CN114945386A - 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法 - Google Patents

使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了治疗B细胞增殖性疾患(诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))的方法，所述方法将包含抗CD79b抗体的免疫缀合物与抗CD20抗体(诸如利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(诸如吉西他滨和奥沙利铂)联合使用。

Description

使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年10月18日提交的美国临时申请62/923,359的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及通过施用免疫缀合物和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨(gemcitabine)和奥沙利铂(oxaliplatin))来治疗B细胞增殖性疾患(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))的方法，该免疫缀合物包含抗CD79b抗体联合抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗(rituximab))。
以ASCII文本文件提交序列表
以下提交的以ASCII文本文件的内容通过引用整体并入本文：序列表的计算机可读格式(CRF)(文件名：146392049140SEQLIST.TXT，记录日期：2020年6月8日，大小：59KB)。
背景技术
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是全世界范围内最常见的血液系统恶性肿瘤，并且在总的最常见癌症中居第十三位(Bray等人，(2018)CA Cancer J Clin，68：394-424)。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是NHL的侵袭性亚型，占所有NHL病例的大约32.5％。DLBCL起源于成熟的B细胞，并且在未治疗患者中的中位存活期为＜1年(Rovira等人，(2015)Ann Hematol，378：1396-1407)。大多数DLBCL细胞表达CD20，这是一种对于细胞周期启动和分化而言非常重要的膜抗原(Anderson等人，(1984)Blood，63：1424-1433)。
DLBCL的一线治疗由抗CD20单克隆抗体治疗联合多药剂化学疗法组成(NationalComprehensive Cancer Network 2018；Shen等人，(2018)Lancet vol 5，e264)。对于一线疗法未治愈的患者，高剂量化学疗法后进行自体干细胞移植为长期缓解提供了第二次机会。对于由于年龄、共病或其他因素而不适合进行干细胞移植的复发性/难治性(R/R)DLBCL患者，存在不同的治疗选择，包括各种化学免疫疗法。但是，这些化学免疫疗法出于缓解病情而非长期存活的目的而使用。最近获批的针对R/R DLBCL情况的治疗包括CAR-T疗法和泊洛妥珠单抗(polatuzumab)vedotin-piiq联合苯达莫司汀(bendamustine)和利妥昔单抗。
大约一半的复发性DLBCL患者因为难治性疾病而未能对二线疗法产生应答(Gisselbrecht等人，(2010)J Clin Oncol，28：4184-4190)。因为难治性疾病或虚弱而在干细胞移植后复发或不适合进行干细胞移植的患者具有不良结果。此外，大量的复发性/难治性患者由于年龄、共病或其他因素而不适合进行积极治疗。虽然复发性或难治性DLBCL的挽救疗法在疗法应答率方法显示出令人鼓舞的结果，但复发性或难治性DLBCL患者的长期存活率仍然有限(Lopez等人，(2007)European J of Haematology 80：127-32；Gnaoui等人，(2007)Ann Oncol 18：1363-68；Mounier等人，(2013)Haematologica 98(11)1726-31)。因此，本领域中对于针对复发性或难治性DLBCL患者的新治疗性方法存在需求。
本文引用的所有参考文献(包括专利申请及公布)在此全部以引用的方式并入。
发明内容
在一个方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000021
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂。
在某些实施例中，抗CD79b抗体包含(i)重链可变结构域(VH)，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列，和(ii)轻链可变结构域(VL)，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在某些实施例中，p在2与5之间。在某些实施例中，p在3与4之间。在某些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
在一些实施例中，抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：38的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物为Iladatuzumab vedotin。在某些实施例中，p在2与5之间。在某些实施例中，p为2。
在一些实施例中，免疫缀合物以约1mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在一些实施例中，免疫缀合物以约1.2mg/kg、约1.8mg/kg、约2.4mg/kg、约3.6mg/kg或约4.8mg/kg的剂量施用。在一些实施例中，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。在某些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用一个或多个21天周期。在某些实施例中，免疫缀合物以每个周期约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以每个周期约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以每个周期约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以每个周期约100mg/m2的剂量施用。在某些实施例中，免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，而吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。在某些实施例中，利妥昔单抗在免疫缀合物之前施用。在某些实施例中，吉西他滨在奥沙利铂之前施用。在某些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期。在某些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用八个21天周期。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000041
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000042
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000051
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.4mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000052
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.4mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000061
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约75mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000062
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约75mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000071
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.4mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约75mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000072
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.4mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约75mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个21天周期。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用八个21天周期。在一些实施例中，利妥昔单抗在免疫缀合物之前施用。在一些实施例中，吉西他滨在奥沙利铂之前施用。在一些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少一种在先疗法。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少一种在先全身疗法。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少两种在先疗法。在某些实施例中，DLBCL为经组织学证实的DLBCL，未另做指定(NOS)，或者该人具有惰性疾病转化为DLBCL的病史。在某些实施例中，DLBCL为复发性或难治性DLBCL。在某些实施例中，该人的东部肿瘤协作小组(Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG))体能状态为0、1或2。在某些实施例中，该人未计划进行自体或同种异体干细胞移植(SCT)。在某些实施例中，该人未进行与吉西他滨和基于铂的药剂联合的在先疗法。在某些实施例中，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语5.0版(National Cancer InstituteCommon Terminology Criteria for Adverse Events，Version 5.0)，该人不具有大于1级的周围神经病。在某些实施例中，该人没有原发性或继发性中枢神经系统淋巴瘤。在一些实施例中，人在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前并非造血干细胞移植(HSCT)的候选人。在一些实施例中，人在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前并非自体造血干细胞移植(HSCT)的候选人。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少两种在先疗法。在一些实施例中，人未接受过用于DLBCL的使用泊洛妥珠单抗vedotin-piiq的在先疗法。在一些实施例中，人为成人。在一些实施例中，否则该成人患有复发性或难治性非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在某些实施例中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。在某些实施例中，在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。在某些实施例中，在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致4级或更高级别的周围神经病。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致4级或更高级别的神经毒性。在一些实施例中，施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历4级或更高级别的周围神经病。在一些实施例中，施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历4级或更高级别的神经毒性。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约40％发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约8％经历了3级或更高级别周围神经病。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约6％经历了周围神经病，该周围神经病导致施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗中断。在某些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000101
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000102
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在某些实施例中，抗CD79b抗体包含(i)重链可变结构域(VH)，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列，和(ii)轻链可变结构域(VL)，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在某些实施例中，p在2与5之间。在某些实施例中，p在3与4之间。在某些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000111
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000121
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在某些实施例中，抗CD79b抗体包含(i)重链可变结构域(VH)，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列，和(ii)轻链可变结构域(VL)，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在某些实施例中，p在2与5之间。在某些实施例中，p在3与4之间。在某些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。在某些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用一个或多个21天周期。在某些实施例中，免疫缀合物以每个周期约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以每个周期约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以每个周期约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以每个周期约100mg/m2的剂量施用。在某些实施例中，免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，而吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。在某些实施例中，利妥昔单抗在免疫缀合物之前施用。在某些实施例中，吉西他滨在奥沙利铂之前施用。在某些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期。在某些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用八个21天周期。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000131
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000132
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000141
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用并未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000142
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用并未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000151
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000161
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000162
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000171
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)利妥昔单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个21天周期。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用八个21天周期。在一些实施例中，利妥昔单抗在免疫缀合物之前施用。在一些实施例中，吉西他滨在奥沙利铂之前施用。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ IDNO：38的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物为Iladatuzumab vedotin。在某些实施例中，p在2与5之间。在某些实施例中，p为2。
在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少一种在先疗法。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少一种在先全身疗法。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少两种在先疗法。在某些实施例中，DLBCL为经组织学证实的DLBCL，未另做指定(NOS)，或者该人具有惰性疾病转化为DLBCL的病史。在某些实施例中，DLBCL为复发性或难治性DLBCL。在某些实施例中，该人的东部肿瘤协作小组(EasternCooperative Oncology Group(ECOG))体能状态为0、1或2。在某些实施例中，该人未计划进行自体或同种异体干细胞移植(SCT)。在某些实施例中，该人未进行与吉西他滨和基于铂的药剂联合的在先疗法。在某些实施例中，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语5.0版(National Cancer InstituteCommon Terminology Criteria for Adverse Events，Version 5.0)，该人不具有大于1级的周围神经病。在某些实施例中，该人没有原发性或继发性中枢神经系统淋巴瘤。在一些实施例中，人在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前并非造血干细胞移植(HSCT)的候选人。在一些实施例中，人在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前并非自体造血干细胞移植(HSCT)的候选人。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少两种在先疗法。在一些实施例中，人未接受过用于DLBCL的使用泊洛妥珠单抗vedotin-piiq的在先疗法。在一些实施例中，人为成人。在一些实施例中，否则该成人患有复发性或难治性非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致4级或更高级别的周围神经病。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致4级或更高级别的神经毒性。在一些实施例中，施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历4级或更高级别的周围神经病。在一些实施例中，施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历4级或更高级别的神经毒性。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约40％发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约8％经历了3级或更高级别周围神经病。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约6％经历了周围神经病，该周围神经病导致施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗中断。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人得到完全缓解。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人得到部分缓解。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致该人的无进展存活。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约13个月、至少约14个月、至少约15个月、至少约16个月、至少约17个月、至少约18个月、至少约19个月、至少约20个月、至少约21个月、至少约22个月、至少约23个月、至少约24个月或至少约25个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约4个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约5个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约6个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约9.5个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约11个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约14个月。在一些实施例中，与向相对应的人施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂相比，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人的无进展存活期增加。在一些实施例中，与多个相对应的施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的无进展存活期增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致该人的无事件存活。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无事件生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约13个月、至少约14个月、至少约15个月、至少约16个月、至少约17个月、至少约18个月、至少约19个月、至少约20个月、至少约21个月、至少约22个月、至少约23个月、至少约24个月或至少约25个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无事件生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约4个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无事件生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约5个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗后至少约6个月的无事件存活期。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无事件生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约9.5个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无事件生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约11个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无事件生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约14个月。在一些实施例中，与向相对应的人施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂相比，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人的无事件存活期增加。在一些实施例中，与多个相对应的施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的无事件存活期增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗后至少约10个月或更久、至少约11个月或更久、至少约12个月或更久、至少约13个月或更久、至少约14个月或更久、或至少约15个月或更久的存活期。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后的中位总生存期为至少约10个月或更长、至少约11个月或更长、至少约12个月或更长、至少约13个月或更长、至少约14个月或更长或者至少约15个月或更长。在一些实施例中，与向相对应的人施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂相比，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人的存活期增加。在一些实施例中，与多个相对应的施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的中位总存活期增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂并未在该人中导致肿瘤溶解综合征。在一些实施例中，本文提供的方法进一步包括在向人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前、期间和/或之后向该人施用针对肿瘤溶解综合征的预防性治疗。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂并未在该人中导致感染。在一些实施例中，感染为肺孢子菌感染或疱疹病毒感染。在一些实施例中，本文提供的方法进一步包括在向人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前、期间和/或之后向该人施用针对感染的预防性治疗。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂并未在该人中导致中性粒细胞减少。在一些实施例中，本文提供的方法进一步包括在向人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前、期间和/或之后向该人施用针对中性粒细胞减少症的预防性治疗。在一些实施例中，针对中性粒细胞减少的预防性治疗包括向该人施用G-CSF。在一些实施例中，本文所提供的方法进一步包括，如果该人在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后发生3级或4级中性粒细胞减少，则停止使用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗。在一些实施例中，该方法进一步包括，如果该人的绝对中性粒细胞计数(ANC)增加到＞1000/μL，则恢复使用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗。在一些实施例中，该方法进一步包括施用一种或多种生长因子以治疗中性粒细胞减少。在一些实施例中，该一种或多种生长因子包括G-CSF。在一些实施例中，该方法进一步包括，如果该人的ANC在21天周期的第7天或之前恢复至＞1000/μL，则恢复使用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗而无需减少免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的剂量。在一些实施例中，该方法进一步包括，如果该人的ANC在21天周期的第7天之后恢复至＞1000/μL，则恢复使用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗，其中免疫缀合物的剂量减少至1.4mg/kg。在一些实施例中，该方法进一步包括，如果先前发生了免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的剂量减少，则中断使用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂并未在该人中导致乙型肝炎再活化。在一些实施例中，本文提供的方法进一步包括在向人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前、期间和/或之后向该人施用针对乙型肝炎再激活的预防性治疗。在一些实施例中，本文所提供的方法进一步包括，如果在该人中检测到乙型肝炎再活化，则向该人施用抗病毒药物治疗。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致选自由以下项所组成的组的一种或多种不良事件：药物性肝损伤、进行性多灶性白质脑病、全身性超敏反应、过敏反应、类过敏反应和第二恶性肿瘤。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，与多个相对应的施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致完全缓解率(CRR)增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，与多个相对应的施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致客观缓解率(ORR)增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，与多个相对应的施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致最佳总缓解率(BOR)增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，与多个相对应的施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致缓解持续时间(DOR)增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的1年无进展存活率为至少约30％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高、或约100％。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的2年无进展生存率为至少约63％或更高、至少约65％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的5年无进展生存率为至少约14％或更高、至少约15％或更高、至少约20％或更高、至少约30％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，与多个相对应的施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的1年、2年、3.5年或5年无进展存活率增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的1年总生存率为至少约42％或更高、至少约45％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的2年总生存率为至少约67％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的3.5年总生存率为至少约38％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的5年总生存率为至少约15％或更高、至少约20％或更高、至少约30％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，与多个相对应的施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的1年、2年、3.5年或5年总存活率增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的2年无事件生存率为至少约44％或更高、至少约45％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，与多个相对应的施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的1年、2年、3.5年或5年无事件存活率增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的客观缓解率为至少约44％或更高、至少约45％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的完全缓解率为至少约35％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的部分缓解率为至少约10％或更高、至少约20％或更高、至少约30％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，与多个相对应的施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致部分缓解率增加。
在另一方面，本文提供一种包含免疫缀合物的试剂盒，该免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000261
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，用于根据任何前述实施例与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合用于治疗患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的有此需要的人。
在另一方面，本文提供一种包含泊洛妥珠单抗vedotin-piiq的试剂盒，用于根据任何前述实施例与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合用于治疗患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的有此需要的人。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000262
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，用于根据任何前述实施例与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法。
在另一方面，本文提供利妥昔单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000271
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、利妥昔单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000272
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和利妥昔单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000281
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000282
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中；其中在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000283
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用并未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000291
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中；其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000292
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中；其中向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供利妥昔单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000301
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供利妥昔单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000302
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供利妥昔单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000311
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供利妥昔单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000312
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、利妥昔单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000321
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、利妥昔单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000322
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、利妥昔单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000331
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、利妥昔单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000332
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和利妥昔单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000341
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和利妥昔单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000342
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和利妥昔单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000351
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和利妥昔单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000352
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在一个方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000361
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，(b)奥妥珠单抗(obinutuzumab)，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂。
在某些实施例中，抗CD79b抗体包含(i)重链可变结构域(VH)，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列，和(ii)轻链可变结构域(VL)，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在某些实施例中，p在2与5之间。在某些实施例中，p在3与4之间。在某些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
在一些实施例中，抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：38的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物为Iladatuzumab vedotin。在某些实施例中，p在2与5之间。在某些实施例中，p为2。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。在某些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用一个或多个21天周期。在某些实施例中，免疫缀合物以每个周期约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以每个周期约1000mg的剂量施用，吉西他滨以每个周期约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以每个周期约100mg/m2的剂量施用。在某些实施例中，奥妥珠单抗在免疫缀合物之前施用。在某些实施例中，吉西他滨在奥沙利铂之前施用。在某些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期。在某些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用八个21天周期。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000371
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000372
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000381
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO∶36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.4mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000382
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.4mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000391
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约75mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000392
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约75mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000401
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.4mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约75mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000402
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO∶36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.4mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约75mg/m2的剂量施用。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个21天周期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用八个21天周期。在一些实施例中，奥妥珠单抗在免疫缀合物之前施用。在一些实施例中，吉西他滨在奥沙利铂之前施用。在一些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少一种在先疗法。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少一种在先全身疗法。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少两种在先疗法。在某些实施例中，DLBCL为经组织学证实的DLBCL，未另做指定(NOS)，或者该人具有惰性疾病转化为DLBCL的病史。在某些实施例中，DLBCL为复发性或难治性DLBCL。在某些实施例中，该人的东部肿瘤协作小组(Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG))体能状态为0、1或2。在某些实施例中，该人未计划进行自体或同种异体干细胞移植(SCT)。在某些实施例中，该人未进行与吉西他滨和基于铂的药剂联合的在先疗法。在某些实施例中，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语5.0版(National Cancer InstituteCommon Terminology Criteria for Adverse Events，Version 5.0)，该人不具有大于1级的周围神经病。在某些实施例中，该人没有原发性或继发性中枢神经系统淋巴瘤。在一些实施例中，该人不是在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前进行造血干细胞移植(HSCT)的候选者。在一些实施例中，该人不是在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前进行自体造血干细胞移植(HSCT)的候选者。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少两种在先疗法。在一些实施例中，人未接受过用于DLBCL的使用泊洛妥珠单抗vedotin-piiq的在先疗法。在一些实施例中，人为成人。在一些实施例中，否则该成人患有复发性或难治性非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在某些实施例中，在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。在某些实施例中，在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。在某些实施例中，在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致4级或更高级别的周围神经病。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致4级或更高级别的神经毒性。在一些实施例中，施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历4级或更高级别的周围神经病。在一些实施例中，施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历4级或更高级别的神经毒性。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约40％发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约8％经历了3级或更高级别周围神经病。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约6％经历了周围神经病，该周围神经病导致施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗中断。在某些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000421
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000431
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在某些实施例中，抗CD79b抗体包含(i)重链可变结构域(VH)，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列，和(ii)轻链可变结构域(VL)，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在某些实施例中，p在2与5之间。在某些实施例中，p在3与4之间。在某些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000432
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000441
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在某些实施例中，抗CD79b抗体包含(i)重链可变结构域(VH)，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列，和(ii)轻链可变结构域(VL)，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在某些实施例中，p在2与5之间。在某些实施例中，p在3与4之间。在某些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。在某些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用一个或多个21天周期。在某些实施例中，免疫缀合物以每个周期约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以每个周期约1000mg的剂量施用，吉西他滨以每个周期约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以每个周期约100mg/m2的剂量施用。在某些实施例中，奥妥珠单抗在免疫缀合物之前施用。在某些实施例中，吉西他滨在奥沙利铂之前施用。在某些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期。在某些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用八个21天周期。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000451
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000461
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000462
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用并未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000471
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用并未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000472
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000481
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000482
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至多八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向该人施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000491
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列，和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，(b)奥妥珠单抗，(c)吉西他滨，和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个21天周期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用八个21天周期。在一些实施例中，奥妥珠单抗在免疫缀合物之前施用。在一些实施例中，吉西他滨在奥沙利铂之前施用。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ IDNO：38的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物为Iladatuzumab vedotin。在某些实施例中，p在2与5之间。在某些实施例中，p为2。
在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少一种在先疗法。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少一种在先全身疗法。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少两种在先疗法。在某些实施例中，DLBCL为经组织学证实的DLBCL，未另做指定(NOS)，或者该人具有惰性疾病转化为DLBCL的病史。在某些实施例中，DLBCL为复发性或难治性DLBCL。在某些实施例中，该人的东部肿瘤协作小组(Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG))体能状态为0、1或2。在某些实施例中，该人未计划进行自体或同种异体干细胞移植(SCT)。在某些实施例中，该人未进行与吉西他滨和基于铂的药剂联合的在先疗法。在某些实施例中，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语5.0版(National Cancer InstituteCommon Terminology Criteria for Adverse Events，Version 5.0)，该人不具有大于1级的周围神经病。在某些实施例中，该人没有原发性或继发性中枢神经系统淋巴瘤。在一些实施例中，该人不是在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前进行造血干细胞移植(HSCT)的候选者。在一些实施例中，该人不是在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前进行自体造血干细胞移植(HSCT)的候选者。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少两种在先疗法。在一些实施例中，人未接受过用于DLBCL的使用泊洛妥珠单抗vedotin-piiq的在先疗法。在一些实施例中，人为成人。在一些实施例中，否则该成人患有复发性或难治性非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致4级或更高级别的周围神经病。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致4级或更高级别的神经毒性。在一些实施例中，施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历4级或更高级别的周围神经病。在一些实施例中，施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历4级或更高级别的神经毒性。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约40％发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约8％经历了3级或更高级别周围神经病。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约6％经历了周围神经病，该周围神经病导致施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗中断。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用在该人中导致完全缓解。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用在该人中导致部分缓解。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致该人的无进展存活。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗后至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约13个月、至少约14个月、至少约15个月、至少约16个月、至少约17个月、至少约18个月、至少约19个月、至少约20个月、至少约21个月、至少约22个月、至少约23个月、至少约24个月或至少约25个月的无进展存活期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的治疗后至少约4个月的无进展存活期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的治疗后至少约5个月的无进展存活期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的治疗后至少约6个月的无进展存活期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的治疗后至少约9.5个月的无进展存活期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的治疗后至少约11个月的无进展存活期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的治疗后至少约14个月的无进展存活期。在一些实施例中，与向相对应的人施用奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂相比，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人的无进展存活期增加。在一些实施例中，与多个相对应的施用奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的无进展存活期增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致该人的无事件存活。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗后至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约13个月、至少约14个月、至少约15个月、至少约16个月、至少约17个月、至少约18个月、至少约19个月、至少约20个月、至少约21个月、至少约22个月、至少约23个月、至少约24个月或至少约25个月的无事件存活期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的治疗后至少约4个月的无事件存活期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的治疗后至少约5个月的无事件存活期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的治疗后至少约6个月的无事件存活期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的治疗后至少约9.5个月的无事件存活期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的治疗后至少约11个月的无事件存活期。在一些实施例中，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的治疗后至少约14个月的无事件存活期。在一些实施例中，与向相对应的人施用奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂相比，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人的无事件存活期增加。在一些实施例中，与多个相对应的施用奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的无事件存活期增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗后至少约10个月或更久、至少约11个月或更久、至少约12个月或更久、至少约13个月或更久、至少约14个月或更久、或至少约15个月或更久的存活期。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人在开始使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗后至少约10个月或更久、至少约11个月或更久、至少约12个月或更久、至少约13个月或更久、至少约14个月或更久、或至少约15个月或更久的中位总存活期。在一些实施例中，与向相对应的人施用奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂相比，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致该人的存活期增加。在一些实施例中，与多个相对应的施用奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的中位总存活期增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂并未在该人中导致肿瘤溶解综合征。在一些实施例中，本文所提供的方法进一步包括，在向该人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前、期间和/或之后，向该人施用针对肿瘤溶解综合征的预防性治疗。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂并未在该人中导致感染。在一些实施例中，感染为肺孢子菌感染或疱疹病毒感染。在一些实施例中，本文所提供的方法进一步包括，在向该人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前、期间和/或之后，向该人施用针对感染的预防性治疗。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂并未在该人中导致中性粒细胞减少。在一些实施例中，本文所提供的方法进一步包括，在向该人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前、期间和/或之后，向该人施用针对中性粒细胞减少的预防性治疗。在一些实施例中，针对中性粒细胞减少的预防性治疗包括向该人施用G-CSF。在一些实施例中，本文所提供的方法进一步包括，如果该人在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后发生3级或4级中性粒细胞减少，则停止使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗。在一些实施例中，该方法进一步包括，如果该人的绝对中性粒细胞计数(ANC)增加到＞1000/μL，则恢复使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗。在一些实施例中，该方法进一步包括施用一种或多种生长因子以治疗中性粒细胞减少。在一些实施例中，该一种或多种生长因子包括G-CSF。在一些实施例中，该方法进一步包括，如果该人的ANC在21天周期的第7天或之前恢复至＞1000/μL，则恢复使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗而无需减少免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的剂量。在一些实施例中，该方法进一步包括，如果该人的ANC在21天周期的第7天之后恢复至＞1000/μL，则恢复使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗，其中免疫缀合物的剂量减少至1.4mg/kg。在一些实施例中，该方法进一步包括，如果先前发生了免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的剂量减少，则中断使用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂进行的治疗。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂并未在该人中导致乙型肝炎再活化。在一些实施例中，本文所提供的方法进一步包括，在向该人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前、期间和/或之后，向该人施用针对乙型肝炎再活化的预防性治疗。在一些实施例中，本文所提供的方法进一步包括，如果在该人中检测到乙型肝炎再活化，则向该人施用抗病毒药物治疗。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致选自由以下项所组成的组的一种或多种不良事件：药物性肝损伤、进行性多灶性白质脑病、全身性超敏反应、过敏反应、类过敏反应和第二恶性肿瘤。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，与多个相对应的施用奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致完全缓解率(CRR)增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，与多个相对应的施用奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致客观缓解率(ORR)增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，与多个相对应的施用奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致最佳总缓解率(BOR)增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，与多个相对应的施用奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致缓解持续时间(DOR)增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的1年无进展存活率为至少约30％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高、或约100％。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的2年无进展存活率为至少约63％或更高、至少约65％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高、或约100％。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的5年无进展存活率为至少约14％或更高、至少约15％或更高、至少约20％或更高、至少约30％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高、或100％。在一些实施例中，与多个相对应的施用奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的1年、2年、3.5年或5年无进展存活率增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的1年总存活率为至少约42％或更高、至少约45％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高、或约100％。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的2年无进展存活率为至少约67％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高、或约100％。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的3.5年总存活率为至少约38％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高、或约100％。在一些实施例中，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的5年总存活率为至少约15％或更高、至少约20％或更高、至少约30％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高、或100％。在一些实施例中，与多个相对应的施用奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的1年、2年、3.5年或5年总存活率增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的2年无事件存活率为至少约44％或更高、至少约45％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高、或约100％。在一些实施例中，与多个相对应的施用奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的1年、2年、3.5年或5年无事件存活率增加。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的客观缓解率为至少约44％或更高、至少约45％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高、或约100％。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的完全缓解率为至少约35％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高、或约100％。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的部分缓解率为至少约10％或更高、至少约20％或更高、至少约30％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高、或约100％。在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，与多个相对应的施用奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的人相比，向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致部分缓解率增加。
在另一方面，本文提供一种包含免疫缀合物的试剂盒，该免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000581
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，用于根据任何前述实施例与奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合用于治疗患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的有此需要的人。
在另一方面，本文提供一种包含泊洛妥珠单抗vedotin-piiq的试剂盒，用于根据任何前述实施例与奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合用于治疗患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的有此需要的人。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000582
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，用于根据任何前述实施例与奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法。
在另一方面，本文提供奥妥珠单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000583
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、奥妥珠单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000591
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥妥珠单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000592
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000601
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中；其中在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000602
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中；其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用并未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000603
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中；其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000611
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中；其中向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供奥妥珠单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000612
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供奥妥珠单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000621
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供奥妥珠单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000622
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供奥妥珠单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000631
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、奥妥珠单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000632
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、奥妥珠单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000641
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、奥妥珠单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000642
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、奥妥珠单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000651
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥妥珠单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000652
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥妥珠单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000661
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥妥珠单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000662
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥妥珠单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000671
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；并且其中p在1与8之间，其中向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，包括向该人施用1.8mg/kg剂量的泊洛妥珠单抗vedotin-piiq、375mg/m2剂量的利妥昔单抗、1000mg/m2剂量的吉西他滨和100mg/m2剂量的奥沙利铂。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)，包括向该人施用1.8mg/kg剂量的泊洛妥珠单抗vedotin-piiq、375mg/m2剂量的利妥昔单抗、1000mg/m2剂量的吉西他滨和100mg/m2剂量的奥沙利铂，其中泊洛妥珠单抗vedotin-piiq、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中泊洛妥珠单抗vedotin-piiq和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，包括向该人施用4.8mg/kg剂量的Iladatuzumab vedotin、375mg/m2剂量的利妥昔单抗、1000mg/m2剂量的吉西他滨和100mg/m2剂量的奥沙利铂。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，包括向该人施用3.6mg/kg剂量的Iladatuzumab vedotin、375mg/m2剂量的利妥昔单抗、1000mg/m2剂量的吉西他滨和100mg/m2剂量的奥沙利铂。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)，包括向该人施用4.8mg/kg剂量的Iladatuzumab vedotin、375mg/m2剂量的利妥昔单抗、1000mg/m2剂量的吉西他滨和100mg/m2剂量的奥沙利铂，其中Iladatuzumab vedotin、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中Iladatuzumab vedotin和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)，包括向该人施用3.6mg/kg剂量的Iladatuzumab vedotin、375mg/m2剂量的利妥昔单抗、1000mg/m2剂量的吉西他滨和100mg/m2剂量的奥沙利铂，其中Iladatuzumab vedotin、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中Iladatuzumab vedotin和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，包括向该人施用1.8mg/kg剂量的泊洛妥珠单抗vedotin-piiq、1000mg剂量的奥妥珠单抗、1000mg/m2剂量的吉西他滨和100mg/m2剂量的奥沙利铂。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)，包括向该人施用1.8mg/kg剂量的泊洛妥珠单抗vedotin-piiq、1000mg剂量的奥妥珠单抗、1000mg/m2剂量的吉西他滨和100mg/m2剂量的奥沙利铂，其中泊洛妥珠单抗vedotin-piiq、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中泊洛妥珠单抗vedotin-piiq和奥妥珠单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，包括向该人施用4.8mg/kg剂量的Iladatuzumab vedotin、1000mg剂量的奥妥珠单抗、1000mg/m2剂量的吉西他滨和100mg/m2剂量的奥沙利铂。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，包括向该人施用3.6mg/kg剂量的Iladatuzumab vedotin、1000mg剂量的奥妥珠单抗、1000mg/m2剂量的吉西他滨和100mg/m2剂量的奥沙利铂。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)，包括向该人施用4.8mg/kg剂量的Iladatuzumab vedotin、1000mg剂量的奥妥珠单抗、1000mg/m2剂量的吉西他滨和100mg/m2剂量的奥沙利铂，其中Iladatuzumab vedotin、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中Iladatuzumab vedotin和奥妥珠单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)，包括向该人施用3.6mg/kg剂量的Iladatuzumab vedotin、1000mg剂量的奥妥珠单抗、1000mg/m2剂量的吉西他滨和100mg/m2剂量的奥沙利铂，其中Iladatuzumab vedotin、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中Iladatuzumab vedotin和奥妥珠单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000691
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供利妥昔单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000701
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、利妥昔单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000711
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和利妥昔单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000712
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000721
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病；并且其中免疫缀合物利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000722
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用并未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病；并且其中免疫缀合物利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000731
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000741
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供利妥昔单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000742
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供利妥昔单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000751
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供利妥昔单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000761
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供利妥昔单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000762
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、利妥昔单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000771
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、利妥昔单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000781
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、利妥昔单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000782
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、利妥昔单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000791
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和利妥昔单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000801
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和利妥昔单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000802
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和利妥昔单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000811
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和利妥昔单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000821
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中向多人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000822
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供奥妥珠单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000831
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、奥妥珠单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000832
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥妥珠单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000841
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000842
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000851
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用并未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000852
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120000861
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，用于根据前述实施例中任一者所述与奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供奥妥珠单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000871
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供奥妥珠单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000872
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用并未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供奥妥珠单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000881
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供奥妥珠单抗，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000882
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、奥妥珠单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000891
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，该人未经历3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、奥妥珠单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000901
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用并未在该人中导致3级或更高级别的未在14天内消退为1级或更低级别的周围神经病；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、奥妥珠单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000902
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供吉西他滨，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、奥妥珠单抗和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000911
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中向多人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥妥珠单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000912
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，人未经历在14天内不消退至1级或更低级别的3级或更高级别周围神经病；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥妥珠单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000921
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用不导致人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥妥珠单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000931
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在另一方面，本文提供奥沙利铂，其用于根据前述实施例中任一者所述与免疫缀合物、吉西他滨和奥妥珠单抗联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000932
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其中向多个人施用免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人发生以下3级或更高的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低；并且其中免疫缀合物、奥妥珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，奥妥珠单抗以约1000mg的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
附图说明
图1为实例1中所述的研究的总体设计的示意图。Pola＝泊洛妥珠单抗vedotin；Rand＝随机化；R-GemOx＝利妥昔单抗加吉西他滨加奥沙利铂；R/R DLBCL＝复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。
图2为实例1中所述的研究的第1阶段(安全性导入期)的示意图。EOT＝治疗结束；RCT＝随机对照试验(第2阶段)。
图3A-3B示出实例1中所述的研究的试验治疗和对照治疗方案。图3A为实例1中所述的研究的试验治疗方案(Pola-R-GemOx)的示意图。菱形指示利妥昔单抗的剂量(375mg/m2)；圆圈代表泊洛妥珠单抗vedotin的剂量(1.8mg/kg)；细箭头代表吉西他滨的剂量(1000mg/m2)；宽箭头代表奥沙利铂的剂量(100mg/m2)；a利妥昔单抗在泊洛妥珠单抗vedotin之前施用；b吉西他滨在奥沙利铂之前施用。图3B为实例1中所述的研究的对照治疗方案(R-GemOx)的示意图。菱形指示利妥昔单抗的剂量(375mg/m2)；细箭头代表吉西他滨的剂量(1000mg/m2)；宽箭头代表奥沙利铂的剂量(100mg/m2)；a吉西他滨在奥沙利铂之前施用。在图3A-3B中，C＝周期(1个周期为21天)；D＝天；并且IV＝静脉内。
具体实施方式
如本文所用，术语″泊洛妥珠单抗(Polatuzumab)vedotin-piiq″是指具有IUPHAR/BPS编号8404、KEGG编号D10761或CAS登记号1313206-42-6的抗CD79b免疫缀合物。泊洛妥珠单抗vedotin-piiq也可互换地称为″泊洛妥珠单抗(Polatuzumab)vedotin″、″huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE″、″DCDS4501A″或″RG7596″。
本文提供用于治疗个体(例如，人)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)或延缓其进展的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的抗CD79b免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20药剂(例如，抗CD20抗体，诸如利妥昔单抗)以及一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)。
在一些实施例中，该方法包括治疗患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，复发性/难治性DLBCL)的个体的方法，其通过以下途径实现：向该个体施用(a)免疫缀合物，该免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120000951
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含GYTFSSYWIE(SEQ ID NO：21)的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含GEILPGGGDTNYNEIFKG(SEQ ID NO：22)的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含TRRVPIRLDY(SEQ ID NO：23)的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含KASQSVDYEGDSFLN(SEQ ID NO：24)的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含AASNLES(SEQ ID NO：25)的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含QQSNEDPLT(SEQ ID NO：26)的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间(例如，在2与5之间，或在3与4之间)；(b)抗CD20药剂(例如，利妥昔单抗)；以及(c)一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)。在一些实施例中，免疫缀合物以在约1.4mg/kg与约1.8mg/kg之间的剂量施用，抗CD20药剂(例如，利妥昔单抗)以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
I.一般技术
除非另外指出，否则本发明的实施将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学及免疫学的常规技术，其在本领域的技术范围内。以下文献中充分解释了此类技术，诸如″Molecular Cloning：A Laboratory Manual″，第2版(Sambrook等人，1989)；″Oligonucleotide Synthesis″(M.J.Gait编，1984)；″Animal Cell Culture″(R.I.Freshney编，1987)；″Methods in Enzymology″(Academic Press，Inc.)；″CurrentProtocols in Molecular Biology″(F.M.Ausubel等人编，1987，以及定期更新)；″PCR：ThePolymerase Chain Reaction″(Mullis等人编，1994)；″A Practical Guide to MolecularCloning″(Perbal Bernard V.，1988)；″Phage Display：A Laboratory Manual″，Barbas等人，2001年。
II.定义
在详细描述本发明之前，应当理解，本发明不限于特定的组合物或生物学系统，这些组合物或生物学系统当然可以变化。另外应当了解，本文使用的术语只是为了描述特定实施例的目的，并非旨在进行限制。
如在本说明书和所附权利要求中所用，单数形式″一个″、″一种″、″该″和″所述″包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，对″分子″的提及任选地包括两个或更多此类分子的组合等。
如本文所用的术语″约″是指为此技术领域中的技术人员容易知晓的相应值的常见误差范围。在本文中提及″约″值或参数包括(且描述)涉及该值或参数本身的实施例。
应当理解，本文所述的发明的方面和实施例包括″包含″、″由以下组成″及″基本上由以下组成″所指的方面和实施例。
除非另外指明，否则如本文所用的术语″CD79b″是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CD79b，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如人、食蟹猴(″cyno″))和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。人CD79b在本文中也称为″Igβ″、″B29″、″DNA225786″或″PRO36249″。一种包括信号序列的示例性CD79b序列如SEQ ID NO：1中所示。一种不含信号序列的示例性CD79b序列如SEQ ID NO：2中所示。术语″CD79b″涵盖″全长″的未加工CD79b，以及通过细胞中加工产生的任何形式的CD79b。该术语还涵盖CD79b的天然存在的变体，例如剪接变体、等位基因变体和同种型。本文所述的CD79b多肽可分离自多种来源，诸如分离自人类组织类型或其他来源，或者通过重组或合成方法制得。″天然序列CD79b多肽″包含与来源于自然的相应的CD79b多肽具有相同的氨基酸序列的多肽。此类天然序列CD79b多肽可从自然界分离或者可通过重组或合成方式产生。术语″天然序列CD79b多肽″具体地涵盖具体CD79b多肽的天然存在的截短或分泌形式(例如，细胞外结构域序列)、天然存在的变体形式(例如，替代性地剪接形式)和该多肽的天然存在的等位基因变体。
如本文所用，″CD20″是指人B淋巴细胞抗原CD20(也称为CD20、B淋巴细胞表面抗原B1、Leu-16、Bp35、BM5和LF5；序列的特征在于SwissProt数据库条目P11836)，其为位于前B和成熟B淋巴细胞上的分子量约35kD的疏水性跨膜蛋白。(Valentine，M.A.等人，J.Biol.Chem.264(19)(198911282-11287；Tedder，T.F.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.SA.85(1988)208-12；Stamenkovic，I.等人，J.Exp.Med.167(1988)1975-80；Einfeld，D.A.等人，EMBO J.7(1988)711-7；Tedder，T.F.等人，J.Immunol.142(1989)2560-8)。对应的人类基因为跨膜4结构域、亚家族A成员1，也称为MS4A1。该基因编码跨膜4A基因家族的成员。该新生蛋白家族的成员的特征在于共同的结构特征和相似的内含子/外显子剪接边界，并且在造血细胞和非淋巴组织中表现出独特的表达模式。该基因编码B淋巴细胞表面分子，该分子在B细胞发育和分化为浆细胞的过程中起作用。该家族成员在家族成员的簇中定位于11q12。该基因的替代性的剪接产生两种编码相同蛋白质的转录物变体。
术语″CD20″和″CD20抗原″在本文中可互换使用，并且包括由细胞天然表达或在经CD20基因转染的细胞上表达的人CD20的任何变体、同种型和物种同源物。本发明的抗体与CD20抗原的结合通过灭活CD20而介导杀伤表达CD20的细胞(例如，肿瘤细胞)。表达CD20的细胞的杀伤可通过以下机制中的一者或多者而发生：细胞死亡/凋亡诱导、ADCC和CDC。如本领域所公认的，CD20的别名包括B淋巴细胞抗原CD20、B淋巴细胞表面抗原B1、Leu-16、Bp35、BM5和LF5。
术语″CD20抗原的表达″旨在表示CD20抗原在细胞(例如T细胞或B细胞)中的显著水平的表达。在一个实施例中，待根据本发明的方法治疗的患者在B细胞肿瘤或癌症上表达显著水平的CD20。患有″表达CD20的癌症″的患者可通过本领域已知的标准测定法来确定。例如，CD20抗原表达使用免疫组织化学(IHC)检测、FACS或通过基于PCR的相应mRNA的检测来测量。
″亲和力″是指分子(例如，抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如，抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明，否则如本文所用的″结合亲和力″是指内在结合亲和力，其反映了结合对的成员(诸如抗体和抗原)之间的1∶1相互作用。分子X对其配偶体Y的亲和力一般可以由解离常数(Kd)表示。亲和力可以通过本领域已知的常规方法测量，包括本文所述的那些方法。下文描述用于测量结合亲和力的具体说明性和示例性实施例。
″亲和力成熟的″的抗体是指在一个或多个高变区(HVR)中具有一个或多个改变的抗体，与不具有此类改变的亲本抗体相比，此类改变导致了抗体对抗原的亲和力的改善。
本文的术语″抗体″以最广泛的含义使用，并包括各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需的抗原结合活性即可。
″抗体片段″是指除了完整抗体以外的分子，其包含完整抗体的一部分且结合完整抗体结合的抗原。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab′、Fab′-SH、F(ab′)2；双体抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，scFv)；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。
与参考抗体″结合至相同表位的抗体″是指在竞争测定中阻断参考抗体与其抗原的结合达50％或更高的抗体，反之，参考抗体在竞争测定中阻断该抗体与其抗原的结合达50％或更高。本文提供一种示例性竞争测定。
术语″表位″是指抗体结合的抗原分子上的特定位点。
术语″嵌合″抗体是指这样的抗体，在所述抗体中重链和/或轻链的一部分来源于特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分来源于不同的来源或物种。
抗体的″类别″是指抗体的重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。存在五大类抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且它们中的一些可以进一步分为亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1，以及IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。
术语″抗CD79b抗体″和″结合CD79b的抗体″是指这样的抗体，其能够以足够的亲和力结合CD79b，使得所述抗体可用作靶向CD79b的诊断和/或治疗剂。优选地，例如通过放射免疫测定(RIA)所测量的，抗CD79b抗体与不相关的非CD79b蛋白的结合程度小于该抗体与CD79b的结合程度的约10％。在某些实施例中，与CD79b结合的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施例中，抗CD79b抗体与CD79b的表位结合，该表位在来自不同物种的CD79b中是保守的。
根据本发明的术语″抗CD20抗体″是指这样的抗体，其能够以足够的亲和力结合CD20，使得该抗体可用作靶向CD20的诊断和/或治疗剂。优选地，例如通过放射免疫测定(RIA)所测量的，抗CD20抗体与不相关的非CD20蛋白的结合程度小于该抗体与CD20的结合程度的约10％。在某些实施例中，与CD20结合的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施例中，抗CD20抗体与CD20的表位结合，该表位在来自不同物种的CD20中是保守的。
″分离的″抗体为已从其自然环境的组分中分离的抗体。在一些实施例中，通过例如电泳(例如，SDS-PAGE、等电聚焦(isoelectric focusing，IEF)、毛细管电泳)或色谱(例如，离子交换或反相HPLC)测定，将抗体纯化至大于95％或99％的纯度。关于评估抗体纯度的方法的综述，参见例如：Flatman等人，J.Chromatogr.B 848：79-87(2007)。抗体的″可变区″或″可变结构域″是指抗体的重链或轻链的氨基末端结构域。重链的可变结构域可称为″VH″。轻链的可变结构域可称为″VL″。这些结构域通常是抗体中变化最大的部分，并且包含抗原结合位点。
″编码抗CD79b抗体的分离的核酸″是指编码抗体重链和轻链(或其片段)的一个或多个核酸分子，包括在单一载体或单独的载体中的此类核酸分子，以及存在于宿主细胞中一个或多个位置的此类核酸分子。
如本文所使用，术语″单克隆抗体″是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能的变异抗体(例如含有天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的生产过程中产生，此类变体通常以少量存在)之外，包含所述群体的各个抗体是相同的和/或结合相同的表位。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂中的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰语″单克隆″表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术制备，包括但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法，以及利用含有全部或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法，在本文中描述了用于制备单克隆抗体的此类方法和其他示例性方法。
″裸抗体″是指不缀合至异源部分(例如，细胞毒性部分)或放射性标记的抗体。裸抗体可存在于药物制剂中。
″天然抗体″是指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，天然IgG抗体是约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白，由经二硫键合的两条相同轻链和两条相同重链构成。从N端至C端，每条重链均具有可变区(VH)，亦称为可变重链结构域或重链可变结构域，随后为三个恒定结构域(CH1、CH2和CH3)。类似地，自N末端至C末端，各轻链具有可变区(VL)，也称为可变轻链结构域或轻链可变结构域，继之以恒定轻链(CL)结构域。抗体的轻链基于其恒定结构域的氨基酸序列，可以归属于两种类型中的一种，所述两种类型称为卡帕(κ)和兰姆达(λ)。
本文的术语″Fc区″用于定义免疫球蛋白重链的C末端区，该C末端区包含恒定区的至少一部分。该术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。在一个实施例中，人IgG重链Fc区从Cys226或从Pro230延伸至重链的羧基末端。然而，Fc区的C末端赖氨酸(Lys447)可以存在或不存在。除非本文另外规定，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号是根据EU编号系统，EU编号系统也称为EU索引，如在Kabat等人，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD，1991中所述。
″框架″或″FR″是指除高变区(HVR)残基之外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由以下四个FR结构域组成：FR1、FR2、FR3和FR4。因此，HVR和FR序列通常在VH(或VL)中以如下序列出现：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
出于本文目的的″受体人框架″是这样的框架，其包含来源于如下所定义的人免疫球蛋白框架或人共有框架的轻链可变结构域(VL)框架或重链可变结构域(VH)框架的氨基酸序列。″来源于″人免疫球蛋白框架或人共有框架的受体人框架可包含与所述人免疫球蛋白框架或人共有框架相同的氨基酸序列，或者其可以包含氨基酸序列变化。在一些实施例中，氨基酸变化的数量为10个或更少、9个或更少、8个或更少、7个或更少、6个或更少、5个或更少、4个或更少、3个或更少，或2个或更少。在一些实施例中，VL受体人框架在序列上与VL人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列相同。
术语″全长抗体″、″完整抗体″及″全抗体″在本文中可互换地用于指代具有基本上类似于天然抗体结构的结构或具有含有如本文所定义的Fc区的重链的抗体。
术语″宿主细胞″、″宿主细胞系″和″宿主细胞培养物″可互换使用，并且是指外源核酸已被引入其中的细胞，包括此类细胞的子代。宿主细胞包括″转化体″和″转化细胞″，其包括原代转化细胞和来源于所述原代转化细胞的子代，不考虑传代次数。子代可能不与亲本细胞的核酸内容物完全一致，而是可能含有突变。本文包括如在原始转化细胞中筛选或选择的具有相同功能或生物活性的突变子代。
″人抗体″是这样的抗体，该抗体具有的氨基酸序列对应于由人或人细胞产生的抗体的氨基酸序列，或来源于利用人抗体库或其他人抗体编码序列的非人源的抗体的氨基酸序列。人抗体的该定义特别地排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。
″人共有框架″是这样的框架，其表示在人免疫球蛋白VL或VH框架序列的选择中最常存在的氨基酸残基。一般而言，人免疫球蛋白VL或VH序列的选择来自于可变结构域序列的亚组。一般而言，序列的亚组是如Kabat等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版，NIH Publication 91-3242，Bethesda MD(1991)，第1-3卷中所述的亚组。在一个实施例中，对于VL，该亚组是如Kabat等人(出处同上)中的亚组κI。在一个实施例中，对于VH，该亚组是如Kabat等人(出处同上)中的亚组III。
″人源化″抗体是指这样的嵌合抗体，其包含来自非人HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基。在某些实施例中，人源化抗体将基本上包含所有的至少一个，通常两个可变结构域，其中所有或基本上所有HVR(例如CDR)对应于非人抗体的HVR，并且所有或基本上所有的FR对应于人抗体的FR。人源化抗体任选地可以包含来源于人抗体的抗体恒定区的至少一部分。″人源化形式″的抗体，例如，非人抗体，是指已经进行过人源化的抗体。
如本文所用的术语″高变区″或″HVR″是指在序列上高变和/或形成结构上定义的环(″高变环″)的抗体可变结构域的每个区域。通常，天然四链抗体包含六个HVR：三个在VH中(H1，H2，H3)，三个在VL中(L1，L2，L3)。HVR通常包含来自高变环和/或来自″互补决定区″(CDR)的氨基酸残基，来自″互补决定区″(CDR)的氨基酸残基具有最高的序列可变性和/或参与抗原识别。示例性高变环发生在氨基酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)处。(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196：901-917(1987)。)示例性CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)发生在L1的氨基酸残基24-34、L2的氨基酸残基50-56、L3的氨基酸残基89-97、H1的氨基酸残基31-35B、H2的氨基酸残基50-65以及H3的氨基酸残基95-102处。(Kabat等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版，美国卫生与公众服务部，国立卫生研究院，Bethesda，MD(1991)。)除VH中的CDR1外，CDR通常包含形成高变环的氨基酸残基。CDR还包含″特异性决定残基″或″SDR″，其是与抗原接触的残基。SDR包含在被称为缩短CDR或a-CDR的CDR区域内。示例性a-CDR(a-CDR-L1、a-CDR-L2、a-CDR-L3、a-CDR-H1、a-CDR-H2和a-CDR-H3)发生在L1的氨基酸残基31-34、L2的氨基酸残基50-55、L3的氨基酸残基89-96、H1的氨基酸残基31-35B、H2的氨基酸残基50-58以及H3的氨基酸残基95-102处。(参见Almagro和Fransson，Front.Biosci.13：1619-1633(2008)。)除非另外指明，否则可变结构域中的HVR残基和其他残基(例如，FR残基)在本文中根据Kabat等人，出处同上编号。
术语″可变区″或″可变结构域″是指抗体重链或轻链的参与抗体与抗原结合的结构域。天然抗体的重链和轻链的可变结构域(分别为VH和VL)通常具有相似的结构，其中每个结构域包含四个保守框架区(FR)和三个高变区(HVR)。(参见例如Kindt等人，KubyImmunology，第6版，W.H.Freeman and Co.，第91页(2007)。)单个VH或VL结构域可足以赋予抗原结合特异性。此外，结合特定抗原的抗体可分别使用来自结合该抗原的抗体的VH或VL结构域来进行分离，以筛选互补VL或VH结构域的文库。参见例如：Portolano等人，J.Immunol.150：880-887(1993)；Clarkson等人，Nature 352：624-628(1991)。
″效应子功能″是指可归因于抗体的Fc区、随着抗体同种型的变化而变化的那些生物学活性。抗体效应子功能的实例包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如，B细胞受体)的下调；以及B细胞活化。
″CD79b多肽变体″意指如本文所定义的CD79b多肽(优选活性CD79b多肽)，其与本文所公开的全长天然序列CD79b多肽序列、缺乏如本文所公开的信号肽的CD79b多肽、包含或不含如本文所公开的信号肽的CD79b多肽的细胞外结构域或如本文所公开的全长CD79b多肽序列的任何其他片段(诸如由仅占全长CD79b多肽的完整编码序列的一部分的核酸所编码的那些)具有至少约80％的氨基酸序列同一性。此类CD79b多肽变体包括例如这样的CD79b多肽，其中在全长天然氨基酸序列的N末端或C末端添加或缺失一个或多个氨基酸残基。通常，CD79b多肽变体将与如本文所公开的全长天然序列CD79b多肽序列、缺乏如本文所公开的信号肽的CD79b多肽、包含或不含如本文所公开的信号肽的CD79b多肽的细胞外结构域或如本文所公开的全长CD79b多肽序列的任何其他片段具有至少约80％的氨基酸序列同一性，替代性地具有至少约81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的氨基酸序列同一性。通常，CD79b变体多肽变体多肽的长度为至少约10个氨基酸，替代性地，长度为至少约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600个氨基酸或更多。任选地，与天然CD79b多肽序列相比，CD79b变体多肽将具有不超过一个保守性氨基酸取代，替代性地与天然CD79b多肽序列相比，包含不超过2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个保守性氨基酸取代。
相对于参照多肽序列的″氨基酸序列同一性百分比(％)″被定义为在比对候选序列与参考多肽序列并引入空位(如果必要的话)以实现最大的序列同一性百分比之后，并且在不考虑将任何保守取代作为序列同一性的组成部分的情况下，候选序列中的氨基酸残基与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以以本领域技术范围内的各种方式实现，例如使用可公开获得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，为了本文的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2来生成氨基酸序列同一性％的值。ALIGN-2序列比较计算机程序由基因泰克公司(Genentech，Inc.)编写，并且源代码已经与用户文档一起提交到U.S.Copyright Office，Washington D.C.，20559，在那里以美国版权登记号TXU510087注册。ALIGN-2程序可从基因泰克公司(Genentech，Inc.，South San Francisco，California)公开获得，或者可以从所述源代码编译。ALIGN-2程序应经编译以在UNIX操作系统上使用，所述UNIX操作系统包括数字UNIX V4.0D。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置并且不变。
在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列A与给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性％(其可以替代地表达为给定氨基酸序列A具有或包含与给定氨基酸序列B的某一氨基酸序列同一性％)计算如下：
100乘以分数X/Y
其中X是由序列比对程序ALIGN-2在该程序对A和B的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目，而其中Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解，在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的氨基酸序列同一性％将不等于B与A的氨基酸序列同一性％。除非另外特别指明，否则本文所使用的所有氨基酸序列同一性％的值是如前一段中所述使用ALIGN-2计算机程序获得的。
如本文所用的术语″载体″是指能够载运与其相连的另一核酸的核酸分子。该术语包括作为自我复制核酸结构的载体，以及并入其已被引入的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体能够指导与其可操作地连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为″表达载体″。
″免疫缀合物″是与一种或多种异源分子(包括但不限于细胞毒性剂)缀合的抗体。
在本文所提供的式的上下文中，″p″是指每个抗体的药物部分的平均数，其可在例如约每个抗体约1至约20个药物部分的范围内，并且在某些实施例中，在每个抗体1至约8个药物部分的范围内。本发明包括一种组合物，该组合物包含式I所示的抗体-药物化合物的混合物，其中每个抗体的平均载药量为约2至约5、或约3至约4(例如约3.5)。
如本文所用，术语″细胞毒性剂″是指抑制或阻止细胞功能和/或导致细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、p32、Pb212和Lu的放射性同位素)；化疗剂或药物(例如甲氨蝶呤、阿霉素、长春花生物碱(长春新碱、长春花碱、依托泊苷)、多柔比星、美法仑、丝裂霉素C、苯丁酸氮芥、柔红霉素或其他嵌入剂)；生长抑制剂；酶及其片段诸如溶核酶；抗生素；毒素诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体；以及以下公开的各种抗肿瘤或抗癌药。
术语″癌症″和″癌性″是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长不受控制为特征的生理状况。癌症的实例包括但不限于：B细胞淋巴瘤(包括轻度/滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中度/滤泡性NHL；中度弥漫性NHL；高度免疫母细胞性NHL；高度淋巴细胞NHL；高度小无核裂细胞NHL；巨大肿块NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；以及瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′s Macroglobulinemia))；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性淋巴细胞性白血病(ALL)；毛细胞白血病；慢性粒细胞性白血病；和移植后淋巴增生性病症(PTLD)；以及与斑痣性错构瘤病、水肿(诸如与脑肿瘤有关的疾病)、梅格斯综合征(Meigs′syndrome)相关的异常血管增生。更具体的实例包括但不限于：复发性或难治性NHL、一线低度NHL、III/IV期NHL、化疗耐药性NHL、前体B淋巴母细胞白血病和/或淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病和/或前淋巴细胞性和/或小淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性淋巴瘤、免疫细胞瘤和/或淋巴浆细胞性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、脾脏边缘区淋巴瘤、结外边缘区—MALT淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞瘤和/或浆细胞骨髓瘤、低度/滤泡性淋巴瘤、中度/滤泡性NHL、套细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤(滤泡性)、滤泡性淋巴瘤(例如，复发性/难治性滤泡性淋巴瘤)、中度弥漫性NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性DLBCL、难治性DLBCL、复发性/难治性DLBCL、侵袭性NHL(包括侵袭性前线NHL和侵袭性复发性NHL)、自体干细胞移植后复发或难治性NHL、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、高度免疫母细胞性NHL、高度淋巴细胞性NHL、高度非核裂小细胞NHL、巨块病变NHL、伯基特淋巴瘤、前体(外周)大颗粒淋巴细胞白血病、蕈状真菌病和/或Sezary综合征、皮肤(影响皮肤的)淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤。
″个体″或″受试者″是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如牛、绵羊、猫、犬和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物诸如猴)、兔以及啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施例中，该个体或受试者为人。
药剂(例如药物制剂)的″有效量″是指在必要的剂量和时间段下有效实现所需治疗或预防结果的量。
术语″药物制剂″是指处于允许包含在其中的活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对于将被施用制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外组分的制剂。
″药用载体″是指药物制剂中除活性成分外的对受试者无毒的成分。药用载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂，或防腐剂。
如本文所用，″治疗(treatment)″(及其语法变型，诸如″治疗(treat)″或″治疗(treating)″)是指试图改变所治疗个体的自然进程的临床干预，并且可以是为了预防或在临床病理学的进程中进行。治疗的期望效果包括但不限于减少游离轻链、预防疾病的发生或复发、减轻症状、削弱疾病的任何直接或间接病理学后果、降低疾病进展的速率、改善或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。在一些实施例中，本文所述的抗体用于延迟疾病的发展或减缓疾病的进展。
术语″CD79b阳性细胞″是指包含在其表面表达CD79b的细胞的癌症。在一些实施例中，确定细胞表面上CD79b的表达，例如在诸如免疫组织化学、FACS等方法中使用针对CD79b的抗体来确定。替代性地，CD79b mRNA表达被视为与细胞表面上的CD79b表达相关，并且可通过选自原位杂交和RT-PCR(包括定量RT-PCR)的方法来确定。
如本文所用，″与......结合″或″与......联合″是指在一种治疗方式以外还施用另一种治疗方式。因此，″与......结合″或″与......联合″是指在向个体施用一种治疗方式之前、期间或之后施用另一种治疗方式。
″化疗剂″是用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的实例包括厄洛替尼(
Figure BDA0003587796120001071
基因泰克(Genentech)/OSI制药公司(OSI Pharm.))、硼替佐米(
Figure BDA0003587796120001072
干僖制药公司(Millennium Pharm.))、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢子酰胺A、卡非佐米、17-AAG(格尔德霉素)、根赤壳菌素、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(
Figure BDA0003587796120001073
阿斯利康(AstraZeneca))、舒尼替布(
Figure BDA0003587796120001074
辉瑞(Pfizer)/Sugen)、来曲唑(
Figure BDA0003587796120001075
诺华(Novartis))、甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0003587796120001076
诺华)、非那沙酯(
Figure BDA0003587796120001077
诺华)、奥沙利铂(
Figure BDA0003587796120001078
赛诺菲(Sanofi))、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司，
Figure BDA0003587796120001079
惠氏(Wyeth))、拉帕替尼(
Figure BDA00035877961200010710
GSK572016，葛兰素史克(Glaxo Smith Kline))、罗纳法米(Lonafamib)(SCH66336)、索拉非尼(
Figure BDA00035877961200010711
拜耳实验室(Bayer Labs))、吉非替尼(
Figure BDA00035877961200010712
阿斯利康)、AG1478；烷基化剂诸如噻替派和
Figure BDA00035877961200010713
环磷酰胺；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷类，诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；番荔枝内酯类(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康)；苔藓抑素；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松和泼尼松龙)；醋酸环丙孕酮；5-还原酶(包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他、罗米地辛、泛比司他、丙戊酸、莫西司他(mocetinostat)、多拉他汀(dolastatin)；阿地白介素、滑石、杜卡霉素(包括合成类似KW-2189和CB1-TM1)；五加苷素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、氯苯哌嗪、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracil mustard)；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和拉尼莫斯汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ω1I(AngewChem.Intl.Ed.Engl.1994 33：183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯膦酸盐；艾司米星；以及新抑癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关的发色蛋白烯二炔类抗生素发色团；阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-叠氮-5-氧代-L-正亮氨酸、
Figure BDA0003587796120001081
(阿霉素)、吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉合-阿霉素和脱氧阿霉素、表柔比星、伊索比星、依维莫司(everolimus)、Sotrataurin、伊达比星、马塞罗霉素(marcellomycin)；丝裂霉素，诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、甲基丝裂霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素、链脲佐菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他汀、佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-Fu)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲蝶呤；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟啶、依诺他宾、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素类药物，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；亚胺醌；依洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵；埃博霉素；乙环氧啶；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基肼；甲基苄肼；
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多糖复合物(美国俄勒冈州尤金市的JHS天然产物公司(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.))；雷佐生；根霉素(rhizoxin)；裂裥菌素(sizofuran)；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素(尤其是T-2毒素、维拉库林A(verracurin A)、漆斑菌素A和蛇形菌素(anguidine))；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(″Ara-C″)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如TAXOL(紫杉醇；新泽西州普林斯顿的百时美施贵宝癌症专科(Bristol-Myers SquibbOncology，Princeton，N.J.)、
Figure BDA0003587796120001091
(不含氢化蓖麻油(Cremophor))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(伊利诺伊州邵伯克的美国制药伙伴公司(AmericanPharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.))和
Figure BDA0003587796120001092
(多西紫杉醇、多西他赛；赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis))；苯丁酸氮芥；
Figure BDA0003587796120001093
(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；
Figure BDA0003587796120001094
(长春瑞滨)；诺万隆(novantrone)；替尼泊苷；依达曲塞；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨
Figure BDA0003587796120001101
；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维甲酸类，诸如视黄酸；以及以上任一者的药用盐、酸和衍生物；以及上述两种或更多种的组合，诸如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙联合疗法的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写)。化疗剂的其他实例包括苯达莫司汀(或盐酸苯达莫司汀)
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依鲁替尼(ibrutinib)、来那度胺和/或艾代拉利司(idelalisib)(GS-1101)。
化疗剂的其他实例包括抗激素剂，其用来调节、减少、阻断或抑制可促进癌症的生长激素的作用，并且通常采用系统性或全身治疗的形式。它们可能是激素本身。示例包括：抗雌激素药和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
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他莫昔芬)、雷洛昔芬
Figure BDA0003587796120001104
屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬
Figure BDA0003587796120001105
抗孕酮药物；雌激素受体下调剂(ERD)；雌激素受体拮抗剂，诸如氟维司群
Figure BDA0003587796120001106
对于卵巢抑制或关闭有作用的药物，例如促黄体素释放激素(LHRH)拮抗剂，诸如醋酸亮丙瑞林(
Figure BDA0003587796120001107
和
Figure BDA0003587796120001108
)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸布舍瑞林(buserelinacetate)和曲普瑞林(tripterelin)；抗雄激素药，诸如氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺；以及可抑制芳香酶进而调节肾上腺中雌激素产生的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮
Figure BDA0003587796120001109
依西美坦
Figure BDA00035877961200011010
福美司坦(formestanie)、法曲唑(fadrozole)、伏氯唑
Figure BDA00035877961200011011
来曲唑
Figure BDA00035877961200011012
和阿那曲唑
Figure BDA00035877961200011013
此外，此类化疗剂的定义包括：双膦酸盐，诸如氯膦酸盐(例如
Figure BDA00035877961200011014
或
Figure BDA00035877961200011015
)、依替膦酸盐
Figure BDA00035877961200011016
NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐
Figure BDA00035877961200011017
阿仑膦酸盐
Figure BDA00035877961200011018
帕米膦酸盐
Figure BDA00035877961200011019
替洛膦酸盐
Figure BDA00035877961200011020
或利塞膦酸盐
Figure BDA00035877961200011021
以及曲沙他滨(1，3-二氧戊环胞嘧啶核苷类似物)；反义寡核苷酸，特别是那些在涉及异常细胞增殖的信号通路中抑制基因的表达的反义寡核苷酸，诸如PKC-α、Ralf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如
Figure BDA0003587796120001111
疫苗和基因治疗疫苗(例如
Figure BDA0003587796120001112
疫苗、
Figure BDA0003587796120001113
疫苗和
Figure BDA0003587796120001114
疫苗。
在一些实施例中，化疗剂包括拓扑异构酶1抑制剂(例如，
Figure BDA0003587796120001115
)；抗雌激素诸如氟维司群；试剂盒抑制剂，例如伊马替尼或EXEL-0862(一种酪氨酸激酶抑制剂)；EGFR抑制剂，诸如厄洛替尼或西妥昔单抗；抗VEGF抑制剂，诸如贝伐珠单抗；arinotecan；rmRH(例如，
Figure BDA0003587796120001116
)；拉帕替尼和拉帕替尼二甲苯磺酸盐(一种ErbB-2和EGFR双重酪氨酸激酶小分子抑制剂，也称为GW572016)；17AAG(作为热休克蛋白(Hsp)90毒物的格尔德霉素衍生物)，以及任何上述项的药用盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括抗体，诸如阿仑单抗(Campath)、贝伐珠单抗(
Figure BDA0003587796120001117
基因泰克(Genentech))；西妥昔单抗(
Figure BDA0003587796120001118
Imclone)；帕尼单抗(
Figure BDA0003587796120001119
安进(Amgen))、利妥昔单抗(
Figure BDA00035877961200011110
基因泰克/百健艾迪(Biogen Idec))、帕妥珠单抗(
Figure BDA00035877961200011111
2C4，基因泰克)、曲妥珠单抗(
Figure BDA00035877961200011112
基因泰克)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药缀合物吉妥珠单抗奥佐米星(
Figure BDA00035877961200011113
惠氏(Wyeth))。与化合物联合的具有治疗潜力的其他人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗、阿利珠单抗、巴比妥珠单抗、莫比伐珠单抗(bivatuzumabmertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、西孚昔珠单抗(cidfusituzumab)、西土珠单抗(cidtuzumab)、达利珠单抗、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、莫妥维珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗、尼妥珠单抗、诺罗维珠单抗(nolovizumab)、奴马维珠单抗(numavizumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥玛珠单抗、帕丽珠单抗、帕考珠单抗(pascolizumab)、培孚昔单抗(pecfusituzumab)、培土珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、拉利维珠单抗(ralivizumab)、兰尼单抗、瑞丽维珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、瑞希维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢丽珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗、西利珠单抗、松妥珠单抗(Sontuzumab)、替珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗、替非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)、土库昔珠单抗(tucusituzumab)、乌马维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗、尤特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗和抗白介素-12(ABT-874/J695，惠氏研究和雅培实验室)(抗白介素-12是一种重组的人特有序列全长IgG1λ抗体，经基因修饰以识别白介素-12p40蛋白)。
术语″包装插页″用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明书，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、联合疗法、禁忌症和/或警告的信息。
″烷基″为含有正、仲、叔或环状碳原子的C1-C18烃。实例为甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
如本文所用的术语″C1-C8烷基″是指具有1至8个碳原子的直链或支化、饱和或不饱和烃。代表性″C1-C8烷基″基团包括但不限于-甲基、-乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基；而支化C1-C8烷基包括但不限于-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基，不饱和C1-C8烷基包括但不限于-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己基、2-己基、3-己基、-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基。C1-C8烷基基团可未被取代或被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包括但不限于：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、-C(O)R′、-OC(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)NH2、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2-NHC(O)R′、-SO3R′、-S(O)2R′、-S(O)R′、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NH(R′)、-N(R′)2和-CN；其中每个R′独立地选自H、-C1-C8烷基和芳基。
如本文所用的术语″C1-C12烷基″是指具有1至12个碳原子的直链或支化、饱和或不饱和烃。C1-C12烷基基团可未被取代或被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包括但不限于：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、-C(O)R′、-OC(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)NH2、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2-NHC(O)R′、-SO3R′、-S(O)2R′、-S(O)R′、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NH(R′)、-N(R′)2和-CN；其中每个R′独立地选自H、-C1-C8烷基和芳基。
如本文所用的术语″C1-C6烷基″是指具有1至6个碳原子的直链或支化、饱和或不饱和烃。代表性″C1-C6烷基″基团包括但不限于-甲基、-乙基、正丙基、正丁基、正戊基和n-己基；而支化C1-C6烷基包括但不限于-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基和2-甲基丁基；不饱和C1-C6烷基包括但不限于-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己基、2-己基和3-己基。C1-C6烷基基团可未被取代或被一个或多个基团取代，如上文针对C1-C8烷基基团所述。
如本文所用的术语″C1-C4烷基″是指具有1至4个碳原子的直链或支化、饱和或不饱和烃。代表性″C1-C4烷基″基团包括但不限于-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基；而支化C1-C4烷基包括但不限于-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基；不饱和C1-C4烷基包括但不限于-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基和-异丁烯基。C1-C4烷基基团可未被取代或被一个或多个基团取代，如上文针对C1-C8烷基基团所述。
″烷氧基″是与氧单键键合的烷基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OCH2CH3)。″C1-C5烷氧基″为具有1至5个碳原子的烷氧基基团。烷氧基可未被取代或被一个或多个基团取代，如上文针对烷基基团所述。
″烯基″为含有正、仲、叔或环状碳原子并且具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的C2-C18烃。实例包括但不限于：乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。″C2-C8烯基″为含有2至8个正、仲、叔或环状碳原子并且具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的烃。
″炔基″为含有正、仲、叔或环状碳原子并且具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的C2-C18烃。实例包括但不限于：炔属(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。″C2-C8炔基″为含有2至8个正、仲、叔或环状碳原子并且具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的烃。
″亚烷基″是指具有1-18个碳原子的饱和、支化或直链或环状烃基团，其具有通过从母体烷烃的相同或两个不同碳原子上移去两个氢原子得到的两个单价自由基中心。典型的亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
″C1-C10亚烷基″为具有式-(CH2)1-10-的直链饱和烃基。C1-C10亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基和亚癸基。
″亚烯基″是指具有2-18个碳原子的不饱和、支化或直链或环状烃基团，其具有通过从母体烯烃的相同或两个不同碳原子上移去两个氢原子得到的两个单价自由基中心。典型的亚烯基包括但不限于：1，2-乙烯(-CH＝CH-)。
″亚炔基″是指具有2-18个碳原子的不饱和、支化或直链或环状烃基团，其具有通过从母体炔烃的相同或两个不同碳原子上移去两个氢原子得到的两个单价自由基中心。典型的亚炔基包括但不限于：乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
″芳基″是指碳环芳基。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。碳环芳基或杂环芳基可未被取代或被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包括但不限于：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、-C(O)R′、-OC(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)NH2、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2-NHC(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)R′、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NH(R′)、-N(R′)2和-CN；其中每个R′独立地选自H、-C1-C8烷基和芳基。
″C5-C20芳基″为碳环芳环中具有5至20个碳原子的芳基基团。C5-C20芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。C5-C20芳基基团可被取代或未被取代，如上文针对芳基基团所述。″C5-C14芳基″为碳环芳环中具有5至14个碳原子的芳基基团。C5-C14芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。C5-C14芳基基团可被取代或未被取代，如上文针对芳基基团所述。
″亚芳基″为具有两个共价键并且可处于邻位、间位或对位构型的芳基基团，如以下结构所示：
Figure BDA0003587796120001151
其中苯基基团可未被取代或被多达四个基团取代，这些基团包括但不限于：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、-C(O)R′、-OC(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)NH2、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2-NHC(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)R′、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NH(R′)、-N(R′)2和-CN；其中每个R′独立地选自H、-C1-C8烷基和芳基。
″芳基烷基″是指无环烷基，其中与碳原子键合的氢原子之一(通常是末端或sp3碳原子)被芳基取代。典型的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙烷-1-基等。芳基烷基基团包含6至20个碳原子，例如，芳基烷基基团的烷基部分(包括烷基、烯基或炔基)具有1至6个碳原子，并且芳基部分具有5至14个碳原子。
″杂芳基烷基″是指无环烷基，其中与碳原子键合的氢原子之一(通常是末端或sp3碳原子)被杂芳基取代。典型的杂芳基烷基基团包括但不限于2-苯并咪唑基甲基、2-呋喃基乙基等。杂芳基烷基基团包含6至20个碳原子，例如，杂芳基烷基基团的烷基部分(包括烷基、烯基或炔基基团)具有1至6个碳原子，并且杂芳基部分具有5至14个碳原子和1至3个选自N、O、P和S的杂原子。杂芳基烷基基团的杂芳基部分可为具有3至7个环成员(2至6个碳原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和1至3个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]体系。
″取代的烷基″、″取代的芳基″和″取代的芳基烷基″分别意指烷基、芳基和芳基烷基，其中一个或多个氢原子各自独立地被取代基取代。典型的取代基包括但不限于：-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NR2、-SO3 -、-SO3H、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-PO- 3、-PO3H2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(＝S)R、-CO2R、-CO2-、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NR2、-C(＝S)NR2、-C(＝NR)NR2，其中每个X独立地为卤素：F、Cl、Br或I；并且每个R独立地为-H、C2-C18烷基、C6-C20芳基、C3-C14杂环、保护基团或前药部分。如上所述的亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以被类似地取代。
″杂芳基″和″杂环″是指其中一个或多个环原子为杂原子(例如氮、氧和硫)的环体系。杂环基包含3至20个碳原子和1至3个选自N、O、P和S的杂原子。杂环可为具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至3个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和选自N、O、P和S的1至3个杂原子)，例如：双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]体系。
示例性杂环描述于例如以下文献中：Paquette，Leo A，″Principles of ModemHeterocyclic Chemistry″(W.A.Benjamin，New York，1968)，尤其是第1、3、4、6、7和9章；″The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series of Monographs″(John Wiley&Sons，New York，1950至今)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。
杂环的实例以举例的方式但非限制性地包括吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩噻嗪基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋喃基、吩噁嗪基、异色满基、色满烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹环烷基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并恶唑啉基和靛红酰基(isatinoyl)。
举例但非限制性地来说，碳键合的杂环键合在以下位置：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯环的2、3、4或5位，
Figure BDA0003587796120001172
唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异
Figure BDA0003587796120001171
唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
举例但非限制性地来说，氮键合的杂环键合在以下位置：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位；异吲哚或异吲哚啉酮的2位；吗啉的4位；和咔唑的9位或β-咔啉。更典型地，氮键合的杂环包括1-氮杂环丙烷基(1-aziridyl)、1-氮杂环丁二烯基(1-azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
″C3-C8杂环″是指芳族或非芳族C3-C8碳环，其中环碳原子中的1至4个独立地被选自O、S和N的杂原子取代。C3-C8杂环的代表性实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、苯并吡唑基、香豆素基、异喹啉基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、喹啉基、嘧啶基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基和四唑基。C3-C8杂环可未被取代或被多达七个基团取代，这些基团包括但不限于：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、-C(O)R′、-OC(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)NH2、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2-NHC(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)R′、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NH(R′)、-N(R′)2和-CN；其中每个R′独立地选自H、-C1-C8烷基和芳基。
″C3-C8杂环″是指如上文所定义的C3-C8杂环基团，其中杂环基团的氢原子中的一个被键取代。C3-C8杂环可未被取代或被多达六个基团取代，这些基团包括但不限于：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、-C(O)R′、-OC(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)NH2、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2-NHC(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)R′、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NH(R′)、-N(R′)2和-CN；其中每个R′独立地选自H、-C1-C8烷基和芳基。
″C3-C20杂环″是指芳族或非芳族C3-C8碳环，其中环碳原子中的1至4个独立地被选自O、S和N的杂原子取代。C3-C20杂环可未被取代或被多达七个基团取代，这些基团包括但不限于：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、-C(O)R′、-OC(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)NH2、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2-NHC(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)R′、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NH(R′)、-N(R′)2和-CN；其中每个R′独立地选自H、-C1-C8烷基和芳基。
″C3-C20杂环″是指如上文所定义的C3-C20杂环基团，其中杂环基团的氢原子中的一个被键取代。
″碳环″意指饱和或不饱和环，其为具有3至7个碳原子的单环或具有7至12个碳原子的双环。单环碳环具有3至6个环原子，更典型地具有5或6个环原子。双环碳环具有7至12个环原子，例如，排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]体系，或排列为双环[5，6]或[6，6]体系的9或10个环原子。单环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环庚基和环辛基。
″C3-C8碳环″为3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和或不饱和非芳族碳环。代表性C3-C8碳环包括但不限于-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环戊二烯基、-环己基、-环己烯基、-1，3-环己二烯基、-1，4-环己二烯基、-环庚基、-1，3-环庚二烯基、-1，3，5-环庚三烯基、-环辛基和-环辛二烯基。C3-C8碳环基团可未被取代或被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包括但不限于：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-芳基、-C(O)R′、-OC(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)NH2、-C(O)NHR′、-C(O)N(R′)2-NHC(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)R′、-OH、-卤素、-N3、-NH2、-NH(R′)、-N(R′)2和-CN；其中每个R′独立地选自H、-C1-C8烷基和芳基。
″C3-C8碳环″是指如上文所定义的C3-C8碳环基团，其中碳环基团的氢原子之一被键取代。
″连接基″是指包含共价键或原子链的化学部分，其将抗体共价连接至药物部分。在各种实施例中，连接基包括二价基团，诸如烷基二基、芳基二基、杂芳基二基，诸如：-(CR2)nO(CR2)n-，烷氧基(例如，聚亚乙基氧基、PEG、聚亚甲氧基)和烷基氨基(例如，聚亚乙基氨基、JeffamineTM)的重复单元；以及二酸酯和酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二乙醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺。在各种实施例中，连接基可包含一个或多个氨基酸残基，诸如缬氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸和高赖氨酸。
术语″手性″是指具有与镜像配偶体不重叠性的特性，而术语″非手性″是指与其镜像配偶体可重叠的分子。
术语″立体异构体″是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间的排列不同的化合物。
″非对映异构体″表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序(诸如电泳和色谱法)下分离。
″对映异构体″是指化合物的两种立体异构体，所述两种立体异构体是彼此不可重叠的镜像。
本文中所用的立体化学定义和约定大致遵循：S.P.Parker编辑，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons，Inc.，New York。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于既定化学结构，这些立体异构体除了互为镜像外，是完全相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可能在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。术语″外消旋混合物″和″外消旋物″是指两种无旋光活性的对映体种类的等摩尔混合物。
″离去基团″是指可被另一个官能团取代的官能团。某些离去基团是本领域中众所周知的，并且实例包括但不限于卤化物(例如，氯化物、溴化物或碘化物)、甲磺酰基(甲磺酰)、对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)、三氟甲基磺酰基(三氟甲磺酸盐)和三氟甲基磺酸盐。
术语″保护基团″是指通常用于在与化合物上的其他官能团反应的同时阻断或保护特定的官能团的取代基。例如，″氨基保护基团″是连接至氨基的取代基，其阻断或保护化合物中的氨基官能团。合适的氨基保护基团包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴基亚甲基氧羰基(Fmoc)。有关保护基团及其用途的常规说明，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，NewYork，1991或更新版本。
III.方法
本文提供治疗有此需要的个体(例如，人类个体)的B细胞增殖性病症(诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的(a)免疫缀合物，该免疫缀合物包含结合连接至细胞毒性剂的CD79b的抗体、(b)抗CD20抗体和(c)一种或多种化疗剂。
在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。在一些实施例中，抗CD20抗体为利妥昔单抗。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括吉西他滨。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括奥沙利铂。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂为吉西他滨和奥沙利铂。
术语″共同施用(co-administration或co-administering)″是指抗CD79b免疫缀合物、抗CD20抗体和所述一种或多种化疗剂作为两种(或更多种)单独制剂(或作为一种包含抗CD79b免疫缀合物、抗CD20抗体和所述一种或多种化疗剂的单一制剂)施用。在使用单独制剂的情况下，共同施用可同时或以任何顺序依次进行，其中优选地存在所有活性剂同时发挥其生物学活性的时间段。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物、抗CD20抗体和所述一种或多种化学治疗剂同时或依次联合施用。在一些实施例中，当所有治疗剂依次共同施用时，剂量在同一天以两次或更多次分开施用，或者药剂中的一种或多种在第1天施用(例如，在21天周期的第1天)，其他药剂在约第2天(例如，在21天周期的第2天)共同施用。在一些实施例中，术语″依次″意指在第一组分给药后7天内，例如在第一组分给药后4天、3天、2天或1天；并且术语″同时″意指同时。在一些实施例中，术语″依次″意指在第一组分给药后少于1天内，例如在第一组分给药后少于24小时、少于20小时、少于15小时、少于10小时、少于12小时、少于8小时、少于6小时、少于3小时、少于2小时或少于1小时内。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物和抗CD20抗体在每个21天周期的约第1天依次共同施用，并且所述一种或多种化疗剂在每个21天周期的约第2天依次共同施用。
本文所提供的用于本文所述的治疗方法中的任一者的抗CD79b免疫缀合物、抗CD20抗体和所述一种或多种化学治疗剂将以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。免疫缀合物不是必须的，而是任选地与一种或多种目前用于预防或治疗所讨论的疾患的制剂共同配制。
共同施用的抗CD79b免疫缀合物、抗CD20抗体和所述一种或多种化疗剂的量和共同施用的时间将取决于所治疗第患者的类型(物种、性别、年龄、体重等)和状况以及所治疗疾病或病症的严重程度。抗CD79b免疫缀合物、抗CD20抗体和所述一种或多种化疗剂适合在一次或一系列治疗中，例如在同一天或之后的第二天共同施用。
在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物(诸如泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)的剂量在1.4-5mg/kg、1.4-4mg/kg、1.4-3.2mg/kg、1.4-2.4mg/kg或1.4-1.8mg/kg中的任一者之间。在方法中的任一者的一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物为约1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg和/或4.8mg/kg中的任一者。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物的剂量为约1.4mg/kg。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物的剂量为约1.8mg/kg。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物的剂量为约2.4mg/kg。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物的剂量为约3.2mg/kg。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物的剂量为约3.6mg/kg。在方法中的任一者的一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物以q3wk的方式施用。在方法中的任一者的一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物在每个21天周期中施用一次。在这些方法中的任一者的一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物在每个21天周期的约第1天施用。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物通过静脉输注施用。在一些实施例中，通过输注施用的剂量在每剂约1mg至约2,000mg的范围内，通常每三周(例如，在每个21天周期的第1天)总共施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或更多剂。在一些实施例中，通过输注施用的剂量在每剂约1mg至约2,000mg的范围内，通常在每个21天周期的约第1天，持续多达八个21天周期。替代性地，剂量范围为约1mg至约2,000mg、约1mg至约1,800mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1000mg、约10mg至约500mg、约10mg至约300mg、约10mg至约200mg以及约1mg至约200mg。在一些实施例中，通过输注施用的剂量在每剂约1μg/m2至约10,000μg/m2的范围内，通常在每个21天周期的约第1天，总共施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或更多剂。在一些实施例中，通过输注施用的剂量在每剂约1μg/m2至约10,000μg/m2的范围内，通常每三周一剂(例如，在每个21天周期的第1天)，持续多达八个21天周期。替代性地，剂量范围为约1μg/m2至约1000μg/m2、约1μg/m2至约800μg/m2、约1μg/m2至约600μg/m2、约1μg/m2至约400μg/m2、约10μg/m2至约500μg/m2、约10μg/m2至约300μg/m2、约10μg/m2至约200μg/m2和约1μg/m2至约200μg/m2。施用频率可为每周一次、每周多次但少于每天一次、每月多次但少于每天一次、每月多次但少于每周一次、每月一次、每三周一次、每21天一次、每个21天周期一次、在每个21天周期的第1天或间歇性地施用，以缓解或减轻疾病的症状。可采用本文所公开的任何间隔继续施用，持续多达八个21天周期，或直至肿瘤或所治疗的B细胞增殖性病症(例如，DLBCL)的症状得到缓解。在实现症状缓解或减轻后，在通过继续施用可延长此类缓解或减轻的情况下，可继续施用。
在一些实施例中，抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)的剂量在约300-1600mg/m2和/或300-2000mg之间。在一些实施例中，抗CD20抗体的剂量为约300mg/m2、375mg/m2、600mg/m2、1000mg/m2或1250mg/m2和/或300mg、1000mg或2000mg中的任一者。在一些实施例中，抗CD20抗体为利妥昔单抗，并且施用的剂量为375mg/m2。在一些实施例中，抗CD20抗体以q3w(即，每3周)的方式施用。在一些实施例中，抗CD20抗体在每个21天周期(例如，在每个21天周期的第1天)施用一次。在一些实施例中，抗CD20抗体为利妥昔单抗。在一些实施例中，在每个21天周期的第1天，利妥昔单抗的剂量可为375mg/m2。在一些实施例中，在多达八个21天周期的每个21天周期的第1天，利妥昔单抗的剂量可为375mg/m2。在一些实施例中，在八个21天周期的每个21天周期的第1天，利妥昔单抗的剂量可为375mg/m2。
在一些实施例中，抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)的施用频率可为每周一次、每月多次但少于每周一次、每月一次、每三周一次、每21天一次、每个21天周期一次、在每个21天周期的第1天或间歇性地施用，以缓解或减轻疾病的症状。可采用本文所公开的任何间隔继续施用，持续多达八个21天周期，或直至肿瘤或所治疗的B细胞增殖性病症(例如，DLBCL)的症状得到缓解。在实现症状缓解或减轻后，在通过继续施用可延长此类缓解或减轻的情况下，可继续施用。
在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂的剂量在约50mg/m2至约2000mg/m2之间。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂的剂量在约50mg/m2至约100mg/m2、约100mg/m2至约200mg/m2、约200mg/m2至约300mg/m2、约300mg/m2至约400mg/m2、约400mg/m2至约500mg/m2、约500mg/m2至约600mg/m2、约600mg/m2至约700mg/m2、约700mg/m2至约800mg/m2、约800mg/m2至约900mg/m2、约900mg/m2至约1000mg/m2、约1000mg/m2至约1100mg/m2、约1100mg/m2至约1200mg/m2、约1200mg/m2至约1300mg/m2、约1300mg/m2至约1400mg/m2、约1400mg/m2至约1500mg/m2或约1500mg/m2至约2000mg/m2之间。
在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂的剂量包括剂量约500mg/m2至约1500mg/m2(例如，约500mg/m2至约600mg/m2、约600mg/m2至约700mg/m2、约700mg/m2至约800mg/m2、约800mg/m2至约900mg/m2、约900mg/m2至约1000mg/m2、约1000mg/m2至约1100mg/m2、约1100mg/m2至约1200mg/m2、约1200mg/m2至约1300mg/m2、约1300mg/m2至约1400mg/m2、约1400mg/m2至约1500mg/m2)的吉西他滨。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂的剂量包括剂量约1000mg/m2的吉西他滨。在一些实施例中，吉西他滨的剂量以q3w的方式施用或在每个21天周期(例如，在每个21天周期的第2天)施用约一次。在一些实施例中，吉西他滨的剂量在每个21天周期(例如，在每个21天周期的第2天)施用一次，持续多达八个21天周期。在一些实施例中，吉西他滨的剂量在每个21天周期(例如，在每个21天周期的第2天)施用一次，持续八个21天周期。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂的剂量包括剂量在约50mg/m2至约200mg/m2(例如，50mg/m2至约100mg/m2或约100mg/m2至约200mg/m2)之间的奥沙利铂。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂的剂量包括剂量约100mg/m2的奥沙利铂。在一些实施例中，奥沙利铂的剂量以q3w的方式施用或在每个21天周期(例如，在每个21天周期的第2天)施用约一次。在一些实施例中，奥沙利铂的剂量在每个21天周期(例如，在每个21天周期的第2天)施用一次，持续多达八个21天周期。在一些实施例中，吉西他滨的剂量在每个21天周期(例如，在每个21天周期的第2天)施用一次，持续八个21天周期。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括吉西他滨和奥沙利铂，并且吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的约第2天静脉内施用一次。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括吉西他滨和奥沙利铂，并且吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用一次，持续多达约八个周期。
在一些实施例中，所述化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)的施用频率为每周一次、每周多次但少于每天一次、每月多次但少于每天一次、每月多次但少于每周一次、每月一次、每三周一次、每个21天周期一次、在每个21天周期的约第2天或间歇性地施用，以缓解或减轻疾病的症状。可采用本文所公开的任何间隔继续施用，持续多达约八个21天周期，或直至肿瘤或所治疗的B细胞增殖性病症的症状得到缓解。在实现症状缓解或减轻后，在通过继续施用可延长此类缓解或减轻的情况下，可继续施用。
抗CD79b免疫缀合物(诸如泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)与其他药剂的联合疗法的示例性给药方案包括但不限于：抗CD79b免疫缀合物(诸如huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE)在每个21天周期的约第1天以约1.4-5mg/kg的剂量施用，并且抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)在每个21天周期的约第1天以约300-1600mg/m2的剂量施用，并且一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)在每个21天周期的约第2天以约50mg/m2至约2000mg/m2的剂量施用(例如，吉西他滨以约500mg/m2至约2000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约50mg/m2至约200mg/m2的剂量施用)。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物(诸如泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)在每个21天周期的约第1天以约1.8mg/kg的剂量施用，抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)在每个21天周期的约第1天以约375mg/m2的剂量施用，并且所述一种或多种化疗剂在每个21天周期的约第2天施用(例如，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用)。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq并且以约1.8mg/kg的剂量施用。在一些实施例中，抗CD20抗体以约375mg/m2的剂量施用。在一些实施例中，抗CD20抗体为利妥昔单抗并且以约375mg/m2的剂量施用。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括以约1000mg/m2的剂量施用的吉西他滨和以约100mg/m2的剂量施用的奥沙利铂。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq并且以约1.8mg/kg的剂量施用，抗CD20抗体为利妥昔单抗并且以约375mg/m2的剂量施用，并且所述一种或多种化疗剂为以约1000mg/m2的剂量施用的吉西他滨和以约100mg/m2的剂量施用的奥沙利铂。
用于本文所述的治疗方法中的任一者中的本文提供的免疫缀合物、本文提供的抗CD20抗体和本文提供的一种或多种化疗剂可通过任何合适的方式施用，这些方式包括肠胃外、肺内和鼻内，并且如果需要的话用于局部治疗、病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内(例如，静脉输注)、动脉内、腹膜内或皮下施用。给药可以通过任何合适的途径进行，例如通过注射，诸如静脉内或皮下注射，部分取决于施用是短暂的还是长期的。本文考虑了各种给药计划，包括但不限于在各个时间点处的单次或多次施用、推注施用以及脉冲输注。
本文提供治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001271
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间；(b)抗CD20抗体；和(c)一种或多种化疗剂。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链可变结构域(VH)，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列；和轻链可变结构域(VL)，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列。
本文还提供了用于治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001272
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间；(b)利妥昔单抗；(c)吉西他滨；和(d)奥沙利铂；其中在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，人未发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
本文还提供了用于治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001281
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间；(b)利妥昔单抗；(c)吉西他滨；和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用不导致人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
本文还提供了用于治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001282
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间；(b)利妥昔单抗；(c)吉西他滨；和(d)奥沙利铂；其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少(例如，约33％或更少、约32％或更少、约31％或更少、约30％或更少、约29％或更少、约28％或更少、约27％或更少、约26％或更少、约25％或更少、约24％或更少、约23％或更少、约22％或更少、约21％或更少、约20％或更少、约19％或更少、约18％或更少、约17％或更少、约16％或更少、约15％或更少、约14％或更少、约13％或更少、约12％或更少、约11％或更少、约10％或更少、约9％或更少、约8％或更少、约7％或更少、约6％或更少、约5％或更少、约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少或者约0.5％或更少中的任一者)的人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中少于约40％(例如，少于约40％、约39％或更少、约38％或更少、约37％或更少、约36％或更少、约35％或更少、约34％或更少、约33％或更少、约32％或更少、约31％或更少、约30％或更少、约29％或更少、约28％或更少、约27％或更少、约26％或更少、约25％或更少、约24％或更少、约23％或更少、约22％或更少、约21％或更少、约20％或更少、约19％或更少、约18％或更少、约17％或更少、约16％或更少、约15％或更少、约14％或更少、约13％或更少、约12％或更少、约11％或更少、约10％或更少、约9％或更少、约8％或更少、约7％或更少、约6％或更少、约5％或更少、约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少或者约0.5％或更少中的任一者)的人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
本文还提供了用于治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001301
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间；(b)利妥昔单抗；(c)吉西他滨；和(d)奥沙利铂；其中向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中的33％或更少(例如，约33％或更少、约32％或更少、约31％或更少、约30％或更少、约29％或更少、约28％或更少、约27％或更少、约26％或更少、约25％或更少、约24％或更少、约23％或更少、约22％或更少、约21％或更少、约20％或更少、约19％或更少、约18％或更少、约17％或更少、约16％或更少、约15％或更少、约14％或更少、约13％或更少、约12％或更少、约11％或更少、约10％或更少、约9％或更少、约8％或更少、约7％或更少、约6％或更少、约5％或更少、约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少或约0.5％或更少中的任一者)的人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约40％(例如，少于约40％、约39％或更少、约38％或更少、约37％或更少、约36％或更少、约35％或更少、约34％或更少、约33％或更少、约32％或更少、约31％或更少、约30％或更少、约29％或更少、约28％或更少、约27％或更少、约26％或更少、约25％或更少、约24％或更少、约23％或更少、约22％或更少、约21％或更少、约20％或更少、约19％或更少、约18％或更少、约17％或更少、约16％或更少、约15％或更少、约14％或更少、约13％或更少、约12％或更少、约11％或更少、约10％或更少、约9％或更少、约8％或更少、约7％或更少、约6％或更少、约5％或更少、约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少或约0.5％或更少中的任一者)的人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：38的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，p在2与7之间，在2与6之间，在2与5之间，在3与5之间，或在3与4之间。在一些实施例中，p在2与5之间。在一些实施例中，p在3与4之间。在一些实施例中，p为3.5。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。在一些实施例中，抗CD20抗体为利妥昔单抗。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括本文所提供的化疗剂中的任一者。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括吉西他滨。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括奥沙利铂。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂为吉西他滨和奥沙利铂。
在一些实施例中，抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：38的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物为Iladatuzumab vedotin。在某些实施例中，p在2与5之间。在某些实施例中，p为2。在一些实施例中，免疫缀合物以约1mg/kg至约5mg/kg的剂量施用。在一些实施例中，免疫缀合物以约1.2mg/kg、约1.8mg/kg、约2.4mg/kg、约3.6mg/kg或约4.8mg/kg的剂量施用。在一些实施例中，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用。
如本文所用，术语″Iladatuzumab vedotin″是指具有国际非专利药名(INN)编号10647或CAS登记号1906205-77-3的抗CD79b免疫缀合物。Iladatuzumab vedotin也可互换地称为″DCDS0780A″或″RO7032005″。
抗CD79b免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(诸如利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)可通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物通过静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些实施例中，抗CD20抗体(诸如利妥昔单抗)通过静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)通过静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眶内、植入、吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物、抗CD20抗体(诸如利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)各自通过静脉输注施用。可施用有效量的抗CD79b免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(诸如利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)以预防或治疗疾病。
在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)以在约1.4mg/kg至约2mg/kg(例如，约1.4mg/kg至约1.6mg/kg、约1.6mg/kg至约1.8mg/kg或约1.8mg/kg至约2mg/kg)之间的剂量施用。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物以1.8mg/kg的剂量施用。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。在一些实施例中，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq以1.8mg/kg的剂量施用。替代性地或另外地，在一些实施例中，抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)以在约300-1800mg/m2(例如，约300mg/m2至约600mg/m2、约600mg/m2至约900mg/m2、约900mg/m2至约1200mg/m2、约1200mg/m2至约1500mg/m2或约1500mg/m2至约1800mg/m2)和/或约300-2000mg(例如，约300mg至约600mg、约600mg至约900mg、约900mg至约1200mg、约1200mg至约1500mg、约1500mg至约1750mg或约1750mg至约2000mg)之间的剂量施用。在一些实施例中，抗CD20抗体为利妥昔单抗。在一些实施例中，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用。替代性地或另外地，在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)以在约50mg/m2至约2000mg/m2(例如，约50mg/m2至约100mg/m2、约100mg/m2至约200mg/m2、约200mg/m2至约400mg/m2、约400mg/m2至约600mg/m2、约600mg/m2至约800mg/m2、约800mg/m2至约1000mg/m2、约1000mg/m2至约1200mg/m2、约1200mg/m2至约1400mg/m2、约1400mg/m2至约1600mg/m2、约1600mg/m2至约1800mg/m2或约1800mg/m2至约2000mg/m2)之间的剂量施用。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括吉西他滨。在一些实施例中，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括奥沙利铂。在一些实施例中，奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂为吉西他滨和奥沙利铂，并且吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在一些实施例中，抗CD20抗体为利妥昔单抗。在一些实施例中，免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。在一些实施例中，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)施用至少一个21天周期(例如，约一个、约两个、约三个、约四个、约五个、约六个、约七个或约八个或更多21天周期中的任一者)。
在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)施用多达八个21天周期(例如，约一个、约两个、约三个、约四个、约五个、约六个、约七个或约八个或更多21天周期中的任一者)。在一些实施例中，免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)在每个21天周期的约第1天静脉内施用。在一些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq，并且泊洛妥珠单抗vedotin-piiq在每个21天周期的约第1天静脉内施用。替代性地或另外地，在一些实施例中，抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)在每个21天周期的约第1天静脉内施用。在一些实施例中，抗CD20抗体为利妥昔单抗，并且利妥昔单抗在每个21天周期的约第1天施用。替代性地或另外地，在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)在每个21天周期的约第2天静脉内施用。在一些实施例中，化疗剂为吉西他滨和奥沙利铂，并且吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的约第2天静脉内施用。
在一些实施例中，免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)施用至少一个21天周期，其中免疫缀合物和抗CD20抗体在每个21天周期的约第1天静脉内施用，并且其中所述一种或多种化疗剂在每个21天周期的约第2天静脉内施用。在一些实施例中，免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)施用多达八个21天周期，其中免疫缀合物和抗CD20抗体在每个21天周期的约第1天静脉内施用，并且其中所述一种或多种化疗剂在每个21天周期的约第2天静脉内施用。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂为吉西他滨和奥沙利铂。在一些实施例中，抗CD20抗体为利妥昔单抗。在一些实施例中，免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用多达八个21天周期，其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的约第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的约第2天静脉内施用。在一些实施例中，免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用，其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用多达八个21天周期，并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天施用，并且吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天施用。在一些实施例中，免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的约第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的约第2天静脉内施用。在一些实施例中，免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用，其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，并且其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天施用，并且吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天施用。
本文提供治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001351
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间；(b)利妥昔单抗；(c)吉西他滨；和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用多达八个21天周期，其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。在一些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
本文提供治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001361
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间；(b)利妥昔单抗；(c)吉西他滨；和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。在一些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
本文还提供了治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001362
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间；(b)利妥昔单抗；(c)吉西他滨；和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用多达八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，人未发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
本文还提供了治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001371
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间；(b)利妥昔单抗；(c)吉西他滨；和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，人未发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
本文还提供了治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001381
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间；(b)利妥昔单抗；(c)吉西他滨；和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用多达八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂不导致人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
本文还提供了治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001382
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间；(b)利妥昔单抗；(c)吉西他滨；和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂不导致人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
本文还提供了治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001391
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间；(b)利妥昔单抗；(c)吉西他滨；和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用多达八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中33％或更少(例如，约33％或更少、约32％或更少、约31％或更少、约30％或更少、约29％或更少、约28％或更少、约27％或更少、约26％或更少、约25％或更少、约24％或更少、约23％或更少、约22％或更少、约21％或更少、约20％或更少、约19％或更少、约18％或更少、约17％或更少、约16％或更少、约15％或更少、约14％或更少、约13％或更少、约12％或更少、约11％或更少、约10％或更少、约9％或更少、约8％或更少、约7％或更少、约6％或更少、约5％或更少、约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少或约0.5％或更少中的任一者)的人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。在一些实施例中，在接受治疗的多个人中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，所述多个人中少于约40％(例如，少于约40％、约39％或更少、约38％或更少、约37％或更少、约36％或更少、约35％或更少、约34％或更少、约33％或更少、约32％或更少、约31％或更少、约30％或更少、约29％或更少、约28％或更少、约27％或更少、约26％或更少、约25％或更少、约24％或更少、约23％或更少、约22％或更少、约21％或更少、约20％或更少、约19％或更少、约18％或更少、约17％或更少、约16％或更少、约15％或更少、约14％或更少、约13％或更少、约12％或更少、约11％或更少、约10％或更少、约9％或更少、约8％或更少、约7％或更少、约6％或更少、约5％或更少、约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少或约0.5％或更少中的任一者)的人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
本文还提供了治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001411
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间；(b)利妥昔单抗；(c)吉西他滨；和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用多达八个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少(例如，约33％或更少、约32％或更少、约31％或更少、约30％或更少、约29％或更少、约28％或更少、约27％或更少、约26％或更少、约25％或更少、约24％或更少、约23％或更少、约22％或更少、约21％或更少、约20％或更少、约19％或更少、约18％或更少、约17％或更少、约16％或更少、约15％或更少、约14％或更少、约13％或更少、约12％或更少、约11％或更少、约10％或更少、约9％或更少、约8％或更少、约7％或更少、约6％或更少、约5％或更少、约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少或约0.5％或更少的任一者)的人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约40％(例如，少于约40％、约39％或更少、约38％或更少、约37％或更少、约36％或更少、约35％或更少、约34％或更少、约33％或更少、约32％或更少、约31％或更少、约30％或更少、约29％或更少、约28％或更少、约27％或更少、约26％或更少、约25％或更少、约24％或更少、约23％或更少、约22％或更少、约21％或更少、约20％或更少、约19％或更少、约18％或更少、约17％或更少、约16％或更少、约15％或更少、约14％或更少、约13％或更少、约12％或更少、约11％或更少、约10％或更少、约9％或更少、约8％或更少、约7％或更少、约6％或更少、约5％或更少、约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少或约0.5％或更少中的任一者)的人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
本文还提供了治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法，这些方法包括向该个体施用有效量的：(a)免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001421
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间；(b)利妥昔单抗；(c)吉西他滨；和(d)奥沙利铂；其中免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；其中免疫缀合物和利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中吉西他滨和奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且其中向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少(例如，约33％或更少、约32％或更少、约31％或更少、约30％或更少、约29％或更少、约28％或更少、约27％或更少、约26％或更少、约25％或更少、约24％或更少、约23％或更少、约22％或更少、约21％或更少、约20％或更少、约19％或更少、约18％或更少、约17％或更少、约16％或更少、约15％或更少、约14％或更少、约13％或更少、约12％或更少、约11％或更少、约10％或更少、约9％或更少、约8％或更少、约7％或更少、约6％或更少、约5％或更少、约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少或约0.5％或更少中的任一者)的人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约40％(例如，少于约40％、约39％或更少、约38％或更少、约37％或更少、约36％或更少、约35％或更少、约34％或更少、约33％或更少、约32％或更少、约31％或更少、约30％或更少、约29％或更少、约28％或更少、约27％或更少、约26％或更少、约25％或更少、约24％或更少、约23％或更少、约22％或更少、约21％或更少、约20％或更少、约19％或更少、约18％或更少、约17％或更少、约16％或更少、约15％或更少、约14％或更少、约13％或更少、约12％或更少、约11％或更少、约10％或更少、约9％或更少、约8％或更少、约7％或更少、约6％或更少、约5％或更少、约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少或约0.5％或更少中的任一者)的人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
在一些实施例中，抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)在免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)之前(例如，最长约1小时、最长约2小时、最长约4小时、最长约6小时、最长约12小时、最长约16小时、最长约18小时、最长约22小时、最长约24小时、最长约1天、最长约2天、最长约3天或更长时间中的一者之前)施用。在一些实施例中，抗CD20抗体为利妥昔单抗，并且利妥昔单抗在免疫缀合物之前施用。在一些实施例中，免疫缀合物在抗CD20抗体之前(例如，最长约1小时、最长约2小时、最长约4小时、最长约6小时、最长约12小时、最长约16小时、最长约18小时、最长约22小时、最长约24小时或最长约1天、最长约2天、最长约3天或更长时间中的一者之前)施用。在一些实施例中，抗CD20抗体为利妥昔单抗，并且免疫缀合物在利妥昔单抗之前施用。
在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂依次施用。在一些实施例中，化疗剂为吉西他滨和奥沙利铂。在一些实施例中，吉西他滨在奥沙利铂之前(例如，最长约1小时、最长约2小时、最长约4小时、最长约6小时、最长约12小时、最长约16小时、最长约18小时、最长约22小时、最长约24小时或最长约1天、最长约2天、最长约3天或更长时间中的一者之前)施用。在一些实施例中，奥沙利铂在吉西他滨之前(例如，最长约1小时、最长约2小时、最长约4小时、最长约6小时、最长约12小时、最长约16小时、最长约18小时、最长约22小时、最长约24小时或最长约1天、最长约2天、最长约3天或更长时间中的一者之前)施用。
在一些实施例中，免疫缀合物、抗CD20抗体和所述一种或多种化疗剂施用一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个21天周期中的任一者。在一些实施例中，化疗剂为吉西他滨和奥沙利铂。在一些实施例中，抗CD20抗体为利妥昔单抗。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个21天周期中的任一者。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用八个21天周期。
在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个21天周期。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用八个21天周期。在一些实施例中，利妥昔单抗在免疫缀合物之前施用。在一些实施例中，吉西他滨在奥沙利铂之前施用。在一些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少一种在先疗法。在一些实施例中，人为成人。在一些实施例中，人经组织学确诊患有非特指型(NOS)弥漫性大B细胞淋巴瘤，或者人有惰性疾病转化为DLBCL的病史。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少一种在先全身疗法。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少两种在先疗法。例如，在一些情况下，人接受过在先自体造血干细胞移植(HSCT)(化疗之后的巩固性自体HSCT被视为一个在先疗法线)。在另一个实例中，人接受过在先同种异体HSCT，并且人不再接受免疫抑制治疗并且无活动性移植物抗宿主病(GVHD)(化疗之后的同种异体HSCT被视为一个在先疗法线)。在一些实施例中，人接受过在先局部疗法，例如放疗。在一些实施例中，DLBCL为复发性或难治性的。在一些实施例中，如果DLBCL在上一个治疗线完成后缓解持续时间≥6个月后复发，则该DLBCL为复发性的。在一些实施例中，如果DLBCL在在先疗法期间发生进展或在在先疗法后6个月内(＜6个月)内发生进展，则该DLBCL为难治性的。在一些实施例中，人具有至少一个可二维测量的病灶，例如，通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)测得的最长尺寸大于1.5cm的病灶。在一些实施例中，人的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0、1或2。在一些实施例中，人无计划的自体或同种异体干细胞移植(SCT)。在一些实施例中，人未接受过使用吉西他滨与基于铂的药剂的组合的在先疗法。在一些实施例中，人未患有根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版的高于1级的周围神经病。在一些实施例中，人未患有原发性或继发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。在一些实施例中，人未发生Richter转化或在先毛细血管渗漏综合征(CLL)。在一些实施例中，人在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前并非造血干细胞移植(HSCT)的候选人。在一些实施例中，人在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前并非自体造血干细胞移植(HSCT)的候选人。在一些实施例中，人接受过用于DLBCL的至少两种在先疗法。在一些实施例中，人未接受过用于DLBCL的使用泊洛妥珠单抗vedotin-piiq的在先疗法。在一些实施例中，人为成人。在一些实施例中，否则该成人患有复发性或难治性非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，非特指型(NOS)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，复发性或难治性弥漫性非特指型大B细胞淋巴瘤)是指不符合其他DLBCL亚型的独特临床表现、组织形态、肿瘤细胞表型和/或病原体相关标准的DLBCL。DLBC NOS通常是一种侵袭性疾病，占所有DLBCL病例的约80-85％。接受标准化疗方案治疗的DLBCL NOS患者的总体长期生存率为约65％。参见例如：Grimm等人(2019)Annals of Diagnostic Pathology，38：6-10。
在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用不导致人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内不消退至1级或更低。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用不导致人发生4级或更高(例如，4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少(例如，约33％或更少、约32％或更少、约31％或更少、约30％或更少、约29％或更少、约28％或更少、约27％或更少、约26％或更少、约25％或更少、约24％或更少、约23％或更少、约22％或更少、约21％或更少、约20％或更少、约19％或更少、约18％或更少、约17％或更少、约16％或更少、约15％或更少、约14％或更少、约13％或更少、约12％或更少、约11％或更少、约10％或更少、约9％或更少、约8％或更少、约7％或更少、约6％或更少、约5％或更少、约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少或约0.5％或更少中的任一者)的人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约40％(例如，少于约40％、约39％或更少、约38％或更少、约37％或更少、约36％或更少、约35％或更少、约34％或更少、约33％或更少、约32％或更少、约31％或更少、约30％或更少、约29％或更少、约28％或更少、约27％或更少、约26％或更少、约25％或更少、约24％或更少、约23％或更少、约22％或更少、约21％或更少、约20％或更少、约19％或更少、约18％或更少、约17％或更少、约16％或更少、约15％或更少、约14％或更少、约13％或更少、约12％或更少、约11％或更少、约10％或更少、约9％或更少、约8％或更少、约7％或更少、约6％或更少、约5％或更少、约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少或约0.5％或更少中的任一者)的人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在某些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约8％(例如，少于约8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％中的任一者)的人发生3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约6％(例如，少于约6％、5％、4％、3％、2％或1％中的任一者)的人发生导致中止免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗的周围神经病。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
在一些实施例中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，人未发生4级或更高(例如，4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致人发生4级或更高(例如，4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病。在一些实施例中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，人未发生4级或更高(例如，4级或更高或者5级或更高中的任一者)的神经毒性。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用未导致人发生4级或更高(例如，4级或更高或者5级或更高中的任一者)的神经毒性。在一些实施例中，神经毒性是指感觉和/或运动周围神经病。在某些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后的生存期为至少约10个月或更长、至少约11个月或更长、至少约12个月或更长、至少约13个月或更长、至少约14个月或更长或者至少约15个月或更长。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后的中位总生存期为至少约10个月或更长、至少约11个月或更长、至少约12个月或更长、至少约13个月或更长、至少约14个月或更长或者至少约15个月或更长。在一些实施例中，根据本文所述的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)导致总生存期(OS)相比于施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)得到延长。OS从首次施用免疫缀合物、抗CD20抗体和所述一种或多种化疗剂到因任何原因发生死亡的时间测得。在一些实施例中，OS(例如，中位OS)以天、周、月或年来衡量。在一些实施例中，根据本文所述的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)导致OS(例如，中位OS)例如相比于施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)延长至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更长时间中的任一者。OS(例如，中位OS)可根据本领域已知的任何方法来估算。在一些情况下，使用Kaplan-Meier方法来估算OS(例如，中位OS)。在一些实施例中，使用分层Cox比例风险分析(例如，包括95％置信限)将治疗效果的估计值表示为死亡风险比。在一些实施例中，使用Brookmeyer-Crowley构建中位OS的95％置信区间。在一些实施例中，施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致人的生存期相比于向相应的人施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂延长例如至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更多中的任一者。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的总生存期(例如中位OS)相比于接受利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的相应的多个人延长至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更多中的任一者。在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的1年总生存率为至少约42％或更高、至少约45％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的2年总生存率为至少约67％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的3.5年总生存率为至少约38％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的5年总生存率为至少约15％或更高、至少约20％或更高、至少约30％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致1年、2年、3.5年或5年总生存率相比于接受利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的相应的多个人延长例如至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更多中的一者。在一些实施例中，1年总生存率是指接受免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的多个人中在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后1年未因任何原因发生死亡的人的比例。在一些实施例中，2年总生存率是指接受免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的多个人中在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后2年未因任何原因发生死亡的人的比例。在一些实施例中，3.5年总生存率是指接受免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的多个人中在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后3.5年未因任何原因发生死亡的人的比例。在一些实施例中，5年总生存率是指接受免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的多个人中在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后5年未因任何原因发生死亡的人的比例。
在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约13个月、至少约14个月、至少约15个月、至少约16个月、至少约17个月、至少约18个月、至少约19个月、至少约20个月、至少约21个月、至少约22个月、至少约23个月、至少约24个月或至少约25个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约4个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约5个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约6个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约9.5个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约11个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无进展生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约14个月。在一些实施例中，根据本文所述的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)导致无进展生存期(PFS)相比于施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)得到延长。在一些实施例中，PFS从免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)首次施用到根据Lugano2014缓解标准(Cheson等人，(2014)J Clin Oncol 32：3059-3068)首次发生疾病进展或因任何原因而导致死亡的时间测得。在一些实施例中，PFS以天、周、月或年来衡量。在一些实施例中，根据本文所述的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)导致PFS例如相比于施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)延长至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更长时间中的任一者。在一些实施例中，使用Kaplan-Meier方法计算PFS。在一些实施例中，使用分层Cox比例风险分析(例如，包括95％置信限)将治疗效果的估计值表示为风险比。在一些实施例中，施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致无进展生存期相比于向相应的人施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂延长例如至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更多中的任一者。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的无进展生存期(例如，中位无进展生存期)相比于接受利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的相应的多个人的无进展生存期(例如，中位无进展生存期)延长例如至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更多中的任一者。在一些实施例中，无进展生存期从首次施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂到根据Lugano 2014缓解标准首次发生疾病进展(基于包括PET CT数据或不包括任何PET数据的缓解)或因任何原因而导致死亡的时间测得。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的1年无进展生存率为至少约30％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的2年无进展生存率为至少约63％或更高、至少约65％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的5年无进展生存率为至少约14％或更高、至少约15％或更高、至少约20％或更高、至少约30％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致1年、2年、3.5年或5年无进展生存率相比于接受利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的相应的多个人延长例如至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更多中的任一者。在一些实施例中，1年无进展生存率是指接受免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的多个人中在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后1年根据Lugano 2014缓解标准未发生疾病进展(基于包括PET CT数据或不包括任何PET数据的缓解)或因任何原因而导致死亡的人的比例。在一些实施例中，2年无进展生存率是指接受免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的多个人中在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后2年根据Lugano 2014缓解标准未发生疾病进展(基于包括PET CT数据或不包括任何PET数据的缓解)或因任何原因而导致死亡的人的比例。在一些实施例中，3.5年无进展生存率是指接受免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的多个人中在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后3.5年根据Lugano 2014缓解标准未发生疾病进展(基于包括PET CT数据或不包括任何PET数据的缓解)或因任何原因而导致死亡的人的比例。在一些实施例中，5年无进展生存率是指接受免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的多个人中在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后5年根据Lugano 2014缓解标准未发生疾病进展(基于包括PETCT数据或不包括任何PET数据的缓解)或因任何原因而导致死亡的人的比例。
在一些实施例中，在接受HSCT的患者中评估OS和PFS。
在一些实施例中，对根据本文所提供的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)的缓解通过本领域已知的任何方法测得。在一些实施例中，对根据本文所提供的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)的缓解通过正电子发射断层扫描(PET)和/或计算机断层扫描(CT)测得。在一些实施例中，使用2014 Lugano标准(Cheson等人，(2014)J Clin Oncol 32：3059-3068)对根据本文所提供的方法的治疗的缓解进行评估。在一些实施例中，对根据本文所提供的方法的治疗的缓解在治疗期间或治疗结束时评估。在一些实施例中，通过与施用根据本文所提供的方法的治疗之前的评估结果进行比较，评估患者对根据本文所提供的方法的治疗的缓解。在一些实施例中，每6个月进行一次CT扫描。在一些实施例中，在施用根据本文所提供的方法的治疗之前和结束时进行PET扫描。在一些实施例中，PET和/或CT(例如，PET-CT)扫描包括颅底至大腿中部。在一些实施例中，进行全身PET-CT扫描。在一些实施例中，CT扫描包括静脉内造影剂，其可包括但不限于胸部、颈部、腹部和骨盆扫描。在一些实施例中，例如，如果怀疑疾病进展或复发，则进行肿瘤的放射学评估。在一些实施例中，使用骨髓活检评估骨骼对根据本文所提供的方法的治疗的反应，其可以根据本领域已知的任何方法进行。在一些情况下，对PET-CT骨骼信号呈阴性的患者进行骨髓活检。在一些实施例中，PET-CT和/或CT扫描在施用根据本文所提供的方法的治疗之前获得，并且根据临床指征在施用根据本文所提供的方法的治疗期间及之后获得。在一些实施例中，在施用根据本文所提供的方法的治疗后最多两年进行PET-CT和/或CT扫描。
在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人得到完全缓解。在一些实施例中，完全缓解包含根据Lugano2014缓解标准(Cheson等人，(2014)J Clin Oncol 32：3059-3068)的基于PET-CT的完全代谢反应。在一些实施例中，根据本文所述的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)导致完全缓解率(CRR)例如相比于施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)得到提高。在一些实施例中，CRR是指例如根据Lugano 2014缓解标准，基于正电子发射断层扫描和计算机断层扫描(PET-CT)分析，在免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗结束时实现完全代谢反应的患者比例。在一些实施例中，根据本文所述的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)导致CRR例如相比于施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)提高至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更长时间中的任一者。在一些实施例中，在不包括PET数据的情况下测得CRR。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的完全缓解率(CRR)相比于接受利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的相应的多个人提高例如至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更多中的任一者。在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的完全缓解率为至少约35％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。
在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人得到部分缓解。在一些实施例中，部分缓解包含部分代谢反应，其包括根据Lugano 2014缓解标准的PET CT数据。在一些实施例中，根据本文所述的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)导致客观缓解率(ORR)相比于施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)得到提高。在一些实施例中，ORR是指例如根据Lugano 2014缓解标准，基于正电子发射断层扫描和计算机断层扫描(PET-CT)分析，在免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗结束时实现完全或部分代谢反应的患者比例。在一些实施例中，ORR是指例如根据Lugano 2014缓解标准，在免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗结束时实现完全或部分代谢反应的患者比例。在一些实施例中，根据本文所述的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)导致ORR例如相比于施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)提高至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更长时间中的任一者。在一些实施例中，在不包括PET数据的情况下测得ORR。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的客观缓解率(ORR)相比于接受利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的相应的多个人提高例如至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更多中的任一者。在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的客观缓解率为至少约44％或更高、至少约45％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的部分缓解率为至少约10％或更高、至少约20％或更高、至少约30％或更高、至少约40％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的部分缓解率相比于接受利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的相应的多个人提高例如至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更多中的任一者。在一些实施例中，部分缓解率是指例如根据Lugano 2014缓解标准，基于正电子发射断层扫描和计算机断层扫描(PET-CT)分析，在免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗结束时实现部分代谢反应的患者比例。在一些实施例中，部分缓解率是指例如根据Lugano 2014缓解标准，在免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗结束时实现部分代谢反应的患者比例。
在一些实施例中，根据本文所述的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)导致最佳总体缓解(BOR)率相比于施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂得到提高。在一些实施例中，BOR是指例如根据Lugano 2014缓解标准，基于正电子发射断层扫描和计算机断层扫描(PET-CT)或CT分析，在免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗期间的最佳缓解。在一些实施例中，根据本文所述的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)导致BOR率例如相比于施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)提高至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更长时间中的任一者。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的最佳总体缓解(BOR)率相比于接受利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的相应的多个人提高例如至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更多中的任一者。
在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无事件生存期。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无事件生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约13个月、至少约14个月、至少约15个月、至少约16个月、至少约17个月、至少约18个月、至少约19个月、至少约20个月、至少约21个月、至少约22个月、至少约23个月、至少约24个月或至少约25个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无事件生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约4个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无事件生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约5个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无事件生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约6个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无事件生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约9.5个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无事件生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约11个月。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用导致人的无事件生存期在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后为至少约14个月。在一些实施例中，根据本文所述的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)导致无事件生存期(EFSeff)相比于施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)得到延长。在一些实施例中，EFSeff是指从首次施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)到发生疾病进展或复发、因任何原因死亡或开始另一种抗淋巴瘤治疗中的任一者的时间。在一些实施例中，EFSeff以天、周、月或年来衡量。在一些实施例中，根据本文所述的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)导致EFSeff例如相比于施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)提高至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更长时间中的任一者。在一些实施例中，使用分析PFS(例如，如上所述)的方法分析EFSeff。在一些实施例中，无事件生存期从首次施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂到首次发生(i)疾病进展或复发(基于包括PET CT数据或不包括任何PET数据)；(ii)因任何原因死亡；或(iii)开始新的抗淋巴瘤治疗(NALT)中的任一者测得。在一些实施例中，施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致人的无事件生存期相比于向相应的人施用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂延长例如至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更多中的任一者。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的无事件生存期相比于接受利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的相应的多个人延长例如至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更多中的任一者。在一些实施例中，其可与前述实施例中的任一者组合，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人的2年无事件生存率为至少约44％或更高、至少约45％或更高、至少约50％或更高、至少约60％或更高、至少约70％或更高、至少约80％或更高、至少约90％或更高、至少约95％或更高或者约100％。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的1年、2年、3.5年或5年无事件生存率相比于接受利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的相应的多个人提高例如至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更多中的任一者。在一些实施例中，1年无事件生存率是指接受免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的多个人在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后1年未发生(i)疾病进展或复发(基于包括PET CT数据或不包括任何PET数据)；(ii)因任何原因死亡；或(iii)开始新的抗淋巴瘤治疗(NALT)中的任一者的人的比例。在一些实施例中，2年无事件生存率是指接受免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的多个人在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后2年未发生(i)疾病进展或复发(基于包括PETCT数据或不包括任何PET数据)；(ii)因任何原因死亡；或(iii)开始新的抗淋巴瘤治疗(NALT)中的任一者的人的比例。在一些实施例中，3.5年无事件生存率是指接受免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的多个人在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后3.5年未发生(i)疾病进展或复发(基于包括PET CT数据或不包括任何PET数据)；(ii)因任何原因死亡；或(iii)开始新的抗淋巴瘤治疗(NALT)中的任一者的人的比例。在一些实施例中，5年无事件生存率是指接受免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的多个人在免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始后5年未发生(i)疾病进展或复发(基于包括PET CT数据或不包括任何PET数据)；(ii)因任何原因死亡；或(iii)开始新的抗淋巴瘤治疗(NALT)中的任一者的人的比例。
在一些实施例中，无事件生存期从首次施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂或从免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂治疗开始到首次发生(i)疾病进展或复发(基于包括PET CT数据或不包括任何PET数据)；(ii)因任何原因死亡；或(iii)开始新的抗淋巴瘤治疗(NALT)中的任一者的时间。
在一些实施例中，根据本文所述的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)导致缓解持续时间(DOR)相比于施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)得到延长。在一些实施例中，DOR在接受施用根据本文所提供的方法的治疗的患者中测得，这些患者从首次发生完全或部分反应的日期到首次发生进行性疾病或死亡的日期得到客观缓解(使用Lugano 2014标准)。在一些实施例中，DOR以天、周、月或年来衡量。在一些实施例中，根据本文所述的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)导致DOR例如相比于施用抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)延长至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更长时间中的任一者。在一些实施例中，使用分析PFS(例如，如上所述)的方法分析DOR，不同之处在于DOR分析未经分层。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致这些人的缓解持续时间(DOR)相比于接受利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用的相应的多个人延长例如至少约1.1倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍或至少约6倍或更多中的任一者。
在一些实施例中，使用患者报告结局(PRO)手段，对根据本文所提供的方法用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗的缓解进行评估。PRO手段的实例包括但不限于FACT/GOG-Ntx12神经病变(Kopec等人，(2006)J Supportive Oncol，4：W1-W8；Calhoun等人，(2003)Int J Gynecol Cancer，13：741-748)、EQ-5D-5L(EuroQol(1990)HealthPolicy，16：199-208；Brooks(1996)Health Policy，37：53-72；Herdman等人，(2011)20：1727-1736；Janssen等人，(2013)Qual Life Res，22：1717-1727；http：//www(dot)euroqol(dot)org/about-eq-5d/valuation-of-eq-5d；Devlin等人，(2017)Health Economics，1-16)、EORTC QLQ-C30(Aaronson等人，(1993)J Natl Cancer Inst，85：365-376；Fitzsimmons等人，(1999)35：939-941)和FACT/Lym(Cella等人，(1993)J Clin ONcol，11：570-579；Cella等人，(2005)Blood，106：750；Carter等人，(2008)Blood，112：2376；Hlubocky等人，(2013)Lymphoma，ID147176；Webster等人，(2003)Health Qual LifeOutcomes，1：79)。
在一些实施例中，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第5版(NCICTCAE v5.0)、癌症治疗功能评价系统/妇科肿瘤组-神经毒性12项量表(FACT/GOG-Ntx12)、临床实验室检查结果、心电图(ECG)和/或生命体征，对根据本文所提供的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)后的不良事件进行评估。在一些实施例中，对导致治疗退出的不良事件、导致剂量减少或中断的不良事件、≥3级不良事件、导致死亡的不良事件、严重不良事件和/或特别关注的不良事件进行分析。在一些实施例中，相对于免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和/或所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)的暴露量，对本文提供的不良事件进行分析。
在一些实施例中，利用FACT/GOG-Ntx 12评分和/或利用NCI CTCAE v5.0，对接受根据本文提供的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)的患者的周围神经病的发生率进行评估。周围神经病(感觉和/或运动)的症状包括但不限于感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、感觉障碍、不适、烧灼感、虚弱、步态障碍或神经病性疼痛。在一些实施例中，例如基于不良事件分析，计算周围神经病的发生率。在一些实施例中，在终止根据本文提供的方法治疗后对发生周围神经病的所有患者进行随访，直至该周围神经病消退或稳定。在一些实施例中，接受根据本文所提供的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)的患者中的少于50％(例如，少于约50％、45％、40％、35％、34％、33％、32％、31％、30％、29％、28％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％中的任一者)发生以下≥3级(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)周围神经病，该≥3级周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至≤1级。在一些实施例中，接受根据本文所提供的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)的患者中的少于40％发生以下≥3级(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)周围神经病，该≥3级周围神经病在14天内不消退至≤1级。在一些实施例中，接受根据本文所提供的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)的患者中的少于33％发生以下≥3级(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)周围神经病，该≥3级周围神经病在14天内不消退至≤1级。在一些实施例中，接受根据本文所提供的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)的患者中的少于30％发生以下≥3级(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)周围神经病，该≥3级周围神经病在14天内不消退至≤1级。在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用不导致人发生4级或更高(例如，4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病。在一些实施例中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，人未发生4级或更高(例如，4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病。在一些实施例中，在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂后，人未发生4级或更高(例如，4级或更高或者5级或更高中的任一者)的神经毒性。在一些实施例中，神经毒性是指感觉和/或运动周围神经病。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少(例如，约33％或更少、约32％或更少、约31％或更少、约30％或更少、约29％或更少、约28％或更少、约27％或更少、约26％或更少、约25％或更少、约24％或更少、约23％或更少、约22％或更少、约21％或更少、约20％或更少、约19％或更少、约18％或更少、约17％或更少、约16％或更少、约15％或更少、约14％或更少、约13％或更少、约12％或更少、约11％或更少、约10％或更少、约9％或更少、约8％或更少、约7％或更少、约6％或更少、约5％或更少、约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少或约0.5％或更少中的任一者)的人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在一些实施例中，向多个人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂导致所述多个人中少于约40％(例如，少于约40％、35％、34％、33％、32％、31％、30％、29％、28％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％中的任一者)的人发生以下3级或更高(例如，3级或更高、4级或更高或者5级或更高中的任一者)的周围神经病，该3级或更高的周围神经病在14天内(例如，在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一者内)不消退至1级或更低。在某些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
在一些实施例中，对药物诱导的肝损伤的发生率进行评估。
在一些实施例中，对根据本文提供的方法施用时的免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)的免疫原性进行评估。在一些实施例中，通过测量针对免疫缀合物的抗药抗体(ADA)，对根据本文提供的方法施用时的免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)的免疫原性进行评估。在一些实施例中，使用经验证的抗体桥接酶联免疫吸附试验(ELISA)测量患者血清样品中的ADA。
在一些实施例中，在完成至少一个21天周期的治疗后，对接受根据本文提供的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)的患者的不良事件发生率进行评估。在一些实施例中，在完成至少两个21天周期的治疗后，对接受根据本文提供的方法施用免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)的患者的不良事件发生率进行评估。
在一些实施例中，根据不良事件的发生率，对免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和/或所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)的剂量进行调整。在一些实施例中，不良事件基于在一个周期第1天输注前72小时内获得的实验室检查结果。在某些实施例中，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第5版(NCI CTCAE v5.0)对症状进行分级。
在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用不导致人发生中性粒细胞减少症。在一些实施例中，本文提供的方法进一步包括在向人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前、期间和/或之后向该人施用针对中性粒细胞减少症的预防性治疗。在一些实施例中，针对中性粒细胞减少症的预防性治疗包括例如在每个治疗周期中施用G-CSF。在一些实施例中，如果发生3级或4级中性粒细胞减少症，则暂停免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗，直至绝对中性粒细胞计数(ANC)恢复至＞1000/μL。在一些实施例中，如果需要管理中性粒细胞减少症，则施用生长因子(例如，G-CSF)。参见例如：Smith等人(2016)J Clin Oncol，24：3187-205。在一些实施例中，如果人的ANC在第7天或之前恢复至＞1000/μL，则恢复免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗，而不采用任何额外的剂量减少。在一些实施例中，如果人的ANC在第7天之后恢复至＞1000/μL，则将泊洛妥珠单抗vedotin-piiq的剂量减少至1.4mg/kg。在一些实施例中，如果在先发生过泊洛妥珠单抗vedotin-piiq的剂量减少，则中止免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗。
在一些实施例中，如果发生3级或4级血小板减少症，则暂停免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗，直至血小板恢复至＞75,000/μL。在一些实施例中，如果人的血小板在第7天或之前恢复至＞75,000/μL，则恢复免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗，而不采用任何额外的剂量减少。在一些实施例中，如果血小板在第7天之后恢复至＞75,000/μL，则将泊洛妥珠单抗vedotin-piiq的剂量减少至1.4mg/kg。在一些实施例中，如果在先发生过泊洛妥珠单抗vedotin-piiq的剂量减少，则中止免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗。
在一些实施例中，如果发生2级或3级周围神经病，则延迟免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗，直至改善至≤1级。在一些实施例中，如果2级或3级周围神经病在≤14天内恢复至≤1级，则重新开始免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗，其中泊洛妥珠单抗vedotin-piiq的剂量永久减少至1.4mg/kg并且奥沙利铂的剂量为75mg/m2。在一些实施例中，如果患者先前发生过2级周围神经病和/或如果泊洛妥珠单抗vedotin-piiq的剂量之前减少至1.4mg/kg并且奥沙利铂的剂量为75mg/m2，则在2级或3级周围神经病未在第14天或之前恢复至≤1级的情况下，中止泊洛妥珠单抗vedotin-piiq单独治疗。在一些实施例中，如果受试者先前发生过3级周围神经病，则中止治疗。在一些实施例中，如果2级或3级周围神经病在≥14天后或下一个周期的计划日期后恢复至≤1级，则永久中止奥沙利铂和泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。在一些实施例中，如果发生4级周围神经病，则中止免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗。
在一些实施例中，如果发生咽喉感觉迟钝，则将奥沙利铂输注延长至6个小时。
在一些实施例中，如果发生1-2级输注相关反应(IRR)，则减慢或暂停输注。在一些实施例中，给予受试者支持性治疗。在一些实施例中，支持性治疗包括对乙酰氨基酚/扑热息痛和抗组胺药诸如苯海拉明和/或静脉注射生理盐水。在一些实施例中，针对支气管痉挛、荨麻疹或呼吸困难的支持性治疗包括抗组胺药、氧气、皮质类固醇(例如，100mg IV泼尼松龙或等效物)和/或支气管扩张剂。在一些实施例中，在症状消退后，恢复输注速率递增。在一些实施例中，对于在症状完全消退后重新开始后的输注速率递增，采用中断前所达到的速率的50％恢复输注。在一些实施例中，在不存在输注相关症状的情况下，输注速率以每30分钟50毫克/小时的增量递增。在一些实施例中，如果发生1-2级IRR，则在下一个周期中在90分钟内输注泊洛妥珠单抗vedotin。在一些实施例中，如果未发生输注相关反应，则随后在30分钟内输注泊洛妥珠单抗vedotin。在一些实施例中，在所有周期中施用术前用药。在一些实施例中，如果喘息或荨麻疹症状复发，则中止免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗。
在一些实施例中，如果发生3级IRR，则中止输注。在一些实施例中，给予受试者支持性治疗。在一些实施例中，支持性治疗包括对乙酰氨基酚/扑热息痛和抗组胺药诸如苯海拉明和/或静脉注射生理盐水。在一些实施例中，针对支气管痉挛、荨麻疹或呼吸困难的支持性治疗包括抗组胺药、氧气、皮质类固醇(例如，100mg IV泼尼松龙或等效物)和/或支气管扩张剂。在一些实施例中，在症状消退后，恢复输注速率递增。在一些实施例中，对于在症状完全消退后重新开始后的输注速率递增，采用中断前所达到的速率的50％恢复输注。在一些实施例中，在不存在输注相关症状的情况下，输注速率以每30分钟50毫克/小时的增量递增。在一些实施例中，如果一些不良事件以相同的严重程度复发，则中止免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗。
在一些实施例中，如果发生4级IRR，则中止免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗。
在一些实施例中，如果观察到总胆红素＞3.0mg/dL，则延迟免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗，直至总胆红素在≤14天内恢复至≤1.5mg/dL。在一些实施例中，如果观察到肝转氨酶增加＞3×基线值并且直接胆红素增加＞2×ULN，且无任何胆汁淤积或黄疸或肝功能异常迹象，并且不存在其他促成因素(例如，转移性疾病恶化或伴随暴露于已知肝毒性剂或记录的传染性病因)，则中止免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗。
在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用不导致人发生肿瘤溶解综合征。在一些实施例中，本文提供的方法进一步包括在向人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前、期间和/或之后向该人施用针对肿瘤溶解综合征的预防性治疗。在一些实施例中，预防性治疗包括水合，例如每天3升流体，其例如在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前约1天或2天开始。在一些实施例中，预防性治疗包括别嘌呤醇(例如，口服300mg/天)或合适的替代治疗(例如，拉布立酶)，其在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前约48小时至约72小时开始。在一些实施例中，预防性治疗包括：水合，例如每天3升流体，其例如在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前约1天或2天开始；和别嘌呤醇(例如，口服300mg/天)或合适的替代治疗(例如，拉布立酶)，其在施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前约48小时至约72小时开始。在一些实施例中，如果人有发生肿瘤溶解综合征的风险，例如，如果人具有高肿瘤负荷(例如，淋巴细胞计数≥25×109/L或巨大淋巴结病)，则向该人施用针对肿瘤溶解综合征的预防性治疗。在一些实施例中，在每次施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂施用针对肿瘤溶解综合征的预防性治疗。在一些实施例中，如果发生3级或4级肿瘤溶解综合征(TLS)，则暂停免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗。在一些实施例中，将下一剂量延迟最长14天。在一些实施例中，在TLS完全消退后，在与预防性治疗结合的下一次计划输注期间，恢复全量的免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗。
在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用不导致人发生感染。在一些实施例中，感染为肺孢子菌感染或疱疹病毒感染。在一些实施例中，本文提供的方法进一步包括在向人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前、期间和/或之后向该人施用针对感染的预防性治疗。在一些实施例中，针对感染的预防性治疗包括一种或多种合适的抗病毒药物。在一些实施例中，人接受针对乙型肝炎再激活的预防性治疗，例如以下文献中所述：Flowers等人，2013；美国国家综合癌症网络(NCCN)2017。
在一些实施例中，如果发生3级或4级非血液学毒性(不包括脱发、恶心和呕吐)，则将免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗延迟最多14天。在一些实施例中，如果观察到改善至≤1级或基线水平，则恢复减量或全量的免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗。
在一些实施例中，如果发生2级非血液学毒性，则将免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗延迟最多14天。在一些实施例中，如果观察到改善至≤1级或基线水平，则施用之前剂量的免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗。
在一些实施例中，如果发生1级非血液学毒性，则不调整免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)。
在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用不导致人发生乙型肝炎再激活。在一些实施例中，本文提供的方法进一步包括在向人施用免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂之前、期间和/或之后向该人施用针对乙型肝炎再激活的预防性治疗。在一些实施例中，针对乙型肝炎再激活的预防性治疗包括抗病毒药物，例如以下文献中所述：Flowers等人，2013；美国国家综合癌症网络(NCCN)2017。在一些实施例中，本文提供的方法进一步包括在人中检测到乙型肝炎再激活(例如合适的核苷类似物)，则向该人施用抗病毒药物。在一些实施例中，乙型肝炎再激活由新的可检测的HBV-DNA水平确定。在一些实施例中，如果HBV-DNA水平在世界卫生组织(WHO)推荐的29IU/mL至100IU/mL的范围内，则在2周内重新检测HBV-DNA水平。在一些实施例中，如果HBV-DNA水平呈阳性，则暂停免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗，并且使受试者接受核苷类似物治疗。在一些实施例中，如果观察到HBV-DNA水平在WHO推荐的临界值＞100IU/mL，则暂停免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗，并且施用核苷类似物。在一些实施例中，如果在适当的抗病毒治疗期间观察到HBV-DNA病毒载量升高(超过100IU/mL)，则中止免疫缀合物(例如，泊洛妥珠单抗vedotin-piiq)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)治疗。
在一些实施例中，免疫缀合物、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的施用不导致选自由以下项组成的组的一种或多种不良事件：药物诱导的肝损伤、进展性多灶性白质脑病、全身性超敏反应、过敏反应、类过敏反应和第二恶性肿瘤。在一些实施例中，药物诱导的肝损伤包括人体内ALT或AST升高与胆红素升高或临床黄疸的结合，如海氏规律(Hy′s Law)所定义。在一些实施例中，药物诱导的肝损伤包括人体内治疗中出现的ALT或AST＞3×基线值与总胆红素＞2×ULN(其中≥35％为直接胆红素)的结合。在一些实施例中，药物诱导的肝损伤包括人体内治疗中出现的ALT或AST＞3×基线值与临床黄疸的结合。在一些实施例中，使用Sampson标准对全身超敏反应、过敏反应和类过敏反应进行评估。
提供了一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001711
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其用于治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法中。在一些实施例中，免疫缀合物根据本文所提供的方法中的任一者使用。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：(i)VH，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
还提供了一种免疫缀合物的用途，其包含式
Figure BDA0003587796120001712
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间，其用于制造治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的药物，其中该药物用于(例，配制用于)与抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)联合施用。在一些实施例中，药物(即，包含免疫缀合物的药物)用于本文所述的方法中。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：(i)VH，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
提供了一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001721
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)VH，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，其用于治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的方法中，该方法包括向该个体施用有效量的(a)免疫缀合物、(b)利妥昔单抗和(c)一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂，其中免疫缀合物以在约1.4mg/kg与约1.8mg/kg之间的剂量施用，利妥昔单抗以375mg/m2的剂量施用，并且所述一种或多种化疗剂以在50-2000mg/m2之间的剂量施用(例如，吉西他滨以1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以100mg/m2的剂量施用)。在一些实施例中，免疫缀合物根据本文所述的方法使用。在一些实施例中，p在3与4之间。在一些实施例中，p为3.5。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：38的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
还提供了一种免疫缀合物，其包含式
Figure BDA0003587796120001731
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)VH，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列；和(ii)VL，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间，其用于制造治疗有此需要的个体(人类个体)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如复发性/难治性DLBCL)的药物，其中该药物用于(例如，配制用于)与利妥昔单抗和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)结合施用，其中该药物配制用于施用在约1.4mg/kg与约1.8mg/kg之间的免疫缀合物，利妥昔单抗用于以375mg/m2的剂量施用，并且所述一种或多种化疗剂用于以50-2000mg/m2的剂量施用(例如，吉西他滨以1000mg/m2的剂量施用，并且奥沙利铂以100mg/m2的剂量施用)。在一些实施例中，药物(即，包含免疫缀合物的药物)根据本文所述的方法使用。在一些实施例中，p在3与4之间。在一些实施例中，p为3.5。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：38的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
IV.包含抗CD 79b抗体和药物/细胞毒性剂的免疫缀合物(″抗CD 79b免疫缀合物″)
在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物包含：靶向癌细胞(诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞)的抗CD79b抗体(Ab)；药物部分(D)；以及将Ab连接至D的连接基部分(L)。在一些实施例中，抗CD79b抗体通过一个或多个氨基酸残基诸如赖氨酸和/或半胱氨酸连接至连接基部分(L)。在一些实施例中，免疫缀合物包含式Ab-(L-D)p，其中：(a)Ab为抗CD79b抗体；(b)L为连接基；(c)D为细胞毒性剂；并且(d)p在1-8的范围内。
一种示例性抗CD79b免疫缀合物包含式I：
(I)Ab-(L-D)p
其中p为1至约20(例如，1至15、1至10、1至8、2至5或3至4)。在一些实施例中，可缀合至抗CD79b抗体的药物部分的数量受限于游离半胱氨酸残基的数量。在一些实施例中，游离半胱氨酸通过本文其他地方所述的方法引入抗体氨基酸中。式I的示例性抗CD79b免疫缀合物包含但不限于以下抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含1、2、3或4个工程化半胱氨酸(Lyon，R.等人(2012)Methods in Enzym.502：123-138)。在一些实施例中，在不使用工程化的情况下的，一个或多个游离半胱氨酸残基已存在于抗CD79b抗体中，在这种情况下，现有游离半胱氨酸残基可用于将抗CD79b抗体缀合至药物/细胞毒性剂。在一些实施例中，在将抗CD79b抗体缀合至药物/细胞毒性剂之前，使该抗体暴露于还原条件，以便生成一个或多个游离半胱氨酸残基。
A.示例性连接基
″连接基″(L)为可用于将一个或多个药物部分(D)连接至抗CD79b抗体(Ab)以形成式I的抗CD79b免疫缀合物的双官能或多官能部分。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物可使用具有反应性官能团以共价附接至药物和抗CD79b抗体的连接基来制备。例如，在一些实施例中，抗CD79b抗体(Ab)的半胱氨酸硫醇可与连接基或药物-连接基中间体的反应性官能团形成键以制备抗CD79b免疫缀合物。
在一个方面，连接基具有能够与抗CD79b抗体上存在的游离半胱氨酸反应以形成共价键的官能团。示例性的反应性官能团包括但不限于例如马来酰亚胺、卤代乙酰胺、α-卤代乙酰基、活化酯如琥珀酰亚胺酯、4-硝基苯基酯、五氟苯基酯、四氟苯基酯、酸酐、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯和异硫氰酸酯。参见例如，Klussman等人(2004)，Bioconjugate Chemistry15(4)：765-773的第766页的缀合方法，以及本文的实例。
在一些实施例中，连接基具有能够与抗CD79b抗体上存在的亲电基团反应的官能团。示例性亲电基团包括但不限于例如醛和酮羰基。在一些实施例中，连接基的反应性官能团的杂原子可与抗体上的亲电基团反应，并形成与抗体单元的共价键。示例性反应性官能团包括但不限于例如酰肼、肟、氨基、肼、硫代氨基脲、肼羧酸酯和芳基酰肼。
在一些实施例中，连接基包含一个或多个连接基组分。示例性的连接基组分包括例如6-马来酰亚胺基己酰基(″MC″)、马来酰亚胺基丙酰基(″MP″)、缬氨酸-瓜氨酸(″val-cit″或″vc″)、丙氨酸-苯丙氨酸(″ala-phe″)、对氨基苄氧基羰基(″PAB″)、N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶硫基)戊酸酯(″SPP″)和4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1羧酸酯(″MCC″)。各种连接基组分在本领域中是已知的，其中一些如下文所述。
在一些实施例中，连接基为促进药物释放的″可切割连接基″。非限制性示例性可切割连接基包括酸不稳定的连接基(例如，包含腙)、蛋白酶敏感的(例如，肽酶敏感的)连接基、光不稳定的连接基或含二硫化物的连接基(Chari等人，Cancer Research 52：127-131(1992)；US 5208020)。
在某些实施例中，连接基(L)具有下式II：
(II)-Aa-Ww-Yy-
其中A为″拉伸单元″，并且a为0至1的整数；W为″氨基酸单元″，并且w为0至12的整数；Y为″间隔单元″，并且y为0、1或2；并且Ab、D和p如上文针对式I所定义。此类连接基的示例性实施例描述于美国专利号7,498,298中，该专利明确地以引用方式并入本文。
在一些实施例中，连接基组分包含将抗体与另一连接基组分或药物部分连接的″拉伸单元″。非限制性示例性拉伸单元如下所示(其中波浪线表示与抗体、药物或其他连接基组分共价连接的位点)：
Figure BDA0003587796120001761
在一些实施例中，连接基组分包含″氨基酸单元″。在一些此类实施例中，氨基酸单元使蛋白酶能够切割连接基，从而促进药物/细胞毒性剂在暴露于细胞内蛋白酶诸如溶酶体酶后从抗CD79b免疫缀合物中释放出来(Doronina等人(2003)Nat.Biotechnol.21：778-784)。示例性氨基酸单元包括但不限于氨基酸、三肽、四肽和五肽。示例性二肽包括但不限于缬氨酸-瓜氨酸(vc或val-cit)、丙氨酸-苯基丙氨酸(af或ala-phe)；苯基丙氨酸-赖氨酸(fk或phe-lys)；苯基丙氨酸-高赖氨酸(phe-homolys)；以及N-甲基-缬氨酸-瓜氨酸(Me-val-cit)。示例性三肽包括但不限于甘氨酸-缬氨酸-瓜氨酸(gly-val-cit)和甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(gly-gly-gly)。氨基酸单元可以包括天然存在的氨基酸残基和/或次要氨基酸和/或非天然存在的氨基酸类似物，诸如瓜氨酸。氨基酸单元可经过设计和优化，以通过特定的酶(例如，肿瘤相关的蛋白酶、组织蛋白酶B、C和D或纤溶酶蛋白酶)进行酶促裂解。
在一些实施例中，连接基组分包含″间隔″单元，该″间隔″单元直接或通过拉伸单元和/或氨基酸单元间接地将抗体连接至药物部分。间隔单元可为″自消除″或″非自消除″的。″非自消除″间隔单元是其中间隔单元的一部分或全部在切割ADC后保持与药物部分结合的间隔单元。非自消除间隔单元的实例包括但不限于甘氨酸间隔单元和甘氨酸-甘氨酸间隔单元。在一些实施例中，包含甘氨酸-甘氨酸间隔单元的ADC被肿瘤细胞相关蛋白酶酶切，导致甘氨酸-甘氨酸-药物部分从ADC的其余部分释放出来。在一些此类实施例中，甘氨酸-甘氨酸-药物部分在肿瘤细胞中经过水解步骤，从而将甘氨酸-甘氨酸间隔单元从药物部分上切割下来。
″自消除″间隔单元可释放药物部分。在某些实施例中，连接基的间隔单元包含对氨基苄基单元。在一些此类实施例中，对氨基苯甲醇通过酰胺键附接至氨基酸单元，并且在苄醇和药物之间形成氨基甲酸酯、甲基氨基甲酸酯或碳酸酯(Hamann等人(2005)ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15：1087-1103)。在一些实施例中，间隔单元为对氨基为对氨基苄氧基羰基(PAB)。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物包含自消除连接基，该连接基包含以下结构：
Figure BDA0003587796120001771
其中Q为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-卤素、-硝基或-氰基；m为0至4范围内的整数；并且p在1至约20的范围内。在一些实施例中，p在1至10、1至7、1至5或1至4的范围内。
自消除间隔基的其他实例包括但不限于在电子上与PAB基团类似的芳族化合物，诸如2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物(美国专利号7,375,078；Hay等人(1999)Bioorg.Med.Chem.Lett.9：2237)和邻或对氨基苄基缩醛。在一些实施例中，可使用在酰胺键水解时发生环化的间隔基，诸如取代和未取代的4-氨基丁酸酰胺(Rodrigues等人(1995)Chemistry Biology 2：223)、适当取代的双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环体系(Storm等人(1972)J.Amer.Chem.Soc.94：5815)和2-氨基苯基丙酸酰胺(Amsberry等人(1990)J.Org.Chem.55：5867)。药物与甘氨酸残基的α-碳的连接为可用于ADC中的自消除间隔基的另一个实例(Kingsbury等人(1984)J.Med.Chem.27：1447)。
在一些实施例中，连接基L可为用于通过支化多官能连接基部分将多于一个药物部分共价附接至抗体的树枝型连接基(Sun等人(2002)Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 12：2213-2215；Sun等人(2003)Bioorganic&Medicinal Chemistry 11：1761-1768)。树枝状连接基可增加药物与抗体的摩尔比，即负载量，其与ADC的功效有关。因此，在抗体仅带有一个反应性半胱氨酸硫醇基团的情况下，可通过树枝状连接基附接大量药物部分。
以下在式III、IV、V的抗CD79免疫缀合物的上下文中显示了非限制性示例性连接基：
Figure BDA0003587796120001781
其中(Ab)为抗CD79b抗体，(D)为药物/细胞毒性剂，″Val-Cit″为缬氨酸-瓜氨酸二肽，MC为6-马来酰亚胺己酰基，PAB为对氨基苄氧基羰基，并且p为1至约20(例如，1至15、1至10、1至8、2至5或3至4)。
在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物包含以下式VI-V中的任一者所示的结构：
Figure BDA0003587796120001791
Y为：
Figure BDA0003587796120001792
每个R独立地为H或C1-C6烷基；并且n为1至12。
通常，肽型连接基可通过在两个或更多个氨基酸和/或肽片段之间形成肽键来制备。此类肽键可例如根据液相合成方法来制备(例如，E.
Figure BDA0003587796120001793
和K.Lübke(1965)，″ThePeptides″，第1卷，第76-136页，Academic Press)。
在一些实施例中，连接基被调节溶解度和/或反应性的基团取代。作为非限制性实例，带电取代基诸如磺酸盐(-SO3)或铵可增加连接基试剂的水溶性，并且促进连接基试剂与抗体和/或药物部分的偶联反应，或者促进Ab-L(抗CD79b抗体-连接基中间体)与D或D-L(药物/细胞毒剂-连接基中间体)与Ab的以下物质的偶联反应，具体取决于用于制备抗CD79b免疫缀合物的合成路线。在一些实施例中，连接基的一部分与抗体偶联并且连接基的一部分与药物偶联，然后抗CD79 Ab-(连接基部分)a与药物/细胞毒性剂-(连接基部分)b偶联，以形成式I的抗CD79b免疫缀合物。在一些此类实施例中，抗CD79b抗体包含多于一个(连接基部分)a取代基，使得多于一种药物/细胞毒性剂偶联至式I的抗CD79b免疫缀合物中的抗CD79b抗体。
本文提供的抗CD79b免疫缀合物明确考虑但不限于用以下连接基试剂制备的抗CD79b免疫缀合物：双-马来酰亚胺基-三氧乙二醇(BMPEO)、N-(β-马来酰亚胺基丙氧基)-N-羟基琥珀酰亚胺酯(BMPS)、N-(ε-马来酰亚胺基己酰氧基)琥珀酰亚胺酯(EMCS)、N-[γ-马来酰亚胺丁酰氧基]琥珀酰亚胺酯(GMBS)、1，6-己烷-双-乙烯基砜(HBVS)、琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧基-(6-酰胺己酸酯)(LC-SMCC)、间马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)、4-(4-N-马来酰亚胺苯基)丁酸酰肼(MPBH)、琥珀酰亚胺基3-(溴乙酰氨基)丙酸酯(SBAP)、琥珀酰亚胺碘乙酸酯(SIA)、琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB)、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、N-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶硫基)戊酸酯(SPP)、琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-甲酸酯(SMCC)、琥珀酰亚胺基4-(对马来酰亚胺苯基)丁酸酯(SMPB)、琥珀酰亚胺基6-[(β-马来酰亚胺基丙酰胺)己酸酯](SMPH)、亚氨基四氢噻吩(IT)、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC和磺基-SMPB以及琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯(SVSB)，并且包括双马来酰亚胺试剂：二硫代双马来酰亚胺乙烷(DTME)、1，4-双马来酰亚胺丁烷(BMB)、1，4-双马来酰亚胺基-2，3-二羟基丁烷(BMDB)、双马来酰亚胺基己烷(BMH)、双马来酰亚胺乙烷(BMOE)、BM(PEG)2(如下所示)和BM(PEG)3(如下所示)；亚胺酯的双官能衍生物(诸如己二亚胺酸二甲酯盐酸盐、活性酯(诸如辛二酸二琥珀酰亚胺酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮化合物(诸如双-(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双-(对-重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2，6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1，5-二氟-2，4-二硝基苯)。在一些实施例中，双马来酰亚胺试剂使抗体中半胱氨酸的硫醇基团附接至含硫醇的药物部分、连接基或连接基-药物中间体。与硫醇基团反应的其他官能团包括但不限于碘乙酰胺、溴乙酰胺、乙烯基吡啶、二硫化物、吡啶基二硫化物、异氰酸酯和异硫氰酸酯。
Figure BDA0003587796120001811
某些可用的连接基试剂可从各种商业来源诸如Pierce Biotechnology，Inc.(Rockford，IL)、Molecular Biosciences Inc.(Boulder，CO)获得，或根据本领域所述的程序来合成；例如以下文献所述：Toki等人(2002)J.Org.Chem.67：1866-1872；Dubowchik等人(1997)Tetrahedron Letters，38：5257-60；Walker，M.A.(1995)J.Org.Chem.60：5352-5355；Frisch等人(1996)Bioconjugate Chem.7：180-186；US 6214345；WO 02/088172；US2003130189；US2003096743；WO 03/026577；WO 03/043583；和WO 04/032828。
碳-14标记的1-异硫氰基苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)为一种示例性螯合剂，用于将放射性核苷酸缀合至抗体。参见例如WO94/11026。
B.抗CD79b抗体
在一些实施例中，免疫缀合物(例如，抗CD79b免疫缀合物)包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含选自以下项的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列。在一些此类实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含以下项中的至少一者：(i)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；和/或(ii)HVR-L1，其包含SEQID NO：24的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含以下项中的至少一者：(i)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；和/或(ii)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含选自以下项的至少一个、至少两个或所有三个VH HVR序列：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；和(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；和HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；和HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；和(c)HVR-H3，其包含SEQID NO：23的氨基酸序列。
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含选自以下项的至少一个、至少两个或所有三个VL HVR序列：(a)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含选自以下项的至少一个、至少两个或所有三个VL HVR序列：(a)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，其包含SEQ IDNO：26的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含：(a)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，其包含SEQID NO：26的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：(a)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列。
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含(a)VH结构域，其包含至少含选自以下项的至少一个、至少两个或所有三个VH HVR序列：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；和(iii)HVR-H3，其包含选自SEQ ID NO：23的氨基酸序列；以及(b)VL结构域，其包含至少含选自以下项的至少一个、至少两个或所有三个VL HVR序列：(i)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(ii)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(iii)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含以下项中的至少一者：(i)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；和/或(ii)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列。
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列(参见表A)。在一些实施例中，免疫缀合物包含以下项中的至少一者：HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；和/或HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列(参见表A)。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列(参见表A)。
表A：HVR氨基酸序列。
名称 序列 SEQ ID NO
huMA79bv28 HVR H1 GYTFSSYWIE 21
huMA79bv28 HVR H2 GEILPGGGDTNYNEIFKG 22
huMA79bv28 HVR H3 TRRVPIRLDY 23
huMA79bv28 HVR L 1 KASQSVDYEGDSFLN 24
huMA79bv28 HVR L2 AASNLES 25
huMA79bv28 HVR L3 QQSNEDPLT 26
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含泊洛妥珠单抗vedotin-piiq中抗CD79b抗体的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3(根据Kabat等人所述的方法编号)。
在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物包含人源化抗CD79b抗体。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含本文提供的实施例中的任一者中的HVR，并且进一步包含人受体框架，例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。在一些实施例中，人受体框架是人VL κ1(VLKI)框架和/或VH框架VHIII。在一些实施例中，人源化抗CD79b抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ IDNO：21的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列。
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含选自以下项的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个框架区(FR)：(a)重链FR(HC FR)1，其包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列；(b)HC FR2，其包含SEQ ID NO：28的氨基酸序列；(c)HCFR3，其包含SEQ ID NO：29的氨基酸序列；(d)HC FR4，其包含SEQ ID NO：30的氨基酸序列；(e)轻链FR(LC FR)1，其包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列；(f)LC FR2，其包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列；(g)LC FR3，其包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列；和(h)LC FR4，其包含SEQID NO：34的氨基酸序列(参见表B)。
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含选自以下项的至少一个、至少两个、至少三个或所有四个HC FR序列：(a)HC FRI，其包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列；(b)HC FR2，其包含SEQ ID NO：28的氨基酸序列；(c)HC FR3，其包含SEQ IDNO：29的氨基酸序列；和(d)HC FR4，其包含SEQ ID NO：30的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含选自以下项的至少一个、至少两个、至少三个或所有四个LC FR序列：(a)LC FR1，其包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列；(b)LC FR2，其包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列；(c)LC FR3，其包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列；和(d)LCFR4，其包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列。
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：(a)HC FR1，其包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列；(b)HC FR2，其包含SEQ ID NO：28的氨基酸序列；(c)HCFR3，其包含SEQ ID NO：29的氨基酸序列；和(d)HC FR4，其包含SEQ ID NO：30的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：(a)LC FR1，其包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列；(b)LC FR2，其包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列；(c)LCFR3，其包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列；和(d)LC FR4，其包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列。
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：(a)VH结构域，其包含选自以下项的至少一个、至少两个、至少三个或所有四个HC FR序列：(i)HC FR1，其包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列；(ii)HC FR2，其包含SEQ ID NO：28的氨基酸序列；(iii)HC FR3，其包含SEQ ID NO：29的氨基酸序列；和(iv)HC FR4，其包含SEQ ID NO：30的氨基酸序列；以及(b)VL结构域，其包含选自以下项的至少一个、至少两个、至少三个或所有四个LC FR序列：(i)LC FR1，其包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列；(ii)LC FR2，其包含SEQID NO：32的氨基酸序列；(iii)LC FR3，其包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列；和(iv)LC FR4，其包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列。
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：(a)HC FR1，其包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列；(b)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(c)HCFR2，其包含SEQ ID NO：28的氨基酸序列；(d)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(e)HC FR3，其包含SEQ ID NO：29的氨基酸序列；(f)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(g)HC FR4，其包含SEQ ID NO：30的氨基酸序列；(h)LC FR1，其包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列；(i)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(j)LC FR2，其包含SEQ IDNO：32的氨基酸序列；(k)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；(l)LC FR3，其包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列；(m)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；和(n)LCFR4，其包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列。
表B：重链和轻链框架区氨基酸序列。
Figure BDA0003587796120001861
在一些实施例中，免疫缀合物(例如，抗CD79b免疫缀合物)包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含与SEQ ID NO：19的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性的重链可变结构域(VH)序列。在一些实施例中，VH序列与SEQ ID NO：19的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性，包含相对于参考序列的取代(例如保守取代)、插入或缺失，但是包含该序列的抗CD79b免疫缀合物保留了结合CD79b的能力。在一些实施例中，在SEQ ID NO：19中，总共有1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在一些实施例中，在SEQID NO：19中，总共有1至5个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在一些实施例中，取代、插入或缺失发生在HVR之外的区域(即，在FR中)。在一些实施例中，免疫缀合物(例如，抗CD79b免疫缀合物)包含SEQ ID NO：19的VH序列，其包括该序列的翻译后修饰。在一些实施例中，VH包含选自以下项的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；和(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：17 or SEQID NO：23。
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA
PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY
LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSS(SEQ ID NO：19)
在一些实施例中，免疫缀合物(例如，抗CD79b免疫缀合物)包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含与SEQ ID NO：20的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性的轻链可变结构域(VL)。在某些实施例中，VL序列与SEQ ID NO：20的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性，包含相对于参考序列的取代(例如保守取代)、插入或缺失，但是包含该序列的抗CD79b免疫缀合物保留了结合CD79b的能力。在某些实施例中，在SEQ IDNO：20中，总共有1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在某些实施例中，在SEQ ID NO：20中，总共有1至5个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在某些实施例中，取代、插入或缺失发生在HVR之外的区域(即，在FR中)。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含SEQ ID NO：20的VL序列，其包括该序列的翻译后修饰。在一些实施例中，VL包含选自以下项的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列。在一些实施例中，VL包含选自以下项的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列。
DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY
QQKPGKAPKL LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATYYCQQSNEDPLTFGQGTKVEI KR(SEQ ID NO：20)
在一些实施例中，免疫缀合物(例如，抗CD79b免疫缀合物)包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含如本文提供的实施例中的任一者中的VH以及如本文提供的实施例中的任一者中的VL。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体分别包含SEQ IDNO：19和SEQ ID NO：20的VH和VL序列，其包括那些序列的翻译后修饰。
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含泊洛妥珠单抗vedotin-piiq中抗CD79b抗体的VH和VL。
在一些实施例中，免疫缀合物(例如，抗CD79b免疫缀合物)包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体与本文所述的抗CD79b抗体结合至相同的表位。例如，在一些实施例中，免疫缀合物(例如，抗CD79b免疫缀合物)包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体与包含SEQ ID NO：19的VH序列和SEQ ID NO：20的VL序列的抗CD79b抗体结合至相同的表位。
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体为单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。在一些实施例中，免疫缀合物包含本文所述的抗CD79b抗体的抗原结合片段，例如，Fv、Fab、Fab′、scFv、双体抗体或F(ab′)2片段。在一些实施例中，免疫缀合物包含基本上全长的抗CD79b抗体，例如IgG1抗体或本文其他地方所述的其他抗体类别或同种型。
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和/或轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列；和/或轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和/或轻链，其包含SEQ ID NO：38。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQID NO：37的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：38的氨基酸序列。
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含泊洛妥珠单抗vedotin-piiq中抗CD79b抗体的重链和轻链。
在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含Iladatuzumab vedotin中抗CD79b抗体的重链和轻链。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。
C.药物/细胞毒性剂
抗CD79免疫缀合物包含抗CD79b抗体(例如，本文所述的抗CD79b抗体)，该抗CD79b抗体缀合至一种或多种药物/细胞毒性剂，诸如化疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如细菌、真菌、植物或动物来源的蛋白质毒素、酶活性毒素，或它们的片段)或放射性同位素(即放射性缀合物)。此类免疫缀合物靶向化学治疗分子，其通过将有效的细胞毒性药物靶向表达抗原的癌细胞(诸如肿瘤细胞)，结合了抗体与细胞毒性药物的特性(Teicher，B.A.(2009)Current Cancer Drug Targets 9：982-1004)，从而通过使功效最大化并且使脱靶毒性最小化来提高治疗指数(Carter，P.J.和Senter P.D.(2008)The Cancer Jour.14(3)：154-169；Chari，R.V.(2008)Acc.Chem.Res.41：98-107)。即，抗CD79免疫缀合物选择性地将有效剂量的药物递送至癌细胞/组织，从而在提高治疗指数(″治疗窗″)的同时实现更高的选择性，即降低有效剂量(Polakis P.(2005)Current Opinion in Pharmacology 5：382-387)。
用于本文所提供的方法中的抗CD79免疫缀合物包括具有抗癌活性的那些。在一些实施例中，抗CD79免疫缀合物包含缀合(即共价附接)至药物部分的抗CD79b抗体。在一些实施例中，抗CD79b抗体通过连接基共价附接至药物部分。抗CD79免疫缀合物的药物部分(D)可包括具有细胞毒性或细胞抑制作用的任何化合物、部分或基团。药物部分可通过以下机制赋予其细胞毒性和细胞抑制作用，这些机制包括但不限于微管蛋白结合、DNA结合或嵌入以及对RNA聚合酶、蛋白质合成和/或拓扑异构酶的抑制。示例性药物部分包括但不限于美登木素类、多拉司他汀、奥瑞他汀、加利车霉素、蒽环类、杜卡霉素、长春花生物碱类、紫杉烷、单端孢菌素、CC1065、喜树碱、依利奈法德及其具有细胞毒性的立体异构体、等排体、类似物和衍生物。
(i)美登素和美登木素类
在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体缀合至一个或多个美登木素类分子。美登木素类是美登素的衍生物，并且通过抑制微管蛋白聚合而起作用的有丝分裂抑制剂。美登素首先从东非灌木(Maytenus serrata)分离出来(美国专利号3896111)。随后，发现某些微生物也产生美登木素类，诸如美登醇和C-3美登醇酯(美国专利号4,151,042)。例如，美国专利号4,137,230；4,248,870；4,256,746；4,260,608；4,265,814；4,294,757；4,307,016；4,308,268；4,308,269；4,309,428；4,313,946；4,315,929；4,317,821；4,322,348；4,331,598；4,361,650；4,364,866；4,424,219；4,450,254；4,362,663；和4,371,533中公开了合成美登素。
美登木素类药物部分是抗体-药物缀合物中有吸引力的药物部分，因为它们：(i)相对容易通过发酵或者发酵产物的化学修饰或衍生化来制备，(ii)易于用适合通过非二硫键与抗体缀合的官能团衍生化，(iii)在血浆中稳定，和(iv)有效抗多种肿瘤细胞系。
适合用作美登木素类药物部分的某些美登木素类是本领域已知的，并且可根据已知方法从天然来源中分离或使用基因工程技术来生产(参见例如Yu等人(2002)PNAS 99：7968-7973)。美登木素类也可以根据已知方法合成制得。
示例性美登木素类药物部分包括但不限于具有经修饰的芳环的那些，诸如：C-19-脱氯(US 4256746)(例如，通过用氢化铝锂还原安那托霉素P2来制备)；C-20-羟基(或C-20-去甲基)+/-C-19-脱氯(美国专利号4361650和4307016)(例如，通过使用链霉菌属或放线菌属去甲基化或使用LAH脱氯来制备)；C-20-去甲氧基、C-20-酰氧基(-OCOR)、+/-脱氯(美国专利号4,294,757)(例如，通过使用酰氯进行酰化来制备)以及在芳环的其他位置具有修饰的那些。
示例性美登木素类药物部分还包括具有如下修饰的那些，诸如：C-9-SH(美国专利号4424219)(例如，通过使美登醇与H2S或P2S5反应来制备)；C-14-烷氧基甲基(去甲氧基/CH2OR)(US 4331598)；C-14-羟甲基或酰氧基甲基(CH2OH或CH2OAc)(美国专利号4450254)(例如，由诺卡氏菌属制备)；C-15-羟基/酰氧基(US 4364866)(例如通过用链霉菌属转化美登醇来制备)；C-15-甲氧基(美国专利号4313946和4315929)(例如，分离自滑桃(Trewianudiflora))；C-18-N-去甲基(美国专利号4362663和4322348)(例如，通过用链霉菌属对美登醇进行去甲基化来制备)；和4，5-脱氧(US 4371533)(例如，通过美登醇的三氯化钛/LAH还原来制备)。
美登木素类化合物上的许多位置可用作连接位置。例如，可以使用常规的偶联技术通过与羟基基团反应形成酯键。在一些实施例中，反应可以在具有羟基的C-3位、经羟甲基修饰的C-14位、经羟基修饰的C-15位和具有羟基的C-20位进行。在一些实施例中，在美登醇或美登醇类似物的C-3位形成连结。
美登木素类药物部分包括具有以下结构的那些：
Figure BDA0003587796120001911
其中波浪线表示美登木素类药物部分的硫原子与抗CD79b免疫缀合物的连接基的共价连接。每个R可独立地为H或C1-C6烷基。将酰胺基附接至硫原子的亚烷基链可为甲烷基、乙烷基或丙基，即，m为1、2或3(US 633410；US 5208020；Chari等人(1992)CancerRes.52：127-131；Liu等人(1996)Proc.Natl.Acad.Sci USA 93：8618-8623)。
美登木素类药物部分的所有立体异构体均考虑用于本文提供的方法中使用的抗CD79b免疫缀合物，即手性碳上R和S构型的任意组合(US 7276497；US 6913748；US6441163；US 633410(RE39151)；US 5208020；Widdison等人(2006)J.Med.Chem.49：4392-4408，其全文以引用方式并入本文)。在一些实施例中，美登木素类药物部分具有以下立体化学结构：
Figure BDA0003587796120001921
美登木素类药物部分的示例性实施例包括但不限于DM1；DM3；和DM4，其具有以下结构：
Figure BDA0003587796120001922
Figure BDA0003587796120001931
其中波浪线表示药物的硫原子与抗CD79b免疫缀合物的连接基(L)的共价连接。
其他示例性美登木素类抗CD79b免疫缀合物具有以下结构和缩写(其中Ab为抗CD79b抗体，并且p为1至约20。在一些实施例中，p为1至10，p为1至7，p为1至5，或p为1至4)：
Figure BDA0003587796120001932
其中DM1通过BMPEO连接基与抗体的硫醇基团连接的示例性抗体-药物缀合物具有以下结构和缩写：
Figure BDA0003587796120001941
其中Ab为抗CD79b抗体；n为0、1或2；并且p为1至约20。在一些实施例中，p为1至10，p为1至7，p为1至5，或p为1至4。
包含美登木素类的免疫缀合物、其制备方法及其治疗用途公开于例如美国专利号5,208,020和5,416,064；US 2005/0276812 A1；和欧洲专利EP 0 425 235 B1中，这些专利的公开内容以引用方式明确并入本文。另外参见：Liu等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：8618-8623(1996)；和Chari等人Cancer Research 52：127-131(1992)。
在一些实施例中，抗CD79b抗体-美登木素类缀合物可通过将抗CD79b抗体与美登木素类分子化学连接来制备，而不会显著降低抗体或美登木素类分子的生物学活性。参见例如美国专利号5,208,020(其公开内容以引用方式明确地并入本文)。在一些实施例中，每个抗体分子平均缀合3-4个美登木素类分子的抗CD79b免疫缀合物已表现出增强靶细胞的细胞毒性而对抗体的功能或溶解度无负面影响的功效。在某些情况下，预计即使一个毒素/抗体分子也比使用裸抗CD79b抗体具有更强的细胞毒性。
用于制备抗体-美登木素类缀合物的示例性连接基团包括，例如，本文所述的那些以及以下文献中公开的那些：美国专利号5208020；EP专利0 425 235 B1；Chari等人CancerResearch 52：127-131(1992)；US 2005/0276812 A1；和US 2005/016993 A1，它们的公开内容以引用方式明确地并入本文。
(2)奥瑞他汀和多拉司他汀
药物部分包括多拉司他汀、奥瑞他汀及其类似物和衍生物(US 5635483；US5780588；US 5767237；US 6124431)。奥瑞他汀为海洋软体动物化合物多拉司他汀-10的衍生物。虽然不希望受任何特定理论的约束，但多拉司他汀和奥瑞他汀已被证明干扰微管动力学、GTP水解以及核和细胞分裂(Woyke等人(2001)Antimicrob.Agents andChemother.45(12)：3580-3584)并且并具有抗癌(US 5663149)和抗真菌活性(Pettit等人(1998)Antimicrob.Agents Chemother.42：2961-2965)。多拉司他汀/奥瑞他汀药物部分可通过肽药物部分的N(氨基)末端或C(羧基)末端附接至抗体(WO 02/088172；Doronina等人(2003)Nature Biotechnology 21(7)：778-784；Francisco等人(2003)Blood 102(4)：1458-1465)。
示例性奥瑞他汀实施例包括US 7498298和US 7659241中公开的N末端连接的单甲基奥瑞他汀药物部分DE和DF，其公开内容全文以引用方式明确地并入本文：
Figure BDA0003587796120001951
其中DE和DF的波浪线表示与抗体或抗体连接基组分的共价附接位点，并且在每个位置处独立地：
R2选自H和C1-C8烷基；
R3选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R4选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
R5选自H和甲基；
或者R4和R5联合形成碳环，并且具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基，并且C3-C8碳环和n选自2、3、4、5和6；
R6选自H和C1-C8烷基；
R7选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环)、C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；
每个R8独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环和O-(C1-C8烷基)；
R9选自H和C1-C8烷基；
R10选自芳基或C3-C8杂环；
Z为O、S、NH或NR12，其中R12为C1-C8烷基；
R11选自H、C1-C20烷基、芳基、C3-C8杂环、-(R13O)m-R14或-(R13O)m-CH(R15)2；
m为1-1000范围内的整数；
R13为C2-C8烷基；
R14为H或C1-C8烷基；
R15在每次出现时独立地为H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
R16在每次出现时独立地为H、C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；
R18选自-C(R8)2-C(R8)2-芳基、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8杂环)和-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8碳环)；并且
n为0至6范围内的整数。
在一个实施例中，R3、R4和R7独立地为异丙基或仲-丁基，并且R5为-H或甲基。在一个示例性实施例中，R3和R4各自为异丙基，R5为-H，并且R7为仲-丁基。
在又一个实施例中，R2和R6各自为甲基，并且R9为-H。
在又一个实施例中，R8在每次出现时为-OCH3。
在一个示例性实施例中，R3和R4各自为异丙基，R2和R6各自为甲基，R5为-H，R7为仲-丁基，R8在每次出现时为-OCH3，并且R9为-H。
在一个实施例中，Z为-O-或-NH-。
在一个实施例中，R10为芳基。
在一个示例性实施例中，R10为苯基。
在一个示例性实施例中，当Z为-O-时，R11为-H、甲基或t-丁基。
在一个实施例中，当Z为-NH时，R11为-CH(R15)2，其中R15为-(CH2)n-N(R16)2，并且R16为-C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH。
在另一个实施例中，当Z为-NH时，R11为-CH(R15)2，其中R15为-(CH2)n-SO3H。
式DE的一个示例性奥瑞他汀实施例为MMAE，其中波浪线表示与抗CD79b免疫缀合物的连接基(L)的共价附接：
Figure BDA0003587796120001971
式DF的一个示例性奥瑞他汀实施例为MMAF，其中波浪线表示与抗CD79b免疫缀合物的连接基(L)的共价附接：
Figure BDA0003587796120001972
其他示例性实施例包括在五肽奥瑞他汀药物部分的C末端具有苯丙氨酸羧基修饰的单甲基缬氨酸化合物(WO 2007/008848)以及在五肽奥瑞他汀药物部分的C末端具有苯丙氨酸侧链修饰的单甲基缬氨酸化合物(WO 2007/008603)。
包含MMAE或MMAF和各种连接基组分的式I的抗CD79b免疫缀合物的非限制性示例性实施例具有以下结构和缩写(其中″Ab″为抗CD79b抗体；p为1至约8；″Val-Cit″为缬氨酸-瓜氨酸二肽；并且″S″为硫原子：
Figure BDA0003587796120001973
Figure BDA0003587796120001981
在某些实施例中，抗CD79b免疫缀合物包含Ab-MC-vc-PAB-MMAE的结构，其中p为例如约1至约8；约2至约7；约3至约5；约3至约4；或约3.5。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物为huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE，例如，抗CD79b免疫缀合物包含Ab-MC-vc-PAB-MMAE的结构，其中p为例如约1至约8；约2至约7；约3至约5；约3至约4；或约3.5，其中抗CD79b抗体(Ab)包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。泊洛妥珠单抗vedotin-piiq具有IUPHAR/BPS编号8404、KEGG编号D10761，并且也可称为″DCDS4501A″或″RG7596″。
包含MMAF和各种连接基组分的式I的抗CD79b免疫缀合物非限制性示例性实施例进一步包括Ab-MC-PAB-MMAF和Ab-PAB-MMAF。包含通过不可蛋白水解切割的连接基附接至抗体的MMAF的免疫缀合物已被证明具有与包含通过可蛋白水解切割的连接基附接至抗体的MMAF的免疫缀合物相当的活性(Doronina等人(2006)Bioconjugate Chem.17：114-124)。在一些此类实施例中，据信药物释放受细胞中抗体降解的影响。
包含MMAE和各种连接基组分的式I的抗CD79b免疫缀合物非限制性示例性实施例进一步包括Ab-MC-PAB-MMAE和Ab-PAB-MMAE。
通常，基于肽的药物部分可通过在两个或更多个氨基酸和/或肽片段之间形成肽键来制备。此类肽键可例如根据液相合成方法来制备(参见例如，E.
Figure BDA0003587796120001982
和K.Lübke，″The Peptides″，第1卷，第76-136页，1965，Academic Press)。在一些实施例中，奥瑞他汀/多拉司他汀药物部分可以根据以下方法制备：US 7498298；US 5635483；US 5780588；Pettit等人(1989)J.Am.Chem.Soc.111：5463-5465；Pettit等人(1998)Anti-Cancer DrugDesign 13：243-277；Pettit，G.R.等人Synthesis，1996，719-725；Pettit等人(1996)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 5：859-863；和Doronina(2003)Nat.Biotechnol.21(7)：778-784。
在一些实施例中，式DE的奥瑞他汀/多拉司他汀药物部分(诸如MMAE)和式DF的奥瑞他汀/多拉司他汀药物部分(诸如MMAF)及其药物-连接基中间体和衍生物(诸如MC-MMAF、MC-MMAE、MC-vc-PAB-MMAF和MC-vc-PAB-MMAE)可使用以下文献中所述的方法来制备：US7498298；Doronina等人(2006)Bioconjugate Chem.17：114-124；和Doronina et al.(2003)Nat.Biotech.21：778-784，然后与目的抗体缀合。
(3)加利车霉素
在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体缀合至一个或多个加利车霉素分子。加利车霉素家族的抗生素及其类似物能够产生亚皮摩尔浓度的双链DNA断裂(Hinman等人，(1993)Cancer Research 53：3336-3342；Lode等人，(1998)Cancer Research 58：2925-2928)。加利车霉素具有细胞内作用位点，但在某些情况下，不容易穿过细胞质膜。因此，在一些实施例中，通过抗体介导的内化对这些药剂的细胞摄取可大幅增强其细胞毒性作用。制备包含加利车霉素药物部分的抗CD79b抗体免疫缀合物的非限制性示例性方法描述于例如US 5712374；US 5714586；US 5739116；和US 5767285中。
(4)其他药物部分
在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物包含格尔德霉素(Mandler等人(2000)J.Nat.Cancer Inst.92(19)：1573-1581；Mandler等人(2000)Bioorganic&Med.Chem.Letters10：1025-1028；Mandler等人(2002)Bioconjugate Chem.13：786-791)；和/或其酶活性毒素或其片段，所述酶活性毒素或其片段包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌)、蓖麻毒蛋白质A链、相思豆毒蛋白质A链、蒴莲根毒素A链、α-帚曲霉素、油桐蛋白、石竹黄素蛋白、美洲商陆抗病毒蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜抑制剂、姜黄素、巴豆素、肥皂草抑制剂、明胶、米托菌素、局限曲霉素、酚霉素、依诺霉素和单端孢菌素。参见例如WO 93/21232.
药物部分还包括具有溶核活性的化合物(例如，核糖核酸酶或DNA核酸内切酶)。
在某些实施例中，抗CD79b免疫缀合物包含高放射性原子。多种放射性同位素可用于生产放射性缀合抗体。实例包括At211、I131、I125、y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、p32、Pb212以及Lu的放射性同位素。在一些实施例中，当抗CD79b免疫缀合物用于检测时，其可以包含用于闪烁显像研究的放射性原子，例如Tc99或I123，或用于核磁共振(NMR)成像(也称为磁共振成像，MRI)的自旋标记物，诸如锆-89、碘-123、碘131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。锆-89可与各种金属螯合剂络合，并且与抗体缀合，以例如用于PET成像(WO 2011/056983)。
可通过已知的方式将放射性标记或其他标记掺入抗CD79b免疫缀合物中。例如，可使用合适的氨基酸前体(包含例如一个或多个氟-19原子代替一个或多个氢原子)生物合成或化学合成肽。在一些实施例中，标记诸如Tc99、I123、Re186、Re188和In111可经由抗CD79b抗体中的半胱氨酸残基附接。在一些实施例中，钇-90可经由抗CD79b抗体的赖氨酸残基附接。在一些实施例中，可使用IODOGEN方法(Fraker等人(1978)Biochem.Biophys.Res.Commun.80：49-57)掺入碘-123。″Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy″(Chatal，CRCPress 1989)描述了某些其他方法。
在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物可包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体与前药活化酶缀合。在一些此类实施例中，前药活化酶将前药(例如，肽基化疗剂，参见WO 81/01145)转化为活性药物诸如抗癌药。在一些实施例中，此类免疫缀合物可用于抗体依赖性酶介导的前药治疗(″ADEPT″)。可与抗CD79b抗体缀合的酶包括但不限于碱性磷酸酶，其可用于将含磷酸盐的前药转化为游离药物；芳基硫酸酯酶，可用于将含硫酸盐的前药转化为游离药物；胞嘧啶脱氨酶，可用于将无毒5-氟胞嘧啶转化为抗癌药物5-氟尿嘧啶；蛋白酶，诸如沙雷氏蛋白酶、嗜热菌蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、羧肽酶和组织蛋白酶(诸如组织蛋白酶B和L)，其可用于将含肽的前药转化为游离药物；D-丙氨酰基羧肽酶，可用于转化含有D-氨基酸取代基的前药；碳水化合物裂解酶，诸如β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶，可用于将糖基化前药转化为游离药物；β-内酰胺酶，可用于将用β-内酰胺衍生的药物转化为游离药物；和青霉素酰胺酶，诸如青霉素V酰胺酶和青霉素G酰胺酶，其可用于将在其胺氮处衍生化成具有苯氧基乙酰基或苯基乙酰基的药物分别转化为游离药物。在一些实施例中，酶可通过本领域所熟知的重组DNA技术与抗体共价结合。参见例如Neuberger等人，Nature 312：604-608(1984)。
D.载药量
载药量用p表示，即式I的分子中每个抗CD79b抗体的药物部分的平均数量。每个抗体的载药量范围为1至20个药物部分(D)。式I的抗CD79b免疫缀合物包括与1至20范围内的药物部分偶联的抗CD79b抗体集合。通过偶联反应得到的抗CD79b免疫缀合物中每个抗CD79b抗体的药物部分的平均数量可通过常规方法诸如质谱、ELISA测定和HPLC进行表征。也可以测定以p表示的抗CD79b免疫缀合物的定量分布。在一些情况下，在其中p为由具有其他载药量的抗CD79b免疫缀合物得到的特定值的均相抗CD79b免疫缀合物的分离、纯化和表征可通过反相HPLC或电泳等方法实现。
对于某些抗CD79b免疫缀合物，p可能受抗CD79b抗体上结合位点数量的限制。例如，在附接为半胱氨酸硫醇的情况下，如上述某些示例性实施例中所述，抗CD79b抗体可仅具有一个或几个半胱氨酸硫醇基，或者可仅具有一个或几个具有足够高的反应性的硫醇基团，通过这些基团可附接连接基。在某些实施例中，较高的载药量，例如p＞5，可能导致某些抗CD79b免疫缀合物的聚集、不溶性、毒性或细胞通透性下降。在某些实施例中，抗CD79b免疫缀合物的平均载药量范围为1至约8；约2至约6；约3至约5；或约3至约4。实际上，已有研究表明，对于某些抗体-药物缀合物，每个抗体的药物部分的最佳比例可小于8，并且可能为约2至约5(US 7498298)。在某些实施例中，每个抗体的药物部分的最佳比例为约3至约4。在某些实施例中，每个抗体的药物部分的最佳比例为约3.5。
在某些实施例中，在缀合反应过程中，数量少于理论最大值的药物部分与抗CD79b抗体缀合。抗体可包含例如与药物-接头中间体或接头试剂不发生反应赖氨酸残基，如下文所述。通常，抗体不含可能与药物部分相连的许多游离和反应性半胱氨酸硫醇基团；实际上，抗体中的大多数半胱氨酸硫醇残基均以二硫键形式存在。在某些实施例中，可在部分或全部还原的条件下，用还原剂诸如二硫苏糖醇(DTT)或三羰基乙基膦(TCEP)还原抗CD79b抗体，生成反应性半胱氨酸硫醇基团。在某些实施例中，抗CD79b抗体经变性处理以显示出反应性亲核基团诸如赖氨酸或半胱氨酸。
抗CD79b免疫缀合物的载药量(药物/抗体比)可通过不同方式进行控制，这些方式例如：(i)限制药物-接头中间体或接头试剂相对于抗体的摩尔过量，(ii)限制偶联反应时间或温度，以及(iii)部分或限制半胱氨酸硫醇修饰的还原条件。
应当理解，当多于一个亲核基团与药物-连接基中间体与连接基试剂反应时，则所得产物为抗CD79b免疫缀合物化合物的混合物，该混合物具有附接至抗CD79b抗体的一个或多个药物部分的分布。每个抗体中药物的平均数量可通过双重ELISA抗体测定法由混合物计算得出，该方法对抗体具有特异性并且对药物具有特异性。混合物中的单个抗CD79b免疫缀合物分子可通过质谱进行鉴定，并且可通过HPLC例如疏水相互作用色谱法进行分离(参见例如，McDonagh等人(2006)Prot.Engr.Design&Selection 19(7)：299-307；Hamblett等人(2004)Clin.Cancer Res.10：7063-7070；Hamblett，K.J，等人″Effect of drug loadingon the pharmacology，pharmacokinetics，and toxicity of an anti-CD30antibody-drug conjugate″，摘要编号624，美国癌症研究协会2004年年会，2004年3月27日至31日，AACR论文集，第45卷，2004年3月；Alley，S.C.等人″Controlling the location of drugattachment in antibody-drug conjugates″，摘要编号627，美国癌症研究协会2004年年会，2004年3月27日至31日，AACR论文集，第45卷，2004年3月)。在某些实施例中，具有单一载药量的均相抗CD79b免疫缀合物可通过电泳或色谱法从缀合混合物中分离出来。
E.制备抗CD 79b免疫缀合物的方法
式I的抗CD79b免疫缀合物可通过多种路线采用本领域技术人员已知的有机化学反应、条件和试剂进行制备，这些路线包括但不限于例如：(1)抗CD79b抗体的亲核基团与二价连接基试剂反应，通过共价键形成Ab-L，然后与药物部分D反应；以及(2)药物部分的亲核基团与二价连接基试剂反应，通过共价键形成D-L，然后与抗CD79b抗体的亲核基团反应。通过后一种路线制备式I的抗CD79b免疫缀合物的示例性方法描述于US 7498298中，该专利明确地以引用方式并入本文。
抗体上的亲核基团包括但不限于：(i)N末端胺基；(ii)侧链胺基，例如赖氨酸；(iii)侧链硫醇基，例如半胱氨酸；以及(iv)其中抗体发生糖基化的糖羟基或氨基。胺基、硫醇基和羟基为亲核基团，能够与接头部分和接头试剂上的亲电基团反应形成共价键，所述亲电基团包括：(i)活性酯类，诸如NHS酯、HOBt酯、卤甲酸酯和酰基卤；(ii)烷基和苄基卤化物，诸如卤乙酰胺；以及(iii)醛类、酮类、羧基和马来酰胺基团。某些抗体具有可还原的链间二硫键，即半胱氨酸桥。通过用还原剂诸如DTT(二硫苏糖醇)或三羰基乙基膦(TCEP)进行处理，可以使抗CD79b抗体与连接基试剂发生反应，使得该抗CD79b抗体完全或部分被还原。因此，每个半胱氨酸桥在理论上将形成两个反应性巯基亲核试剂。可通过修饰赖氨酸残基将附加的亲核基团引入抗CD79b抗体中，例如，通过使赖氨酸残基与2-亚氨基硫杂环戊烷(Traut试剂)反应，将胺转化为硫醇。也可以通过引入一个、两个、三个、四个或多个半胱氨酸残基将反应性巯基引入抗CD79b抗体中(例如，通过制备包含一个或多个非天然半胱氨酸氨基酸残基的变异抗体来实现)。
本文所述的抗CD79b免疫缀合物也可通过抗CD79b抗体上的亲电基团诸如例如醛或酮羰基与连接基试剂或药物上的亲核基团之间的反应制得。接头试剂上可用的亲核基团包括但不限于酰肼、肟、氨基、肼、硫代氨基脲、肼羧酸酯和芳基酰肼。在一个实施例中，抗CD79b抗体经过修饰，以引入能够与连接基试剂或药物上的亲核取代基反应的亲电部分。在另一个实施例中，糖基化抗CD79b抗体的糖可以被氧化，例如用高碘酸盐氧化试剂氧化，以形成醛或酮基，其可以与连接基试剂或药物部分的胺基反应。所得的亚胺席夫碱基团可形成稳定的连接，或者可以被还原，例如通过硼氢化物试剂还原以形成稳定的胺键。在一个实施例中，糖基化抗CD79b抗体的碳水化合物部分与半乳糖氧化酶或偏高碘酸钠的反应可在抗CD79b抗体中生成羰基(醛和酮)基团，这些基团可与药物的适当基团发生反应(Hermanson，Bioconjugate Techniques)。在另一个实施例中，包含N末端丝氨酸或苏氨酸残基的抗CD79b抗体可与偏高碘酸钠反应，从而产生醛以代替第一个氨基酸(Geoghegan和Stroh(1992)Bioconjugate Chem.3：138-146；US 5362852)。此类醛可与药物部分或接头亲核试剂发生反应。
药物部分上的示例性亲核基团包括但不限于：胺、巯基、羟基、酰肼、肟、肼、硫代氨基脲、肼羧酸酯和芳基酰肼基团，它们能够与连接基部分和连接基试剂上的亲电基团反应形成共价键，所述连接基试剂包括：(i)活性酯类，诸如NHS酯、HOBt酯、卤甲酸酯和酰基卤；(ii)烷基和苄基卤化物，诸如卤乙酰胺；(iii)醛类、酮类、羧基和马来酰胺基团。
可用于制备抗CD79b免疫缀合物的非限制性示例性交联剂描述于本文中标题为″示例性连接基″的部分。使用此类交联剂连接两个部分(包括蛋白质部分和化学部分)的方法是本领域已知的。在一些实施例中，可例如通过重组技术或肽合成来制备包含抗CD79b抗体和细胞毒性剂的融合蛋白。重组DNA分子可包含编码抗体和缀合物的细胞毒性部分的区域，这些区域彼此相邻或被编码不破坏缀合物的所需性质的连接基肽的区域分开。在又一个实施例中，抗CD79b抗体可与″受体″(诸如链霉亲和素)缀合以用于肿瘤预靶向，其中将抗体-受体缀合物施用于患者，随后使用清除剂从循环中除去未结合的缀合物，然后施用与细胞毒性剂(例如药物或放射性核苷酸)缀合的″配体″(例如亲和素)。美国专利号8545850和WO/2016/049214中提供了有关抗CD79b免疫缀合物的更多细节，其全文以引用方式明确并入本文。
V.抗CD20药剂
根据抗CD20抗体与CD20抗原的结合特性和生物学活性，可根据Cragg，M.S.等人，Blood 103(2004)2738-2743；和Cragg，M.S.等人，Blood 101(2003)1045-1052所述的方法区分两种类型的抗CD20抗体(I型和II型抗CD20抗体)，参见表C。
表C：I型和II型抗CD20抗体
I型抗CD20抗体 II型抗CD20抗体
I型CD20表位 II型CD20表位
将CD20定位至脂筏 不将CD20定位至脂筏
提高CDC(对于IgG1同种型) 降低CDC(对于IgG1同种型)
ADCC活性(对于IgG1同种型) ADCC活性(对于IgG1同种型)
完全结合能力 结合能力下降
同型聚合 更强的同型聚合
交联后的细胞凋亡诱导 无交联的强细胞死亡诱导
I型抗CD20抗体的实例包括例如利妥昔单抗、H147 IgG3(ECACC，杂交瘤)、2C6IgG1(如WO 2005/103081中所公开)、2F2 IgG1(如WO 2004/035607和WO 2005/103081中所公开)和2H7 IgG1(如WO 2004/056312中所公开)。
在一些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗CD20抗体为利妥昔单抗。在一些实施例中，利妥昔单抗(参考抗体；I型抗CD20抗体的实例)为经遗传工程改造的嵌合人γ1鼠恒定结构域，其包含针对人CD20抗原的单克隆抗体。但是，该抗体未经糖工程化，并且未经去岩藻糖基化，因此岩藻糖的含量为至少85％。该嵌合抗体包含人γ1恒定结构域，并且在1998年4月17日授予IDEC Pharmaceuticals Corporation的US 5,736,137(Andersen等人)中以名称″C2B8″来标识。利妥昔单抗获准用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性低度或滤泡性、CD20阳性B细胞非霍奇金氏淋巴瘤。体外作用机制研究表明，利妥昔单抗表现出人补体依赖性细胞毒性(CDC)(Reff，M.E.等人，Blood 83(2)(1994)435-445)。此外，它在测量抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的测定中表现出活性。
在一些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗CD20抗体包含利妥昔单抗的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3(根据Kabat等人的方法编号)。在一些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗CD20抗体包含利妥昔单抗的VH和VL。在一些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗CD20抗体包含利妥昔单抗的重链和轻链。如本文所用，术语″利妥昔单抗″是指具有CAS登记号174722-31-7的抗CD20抗体。
在一些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗CD20抗体为去岩藻糖基化抗CD20抗体。
II型抗CD20抗体的实例包括例如人源化B-Ly1抗体IgG1(如WO 2005/044859所公开的嵌合人源化IgG1抗体)、11B8 IgG1(如WO 2004/035607所公开)和AT80 IgG1。通常，IgG1同种型的II型抗CD20抗体表征出特征CDC特性。II型抗CD20抗体相比于IgG1同种型的I型抗体具有降低的CDC(对于IgG1同种型)。在一些实施例中，II型抗CD20抗体(例如，GA101抗体)具有提高的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。在一些实施例中，II型抗CD20抗体，更优选地去岩藻糖基化人源化B-Ly1抗体，如WO 2005/044859和WO 2007/031875中所述。
在一些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗CD20抗体为GA101抗体。在一些实施例中，如本文所用的GA101抗体是指结合人CD20的以下抗体中的任一者：(1)抗体，该抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO：6氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO：7氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列；和HVR-L3，其包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列；(2)抗体，该抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列；(3)抗体，该抗体包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列和SEQ IDNO：14的氨基酸序列；(4)称为奥妥珠单抗的抗体；或(5)抗体，该抗体包含与SEQ ID NO：13的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的氨基酸序列并且包含与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的氨基酸序列。在一个实施例中，GA101抗体为IgG1同种型抗体。
在一些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗CD20抗体为人源化B-Ly1抗体。在一些实施例中，人源化B-Ly1抗体是指如WO 2005/044859和WO 2007/031875所公开的人源化B-Lyl抗体，其由鼠单克隆抗CD20抗体B-Ly1(鼠重链可变区(VH)：SEQ ID NO：3；鼠轻链可变区(VL)：SEQ ID NO：4-参见Poppema，S.和Visser，L，Biotest Bulletin 3(1987)131-139)被来自IgG1的人恒定结构域嵌合并且随后人源化来获得(参见WO 2005/044859和WO 2007/031875)。人源化B-Ly1抗体详细公开于WO 2005/044859和WO 2007/031875中。
在一些实施例中，人源化B-Ly1抗体具有选自SEQ ID NO：15-16和SEQ ID NO：40-55((对应于WO 2005/044859和WO 2007/031875的B-HH2至B-HH9和B-HL8至B-HL 17)的组的重链可变区(VH)。在一些实施例中，可变结构域选自由SEQ ID NO：15、16、42、44、46、48和50(对应于WO 2005/044859和WO 2007/031875的B-HH2、BHH-3、B-HH6、B-HH8、B-HL8、B-HL11和B-HL13)组成的组。在一些实施例中，人源化B-Ly1抗体具有SEQ ID NO：55(对应于WO 2005/044859和WO 2007/031875的B-KV1)的轻链可变区(VL)。在一些实施例中，人源化B-Ly1抗体具有SEQ ID NO：42(对应于WO 2005/044859和WO 2007/031875的B-HH6)的重链可变区(VH)和SEQ ID NO：55(对应于WO 2005/044859和WO 2007/031875的B-KV1)的轻链可变区(VL)。在一些实施例中，人源化B-Ly1抗体为IgG1抗体。此类去岩藻糖基化人源化B-Ly1抗体根据WO 2005/044859、WO 2004/065540、WO 2007/031875、Umana，P.等人，NatureBiotechnol.17(1999)176-180和WO 99/154342中所述的程序在Fc区经过糖工程化(GE)。在一些实施例中，去岩藻糖基化的糖工程化的人源化B-Ly1为B-HH6-B-KV1 GE。在一些实施例中，抗CD20抗体为奥妥珠单抗(建议INN，WHO Drug Information，第26卷，第4卷，2012，第453页)。如本文所用，奥妥珠单抗与GA101或RO5072759同义。它以商品名
Figure BDA0003587796120002071
商购获得，用于治疗用途，并且以1000mg/40mL(25mg/mL)单剂量小瓶的形式提供。其替换所有之前的版本(例如，第25卷，第1期，2011，第75-76页)，并且原来称为Afutuzumab(建议INN，WHODrug Information，第23卷，第2期，2009，第176页；第22卷，第2期，2008，第124页)。在一些实施例中，人源化B-Ly1抗体为以下抗体，该抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：18的氨基酸序列；或此类抗体的抗原结合片段。在一些实施例中，人源化B-Ly1抗体包含：重链可变区，其包含SEQ ID NO：17的三个重链CDR；和轻链可变区，其包含SEQ ID NO：18的三个轻链CDR。
在一些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗CD20抗体包含奥妥珠单抗的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3(根据Kabat等人的方法编号)。在一些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗CD20抗体包含奥妥珠单抗的VH和VL。在一些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗CD20抗体包含奥妥珠单抗的重链和轻链。
在一些实施例中，人源化B-Ly1抗体为去岩藻糖基化的糖工程化人源化B-Ly1。此类糖工程化的人源化B-Ly1抗体在Fc区具有改变的糖基化模式，优选地具有降低的岩藻糖残基水平。在一些实施例中，岩藻糖的量为Asn297处寡糖总量的约60％或更少(在一个实施例中，岩藻糖的量在约40％与约60％之间；在另一个实施例中，岩藻糖的量为约50％或更少；并且在又一个实施例中，岩藻糖的量为约30％或更少)。在一些实施例中，将Fc区的寡糖二等分。这些糖工程化的人源化B-Ly1抗体具有增加的ADCC。
在采用Raji细胞(ATCC-No.CCL-86)的FACS测定(Becton Dickinson)中，使用与Cy5缀合的所述抗CD20抗体和与Cy5缀合的利妥昔单抗通过直接免疫荧光测量(测量平均荧光强度(MFI))来确定″抗CD20抗体相比于利妥昔单抗对Raji细胞(ATCC-No.CCL-86)上的CD20的结合能力比″，如实例2中所述，并且计算公式如下：
与Raji细胞(ATCC-No.CCL-86)上的CD20的结合能力比＝
Figure BDA0003587796120002081
MFI为平均荧光强度。如本文所用，″Cy5标记比″意指每个分子抗体的Cy5标记分子的数量。
通常，所述II型抗CD20抗体与利妥昔单抗相比，所述第二抗CD20抗体对Raji细胞(ATCC-No.CCL-86)上的CD20的结合能力比为0.3至0.6，在一个实施例中为0.35至0.55，在又一个实施例中为0.4至0.5。
如本文所定义的术语″具有增加的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的抗体″意指具有通过本领域普通技术人员已知的任何合适方法测得的增加的ADCC的抗体。
一种示例性接受的体外ADCC如下所述：
1)该测定使用已知表达由抗体的抗原结合区识别的靶抗原的靶细胞；
2)该测定使用从随机选择的健康供体的血液中分离的人外周血单核细胞(PBMC)作为效应细胞；
3)该测定根据以下方案进行：
i)PBMC使用标准密度离心程序分离，并且以5×106个细胞/ml的密度悬浮于RPMI细胞培养基中；
ii)靶细胞通过标准组织培养方法生长，从指数生长期收获，细胞活力高于90％，在RPMI细胞培养基中洗涤，用100微居里的51Cr标记，用细胞培养基洗涤两次，并且以105个细胞/ml的密度重悬于细胞培养基中；
iii)将100微升上述最终靶细胞悬液转移至96孔微量滴定板的各个孔中；
iv)将抗体用细胞培养基中从4000ng/ml连续稀释至0.04ng/ml，然后将50微升所得抗体溶液加入96孔微量滴定板中的靶细胞中，一式三份检测涵盖上述整个浓度范围的各种抗体浓度；
v)对于最大释放(MR)对照，在包含标记靶细胞的板中的另外3个孔中接受50微升2％(VN)非离子型洗涤剂(Nonidet，Sigma，St.Louis)的水溶液代替抗体溶液(上文第iv点)；
vi)对于自发释放(SR)对照，在包含标记靶细胞的板中的另外3个孔中接受50微升RPMI细胞培养基代替抗体溶液(上文第iv点)；
vii)然后将96孔微量滴定板以50×g离心1分钟并且在4℃下孵育1小时；
viii)将50微升PBMC悬液(上文第i点)加入各个孔中，以得到25：1的效应物：靶细胞比，并且将板置于5％CO2气氛和37℃的培养箱中培养4小时；
ix)收获来自每个孔的无细胞上清液，并且使用伽马计数器定量测定实验释放的放射性(ER)；
x)根据公式(ER-MR)/(MR-SR)×100计算各抗体浓度下的特异性裂解百分比，其中ER为定量测得的该抗体浓度下的平均放射性(见上文第ix点)，MR为定量测得的MR对照(见上文第V点)的平均放射性(见上文第ix点)，SR为定量测得的SR对照(见上文第vi点)的平均放射性(见上文第ix点)；
4)″增加的ADCC″被定义为在上述检测的抗体浓度范围内观察到的特异性裂解的最大百分比的增加，和/或达到在上述检测的抗体浓度范围内所观察到的特异性裂解的最大百分比的一半所需的抗体浓度降低。在一个实施例中，ADCC的增加相对于ADCC而言，其使用上述测定法测量，由相同的抗体介导，由相同类型的宿主细胞产生，使用相同的标准生产、纯化、配制和储存方法，这些方法是本领域技术人员已知的，不同之处在于比较抗体(缺乏增加的ADCC)并非由经改造为过表达GnTIII和/或经改造为具有降低的岩藻糖基转移酶8(FUT8)基因(例如包括专为FUT8敲低而设计)表达的宿主细胞产生。
在一些实施例中，″增加的ADCC″可通过例如所述抗体的突变和/或糖工程化获得。在一些实施例中，抗CD20抗体经糖工程化以具有附接至被GlcNAc二等分的抗体的Fc区的双触角寡糖。在一些实施例中，抗CD20抗体经糖工程化以通过在蛋白质岩藻糖基化缺陷的宿主细胞(例如，Lec13 CHO细胞，或α-1，6-岩藻糖基转移酶基因(FUT8)缺失或FUT基因表达被敲低的细胞)中表达抗体，在附着至Fc区的碳水化合物上缺乏岩藻糖。在一些实施例中，抗CD20抗体序列已在其Fc区进行经过工程化以增强ADCC。在一些实施例中，此类工程化抗CD20抗体变体包含在Fc区的位置298、333和/或334(残基的EU编号)处具有一个或多个氨基酸取代的Fc区。
在一些实施例中，术语″补体依赖性细胞毒性(CDC)″是指在补体存在下本发明的抗体使人癌症靶细胞裂解。CDC可通过在补体存在下用根据本发明的抗CD20抗体处理CD20表达细胞制剂来测得。如果浓度为100nM的抗体在4小时后诱导20％或更多的肿瘤细胞裂解(细胞死亡)，则发现CDC。在一些实施例中，该测定使用51Cr或Eu标记的肿瘤细胞并且测量释放的51Cr或Eu。对照包括不含抗体的情况下将肿瘤靶细胞与补体共孵育。
在一些实施例中，抗CD20抗体为单克隆抗体，例如人抗体。在一些实施例中，抗CD20抗体为抗体片段，例如，Fv、Fab、Fab′、scFv、双体抗体或F(ab′)2片段。在一些实施例中，抗CD20抗体为基本上全长的抗体，例如IgG1抗体、IgG2a抗体或本文定义的其他抗体类型或同种型。
在一些实施例中，抗CD20抗体为ABP 798(安进(Amgen)，美国)，Zytux(AryoGenPharmed，伊朗)、AcellBia/Usmal(Biocad，俄罗斯)、BI 695500(勃林格殷格翰，德国)、Truxima(Celltrion，韩国)、Blitzima(Celltrion，韩国)、Ritemvia(Celltrion，韩国)、Rituzena/Tuxella(Celltrion，韩国)、CT-P10(Celltrion，韩国)、Reditux(Dr Reddy′sLaboratories，印度)、Maball(Hetero Group，印度)、MabTas(Intas Biopharmaceuticals，印度)、JHL1101(喜康生物，中国台湾)、Novex(RTXM83)(mAbxience/Laboratorio Elea，西班牙/阿根廷)、MabionCD20(Mabion，波兰；Mylan，印度)、PF-05280586(辉瑞(Pfizer)，美国)、Kikuzubam(Probiomed，墨西哥)、利妥昔单抗(Zenotech Laboratories)、RituxiRel(Reliance Life Sciences，印度)、SAIT101(三星生物制剂(Samsung BioLogics)，韩国)、Rixathon/Riximyo(GP2013)(Sand，瑞士)、HLX01(上海复宏汉霖生物科技公司，中国)、TL011(Teva Pharmaceutical Industries，以色列；Lonza，瑞士)或Redditux(TRPharma，土耳其)中的任一者。
VI.抗体
在一些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗体(例如，抗CD79b抗体或抗CD20抗体)可单独或组合地结合任何特征，如下文所述。
A.抗体亲和力
在某些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗体(例如，抗CD79b抗体或抗CD20抗体)具有≤1μM、≤100nM、≤50nM、≤10nM、≤5nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM并且任选地≥10-13M(例如10-8M或更少，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)的解离常数(Kd)。
在一个实施例中，通过用Fab形式的目标抗体及其抗原进行放射性标记的抗原结合测定(RIA)来测量Kd，如以下测定所述。通过在一系列未标记的抗原滴定存在下用最小浓度(125I)标记的抗原平衡Fab，然后用抗Fab抗体包被的板捕获结合的抗原，来测量Fab对抗原的溶液结合亲和力(参见例如：Chen等人，J.Mol.Biol.293：865-881(1999))。为确定测定条件，用在50mM碳酸钠(pH 9.6)中5μg/ml捕获抗Fab抗体(Cappel Labs)包被
Figure BDA0003587796120002121
微孔板(Thermo Scientific)过夜，随后在室温(大约23℃)用在PBS中2％(w/v)牛血清白蛋白阻断二至五小时。在非吸附板(Nunc#269620)中，将100pM或26pM[125I]-抗原与目标Fab的系列稀释液混合(例如，与Presta等人，Cancer Res.57：4593-4599(1997)中抗VEGF抗体Fab-12的评估相一致)。然后将目的Fab孵育过夜；然而，孵育可以持续更长时间(例如，约65小时)以确保达到平衡。此后，将混合物转移至捕获板以在室温孵育(例如，一小时)。随后移除溶液并且用在PBS中的0.1％聚山梨酯20(TWEEN-
Figure BDA0003587796120002124
)洗涤该板八次。当板已干燥时，添加150μl/孔的闪烁体(MICROSCINT-20TM；Packard)，并且在TOPCOUNTTMγ计数器(Packard)上对板计数十分钟。选择给出小于或等于20％最大结合的各Fab的浓度以用于竞争性结合测定中。
根据另一实施例，在25℃下，用经固定化的抗原CM5芯片，在大约10响应单位(RU)下，使用
Figure BDA0003587796120002122
-2000或
Figure BDA0003587796120002123
-3000(BIAcore，Inc.，Piscataway，NJ)，通过表面等离子体共振测定来测量Kd。简而言之，根据供应商说明书，用N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)及N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)激活羧甲基化的葡聚糖生物感测器芯片(CM5，BIACORE，Inc.)。将抗原用10mM醋酸钠pH 4.8稀释至5μg/ml(约0.2μM)，之后以5μL/分钟的流量进行注射以获得大约10响应单位(RU)的偶联蛋白。注射抗原之后，注射1M乙醇胺以阻断未反应的基团。关于动力学测量，在25℃，以约25μL/min的流速注射在含有0.05％聚山梨酯20(TWEEN-20TM)表面活性剂(PBST)的PBS中的Fab的两倍连续稀释液(0.78nM至500nM)。使用简单的一对一Langmuir结合模型(
Figure BDA0003587796120002131
EvaluationSoftware 3.2版)，通过同时拟合缔合与解离感测器图来计算缔合速率(kon)与解离速率(koff)。平衡解离常数(Kd)计算为比率koff/kon。参见例如，Chen等人，J.Mol.Biol.293：865-881(1999)。若通过上述表面等离子体共振测定得出缔合速率超过106M-1s-1，则可通过使用荧光淬灭技术来确定缔合速率，即如在分光计诸如配备止流装置的分光光度计(AvivInstruments)或8000系列SLM-AMINCOTM分光光度计(ThermoSpectronic)中用搅拌比色杯所测得的，在浓度渐增的抗原存在下，测量在25℃下PBS pH 7.2中的20nM抗抗原抗体(Fab形式)的荧光发射强度(激发＝295nm；发射＝340nm，16nm带通)的增加或减少。
B.抗体片段
在某些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗体(例如，抗CD79b抗体或抗CD20抗体)为抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab′、Fab′-SH、F(ab′)2、Fv和scFv片段以及下文所述的其他片段。关于某些抗体片段的综述，参见Hudson等人Nat.Med.9：129-134(2003)。关于scFv片段的综述，参见例如，Pluckthün在The harmacology of MonoclonalAntibodies，第113卷，Rosenburg和Moore编(Springer-Verlag，New York)，第269-315页(1994)中所述；还可参见WO 93/16185；以及美国专利号5,571,894和5,587,458。对于包含挽救受体结合表位残基且具有延长的体内半衰期的Fab片段和F(ab′)2片段的讨论，参见美国专利号5,869,046。
双体抗体是具有两个抗原结合位点的抗体片段，其可以是二价或双特异性的。参见，例如，EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人Nat.Med.9：129-134(2003)；和Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448(1993)。三体抗体和四体抗体也在Hudson等人，Nat.Med.9：129-134(2003)中进行了描述。
单结构域抗体为包含抗体的全部或部分重链可变结构域或全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些实施例中，单结构域抗体是人单结构域抗体(Domantis，Inc.，Waltham，MA；参见例如，美国专利号6,248,516B1)。
抗体片段可以通过各种技术制备，包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及由重组宿主细胞(例如大肠杆菌(E.coli)或噬菌体)产生，如本文所述。
C.嵌合抗体和人源化抗体
在某些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗体(例如，抗CD79b抗体或抗CD20抗体)为嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于，例如，美国专利号4,816,567和Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81：6851-6855(1984)中。在一个实例中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，源自小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类动物(诸如猴)的可变区)和人恒定区。在另一个实例中，嵌合抗体为其中类别或亚类已经与亲本抗体的类别或亚类改变的″类别转换″抗体。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些实施例中，嵌合抗体是人源化抗体。通常，将非人抗体人源化以减少对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中HVR，例如CDR(或其部分)源自非人抗体，而FR(或其部分)源自人抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人恒定区的至少一部分。在一些实施例中，人源化抗体中的一些FR残基被来自非人抗体(例如，HVR残基所来源于的抗体)的相应残基取代，例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制备方法综述于例如Almagro和Fransson，Front.Biosci.13：1619-1633(2008)中，并且进一步描述于例如Riechmann等人，Nature 332：323-329(1988)；Queen等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86：10029-10033(1989)；美国专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409；Kashmiri等人，Methods 36：25-34(2005)(描述了SDR(a-CDR)移植)；Padlan，Mol.Immunol.28：489-498(1991)(描述了″表面再塑″)；Dall′Acqua等人，Methods 36：43-60(2005)(描述了″FR改组″)；以及Osbourn等人，Methods 36：61-68(2005)和Klimka等人，Br.J.Cancer，83：252-260(2000)(描述了用于FR改组的″指导选择″方法)中。
可用于人源化的人框架区包括但不限于：使用″最佳匹配″方法选择的框架区(参见例如Sims等人，J.Immunol.151：2296(1993))；来源于具有轻链或重链可变区的特定子组的人抗体的共有序列的框架区(参见例如Carter等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：4285(1992)；以及Presta等人，J.Immunol.，151：2623(1993))；人成熟(体细胞突变)框架区或人类种系框架区(参见例如Almagro和Fransson，Front.Biosci.13：1619-1633(2008))；以及来源于筛选FR文库的框架区(参见例如Baca等人，J.Biol.Chem.272：10678-10684(1997)和Rosok等人，J.Biol.Chem.271：22611-22618(1996))。
D.人抗体
在某些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗体(例如，抗CD79b抗体或抗CD20抗体)为人抗体。可以使用本领域已知的各种技术来产生人抗体。人抗体一般描述于van Dijk和van de Winkel，Curr Opin Pharmacol.5：368-74(2001)和Lonberg，Curr OpinImmunol.20：450-459(2008)中。
可以通过以下方式来制备人抗体：将免疫原施用于转基因动物，所述转基因动物已被修饰以响应于抗原激发而产生具有人可变区的完整人抗体或完整抗体。此类动物通常含有全部或部分人免疫球蛋白基因座，所述全部或部分人免疫球蛋白基因座替代内源性免疫球蛋白基因座，或者在动物的染色体外存在或随机整合至动物的染色体中。在此类转基因小鼠中，内源性免疫球蛋白基因座通常已被灭活。关于从转基因动物获得人抗体的方法的综述，参见Lonberg，Nat.Biotech.23：1117-1125(2005)。另外参见例如：描述XENOMOUSETM技术的美国专利号美国专利号6,075,181和6,150,584；描述
Figure BDA0003587796120002151
技术的美国专利号5,770,429；描述K-M
Figure BDA0003587796120002152
技术的美国专利号7,041,870，以及描述
Figure BDA0003587796120002153
技术的美国专利申请公开号US 2007/0061900。可以进一步修饰来自由此类动物产生的完整抗体的人可变区，例如通过与不同的人恒定区组合。
人抗体也可以通过基于杂交瘤的方法制备。已经描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人杂交骨髓瘤细胞系。(参见例如Kozbor J.Immunol.，133：3001(1984)；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，第51-63页(Marcel Dekker，Inc.，New York，1987)；以及Boemer等人，J.Immunol.，147：86(1991)。)经由人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体也如Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103：3557-3562(2006)所述。另外的方法包括例如在美国专利号7,189,826(描述了从杂交瘤细胞系产生单克隆人IgM抗体)和Ni，Xiandai Mianyixue，26(4)：265-268(2006)(描述了人-人杂交瘤)中描述的那些方法。人类杂交瘤技术(Trioma技术)也描述于Vollmers和Brandlein，Histology and Histopathology，20(3)：927-937(2005)和Vollmers和Brandlein，Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology，27(3)：185-91(2005)中。
人抗体还可以通过分离选自人源噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列产生。然后可以将此类可变结构域序列与预期的人恒定结构域结合。从抗体文库中选择人抗体的技术描述如下。
E.源自文库的抗体
在一些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗体(例如，抗CD79b抗体或抗CD20抗体)可通过筛选组合文库中具有一个或多个所需活性的抗体来分离。例如，本领域已知多种方法用于产生噬菌体展示文库并筛选此类文库以获得具有所需结合特征的抗体。此类方法在，例如，Hoogenboom等人，Methods in Molecular Biology 178：1-37(O′Brien等人编，Human Press，Totowa，NJ，2001)中综述，并且进一步描述于，例如，McCafferty等人，Nature 348：552-554；Clackson等人，Nature 352：624-628(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.222：581-597(1992)；Marks和Bradbury，Methods in Molecular Biology248：161-175(Lo编，Human Press，Totowa，NJ，2003)；Sidhu等人，J.Mol.Biol.338(2)：299-310(2004)；Lee等人，J.Mol.Biol.340(5)：1073-1093(2004)；Fellouse，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34)；12467-12472(2004)；和Lee等人，J.Immunol.Methods284(1-2)：119-132(2004)中。
在某些噬菌体展示方法中，将VH和VL基因的所有组成成分通过聚合酶链式反应(PCR)单独克隆，并在噬菌体文库中随机重组，然后可以从该噬菌体文库中筛选抗原结合噬菌体，如在Winter等人，Ann.Rev.Immunol.，12：433-455(1994)中所描述的。噬菌体通常将抗体片段展示为单链Fv(scFv)片段或Fab片段。来自经免疫的来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体，而无需构建杂交瘤。替代性地，可以克隆初始组库(例如，来自人)以提供针对广泛的非自身抗原和自身抗原的抗体的单一来源，而无需任何免疫，如Griffiths等人，EMBO J，12：725-734(1993)所描述的。最后，还可通过以下方式来制得初始文库：克隆来自干细胞的未重排的V基因区段；以及使用含有随机序列的PCR引物来编码高度可变的CDR3区域并完成体外重排，如由Hoogenboom和Winter，J.Mol.Biol.，227：381-388(1992)所述。描述人抗体噬菌体文库的专利出版物包括，例如：美国专利号5,750,373，和美国公开号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。
在本文中从人抗体文库分离出的抗体或抗体片段被认为是人抗体或人抗体片段。
F.多特异性抗体
在某些实施例中，用于本文所提供的治疗方法中的抗体(例如，抗CD79b抗体或抗CD20抗体)为多特异性抗体，例如双特异性抗体。多特异性抗体是对至少两个不同位点具有结合特异性的单克隆抗体。在某些实施例中，结合特异性中的一者针对一种抗原(例如，CD79b或CD20)，并且另一者针对任何其他抗原。在某些实施例中，结合特异性中的一者针对一种抗原(例如，CD79b或CD20)，并且另一者针对CD3。参见例如，美国专利号5,821,337。在某些实施例中，双特异性抗体可结合至单一抗原(例如，CD79b或CD20)的两个不同表位。双特异性抗体也可用于将细胞毒剂定位于表达抗原(例如，CD79b或CD20)的细胞。可以将双特异性抗体制成全长抗体或抗体片段。
制备多特异性抗体的技术包括但不限于，具有不同特异性的两个免疫球蛋白重链-轻链对的重组共表达(参见，Milstein和Cuello，Nature 305：537(1983)、WO 93/08829和Traunecker等人，EMBO J.10：3655(1991))和″杵臼″工程化(参见例如，美国专利号5,731,168)。多特异性抗体也可以通过以下技术制造：工程化静电操纵效应以制造抗体Fc-异二聚体分子(WO 2009/089004A1)；将两种或更多种抗体或片段交联(参见例如，美国专利号4,676,980和Brennan等人，Science 229：81(1985))；使用亮氨酸拉链来产生双特异性抗体(参见例如，Kostelny等人，J.Immunol.148(5)：1547-1553(1992))；使用″双体抗体″技术制造双特异性抗体片段(参见例如，Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448(1993))；使用单链Fv(sFv)二聚体(参见例如，Gruber等人，J.Immunol.152：5368(1994))；以及按照例如Tutt等人J.Immunol.147：60(1991)的描述制备三特异性抗体。
具有三个或更多个功能性抗原结合位点的工程化抗体，包括″章鱼抗体″，也包括在本文中(参见例如，US 2006/0025576A1)。
本文的抗体或片段还包括″双重作用Fab″或″DAF″，其包含与CD79b以及其他不同抗原结合的抗原结合位点(参见例如，US 2008/0069820)。
G.抗体变体
在某些实施例中，考虑用于本文所提供的治疗方法中的抗体(例如，抗CD79b抗体或抗CD20抗体)的氨基酸序列变体。例如，可能需要改善抗CD79b抗体或抗CD20抗体的结合亲和力和/或其他生物学特性。抗体的氨基酸序列变体可以通过向编码抗体的核苷酸序列中引入适当的修饰或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如抗体氨基酸序列内残基的缺失、和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和取代的任何组合以实现最终构建体，前提条件是最终构建体具有期望的特征，例如抗原结合。
(i)取代、插入和缺失变体
在某些实施例中，提供了具有一或多个氨基酸取代的抗体变体。用于取代突变的目的位点包括HVR和FR。保守置换在表D中的″优选取代″标题下示出。更多实质性改变提供于表D的″示例性取代″标题下，并且在下文参考氨基酸侧链类别进行了进一步描述。可以将氨基酸取代引入目标抗体中，并对产物进行所需活性(例如保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性或改善的ADCC或CDC)筛选。
表D
原始残基 示例性取代 优选的取代
Ala(A) Val；Leu；Ile Val
Arg(R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn(N) Gln；His；Asp；Lys；Arg Gln
Asp(D) Glu；Asn Glu
Cys(C) Ser；Ala Ser
Gln(Q) Asn；Glu Asn
Glu(E) Asp；Gln Asp
Gly(G) Ala Ala
His(H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile(I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正亮氨酸 Leu
Leu(L) 正亮氨酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys(K) Arg；Gln；Asn Arg
Met(M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe(F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro(P) Ala Ala
Ser(S) Thr Thr
Thr(T) Val；Ser Ser
Trp(W) Tyr；Phe Tyr
Tyr(Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val(V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正亮氨酸 Leu
可根据共同的侧链特性将氨基酸分组：
(1)疏水：正亮氨酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile；
(2)中性亲水性：Cys，Ser，Thr，Asn，Gln；
(3)酸性：Asp、Glu；
(4)碱性：His、Lys、Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly，Pro；
(6)芳香族：Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代将需要用这些类别中的一个的成员交换另一类别。
一种类型的取代变体涉及取代亲本抗体(例如，人源化抗体或人抗体)的一个或多个高可变区残基。通常，相对于亲本抗体，选为用于进一步研究的一个或多个所得变体将在某些生物学特性方面(例如，亲和力增加、免疫原性降低)有改变(例如，改善)和/或将基本上保留亲本抗体的某些生物学特性。示例性置换变体为亲和力成熟抗体，其可例如使用诸如本文所述的那些基于噬菌体展示的亲和力成熟技术方便地生成。简而言之，将一个或多个HVR残基突变并且将变体抗体展示在噬菌体上并针对特定生物活性(例如结合亲和力)进行筛选。
可以在HVR中进行改变(例如取代)，例如以改善抗体亲和力。此类改变可发生于HVR″热点″中，即由体细胞成熟过程中发生高频突变的密码子编码的残基中(参见例如，Chowdhury，Methods Mol.Biol.207：179-196(2008))和/或SDR(a-CDR)(检测所得变体VH或VL的结合亲和力)。通过构建以及从二级文库中重新选择以实现亲和力成熟的方法已描述于例如Hoogenboom等人，Methods in Molecular Biology 178：1-37(O′Brien等人编，Human Press，Totowa，NJ，2001)中。在亲和力成熟的一些实施例中，通过多种方法(例如，易错PCR、链改组或寡核苷酸定向突变)中的任一个将多样性引入出于成熟目的而挑选的可变基因中。然后创建一个二级文库。随后对该文库进行筛选以鉴别具有所需亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法涉及HVR定向方法，其中将若干HVR残基(例如，每次4-6个残基)随机化。参与抗原结合的HVR残基可例如使用丙氨酸扫描突变或建模来特异性地鉴定。具体而言，常常靶向CDR-H3和CDR-L3。
在某些实施例中，取代、插入或缺失可发生在一个或多个HVR内，只要此类改变基本上不降低抗体的抗原结合能力即可。例如，可在HVR中进行基本上不降低结合亲和力的保守性改变(例如，如本文提供的保守性取代)。此类改变可在HVR″热点″或SDR之外。在上文提供的变体VH和VL序列的某些实施例中，每个HVR保持不变，或包含不超过一个、两个或三个氨基酸取代。
可用于鉴别可被靶向诱变的抗体残基或区域的方法称作″丙氨酸扫描诱变″，如Cunningham和Wells(1989)Science，244：1081-1085所述。在此方法中，鉴别残基或一组靶残基(例如，带电残基，诸如Arg、Asp、His、Lys和Glu)并用中性或带负电的氨基酸(例如，丙氨酸或多丙氨酸)替换以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在对初始取代展示功能敏感性的氨基酸位置引入其他取代。替代性地或另外地，抗原-抗体复合物的晶体结构用于鉴别抗体和抗原之间的接触点。可靶向或消除作为取代的候选的此类接触残基和相邻残基。可筛选变体以确定它们是否具备期望的特性。
氨基酸序列插入包括长度范围为一个残基至含有一百个或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基末端融合，以及一个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N末端甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括与增加抗体的血清半衰期的酶(例如对于ADEPT)或多肽的抗体的N末端或C末端的融合。
(ii)糖基化变体
在某些实施例中，改变用于本文所提供的治疗方法中的抗体(例如，抗CD79b抗体或抗CD20抗体)以提高或降低该抗体糖基化的程度。糖基化位点向抗体的添加或缺失可通过改变氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点而方便地实现。
当抗体包含Fc区时，附接于其上的碳水化合物可以被改变。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含具有支链的双触角寡糖，所述双触角寡糖通常通过N-键结连接于Fc区的CH2结构域的Asn297。参见例如，Wright等人TIBTECH 15：26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物，例如，甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸、以及附接于双触角寡糖结构的″主干″中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实施例中，可以对本发明的抗体中的寡糖进行修饰，以便产生具有某些改善的特性的抗体变体。
在一个实施例中，提供了抗体变体，其具有缺乏连接(直接或间接)至Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构。例如，此类抗体中岩藻糖的含量可以为1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。岩藻糖的量通过相对于通过MALDI-TOF质谱测得的与Asn 297连接的所有糖结构(例如，复合、杂合和高甘露糖结构)的总和计算糖链内在Asn297处的岩藻糖的平均量来确定，例如，如WO 2008/077546中所述。Asn297是指位于Fc区中约位置297处的天冬酰胺残基(Fc区残基的Eu编号)；然而，由于抗体中的微小序列变化，Asn297也可以位于位置297上游或下游大约±3个氨基酸，即在位置294和300之间。此类岩藻糖基化变体可以具有改善的ADCC功能。参见例如，美国专利公开号US 2003/0157108(Presta，L.)；US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd)。与″去岩藻糖基化″或″岩藻糖缺陷型″抗体变体有关的出版物的实例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人J.Mol.Biol.336：1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87：614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括蛋白岩藻糖基化缺陷的Lec 13 CHO细胞(Ripka等人Arch.Biochem.Biophys.249：533-545(1986)；美国专利申请号US 2003/0157108 A1，Presta，L；和WO 2004/056312 A1，Adams等人，特别是实例11)，和敲除细胞系，诸如α-1，6-岩藻糖基转移酶基因(FUT8)敲除的CHO细胞(参见例如，Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87：614(2004)；Kanda，Y.等人，Biotechnol.Bioeng.，94(4)：680-688(2006)；和WO2003/085107)。
抗体还提供有二等分的寡糖，例如，其中附接于抗体的Fc区的双触角寡糖被GlcNAc二等分。此类抗体变体可以具有减少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的实例描述于，例如，WO 2003/011878(Jean-Mairet等人)；美国专利号6,602,684(Umana等人)；和US 2005/0123546(Umana等人)。还提供了在连接于Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。这样的抗体变体可以具有改善的CDC功能。此类抗体变体描述于例如WO 1997/30087(Patel等人)；WO 1998/58964(Raju，S.)；以及WO 1999/22764(Raju，S.)中。
(iii)Fc变体
在某些实施例中，可以将一个或多个氨基酸修饰引入用于本文所提供的治疗方法中的抗体(例如，抗CD79b抗体或抗CD20抗体)的Fc区中，从而产生Fc区变体。Fc区变体可以包括人Fc区序列(例如，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)，其在一个或多个氨基酸位置处包括氨基酸修饰(例如，取代)。
在某些实施例中，本发明考虑了具有一些但不是全部效应子功能的抗体变体，这使其成为应用的期望候选物，其中体内的抗体的半衰期为重要的而某些效应子功能(诸如补体和ADCC)为不必要的或有害的。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定，以确认CDC和/或ADCC活性的降低/耗尽。例如，可以进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏Fcγ R结合(因此可能缺乏ADCC活性)，但是保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达Fc(RIII，而单核细胞表达Fc(RI、Fc(RII和Fc(RIII。造血细胞上的FcR表达汇总于Ravetch和Kinet，Annu.Rev.Immunol.9：457-492(1991)第464页的表3中。用于评估目的分子的ADCC活性的体外测定的非限制性实例描述于美国专利号5,500,362(参见例如，Hellstrom，I.等人Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA 83：7059-7063(1986))和Hellstrom，I等人，Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA 82：1499-1502(1985)；5,821,337(参见Bruggemann，M.等人，J.Exp.Med.166：1351-1361(1987))中。替代性地，可以采用非放射性测定方法(参见例如，用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology，Inc.Mountain View，CA)；以及CytoTox
Figure BDA0003587796120002231
非放射性细胞毒性测定(Promega，Madison，WI))。用于此类测定的有用效应物细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。替代性地或另外地，目的分子的ADCC活性可以在体内评估，例如，在动物模型(诸如在Clynes等人Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA 95：652-656(1998)中所公开的)中评估。还可以进行C1q结合测定，以确认抗体无法结合C1q并因此缺乏CDC活性。参见例如，WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为了评估补体活化，可以执行CDC测定(参见例如，Gazzano-Santoro等人，J.Immunol.Methods 202：163(1996)；Cragg，M.S.等人，Blood 101：1045-1052(2003)；以及Cragg，M.S.和M.J.Glennie，Blood 103：2738-2743(2004))。FcRn结合和体内清除/半衰期测定也可以使用本领域已知的方法执行(参见例如，Petkova，S.B.等人，Int′l.Immunol.18(12)：1759-1769(2006))。
具有降低的效应子功能的抗体包括具有Fc区残基238、265、269、270、297、327和329中一个或多个的取代的那些(美国专利号6,737,056)。此类Fc突变体包括在第265、269、270、297和327位氨基酸中两个或更多个处具有取代的Fc突变体，包括所谓的″DANA″Fc突变体，其残基265和297被取代为丙氨酸(美国专利号7,332,581)。
描述了具有改善的或降低的与FcR的结合的某些抗体变体。(参见例如，美国专利号6,737,056；WO 2004/056312；以及Shields等人，J.Biol.Chem.9(2)：6591-6604(2001)。)
在某些实施例中，抗体变体包含具有改善ADCC的一个或多个氨基酸置换的Fc区，例如在Fc区的位置298、333和/或334处(残基根据EU编号)的置换。
在一些实施例中，例如，如美国专利号6,194,551、WO 99/51642和Idusogie等人J.Immunol.164：4178-4184(2000)中所述，在Fc区中进行改变，导致改变(即，改善或减少)的C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。
具有延长的半衰期和改善的新生儿Fc受体(FcRn)结合、负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer等人，J.Immunol.117：587(1976)；以及Kim等人，J.Immunol.24：249(1994))的抗体描述于US2005/0014934A1(Hinton等人)中。那些抗体包含这样的Fc区，所述Fc区中具有改善Fc区与FcRn的结合的一个或多个取代。此类Fc变体包括在以下Fc区残基中的一处或多处具有取代的Fc变体：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如对Fc区残基434的取代(美国专利号7，371,826)。
有关Fc区变体的其他实例，另外参见：Duncan和Winter，Nature 322：738-40(1988)；美国专利号5,648,260；美国专利号5,624,821；以及WO 94/29351。
(iv)经半胱氨酸工程改造的抗体变体
在某些实施例中，可期望产生经半胱氨酸工程改造的抗体，例如″thioMAbs″，其中用于本文所提供的治疗方法中的抗CD79b抗体或抗CD20抗体的一个或多个残基被半胱氨酸残基取代。在特定实施例中，取代的残基存在于抗体的可接近位点。如本文进一步描述的，通过用半胱氨酸取代那些残基，从而将反应性硫醇基团定位于抗体的可接近位点，并且可用于将抗体与其他部分(诸如药物部分或连接基-药物部分)缀合，以产生免疫缀合物。在某些实施例中，可用半胱氨酸取代下列残基中的任何一个或多个：轻链的V205(Kabat编号)；重链的A118(EU编号)；以及重链Fc区的S400(EU编号)。有关用于本文所述的方法中的示例性经半胱氨酸工程改造的抗CD79b抗体，参见例如WO 2009/012268。可如例如美国专利号7,521,541中所述生成经半胱氨酸工程改造的抗体。
(v)抗体衍生物
在某些实施例中，可进一步修饰用于本文所提供的治疗方法中的抗体(例如，抗CD79b抗体或抗CD20抗体)以包含本领域已知且容易获得的额外的非蛋白质部分。适合于抗体衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1，3-二氧戊环、聚-1，3，6-三噁烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或随机共聚物)和葡聚糖或聚(正乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇以及它们的混合物。由于其在水中的稳定性，聚乙二醇丙醛在制造中可具有优势。聚合物可具有任何分子量，并且可以具有支链或不具有支链。附接至抗体的聚合物的数目可变，并且如果附接了多于一个聚合物，那么它们可以为相同或不同的分子。通常，可基于以下考虑因素测定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型，包括但不限于抗体待改善的特定特性或功能、抗体衍生物是否将用于限定条件下的疗法等。
在另一个实施例中，提供了抗体和可通过暴露于辐射而选择性地加热的非蛋白质部分的缀合物。在一个实施例中，非蛋白质部分是碳纳米管(Kam等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：11600-11605(2005))。辐射可具有任何波长，并且包括但不限于对普通细胞没有伤害、但是将非蛋白质性部分加热至抗体-非蛋白质性部分近端的细胞被杀死的温度的波长。
H.重组方法和组合物
可以使用重组方法和组合物来产生抗体，例如，如在美国专利号4,816,567中所述。在一个实施例中，提供了编码本文所述的抗体的分离的核酸。此类核酸编码可构成抗体的VL的氨基酸序列和/或构成抗体的VH的氨基酸序列(例如，抗体的轻链和/或重链)。在进一步的实施例中，提供了包括此类核酸的一种或多种载体(例如，表达载体)。在进一步的实施例中，提供了包括此类核酸的宿主细胞。在一个此类实施例中，宿主细胞包含以下(例如，已被用以下转化)：(1)包含核酸的载体，所述核酸编码包含抗体的VL的氨基酸序列和包含抗体的VH的氨基酸序列；或(2)第一载体和第二载体，所述第一载体包含核酸，所述核酸编码抗体的VL的氨基酸序列，所述第二载体包含核酸，所述核酸编码包含抗体的VH的氨基酸序列。在一个实施例中，宿主细胞是真核细胞，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或淋巴细胞(例如，Y0、NS0、Sp20细胞)。在一个实施例中，提供了一种制备抗体的方法，其中所述方法包括在适于表达抗体的条件下培养包括如上提供的编码所述抗体的核酸的宿主细胞，以及任选地从宿主细胞(或宿主细胞培养基)中回收所述抗体。
对于抗体重组生产，将编码抗体的核酸(例如，如上所述)分离并插入至一个或多个载体中以用于在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。可以使用常规程序来容易地对此类核酸进行分离和测序(例如，通过使用能够与编码抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)。
用于克隆或表达编码抗体的载体的合适宿主细胞包括本文所述的原核或真核细胞。例如，可以在细菌中产生抗体，特别是当不需要糖基化和Fc效应子功能时。有关在细菌中抗体片段和多肽的表达，参见例如美国专利号5,648,237、美国专利号5,789,199和美国专利号5,840,523。(另外参见：Charlton，Methods in Molecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo编，Humana Press，Totowa，NJ，2003)，第245-254页，其中描述了抗体片段在大肠杆菌(E.coli.)中的表达。)抗体可在表达后在可溶性级分中从细菌细胞糊中分离，并且可以进一步纯化。
除了原核生物外，诸如丝状真菌或酵母等真核微生物也是用于编码抗体的载体的合适克隆或表达宿主，所述真核微生物包括这样的真菌和酵母菌株，其糖基化途径已经″人源化″，从而导致产生具有部分或完全人糖基化模式的抗体。参见Gemgross，Nat.Biotech.22：1409-1414(2004)和Li等人，Nat.Biotech.24：210-215(2006)。
用于表达糖基化抗体的合适宿主细胞也来源于多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物细胞和昆虫细胞。已经鉴定出了许多可以与昆虫细胞一起使用的杆状病毒株，特别是用于转染草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞。
植物细胞培养物也可用作宿主。参见例如美国专利号5,959,177、美国专利号6,040,498、美国专利号6,420,548、美国专利号7,125,978和美国专利号6,417,429(描述了用于在转基因植物中产生抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
脊椎动物细胞也可用作宿主。例如，适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可能是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的其他实例是由SV40转化的猴肾CV1系(COS-7)；人胚肾细胞系(如在例如Graham，F.L.等人，J.Gen Virol.36：59(1977)中所述的293或293细胞)；小仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠塞尔托利氏细胞(例如在Mather，J.P.，Biol.Reprod.23：243-251(1980)中描述的TM4细胞)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK)；布法罗大鼠肝细胞(BRL 3A)；人肺细胞(W138)；人肝细胞(Hep G2)；小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562)；TRI细胞(如例如在Mather，J.P.等人，AnnalsN.Y.Acad.Sci.383：44-68(1982)；MRC 5细胞；以及FS4细胞。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，其包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216(1980))；以及骨髓瘤细胞系，诸如Y0、NS0和Sp2/0。关于适用于抗体产生的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如Yazaki和Wu，Methods inMolecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo编，Humana Press，Totowa，NJ)，第255-268页(2003)。
I.测定
用于本文所提供的治疗方法中的抗体(例如，抗CD79b抗体或抗CD20抗体)的物理/化学性质和/或生物学活性可通过本领域中已知的各种测定法进行鉴定、筛选或表征。
在一个方面，通过例如ELISA、
Figure BDA0003587796120002286
FACS或蛋白质印迹等已知方法来检测用于本文所提供的治疗方法中的抗体(例如，抗CD79b抗体或抗CD20抗体)。
在另一方面，可使用竞争测定法鉴定与本文所述的任何抗体竞争结合至靶抗原的抗体。在某些实施例中，此类竞争抗体结合至由本文所述的抗体结合的相同表位(例如，线性或构象表位)。用于定位抗体与之结合的表位的详细示例性方法提供于：Morris(1996)，″Epitope Mapping Protocols″，收录于Methods in Molecular Biology第66卷(HumanaPress，Totowa，NJ)。
在示例性竞争测定中，将固定化抗原在包含与抗原结合的第一标记抗体(例如，本文所述的任何抗体)和正在检测其与第一抗原结合分子竞争结合抗原的能力的第二未标记抗体的溶液中孵育。该第二抗体可存在于杂交瘤上清液中。作为对照，将固定化抗原在包含第一标记抗体而非包含第二未标记抗体的溶液中孵育。在容许第一抗体与抗原结合的条件下孵育之后，去除过量未结合的抗体，并且测量与固定化抗原缔合的标记的量。如果相对于对照样品，测试样品中与固定化的抗原缔合的标记的量大幅减少，则表明该第二抗体在与该第一抗体竞争以结合到抗原。参见Harlow和Lane(1988)Antibodies：A LaboratoryManual第14章(Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，NY)。
VII.化疗剂
在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括用于癌症治疗中的化合物。化疗剂的实例包括厄洛替尼(
Figure BDA0003587796120002281
基因泰克(Genentech)/OSI制药公司(OSIPharm.))、硼替佐米(
Figure BDA0003587796120002282
千僖制药公司(Millennium Pharm.))、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢子酰胺A、卡非佐米、17-AAG(格尔德霉素)、根赤壳菌素、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(
Figure BDA0003587796120002283
阿斯利康(AstraZeneca))、舒尼替布(
Figure BDA0003587796120002284
辉瑞(Pfizer)/Sugen)、来曲唑(
Figure BDA0003587796120002285
诺华(Novartis))、甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0003587796120002291
诺华)、非那沙酯(
Figure BDA0003587796120002292
诺华)、奥沙利铂(
Figure BDA0003587796120002293
赛诺菲(Sanofi))、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司，
Figure BDA0003587796120002294
惠氏(Wyeth))、拉帕替尼(
Figure BDA0003587796120002295
GSK572016，葛兰素史克(GlaxoSmith Kline))、罗纳法米(Lonafamib)(SCH 66336)、索拉非尼(
Figure BDA0003587796120002296
拜耳实验室(Bayer Labs))、吉非替尼(
Figure BDA0003587796120002297
阿斯利康)、AG1478；烷基化剂诸如噻替派和
Figure BDA0003587796120002298
环磷酰胺；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷类，诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；番荔枝内酯类(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康)；苔藓抑素；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松和泼尼松龙)；醋酸环丙孕酮；5-还原酶(包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他、罗米地辛、泛比司他、丙戊酸、莫西司他(mocetinostat)、多拉他汀(dolastatin)；阿地白介素、滑石、杜卡霉素(包括合成类似KW-2189和CB1-TM1)；五加苷素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、氯苯哌嗪、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracilmustard)；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和拉尼莫斯汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.199433∶183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯膦酸盐；艾司米星；以及新抑癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关的发色蛋白烯二炔类抗生素发色团；阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-叠氮-5-氧代-L-正亮氨酸、
Figure BDA0003587796120002301
(阿霉素)、吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉合-阿霉素和脱氧阿霉素、表柔比星、伊索比星、依维莫司(everolimus)、Sotrataurin、伊达比星、马塞罗霉素(marcellomycin)；丝裂霉素，诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、甲基丝裂霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素、链脲佐菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他汀、佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-Fu)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲蝶呤；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟啶、依诺他宾、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素类药物，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；亚胺醌；依洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵；埃博霉素；乙环氧啶；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基肼；甲基苄肼；
Figure BDA0003587796120002302
多糖复合物(美国俄勒冈州尤金市的JHS天然产物公司(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.))；雷佐生；根霉素(rhizoxin)；裂裥菌素(sizofuran)；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素(尤其是T-2毒素、维拉库林A(verracurin A)、漆斑菌素A和蛇形菌素(anguidine))；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(″Ara-C″)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如TAXOL(紫杉醇；新泽西州普林斯顿的百时美施贵宝癌症专科(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、
Figure BDA0003587796120002311
(不含氢化蓖麻油(Cremophor))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(伊利诺伊州邵伯克的美国制药伙伴公司(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.))和
Figure BDA0003587796120002312
(多西紫杉醇、多西他赛；赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis))；苯丁酸氮芥；
Figure BDA0003587796120002313
(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；
Figure BDA0003587796120002314
(长春瑞滨)；诺万隆(novantrone)；替尼泊苷；依达曲塞；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨
Figure BDA0003587796120002315
；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维甲酸类，诸如视黄酸；以及以上任一者的药用盐、酸和衍生物；以及上述两种或更多种的组合，诸如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙联合疗法的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚十酸的治疗方案的缩写)。化疗剂的其他实例包括苯达莫司汀(或盐酸苯达莫司汀)
Figure BDA0003587796120002316
依鲁替尼(ibrutinib)、来那度胺和/或艾代拉利司(idelalisib)(GS-1101)。
在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括抗激素剂，其用来调节、减少、阻断或抑制可促进癌症的生长激素的作用，并且通常采用系统性或全身治疗的形式。它们可能是激素本身。实例包括：抗雌激素药和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
Figure BDA0003587796120002317
他莫昔芬)、雷洛昔芬
Figure BDA0003587796120002318
屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬
Figure BDA0003587796120002319
抗孕酮药物；雌激素受体下调剂(ERD)；雌激素受体拮抗剂，诸如氟维司群
Figure BDA00035877961200023110
对于卵巢抑制或关闭有作用的药物，例如促黄体素释放激素(LHRH)拮抗剂，诸如醋酸亮丙瑞林(
Figure BDA00035877961200023111
和
Figure BDA00035877961200023112
)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)和曲普瑞林(tripterelin)；抗雄激素药，诸如氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺；以及可抑制芳香酶进而调节肾上腺中雌激素产生的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮
Figure BDA00035877961200023113
依西美坦
Figure BDA00035877961200023114
福美司坦(formestanie)、法曲唑(fadrozole)、伏氯唑
Figure BDA00035877961200023115
来曲唑
Figure BDA00035877961200023116
和阿那曲唑
Figure BDA00035877961200023117
此外，此类化疗剂的定义包括：双膦酸盐，诸如氯膦酸盐(例如
Figure BDA0003587796120002321
或
Figure BDA0003587796120002322
)、依替膦酸盐
Figure BDA0003587796120002323
NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐
Figure BDA0003587796120002324
阿仑膦酸盐
Figure BDA0003587796120002325
帕米膦酸盐
Figure BDA0003587796120002326
替洛膦酸盐
Figure BDA0003587796120002327
或利塞膦酸盐
Figure BDA0003587796120002328
以及曲沙他滨(1，3-二氧戊环胞嘧啶核苷类似物)；反义寡核苷酸，特别是那些在涉及异常细胞增殖的信号通路中抑制基因的表达的反义寡核苷酸，诸如PKC-α、Ralf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如
Figure BDA0003587796120002329
疫苗和基因治疗疫苗(例如
Figure BDA00035877961200023221
疫苗、
Figure BDA00035877961200023210
疫苗和
Figure BDA00035877961200023211
疫苗。
在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括拓扑异构酶1抑制剂(例如，
Figure BDA00035877961200023212
)；抗雌激素诸如氟维司群；试剂盒抑制剂，例如伊马替尼或EXEL-0862(一种酪氨酸激酶抑制剂)；EGFR抑制剂，诸如厄洛替尼或西妥昔单抗；抗VEGF抑制剂，诸如贝伐珠单抗；arinotecan；rmRH(例如，
Figure BDA00035877961200023213
)；拉帕替尼和拉帕替尼二甲苯磺酸盐(一种ErbB-2和EGFR双重酪氨酸激酶小分子抑制剂，也称为GW572016)；17AAG(作为热休克蛋白(Hsp)90毒物的格尔德霉素衍生物)，以及任何上述项的药用盐、酸和衍生物。
在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括抗体，诸如阿仑单抗(Campath)、贝伐珠单抗(
Figure BDA00035877961200023214
基因泰克(Genentech))；西妥昔单抗(
Figure BDA00035877961200023215
Imclone)；帕尼单抗(
Figure BDA00035877961200023216
安进(Amgen))、利妥昔单抗(
Figure BDA00035877961200023217
基因泰克/百健艾迪(Biogen Idec))、帕妥珠单抗(
Figure BDA00035877961200023218
2C4，基因泰克)、曲妥珠单抗(
Figure BDA00035877961200023219
基因泰克)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药缀合物吉妥珠单抗奥佐米星(
Figure BDA00035877961200023220
惠氏(Wyeth))。与化合物联合的具有治疗潜力的其他人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗、阿利珠单抗、巴比妥珠单抗、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、西孚昔珠单抗(cidfusituzumab)、西土珠单抗(cidtuzumab)、达利珠单抗、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、莫妥维珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗、尼妥珠单抗、诺罗维珠单抗(nolovizumab)、奴马维珠单抗(numavizumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥玛珠单抗、帕丽珠单抗、帕考珠单抗(pascolizumab)、培孚昔单抗(pecfusituzumab)、培土珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、拉利维珠单抗(ralivizumab)、兰尼单抗、瑞丽维珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、瑞希维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢丽珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗、西利珠单抗、松妥珠单抗(Sontuzumab)、替珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗、替非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、土库昔珠单抗(tucusituzumab)、乌马维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗、尤特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗和抗白介素-12(ABT-874/J695，惠氏研究和雅培实验室)(抗白介素-12是一种重组的人特有序列全长IgG1λ抗体，经基因修饰以识别白介素-12p40蛋白)。
在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括烷化剂。烷化剂是一类抗肿瘤或抗癌药物，其通过抑制DNA转录为RNA从而阻止蛋白质合成而起作用。烷化剂用烷基(CnH2n+1)取代DNA上的氢原子，导致DNA链内形成交联，从而导致DNA链断裂，其导致碱基配对异常，抑制细胞分裂，最终导致细胞死亡。该作用发生于所有细胞中，但快速分裂的细胞诸如癌细胞通常对烷化剂的作用最敏感。
烷化剂通常分为六类：(1)氮芥，其包括但不限于例如甲氯乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯达莫司汀、美法仑和苯丁酸氮芥；(2)乙胺和亚甲胺衍生物，其包括但不限于例如六甲蜜胺和塞替派；(3)烷基磺酸盐，其包括但不限于例如白消安；(4)亚硝基脲，其包括但不限于例如卡莫司汀和洛莫司汀；(5)三氮烯，其包括但不限于例如达卡巴嗪和丙卡巴肼、替莫唑胺；以及(6)含铂抗肿瘤剂，其包括但不限于例如顺铂、卡铂和奥沙利铂。任何已知的烷化剂(包括但不限于上面列出的那些)均可用于本文所提供的治疗方法中。苯达莫司汀是在本文所述方法中使用的示例性烷化剂。苯达莫司汀的化学名称为4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸，分子式为C16H21Cl2N3O2，并且分子量为358.263g/mol。苯达莫司汀(CAS登记号16506-27-7)是一种双官能甲基氯乙胺衍生物，其包含类似嘌呤的苯并咪唑环。苯达莫司汀可作为溶液用粉末和溶液剂型获得。在一些实施例中，用于本文所述的方法中的烷化剂为苯达莫司汀的盐或溶剂化物。在一些实施例中，苯达莫司汀盐为盐酸苯达莫司汀(CAS含3543-75-7)，其分子式为C16H21Cl2N3O2.HCl，并且分子量为394.72g/mol。盐酸苯达莫司汀可作为BENDEKA、TREANDA、TREAKISYM、RIBOMUSTIN、LEVACT、MUSTIN等商购获得。
在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括吉西他滨(例如，
Figure BDA0003587796120002345
)。吉西他滨是一种抗代谢物核苷类似物(2′，2′-二氟脱氧胞苷)。由于仅其二磷酸盐和三磷酸盐形式具有细胞毒性，因此它在细胞内被脱氧胞苷激酶磷酸化后被激活。具体而言，三磷酸盐形式作为无活性碱基与脱氧胞苷三磷酸竞争掺入DNA中，并且二磷酸盐形式抑制核糖核苷酸还原酶(一种对正常的DNA合成至关重要的酶)。根据IUPAC命名法，吉西他滨也可称为″2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷单盐酸盐″(β-异构体)，并且具有以下结构：
Figure BDA0003587796120002341
所用的术语″2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷单盐酸盐(β-异构体)″或″吉西他滨″涵盖(除非另有说明)其药用溶剂化物(包括水合物)和多晶型或药用盐。2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷单盐酸盐(β-异构体)的药物组合物可包括一种或多种稀释剂、媒介物和/或赋形剂。包含2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷单盐酸盐(β-异构体)的药物组合物的一个实例是
Figure BDA0003587796120002342
(盐酸吉西他滨)。
Figure BDA0003587796120002343
包含作为活性成分的2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷单盐酸盐(β-异构体)以及其他非活性成分，其呈无菌形式，仅供静脉内使用。
Figure BDA0003587796120002344
小瓶包含200mg或1g盐酸吉西他滨(以游离碱表示)，其与甘露醇(分别为200mg或1g)和乙酸钠(分别为12.5mg或62.5mg)配制为无菌冻干粉末。可能已添加盐酸和/或氢氧化钠以调节pH。
在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括奥沙利铂(例如，
Figure BDA0003587796120002351
)。奥沙利铂是一种化疗剂，分子式为C8H14N2O4Pt，并且化学名称为顺式-[(1R，2R)-1，2-环己烷二胺-N，N][草酸合(2-)-O，O]铂。其化学结构如下所示：
Figure BDA0003587796120002352
所用的术语″顺式-[(1R，2R)-1，2-环己烷二胺-N，N][草酸合(2-)-O，O]铂″或″奥沙利铂″涵盖(除非另有说明)其药用溶剂化物(包括水合物)和多晶型或药用盐。奥沙利铂的铂原子在两个相邻的鸟苷残基之间形成1，2-链内交联，使双螺旋向大沟弯曲约30度。奥沙利铂具有不可水解的二氨基环己烷(DACH)载体配体，该配体保留在该药物的最终细胞毒性代谢物中。它与DNA和其他大分子的反应通过水解草酸盐的一个或两个羧酸酯基团进行，留下DACH铂单加合物或双功能DACH-铂交联物。DACH-铂加合物的内在化学和空间特性似乎有助于缺乏与顺铂的交叉抗性(综述于：Di Francesco等人，(2002)Cell Mol Life Sci，59(11)：1914-27)。奥沙利铂的碱解在两个连续的步骤中产生草酸单齿络合物(pKa 7.23)和二水合奥沙利铂络合物。认为单齿中间体与内源性化合物快速反应(Jerremalm等人，(2003)J Pharm Sci，92(2)：436-438)。与具有序列5′-d(CCTCTGGTCTCC)的DNA十二聚体双链体结合的奥沙利铂的晶体结构已见诸报道；铂原子在两个相邻的鸟苷残基之间形成1，2-链内交联，使双螺旋向大沟弯曲约30度。晶体学为手性在介导奥沙利铂与双链DNA之间的相互作用中的重要性提供了结构证据(Spingler等人，(2001)Inorg Chem，40(22)：5596-602)。因此，奥沙利铂的成功在于它能够诱导由巨大的加合物以及链内和链间交联所导致的DNA损伤(Takahara等人，(1995)Nature，377(6550)：649-52)，并且能够诱导细胞凋亡(Boulikas和Vougiouka，(2003)Oncol Rep，10(6)：1663-82)。
在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂包括吉西他滨和奥沙利铂(例如，
Figure BDA0003587796120002361
和
Figure BDA0003587796120002362
)。在一些实施例中，所述一种或多种化疗剂为吉西他滨和奥沙利铂(例如，
Figure BDA0003587796120002363
和
Figure BDA0003587796120002364
)。
VIII.药物制剂
用于如本文所述方法中的任一者的本文所述的药剂中的任一者(例如，抗CD79b免疫缀合物、CD20药剂和一种或多种化疗剂)的药物制剂通过混合具有所需纯度的此类药剂与一种或多种任选的药用载体制成(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，Osol，A.编(1980))冻干制剂或水溶液的形式。药用载体在所采用的剂量和浓度下通常对受体无毒，包括但不限于：缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；六甲基氯化铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚，丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖，二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐的抗衡离子，例如钠；金属络合物(例如锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如聚乙二醇(PEG)。本文的示例性药用的载体还包括间质药物分散剂例如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，诸如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，例如rHuPH20(
Figure BDA0003587796120002365
Baxter International，Inc.)。某些示例性sHASEGP和使用方法(包括rHuPH20)描述于美国专利公布号2005/0260186和2006/0104968中。在一个方面中，将sHASEGP与一种或多种另外的糖胺聚糖酶(诸如软骨素酶)组合。
示例性的冻干抗体或免疫缀合物制剂描述于美国专利号6,267,958中。水性抗体或免疫缀合物包括在美国专利号6,171,586和WO2006/044908中描述的那些，后一者中的制剂包含组氨酸-乙酸盐缓冲剂。
本文的制剂还可含有多于一种对于所治疗的特定适应症是必需的活性成分，优选是具有不会彼此不利地影响的互补活性的活性成分。
活性成分可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合而制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中；包埋在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中；或包埋在粗乳液中。此类技术公开于Remington′s Pharmaceutical Sciences第16版，Osol，A.编(1980)中。
可以制备缓释制备物。缓释制备物的合适实例包括含有抗体或免疫缀合物的固态疏水聚合物的半透性基质，这些基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。
用于体内施用的制剂通常是无菌的。无菌可以容易地实现，例如通过无菌过滤膜的过滤。
WO 2009/099728中提供了有关包含抗CD79免疫缀合物的药物制剂的更多细节，其全文以引用方式明确并入本文。
IX试剂盒和制品
在另一个实施例中，提供了一种包含抗CD79b免疫缀合物(诸如本文所述)和至少一种另外的药剂的制品或试剂盒。在一些实施例中，所述至少一种另外的药剂为抗CD20抗体(诸如利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)。在一些实施例中，制品或试剂盒进一步包含包装插页，该包装插页包括将抗CD79b免疫缀合物与至少一种另外的药剂诸如抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)一起使用以治疗个体的B细胞增殖性病症(例如，DLBCL，诸如复发性/难治性DLBCL)或延缓其进展的说明。本领域已知的抗CD79b免疫缀合物和抗癌剂中的任一者均可包括在制品或试剂盒中。在一些实施例中，试剂盒包含免疫缀合物，该免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120002371
其中Ab为抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ IDNO∶23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间；其与抗CD20抗体(诸如利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)联合用于治疗有此需要的患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的人。在一些实施例中，试剂盒根据本文所提供的方法中的任一者使用。
在一些实施例中，试剂盒包含免疫缀合物，该免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120002381
其中Ab为抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ IDNO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且其中p在1与8之间；其与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合用于治疗有此需要的患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的人。在一些实施例中，试剂盒根据本文所提供的方法中的任一者使用。
在一些实施例中，试剂盒包含免疫缀合物，该免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120002382
其中Ab为抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：(i)重链，其包含VH，该VH包含SEQ IDNO：19的氨基酸序列；(ii)轻链，其包含VL，该VL包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间。在一些实施例中，p在3与4之间，例如3.5。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在某些实施例中，抗CD79b免疫缀合物包含Ab-MC-vc-PAB-MMAE的结构。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。在一些实施例中，所述至少一种另外的药剂为抗CD20抗体(诸如利妥昔单抗)和一种或多种化疗剂(例如吉西他滨和奥沙利铂)。在一些实施例中，试剂盒用于根据本文提供的方法治疗个体(例如，具有本文所述的一种或多种特征的个体)的DLBCL。
在一些实施例中，试剂盒包含免疫缀合物，该免疫缀合物包含式
Figure BDA0003587796120002391
其中Ab为抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：(i)重链，其包含VH，该VH包含SEQ IDNO：19的氨基酸序列；(ii)轻链，其包含VL，该VL包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列，并且其中p在2与5之间。在一些实施例中，p在3与4之间，例如3.5。在一些实施例中，免疫缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。在某些实施例中，抗CD79b免疫缀合物包含Ab-MC-vc-PAB-MMAE的结构。在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。在一些实施例中，所述至少一种另外的药剂为利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂。在一些实施例中，试剂盒用于根据本文提供的方法治疗个体(例如，具有本文所述的一种或多种特征的个体)的DLBCL。
在一些实施例中，抗CD79b免疫缀合物、抗CD20抗体(诸如利妥昔单抗)和所述一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和奥沙利铂)在同一容器中或单独的容器中。合适的容器包括例如瓶、小瓶、袋子和注射器。容器可以由多种材料形成，例如玻璃、塑料(诸如聚氯乙烯或聚烯烃)或金属合金(诸如不锈钢或哈氏合金)。在一些实施例中，容器容纳制剂，容器上或与容器相关的标签可以指示使用说明。制品或试剂盒还可以包括从商业和用户角度出发期望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有使用说明的包装插页。在一些实施例中，制品还包括一种或多种其他试剂(例如化疗剂和抗肿瘤剂)。用于一种或多种试剂的合适容器包括例如瓶、小瓶、袋子和注射器。
表E：氨基酸序列。
Figure BDA0003587796120002401
Figure BDA0003587796120002411
Figure BDA0003587796120002421
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Figure BDA0003587796120002481
Figure BDA0003587796120002491
Figure BDA0003587796120002501
Figure BDA0003587796120002511
该说明书被认为足以使本领域技术人员能够实施本发明。除了本文中示出和描述的之外，本发明的各种修改对于根据说明书前文的本领域技术人员而言将变得显而易见，并且落入所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的通过引用整体并入本文。
实例
以下是本公开的方法和组合物的实例。应当理解，在给出以上提供的一般描述的情况下，可以实践各种其他实施例。
实例1：一项评价泊洛妥珠单抗vedotin联合利妥昔单抗加吉西他滨加奥沙利铂(Pola-R-GemOx)使用与R-GemOx单独使用治疗复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的安全性和功效的III期、开放标签、多中心、随机研究。
本实例描述了一项评价泊洛妥珠单抗vedotin联合利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂(Pola-R-GemOx)使用相比于利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂单独(R-GemOx)使用治疗复发性/难治性(R/R)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的安全性和功效的III期、开放标签、多中心、随机研究。在本研究中，治疗分两个阶段进行：1)评估Pola-R-GemOx组合安全性的初始安全性导入阶段(第1阶段)；2)比较Pola-R-GemOx与R-GemOx的安全性和功效的随机对照试验(RCT)阶段(第2阶段)。
I.研究目标
A.第1阶段：安全性导入期
安全性目标和终点
主要安全性目标
本研究第1阶段的主要安全性目标是评价Pola-R-GemOx作为联合疗法的安全性和耐受性。
主要安全性终点
根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第5版(NCI CTCAE v5.0)，本研究第1阶段的主要安全性终点是体格检查结果和不良事件(AE)的发生率、性质和严重程度，特别关注周围神经病。
次要安全性目标
本研究第1阶段的次要安全性目标是评价Pola-R-GemOx作为联合疗法的安全性和耐受性并且评估泊洛妥珠单抗vedotin的免疫原性。
次要安全性终点
本研究第1阶段的次要安全性终点是周围神经病的发生率和评估，其通过癌症治疗功能评价系统/妇科肿瘤组-神经毒性12项量表(FACT/GOG-Ntx12)来衡量；Pola-R-GemOx的耐受性，其通过剂量中断、剂量减少和剂量强度来衡量；以及基线处抗药抗体(ADA)的流行率和研究期间ADA的发生率。
功效目标和终点
次要功效目标
本研究第1阶段的次要功效目标是评价Pola-R-GemOx的功效。
次要功效终点
本研究第1阶段的次要功效终点如下：
·完全缓解(CR)，定义为根据Lugano 2014缓解标准(Cheson等人(2014)J ClinOncol 32：3059-3068)，基于PET-CT实现完全代谢反应的患者比例。
·客观缓解率(ORR)，定义为根据Lugano 2014缓解标准，在治疗结束时实现完全或部分代谢反应(基于包括PET CT数据在内的反应)的患者比例。
·最佳总体缓解(BOR)，定义为根据Lugano 2014缓解标准，从治疗开始直至治疗结束所记录的最佳缓解。
·无进展生存期(PFS)，定义为根据Lugano 2014缓解标准，从第一剂研究治疗到首次发生疾病进展(基于包括PET CT数据或不包括任何PET数据的反应)或因任何原因而死亡的时间。
·总生存期(OS)，定义为从第一剂研究治疗到因任何原因而死亡的时间。
·无事件生存期(EFSeff)，定义为从第一剂研究治疗到最早发生以下任一项的时间：
ο疾病进展或复发(基于包括PET CT数据或不包括任何PET数据的反应)。
ο因任何原因死亡。
ο开始任何非方案指定的抗淋巴瘤治疗(NALT)。
药代动力学目标和终点
药代动力学目标
本研究第1阶段的药代动力学目标是评价泊洛妥珠单抗vedotin的药代动力学(PK)特征。
药代动力学终点
本研究第1阶段的药代动力学终点是泊洛妥珠单抗vedotin联合R-GemOx在复发性或难治性DLBCL患者中的PK特征以及泊洛妥珠单抗与R-GemOx之间的潜在PK相互作用。
B.第2阶段：随机对照试验(RCT)
功效目标和终点
主要和次要功效目标
本研究第2阶段的主要和次要功效目标是评价Pola-R-GemOx相比于R-GemOx单独治疗的功效。
主要功效终点
本研究第2阶段的主要功效终点是总生存期(OS)，其定义为从随机化到因任何原因而死亡的时间。
次要功效终点
本研究第2阶段的次要功效终点如下：
·分层测试程序中包括的关键次要终点(见下文第V节)：
οPFS，定义为根据Lugano 2014缓解标准，从随机化到首次发生疾病进展或因任何原因而死亡的时间。
οCRR，定义为根据Lugano 2014缓解标准，在治疗结束时基于PET-CT实现完全代谢反应的患者比例。
οORR，定义为根据Lugano 2014缓解标准，在治疗结束时实现完全或部分代谢反应的患者比例。
·未针对测试多重性程序进行调整的次要终点：
οBOR，定义为根据Lugano 2014缓解标准，从随机化直至治疗结束所记录的最佳缓解。
οCRR，定义为根据Lugano 2014缓解标准，在治疗结束时基于PET-CT实现完全代谢反应的患者比例。
οORR，定义为根据Lugano 2014缓解标准，在治疗分结束时实现完全或部分代谢反应(基于包括PET CT数据在内的反应)的患者比例。
ο客观缓解持续时间(DoR)，定义为根据Lugano 2014缓解标准，从首次发生记录的客观缓解(基于包括PET CT数据在内的反应)到疾病进展(基于包括PET CT数据或不包括任何PET数据的反应)或因任何原因而死亡(以先发生者为准)的时间。
οEFSeff，定义为从随机化到最早发生以下任一项的时间：
·疾病进展或复发(基于包括PET CT数据或不包括任何PET数据的反应)。
·因任何原因死亡。
·开始任何NALT。
患者报告结局(PRO)目标和终点
次要和探索性PRO目标
本研究第2阶段的次要PRO目标是评价治疗和疾病对健康相关的生活质量方面的影响。
次要PRO终点
本研究第2阶段的次要PRO终点如下：
·由欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心30(EORTC QLQ-C30)测量的身体机能和疲劳恶化时间。
·通过癌症治疗功能评价系统-淋巴瘤(FACT-Lym)子量表测量的淋巴瘤症状的进展时间。
·通过FACT/GOG-NTX-12子量表评分测量的周围神经病较基线的变化。
探索性PRO端点
·本研究第2阶段的探索性PRO终点是描述性汇总统计量以及EORTC QLQ-C30、FACT-Lym子量表、FACT/GOG-NTX-12和EQ-5D-5L的所有量表较基线的变化。
安全性目标和终点
安全性目标
本研究第2阶段的安全性目标是评价Pola-R-GemOx相比于R-GemOx的安全性和耐受性，并评估泊洛妥珠单抗vedotin的免疫原性。
研究终点
本研究第2阶段的安全性终点如下：
·根据NCI CTCAE v5.0和体格检查结果的AE(包括周围神经病)的发生率、性质和严重程度。
·通过剂量中断、剂量减少和剂量强度评估的耐受性。
·通过FACT-GOG/Ntx 12测量的周围神经病的发生率和评估结果。
·基线处抗药抗体(ADA)的流行率和研究期间ADA的发生率。
生物标志物目标和终点
探索性生物标志物目标
本研究第2阶段的探索性生物标志物终点是确定符合以下标准的生物标志物：
·预示对泊洛妥珠单抗vedotin的反应(即，预测性生物标志物)。
·与进展为更严重的疾病相关(即，预后生物标志物)。
·提供泊洛妥珠单抗vedotin活性的证据，或增加对疾病生物学的知识和理解。
探索性生物标志物终点
本研究第2阶段的探索性生物标志物目标是功效终点之间的关联，包括总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和完全缓解(CR)率，以及探索性生物标志物，诸如分子DLBCL预后细胞来源亚型、BCL2和MYC双表达者以及关键淋巴瘤突变。
药代动力学目标和终点
药代动力学目标
本研究第2阶段的药代动力学目标是评价泊洛妥珠单抗vedotin的药代动力学(PK)特征。
药代动力学终点
本研究第2阶段的药代动力学终点如下：
·泊洛妥珠单抗vedotin联合R-GemOx在复发性或难治性DLBCL患者中的PK特征。
·泊洛妥珠单抗vedotin与R-GemOx之间潜在的PK相互作用。
II.患者
大约10例患者入组安全性导入阶段(第1阶段)，约206例患者入组随机化部分(第2阶段)，共计约216例患者。
A.纳入标准
如果患者符合以下标准，则将其纳入本研究：
·年龄≥18岁。
·经组织学确诊患有非特指型(NOS)弥漫性大B细胞淋巴瘤，或有惰性疾病转化为DLBCL的病史。
·经过至少一(≥1)线在先全身疗法。
ο允许进行在先自体造血干细胞移植(HSCT)；化疗及其之后的巩固性自体HSCT被视为一个治疗线。
ο只要患者停止所有免疫抑制治疗并且未患有活动性移植物抗宿主病(GVHD)，即允许在先同种异体HSCT；化疗及其之后的同种异体HSCT被视为一个治疗线。
ο局部疗法(例如，放疗)不被视为治疗线。
·复发性或难治性疾病，定义如下：
ο复发性：疾病在上一个治疗线完成后缓解持续时间≥6个月后复发。
ο难治性：疾病在治疗期间发生进展或在先疗法的6个月内(＜6个月)内发生进展。
·至少一个可二维测量的病灶，定义为通过CT或MRI测得的最长尺寸＞1.5cm。
·东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0、1或2。
οECOG体能状态为3的患者被考虑纳入RCT阶段(第2阶段)，但前提是该状态与DLBCL相关，并且在筛选阶段7天类固醇治疗(例如，1mg/kg强的松)的前期之后。必须观察到ECOG体能状态随后改善至2或更低，才有资格入组本研究。
·具有适当的血液功能，定义为：
ο血红蛋白≥8g/dL。
ο绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L或≥0.5×109(如果中性粒细胞减少症可归因于基础疾病且在使用类固醇之前)。
ο血小板计数≥75×109/L或≥50×109(如果血小板减少症可归因于基础疾病)。
·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲或使用避孕措施，并且同意不捐献卵子。
·对于男性来说：同意禁欲或使用避孕方法和避免捐赠精子。
B.排除标准
如果患者符合以下标准，则将其从本研究中排除：
·对人源化或鼠单克隆抗体(或重组抗体相关的融合蛋白)有严重过敏或过敏反应史，或已知对鼠产品敏感或过敏。
·有利妥昔单抗、吉西他滨或奥沙利铂的禁忌症。
·入组时根据NCI CTCAE v5.0评估的周围神经病＞1级。
·在先使用过泊洛妥珠单抗vedotin或吉西他滨加基于铂的药剂组合。
·入组任何先前或正在进行的泊洛妥珠单抗vedotin试验。
·在第1周期第1天之前的2周内接受过放疗、化疗、免疫疗法、免疫抑制疗法或任何用于治疗癌症的目的地试验用药剂的治疗。
ο由在先疗法产生的所有急性、临床上显著的治疗相关毒性(脱发除外)必须在第1周期第1天之前消退至≤2级。
·招募时计划进行自体或同种异体干细胞移植。
ο将仅接受过一种适合干细胞移植的在先疗法的患者排除在本试验之外。不适合进行移植的原因包括年龄、体能状态、合并症、移植失败或手术失败、对抢救治疗反应不足、患者拒绝或安排协调原因。
·招募时患有原发性或继发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。
·发生Richter转化或在先毛细血管渗漏综合征(CLL)。
·以下任何异常实验室值(除非异常实验室值由潜在的淋巴瘤引起)：
ο肌酐＞1.5×正常上限(ULN)或实测肌酐清除率＜30mL/min。
ο天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)＞2.5×ULN。
ο总胆红素≥1.5×ULN；如果总胆红素≤3×ULN，则患有记录的吉尔伯特病的患者可以入组。
ο在不存在治疗性抗凝剂的情况下，国际标准化比率(INR)或凝血酶原时间(PT)＞1.5×ULN。
ο在不存在狼疮抗凝剂的情况下，部分促凝血酶原激酶时间(PTT)或活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)＞1.5×ULN。
·有可能影响方案依从性或结果解释的其他恶性肿瘤病史。例外情况包括：
ο在研究之前的任何时间有治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌病史的患者符合条件。
ο接受过根治性适当治疗(并且入组前，该恶性肿瘤在已在未经治疗的情况下缓解≥2年)的任何其他恶性肿瘤的患者符合条件。
ο研究前任何时间都不需要治疗的低度早期前列腺癌(Gleason评分为6分或更低，1期或2期)的患者符合条件。
·有证据表明存在可能影响方案依从性或结果解释的严重、不受控制的伴随疾病，包括严重心血管疾病(诸如纽约心脏协会[NYHA]III或IV级心脏病，过去6个月内发生过心肌梗塞，不稳定型心律失常，或不稳定型心绞痛)或严重肺部疾病(包括阻塞性肺疾病和支气管痉挛病史)。
·研究招募时患有已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染(不包括甲床的真菌感染)，或在第1周期第1天之前的4周内发生过任何重大感染。
·疑似或潜伏性结核病患者；通过阳性干扰素-γ释放测定确认患有潜伏性结核病。
·慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染检测结果呈阳性(定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]血清学检测呈阳性)。
ο如果无法检测到HBV DNA，则纳入发生隐匿性或在先HBV感染(定义为HBsAg呈阴性并且乙型肝炎核心抗体[HBcAb]呈阳性)的患者，前提是他们在每个周期的第1天接受DNA检测，并且在研究治疗最后一个周期后每月进行一次DNA检测，持续至少12个月。
·丙型肝炎病毒(HCV)抗体检测结果呈阳性。
οHCV抗体呈阳性的患者仅在HCV RNA的聚合酶链反应(PCR)结果呈阴性时才符合入组标准。
·有已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)血清反应阳性史。对于HIV状态未知的患者，如果当地法规要求，则在筛选时进行HIV检测。
·在治疗前4周内接种过活疫苗。
·最近接受过大手术(在第1周期第1天开始前6周内)，但诊断除外。
·任何其他疾病、新陈代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，根据这些发现合理怀疑存在症禁忌使用研究药物或可能影响对结果的解释或可能使患者处于治疗并发症的高风险中的疾病或病症。
·怀孕或哺乳，或打算在研究期间或研究药物末次给药后12天内怀孕。
III.研究设计
本研究是一项针对复发性或难治性DLBCL患者的III期、多中心、开放标签、随机研究。该研究包括筛选期、治疗期(第1阶段和第2阶段)和治疗后期。治疗后期包括最后一剂研究治疗后28天发生的治疗结束访视以及随访期。在研究药物末次给药后直至90天或直至开始非方案指定的抗淋巴瘤治疗(NALT)，报告了不良事件、严重不良事件和特别关注的不良事件。
该研究的总体设计如图1所示。
A.筛选期
为符合参加本研究的条件，患者必须患有经组织学确诊复发性或难治性DLBCL。
患者在招募之前可以经过自体造血干细胞移植(HSCT)；化疗及其之后的巩固性自体HSCT被视为一个治疗线。接受过在先同种异体HSCT的患者符合入组条件，只要其停止所有免疫抑制治疗并且未患有活动性移植物抗宿主病(GVHD)即可；化疗及其之后的同种异体HSCT被视为一个治疗线。局部疗法(例如，放疗)不被视为治疗线。将患有根据NCI CTCAEv5.0评估的大于1级周围神经病的患者排除在入组之外。其他入组和排除标准见上文第II节。
B.治疗期
治疗期分为两个阶段，即安全性导入阶段(第1阶段)和随机对照试验(第2阶段)。
在第1阶段即安全性导入期，10例患者接受Pola-R-GemOx的试验性研究治疗。
在第2阶段即随机对照试验(RCT)中，患者以1：1的比例随机分配接受Pola-R-GemOx的试验性研究治疗或R-GemOx的对照研究治疗。
本研究的随机化部分(第2阶段)的主要目的是评价Pola-R-GemOx相比于R-GemOx在复发性或难治性DLBCL患者中的功效(通过OS衡量)。假设R-GemOx组的中位OS为9.5个月(Mounier等人，(2013)Haematologica，98：1726-1731)且随机化比率为1∶1，需要121个事件来检测中位OS为6.3个月的组间差异(风险比[HR]＝0.60)，功效为80％，并且双侧α为0.05。基于上述统计假设，预计招募期为约11个月(每月18例患者)，并且最后一例患者随机分组后的随访期为14个月，共有约206例患者被纳入本研究的第2阶段(考虑到估计脱落率为10％)。患者以1∶1的比例随机分配到Pola-R-GemOx和R-GemOx治疗组。
在治疗期的两个阶段，患者接受最多8个周期的Pola-R-GemOx或8个周期的R-GemOx，每个施用21天周期。
第1阶段：安全性号入期
共有10例患者接受Pola-R-GemOx治疗。这10例患者交错分布在三个队列中：
·队列1：前3例患者。
·队列2：中间3例患者。
·队列3：最后4例患者。
在每个队列内，在所有受试者的第四个周期结束时评价安全性，重点关注急性周围神经病毒性。一旦在一个队列内实施了所有安全性评价并且清除了进一步的受试者累积，则开始招募下一个队列。该程序持续至所有三个队列都招募完全为止。
在队列1和队列2分别完成所有安全性评价并且批准招募下一个队列，队列2和队列3不入组。如果队列内的患者在第4周期治疗之前由于疾病进展、死亡或任何其他不能直接归因于周围神经病的原因而停药，则替换该患者。
一旦整个队列人群完成至少四个周期，将评价Pola-R-GemOx的总安全性特征(特别关注周围神经病)，并且提供是否开启下一个队列的建议(继续/不继续决定)。停止进一步入组下一个队列的潜在理由是，如果队列内＞33.33％的患者发生14天内不消退至≤1级的≥3级周围神经病。在做出继续/不继续决定时，将考虑剂量调整的潜在有益效果、周围神经病事件消退的时程等。此外，在队列2和队列3的安全性评价中，对所有完成第四个治疗周期的患者进行重新评价，以评估Pola-R-GemOx的累积神经毒性的潜力以及周围神经病消退的过程。
第1阶段还评估泊洛妥珠单抗vedotin与R-GemOx联合的ADA和稀疏PK特征。
本研究的安全性导入期(第1阶段)的总结见图2。
在第十例受试者完成整个治疗期后(图2)，评估Pola-R-GemOx方案的安全性和耐受性，并做出在第十例患者治疗结束时是否继续进入研究的第2阶段(RCT阶段)的决定(继续/不继续决定)(图2)。第1阶段结束时正式的继续/不继续决定通过以下方式确定：
·当最后一例处于第1阶段治疗期的患者接受Pola-R-GemOx末次给药时，将审查第1阶段研究人群的整个安全性特征，特别关注≥3级周围神经病事件的频率、过程和可逆性：
ο如果在第1阶段(n＝10)有3例或更少的患者在治疗期间发生在14天内未能消退至≤1级的≥3级周围神经病，则研究将继续进入第2阶段，即随机对照试验(RCT)阶段。
ο如果在第1阶段(n＝10)有4例或更多的患者在治疗期间发生在14天内未能消退至≤1级的≥3级周围神经病，则暂停研究。
ο评估在原始研究治疗剂量下周围神经病的风险是否在剂量调整后得到令人满意的缓解。
基于上述信息，提供是否继续进入第2阶段(即RCT阶段)的建议。
第2阶段：随机对照试验
如果认为Pola-R-GemOx联合疗法在安全性导入期(第1阶段)中可耐受，则开始进入RCT阶段。共有206名符合条件的患者以1∶1的比例随机接受Pola-R-GemOx(试验治疗)或R-GemOx(对照)。
通过IxRS，使用分层排列块进行随机化。分层因素包括：1)先前全身性治疗或疗法线的数量(1vs.≥2)；2)最后一次全身性治疗或疗法的结局(复发vs.难治)；3)年龄(≤70岁vs.＞70岁)。对于基于先前全身性治疗或疗法线数进行分层：化疗及其之后的巩固性自体HSCT被视为一个治疗线；化疗及其之后的同种异体HSCT被视为一个治疗线；局部疗法(例如，放疗)不被视为治疗线。对于基于上一次全身疗法或治疗的结局进行分层：复发性疾病被定义为在完成上一个治疗线后≥6个月复发的疾病；难治性疾病被定义为在治疗期间发生进展或在在先疗法的6个月(＜6个月)内发生进展的疾病。
分层产生的治疗组在疾病进展和疾病状态方面大致相当，从而确保了试验组(Pola-R-GemOx)与对照组(R-GemOx)之间的可比性。
在RCT阶段进行中期安全性分析。在前10例和20例患者分别随机分入各组并且完成至少2个治疗周期后，进行首次和第二次安全性中期分析。此后，中期安全性评估的频率取决于在第二次安全性中期评估期间观察到的≥3级周围神经病事件的数量。停止规则不考虑在14天内恢复至≤1级的≥3级周围神经病。
利用符合NCI CTCAE v5.0的不良事件、FACT/GOG-Ntx12评分、临床实验室检查结果、心电图(ECG)和生命体征，对安全性进行评估。根据Lugano 2014标准，基于治疗结束时的正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET-CT)扫描进行缓解评估。
第2阶段评估泊洛妥珠单抗vedotin与R-GemOx联合的ADA和稀疏PK特征。此外，第2阶段评估生物标志物和患者报告结局。
C.研究结束和研究时长
在初始安全性导入期后，针对随机化阶段的招募在约11个月内进行。
这是一项由事件驱动的试验。当发生目标死亡事件(121例死亡)时，最终OS分析的临床截止日期得到确认，预计其为研究RCT阶段首例患者被随机化([FPI]中的首例患者)后约25个月。
研究时长和最终分析时间取决于招募率和发生的事件数量。在整个研究过程中监测死亡事件，并且更新研究时间表。
IV.试验用药品的施用剂量和时间
用于本研究的试验用药品(IMP)为Pola-R-GemOx。对照疗法为R-GemOx。
Pola-R-GemOx试验治疗方案总结见图3A。
R-GemOx对照治疗方案总结见图3B。
A.泊洛妥珠单抗Vedotin
仅在试验治疗组(Pola-R-GemOx)中在每个21天周期的第1天静脉内施用泊洛妥珠单抗vedotin 1.8mg/kg，持续8个周期。
泊洛妥珠单抗vedotin在同一天内在利妥昔单抗之后施用，或者如果利妥昔单抗的剂量延迟，则于次日施用。
将筛选期间(第-28天至第-1天)获得的患者体重用于所有治疗周期的剂量确定；如果给定治疗周期第1天前96小时内患者的体重大于或小于筛选期间获得的体重的10％，则使用新体重计算剂量。触发剂量调整的体重将作为未来剂量调整的新的参考体重。相应地调整所有后续剂量。如果符合当地的护理标准，对体重变化＜10％的剂量调整也可以接受。
初始剂量在90±10分钟内施用于充分补水(根据当地指南)的患者。在开始施用泊洛妥珠单抗vedotin之前≥30分钟，可以向个体患者施用术前用药(例如，按照机构标准做法，口服500-1000mg对乙酰氨基酚或扑热息痛和50-100mg苯海拉明)。由主治医师酌情决定是否允许施用皮质类固醇。如果在不存在术前用药的情况下首次输注时观察到输注相关反应(IRR)，则在后续剂量之前施用术前用药。
对于出现输注相关症状的患者，减慢或中断泊洛妥珠单抗vedotin输注。在初始剂量后，观察患者在90分钟内是否出现发热、发冷、寒颤、低血压、恶心或其他输液相关症状。如果在先输注耐受性良好，则在30±10分钟内施用后续剂量的泊洛妥珠单抗vedotin，然后在输注后采用30分钟的观察期。
在泊洛妥珠单抗vedotin施用期间，在输注开始前、在输注期间每15±5分钟、在输注结束时、每30±10分钟(在第1周期给药完成后持续90分钟)以及后续周期中完成给药后30±10分钟评估生命体征。
泊洛妥珠单抗vedotin是一种冻干制剂(140毫克/小瓶)。施用前，将冻干粉末用无菌注射用水复溶至体积为7.2mL。
B.利妥昔单抗
在每个21天周期的第1天静脉内施用利妥昔单抗(Mabthera/
Figure BDA0003587796120002651
)375mg/m2，持续多达8个周期。利妥昔单抗在同一天内在泊洛妥珠单抗vedotin之前施用；如果利妥昔单抗的剂量延迟，则在次日施用泊洛妥珠单抗vedotin。
在第1周期内施用利妥昔单抗期间，在输注前获得生命体征，然后在输注开始后、大约每15±5分钟一次(持续90分钟)以及每30±10分钟一次(直至输注结束后1小时)记录生命体征。在后续周期内施用利妥昔单抗期间，在输注前、输注开始后以及约每30±10分钟一次(直至输注结束后1小时)记录生命体征。
除非患者体重较筛选时增加或减少10％(在这种情况下重新计算BSA并且用于后续给药)，否则利用筛选时计算的患者体表面积(BSA)计算整个研究过程中利妥昔单抗的剂量。在肥胖患者中，无BSA上限，并且建议使用实际体重而非调整后的体重。按照机构指南实施针对肥胖患者的经验性剂量调整(肥胖定义为体重指数≥30，以千克除以平方米来衡量)。
利妥昔单抗施用在其他研究治疗施用前至少30分钟完成。如果患者IRR(高肿瘤负荷、高外周淋巴细胞计数)风险高，则在2天内分次输注利妥昔单抗。对于在利妥昔单抗输注期间发生不良事件的患者，如果需要，可在次日继续施用利妥昔单抗。如果利妥昔单抗的剂量分为2天施用，则两次输注均在包含适当的术前用药和首次输注速率下进行。
所有利妥昔单抗输注均在每次输注开始前≥30分钟口服对乙酰氨基酚(例如，650-1000mg)和抗组胺药诸如盐酸苯海拉明(50-100mg)进行术前用药后施用于患者(除非有禁忌症)。允许使用额外的糖皮质激素(例如，100mg IV强的松或泼尼松龙，或等效物)。对于先前输注未出现输注相关症状的患者，可省略后续输注的术前用药。
利妥昔单抗通过专用管线缓慢静脉输注施用。利用静脉输注泵(诸如BraunInfusomat Space)控制利妥昔单抗的输液速率。可兼容以聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯(PUR)或聚乙烯(PE)作为产品接触表面的施用装置以及以聚烯烃、聚丙烯(PP)、PVC或PE作为产品接触表面的静脉输注袋。由于潜在的吸附，不使用额外的在线过滤器。用于施用泊洛妥珠单抗vedotin的在线过滤器不用于施用利妥昔单抗。
如果患者耐受研究治疗的第一个周期而未发生明显的输注反应，则根据当地机构指南将利妥昔单抗作为快速输注液施用。
首次和后续输注利妥昔单抗的施用总结见表1。
表1：首次和后续输注利妥昔单抗的施用。
Figure BDA0003587796120002661
C.吉西他滨
在每个21天周期的第2天静脉内施用吉西他滨1000mg/m2，持续多达8个周期。吉西他滨在同一天内在奥沙利铂之前施用。如果利妥昔单抗分为两天给药，则吉西他滨在第2天(即，完成利妥昔单抗给药的同一天)或次日施用。
如果发生血液学毒性，则推迟周期。
El Gnaoui等人(2007)Ann Oncol，18：1363-1368中描述了施用吉西他滨的方法。简而言之，吉西他滨1000mg/m2(在500mL生理盐水中)以10mg/m2/min的固定剂量率施用。与标准30分钟静脉输注方案相比，这种延长的施用方案已被证明可实现更高的细胞内药物浓度。
D.奥沙利铂
在每个21天周期的第2天静脉内施用奥沙利铂100mg/m2，持续多达8个周期。奥沙利铂在同一天内在吉西他滨之前施用。如果利妥昔单抗分为两天给药，则奥沙利铂在第2天(即，完成利妥昔单抗给药的同一天)或次日施用。
当地处方信息中描述了施用奥沙利铂的方法。
E.剂量调整
如表2中所述进行剂量调整或减少。所有不良事件均基于在该周期第1天输注前72小时内获得的实验室检查结果。根据NCI-CTCAE v5.0进行症状分级。对于支持性治疗，如果患者在前4小时内未接受过对乙酰氨基酚/扑热息痛和抗组胺药诸如苯海拉明治疗，则接受这些药物治疗。可适应静脉输注生理盐水。发生支气管痉挛、荨麻疹或呼吸困难时，患者可能需要抗组胺药、氧气、皮质类固醇(例如，100mg IV泼尼松龙或等效物)；和/或支气管扩张剂。需要血管加压药支持的低血压患者将永久停用研究药物。对于在症状完全消退后重新开始后的输注速率递增，采用中断前所达到的速率的50％恢复输注。在不存在输注相关症状的情况下，输注速率以每30分钟50毫克/小时的增量递增。
表2：发生不良事件的患者的管理指南。
Figure BDA0003587796120002671
Figure BDA0003587796120002681
Figure BDA0003587796120002691
F.伴随疗法
伴随治疗由患者从研究治疗开始前7天到治疗完成/中止访视所用的除方案规定的治疗之外的任何药物(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法、营养补充剂)组成。记录所有此类药物。
研究期间允许患者使用以下疗法：口服避孕药、激素替代疗法和/或其他维持疗法。
一般来讲，根据当地的标准做法，研究者根据临床指征使用支持性疗法来管理患者的护理。在整个研究过程中根据机构标准提供最佳医疗护理的必要支持性措施，包括在有临床指征的情况下使用生长因子(例如，促红细胞生成素)。如有临床指征，则对任何患者进行止吐治疗。在研究期间，由研究者自行决定是否使用并非旨在治疗癌症的草药疗法。
G.术前用药
泊洛妥珠单抗vedotin之前的术前用药
泊洛妥珠单抗vedotin输注紧随利妥昔单抗输注。因此，由于在所有利妥昔单抗输注之前都需要进行术前用药(见下文)，因此不需要对泊洛妥珠单抗vedotin进行额外的术前用药。
但是，如果泊洛妥珠单抗vedotin的给药延迟，则在术前用药后施用泊洛妥珠单抗vedotin。术前用药由开始施用泊洛妥珠单抗vedotin之前≥30分钟口服500-1000mg对乙酰氨基酚或扑热息痛和50-100mg苯海拉明(按照机构标准做法)组成。由主治医师酌情决定是否允许施用皮质类固醇。
利妥昔单抗之前的术前用药
所有利妥昔单抗输注均在术前用药后施用于患者。利妥昔单抗治疗前需要以下术前用药：
·在所有输注开始前≥30分钟口服对乙酰氨基酚/扑热息痛(650-1000mg)。
·在每次输注开始前≥30分钟施用抗组胺药诸如苯海拉明(25-50mg)(除非有禁忌症)。
高危肿瘤溶解综合征患者的术前用药
肿瘤负荷高并且研究者认为有肿瘤溶解风险的患者也在开始治疗前接受肿瘤溶解预防措施。
患者充分补水。从第一剂研究治疗前1-2天开始，希望保持大约3L/天的液体摄入量。
此外，在第1周期第1天前48-72小时开始口服300mg/天别嘌呤醇或施用合适的替代治疗(例如，拉布立酶)并且补水，以治疗具有高肿瘤负荷和被认为有肿瘤溶解风险的患者。如果研究者认为合适，患者将继续接受重复预防，并且在每个后续治疗周期之前充分补水。
预防感染
针对肺孢子菌和疱疹病毒感染的抗感染预防措施按照机构实践或研究者偏好基于个体患者风险因素制定。患者接受预防性抗病毒药物治疗乙型肝炎再激活(在以此类药物为标准护理的国家/地区)(Flowers等人，2013；NCCN 2017)。
预防和治疗中性粒细胞减少症
按照当地/机构指南，在每个治疗周期中施用G-CSF作为主要预防措施。G-CSF的剂量和形式由研究者自行决定。根据研究者的判断，允许使用额外的G-CSF来治疗中性粒细胞减少症。
监测和治疗乙型肝炎再激活
如果无法检测到HBV DNA，则将发生隐匿性或在先HBV感染(定义为HBsAg呈阴性并且乙型肝炎核心抗体[HBcAb]呈阳性)的患者纳入本研究。在每个周期的第1天和最后一个研究治疗周期后至少12个月内，使用灵敏度为至少10IU/mL的测定法通过实时PCR获得这些患者的HBV DNA水平。
如果HBV-DNA测定结果呈阳性并且高于世界卫生组织(WHO)临界值100IU/mL，则暂停研究治疗，并且使用适当的核苷类似物治疗患者(在利妥昔单抗末次给药后至少1年)，并且立即转给胃肠病学家或肝病学家进行管理。一旦HBV DNA水平降至无法检出的水平，则恢复患者的研究治疗。
如果HBV DNA检测结果呈阳性并且≤100IU/mL，则在2周内对该患者进行复检。如果测定结果仍然呈阳性，则暂停研究治疗，并且使用适当的核苷类似物治疗患者(在利妥昔单抗末次给药后至少1年)，并且立即转给胃肠病学家或肝病学家进行管理。一旦HBV DNA水平降至无法检出的水平，则恢复患者的研究治疗。
如果患者在接受抗病毒药物治疗期间HBV DNA水平超过100IU/mL，则永久中止研究治疗。
在以预防性抗病毒药物治疗乙型肝炎再激活作为标准护理的国家，患者接受预防性治疗。
警示疗法
对于有QT延长病史或有QT延长倾向的患者、正在服用已知延长QT间期的药物的患者以及有电解质紊乱(诸如低钾血症、低钙血症或低镁血症)的患者，应谨慎施用奥沙利铂。在施用奥沙利铂前后，定期密切监测QT间期。在指定时间点和有临床指征的情况下获得ECG记录。如果QT间期延长，则中止奥沙利铂治疗。
对于正在接受强效CYP3A抑制剂的患者，在给予泊洛妥珠单抗vedotin时密切监测其不良反应(Han等人，(2013)J Clin Pharmacol，53：866-77)。
伴随药物P-gp抑制剂被视为警示性的，因为它们可能会导致需要密切监测的不良反应。如果患者正在服用P-gp抑制剂类别的任何药物，研究者将评价并且记录已知或疑似属于这些类别的药物的使用情况。对于接受强效P-gp抑制剂和vc-MMAE ADC(例如，泊洛妥珠单抗vedotin)的患者，密切监测不良反应。
禁止疗法
使用本方案中未定义为研究治疗、放疗或其他任何类型的其他同期试验用药剂的其他伴随抗肿瘤药物治疗，导致患者退出研究治疗。
禁止使用以下伴随疗法，如下所述：
·在研究治疗开始前2周内和研究治疗期间禁止任何试验用疗法(在方案中规定的研究治疗之外)。
·除吉西他滨、奥沙利铂以及用于CNS预防的鞘内化疗之外的细胞毒性化疗。
·除研究治疗之外的免疫疗法或免疫抑制疗法。
·放射免疫疗法。
·除避孕药、稳定激素替代疗法或醋酸甲地孕酮之外的激素疗法。
·用于治疗淋巴瘤的生物制剂。
ο如有临床指征，允许使用作为支持性疗法的生物制剂，诸如造血生长因子。
·旨在用于治疗淋巴瘤的任何疗法(除鞘内CNS预防之外)。
·放疗。
·免疫接种。
ο参加本研究的患者在利妥昔单抗治疗开始前至少28天、研究期间任何时间或直至B细胞恢复之前，不得接受活病毒疫苗的初次或加强疫苗接种。
需要使用这些药剂中的任一者的患者将中止研究治疗。
V.研究评估
A.患者和疾病特征
病史，包括有临床意义的疾病、手术、癌症病史(包括在先癌症疗法、不适合移植的原因、2016 WHO分类、当前Ann Arbor分期和外科手术)、ECOG体能状态和生殖状况。另外，记录患者在研究治疗开始前7天内使用的所有药物(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法、营养补充剂)。
进行完整的体格检查，并且记录在基线期发现的任何异常。
作为肿瘤评估的一部分，体格检查包括评价淋巴结肿大、肝肿大和脾肿大的存在情况和程度。
在研究期间，进行有限的、以症状为导向的体格检查，并且仅限于主要相关系统(即心血管系统、呼吸系统、与症状相关的那些系统以及与肿瘤评估相关的那些系统[淋巴结、肝脏和脾脏])。有限体格检查还监测神经病的症状，包括感觉减退、感觉过敏、感觉异常、感觉迟钝、不适、烧灼感、虚弱、步态障碍、失去平衡、直立性低血压、晕厥或神经性疼痛。记录相对于基线异常的变化。
记录生命体征、体重、身高和BSA。除非自上次BSA评估以来体重变化＞10％(在这种情况下重新计算BSA)，否则仅需要筛选时的身高和BSA。获得ECG记录。
对试验治疗组和对照组进行比较。按治疗组汇总所有接受随机化的患者的人口统计学变量，诸如年龄、性别、人种/种族和基线特征(特别是分层变量)。使用均值、标准差、中位数、范围和四分位间距汇总连续变量。按比例汇总分类变量。
提供累积研究药物剂量、剂量调整/中断和暴露持续时间的描述性统计量。描述性分析ECG。使用连续变量的描述性统计量分析生命体征的变化。
执行以下评估：
·国际预后指数(IPI)：一种由临床医师评估NHL患者的OS预后的工具(国际非霍奇金氏淋巴瘤预后因素，1993)。该工具基于对五个临床因素(包括年龄、血清和乳酸脱氢酶(LDH)水平、ECOG体能状态、癌症分期和结外部位受累)的测量。
·东部肿瘤协作组(ECOG)体能：一种由临床医师评估的工具，用于描述患者在照顾自己的能力、日常活动和身体能力(步行、工作等)方面的功能水平(ECOG ACRIN癌症研究组，2018)。
进行以下实验室检查：
·血液学：白细胞(WBC)计数、红细胞(RBC)计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数、分类计数(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞)。
·血清或血浆化学：钠、钾、氯化物、碳酸氢盐(或CO2)、葡萄糖、血尿素氮(BUN)或尿素、肌酐、总蛋白、白蛋白、磷、钙、总胆红素和(如果有)直接胆红素、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、尿酸和乳酸脱氢酶(LDH)。
·凝血：国际标准化比率(INR)或凝血酶原时间(PT)和部分凝血活酶时间(PTT)或活化部分凝血活酶时间(aPTT)。
·病毒血清学：HIV；乙型肝炎表面抗体(HBsAb)、HBsAg和总HBcAb；如果患者HBcAb呈阳性，则通过PCR检测HBV-DNA；HCV抗体；如果患者HCV抗体呈阳性，则通过PCR检测HCVRNA。
数值超出正常范围的实验室数据。此外，还汇总选定实验室数据和生命体征的变化。
B.统计评估
分析人群定义如下：
·意向治疗(ITT)人群：所有接受随机化的患者，根据其分配的治疗组分组(无论是否接受了所分配的研究治疗)。
·安全性导入期人群：在安全性导入阶段(第1阶段)接受任何量的任何研究药物的患者。
·安全性人群：在随机对照试验(第2阶段)期间接受任何量的任何研究药物的患者。
·PRO可评价人群：PRO可评价人群包括所有经过基线和至少1次基线后评估的接受随机化的患者。所有PRO分析均基于随机化时分配的治疗组进行。
·药代动力学可评价人群：PK人群包括接受至少一剂研究药物并且具有至少一次给药后浓度结果的所有患者。
对于所有功效分析，根据随机化时分配的治疗对患者进行分组。对于所有安全性分析，根据实际接受的治疗对患者进行分组。
除非另有说明，否则假设检验为双侧检验。本研究的第I类错误(α)为0.05(双侧)。
C.安全性
利用符合NCI CTCAE v5.0的不良事件、FACT/GOG-Ntx12评分、临床实验室检查结果、心电图(ECG)和生命体征，对安全性进行评估。
安全性评估包括监测和记录不良事件，包括严重不良事件和特别关注的不良事件，执行安全性实验室评估，测量生命体征，以及实施其他被认为对研究的安全性评价至关重要的检查。开始研究药物后，报告所有不良事件，直至研究药物末次给药后90天或开始NALT。
通过汇总不良事件和研究治疗暴露，对安全性进行评估，并且按治疗组呈现。
不良事件的逐字描述按映射术语、适当的同义词典水平和毒性等级进行总结。对于每例患者，如果多次发生相同的不良事件，则在总结中使用所报告的最大严重程度。
单独总结以下治疗中出现的不良事件：导致研究药物退出的不良事件、导致剂量减少或中断的不良事件、≥3级不良事件、导致死亡的不良事件、严重的不良事件和特别关注的不良事件。此外，酌情提供了经暴露量调整的分析以及复发性AE分析。
汇总所有死亡和死因。
按时间总结相关实验室值，并且酌情确定NCI CTCAE v5.03级和4级值。按治疗组列出NCI CTCAE等级的变化。
在整个研究过程中，汇总通过FACT/GOG-Ntx12评分和NCI CTCAE v5.0衡量的周围神经病。此外，计算基于AE的周围神经病发生率，包括完成第2周期或之前报告过此类事件的所有患者。
通过检查和汇总恶化时间以及不同PRO工具的选定问题较基线的变化来分析患者报告结局。
提供累积研究药物剂量、剂量调整/中断和暴露持续时间的描述性统计量。描述性分析ECG。使用连续变量的描述性统计量分析生命体征的变化。
本研究特别关注的不良事件如下：
·周围神经病≥3级。
·潜在的药物诱导的肝损伤病例，包括ALT或AST升高结合胆红素升高或临床黄疸(如海氏规律(Hy′s Law)所定义)。将以下项报告为不良事件：
ο治疗中出现的ALT或AST＞3×基线值结合总胆红素＞2×ULN(其中≥35％为直接胆红素)。
ο治疗中出现的ALT或AST＞3×基线值结合临床黄疸。
·任何等级的肿瘤溶解综合征(无论因果关系如何)。
·进展性多灶性白质脑病。
·根据Sampson标准定义的全身性超敏反应/过敏反应和类过敏反应。
·第二种恶性肿瘤。
与基础疾病进展的预期模式明显一致的事件不作为不良事件记录。并非源自PRO数据的不良事件报告。
研究者对每个不良事件进行随访，直到事件消退到基线级或更出色、事件被研究者评估为稳定、患者失访或患者撤回同意。
在不良事件报告期结束后(定义为研究药物末次给药后90天或开始NALT)，报告所有死亡(无论原因)以及被认为与在先暴露于研究药物相关的严重AE。
在中止研究治疗后对所有发生周围神经病的AE的患者进行随访，监测可能出现的恶化(Coasting现象)，直至消退或稳定。
利用剂量中断、剂量减少和剂量强度确定耐受性。
D.功效
主要功效终点
本研究的随机化部分的主要功效目的是基于以下终点评价Pola-R-GemOx相比于R-GemOx在复发性或难治性DLBCL患者中的功效：
·总生存期(OS)，定义为从随机分组到研究期间因任何原因死亡的时间。
对ITT人群完成主要功效分析，其中患者根据随机化时分配的治疗进行分组。未死亡患者的数据在最后一次已知患者存活的日期进行删失。否则，将随机化日期+1天的数据删失。
使用Kaplan-Meier方法估计每个治疗组的中位OS，并且生成Kaplan-Meier曲线。通过分层对数秩检验，比较治疗组之间的OS。使用分层Cox比例风险模型估计死亡的风险比(HR)。分层因素与IxRS的随机化分层因素相同，如上所述。提供HR的95％置信区间(CI)。利用Brookmeyer-Crowley方法构建每个治疗组中位OS的95％CI。
本研究的第I类错误(α)为0.05(双侧)。
如果患者符合HSCT的条件并且接受了移植(出于其最大利益)，将对OS和PFS进行敏感性分析，以评估移植可能产生的影响。为此，将移植时的患者数据删失。
次要功效终点
以下部分详细分析了该研究的随机化部分(第2阶段)的次要终点。对安全性导入阶段(第1阶段)进行类似的分析，但仅限于描述性统计量。
在以下时间获得PET-CT和CT扫描结果：筛选时(如治疗期间和治疗后有临床指征)；研究药物末次给药后28天；以及之后长达两年的随访期内每两个月一次(PET-CT)和每六个月(CT)一次。
为了将总体I型误差率控制在双侧0.05显著性水平，使用分层测试程序来调整主要和关键次要功效终点的多项统计检验。关键次要终点按以下顺序进行测试：
·PFS。
·治疗结束时的完全缓解率(CRR)(基于包括PET-CT数据在内的反应)。
·治疗结束时的客观缓解率(ORR)(基于包括PET-CT数据在内的反应)。
仅在所有先前的假设都以双侧0.05显著性水平被剔除后，才会剔除给定的假设。
对其他终点的检验不进行多重性调整，并且谨慎解释。
治疗结束时，使用Lugano 2014反应标准基于体格检查和PET-CT扫描来评估缓解。在筛选期、治疗中期(从第4周期第15天到第5周期第1天)和治疗结束时进行肿瘤评估。初始评估和治疗结束时的评估包括PET。CT扫描每6个月完成一次，在长期随访中持续2年或直到研究结束。采集用于肿瘤评估的所有主成像数据。
PET-CT扫描包括颅底到大腿中部。在临床上适当时进行全身PET-CT扫描。不使用图像增强系统(例如GE Healthcare的Q.Clear或类似系统)。IV造影CT扫描包括胸部、腹部和盆腔扫描；如有临床指征，则包括颈部CT扫描。仅在当地监管机构要求时，用于反应评估的CT扫描仅限于先前涉及的区域。如果怀疑是进展性疾病，研究者酌情决定随时重复CT扫描。任何怀疑疾病进展或复发时进行全面的肿瘤评估(包括放射学评估)。PET-CT在筛选期和治疗结束评估时是强制性的。
对PET-CT骨骼信号呈阴性的患者进行骨髓活检。
对于禁忌使用造影剂的患者(例如，对造影剂过敏或肾损伤的患者)，允许进行CT或无造影剂的联合PET-CT扫描，只要它们能够在研究治疗期间对靶病灶进行一致和精确的测量即可。
发生PR或CR缓解并且需要进行后续治疗(例如，CAR-T疗法或自体干细胞移植)的患者继续参加研究并且保持可评价性。
完全缓解率
完全缓解率(CRR)被定义为根据Lugano 2014缓解标准，在治疗结束时具有完全代谢反应(基于包括PET-CT数据在内的反应)的患者比例。不符合这些标准的患者(包括未经任何基线后肿瘤评估的患者)被视为无反应者。
使用ITT人群分析CRR。
计算每个治疗组的CRR估计值，并且使用Clopper-Pearson方法计算其95％置信区间(CI)。计算治疗组之间的CRR差异，并且使用二项分布的正态近似计算其95％CI。使用分层Cochran-Mantel-Haenszel检验比较治疗组之间的CRR。分层因素与针对主要终点OS的分析中所述的相同。
使用不包括PET数据的反应对CRR重复相同的分析，因此考虑具有完全缓解而非完全代谢反应的患者。
客观缓解率
客观缓解被定义为根据Lugano 2014缓解标准，在治疗结束时的完全或部分代谢反应。不符合这些标准的患者(包括未经任何基线后肿瘤评估的患者)被视为无反应者。
ORR被定义为发生客观缓解的患者比例。
使用ITT人群分析ORR。
计算每个治疗组的ORR估计值，并且使用Clopper-Pearson方法计算其95％CI。计算治疗组之间的ORR差异，并且使用二项分布的正态近似计算其95％CI。使用分层Cochran-Mantel-Haenszel检验比较治疗组之间的ORR。分层因素与针对主要终点OS的分析中所述的相同。
使用不包括PET数据的反应对ORR重复相同的分析，然后将客观缓解(基于不包括PET数据的反应)定义为治疗结束时的完全或部分缓解(基于不包括PET数据的反应)。
最佳总体缓解
最佳总体缓解(BOR)被定义为根据Lugano 2014缓解标准，研究期间的最佳缓解(基于包括PET-CT或CT数据在内的反应)。
使用ITT人群分析BOR。
计算每个治疗组的BOR率估计值，并且使用Clopper-Pearson方法计算其95％CI。
无进展生存期
无进展生存期(PFS)被定义为从随机化到首次发生疾病进展或任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。无报告的疾病进展而死亡的患者被视为死亡日期时的事件。将分析时(临床截止)时既无进展也没有死亡的患者和失访的患者在末次可评价的肿瘤评估日期删失。将未接受基线后肿瘤评估的患者在随机化+1天时删失。提供Kaplan-Meier估计值和相关的中位数、第25和第75百分位数的95％CI。Kaplan-Meier曲线直观地描述了治疗组之间的差异。使用分层Cox比例风险分析(包括95％置信限)，将治功效果的估计值表示为风险比。
缓解持续时间
使用Lugano 2014缓解标准发生客观缓解的患者中评估缓解持续时间(DOR)。DOR被定义为从首次发生完全或部分反应的日期(以先记录的状态为准)到首次记录到进展性疾病或死亡的日期(以先发生者为准)的时间间隔。将在分析时未发生进展且未死亡的患者在末次肿瘤评估日期时删失。如果在首次发生完全或部分反应的日期后未进行肿瘤评估，则将DOR在首次发生完全或部分反应的日期加1天时删失。DOR基于患者的非随机化子集(具体而言，实现客观缓解的患者)，因此治疗组之间的比较仅用于描述性目的。利用针对PFS分析所详述的方法进行DOR分析，不同之处在于该分析未经分层。
无事件生存期
无事件生存期(EFSeff)被定义为从随机化到最早发生以下情况的时间：
·疾病进展或复发。
·因任何原因死亡。
·开始任何NALT。
将未发生EFSeff事件的患者在末次可评价的肿瘤评估时删失。将未接受基线后肿瘤评估的患者在随机化时删失。利用针对PFS分析所详述的方法进行EFSeff分析。
E.患者报告结局
完成患者报告结局(PRO)工具，以评估治疗益处并且更全面地表征泊洛妥珠单抗vedotin的安全性特征。此外，PRO工具能够捕获每例患者对泊洛妥珠单抗vedotin的直接体验。
除非另有说明，否则使用PRO可评价人群对访视总结以及较基线的变化、反应者分析和混合效应模型重复测量(MMRM)建模进行描述性分析。使用ITT人群进行完成情况分析和恶化时间分析。
通过使用以下工具收集PRO数据：FACT/GOG-Ntx12、EQ-5D-5L、EORTC QLQ-C30和FACT/Lym。
FACT/GOG-Ntx12
FACT/GOG-Ntx12是一种包含12项患者报告结局的工具，其旨在测量化疗诱导的周围神经病(Kopec等人，(2006)J Supportive Oncol，4：W1-W8)。报告整个试验期间(包括第1阶段(安全导入期)和第2阶段(RCT)期间)的FACT/GOG-Ntx评分。对于每个FACT/GOG-Ntx-12问卷量表，将按治疗组报告每次访视时的描述性统计量以及较基线的变化。对于问卷中缺失的项目，根据开发者指南计算按比例分配的评分(Calhoun等人，(2003)Int J GynecolCancer，13：741-748)。按治疗组汇总每个时间点的PRO完成率。对于神经毒性子量表，报告安全性导入期人群在每次访视时的描述性统计量以及较基线的变化。
EQ-5D-5L
EuroQol 5维问卷[5级版本(EQ-5D-5L])是经过验证的自我报告健康状况问卷，其使用5个维度计算健康状况效用评分(EuroQol(1990)Health Policy，16：199-208；Brooks(1996)Health Policy，37∶53-72；Herdman等人，(2011)20：1727-1736；Janssen等人，(2013)Qual Life Res，22：1717-1727)。所有五个维度都可以组合成一个描述患者健康状况的五位数字。使用已发布的权重将该描述性数字转换为单个汇总指数效用评分。在本研究中，使用英国Crosswalk值集(由EuroQol研究基金会发布于http：//www(dot)euroqol(dot)org/about-eq-5d/valuation-of-eq-5d；Devlin等人，(2017)Health Economics，1-16)。此外，在该问卷的第二部分，通过视觉模拟量表(VAS)来衡量当前健康状况，数值范围为0至100。
对于随时间推移所进行的各项EQ-5D-5L评估，评价每个问题的五个类别中每个类别的患者数量和百分比。按治疗组提供每次访视时的EQ-5D-5L指数效用评分以及相关的较基线的变化的总结。对EuroQoL视觉模拟量表(EQ-VAS)进行类似的分析。
利用混合线性模型分析指数效用评分和VAS。此外，报告EQ-5D-5L指数和EQ-VAS评分变化超过有临床意义的阈值的患者比例。有临床意义的改善阈值被定义为指数效用评分+0.07分和VAS评分+7分的变化。
EORTC QLQ-C30
EORTC QLQ-C30是一种经过验证的、可靠的自我报告测量工具(Aaronson等人，(1993)J Natl Cancer Inst，85：365-376；Fitzsimmons等人，(1999)35：939-941)。它由30个问题组成，这些问题评估患者机能的五个方面(身体、情绪、角色、认知和社会)、三个症状量表(疲劳、恶心和呕吐、疼痛)、总体健康/生活质量和六个单项(呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘、腹泻和经济困难)，回忆期为之前一周。
对于EORTC QLQ-C30问卷，报告所有项目和子量表在每次访视时的汇总统计量以及线性转换评分较基线的变化。
恶化时间被定义为从随机化到首次记录到EORTC QLQ-C30身体机能量表较基线下降10分的时间。对于疲劳，恶化时间被定义为从随机化到首次记录较基线增加10分的时间。将临床数据截止时未观察到恶化的患者在最后一个未缺失的评估日期(如果经过基线后评估)或随机化日期+1天(如果未经基线后评估)删失。使用分层Cox比例风险模型估计恶化时间的风险比。提供了风险比的95％CI。使用Kaplan-Meier方法估计每个治疗组的中位恶化时间，并且生成Kaplan-Meier曲线。
EORTC QLQ-C30数据根据EORTC评分手册(Fayers等人，(2001)EuropeanOrganisation for Research and Treatment of Cancer，Brussels)进行评分。按时间点评估并且报告缺失数据。如果数据不完整，对于所有问卷子量表，在完成超过50％的组成项的情况下按照评分手册和公布的验证报告按比例计算评分。对于完成的项目少于50％的子量表，该子量表被视为缺失。完成率按每个时间点预计完成EORTC QLQ-C30的患者数量和比例进行汇总。
FACT-Lym
FACT-Lym是一种经过验证的健康相关生活质量(HRQoL)工具，专门用于淋巴瘤患者。它由FACT一般问卷(FACT-G)与淋巴瘤特异性分量表(FACT-Lym LYMS；范围为0-60)组成(Cella等人，(1993)J Clin Oncol，11：570-579；Cella等人，(2005)Blood，106：750)。计算三个汇总量表，即FACT-Lym试验结果指数、FACT-G和FACT-Lym总分。评分越高，反映出HRQoL越出色。
对于每个FACT-Lym问卷量表，将按治疗组报告每次访视时的描述性统计量以及较基线的变化。
个体子量表和FACT-Lym TOT水平的有临床意义的最小重要差异(即，认为对患者重要的最小变化量)经预先指定，并且用于定义报告FACT-Lym LYMS(≥3分)、FACT-Lym TOI(≥6分)和FACT-Lym TOT(≥7分)量表有意义的变化的患者比例作为治疗结果(Carter等人，(2008)Blood，112：2376)。
恶化时间被定义为从随机化到首次记录到较基线下降＞3分的时间(Carter等人，(2008)Blood，112：2376；Hlubocky等人，(2013)Lymphoma，ID147176)。将临床数据截止时未观察到恶化的患者在最后一个未缺失的评估日期(如果经过基线后评估)或随机化日期+1天(如果未经基线后评估)删失。使用分层Cox比例风险模型估计恶化时间的风险比。提供了风险比的95％CI。使用Kaplan-Meier方法估计每个治疗组的中位恶化时间，并且生成Kaplan-Meier曲线。使用原始1分恶化对FACT-Lym LYMS的各个B症状项进行补充项级分析。对于问卷中缺失的项目，根据开发者指南计算按比例分配的评分(Webster等人，(2003)Health Qual Life Outcomes，1：79)。按治疗组汇总每个时间点的PRO完成率。
F.药代动力学分析
在第1阶段和第2阶段，对血样中的泊洛妥珠单抗vedotin进行PK分析。利用经验证的方法，对血清泊洛妥珠单抗vedotin总抗体(包括所有药物与抗体比[DAR]物质，包括DAR0和DAR≥1)、血浆泊洛妥珠单抗vedotin缀合物(作为acMMAE进行评估)和血浆未缀合的MMAE浓度进行定量。还对样品中其他潜在的分解代谢物进行分析。
将泊洛妥珠单抗vedotin、吉西他滨和奥沙利铂的个体和平均血清和血浆浓度与时间数据的关系制表并且作图。针对每种分析物的每次采样计算浓度数据的汇总统计量。估算PK参数、最大浓度(Cmax)和谷浓度(Ctrough)(在采集的数据适用时)。将这些参数的估计值制表并且汇总(均值和SD)。使用适当的技术，基于可用的数据确定PK参数。将人群PK分析方法应用于PK参数估计。通过比较当前研究中的PK与历史数据，对潜在的药物相互作用进行评估。利用人群PK分析，探索PK变异性与人口统计学和病理生理学协变量之间的潜在相关性。利用探索性图形分析和PK-药效学模型，探索PK变异性与药效学、功效与安全性结果之间的潜在相关性。
G.免疫原性分析
在第1阶段和第2阶段，使用经验证的抗体桥接ELISA来筛选和确认患者血清样品中是否存在抗泊洛妥珠单抗vedotin抗体，并且表征和确定已确认的ADA阳性样品的滴度。
免疫原性分析人群由接受至少一剂泊洛妥珠单抗vedotin并且具有至少一个可评价的基线后ADA样品的所有患者组成。根据接受的治疗将患者分组，或者如果在研究中止前未接受治疗，则根据分配的治疗分组。
按治疗组汇总基线时(基线发生率)和基线后(基线后发生率)的ADA阳性和ADA阴性患者的数量和比例。在确定基线后发生率时，如果患者为ADA阴性或基线数据缺失，但在研究药物暴露后ADA检测结果呈阳性(治疗诱导的ADA应答)；或者如果他们在基线时为ADA阳性并且一个或多个基线后样品的滴度比基线样品的滴度高至少0.60个滴度单位(治疗增强的ADA应答)，则认为患者为ADA阳性。如果患者为ADA阴性或基线数据缺失并且所有基线后样本均为阴性，或者如果他们在基线时为ADA阳性但没有任何基线后样品的滴度比基线样品的滴度高至少0.60个滴度单位(治疗不受影响)，则认为患者为ADA阴性。
使用标准语言和/或术语分析并且报告ADA状态与安全性、功效、PK和生物标志物终点之间的关系。
H.生物标志物分析
在第2阶段，对肿瘤组织和血浆样品进行生物标志物检测分析。
简单的非侵入性血浆采集能够评估循环肿瘤DNA(ctDNA)，其被认为来自肿瘤细胞的凋亡残余物。对ctDNA进行定量并且评估其基因组突变。除将基线时的这些信息与用于预后和治功效果评价的临床功效关联以外，这些信息还允许在分子水平上监测残留病并且跟踪克隆进化。
对与肿瘤生物学相关的生物标志物以及泊洛妥珠单抗vedotin和利妥昔单抗的作用机制进行分析。
分析评估候选生物标志物的预后和/或预测价值。探索候选生物标志物与OS、PFS和PET-CT CR率以及其他功效和安全性指标与治疗和独立于治疗之间的关联，以分别评估潜在的预测和预后价值。使用单变量和/或多变量统计方法评价基线预后特征的影响，包括DLBCL亚型(即COO)和突变特征对功效的影响。
迄今为止，最成熟的DLBCL生物标志物子集是与B细胞源性肿瘤的形成阶段或细胞来源(COO)一致的分子明确的特征，即活化的B细胞样(ABC)特征、生发中心B细胞样(GCB)或未分类特征、BCL2/MYC双表达物特征(特征在于MYC和BCL2表达升高)以及BCL2/MYC双重打击特征(BCL2和MYC中均发生易位)。在最近修订的WHO分类中，定义了一个新的分子亚组，即包含MYC和BCL2和/或BCL6重排的高度B细胞淋巴瘤(HGBL DH/TH)(Swerdlow等人，(2016)Blood，127：2375-2390)。最近，已经确定了超越上述类别的分子亚型，其具有不同的基因型、表观遗传和临床特征。实例包括Schmitz等人，(2018)N Engl J Med，378：1396-1407描述的四个遗传亚型，以及Chapuy等人，(2018)Nat Med，24：679-690描述的五个DLBCL亚型。
用于本研究的生物标志物包括但不限于上文讨论的任何生物标志物、泊洛妥珠单抗vedotin(CD79b)的靶标、通过新一代测序(NGS)所进行的肿瘤突变分析以及确定的DLBCL预后生物标志物(细胞来源、BCL2/MYC双表达和BCL2/MYC双易位)。示例性探索性生物标志物总结见表3。
表3：回顾性探索性研究的生物标志物(第2阶段)。
Figure BDA0003587796120002861
ctDNA＝循环肿瘤DNA；IHC＝免疫组织化学；NGS＝新一代测序。
I.亚组分析
为评估由人口统计学和相关基线特征定义的亚组中治疗-获益研究结果的一致性，对这些亚组中的OS和PFS进行评价。
使用分层Cox比例风险模型评估治疗益处的一致性，并且估算95％CI的风险比。利用森林图汇总结果。
J.中期安全性分析
对安全性数据实施几项中期分析，包括检查FACT/GOG-Ntx12。在安全性导入期(第1阶段)，将安全性数据至少分析3次。在RCT阶段，在每个治疗组的前10例和20例患者接受随机化后分析安全性数据；RCT阶段的后续中期分析的频率取决于第2次中期分析时≥3级周围神经病的数量。这些中期安全性分析对所有招募的患者进行评估，直至他们完成研究治疗(认为必要时)。
序列表
<110> 基因泰克公司
豪夫迈·罗氏有限公司
<120> 使用抗 CD79b 免疫缀合物治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的方法
<130> 14639-20491.40
<140> 尚未分配
<141> 与此同时
<150> US 62/923,359
<151> 2019-10-18
<160> 55
<170> 用于 Windows 的 FastSEQ，4.0 版
<210> 1
<211> 179
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Arg Phe Ile Ala Arg Lys Arg Gly Phe Thr Val Lys Met His Cys Tyr
1 5 10 15
Met Asn Ser Ala Ser Gly Asn Val Ser Trp Leu Trp Lys Gln Glu Met
20 25 30
Asp Glu Asn Pro Gln Gln Leu Lys Leu Glu Lys Gly Arg Met Glu Glu
35 40 45
Ser Gln Asn Glu Ser Leu Ala Thr Leu Thr Ile Gln Gly Ile Arg Phe
50 55 60
Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Cys Asn Asn Thr Ser
65 70 75 80
Glu Val Tyr Gln Gly Cys Gly Thr Glu Leu Arg Val Met Gly Phe Ser
85 90 95
Thr Leu Ala Gln Leu Lys Gln Arg Asn Thr Leu Lys Asp Gly Ile Ile
100 105 110
Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe Ile Ile Val Pro Ile Phe
115 120 125
Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala Gly Met Glu Glu Asp His
130 135 140
Thr Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr Ala Thr Tyr Glu Asp Ile
145 150 155 160
Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp Ser Val Gly Glu His Pro
165 170 175
Gly Gln Glu
<210> 2
<211> 201
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Ala Arg Ser Glu Asp Arg Tyr Arg Asn Pro Lys Gly Ser Ala Cys Ser
1 5 10 15
Arg Ile Trp Gln Ser Pro Arg Phe Ile Ala Arg Lys Arg Gly Phe Thr
20 25 30
Val Lys Met His Cys Tyr Met Asn Ser Ala Ser Gly Asn Val Ser Trp
35 40 45
Leu Trp Lys Gln Glu Met Asp Glu Asn Pro Gln Gln Leu Lys Leu Glu
50 55 60
Lys Gly Arg Met Glu Glu Ser Gln Asn Glu Ser Leu Ala Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Gln Gly Ile Arg Phe Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95
Lys Cys Asn Asn Thr Ser Glu Val Tyr Gln Gly Cys Gly Thr Glu Leu
100 105 110
Arg Val Met Gly Phe Ser Thr Leu Ala Gln Leu Lys Gln Arg Asn Thr
115 120 125
Leu Lys Asp Gly Ile Ile Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe
130 135 140
Ile Ile Val Pro Ile Phe Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala
145 150 155 160
Gly Met Glu Glu Asp His Thr Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr
165 170 175
Ala Thr Tyr Glu Asp Ile Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp
180 185 190
Ser Val Gly Glu His Pro Gly Gln Glu
195 200
<210> 3
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys
1 5 10 15
Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Lys Leu
20 25 30
Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp
35 40 45
Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr
50 55 60
Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr
65 70 75 80
Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly
85 90 95
Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
100 105 110
<210> 4
<211> 103
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
Asn Pro Val Thr Leu Gly Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser
1 5 10 15
Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu
20 25 30
Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn
35 40 45
Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr
50 55 60
Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly
85 90 95
Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100
<210> 5
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr
1 5
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 6
Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp
1 5
<210> 7
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr
1 5 10
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Gln Met Ser Asn Leu Val Ser
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 11
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 12
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 12
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val
115
<210> 13
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 14
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
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<211> 119
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 16
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
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100 105 110
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
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<223> 合成构建体
<400> 29
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 31
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 32
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1 5 10 15
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 33
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
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<223> 合成构建体
<400> 34
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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<223> 合成构建体
<400> 35
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu
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Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 36
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 37
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
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100 105 110
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115 120 125
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
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Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 38
<211> 218
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 38
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu
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Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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50 55 60
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100 105 110
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Cys Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 39
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 39
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Cys
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 40
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 40
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 41
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 42
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 42
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 43
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 43
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 44
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 44
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 45
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 45
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 46
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 46
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 47
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 47
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 48
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 48
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 49
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 49
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 50
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 51
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 51
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Lys Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 52
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 52
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 53
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 53
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 54
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 54
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 55
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 55
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val
115

Claims (62)

1.一种治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure FDA0003761959530000011
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且
其中p在1与8之间，
(b)利妥昔单抗，
(c)吉西他滨，和
(d)奥沙利铂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD79b抗体包含：(i)重链可变结构域(VH)，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列；和(ii)轻链可变结构域(VL)，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述抗CD79b抗体包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中p在2与5之间。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中p在3与4之间。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
7.根据权利要求1至2或权利要求4至5中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。
8.根据权利要求1至2或权利要求4至5中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：38的氨基酸序列。
9.根据权利要求1至2、权利要求4或7中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物为Iladatuzumab vedotin。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，所述利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，所述吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且所述奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂施用一个或多个21天周期。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述免疫缀合物以每个周期约1.8mg/kg的剂量施用，所述利妥昔单抗以每个周期约375mg/m2的剂量施用，所述吉西他滨以每个周期约1000mg/m2的剂量施用，并且所述奥沙利铂以每个周期约100mg/m2的剂量施用。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述免疫缀合物和所述利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中所述吉西他滨和所述奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述利妥昔单抗在所述免疫缀合物之前施用。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述吉西他滨在所述奥沙利铂之前施用。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂施用至多八个21天周期。
17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂施用八个21天周期。
18.一种治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure FDA0003761959530000031
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，
并且其中p在2与5之间，
(b)利妥昔单抗，
(c)吉西他滨，和
(d)奥沙利铂；
其中所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，所述免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，所述利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，所述吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且所述奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；并且
其中所述免疫缀合物和所述利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中所述吉西他滨和所述奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂施用至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个21天周期。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂施用八个21天周期。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述利妥昔单抗在所述免疫缀合物之前施用。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述吉西他滨在所述奥沙利铂之前施用。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述人接受过用于DLBCL的至少一种在先疗法。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述人接受过用于DLBCL的至少一种在先全身疗法。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中除非另外指明(NOS)，否则所述DLBCL为组织学上证实的DLBCL，或者所述人有惰性疾病转化为DLBCL的病史。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述DLBCL为复发性或难治性DLBCL。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述人的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0、1或2。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述人无计划的自体或同种异体干细胞移植(SCT)。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述人在施用所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂之前并非造血干细胞移植(HSCT)的候选人。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述人在施用所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂之前并非自体造血干细胞移植(HSCT)的候选人。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述人接受过用于DLBCL的至少两种在先疗法。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述人未接受过使用吉西他滨与基于铂的药剂的组合的在先疗法。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述人未接受过用于DLBCL的使用泊洛妥珠单抗vedotin-piiq的在先疗法。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述人未患有根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版的高于1级的周围神经病。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述人未患有原发性或继发性中枢神经系统淋巴瘤。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述人为成人。
38.根据权利要求37所述的方法，其中除非另外指明，否则所述成人患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂的施用不导致14天内不消退至1级或更低级别的3级或更高级别周围神经病。
40.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中向多个人施用所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人经历14天内不消退至1级或更低级别的3级或更高级别周围神经病。
41.一种治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure FDA0003761959530000051
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，
并且其中p在1与8之间，
(b)利妥昔单抗，
(c)吉西他滨，和
(d)奥沙利铂；
其中所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂的施用不导致14天内不消退至1级或更低级别的3级或更高级别周围神经病。
42.一种治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure FDA0003761959530000061
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且
其中p在1与8之间，
(b)利妥昔单抗，
(c)吉西他滨，和
(d)奥沙利铂；
其中向多个人施用所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人经历14天内不消退至1级或更低级别的3级或更高级别周围神经病。
43.一种治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure FDA0003761959530000071
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，
并且其中p在2与5之间，
(b)利妥昔单抗，
(c)吉西他滨，和
(d)奥沙利铂；
其中所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，所述免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，所述利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，所述吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且所述奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；
其中所述免疫缀合物和所述利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中所述吉西他滨和所述奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且
其中所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂的施用不导致14天内不消退至1级或更低级别的3级或更高级别周围神经病。
44.一种治疗有此需要的人的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的：
(a)免疫缀合物，其包含式
Figure FDA0003761959530000072
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和(ii)轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列，
并且其中p在2与5之间，
(b)利妥昔单抗，
(c)吉西他滨，和
(d)奥沙利铂；
其中所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中在每个周期内，所述免疫缀合物以约1.8mg/kg的剂量施用，所述利妥昔单抗以约375mg/m2的剂量施用，所述吉西他滨以约1000mg/m2的剂量施用，并且所述奥沙利铂以约100mg/m2的剂量施用；
其中所述免疫缀合物和所述利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中所述吉西他滨和所述奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用；并且
其中向多个人施用所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂导致所述多个人中33％或更少的人经历14天内不消退至1级或更低级别的3级或更高级别周围神经病。
45.根据权利要求41至44中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂施用至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个21天周期。
46.根据权利要求41至44中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂施用八个21天周期。
47.根据权利要求41至46中任一项所述的方法，其中所述利妥昔单抗在所述免疫缀合物之前施用。
48.根据权利要求41至47中任一项所述的方法，其中所述吉西他滨在所述奥沙利铂之前施用。
49.根据权利要求41至48中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物为泊洛妥珠单抗vedotin-piiq。
50.根据权利要求41至42或权利要求45至48中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列。
51.根据权利要求41至42或权利要求45至48中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO：38的氨基酸序列。
52.根据权利要求41至42、权利要求45至48或权利要求50中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物为Iladatuzumab vedotin。
53.根据权利要求39至52中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂已被施用至少四个21天周期。
54.一种试剂盒，其包含免疫缀合物，所述免疫缀合物包含式
Figure FDA0003761959530000091
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且
其中p在1与8之间，
其用于根据权利要求1至53中任一项所述的方法，与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗有此需要的患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的人。
55.一种试剂盒，所述试剂盒包含泊洛妥珠单抗vedotin-piiq，其用于根据权利要求1至53中任一项所述的方法，与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗有此需要的患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的人。
56.一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含式
Figure FDA0003761959530000101
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；和(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列，并且
其中p在1与8之间，
其用于根据权利要求1至53中任一项所述与利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂联合使用以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中。
57.一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，所述方法包括向所述人施用剂量为1.8mg/kg的泊洛妥珠单抗vedotin-piiq、剂量为375mg/m2的利妥昔单抗、剂量为1000mg/m2的吉西他滨和剂量为100mg/m2的奥沙利铂。
58.一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，所述方法包括向所述人施用剂量为1.8mg/kg的泊洛妥珠单抗vedotin-piiq、剂量为375mg/m2的利妥昔单抗、剂量为1000mg/m2的吉西他滨和剂量为100mg/m2的奥沙利铂，其中所述泊洛妥珠单抗vedotin-piiq、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中所述泊洛妥珠单抗vedotin-piiq和所述利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中所述吉西他滨和所述奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
59.一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，所述方法包括向所述人施用剂量为4.8mg/kg的Iladatuzumab vedotin、剂量为375mg/m2的利妥昔单抗、剂量为1000mg/m2的吉西他滨和剂量为100mg/m2的奥沙利铂。
60.一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，所述方法包括向所述人施用剂量为3.6mg/kg的Iladatuzumab vedotin、剂量为375mg/m2的利妥昔单抗、剂量为1000mg/m2的吉西他滨和剂量为100mg/m2的奥沙利铂。
61.一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，所述方法包括向所述人施用剂量为4.8mg/kg的Iladatuzumab vedotin、剂量为375mg/m2的利妥昔单抗、剂量为1000mg/m2的吉西他滨和剂量为100mg/m2的奥沙利铂，其中所述Iladatuzumab vedotin、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中所述Iladatuzumab vedotin和所述利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中所述吉西他滨和所述奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
62.一种用于治疗有此需要的人的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，所述方法包括向所述人施用剂量为3.6mg/kg的Iladatuzumab vedotin、剂量为375mg/m2的利妥昔单抗、剂量为1000mg/m2的吉西他滨和剂量为100mg/m2的奥沙利铂，其中所述Iladatuzumab vedotin、所述利妥昔单抗、所述吉西他滨和所述奥沙利铂施用至少一个21天周期，其中所述Iladatuzumab vedotin和所述利妥昔单抗在每个21天周期的第1天静脉内施用，并且其中所述吉西他滨和所述奥沙利铂在每个21天周期的第2天静脉内施用。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3218170A1 (en) * 2021-05-12 2022-11-17 Jamie Harue HIRATA Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
CN116535509B (zh) * 2023-06-28 2023-11-03 上海偌妥生物科技有限公司 抗CD79b抗体、其制备方法及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101636410A (zh) * 2006-11-22 2010-01-27 雅达思 基于酪氨酸激酶受体（包括igf-ir）的工程化蛋白质的靶向治疗剂
CN103080131A (zh) * 2010-08-20 2013-05-01 南安普敦大学 FcγRIIB(CD32B)和CD20特异性抗体的组合应用
US20190314517A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Genentech, Inc. Stable anti-cd79b immunoconjugate formulations

Family Cites Families (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US633410A (en) 1898-09-22 1899-09-19 George A Ames Ice-cutter.
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4151042A (en) 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
US4137230A (en) 1977-11-14 1979-01-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for the production of maytansinoids
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
US4265814A (en) 1978-03-24 1981-05-05 Takeda Chemical Industries Matansinol 3-n-hexadecanoate
JPS5562090A (en) 1978-10-27 1980-05-10 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS5566585A (en) 1978-11-14 1980-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164687A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS55164685A (en) 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164686A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4309428A (en) 1979-07-30 1982-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Maytansinoids
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
WO1981001145A1 (en) 1979-10-18 1981-04-30 Univ Illinois Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
AU600575B2 (en) 1987-03-18 1990-08-16 Sb2, Inc. Altered antibodies
KR0184860B1 (ko) 1988-11-11 1999-04-01 메디칼 리써어치 카운실 단일영역 리간드와 이를 포함하는 수용체 및 이들의 제조방법과 이용(법)
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ATE164395T1 (de) 1990-12-03 1998-04-15 Genentech Inc Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
LU91067I2 (fr) 1991-06-14 2004-04-02 Genentech Inc Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
EP0604580A1 (en) 1991-09-19 1994-07-06 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab') 2? ANTIBODIES
US5362852A (en) 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
DE69333807T2 (de) 1992-02-06 2006-02-02 Chiron Corp., Emeryville Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür
ZA932522B (en) 1992-04-10 1993-12-20 Res Dev Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens
WO1994011026A2 (en) 1992-11-13 1994-05-26 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
EP0714409A1 (en) 1993-06-16 1996-06-05 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
US5767237A (en) 1993-10-01 1998-06-16 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Peptide derivatives
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5789199A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
DE69830315T2 (de) 1997-06-24 2006-02-02 Genentech Inc., San Francisco Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
EP1028751B1 (en) 1997-10-31 2008-12-31 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
DK1034298T3 (da) 1997-12-05 2012-01-30 Scripps Research Inst Humanisering af murint antistof
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
IL138608A0 (en) 1998-04-02 2001-10-31 Genentech Inc Antibody variants and fragments thereof
ES2340112T3 (es) 1998-04-20 2010-05-28 Glycart Biotechnology Ag Ingenieria de glicosilacion de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
WO2000042072A2 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
EP1176195B1 (en) 1999-04-09 2013-05-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
KR100797667B1 (ko) 1999-10-04 2008-01-23 메디카고 인코포레이티드 외래 유전자의 전사를 조절하는 방법
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
JP4668498B2 (ja) 1999-10-19 2011-04-13 協和発酵キリン株式会社 ポリペプチドの製造方法
WO2001044463A1 (en) 1999-12-15 2001-06-21 Genentech, Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
LT2857516T (lt) 2000-04-11 2017-09-11 Genentech, Inc. Multivalentiniai antikūnai ir jų panaudojimas
US6333410B1 (en) 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
PL218428B1 (pl) 2000-10-06 2014-12-31 Kyowa Hakko Kogyo Kk Komórka, sposoby wytwarzania przeciwciał, leki zawierające przeciwciała, komórka CHO i przeciwciało klasy IgG
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US7041870B2 (en) 2000-11-30 2006-05-09 Medarex, Inc. Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
EP2180044A1 (en) 2001-08-03 2010-04-28 GlycArt Biotechnology AG Antibody glycosylation variants having increased anti-body-dependent cellular cytotoxicity
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2003035835A2 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
WO2003043583A2 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Seattle Genetics, Inc. Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
PL373256A1 (en) 2002-04-09 2005-08-22 Kyowa Hakko Kogyo Co, Ltd. Cells with modified genome
CA2481837A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Production process for antibody composition
US20040259150A1 (en) 2002-04-09 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method of enhancing of binding activity of antibody composition to Fcgamma receptor IIIa
US20050031613A1 (en) 2002-04-09 2005-02-10 Kazuyasu Nakamura Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa
WO2003084569A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicament contenant une composition anticorps
ES2362419T3 (es) 2002-04-09 2011-07-05 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Células con depresión o deleción de la actividad de la proteína que participa en el transporte de gdp-fucosa.
AU2003239966B9 (en) 2002-06-03 2010-08-26 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
AU2003294210A1 (en) 2002-07-31 2004-05-04 Seattle Genetics, Inc Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
ES2544527T3 (es) 2002-07-31 2015-09-01 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de fármacos y su uso para tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa
US6913748B2 (en) 2002-08-16 2005-07-05 Immunogen, Inc. Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
NZ568769A (en) 2002-10-17 2010-04-30 Genmab As Human monoclonal antibodies against CD20
AR042485A1 (es) 2002-12-16 2005-06-22 Genentech Inc Anticuerpo humanizado que se une al cd20 humano
CA2510003A1 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
PL222219B1 (pl) 2003-01-22 2016-07-29 Glycart Biotechnology Ag Komórka gospodarza i sposób wytwarzania polipeptydu w komórce gospodarza
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
US7755007B2 (en) 2003-04-17 2010-07-13 K&H Manufacturing, Inc Heated pet mat
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
US20080241884A1 (en) 2003-10-08 2008-10-02 Kenya Shitara Fused Protein Composition
AU2004280065A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase
EA036531B1 (ru) 2003-11-05 2020-11-19 Роше Гликарт Аг Гуманизированное антитело типа ii к cd20 (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая эти варианты антитела, и их применение
ZA200603619B (en) 2003-11-06 2008-10-29 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
WO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体組成物を含有する医薬
JP5064037B2 (ja) 2004-02-23 2012-10-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 複素環式自壊的リンカーおよび結合体
ZA200608130B (en) 2004-03-31 2008-12-31 Genentech Inc Humanized anti-TGF-beta antibodies
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
CA2561533C (en) 2004-04-13 2015-06-16 Yvo Graus Anti-p-selectin antibodies
WO2005103081A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
KR20120064120A (ko) 2004-06-01 2012-06-18 제넨테크, 인크. 항체 약물 접합체 및 방법
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
NZ580115A (en) 2004-09-23 2010-10-29 Genentech Inc Cysteine engineered antibody light chains and conjugates
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
WO2007008848A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus
AU2006269422B2 (en) 2005-07-07 2012-12-06 Seagen Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the C-terminus
BRPI0615397B1 (pt) 2005-08-26 2023-10-03 Roche Glycart Ag Anticorpo anti-cd20, composição farmacêutica que o contém e uso do mesmo
US8679490B2 (en) 2005-11-07 2014-03-25 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
WO2007064919A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
EP2016101A2 (en) 2006-05-09 2009-01-21 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
US10118970B2 (en) 2006-08-30 2018-11-06 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
PL2474557T3 (pl) 2007-07-16 2015-02-27 Genentech Inc Przeciwciała anty- CD79b i immunokoniugaty i sposoby stosowania
ES2774337T3 (es) 2008-01-07 2020-07-20 Amgen Inc Método para fabricación de moléculas heterodímeras Fc de anticuerpos utilizando efectos de conducción electrostática
RU2553566C2 (ru) 2008-01-31 2015-06-20 Дженентек, Инк. АНТИ-CD79b АНТИТЕЛА И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
PL3262071T3 (pl) 2014-09-23 2020-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposób stosowania immunokoniugatów anty-CD79b

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101636410A (zh) * 2006-11-22 2010-01-27 雅达思 基于酪氨酸激酶受体（包括igf-ir）的工程化蛋白质的靶向治疗剂
CN103080131A (zh) * 2010-08-20 2013-05-01 南安普敦大学 FcγRIIB(CD32B)和CD20特异性抗体的组合应用
US20190314517A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Genentech, Inc. Stable anti-cd79b immunoconjugate formulations

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. CAZELLES等: "Rituximab Plus Gemcitabine and Oxaliplatin (R-GemOx) in Refractory/Relapsed (R/R) DLBCL. a Real Life Study in Patients Ineligible for Autologous Transplantation", 《HEMATOLOGICAL ONCOLOGY》, vol. 37, no. 2, pages 429 *
FRANCK MORSCHHAUSER等: "Polatuzumab vedotin or pinatuzumab vedotin plus rituximab in patients with relapsed/refractory non-Hodgkin lymphoma: final results from a phase 2 randomised study (ROMULUS)", 《THE LANCET HAEMATOLOGY》, vol. 6, no. 5, pages 254 *
木合拜尔•阿布都尔等: "利妥昔单克隆抗体联合GDP 方案化疗治疗复发弥漫大B 细胞淋巴瘤的疗效、预后和安全性分析", 《肿瘤药学》, vol. 8, no. 6, 31 December 2018 (2018-12-31), pages 897 - 902 *

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