ES2579323T3 - Anticuerpos anti-CD79B e inmunoconjugados y métodos de uso - Google Patents

Anticuerpos anti-CD79B e inmunoconjugados y métodos de uso Download PDF

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Mark Dennis
David Dornan
Kristi Elkins
Jagath Reddy Junutula
Andrew Polson
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Abstract

Anticuerpo anti-CD79b humanizado que comprende: (a-1) un dominio variable de cadena pesada que comprende las secuencias de HVR1-HC, HVR2-HC y HVR3-HC representadas en SEQ ID NO: 221-223 y un dominio variable de cadena ligera que comprende las secuencias de HVR1-LC, HVR2-LC y/o HVR3-LC representadas en SEQ ID NO: 213-215, que se une al mismo epítopo que un anticuerpo monoclonal que comprende los dominios variables de SEQ ID NO: 10 y SEQ ID NO: 14; o (a-2) el dominio variable de cadena pesada representado en SEQ ID NO: 227 y el dominio variable de cadena ligera representado en SEQ ID NO: 226; o (a-3) el polipéptido de cadena pesada representado en la SEQ ID NO: 310 y el polipéptido de cadena ligera representado en la SEQ ID NO: 309; o (a-4) un dominio variable de cadena pesada que tiene al menos el 90% de identidad de secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 227 y un dominio variable de cadena ligera que tiene al menos el 90% de identidad de secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 226, en el que el anticuerpo está humanizado y la afinidad del anticuerpo en su forma bivalente a CD79b humano es sustancialmente la misma o al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 veces mayor que la afinidad de un anticuerpo murino o quimérico que comprende una secuencia variable de cadena ligera y cadena pesada de SEQ ID NO: 10 y SEQ ID NO: 14 en su forma bivalente, en el que la afinidad de unión se expresa como un valor Kd, y en el que la afinidad de unión se mide mediante Biacore o radioinmunoensayo.

Description

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[0036] En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para producir un anticuerpo de la presente invención. Por ejemplo, la presente invención proporciona un procedimiento de producción de un anticuerpo CD79b (que, tal como se define aquí, incluye la longitud completa y fragmentos de la misma), comprendiendo dicho método expresar en una célula huésped adecuada un vector recombinante la presente invención que codifica dicho anticuerpo (o fragmento del mismo), y recuperar dicho anticuerpo.
[0037] En un aspecto, la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un anticuerpo de la presente invención o un conjugado anticuerpo-fármaco de la presente invención, y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptabla.
[0038] También se describe en el presente documento un artículo de fabricación que comprende un recipiente; y una composición contenida en el recipiente, en el que la composición comprende uno o más anticuerpos CD79b de la presente invención.
[0039] También se describe en el presente documento un kit que comprende un primer recipiente que comprende una composición que comprende uno o más anticuerpos CD79b de la presente invención; y un segundo recipiente que comprende un tampón.
[0040] En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de un anticuerpo CD79b de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de una enfermedad, tal como un cáncer, un tumor y/o un trastorno proliferativo celular.
[0041] En un aspecto, la presente invención proporciona un método in vitro de inhibición del crecimiento de una célula que expresa CD79b, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con un anticuerpo de la presente invención, provocando así la inhibición del crecimiento de dicha célula. En otro aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo o inmunoconjugado para utilizar en la inhibición del crecimiento de un tumor celular que expresa CD79b. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente citotóxico. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente inhibidor del crecimiento.
[0042] En un aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo para utilizar en un método de tratamiento terapéutico de un mamífero que tiene un tumor canceroso que comprende una célula que expresa CD79b, comprendiendo dicho método administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo de la presente invención, tratando así de manera eficaz a dicho mamífero. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente citotóxico. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente inhibidor del crecimiento.
[0043] En un aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo para utilizar en un método para tratar o prevenir un trastorno proliferativo celular asociado con la expresión incrementada de CD79b, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un anticuerpo de la presente invención, tratando o previniendo así de manera eficaz dicho trastorno proliferativo celular. En una realización, dicho trastorno proliferativo es cáncer. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente citotóxico. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente inhibidor del crecimiento.
[0044] En un aspecto, la presente invención proporciona un método in vitro para inhibir el crecimiento de una célula, en el que el crecimiento de dicha célula es por lo menos en parte dependiente de un efecto potenciador del crecimiento de CD79b, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un anticuerpo de la presente invención, inhibiendo así el crecimiento de dicha célula. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente citotóxico. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente inhibidor del crecimiento.
[0045] En un aspecto, la presente invención proporciona un anticuerpo para utilizar en un método de tratamiento terapéutico de un tumor en un mamífero, en el que el crecimiento de dicho tumor es por lo menos en parte dependiente de un efecto potenciador del crecimiento de CD79b, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un anticuerpo de la presente invención, tratando así de manera eficaz dicho tumor. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente citotóxico. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente inhibidor del crecimiento.
[0046] En un aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica para utilizar en un método de tratamiento del cáncer que comprende administrar a un paciente la formulación farmacéutica que comprende un inmunoconjugado descrito en el presente documento, un diluyente, portador o excipiente aceptable.
[0047] En un aspecto, la presente invención proporciona un método in vitro de inhibición de la proliferación de células B que comprende exponer una célula a un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo de la presente invención bajo condiciones permisivas para la unión del inmunoconjugado a CD79b.
[0048] En un aspecto, la presente invención proporciona un método de determinación de la presencia de CD79b en
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una muestra sospechosa de contener CD79b, comprendiendo dicho método exponer dicha muestra a un anticuerpo de la presente invención, y determinar la unión de dicho anticuerpo a CD79b en dicha muestra, en el que la unión de dicho anticuerpo a CD79b en dicha muestra es indicativa de la presencia de dicha proteína en dicha muestra.
[0049] En un aspecto, la presente invención proporciona un método de diagnóstico de un trastorno proliferativo celular asociado con un incremento en células, tales como células B, que expresan CD79b, comprendiendo el método poner en contacto células de análisis en una muestra biológica con cualquiera de los anticuerpos anterior; determinar el nivel de anticuerpo unido a células de análisis en la muestra mediante la detección de la unión del anticuerpo a CD79b; y comparar el nivel de anticuerpo unido a las células en una muestra de control, en el que el nivel de anticuerpo unido está normalizado al número de células que expresan CD79b en las muestras de análisis y control y, en el que un nivel más elevado de anticuerpo unido en la muestra de análisis en comparación con la muestra de control indica la presencia de un trastorno proliferativo celular asociado con células que expresan CD79b.
[0050] En un aspecto, la presente invención proporciona un método de detección de CD79b soluble en sangre o suero, comprendiendo el método poner en contacto una muestra de análisis de sangre o suero de un mamífero sospechoso de experimentar un trastorno proliferativo de células B con un anticuerpo anti-CD79b de la presente invención y detectar un incremento en CD79b soluble en la muestra de prueba en relación con una muestra de control de sangre o suero de un mamífero normal.
[0051] En un aspecto, la presente invención proporciona un método de unión de un anticuerpo de la presente invención a una célula que expresa CD79b, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con un anticuerpo de la presente invención. En una realización el anticuerpo está conjugado a un agente citotóxico. En una realización, el anticuerpo está conjugado a un agente inhibidor del crecimiento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0052] La figura 1 muestra una secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 1) de un ADNc de PRO36249, en el que la SEQ ID NO: I es un clon designado aquí como "DNA225786" (también referido aquí como "CD79b"). La secuencia de nucleótidos codifica CD79b con los codones de inicio y parada en negrita y subrayados. La figura 2 muestra la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 2) derivada de la secuencia codificante de SEQ ID NO: I mostrada en la figura 1. La figura 3 muestra la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 3) de la cadena ligera de anticuerpo IgG1 quimérico CD79b murino (chMA79b) (MA79b es un anticuerpo monoclonal murino anti-CD79b). La secuencia de nucleótidos codifica la cadena ligera de chMA79b con los codones de inicio y parada mostrados en negrita y subrayados. La figura 4 muestra la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 4), que carece de la primera secuencia señal de 18 aminoácidos, derivada de la secuencia codificante de SEQ ID NO: 3 mostrada en la figura 3. Las regiones variables son regiones no subrayadas. La figura 5 muestra la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 5) de la cadena pesada de anticuerpo IgG1 quimérico murino (chMA79b) (MA79b es un anticuerpo monoclonal murino anti-CD79b). La secuencia de nucleótidos codifica la cadena pesada de chMA79b con los codones de inicio y parada mostrados en negrita y subrayados. La figura 6 muestra la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 6), que carece de la primera secuencia señal de 18 aminoácidos y la última lisina (K) antes del codón de parada, derivada de la secuencia codificante de SEQ ID NO: 5 mostrada en la figura 5. Las regiones variables son regiones no subrayadas. Las figuras 7A-B muestran la alineación de las secuencias de las cadenas ligera variable para los siguientes: secuencia consenso kappa I humana de cadena ligera (marcada como "huKI"; SEQ ID NO: 9) con VL-FR1, VL-FR2, VL-FR3, VL-FR4 (SEQ ID NOs: 139-142, respectivamente), anticuerpo anti-CD79b murino (marcado como "MA79b"; SEQ ID NO: 10), anticuerpo “humanizado injertado de MA79b (marcado como "injerto huMA79b"; SEQ ID NO: 11), variante 17 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b.v17"; SEQ ID NO: 169), variante 18 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b.v18"; SEQ ID NO: 188), variante 28 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b.v28"; SEQ ID NO: 207) y variante 32 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b.v32"; SEQ ID NO: 226). Las posiciones se enumeran según Kabat y las regiones hipervariables (HVR) injertadas de MA79b al armazón consenso kappa I de cadena ligera variable están encuadradas. Las figuras 8A-B muestra la alineación de secuencias de las cadenas pesadas variables para los siguientes: secuencia consenso del subgrupo III humana de cadena pesada (marcado como "humIII"; SEQ ID NO: 13) con VH-FR1, VH-FR2, VH-FR3, y VH-FR4 (SEQ ID NOs: 143-146), anticuerpo anti-CD79b murino (marcado como "MA79b"; SEQ ID NO: 14), anticuerpo “humanizado injertado de MA79b (marcado como "huMA79b graft"; SEQ ID NO: 15) (que contiene 71A, 73T y 78A), variante 17 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b,v17"; SEQ ID NO: 170) (que contiene 71A, 73T y 78A), variante 18 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b.v18"; SEQ ID NO: 189) (que contiene 71A, 73T y 78A), variante 28 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b.v28"; SEQ ID NO: 208) (que contiene 71A, 73T y 78A) y variante 32 de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b (marcado como "huMA79b.v32"; SEQ ID NO: 227) (que contiene 71A, 73T y 78A). ). Las posiciones se enumeran según Kabat y las regiones hipervariables (HVR) injertadas de MA79b al armazón consenso de subgrupo II de cadena pesada variable están encuadradas. La figura 9 muestra varias secuencias de HVR de variantes de anticuerpo “humanizado” injertado de MA79b
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SEQ ID NOs: 179-187 (Figura 16B)). Se muestran las secuencias de aminoácidos de longitud completa (regions variable y constante) de las cadenas ligera y pesada de hutMA79b.v18 (SEQ ID NO: 305 (Figura 16A) y 306 (Figura 16B), respectivamente, con los dominios constantes subrayados. Se muestran las secuencias de aminoácidos de los dominios variables (SEQ ID NO: 188 (Figura 16A para cadena ligera) y SEQ ID NO: 189 (Figura 16B para cadena pesada)). Las figuras 17A (cadena ligera) y 17B (cadena pesada) muestran secuencias de aminoácidos de un anticuerpo de la presente invención (huMA79b.v28). Las figuras 17A (cadena ligera) y 17B (cadena pesada) muestran secuencias de aminoácidos del armazón (FR), región hipervariable (HVR), primer dominio constante (CL o CH1) y región Fc (Fc) de una realización de un anticuerpo de la presente invención (huMA79b.v28) (SEQ ID NOs: 190-197 (Figura 17A) y SEQ ID NOs: 198-206 (Figura 17B). Se muestran las secuencias de aminoácidos de longitud completa (regiones variable y constante) de las cadenas ligera y pesada de huMA79b.v28 (SEQ ID NO: 307 (Figura 17A) y 308 (Figura 17B), respectivamente, con los dominios constantes subrayados. Se muestran secuencias de aminoácidos de los dominios variables (SEQ ID NO: 207 (Figuras 7A-B para cadena ligera) y SEQ ID NO: 208 (Figuras 8A-B para cadena pesada)). Las figuras 18A (cadena ligera) y 18B (cadena pesada) muestran secuencias de aminoácidos de un anticuerpo de la presente invención (huMA79b.v32). Las figuras 18A (cadena ligera) y 18B (cadena pesada) muestran secuencias de aminoácidos de armazón (FR), región hipervariable (HVR), primer dominio constante (CL o CH1) y región Fc (Fc) de una realización de un anticuerpo de la presente invención (huMA79b.v32) (SEQ ID NOs: 209-216 (Figura 18A) y SEQ ID NOs: 217-225 (Figura 18B). Se muestran las secuencias de aminoácidos de longitud completa (regions variable y constante) de las cadenas ligera y pesada de huMA79b.v32 (SEQ ID NO: 309 (Figura 18A) y 310 (Figura 18B), respectivamente, con los dominios constantes subrayados. Se muestran las secuencias de aminoácidos de los dominios variables (SEQ ID NO: 226 (Figura 18A para cadena ligera) y SEQ ID NO: 227 (Figura 18B para cadena pesada)). Las figura 19 muestra la alineación de las secuencias de aminoácidos de CD79b de humano (SEQ ID NO: 2), mono cynomolgus (cyno) (SEQ ID NO: 7) y ratón (SEQ ID NO: 8). CD79b de humano y cyno tienen un 85% de identidad de aminoácidos. Se indican la secuencia señal, péptido de prueba (el péitopo de 11 aminoácidos para MA79b, chMA79b y anticuerpo CD79b anti-cyno descritos en el ejemplo 1; ARSEDRYRNPK (SEQ ID NO: 12)), dominio transmembrana (TM) y dominio de motivo de activación de base tirosina de inmunoreceptor (ITAM). La región encuadrada es la región de CD79b que está ausente en la variante de empalme de CD79b (descrito en el ejemplo 1). Las figura 20 es un gráfico de inhibición de crecimiento de un tumor in vivo en un modelo de xenoinjerto de luciferasa-BJAB que muestra que la administración de anticuerpos anti-CD79b ((a) chMA79b-SMCC-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 2,9 (Tabla 9) y (b) huMA79b L2/H3-SMCC-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 2,4 (Tabla 9)) para ratones SCID que tenían tumores de células B humanos, inhibía significativamente el crecimiento tumoral. Los controles incluían Herceptin® (trastuzumab)-SMCC-DM1 (anti-HER2SMCC-DM1). Las figura 21A es un gráfico de inhibición de crecimiento de un tumor in vivo en un modelo xenoinjerto Granta-519 (Linfoma de células de manto humano) que muestra que la administración de anticuerpos anti-CD79b ((a) chMA79bSMCC-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 3,6 (Tabla 10), (b) huMA79b.v17-SMCC-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 3,4 (Tabla 10), (c) huMA79b.v28-SMCC-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 3,3 ó 3,4 (Tabla 10), (d) huMA79b.v18-SMCC-DM1 la carga de fármaco fue de aproximadamente 3,4 (Tabla 10) y (e) huMA79b.v32-SMCC-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 2,9 (Tabla 10)) para ratones SCID que tenían tumores de células B humanas, inhibían significativamente el crecimiento tumoral. Los controles incluían Herceptin® (trastuzumab)-SMCC-DM1 (anti-HER2-SMCC-DM1. La figura 21B es una representación del porcentaje de cambio de peso en los ratones del studio de xenoinjertos Granta-519 (Figura 21A y Tabla 10) que muestra que no hubo un cambio significativo en el peso durante los primeros 7 días del estudio. "hu" se refiere a anticuerpo humanizado y "ch" se refiere a anticuerpo quimérico. La figura 22 muestra representaciones de conjugados de fármaco y anticuerpo anti-CD79b modificado con cisteínas (ADC) donde un grupo farmacológico está unido a una grupo cisteína modificado en: la cadena ligera (LC-ADC); la cadena pesada (HC-ADC); y la región Fc (Fc-ADC). La figura 23 muestra las etapas de: (i) reducir los aductos de disulfuro de cisteína y los disulfuros intercadenas e intracadenas en un anticuerpo anti-CD79b modificado con cisteínas (TioMab) con agente reductor TCEP (clorhidrato de tris(2-carboxietil)fosfina); (ii) oxidación parcial, es decir, reoxidación para volver a formar disulfuros intercadenas e intracadenas con dhAA (ácido deshidroascórbico); y (iii) conjugación del anticuerpo reoxidado con un intermedio enlazador a fármaco para formar un conjugado de fármaco y anti-CD79b con cisteína (ADC). La figura 24 muestra (A) la secuencia de cadena ligera (SEQ ID NO: 229) y (B) la secuencia de cadena pesada (SEQ ID NO: 228) del anticuerpo humanizado anti-CD79b modificado con cisteínas (tio-huMA79b.v17-HC-A118C), en que una alanina en la posición EU 118 (posición secuencial alanina 118; Posición Kabat 114) de la cadena pesada se modificó a una cisteína. Se puede unir un grupo farmacológico al grupo cisteína modificado en la cadena pesada. En cada figura, el aminoácido alterado se muestra en texto en negrita con doble subrayado. El subrayado simple indica regiones constantes. Las regions variables son regiones no subrayadas. La región Fc está marcada en cursiva. "Tio" se refiere anticuerpo modificado con cisteína, mientras que "hu" se refiere un anticuerpo humanizado. La figura 25 muestra (A) la secuencia de cadena ligera (SEQ ID NO: 231) y (B) la secuencia de cadena pesada (SEQ ID NO: 230) del anticuerpo humanizado anti-CD79b modificado con cisteínas (tio-huMA79b.v18-HC-A118C), en que una alanina en la posición EU 118 (posición secuencial alanina 118; Posición Kabat 114) de la cadena pesada se modificó a cisteína. Se puede unir un grupo farmacológico al grupo cisteína modificado en la cadena
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pesada. En cada figura, el aminoácido alterado se muestra en texto en negrita con doble subrayado. El subrayado simple indica regiones constantes. Las regiones variables son regiones no subrayadas. La región Fc está marcada en cursiva. "Tio" se refiere anticuerpo modificado con cisteína, mientras que "hu" se refiere un anticuerpo humanizado. La figura 26 muestra (A) la secuencia de cadena ligera (SEQ ID NO: 233) y (B) la secuencia de cadena pesada (SEQ ID NO: 232) del anticuerpo humanizado anti-CD79b modificado con cisteínas (tio-huMA79b.v28-HC-A118C en que una alanina en la posición EU 118 (posición secuencial alanina 118; Posición Kabat 114) de la cadena pesada se modificó a cisteína. Se puede unir un grupo farmacológico al grupo cisteína modificado en la cadena pesada. En cada figura, el aminoácido alterado se muestra en texto en negrita con doble subrayado. El subrayado simple indica regiones constantes. Las regiones variables son regiones no subrayadas. La región Fc está marcada en cursiva. "Tio" se refiere anticuerpo modificado con cisteína, mientras que "hu" se refiere un anticuerpo humanizado. La figura 27 muestra (A) la secuencia de cadena ligera (SEQ ID NO: 235) y (B) la secuencia de cadena pesada (SEQ ID NO: 234) del anticuerpo anti-CD79b modificado con cisteínas (tio-MA79b-LC-V205C), en que una valina en la posición Kabat 205 (posición secuencial valina 209) de la cadena ligera se modificó a cisteína. Se puede unir un grupo farmacológico al grupo cisteína modificado en la cadena ligera. En cada figura, el aminoácido alterado se muestra en texto en negrita con doble subrayado. El subrayado simple indica regiones constantes. Las regiones variables son regiones no subrayadas. La región Fc está marcada en cursiva. "Tio" se refiere a un anticuerpo modificado con cisteína. La figura 28 muestra (A) la secuencia de cadena ligera (SEQ ID NO: 237) y (B) la secuencia de cadena pesada (SEQ ID NO: 236) de anticuerpo anti-CD79b modificado con cisteínas (tio-MA79b-HC-A118C), en que una alanina en la posición EU 118 (posición secuencial alanina 118; Posición Kabat 114) de la cadena pesada se modificó a cisteína. Se puede unir un grupo farmacológico al grupo cisteína modificado en la cadena pesada. En cada figura, el aminoácido alterado se muestra en texto en negrita con doble subrayado. El subrayado simple indica regiones constantes. Las regiones variables son regiones no subrayadas. La región Fc está marcada en cursiva. "Tio" se refiere a anticuerpo modificado con cisteína. Las figuras 29A-B son representaciones FACS que indican que la unión de conjugados de fármaco y tioMab anti-CD79b (TDC) de la invención a CD79b expresado en la superficie de células BJAB de luciferasa es similar para (A) variants tio MAb de LC (V205C) y (B) variantes tioMAb de HC (A118C) conjugadas de chMA79b con MMAF. La detección fue con IgG-PE anti-humano con MS. "Tio" se refiere a anticuerpo modificado con cisteína. Las figuras 30A-D son representaciones FACS que indican que la unión de conjugados de fármacos y tioMAb anti-CD79b (TDC) de la invención a CD79b expresada en la superficie de células BJAB de luciferasa es similar para (A) variantes de tioMAb (A118C) de HC desnudos (no conjugados) de huMA79b.v18 y variantes de tioMAb (A118B) de HC conjugadas de huMA79b.v18 con los conjugados de diferentes fármacos mostrados ((B) MMAF, (C) MMAE y (D) DM1)). La detección fue con IgG-PE anti-humano con MS. “Tio" se refiere a anticuerpo modificado con cisteína mientras que “hu” se refiere un anticuerpo humanizado. Las figuras 31 A-D son representaciones FACS plots que indican que la unión de conjugados de fármacos y tioMAb anti-CD79b (TDC) de la invención a CD79b expresada en la superficie de células BAJB de luciferasa es similar para
(A)
variantes de tioMAb (A118C) de HC desnudos (no conjugados) de huMA79b.v28 y variantes de tioMAb (A118C) de HC conjugados de huMA79b.v28 con los conjugados de diferentes fármacos mostrados ((B) MMAE, (C) DM1 y
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MMAF)). La detección fue con PE anti-humano con MS. "Tio" se refiere a anticuerpo modificado con cisteína, mientras que "hu-" se refiere aun anticuerpo humanizado. Las figuras 32A-D son representaciones FACS que indican que la unión de conjugados de fármacos y tioMAb CD79b anti-cyno (TDC) de la presente invención a CD79b expresada en la superficie de células BJAB que expresan CD79b de cyno es similar para (A) variantes de tioMAB (A118C) de HC desnudos (no conjugados) de CD79b anticyno (ch10D10) y variantes de tioMAB (A118C) de HC conjugados de CD79b anti-cyno (ch10D10) con los conjugados de diferentes fármacos mostrados ((B) MMAE, (C) DM1 y (D) MMAF)). La detección fue con IgG-PE antihu con MS. "Tio" se refiere a anticuerpo modificado con cisteína. La figura 33A es un gráfico de inhibición de crecimiento de un tumor in vivo en un modelo de xenoinjerto Granta-519 (Linfoma de Células de Manto Humano) que muestra que la administración de TDC anti-CD79b que varió en la posición de la cisteína modificada (LC (V205C) o HC (A118C)) y/o la dosis de diferentes fármacos a ratones SCID que tienen tumores de células B humanas inhibió significativamente el crecimiento tumoral. Los modelos de xenoinjertos tratados con tio chMA79b-HC(A118C)-MC-MMAF, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,9 (Tabla 11) o tio chMA79b-LC(V205C)-MC-MMAF, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,8 (Tabla 11), mostraron uan inhibición significativa del crecimiento tumoral durante el estudio. Los controles incluyeron hu-anti-HER2-MC-MMAF y tio hu-anti-HER2-HC (A118C)-MC-MMAF y chMA79b-MC-MMAF. La figura 33B es una representación del porcentaje de cambio de peso en los ratones del estudio del xenoinjerto Granta-519 (Figura 33A y Tabla 11) que muestra que no hubo un cambio significativo en el peso durante los primeros 14 días del estudio. Tio" se refiere a un anticuerpo modificado con cisteína, mientras que “hu” se refiere a un anticuerpo humanizado. La figura 34A es un gráfico de inhibición de crecimiento de un tumor in vivo en un modelo de xenoinjerto de BJAB de luciferasa (linfoma de Burkitt) que muestra que la administración de TDC de anti-CD79b conjugado a diferentes grupos farmacolóigicos enlazadores (MCvcPABMMAE, BMPEO-DM1 o MC-MMAF) a ratones SCID que tienen tumores de células B humanas, inhibió significativamente el crecimiento tumoral. Los modelos de xenoinjertos tratados con tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,87 (Tabla 12), tio huMA79b.v28-HC(A118C)-BMPCO-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,85 (Tabla 12), o tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MC-MMAF, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,95 (Tabla 12), mostróuna inhibición significativa del crecimiento tumoral durante el estudio. Los controles incluían controles anti
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anti-HER2-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio hu-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF, tio hu-anti-HER2-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE). "Tio" se refiere a un anticuerpo modificado con cisteína mientras que “hu” se refiere a un anticuerpo humanizado. La figura 40 es un gráfico de inhibición de crecimiento de un tumor in vivo en un modelo de xenoinjerto Granta-519 (Linfoma de Células de Manto Humano) que muestra que la administración de TDC anti-CD79b conjugados a diferentes grupos farmacológicos enlazadores (BMPEO-DM 1 o MCvcPAB-MMAE) y/o administrados a diferentes dosis tal como se muestra a ratones SCID que tienen tumores de células B humanas, inhibieron significativamente el crecimiento tumoral. Los modelos de xenoinjertos tratados con tio huMA79b.v28-HC(A118G)-BMPEODM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,85 (Tabla 18) o tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,87 (Tabla 18), mostraron una inhibición significativa del crecimiento tumoral durante el estudio. Los controles incluían controles anti-HER2 (tio hu-anti-HER2-HC(A 118C)-BMPEO-DM1, tio hu-anti-HER2-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE). "Tio" se refiere a un anticuerpo modificado con cisteína, mientras que “hu” se refiere a un anticuerpo humanizado. La figura 41 muestra una representación de los resultados del ensayo de proliferación celular in vitro con células tumorales (A) BJAB, (B) Granta-519 o (C) WSUDLCL2, tratadas con concentraciones variantes de 0,01 a 10000 ng de TDC por ml, incluyendo: (1) anti-gD-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE humano tio de control, carga de 2,0 MMAE/Ab,
(2) anti-gD-HC(A118C)-MC-MMAF humano tio de control, carga de 2,1 MMAF/Ab, (3) anti-gD-HC(A11-8C)-BMPEO-DM1 humano tio de control, carga de 2,1 DM1/Ab, (4) tio huMA79b.v18-HC(A118C)-MC-MMAF, carga de 1,91 MMAF/Ab, (5) tio huMA79b.v18-HC(A11BC)-BMPEO-DM1, carga de 1,8 DM1/Ab, y (6) tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE, carga de 2,0 MMAE/Ab. "Tio" se refiere un anticuerpo modificado con cisteína, mientras que “hu” se refiere a un anticuerpo humanizado. "gD" se refiere a una glicoproteína D. La figura 42 muestra la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 238) de ADNc de PRO283627, donde la SEQ ID NO: 235 es un clon designado como "DNA548455" (también referido aquí como “CD79b de cyno"). La secuencia de nucleótidos codifica CD79b de cynomolgus con los codones de inicio y parada mostrados en negrita y subrayados. La figura 43 muestra la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 239) derivada de la secuencia codificante de SEQ ID NO: 235 mostrada en la Figura 42. La figura 44 muestra la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 240) de la cadena ligera del anticuerpo CD79b anticyno (ch10D10). La secuencia de nucleótidos codifica la cadena ligera del anticuerpo CD79b anti-cyno (ch10D10) con los codones de inicio y parada mostrados en negrita y subrayados. La figura 45 muestra la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 241), que carece de la primera secuencia señal de 18 aminoácidos, derivada de la secuencia codificante de SEQ ID NO: 240 mostrada en la figura 44. Las regiones variables (SEQ ID NO: 302) son regiones no subrayadas. La figura 46 muestra la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 242) de la cadena pesada de anticuerpo CD79b anticyno (ch10D10). La secuencia de nucleótidos codifica la cadena pesada de anticuerpo CD79b anti-cyno (ch10D10) con los codones de inicio y parada mostrados en negrita y subrayados. La figura 47 muestra la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 243), que carece de la primera secuencia señal de 18 aminoácidos y la última lisina (K) antes del codón de parada, derivada de la secuencia codificante de SEQ ID NO: 242 mostrada en la figura 46. Las regiones variables (SEQ ID NO: 301) son regiones no subrayadas. La figura 48 muestra (A) la secuencia de cadena ligera (SEQ ID NO: 245) y (B) la secuencia de cadena pesada (SEQ ID NO: 244) de anticuerpo CD79b anti-cyno modificado con cisteína (Tio-anti-cynoCD79b-HC-A118C), en que una alanina en la posición EU 118 (posición secuencial alanina 118; Posición Kabat 114) de la cadena pesada se modificó a una cisteína. El aminoácido D en la posición EU 6 (sombreado en la figura) de la cadena pesada puede ser alternativamente E. Se puede unir un grupo farmacológico al grupo cisteína modificado en la cadena pesada. En cada figura, el aminoácido alterado se muestra en texto en negrita con un subrayado doble. El subrayado simple indica regiones constantes. Las regiones variables son regiones no subrayadas. La región Fc está marcada en cursiva. "Tio" se refiere a un anticuerpo modificado con cisteína. La figura 49 muestra (A) la secuencia de cadena ligera (SEQ ID NO: 300) y (B) la secuencia de cadena pesada (SEQ ID NO: 299) de anticuerpo CD79b anti-cyno modificado con cisteína (Tio-anti-cynoCD79b-LC-V205C), en que una valina en la posición Kabat 205 (posición secuencial Valina 209) de la cadena ligera se modificó a una cisteína. El aminoácido D en la posición EU 6 (sombreado en la figura) de la cadena pesada puede ser alternativamente E. Se puede unir un grupo farmacológico al grupo cisteína modificado en la cadena pesada. En cada figura, el aminoácido alterado se muestra en texto en negrita con doble subrayado. El subrayado simple indica regiones constantes. Las regiones variables son regiones no subrayadas. La región Fc está marcada en cursiva. "Tio" se refiere a anticuerpo modificado con cisteína. La figura 50 es un gráfico de inhibición de crecimiento de un tumor in vivo en un modelo de xenoinjerto de CD79b de BJAB de cyno (células BJAB que expresan CD79b de cyno) (linfoma de Burkitt) que muestra que la administración de TDC anti-CD79b conjugado a diferentes grupos farmacológicos enlazadores (BMPEO-DM 1, MC-MMAF o MCvcPAB-MMAE) a ratones SCID que tienen tumores de células B humanas, inhibía significativamente el crecimiento tumoral. Los modelos de xenoinjertos tratados con tio huMA79b.v28-HC(A118C)-BMPEODM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,85 (Tabla 19), tio huMA79b.v28-HC(A1 18C)-MC-MMAF, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,9 (Tabla 19), o tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,9 (Tabla 19), tio CD79b anti-cyno (ch10D10)-HC(A118C)-BMPEO-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,8 (Tabla 19), tio CD79b anticyno (ch10D10)-HC(A118C)-MC-MMAF, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,9 (Tabla 19) o tio CD79b anti-cyno (ch10D10)-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,86 (Tabla 19), mostraron una inhibición significativa del crecimiento tumoral durante el estudio. Los controles incluían controles anti-HER2 (tio hu-anti-HER2-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio hu
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anti-HER2-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE, tio hu-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF). "Tio" se refiere a un anticuerpo modificado con cisteína, mientras que "hu" se refiere un anticuerpo humanizado. La figura 51 es un gráfico de inhibición de crecimiento de un tumor in vivo en un modelo de xenoinjerto de CD79b de BJAB de cyno (células BJAB que expresan CD79b de cyno) (linfoma de Burkitt) que muestra que la administración de TDC anti-CD79b con el grupo farmacológico enlazador BMPEODM administrado a diferentes dosis tal como se muestra, a ratones SCID que tienen tumores de células B humanas, inhibía significativamente el crecimiento tumoral. Los modelos de xenoinjertos tratados con tio huMA79b.v28-HC(A118C)-BMPEO-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,85 (Tabla 20) o tio anti-cyno (ch10D10)-HC(A118C)-BMPEO-DM1, la carga de fármaco fue de aproximadamente 1,8 (Tabla 20), mostró una inhibición significativa del crecimiento tumoral durante el estudio. Los controles incluían controles anti-HER2 (tio hu-anti-HER2-HC(A118C)-BMPEO-DM1) y controles huMA79b.v28 (tio huMA79b.v28-HC(A118C) y controles CD79b anticyno (ch10D10) (tio CD79b anti-cyno(ch10D10)HC(A118C)). "Tio" se refiere anticuerpo modificado con cisteína, mientras que "hu" se refiere un anticuerpo humanizado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
[0053] La presente invención proporciona composiciones útiles para el tratamiento de tumores hematopoyéticos en mamíferos y la utilización de estas composiciones de materia para el mismo.
[0054] Los detalles de estas composiciones y usos se proporcionan en el presente documento.
I. Técnicas generales
[0055] La práctica de la presente invención utilizará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de biología molecular (incluyendo técnicas recombinantes), microbiología, biología celular, bioquímica, e inmunología, que se encuentra en el sector. Dichas técnicas se explican en detalle en la literatura, tal como "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook et al., 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (M. J. Gait, ed., 1984); "Animal Cell Culture" (R. I. Freshney, ed., 1987); "Methods in Enzymology" (Academic Press, Inc.); "Current Protocols in Molecular Biology" (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, y actualizaciones periódicas); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis et al., ed., 1994); "A Practical Guide to Molecular Cloning" (Perbal Bernard V., 1988); "Phage Display: A Laboratory Manual" (Barbas et al., 2001).
II. Definiciones
[0056] Para los objetivos de interpretar esta memoria, se aplicarán las siguientes definiciones y cuando sea apropiado, los términos utilizados en singular también incluirán el plural y al revés. En el caso de cualquiera de las definiciones entre en conflicto con cualquier documento incorporado aquí por referencia, prevalecerá la definición establacida a continuación.
[0057] Un "marcador de la superficie de células B" o "antígeno de la superficie de células B" en la presente invención es un antígeno expresado en la superficie de una célula B que se puede reconocer con un antagonista que se une al mismo, incluyendo, pero sin limitación, anticuerpos para un antígeno de la superficie de células B o una forma soluble de un antígeno de la superficie de células B capaces de antagonizar la unión de un ligando al antígeno de células B natural. Ejemplos de marcadores de la superficie de células B incluyen los marcadores de la superficie de leucocitos CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD40, CD53, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76. CD77, CDw78, CD79a, CD79b. CD80, CD81, CD82, CD83, CDw84, CD85 y CD86 (para las descripciones, véase The Leukocyte Antigen Facts Book, 2nd Edition. 1997, ed. Barclay et al. Academic Press, Harcourt Brace & Co., New York). Otros marcadores de la superficie de células B incluyen RP105, FcRH2, B-cell CR2, CCR6, P2X5, HLA-DOB, CXCR5, FCER2, BR3, BAFF, BLyS, Btig, NAG14, SLGC16270, FcRH1, IRTA2, ATWD578, FcRH3, IRTA I, FcRH6, BCMA, y 239287. El marcador de la superficie de células B de particular interés se expresa preferencialmente en células B en comparación con otros tejidos que no son células B de un mamífero y se puede expresar en células B precursoras y células B maduras.
[0058] El término "CD79b", tal como se utiliza aquí, se refiere a cualquier CD79b nativo de cualquier fuente de vertebrado, incluyendo mamíferos, tales como primates (por ejemplo, humanos, mono cynomolgus (cyno)) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas), a menos que se indique lo contrario. CD79b humano también se refiere aquí como "PRO36249" (SEQ ID NO: 2) y es codificado por la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 1) también referido aquí como "DNA225786". CD79b de mono cynomolgus también se refiere aquí como "cyno CD79b" o "PRO283627" (SEQ ID NO: 239) y es codificado por la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 238) también referido aquí como "DNA548455". El término "CD79b" comprende CD79b no procesado de “longitud completa”, así como cualquier forma de CD79b que resulta del procesamiento en la célula. El término también comprende variantes naturales de CD79b, por ejemplo, variantes de corte y empalme, variantes alélicas e isoformas. Los polipéptidos CD79b descritos en el presente documento se pueden aislar de una variedad de fuentes, tales como de tipos de tejidos humanos o de otra fuente, o prepararse mediante métodos recombinantes o sintéticos. Un “polipéptido CD79b de secuencia nativa” comprende un polipéptido que tiene la misma de secuencia de aminoácidos que el correspondiente polipéptido CD79b derivado de la naturaleza. Dichos polipéptidos CD79b de secuencia nativa se pueden aislar de la naturaleza
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o se pueden producir mediante medios recombinantes o sintéticos. El término “polipéptido CD79b de secuencia nativa” comprende específicamente formas truncadas o secretadas naturales del polipéptido CD79b específica (por ejemplo, una secuencia de dominio extracelular), formas variantes naturales (por ejemplo, formas de corte y empalme alternativo) y variantes alélicas naturales del polipéptido. En ciertas realizaciones de la presente invención, los polipéptidos CD79b de secuencia nativa descritos en el presente documento son polipéptidos de secuencia nativa maduros o de longitud completa que comprenden las secuencias de aminoácidos de longitud completa mostradas en las figuras acompañantes. Los codones de inicio y parada (si se indican) se muestran en negrita y subrayado en las figuras. Los residuos de ácidos nucleicos indicados como “N” en las figuras acompañantes son cualquier residuo de ácido nucleico. Sin embargo, aunque se muestra que los polipéptidos CD79b descritos en las figuras acompañantes empiezan con residuos de metionina designados aquí como la posición I de aminoácido en las figuras, es imaginable y posible que otros residuos de metionina localizados hacia arriba o abjo desde la posición 1 de aminoácido en las figuras se puedan utilizar como residuo de aminoácido de partida para los polipéptidos CD79b.
[0059] "MA79b" o "anticuerpo CD79b murino" o "anticuerpo anti-CD79b murino" se utiliza aquí para referirse específicamente a anticuerpo monoclonal anti-Cd79b murino donde el anticuerpo monoclonal anti-Cd79b murino comprende el dominio variable de cadena ligera de la SEQ ID NO: 10 (Figuras 7A-B) y el dominio variablde de cadena pesada de la SEQ ID NO: 14 (Figuras 8AB). El anticuerpo monoclonal anti-CD79b murino se puede adquirir de fuentes comerciales, tales como Biomeda (anticuerpo anti-CD79b humano; Foster City, CA), BDbioscience (anticuerpo anti-CD79b humano; San Diego, CA) o Ancell (anticuerpo anti-CD79b humano; Bayport, MN) o generado del clon de hibridoma 3A2-2E7 del depósito de la American Type Culture Collection (ATCC) con número de designación del depósito HB11413, depositado con la ATCC el 20 de julio de 1993.
[0060] "chMA79b" o "anticuerpo MA79b quimérico" se utiliza aquí para referirse específicamente a anticuerpo anti-CD79b humano quimérico (descrito previamente en la solicitud de Estados Unidos No. 11/462,336, solicitada el 3 de agosto de 2006) donde el anticuerpo antiCD79b quimérico comprende la cadena ligera de SEQ ID NO: 4 (Figura 4). La cadena ligera de SEQ ID NO: 4 comprende además el dominio variable de SEQ ID NO: 10 (Figuras 7A-B) y el dominio constante de cadena ligera de IgG1 humana. El anticuerpo anti-CD79b quimérico comprende además la cadena pesada de SEQ ID NO: 6 (Figura 6). La cadena pesada de SEQ ID NO: 6 comprende además el dominio variable de SEQ ID NO: 14 (Figuras 8A-B) y el dominio constante de cadena pesada de IgG1 humana.
[0061] "anti-cynoCD79b" o "anti-cyno CD79b" se utiliza aquí para referirse a anticuerpos que se unen a Cd79b de monos cyno (SEQ ID NO: 239 de la Figura 43) (descrito previamente en la solicitud de Estados Unidos No. 11/462,336, solicitada el 3 de agosto de 2006). "anticynoCD79b(ch10D10)" o "ch10D10" es anticuerpo se utiliza aquí para referirse a anti-cynoCD79b quimérico (descrito previamente en la solicitud de Estados Unidos No. 11/462,336, solicitada el 3 de agosto de 2006) que se une a cynoCD79b (SEQ ID NO: 239 de la Figura 43). AnticynoCD79b(ch10D10) o ch10D10 es un anticuerpo anti-cynoCD79b quimérico que comprende la cadena ligera de SEQ ID NO: 241 (Figura 45). Anti-cynoCD79b(ch10D10) o ch10D10 comprende además la cadena pesada de SEQ ID NO: 243 (Figura 47).
[0062] "MA79b-injerto" o "anticuerpos humanizad injertado con MA79b" o "injerto huMA79b" se utiliza aquí para referirse específicamente al injerto generado mediante el injerto de regiones hipervariables del anticuerpo anti-CD79b murino (MA79b) en la secuencia kappa I de VL consenso humana aceptora (huKI) y la secuencia de VH consenso del subgrupo III humana (huIII) con R71A, N73T y L78A (Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)) (Véanse el ejemplo 1A y las figuras 7 (SEQ ID NO: 11) y 8 (SEQ ID NO: 15)).
[0063] Una "modificación" de residuo/posición de aminoácido, tal como se utiliza aquí, se refiere a un cambio de una secuencia primaria de aminoácidos en comparación con la secuencia de aminoácidos inicial, donde el cambio resulta de una alteración en la secuencia que implica dichos residuos/posiciones de aminoácidos. Por ejemplo, las modificaciones típicas incluyen la sustitución del residuo (o en dicha posición) por otro aminoácido (por ejemplo, una sustitución conservativa o no conservativa), la inserción de uno o más aminoácidos (generalmente menos de 5 ó 3) adyacentes a dicho residuo/posición y la deleción de dicho residuo/posición. Una “sustitución de aminoácido”, o variación de la misma, se refiere a la sustitución de un residuo de aminoácido existente en una secuencia de aminoácidos predeterminada (inicial) por un residuo de aminoácido diferente. En general y preferiblemente, la modificación da lugar a la alteración en por lo menos una actividad físicobioquímica del polipéptido variante en comparación con un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos inicial (o “tipo salvaje”). Por ejemplo, en el caso de un anticuerpo, la actividad físicobioquímica que se altera puede ser la afinidad de unión, la capacidad de unión y/o el efecto de unión en una molécula diana.
[0064] El término “anticuerpo” se utiliza en el sentido más amplio y específicamente cubre, por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti-CD79b individuales (incluyendo anticuerpos agonista, antagonista, neutralizantes, anticuerpos monoclonales de longitud completa o intactos), composiciones de anticuerpos anti-CD79b con especificidad poliepitópica, anticuerpos policlonales, anticuerpos multivalentes, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos, siempre que muestren la actividad biológica deseada) formados a partir de por los menos dos anticuerpos intactos, anticuerpos anti-CD79b de cadena sencilla, y fragmentos de anticuerpos anti-CD79b (véase a continuación), incluyendo fragmentos Fab, Fab’, F(ab’)2 y Fv, diabodies, anticuerpos de dominio único
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(sdAbs), siempre que muestren la actividad biológica o inmunológica deseada. El término “inmunoglobulina” (Ig) se utiliza indistintamente con el anticuerpo de la presente invención. Un anticuerpo puede ser humano, humanizado y/o madurado por afinidad.
[0065] El término "anticuerpo anti-CD79b" o "un anticuerpo que se une a CD79b" se refiere a un anticuerpo que es capaz de unirse a CD79b con suficiente afinidad, de manera que el anticuerpo es útil como agente de diagnóstico y/o terapéutico en el reconocimiento de CD79b. Preferiblemente, el grado de unión de un anticuerpo anti-CD79b a una proteína que no es CD79b no relacionada es inferior a aproximadamente el 10% de la unión del anticuerpo a CD79b mediada, por ejemplo, mediante un radioinmunoensayo (RIA). En ciertas realizaciones, un anticuerpo que se une a CD79b tiene una constante de disociación (Kd) de 1 M, 100 nM, 10 nM, 1nM, o 0,1 nM. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-CD79b se une a un epítopo de CD79b que se conserva entre los CD79b de diferentes especies.
[0066] Un “anticuerpo aislado” es aquel que se ha identificado y separado y/o recuperado de un componente de su medio natural. Los componentes contaminantes de su medio natural son materiales que habitualmente interferirían con usos terapéuticos para el anticuerpo, y pueden incluir enzimas, hormonas y otros solutos proteináceos o no proteináceos. En realizaciones preferidas, se purificará el anticuerpo (1) en más de un 95% en peso del anticuerpo determinado por el método de Lowry, y aún más preferiblemente en más de un 99% en peso, (2) hasta un grado suficiente para obtener por lo menos 15 residuos de una secuencia de aminoácidos N-terminal o interna mediante la utilización de un secuenciador de copa giratoria, o (3) hasta una homogeneidad por SDS-PAGE en condiciones no reductoras o reductoras utilizando azul de Coomassie o, preferiblemente, tinción con plata. El anticuerpo aislado incluye el anticuerpo in situ en el interior de células recombinantes, ya que por lo menos un componente del medio natural del anticuerpo no estará presente. Normalmente, sin embargo, el anticuerpo aislado se preparará mediante por lo menos una etapa de purificación.
[0067] La unidad básica del anticuerpo de 4 cadenas es una glicoproteína heterotetramérica compuesta de dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas (un anticuerpo IgM consiste en 5 de la unidad heterotetramérica básica junto con un polipéptido adicional denominado cadena J y, por tanto, contiene 10 sitios de unión a antígeno, mientras que los anticuerpos IgA secretados pueden polimerizar para formar ensamblajes polivalentes que comprenden 2-5 de las unidades básicas de 4 cadenas junto con la cadena J). En el caso de las IgGs, la unidad de 4 cadenas es generalmente de 150.00 daltons. Cada cadena L está unida a una cadena H mediante un enlace disulfuro covalente, mientras que las dos cadenas H están unidas entre sí mediante uno o más enlaces disulfuro que dependen del isotipo de cadena H. Cada cadena H y L también está regularmente presenta puentes disulfuro intracatenarios regularmente separados. Cada cadena H tiene en el extremo N-terminal un dominio variable (VH) seguido de tres dominios constantes (CH) para cada una de las cadenas  y  y cuatro dominios CH para los isotipos  y . Cada cadena L tiene en el extremo N-terminal un dominio variable (VL) seguido de un dominio constante (CL) en su otro extremo. El VL está alineado con el VH y el CL está alineado con el primer dominio constante de la cadena pesada (CH1). Se cree que los residuos de aminoácidos particulares forman una interfase entre los dominios variables de cadena ligera y cadena pesada. El emparejamiento de un VH y un VL juntos forma un único sitio de unión a antígeno. Para la estructura y las propiedades de las diferentes clases de anticuerpos, véase, por ejemplo, Basic and Clinical Immunology, 8ª Edición, Daniel P. Stites, Abba I. Terr y Tristam
G. Parslow (eds.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, página 71 y capítulo 6.
[0068] La cadena L de cualquier especie vertebrada se puede asignar a uno de los dos tipos claramente distintos, denominados kappa y lambda, en base a las secuencias de aminoácidos de sus dominios constantes. Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas (CH), las inmunoglobulinas se pueden asignar a diferentes clases o isotipos. Existen cinco clases de inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, que tienen las cadenas pesadas designadas α, δ, ε, γ, y μ, respectivamente. Las clases γ y α se dividen además en subclases en base a diferencias relativamente menores en la secuencia y la función de CH, por ejemplo, los humanos expresan las siguientes subclases: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2.
[0069] La "región variable" o "dominio variable” de un anticuerpo se refiere a los dominio amino terminals de la cadena pesada o ligera del anticuerpo. El dominio variable de la cadena pesada se puede referir como “VH”. El dominio variable de la cadena ligera se puede referir como “VL”. Estos dominios son generalmente las partes más variables de un anticuerpo y contienen los sitios de unión a antígeno.
[0070] El término “variable” se refiere al hecho de que ciertas partes de los dominios variables difieren ampliamente en la secuencia entre anticuerpos. El dominio V media en la unión a antígeno y define la especificidad de un anticuerpo particular por su antígeno particular. Sin embargo, la variabilidad no está distribuida uniformemente a lo largo del tramo de 110 aminoácidos de los dominios variables. En cambio, las regiones V consisten en tramos relativamente invariantes denominados regiones armazón (“framework”) (FRs) de 15-30 aminoácidos separados por regiones más cortas de variabilidad extrema denominadas “regiones hipervariables” que tienen cada una de 9 a 12 aminoácidos de longitud. Los dominios variables de cadenas ligeras y pesadas nativas comprenden cada uno cuatro regiones FR, que adoptan ampliamente una configuración de lámina beta, conectadas mediante tres regiones hipervariables, que forman bucles que conectan, y en algunos casos forman parte de, la estructura de lámina beta. Las regiones hipervariables en cada cadena se mantienen juntas de manera próxima mediante las FR y, con las
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Nos. 6,075,181 y 6,150,584 con respecto a la tecnología XENOMOUSE™). Véase también, por ejemplo, Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006) con respecto a anticuerpos humanos generados a través de una tecnología de hibridoma de células B humanas.
[0084] El término “región hipervariable”, “HVR” o “HV”, cuando se utiliza aquí, se refiere a las regiones de un dominio variable de anticuerpo que son hipervariables en la secuencia y/o forman bucles definidos estructuralmente. En general, los anticuerpos comprenden seis regiones hipervariables; tres en VH (H1, H2, H3), y tres en VL (L1, L2, L3). Se utiliza un conjunto de delineaciones de la región hipervariable y se comprenden en la presente invención. Las Regiones Determinantes de Complementariedad (CDR) de Kabat se basan en la variabilidad de secuencia y son las más utilizadas habitualmente (Kabat et al., Sequences de Proteins de Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes de Health, Bethesda, MD. (1991)). Chothia se refiere en cambio a la localización de los bucles estructurales (Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). El extremo del bucle CDRH1 de Chothia cuando se enumera utilizando la convención de numeración de Kabat varía enre H32 y H34 dependiendo de la longitud del bucle (esto es debido a que el esquema de numeración de Kabat coloca inserciones en H35A y H35B; si ni 35 ni 35B están presentes, el bucle acaba en 32; si únicamente 35A está presente, el bucle acaba en 33; si tanto 35A como 35B están presentes, el bucle acaba en 34). Las regiones hipervariables de AbM representan un compromiso entre las CDR de Kabat y los bucles estructurales de Chothia, y son utilizadas por el software de modelaje del anticuerpo AbM de Oxford Molecular. Las regiones hipervariables "de contacto" se basan en el análisis de estructuras de cristales complejos disponibles. Los residuos de cada una de estas regiones hipervariables se indican a continuación.
Bucle Kabat AbM Chothia Contacto
L1
L24-L34 L24-L34 L24-L34 L30-L36
L2
L50-L56 L50-L56 L50-L56 L46-L55
L3
L89-L97 L89-L97 L89-L97 L89-L96
H1
H31-H351B H26-H35B H26-H32..34 H30-H35B
H1
(númeración Kabat) H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35
H2
(numeración Chothia) H50-H65 H50-H58 H52-H56 H47-H58
H3
H95-H102 H95-H102 H95-H102 H93-H101
[0085] Las regiones hipervariables pueden comprende “regiones hipervariables extendidas” tal como se indica a continuación: 24-36 ó 24-34 (L1), 46-56 ó 50-56 (L2) y 89-97 (L3) en la VL y 26-35B (H1), 50-65, 47-65 ó 49-65 (H2) y 93-102, 94-102 ó 95-102 (H3) en la VH. Los residuos del dominio variable se enumeran según Kabat et al., supra para cada una de estas definiciones.
[0086] Residuos de "armazón" o "FR" son aquellos residuos del dominio variable diferentes de los residuos de la región hipervariable tal como se define aquí.
[0087] El término “residuo de dominio variable que se enumera como en Kabat” o “posición de aminoácido que se enumera como en Kabat”, y variaciones de los mismos, se refiere al sistema de numeración utilizado para los dominios variables de cadena pesada o los dominios variables de cadena ligera de la compilación de anticuerpos en Kabat et al., Sequences de Proteins de Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes de Health, Bethesda, MD. (1991). Utilizando este sistema de numeración, la secuencia de aminoácidos lineal real puede contener menos aminoácidos o aminoácidos adicionales correspondiente a un recorte o una inserción en una FR o CDR del dominio variable. Por ejemplo, un dominio variable de cadena pesada puede incluir una inserción de un único aminoácido (residuo 52a según Kabat) después del residuo 52 de H2 y residuos insertados (por ejemplo, los residuos 82a, 82b y 82c, etc. según Kabat) después del residuo 82 de FR de la cadena pesada. La numeración de residuos Kabat se puede determinar para un anticuerpo determinado mediante la alineación en regiones de homología de la secuencia del anticuerpo con una secuencia enumerada Kabat “estándar”.
[0088] El sistema de numeración Kabat se utiliza en general cuando se refiere a un residuo en el dominio variable (aproximadamente residuos 1-107 de la cadena ligera y residuos 1-113 de la cadena pesada) (por ejemplo, Kabat et al., Sequences de Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes de Health, Bethesda, Md. (1991)). El "sistema de numeración EU" o “índice EU” se utiliza en general cuando se refiere a un residuo en una región constante de cadena pesada de inmunoglobulina (por ejemplo, el índice EU indicado en Kabat et al., supra). El "índice EU como en Kabat" se refiere a la numeración de residuo del anticuerpo EU de IgG1 humana. A menos que se indique aquí lo contrario, las refrencias a los números de residuo en el dominio variable de anticuerpos significa la numeración de residuo por el sistema de numeración Kabat. A menos que se indique aquí lo contrario, las referencias a los números de residuo en el dominio constante de anticuerpos significa la numeración del residuo mediante el sistema de numeración EU (por ejemplo, véase la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/640,323, Figuras para la numeración EU).
[0089] Un anticuerpo “madurado para afinidad” es aquel con una o más alteraciones en una o más de CEDR que
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de dextrano carboximetilado (CM5, BIAcore Inc.) con clorhidrato de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS) según las instrucciones del suministrador. El antígeno se diluye con acetato de sodio 10 mM, pH 4,8, en 5 g/ml (~0,2 M) antes de la inyección a una velocidad de flujo de 5 l/minuto para conseguir aproximadamente 10 unidades de respuesta (RU) de proteína acoplada. Tras la inyección de antígeno, se inyecta etanolamina 1 M para bloquear los grupos no reaccionados. Para mediciones cinéticas, se inyectaron diluciones en serie de dos veces de Fab (0,78 nM a 500 nM) en PBS con Tween 20 al 0,05% (PBST) a 25°C a una velocidad de flujo de aproximadamente 25 l/min. Las velocidades de asociación (kon) y velocidades de disociación (koff) se calculan utilizando un modelo de unión simple de Langmuir uno a uno (BIAcore Evaluation Software version 3.2) mediante el ajuste simultáneo del sensograma de asociación y disociación. La constante de disociación en equilibrio (Kd) se calcula como la proporción koff/kon. Véase, por ejemplo, Chen, Y., et al., (1999) J. Mol Biol
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293:865-881. Si la velocidad “on” supera 106 mediante el ensayo de resonancia de plasmón superficial anterior, entonces la velocidad “on” se puede determinar utilizando una técnica de “quenching” fluorescente que mide el incremento o descenso en la intensidad de emisión por fluorescencia (excitación = 295 nm; emisión = 340 nm, paso de banda 16 nm) a 25°C de un anticuerpo anti-antígeno 20 nM (forma Fab) en PBS, pH 7,2, en presencia de concentraciones crecientes de antígeno medidas en un espectrómetro, tal como un espectrofotómetro equipado con flujo interrumpido (Aviv Instruments) o un espectrofotómetro 8000-series SLM-Aminco (ThermoSpectronic) con una cubeta de agitación.
[0096] Una “velocidad on” o “velocidad de asociación o “kon” según la presente invención también se puede determinar con la misma técnica de resonancia de plasmón superficial descrita anteriormente utilizando un BIAcore™-2000 o un BIAcore™-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) tal como se ha descrito anteriormente.
[0097] La frase “sustancialmente similar” o “sustancialmente el mismo/la misma”, tal como se utiliza aquí, indica un grado suficientemente elevado de similitud entre dos valores numéricos (generalmente uno asociado con un anticuerpo de la presente invención y el otro asociado con un anticuerpo de referencia/comparación), de manera que un experto en la materia consideraría que la diferencia entre los dos valores tiene una significancia biológica y/o estadística escasa o nula en el contexto de la característica biológica medida por dichos valores (por ejemplo, valores de Kd). La diferencia entre dichos dos valores es preferiblemente inferior a aproximadamente el 50%, preferiblemente inferior a aproximadamente el 40%, preferiblemente inferior a aproximadamente el 30%, preferiblemente inferior a aproximadamente el 20%, preferiblemente aproximadamente inferior a aproximadamente el 10% en función del valor para el anticuerpo de referencia/comparación.
[0098] La frase “sustancialmente reducido/a” o “sustancialmente diferente”, tal como se utiliza aquí, indica un grado suficientemente elevado de diferencia entre dos valores numéricos (generalmente uno asociado con un anticuerpo de la presente invención y el otro asociado con un anticuerpo de referencia/comparación), de manera que un experto en la materia consideraría que la diferencia entre los dos valores es de significancia estadística en el contexto de la característica biológica medida mediante dichos valores (por ejemplo, valores de Kd, respuesta HAMA). La diferencia ente dichos dos valores es preferiblemente superior a aproximadamente un 10%, preferiblemente superior a aproximadamente un 20%, preferiblemente superior a aproximadamente un 30%, preferiblemente superior a aproximadamente un 40%, preferiblemente superior a aproximadamente un 50% en función del valor del anticuerpo de referencia/comparación.
[0099] Un “antígeno” es un antígeno predeterminado al que se puede unir selectivamente un anticuerpo. El antígeno diana puede ser un polipéptido, carbohidrato, ácido nucleico, lípido, hapteno u otro compuesto natural o sintético. Preferiblemente, el antígeno diana es un polipéptido.
[0100] Un “armazón humano aceptor” para los objetivos de la presente invención es un armazón (framework) que comprende la secuencia de aminoácidos de un armazón VL o VH derivado de un armazón de inmunoglobulina humana, o de un armazón de consenso humano. Un armazón humano aceptor “derivado de” un armazón de inmunoglobulina humana o armazón de consenso humano puede comprender la misma secuencia de aminoácidos de la misma, o puede contener cambios preexistentes en la secuencia de aminoácidos. Cuando los cambios preexistentes de aminoácidos están presentes, preferiblemente no más de 5 y preferiblemente 4 o menos, o 3 o menos cambios preexistentes de aminoácidos están presentes. Cuando los cambios preexistentes de aminoácidos están presentes en una VH, preferiblemente estos cambios son sólo en tres, dos o una de las posiciones 71H, 73H y 78H; por ejemplo, los residuos de aminoácidos en esas posiciones pueden ser 71A, 73T y/o 78A. En una realización, el armazón humano aceptor de VL es idéntico en la secuencia con la secuencia del armazón de inmunoglobulina humana VL o una secuencia de armazón de consenso humana.
[0101] Un "armazón de consenso humano" es un armazón que representa el residuo de aminoácidos más habitual en una selección de secuencias armazón VL o VH de inmunoglobulina humana. En general, la selección de secuencias VL o VH de inmunoglobulina humana es de un subgrupo de secuencias de dominio variable. En general, el subgrupo de secuencias es un subgrupo como en Kabat et al. En una realización, para la VL, el subgrupo es subgrupo kappa I como en Kabat et al. En una realización, para la VH, el subgrupo es subgrupo III como en Kabat et al.
[0102] Un "armazón de consenso del subgrupo III de VH" comprende la secuencia consenso obtenida de las
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mediante la unión de annexina V, la fragmentación de ADN, contracción celular, dilatación del retículo endoplasmático, fragmentación celular y/o formación de vesículas de membrana (denominadas cuerpos apoptóticos). La célula es normalmente aquella que sobreexpresa un polipéptido CD79b. Preferiblemente, la célula es una célula tumoral, por ejemplo, una célula hematopoyética, tal como una célula B, una célula T, basófilos, eosinófilos, neutrófilos, monocitos, plaquetas o eritrocitos. Existen varios métodos disponibles para evaluar los eventos celulares asociados con la apoptosis. Por ejemplo, la translocación de la fosfatidil serina (PS) se puede medir mediante la unión a annexina; la fragmentación de ADN se puede evaluar a través del “laddering” del ADN; y la condensación nuclear/cromatina junto con la fragmentación de ADN se pueden evaluar mediante cualquier aumento en células hipodiploides. Preferiblemente, el anticuerpo que induce la apoptosis es aquel que da lugar de aproximadamente 2 a 50 veces, preferiblemente de aproximadamente 5 a 50 veces, y aún más preferiblemente de aproximadamente 10 a 50 veces, la inducción de unión a annexina en relación a célula no tratada en un ensayo de unión a annexina.
[0110] Un anticuerpo que “induce la muerte cellular” es aquel que provoca que una célula viable se convierta no viable. La célula es aquella que expresa un polipéptido CD79b y es de un tipo de célula que expresa o sobreexpresa específicamente un polipéptido CD79b. La célula puede ser cancerosa o células normales del tipo de célula particular. El polipéptido CD79b puede ser un polipéptido transmembrana expresado en la superficie de una célula cancerosa o puede ser un polipéptido que es producido y secretado por una célula cancerosa. La célula puede ser una célula cancerosa, por ejemplo, una célula B o célula T. La muerte celular in vitro se puede determinar en ausencia de complemento y células efectoras inmunes para diferenciar la muerte celular inducida por citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo (ADCC) o citotoxicidad dependiente de complemento (CDC). De este modo, el ensayo para la muerte celular se puede realizar utilizando suero inactivado por calor (es decir, en ausencia de complemento) y en ausencia de células efectoras inmunes. Para determinar si el anticuerpo es capaz de inducir la muerte celular, la pérdida de integridad de membrana evaluada mediante la captación de yoduro de propicio (PI), azul de tripano (véase Moore et al. Cytotechnology 17:1-1 (1995)) o 7AAD se pueden evaluar en relación a células no tratadas. Los anticuerpos inductores de la muerte celular preferidos son aquellos que inducen la captación de PI en el ensayo de captación de PI en células BT474.
[0111] Las “funciones efectoras” de anticuerpo se refieren a aquellas actividades biológicas atribuibles a la región Fc (una región Fc de secuencia nativa o una región Fc de una variante en la secuencia de aminoácidos) de un anticuerpo y varían con el isotipo del anticuerpo. Ejemplos de funciones efectoras de anticuerpo incluyen la unión a C1q y la citotoxicidad dependiente de complemento; la unión a receptor de Fc; citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpos (ADCC); fagocitosis; subregulación de los receptores de la superficie celular (por ejemplo, receptor de células B); y la activación de células B.
[0112] El término “región Fc” en este documento se utiliza para definir una región C-terminal de una cadena pesada de inmunoglobulina, incluyendo regiones Fc de secuencia nativa y regiones Fc variantes. Aunque los límites de la región Fc de una cadena pesada de inmunoglobulina pueden variar, la región Fc de cadena pesada de IgG humana usualmente se define por extenderse desde un residuo de aminoácido en la posición Cys226, o desde Pro230, al carboxilo terminal de la misma. La lisina C-terminal (residuo 447 de acuerdo con el sistema de numeración EU) de la región Fc se puede eliminar, por ejemplo, durante la producción o la purificación del anticuerpo, o por la modificación recombinante del ácido nucleico que codifica una cadena pesada del anticuerpo. Por consiguiente, una composición de anticuerpos intactos puede comprender poblaciones de anticuerpos con todos los residuos K447 eliminados, poblaciones de anticuerpo sin K447 residuos eliminados, y poblaciones de anticuerpo que tienen una mezcla de anticuerpos con y sin el residuo K447.
[0113] Una “región funcional Fc” posee una “función efectora” de una región Fc de secuencia nativa. “Funciones efectoras” de ejmplo incluyen la unión de C1q, CDC; unión a receptores Fc, ADCC; fagocitosis; regulación a la baja de los receptores de superficie celular (por ejemplo, receptor de células B; BCR), etc. Estas funciones efectoras generalmente requieren que la región Fc se combine con un dominio de unión (por ejemplo un dominio variable de anticuerpo) y se pueden evaluar mediante diversos análisis descritos, por ejemplo, en las definiciones de la presente invención.
[0114] Una "region Fc de secuencia nativa" comprende una secuencia de aminoácidos idéntica a la secuencia de aminoácidos de una región Fc hallada en la naturaleza. Las regiones Fc humanas de secuencia nativa incluyen una región Fc de IgG1 humana de secuencia nativa (alotipos A y no A); región Fc de IgG2 humana de secuencia nativa; región Fc de IgG3 humana de secuencia nativa; y región Fc de IgG4 humana de secuencia nativa, así como variantes naturales de las mismas.
[0115] Una "region Fc variante" comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la de una región Fc de secuencia nativa debido a por lo menos una modificación de aminoácido, preferiblemente una o más sustituciones de aminoácido. Preferiblemente, la región Fc variante tiene por lo menos una sustitución de aminoácido en comparación con una región Fc de secuencia nativa o con la región Fc de un polipéptido parental, por ejemplo, de aproximadamente uno a aproximadamente diez sustituciones de aminoácidos, y preferiblemente de aproximadamente uno a aproximadamente cinco sustituciones de aminoácidos en una región Fc de secuencia nativa
o en la región Fc del polipéptido parental. La región Fc variante de la presente invención poseerá preferiblemente
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por lo menos aproximadamente un 80% de homología con una región Fc de secuencia nativa y/o con una región Fc de un polipéptido parental, y lo más preferible por lo menos aproximadamente un 90% de homología con la misma, más preferiblemente por lo menos aproximadamente un 95% de homología con la misma.
[0116] “Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo” o “ADCC” se refieren a una forma de citotoxicidad en que la Ig secretada unida a receptores de Fc (FcRs) presentes en ciertas células citotóxicas (por ejemplo, células asesinas (“killer”) naturales (NK), neutrófilos, y macrófagos) permite que estas células efectoras citotóxicas se unan específicamente a una célula diana que porta el antígeno y, posteriormente, eliminan la célula diana con citotoxinas. Los anticuerpos “arman” las células citotóxicas y son absolutamente necesarias para dicha eliminación. Las células primarias para mediar la ADCC, las células NK, expresan FcγRIII solo, mientras que los monocitos expresan FcγRI, FcγRII y FcγRIII. La expresión de FcR en células hematopoyéticas se resume en la tabla 3 en la página 464 de Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol., 9:457-92 (1991). Para determinar la actividad de ADCC de una molécula de interés, se puede realizar un ensayo ADCC in vitro, tal como el descrito en las patentes de Estados Unidos 5.500.362 ó 5.821.337. Células efectoras útiles para estos ensayos incluyen células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y células asesinas naturales (NK). Alternativamente, o adicionalmente, la actividad de ADCC de la molécula de interés se puede determinar in vivo, por ejemplo en un modelo animal, tal como el descrito en Clynes et al. PNAS (USA), 95:652-656 (1998).
[0117] Los términos “receptor Fc” o “FcR” describen un receptor que se une a la región Fc de un anticuerpo. La FcR preferida es una FcR humana de secuencia nativa. Además, una FcR preferida es aquella que se une a un anticuerpo IgG (un receptor gamma) e incluye receptores de las subclases FcγRI, FcγRII, y FcγRIII, incluyendo variantes alélicas y formas alternativamente empalmadas (“spliced”) de estos receptores. Los receptores FcγRII incluyen FcγRIIA (un “receptor de activación”) y FcγRIIB (un “receptor de inhibición”), que tienen secuencias de aminoácidos similares que difieren principalmente en sus dominios citoplásmicos. El receptor de activación FcγRIIA contiene un motivo de activación del inmunoreceptor basado en tirosina (ITAM) en su dominio citoplásmico. El receptor de inhibición FcγRIIB contiene un motivo de inhibición del inmunoreceptor basado en tirosina (ITIM) en su dominio citoplásmico (revisado en Daëron, Annu. Rev. Immunol., 15:203-234 (1997)). Los FcRs se revisan en Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol., 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods, 4:25-34 (1994); y de Haas et al., J. Lab. Clin. Med., 126:330-41 (1995). Otros FcRs, incluyendo los que se identifiquen en el futuro, están comprendidos por el término “FcR” aquí. El término también incluye el receptor neonatal, FcRn, que es responsable de la transferencia de IgGs maternas al feto (Guyer et al., J. Immunol., 117:587 (1976); y Kim et al., J. Immunol.,
24:249 (1994)).
[0118] La unión a FcRn humano in vivo y la vida media en suero de polipéptidos de unión con afinidad elevada de FcRn humano se pueden analizar, por ejemplo, en ratones transgénicos o líneas celulares humanas transfectadas que expresan FcRn humano, o en primates a los que se administra polipéptidos con una región Fc variante. WO 2000/42072 (Presta) describe variants de anticuerpos con una union mejorada o disminuida a FcR. Véase también, por ejemplo, Shields et al. J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001).
[0119] “Células efectoras humanas” son leucocitos que expresan uno o más FcRs y realizan funciones efectoras. Preferiblemente, las células expresan por lo menos FcγRIII y realizan la función efectora ADCC. Ejemplos de leucocitos humanos que median la ADCC incluyen células mononucleares de sangre periférica (PBMC), células asesinas naturales (NK), monocitos, células T citotóxicas y neutrófilos; prefiriéndose las células PBMCs y NK. Las células efectoras se pueden aislar de una fuente nativa, por ejemplo, de sangre.
[0120] “Citotoxicidad dependiente del complemento” o “CDC” se refieren a la lisis de una célula diana en presencia del complemento. La activación del mecanismo de complemento clásico se inicia mediante la unión del primer componente del sistema de complemento (Clq) a anticuerpos (de la subclase apropiada) que están unidos a su antígeno afín. Para determinar la activación del complemento se puede realizar un ensayo CDC, por ejemplo tal como se describe en Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods, 202:163 (1996). Las variants de polipéptido con las secuencias de aminoácidos de la región Fc alterada (polipéptidos con una región Fc variante) y una mayor o menos capacidad de unión a Clq se describen en por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 6,194,551 B1 y WO 1999/51642. Véase también, por ejemplo, Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000).
[0121] El término "anticuerpo que comprende la región Fc" se refiere a un anticuerpo que comprende una región Fc. La lisina C-terminal (residuo 447 según el sistema de numeración EU) de la región Fc se puede eliminar, por ejemplo, durante la purificación del anticuerpo o mediante modificación recombinante del ácido nucleico que codifica el anticuerpo. Por consiguiente, una composición que comprende un anticuerpo que tiene una región Fc según la presente invención puede comprender un anticuerpo con K447, con todas las K447 eliminadas o una mezcla de anticuerpos con y sin el residuo K447.
[0122] El “dominio extracelular” o “ECD” del polipéptido CD79b se refiere a una forma del polipéptido CD79b que está libre esencialmente de los dominios transmembrana y citoplasmático. Generalmente, un ECD del polipéptido CD79b tendrá menos del 1% de dichos dominios transmembrana y/o citoplasmático y preferiblemente, tendrá menos del 0,5% de dichos dominios. Se entenderá que cualquier dominio transmembrana identificado para los polipéptidos CD79b de la presente invención se identifican siguiendo los criterios utilizados habitualmente en la técnica para la
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CB17. En la tabla 12, más adelante, se muestran los conjugados de fármaco y las dosis (administradas en el día 0 para todos los ADCs y controles).
[0895] El anticuerpo de control fue huMA79b.v28 (conjugado con SMCC-DM1. El HC (A118C) tioMAb de control fue
5 anticuerpo tioMab tio htt-anti-HER2-HC(A118C) (conjugado con BMPEO-DM1, MC-MMAF o MCvcPAB-MMAE), tioMab tio httMA79b.v28-HC(A118G) o tioMab tio hu-anti-CD22(10F4v3)-HC(A118C) (conjugado con MC-MMAF). En la Tabla 12 y la Figura 34, más adelante, se muestran los resultados.
[0896] La Figura 34A es un gráfico que representa los cambios en el volumen promedio tumoral a lo largo del tiempo
10 en los xenoinjertos de BJABde luciferasa en ratones SCID CB17 tratados con los conjugados de fármaco y tioMab huMA79b.v28-HG(A118C) tal y como se muestran en la Tabla 12. Específicamente, la administración de conjugado de fármaco y tioMab tio huMA79b.v28-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio-huMA79b.v28-HC(A118C)-MC-MMAF y tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE mostró una inhibición en el crecimiento tumoral cuando se comparó con los conjugados de fármaco de anticuerpo de control negativo (tio-hu-anti-HER2-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio
15 hu-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF y tio-hu-anti-HER2-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE). Otros controles fueron tio-huMA79b.v28-HC(A118C), huMA79b.v28-SMCC-DM1 y tio-hu-anti-CD22(10F4v3)-HC(A118C)-MC-MMAF.
[0897] Adicionalmente, en el mismo estudio, se determinó el porcentaje de cambio de peso corporal en los primeros 7 días en cada grupo de dosis. Los resultados (Figura 34B) indicaron que la administración de estos conjugados de
20 fármaco y tioMab no provocó una disminución significativa en el porcentaje de peso corporal o en la pérdida de peso durante ese tiempo.
[0898] Incluso adicionalmente, en la Tabla 12, se indica el número de ratones del número total analizado que mostró PR = Regresión Parcial (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó por
25 debajo del 50% del volumen del tumor medido en el día 0) o CR = Remisión Completa (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó hasta 0 mm3) y NA = no aplicable. (DAR = Proporción Fármaco por Anticuerpo)
Tabla 12
Reducción de volumen de tumor in vivo, administración de conjugado Tio HuMA 79b.v28-HC(A118C) MMAE, MMAF, and DM en xenoinjertos de BJAB de Luciferasa en ratones SCID CB17
Anticuerpo administrado
PR CR Dosis MMAF, MMAE o DM1 (µg/m2) Dosis Ab (mg/kg) DAR (Fármaco/Ab)
Tio Control hu-anti-HER2-HC (A118C)-BMPEO-DM1
0/10 0/10 57 2 1,86
Tio Control hu-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF
1/10 0/10 58 2 1,9
Tio Control hit-anti-HER2-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE
0/10 0/10 46 2 1,55
Control htiMA79b.v28-SMCC-DM1
2/10 3/10 101 2 3,4
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-BMPEO-DM1
3/10 2/10 55 2 1,85
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MC-MMAF
0/10 10/10 57 2 1,95
Tio huMA79b.v2R-HC (A118C)-MCvcPAB-MMAE
0/10 10/10 54 2 1,87
Tio Control huMA79b.v2R-HC (A118C)
0/10 0/10 NA 2 NA
Tio Control hu-anti-CD22(10F4v3)-HC (A118C)-MC-MMAF
1/10 4/10 59 2 1,96
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C. WSU-DLCL2 (Xenoinjertos de linfoma difuso de células grandes)
[0899] En un estudio similar, utilizando el mismo protocolo de estudio de xenoinjerto tal y como se describe en el Ejemplo 3 (ver anteriormente), variando los conjugados de fármaco y las dosis administradas, se estudió la eficacia 35 de conjugados de fármaco y tioMab en xenoinjertos de WSUDLCL2 de linfoma folicular (linfoma difuso de células grandes) en ratones SCID CB17. En la tabla 13, más adelante, se muestran los conjugados de fármaco y las dosis.
[0900] El anticuerpo de control fue huMA79b.v28 (conjugado con SMCC-DM1). El tioMab HC(A118C) de control fue anticuerpo tioMab tio hu-anti-HER2-HC(A118C) (conjugado con BMPEO-DM1, MC-MMAF o MCvcPAB-MMAE), 40 tioMab tio huMA79b.v28-HC(A118C) o tioMAb tio anti-CD22 10F4v3-HC(A118C) (conjugado con MC-MMAF). Más adelante, en la Tabla 13 se muestran los resultados.
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[0901] La Figura 35A es un gráfico que representa cambios en el volumen promedio tumoral a lo largo del tiempo en el xenoinjerto de WSU-DLCL2 (linfoma difuso de células grandes) en ratones SCID CB17 tratados con los TDC anti-CD79b A118C de cadena pesada, en las dosis que se muestran en la Tabla 13. Específicamente, la administración de tio huMA79b.v28-HG(A118C)-BMPEO-DM1, tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MC-MMAF y tio huMA79b.v2R
5 HC(A118c)-MCvcPAB-MMAE mostró una inhibición en el crecimiento tumoral cuando se comparó con los controles negativos (tio-hu-anti-HER2-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio-hu-anti-HER2-HC(A118C)-MCMMAF, tio-hu-anti-HER2-HG(A118C)-MGvcPAB-MMAE, tio-huMA79b.v28-HC(A118C)). Otros controles incluyeron tio-huMA79b,v2814C(A118C), huMA79b.v2R-SMGC-DM1 y tio hu-anti-CD22(10F4v3)-HC(A118C)-MC-MMAF.
10 [0902] El TDC de tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MGvcPAB-MMAE parecía ser el agente de análisis más eficaz de los agentes de análisis de este estudio.
[0903] Adicionalmente, en el mismo estudio, se determinó el porcentaje de cambio de peso corporal en los primeros 7 días en cada grupo de dosis. Los resultados (Figura 35B) indicaron que la administración de estos conjugados de
15 fármaco y tioMab no causaron una disminución significativa en el porcentaje de peso corporal o en la pérdida de peso durante ese tiempo.
[0904] Incluso adicionalmente, en la Tabla 13, se indica el número de ratones del número total analizado que mostró PR = Regresión Parcial (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó por
20 debajo del 50% del volumen del tumor medido en el día 0) o CR = Remisión Completa (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó hasta 0 mm3) y NA = no aplicable. (DAR = Proporción Fármaco por Anticuerpo)
Tabla 13
Reducción de volumen de tumor in vivo, administración de conjugado Tio HuMA79b.v28-HC(A118C) MMAE, MMAF, y DM1 en xenoinjertos de WSU-DLCL2 en ratones SCID CB17
Anticuerpo administrado
PR CR Dosis MMAF, MMAE o DM1 (µg/m2) Dosis Ab (mg/kg) DAR (Fármaco/Ab)
Tio Control hu-anti-HER2-HC (A118C)-BMPEO-DM1
0/10 0/10 114 4 1,86
Tio Control hu-anti-HER2-HC(A118C)-MCMMAF
0/10 0/10 115 4 1,9
Tio Control hu-anti-HER2-HC (A118C)-MCvcPAB-MMAE
0/10 0/10 92 4 1,55
Control huMA79b.v28-SMCC-DM1
1/10 0/10 202 4 3,4
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-BMPEO-DM1
0/10 0/10 110 4 1,85
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MC-MMAF
3/10 1/10 115 4 1,95
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MCvcPAB-MMAE
4/10 3/10 108 4 1,87
Tio Control huMA79b.v28-HC (A118C)
0/10 0/10 NA 4 NA
Tio Control 10F4v3-HC (A118C)-MC-MMAF
1/10 0/10 118 4 1,96
Tio Control huMA79b.v28-HC (A118C)
0/10 0/10 NA 4 NA
25
D. Xenoinjertos de DOHH2 (linfoma folicular)
[0905] En un estudio similar, utilizando el mismo protocolo de estudio de xenoinjerto tal y como se describe en el Ejemplo 3 (ver anteriormente), variando los conjugados de fármaco y las dosis administradas, se estudió la
30 capacidad de los conjugados de fármaco y tioMab de reducir volumen de tumor de células B en modelos de xenoinjertos de DOHH2 en ratones SCID CB17. En la tabla 14, más adelante, se muestran los conjugados de fármaco y las dosis (administradas en el día 0 para todos los ADC y controles).
[0906] El anticuerpo de control fue huMA79b.v28 (conjugado con SMCC-DM1). El tioMab HC(A118C) de control fue
35 huanti-HER2-HC(A118C) tioMAb (conjugado con BMPEO-DM1, MC-MMAF o MCvcPAB-MMAE), tio huMA79b.v28-HC (A118C) tioMab y tio hu-anti-CD22-HC(A118C) (conjugado con MC-MMAF). Los resultados se muestran en la Tabla 14.
[0907] La Figura 36A es un gráfico que representa cambios en el volumen promedio tumoral a lo largo del tiempo en 40 el xenoinjerto de DOHH2 en ratones SCID CB17 tratados con los TDC anti-CD79b A118C de cadena pesada, en las
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Reducción de volumen de tumor in vivo, administración de conjugado Tio HuMA79b.v28-HC(A) 11RC) MMAE, MMAF, and DM 1 en xenoinjertos de BJAB-Luciferasa en ratones SCID CB17
Anticuerpo administrado
PR CR Dosis MMAF, MMAE o DM1 (µg/m2) Dosis Ab (mg/kg) DAR (Fármaco/Ab)
Vehículo de control
0/10 0/10 NA NA NA
Tio Control hu-anti-HER2-HC (A118C)-BMPEO-DM1
0/10 1/10 57 2 1,86
Tio Control hu-anti-HER2-HC (A118C)-MCvcPAB-MMAE
0/10 0/10 23 1 1,55
Tio Control hu-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF
0/10 0/10 29 1 1,9
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-BMPEO-DM1
2/10 0/10 27 1 1,85
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-BMPEO-DM1
4/10 0/10 55 2 1,85
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MCvcPAB-MMAE
4/10 1/10 27 1 1,9
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MC-MMAF
3/8 1/8 28 1 1,9
Tio Control huMA79b.v28-HC (A118C)
0/10 0/10 NA I NA
Tio Control 10F4v3-HC (A118C)-MC-MMAF
0/10 1/10 30 1 1,96
F. Xenoinjertos de Granta-519 (linfoma de células del manto humano)
[0913] En un estudio similar, utilizando el mismo protocolo de estudio de xenoinjerto tal y como se describe en el
5 Ejemplo 3 (ver anteriormente), variando los conjugados de fármaco y las dosis administradas, se estudió la eficacia de conjugados de fármaco y tioMab en xenoinjertos de Granta-519 (linfoma de células del manto humano) en ratones SCID CB17. Más adelante, en la Tabla 16 se muestran los conjugados de fármaco y las dosis (administradas en el día 0 para todos los ADC y controles).
10 [0914] El tioMAb HC(A118C) de control fue tioMAb tio hu-anti-HER2-HC(A118C) (conjugado con BMPEO-DM I o MC-MMAF). En la Tabla 16 y la Figura 38 se muestran los resultados.
[0915] La Figura 36A es un gráfico que representa cambios en el volumen promedio tumoral a lo largo del tiempo en el xenoinjerto de Granta 519 en ratones SCID CB17 tratados con los TDC anti-CD79b A118C de cadena pesada, en
15 las dosis que se muestran en la Tabla 16. Específicamente, la administración de los conjugados de fármaco tioMAb huMA79b.v28-HC-(A) 118C)-BMPEO-DM and tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MC-MMAF en las dosis mostradas en la Tabla 16 mostró inhibición en el crecimiento tumoral cuando se comparó con los conjugados de fármaco de control.
[0916] Adicionalmente, en el mismo estudio, se determinó el porcentaje de cambio de peso corporal en los primeros
20 14 días en cada grupo de dosis. Los resultados (Figura 38B) indicaron que la administración de estos conjugados de fármaco y tioMab no causaron una disminución en el porcentaje de peso corporal ni causaron la pérdida de peso durante ese tiempo.
[0917] En la Tabla 16, se indica el número de ratones del número total analizado que mostró PR = Regresión Parcial
25 (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó por debajo del 50% del volumen del tumor medido en el día 0) o CR = Remisión Completa (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó hasta 0 mm3) y NA = no aplicable. (DAR = Proporción Fármaco por Anticuerpo)
30 Tabla 16
Reducción de volumen de tumor in vivo, administración de conjugado Tio HuMA79b.v28-HC(A118C) DM1 y MMAF en xenoinjertos de Granta-519 en ratones SCID CB17
Anticuerpo administrado
PR CR Dosis MMAF o DM1 (µg/m2) Dosis Ab (mg/kg) DAR (Fármaco/Ab)
Tio Control hu-anti-HER2-HG(A118C)-BMPEO-DM 1
0/8 0/R 342 12 1,86
Tio Control hu-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF
0/8 0/8 346 12 1,9
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)
0/6 0/6 55 2 1,85
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huMA79b.v28-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE y tio huMA79b.v28-HC(A118C)-MC-MMAF además de tio-anti-cynoCD79b(ch10D10)-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tioanticynoCD79b(ch10D10)-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE y tio-anti-cynoCD79b(ch10D10)-HC(A118C)-MC-MMAF mostró inhibición en el crecimiento tumoral cuando se comparó con los controles negativos (tio-anti-HER2
5 HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio-anti-HER2-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE y tio-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF y Avehículo).
[0929] Incluso adicionalmente, en la Tabla 19, se indica el número de ratones del número total analizado que mostró PR = Regresión Parcial (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó por
10 debajo del 50% del volumen del tumor medido en el día 0) o CR = Remisión Completa (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó hasta 0 mm3) y NA = no aplicable. (DAR = Proporción Fármaco por Anticuerpo)
Tabla 19
Reducción de volumen de tumor in vivo, administración de conjugado Tio anti-cyno CD79b(ch10D10)-HC(A118C) DM1, MMAF o MMAE o Tio HuMA79b.v28 DM1, MMAF o MMAE en xenoinjertos de BJABde CD79b de cyno en ratones SCID CB17
Anticuerpo administrado
PR CR Dosis MMAF, MMAE o DM1 (µg/m2) Dosis Ab (mg/kg) DAR (Fármaco/Ab)
Vehículo de control
0/9 0/9 NA NA NA
Tio Control hu-anti-HER2-HC (A118C)-BMPEO-DM1
0/9 0/9 57 2 1,86
Tio Control hu-anti-HER2-HC (A118C)-MCvcPAB-MMAE
0/9 0/9 23 1 1,55
Tio Control hu-anti-HER2-HC(A118C)-MC-MMAF
0/9 0/9 29 1 1,9
Tio anti-cynoCD79b (ch10D10)-HC(A118C)-BMPEO-DM1
3/8 1/8 53 2 1,8
Tio anti-cynoCD79b (ch10D10)-HC(A118C)-MCvcPAB-MMAE
1/9 2/9 27 1 1,86
Tio anti-cynoCD79b (ch10D10)-HC (A118C)-MC-MMAF
0/9 1/9 28 1 1,9
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-BMPEO-DM1
3/9 0/9 55 2 1,85
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MCvcPAB-MMAE
2/9 2/9 27 1 1,9
Tio huMA79b.v28-HC (A118C)-MC-MMAF
7/9 1/9 28 1 1,9
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J. Xenoinjertos de BJAB-CD79b de cyno
[0930] En un estudio similar, utilizando el mismo protocolo de estudio de xenoinjerto tal y como se describe en el Ejemplo 3 (ver anteriormente), variando los conjugados de fármaco y las dosis administradas, se estudió la eficacia
20 de conjugados de fármaco y tioMab en xenoinjertos de BJAB (linfoma de Burkitt) que expresan CD79b de cyno (BJAB de CD79b de cyno) en ratones SCID CB17. Más adelante, en la Tabla 20 se muestran los conjugados de fármaco y las dosis (administradas en el día 0 para todos los ADC y controles).
[0931] Los tio Mabs de control fueron tioMAbs de anticuerpo tio-hu-anti-HER2-HC(A118C)-BMPEO-DM1, tio
25 huMA79b.v28-HC(A118C), y tio-anti-cynoCD79b(ch10D10)-HC(A118C). En la Tabla 20 y la Figura 51 se muestran los resultados.
[0932] La Figura 51 es un gráfico que representa cambios en el volumen promedio tumoral a lo largo del tiempo en el xenoinjerto de BJAB-cynoCD79b en ratones SCID CB17 tratados con los TDC anti-CD79b A 118G de cadena
30 pesada, en las dosis que se muestran en la Tabla 20. Específicamente, la administración de tio huMA79b.v28-HC(A118C)-BMPEO-DM1 además de tio-anti-cynoCD79b(ch10D10)-HC(A118C)-BMPEO-DM1 mostró inhibición en el crecimiento tumoral cuando se comparó con los controles negativos (tio-anti-HER2-HC(A118C)-BMPEO-DM1. Otros controles incluyeron tio-hu-MA79b.v28-HC(A118C) y tio-anti-cynoCD79b(ch10D10)-HC(A118C).
35 [0933] Los resultados se muestra en la Tabla 20, más adelante. En la Tabla 20, se indica el número de ratones del número total analizado que mostró PR = Regresión Parcial (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó por debajo del 50% del volumen del tumor medido en el día 0) o CR = Remisión Completa (en la que el volumen tumoral en cualquier momento después de la administración cayó hasta 0 mm3) y NA = no aplicable. (DAR = Proporción Fármaco por Anticuerpo)
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Claims (1)

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