2B8 (ou C2B8) marcado radioactivamente, primeiro num esforço para aumentar a permeabilidade de um tumor, seguido de tratamentos simples ou múltiplos com C2B8; a intenção desta estratégia é aumentar as hipóteses do C2B8 estar tanto fora, como dentro da massa de tumor. Uma outra estratégia envolve a utilização de agentes quimioterapêuticos em combinação com C2B8. Estas estratégias incluem os tratamentos designados por "staggered", i.e. tratamentos com um agente quimioterapêutico, seguido de tratamento com C2B8, seguido de uma repetição deste ptotocolo. Alternativamente, é possível um tratamento inicial com doses únicas ou múltiplas de C2B8, seguido de tratamento quimioterapêutico. Os agentes quimioterapêuticos preferidos incluem, mas não se limitam a: ciclofosfamida, doxorubicina e prednisona, Veja-se Armitage, J.O. et al. Câncer 50: 1695 (1982), aqui incorporado para referência.
As estratégias terapêuticas alternativas anteriores não pretendem ser limitantes, sendo apresentadas como representativas.
VI INFORMAÇÃO DE DEPÓSITO 0 anti-CD20 em TCAE 8 (transformado em E. coli para fins de depósito) foi depositado na American Type Culture
Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland, 20852, de acordo com o tratado de Budapeste para o reconhecimento internacional do depósito de microorganismos para fins de processos de patentes ("Tratado de Budapeste"). O microorganismo foi testado pela ATCC em 9 de Novembro de 1992 e determinado como viável nessa data. A ATCC designou este microorganismo pelo seguinte número de depósito da ATCC: ATCC 69119 (anti-CD-20 em TCAE 8) . O hibridoma 2B8 foi depositado 62
na ATCC em 22 de Junho, 1993, de acordo com as normas do tratado de Budapeste. A viabilidade da cultura foi determinada em 25 de Junho, 1993 e a ATCC atribuiu a este hibridoma o seguinte número de depósito da ATCC: HB 11388.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIA
(1) INFORMAÇÃO GERAL (i) REQUERENTE: Darrell Anderson, Nabil Hanna, John Leonard, Roland Newman e Mitchell Reff e William H. Rastetter
(ii) TÍTULO DA INVENÇÃO: APLICAÇÃO TERAPÊUTICA DE ANTICORPOS, QUIMÉRICOS E MARCADOS RADIOACTIVAMENTE, CONTRA ANTIGÉNIOS DE DIFERENCIAÇÃO RESTRITA DE LINFÓCITOS B HUMANOS, PARA O TRATAMENTO DO LINFOMA DE CÉLULAS B (iii) NÚMERO DE SEQUÊNCIAS : 8
(iv) MORADA PARA CORRESPONDÊNCIA (A) DESTINATÁRIO: (B) RUA: (C) CIDADE: (D) ESTADO: (E) PAÍS: IDEC Pharmaceutical Corporation 11011 Torreyana road
San Diego
Califórnia
USA (F) CÓDIGO POSTAL (ZIP): 92121 (v) FORMA DE LEITURA DO COMPUTADOR: (A) TIPO DE MEIO: disquete 3,5", 1,44 Mb (B) COMPUTADOR: Macintosh
(C) SISTEMA OPERATIVO: MS.DOS (D) SOFTWARE: Microsoft Word 5.0 (vi) DADOS DO PEDIDO ACTUAL: (A) NÚMERO DO PEDIDO:
(B) DATA DE DEPÓSITO 63
(C) CLASSIFICAÇÃO
(viii) INFORMAÇÃO PARA MANDATÁRIO/AGENTE (A) : NOME: Burgoon, Richard P. Jr. (B) : NÚMERO DE REGISTO: 34,787
(C) NÚMERO DE REFERÊNCIA/REGISTO
(ix) INFORMAÇÃO PARA TELECOMUNICAÇÕES (A) TELEFONE (619) 550-8500 (B) TELEFAX: (619) 550-8750 (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 1
(i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA (A) COMPRIMENTO: 8540 bases (B) TIPO: ácido nucleico (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: circular (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genómico) (iii) HIPOTÉTICO: sim (iv) SENTIDO INVERSO: não (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO.l 64
U
OnCj.CGCGG CCGC7CTAGG CC-CCi-uA-u-w AG'— CiC*—TCA CTí^Ci -C.O\j i .C.-ví AGGCCGAGGC GGCCTCvjvjCC TCTGCATA.-^A 7AAAAAAAA7 TAG-CAGCCA TGv-.A i Gm:vj\jC G Λ1G AA TCC-G CGGAAC7GGG CGGAG íTAGvj G vj v» ^ '-tvj ^CG G ^ /**«"> i-* \ GvjG^GGv-jACT ·”* · WVJ i i WV- · «J AC7AA * ι ATGCATG^1. i TGCATACTTC TGCCTGCTGG Gv^r\Gv_s_ 60 120 iao 240 300 3 60
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V AGACAGiG í í C7CTGCACAG AT AAGGí-.^.---4· ACAT7A7TCA GAGG-GAGT AC Cv-AG/^G^ ^GA • 3*5 5 0 GAC7CC7AAG C 7AGTGAG7G GCACAGCAT7 C7AGGGAGAA ATA7GCTTG7 CATCACCGAA 3720 GCCGGATGCC G 7AGAoGCAC ACCTTGG i A.-. gggccaatct GCTCACACAG GrvTAGAC-AGG 3720 GCAGGAGCCA GGGCAGAGC.a TATAAGGTGA GwTAGGATCA G7TGC7CCTC ACA7TTGCT7 3340 CTGACATAG7 7G7GTTGGGA Gk. * iWV^.^T.nV-* CTTGGACAGC TCAGGGCi GC GATT7CGCGC 2900 CAAA.C7TCAC CG CΑΑTCCTA GCGTGAA.Gsj'- í- vjvjTAGGA · 7 7TA7CCCCGC 7GCCA7CA7G 3960 C-77CGACCAT 7G.AACTGCA7 CGTCGCCGTG TCCCAAAATA GGGGGrtTTGvj CAAGAACGGA 4020 4080 4140 4200 4250 4320 4380 · 4440 4300 4550 4520 4 530 4740 4800 48-50 4920· · 4980 5040 5100 5150 522 C 5230 gacctaccct ggcctccgct caggaacgag ttcaagtact tgcaaagaat gaccacaacc
—·τ·~AG7GG ~AGG7AAAC.-\ GAATC í'GG íG *v77A7GGG ^ A GGAAA-n.v-v2ivj GiiC-GgAií CCTGAGAA.GA A7CGACCTTT AAAGGACAGA A7TAA7ATAG TTC7CAGTAG AGAAC7CAAA GA.ACCACCAC C-AGGAGCTCA TTTTCT7GCC AAAAGTTTGG ATGATGCCTT AAC-ACTTAT7 GAACAACCGC- AAGTGGCAAG TAAAGTAGAC^ ·ATGGTT7GGA TAGTCGGAGG CAGTTCTGT" 7ACCAGGAAG CCATGAATCA AGCAGGCCAC CTTAGACJCT TTGTGACAAG GATCATGCAG GAA77TGAAA G7GA.CACGTT rTGCCCAGAA AGTGATTTGG GGAAATATAA ACTTCTCCCA GAA7ACCCAG GCG7CCTCTC TGAGGTCCAG GAGGAAAAAG GCATCAAGTA TAAGTTTC-AA
"C7ACGAGA AC-.AA-AGAC7A ACAGGAAGAT GCTTTCAAGT TGTCTGCTCC CCTCC7AAAG :A7GCA7TT 77ATAAGACC > rvr*·“· \ Λ λ LjwvjAL. L i ; TGCTGGCT77 AGATCAGCCT CGACTGTGCC 'C7AGTTGC CAGCCATCTG TTGTTTGCCC CTCCCCCGTG CCTTCCTTGA CCCTGGAA.GG 1CCACTCCC AC7GTCCTT7 CCTAATAAAA TGAGGAAATT GCA7CGCATT GTCTGAGTAG
GTGTCATTCT ATTCTGGGGG GTGGGGTGGG GCAGGACAGC AAGGGGGAGG ATTGGGAAGA CAATAGCAGG CATGCTGGGG ATGCGGTGGG CTCTATGGAA CCAGCTGGGG CTCGAGCTAC TAGCTTTGCT TCTCAATTTC TTATTTGCAT AATGAGAAAA AAAGGAAAAT TAATTTTAAC ACCAATTCAG TAGTTGATTG AGCAAATGCG TTGCCAAAAA GGATGCTTTA GAGACAGTGT TCTCTGCACA GATAAGGACA AACATTATTC AGAGGGAGTA CCCAGAGCTG AGACTCCTAA GCCAGTCAG? GGCACAGCA? TCGAGGGAGA AATATGCTTG TCATCACCGA AGCCTGATTC CGTAGAaCCA CACC77GG7A AGGGCCAA7C 7CC7CACACA GGA7AGAGAG GGCAGGAGCC AGGGCAGAGC ATA7AAGG7G AGG.AGGATC AGT7SC7CCT CACAT77GC7 7CTGACA7AG 7CCGGCCCC7 7CCG7CCACA GGCTA - CCvjnj C7A7GAC7CC CCACAACACA CAA7CGGC7G O n m C7C7CA7GCC GCGGTG77CC GGG7G « GAGC G G A Gw» s_r%.. CCGG77CT77 /TV"V-· !Tt • , >_ s. 5 4 00 CGACC7G7CC GGTGCCC7CA ATG Λλ- - Gv_A GGACGAGnjCA. GCGCGGC7A7 CGTGGC7GGC 5 4 50 67 ί ί
u 5520 5 5 s 0 5 54 0 57C0 5750 5320 5 3 3 0 554 0 50C0 5 0 6 0
CACGACCGGC GTTCCTTCCG CAGCIGTGCT CGACGrTGTC ACTCAAGCCG GAAGGGACTG GCTGCTATTG GGCGAAGIGC CGGGGCAGGA CCTCCTGrCA TCTCACCTTG CTCCTGCCCA CAAAGTATCC ATCATGGCTG ATGCAATGCG CCCGCTGCAT ACGCTTGATC CGGCTACCTG CCGATTCGAC CACCAAGCGA AACATCGCAT CGAGCGAGCA CGTACTCGGA TGGAAGCCGG
lv> *^4. VjA- CAGGATGATC TGGACGAAGA GC AT CA GG CG CTCGCGCCAG fm S* , f+**S*tn/* aaC^wC^Cn-A CGCCCCACGG CCAGGACCTC GTCGTGACGC <· /* ^ /"· G C/w » · AATATCATGG TGGAAAATGG CCGC7TT7CT GGATT-CATCG gctgggtgtg CCCGACCCCT A T CAGG A CA 'Γ A GC G T TOGC T ACCGGTGATA CCTTCa^C^Gw /* ^ \ m /**#-·/· «-.—/· ^ΛΛ *. * V ACCGCTTCCT w^i « «Jv · « ·Λ« GGrArCGCCG GCAGCGCATC GCCTTCTATC GC C TTC C^C λ CGAGTTC7TG ÍT _ _ . rv ii « ^ ACCAAGCGAC GCCCAACCTu CCATCACGAG ATTTCGA7TC CACCGCCGCC 512 0 GCTCGCCCTC CGGAATCGTT TTCCCGGACC *r* Lw>A»U*Wrt4 GATCCTCCAG' 6130 TCATGCTGGA /* — CACCCCAACT TGTTTATTGC AGCTTAT-\AT 5240 CGTTACAAAT AAACCAATAO CATCACAAAT TTCACAAATA AACCATCTTC TTCACTGCAT 63 0 0 TCTAGTTCTC CTTTGTCCAA ACTCATCAAT CTATCTTATC , ATGTCTGGAT CGCGGCCGCG 5360 ATCCCGTCGA GAGCTTGGCG TAATCATGGr CATAGCTGTT TCCTGTCTGA AATTGTTATC 5420 GGCTCACAAT TCCACACAAC ATACGAGCCG GLAAGCATAAA GTGTAAAGCC TGGGGTCCCT 54 30 AATCAGTCAC CTAACTCACA TTAATTGCGT TGCGCTCACT GCCCGCTTTC CAGTCGGGAA 5540 ACCTGTCGTG CCAGCTGCAT TAATGAATCG GCCAACCCGC GGGGAjGAGGC GGTTTGCGTA 6500 -~-GGCGCTC **fk**+m*—** « « TCGCTCACTG ACTCGCTGCG CTCGGTCGTT CGGCTGCGGC 6660 ^ccgctatc AGCTCACTCA AAGGCGGTAA TACGuTTATC CAXAOAATCA GGGCA7AACG 5720 CATGTGAGCA AAAGGCCACG AAAAGGCCAG GAACCGTAAA XAjGGCCGCCT 5730 --eroGc-.^ TT7CCATAGG CTCCGCGCCC ctgacgagca TCACAAAAAT CGACGCTCAA 6340 cr-, Λ **'"'«•v·* i £/· ·*·/*· GCGAAAGCGG ACAGGAGTAT AAAGATACCA. GGCGTTTCCC /-'-^GGAACCT · '"rv,fcrk* 5900 "•-CTGCC CTCTCC7G7T CCGACCCTGC CGCTTACCCC ATACCTGTCG GCCTTTCTCC 5550
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TCCCTCCTCC GX7ZZZZC7C AGAAGTAACT !40
ISCAS? ZZZXZCXCZC ATGGrTATSC CÀ\jv_AC * GCA /^ — <* ACTGCCATGC CATCCSTAAG ATGcrrrrcT GGGACTGGTG 5100 ACTACGCAAC CAAGTCATTC TGAGAATAG? GTATGCGGCG ACCGAGTTGC *2 C ·7 G\^ s» .jnj 3150 CG7CAA7ACG GGATAATACC CCSCCACA7A GCAGAACGT^ AAAAGTGCTC ACC-ACCGGA-A 322.0- AGvGG ^—"" ** CSCGCSAAAA CTCCCAAGCA GTTGAGATCC AGTGCaATGC 3230 AXCCCACrCG TGCACCCAAC TGATCTTCAG CATCT777AC TTTCACCAGC GTTTCTGGGT 3340 GAGCAAAAAC AGG AÀGGCAA AATGCCGCAA AAAAGGCAA? AAGGGCGACA CGGAAA^G^'1’ 3400 GÀÀ7AC7CA7 i Λ<» « w s «U1** * TTTCAATATT ATTGAAGCAT TTATCAGGGr 7AT2G7CTCA 3 4 50 7GAGCGGATA CAGATCTGAA TCTATTCAGA AAAATAA-\CA AACACOGG Γ T CCGCGCACAT 3520 77CCCCCAAÀ AG7GCCACC? 3540 (3) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 2
(i) CARACTERISTICAS DA SEQUÊNCIA (A) COMPRIMENTO: 9209 bases (B) TIPO: ácido nucleico (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: circular (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genómico) (iii) HIPOTÉTICO: sim 69
V
V
(ιν) SENTIDO INVERSO ("ANTI-SENSE"): não (ix) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO.2: G.-vCG . CGCGG CCGC7C:AGG CC7CC.-A--.AA CTAC: TCiGG AA7AGC7CAC C C G G C G T ·-. ό ό v- 777C7A7A7A 7ΑΑΑΑΑΑΛΑ7 TAG * CAGv-C-λ 77CA7GGG7C .20 '«-.'••«.'.nOí-u·*. - Oww CCGAAC. Cnj^jAG . . nGo GGv-GGGr\ i GG GCGGA.GTTAG - ·» í— 1Ξ0 A7GGT7GC7G n.L, i /'-.-λ . - cv.u λ a G G. G^_ i a 7CCA7AC77C ãGCCTGCTGG 2 4 0 GAC7T7CCAC ACC7GG77GC TGAC - TG AGATGCATGC TTTGCATACT 7C7GCG.GC7 - n J C/ A^V«C A G GGGACT77CC A C A C C C 7 AA C A Λ 1 7CCACAGAAT TAA.77CCCC7 3=0 .“vi>j ...... i ,-«A. AGT AAO CA-A i TACGGv^* a CA T7AGTTCATA GCCCATATAT GGAG77CCGC 420 >-· A : Í--L--L i H.-LV. m/p /-»1—·*— ^ ** * ·» a i nuuu a i------ CGvjCCCGCCT GGCTGACCoC CCAA.CCÀCCC gggggga;-g s2G .η-—. _ -w. \’T AA ' iGAC Gi AGGl L .*'»T .T.Vj T A A C G1c_ C A-A TAG GGACTTTCCA « 1 >-' -“· -. A '—.--'Λ 5 4 0 i. vjvjuTGvjACT Ai a .i s\ AACTGCCCAC TTGGCAGTAC A7CAA.G7G7A TCA7.V7GCCA 500 .--0 - ACGCCCC /—r~, \ er\rr>f~· s—i~ *p CAATG.ACGGT ru--r*. a cyv-Lv-^ CCTGGCATTA TCCCCAG7AC 5 50 - a ur.Cc I TAT GGG AC a 7TCC TACTTGGCAG TACA7CTACG TATTAGTCAT CGC7ATTACC 720
.1 - G\_: i G.nTGC GGTTTTGC-CA GTACATC^AT GGGCGTGGAT AGCGoíTTGA C 7 = G
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i V-J i ; O :tacgcgtgt cctgtcccag 2450 2 520
^ --"vGA-AC í G^_ AGC.AGCCTGG GGG7GAGC7G G . G.^AG^-C - G G^jv^CC i G.-^G - GA_AG^TGiCC - '-*v-AA.GGCT7 CTGGCTACAC x /τ'^/τ' ' ^ /—«/"i r.i.i rtLG.nCj i 7^,CAATA7GC ACTGGC-TAAA A CAG λΟA ^ C T 2530 GGTCGGGGCC rr'/*'**· % > · /τ' A ΌΟ/ΤιΛ A sJVjrV i rr*/*· <+ ^ /~ ^••T' ^ /T*<T1 t vjvjauv. * e\ i a 7A7GCCGG- A-A ATGG7GATAC T7CCTACAAT 2540 C.^oA.AG7 a C.A AuAGGCA-A.GvjG CACATTGACT- GCAGACAA-A7. CC7CCAGCAC AG C C 7 .AC A T G 2700 v- TCA.GCA GCCGGACATC TGAGGAGa CT GCGG aCTA77 AC7G7GCA.AG A7CGACTTAC 2750 i •“V'—Gv-j^s_Go a G ACTGGTACTT CAA7G7CTGG GoCGCAGGG<". CCACGGTC-nC CG AC AC íGa_j-a 23 20 G^_ a -·λG-ΛGGA AGGGCCCATC GG7C77CGCC CTGGCACGC7 CCTCCAAGAC C.ACC7CTGGG 2 330 GGCACAGCGG CCCTGGGCTG CC7GG7CAAG GAC7AC77CC CCGAACCGG7 GACGGTGTCG 29 40 7GGAAC7CAG GCGCCCTC-AC CAGCGGCGTG CACACC77CC CGGC7G7CC7 ACAGTCCTCA 30 00 GGAC7C7ACT CCCTCAGCAG CGTC-G7GACC GTGCCCTCCA C-CAGCTTGGG CACCCAGACC 3 0 50 TACATCTGCA ACGTGAA7CA CAAGCCCAGC AACACCAAGG 7GGACAAGAA AGCAGAGCCC 3120 AAATCTTG7G ACA-AAAC7CA CACA7GCCCA CCGTGCCCAG CACCTGAAC7 CC aGGGGvjGA 3130 CCGTCAG7C7 7CC7C7TCCC CCCAAA.ACCC /AGGACACCC 7CATGATC7C CCGGACCCCT 3 24 0 Ur.uu 1 wrtAA i Gv_G aG^aG^G GGACG7GAGC CACGAAGACC CTGAGvj a Ολλ C77CAACTGC 3 300 «/-.CGTGGACG GCGTGGAGG7 GCA7AA7GCC A—A G A G .AAA G ··_ C G sj G'«J/^G vj r\ GCAGTACAAC 3 3 50 71 Λν^υΛ'·»'"' .* ✓*—»*·. J < «J . 1 ^ CGrT^r'mr' \CC nJ -. w w · w Au unw* njvjx, . u /^A i o 3 4 20 0/*.G - .-\>-^waC «. G·*—AAC CTC CAACAA--nG^^ CTCCCACCCC AACCATCTCC 3 4 30 AGAACCACAG GCGCACACCC TCCCCCCATC *- ·>. ^ «ji \j,-. e jÀu 3 5 4 0 ^ . ν-κ'Λ ,-v w «» AG A CAG CCTGAGGGGC 'v- ΤΌ-·-» C C AA_AG GCZTCTArCC Ai—Λ - w 3500 OCCGTZGλ” CGCAGACCAA TCOGCAGCCC GACAACAACT ACAAGACCAC C7CCAC7CCG ACGCCTCCT? CTTCCTCTAC AGCAAGCTCA CCG7GGAC; :crccc
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GG : Gr-.. * G . .-.GAGCCAC ACs- - TajsjTΑ.Λ GGGGCAATCT G^_ _ GACAGAG Gr\. AG.-.Gi-.Gv.· 52 20 GunGv,·.v_-v_ ‘s_ A GGGGAGAGGA TAT.-_-A.GG a Gva GGTAGGA7CA GTTGGTCCTC ACAT7TGCT7 5 2 2 0 G : GAC.^ r·.G : TG - GTTGGoA GGTTGGATCu ÀTGCTGTATG GTTGAA C.AAG A7GGAT7GC.A 5 5 4 0 CGv_.-»GG; TCT CGGGGGGGTT G^G . GG AG AG GGTATTCGGG TATGACTGGxj C.AC.AA.CAGAC 50 00 i CcGv-TGG TG . ^ATGCCG CGGTGTTCGvj GGTG ;GAGv-vj CAG\_-\juv.A;i-C CGGTTC7TT7 50 50 TG7C.AAGACC GAGG7G7CCG G7GCCG7GAA TGAACTGCAG Gí-vCvj.-.GvjC.-.G
'-ί i VJOV. _ ACGACGGGCG TTCCTTGCGC AGCTGTGCTC GACGTTGTCA CTGAAGv-GGG = 150 .-_—.Gvjvj r\.G - G-vj CTGCTATTC-G GCGAAGTGC-. G\j'wGG.\Gvj/,% · CTCC7G7GA7 CTCACCTTGC = 240 TC^iG^_GAG AAA G T A T G G A TCATGGCTGA a υ\. λλ i G v. v«r»j CGGCTGCATA CGCTTGATCC = 300 GvjCTACGTGG CCATTCGACC ACCAAGCGAA ACATCGCATC GAGCGAGCAC GTACTCGGAT = 3=0 GGAAGCCGG7 C77GTCGA7C AGGATGATCT GGACGAAGAG CA.TCAGC-Í iLu^uv-lAGC C^jn.nC .GiTC Gv.CAGGC7CA AGGGGGGGAT GCCCGACGG.» GAGvjATCTCG TGGíGA-OCCA·
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vGv_ :GA.-.GAG C77GGCGGCG AATGGGGT TCCCGATTCG CAGCGCATCG CCT7CTAT C7GGGGT7CG AAA7GACCGA CC.AAGCGA ACCGCCGCCT TCTATGAAAG GTTGGGCTTC GGAATCG77T TCCGGGAC GGAAAATGCC CGC77T7C7G GATTCATCGA = 540 TCAGGACATA GlG : i G^C i A CCCGiGATAT 5 = 00 CCGC7TCC7C GTGCi TTACG G7ATCGCCGC 5 550 CCT7CT7GAC GAG77CTTCT GAGCGonjACT 57 2 0 CCC.AA.CCTGC C A T C A.C G A G A T77CGAT7CC = 7 30 A7CCTCCAGC GCGv^GGATCT CATGCTGGAG GCT7ATA-ATG GT7AC.AAv.ATA AAGCA-ATAGC ATCACAAATT TC^-lC iGCATT CTAGTTGTGG TTTGTCC.AAA CTCATCAATC u^GGCCGCGA TCCCGTCGAG AGCT7GGCGT .AA i -wATGvj i. ^
7C ATAGCTC -AC.AA i 7 CCACACAACA T.ACGAGÍ73 CGGCTGGATG = 340 GTTTATTGCA 5500 AGCATTTTTT = 5 = 0 TGTC i >λ;λ i ·»- 7020 CCTGTG*GAÀ 7030 'tq'? i λ \GCCT / i 4 0 V u
VJVrOG te -J «te. — · λ atcaccgagc m ^ ^ — TAA-TTrCCCTT /— —— — — · /tem,- VJ^VjA- * W AVí _ >J G·—— ^x_77TCC 7200 AG 7 C Gw%j A-"' ^ — - 0 TCG7G-C + s- * rr A__-Vvju . ·—'-^ - » C *-* ΛΛ \te v^. n/*_ G G >j AG AG-GC G 7 2 5 0 C7?TCCG7.\T TCGGCGCCCC 77·^ _r\_ _ 7 C C7 _ CAC7CA C7CGC7GCGC ΓΓ,— — *" —>/— — -» ^ « -te- ^ j » Ό « « w 7 j 2 0 Gnj C T G-— ο υ%- ’·> AXjCoGTA^CA G^· te «Λ» -'i-Aa nw^ G\j 7AA7 λ C GG 7 7 A 7 C C aCA^ A.\7CAG 7230 . JA 'Λ'·^ * \_| Cj· ~^gg aaccctaaaa
GC-GAGAAG^ AGGAAAGAAC ' — — — — — — --—.-1 vsT>. J te te CACGCTCAAC .w.GAGGTGO CGAAACCCGA CACCACTACA AACATACCAa CCGCCCCCCC C7GGAAGCTC CCTCGTGCGC TCGCCTCTTC CGACCCTGCC GCTTACCGGA 7ACC7GTCCG GCTTTCTGC.. i-CGGGAACC GGGGCCCCCT CTCAA7GC7C ACCC7GTAGG TA7C7CAGTT AACGA A .A-_^..----- Au.CCAACCC GOTAAGACAC GAC77ATCGC AACAGGACCA GCACAGCGAG GTATGCAGGC GG7GCCACAC AGTrCTGGAA G7GGTGGCC7 AACCACGCCT AC.XC7AGA.AG GACAG7AT77 GC7A7CCGCG C.CtG^TCAA GCCAGT7ACC "ICGGAAAAA GAGT7CG7AG CCCrTCACCC CGCA.UCAAA --ACCGCCG- T^.GCGGCGCT 7777770777 GCAAGCACCA GA77ACCCGC AGAAAAAAAG GATCTCAAGA AGATCCTTTG A7C7777C7A CGGGG^GA <ν-~-v~A~n-~ —-GrrAAG . Gà^TCTGGCC A7GAGA77A? CAAAAãGGAC CTCCACCCAG A7CC7777AA A_.AAAAATG AAGCCCCAAA 7CAATC7AAA G7A7.ATA7GA GTAAAC77GG 7C7GACAC7? aCCAA7GC77 AACC.XGCGAG CCACC7A7C7 CAGCSATCCC 7C7AT77CC2 7CA7CCA7AG . .GCCTGACC CCCCG7CC7C 7AGA7AAC7A CGA7ACGGGA GCCC77ACCA TCTC-GCCCCA G.j^GCAA? GACACCGCGA GACCCAC0C7 CACCCGC7CC AGACCTACCA GCAA7AAACC rtv.-%.CAGCCGG AAGOGCCGAG CGCAGAAG7G GCCGCGCAAC 777ATCCGCC TCCA7CCAG? '-.aCCAACCG 77GCCGGGAA GC7AGAG7AA GTAC77CGCC AG77AA7AC7 T7CCGCAACC A7CC7GGTG7 CACGCTCG7C GTT7GG7A7C GC77CA77CA ACOCGAGT7A CA7GA7CCCC CATGT7C7GC AAAAAAGCGG ATCGCC-G7CA GAAGTAAGTT GGCCGCAG7G TTATCACTCA OCCTAAGA CGCTCCTCTC * A .A GGGCGAAAAC 7C7CAACGA7 C77ACCGC7G 77GACA7CCA GCACCCAAC7 OATCCTCAGC A7C7777AC~ 77CACCAGCG gctggcgttc 'tccca-ta: <T—— — λ^λ-
:cc TCACCACCA? CACAAAAA7C '•'V· te - · vJO. J ^ λ %r*J * CGCCCGCCCG AA G C Λ G GGG ^ ACCCGGCAAC « Λ — ^ ^*w* te v/ agccaccgg? AACAGGACCA GTGGTGGCCT AACCACGGC? GCGCCGCCAC GGCCACAGGC GC - CCGG77C CC.AACGACCA • * 7 CGCCCCTCCG CGGrCATCGC AGCACTCCAC ‘'jou.G-_j teGA GCACTCAACC — — — — — — — ^ * •^Α^-ν7λ00^ tCACTGGAAA ACGTTCTTCG ^gta ACCCAC^CG-^ 7CCTCTC.\ CCGTCACGCC Λ te <ww ;?CArrcr vjAJaA«A<j * ní CACG. 'AACACCG CGCCACACAG CAGA. 7 4 4 0 7 50 0 7 5 á 0 7c20 7 6 sC" 7 7 4 0 7500 7 5 5 0 7 3 2 0 73 3 0 30 4 0 S λ 0 ΰ 3150 3220 3230 33 4 0 3400 34 50 3520 3530 3 5 40 3700 3 7 3 0 S 320 3330 5340 9000 74
CGÍ GT .CCT 209 (4) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 3
(i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA (A) COMPRIMENTO: 54 bases (B) TIPO: ácido nucleico (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genómico) (iii) HIPOTÉTICO: sim (iv) SENTIDO INVERSO ("ANTI-SENSE"): não (ix) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO.4: 51 ATC ACA GAT CTC TCA CCA TGG ATT TTC AGG TSC AGA TTA TCA GCT TC 3' (5) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 4
(i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA (A) COMPRIMENTO: 30 bases (B) TIPO: ácido nucleico (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genómico) (iii) HIPOTÉTICO: sim 75
t (iv) SENTIDO INVERSO ("ANTI-SENSE"): sim (ix) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO.4: 5' TGC AGC ATC CGT ACG TTT GAT TTC CAG CTT 3' (6) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 5
(i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA (A) COMPRIMENTO: 384 bases (B) TIPO: ácido nucleico (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genómico) (iii) HIPOTÉTICO: sim (iv) SENTIDO INVERSO ("ANTI-SENSE"): não (ix) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO.5:
76 V u (7) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 6
(i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA (A) COMPRIMENTO: 27 bases (B) TIPO: ácido nucleico (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genómico) (iii) HIPOTÉTICO: sim (iv) SENTIDO INVERSO ("ANTI-SENSE"): não (ix) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO.6: 5' GCG GCT CCC ACG CGT GTC CTG TCC CAG 3' (8) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 7
(i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA (A) COMPRIMENTO: 29 bases (B) TIPO: ácido nucleico (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genómico) (iii) HIPOTÉTICO: sim (iv) SENTIDO INVERSO ("ANTI-SENSE"): sim (ix) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO.7: 77 5' GGS TGT TGT GCT AGC TGM RGA GAC RGT GA 3’ (9) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID NO: 8
(i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA (A) COMPRIMENTO: 420 bases (B) TIPO: ácido nucleico (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ADN (genómico) (iii) HIPOTÉTICO: sim (iv) SENTIDO INVERSO ("ANTI-SENSE"): não (ix) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO.8: sequência pag 76 U <J Gcj . 1 \_J\J AGC CTC A^C 'Τ' i i\J CTC TTC CTT GTC GCT GTT GGT AU O CGT GTC 5 L . ---U. .“/vJ GTA CA-A CTG CAG CAG CGT GGG GCT GAG CTG GTG r-nu CCT G^-vj 10 2 TC-λ GTG λΑο λιο-· rrr"'^' i V^s_ AAG GCT TCT GCC TAC ACA TTT u» AGT TAC 153 A7G CAC ToG GTA. ΑΑλ CAG ACA CGT GGT CGG GGC CTG G/--A ; uo Λ * i G-jA 204 ATT TAT CCC GGA AlA i, GGT GAT ACT TCC TAC AA i. CAG A^G TTC A-fuA GGC 2 5 5 GCT ACA ; ;G caCT GCn GAC AAA TCC TCC AGC ACA GCC TAC ATsj CAG CTC 306 CTG ACA TCT GAG GAC TCT GCG. GTC TAT TAC TGT GCA » r ' TCG ACT 357 i AC GCC GTC TCT C-GT GAC VJV-A - ou TAC TTC ΛΑ7 G í. C TCG GGC GCA GGG nuU A CG GTC 4 0 6 420
O PI
Lisboa, 28 de Agosto de 2000
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
r 78

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de 1) um anticorpo anti-CD20 quimérico imunologicamente activo num humano, em que o referido anticorpo anti-CD20 quimérico deriva de um transfectoma que compreende anti-CD20 em TCAE 8, tal como depositado na "American Type Culture Collection" com o número de depósito ATCC 69119; e 2) um anticorpo anti-CD20 marcado radioactivamente no referido humano, para a produção de uma preparação combinada para utilização separada ou sequencial no tratamento do linfoma de células B num paciente.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido anticorpo anti-CD20, marcado radioactivamente compreende um anticorpo monoclonal segregado a partir de um hibridoma identificado pela "American Type Culture Collection" com o número de depósito HB 11388.
  3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o anticorpo anti-CD20 quimérico e o referido anticorpo anti-CD20 marcado radioactivamente são administrados a períodos de cerca de uma semana um do outro.
  4. 4. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o anticorpo anti-CD20 quimérico e o referido anticorpo anti-CD20 marcado radioactivamente são administrados, a uma dose por semana, durante um período entre 2 e 10 semanas.
  5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que se administra uma dose terapêutica do anticorpo anti-CD20 1
    r~ 1—, quimérico, seguido dentro de cerca de uma semana de uma dose de anticorpo anti-CD20 marcado radioactivamente, opcionalmente combinado com um anticorpo anti-CD20 quimérico.
  6. 6. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que se administra uma dose terapêutica do anticorpo anti-CD20 marcado radioactivamente, seguido de tratamentos simples ou múltiplos com o referido anticorpo anti-CD20 quimérico.
  7. 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 6, em que, antes da administração do anticorpo anti-CD20 marcado radioactivamente, se faz a recolha de hemocitoblastos periféricos ou medula óssea a partir do paciente a que foi administrado anticorpo anti-CD20 marcado radioactivamente.
  8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que os referidos hemocitoblastos periféricos ou medula óssea são re-infusados no referido paciente, caso se observe uma toxicidade substancial da medula óssea, por administração do referido anticorpo anti-CD20 marcado radioactivamente.
  9. 9. Transfectoma que compreende uma célula hospedeira incluindo um ADN plasmideo que está depositado na American Type Culture Collection com o número de depósito ATCC 69119, em que o plasmideo compreende ADN que codifica para anti-CD20 TCAE 8.
  10. 10. Transfectoma de acordo com a reivindicação 9, em que a célula hospedeira é uma célula hospedeira de mamífero.
  11. 11. Transfectoma de acordo com a reivindicação 10, em que a referida linha de células hospedeiras de mamífero é uma linha celular CHO ou SP2/0. 2
  12. 12. Transfectoma de acordo com a reivindicação 11, em que a referida linha de células hospedeiras de mamífero é DG44.
  13. 13. Método para a produção de um anticorpo anti-CD20 quimérico que compreende: a) transfectar uma linha de células hospedeiras com ADN plasmídeo que está depositado na American Type Culture Collection com o número de depósito da ATCC 69119, em que o plasmídeo compreende ADN que codifica para anti-CD20 TCAE 8, para formar um transfectoma; b) fazer a cultura do transfectoma do passo (a) sob condições para produzir o anticorpo antiCD20 quimérico; e c) fazer a recolha do anticorpo anti-CD20 quimérico.
  14. 14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a referida linha de células hospedeiras é de origem mamífera.
  15. 15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a referida linha de células hospedeiras é a linha celular CHO ou SP2/0.
  16. 16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a referida linha de células hospedeiras é DG44. Lisboa, 28 de Setembro de 2000 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAI..
    3
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