JP2022553198A - びまん性大細胞型b細胞リンパ腫を処置するための抗cd79b免疫抱合体の使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年10月18日に出願された米国仮出願第62/923,359号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、抗CD79b抗体を有する免疫抱合体を、抗CD20抗体(例えば、リツキシマブ)及び1つ以上の化学療法剤(例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン)と組み合わせて投与することによって、B細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を処置する方法に関する。
ASCIIテキストファイルでの以下の提出内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる:コンピュータ可読形態(computer readable form:CRF)の配列表(ファイル名:146392049140SEQLIST.TXT、記録日:2020年6月8日、サイズ:59KB)。
非ホジキンリンパ腫(NHL)は、世界で最も一般的な血液悪性腫瘍であり、全体で13番目に多い癌である(Bray et al.,(2018)CA Cancer J Clin,68:394-424)。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、NHLの中悪性度サブタイプであり、全NHL症例の約32.5%を占める。DLBCLは成熟B細胞に由来し、未処置患者では生存期間中央値が1年未満である(Rovira et al.,(2015)Ann Hematol,378:1396-1407)。DLBCL細胞の大部分は、細胞周期の開始及び分化において重要な膜抗原であるCD20を発現する(Anderson et al.,(1984)Blood,63:1424-1433)。
一態様では、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含む。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.4mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.4mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約75mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約75mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.4mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約75mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.4mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約75mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験しな。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与により、該ヒトにおいて、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験しない。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験しない。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与すると、該ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与すると、該ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され;複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され;複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であって、pは1~8である)を有する免疫抱合体を含む、キットが本明細書で提供される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であって、pは1~8である)を有する免疫抱合体が本明細書で提供される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8で)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験しない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験しない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験しない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない。
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(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験しない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含む。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.4mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.4mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約75mg/m2の用量で投与される。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約75mg/m2の用量で投与される。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.4mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約75mg/m2の用量で投与される。
(a)式
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.4mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約75mg/m2の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約6%未満が末梢神経障害を経験し、これは免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の中止をもたらす。特定の実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験しない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与により、該ヒトにおいて、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であって、pは2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを最大8回の21日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験しない。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であって、pは2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも1回の21日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験しない。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であって、pは2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを最大8回の21日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であって、pは2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも1回の21日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であって、pは2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを最大8回の21日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは約100mg/m2の用量で投与され、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であって、pは2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも1回の21日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは約100mg/m2の用量で投与され、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であって、pは2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを最大8回の21日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であって、pは2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)オビヌツズマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも1回の21日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であって、pは1~8である)を有する免疫抱合体を含む、キットが本明細書で提供される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であって、pは1~8である)を有する、免疫抱合体が本明細書で提供される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験しない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験しない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験しない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験しない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験せず;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375 mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがなく;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験せず;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがなく;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験せず;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがなく;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験せず;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがなく;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験せず;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがなく;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験せず;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に分解しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがなく;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が、14日以内にグレード1以下に分解しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が、14日以内にグレード1以下に分解しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは14日以内にグレード1以下に分解しないグレード3以上の末梢神経障害を経験せず;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがなく;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験せず;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがなく;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下が、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下が、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験し;免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、オビヌツズマブは、約1000mgの用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
式中、Abは、(i)GYTFSSYWIEのアミノ酸配列(配列番号21)を含むHVR-H1、(ii)GEILPGGGDTNYNEIFKG(配列番号22)のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)TRRVPIRLDY(配列番号23)のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)KASQSVDYEGDSFLNのアミノ酸配列を含むHVR-L1(配列番号24);(v)AASNLESのアミノ酸配列を含むHVR-L2(配列番号25);及び(vi)QQSNEDPLTのアミノ酸配列(配列番号26)を含むHVR-L3を含む項CD79bであり、pが1~8である(例えば、2~5、又は3~4)を有する免疫抱合体と、(b)抗CD20剤(例えば、リツキシマブ)と、(c)1つ以上の化学療法剤(例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン)とを個体に投与することによって処置することを含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約1.4mg/kg~約1.8mg/kgの用量で投与され、抗CD20剤(例えば、リツキシマブ)は、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与される。
I.一般的な技術
II.定義
100×分数X/Y
式中、Xは、配列アラインメントプログラムALIGN-2によって、そのプログラムのAとBのアラインメントにおいて同一のマッチとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さに等しくない場合、A対Bのアミノ酸配列同一性%は、B対Aのアミノ酸配列同一性%に等しくないことが理解されよう。特に明記しない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、ALIGN-2コンピュータプログラムを使用して直前の段落に記載されているように得られる。
C1-C6アルキル基は、非置換であってもよく、又はC1-C8アルキル基について上述したように、1つ以上の基で置換されていてもよい。
ここで、フェニル基は、非置換であるか、-C1-C8アルキル、-O-(C1-C8アルキル)、-アリール、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’-C(O)NH2、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2-NHC(O)R’、-S(O)2R’-S(O)R’、-OH、-ハロゲン、-N3、-NH2、-NH(R’)、-N(R’)2及び-CNを含むがこれらに限定されない4個までの基で置換されてもよく、式中、各R’は、H、-C1-C8アルキル及びアリールから独立して選択される。
III.方法
いくつかの実施形態では、1つ以上の化学療法剤の投与量は、約1000mg/m2の用量のゲムシタビンを含む。いくつかの実施形態ではゲムシタビンの用量は、各21日間サイクルにq3w又は約1回(例えば、各21日間のサイクルの2日目に)投与される。いくつかの実施形態ではゲムシタビンの用量は、最大8回の21日間サイクルにわたって、各21日間サイクルに1回(例えば、各21日間のサイクルの2日目に)投与される。いくつかの実施形態ではゲムシタビンの用量は、8回の21日間サイクルにわたって、各21日間サイクルに1回(例えば、各21日間のサイクルの2日目に)投与される。いくつかの実施形態では、1つ以上の化学療法剤の投与量は、約50mg/m2~約200mg/m2(例えば、50mg/m2~約100mg/m2又は約100mg/m2~約200mg/m2)の用量のオキサリプラチンを含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の化学療法剤の投与量は、約100mg/m2の用量のオキサリプラチンを含む。いくつかの実施形態では、オキサリプラチンの用量は、各21日間サイクルにq3w又は約1回(例えば、各21日間のサイクルの2日目に)投与される。いくつかの実施形態では、オキサリプラチンの用量は、各21日間サイクルに1回(例えば、各21日間のサイクルの2日目に)、最大8回の21日間サイクルで投与される。いくつかの実施形態ではゲムシタビンの用量は、8回の21日間サイクルにわたって、各21日間サイクル(例えば、各21日間のサイクルの2日目に)に1回投与される。いくつかの実施形態では、1つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを含み、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの約2日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、1つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを含み、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に最大約8サイクル静脈内投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)抗CD20抗体と、(c)1つ以上の化学療法剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)と、配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む抗CD79b抗体を含む。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しない、グレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しない、グレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下(例えば、約33%以下、約32%以下、約31%以下、約30%以下、約29%以下、約28%以下、約27%以下、約26%以下、約25%以下、約24%以下、約23%以下、約22%以下、約21%以下、約20%以下、約19%以下、約18%以下、約17%以下、約16%以下、約15%以下、約14%以下、約13%以下、約12%以下、約11%以下、約10%以下、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下、又は約0.5%以下のいずれか)が、14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しないグレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの約40%未満(例えば、約40%未満、約39%以下、約38%以下、約37%以下、約36%以下、約35%以下、約34%以下、約33%以下、約32%以下、約31%以下、約30%以下、約29%以下、約28%以下、約27%以下、約26%以下、約25%以下、約24%以下、約23%以下、約22%以下、約21%以下、約20%以下、約19%以下、約18%以下、約17%以下、約16%以下、約15%以下、約14%以下、約13%以下、約12%以下、約11%以下、約10%以下、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下、又は約0.5%以下)が、14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しないグレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下(例えば、約33%以下、約32%以下、約31%以下、約30%以下、約29%以下、約28%以下、約27%以下、約26%以下、約25%以下、約24%以下、約23%以下、約22%以下、約21%以下、約20%以下、約19%以下、約18%以下、約17%以下、約16%以下、約15%以下、約14%以下、約13%以下、約12%以下、約11%以下、約10%以下、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下、又は約0.5%以下のいずれか)が、14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しないグレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約40%未満(例えば、約40%未満、約39%以下、約38%以下、約37%以下、約36%以下、約35%以下、約34%以下、約33%以下、約32%以下、約31%以下、約30%以下、約29%以下、約28%以下、約27%以下、約26%以下、約25%以下、約24%以下、約23%以下、約22%以下、約21%以下、約20%以下、約19%以下、約18%以下、約17%以下、約16%以下、約15%以下、約14%以下、約13%以下、約12%以下、約11%以下、約10%以下、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下、又は約0.5%以下)が、14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しないグレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン-piiqである。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン-piiqである。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しない、グレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しない、グレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され、
免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて、14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しない、グレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与すると、該ヒトにおいて14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しない、グレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され;処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの33%以下(例えば、約33%以下、約32%以下、約31%以下、約30%以下、約29%以下、約28%以下、約27%以下、約26%以下、約25%以下、約24%以下、約23%以下、約22%以下、約21%以下、約20%以下、約19%以下、約18%以下、約17%以下、約16%以下、約15%以下、約14%以下、約13%以下、約12%以下、約11%以下、約10%以下、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下、又は約0.5%以下のいずれか)が14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しない、グレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの約40%未満(例えば、約40%未満、約39%以下、約38%以下、約37%以下、約36%以下、約35%以下、約34%以下、約33%以下、約32%以下、約31%以下、約30%以下、約29%以下、約28%以下、約27%以下、約26%以下、約25%以下、約24%以下、約23%以下、約22%以下、約21%以下、約20%以下、約19%以下、約18%以下、約17%以下、約16%以下、約15%以下、約14%以下、約13%以下、約12%以下、約11%以下、約10%以下、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下、又は約0.5%以下)が、14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しないグレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大8回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下(例えば、約33%以下、約32%以下、約31%以下、約30%以下、約29%以下、約28%以下、約27%以下、約26%以下、約25%以下、約24%以下、約23%以下、約22%以下、約21%以下、約20%以下、約19%以下、約18%以下、約17%以下、約16%以下、約15%以下、約14%以下、約13%以下、約12%以下、約11%以下、約10%以下、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下、又は約0.5%以下のいずれか)が14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しない、グレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約40%未満(例えば、約40%未満、約39%以下、約38%以下、約37%以下、約36%以下、約35%以下、約34%以下、約33%以下、約32%以下、約31%以下、約30%以下、約29%以下、約28%以下、約27%以下、約26%以下、約25%以下、約24%以下、約23%以下、約22%以下、約21%以下、約20%以下、約19%以下、約18%以下、約17%以下、約16%以下、約15%以下、約14%以下、約13%以下、約12%以下、約11%以下、約10%以下、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下、又は約0.5%以下)が、14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しないグレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖、及び(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である)を有する免疫抱合体と、(b)リツキシマブと、(c)ゲムシタビンと、(d)オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも1回の21日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され;免疫抱合体及びリツキシマブは、各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与され;免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの33%以下(例えば、約33%以下、約32%以下、約31%以下、約30%以下、約29%以下、約28%以下、約27%以下、約26%以下、約25%以下、約24%以下、約23%以下、約22%以下、約21%以下、約20%以下、約19%以下、約18%以下、約17%以下、約16%以下、約15%以下、約14%以下、約13%以下、約12%以下、約11%以下、約10%以下、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下、又は約0.5%以下のいずれか)が14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しない、グレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約40%未満(例えば、約40%未満、約39%以下、約38%以下、約37%以下、約36%以下、約35%以下、約34%以下、約33%以下、約32%以下、約31%以下、約30%以下、約29%以下、約28%以下、約27%以下、約26%以下、約25%以下、約24%以下、約23%以下、約22%以下、約21%以下、約20%以下、約19%以下、約18%以下、約17%以下、約16%以下、約15%以下、約14%以下、約13%以下、約12%以下、約11%以下、約10%以下、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下、又は約0.5%以下)が、14日以内(例えば、14日、13日、12日、11日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日のいずれか以内)にグレード1以下に解消しないグレード3以上(例えば、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5以上のいずれか)の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間変換サイクルで投与される。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であって、pは1~8である)を有する、免疫抱合体が提供される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、本明細書で提供される方法のいずれかに従って使用するためのものである。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、(i)配列番号19のアミノ酸配列を含むVH及び(ii)配列番号20のアミノ酸配列を含むVLを含む抗CD79b抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン-piiqである。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-Hl;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、pは1~8である)を有し、該医薬は、抗CD20抗体(例えば、リツキシマブ)及び1つ以上の化学療法剤(例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン)と組み合わせて投与するためのものである。いくつかの実施形態では、医薬(すなわち、免疫抱合体を含む医薬)は、本明細書に記載の方法で使用するためのものである。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、(i)配列番号19のアミノ酸配列を含むVH及び(ii)配列番号20のアミノ酸配列を含むVLを含む抗CD79b抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン-piiqである。
(式中、Abは、(i)配列番号19のアミノ酸配列を含むVH及び(ii)配列番号20のアミノ酸配列を含むVLを含む抗CD79b抗体であり、pは2~5である)を有し、該方法は、有効量の(a)免疫抱合体、(b)リツキシマブ(c)1つ以上の化学療法剤(例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン)を個体に投与することを含み、該免疫抱合体は、約1.4~約1.8mg/kgの用量で投与され、リツキシマブは、375mg/m2の用量で投与され、1つ以上の化学療法剤は、50~2000mg/m2(例えば、1000mg/m2の用量で投与されるゲムシタビン及び100mg/m2の用量で投与されるオキサリプラチン)の用量で投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、本明細書に記載の方法によって使用するためのものである。いくつかの実施形態では、pは3~4である。いくつかの実施形態では、pは、3.5である。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗CD79b抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗CD79b抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗CD79b抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン-piiqである。
(式中、Abは、(i)配列番号19のアミノ酸配列を含むVH及び(ii)配列番号20のアミノ酸配列を含むVLを含む抗CD79b抗体であり、pは2~5である)を有し、該医薬は、リツキシマブ及び1つ以上の化学療法剤(例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン)と組み合わせて投与するためのもの(例えば、製剤化されるもの)であり、該医薬は約1.4~約1.8mg/kgの用量で免疫抱合体を投与するため、375mg/m2の用量でリツキシマブを投与するため、50~2000mg/m2の用量で1つ以上の化学療法剤を投与する(例えば、1000mg/m2の用量で投与されるゲムシタビン及び100mg/m2の用量で投与されるオキサリプラチン)ためのものである。いくつかの実施形態では、医薬(すなわち、免疫抱合体を含む医薬)は、本明細書に記載の方法による使用のものである。いくつかの実施形態では、pは3~4である。いくつかの実施形態では、pは、3.5である。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗CD79b抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗CD79b抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗CD79b抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン-piiqである。
IV.抗CD79b抗体及び薬物/細胞傷害剤を有する免疫抱合体(「抗CD79b免疫抱合体」)
(I)Ab-(L-D)p
式中、pは1~約20(例えば、1~15、1~10、1~8、2~5、又は3~4)である。いくつかの実施形態では、抗CD79b抗体に抱合され得る薬物部分の数は、遊離システイン残基の数によって限定される。いくつかの実施形態では、遊離システイン残基は、本明細書の他のどこかに記載される方法によって抗体アミノ酸配列中に導入される。式Iの例示的な抗CD79b免疫抱合体は、1、2、3又は4個の操作されたシステインアミノ酸(Lyon,R.et al(2012)Methods in Enzym.502:123-138)を含む抗CD79b抗体を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、1つ以上の遊離システイン残基が、操作を使用することなく、抗CD79b抗体においてすでに存在しており、その場合、既存の遊離システイン残基を使用して、抗CD79b抗体を薬物/細胞傷害剤に抱合してもよい。いくつかの実施形態では、抗CD79b抗体は、1つ以上の遊離システイン残基を生成するために、抗体を薬物/細胞傷害剤に抱合化する前に還元条件に曝露される。
A.例示的なリンカー
式中、Aは「ストレッチャユニット」であってaは0~1の整数であり;Wは「アミノ酸ユニット」であってwは0~12の整数であり;Yは「スペーサーユニット」であってyは0、1、又は2であり;Ab、D、及びpは、式Iについて上記のように定義される。そのようなリンカーの例示的な実施形態は、参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許第7,498,298号に記載されている。
式中、Qは、-C1-C8アルキル、-O-(C1-C8アルキル)、-ハロゲン、-ニトロ又は-シノであり;mは0~4の範囲の整数であり;pは、1~約20の範囲である。いくつかの実施形態では、pは、1~10、1~7、1~5、又は1~4の範囲である。
式中、(Ab)は抗CD79b抗体であり、(D)は薬物/細胞傷害剤であり、「Val-Cit」はバリン-シトルリンジペプチドであり、MCは6-マレイミドカプロイルであり、PABはp-アミノベンジルオキシカルボニルであり、pは1~約20(例えば、1~15、1~10、1~8、2~5、又は3~4)である。
B.抗CD79b抗体
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSS(配列番号19)
DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL TFGQGTKVEI KR(配列番号20)
C.薬物/細胞傷害剤
(i)メイタンシン及びメイタンシノイド
を有するものが含まれ、波線は、抗CD79b免疫抱合体のリンカーに対するメイタンシノイド薬物部分の硫黄原子の共有結合を示す。各Rは、独立して、H又はC1-C6アルキルであり得る。アミド基を硫黄原子に結合させるアルキレン鎖は、メタニル、エタニル、又はプロピルであってもよく、すなわち、mは1、2、又は3である(米国特許第633410号;米国特許第5208020号;Chari et al(1992)Cancer Res.52:127-131;Liu etal(1996)Proc.Natl.Acad.Sci USA 93:8618-8623)。
ここで、波線は、抗CD79b免疫抱合体のリンカー(L)に対する薬物の硫黄原子の共有結合を示す。
式中、Abは抗CD79b抗体であり、nは、0、1又は2であり、pは1~約20である。いくつかの実施形態では、pは、1~10であり、pは、1~7であり、pは、1~5であり、又はpは、1~4である。
(2)アウリスタチン及びドラスタチン
ここで、De及びDfの波線は、抗体又は抗体-リンカー成分への共有結合部位を示し、独立して各位置において:
R2は、H及びC1-C8アルキルから選択され;
R3は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8複素環及びC1-C8アルキル-(C3-C8複素環)から選択され;
R4は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8複素環及びC1-C8アルキル-(C3-C8複素環)から選択され;
R 5は、H及びメチルから選択され;
又は、R4及びR5は一緒になって炭素環を形成し、式-(CRaRb)n-を有し、式中、Ra及びRbは独立して、H、C1-C8アルキル及びC3-C8炭素環から選択され、nは2、3、4、5及び6から選択され;
R6は、H及びC1-C8アルキルから選択され;
R7は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(3-C8炭素環)、C3-C8複素環及びC1-C8アルキル-(C3-C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環及びO-(C1-C8アルキル)から選択され;
R9は、H及びC1-C8アルキルから選択され;
R10は、アリール又はC3-C8複素環から選択され;
Zは、O、S、NH又はNR 12であり、ここで、R12は、C1-C8アルキルであり;
R11は、H、C1-C20アルキル、アリール、C3-C8複素環、-(R13O)m-R14又は-(R13O)m-CH(R15)2から選択され;
mは1~1000の範囲の整数であり;
R13は、C2-C8アルキルであり;
R14は、H又はC1-C8アルキルであり;
R15の各存在は、独立して、H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H、又は-(CH2)n-SO3-C1-C8アルキルであり;
R16の各存在は、独立して、H、C1-C8アルキル、又は-(CH2)n-COOHであり;
R18は、-C(R8)2-C(R8)2-アリール、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8複素環)及び-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8炭素環)から選択され;及び
nは0~6の範囲の整数である。
(3)カリケアマイシン
(4)他の薬物部分
D.薬物負荷
E.抗CD79b免疫抱合体の調製方法
V.抗CD20剤
Raji細胞上のCD20に対する結合能の比(ATCC-No.CCL-86)=
1)アッセイは、抗体の抗原結合領域によって認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を使用する;
2)アッセイは、エフェクタ細胞として、無作為に選択された健常ドナーの血液から単離されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用する;
3)アッセイは、以下のプロトコルに従って行われる。
i)PBMCを標準的な密度遠心分離手順を用いて単離し、5×106細胞/mlでRPMI細胞培養培地に懸濁させる;
ii)標的細胞を標準的な組織培養法によって増殖させ、90%より高い生存率で指数増殖期から回収し、RPMI細胞培養培地で洗浄し、100マイクロキュリーの51Crで標識し、細胞培養培地で2回洗浄し、105細胞/mlの密度で細胞培養培地に再懸濁する;
iii)100マイクロリットルの上記の最終標的細胞懸濁液を96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに移す。
iv)抗体を細胞培養培地中で4000ng/mlから0.04ng/mlに連続希釈し、得られた抗体溶液50マイクロリットルを96ウェルマイクロタイタープレート中の標的細胞に添加し、上記の全濃度範囲をカバーする様々な抗体濃度を三連で試験する。
v)最大放出(MR)対照として、標識された標的細胞を含有するプレート中の3つの更なるウェルに、抗体溶液の代わりに(上記iv)、50マイクロリットルの2%(VN)非イオン性界面活性剤(ノニデット、シグマ、セントルイス)水溶液を入れる。
vi)自然放出(SR)対照として、標識された標的細胞を含有するプレート中の3つの更なるウェルに、抗体溶液の代わりに(上記iv)、50マイクロリットルのRPMI細胞培養培地を入れる。
vii)次いで、96ウェルマイクロタイタープレートを50×gで1分間遠心分離し、4°Cで1時間インキュベートする。
viii)50マイクロリットルのPBMC懸濁液(上記i)を各ウェルに添加して、25:1のエフェクタ:標的細胞比を得て、プレートを5%CO2雰囲気下のインキュベーター内に37°Cで4時間置く。
ix)各ウェルから無細胞上清を回収し、実験的に放出された放射能(ER)をガンマカウンターを用いて定量する;
x)特異的溶解のパーセンテージは、式(ER-MR)/(MR-SR)×100に従って各抗体濃度について計算され、式中、ERはその抗体濃度について定量された平均放射能(上記ix参照)であり、MRはMR対照(上記V参照)について定量された平均放射能(上記ix参照)であり、SRはSR対照(上記vi参照)について定量された平均放射能(上記ix参照)である。
4)「増加したADCC」は、上記試験した抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの増加、及び/又は上記試験した抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの2分の1を達成するのに必要な抗体濃度の減少のいずれかと定義される。一実施形態では、ADCCの増加は、比較抗体(増加したADCCを欠く)が、GnTIIIを過剰発現するように操作された及び/又はフコシルトランスフェラーゼ8(FUT8)遺伝子(例えば、FUT8ノックアウトのために操作されたものを含む)からの発現を減少させるように操作された宿主細胞によって産生されなかったことを除いて、当業者に公知の同じ標準的な産生、精製、製剤化及び貯蔵方法を使用して、同じタイプの宿主細胞によって産生された同じ抗体によって媒介される、上記のアッセイで測定されるADCCと比較したものである。
VI.抗体
A.抗体親和性
B.抗体断片
C.キメラ抗体及びヒト化抗体
D.ヒト抗体
E.ライブラリ由来抗体
F.多重特異性抗体
G.抗体変異体
(i)置換、挿入及び欠失変異体
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
(ii)グリコシル化変異体
(iii)Fc変異体
(iv)システイン操作抗体変異体
(v)抗体誘導体
H.B.組換え方法及び組成物
I.アッセイ
VII.化学療法剤
を有する。
に示す。
オキサリプラチンの白金原子は、二重らせんを主溝に向かっておよそ30度曲げている2つの隣接するグアノシン残基間で1,2-鎖内架橋を形成する。オキサリプラチンは、薬物の最終的な細胞傷害性代謝産物中に維持される非加水分解性ジアミノシクロヘキサン(DACH)担体リガンドを有する。DNA及び他の高分子とのその反応は、シュウ酸塩のカルボキシルエステル基の一方又は両方の加水分解によって進行し、DACH白金一付加物又は二官能性DACH-白金架橋を残す。DACH-白金付加物の固有の化学的及び立体的特徴は、シスプラチンとの交差耐性の欠如に寄与するようである(Di Francesco et al.,(2002)Cell Mol Life Sci,59(11):1914-27に概説されている)。オキサリプラチンのアルカリ加水分解により、オキサラトモノデンテート錯体(pKa7.23)及び二水和オキサリプラチン錯体が二段階の連続工程で得られる。一座中間体は、内因性化合物(Jerremalm et al.,(2003)J Pharm Sci,92(2):436-438)と迅速に反応すると考えられる。配列5’-d(CCTCTGGTCTCC)を有するDNAドデカマー二重鎖に結合したオキサリプラチンの結晶構造が報告されており、白金原子は、二重らせんを主溝に向かっておよそ30度曲げる2つの隣接グアノシン残基の間に1,2鎖内架橋を形成する。結晶学は、オキサリプラチンと二重鎖DNAとの間の相互作用を媒介する際のキラリティーの重要性についての構造的証拠を提供した(Spingler et al.,(2001)Inorg Chem,40(22):5596-602)。したがって、オキサリプラチンの成功は、嵩高い付加物並びに鎖内及び鎖間架橋(Takahara et al.,(1995)Nature,377(6550):649-52)に起因するDNA損傷を誘導するその能力、並びにアポトーシスを誘導するその能力にある(Boulikas and Vougiouka,(2003)Oncol Rep,10(6):1663-82)。
VIII.医薬製剤
IX キット及び製品
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であって、pは1~8である)を有し、抗CD20抗体(リツキシマブ等)及び1つ以上の化学療法剤(例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン)と組み合わせて、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有し、処置を必要とするヒトの処置に使用するための免疫抱合体を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される方法のいずれかに従って使用するためのものである。
(式中、Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であって、pは1~8である)を有し、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有し、処置を必要とするヒトの処置に使用するための免疫抱合体を含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される方法のいずれかに従って使用するためのものである。
を有する免疫抱合体であって、式中、Abは、(i)配列番号19のアミノ酸配列を含むVHを含む重鎖と、(ii)配列番号20のアミノ酸配列を含むVLを含む軽鎖とを含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である、免疫抱合体を含む。いくつかの実施形態では、pは3~4、例えば3.5である。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗CD79b抗体を含む。特定の実施形態では、抗CD79b免疫抱合体は、Ab-MC-vc-PAB-MMAEの構造を含む。いくつかの実施形態では、抗CD79b免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン-piiqである。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの更なる薬剤は、抗CD20抗体(例えば、リツキシマブ)及び1つ以上の化学療法剤(例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン)である。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される方法による個体(例えば、本明細書に記載の1つ以上の特徴を有する個体)のDLBCLの処置に使用するためのものである。
を有する免疫抱合体であって、式中、Abは、(i)配列番号19のアミノ酸配列を含むVHを含む重鎖と、(ii)配列番号20のアミノ酸配列を含むVLを含む軽鎖とを含む抗CD79b抗体であり、pが2~5である、免疫抱合体を含む。いくつかの実施形態では、pは3~4、例えば3.5である。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗CD79b抗体を含む。特定の実施形態では、抗CD79b免疫抱合体は、Ab-MC-vc-PAB-MMAEの構造を含む。いくつかの実施形態では、抗CD79b免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン-piiqである。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの追加の薬剤は、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンである。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される方法による個体(例えば、本明細書に記載の1つ以上の特徴を有する個体)のDLBCLの処置に使用するためのものである。
実施例1:再発性/難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を有する患者におけるリツキシマブと、ゲムシタビンと、オキサリプラチン(Pola-R-GemOx)と組み合わせたポラツズマブベドチン対R-GemOx単独の安全性及び有効性を評価する第III相非盲検多施設無作為化試験
I.試験の目的
A.ステージ1:安全性導入
安全性の目的及びエンドポイント
主要な有効性の目的
主要安全性エンドポイント
副次的安全性の目的
副次的安全性エンドポイント:
有効性の目的及びエンドポイント
副次的有効性の目的
副次的有効性エンドポイント
● 処置終了時に、Lugano 2014奏効基準(Cheson et al.,(2014)J Clin Oncol 32:3059-3068)に従って、PET-CTに基づいて完全代謝奏効を達成した患者の割合として定義される完全奏効(CR)。
● 処置終了時のLugano 2014奏効基準による、完全又は部分的な代謝奏効(PET CTデータを含む奏効に基づく)を達成する患者の割合として定義される客観的奏効率(ORR)。
● Lugano 2014奏効基準による、処置開始から処置終了までに記録された最良効果として定義される最良総合効果(BOR)。
● Lugano 2014奏効基準による(PET CTデータを含む又はPETデータを含まない奏効に基づく)試験処置の初回用量から疾患進行の最初の発生までの時間、又は任意の原因による死亡と定義される無増悪生存期間(PFS)。
● 全生存期間(OS)、試験処置の初回投与から任意の原因による死亡までの時間と定義される。
● 無事象生存率(EFSeff)は、試験処置の初回用量から以下のいずれかの最も早い発生までの時間として定義される。
〇 疾患の進行又は再発(PET CTデータを含む又はPETデータを含まない奏効に基づく)。
〇 任意の原因による死亡。
〇 任意の非プロトコル指定抗リンパ腫処置(NALT)の開始。
薬物動態学的目標及びエンドポイント
薬物動態学的目標
薬物動態学的エンドポイント
B.ステージ2:無作為化対照試験(RCT)
有効性の目的及びエンドポイント
主要有効性及び副次的有効性の目的
主要有効性エンドポイント
副次的有効性エンドポイント
● 階層的試験手順に含まれる重要な副次エンドポイント(下記のセクションVを参照):
〇 PFS、Lugano 2014奏効基準による、無作為化から疾患進行の最初の発生までの時間、又は任意の原因による死亡と定義される。
〇 CRR、処置終了時に、Lugano 2014奏効基準に従って、PET-CTに基づいて完全代謝奏効を達成した患者の割合として定義される。
〇 ORR、処置終了時に、Lugano 2014奏効基準に従って、完全又は部分的代謝奏効を達成した患者の割合として定義される。
● 多重性手順を試験するために調整されていない副次的エンドポイント:
〇 BOR、Lugano 2014奏効基準による、無作為化から処置終了までに記録された最良効果として定義される。
〇 CRR、処置終了時に、Lugano 2014奏効基準に従って、PET-CTに基づいて完全代謝奏効を達成した患者の割合として定義される。
〇 ORR、処置終了時のLugano 2014奏効基準による、完全又は部分的な代謝奏効(PET CTデータを含む奏効に基づく)を達成する患者の割合として定義される。
〇 客観的奏効期間(DoR)、Lugano 2014奏効基準による、(PET CTデータを含む奏効に基づく)記録された客観的奏効の最初の発生から(PET CTデータを含む又はPETデータを含まない奏効に基づく)疾患進行、又は何らかの原因による死亡までの時間のうち、いずれか早く発生する時間として定義される。
〇 EFSeff、無作為化から以下のいずれかの最も早い発生までの時間として定義される:
● 疾患の進行又は再発(PET CTデータを含む又はPETデータを含まない奏効に基づく)。
● 何らかの原因による死亡。
● 任意のNALTの開始。
患者報告アウトカム(PRO)の目標及びエンドポイント
二次的及び探索的なPROの目的
副次的PROエンドポイント
● 欧州癌研究治療機構のQuality-of-Life Questionnaire,Core 30(EORTC QLQ-C30)によって測定された身体機能及び疲労の低下までの時間。
● 癌治療の機能的評価-リンパ腫(FACT-Lym)サブスケールによって測定されるリンパ腫症候の進行までの時間。
● FACT/GOG-NTX-12サブスケールスコアによって測定される末梢神経障害のベースラインからの変化。
探索的PROエンドポイント
● この試験のステージ2の探索的PROエンドポイントは、EORTC QLQ-C30、FACT-Lymサブスケール、FACT/GOG-NTX-12及びEQ-5D-5Lについての記述的要約統計及び全スケールのベースラインからの変化である。
安全性の目的及びエンドポイント
安全性の目的
安全性エンドポイント
● NCI CTCAE v5.0によるAE(末梢神経障害を含む)の発生率、性質及び重症度並びに身体的所見。
● 用量中断、用量減少及び用量強度によって評価される忍容性。
● FACT-GOG/Ntx 1 2によって測定される末梢神経障害の発生率及び評価。
● ベースライン時の抗薬物抗体(ADA)の有病率及び試験中のADAの発生率
安全性の目的及びエンドポイント
探索的バイオマーカーの目的
● ポラツズマブベドチンに対する奏効の予後(すなわち、予測バイオマーカー)。
● より重度の疾患(すなわち、予後バイオマーカー)への進行に関連する。
● ポラツズマブベドチン活性の証拠を提供するか、又は疾患生物学の知識及び理解を高める。
探索的バイオマーカーのエンドポイント
薬物動態学的目的及びエンドポイント
薬物動態学的目的
薬物動態学的エンドポイント
● 再発性又は難治性DLBCLを有する患者におけるR-GemOxと組み合わせたポラツズマブベドチンのPKプロファイル。
● ポラツズマブベドチンとR-GemOxとの間の潜在的なPK相互作用。
II.患者
A.組み入れ基準
● 年齢18歳以上
● 特定不能(NOS)の組織学的に確認されたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、又は緩徐進行性疾患からDLBCLへの変換の病歴。
● 少なくとも1ライン(≧1)の事前の全身治療。
〇 事前の自己造血幹細胞移植(HSCT)が許容され、化学療法とそれに続く固化自己HSCTを1つの治療ラインとして数える。
〇 患者が何らの免疫抑制療法も受けておらず、活動性移植片対宿主病(GVHD)を有していない限り、以前の同種HSCTが許容され、化学療法とそれに続く同種異系HSCTが1つの治療ラインとして数えられる。
〇 局所療法(例えば、放射線療法)は処置ラインとはみなされない。
● 以下のように定義される再発性又は難治性疾患:
〇 再発:治療の最終ラインの完了から6ヶ月以上にわたって持続する奏効の後に再発する疾患。
〇 難治性:治療中に進行するか、又は事前治療から6ヶ月以内(6ヶ月未満)に進行する疾患。
● CT又はMRIによって測定されるその最長寸法が1.5cm超として定義される、少なくとも一の二次元的に測定可能な病変。
● 0、1又は2の、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)性能ステータス
〇 ECOGパフォーマンスステータスが3である患者は、このステータスがDLBCL関連であり、スクリーニング段階中の7日間のステロイド処置の前段階(例えば、1mg/kgプレドニゾン)の後である場合にのみ、RCTステージ(ステージ2)に含めることが考慮される。その後のECOGパフォーマンスステータスの2以下への改善は、試験への登録に適格であると認められなければならない。
● 以下によって定義される適切な血液学的機能:
〇 ヘモグロビン≧8g/dL。
〇 好中球減少症が基礎疾患に起因し、ステロイド投与前である場合、絶対好中球数(ANC)≧1.5×109/L又は≧0.5×109。
〇 血小板減少症が基礎疾患に起因する場合、血小板数≧75×109/L又は≧50×109。
● 妊娠の可能性のある女性の場合:禁欲又は避妊手段を使用することの合意、及び卵の提供を控えることの合意
● 男性の場合:禁欲を維持すること、又は避妊手段を使用すること、及び精子の提供を控えることに同意すること。
B.除外基準
● ヒト化モノクローナル抗体若しくはマウスモノクローナル抗体(又は組換え抗体関連融合タンパク質)に対する重度のアレルギー反応若しくはアナフィラキシー反応の病歴、又はマウス製品に対する既知の感受性若しくはアレルギー。
● リツキシマブ、ゲムシタビン又はオキサリプラチンの禁忌
● 末梢神経障害は、登録時にNCI CTCAE v5.0に従ってグレード1超であると評価された。
● ポラツズマブベドチン又はゲムシタビンと白金系薬剤の組み合わせの事前使用。
● 任意の以前又は進行中のポラツズマブベドチン試験における登録。
● 放射線療法、化学療法、免疫療法、免疫抑制療法、又はサイクル1の1日目の前2週間以内に癌を処置する目的のための任意の治験薬による処置。
〇 脱毛症を除いて、事前治療からの全ての急性の臨床的に有意な処置関連毒性は、サイクル1の1日目の前にグレード2以下に解消していなければならない。
● 採用時の計画された自家又は同種幹細胞移植。
〇 幹細胞移植に適切である1つのみの事前治療を有する患者は、この試験から除外される。移植不適格性の理由としては、年齢、活動指標、併存症、移植の失敗又は失敗した処置、サルベージ療法に対する不十分な奏効、患者拒絶、又はロジスティックな理由が挙げられる。
● 採用時の原発性又は続発性中枢神経系(CNS)リンパ腫。
● リヒタートランスフォーメーション又は以前の毛細血管漏出症候群(CLL)。
● 異常な臨床検査値が基礎リンパ腫に起因するものでない限り、以下の異常な臨床検査値のいずれか:
〇 クレアチニン>1.5×正常値上限(ULN)又は測定クレアチニンクリアランス<30mL/分。
〇 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)又はアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)>2.5×ULN。
〇 総ビリルビン≧1.5×ULN;総ビリルビンが3×ULN以下である場合、実証されたジルベール病患者を登録する。
〇 治療的抗凝固療法の非存在下での国際標準化比(INR)又はプロトロンビン時間(PT)>1.5×ULN。
〇 ループスアンチコアグラントの非存在下での部分トロンボプラスチン時間(PTT)又は活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)>1.5×ULN。
● プロトコルの遵守又は結果の解釈に影響を及ぼし得る他の悪性腫瘍の病歴。例外には以下が含まれる。
〇 試験前の任意の時点での皮膚の治癒的に処置された基底細胞癌若しくは扁平上皮癌又は子宮頸部の上皮内癌の病歴を有する患者が適格である。
〇 治癒目的で適切に処置された任意の他の悪性腫瘍を有する(及び悪性腫瘍が登録前に2年以上にわたって処置なしに寛解している)患者が適格である。
〇 試験前のいかなる時点においても治療を必要としない低悪性度の早期前立腺がん(グリーソンスコア6以下、ステージ1又は2)を有する患者が適格である。
● 有意な心血管疾患(ニューヨーク心臓病学会[NYHA]クラスIII又はIVの心疾患、過去6ヶ月以内の心筋梗塞、不安定性不整脈又は不安定狭心症等)又は有意な肺疾患(閉塞性肺疾患及び気管支痙攣の病歴を含む)を含む、プロトコルの遵守又は結果の解釈に影響を及ぼす可能性がある有意で制御されていない合併症の証拠。
● 試験登録時の既知の活性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫若しくは他の感染症(爪床の真菌感染症を除く)、又はサイクル1の1日目の前の4週間以内の感染症の任意の主要なエピソード。
● 結核の疑い又は潜在性結核の患者;潜在性結核を陽性インターフェロン-ガンマ放出アッセイによって確認する。
● 慢性B型肝炎ウイルス(HBV)感染に対する陽性試験結果(B型肝炎表面抗原[HBsAg]血清学陽性として定義される)。
〇 HBV DNAが検出不能である場合、潜在性又は以前のHBV感染(HBsAg陰性及びB型肝炎コア抗体陽性[HBcAb]として定義される)を有する患者が含まれるが、ただし、彼らは、試験処置の最後のサイクルの後、各サイクルの第1日目及び毎月少なくとも12ヶ月間DNA検査を受けることを条件とする。
● C型肝炎ウイルス(HCV)抗体についての陽性試験結果。
〇 HCV抗体について陽性である患者は、ポリメラーゼ連鎖反(PCR)がHCV RNAについて陰性である場合にのみ適格である。
● ヒト免疫不全ウイルス(HIV)血清陽性状態の既知の病歴。HIV状態が不明な患者については、地域の規制によって要求される場合、スクリーニング時にHIV検査が行われる。
● 処置前4週間以内の生ワクチンによるワクチン接種。
● 診断以外の最近の大きな手術(サイクル1の1日目開始前6週間以内)。
● 治験薬の使用に禁忌を示す疾患又は状態の合理的な疑いを与えるか、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、又は患者を処置合併症に対して高リスクにする可能性がある任意の他の疾患、代謝機能障害、健康診断所見、又は臨床研究所見。
● 妊娠中若しくは授乳中、又は試験中若しくは試験薬の最後の投与後12ヶ月以内に妊娠することを意図している。
III.試験計画
A.スクリーニング期間
B.処置期間
ステージ1:安全性導入
● コホート1:最初の3人の患者。
● コホート2:2番目の3人の患者。
● コホート3:最終の4人の患者。
● ステージ1の処置期間に残っている最後の患者がPola-R-GemOxの最後の投薬を受けたときに、特にグレード3以上の末梢神経障害事象の頻度、経過及び可逆性に焦点を当てて、ステージ1試験集団の全安全性プロファイルを再検討する。
〇 ステージ1(n=10)の3人以下の患者が処置期間中にグレード3以上の末梢神経障害を有し、14日以内にグレード1以上に回復しない場合、試験はステージ2、無作為化比較試験(RCT)ステージに進む。
〇 ステージ1の4人以上の患者(n=10)が処置期間中にグレード3以上の末梢神経障害を有し、14日以内にグレード1以下に回復しない場合、試験は保留する。
〇 元の試験処置用量での末梢神経障害のリスクが、用量変更後に十分に緩和されることが分かっているかどうかを評価する。
ステージ2:無作為化対照試験
C.試験終了及び試験期間
IV.治験医薬品の投与用量及び投与タイミング
A.A.ポラツズマブベドチン
B.B.リツキシマブ
D.D.オキサリプラチン
E.E.用量の変更
G.G.前投薬
ポラツズマブベドチン前の前投薬
リツキシマブ前の前投薬
● 全ての注入の開始の30分超前にアセトアミノフェン/パラセタモール(650~1000mg)を経口投与する。
● 各注入の開始の30分超前の(禁忌でない限り)抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン(25~50mg)。
腫瘍溶解症候群のリスクが高い患者のための前投薬
感染症の予防
好中球減少症の予防及び処置
B型肝炎再活性化のためのモニタリング及び処置
注意を要する治療
禁止される治療
● 試験治療(治験実施計画書で定められた試験処置以外)は、試験処置の開始前2週間以内及び試験処置中に禁止される。
● CNS予防のためのゲムシタビン、オキサリプラチン及び髄腔内化学療法以外の細胞傷害性化学療法。
● 試験処置以外の免疫療法又は免疫抑制療法。
● 放射免疫療法。
● 避妊薬以外のホルモン療法、安定ホルモン補充療法、又は酢酸メゲストロール。
● リンパ腫を処置するための生物学的薬剤。
〇 造血成長因子等の支持療法である生物学的薬剤は、臨床的に示される場合に許容される。
● リンパ腫の処置を目的とした任意の療法(髄腔内CNS予防法以外)。
● 放射線療法。
● 免疫。
〇 この試験に参加する患者は、リツキシマブの開始前の少なくとも28日間、試験処置中の任意の時点、又はB細胞の回復まで、生ウイルスワクチンによる一次又はブースターワクチン接種を受けなくてもよい。
V.試験評価
A.患者及び疾患の特徴
● 国際予後指数(IPI):NHL患者のOSの予後を示す臨床医が評価するツール(International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors 1993)。この評価基準は、年齢、血清及び乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)レベル、ECOGパフォーマンスステータス、癌病期及びリンパ節外部位の関与を含む5つの臨床因子の測定に基づく。
● 米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG):自身をケアする能力、日常生活及び身体能力(歩行、作業等)に関して患者の機能レベルを記載する臨床医が評価するツール(ECOG ACRIN Cancer Research Group 2018)。
● 血液学:白血球(WBC)数、赤血球(RBC)数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、分画数(好中球、好酸球、好塩基球、単球、リンパ球)
● 血清又は血漿化学:ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩(又はCO2)、グルコース、血中尿素窒素(BUN)又は尿素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、リン、カルシウム、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、尿酸、及び乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)。
● 凝固:国際標準化比(INR)又はプロトロンビン時間(PT)、及び部分トロンボプラスチン時間(PTT)又は活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)。
● ウイルス血清学:HIV;B型肝炎表面抗体(HBsAb)、HBsAg及び総HBcAb;患者がHBcAb陽性である場合、PCRによるHBV-DNA;HCV抗体;患者がHCV抗体陽性である場合、PCRによるHCV RNA。
B.統計的評価
● 処置目的(ITT)集団:割り当てられた試験処置を受けたか否かにかかわらず、割り当てられた処置アームに従ってグループ分けされた全ての無作為化患者。
● 安全性導入集団:安全性導入段階(ステージ1)中に任意の量の試験薬物を受ける患者。
● 安全性集団:無作為化比較試験(ステージ2)中に任意の量の任意の試験薬を受けた患者。
● PRO評価可能集団:PRO評価可能集団は、ベースライン及び少なくとも1つのベースライン後評価を有する全ての無作為化患者を含む。全てのPRO分析は、無作為化時に割り当てられた処置アームに基づいて行われる。
● 薬物動態学的に価値のある集団:PK集団は、少なくとも1用量の試験薬物を受け、少なくとも1つの用量後濃度結果を有する全ての患者を含む。
C.安全性
● グレード3超の末梢神経障害
● Hyの法則によって定義される、ビリルビン上昇又は臨床的黄疸のいずれかと組み合わせたALT又はAST上昇を含む潜在的な薬物誘発性肝損傷の症例。以下が有害事象として報告される:
〇 総ビリルビン>2×ULN(そのうちの35%以上が直接ビリルビンである)と組み合わせた処置下で発現したALT又はAST>3×ベースライン値。
〇 臨床的黄疸と組み合わせた処置下で発現したALT又はAST>3×ベースライン値。
● 任意の悪性度の腫瘍溶解症候群(因果関係にかかわらず)。
● 進行性多巣性白質脳症
● Sampsonの基準によって定義される全身性過敏反応/アナフィラキシー及びアナフィラキシー様反応。
● 第2の悪性腫瘍。
D.有効性
主要有効性エンドポイント
● 全生存期間(OS)(無作為化から試験中の任意の原因による死亡までの時間として定義される)。
副次的有効性評価項目
● PFS
● 処置終了時の完全奏効率(CRR)(PET-CTデータを含む奏効に基づく)。
● 処置終了時の客観的奏効率(ORR)(PET-CTデータを含む奏効に基づく)。
完全奏効率
客観的奏効率
最良総合効果
無増悪生存期間
奏効期間
無事象生存
● 疾患の進行又は再発。
● 何らかの原因による死亡。
● 任意のNALTの開始。
E.患者報告アウトカム
FACT/GOG-Ntxl2
EQ-5D-5L
EORTC QLQ-C30
FACT-Lym
F.薬物動態学的分析
G.免疫原性分析
H.バイオマーカー分析
J.中間安全性分析
Claims (62)
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の
(a)式
(式中、
Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、
pは1~8である)
を有する免疫抱合体と、
(b)リツキシマブと
(c)ゲムシタビンと、
(d)オキサリプラチンと
を投与することを含む、方法。 - 前記抗CD79b抗体が、(i)配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)と、(ii)配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記抗CD79b抗体が、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- pが2~5である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- pが3~4である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抱合体が、ポラツズマブベドチン-piiqである、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD79b抗体が、配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項1~2又は4~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD79b抗体が、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項1~2又は4~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抱合体がイラダツズマブベドチンである、請求項1~2、4又は7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抱合体が、約1.8mg/kgの用量で投与され、前記リツキシマブが、約375mg/m2の用量で投与され、前記ゲムシタビンが、約1000mg/m2の用量で投与され、前記オキサリプラチンが、約100mg/m2の用量で投与される、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、1回以上の21日間サイクルで投与される、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抱合体が、約1.8mg/kgの用量で各サイクル投与され、前記リツキシマブが、約375mg/m2の用量で各サイクル投与され、前記ゲムシタビンが、約1000mg/m2の用量で各サイクル投与され、前記オキサリプラチンが、約100mg/m2の用量で各サイクル投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記免疫抱合体及び前記リツキシマブが、21日間の各サイクルの1日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、21日間の各サイクルの2日目に静脈内投与される、請求項11又は請求項12に記載の方法。
- 前記リツキシマブが前記免疫抱合体の前に投与される、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ゲムシタビンが前記オキサリプラチンの前に投与される、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、最大8回の21日間サイクルで投与される、請求項11~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、8回の21日間サイクルで投与される、請求項11~16のいずれか一項に記載の方法。
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の
(a)式
(式中、
Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗CD79b抗体であり、
pは2~5である)
を有する免疫抱合体と、
(b)リツキシマブと
(c)ゲムシタビンと、
(d)オキサリプラチンと
を投与することを含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、前記免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、前記リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、前記ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、前記オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、
前記免疫抱合体及び前記リツキシマブは、21日間の各サイクルの1日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンは、21日間の各サイクルの2日目に静脈内投与される、方法。 - 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、又は少なくとも7回の21日間サイクルで投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、8回の21日間サイクルで投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記リツキシマブが前記免疫抱合体の前に投与される、請求項18~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ゲムシタビンが前記オキサリプラチンの前に投与される、請求項18~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抱合体が、ポラツズマブベドチン-piiqである、請求項18~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、DLBCLに対する少なくとも1回の事前治療を受けている、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、DLBCLに対する少なくとも1回の事前の全身治療を受けている、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DLBCLが特定不能(NOS)の組織学的に確認されたDLBCLであるか、又は前記ヒトが緩徐進行性疾患からDLBCLへの転換の病歴を有する、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DLBCLが再発性又は難治性DLBCLである、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、0、1又は2の米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータスを有する、請求項1~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、計画された自己又は同種幹細胞移植(SCT)を有していない、請求項1~28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンの投与前の造血幹細胞移植(HSCT)の候補ではない、請求項1~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンの投与前の自己造血幹細胞移植(HSCT)の候補ではない、請求項1~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、DLBCLに対する少なくとも2回の事前治療を受けている、請求項1~31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、ゲムシタビンと白金系薬剤との組合せによる事前治療を受けていない、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、DLBCLに対するポラツズマブベドチン-piiqによる事前治療を受けていない、請求項1~33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、米国国立癌研究所有害事象共通用語規準、バージョン5.0によるグレード1を超える末梢神経障害を有しない、請求項1~34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、原発性又は続発性中枢神経系リンパ腫を有しない、請求項1~35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが成人である、請求項1~36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト成人が、特定不能の、再発性又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を有する、請求項37に記載の方法。
- 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンの投与が、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない、請求項1~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、前記複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する、請求項1~38のいずれか一項に記載の方法。
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の
(a)式
(式中、
Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、
pは1~8である)
を有する免疫抱合体と、
(b)リツキシマブと
(c)ゲムシタビンと、
(d)オキサリプラチンと
を投与することを含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンの投与が、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない、方法。 - びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の
(a)式
(式中、
Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、
pが1~8である)
を有する免疫抱合体と、
(b)リツキシマブと
(c)ゲムシタビンと、
(d)オキサリプラチンと
を投与することを含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、前記複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する、方法。 - びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の
(a)式
(式中、
Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗CD79b抗体であり、
pは2~5である)
を有する免疫抱合体と、
(b)リツキシマブと
(c)ゲムシタビンと、
(d)オキサリプラチンと
を投与することを含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、前記免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、前記リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、前記ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、前記オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、
前記免疫抱合体及び前記リツキシマブは、21日間の各サイクルの1日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンは、21日間の各サイクルの2日目に静脈内投与され、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンの投与が、14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を生じることがない、方法。 - びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の
(a)式
(式中、
Abは、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗CD79b抗体であり、
pは2~5である)
を有する免疫抱合体と、
(b)リツキシマブと
(c)ゲムシタビンと、
(d)オキサリプラチンと
を投与することを含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも1回の21日間サイクルで投与され、各サイクルの間、前記免疫抱合体は、約1.8mg/kgの用量で投与され、前記リツキシマブは、約375mg/m2の用量で投与され、前記ゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で投与され、前記オキサリプラチンは、約100mg/m2の用量で投与され、
前記免疫抱合体及び前記リツキシマブは、21日間の各サイクルの1日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンは、21日間の各サイクルの2日目に静脈内投与され、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、前記複数のヒトの33%以下が14日以内にグレード1以下に解消しないグレード3以上の末梢神経障害を経験する、方法。 - 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、又は少なくとも7回の21日間サイクルで投与される、請求項41~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、8回の21日間サイクルで投与される、請求項41~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リツキシマブが前記免疫抱合体の前に投与される、請求項41~46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ゲムシタビンが前記オキサリプラチンの前に投与される、請求項41~47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抱合体が、ポラツズマブベドチン-piiqである、請求項41~48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD79b抗体が、配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号35のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項41~42又は45~48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD79b抗体が、配列番号36のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項41~42又は45~48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抱合体がイラダツズマブベドチンである、請求項41~42、45~48、又は50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも4回の21日間サイクルで投与された、請求項39~52のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~53のいずれか一項に記載の方法に従って、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有し、処置を必要とするヒトを処置するために、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて使用するための式
(式中、
Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、
pが1~8である)
を有する免疫抱合体を含む、キット。 - 請求項1~53のいずれか一項に記載の方法に従って、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有し、処置を必要とするヒトを処置するために、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて使用するためのポラツズマブベドチン-piiqを含む、キット。
- リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、請求項1~53のいずれか一項に記載のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を処置する方法に使用するための免疫抱合体であって、式
(式中、
Abは、(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(ii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-H2;(iii)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H3;(iv)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(v)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及び(vi)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗CD79b抗体であり、
pが1~8である)を含む、免疫抱合体。 - 再発性又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(R/R DLBCL)の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(R/R DLBCL)を処置するための方法であって、前記ヒトに、ポラツズマブベドチン-piiqを1.8mg/kgの用量で、リツキシマブを375mg/m2の用量で、ゲムシタビンを1000mg/m2の用量で、及びオキサリプラチンを100mg/m2の用量で投与することを含む、方法。
- 再発性又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(R/R DLBCL)の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(R/R DLBCL)を処置するための方法であって、前記ヒトに、ポラツズマブベドチン-piiqを1.8mg/kgの用量で、リツキシマブを375mg/m2の用量で、ゲムシタビンを1000mg/m2の用量で、及びオキサリプラチンを100mg/m2の用量で投与することを含み、前記ポラツズマブベドチン-piiq、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを少なくとも1回の21日間サイクルで投与し、前記ポラツズマブベドチン-piiq及び前記リツキシマブを各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与し、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与する、方法。
- 再発性又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(R/R DLBCL)の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(R/R DLBCL)を処置するための方法であって、前記ヒトに、イラダツズマブベドチンを4.8mg/kgの用量で、リツキシマブを375mg/m2の用量で、ゲムシタビンを1000mg/m2の用量で、及びオキサリプラチンを100mg/m2の用量で投与することを含む、方法。
- 再発性又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(R/R DLBCL)の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(R/R DLBCL)を処置するための方法であって、前記ヒトに、イラダツズマブベドチンを3.6mg/kgの用量で、リツキシマブを375mg/m2の用量で、ゲムシタビンを1000mg/m2の用量で、及びオキサリプラチンを100mg/m2の用量で投与することを含む、方法。
- 再発性又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(R/R DLBCL)の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(R/R DLBCL)を処置するための方法であって、前記ヒトに、イラダツズマブベドチンを4.8mg/kgの用量で、リツキシマブを375mg/m2の用量で、ゲムシタビンを1000mg/m2の用量で、及びオキサリプラチンを100mg/m2の用量で投与することを含み、前記イラダツズマブベドチン、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを少なくとも1回の21日間サイクルで投与し、前記イラダツズマブベドチン及び前記リツキシマブを各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与し、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与する、方法。
- 再発性又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(R/R DLBCL)の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(R/R DLBCL)を処置するための方法であって、前記ヒトに、イラダツズマブベドチンを3.6mg/kgの用量で、リツキシマブを375mg/m2の用量で、ゲムシタビンを1000mg/m2の用量で、及びオキサリプラチンを100mg/m2の用量で投与することを含み、前記イラダツズマブベドチン、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを少なくとも1回の21日間サイクルで投与し、前記イラダツズマブベドチン及び前記リツキシマブを各21日間のサイクルの1日目に静脈内投与し、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを各21日間のサイクルの2日目に静脈内投与する、方法。
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