JP2015523380A - 抗ｃｄ７９ｂ抗体を含む免疫複合体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ピロロベンゾジアゼピンに共有結合された抗ＣＤ７９ｂ抗体および免疫複合体ならびにそれらを使用する方法を提供する。【選択図】 図１Ａ、図１Ｂ

Description

本発明は、抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む免疫複合体およびそれらを使用する方法に関する。
ＣＤ７９は、ＣＤ７９ａ（Ｉｇα、ｍｂ−１）およびＣＤ７９ｂ（Ｉｇβ、Ｂ２９）を含有する共有結合ヘテロ二量体からなる、Ｂ細胞受容体のシグナル伝達構成要素である。ＣＤ７９ａおよびＣＤ７９ｂは各々、細胞外免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメイン、免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）ドメインを含有する。ＣＤ７９は、Ｂ細胞上で、また例えば、非ホジキンリンパ腫細胞（ＮＨＬ）（（Ｃａｂｅｚｕｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，８４：４１３−４１８ （１９９９）、Ｄ’Ａｒｅｎａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，６４：２７５−２８１（２０００）、Ｏｌｅｊｎｉｃｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．，３５：９３−１１４（２００６））において発現される。ＣＤ７９ａおよびＣＤ７９ｂならびにｓＩｇは全て、ＣＤ７９の表面発現に必要とされる（Ｍａｔｓｕｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３（３）：２７０−７））。ＮＨＬ上でのＣＤ７９ｂの平均表面発現は、正常なＢ細胞上でのそれと同様であるが、範囲がより大きい（Ｍａｔｓｕｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３（３）：２７０−７（２００１））。
当該技術分野において、がん等のＣＤ７９ｂ関連病態の診断および治療のために、ＣＤ７９ｂを標的とする薬剤に対する必要性が存在する。本発明はその必要性を満たし、また他の便益を提供する。
本発明は、抗ＣＤ７９ｂ抗体および免疫複合体ならびにそれらを使用する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、細胞傷害性薬剤に共有結合されたＣＤ７９ｂに結合する抗体を含む、免疫複合体が提供される。いくつかの実施形態において、細胞傷害性薬剤は、ピロロベンゾジアゼピンである。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９ｂに結合する抗体は、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、（ｉ）配列番号１８、２４、および３５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ならびに（ｉｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３をさらに含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１を含む。
いくつかの実施形態において、本抗体は、ａ）配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、またはｂ）配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、またはｃ）（ａ）にあるようなＶＨ配列および（ｂ）にあるようなＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、配列番号７、９、１１、および１３から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、配列番号８、１０、１２、および１４から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、またはＩｇＧ２ｂ抗体である。
いくつかの実施形態において、細胞傷害性薬剤に共有結合されたＣＤ７９ｂに結合する抗体を含む、免疫複合体が提供され、この抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ配列および配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＬ配列を含み、この細胞傷害性薬剤は、ピロロベンゾジアゼピンである。
いくつかの実施形態において、本免疫複合体は、式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有し、式中、（ａ）Ａｂは、抗体であり、（ｂ）Ｌは、リンカーであり、（ｃ）Ｄは、細胞傷害性薬剤であり、（ｄ）ｐは、１〜８の範囲である。
いくつかのかかる実施形態において、Ｄは、式Ａ、
Figure 2015523380
のピロロベンゾジアゼピンであり、式中、点線は、Ｃ１とＣ２またはＣ２とＣ３との間の二重結合の任意の存在を示し、
Ｒ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲＤ、＝Ｃ（ＲＤ）２、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ、ＣＯ２Ｒ、およびＣＯＲから選択され、任意に、ハロまたはジハロからさらに選択され、ＲＤは独立して、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、およびハロから選択され、
Ｒ６およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ、およびハロから選択され、
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ、およびハロから選択され、
Ｑは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、もしくはＲであるか、または、ＱがＯである場合、ＳＯ３Ｍであるか、のいずれかであり、式中、Ｍは、金属陽イオンであり、
ＲおよびＲ’は各々独立して、任意に置換されるＣ１−８アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、およびＣ５−２０アリール基から選択され、任意に、基ＮＲＲ’に関して、ＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される４、５、６、または７員の複素環式環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１９、およびＲ１７は、それぞれ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ７について定義される通りであり、
Ｒ″は、Ｃ３−１２アルキレン基であり、その鎖は、任意に置換される１個以上のヘテロ原子および／または芳香族環によって分断され得、
ＸおよびＸ’は独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮ（Ｈ）から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｄは、構造、
Figure 2015523380
を有し、式中、ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2015523380
から選択される構造を有し、式中、ＲＥおよびＲＥ”は各々独立して、ＨまたはＲＤから選択され、ＲＤは独立して、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、およびハロから選択され、
Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、任意に置換されるＣ５−２０アリールであり、
ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、Ｄは、式Ｂ、
Figure 2015523380
のピロロベンゾジアゼピンであり、式中、水平の波線は、リンカーへの共有結合（ａｔｔａｃｈｅｍｅｎｔ）部位を示し、
ＲＶ１およびＲＶ２は独立して、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、フルオロ置換フェニル、およびＣ５−６ヘテロシクリルから選択され、
ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、本免疫複合体は、プロテアーゼによって切断可能であるリンカーを含む。いくつかのかかる実施形態において、リンカーは、ｖａｌ−ｃｉｔジペプチドまたはＰｈｅ−ホモＬｙｓジペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本免疫複合体（ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇｅ）は、式、
Figure 2015523380
を有する。
いくつかの実施形態において、ｐは、１〜３の範囲である。
いくつかの実施形態において、免疫複合体が提供され、この免疫複合体は、式、
Figure 2015523380
を有し、式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、抗体であり、ｐは、１〜３の範囲である。いくつかの実施形態において、本抗体は、配列番号１１のＶＨ配列および配列番号１２のＶＬ配列を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、配列番号３９の重鎖および配列番号３７の軽鎖を含む。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、本抗体は、モノクローナル抗体であってもよい。いくつかの実施形態において、本抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であってもよい。いくつかの実施形態において、本抗体は、抗体断片ＣＤ７９ｂに結合する抗体断片である。いくつかの実施形態において、本抗体は、ヒトＣＤ７９ｂに結合する。いくつかのかかる実施形態において、ヒトＣＤ７９ｂは、配列番号４０または配列番号４１の配列を有する。
いくつかの実施形態において、医薬製剤が提供され、この製剤は、本明細書に記載される免疫複合体と、薬学的に許容される担体とを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、追加の治療剤を含む。
いくつかの実施形態において、ＣＤ７９ｂ陽性がんを有する個体を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、個体に、有効量の本明細書に記載される免疫複合体を投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９ｂ陽性がんは、リンパ腫、非ホジキン（ｎｏｎ−Ｈｏｇｋｉｎｓ）リンパ腫（ＮＨＬ）、侵攻性ＮＨＬ、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫から選択される。いくつかの実施形態において、本方法は、追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。いくつかのかかる実施形態において、追加の治療剤は、ＣＤ２２に結合する抗体を含む。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、細胞傷害性薬剤に共有結合されたＣＤ２２に結合する抗体を含む、免疫複合体である。
いくつかの実施形態において、ＣＤ７９ｂ陽性細胞の増殖を阻害する方法が提供される。いくつかのかかる実施形態において、本方法は、細胞を、本明細書に記載される免疫複合体に、細胞の表面上のＣＤ７９ｂへの免疫複合体の結合を許容する条件下で曝露し、それによって細胞の増殖を阻害することを含む。いくつかの実施形態において、細胞は、新生物Ｂ細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は、リンパ腫細胞である。
（１Ａ-１Ｂ）ヒト化ＭＡ７９ｂ移植片ならびにヒト化バージョン１７、１８、２８、および３２（それぞれ、ｈｕＭＡ７９ｂ移植片、ｈｕＭＡ７９ｂｖ１７、ｈｕＭＡ７９ｂｖ１８、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８、およびｈｕＭＡ７９ｂｖ３２）と揃えられ、ヒト下位集団ＩＩＩ配列と揃えられた、マウス抗ＣＤ７９ｂ抗体ＭＡ７９ｂの重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。ＨＶＲは、枠で囲まれている（ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、ＨＶＲ−Ｈ３）。ＨＶＲを囲んでいる配列は、フレームワーク配列（ＦＲ−Ｈ１〜ＦＲ−Ｈ４）である。配列は、Ｋａｂａｔ付番に従って付番される。Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、およびコンタクトＣＤＲは、枠で囲まれたＨＶＲの周囲に示される。 （２Ａ−２Ｂ）ヒト化ＭＡ７９ｂ移植片ならびにヒト化バージョン１７、１８、２８、および３２（それぞれ、ｈｕＭＡ７９ｂ移植片、ｈｕＭＡ７９ｂｖ１７、ｈｕＭＡ７９ｂｖ１８、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８、およびｈｕＭＡ７９ｂｖ３２）と揃えられ、ヒト下位集団カッパＩ配列と揃えられた、マウス抗ＣＤ７９ｂ抗体ＭＡ７９ｂの軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。ＨＶＲは、枠で囲まれている。ＦＲ−Ｌ１、ＦＲ−Ｌ２、ＦＲ−Ｌ３、およびＦＲ−Ｌ４配列は、ＨＶＲ（ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３）を囲む。配列は、Ｋａｂａｔ付番に従って付番される。Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、およびコンタクトＣＤＲは、枠で囲まれたＨＶＲの周囲に示される。 ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８、アイソタイプＩｇＧ１の軽鎖および重鎖の完全長アミノ酸配列（可変および定常領域）を示す。下線を引かれた部分は、定常ドメインである。 軽鎖もしくは重鎖またはＦｃ領域が、選択されたアミノ酸位置でアミノ酸をシステインで置き換えるように変化させられた、抗ＣＤ７９ｂのシステイン操作された抗体のアミノ酸配列を示す。示されるシステイン操作された抗体には、ＥＵ １１８位のアラニン（アラニン順序位置１１８）がシステインに変化させられた、チオ−ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＨＣ−Ａ１１８Ｃ重鎖、Ｋａｂａｔ ２０５位のバリン（バリン順序位置２０９）がシステインに変化させられた、チオ−ｈｕＭＡ７９ｂ．ｖ２８−ＬＣ−Ｖ２０５Ｃ軽鎖、およびＥＵ ４００位のセリン（セリン順序位置４００）がシステインに変化させられた、チオ−ｈｕＭＡ７９ｂ．ｖ２８−ＨＣ−Ｓ４００Ｃ重鎖が含まれる。各図において、変化させられたアミノ酸は、二重下線と共に太字で示される。一重下線は、定常領域を示す。可変領域は、下線を引かれていない。 実施例Ａに記載される、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤのリンカーおよび薬物構造を示す。 実施例Ｂに記載される、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２マウス異種移植片モデルにおける種々の抗体−薬物複合体の有効性を示す。 実施例Ｃに記載される、Ｇｒａｎｔａ−５１９マウス異種移植片モデルにおける種々の抗体−薬物複合体の有効性を示す。 実施例Ｄに記載される、ＳｕＤＨＬ４−ｌｕｃマウス異種移植片モデルにおける種々の抗体−薬物複合体の有効性を示す。 実施例Ｅに記載される、ＳｕＤＨＬ４−ｌｕｃマウス異種移植片モデルにおける、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤによる腫瘍成長の用量依存性阻害を示す。 実施例Ｆに記載される、ＢＪＡＢ−ｌｕｃマウス異種移植片モデルにおける、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤによる腫瘍成長の用量依存性阻害を示す。 実施例Ｇに記載される、ＢＪＡＢ−ｌｕｃマウス異種移植片モデルにおける、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＭＭＡＥによる腫瘍成長の阻害を示す。
Ｉ． 定義
本明細書における目的のために、「アクセプターヒトフレームワーク」は、下に定義される、ヒト免役グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワークまたは重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免役グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでもよく、またはそれは、アミノ酸配列変化を含有し得る。いくつかの実施形態において、アミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態において、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、配列において、ＶＬヒト免役グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。
「親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の、総計の非共有性相互作用の強度を指す。別途指定されない限り、本明細書で使用されるとき、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体および抗原）間の１：１の相互作用を反映する、本来の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載される方法を含む、当該技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例示説明および例となる実施形態が、以下に記載される。
「親和性成熟」抗体は、変化を有しない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）において１つ以上の変化を有し、かかる変化が抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす、抗体を指す。
「抗ＣＤ７９ｂ抗体」および「ＣＤ７９ｂに結合する抗体」という用語は、抗体が、診断剤および／または治療剤として、ＣＤ７９ｂを標的とすることにおいて有用であるように、ＣＤ７９ｂに十分な親和性で結合可能である抗体を指す。一実施形態において、無関係の非ＣＤ７９ｂタンパク質への抗ＣＤ７９ｂ抗体の結合の程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定するとき、ＣＤ７９ｂへの抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態において、ＣＤ７９ｂに結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５Ｎｍ以下、４ｎＭ以下、３ｎＭ以下、２ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、異なる種由来のＣＤ７９ｂの間で保存されるＣＤ７９ｂのエピトープに結合する。
「抗体」という用語は、本明細書で最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を含むが、これらに限定されない、種々の抗体構造を包含する。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部分を含み、インタクトな抗体が結合する抗原に結合する、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；二重特異性抗体；線状抗体（ｌｉｎｅａｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；１本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；および抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、その抗原への参照抗体の結合を５０％以上遮断する抗体、および逆に、競合アッセイにおいて、その抗原への抗体の結合を５０％以上遮断する参照抗体を指す。例となる競合アッセイが本明細書に提供される。
「がん」および「がん性」という用語は、未制御な細胞成長／増殖によって典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理的状態を指すか、または説明する。がんの例としては、黒色腫、がん腫、リンパ腫（例えば、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫）、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。がんのより特定の例としては、例えば、高、中、および低悪性度リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ系組織Ｂ細胞リンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびホジキンリンパ腫等のＢ細胞リンパ腫、ならびにＴ細胞リンパ腫を含む）、および白血病（二次性白血病、Ｂ細胞白血病（ＣＤ５＋Ｂリンパ球）等の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病等の骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等のリンパ性白血病、および骨髄異形成を含む）を含む、Ｂ細胞関連がん、ならびに他の血液および／またはＢ細胞もしくはＴ細胞関連がんが挙げられる。また、好塩基球、好酸球、好中球および単球、樹状細胞等の多形核白血球、血小板、赤血球、ならびにナチュラルキラー細胞を含む追加の造血細胞のがんも含まれる。また、次のものから選択されるがん性Ｂ細胞増殖性障害も含まれる：リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、侵攻性ＮＨＬ、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、およびマントル細胞リンパ腫。Ｂ細胞がんの起源には、次のように、辺縁帯におけるメモリーＢ細胞内の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫起源が含まれ、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、胚中心の明調域における中心細胞に由来し、慢性リンパ球性白血病および小リンパ球性白血病は、Ｂ１細胞（ＣＤ５＋）に由来し、マントル細胞リンパ腫は、マントル域のナイーブＢ細胞に由来し、バーキットリンパ腫は、胚中心の暗調域における中心芽細胞に由来する。本明細書で「造血細胞組織」と称される造血細胞を含む組織には、胸腺および骨髄、ならびに末梢リンパ系組織、例えば、脾臓、リンパ節、粘膜に関連するリンパ系組織、例えば、腸管関連リンパ系組織、扁桃、パイエル板、および虫垂、ならびに他の粘膜に関連するリンパ系組織、例えば、気管支内層が含まれる。かかるがんのさらに特定の例としては、扁平上皮細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、肺の扁平上皮がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化器がん、膵臓がん、神経膠腫、子宮頚がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮がん腫、唾液腺がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝臓がん、白血病および他のリンパ増殖性障害、ならびに種々の種類の頭頸部がんが挙げられる。
本明細書における「Ｂ細胞悪性腫瘍」には、低悪性度／濾胞性ＮＨＬ、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、リンパ球優位型ホジキン病（ＬＰＨＤ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、再発性緩慢性ＮＨＬおよびリツキシマブ不応性緩慢性ＮＨＬを含む緩慢性ＮＨＬを含む、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病を含む、白血病；バーキットリンパ腫；マントル細胞リンパ腫；ならびに他の血液系悪性腫瘍が含まれる。かかる悪性腫瘍は、ＣＤ７９ｂ等のＢ細胞表面マーカーに対して向けられる抗体で治療されてもよい。かかる疾患は、本明細書において、ＣＤ７９ｂ等のＢ細胞表面マーカーに対して向けられる抗体の投与によって治療されることが企図され、複合されていない（「裸の」）抗体または本明細書に開示される細胞傷害性薬剤に複合される抗体の投与を含む。かかる疾患はまた、本明細書において、本発明の抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物複合体を、同時にまたは連続して投与される別の抗体または抗体薬物複合体、別の細胞傷害性（ｃｙｔｏｘｉｃ）薬剤、放射線または他の治療との組み合わせを含む、併用療法によって治療されることが企図される。例となる治療法において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、抗ＣＤ２２抗体、免疫グロブリン、またはそのＣＤ２２結合断片と組み合わせて、一緒にまたは順次に投与される。抗ＣＤ２２抗体は、裸の抗体であっても、抗体薬物複合体であってもよい。別の例となる治療法において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、抗ＣＤ２０抗体、免疫グロブリン、またはそのＣＤ２０結合断片と組み合わせて、一緒にまたは順次に投与される。抗ＣＤ２０抗体は、裸の抗体であっても、抗体薬物複合体であってもよい。併用療法のいくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）と共に投与される。
本明細書で使用される「非ホジキンリンパ腫」または「ＮＨＬ」という用語は、ホジキンリンパ腫以外のリンパ系のがんを指す。ホジキンリンパ腫は一般に、ホジキンリンパ腫におけるリード−シュテルンベルク細胞の存在、および非ホジキンリンパ腫における該細胞の不在によって、非ホジキンリンパ腫から識別され得る。本明細書で使用されるこの用語によって包含される非ホジキンリンパ腫の例としては、当業者（例えば、腫瘍学者または病理学者）によって、Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ（３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ａ．Ｖｉｃｔｏｒ Ｈｏｆｆｂｒａｎｄ ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｅ．Ｐｅｔｔｉｔ（ｅｄｓ．）（Ｈａｒｃｏｕｒｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｌｔｄ．，２０００）に記載されるＲｅｖｉｓｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ−Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＲＥＡＬ）スキーム等の、当該技術分野で既知の分類スキームに従って、そのように特定されるであろうもののいずれも挙げられる。特に、図１１．５７、１１．５８、および１１．５９における一覧を参照されたい。より具体的な例としては、再発性または難治性ＮＨＬ、フロントライン低悪性度ＮＨＬ、第ＩＩＩ／ＩＶ病期ＮＨＬ、化学療法耐性ＮＨＬ、前駆Ｂリンパ芽球性白血病および／またはリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病および／または前リンパ球性白血病および／または小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性リンパ腫、免疫細胞腫および／またはリンパ形質細胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、結節外辺縁帯− ＭＡＬＴリンパ腫、結節性辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞腫および／または形質細胞骨髄腫、低悪性度／濾胞性リンパ腫、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫（濾胞性）、中悪性度びまん性ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、侵攻性ＮＨＬ（侵攻性フロントラインＮＨＬおよび侵攻性再発性ＮＨＬを含む）、自家幹細胞移植後に再発するまたはそれに対して不応性のＮＨＬ、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤病変ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、前駆体（末梢）大顆粒リンパ球性白血病、菌状息肉腫および／またはセザリー症候群、皮膚（ｓｋｉｎ）（皮膚（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ））リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管中心性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
「キメラ」抗体という用語は、重鎖および／または軽鎖の一部分が特定の源または種に由来する一方で、重鎖および／または軽鎖の残りの部分が異なる源または種に由来する、抗体を指す。
抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメインまたは定常領域の型を指す。５つの主要な抗体クラスＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのうちの数個は、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分割され得る。免役グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。
本明細書で使用される「細胞傷害性薬剤」という用語は、細胞機能を阻害するもしくは阻止する、および／または細胞死もしくは破壊を引き起こす、物質を指す。細胞傷害性薬剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤もしくは化学療法薬（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン、または他のインターカレート剤）；成長阻害剤；核酸分解酵素等の酵素およびそれらの断片；抗生物質；細菌、真菌、植物、または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素（それらの断片および／または変異形を含む）等の毒素；ならびに下に記載される種々の抗腫瘍または抗がん薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の例としては、チオテパおよびシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））等のアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファン、およびピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトセシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、および９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドレゼシン、カルゼルシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、およびビセレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン等のニトロソ尿素類；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の、抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗物質；デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；葉酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）およびアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ）等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）、およびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）クレモホールを含有しない、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）；Ｒｈoｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸のレチノイド；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボビンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ（商標））を用いた治療レジメンの略語）等の上記の２つ以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
「エフェクター機能」は、抗体アイソタイプにより様々である、抗体のＦｃ領域に起因し得る生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合および補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御；ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。
薬剤、例えば、医薬製剤の「有効量」は、必要な複数回投薬量で一定期間にわたる、所望の治療的または予防的結果を達成するために有効な量を指す。
「エピトープ」という用語は、抗体が結合する抗原分子上の特定の部位を指す。
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部分を含有する、免役グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するように使用される。この用語は、天然配列Ｆｃ領域および変異形Ｆｃ領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在することもあれば、しないこともある。本明細書で別途明記されない限り、Ｆｃ領域または定常領域におけるアミノ酸残基の付番は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載される、ＥＵインデックスとも呼ばれる、ＥＵ付番方式に従う。
「フレームワーク」または「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメインＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲおよびＦＲ配列は、一般に、ＶＨ（またはＶＬ）において次の配列で現れる：ＦＲ１−Ｈ１（Ｌ１）−ＦＲ２−Ｈ２（Ｌ２）−ＦＲ３−Ｈ３（Ｌ３）−ＦＲ４。
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、および「全抗体」という用語は、本明細書で、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有する、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する、抗体を指すように交換可能に使用される。
「ＣＤ７９ｂのグリコシル化型」という用語は、炭水化物残基の付加によって翻訳後修飾されている、ＣＤ７９ｂの自然発生型を指す。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、および「宿主細胞培養物」という用語は、交換可能に使用され、外因性核酸が導入された細胞を指し、かかる細胞の子孫を含む。宿主細胞には、初代形質転換細胞および継代の数に関わらずそれに由来する子孫を含む、「形質転換体」および「形質転換細胞」が含まれる。子孫は、核酸含量において親細胞と完全に同一でない場合があるが、突然変異を含有し得る。元々形質転換された細胞においてスクリーニングまたは選択されたものと同じ機能または生物活性を有する突然変異体子孫が、本明細書に含まれる。
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞によって産生された、またはヒト抗体レパートリーを利用する非ヒト源に由来する、抗体のアミノ酸配列、または他のヒト抗体コード配列に対応する、アミノ酸配列を保有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免役グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を代表する、フレームワークである。一般に、ヒト免役グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列の下位集団から行われる。一般に、配列の下位集団は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１−３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１−３．にあるような下位集団である。一実施形態において、ＶＬについて、下位集団は、上記のＫａｂａｔらにあるような下位集団カッパＩである。一実施形態において、ＶＨについて、下位集団は、上記のＫａｂａｔらにあるような下位集団ＩＩＩである。
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲからのアミノ酸残基およびヒトＦＲからのアミノ酸残基を含む、キメラ抗体を指す。ある特定の実施形態において、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになり、そのＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが、非ヒト抗体に対応し、そのＦＲの全てまたは実質的に全てが、ヒト抗体のそれらに対応する。ヒト化抗体は任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含んでもよい。抗体、例えば非ヒト抗体の、「ヒト化型」は、ヒト化を経た抗体を指す。
本明細書で使用される「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、配列が高度に変化する、かつ／または構造的に規定されたループ（「超可変ループ」）を形成する、抗体可変ドメインの領域の各々を指す。一般に、天然４本鎖抗体は、６つのＨＶＲを含み、このうち３つがＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つがＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。ＨＶＲは一般に、超可変ループからのおよび／または「相補性決定領域」（ＣＤＲ）からのアミノ酸残基を含み、このうち後者が、配列可変性が最も高く、および／または抗原認識に関与する。例となる超可変ループは、アミノ酸残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、９１〜９６（Ｌ３）、２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、および９６〜１０１（Ｈ３）において生じる。（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。例となるＣＤＲ（ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３）は、アミノ酸残基Ｌ１の２４〜３４、Ｌ２の５０〜５６、Ｌ３の８９〜９７、Ｈ１の３１〜３５Ｂ、Ｈ２の５０〜６５、およびＨ３の９５〜１０２において生じる。（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））。ＶＨにおけるＣＤＲ１を除いて、ＣＤＲは一般に、超可変ループを形成するアミノ酸残基を含む。ＣＤＲはまた、抗原に接触する残基である、「特異性決定残基」または「ＳＤＲ」も含む。ＳＤＲは、短縮型（ａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄ）ＣＤＲ、またはａ−ＣＤＲと呼ばれるＣＤＲの領域内に含有される。例となるａ−ＣＤＲ（ａ−ＣＤＲ−Ｌ１、ａ−ＣＤＲ−Ｌ２、ａ−ＣＤＲ−Ｌ３、ａ−ＣＤＲ−Ｈ１、ａ−ＣＤＲ−Ｈ２、およびａ−ＣＤＲ−Ｈ３）は、アミノ酸残基Ｌ１の３１〜３４、Ｌ２の５０〜５５、Ｌ３の８９〜９６、Ｈ１の３１〜３５Ｂ、Ｈ２の５０〜５８、およびＨ３の９５〜１０２において生じる。（Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）を参照されたい）。別途指定されない限り、可変ドメインにおけるＨＶＲ残基および他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において上記のＫａｂａｔらに従って付番される。
「免疫複合体」は、細胞傷害性薬剤を含むが、これらに限定されない１個以上の異種性分子（複数可）に複合される抗体である。
「個体」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物には、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒト、およびサル等の非ヒト霊長類）、ウサギ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、個体または対象は、ヒトである。
「単離抗体」は、その天然環境の構成成分から分離された抗体である。いくつかの実施形態において、本抗体は、例えば、電気泳動法（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフ法（例えば、イオン交換または逆相ＨＰＬＣ）によって決定するとき、９５％超または９９％超の純度まで精製される。抗体の純度の評価のための方法の概説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ８４８：７９−８７（２００７）を参照されたい。
「単離核酸」は、その天然環境の構成成分から分離された核酸分子を指す。単離核酸には、核酸分子を通常含有する細胞内に含有される核酸分子が含まれるが、その核酸分子は、染色体外に、またはその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に、存在する。
「抗ＣＤ７９ｂ抗体をコードする単離核酸」は、抗体重鎖および軽鎖（またはそれらの断片）をコードする１個以上の核酸分子を指し、それには単一のベクターまたは別個のベクターにおけるかかる核酸分子（複数可）が含まれ、かかる核酸分子（複数可）は、宿主細胞内の１つ以上の場所に存在する。
本明細書で使用される「ＣＤ７９ｂ」は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒトおよびカニクイザル（ｃｙｎｏ））および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ７９ｂを指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＣＤ７９ｂ、ならびに細胞内のプロセシングからもたらされるＣＤ７９ｂの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＤ７９ｂの自然発生変異形、例えば、スプライス変異形、対立遺伝子変異形、およびアイソフォームを包含する。例となるヒトＣＤ７９ｂ前駆体（シグナル配列を含む）のアミノ酸配列は、配列番号４０に示される。例となるヒト成熟ＣＤ７９ｂ（シグナル配列を含まない）のアミノ酸配列は、配列番号４１に示される。
「ＣＤ７９ｂ陽性がん」という用語は、細胞の表面上でＣＤ７９ｂを発現する細胞を含むがんを指す。
「ＣＤ７９ｂ陽性細胞」という用語は、その表面上でＣＤ７９ｂを発現する細胞を指す。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、同一であり、かつ／または同じエピトープに結合するが、例えば、自然発生突然変異を含有する、またはモノクローナル抗体調製物の産生中に発生する、可能性のある変異形抗体は例外であり、かかる変異形は一般に少量で存在する。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的に含む、ポリクローナル抗体製剤とは対照的に、モノクローナル抗体製剤の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対する。故に、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体の集団から得られるという抗体の特徴を示しており、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されないものとする。例えば、本発明による使用対象のモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、およびヒト免役グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない、多様な技法によって作製されてもよく、モノクローナル抗体を作製するためのかかる方法および他の例となる方法が、本明細書に記載されている。
「裸の抗体」は、異種性部分（例えば、細胞傷害性部分）または放射標識に複合されていない抗体を指す。裸の抗体は、医薬製剤中に存在してもよい。
「天然抗体」は、様々な構造を有する、自然発生免役グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖および２つの同一の重鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメイン（可変重ドメイン）または重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）、続いて３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメイン（可変軽ドメイン）または軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）、続いて定常軽（ＣＬ）ドメインを有する。抗体の軽鎖には、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれる２つの型うちの１つが割り当てられ得る。
「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌症についての情報、および／またはその使用に関する警告を含有する、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。
参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列をアライメントし、配列同一性最大パーセントを得るのに必要な場合はギャップを導入した後に、配列同一性の部分としていかなる保存的置換も考慮に入れずに、参照ポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアライメントは、当該技術分野における技術の範囲内である種々の方式で、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の、公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、達成することができる。当業者は、比較されている配列の完全長にわたる最大のアライメントを得るために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列をアライメントするために適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって記述され、ソースコードは、ユーザ文書と共に米国著作権庁（Ｕ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｏｆｆｉｃｅ），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０５５９に提出されており、米国著作権番号ＴＸＵ５１００８７の下に登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に利用可能であるか、またはソースコードから編集されてもよい。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用する場合は編集すべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムによって設定され、変更はない。
アミノ酸配列比較のためにＡＬＩＧＮ−２が用いられる場合、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、またはそれと対比した、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（代替的に、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、またはそれと対比したある特定のアミノ酸配列同一性％を有する、またはそれを含む、所与のアミノ酸配列Ａと表現され得る）は、次のように算出される：

１００×分数Ｘ／Ｙ

（式中、Ｘは、配列アライメントプログラムＡＬＩＧＮ−２によって、そのプログラムのＡおよびＢのアライメントにおいて完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である）。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性％は、Ａに対するＢのアミノ酸配列同一性％と等しくはならないことが理解されよう。特に別途定めのない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、直前の段落に記載されるように、ＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して得られる。
「医薬製剤」という用語は、調製物の中に含有される活性成分の生物活性が有効になるような形態であり、製剤が投与されるであろう対象にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を何ら含有しない、調製物を指す。
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝液、賦形剤、安定剤、または防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「治療」（および「治療する」または「治療すること」等のその文法上の変形形態）は、治療されている個体の自然過程を変えることを目的とした臨床介入を指し、予防のために、または臨床病理過程の間に行うことができる。治療の望ましい効果には、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的結果の減少、転移の予防、疾患進行速度の低減、病状の回復または一次緩和、および寛解または予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の免疫複合体は、疾患の発症を遅延するために、または疾患の進行を緩徐にするために使用される。
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体を抗原に結合することに関与する、抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨおよびＶＬ）は一般に、同様の構造を有し、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）および３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む。（例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照されたい）。抗原結合特異性を付与するためには、単一のＶＨまたはＶＬドメインで十分であり得る。さらに、抗原に結合する抗体からのＶＨまたはＶＬドメインを使用して、それぞれ、相補的ＶＬまたはＶＨドメインのライブラリをスクリーニングして、特定の抗原に結合する抗体を単離してもよい。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０−８８７（１９９３）、Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４−６２８（１９９１）を参照されたい。
本明細書で使用される「ベクター」という用語は、連結している別の核酸を増殖することが可能な核酸分子を指す。この用語には、自己複製核酸構造としてのベクター、ならびに導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターが含まれる。ある特定のベクターは、作動的に連結された核酸の発現を導くことが可能である。かかるベクターは、本明細書で「発現ベクター」と称される。
本明細書で使用される「任意に置換される」という語句は、置換されていない場合があるか、置換されている場合がある、親基に関する。
別途明記されない限り、本明細書で使用される「置換される」という用語は、１つ以上の置換基を担持する親基に関する。「置換基」という用語は、本明細書で慣習的な意味で使用され、親基に共有結合される、または適切な場合には親基に融合される、化学部分を指す。多種多様な置換基が知られており、それらの形成および多様な親基への導入のための方法もまた知られている。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される置換基（任意の置換基を含む）は、本抗体に反応性でないような基に限定される。いくつかの実施形態において、本抗体への連結は、リンカー（Ｌ）を通じてＰＢＤ化合物のＮ１０位から形成される。いくつかの事例において、ＰＢＤ構造の他の部分に位置する反応性官能基は、抗体への追加の結合（これは、架橋を称され得る）を形成することが可能であり得る。かかる追加の結合は、いくつかの事例において、複合体の輸送および生物活性を変化させ得る。したがって、いくつかの実施形態において、追加の置換基は、反応性官能基を欠いているものに限定される。
いくつかの実施形態において、置換基は、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、ハロ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＣＯＮＲＲ’から選択される。いくつかの実施形態において、置換基は、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＣＯＮＲＲ’から選択される。いくつかの実施形態において、置換基は、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、およびハロから選択される。いくつかの実施形態において、置換基は、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’、およびＮＯ２から選択されるからなる群から選択される。
上で考察された実施形態のうちのいずれも、本明細書に記載される置換基のうちのいずれかに適用され得る。代替的に、置換基は、下に考察される群のうちの１つ以上から選択されてもよい。
本明細書で使用される「Ｃ１−１２アルキル」という用語は、水素原子を、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から除去することによって得られる一価部分に関し、それは脂肪族であり、環式であっても非環式であってもよく、飽和であっても不飽和（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）であってもよい。故に、「アルキル」という用語は、下に考察されるサブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル等を含む。
飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、およびヘプチル（Ｃ７）が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、およびｎ−ヘプチル（Ｃ７）が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和分岐鎖アルキル基の例としては、イソ−プロピル（Ｃ３）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ペンチル（Ｃ５）、およびネオ−ペンチル（Ｃ５）が挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル基は任意に、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、およびＳから選択される１個以上のヘテロ原子によって分断されてもよい。かかる基は、「ヘテロアルキル」と称されてもよい。
本明細書で使用される「Ｃ２−１２ヘテロアルキル」という用語は、水素原子を、２〜１２個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ（Ｈ）、およびＳ、好ましくはＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から除去することによって得られる、一価部分に関する。
ヘテロアルキル基の例としては、型−（ＯＣＨ２ＣＨ２）−の１つ以上のエチレングリコール単位を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキル基の末端は、ヘテロ原子の第一級形態、例えば、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２であってもよい。好ましい実施形態において、末端は、−ＣＨ３である。
本明細書で使用される「Ｃ２−１２アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。
不飽和アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、およびヘキセニル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｃ２−１２アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関する。
不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）および２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｃ３−１２シクロアルキル」という用語は、シクリル基でもあるアルキル基、つまり、水素原子を、環式炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から除去することによって得られる一価部分に関し、この部分は、３〜７個の環原子を含む、３〜７個の炭素原子を有する。
シクロアルキル基の例としては、次のものに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
（ｉ） 飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）、およびメチルシクロヘキサン（Ｃ７）、
（ｉｉ） 不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブテン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）、およびメチルシクロヘキセン（Ｃ７）、ならびに
（ｉｉｉ） 飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルナン（Ｃ７）。
本明細書で使用される「Ｃ３−２０ヘテロシクリル」という用語は、水素原子を、複素環式化合物の環原子から除去することによって得られる一価部分に関し、この部分は、３〜２０個の環原子を有し、このうちの１〜１０個が環ヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、各環は、３〜７個の環原子を有し、このうちの１〜４個が環ヘテロ原子である。
本明細書で使用されるとき、接頭辞（例えば、Ｃ３−２０、Ｃ３−７、Ｃ５−６等）は、炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと、環原子の数、または環原子の数の範囲を表す。例えば、本明細書で使用される「Ｃ５−６ヘテロシクリル」という用語は、５または６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
単環式ヘテロシクリル基の例としては、次のものに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
（ｉ） Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）、
（ｉｉ） Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）、
（ｉｉｉ） Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）、
（ｉｖ） Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）、およびジオキセパン（Ｃ７）、
（ｖ） Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）、
（ｖｉ） Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）、
（ｖｉｉ） Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）、
（ｖｉｉｉ） Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）、
（ｉｘ） Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）、
（ｘ） Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）およびオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）、および
（ｘｉ） Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）。
置換単環式ヘテロシクリル基の例としては、環式型の糖類、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、およびキシロフラノース（ｘｙｌｏｆｕｒａｎｓｅ）等のフラノース（Ｃ５）、ならびにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース 、ガラクトピラノース、およびタロピラノース等のピラノース（Ｃ６）に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｃ５−２０アリール」という用語は、水素原子を、芳香族化合物の芳香族環原子から除去することによって得られる一価部分に関し、この部分は、３〜２０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、各環は、５〜７個の環原子を有する。
いくつかの実施形態において、環原子は、「カルボアリール基」にあるように、全て炭素原子である。カルボアリール基の例としては、ベンゼン（すなわち、フェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アズレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、ナフタセン（Ｃ１８）、およびピレン（Ｃ１６）に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
縮合環を含み、このうちの少なくとも１つが芳香族環である、アリール基の例としては、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、インデン（Ｃ９）、イソインデン（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、およびアセアントレン（Ｃ１６）に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、環原子は、「ヘテロアリール基」にあるように、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。単環式ヘテロアリール基の例としては、次のものに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
（ｉ） Ｎ１：ピロール（アゾール）（Ｃ５）、ピリジン（アジン）（Ｃ６）、
（ｉｉ） Ｏ１：フラン（オキソール）（Ｃ５）、
（ｉｉｉ） Ｓ１：チオフェン（チオール）（Ｃ５）、
（ｉｖ） Ｎ１Ｏ１：オキサゾール（Ｃ５）、イソオキサゾール（Ｃ５）、イソオキサジン（Ｃ６）、
（ｖ） Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ５）、
（ｖｉ） Ｎ３Ｏ１：オキサトリアゾール（Ｃ５）、
（ｖｉｉ） Ｎ１Ｓ１：チアゾール（Ｃ５）、イソチアゾール（Ｃ５）、
（ｖｉｉｉ） Ｎ２：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ５）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ５）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ６）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ６）、
（ｉｘ） Ｎ３：トリアゾール（Ｃ５）、トリアジン（Ｃ６）、および
（ｘ） Ｎ４：テトラゾール（Ｃ５）。
縮合環を含むヘテロアリールの例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（ｉ） ベンゾフラン（Ｏ１）、イソペンゾフラン（Ｏ１）、インドール（Ｎ１）、イソインドール（Ｎ１）、インドリジン（Ｎ１）、インドリン（Ｎ１）、イソインドリン（Ｎ１）、プリン（Ｎ４）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（Ｎ２）、インダゾール（Ｎ２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジオキソール（Ｏ２）、ベンゾフラザン（Ｎ２Ｏ１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ３）、ベンゾチオフラン（Ｓ１）、ベンゾチアゾール（Ｎ１Ｓ１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ２Ｓ）に由来する、Ｃ９（２つの縮合環を有する）、
（ｉｉ） クロメン（Ｏ１）、イソクロメン（Ｏ１）、クロマン（Ｏ１）、イソクロマン（Ｏ１）、ベンゾジオキサン（Ｏ２）、キノリン（Ｎ１）、イソキノリン（Ｎ１）、キノリジン（Ｎ１）、ベンゾオキサジン（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジアジン（Ｎ２）、ピリドピリジン（Ｎ２）、キノキサリン（Ｎ２）、キナゾリン（Ｎ２）、シンノリン（Ｎ２）、フタラジン（Ｎ２）、ナフチリジン（Ｎ２）、プテリジン（Ｎ４）に由来する、Ｃ１０（２つの縮合環を有する）、
（ｉｉｉ） ベンゾジアゼピン（Ｎ２）に由来するＣ１１（２つの縮合環を有する）、
（ｉｖ） カルバゾール（Ｎ１）、ジベンゾフラン（Ｏ１）、ジベンゾチオフェン（Ｓ１）、カルボリン（Ｎ２）、ペリミジン（Ｎ２）、ピリドインドール（Ｎ２）に由来する、Ｃ１３（３つの縮合環を有する）、および
（ｖ） アクリジン（Ｎ１）、キサンテン（Ｏ１）、チオキサンテン（Ｓ１）、オキサントレン（Ｏ２）、フェノキサチイン（Ｏ１Ｓ１）、フェナジン（Ｎ２）、フェノキサジン（Ｎ１Ｏ１）、フェノチアジン（Ｎ１Ｓ１）、チアントレン（Ｓ２）、フェナントリジン（Ｎ１）、フェナントロリン（Ｎ２）、フェナジン（Ｎ２）に由来する、Ｃ１４（３つの縮合環を有する）。
上の基は、単独であれ別の置換基の一部であれ、それら自体が、それら自体および下に列挙される追加の置換基から選択される１つ以上の基で任意に置換されてもよい。
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ。
ヒドロキシ：−ＯＨ。
エーテル：−ＯＲ（式中、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（下に考察される、Ｃ１−７アルコキシ基とも称される）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（Ｃ３−２０ヘテロシクリルオキシ基とも称される）、またはＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールオキシ基とも称される）である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。
アルコキシ：−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキル基、例えば、Ｃ１−７アルキル基である）。Ｃ１−７アルコキシ基の例としては、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、および−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ１）（ＯＲ２）（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、アセタール置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）いくつかの実施形態において、Ｒ１および／またはＲ２は独立して、Ｃ１−７アルキル基である。いくつかの実施形態において、「環式」アセタール基の場合、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する２個の酸素原子、およびそれらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環式環を形成する。アセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＭｅ）２、−ＣＨ（ＯＥｔ）２、および−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ１）（式中、Ｒ１は、ヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）および−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ１）（ＯＲ２）（式中、Ｒ１およびＲ２は、アセタールについて定義される通りであり、Ｒは、水素以外のケタール置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。例となるケタール基としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）２、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）２、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）２、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）２、および−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ１）（式中、Ｒ１は、ヘミアセタールについて定義される通りであり、Ｒは、水素以外のヘミケタール置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。ヘミケタール基の例としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、および−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
イミノ（イミン）：＝ＮＲ（式中、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、水素またはＣ１−７アルキル基である。イミノ基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、および＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
ホルミル（カルバルデヒド、カルボキサルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアシルまたはＣ１−７アルカノイルとも称される）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（Ｃ３−２０ヘテロシクリルアシルとも称される）、またはＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールアシルとも称される）である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。アシル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ｔ−ブチリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられるが、これらに限定されない。
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
エステル（カルボン酸塩、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。エステル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
アシルオキシ（逆エステル（ｒｅｖｅｒｓｅ ｅｓｔｅｒ））：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。
オキシカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。オキシカルボニルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−７アルキルアミノとも称される）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１−７アルキル基である。いくつかの実施形態において、「環式」アミノ基の場合、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環式環を形成する。アミノ基は、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨＲ１）、または第三級（−ＮＨＲ１Ｒ２）であってもよく、陽イオン型においては、第四級（−＋ＮＲ１Ｒ２Ｒ３）であってもよい。アミノ基の例としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。環式アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、およびチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、アミノ基について定義される通りの、アミノ置換基である）。アミド基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ならびにＲ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、およびピペラジノカルボニルにあるような、複素環式構造を形成する、アミド基が挙げられるが、これらに限定されない。
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、アミノ基について定義される通りの、アミノ置換基である）。チオアミド基の例としては、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２（式中、Ｒ１は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基であり、Ｒ２は、アシル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒ１および／またはＲ２は、水素またはＣ１−７アルキル基である。アシルアミド基の例としては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈである。Ｒ１およびＲ２は一緒に、例えば、スクシンイミジル、マレイイミジル、およびフタルイミジルにあるような、環式構造を形成してもよい：
Figure 2015523380
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、アミノ基について定義される通りの、アミノ置換基である）。アミノカルボニルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ２が挙げられるが、これらに限定されない。
ウレイド：−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は独立して、アミノ基について定義される通りの、アミノ置換基であり、Ｒ１は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣ１−７アルキル基である。ウレイド基の例としては、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＮＥｔ２、−ＮＭｅＣＯＮＨ２、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ２、および−ＮＭｅＣＯＮＥｔ２が挙げられるが、これらに限定されない。
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２。
テトラゾリル：４個の窒素原子および１個の炭素原子を有する５員芳香族環、
Figure 2015523380
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２（式中、各Ｒは、アミジン置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、各Ｒは、ＨまたはＣ１−７アルキル基である。アミジン基の例としては、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ２、および−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ２が挙げられるが、これらに限定されない。
ニトロ：−ＮＯ２。
ニトロソ：−ＮＯ。
アジド：−Ｎ３。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
イソシアノ：−ＮＣ。
シアナト：−ＯＣＮ。
イソシアナト：−ＮＣＯ。
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ（式中、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（とも称されるＣ１−７アルキルチオ基）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。チオエーテル基の例としては、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ（式中、Ｒは、ジスルフィド置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基（本明細書でＣ１−７アルキルジスルフィドとも称される）である。ジスルフィド基の例としては、−ＳＳＣＨ３および−ＳＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、スルフィン置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。スルフィン基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３および−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、例えば、フッ素化または過フッ素化 Ｃ１−７アルキル基を含む、Ｃ１−７アルキル基である。スルホン基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ４Ｆ９（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホン酸塩（ナプシル）、および５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルスルホン酸塩（ダンシル）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｈ。
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ。
スルフィン酸塩（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、スルフィン酸塩置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。スルフィン酸塩基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ３（メトキシスルフィニル、スルフィン酸メチル）および−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシスルフィニル、スルフィン酸エチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホン酸塩（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ（式中、Ｒは、スルホン酸塩置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。スルホン酸塩基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３（メトキシスルホニル、スルホン酸メチル）および−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシスルホニル、スルホン酸エチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ３および−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、スルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メシル酸塩）および−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３（エシル酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない。
硫酸塩：−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ（式中、Ｒは、硫酸塩置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。硫酸塩基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３および−ＳＯ（＝Ｏ）２ＯＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
スルファミル（Ｓｕｌｆａｍｙｌ）（フルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、アミノ基について定義される通りの、アミノ置換基である）。スルファミル基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミド（スルフィナモイル、スルホン酸アミド、スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、アミノ基について定義される通りの、アミノ置換基である）。スルホンアミド基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
スルファミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（式中、Ｒ１は、アミノ基について定義される通りの、アミノ置換基である）。スルファミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＯＨおよび−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒ１は、アミノ基について定義される通りの、アミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒ１は、アミノ基について定義される通りの、アミノ置換基であり、Ｒは、スルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ２（式中、Ｒは、ホスフィノ置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、またはＣ５−２０アリール基である。ホスフィノ基の例としては、−ＰＨ２、−Ｐ（ＣＨ３）２、−Ｐ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２、および−Ｐ（Ｐｈ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）２。
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２（式中、Ｒは、ホスフィニル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基またはＣ５−２０アリール基である。ホスフィニル基の例としては、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２。
ホスホン酸塩（ホスホノ エステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２（式中、Ｒは、ホスホン酸塩置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、またはＣ５−２０アリール基である。ホスホン酸塩基の例としては、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２。
リン酸塩（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２（式中、Ｒは、リン酸塩置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、またはＣ５−２０アリール基である。リン酸塩基の例としては、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）２
亜リン酸塩：−ＯＰ（ＯＲ）２（式中、Ｒは、亜リン酸塩置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、またはＣ５−２０アリール基である。亜リン酸塩基の例としては、−ＯＰ（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）２、および−ＯＰ（ＯＰｈ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホロアミダイト：−ＯＰ（ＯＲ１）−ＮＲ２ ２（式中、Ｒ１およびＲ２は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、−Ｈ、（任意に置換される）Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒは、−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、またはＣ５−２０アリール基である。ホスホロアミダイト基の例としては、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、および−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホロアミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１）−ＮＲ２ ２（式中、Ｒ１およびＲ２は、ホスホロアミデート置換基、例えば、−Ｈ、（任意に置換される）Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基である）。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、またはＣ５−２０アリール基である。ホスホロアミデート基の例としては、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｃ３−１２アルキレン」という用語は、（別途明記されない限り）２個の水素原子を両方とも、３〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の同じ炭素原子から除去する、または１個の水素原子を、この炭化水素化合物の２個の異なる炭素原子の各々から除去することのいずれかによって得られる、二座部分に関し、それは脂肪族であり、環式であっても非環式であってもよく、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であってもよい。故に、「アルキレン」という用語は、下に考察されるサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等を含む。
直鎖飽和 Ｃ３−１２アルキレン基の例としては、−（ＣＨ２）ｎ−が挙げられるが、これらに限定されず、式中、ｎは、３〜１２の整数であり、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（プロピレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ブチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ペンチレン）、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ-２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ヘプチレン）である。
分岐鎖飽和 Ｃ３−１２アルキレン基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
直鎖の部分的に不飽和のＣ３−１２アルキレン基（Ｃ３−１２アルケニレン、およびアルキニレン基）の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
分岐鎖の部分的に不飽和のＣ３−１２アルキレン基（Ｃ３−１２アルケニレンおよびアルキニレン基）の例としては、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられるが、これらに限定されない。
脂環式の飽和Ｃ３−１２アルキレン基（Ｃ３−１２シクロアルキレン）の例としては、シクロペンチレン（例えば、シクロペンタ−１，３−イレン）、およびシクロヘキシレン（例えば、シクロヘキサ−１，４−イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
脂環式の部分的に不飽和のＣ３−１２アルキレン基（Ｃ３−１２シクロアルキレン）の例としては、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン；３−シクロヘキセン−１，２−イレン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
「リンカー」は、共有結合、または抗体を薬物部分に共有結合する原子の鎖を含む、化学部分を指す。非限定的な例となるリンカーが、本明細書に記載される。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない（ｎｏｎ−ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｉｌｉｔｙ）特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合せできる（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｉｌｉｔｙ）分子を指す。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる、化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィー等の高解像度分析手順の下で分離されてもよい。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合せできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学的な定義および慣例は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性型で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を表すように使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の徴候を表記するために用いられ、このうち（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも称され得、かかる異性体の混合物は、しばしば鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、それらは化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在していない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
「脱離基」は、別の官能基によって置換され得る官能基を指す。ある特定の脱離基は、当該技術分野で周知であり、例としては、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフル酸塩）、およびトリフルオロメチルスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
「保護基」という用語は、特定の官能性を、化合物上の他の官能基を反応させながら、ブロッキングするまたは保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能性をブロッキングするまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（Ｆｍｏｃ）が含まれるが、これらに限定されない。保護基の一般的な説明およびそれらの使用については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、またはより新しい版を参照されたい。
ＩＩ． 組成物および方法
一態様において、本発明は、部分的に、ＣＤ７９ｂに結合する抗体およびかかる抗体を含む免疫複合体に基づく。本発明の抗体および免疫複合体は、例えば、ＣＤ７９ｂ陽性がんの診断または治療に有用である。
Ａ． 例となる抗ＣＤ７９ｂ抗体
いくつかの実施形態において、ＣＤ７９ｂに結合する単離抗体が提供される。ＣＤ７９ｂは、ＣＤ７９ａとヘテロ二量体化して、Ｂ細胞に制限された受容体である、ＣＤ７９を形成する。ＣＤ７９ｂは、非ホジキンリンパ腫等の種々のリンパ腫を含む、種々のＢ細胞関連障害およびがんにおいて発現される。
シグナル配列（アミノ酸１〜２８）を含む、例となる自然発生ヒトＣＤ７９ｂ前駆体配列は、配列番号４０に提供され、対応する成熟ＣＤ７９ｂ配列は、配列番号４１（配列番号４０のアミノ酸２９〜２２９に対応する）に示される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、ヒトＣＤ７９ｂに結合する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、ヒトＣＤ７９ｂに、１０ｎＭ以下、または５ｎＭ以下、または４ｎＭ以下、または３ｎＭ以下、または２ｎＭ以下、かつ任意に０．０００１ｎＭ以上、または０．００１ｎＭ以上、または０．０１ｎＭ以上の親和性で結合する。例となるかかる抗体には、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８およびｈｕＭＡ７９ｂｖ３２が含まれ、それは、ヒトＣＤ７９ｂに、それぞれ０．４４ｎＭおよび０．２４ｎＭの親和性で結合する。例えば、米国公開特許第８，０８８，３７８ Ｂ２号を参照されたい。
アッセイ
抗ＣＤ７９ｂ抗体が、１０ｎＭ以下、または５ｎＭ以下、または４ｎＭ以下、または３ｎＭ以下、または２ｎＭ以下「の親和性でに結合する」かどうかは、例えば、米国公開特許第８，０８８，３７８ Ｂ２号に記載される、スキャッチャード解析を使用して決定される。簡潔に述べると、Ｉ１２５標識抗体を、未標識抗体の段階希釈液と、ヒトＣＤ７９ｂを発現するＢＪＡＢ細胞の存在下で競合させる。インキュベーションに次いで、細胞を洗浄し、細胞ペレット数をγ計数器によって読み取る。例えば、米国公開特許第８，０８８，３７８ Ｂ２号を参照されたい。抗体の結合親和性、ＫＤは、非線形曲線当てはめプログラムを利用して行われる標準のスキャッチャード解析に従って決定されてもよい（例えば、Ｍｕｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１０７：２２０−２３９，１９８０を参照されたい）。
抗体ＭＡ７９ｂおよび他の実施形態
いくつかの実施形態において、本発明は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１７または配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１８、２４、および３５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ならびに（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１、２、３、４、５、または６つのＨＶＲを含む、抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体を提供する。いくつかのかかる実施形態において、抗体または免疫複合体は、（ｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ならびに／または（ｉｉ）配列番号２４および３５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１のうちの少なくとも１つを含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１、２、３、４、５、または６つのＨＶＲを含む、抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体を提供する。いくつかのかかる実施形態において、抗体または免疫複合体は、（ｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、および／または（ｉｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１のうちの少なくとも１つを含む。
一態様において、本発明は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、および（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む、抗体または免疫複合体を提供する。いくつかの実施形態において、本抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。別の実施形態において、本抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。さらなる実施形態において、本抗体は、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、および配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む。さらなる実施形態において、本抗体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、および（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号１８、２４、および３５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ならびに（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む、抗体または免疫複合体を提供する。別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む、抗体または免疫複合体を提供する。一実施形態において、本抗体は、（ａ）配列番号２４および３５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ならびに（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、配列番号２４または配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、（ａ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
別の態様において、抗体または免疫複合体は、（ａ）（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号１７および２３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む、ＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号１８、２４、および３５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ならびに（ｉｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む、ＶＬドメインとを含む。いくつかのかかる実施形態において、抗体または免疫複合体は、（ｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、および／または（ｉｉ）配列番号２４もしくは配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１のうちの少なくとも１つを含む。
別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１７または配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１８、２４、および３５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ならびに（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、抗体または免疫複合体を提供する。いくつかのかかる実施形態において、抗体または免疫複合体は、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ならびに／または配列番号２４および３５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１のうちの少なくとも１つを含む。別の態様において、本発明は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、抗体または免疫複合体を提供する。
上の実施形態のいずれにおいても、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、ヒト化されている。一実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、上の実施形態のいずれかにあるようなＨＶＲを含み、ヒトアクセプターフレームワーク、例えば、ヒト免役グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。ある特定の実施形態において、ヒトアクセプターフレームワークは、ヒトＶＬカッパＩＶコンセンサス（ＶＬＫＩ）フレームワークおよび／またはＶＨフレームワークＶＨＩＩＩである。いくつかの実施形態において、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１７または配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１８、２４、および３５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ならびに（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
別の態様において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する、ＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体は、ＣＤ７９ｂに結合する能力を保持する。ある特定の実施形態において、総計１〜１０個のアミノ酸が、配列番号１１において置換され、挿入され、および／または欠失されている。ある特定の実施形態において、総計１〜５個のアミノ酸が、配列番号１１において置換され、挿入され、および／または欠失されている。ある特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。
任意に、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号５、７、９、１１、および１３のうちの任意の１つのＶＨ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて、含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号１１のＶＨ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて、含む。特に実施形態において、ＶＨは、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、および（ｃ）配列番号１７または配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される、１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体が提供され、この抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体は、ＣＤ７９ｂに結合する能力を保持する。ある特定の実施形態において、総計１〜１０個のアミノ酸が、配列番号１２において置換され、挿入され、および／または欠失されている。ある特定の実施形態において、総計１〜５個のアミノ酸が、配列番号１２において置換され、挿入され、および／または欠失されている。ある特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。任意に、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号６、８、１０、１２、および１４のうちの任意の１つのＶＬ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて、含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号１２のＶＬ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて、含む。特に実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号１８、２４、および３５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ならびに（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態において、ＶＬは、（ａ）配列番号２４または配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、１、２、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様において、抗ＣＤ７９ｂ抗体が提供され、この抗体は、上に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＨ、および上に提供される実施形態のいずれかにあるようなＶＬを含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、それぞれ配列番号１１および配列番号１２におけるＶＨおよびＶＬ配列を、それらの配列の翻訳後修飾を含めて、含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、それぞれ配列番号１３および配列番号１４におけるＶＨおよびＶＬ配列を、それらの配列の翻訳後修飾を含めて、含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、それぞれ配列番号９および配列番号１０におけるＶＨおよびＶＬ配列を、それらの配列の翻訳後修飾を含めて、含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、それぞれ配列番号７および配列番号８におけるＶＨおよびＶＬ配列を、それらの配列の翻訳後修飾を含めて、含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、それぞれ配列番号３８および配列番号３７における重鎖および軽鎖配列を、それらの配列の翻訳後修飾を含めて、含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、それぞれ配列番号３９および配列番号３７における重鎖および軽鎖配列を、それらの配列の翻訳後修飾を含めて、含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、それぞれ配列番号３８および配列番号５４における重鎖および軽鎖配列を、それらの配列の翻訳後修飾を含めて、含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、それぞれ配列番号５５および配列番号３７における重鎖および軽鎖配列を、それらの配列の翻訳後修飾を含めて、含む。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に提供される抗ＣＤ７９ｂ抗体と同じエピトープに結合する、抗体または免疫複合体を提供する。例えば、ある特定の実施形態において、配列番号１１のＶＨ配列および配列番号１２のＶＬ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体と同じエピトープに結合する、抗体または免疫複合体が提供される。
本発明のさらなる態様において、上の実施形態のいずれかによる抗ＣＤ７９ｂ抗体は、キメラ、ヒト化、またはヒト抗体を含む、モノクローナル抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態において、本抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ１抗体または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
上述の免疫複合体のうちのいずれにおいても、本抗体は、薬物部分に複合され得る。いくつかの実施形態において、本抗体は、細胞傷害性薬剤に複合される。いくつかのかかる実施形態において、細胞傷害性薬剤は、ＰＢＤ二量体等の、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。種々の非限定的な例となるＰＢＤ二量体が、本明細書に記載される。
さらなる態様において、上の実施形態のいずれかによる抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体は、下の第１〜７節に記載される特長のうちのいずれをも、単独でまたは組み合わせて、組み込んでもよい。
１． 抗体親和性
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下の、および任意に、１０−１３Ｍ以上である、解離定数（Ｋｄ）を有する。（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）。
一実施形態において、Ｋｄは、目的の抗体のＦａｂバージョンおよびその抗原と共に行われる、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって、次のアッセイによって記載されるように測定される。抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、Ｆａｂを、未標識抗原の一連の滴定の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原と平衡化し、次いで抗Ｆａｂ抗体コーティングプレートと結合した抗原を捕捉することによって、測定される（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中５μｇ／ｍＬの捕捉抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンにより、室温（およそ２３℃）で２〜５時間ブロッキングする。非吸着性のプレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）中で、１００ｐＭまたは２６ｐＭ ［１２５Ｉ］−抗原を、目的のＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９（１９９７）における、抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ−１２の評価と一致）。目的のＦａｂを次いで一晩インキュベートするが、インキュベーションは、平衡に到達することを確実にするために、より長い期間（例えば、約６５時間）継続してもよい。その後、混合物を、室温での（例えば、１時間にわたる）インキュベーションのために、捕捉プレートに移す。溶液を次いで除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したとき、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）γ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）により１０分間計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおいて使用するために選定する。
別の実施形態によれば、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用した表面プラスモン共鳴アッセイを使用して、２５℃で、約１０応答単位（ＲＵ）で固定化された抗原ＣＭ５チップを用いて測定される。簡潔に述べると、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）により、供給業者の指示に従って活性化する。抗原を１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）で５μｇ／ｍＬ（約０．２μＭ）まで希釈した後、５μＬ／分の流速で注射して、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答単位（ＲＵ）を達成する。抗原の注射後、１Ｍのエタノールアミンを注射して、未反応の基をブロッキングする。動態測定のために、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ〜５００ｎＭ）を、０．０５％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（商標））界面活性剤を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）中、２５℃で、およそ２５μＬ／分の流速で注射する。会合速度（ｋｏｎ）および解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ第３．２版）を使用して、会合センサグラムおよび解離センサグラムを同時に適合することによって、算出する。平衡解離定数（Ｋｄ）は、比率ｋｏｆｆ／ｋｏｎとして算出する。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい。オン速度が、上の表面プラスモン共鳴アッセイによって、１０６Ｍ−１ｓ−１を超える場合、オン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップトフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または８０００−シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、２５℃で、ＰＢＳ（ｐＨ７．２）中２０ｎＭ抗−抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加または減少を測定する、蛍光消光技法を使用することによって、決定することができる。
２． 抗体断片
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖ断片、ならびに下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）に記載される。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈuｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたく、また、国際公開第９３／１６１８５号、ならびに米国特許第５，５７１，８９４号および同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加した体内半減期を有する、ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片の考察については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
ダイアボディは、二価性または二重特異性であり得る、２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）、およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ（Ｔｒｉａｂｏｄｉｅｓ）およびテトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）もまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）に記載される。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部分または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部分を含む、抗体断片である。ある特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ、例えば、米国特許第６，２４８，５１６ Ｂ１号を参照されたい）。
抗体断片は、本明細書に記載される、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、ならびに組み換え宿主細胞（例えば、大腸菌またはファージ）による産生を含むが、これらに限定されない、種々の技法によって作製することができる。
３． キメラおよびヒト化抗体
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、およびＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））に記載される。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域）およびヒト定常領域を含む。さらなる実施例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれから変更された、「クラススイッチされた」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合断片が含まれる。
ある特定の実施形態において、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的に、非ヒト抗体は、親の非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減するために、ヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（またはそれらの部分）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはそれらの部分）がヒト抗体配列に由来する、１つ以上の可変ドメインを含む。任意にヒト化抗体はまた、ヒト定常領域の少なくとも一部分も含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を復元するまたは改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
ヒト化抗体およびそれらを作製する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）に概説され、また例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２９（１９８８）、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９−１００３３（１９８９）、米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、および同第７，０８７，４０９号、Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５−３４（２００５）（ＳＤＲ（ａ−ＣＤＲ）グラフティングを記載する）、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９−４９８（１９９１）（「リサーフェシング（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）」を記載する）、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３−６０（２００５）（「ＦＲシャフリング」を記載する）、ならびにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１−６８（２００５）およびＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２−２６０（２０００）（ＦＲシャフリングへの「誘導選択（ｇｕｉｄｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）」アプローチを記載する）にさらに記載される。
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、次のものが含まれるが、これらに限定されない：「最良適合（ｂｅｓｔ−ｆｉｔ）」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）、軽鎖または重鎖可変領域の特定の下位集団のヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）、およびＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）、ヒト成熟（体細胞突然変異した）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞株フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）を参照されたい）、ならびにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４（１９９７）およびＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１−２２６１８（１９９６）を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。
４． ヒト抗体
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の種々の技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、一般に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４（２００１）およびＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０−４５９（２００８）に記載される。
ヒト抗体は、免疫原を、抗原投与に応答してインタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を含むインタクトな抗体を産生するように修飾されたトランスジェニック動物に投与することによって、調製されてもよい。かかる動物は典型的に、内因性免役グロブリン遺伝子座を置き換える、または染色体外に存在するか、もしくは動物の染色体中に無作為に組み込まれる、ヒト免役グロブリン遺伝子座の全てまたは一部分を含有する。かかるトランスジェニックマウスにおいて、内因性免役グロブリン遺伝子座は一般に、不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７−１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、米国特許第６，０７５，１８１号および同第６，１５０，５８４号（ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する）、米国特許第５，７７０，４２９号（ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載する）、米国特許第７，０４１，８７０号（Ｋ−Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する）、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ ２００７／００６１９００号（ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術を記載する）を参照されたい。かかる動物によって生成されるインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、さらに修飾されてもよい。
ヒト抗体はまた、ハイブリドーマベースの方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫細胞株およびマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）、およびＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）に記載される。追加の方法には、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、およびＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５−２６８（２００６）（ヒト−ヒトハイブリドーマを記載する）に記載されるものが含まれる。ヒトハイブリドーマ技術（Ｔｒｉｏｍａ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７−９３７（２００５）およびＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５−９１（２００５）にも記載される。
ヒト抗体はまた、ヒト由来ファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって、生成されてもよい。かかる可変ドメイン配列は次いで、所望のヒト定常ドメインと組み合わされてもよい。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技法が、下に記載される。
５． ライブラリ由来抗体
本発明の抗体は、コンビナトリアルライブラリを、所望の活性（単数または複数）を有する抗体についてスクリーニングすることによって、単離されてもよい。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、かかるライブラリを、所望の結合特性を保有する抗体についてスクリーニングするための、多様な方法が当該技術分野で知られている。かかる方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に概説され、またさらに、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２−５５４、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１−１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）、Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、およびＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）に記載される。
ある特定のファージディスプレイ法において、ＶＨおよびＶＬ遺伝子のレパートリーは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリ中で無作為に組み換えられ、それを次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３−４５５（１９９４）に記載されるように、抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは典型的に、１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片としてまたはＦａｂ断片としてのいずれかで、抗体断片を提示する。免疫された源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５−７３４（１９９３）によって記載されるように、ナイーブレパートリーをクローニングして（例えば、ヒトから）、いかなる免疫化も伴わずに、広範な非自己抗原およびまた自己抗原に対する抗体の単一の源を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリはまた、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１−３８８（１９９２）に記載されるように、幹細胞からの再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、無作為配列を含有するＰＣＲプライマーを使用して高度可変ＣＤＲ３領域をコードし、体外で再配列を達成することによって、合成的に作製することができる。ヒト抗体ファージライブラリを記載する特許公開には、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号、および米国特許公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、および同第２００９／０００２３６０号が含まれる。
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体断片は、本明細書でヒト抗体またはヒト抗体断片と見なされる。
６．多重特異性抗体
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。＜ｔ０／＞多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有する、モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、結合特異性のうちの一方は、ＣＤ７９ｂに対するものであり、他方は、任意の他の抗原に対するものである。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、ＣＤ７９ｂの２つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体をまた使用して、細胞傷害性薬剤を、ＣＤ７９ｂを発現する細胞に限局させてもよい。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
多重特異性抗体を作製するための技法には、異なる特異性を有する２つの免役グロブリン重鎖−軽鎖対の組み換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３））、国際公開第９３／０８８２９号、およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照されたい）、「ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ−ｉｎ−ｈｏｌｅ）」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。多重特異性抗体はまた、静電的ステアリング（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｓｔｅｅｒｉｎｇ）効果を操作して抗体Ｆｃ−ヘテロ二量体分子を作製すること（国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号）、２つ以上の抗体または断片を架橋すること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、およびＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照されたい）、ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を産生すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）を参照されたい）、「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体断片を作製すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい）、および１本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい）、ならびに例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載される三重特異性抗体を調製することによって、作製されてもよい。
「オクトパス（Ｏｃｔｏｐｕｓ）抗体」を含む、３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体もまた、本明細書に含まれる（例えば、米国公開特許第２００６／００２５５７６Ａ１号を参照されたい）。
本明細書における抗体または断片にはまた、ＣＤ７９ｂならびに別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む、「二重作用（Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｎｇ）ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」が含まれる（例えば、米国公開特許第２００８／００６９８２０号を参照されたい）。
７．抗体変異形
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異形が企図される。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生物学的特性を改善することが望ましいことがある。抗体のアミノ酸配列変異形は、適切な修飾を、抗体をコードするヌクレオチド配列中に導入することによって、またはペプチド合成によって、調製されてもよい。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、および／またはそこへ残基の挿入、および／またはその内の残基の置換が含まれる。欠失、挿入、および置換の任意の組み合わせを作製して、最終構築物に到達することができるが、但し、その最終構築物が、所望の特性、例えば、抗原結合性を保有することを条件とする。
ａ） 置換、挿入、および欠失変異形
ある特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換型突然変異生成に対する目的の部位には、ＨＶＲおよびＦＲが含まれる。保存的置換は、表１において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表１において、「例となる置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体中に導入され、産物が、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたＡＤＣＣもしくはＣＤＣについて、スクリーニングされてもよい。
［表１］
Figure 2015523380
アミノ酸は、次の一般的な側鎖特性に従って分類されてもよい：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴うであろう。
置換型変異形の１つの種類は、親抗体（例えば、ヒト化またはヒト抗体）の１個以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、さらなる研究のために選択される、結果として生じる変異形（複数可）は、親抗体と比べて、ある特定の生物学的特性における修飾（例えば、改善）（例えば、増加した親和性、低減された免疫原性）を有することになり、および／または親抗体の、実質的に保持されたある特定の生物学的特性を有することになる。例となる置換型変異形は、例えば、本明細書に記載されるもの等のファージディスプレイベースの親和性成熟技法を使用して、好都合に生成され得る、親和性成熟抗体である。簡潔に述べると、１個以上のＨＶＲ残基が突然変異させられ、変異形抗体がファージ上で提示され、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
変化（例えば、置換）をＨＶＲにおいて行って、例えば、抗体親和性を改善してもよい。かかる変化は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で突然変異を経るコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９−１９６（２００８）を参照されたい）、および／またはＳＤＲ（ａ−ＣＤＲ）において行われてもよく、結果として生じる変異形ＶＨまたはＶＬが、結合親和性について試験される。二次ライブラリを構築し、そこから再選択することによる親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態において、多様性が、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性突然変異生成）のうちのいずれかによって、成熟のために選定された可変遺伝子中に導入される。二次ライブラリが次いで作り出される。ライブラリは次いで、所望の親和性を有する任意の抗体変異形を特定するために、スクリーニングされる。多様性を導入するための別の方法は、数個のＨＶＲ残基（例えば、１回に４〜６個の残基）が無作為化される、ＨＶＲ指向性アプローチを伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異生成またはモデリングを使用して、具体的に特定されてもよい。特にＣＤＲ−Ｈ３およびＣＤＲ−Ｌ３が、しばしば標的とされる。
ある特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、かかる変化が、抗原に結合する抗体の能力を実質的に低減しない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じてもよい。例えば、結合親和性を実質的に低減しない保存的変化（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲにおいて行われてもよい。かかる変化は、ＨＶＲ「ホットスポット」またはＳＤＲの外側にあってもよい。上に提供される変異形ＶＨおよびＶＬ配列のある特定の実施形態において、各ＨＶＲは、変化させられないか、またはわずか１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸置換を含有するにすぎないかのいずれかである。
突然変異生成のための標的とされ得る、抗体の残基または領域の特定のための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５によって記載される、「アラニンスキャニング変異生成」と呼ばれるものである。この方法において、標的残基（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、およびｇｌｕ等の荷電残基）のうちのある残基または基が特定され、中性または負荷電アミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）によって置き換えられて、抗体の抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定する。さらなる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸の場所に導入されてもよい。代替的に、または追加的に、抗原−抗体複合体の結晶構造を使用して、抗体と抗原との間の接触点が特定される。かかる接触残基および隣接する残基は、置換の候補として標的とされるか、または排除されてもよい。変異形をスクリーニングして、それらが所望の特性を含有するかどうかを決定してもよい。
アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含有するポリペプチドの範囲の長さである、アミノ末端および／またはカルボキシル末端融合、ならびに単一のまたは多数のアミノ酸残基の配列内（ｉｎｔｒａｓｅｑｕｅｎｃｅ）挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入型変異形には、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）またはポリペプチドに対する抗体のＮ末端もしくはＣ末端への融合が含まれる。
ｂ） グリコシル化変異形
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変化させられる。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作り出されるか、または除去されるように、アミノ酸配列を変化させることによって、好都合に遂行されてもよい。
抗体がＦｃ領域を含む場合、そこに結合した炭水化物が変化させられてもよい。哺乳類細胞によって産生される天然抗体は、典型的に、一般にＮ−結合によって、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に結合される、分岐した二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６−３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖類には、種々の炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、およびシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖類構造の「ステム」においてＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれる。いくつかの実施形態において、抗体におけるオリゴ糖の修飾は、ある特定の改善された特性を有する抗体変異形を作り出すために行われてもよい。
一実施形態において、Ｆｃ領域に（直接的にまたは間接的に）結合されるフコースを欠いた炭水化物構造を有する、抗体変異形が提供される。例えば、かかる抗体におけるフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％であってもよい。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されるように、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法によって測定するとき、Ａｓｎ ２９７に結合した全ての糖鎖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、および高マンノース構造）の合計と比べた、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を算出することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域における約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥｕ付番）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体における小規模な配列変異に起因して、２９７位から約±３アミノ酸上流または下流、すなわち、２９４位〜３００位の間にも位置する。かかるフコシル化変異形は、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許公開第ＵＳ ２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）、同第ＵＳ ２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体変異形に関連する刊行物の例としては、米国公開特許第２００３／０１５７１０８号、国際公開第２０００／６１７３９号、国際公開第２００１／２９２４６号、米国公開特許第２００３／０１１５６１４号、米国公開特許第２００２／０１６４３２８号、米国公開特許第２００４／００９３６２１号、米国公開特許第２００４／０１３２１４０号、米国公開特許第２００４／０１１０７０４号、米国公開特許第２００４／０１１０２８２号、米国公開特許第２００４／０１０９８６５号、国際公開第２００３／０８５１１９号、国際公開第２００３／０８４５７０号、国際公開第２００５／０３５５８６号、国際公開第２００５／０３５７７８号、国際公開第２００５／０５３７４２号、国際公開第２００２／０３１１４０号、Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することが可能な細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５（１９８６）、米国特許出願第ＵＳ ２００３／０１５７１０８ Ａ１号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ）、および国際公開第２００４／０５６３１２ Ａ１号（Ａｄａｍｓら）（特に実施例１１で））、およびα−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞等のノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０−６８８（２００６）、および国際公開第２００３／０８５１０７号を参照されたい）が挙げられる。
二分されたオリゴ糖類を有する、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖類がＧｌｃＮＡｃによって二分される、抗体変異形がさらに提供される。かかる抗体変異形は、低減されたフコシル化および／または改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。かかる抗体変異形の例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８号（Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔら）、米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａら）、および米国公開特許第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａら）に記載される。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖類において少なくとも１個のガラクトース残基を有する、抗体変異形もまた提供される。かかる抗体変異形は、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。かかる抗体変異形は、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌ ら）、国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、および国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載される。
ｃ） Ｆｃ領域変異形
ある特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のＦｃ領域に導入され、それによってＦｃ領域変異形を生成してもよい。Ｆｃ領域変異形は、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含む、ヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含んでもよい。
ある特定の実施形態において、本発明は、いくつかのエフェクター機能を保有するが、全てのエフェクター機能は保有せず、それにより、体内での抗体の半減期が重要であるが、なおもある特定のエフェクター機能（補体およびＡＤＣＣ等）が不必要または有害である場合の適用に対する望ましい候補となる、抗体変異形を企図する。体外および／または体内細胞傷害性アッセイを実行して、ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性の低減／枯渇を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（よって、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）の４６４ページの表３に要約される。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するための体外アッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９−７０６３（１９８６）を参照されたい）およびＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９−１５０２（１９８５）、同第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１−１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載される。代替的に、非放射性アッセイ法が用いられてもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ、およびＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー細胞が含まれる。代替的に、または追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、体内で、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されるもの等の動物モデルにおいて、評価されてもよい。Ｃ１ｑ結合アッセイをまた行って、抗体がＣ１ｑに結合不可能であり、よってＣＤＣ活性を欠いていることを確認してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号および国際公開第２００５／１００４０２号におけるＣ１ｑおよびＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを行ってもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１：１０４５−１０５２（２００３）、およびＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ １０３：２７３８−２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合および体内クリアランス／半減期決定もまた、当該技術分野で既知の方法を使用して行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９−１７６９（２００６）を参照されたい）。
低減されたエフェクター機能を有する抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、および３２９のうちの１つ以上の置換を有するものが含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号）。かかるＦｃ突然変異体には、アラニンへの残基２６５および２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体を含む（米国特許第７，３３２，５８１号）、アミノ酸２６５、２６９、２７０、２９７、および３２７位のうちの２つ以上において置換を有するＦｃ突然変異体が含まれる。
ＦｃＲへの改善されたまたは減少した結合を有する、ある特定の抗体変異形が記載される。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、国際公開第２００４／０５６３１２号、およびＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）を参照されたい）。
ある特定の実施形態において、抗体変異形は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、および／または３３４位（残基のＥＵ付番）における置換を有する、Ｆｃ領域を含む。
いくつかの実施形態において、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、およびＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）に記載されるように、変化した（すなわち、改善されたかまたは減少したかのいずれか）Ｃ１ｑ結合および／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）をもたらす変化が、Ｆｃ領域において行われる。
母体ＩｇＧの胎児への移入に関与する、増加した半減期および新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善された結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）ａｎｄ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））が、米国公開特許第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載される。それらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する、１つ以上の置換を内部に有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃ変異形には、Ｆｃ領域残基２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４のうちの１つ以上における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換（米国特許第７，３７１，８２６号）を有するものが含まれる。
また、Ｆｃ領域変異形の他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ ＆ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８−４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、および国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
ｄ） システイン操作された抗体変異形
ある特定の実施形態において、抗体の１個以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「チオＭａｂ」を作り出すことが望ましい場合がある。特に実施形態において、置換残基は、抗体の利用しやすい部位において生じる。それらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基はそれによって、抗体の利用しやすい部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を、薬物部分またはリンカー−薬物部分等の他の部分に複合して、本明細書にさらに記載される、免疫複合体を作り出してもよい。ある特定の実施形態において、次の残基のうちの任意の１個以上が、システインで置換されてもよい：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ付番）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ付番）、および重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ付番）。非限定的な例となるシステイン操作されたｈｕＭＡ７９ｂｖ２８抗体の重鎖および軽鎖が、図４に示される（配列番号３９、５４、および５５）。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成されてもよい。
ｅ） 抗体誘導体
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能な、追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、およびデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレン（ｐｒｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）グリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐していても非分岐であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は、様々であってもよく、１つを超えるポリマーが結合される場合、それらは、同じ分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数および／または種類は、改善対象の抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で療法において使用されるかどうか等を含むが、これらに限定されない考慮に基づいて、決定することができる。
別の実施形態において、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る、抗体および非タンパク質性部分の複合体が提供される。一実施形態において、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブ（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００−１１６０５（２００５）である。）放射線は、任意の波長のものであってもよく、一般の細胞を害さないが、非タンパク質性部分を、抗体−非タンパク質性部分に近位の細胞が死滅させられる温度まで加熱する波長が含まれるが、これらに限定されない。
Ｂ． 組み換え法および組成物
抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載される、組み換え法および組成物を使用して産生されてもよい。一実施形態において、本明細書に記載される抗ＣＤ７９ｂ抗体をコードする単離核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列および／またはＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖および／または重鎖）をコードし得る。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。１つのかかる実施形態において、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列および抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、および抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、それらで形質転換されている）。一実施形態において、宿主細胞は、真核性、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体を作製する方法が提供され、本方法は、上に提供される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収することとを含む。
抗ＣＤ７９ｂ抗体の組み換え産生のために、例えば、上述の、抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニングおよび／または発現のために、１つ以上のベクター中に挿入される。かかる核酸は、慣例の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合可能である、オリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離され、配列決定され得る。
抗体コードベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞には、本明細書に記載される原核細胞または真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特にグリコシル化およびＦｃエフェクター機能が必要とされない場合に、細菌において産生されてもよい。細菌における抗体断片およびポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、および同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（また、大腸菌における抗体断片の発現を記載する、Ｃｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５−２５４も参照されたい）。発現後、抗体は、可溶性画分において細菌細胞ペーストから単離されてもよく、またさらに精製することができる。
原核生物に加えて、糸状菌または酵母等の真核微生物は、抗体コードベクターに好適なクローニングまたは発現宿主であり、それには、グリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的または完全ヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌および酵母株が含まれる。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９−１４１４（２００４）、およびＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０−２１５（２００６）を参照されたい。
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞はまた、多細胞生物（無脊椎動物および脊椎動物）にも由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物および昆虫細胞が挙げられる。昆虫細胞と併せて、特にヨトウガ細胞のトランスフェクションのために、使用され得る、多数のバキュロウイルス株が特定されている。
植物細胞培養物もまた、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、および同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬ抗体（商標）技術を記載している）を参照されたい。
脊椎動物細胞もまた、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で成長するように適合される哺乳類細胞株が、有用であり得る。有用な哺乳類宿主細胞株の他の例としては、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ−７）；ヒト胚性腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載される、２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３−２５１（１９８０）に記載される、ＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６）；ヒト子宮頚がん細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝がん細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４−６８（１９８２）に記載される、ＴＲＩ細胞；ＭＲＣ ５細胞；およびＦＳ４細胞がある。他の有用な哺乳類宿主細胞株には、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０）を含む、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞；ならびにＹ０、ＮＳ０、およびＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が含まれる。抗体産生に好適なある特定の哺乳類宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５−２６８（２００３）を参照されたい。
Ｃ． アッセイ
本明細書に提供される抗ＣＤ７９ｂ抗体は、それらの物理／化学特性および／または生物活性について、当該技術分野で既知の種々のアッセイによって、特定され、スクリーニングされ、または特徴付けられてもよい。
一態様において、本発明の抗体は、その抗原結合活性について、例えば、ＥＬＩＳＡ、ＢＩＡＣｏｒｅ（登録商標）、ＦＡＣＳ、またはウェスタンブロット等の既知の方法によって、試験される。
別の態様において、競合アッセイを使用して、ＣＤ７９ｂへの結合に対して本明細書に記載される抗体のいずれかと競合する抗体を特定してもよい。ある特定の実施形態において、かかる競合抗体は、本明細書に記載される抗体によって結合される、同じエピトープ（例えば、直線状または立体配座エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例となる方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，” ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提供される。
例となる競合アッセイにおいて、固定化されたＣＤ７９ｂは、ＣＤ７９ｂに結合する第１の標識抗体（例えば、マウス ＭＡ７９ｂ抗体、ヒト化ＭＡ７９ｂ．ｖ１７抗体および／またはヒト化ＭＡ７９ｂ．ｖ１８抗体および／またはヒト化ＭＡ７９ｂ．ｖ２８および／またはヒト化ＭＡ７９ｂ．ｖ３２）、およびＣＤ７９ｂへの結合に対して第１の抗体と競合するその能力について試験されている第２の未標識抗体を含む、溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在してもよい。対照として、固定化されたＣＤ７９ｂが、第１の標識抗体を含むが、第２の未標識抗体を含まない、溶液中でインキュベートされる。ＣＤ７９ｂへの第１の抗体の結合を許容する条件下でのインキュベーション後、過剰の非結合抗体が除去され、固定化されたＣＤ７９ｂに関連する標識の量が測定される。固定化されたＣＤ７９ｂに関連する標識の量が、対照試料と比べて試験試料中で実質的に低減される場合、それは、第２の抗体がＣＤ７９ｂへの結合に対して第１の抗体と競合していることを示す。ある特定の実施形態において、固定化されたＣＤ７９ｂは、その表面上でＣＤ７９ｂを発現する細胞の表面上に、またはその細胞から得られた膜調製物中に存在する。Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。
Ｄ． 免疫複合体
本発明はまた、本明細書において、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害性薬剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片）、または放射性同位体（すなわち、放射性物質複合体（ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ））等の、１つ以上の細胞傷害性薬剤に複合される抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む、免疫複合体も提供する。
免疫複合体は、腫瘍への薬物部分の標的化された送達を可能にし、いくつかの実施形態においては、複合されていない薬物の全身投与が、正常な細胞にとって許容できないレベルの毒性をもたらし得る場合に、腫瘍中の細胞内蓄積を可能にする（Ｐｏｌａｋｉｓ Ｐ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ５：３８２−３８７）。
抗体−薬物抱合体（ＡＤＣ）は、強力な細胞傷害性薬物の標的を抗原発現腫瘍細胞に定め（Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ９：９８２−１００４）、それによって、有効性を最大限にし、オフターゲット毒性を最小限にすることにより治療指数を増強することによって、抗体および細胞傷害性薬物の両方の特性を組み合わる、標的を定められた化学療法分子である（Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．Ｊ．ａｎｄ Ｓｅｎｔｅｒ Ｐ．Ｄ．（２００８）Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒ．１４（３）：１５４−１６９、Ｃｈａｒｉ，Ｒ．Ｖ．（２００８）Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．４１：９８−１０７）。
本発明のＡＤＣ化合物には、抗がん活性を有するものが含まれる。いくつかの実施形態において、ＡＤＣ化合物には、薬物部分に複合された、すなわち、共有結合された、抗体が含まれる。いくつかの実施形態において、本抗体は、リンカーを通じて薬物部分に共有結合される。本発明の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）は、有効用量の薬物を腫瘍組織に選択的に送達し、それによって、治療指数（「治療濃度域」）を増加させながら、より高い選択性、すなわちより低い効果的用量が、達成され得る。
抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）の薬物部分（Ｄ）は、細胞傷害性または細胞静止効果を有する任意の化合物、部分、または基を含んでもよい。例となる薬物部分には、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）および細胞傷害性活性を有するそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。かかる免疫複合体の非限定的な例が、下にさらに詳細に考察される。
１． 例となる抗体−薬物複合体
抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）化合物の例となる実施形態は、腫瘍細胞を標的とする抗体（Ａｂ）、薬物部分（Ｄ）、およびＡｂをＤに結合するリンカー部分（Ｌ）を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、リジンおよび／またはシステイン等の１個以上のアミノ酸残基を通じて、リンカー部分（Ｌ）に結合される。
例となるＡＤＣは、式Ｉ、
Figure 2015523380
を有し、式中、ｐは、１〜約２０である。いくつかの実施形態において、抗体に複合され得る薬物部分の数は、遊離システイン残基の数によって限定される。いくつかの実施形態において、遊離システイン残基は、本明細書に記載される方法によって抗体アミノ酸配列中に導入される。式Ｉの例となるＡＤＣには、１、２、３、または４個の操作されたシステインアミノ酸を有する抗体が含まれるが、これらに限定されない（Ｌｙｏｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ（２０１２）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍ．５０２：１２３−１３８）。いくつかの実施形態において、１個以上の遊離システイン残基が、操作を使用することなく、抗体においてすでに存在しており、その場合、既存の遊離システイン残基を使用して、抗体を薬物に複合してもよい。いくつかの実施形態において、本抗体は、１個以上の遊離システイン残基を生成するために、抗体の複合前に還元条件に曝露される。
ａ） 例となるリンカー
「リンカー」（Ｌ）は、１個以上の薬物部分（Ｄ）を抗体（Ａｂ）に連結して、式Ｉの抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するために使用することができる、二機能性または多機能性部分である。いくつかの実施形態において、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）は、薬物におよび抗体に共有結合するための反応性官能基を有するリンカーを使用して、調製することができる。例えば、いくつかの実施形態において、抗体の（Ａｂ）システインチオールは、リンカーの反応性官能基または薬物−リンカー中間体との結合を形成して、ＡＤＣを作製することができる。
一態様において、リンカーは、抗体上に存在する遊離システインと反応して、共有結合を形成することが可能である、官能性を有する。非限定的な例となるかかる反応性官能基には、マレイミド、ハロアセトアミド、α−ハロアセチル、コハク酸イミドエステル、４−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル等の活性化エステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアン酸塩、およびイソチオシアン酸塩が含まれる。例えば、Ｋｌｕｓｓｍａｎ，ｅｔ ａｌ（２００４），Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １５（４）：７６５−７７３の７６６ページにおける複合方法、およびその中の実施例を参照されたい。
いくつかの実施形態において、リンカーは、抗体上に存在する求電子基と反応することが可能である、官能性を有する。例となるかかる求電子基には、アルデヒド基およびケトンカルボニル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、リンカーの反応性官能基のヘテロ原子が、抗体上の求電子基と反応し、抗体単位との共有結合を形成することができる。非限定的な例となるかかる反応性官能基には、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボン酸塩、およびアリールヒドラジドが含まれるが、これらに限定されない。
リンカーは、１つ以上のリンカー構成要素を含んでもよい。例となるリンカー構成要素には、６−マレイミドカプロイル（「ＭＣ」）、マレイミドプロパノイル（「ＭＰ」）、バリン−シトルリン（「ｖａｌ−ｃｉｔ」または「ｖｃ」）、アラニン−フェニルアラニン（「ａｌａ−ｐｈｅ」）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（「ＰＡＢ」）、Ｎ−コハク酸イミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタン酸塩（「ＳＰＰ」）、および４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボン酸塩（「ＭＣＣ」）が含まれる。種々のリンカー構成要素が当該技術分野で知られており、このうちのいくつかが下に記載される。
リンカーは、薬物の放出を容易にする「切断可能なリンカー」であってもよい。非限定的な例となる切断可能なリンカーには、酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾンを含む）、プロテアーゼ感受性（例えば、ペプチダーゼ感受性）リンカー、感光性リンカー、またはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７−１３１（１９９２）、米国公開特許第５２０８０２０号）が含まれる。
ある特定の実施形態において、リンカーは、次の式ＩＩ、
Figure 2015523380
を有し、式中、Ａは、「ストレッチャー（ｓｔｒｅｔｃｈｅｒ）単位」であり、ａは、０〜１の整数であり、Ｗは、「アミノ酸単位」であり、ｗは、０〜１２の整数であり、Ｙは、「スペーサ単位」であり、ｙは、０、１、または２である。式ＩＩのリンカーを含むＡＤＣは、式Ｉ（Ａ）、すなわちＡｂ−（Ａａ−Ｗｗ−Ｙｙ−Ｄ）ｐを有し、式中、Ａｂ、Ｄ、およびｐは、式Ｉについて上にあるように定義される。かかるリンカーの例となる実施形態は、米国特許第７，４９８，２９８号に記載され、それは参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、リンカー構成要素は、抗体を別のリンカー構成要素にまたは薬物部分に連結する、「ストレッチャー単位」（Ａ）を含む。非限定的な例となるストレッチャー単位が下に示される（ここで波線は、抗体、薬物、または追加のリンカー構成要素への共有結合の部位を示す）：
Figure 2015523380
いくつかの実施形態において、リンカー構成要素は、「アミノ酸単位」（Ｗ）を含む。いくつかのかかる実施形態において、アミノ酸単位は、プロテアーゼによるリンカーの切断を可能にし、それによって、リソソーム酵素等の細胞内プロテアーゼへの曝露時に免疫抱合体からの薬物の放出を容易にする（Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：７７８−７８４）。例となるアミノ酸単位には、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、およびペンタペプチドが含まれるが、これらに限定されない。例となるジペプチドには、バリン−シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｆまたはａｌａ−ｐｈｅ）、フェニルアラニン−リジン（ｆｋまたはｐｈｅ−ｌｙｓ）、フェニルアラニン−ホモリジン（ｐｈｅ−ｈｏｍｏｌｙｓ）、およびＮ−メチル−バリン−シトルリン（Ｍｅ−ｖａｌ−ｃｉｔ）が含まれるが、これらに限定されない。例となるトリペプチドには、グリシン−バリン−シトルリン（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）およびグリシン−グリシン−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ）が含まれるが、これらに限定されない。アミノ酸単位は、自然発生アミノ酸残基、ならびに／または微量アミノ酸、および／もしくはシトルリン等の非自然発生アミノ酸類似体を含んでもよい。アミノ酸単位は、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、およびＤ、またはプラスミンプロテアーゼによる、酵素的切断のために設計し、最適化することができる。
典型的に、ペプチド型リンカーは、２つ以上のアミノ酸および／またはペプチド断片の間にペプチド結合を形成することによって、調製することができる。かかるペプチド結合は、例えば、液相合成法に従って、調製することができる（例えば、Ｅ．Ｓｃｈｒoｄｅｒ ａｎｄ Ｋ．Ｌuｂｋｅ（１９６５）“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐｐ ７６−１３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）。
いくつかの実施形態において、リンカー構成要素は、直接に、またはストレッチャー単位および／もしくはアミノ酸単位を通じてのいずれかで、抗体を薬物部分に連結する、「スペーサ単位」を含む。スペーサ単位は、「自己犠牲型（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）」または「非自己犠牲型」であり得る。「非自己犠牲型」スペーサ単位は、ＡＤＣの切断時にスペーサ単位の一部または全てが薬物部分に結合したままであるものである。非自己犠牲型スペーサ単位の例としては、グリシンスペーサ単位およびグリシン−グリシンスペーサ単位が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、腫瘍細胞関連プロテアーゼによる、グリシン−グリシンスペーサ単位を含有するＡＤＣの酵素的切断は、ＡＤＣの残りの部分からのグリシン−グリシン−薬物部分の放出をもたらす。いくつかのかかる実施形態において、グリシン−グリシン−薬物部分は、腫瘍細胞内で加水分解ステップを受け、故にグリシン−グリシンスペーサ単位を薬物部分から切断する。
「自己犠牲型」スペーサ単位は、薬物部分の放出を可能にする。ある特定の実施形態において、リンカーのスペーサ単位は、ｐ−アミノベンジル単位を含む。いくつかのかかる実施形態において、ｐ−アミノベンジルアルコールは、アミド結合を介してアミノ酸単位に結合し、カルバミン酸塩、メチルカルバミン酸塩、または炭酸塩が、ベンジルアルコールと薬物との間に作製される（Ｈａｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００５）１５：１０８７−１１０３）。いくつかの実施形態において、スペーサ単位は、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）を含む。いくつかの実施形態において、自己犠牲型リンカーを含むＡＤＣは、構造、
Figure 2015523380
を有し、式中、Ｑは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ハロゲン、−ニトロ、または−シアノであり、ｍは、０〜４範囲の整数であり、Ｘは、１つ以上の追加のスペーサ単位であり得るか、または不在であり得、ｐは、１〜約２０の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐは、１〜１０、１〜７、１〜５、または１〜４の範囲である。非限定的な例となるＸスペーサ単位には、
Figure 2015523380
が含まれ、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々、−ＣＨ３である。
自己犠牲型スペーサの他の例としては、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体等の、ＰＡＢ基と電子的に同様である芳香族化合物（米国特許第７，３７５，０７８号、Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７）およびオルト−またはパラ−アミノベンジルアセタールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、置換および非置換４−アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ（１９９５）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ２：２２３）、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］およびビシクロ［２．２．２］環系（Ｓｔｏｒｍ ｅｔ ａｌ（１９７２）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：５８１５）、ならびに２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（Ａｍｓｂｅｒｒｙ，ｅｔ ａｌ（１９９０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５８６７）等の、アミド結合加水分解時に環化を経るスペーサを使用することができる。グリシン残基のα−炭素への薬物の結合は、ＡＤＣにおいて有用であり得る自己犠牲型スペーサの別の例である（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ（１９８４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１４４７）。
いくつかの実施形態において、リンカーＬは、分岐する多機能性リンカー部分を通じた、抗体への１つを超える薬物部分の共有結合のための、樹状型リンカーであり得る（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：２２１３−２２１５、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１：１７６１−１７６８）。樹状リンカーは、ＡＤＣの効力に関連する、薬物対抗体のモル比、すなわち、負荷を増加させることができる。故に、抗体が１個のみの反応性システインチオール基を担持する場合、多数の薬物部分が、樹状リンカーを通じて結合され得る。
非限定的な例となるリンカーが、式ＩのＡＤＣの関連において下に示される：
Figure 2015523380
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々、−ＣＨ３である。
Figure 2015523380
Ｐｈｅ−ホモＬｙｓ−ＰＡＢ−Ａｂ、
（式中、ｎは、０〜１２である）。いくつかの実施形態において、ｎは、２〜１０である。いくつかの実施形態において、ｎは、４〜８である。
さらなる非限定的な例となるＡＤＣには、次の構造が含まれる：
Figure 2015523380
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎは、１〜１２である）。
いくつかの実施形態において、リンカーは、溶解度および／または反応性を調節する基で置換される。非限定的な例として、スルホン酸塩（−ＳＯ３ −）またはアンモニウム等の荷電置換基は、リンカー試薬の水溶性を増加させ、抗体および／もしくは薬物部分とのリンカー試薬のカップリング反応を促進し得るか、またはＡＤＣを調製するために用いられる合成経路に応じて、ＤとのＡｂ−Ｌ（抗体−リンカー中間体）、もしくはＡｂとのＤ−Ｌ（薬物−リンカー中間体）のカップリング反応を促進し得る。いくつかの実施形態において、リンカーの一部分が抗体にカップリングされ、リンカーの一部分が薬物にカップリングされ、次いでＡｂ−（リンカー部分）ａが薬物−（リンカー部分）ｂにカップリングされて、式ＩのＡＤＣを形成する。
本発明の化合物は、次のリンカー試薬、すなわちビス−マレイミド−トリオキシエチレングリコール（ＢＭＰＥＯ）、Ｎ−（β−マレイミドプロピルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル（ＢＭＰＳ）、Ｎ−（ε−マレイミドカプロイルオキシ）コハク酸イミドエステル（ＥＭＣＳ）、Ｎ−［γ−マレイミドブチリルオキシ］コハク酸イミドエステル（ＧＭＢＳ）、１，６−ヘキサン−ビス−ビニルスルホン（ＨＢＶＳ）、コハク酸イミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシ−（６−アミドカプロン酸塩）（ＬＣ−ＳＭＣＣ）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル（ＭＢＳ）、４−（４−Ｎ−マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド（ＭＰＢＨ）、コハク酸イミジル３−（ブロモアセトアミド）プロピオン酸塩（ＳＢＡＰ）、コハク酸イミジルヨード酢酸塩（ＳＩＡ）、コハク酸イミジル（４−ヨードアセチル）アミノ安息香酸塩（ＳＩＡＢ）、Ｎ−コハク酸イミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸塩（ＳＰＤＰ）、Ｎ−コハク酸イミジル−４−（２−ピリジルチオ）ペンタン酸塩（ＳＰＰ）、コハク酸イミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸塩（ＳＭＣＣ）、コハク酸イミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）酪酸塩（ＳＭＰＢ）、コハク酸イミジル６−［（β−マレイミドプロピオンアミド）ヘキサン酸塩］（ＳＭＰＨ）、イミノチオラン（ＩＴ）、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、およびスルホ−ＳＭＰＢ、ならびにコハク酸イミジル−（４−ビニルスルホン）安息香酸塩（ＳＶＳＢ）を用いて、また次のビス−マレイミド試薬、すなわちジチオビスマレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、１，４−ビスマレイミドブタン（ＢＭＢ）、１，４ビスマレイミジル−２，３−ジヒドロキシブタン（ＢＭＤＢ）、ビスマレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、ビスマレイミドエタン（ＢＭＯＥ）、ＢＭ（ＰＥＧ）２（下に示される）、およびＢＭ（ＰＥＧ）３（下に示される）；イミドエステルの二機能性誘導体（アジプイミド酸ジメチルＨＣｌ等）、活性エステル（スベリン酸ジスクシンイミジル等）、アルデヒド（グルタルアルデヒド等）、ビス−アジド化合物（ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン等）、ビス−ジアゾニウム誘導体（ビス−（ｐ−ジアゾニウムンゾイル等）−エチレンジアミン）、ジイソシアン酸塩（トルエン２，６−ジイソシアン酸塩等）、およびビス活性フッ素化合物（１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン等）を含めて、調製される、ＡＤＣを明示的に企図するが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ビス−マレイミド試薬は、チオール含有薬物部分、リンカー、またはリンカー−薬物中間体への、抗体におけるシステインのチオール基の結合を可能にする。チオール基と反応性である他の官能基には、ヨードアセトアミド、ブロモアセトアミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアン酸塩、およびイソチオシアン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
Figure 2015523380
ある特定の有用なリンカー試薬は、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）等の、種々の商業的供給源から得るか、または当該技術分野において、例えば、Ｔｏｋｉ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６−１８７２、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ，ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：５２５７−６０、Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ａ．（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：５３５２−５３５５、Ｆｒｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ（１９９６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．７：１８０−１８６、米国公開特許第６２１４３４５号、国際公開第０２／０８８１７２号、米国公開特許第２００３１３０１８９号、米国公開特許第２００３０９６７４３号、国際公開第０３／０２６５７７号、国際公開第０３／０４３５８３号、および国際公開第０４／０３２８２８号に記載される手順に従って、合成することができる。
炭素−１４標識１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、抗体への放射性ヌクレオチドの複合のための、例となるキレート剤である。例えば、国際公開第９４／１１０２６号を参照されたい。
ｂ） 例となる薬物部分
いくつかの実施形態において、ＡＤＣは、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）を含む。いくつかの実施形態において、ＰＢＤ二量体は、具体的なＤＮＡ配列を認識し、それに結合する。天然産物アントラマイシンであるＰＢＤは、１９６５年に最初に報告された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（１９６５）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７：５７９３−５７９５、Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（１９６５）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７：５７９１−５７９３）。それ以来、自然発生および類似体の両方として、三環式ＰＢＤ足場の二量体を含む、いくつかのＰＢＤが報告されてきている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（米国公開特許第６８８４７９９号、米国公開特許第７０４９３１１号、米国公開特許第７０６７５１１号、米国公開特許第７２６５１０５号、米国公開特許第７５１１０３２号、米国公開特許第７５２８１２６号、米国公開特許第７５５７０９９号）。いかなる特定の理論にも拘束されることを意図するものではないが、二量体構造が、Ｂ型ＤＮＡの副溝との等螺旋性（ｉｓｏｈｅｌｉｃｉｔｙ）に適切な３次元形状を付与し、結合部位において滑り嵌めをもたらすと考えられている（Ｋｏｈｎ，Ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）、Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，（１９８６）Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９：２３０−２３７）。Ｃ２アリール置換基を担持する二量体ＰＢＤ化合物は、細胞傷害性薬剤として有用であることが示されてきた（Ｈａｒｔｌｅｙ ｅｔ ａｌ（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７０（１７）：６８４９−６８５８、Ａｎｔｏｎｏｗ（２０１０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３（７）：２９２７−２９４１、Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ１９（２２）：６４６３−６４６６）。
ＰＢＤ二量体は、抗体に複合されており、結果として生じるＡＤＣは、抗がん特性を有することが示されてきた。ＰＢＤ二量体上の非限定的な例となる結合部位には、５員のピロロ環、ＰＢＤ単位の間のテザー、およびＮ１０−Ｃ１１イミン基が含まれる（国際公開第２００９／０１６５１６号、米国公開特許第２００９／３０４７１０号、米国公開特許第２０１０／０４７２５７号、米国公開特許第２００９／０３６４３１号、米国公開特許第２０１１／０２５６１５７号、国際公開第２０１１／１３０５９８号）。
ＡＤＣの非限定的な例となるＰＢＤ二量体構成要素は、式Ａ、
Figure 2015523380
のもの、ならびにその塩および溶媒和物であり、式中、
波線は、リンカーへの共有結合部位を示し、
点線は、Ｃ１とＣ２またはＣ２とＣ３との間の二重結合の任意の存在を示し、
Ｒ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲＤ、＝Ｃ（ＲＤ）２、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ、ＣＯ２Ｒ、およびＣＯＲから選択され、任意に、ハロまたはジハロからさらに選択され、ＲＤは独立して、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、およびハロから選択され、
Ｒ６およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ、およびハロから選択され、
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ、およびハロから選択され、
Ｑは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、もしくはＲであるか、または、ＱがＯである場合、ＳＯ３Ｍであるか、のいずれかであり、式中、Ｍは、金属陽イオンであり、
ＲおよびＲ’は各々独立して、任意に置換されるＣ１−１２アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、およびＣ５−２０アリール基から選択され、任意に、基ＮＲＲ’に関して、ＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される４、５、６、または７員の複素環式環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１９、およびＲ１７は、それぞれ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ７について定義される通りであり、
Ｒ″は、Ｃ３−１２アルキレン基であり、その鎖は、１個以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、ＮＭｅ、および／または芳香族環、例えば、ベンゼンまたはピリジンによって分断され得、それらの環は、任意に置換されており、
ＸおよびＸ’は独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮ（Ｈ）から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１９は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ１６は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｒ１７は両方とも、ＯＲ７Ａであり、式中、Ｒ７Ａは、任意に置換されるＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａは、Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ７Ａは、ＣＨ２Ｐｈであり、式中、Ｐｈは、フェニル基である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、各単量体単位においてＣ２とＣ３との間に二重結合が存在する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ１２は独立して、ＨおよびＲから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ１２は独立して、Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ１２は独立して、任意に置換されるＣ５−２０アリールまたはＣ５−７アリールまたはＣ８−１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ１２は独立して、任意に置換されるフェニル、チエニル、ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ１２は独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−ＲＤ、および＝Ｃ（ＲＤ）２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ１２は、各＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ１２は各々、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ１２は各々、＝Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ１２は各々、＝ＣＦ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ１２は独立して、＝Ｃ（ＲＤ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ１２は独立して、＝ＣＨ−ＲＤである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ１２が＝ＣＨ−ＲＤであるとき、各基は独立して、下に示される配置のいずれかを有し得る：
Figure 2015523380
いくつかの実施形態において、＝ＣＨ−ＲＤは、配置（Ｉ）にある。
いくつかの実施形態において、Ｒ″は、Ｃ３アルキレン基またはＣ５アルキレン基である。
いくつかの実施形態において、ＡＤＣの例となるＰＢＤ二量体構成要素は、式Ａ（Ｉ）、
Figure 2015523380
の構造を有し、式中、ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、ＡＤＣの例となるＰＢＤ二量体構成要素は、式Ａ（ＩＩ）、
Figure 2015523380
の構造を有し、式中、ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、ＡＤＣの例となるＰＢＤ二量体構成要素は、式Ａ（ＩＩＩ）、
Figure 2015523380
の構造を有し、式中、ＲＥおよびＲＥ”は各々独立して、ＨまたはＲＤから選択され、式中、ＲＤは、上にあるように定義され、
ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ＲＥおよび／またはＲＥ”は、Ｈである。いくつかの実施形態において、ＲＥおよびＲＥ”は、Ｈである。いくつかの実施形態において、ＲＥおよび／またはＲＥ”は、ＲＤであり、式中、ＲＤは、任意に置換されるＣ１−１２アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＥおよび／またはＲＥ”は、ＲＤであり、式中、ＲＤは、メチルである。
いくつかの実施形態において、ＡＤＣの例となるＰＢＤ二量体構成要素は、式Ａ（ＩＶ）、
Figure 2015523380
の構造を有し、式中、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、任意に置換されるＣ５−２０アリールであり、Ａｒ１およびＡｒ２は、同じであっても異なってもよく、
ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、ＡＤＣの例となるＰＢＤ二量体構成要素は、式Ａ（Ｖ）、
Figure 2015523380
の構造を有し、式中、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、任意に置換されるＣ５−２０アリールであり、Ａｒ１およびＡｒ２は、同じであっても異なってもよく、
ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、任意に置換されるフェニル、フラニル、チオフェニル、およびピリジルから選択される。いくつかの実施形態において、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、任意に置換されるフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、任意に置換されるチエン−２−イルまたはチエン−３−イルである。いくつかの実施形態において、Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、任意に置換されるキノリニルまたはイソキノリニルである。キノリニルまたはイソキノリニル基は、任意の利用可能な環の位置を通じて、ＰＢＤコアに結合されてもよい。例えば、キノリニルは、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、およびキノリン−８−イルであり得る。いくつかの実施形態において、キノリニルは、キノリン−３−イルおよびキノリン−６−イルから選択される。イソキノリニルは、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、およびイソキノリン−８−イルであり得る。いくつかの実施形態において、イソキノリニルは、イソキノリン−３−イルおよびイソキノリン−６−イルから選択される。
ＡＤＣのさらなる非限定的な例となるＰＢＤ二量体構成要素は、式Ｂ、
Figure 2015523380
のもの、ならびにその塩および溶媒和物であり、式中、
波線は、リンカーへの共有結合部位を示し、
ＯＨに接続された波線は、ＳまたはＲ配置を示し、
ＲＶ１およびＲＶ２は独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびフェニル（このフェニルは、特に４位において、フルオロで任意に置換されてもよい）、Ｃ５−６ヘテロシクリルから選択され、式中、ＲＶ１およびＲＶ２は、同じであっても異なってもよく、
ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態において、ＲＶ１およびＲＶ２は独立して、Ｈ、フェニル、および４−フルオロフェニルから選択される。
いくつかの実施形態において、リンカーは、Ｂ環のＮ１０イミン、Ｃ環のＣ−２エンド／エキソ位、またはＡ環を連結するテザー単位を含む、ＰＢＤ二量体薬物部分の種々の部位のうちの１つにおいて結合されてもよい（下の構造Ｃ（Ｉ）およびＣ（ＩＩ）を参照されたい）。
ＡＤＣの非限定的な例となるＰＢＤ二量体構成要素には、式Ｃ（Ｉ）およびＣ（ＩＩ）、
Figure 2015523380
が含まれる。
式Ｃ（Ｉ）およびＣ（ＩＩ）は、それらのＮ１０−Ｃ１１イミン型で示される。例となるＰＢＤ薬物部分にはまた、下の表に示される、カルビノールアミンおよび保護されたカルビノールアミン型も同様に含まれる：
Figure 2015523380
（式中、
Ｘは、ＣＨ２（ｎ＝１〜５）、Ｎ、またはＯであり、
ＺおよびＺ’は独立して、ＯＲおよびＮＲ２から選択され、式中、Ｒは、１〜５個の炭素原子を含有する第一級、第二級、または第三級アルキル鎖であり、
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、およびＲ’２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ５−２０アリール（置換アリールを含む）、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＨ、および−ＳＨから選択され、いくつかの実施形態において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル鎖は、最大５個の炭素原子を含み、
Ｒ３およびＲ’３は独立して、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ、およびＮＲ２から選択され、式中、Ｒは、１〜５個の炭素原子を含有する第一級、第二級、または第三級アルキル鎖であり、
Ｒ４およびＲ’４は独立して、Ｈ、Ｍｅ、およびＯＭｅから選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ５−２０アリール（ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクリルによって置換されたアリールを含む）、およびＣ５−２０ヘテロアリール基から選択され、いくつかの実施形態において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル鎖は、最大５個の炭素原子を含み、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または保護基（アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、またはバリン−シトルリン−ＰＡＢ等の自己犠牲単位を含む部分等）であり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または保護基であり、
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、もしくはＲ１２のうちの１つの水素、またはＡ環の間の-ＯＣＨ２ＣＨ２（Ｘ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｏ−スペーサの水素は、ＡＤＣのリンカーに接続された結合と置き換えられている）。
ＡＤＣの例となるＰＢＤ二量体部分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない（波線は、リンカーへの共有結合の部位を示す）：
Figure 2015523380
ＰＢＤ二量体を含むＡＤＣの非限定的な例となる実施形態は、次の構造を有する：
Figure 2015523380
ｎは、０〜１２である）。いくつかの実施形態において、ｎは、２〜１０である。いくつかの実施形態において、ｎは、４〜８である。いくつかの実施形態において、ｎは、４、５、６、７、および８から選択される。
ＰＢＤ二量体−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＡｂおよびＰＢＤ二量体−Ｐｈｅ−ホモＬｙｓ−ＰＡＢ−Ａｂのリンカーは、プロテアーゼ切断可能である。
ＰＢＤ二量体およびＡＤＣを含むＰＢＤ二量体は、当該技術分野で既知の方法に従って調製されてもよい。例えば、国際公開第２００９／０１６５１６号、米国公開特許第２００９／３０４７１０号、米国公開特許第２０１０／０４７２５７号、米国公開特許第２００９／０３６４３１号、米国公開特許第２０１１／０２５６１５７号、国際公開第２０１１／１３０５９８号を参照されたい。
ｃ） 薬物負荷
薬物負荷は、式Ｉの分子における１抗体当たりの薬物部分の平均数である、ｐによって表される。薬物負荷は、１抗体当たり１〜２０個の薬物部分（Ｄ）の範囲であり得る。式ＩのＡＤＣは、１〜２０個の範囲の薬物部分と共に複合された抗体の集団を含む。複合反応からのＡＤＣの調製における、１抗体当たりの薬物部分の平均数は、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびＨＰＬＣ等の従来の手段によって特徴付けられてもよい。ｐの単位でのＡＤＣの定量分布がまた決定されてもよい。いくつかの事例において、ｐがある特定の値である同種のＡＤＣの、他の薬物負荷を有するＡＤＣからの分離、精製、および特性評価は、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動等の手段によって達成されてもよい。
いくつかの抗体−薬物複合体について、ｐは、抗体上の結合部位の数によって限定され得る。例えば、上のある特定の例となる実施形態にあるように、結合がシステインチオールである場合、抗体は、１個のみもしくは数個のシステインチオール基を有し得るか、または、１個のみもしくは数個の十分に反応性のチオール基を有し得、それを通じてリンカーが結合され得る。ある特定の実施形態において、より高い薬物負荷、例えば、５超のｐは、ある特定の抗体−薬物複合体において凝集、不溶性、毒性、または細胞透過性の喪失を引き起こし得る。ある特定の実施形態において、ＡＤＣについての平均薬物負荷は、１〜約８、すなわち約２〜約６、または約３〜約５の範囲である。実際、ある特定のＡＤＣについて、１抗体当たりの薬物部分の最適な比率は、８未満であり得、また約２〜約５であり得ることが示されてきた（米国公開特許第７４９８２９８号）。
ある特定の実施形態において、理論上の最大数よりも少ない薬物部分が、複合反応中に抗体に複合される。抗体は、下に考察されるように、例えば、薬物−リンカー中間体またはリンカー試薬と反応しないリジン残基を含有し得る。一般に、抗体は、薬物部分に連結し得る多くの遊離および反応性システインチオール基を含有せず、実際、抗体におけるほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在する。ある特定の実施形態において、抗体は、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）またはトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）等の還元剤により、部分または完全還元条件下で還元されて、反応性システインチオール基を生成し得る。ある特定の実施形態において、本抗体は、リジンまたはシステイン等の反応性求核基を現わすために、変性条件に供される。
ＡＤＣの負荷（薬物／抗体比）は、異なる方式で、ならびに例えば、（ｉ）抗体と比べてモル過剰の薬物−リンカー中間体またはリンカー試薬を限定すること、（ｉｉ）複合反応時間または温度を限定すること、および（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための部分または限定的還元条件によって、制御されてもよい。
１個を超える求核基が薬物−リンカー中間体またはリンカー試薬と反応する場合、結果として生じる生成物は、１個以上の薬物部分の分布が抗体に結合した、ＡＤＣ化合物の混合物であることを理解されたい。１抗体当たりの平均数薬物は、抗体に特異的および薬物に特異的である、二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって混合物から算出されてもよい。個々のＡＤＣ分子は、質量分析法によって混合物中で特定され、ＨＰＬＣ、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって、分離されてもよい（例えば、ＭｃＤｏｎａｇｈ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇｒ．Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ １９（７）：２９９−３０７、Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０、Ｈａｍｂｌｅｔｔ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ−ＣＤ３０ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，” Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７−３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４、Ａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，” Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２７，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７−３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４を参照されたい）。ある特定の実施形態において、単一の負荷値を有する同種のＡＤＣが、電気泳動またはクロマトグラフィーによって複合混合物から単離されてもよい。
ｄ） 免疫複合体を調製するある特定の方法
式ＩのＡＤＣは、（１）抗体の求核基を二価リンカー試薬と反応させて、共有結合を介してＡｂ−Ｌを形成し、続いて薬物部分Ｄと反応させることと、（２）薬物部分の求核基を二価リンカー試薬と反応させて、共有結合を介してＤ−Ｌを形成し、続いて抗体の求核基と反応させることとを含む、いくつかの経路によって、当業者に既知の有機化学反応、条件、および試薬を用いて調製されてもよい。後者の経路を介して式ＩのＡＤＣを調製するための例となる方法は、米国公開特許第７４９８２９８号に記載され、それは参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
抗体上の求核基には、（ｉ）Ｎ末端アミン基、（ｉｉ）側鎖アミン基、例えば、リジン、（ｉｉｉ）側鎖チオール基、例えば、システイン、および（ｉｖ）抗体がグリコシル化される糖ヒドロキシルまたはアミノ基が含まれるが、これらに限定されない。アミン、チオール、およびヒドロキシル基は、求核性であり、（ｉ）ＮＨＳエステル、ＨＯＢｔエステル、ハロホルメート（ｈａｌｏｆｏｒｍａｔｅ）、および酸ハロゲン化物等の、活性エステル、（ｉｉ）ハロアセトアミド等のアルキルおよびベンジルハロゲン化物、ならびに（ｉｉｉ）アルデヒド、ケトン、カルボキシル、およびマレイミド基を含む、リンカー部分およびリンカー試薬上の求電子基と反応して、共有結合を形成することが可能である。ある特定の抗体は、還元可能な鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗体は、抗体が完全または部分還元されるように、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）またはトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）等の還元剤での処理によって、リンカー試薬との複合に対して反応性にされ得る。各システイン架橋はこのようにして、理論上、２つの反応性のチオール求核剤を形成するであろう。追加の求核基は、リジン残基の修飾を通じて、例えば、リジン残基を２−イミノチオラン（トラウト試薬（Ｔｒａｕｔ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ））と反応させて、アミンのチオールへの変換をもたらすことによって、抗体中に導入することができる。反応性のチオール基もまた、１個、２個、３個、４個、またはそれを超えるシステイン残基を導入することによって（例えば、１個以上の非天然システインアミノ酸残基を含む変異形抗体を調製することによって）、抗体中に導入され得る。
本発明の抗体−薬物複合体はまた、アルデヒドまたはケトンカルボニル基等の抗体上の求電子基と、リンカー試薬または薬物上の求核基との間の反応によって産生されてもよい。リンカー試薬上の有用な求核基には、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボン酸塩、およびアリールヒドラジドが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、本抗体は、リンカー試薬または薬物上の求核置換基と反応可能である求電子部分を導入するように修飾される。別の実施形態において、グリコシル化抗体の糖を、例えば、過ヨウ素酸塩酸化試薬で酸化させて、リンカー試薬または薬物部分のアミン基と反応し得るアルデヒド基またはケトン基を形成してもよい。結果として生じるイミンシッフ塩基群は、安定した結合を形成し得るか、または例えば、水素化ホウ素試薬によって還元されて、安定したアミン結合を形成し得る。一実施形態において、グリコシル化された抗体の炭水化物部分の、ガラクトースオキシダーゼまたはメタ過ヨウ素酸ナトリウムのいずれかとの反応は、抗体において、薬物上の適切な基と反応することができるカルボニル（アルデヒドおよびケトン）基を生み出し得る（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）。別の実施形態において、Ｎ末端セリンまたはスレオニン残基を含有する抗体は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムと反応して、第１のアミノ酸の代わりにアルデヒドの産生をもたらすことができる（Ｇｅｏｇｈｅｇａｎ ＆ Ｓｔｒｏｈ，（１９９２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．３：１３８−１４６、米国公開特許第５３６２８５２号）。かかるアルデヒドは、薬物部分またはリンカー求核剤と反応させることができる。
薬物部分上の例となる求核基には、（ｉ）ＮＨＳエステル、ＨＯＢｔエステル、ハロホルメート、および酸ハロゲン化物等の、活性エステル、（ｉｉ）ハロアセトアミド等のアルキルおよびベンジルハロゲン化物、ならびに（ｉｉｉ）アルデヒド、ケトン、カルボキシル、およびマレイミド基を含む、リンカー部分およびリンカー試薬上の求電子基と反応して、共有結合を形成することが可能な、アミン、チオール、ヒドロキシル、ヒドラジド、オキシム、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボン酸塩、およびアリールヒドラジド基が含まれるが、これらに限定されない。
ＡＤＣを調製するために使用され得る、非限定的な例となるクロスリンカー試薬は、本明細書における「例となるリンカー」と題される節に記載される。かかるクロスリンカー試薬を使用して、タンパク質性部分および化学部分を含む、２つの部分を連結する方法は、当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態において、抗体および細胞傷害性薬剤を含む融合タンパク質は、例えば、組み換え技法またはペプチド合成によって作製されてもよい。組み換えＤＮＡ分子は、互いに隣接しているか、または複合体の所望の特性を破壊しないリンカーペプチドをコードする領域によって隔離されているかのいずれかの、複合体の抗体および細胞傷害性部分をコードする領域を含んでもよい。
なおも別の実施形態において、抗体は、腫瘍の事前標的化（ｐｒｅ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）において利用するために「受容体」（ストレプトアビジン等）に複合されてもよく、その腫瘍の事前標的化において抗体−受容体複合体が、患者に投与され、続いて除去剤を使用した血液循環からの非結合複合体の除去、次いで細胞傷害性薬剤（例えば、薬物または放射性ヌクレオチド）に複合されている「リガンド」（例えば、アビジン）の投与が行われる。
Ｅ． 診断および検出のための方法および組成物
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗ＣＤ７９ｂ抗体のいずれも、生体試料中のＣＤ７９ｂの存在を検出するために有用である。本明細書で使用される「検出すること」という用語は、定量または定性検出を包含する。「生体試料」は、例えば、細胞または組織を含む（例えば、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、侵攻性ＮＨＬ、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫を含むが、これらに限定されない、Ｂ細胞障害および／またはＢ細胞増殖性障害を有するまたは有することが疑われる対象からの組織を含む、がん性のまたはがん性の可能性があるリンパ組織を含む、生検材料。
一実施形態において、診断または検出方法において使用するための抗ＣＤ７９ｂ抗体が提供される。さらなる態様において、生体試料中のＣＤ７９ｂの存在を検出する方法が提供される。ある特定の実施形態において、本方法は、生体試料を、本明細書に記載される抗ＣＤ７９ｂ抗体と、ＣＤ７９ｂへの抗ＣＤ７９ｂ抗体の結合を許容する条件下で接触させることと、複合体が、生体試料中で、抗ＣＤ７９ｂ抗体とＣＤ７９ｂとの間で形成されるかどうかを検出することとを含む。かかる方法は、体外方法であっても、体内方法であってもよい。一実施形態において、例えば、ＣＤ７９ｂが患者の選択のためのバイオマーカーである場合、抗ＣＤ７９ｂ抗体を使用して、抗ＣＤ７９ｂ抗体での治療法にふさわしい対象を選択する。さらなる実施形態において、生体試料は、細胞または組織である（例えば、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、侵攻性ＮＨＬ、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫を含むが、これらに限定されない、Ｂ細胞障害および／またはＢ細胞増殖性障害を有するまたは有することが疑われる対象の組織を含む、がん性のまたはがん性の可能性があるリンパ組織。
さらなる実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、例えば、がんを診断する、がんの予後を判定する、もしくはがんを病期分類する、適切な治療過程を決定する、または治療法に対するがんの反応を監視する目的のために、体内で使用されて、例えば、体内画像法によって、対象におけるＣＤ７９ｂ陽性がんを検出する。体内検出のための当該技術分野で既知の１つの方法は、例えば、ｖａｎ Ｄｏｎｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ １２：１３７９−１３８９（２００７）およびＶｅｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４４：１２７１−１２８１（２００３）に記載される、免疫−陽電子放出断層撮影（免疫−ＰＥＴ）である。かかる実施形態において、対象においてＣＤ７９ｂ陽性がんを検出するための方法が提供され、本方法は、標識された抗ＣＤ７９ｂ抗体を、ＣＤ７９ｂ陽性がんを有するかまたはそれを有することが疑われる対象に投与することと、対象における標識された抗ＣＤ７９ｂ抗体を検出することとを含み、その標識された抗ＣＤ７９ｂ抗体の検出は、対象におけるＣＤ７９ｂ陽性がんを示す。かかる実施形態のある特定のものにおいて、標識された抗ＣＤ７９ｂ抗体は、６８Ｇａ、１８Ｆ、６４Ｃｕ、８６Ｙ、７６Ｂｒ、８９Ｚｒ、および１２４Ｉ等の陽電子放出体に複合される抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。特定の実施形態において、陽電子放出体は、８９Ｚｒである。
さらなる実施形態において、診断または検出方法は、基質に固定化された第１の抗ＣＤ７９ｂ抗体を、ＣＤ７９ｂの存在について試験されるべき生体試料と接触させることと、その基質を第２の抗ＣＤ７９ｂ抗体に曝露することと、その第２の抗ＣＤ７９ｂが、生体試料中で、第１の抗ＣＤ７９ｂ抗体とＣＤ７９ｂとの間の複合体に結合されるかどうかを検出することとを含む。基質は、任意の支持培地、例えば、ガラス、金属、セラミック、ポリマービーズ、スライド、チップ、および他の基質であってもよい。ある特定の実施形態において、生体試料は、細胞または組織（例えば、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、侵攻性ＮＨＬ、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫を含むが、これらに限定されない、Ｂ細胞障害および／またはＢ細胞増殖性障害を有するまたは有することが疑われる対象からの組織を含む、がん性のまたはがん性の可能性があるリンパ組織を含む、生検材料）を含む。ある特定の実施形態において、第１または第２の抗ＣＤ７９ｂ抗体は、本明細書に記載される抗体のいずれかである。
上の実施形態のいずれかにより診断または検出され得る例となる障害には、ＣＤ７９ｂ陽性リンパ腫、ＣＤ７９ｂ陽性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ、すなわち、ＣＤ７９ｂ陽性侵攻性ＮＨＬ、ＣＤ７９ｂ陽性再発性侵攻性ＮＨＬ、ＣＤ７９ｂ陽性再発性緩慢性ＮＨＬ、ＣＤ７９ｂ陽性難治性ＮＨＬ、およびＣＤ７９ｂ陽性難治性緩慢性ＮＨＬを含むが、これらに限定されない）、ＣＤ７９ｂ陽性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ＣＤ７９ｂ陽性小リンパ球性リンパ腫、ＣＤ７９ｂ陽性白血病、ＣＤ７９ｂ陽性有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、ＣＤ７９ｂ陽性急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、ＣＤ７９ｂ陽性バーキットリンパ腫、およびＣＤ７９ｂ陽性マントル細胞リンパ腫等の、ＣＤ７９ｂ陽性がんが含まれる。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９ｂ陽性がんは、「０」（腫瘍細胞の９０％超における非常に弱いまたはゼロの染色に対応する）を超える、抗ＣＤ７９ｂ免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアを受けるがんである。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９ｂ陽性がんは、１＋、２＋、または３＋レベルでＣＤ７９ｂを発現し、ここで１＋は、新生物細胞の５０％超における弱い染色に対応し、２＋は、新生物細胞の５０％超における中程度の染色に対応し、３＋は、新生物細胞の５０％超における強い染色に対応する。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９ｂ陽性がんは、インサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）アッセイに従ってＣＤ７９ｂを発現するがんである。いくつかのかかる実施形態において、ＩＨＣについて使用されるものと同様のスコアリング体系が使用される。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９ｂ陽性がんは、ＣＤ７９ｂ ｍＲＮＡを検出する逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイに従って、ＣＤ７９ｂを発現するがんである。いくつかの実施形態において、ＲＴ−ＰＣＲは、定量ＲＴ−ＰＣＲである。
ある特定の実施形態において、標識された抗ＣＤ７９ｂ抗体が提供される。標識には、直接検出される標識または部分（蛍光標識、発色団標識、高電子密度標識、化学発光標識、および放射性標識等）、ならびに例えば、酵素反応または分子相互作用を通じて、間接的に検出される酵素またはリガンド等の部分が含まれるが、これらに限定されない。例となる標識には、放射性同位体３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、および１３１Ｉ、希土類キレートまたはフルオレセインおよびその誘導体等のフルオロフォア、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン 、ルセリフェラーゼ（ｌｕｃｅｒｉｆｅｒａｓｅｓ）、例えば、ホタルルシフェラーゼおよび細菌ルシフェラーゼ（米国特許第４，７３７，４５６号）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖質オキシダーゼ、例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、およびグルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ、過酸化水素を用いて色素前駆体を酸化させる酵素、例えばＨＲＰ、ラクトペルオキシダーゼ、またはマイクロペルオキシダーゼとカップリングされた、ウリカーゼおよびキサンチンオキシダーゼ等の複素環式オキシダーゼ、ビオチン／アビジン、スピン標識、バクテリオファージ標識、安定した遊離ラジカル等が含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態において、標識は、陽電子放出体である。陽電子放出体には、６８Ｇａ、１８Ｆ、６４Ｃｕ、８６Ｙ、７６Ｂｒ、８９Ｚｒ、および１２４Ｉが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、陽電子放出体は、８９Ｚｒである。
Ｆ． 医薬製剤
本明細書に記載されるＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体の医薬製剤抗は、所望の程度の純度を有するかかる抗体または免疫複合体を、１つ以上の任意の薬学的に許容される担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量および濃度で、受容者に対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム等；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免役グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート薬剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属複合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；ならびに／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における例となる薬学的に許容される担体には、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の、介在性（ｉｎｓｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ）薬物分散剤がさらに含まれる。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例となるｓＨＡＳＥＧＰおよび使用方法は、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号および同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様において、ｓＨＡＳＥＧＰは、コンドロイチナーゼ等の１つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わされる。
例となる凍結乾燥抗体または免疫複合体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載される。水性抗体または免疫複合体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号および国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが含まれ、後者の製剤はヒスチジン−酢酸緩衝液を含む。
本明細書における製剤はまた、治療されている特定の適応症に対する必要に応じて、１つを超える活性成分、好ましくは相互に悪影響を及ぼさない相補的活性を有する成分を含有してもよい。
活性成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製される、マイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）中またはマクロエマルション中の、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセル中に、封入されてもよい。かかる技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示される。
徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性製剤が調製されてもよい。徐放性製剤の好適な例としては、抗体または免疫複合体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられ、そのマトリクスは、造形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。
体内投与のために使用されるべき製剤は、一般に滅菌されている。滅菌状態は、例えば、滅菌濾過膜を通じた濾過によって、容易に遂行され得る。
Ｇ． 治療方法および組成物
本明細書に提供される抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体のいずれも、方法、例えば、治療方法において使用され得る。
一態様において、本明細書に提供される抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体は、ＣＤ７９ｂ陽性細胞の増殖を阻害する方法において使用され、本方法は、細胞を、抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体に、細胞の表面上のＣＤ７９ｂへの抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体の結合を許容する条件下で曝露し、それによって細胞の増殖を阻害することを含む。ある特定の実施形態において、本方法は、体外方法または体内方法である。いくつかの実施形態において、細胞は、Ｂ細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は、リンパ腫細胞または白血病細胞等の新生物Ｂ細胞である。
体外での細胞増殖の阻害は、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から市販されている、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙを使用してアッセイされてもよい。そのアッセイは、代謝的に活性な細胞を示す、存在するＡＴＰの定量に基づいて、培養物中の生存細胞の数を決定する。Ｃｒｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１−８８、米国特許第６６０２６７７号を参照されたい。アッセイは、自動化高処理スクリーニング（ＨＴＳ）を受けやすくする、９６ウェルまたは３８４ウェル形式で行われてもよい。Ｃｒｅｅ ｅｔ ａｌ．（１９９５）ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ６：３９８−４０４を参照されたい。アッセイ手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を培養細胞に直接添加することを伴う。これは、細胞溶解およびルシフェラーゼ反応によって生み出される発光シグナルの生成をもたらす。発光シグナルは、培養物中に存在する生存細胞の数に直接比例する、存在するＡＴＰの量に比例する。データは、ルミノメーターまたはＣＣＤカメラ画像化デバイスによって記録することができる。発光出力は、相対発光量（ＲＬＵ）として表される。
別の態様において、薬として使用するための抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体が提供される。さらなる態様において、治療方法において使用するための抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体が提供される。ある特定の実施形態において、ＣＤ７９ｂ陽性がんを治療することにおいて使用するための抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体が提供される。ある特定の実施形態において、本発明は、ＣＤ７９ｂ陽性がんを有する個体を治療する方法において使用するための抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体を提供し、本方法は、個体に、有効量の抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体を投与することを含む。１つのかかる実施形態において、本方法は、個体に、例えば、下に記載される、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。
さらなる態様において、本発明は、薬の製造または調製における、抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体の使用を提供する。一実施形態において、薬は、ＣＤ７９ｂ陽性がんの治療のためである。さらなる実施形態において、薬は、ＣＤ７９ｂ陽性がんを治療する方法において使用するためのものであり、本方法は、ＣＤ７９ｂ陽性がんを有する個体に、有効量の薬を投与することを含む。１つのかかる実施形態において、本方法は、個体に、例えば、下に記載される、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。
さらなる態様において、本発明は、ＣＤ７９ｂ陽性がんを治療するための方法を提供する。一実施形態において、本方法は、かかるＣＤ７９ｂ陽性がんを有する個体に、有効量の抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体を投与することを含む。１つのかかる実施形態において、本方法は、個体に、下に記載されるような、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。
上の実施形態のいずれかによるＣＤ７９ｂ陽性がんは、例えば、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、侵攻性ＮＨＬ、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫）であってもよい。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９ｂ陽性がんは、「０」（腫瘍細胞の９０％超における非常に弱いまたはゼロの染色に対応する）を超える、抗ＣＤ７９ｂ免疫組織化学（ＩＨＣ）またはインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）スコアを受けるがんである。別の実施形態において、ＣＤ７９ｂ陽性がんは、１＋、２＋、または３＋レベルでＣＤ７９ｂを発現し、ここで１＋は、新生物細胞の５０％超における弱い染色に対応し、２＋は、新生物細胞の５０％超における中程度の染色に対応し、３＋は、新生物細胞の５０％超における強い染色に対応する。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９ｂ陽性がんは、ＣＤ７９ｂ ｍＲＮＡを検出する逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイに従って、ＣＤ７９ｂを発現するがんである。いくつかの実施形態において、ＲＴ−ＰＣＲは、定量ＲＴ−ＰＣＲである。
いくつかの実施形態において、ピロロベンゾジアゼピン細胞傷害性部分を含む免疫複合体は、例えば、実施例Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦに示される異種移植片モデルによって明らかとなるように、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を治療するのに特に有用である。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、および／またはバーキットリンパ腫を治療することにおいて使用するための免疫複合体は、いくつかの実施形態において、構造、
Figure 2015523380
を有するＰＢＤ二量体を含み、式中、ｎは、０または１である。いくつかの実施形態において、ＰＢＤ二量体は、例えば、ｖａｌ−ｃｉｔリンカーを有する図５に示される免疫複合体等、プロテアーゼ切断可能リンカーを通じて抗体に共有結合される。
上の実施形態のいずれかによる「個体」は、ヒトであり得る。
さらなる態様において、本発明は、例えば、上の治療方法のいずれかにおいて使用するための、本明細書に提供される抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体のいずれかを含む、医薬製剤を提供する。一実施形態において、医薬製剤は、本明細書に提供される抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体のいずれかと、薬学的に許容される担体とを含む。別の実施形態において、医薬製剤は、本明細書に提供される抗ＣＤ７９ｂ抗体または免疫複合体のいずれかと、例えば、下に記載される、少なくとも１つの追加の治療剤とを含む。
本発明の抗体または免疫複合体は、治療法において、単独で、または他の薬剤と組み合わせてのいずれかで使用することができる。例えば、本発明の抗体または免疫複合体は、少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、抗ＣＤ２２抗体または免疫複合体と組み合わせて投与される。非限定的な例となる抗ＣＤ２２抗体または免疫複合体は、この抗ＣＤ２２抗体または免疫複合体が、（ｉ）配列番号４２の配列を有するＨＶＲ Ｈ１、（ｉｉ）配列番号４３の配列を有するＨＶＲ Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号４４の配列を有するＨＶＲ Ｈ３、（ｉｖ）配列番号４５の配列を有するＨＶＲ Ｌ１、（ｖ）配列番号４６の配列を有するＨＶＲ Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号４７の配列を有するＨＶＲ Ｌ３を含むように、１０Ｆ４ｖ３の超可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２２抗体または免疫複合体は、１０Ｆ４ｖ３の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。いくつかのかかる実施形態において、抗ＣＤ２２抗体または免疫複合体は、配列番号４８の配列を有する重鎖可変領域および配列番号４９の配列を有する軽鎖可変領域を含む。抗ＣＤ２２免疫複合体は、いくつかの実施形態において、オーリスタチン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）誘導体、およびピロロベンゾジアゼピンから選択される細胞傷害性薬剤を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２２免疫複合体は、ＭＭＡＥ、ＰＮＵ−１５９６８２、および構造、
Figure 2015523380
を有するＰＢＤ二量体から選択される、細胞傷害性薬剤を含み、式中、ｎは、０または１である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２２免疫複合体は、例えば、米国公開特許第２００８／００５０３１０号に記載される、チオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ、チオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ｓ４００Ｃ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ、およびチオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＬＣ Ｖ２０５Ｃ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ免疫複合体；チオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＵ−１５９６８２、チオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−アセタール−ＰＮＵ−１５９６８２、チオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＢＤ、チオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ｓ４００Ｃ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＵ−１５９６８２、チオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ｓ４００Ｃ−ＭＣ−アセタール−ＰＮＵ−１５９６８２、チオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ｓ４００Ｃ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＢＤ、チオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＬＣ Ｖ２０５Ｃ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＵ−１５９６８２、チオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＬＣ Ｖ２０５Ｃ−ＭＣ−アセタール−ＰＮＵ−１５９６８２、およびチオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＬＣ Ｖ２０５Ｃ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＢＤから選択される。チオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ａ１１８Ｃについての重鎖および軽鎖配列は、それぞれ配列番号５０および５１に示される。チオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ｓ４００Ｃについての重鎖および軽鎖配列は、それぞれ配列番号５２および５１に示される。チオ−Ｈｕ抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＬＣ Ｖ２０５Ｃについての重鎖および軽鎖配列は、それぞれ配列番号５６および５３に示される。具体的な抗体配列は別として、抗ＣＤ２２免疫複合体の構造は、本明細書に記載される抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、および米国公開特許第２００８／００５０３１０号に記載される抗ＣＤ２２免疫複合体の構造に類似する。ＰＮＵ−１５９６８２を含む非限定的な例となる免疫複合体は、次の構造を有する：
Ａｂ−ＭＣ−アセタール−ＰＮＵ−１５９６８２
Figure 2015523380
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２２免疫複合体は、抗ＣＤ２０抗体（裸の抗体またはＡＤＣのいずれか）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））または２Ｈ７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２２免疫複合体は、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ（ｂｅｖｉｃｉｚｕｍａｂ）、商標名Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））と組み合わせて投与される。
限定なしに、放射線療法、ならびに／または骨髄および末梢血移植、および／または細胞傷害性薬剤を含む、他の治療レジメンが、抗ＣＤ２２免疫複合体の投与と組み合わされてもよい。いくつかの実施形態において、細胞傷害性薬剤は、例えば、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、アドリアマイシン、ドキソルビンシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））、プレドニゾロン、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの組み合わせ）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの組み合わせ）、または抗ＣＤ２０（例えば、リツキシマブ、商標名Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））等の免疫療法薬、抗ＶＥＧＦ（例えば、ベビシズマブ（ｂｅｖｉｃｉｚｕｍａｂ）、商標名Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル等）、およびアントラサイクリン抗生物質等の、薬剤または薬剤の組み合わせである。
上述のかかる併用療法は、組み合わせた投与（２つ以上の治療剤が同じまたは別個の製剤中に含まれる）、および別個の投与を包含し、別個の投与の場合、本発明の抗体または免疫複合体の投与は、追加の治療剤および／またはアジュバントの投与の前、それと同時、および／またはその後に生じ得る。本発明の抗体または免疫複合体はまた、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
本発明の抗体または免疫複合体（および任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、および鼻腔内、ならびに局所両方のために所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。投薬は、任意の好適な経路による、例えば、投与が短時間であるか慢性的であるかに部分的に応じて、静脈内または皮下注射等の、注射によるものであり得る。単回または種々の時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、およびパルス注入を含むが、これらに限定されない、種々の投薬スケジュールが本明細書で企図される。
本発明の抗体または免疫複合体は、良好な医療行為と一致した様式で、製剤化され、投薬され、投与されるであろう。この文脈における考慮の要因には、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的病態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュール管理、および医療従事者に既知の他の要因が含まれる。抗体または免疫複合体は、必要ではないが、任意に、問題の障害を予防または治療するために現在使用される１つ以上の薬剤と共に製剤化される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体または免疫複合体の量、障害または治療の種類、および上に考察された他の要因に依存する。これらは、一般に、本明細書に記載されるのと同じ投薬量で、本明細書に記載される投与経路により、または本明細書に記載される投薬量の約１〜９９％、または適切であると経験的／臨床的に決定される任意の投薬量で、任意の経路によって、使用される。
疾患の予防または治療のために、本発明の抗体または免疫複合体の適切な投薬量（単独でまたは１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用されるとき）は、治療対象の疾患の種類、抗体または免疫複合体の種類、疾患の重症度および経過、抗体または免疫複合体が予防目的または治療目的で投与されるかどうか、以前の治療法、患者の病歴および抗体または免疫複合体への反応、ならびに主治医の裁量に依存するであろう。抗体または免疫複合体は、患者に、１回で、または一連の治療にわたって、好適に投与される。疾患の種類および重症度に応じて、例えば、１回以上の別個の投与によってであれ、連続注入によってであれ、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の抗体または免疫複合体が、患者への投与のための初回の候補投薬量であり得る。１つの典型的な１日投薬量は、上述の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。病態に応じて数日間またはより長い日数にわたる反復投与について、治療は、一般に、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続されるであろう。抗体または免疫複合体の１つの例となる投薬量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であろう。故に、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（またはそれらの任意の組み合わせ）の１回以上の用量が患者に投与されてもよい。かかる用量は、断続的に、例えば、毎週または３週間毎に（例えば、患者が抗体の約２〜約２０回、または例えば、約６回用量を受容するように）投与されてもよい。初回よりも高い負荷用量、続いて１回以上のより低い用量が投与されてもよい。しかしながら、他の投薬レジメンが有用な場合がある。この治療法の進行は、従来の技術およびアッセイによって容易に監視される。
いくつかの実施形態において、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体を含むｈｕＭＡ７９ｂ（ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８等）ＡＤＣのより低い用量を使用して、ＭＭＡＥ部分を含むｈｕＭＡ７９ｂ ＡＤＣのより高い用量と同じ有効性を達成してもよい。
上の製剤または治療方法のうちのいずれも、本発明の免疫複合体および抗ＣＤ７９ｂ抗体の両方を使用して行われ得ることが理解される。
Ｈ． 製品
本発明の別の態様において、上述の障害の治療、予防、および／または診断に有用な物質を含有する製品が提供される。製品は、容器、および容器上のまたは容器と関連したラベルまたは添付文書を含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグ等が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得る。容器は、組成物を、それ自体で、または障害を治療する、予防する、および／もしくは診断するのに有効な別の組成物と組み合わせて保有し、また滅菌アクセスポートを有し得る（例えば容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性な薬剤は、本発明の抗体または免疫複合体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が選定した病態を治療するために使用されることを表示する。さらに、製品は、（ａ）組成物がその中に含有された第１の容器（この組成物は本発明の抗体または免疫複合体を含む）、および（ｂ）組成物がその中に含有された第２の容器（この組成物はさらなる細胞傷害性薬剤または治療剤を含む）を含んでもよい。本発明のこの実施形態の製品は、組成物が特定の病態を治療するために使用され得ることを表示する、添付文書をさらに含んでもよい。代替的に、または追加的に、製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液またはデキストロース溶液等の、薬学的に許容される緩衝液を含む、第２の（または第３の）容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的およびユーザの立場から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
ＩＩＩ． 実施例
以下は、本発明の方法および組成物の実施例である。上に提供される一般的説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施され得ることが理解される。
Ａ． 抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物複合体の産生
抗ＣＤ７９ｂ抗体ＭＡ７９ｂ、ならびにヒト化ｈｕＭＡ７９ｂ移植片およびヒト化変異形ｈｕＭＡ７９ｂｖ１７、ｈｕＭＡ７９ｂｖ１８、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８、およびｈｕＭＡ７９ｂｖ３２を含む、ある特定の変異形は、例えば、米国公開特許第８，０８８，３７８ Ｂ２号に記載される。表２は、各抗体についての重鎖、軽鎖、および超可変領域（ＨＶＲ）に対応する配列番号を示す。
［表２］ ＭＡ７９ｂおよびヒト化変異形に対応する配列
Figure 2015523380
抗体ｈｕＭＡ７９ｂｖ１７、ｈｕＭＡ７９ｂｖ１８、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８、およびｈｕＭＡ７９ｂｖ３２についての重鎖フレームワーク領域（ＨＣ ＦＲ１〜ＦＲ４）は、それぞれ配列番号２７〜３０に示される。抗体ｈｕＭＡ７９ｂｖ１７、ｈｕＭＡ７９ｂｖ１８、およびｈｕＭＡ７９ｂｖ２８についての軽鎖フレームワーク領域（ＬＣ ＦＲ１〜ＦＲ４）は、それぞれ配列番号３１〜３４に示される。抗体ｈｕＭＡ７９ｂｖ３２についての軽鎖フレームワーク領域（ＬＣ ＦＲ１〜ＦＲ４）は、それぞれ配列番号３１、３６、３３、および３４に示される。ｈｕＭＡ７９ｂの結合親和性は、スキャッチャード解析を使用して約０．４ｎＭであることが見出された。例えば、米国公開特許第８，０８８，３７８ Ｂ２号を参照されたい。
より大規模な抗体産生のために、抗体をＣＨＯ細胞内で産生した。ＶＬおよびＶＨをコードするベクターを、ＣＨＯ細胞中にトランスフェクトし、ＩｇＧを、プロテインＡプロテインＡ親和性クロマトグラフィーによって細胞培養培地から精製した。
抗ＣＤ７９ｂ抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を、チオ−ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＨＣ Ａ１１８Ｃ抗体をある特定の薬物部分に複合することによって産生した。チオ−ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＨＣ Ａ１１８Ｃは、重鎖において、複合体形成可能なチオール基を付加するＡ１１８Ｃ突然変異を有する、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８抗体である。例えば、米国公開特許第８，０８８，３７８ Ｂ２号を参照されたい。チオ−ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＨＣ Ａ１１８Ｃの重鎖のアミノ酸配列は、配列番号３９（図４を参照されたい）に示され、チオ−ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＨＣ Ａ１１８Ｃの軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号３７（図３を参照されたい）に示される。免疫複合体を次のように調製した。
チオ−ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＢＤ（「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤ」）
複合前に、抗体をジチオスレイトール（ＤＴＴ）により還元して、ブロッキング基（例えば、システイン）を、チオ−抗体の操作されたシステインから除去した。このプロセスはまた、抗体の鎖間ジスルフィド結合を還元する。還元された抗体を精製して、放出されたブロッキング基を除去し、鎖間ジスルフィドを、デヒドロアスコルビン酸（ｄｈＡＡ）を使用して再酸化させた。インタクトな抗体を次いで、薬物−リンカー部分ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＢＤ（「ｖａｌ−ｃｉｔ」はまた、本明細書で「ｖｃ」と称され得る）と組み合わせて、抗体の操作されたシステイン残基への薬物−リンカー部分の複合を可能にした。複合反応を、いずれの遊離リンカー−薬物部分とも反応する過剰のＮ−アセチル−システインを添加することによって反応停止処理し、ＡＤＣを精製した。ＡＤＣについての薬物負荷（１抗体当たりの薬物部分の平均数）は、下の実施例に示されるように、約１．６〜約１．８の範囲内であった。ＨｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤは、図５に示される構造を有する（ｐ ＝薬物負荷）。
チオ−ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ（「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＭＭＡＥ」）
複合前に、抗体をジチオスレイトール（ＤＴＴ）により還元して、ブロッキング基（例えば、システイン）を、チオ−抗体の操作されたシステインから除去した。このプロセスはまた、抗体の鎖間ジスルフィド結合を還元する。還元された抗体を精製して、放出されたブロッキング基を除去し、鎖間ジスルフィドを、デヒドロアスコルビン酸（ｄｈＡＡ）を使用して再酸化させた。インタクトな抗体を次いで、薬物−リンカー部分ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ（「ｖａｌ−ｃｉｔ」はまた、本明細書で「ｖｃ」と称され得る）と組み合わせて、抗体の操作されたシステイン残基への薬物−リンカー部分の複合を可能にした。複合反応を、いずれの遊離リンカー−薬物部分とも反応する過剰のＮ−アセチル−システインを添加することによって反応停止処理し、ＡＤＣを精製した。ＡＤＣについての薬物負荷（１抗体当たりの薬物部分の平均数）は、下の実施例に示されるように、約２であることが決定された。チオ−ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥは、例えば、米国公開特許第８，０８８，３７８ Ｂ２号に記載される。
Ｂ． ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植片モデルにおけるヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物複合体の体内抗腫瘍活性
ＰＢＤとのチオ−ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＨＣ Ａ１１８Ｃ複合体（「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤ」）の有効性を試験するために、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２腫瘍（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株）のマウス異種移植片モデルにおいて複合された抗体の効果を検査した。
メスのＣＢ１７ ＩＣＲ ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの１１〜１２週齢；Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）に各々、２×１０７ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞（ＤＳＭＺ、Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を脇腹から皮下接種した。異種移植片腫瘍が１５０〜２５０ｍｍ３の平均腫瘍体積に到達したとき（０日目と称される）、第１回かつ唯一の治療用量を投与した。腫瘍体積を、カリパスを使用して測定した２次元に基づいて算出し、式：Ｖ＝ ０．５ａ×ｂ２に従ってｍｍ３単位で表し、式中ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の短径および長径である。同じ動物からの経時的な腫瘍体積の反復測定を解析するために、混合モデリングアプローチを使用した（例えば、Ｐｉｎｈｅｉｒｏ Ｊ，ｅｔ ａｌ．ｎｌｍｅ：ｌｉｎｅａｒ ａｎｄ ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｍｉｘｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｍｏｄｅｌｓ．２００９、Ｒパッケージ、第３．１−９６版を参照されたい）。このアプローチは、反復測定、および研究終了前の動物の処置無関係の除外に起因したわずかな脱落率の両方に対処することができる。３次関数回帰スプラインを使用して、非線形プロファイルを、各用量レベルでのｌｏｇ２腫瘍体積の時間経過に当てはめた。これらの非線形プロファイルを次いで、混合モデル内で用量に関連付けた。
８匹のマウスの群を、０．５もしくは２ｍｇ ＡＤＣ／ｋｇのチオ−ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＨＣ Ａ１１８Ｃ免疫複合体または対照抗体−薬物複合体（対照ＡＤＣ）の単回静脈内（ｉ．ｖ．）投薬で処置した。マウスの１つの群は、１２．８６μｇ／ｋｇの遊離ＰＢＤ二量体である、ＳＧ２０５７を受けた。Ｈａｒｔｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，３０：９５０−９５８（２０１２）、Ｅｐｕｂ Ｍａｒｃｈ ８，２０１１を参照されたい。対照ＡＤＣは、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞の表面上で発現されないタンパク質に結合する。マウスの腫瘍および体重を、実験全体にわたって週１〜２回測定した。腫瘍体積が３０００ｍｍ３に到達する前、または腫瘍が間近に迫った潰瘍形成の徴候を示したときに、マウスを安楽死させた。全ての動物プロトコルは、動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。
その実験の結果が、表３および図６に示される。表３は、各処置群、研究の終了時に観察可能な腫瘍（「ＴＩ」）を有するマウスの数、部分応答（「ＰＲ」、投与後の任意の時点の腫瘍体積が０日目に測定された腫瘍体積の５０％未満に減少した場合）を示すマウスの数、完全応答（「ＣＲ」、投与後の任意の時点の腫瘍体積が０ｍｍ３に減少した場合）を示すマウスの数、各群に対する薬物用量、各群に対する抗体用量、および投与された各ＡＤＣに対する薬物負荷を示す。
［表３］ ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植片を有するマウスへの抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣ投与
Figure 2015523380
表３に示される薬物複合体および用量を用いた３５日間の時間経過において、プロテアーゼ切断可能リンカーを通じてＰＢＤと複合されたチオ−ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＡＤＣ（「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤ」）は、ビヒクルおよび対照ＡＤＣ（「対照−ＰＢＤ」）と比較して、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２腫瘍を有するＳＣＩＤマウスにおいて腫瘍成長の阻害を示した。図６を参照されたい。
さらに、２ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤは、オーリスタチン薬物ＭＭＡＥと複合されたｈｕＭＡ７９ｂｖ２８（「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＭＭＡＥ」）よりも腫瘍成長をよりよく阻害した。図６を参照されたい。ＰＢＤ遊離薬物ＳＧ２０５７は、２ｍｇ／ｋｇのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤの薬物用量におよそ匹敵する１２．８６μｇ／ｋｇで静脈内に与えられたとき、腫瘍成長の阻害を示さなかった。表３に示されるように、２ｍｇ／ｋｇのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤを受けたマウスは、６つの完全応答を有した。
この研究において、体重変化パーセントを各投薬群において決定した。結果は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＡＤＣの投与が本研究中に体重の有意な減少を引き起こさなかったことを示した。
Ｃ． Ｇｒａｎｔａ−５１９異種移植片モデルにおけるヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物複合体の体内抗腫瘍活性
ＰＢＤとのチオ−ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＨＣ Ａ１１８Ｃ複合体（「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤ」）の有効性を試験するために、Ｇｒａｎｔａ−５１９腫瘍（ヒトマントル細胞リンパ腫細胞株）のマウス異種移植片モデルにおいて複合された抗体の効果を検査した。
メスのＣＢ１７ ＩＣＲ ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの１０〜１１週齢；Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）に各々、２×１０７Ｇｒａｎｔａ−５１９細胞（ＤＳＭＺ、Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を脇腹から皮下接種した。異種移植片腫瘍が１５０〜２５０ｍｍ３の平均腫瘍体積に到達したとき（０日目と称される）、第１回かつ唯一の治療用量を投与した。腫瘍体積を、カリパスを使用して測定した２次元に基づいて算出し、式：Ｖ＝ ０．５ａ×ｂ２に従ってｍｍ３単位で表し、式中ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の短径および長径である。同じ動物からの経時的な腫瘍体積の反復測定を解析するために、混合モデリングアプローチを使用した（例えば、Ｐｉｎｈｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．２００９を参照されたい）。このアプローチは、反復測定、および研究終了前の動物の処置無関係の除外に起因したわずかな脱落率の両方に対処することができる。３次関数回帰スプラインを使用して、非線形プロファイルを、各用量レベルでのｌｏｇ２腫瘍体積の時間経過に当てはめた。これらの非線形プロファイルを次いで、混合モデル内で用量に関連付けた。
８匹のマウスの群を、０．２５、０．５、もしくは１ｍｇ ＡＤＣ／ｋｇのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８免疫複合体または対照抗体−薬物複合体（対照ＡＤＣ）の単回静脈内（ｉ．ｖ．）投薬で処置した。対照ＡＤＣは、Ｇｒａｎｔ−５１９細胞の表面上で発現されないタンパク質に結合する。マウスの１つの群は、３．２２μｇ／ｋｇの遊離ＰＢＤ二量体である、ＳＧ２０５７を受けた。マウスの腫瘍および体重を、実験全体にわたって週１〜２回測定した。腫瘍体積が３０００ｍｍ３に到達する前、または腫瘍が間近に迫った潰瘍形成の徴候を示したときに、マウスを安楽死させた。全ての動物プロトコルは、動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。
その実験の結果が、表４および図７に示される。表４は、各処置群、研究の終了時に観察可能な腫瘍（「ＴＩ」）を有するマウスの数、部分応答（「ＰＲ」、投与後の任意の時点の腫瘍体積が０日目に測定された腫瘍体積の５０％未満に減少した場合）を示すマウスの数、完全応答（「ＣＲ」、投与後の任意の時点の腫瘍体積が０ｍｍ３に減少した場合）を示すマウスの数、各群に対する薬物用量、各群に対する抗体用量、および投与された各ＡＤＣに対する薬物負荷を示す。
［表４］ Ｇｒａｎｔ−５１９異種移植片を有するマウスへの抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣ投与
Figure 2015523380
表４に示されるＡＤＣおよび用量を用いた３１日間の時間経過において、プロテアーゼ切断可能リンカーを通じてＰＢＤと複合されたチオ−ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８（「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤ」）は、ビヒクルと比較して、Ｇｒａｎｔａ−５１９腫瘍を有するＳＣＩＤマウスにおいて腫瘍成長の阻害を示した。しかしながら、ＰＢＤに複合された対照ＡＤＣ（「対照−ＰＢＤ」）もまた、抗腫瘍活性を示したことから、この腫瘍モデルがＰＢＤに非常に感受性が高いことが示される。０．２５または０．５ｍｇ／ｋｇのより低い用量でのＨｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤは、１ｍｇ／ｋｇのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＭＭＡＥよりも腫瘍成長を阻害することにおいてより有効であった。ＰＢＤ遊離薬物ＳＧ２０５７は、０．５ｍｇ／ｋｇのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤの薬物用量におよそ匹敵する３．２２μｇ／ｋｇで静脈内に与えられたとき、腫瘍成長の阻害を示さなかった。
０．２５ｍｇ／ｋｇまたは０．５ｍｇ／ｋｇでｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤを受けたマウスは、１６匹全てが完全応答を示した一方で、１ｍｇ／ｋｇのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＭＭＡＥを受けたマウスは、わずか２匹が完全応答を示した。表４を参照されたい。
この研究において、体重変化パーセントを各投薬群において決定した。結果は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＡＤＣの投与が本研究中に体重の有意な減少を引き起こさなかったことを示した。
Ｄ． ＳｕＤＨＬ４−ｌｕｃ異種移植片モデルにおけるヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物複合体の体内抗腫瘍活性
ＰＢＤとのチオ−ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＨＣ Ａ１１８Ｃ複合体（「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤ」）の有効性を試験するために、ＳｕＤＨＬ４−ｌｕｃ腫瘍（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株）のマウス異種移植片モデルにおいて複合された抗体の効果を検査した。
メスのＣＢ１７ ＩＣＲ ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの１０〜１１週齢；Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）に各々、２×１０７ＳｕＤＨＬ４−ｌｕｃ細胞（ＤＳＭＺ、Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙから得、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈにて、ルシフェラーゼ遺伝子を安定に発現するように操作された）を脇腹から皮下接種した。異種移植片腫瘍が１５０〜２５０ｍｍ３の平均腫瘍体積に到達したとき（０日目と称される）、第１回かつ唯一の治療用量を投与した。腫瘍体積を、カリパスを使用して測定した２次元に基づいて算出し、式：Ｖ＝ ０．５ａ×ｂ２に従ってｍｍ３単位で表し、式中ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の短径および長径である。同じ動物からの経時的な腫瘍体積の反復測定を解析するために、混合モデリングアプローチを使用した（例えば、Ｐｉｎｈｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．２００８を参照されたい）。このアプローチは、反復測定、および研究終了前の動物の処置無関係の除外に起因したわずかな脱落率の両方に対処することができる。３次関数回帰スプラインを使用して、非線形プロファイルを、各用量レベルでのｌｏｇ２腫瘍体積の時間経過に当てはめた。これらの非線形プロファイルを次いで、混合モデル内で用量に関連付けた。
７匹のマウスの群を、１ｍｇ ＡＤＣ／ｋｇのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８免疫複合体または対照抗体−薬物複合体（対照ＡＤＣ）の単回静脈内（ｉ．ｖ．）投薬で処置した。対照ＡＤＣは、ＳｕＤＨＬ４−ｌｕｃ細胞の表面上で発現されないタンパク質に結合する。マウスの腫瘍および体重を、実験全体にわたって週１〜２回測定した。腫瘍体積が３０００ｍｍ３に到達する前、または腫瘍が間近に迫った潰瘍形成の徴候を示したときに、マウスを安楽死させた。全ての動物プロトコルは、動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。
その実験の結果が、表５および図８に示される。表５は、各処置群、研究の終了時に観察可能な腫瘍（「ＴＩ」）を有するマウスの数、部分応答（「ＰＲ」、投与後の任意の時点の腫瘍体積が０日目に測定された腫瘍体積の５０％未満に減少した場合）を示すマウスの数、完全応答（「ＣＲ」、投与後の任意の時点の腫瘍体積が０ｍｍ３に減少した場合）を示すマウスの数、各群に対する薬物用量、各群に対する抗体用量、および投与された各ＡＤＣに対する薬物負荷を示す。
［表５］ ＳｕＤＨＬ４−ｌｕｃ異種移植片を有するマウスへの抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣ投与
Figure 2015523380
表５に示される薬物複合体および用量を用いた２１日間の時間経過において、プロテアーゼ切断可能リンカーを通じてＰＢＤと複合されたチオ−Ｈｕ抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣ（「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤ」）は、ビヒクルおよび対照ＡＤＣ（「対照−ＰＢＤ」）と比較して、ＳｕＤＨＬ４−ｌｕｃ腫瘍を有するＳＣＩＤマウスにおいて腫瘍成長の阻害を示した。図８を参照されたい。
さらに、１ｍｇ／ｋｇのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤは、オーリスタチン薬物ＭＭＡＥと複合されたヒト化抗ＣＤ７９ｂチオＭａｂ（「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＭＭＡＥ」）と同等の抗腫瘍活性を示した。しかしながら、３つの完全応答および１つの部分応答をもたらしたｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＭＭＡＥとは対照的に、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤを投与された群からの３匹のマウスが完全応答を示し、別の４匹のマウスが部分応答を示した。表５を参照されたい。
この研究において、体重変化パーセントを各投薬群において決定した。結果は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８ ＡＤＣの投与が本研究中に体重の有意な減少を引き起こさなかったことを示した。
Ｅ． ＳｕＤＨＬ４−ｌｕｃ異種移植片モデルにおけるｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤの用量漸増研究
ＳｕＤＨＬ４−ｌｕｃ腫瘍（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株）のマウス異種移植片モデルにおける種々の用量レベルでのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤの有効性を検査した。
メスのＣＢ１７ ＩＣＲ ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの１２〜１３週齢；Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）に各々、２×１０７ＳｕＤＨＬ４−ｌｕｃ細胞（ＤＳＭＺ、Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙから得、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈにて、ルシフェラーゼ遺伝子を安定に発現するように操作された）を脇腹から皮下接種した。異種移植片腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３の平均腫瘍体積に到達したとき（０日目と称される）、第１回かつ唯一の治療用量を投与した。腫瘍体積を、カリパスを使用して測定した２次元に基づいて算出し、式：Ｖ＝ ０．５ａ×ｂ２に従ってｍｍ３単位で表し、式中ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の短径および長径である。同じ動物からの経時的な腫瘍体積の反復測定を解析するために、混合モデリングアプローチを使用した（例えば、Ｐｉｎｈｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．２００８を参照されたい）。このアプローチは、反復測定、および研究終了前の動物の処置無関係の除外に起因したわずかな脱落率の両方に対処することができる。３次関数回帰スプラインを使用して、非線形プロファイルを、各用量レベルでのｌｏｇ２腫瘍体積の時間経過に当てはめた。これらの非線形プロファイルを次いで、混合モデル内で用量に関連付けた。
８匹のマウスの群を、０．２、０．５、１、もしくは２ｍｇ ＡＤＣ／ｋｇのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤ、またはＳｕＤＨＬ４−ｌｕｃ細胞の表面上で発現されないタンパク質に結合する対照−ＰＢＤの単回静脈内（ｉ．ｖ．）投薬で処置した。マウスの腫瘍および体重を、実験全体にわたって週１〜２回測定した。腫瘍体積が３０００ｍｍ３に到達する前、または腫瘍が間近に迫った潰瘍形成の徴候を示したときに、マウスを安楽死させた。全ての動物プロトコルは、動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。
その実験の結果が、表６および図９に示される。表７は、各処置群、研究の終了時に観察可能な腫瘍（「ＴＩ」）を有するマウスの数、部分応答（「ＰＲ」、投与後の任意の時点の腫瘍体積が０日目に測定された腫瘍体積の５０％未満に減少した場合）を示すマウスの数、完全応答（「ＣＲ」、投与後の任意の時点の腫瘍体積が０ｍｍ３に減少した場合）を示すマウスの数、各群に対する薬物用量、各群に対する抗体用量、および投与された各ＡＤＣに対する薬物負荷を示す。
［表６］ ＳｕＤＨＬ４−ｌｕｃ異種移植片を有するマウスへの抗ＣＤ７９ａ ＡＤＣ投与
Figure 2015523380
表６に示される薬物複合体および用量を用いた３１日間の時間経過において、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤは、ＳｕＤＨＬ４−ｌｕｃ腫瘍を有するＳＣＩＤマウスにおいて腫瘍成長の用量依存性阻害を示した。０．２ｍｇ／ｋｇまたはより高い用量で投与されたとき、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤは、ビヒクルまたは対照ＡＤＣと比較して、明白な阻害活性を示した。図９を参照されたい。加えて、１または２ｍｇ／ｋｇのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤの単回投薬は、それぞれ、５／８および６／８匹の処置動物において完全応答をもたらした。表６を参照されたい。
この研究において、体重変化パーセントを各投薬群において決定した。結果は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤの投与が本研究中に体重の有意な減少を引き起こさなかったことを示した。
Ｆ． ＢＪＡＢ−ｌｕｃ異種移植片モデルにおけるｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤの用量漸増研究
ＢＪＡＢ−ｌｕｃ腫瘍（バーキットリンパ腫細胞株）のマウス異種移植片モデルにおける種々の用量レベルでのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤの有効性を検査した。
メスのＣＢ１７ ＩＣＲ ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの８〜９週齢；Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）に各々、２×１０７ＢＪＡＢ−ｌｕｃ細胞（例えば、Ｌｏｎｚａ、Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手可能であり、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈにて、ルシフェラーゼ遺伝子を安定に発現するように操作された）を脇腹から皮下接種した。異種移植片腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３の平均腫瘍体積に到達したとき（０日目と称される）、第１回かつ唯一の治療用量を投与した。腫瘍体積を、カリパスを使用して測定した２次元に基づいて算出し、式：Ｖ＝ ０．５ａ×ｂ２に従ってｍｍ３単位で表し、式中ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の短径および長径である。同じ動物からの経時的な腫瘍体積の反復測定を解析するために、混合モデリングアプローチを使用した（例えば、Ｐｉｎｈｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．２００８を参照されたい）。このアプローチは、反復測定、および研究終了前の動物の処置無関係の除外に起因したわずかな脱落率の両方に対処することができる。３次関数回帰スプラインを使用して、非線形プロファイルを、各用量レベルでのｌｏｇ２腫瘍体積の時間経過に当てはめた。これらの非線形プロファイルを次いで、混合モデル内で用量に関連付けた。
９匹のマウスの群を、０．０５、０．２、０．５、もしくは１ｍｇ ＡＤＣ／ｋｇのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤ、またはＢＪＡＢ−ｌｕｃ細胞の表面上で発現されないタンパク質に結合する対照−ＰＢＤの単回静脈内（ｉ．ｖ．）投薬で処置した。マウスの腫瘍および体重を、実験全体にわたって週１〜２回測定した。腫瘍体積が３０００ｍｍ３に到達する前、または腫瘍が間近に迫った潰瘍形成の徴候を示したときに、マウスを安楽死させた。全ての動物プロトコルは、動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。
その実験の結果が、表７および図１０に示される。表７は、各処置群、研究の終了時に観察可能な腫瘍（「ＴＩ」）を有するマウスの数、部分応答（「ＰＲ」、投与後の任意の時点の腫瘍体積が０日目に測定された腫瘍体積の５０％未満に減少した場合）を示すマウスの数、完全応答を示すマウスの数（「ＣＲ」、投与後の任意の時点の腫瘍体積が０ｍｍ３に減少した場合）、各群に対する薬物用量、各群に対する抗体用量、および投与された各ＡＤＣに対する薬物負荷を示す。
［表７］ ＢＪＡＢ−ｌｕｃ異種移植片を有するマウスへの抗ＣＤ７９ａ ＡＤＣ投与
Figure 2015523380
表７に示される薬物複合体および用量を用いた３５日間の時間経過において、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤは、ＢＪＡＢ−ｌｕｃ腫瘍を有するＳＣＩＤマウスにおいて腫瘍成長の用量依存性阻害を示した。０．２ｍｇ／ｋｇまたはより高い用量で投与されたとき、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤは、ビヒクルまたは０．５ｍｇ／ｋｇで投与された対照ＡＤＣと比較して、明白な阻害活性を示した。図１０を参照されたい。加えて、０．５または１ｍｇ／ｋｇのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤの単回投薬は、全ての処置動物において完全な腫瘍寛解をもたらした。１ｍｇ／ｋｇでの対照−ＰＢＤもまた、実質的な抗腫瘍活性を示したことから、このモデルがＰＢＤに非常に感受性が高いことが示される。
この研究において、体重変化パーセントを各投薬群において決定した。結果は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤの投与が本研究中に体重の有意な減少を引き起こさなかったことを示した。
Ｇ． ＢＪＡＢ−ｌｕｃ異種移植片モデルにおけるｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＭＭＡＥの用量漸増研究
ＢＪＡＢ−ｌｕｃ腫瘍（バーキットリンパ腫細胞株）のマウス異種移植片モデルにおける種々の用量レベルでのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＭＭＡＥの有効性を検査した。
メスのＣＢ１７ ＩＣＲ ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの１３〜１４週齢；Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）に各々、２×１０７ＢＪＡＢ−ｌｕｃ細胞（例えば、Ｌｏｎｚａ、Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手可能であり、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈにて、ルシフェラーゼ遺伝子を安定に発現するように操作された）を脇腹から皮下接種した。異種移植片腫瘍が１５０〜３００ｍｍ３の平均腫瘍体積に到達したとき（０日目と称される）、第１回かつ唯一の治療用量を投与した。腫瘍体積を、カリパスを使用して測定した２次元に基づいて算出し、式：Ｖ＝ ０．５ａ×ｂ２に従ってｍｍ３単位で表し、式中ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の短径および長径である。同じ動物からの経時的な腫瘍体積の反復測定を解析するために、混合モデリングアプローチを使用した（例えば、Ｐｉｎｈｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．２００８を参照されたい）。このアプローチは、反復測定、および研究終了前の動物の処置無関係の除外に起因したわずかな脱落率の両方に対処することができる。３次関数回帰スプラインを使用して、非線形プロファイルを、各用量レベルでのｌｏｇ２腫瘍体積の時間経過に当てはめた。これらの非線形プロファイルを次いで、混合モデル内で用量に関連付けた。
８匹のマウスの群を、０．１、０．５、１、２、もしくは４ｍｇ ＡＤＣ／ｋｇのｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＭＭＡＥ、複合されていないｈｕＭＡ７９ｂｖ２８、またはＢＪＡＢ−ｌｕｃ細胞の表面上で発現されないタンパク質に結合する対照−ＭＭＡＥの単回静脈内（ｉ．ｖ．）投薬で処置した。マウスの腫瘍および体重を、実験全体にわたって週１〜２回測定した。腫瘍体積が３０００ｍｍ３に到達する前、または腫瘍が間近に迫った潰瘍形成の徴候を示したときに、マウスを安楽死させた。全ての動物プロトコルは、動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。
その実験の結果が、表８および図１１に示される。表８は、各処置群、研究の終了時に観察可能な腫瘍（「ＴＩ」）を有するマウスの数、部分応答（「ＰＲ」、投与後の任意の時点の腫瘍体積が０日目に測定された腫瘍体積の５０％未満に減少した場合）を示すマウスの数、完全応答を示すマウスの数（「ＣＲ」、投与後の任意の時点の腫瘍体積が０ｍｍ３に減少した場合）、各群に対する薬物用量、各群に対する抗体用量、および投与された各ＡＤＣに対する薬物負荷を示す。
［表８］ ＢＪＡＢ−ｌｕｃ異種移植片を有するマウスへの抗ＣＤ７９ａ ＡＤＣ投与
Figure 2015523380
表８に示される薬物複合体および用量を用いた４２日間の時間経過において、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＭＭＡＥは、ＢＪＡＢ−ｌｕｃ腫瘍を有するＳＣＩＤマウスにおいて腫瘍成長の用量依存性阻害を示した。０．２ｍｇ ＡＤＣ／ｋｇで完全阻害を示したｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＢＤとは対照的に、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＭＭＡＥは、２ｍｇ ＡＤＣ／ｋｇの用量まで完全阻害を示さなかった。
この研究において、体重変化パーセントを各投薬群において決定した。結果は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＭＭＡＥの投与が本研究中に体重の有意な減少を引き起こさなかったことを示した。
上述の発明は、明確な理解のための例示説明および例としてある程度詳細に記載されたが、これらの説明および例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許および科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
Figure 2015523380
Figure 2015523380
Figure 2015523380
Figure 2015523380

Claims (37)

  1. 細胞傷害性薬剤に共有結合されたＣＤ７９ｂに結合する抗体を含む、免疫複合体であって、ＣＤ７９ｂに結合する前記抗体は、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、前記細胞傷害性薬剤はピロロベンゾジアゼピンである、免疫複合体。
  2. 前記抗体は、（ｉ）配列番号１８、２４、および３５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ならびに（ｉｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３をさらに含む、請求項１に記載の免疫複合体。
  3. 前記抗体は、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１を含む、請求項２に記載の免疫複合体。
  4. 前記抗体は、
    ａ）配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、または
    ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、または
    ｃ）（ａ）に記載のＶＨ配列および（ｂ）に記載のＶＬ配列を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  5. 配列番号７、９、１１、および１３から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ配列を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  6. 配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ配列を含む、請求項５に記載の免疫複合体。
  7. 配列番号８、１０、１２、および１４から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ配列を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  8. 配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＬ配列を含む、請求項７に記載の免疫複合体。
  9. 細胞傷害性薬剤に共有結合されたＣＤ７９ｂに結合する抗体を含む、免疫複合体であって、前記抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ配列および配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＬ配列を含み、前記細胞傷害性薬剤は、ピロロベンゾジアゼピンである、免疫複合体。
  10. 前記抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、またはＩｇＧ２ｂ抗体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  11. 前記免疫複合体は、式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有し、式中、
    （ａ）Ａｂは、前記抗体であり、
    （ｂ）Ｌは、リンカーであり、
    （ｃ）Ｄは、前記細胞傷害性薬剤であり、
    （ｄ）ｐは、１〜８の範囲である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  12. Ｄは、式Ａ、
    Figure 2015523380
    ［式中、波線は、前記リンカーへの共有結合（ａｔｔａｃｈｅｍｅｎｔ）部位を示し、
    点線は、Ｃ１とＣ２またはＣ２とＣ３との間の二重結合の任意の存在を示し、
    Ｒ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲＤ、＝Ｃ（ＲＤ）２、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ、ＣＯ２Ｒ、およびＣＯＲから選択され、任意に、ハロまたはジハロからさらに選択され、ＲＤは独立して、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、およびハロから選択され、
    Ｒ６およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ、およびハロから選択され、
    Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ、およびハロから選択され、
    Ｑは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、
    Ｒ１１は、Ｈ、もしくはＲであるか、または、ＱがＯである場合、ＳＯ３Ｍであるか、のいずれかであり、式中、Ｍは、金属陽イオンであり、
    ＲおよびＲ’は各々独立して、任意に置換されるＣ１−１２アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、およびＣ５−２０アリール基から選択され、任意に、基ＮＲＲ’に関して、ＲおよびＲ’は、それらが結合する前記窒素原子と一緒に、任意に置換される４、５、６、または７員の複素環式環を形成し、
    Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１９、およびＲ１７は、それぞれ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ７について定義される通りであり、
    Ｒ″は、Ｃ３−１２アルキレン基であり、その鎖は、任意に置換される１個以上のヘテロ原子および／または芳香族環によって分断され得、
    ＸおよびＸ’は独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮ（Ｈ）から選択される］
    のピロロベンゾジアゼピンである、請求項１１に記載の免疫複合体。
  13. Ｄは、構造
    Figure 2015523380
    ［ｎは、０または１である］
    を有する、請求項１２に記載の免疫複合体。
  14. Ｄは、
    Figure 2015523380
    ［式中、ＲＥおよびＲＥ”は各々独立して、ＨまたはＲＤから選択され、ＲＤは独立して、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、およびハロから選択され、
    Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、任意に置換されるＣ５−２０アリールであり、
    ｎは、０または１である］
    から選択される構造を有する、請求項１２に記載の免疫複合体。
  15. Ｄは、式Ｂ
    Figure 2015523380
    ［式中、水平の波線は、リンカーへの共有結合部位を示し、
    ＲＶ１およびＲＶ２は独立して、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、フルオロ置換フェニル、およびＣ５−６ヘテロシクリルから選択され、
    ｎは、０または１である］
    のピロロベンゾジアゼピンである、請求項１１に記載の免疫複合体。
  16. 前記リンカーはプロテアーゼによって切断可能である、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  17. 前記リンカーは、ｖａｌ−ｃｉｔジペプチドまたはＰｈｅ−ホモＬｙｓジペプチドを含む、請求項１６に記載の免疫複合体。
  18. 式
    Figure 2015523380
    を有する、請求項１３に記載の免疫複合体。
  19. ｐは１〜３の範囲である、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  20. 式
    Figure 2015523380
    ［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、抗体であり、ｐは、１〜３の範囲である］
    を有する免疫複合体。
  21. 前記抗体は、配列番号１１のＶＨ配列および配列番号１２のＶＬ配列を含む、請求項２０に記載の免疫複合体。
  22. 前記抗体は、配列番号３９の重鎖および配列番号３７の軽鎖を含む、請求項２１に記載の免疫複合体。
  23. 前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  24. 前記抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  25. 前記抗体は、ＣＤ７９ｂに結合する抗体断片である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  26. 前記抗体は、ヒトＣＤ７９ｂに結合する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の免疫複合体。
  27. ヒトＣＤ７９ｂは、配列番号４０または配列番号４１の配列を有する、請求項２６に記載の免疫複合体。
  28. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫複合体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬製剤。
  29. 追加の治療剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬製剤。
  30. ＣＤ７９ｂ陽性がんを有する個体を治療する方法であって、前記方法は、前記個体に、有効量の、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫複合体を投与することを含む、方法。
  31. 前記ＣＤ７９ｂ陽性がんは、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、侵攻性ＮＨＬ、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 追加の治療剤を前記個体に投与することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記追加の治療剤は、ＣＤ２２に結合する抗体を含む、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記追加の治療剤は、細胞傷害性薬剤に共有結合されたＣＤ２２に結合する抗体を含む免疫複合体である、請求項３３に記載の方法。
  35. ＣＤ７９ｂ陽性細胞の増殖を阻害する方法であって、前記方法は、前記細胞を、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫複合体に、前記細胞の表面上のＣＤ７９ｂへの前記免疫複合体の結合を許容する条件下で曝露し、それによって前記細胞の増殖を阻害することを含む、方法。
  36. 前記細胞は、新生物Ｂ細胞である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記細胞は、リンパ腫細胞である、請求項３６に記載の方法。
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