JPH0977791A - ペプチド誘導体及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】一般式２０のペプチド誘導体であるドラス
タチンＨ、イソドラスタチンＨ、エピドラスタチンＨ、
エピイソドラスタチンＨ又はその薬学的に許容される
塩。 （Ｍｅはメチル基を示し、Ｘは下記基（Ｘ１）又は（Ｘ
２）を示す。） 【効果】Ｈｅｌａ Ｓ₃ （ヒト子宮頸癌）細胞に対し
て、強い増殖阻害作用を示し、これらは制癌剤の有効成
分として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗腫瘍活性を有し、
医薬品として期待される新規ペプチド誘導体又はその薬
学的に許容される塩及びその薬学的用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、抗腫瘍剤には癌細胞の核酸代謝を
阻害するアルキル化剤（代謝１７ １５５３〜１５４
４、１９８０）、拮抗阻害剤（癌と化学療法１０ １０
２９〜１０８６、１９８３）、抗生物質および植物アル
カロイド（山村雄一・杉村隆著「ガン」２５１〜２７
０、１９７９、共立出版）等がある。これらの抗腫瘍剤
は、各々において効果を発揮しているが、なお十分では
ない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】近年、海洋生物中に構
造ならびに生物活性に興味深い多くの新規物質が含まれ
ることが明らかとなり、これらの中から抗腫瘍活性を示
す新規物質の抗腫瘍剤としての開発が望まれる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、海洋生物
中より新規抗腫瘍物質を見い出すべく鋭意研究の結果、
日本産タツナミガイ（Ｄｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃ
ｕｌａｒｉａ）の有機溶媒抽出物から新規物質ドラスタ
チンＨ、イソドラスタチンＨを見いだし、さらにその全
合成に成功し、又、ドラスタチンＨ、イソドラスタチン
Ｈの誘導体 エピドラスタチンＨ、エピイソドラスタチ
ンＨの全合成法を見い出し、本発明に到達したものであ
る。

【０００５】即ち、本発明は、 （１）式（２０）で示されるペプチド誘導体又はその薬
学的に許容される塩、

【０００６】

【化３】

【０００７】式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｘは下記基
（Ｘ１）又は（Ｘ２）を示す。）

【０００８】

【化４】

【０００９】（２）次の物理化学的性質を有するドラス
タチンＨ又はその薬学的に許容される塩、

【００１０】（ａ）形状は無色無定形粉末で、メタノー
ル、エタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチル
スルホキシド、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、及びベンゼンに可溶であり、

【００１１】（ｂ）シリカゲル薄層クロマトグラフィー
〔展開溶媒：ＣＨＣｌ₃ ＣＨ₃ ＯＨ（１０：１）〕でＲ
ｆ値０．６０を示し、（ｃ）高速液体クロマトグラフィ
ー〔Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ１０（２０×２５０ｍ
ｍ）、ＣＨ₃ ＣＮ−０．０１ＭＮＨ₄ ＯＣＯＣＨ
₃ （７：３）、５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ（２１５ｎｍ）検
出〕で保持時間４２分を示し

【００１２】（ｄ）比旋光度〔α〕²⁸ _D −４８．０°
（ｃ０．０６１４，ＣＨ₃ ＯＨ）を有し、（ｅ）低分解
能ＦＡＢ質量分析法により測定して、７４６の分子量
（７６９（ＭＮａ⁺ ，１００），６５７（１０），５５
９（５），４２８（１２），１００（６２），を有し、

【００１３】（ｆ）３４３０（ｂｒ），１７３０，１６
６５，１６３５，１４９５，１４５５，１４１０，１２
５５，１０９５，１０６０ｃｍ^-1に主なピークを示す赤
外吸収スペクトル（クロロホルム溶液）を有し、（ｇ）
メタノール溶液中で２０８ｎｍ（ε２３０００）に紫外
吸収極大値を示し、

【００１４】（ｈ）０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），０．
９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９６（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ）、１．０６（１Ｈ，ｍ）、１．１１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２１（１Ｈ，ｍ）、１．２
３（１Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．４８（１Ｈ，ｍ）、
１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．７
１（１Ｈ，ｍ）、１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．９０（１
Ｈ，ｍ）、１．９１（１Ｈ，ｍ）、２．０２（１Ｈ，
ｍ）、２．１１（１Ｈ，ｍ）、２．１９（６Ｈ，ｓ）、
２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、２．５７（１Ｈ，
ｄｑ，Ｊ＝１０．３、７．０Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ）、２．７３（３Ｈ，
ｓ）、２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈ
ｚ）、２．８４（１Ｈ，ｍ）、３．００（１Ｈ，ｍ）、
３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、３．７
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．９Ｈｚ）、４．１
２（１Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．
３，４．２，１．５Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．３，１．５Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｍ）、
４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．５Ｈｚ）、
４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１Ｈｚ）、
４．９９（１Ｈ，ｍ）、５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
４Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、
７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．０９−７．２１（４Ｈ，
ｍ）にシグナルを示す重ベンゼン中の６００ＭＨｚのプ
ロント核磁気共鳴スペクトルを有し、

【００１５】（ｉ）１１．０（ｑ）、１１．０（ｑ）、
１４．９（ｑ）、１５．６（ｑ）、１６．１（ｑ）、１
８．４（ｑ）、２０．３（ｑ）、２４．３（ｔ）、２
５．０（ｔ）、２５．０（ｔ）、２６．１（ｔ）、２
７．９（ｄ）、３２．０（ｑ）、３３．４（ｄ）、３
７．７（ｄ）、３８．０（ｔ）、４０．１（ｔ）、４
２．７（ｑ）、４５．５（ｄ）、４７．９（ｔ）、５
３．１（ｄ）、５７．０（ｄ）、５７．７（ｑ）、６
０．３（ｄ）、６１．１（ｑ）、６９．５（ｔ）、７
０．２（ｄ）、７６．２（ｄ）、７８．８（ｄ）、８
１．６（ｄ）、１２６．４（ｄ）、１２８．５（ｄ）、
１２９．８（ｄ）、１３８．９（ｓ）、１７０．７
（ｓ）、１７１．１（ｓ）、１７３．４（ｓ）、１７
４．０（ｓ）にシグナルを示す重ベンゼン中の１００Ｍ
Ｈｚ炭素−１３核磁気共鳴スペクトルを有する。

【００１６】（３）次の物理化学性質を有するイソドラ
スタチンＨ又はその薬学的に許容される塩、（ａ）形状
は無色プリズム状結晶（融点８４〜８５℃）で、メタノ
ール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチ
ルスルホキシド、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチ
レン、及びベンゼンに可溶であり、

【００１７】（ｂ）シリカゲル薄層クロマトグラフィー
〔展開溶媒：ＣＨＣｌ₃ −ＣＨ₃ ＯＨ（１０：１）〕で
Ｒｆ値０．６０を示し、（ｃ）高速液状クロマトグラフ
ィー〔Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ１０（２０×２５０
ｍｍ）、ＣＨ₃ ＣＮ−０．０１ＭＮＨ₄ ＯＣＯＣＨ
₃ （７：３）、５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ（２１５ｍｍ）検
出〕で保持時間４６分を示し（ｄ）比旋光度〔α〕²⁸ _D
−４７．６（ｃ０．０５１４，ＣＨ₃ ＯＨ）を有し、

【００１８】（ｅ）低分解能ＦＡＢ質量分析法により測
定して、７４６の分子量（７６９（ＭＮａ＋，１０
０），６５７（８），５５９（６），４２８（１１），
１００（５０））を有し、

【００１９】（ｆ）３４３０（ｂｒ），１７２５，１６
６５，１６３５，１４９５，１４５５，１４１０，１２
５５，１０９５，１０６０ｃｍ ^-1 主なピークを示す赤
外吸収スペクトル（クロロホルム溶液）を有し、（ｇ）
メタノール溶液中で２０８ｎｍ（ε２３０００）に紫外
吸収極大値を示し、

【００２０】（ｈ）０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９６（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ）、１．０７（１Ｈ，ｍ）、１．１１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２０（１Ｈ，ｍ）、１．２
２（１Ｈ，ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．４７（１Ｈ，ｍ）、
１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．７
０（１Ｈ，ｍ）、１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．９０（１
Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，
ｍ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．１９（６Ｈ，ｓ）、
２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５１（１
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．６，７．０Ｈｚ）、２．７３（３
Ｈ，ｓ）、２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．
２Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．０，７．５Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，
ｍ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、
３．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．０，６．
２Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，
７．５，２．４Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、４．２
０（１Ｈ，ｍ）、４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
６，１．１Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
８，７．６Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ，ｍ）、５．２１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、５．５４
（１Ｈ，ｍ）、６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）、７．０３（１Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｍ）、
７．１２（２Ｈ，ｍ）にシグナルを示す重ベンゼン中の
６００ＭＨｚのプロトン核磁気共鳴スペクトを有し、

【００２１】（ｉ）１０．９（ｑ）、１１．０（ｑ）、
１４．８（ｑ）、１５．６（ｑ）、１６．１（ｑ）、１
８．４（ｑ）、２０．３（ｑ）、２４．３（ｔ）、２
５．０（ｔ）、２５．０（ｔ）、２６．１（ｔ）、２
７．９（ｄ）、３２．０（ｑ）、３３．２（ｄ）、３
７．１（ｄ）、３７．１（ｔ）、３７．９（ｔ）、４
２．７（ｑ）、４６．２（ｄ）、４８．０（ｔ）、５
３．１（ｄ）、５６．９（ｄ）、５７．８（ｑ）、６
０．２（ｄ）、６１．２（ｑ）、６３．４（ｔ）、７
６．１（ｄ）、７６．４（ｄ）、７９．０（ｄ）、８
１．８（ｄ）、１２６．６（ｄ）、１２８．５（ｄ）、
１２９．８（ｄ）、１３７．７（ｓ）、１７０．７
（ｓ）、１７１．１（ｓ）、１７２．９（ｓ）、１７４
（ｓ）にシグナルを示す重ベンゼン中の１００ＭＨｚ炭
素−１３核磁気共鳴スペクトルを有する。

【００２２】（４）次の物理化学的性質を有するエピド
ラスタチンＨ又はその薬学的に許容される塩、（ａ）形
状は無色無定形粉末で、メタノール、エタノール、アセ
トン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸エ
チル、クロロホルム、塩化メチレン、及びベンゼンに可
溶であり、

【００２３】（ｂ）比旋光度〔α〕²⁶ _D −５２．１（ｃ
０．０６４５，ＣＨ₃ ＯＨ）を有し、（ｃ）低分解能Ｆ
ＡＢ質量分析法により測定して、７４６の分子量（７６
９（ＭＮａ⁺ ，３），７４７（ＭＨ⁺ ，５），１００
（１００））を有し、

【００２４】（ｄ）３４３０（ｂ^- ｒ），１７３０，１
６６５，１６３５，１４９５，１４５５，１４１０，１
２４５，１０９５，１０６０ｃｍ^-1に主なピークを示す
赤外吸収スペクトル（クロロホルム溶液）を有し、

【００２５】（ｅ）０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９
７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０６（１Ｈ，ｍ），１．１
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（２Ｈ，
ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４
３（１Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５９（１
Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，
ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），
２．０２（１Ｈ，ｄｑｑ，Ｊ＝７．０，６．８，６．６
Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，
ｓ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５
８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．６，７．０Ｈｚ），２．７
２（３Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．
７，５．５Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．０１
（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，
８．１Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．２９（３
Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．
４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，
ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．１Ｈ
ｚ），４．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈ
ｚ），４．９８（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｍ），
５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．７２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｍ），
７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ）にシグナ
ルを示す重ベンゼン中の６００ＭＨｚのプロトン核磁気
共鳴スペクトを有し、

【００２６】（ｆ）１１．０（ｑ），１１．１（ｑ），
１４．７（ｑ），１５．６（ｑ），１６．１（ｑ），１
８．３（ｑ），２０．４（ｑ），２４．３（ｔ），２
４．９（ｔ），２５．０（ｔ），２６．１（ｔ），２
７．９（ｄ），３２．０（ｑ），３３．４（ｑ），３
７．７（ｄ），３８．０（ｔ），４０．３（ｔ），４
２．８（ｑ），４５．６（ｄ），４７．９（ｔ），５
３．１（ｄ），５７．１（ｄ），５７．９（ｄ），６
０．２（ｄ），６１．１（ｑ），６９．１（ｔ），７
０．８（ｄ），７６．３（ｄ），７８．８（ｄ），８
１．７（ｄ），１２６．４（ｄ），１２８．５（ｄ），
１２９．９（ｄ），１３９．３（ｓ），１７０．３
（ｓ），１７１．１（ｓ），１７３．４（ｓ），１７
３．９（ｓ）にシグナルを示す重ベンゼン中の１００Ｍ
Ｈｚ炭素−１３核磁気共鳴スペクトルを有する。

【００２７】（５）次の物理化学的性質を有するエピイ
ソドラスタチンＨ又はその薬学的に許容される塩、
（ａ）形状は無色無定形粉末で、メタノール、エタノー
ル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、及びベ
ンゼンに可溶であり、（ｂ）比旋光度〔α〕²⁶ _D −５
３．８°（ｃ０．０５２０，ＣＨ₃ ＯＨ）を有し、
（ｃ）低分解能ＦＡＢ質量分析法により測定して、７４
６の分子量（７４７（ＭＨ⁺ ，２０），１００（１０
０））を有し、

【００２８】（ｄ）３４３０（ｂｒ），１７２５，１６
６５，１６３５，１４９５，１４５５，１４１０，１０
９５ｃｍ^-1に主なピークを示す赤外吸収スペクトル（ク
ロロホルム溶液）を有し、

【００２９】（ｅ）０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９
８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０７（１Ｈ，
ｍ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２５（１Ｈ，
ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３
７（１Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５７（１
Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，
ｍ），１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），
１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｄｑｑ，Ｊ＝
７．０，７．０，７．０Ｈｚ），２．２１（６Ｈ，
ｓ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．６，
７．０Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．９２（１
Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．
７Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．
６Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，
ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１２．６，４．９Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｍ），
４．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．０，２．０
Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，
ｍ），５．２４（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１２（２
Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ）にシグナルを示す重ベ
ンゼン中の６００ＭＨｚのプロトン核磁気共鳴スペクト
ルを有し、

【００３０】（ｆ）１１．０（ｑ）１１．１（ｑ），１
３．１（ｑ），１５．７（ｑ），１６．２（ｑ），１
８．４（ｑ），２０．３（ｑ），２４．７（ｔ），２
５．１（ｔ），２４．９（ｔ），２６．１（ｔ），２
７．９（ｄ），３１．８（ｑ），３３．２（ｄ），３
６．６（ｔ），３７．６（ｄ），３８．１（ｔ），４
２．７（ｑ），４３．４（ｄ），４７．８（ｔ），５
３．１（ｄ），５７．４（ｄ），５７．９（ｑ），６
０．６（ｄ），６０．８（ｑ），６２．５（ｔ），７
６．３（ｄ），７７．２（ｄ），７９．２（ｄ），８
２．０（ｄ），１２６．７（ｄ），１２８．７（ｄ），
１２９．９（ｄ），１３７．９（ｓ），１７０．３
（ｓ），１７１．１（ｓ），１７３．８（ｓ）１７４．
０９（ｓ）にシグナルを示す重ベンゼン中の１００ＭＨ
ｚ炭素−１３核磁気共鳴スペクトルを有する。

【００３１】（６）上記（１），（２），（３），
（４）又は（５）記載の物質を有効成分とする。抗腫瘍
剤等として使用することができる医薬、に関する。

【００３２】

【発明の実施の形態】上記物理化学的性質を有するドラ
スタチンＨは後記式（２２）の構造を有し、イソドラス
タチンＨは後記式（２１）の構造を有し、エピドラスタ
チンＨは後記式（２３）の構造を有し、エピイソドラス
タチンＨは後記式（２４）の構造を有する。

【００３３】ドラスタチンＨ及びイソドラスタチンＨ
は、例えば、実施例１に詳述するように、日本産タツナ
ミガイ（Ｄｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｒａｌｉ
ａ）をメタノールと共に粉砕し、３カ月間室温にて放置
した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、この濃縮液を
酢酸エチルで抽出した後、減圧濃縮し、得られた油状物
を脱脂、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー、中圧液体クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ
で精製することにより得ることができる。

【００３４】又、上記のドラスタチンＨ、イソドラスタ
チンＨに限らず、エピドラスタチンＨ、エピイソドラス
タチンＨも含め前記式（２０）で示されるペプチド誘導
体は、後記の反応式に従って、具体的には実施例に示し
た方法に従って合成することができる。

【００３５】本発明の式（２０）で示されるペプチド誘
導体（当然、ドラスタチンＨ、イソドラスタチンＨ、エ
ピドラスタチンＨ、エピイソドラスタチンＨが含まれ
る）は酸又はアルカリと塩を作るが、本発明においては
これら塩は薬学的に許容される塩であればよく、かかる
塩としては、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸；ｐ−トル
エンスルホン酸、クエン酸、コハク酸などの有機酸等と
の酸付加塩やナトリウム、カリウムなどのアルカリ金
属；カルシウムなどのアルカリ土類金属等との塩があげ
られる。

【００３６】本発明のペプチド誘導体又はその薬学的に
許容される塩を医薬（抗腫瘍剤等）として用いる場合、
製剤形態で経口的または非経口的（例えば、静脈もしく
は筋肉内に注射）に投与することができる。経口投与用
製剤としては、固体または液体の剤型、具体的には、例
えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含
む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセ
ル剤を含む）、シロップ剤、エリキシル、乳剤、懸濁剤
等が用いられる。この経口投与用製剤は本発明のペプチ
ド誘導体又はその薬学的に許容される塩を、製剤分野に
おいて通常用いられる担体もしくは賦形剤と混合し、自
体公知の方法に従い製造することができる。

【００３７】このような担体、賦形剤としては、例えば
シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガントゴム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、ラク
トース、糖類、とうもろこし澱粉、リン酸カルシウム、
グリシン等の充填剤、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ等の滑沢剤、馬鈴
薯澱粉等の崩壊剤、ナトリウムラウリルサルフェート等
の浸潤剤等が用いられる。

【００３８】非経口投与用製剤としては、例えば注射剤
（例えば皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤等）、坐
薬等が用いられる。

【００３９】このような注射剤は自体公知の方法、例え
は本発明のペプチド誘導体又はその薬学的に許容される
塩を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液
に懸濁または乳化することによって製造される。注射剤
用の水性液としては生理食塩水、等張液等があげられ、
必要により適当な懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤等を併用し
てもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油等が用いら
れ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアル
コール等を併用してもよい。調製された注射液は通常適
当なアンプルに充填される。

【００４０】製剤中において、本発明のペプチド誘導体
またはその薬学的に許容される塩の含量は製剤形態等に
より広範囲に変えることが可能であり、一般には本発明
のペプチド誘導体またはその薬学的に許容される塩を
０．０１〜１００％（重量）、好ましくは０．１〜７０
％（重量）含有し、残りは通常医薬用に使用される担
体、賦形剤、その他の補助剤からなる。

【００４１】上記製剤を治療に用いる場合、１日当たり
の投与量は、患者（特に癌患者）の状態や体重、投与の
方法等により異なるが、成人（体重５０ｋｇ）一人当た
り活性成分（本発明のペプチド誘導体又はその薬学的に
許容される塩）として０．１〜１０ｍｇであり、通常１
日当たり１から３回にわけて投与する。次に本発明の薬
理作用を実験例により示す。

【００４２】実験例 癌細胞に対する増殖阻害作用 培養プレートに１ｗｅｌｌ当たり２０００個の癌細胞を
播き、２４時間培養後、被験薬（表１の化合物）をＤＭ
ＳＯで溶解し、生理食塩水を希釈したものを種々の濃度
で添加した。その後、３７℃、５％ＣＯ₂ インキュベー
ターで７２時間培養した。培養後、細胞を０．０５％メ
チレンブルー水溶液で染色した後、３％塩酸で溶出した
メチレンブルーを６６０ｎｍで測定し、その吸光度から
コントロールに対する５０％増殖阻害濃度（ＩＣ₅₀）を
求めた。結果を表１に示す。

【００４３】

【表１】 表１ 癌細胞（Ｈｅ１ａ Ｓ₃ （ヒト子宮頸癌））に対する増殖阻害作用 化合物名 ＩＣ₅₀（ｎｇ／ｍｌ） ─────────────────────────────────── 実施例２２の合成ドラスタチンＨ ２．２ 実施例２０の合成イソドラスタチンＨ １．６ 実施例２３の合成エピドラスタチンＨ ２０ 実施例２１の合成エピイソドラスタチンＨ ２９ ───────────────────────────────────

【００４４】表１に示すように、本発明の化合物はＨｅ
ｌａ Ｓ₃ 細胞に対して、強い増殖阻害作用を示した。
なお、ＢＡＬＢ−Ｃヌードマウス（雌性、８週令）に本
発明化合物（ドラスタチンＨ）を１．２５ｍｇ／ｋｇの
投与量で４日間隔３回静脈内投与（ｑ４ｄ×３）した
が、毒性死はなかった。

【００４５】

【実施例】次に実施例として、ドラスタチンＨ、イソド
ラスタチンＨ、エピドラスタチンＨ、エピイソドラスタ
チンＨの精製法、全合成法及び製剤例を示し、本発明を
更に詳細に説明する。なお、実施例における反応と実施
例において用いる化合物番号に対応する化合物の構造に
ついては、以下の反応式に示したとおりである。

【００４６】

【化５】

【００４７】

【化６】

【００４８】

【化７】

【００４９】

【化８】

【００５０】

【化９】

【００５１】

【化１０】

【００５２】

【化１１】

【００５３】

【化１２】

【００５４】

【化１３】

【００５５】上記反応式において、各略号は次のとおり
の意味を有する。 ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム ＴＢＤＰＳＣＩ 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル ＩｍＨ イミダゾール ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基 Ｂｎ ベンジル基 ＬＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基 Ｍｅ メチル基 ＤＣＣ ジクロロヘキシルカルボジイミド ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＣＳＡ （±）−１０−カンファースルホン酸 Ｚ ベンジルオキシカルボニル基 Ｂｕ^t ｔｅｒｔ−ブチル基 ＤＥＰＣ ジエチルリン酸シアニド Ｅｔ エチル基 ｉ−Ｐｒ イソプロピル

【００５６】実施例１ ドラスタチンＨ及びイソドラスタチンＨの精製法 三重県志摩郡志摩町越賀あずり浜にて１９９３年４月に
採集したタツナミガイ（Ｄｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉ
ｃｕｌａｒｉａ）（３３ｋｇ）の内臓（２０ｋｇ）をメ
タノール（４０Ｌ）と共に粉砕し、３ケ月間室温にて放
置した。

【００５７】混合物をろ過してろ液を２Ｌまで濃縮し
た。得られた水混合物を酢酸エチル（２Ｌ）で３回抽出
した後、有機層を合わせて減圧濃縮すると油状物（９
１．４ｇ）が得られた。この油状物をメタノール水
（９：１）（１Ｌ）に溶かしヘキサン（１Ｌ）で２度脱
脂を行った後、メタノール水層を減圧濃縮すると油状物
（３０．８ｇ）が得られた。

【００５８】この油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより分離した。溶出溶媒にはベンゼンー酢酸
エチル（１：１）、酢酸エチル、酢酸エチル−メタノー
ル（９５：５、９：１、４：１）、メタノールを順次用
いた。酢酸エチル、メタノール（９：１）で溶出する画
分（１．４６ｇ）をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ
ィー）により分離した。条件：Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉ
ａ Ｍｉｃｒｏ Ｂｅａｄ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ４
Ｂ、ベンゼン−酢酸エチル−メタノール（８０：１６：
４）から（０：８０：２０）（直線グラジェント）、６
ｍＬ／ｍｉｎ。

【００５９】ベンゼン、酢酸エチル−メタノール（２
８：５８：１４）から（１８：６６：１６）で溶出する
画分（３７１ｍｇ）をＯＤＳ（Ｎａｃａｌａｉ Ｔｅｓ
ｑｕｅＣｏｓｍｏｓｉｌ ７５Ｃ₁₈ −ＯＰＮ）カラム
クロマトグラフィーにより分離した。溶出溶媒にはメタ
ノール−水（４：１）、メタノールを順次用いた。メタ
ノール−水（４：１）で溶出する画分（３００ｍｇ）を
ＭＰＬＣにより分離した。条件：Ｎｏｍｕｒａ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ３０／６０、
７０％から１００％ＭｅＯＨ（直線グラジェント）、５
ｍＬ／ｍｉｎ。メタノール−水（９２：８）からメタノ
ールで溶出する画分（４６ｍｇ）をＨＰＬＣにより分離
した。条件：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ１０／２０
（２０×２５０ｍｍ）、５０％から６０％ＣＨ₃ ＣＮ
（直線グラジェント）、５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ（２１５
ｎｍ）検出。

【００６０】ドラスタチンＨおよびイソドラスタチンＨ
を含む画分（１６ｍｇ）をシリカゲル分取ＴＬＣ（薄層
クロマトグラフィー）により分離した。展開溶媒にはク
ロロホルム−アセトン−メタノール（２０：７：３）を
用いた。ドラスタチンＨおよびイソドラスタチンＨを含
む画分（４ｍｇ）をシリカゲル分取ＴＬＣ〔ＣＨＣｌ₃
−ＣＨ₃ ＯＨ（１２：１）で分離した後、ＨＰＬＣ〔Ｄ
ｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ１０（２０×２５０ｍｍ）、
ＣＨ₃ ＣＮ−０．０１ＭＮＨ₄ ＯＣＯＣＨ₃ （７：
３）、５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ（２１５ｎｍ）検出〕によ
り精製し、純粋なドラスタチンＨ（０．３ｍｇ）および
イソドラスタチンＨ（０．３ｍｇ）を得た。得られたド
ラスタチンＨおよびイソドラスタチンＨの性状および物
性は以下のようであった。

【００６１】形状： 無色無定形粉末 溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、ベンゼンに可溶、水に難溶。クロ
マトグラフィーにおける挙動：シリカゲルＴＬＣ〔展開
溶媒：ＣＨＣｌ₃ ＣＨ₃ ＯＨ（１０：１）〕で共にＲｆ
値０．６０、ＨＰＬＣ〔Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ１
０（２０×２５０ｍｍ）、ＣＨ₃ ＣＮ−０．０１ＭＮＨ
₄ ＯＣＯＣＨ₃ （７：３）、５ｍＬ／ｍｉｎ：ＵＶ（２
１５ｎｍ）検出〕で保持時間４２分（ドラスタチンＨ）
および４６分（イソドラスタチンＨ）を示す。

【００６２】物理定数及びスペクトルデータ： ドラスタチンＨ 分子式：Ｃ₄₁Ｈ₇₁Ｎ₄ Ｏ_8.〔α〕²⁵ _D −５６°（ｃ０．
０４，ＣＨ₃ ＯＨ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：３４２５，１７３０，１６６０，
１６３５，１４９５，１４５５，１２６０，１０９５，
１０６０ｃｍ^-1． ＵＶ（ＣＨ₃ ＯＨ）：２０８ｎｍ（ε２３０００）

【００６３】¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃ₆ Ｄ₆ )：
δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８
（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．
０６（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３
Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），
１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１
（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，
１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１
Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），
１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１
１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．３０
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）２．５７（ｄｑ，Ｊ＝１
０．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１
３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），
２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），
２．８４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．２
５（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２
（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，４．
２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．
３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．
６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．
９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９
９（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝３．４，Ｈｚ，１
Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０
５−７．２０（ｍ，５Ｈ）． 高分解能ＦＡＢＭＳ：測定値 ７４７，５２９４． Ｃ₄₁Ｈ₇₁Ｎ₄ Ｏ₈ （ＭＨ⁺ ）としての計算値 ７４７，５２７２．

【００６４】イソドラスタチンＨ 分子式：Ｃ₄₁Ｈ₇₁Ｎ₄ Ｏ_8. 〔α〕²⁴ _D −４７°（ｃ０．０４，ＣＨ₃ ＯＨ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：３４２５，１７２５，１６６０，
１６３５，１４９５，１４５５，１２６０，１０９５，
１０６０ｃｍ^-1． ＵＶ（ＣＨ₃ ＯＨ）：２０８ｎｍ（ε２３０００）

【００６５】¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃ₆ Ｄ₆ )：
δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８７
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．
０７（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３
Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），
１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０
（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，
１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１
Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），
１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１
０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．２９
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｑ，Ｊ＝
１０．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３
Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．２Ｈｚ，１
Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１
４．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），
３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．８
０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．０，６．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．５，２．
４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２０
（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．１
Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，
Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１
Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０
７−７．１５（ｍ，５Ｈ）． 高分解能ＦＡＢＭＳ：測定値 ７４７，５３０９． Ｃ₄₁Ｈ₇₁Ｎ₄ Ｏ₈ （ＭＨ⁺ ）としての計算値 ７４７，５２７２．

【００６６】実施例２ 化合物２ａの合成 ２００ｍｌのナス型フラスコに化合物（Ｉａ）（Ｇａ
ｏ，Ｙ．：Ｈａｎｓｏｎ，Ｒ．Ｍ．；Ｋｌｕｎｄｅｒ，
Ｊ．Ｍ．；Ｋｏ，Ｓ．Ｙ．；Ｍａｓａｍｕｎｅ，Ｈ．；
Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１９８７，１０９，５７６５−５７８０の方法で
合成した。）４９２ｍｇ（３．２８ｍｌ）を量り取り、
系内を窒素雰囲気下とした後、無水ジクロルメタン７．
０ｍｌに溶解した。０℃に冷却したこの溶液に水素化ジ
イソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液９．８
５ｍｌ（９．８５ｍｍｏｌ）を７分間かけて加え、０℃
にて３０分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル５．０
ｍｌを加えた。氷浴をはずしてエーテル３０ｍｌおよび
ＩＭ塩酸３０ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反
応混合物を分液し、水層をエーテル（２×５０ｍｌ）に
て抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶
液（２０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得
られた油状物をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル
５０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル（１：１→１：２）〕に
て精製すると目的の化合物（２ａ）３０７ｍｇ（収率
６２％）が無色結晶として得られた。 （Ｂｅｒｇｓｔｅｉｎ，Ｗ．；Ｋｌｅｅｍａｎｎ，
Ａ．；Ｍａｒｔｅｎｓ，Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９
８１，７６−７８とＣａｒｄｉｌｌｏ，Ｇ．；Ｏｒｅｎ
ａ，Ｍ．；Ｒｏｍｅｒｏ，Ｍ．；Ｓａｎｄｒｉ，Ｓ．Ｔ
ｅｔｒａｈｅ−ｄｒｏｎ １９８９，４５，１５０１−
１５０８の方法）

【００６７】無色針状結晶 ｍｐ ４６−４７℃（ヘキサン−ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ） 〔α〕_D ¹⁸−３５．４°（ｃ１．００、Ｃ₂ Ｈ₅ ＯＨ） 文献値（Ｂｅｒｇｓｔｅｉｎ，Ｗ．；Ｋｌｅｅｍａｎ
ｎ，Ａ．；Ｍａｒｔｅｎｓ，Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
１９８１，７６−７８）：〔α〕_D ²⁰−３６°（ｃｌ、
Ｃ₂ Ｈ₅ ＯＨ）

【００６８】実施例３ 化合物（２ｂ）の合成 化合物（２ａ）の合成と同様の操作により、アルコール
（１ｂ）（Ｇａｏ，Ｙ．；Ｈａｎｓｏｎ，Ｒ．Ｍ．；Ｋ
ｌｕｎｄｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｋｏ，Ｓ．Ｙ．；Ｍａｓａｍ
ｕｎｅ，Ｈ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０９，５７６５−
５７８０とＭｉｌｌｏｎｉ，Ｐ．：ＤｅｌｌａＴｏｒｒ
ｅ，Ａ．；Ｌａｚｚａｒｉ，Ｅ．；Ｍａｚｚｉｎｉ，
Ｇ．；Ｍｅｒｏｎｉ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １
９８５，４１，１３９３−１３９９の方法で合成し
た。）５２６ｍｇ（３．５１ｍｍｏｌ）より目的の化合
物（２ｂ）３２６ｍｇ（収率６２％）が無色結晶として
得られた。

【００６９】無色針状結晶 ｍｐ４５−４６℃（ヘキサン−ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ） 〔α〕_D ²²−２９．９°（ｃ１．０５、Ｃ₂ Ｈ₅ ＯＨ） 文献値（Ｃａｒｄｉｌｌｏ，Ｇ．；Ｏｒｅｎａ，Ｍ．；
Ｒｏｍｒｏ，Ｍ．；Ｓａ−ｎｄｒｉ，Ｓ．Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ １９８９，４５，１５０１−１５０８）
〔α〕_D −３３．２°（ｃｌ、Ｃ₂ Ｈ₅ ＯＨ）

【００７０】実施例４ 化合物（３ａ）の合成 １０ｍｌのナス型フラスコに化合物（２ａ）１８４ｍｇ
（１．２２ｍｍｏｌ）とイミダゾール１８２ｍｇ（２．
６８ｍｍｏｌ）を量り取り、系内を窒素雰囲気下とした
後、無水ジメチルホルムアミド１．０ｍｌに溶解した。
０℃に冷却したこの溶液に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリル０．３５ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、室
温にて２０分間攪拌した。反応混合物にベンゼン−酢酸
エチル（１：１）５０ｍｌを加え、この溶液を１０％ク
エン酸水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）に順次洗浄し、乾燥
後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル２５ｇ、ヘキサン−酢酸エチル
（２０：１→１０：１）〕にて精製すると、目的の化合
物（３ａ）３６８ｍｇ（収率７８％）が無色油状物とし
て得られた。 〔α〕_D ²⁸−０．３０°（ｃ１．０４，ＣＨＣｌ₃ ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ） ３５８０，１６００，１５８５，１４９５，１４７０，
１４２５，１１１５，１０８０，８２０ｃｍ^-1

【００７１】¹ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃) δ１．０８（９Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．３Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０、６．４Ｈ
ｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈ
ｚ），３．９４（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．３１（５
Ｈ，ｍ），７．３２−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．６０
−７．７５（４Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ４１３（ＭＮａ⁺ ，２２），１９９（４６），１
３５（１００），１１７（５３） 高分解能質量スペクトル分析（ＦＡＢ） 測定値 ４１３．１９２８（＋１．５ｍｍｕ） Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｏ₂ ＳｉＮａ（ＭＮａ⁺ ) としての計算値 ４１３．１９１３

【００７２】実施例５ 化合物（３ｂ）の合成 化合物（３ａ）の合成と同様の操作により、ジオール
（２ｂ）２２７ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）よりシリルエ
ーテル（３ｂ）５３１ｍｇ（収率９１％）が無色油状物
として得られた。 〔α〕_D ²⁵−０．３０°（ｃｌ．７１、ＣＨＣｌ₃ ）

【００７３】実施例６ 化合物（４ａ）の合成 ２００ｍｌのナス型フラスコに化合物（３ａ）１．８８
ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）を量り取り、系内を窒素雰囲気
下とした後、無水ジメチルホルムアミド７．５０ｍｌに
溶解した。この溶液に臭化ベンジル２．９０ｍｌ（２
４．４ｍｍｏｌ），ついでリチウムヘキサメチルジシラ
ジドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液７．２０ｍｌ
（７．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌
した。反応混合物を０℃に冷却した後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液３０ｍｌを加え、ヘキサン−ベンゼン
（１：１）（２００ｍｌ，２×１００ｍｌ）で抽出し
た。有機層を合わせ、水（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（３０ｍｌ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧
濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー
〔シリカゲル（ＦＬ６０Ｄ）１５０ｇ、ヘキサン−エー
テル（９０：１）を２回行うことにより精製すると目的
の化合物（４ａ）１．７４ｇ（収率７５％）が無色油状
物として得られた。 〔α〕_D ³⁰−３４．１°（ｃｌ．１９、ＣＨＣｌ₃ ）

【００７４】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) １６００，１５８５，１４９５，１４７５，１４５５，
１４２５，１１１５，１０８０，８２０ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃) δ１．０９（９Ｈ，Ｓ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．
９８（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．８０（３Ｈ，ｍ），
４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．１０−７．４５
（１６Ｈ，ｍ），７．６３−７．７３（４Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ５０３（ＭＮａ⁺ ，５４），１９７（５７），１
３５（１００），１０５（４５） 高分解能質量スペクトル分析（ＦＡＢ） 測定値 ５０３．２４１０（＋２．７ｍｍｕ） Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｏ₂ ＳｉＮａ（ＭＮａ⁺ ) としての計算値 ５０３．２３８３

【００７５】実施例７ 化合物（４ｂ）の合成 化合物（４ａ）の合成と同様の操作により、化合物（３
ｂ）２０３ｍｇ（０．５２１ｍｍｏｌ）より化合物（４
ｂ）１４９ｍｇ（収率６０％）が無色油状物として得ら
れた。（ただし塩基としてＬＨＭＤＳのかわりにＮａＯ
Ｈ）を使用した。） 〔α〕_D ²⁵−３４．８°（ｃ０．７４２、ＣＨＣｌ₃ ）

【００７６】実施例８ 化合物（５ａ）の合成 ５００ｍｌのポリプロピレン製容器に化合物（４ａ）
１．７３ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）を量り取り、アセトニ
トリル６０ｍｌに溶解した。０℃に冷却したこの溶液に
４７％フッ化水素酸３０ｍｌ（８１０ｍｍｏｌ）を加
え、０℃にて３０分間、室温にて２時間、激しく攪拌し
た。氷−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１）混合
物２Ｌに、反応混合物をゆっくりと加えた後、エーテル
（８００ｍｌ、２×４００ｍｌ）にて抽出した。有機層
を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）にて
洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラ
ムクロマトグラフィー〔シリカゲル１００ｇ、ヘキサン
−酢酸エチル（３：１）〕にて精製すると、化合物（５
ａ）８４８ｍｇ（収率９７％）が無色油状物として得ら
れた。

【００７７】〔α〕_D ²⁹−１４．５°（ｃ１．７７、Ｃ
ＨＣｌ₃ ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) ３５８０，３４６０（ｂｒ），１６００，１５８５，１
４９５，１４５５，１３９５，１３５０，１１００，１
０８５，１０７０，１０４０，１０３０，９１５ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃) δ２．０８（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ），２．９
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．３Ｈｚ），３．４
９（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．７６（２Ｈ，ｍ），
４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．１６−７．３８
（１０Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ２６５（ＭＮａ⁺ ，１００） 高分解能質量スペクトル分析（ＦＡＢ） 測定値 ２６５．１２０８（＋０．３ｍｍｕ） Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ₂ Ｎａ（ＭＮａ⁺ ) としての計算値 ２６５．１２０５

【００７８】実施例９ 化合物（５ｂ）の合成 化合物（５ａ）の合成と同様の操作により，化合物（４
ｂ）８３ｍｇ、（０．１７ｍｍｏｌ）より目的の化合物
（５ｂ）３５ｍｇ（収率８４％）が無色油状物として得
られた。 〔α〕_D ²⁵−１３．５°（ｃ０．６４６、ＣＨＣｌ₃ ）

【００７９】実施例１０ 化合物（７ａ）の合成 ２０ｍｌの枝付きフラスコにカルボン酸（６）（Ｓｈｉ
ｏｒｉ，Ｔ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｋ．；Ｈａｍａｄａ，
Ｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３，４９，１９１
３−１９２４の方法で合成した）７２．７ｍｇ（０．２
５３ｍｍｏｌ），化合物（３ａ）６７．２ｍｇ（０．１
７２ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン２１．０
ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ），および（±）−１０−カ
ンファースルホン酸２０．０ｍｇ（０．０８６ｍｍｏ
ｌ）を量り取り、系内を窒素雰囲気下とした後、無水ジ
クロロメタン２．０ｍｌに溶解した。０℃に冷却したこ
の溶液にジクロロヘキシルカルボジイミド９６．４ｍｇ
（０．４６７ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて６時間攪拌し
た。反応混合物を綿栓ろ過し、不溶物をヘキサン−ベン
ゼン（１：１）１０ｍｌにて洗浄した。ろ液と洗液を合
わせ、減圧濃縮した後、さらに綿栓ろ過し、不溶物をヘ
キサン−ベンゼン（１：１）５ｍｌにて洗浄した。ろ液
と洗液を合わせ、減圧濃縮した。得られた油状物をカラ
ムクロマトグラフィー〔シリカゲル１０ｇ、ヘキサン−
酢酸エチル（１５；１→１０：１）〕にて精製すると、
目的の化合物（７ａ）８４．３ｍｇ（収率７４％）が無
色油状物として得られた。

【００８０】〔α〕_D ³⁰−４１．９°（ｃ１．２６、Ｃ
ＨＣｌ₃ ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) １７２５，１６８０，１６００，１５９０，１５００，
１４７５，１４５５，１４３０，１４００，１３９５，
１３６５，１２５５，１１６０，１１１５，８２０ｃｍ
^{-1 1} ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃) δ１．０７（９Ｈ，ｓ），１．１３−１．２２（３Ｈ，
ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７４（２
Ｈ，ｍ），１．７４−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．３０
−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９（１Ｈ，
ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．９Ｈ
ｚ），３．１２−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３０（３
Ｈ，ｓ），３．３４−３．９０（５Ｈ，ｍ），５．１６
−５．３２（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．３０（６Ｈ，
ｍ），７．６１−７．７６（４Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ６８２（ＭＮａ⁺ ，１６），６６０（ＭＨ⁺ ，
４）５６０（４９），２３９（１５），１９７（３
７），１７０（３６），１３５（１００），１１４（４
０） 高分解能質量スペクトル分析（ＦＡＢ） 測定値 ６８２．３５１９（−２．０ｍｍｕ） Ｃ₃₉Ｈ₅₃Ｏ₆ ＳｉＮａ（ＭＮａ⁺ ）としての計算値 ６８２．３５３９

【００８１】実施例１１ 化合物（７ｂ）の合成 ２０ｍｌのナス型フラスコにカルボン酸（６）（Ｓｈｉ
ｏｒｉ，Ｔ．；Ｈａ−ｙａｓｈｉ，Ｋ．；Ｈａｍａｄ
ａ，Ｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３，４９，１
９１３−１９２４の方法で合成した）８４．５ｍｇ
（０．２９４ｍｍｏｌ），化合物（３ｂ）７７．６ｍｇ
（０．１９９９ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジ
ン２４．３ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ），および（±）
−１０−カンファースルホン酸２３．１ｍｇ（０．１０
０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内を窒素雰囲気下とした
後、無水ジクロロメタン２．５ｍｌに溶解した。０℃に
冷却したこの溶液にジクロヘキシルカルボジイミド１０
０ｍｇ（０．４８５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて６時間
攪拌した。反応混合物を綿栓ろ過し、不溶物をヘキサン
−ベンゼン（１：１）１０ｍｌにて洗浄した。ろ液と洗
液を合わせ、減圧濃縮した後、さらに綿栓ろ過し、不溶
物をヘキサン−ベンゼン（１：１）７ｍｌにて洗浄し
た。ろ液と洗液を合わせ、減圧濃縮した。得られた油状
物をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル１０ｇ，ヘ
キサン−酢酸エチル（１５：１→１０：１）〕にて精製
すると、目的の化合物（７ｂ）１０１ｍｇ（収率７７
％）が無色油状物として得られた。

【００８２】〔α〕_D ²⁶−８．７１°（ｃ１．０１、Ｃ
ＨＣｌ₃ ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) １７２５，１６８０，１６００，１５９０，１５００，
１４７５，１４５５，１４３０，１４００，１３９５，
１３６５，１２５５，１１６０，１１１５，８２０ｃｍ
^{-1 1} ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃) δ１．０６（９Ｈ，ｓ），１．０７−１．１５（３Ｈ，
ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．９６（４
Ｈ，ｍ），２．３４−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．８５
−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２５（１Ｈ，
ｍ），３．３４（３Ｈ、ｓ），３．４６−３．９５（５
Ｈ，ｍ），５．１４−５．２５（１Ｈ，ｍ），７．１２
−７．４８（１１Ｈ，ｍ），７．５５−７．７４（４
Ｈ．ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ６６０（ＭＨ⁺ ，１１），５６０（９３），２３
９（１７），１９９（３９），１７０（６５），１３５
（１００），１１４（７０） 高分解能質量スペクトル分析（ＦＡＢ） 測定値 ６６０．３７４１（＋２．１ｍｍｕ） Ｃ₃₉Ｈ₅₄ＮＯ₆ Ｓｉ（ＭＨ⁺ ）としての計算値 ６６０．３７２０

【００８３】実施例１２ 化合物（８ａ）の合成 １００ｍｌのナス型フラスコにカルボン酸（６）（Ｓｈ
ｉｏｒｉ，Ｔ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｋ．；Ｈａｍａｄ
ａ，Ｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３，４９，１
９１３−１９２４の方法で合成した）３２ｍｇ（２．５
５ｍｍｏｌ），化合物（５ａ）５１５ｍｇ（２．１３ｍ
ｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン６２．８ｍｇ
（０．５１４ｍｍｏｌ），および（±）−１０−カンフ
ァースルホン酸６０．２ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）を
量り取り、系内を窒素雰囲気下とした後、無水ジクロロ
メタン１５．０ｍｌに溶解した。０℃に冷却したこの溶
液にジクロヘキシルカルボジイミド６３９ｍｇ（３．１
０ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１２時間攪拌した。反応
混合物を綿栓ろ過し、不溶物をヘキサン−ベンゼン
（１：１）１０ｍｌにて洗浄した。ろ液と洗液を合わ
せ、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル
（１０：１）〕にて精製すると、目的の化合物（８ａ）
９４０ｍｇ（収率８６％）が無色油状物として得られ
た。

【００８４】〔α〕_D ³⁰−４０．０°（ｃ１．３４、Ｃ
ＨＣｌ₃ ） ＩＲ（ＣＨＣ₃) １７３０，１６８０，１６００，１４９５，１４７５，
１４５５，１４００，１３６５，１２４５，１１６０，
１０９５，１０２５，９００，８６５ｃｍ^-11ＨＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃) δ１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４７
（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．
７４−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．４７−２．６３（１
Ｈ，ｍ），２．７９−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．１３
−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．６２（１Ｈ，
ｍ），３．４１（３Ｈ、ｓ），３．６５−４．１８（５
Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），
４．５６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．１
６−７．３３（１０Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ５３４（ＭＮａ⁺ ，１００），５１２（ＭＨ⁺ ，
８），４７８（１８），４５６（６），４１２（９
９），１７０（６９），１３８（４４），１１４（８
９） 高分解能質量スペクトル分析（ＦＡＢ） 測定値 ５３４．２８５３（＋２．２ｍｍｕ） Ｃ₃₉Ｈ₅₄ＮＯ₆ Ｓｉ（ＭＨ⁺ ）としての計算値 ５３４．２８３１

【００８５】実施例１３ 化合物（８ｂ）の合成 ２０ｍｌのナス型フラスコにカルボン酸（６）４３ｍｇ
（０．１５ｍｍｏｌ），化合物（５ｂ）２９ｍｇ（０．
１２ｍｍｏｌ），および４−ジメチルアミノピリジン
８．３ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）を量り取り、系内を
窒素雰囲気下とした後、無水ジクロロメタン１．３ｍｌ
に溶解した。０℃に冷却したこの溶液にジシクロヘキシ
ルカルボジイミド４０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加
え、０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し
た。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー〔シリ
カゲル９ｇ，ヘキサン−酢酸エチル（７：１→６：
１）〕にて精製すると目的の化合物（８ｂ）４６ｍｇ
（収率７５％）が無色油状物として得られた。

【００８６】〔α〕_D ²⁷−２０．９°（ｃ０．８６４、
ＣＨＣｌ₃ ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) １７３０，１６８０，１４９５，１４７５，１４５５，
１４００，１３６５，１２４５，１１６０，１０９５，
１０２５，９００，８６５ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃) δ１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４６
（９Ｈ，ｓ），１．５６−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．
４６−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．９８（２
Ｈ，ｍ），３．１４−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４０
−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．
６５−４．３６（５Ｈ，ｍ），４．４１−４．６６（２
Ｈ，ｍ），７．１６−７．３４（１０Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ５３４（ＭＮａ⁺ ，６），５１２（ＭＨ⁺ ，
９），４５６（７），４１２（１００），１７０（７
０），１３８（２６），１１４（８６） 高分解能質量スペクトル分析（ＦＡＢ） 測定値 ５３４．２８３８（＋０．７ｍｍｕ） Ｃ₃₀Ｈ₄₁ＮＯ₆ Ｎａ（ＭＮａ⁺ ）としての計算値 ５３４．２８３１

【００８７】実施例１４ 化合物（１０）の合成 １００ｍｌのナス型フラスコにエステル（９）（Ｔｏｍ
ｉｏｋａ，Ｋ．；Ｋａｎａｉ，Ｍ．；Ｋｏｇａ，Ｋ．Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，２
３９５−２３９８の方法で合成した）５１８ｍｇ（１．
３２ｍｍｏｌ）を量り取り、メタノール６．６ｍｌに溶
解した。この溶液へ１０％パラジウム−炭素１３４ｍｇ
を加え、系内を水素雰囲気下とした後、室温にて７０分
間激しく攪拌した。ろ液と洗液を合わせて減圧濃縮した
後、ベンゼン１０ｍｌを加え減圧濃縮する操作を３回行
った。得られた粗アミンは、精製することなく次の反応
に用いた。

【００８８】１００ｍｌのナス型フラスコに上記の反応
生成物とｚ−Ｌ−イソイシン５２５ｍｇ（１．９８ｍｍ
ｏｌ）を入れ、系内を窒素雰囲気下とした後、無水ジク
ロロメタン５．０ｍｌに溶解した。０℃に冷却したこの
溶液にｂｅｎｚｏｔｒｉ−ａｚｏｌ−１−ｙｌｏｘｙｔ
ｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉ−ｕｍ
ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＰｙＢＯ
Ｐ）１．０４ｇ（２．０１ｍｍｏｌ），について無水エ
チルジイソプロピルアミン０．７０ｍｌ（４．０ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、０℃から徐々に室温まで昇温しつつ１
７．５時間攪拌した。反応混合物にベンゼン−酢酸エチ
ル（１：３）２００ｍｌを加え、得られた溶液を１０％
クエン酸溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ），飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ），水（２０ｍｌ），
飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）にて順次洗浄
し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル１２０ｇ，ヘキサン−
酢酸エチル（９：１→８：１）シリタゲル（ＦＬ６０
Ｄ）１００ｇ，ヘキサン−酢酸エチル（２０：１→１
５：１→１０：１）ＯＤＳ１００Ｇ，メタノール−水
（８５：１５→９０：１０）ＯＤＳ１０Ｇ，メタノー
ル−水（８０：２０）シリカゲル４０ｇ，ヘキサン−
酢酸エチル（３：１）〕にて順次精製すると、目的の化
合物（１０）５５０ｍｇ（収率８３％）が無色油状物と
して得られた。

【００８９】〔α〕³⁰ _D −８．７５°（ｃ１．２９，Ｃ
ＨＣｌ₃ ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) ３４３０，１７１５，１６４０，１５０５，１４５５，
１４１０，１３６５，１２９５，１２３５，１１５５，
１０９５，１０４０，１０２５，８４０ｃｍ^-11ＨＮＭ
Ｒ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)（ｒｏｔａｍｅｒ ｒａ
ｔｉｏ５：１）δ０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９
５−１．１７（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．２６−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．４４
（１．５Ｈ，ｓ），１．４５（７．５Ｈ，ｓ），２．３
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．９Ｈｚ），２．４
１（０．１７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，３．０Ｈｚ），
２．４４（０．８３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，２．６Ｈ
ｚ），２．７６（０．５Ｈｚ，ｓ），２．９７（２．５
Ｈ，ｓ），３．３３（０．５Ｈ，ｓ），３．３４（２．
５Ｈ，ｓ），３．６８（０．１７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
２，５．０Ｈｚ），３．８８（０．８３Ｈ，ｍ），３．
９８（０．１７Ｈ，ｍ），４．５７−４．８４（１Ｈ，
ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．４４（０．８３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．６０（０．１７Ｈｚ，ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ５２９（ＭＮａ⁺ ，１００），４７３（６０） 高分解能質量スペクトル分析（ＦＡＢ） 測定値 ５２９．３２７５（＋２．１ｍｍｕ） Ｃ₂₈Ｈ₄₆Ｎ₂ Ｏ₆ Ｎａ（ＭＮａ⁺ ）としての計算値 ５２９．３２５４

【００９０】実施例１５ 化合物（１２）の合成 ５０ｍｌナス型フラスコに化合物（１０）３５４ｍｇ
（０．７００ｍｍｏｌ）を量り取り、メタノール３．５
ｍｌに溶解した。この溶液へ１０％パラジウム−炭素７
０ｍｇを加え、系内を水素雰囲気下とした後、室温にて
３０分間激しく攪拌した。メンブランフィルターにて反
応混合物をろ過し、残渣をメタノール８ｍｌにて洗浄し
た。ろ液と洗液を合わせ減圧濃縮した後、ベンゼン１０
ｍｌを加え減圧濃縮する操作を３回行った。得られた粗
アミンは精製することなく次の反応に用いた。３０ｍｌ
のナス型フラスコに上記の反応生成物とＮ，Ｎ−ジメチ
ル−Ｌ−バリン（１１）（Ｂｏｗｍａｎ，Ｒ．Ｅ．；Ｓ
ｔ−ｒｏｕｄ，Ｈ．Ｈ，Ｊ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．１９５
０，１３４２−１３４５の方法で合成した）１２５ｍｇ
（０．８６６ｍｍｏｌ）を入れ、系内を窒素雰囲気下と
した後、無水ジメチルホルムアミド２．０ｍｌに溶解し
た。

【００９１】０℃に冷却したこの溶液にジエチルリン酸
シアニド０．１３ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ），ついで無
水トリエチルアミン０．１２ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）
を加えた後、０℃にて２時間攪拌した。反応混合物をベ
ンゼン−酢酸エチル（１：２）１００ｍｌと１０５クエ
ン酸水溶液１０ｍｌとで分配し、得られる水層に炭酸水
素ナトリウムを加えてｐＨ９とした後、クロロホルム
（３×８０ｍｌ）にて抽出した。有機層を合わせ飽和塩
化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥後、
減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフ
ィー〔ＯＤＳ ２０ｇ，メタノールー水（８０：２
０）〕にて精製すると、目的化合物（１２）３３１ｍｇ
（収率９５％）が無色結晶として得られた。 無色プリズム状結晶 ｍｐ ５８−５９℃（ペンタン） 〔α〕²⁷ _D −４３．４°（ｃ０．５７９，ＣＨ₃ ＯＨ）

【００９１】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) ３４３０，３３７０，１７２０，１６６０，１６３５，
１５００，１４６０，１４１０，１３７０，１３００，
１２４０，１１５０，１０９５，１０３５，８４０ｃｍ
^{-1 1} ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)（ｒｏｔａｍｅ
ｒ ｒａｔｉｏ１５：１）δ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），０．９５−１．４２（３Ｈ，ｍ），０．９９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），１．４４（０．５６Ｈ，ｓ），１．４６
（８．４４Ｈ，ｓ），１．５２−１．８５（３Ｈ，
ｍ），２．０７（１Ｈ，ｄｑｑ，Ｊ＝６．６，６．６，
６．６Ｈｚ）ｏｃｔｅｔ，２．２４（５．６３Ｈ，
ｓ），２．２０−２．３７（１Ｈ，ｍ）：ｍａｊｏｒ
ｒｏｔａｍｅｒδ２．２９（０．９４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
５．５，９．６Ｈｚ），２．２７（０．３７Ｈ，ｓ），
２．３８−２．５１（１Ｈ，ｍ）：ｍａｊｏｒ ｒｏｔ
ａｍｅｒδ２．４５（０．９４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．
５，２．３Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．７５（０．１９Ｈ，ｓ）３．０１（２．８１
Ｈ，ｓ），３．３４（２．８１Ｈ，ｓ），３．３５
（０．１９Ｈ，ｓ），３．６８（０．０６Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．１，５．０Ｈｚ），３．８８（０．９４Ｈ，
ｍ），３．９６（０．０６Ｈ，ｍ），４．７５（０．９
４Ｈ，ｍ），４．８１（０．９４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
２，７．３Ｈｚ），５．０９（０．０６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．２，３．７Ｈｚ），６．８１（０．９４Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ），７．０４（０．０６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ５２２（ＭＮａ⁺ ，１００），４６６（７６），
１００（５２） 高分解能質量（元素分析） 測定値 Ｃ，６４．７２；Ｈ，１０．６７；Ｎ，８．３６ 計算値 Ｃ₂₇Ｈ₅₃Ｎ₃ Ｏ₅ ：Ｃ，６４．８９；Ｈ，１０，６９；Ｎ，８．４１

【００９２】実施例１６ 化合物（１３ａ）の合成 ２０ｍｌの枝付きフラスコに化合物（１２）１６．５ｍ
ｇ（０．０３３１ｍｍｏｌ）および化合物（７ａ）２
１．７ｍｇ（０．０３２９ｍｍｏｌ）を量り取り、系内
を窒素雰囲気下とした後、無水ジクロロメタン０．２０
ｍｌに溶解した。０℃に冷却したこの溶液にトリフルオ
ロ酢酸０．２０ｍｌを加えた後、０℃にて１時間、室温
にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ベ
ンゼン５ｍｌを加え減圧濃縮する操作を５回行った。得
られた粗アミンのトリフルオロ酢酸塩と粗カルボン酸
は、精製することなく次の反応に用いられた。

【００９３】２０ｍｌの枝付きフラスコに上記の反応混
合物を入れ、系内を窒素雰囲気下とした後、無水ジメチ
ルホルムアミド０．３０ｍｌに溶解した。０℃に冷却し
たこの溶液にジエチルリン酸シアニド０．０１０ｍｌ
（０．０６１ｍｍｏｌ），ついで無水トリエチルアミン
０．０２５ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃
にて１時間攪拌した。反応混合物をヘキサン−エーテル
（１：１）１０ｍｌと１０％クエン酸水溶液（５ｍｌ）
にて洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を
分取薄層クロマトグラフィー〔シリカゲル、１００×２
００×０．２５ｍｍ×４枚、クロロホルムーメタノール
（１０：１）〕、次にカラムクロマトグラフィー〔ＯＤ
Ｓ３ｇ，メタノール−水（８０：２０→９０：１０）〕
にて精製すると目的の化合物（１３ａ）１５ｍｇ）収率
４６％）が無色油状物として得られた。 〔α〕²⁸ _D −４５．９°（ｃ０．３２０，ＣＨ₃ ＯＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) ３４３０，３３６０，１７２５，１６５５，１６３５，
１５００，１４５５，１４１５，１２６０，１１６５，
１０９５ｃｍ^-1

【００９４】¹ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
（ｒｏｔａｍｅｒ ｒａｔｉｏ３：１） δ０．７７−１．３３（２０Ｈ，ｍ），１．０６（６．
８Ｈ，ｓ），１．０８（２．２Ｈ，ｓ），１．１９
（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２０（２．３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２７−１．４７（１
Ｈ，ｍ），１．５０−２．１７（８Ｈ，ｍ），２．２０
−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．２５（４．５Ｈ，ｓ），
２．２７（１．５Ｈ，ｓ），２．８２−３．１４（２
Ｈ，ｍ），３．０２（２．３Ｈ，ｓ），３．０８（０．
７Ｈ，ｓ），３．１９−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．２
９（４Ｈ，ｓ），３．３２（０．７Ｈ，ｓ），３．３５
（０．７Ｈ，ｓ），３．６３−４．３０（５Ｈ，ｍ），
４．６４−５．１１（２Ｈ，ｍ），５．１３−５．３４
（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ），７．１２−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３１−
７．４９（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．７２（４Ｈ，
ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ１００７（ＭＮａ⁺ ，１００），６６６（１
２），５５９（１０），１３５（２６），１００（７
８） 高分解能質量スペクトル分析（ＦＡＢ） 測定値 １００７．６３００（＋３．０ｍｍｕ） Ｃ₅₇Ｈ₈₈Ｎ₄ Ｏ₈ ＳｉＮａ（ＭＮａ⁺ ）としての計算値 １００７．６２７０

【００９５】実施例１７ 化合物（１３ｂ）の合成 ２０ｍｌの枝付きフラスコに化合物（１２）４０．１ｍ
ｇ（０．０８０４ｍｍｏｌ）を量り取り、系内を窒素雰
囲気下とした後、無水ジクロロメタン０．５０ｍｌに溶
解した。０℃に冷却したこの溶液にトリフルオロ酢酸
０．５０ｍｌを加えた後、室温にて１時間攪拌して混合
物３を得た。２０ｍｌのナス型フラスコに化合物（７
ｂ）５３．２ｍｇ（０．０８０７ｍｍｏｌ）を量り取
り、系内を窒素雰囲気下とした後、無水ジクロロメタン
０．５０ｍｌに溶解した。０℃に冷却したこの溶液にト
リフルオロ酢酸０．５０ｍｌを加えた後、０℃にて１時
間攪拌して混合物４を得た。

【００９６】２０ｍｌのナス型フラスコに上記の混合物
３と混合物４を合わせ減圧濃縮した後、ベンゼン５ｍｌ
を加え、減圧濃縮する操作を３回行った。得られた粗カ
ルボン酸および粗アミンのトリフルオロ酢酸塩は、精製
することなく次の反応に用いた。１０ｍｌのナス型フラ
スコに上記の生成物を入れ、系内を窒素雰囲気下とした
後、無水ジメチルホルムアミド０．８０ｍｌに溶解し
た。０℃に冷却したこの溶液にジエチルリン酸ジアニド
０．０２０ｍｌ（０．１２ｍｍｏｌ）、ついで無水トリ
エチルアミン０．０５０ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）を加
えた後、０℃にて２時間攪拌した。反応混合物にベンゼ
ン３０ｍｌおよび水１０ｍｌを加えた。ｐＨ１０になる
まで炭酸ナトリウムを加えた後、分液し、水層をベンゼ
ン（２×３０ｍｌ）にて抽出した。有機層を合わせ水
（１０ｍｌ），飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）
にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状
物をカラムクロマトグラフィー〔塩基性アルミナ１ｇ、
ヘキサン−酢酸エチル（２：１→１：１→０：１）〕に
て精製すると目的の化合物（１３ｂ）７０．６ｍｇ（収
率８９％）が無色油状物として得られた。

【００９７】〔α〕²⁷ _D −２９．９°（ｃ０．９１０，
ＣＨ₃ ＯＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) ３４３０，３３６０（ｂｒ），１７２５，１６５５，１
６３５，１５００，１４５５，１４１５，１２６０，１
１６５，１０９５ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ０．７５−１．２４（２０Ｈ，ｍ），１．０５（６．
８Ｈ，ｓ），１．０７（２．２Ｈ，ｓ），１．１９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２６−１．４４（１
Ｈ，ｍ），１．４８−２．１６（８Ｈ，ｍ），２．２０
−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．２４（４．５Ｈ，ｓ），
２．２６（１．５Ｈ，ｓ），２．８０−３．０８（２
Ｈ，ｍ），３．０２（２．３Ｈ，ｓ），３．１０（０．
７Ｈ，ｓ），３．２４−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．２
８（２．３Ｈ，ｍ），３．３１（２．３Ｈ，ｓ），３．
３２（０．７Ｈ，ｓ），３．３３（０．７Ｈ，ｓ），
３．６０−４．２２（５Ｈ，ｍ），４．６２−４．９６
（２Ｈ，ｍ），５．１１−５．２６（１Ｈ，ｍ），６．
７４−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．４７（１
１Ｈ，ｍ），７．５６−７．７０（４Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ９８５（ＭＨ⁺ ，８），１００（１００） 高分解能質量スペトクル分析（ＦＡＢ） 測定値 ９８５．６４６８（＋１．８ｍｍｕ） Ｃ₅₇Ｈ₈₉Ｎ₄ Ｏ₈ Ｓｉ（ＭＨ⁺ ）としての計算値 ９８５．６４５０

【００９８】実施例１８ 化合物（１４ａ）の合成 ２００ｍｌのナス型フラスコに化合物（１２）６０７ｍ
ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）を量り取り、系内を窒素雰囲気
下とした後、無水ジクロロメタン３．０ｍｌに溶解し
た。０℃に冷却したこの溶液にトリフルオロ酢酸３．０
ｍｌを加えた後、室温にて１．５時間攪拌して混合物１
を得た。５０ｍｌのナス型フラスコに化合物（８ａ）６
５０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を量り取り、系内を窒素
雰囲気下とした後、無水ジクロロメタン３．０ｍｌに溶
解した。０℃に冷却したこの溶液にトリフルオロ酢酸
３．０ｍｌを加えた後、０℃にて４０分間攪拌して混合
物２を得た。

【００９９】２００ｍｌのナス型フラスコに上記の混合
物１及び混合物２を入れ、系内を窒素雰囲気下とした
後、無水ジメチルホルムアミド５．０ｍｌに溶解した。
０℃に冷却したこの溶液にジエチルリン酸シアニド０．
２５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ），ついで無水トリエチルア
ミン０．９５ｍｌ（６．８ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃
にて２時間攪拌した。反応混合物にベンゼン２０ｍｌお
よび水５０ｍｌを加えた。ｐＨ１１になるまで炭酸ナト
リウムを加えた後、分液し、水層をベンゼン（２×１０
０ｍｌ）にて抽出した。有機層を合わせ水（５０ｍ
ｌ），飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）にて順次
洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラ
ムクロマトグラフィー〔シリカゲル（ＦＬ６０Ｄ）２
５０ｇ，ベンゼン−酢酸エチル（２：０→１：１→０：
１）塩基性アルミナ６０ｇ，ヘキサン−酢酸エチル
（３：１→２：１→１：１→０：１）〕にて順次精製す
ると目的の化合物（１４ａ）８８８ｍｇ（収率８７％）
が無色油状物として得られた。 〔α〕²⁸ _D −４９．５°（ｃ０．７８９，ＣＨ₃ ＯＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) ３４３０，３３７０（ｂｒ），１７３０，１６５５，１
６３５，１４９５，１４５５，１４２５，１４１５，１
２４０，１１６５，１０９５ｃｍ^-1

【０１００】¹ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
（ｒｏｔａｍｅｒ ｒａｔｉｏ４：１） δ０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９０−１．２３（２Ｈ，ｍ），
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．２３−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．
２９（２．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３０
（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５０−１．８
８（５Ｈ，ｍ），１．８９−２．１６（３Ｈ，ｍ），
２．２４（４．８Ｈ，ｓ），２．２５（１．２Ｈ，
ｓ），２．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０
２（２．４Ｈ，ｓ），３．０９（０．６Ｈ，ｓ），３．
２６−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．２９（２．４Ｈ，
ｓ），３．３２（０．６Ｈ，ｓ），３．３９（２．４
Ｈ，ｓ），３．４０（０．６Ｈ，ｓ），３．６８−５．
０８（１０Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２
Ｈｚ），７．１５−７．３４（１０Ｈ，ｍ）

【０１０１】ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ８５９（ＭＮａ⁺ ，１００），５１８（１５），
１００（５８） 高分解能質量スペクトル分析（ＦＡＢ） 測定値 ８５９．５５６９（＋０．８ｍｍｕ） Ｃ₄₈Ｈ₇₆Ｎ₄ Ｏ₈ Ｎａ（ＭＮａ⁺ ）としての計算値 ８５９．５５６１

【０１０２】実施例１９ 化合物（１４ｂ）の合成 １０ｍｌのナス型フラスコに化合物（１２）２９ｍｇ
（０．０５９ｍｍｏｌ）および化合物（８ｂ）３０ｍｇ
（０．０５９ｍｍｏｌ）を量り取り、系内を窒素雰囲気
下とした後、無水ジクロロメタン０．５０ｍｌに溶解し
た。０℃に冷却したこの溶液にトリフルオロ酢酸０．５
０ｍｌを加えた後、室温にて１時間攪拌した。反応混合
物を減圧濃縮した後、ベンゼン２ｍｌを加え減圧濃縮す
る操作を５回行った。得られた粗アミンのトリフルオロ
酢酸塩と粗カルボン酸は、精製することなく次の反応に
用いた。１０ｍｌのナス型フラスコに上記の反応生成物
を入れ、系内を窒素雰囲気下とした後、無水ジメチルホ
ルムアミド０．５０ｍｌに溶解した。０℃に冷却したこ
の溶液にジエチルリン酸シアニド０．０１５ｍｌ（０．
０８８ｍｍｏｌ），ついで無水トリエチルアミン０．０
４０ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃にて１
時間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム溶液（ｐＨ１
１）１０ｍｌを加え、得られた溶液をベンゼン（２×１
０ｍｌ）にて抽出した。有機層を合わせ、水（５ｍ
ｌ），飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）にて順次洗
浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラム
クロマトグラフィー〔塩基性アルミナ６ｇ，ヘキサン−
酢酸エチル（２：１→３：２）〕、ついでカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル３ｇ，ベンゼン−アセトン
（１０：１→４：１）〕にて精製すると、目的の化合物
（１４ｂ）４４ｍｇ（収率８９％）が無色油状物として
得られた。

【０１０３】〔α〕²⁶ _D −３９．８°（ｃ０．９０４，
ＣＨ₃ ＯＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) ３４３０，３３７０（ｂｒ），１７３０，１６５５，１
６３５，１４９５，１４５５，１４２５，１４１５，１
２４０，１１６５，１０９５ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）（ｒｏｔａｍ
ｅｒ ｒａｔｉｏ４：１） δ０．７６−１．２２（２０Ｈ，ｍ），１．２４−１．
４３（１Ｈ，ｍ），１．２７（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），１．２８（２．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．５０−１．８５（５Ｈ，ｍ），１．８５−
２．６８（７Ｈ，ｍ），２．２４（４．８Ｈ，ｓ），
２．２５（１．２Ｈ，ｓ），２．６８−２．９７（２
Ｈ，ｍ），３．０２（２．４Ｈ，ｓ），３．０８（０．
６Ｈ，ｓ），３．２３−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．２
９（２．４Ｈ，ｓ），３．３２（０．６Ｈ，ｓ），３．
３９（２．４Ｈ，ｓ），３．４１（０．６Ｈ，ｓ），
３．６０−５．０９（１０Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１５−７．３４（１０Ｈ，
ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ８３７（ＭＨ⁺ ，５），１００（１００） 高分解能質量スペクトル分析（ＦＡＢ） 測定値 ８５９．５５４９（−１．２ｍｍｕ） Ｃ₄₈Ｈ₇₆Ｎ₄ Ｏ₈ Ｎａ（ＭＮａ⁺ ）としての計算値 ８５９．５５６１

【０１０４】実施例２０ イソドラスタチンＨ（２１）の合成 １５ｍｌのポリプロピレン製試験管に化合物（１３ａ）
７．４ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）を量り取り、アセ
トニトリル０．１０ｍｌに溶解した。０℃に冷却したこ
の溶液に４７％フッ化水素酸０．２０ｍｌ（５．４ｍｍ
ｏｌ）を加えた後、０℃にて３０分間攪拌した。氷−飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１）混合物５ｍｌに
反応混合物をゆっくりと加えた。ｐＨ１０になるまで炭
酸ナトリウムを加えた後、クロロホルム（３×１０ｍ
ｌ）にて抽出した。有機層を合わせ飽和塩化ナトリウム
水溶液（５ｍｌ）にて洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。
得られた油状物を分取薄層クロマトグラフィー〔シリカ
ゲル、１００×２００×０．２５ｍｍ×１枚、クロロホ
ルム−メタノール（１０：１）〕るて精製すると、イソ
ドラスタチンＨ（２１）５．１ｍｇ（収率９１％）が無
色無定形粉末として得られた。

【０１０５】無色プリズム状結晶 ｍｐ ８４−８５℃（ヘキサン−ＣＨ₂ Ｃｌ₂) 〔α〕²⁸ _D −４７．６°（ｃ０．０５１４，ＣＨ₃ Ｏ
Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) ３４３０（ｂｒ），１７２５，１６６５，１６３５，１
４９５，１４５５，１４１０，１２５５，１０９５，１
０６０ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃ₆ Ｄ₆) ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０
７（１Ｈ，ｍ），１．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．２０（１Ｈ，ｍ），１．２２（１Ｈ，ｍ），
１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０（１
Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，
ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｍ），
１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９
２（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１０（１
Ｈ，ｍ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．２９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１
０．６，７．０１Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．
７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．２Ｈｚ），２．
８３（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
０，７．５Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｍ），３．２６
（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．８０（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．０，６．２Ｈｚ），
３．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．５，２．
４Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，
ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．１Ｈ
ｚ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈ
ｚ），４．９９（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｍ），
６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（１
Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，
ｍ）

【０１０６】１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ
₆ Ｄ₆ ） １０．９（ｑ），１１．０（ｑ），１４．８（ｑ），１
５．６（ｑ），１６．１（ｑ），１８．４（ｑ），２
０．３（ｑ），２４．３（ｔ），２５．０（ｔ），２
５．０（ｔ），２６．１（ｔ），２７．９（ｄ），３
２．０（ｑ），３３．２（ｄ），３７．１（ｄ），３
７．１（ｔ），３７．９（ｔ），４２．７（ｑ），４
６．２（ｄ），４８．０（ｔ），５３．１（ｄ），５
６．９（ｄ），５７．８（ｑ），６０．２（ｄ），６
１．２（ｑ），６３．４（ｔ），７６．１（ｄ），７
６．４（ｄ），７９．０（ｄ），８１．８（ｄ），１２
６．６（ｄ），１２８．５（ｄ），１２９．８（ｄ），
１３７．７（ｓ），１７０．７（ｓ），１７１．１
（ｓ），１７２．９（ｓ），１７４（ｓ）

【０１０７】ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ７６９（ＭＮａ⁺ ，１００），６５７（８），５
５９（６），４２８（１１），１００（５０） 高分解能質量分析（元素分析） 測定値 Ｃ，６５．７１；Ｈ，９．４３；Ｎ，７．４５ 計算値 Ｃ₄₁Ｈ₇₀Ｎ₄ Ｏ₈ Ｃ，６５．９２；Ｈ，９．４４；Ｎ，７．５０

【０１０８】実施例２１ エピイソドラスタチンＨ（２４）の合成 １５ｍｌのポリプロピレン製試験管に化合物（１３ｂ）
３６．３ｍｇ（０．０３６９ｍｍｏｌ）を量り取り、ア
セトニトリル０．３０ｍｌに溶解した。０℃に冷却した
この溶液に４７％フッ化水素酸０．８０ｍｌ（２２ｍｍ
ｏｌ）を加えた後、０℃にて１時間攪拌した。氷−飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１）混合物３０ｍｌに
反応混合物をゆっくりと加えた。ｐＨ１０になるまで炭
酸ナトリウムを加えた後、クロロホルム（３×３０ｍ
ｌ）にで抽出した。有機層と合わせ飽和塩化ナトリウム
水溶液（２０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた油状物を分取薄層クロマトグラフィー〔シ
リカゲル、１００×２００×０．２５ｍｍ×４枚、クロ
ロホルム−メタノール（３０：１）〕にて精製すると、
エピイソドラスタチンＨ（２４）２６．２ｍｇ（収率９
５％）が無色無定形粉末として得られた。

【０１０９】〔α〕²⁶ _D −５３．８°（ｃ０．０５２
０，ＣＨ₃ ＯＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) ３４３０（ｂｒ），１７２５，１６６５，１６３５，１
４９５，１４５５，１４１０，１０９５ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨ₃ ＯＨ） δ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０７（１Ｈ，ｍ），１．０８
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２５（１Ｈ，ｍ），１．３０
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３７（１Ｈ，
ｍ），１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），
１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７
７（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９１（１
Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｄｑｑ，Ｊ＝７．０，７．
０，７．０Ｈｚ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．２２
（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈ
ｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｍ），
３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．７Ｈｚ），
３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ），
３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３
０（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
６，４．９Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
６，２．４Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
６，２．０Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｍ），４．５７
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．０，２．０Ｈｚ），
５．００（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｍ），５．２
４（１Ｈ，ｍ）６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），
７．２２（２Ｈ，ｍ）

【０１１０】¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ₆ Ｄ₆) δ１１．０（ｑ），１１．１（ｑ），１３．１（ｑ），
１５．７（ｑ），１６．２（ｑ），１８．４（ｑ），２
０．３（ｑ），２４．７（ｔ），２５．１（ｔ），２
４．９（ｔ），２６．１（ｔ），２７．９（ｄ），３
１．８（ｑ），３３．２（ｄ），３６．６（ｔ），３
７．６（ｄ），３８．１（ｔ），４２．７（ｑ），４
３．４（ｄ），４７．８（ｔ），５３．１（ｄ），５
７．４（ｄ），５７．９（ｑ），６０．６（ｄ），６
０．８（ｑ），６２．５（ｔ），７６．３（ｄ），７
７．２（ｄ），７９．２（ｄ），８２．０（ｄ），１２
６．７（ｄ），１２８．７（ｄ），１２９．９（ｄ），
１３７．９（ｓ），１７０．３（ｓ），１７１．１
（ｓ），１７３．８（ｓ），１７４．０（ｓ）ＭＳ（Ｆ
ＡＢ） ｍ／ｚ７４７（ＭＨ⁺ ，２０），１００（１００） 高分解能質量スペクトル分析（ＦＡＢ） 測定値 ７４７．５２６９（−０．３ｍｍｕ） Ｃ₄₁Ｈ₇₁Ｎ₄ Ｏ₈ （ＭＨ＋）としての計算値 ７４７．５２７２ 高分解能質量分析（元素分析） 測定値 Ｃ，６５．８０；Ｈ，９．５８；Ｎ，７．５０ 計算値 Ｃ₄₁Ｈ₇₀Ｎ₄ Ｏ₈ ；Ｃ，６５．９２；Ｈ，９．４４；Ｎ，７．５０

【０１１１】実施例２２ ドラスタチンＨ（２２）の合成 １００ｍｌのナス型フラスコに化合物（１４ａ）４５１
ｍｇ （０．５４０ｍｍｏｌ）を量り取り、メタノール１２ｍ
ｌ、水５ｍｌ、および酢酸３．５ｍｌを加え溶解した。
この溶液へ１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ／Ｃ）１０１
ｍｇを加え、系内を水素雰囲気下とした後、室温にて１
時間激しく攪拌した。メンブランフィルターにて反応混
合物をろ過し、残渣をメタノール５ｍｌにて洗浄した。
１００ｍｌのナス型フラスコにろ液と洗液を入れ、この
溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ１９７ｍｇを加え系内を水素雰囲
気下とした後、室温にて７５分間激しく攪拌した。この
溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ１５２ｍｇを加え室温にて１７時
間４０分激しく攪拌した後、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ１２
０ｍｇを加え室温にて３時間４５分激しく攪拌した。メ
ンブランフィルタルーにて反応混合物をろ過し、残渣を
メタノール２０ｍｌにて洗浄した後ろ液と洗液を合わせ
減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフ
ィー〔塩基性アルミナ６０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル
（２：１→１：１→０：１）〕にて精製すると、ドラス
タチンＨ（２２）３０８ｍｇ（収率７７％）が無色無定
形粉末として得られた。

【０１１２】〔α〕²⁸ _D −４８．０°（ｃ０．０６１
４，ＣＨ₃ ＯＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) ３４３０（ｂｒ），１７３０，１６６５，１６３５，１
４９５，１４５５，１４１０，１２５５，１０９５，１
０６０ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃ₆ Ｄ₆)（ｒｏｔａｍｅｒ
ｒａｔｉｏ１８：１，ｍａｊｏｒ ｒｏｔａｍｅｒの
み記載） δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．８８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．９３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０
６（１Ｈ，ｍ），１．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．２１（１Ｈ，ｍ），１．２３（１Ｈ，ｍ），
１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４１（１
Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，
ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），
１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９
１（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１１（１
Ｈ，ｍ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０），２．５７ （１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１
０．３，７．０Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３．５，６．６Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．８
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ），２．８
４（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．２５（３
Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．０，１．９Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，
ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，４．２，
１．５Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，
１．５Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．６０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．５Ｈｚ），４．９９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１Ｈｚ），４．９９（１
Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），
６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（１
Ｈ，ｍ），７．０９−７．２１（４Ｈ，ｍ）

【０１１３】¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ₆ Ｏ₆)（ｒ
ｏｔａｍｅｒ ｒａｔｉｏ１８：１）１１．０（ｑ），
１１．０（ｑ），１４．９（ｑ），１５．６（ｑ），１
６．１（ｑ），１８．４（ｑ），２０．３（ｑ），２
４．３（ｔ），２５．０（ｔ），２５．０（ｔ），２
６．１（ｔ），２７．９（ｄ），３２．０（ｑ），３
３．４（ｄ），３７．７（ｄ），３８．０（ｔ），４
０．１（ｔ），４２．７（ｑ），４５．５（ｄ），４
７．９（ｔ），５３．１（ｄ），５７．０（ｄ），５
７．７（ｑ），６０．３（ｄ），６１．１（ｑ），６
９．５（ｔ），７０．２（ｄ），７６．２（ｄ），７
８．８（ｄ），８１．６（ｄ），１２６．４（ｄ），１
２８５．（ｄ），１２９．８（ｄ），１３８．９
（ｓ），１７０．７（ｓ），１７１．１（ｓ），１７
３．４（ｓ），１７４．０（ｓ）， ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ７６９（ＭＮａ⁺ ，１００），６５７（１０），
５５９（５），４２８（１２），１００（６２） 高分解能質量スペトクル分析（ＦＡＢ） 測定値 ７６９．５０７９（−１．２ｍｍｕ） Ｃ₄₁Ｈ₇₀Ｎ₄ Ｏ₈ Ｎａ（ＭＮａ⁺ ）としての計算値 ７６９．５０９１ 高分解能質量分析（元素分析） 計算値 Ｃ，６５．８０；Ｈ，９．５９；Ｎ，７．４５ 計算値 Ｃ₄₁Ｈ₇₀Ｎ₄ Ｏ₈ ：Ｃ，６５．９２；Ｈ，９．４４；Ｎ，７．５０

【０１１４】実施例２３ エピドラスタチンＨ（２３）の合成 ３０ｍｌのナス型フラスコに化合物（１４ｂ）１７ｍｇ
（０．０２０ｍｍｏｌ）を量り取り、メタノール１．０
ｍｌおよび酢酸０．２５ｍｌを加え溶解した。この溶液
へ１０％パラジウム−炭素４２ｍｇを加え、系内を水素
雰囲気下とした後、室温にて３８時間激しく攪拌した。
メンブランフィルターにて反応混合物をろ過し、残渣を
メタノール１０ｍｌにて洗浄した。ろ液と洗液を合わせ
減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフ
ィー〔シリカゲル１．３ｇ、ヘキサン−酢酸エチル−メ
タノール（２０：２０：１→１０：１０：１）〕ついで
カラムクロマトグラフィー〔セファデクスＬＨ−２０
１．５ｇ、ジクロロメタン−メタノール（１：１）〕に
て精製すると、エピドラスタチンＨ（２３）１１ｍｇ
（収率７３％）

【０１１５】〔α〕²⁶ _D −５２．１°（ｃ０．０６４
５，ＣＨ₃ ＯＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) ３４３０（ｂｒ），１７３０，１６６５，１６３５，１
４９５，１４５５，１４１０，１２４５，１０９５，１
０６０ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃ₆ Ｄ₆) δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９７（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），１．０６（１Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），１．２３（２Ｈ，ｍ），１．３４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３（１Ｈ，ｍ），
１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６
６（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．８７（２
Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｄ
ｑｑ，Ｊ＝７．０，６．８，６．６Ｈｚ），２．１０
（１Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．３０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ
＝１０．６，７．０Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ），
２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．５Ｈｚ），
２．８３（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．１Ｈｚ），３．２
６（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．４Ｈｚ），４．１４（２
Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．６，１．１Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，
ｍ），５．００（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），
７．３１（２Ｈ，ｍ）

【０１１６】¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ₆ Ｄ₆) δ１１．０（ｑ），１１．１（ｑ），１４．７（ｑ），
１５．６（ｑ），１６．１（ｑ），１８．３（ｑ），２
０．４（ｑ），２４．３（ｔ），２４．９（ｔ）２５．
０（ｔ），２６．１（ｔ），２７．９（ｄ），３２．０
（ｑ），３３．４（ｄ），３７．７（ｄ），３８．０
（ｔ），４０．３（ｔ），４２．８（ｑ），４５．６
（ｄ），４７．９（ｔ），５３．１（ｄ），５７．１
（ｄ），５７．９（ｄ），６０．２（ｄ），６１．１
（ｑ），６９．１（ｔ），７０．８（ｄ），７６．３
（ｄ），７８．８（ｄ），８１．７（ｄ），１２６．４
（ｄ），１２８．５（ｄ），１２９．９（ｄ），１３
９．３（ｓ），１７０．３（ｓ），１７１．１（ｓ），
１７３．４（ｓ），１７３．９（ｓ）

【０１１７】ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ７６９（ＭＮａ⁺ , ３) ，７４７（ＭＨ⁺ ，
５），１００（１００） 高分解能質量スクトル分析（ＦＡＢ） 測定値 ７６９．５０８６（−０．５ｍｍｕ） Ｃ₄₁Ｈ₇₀Ｎ₄ Ｏ₈ Ｎａ（ＭＮａ⁺ ）としての計算値 ７６９．５０９１ 高分解能質量分析（元素分析） 測定値 Ｃ，６５．７９；Ｈ，９．７０；Ｎ，７．５６ 計算値 Ｃ₄₁Ｈ₇₀Ｎ₄ Ｏ₈ ：Ｃ，６５．９２：Ｈ，９．４４；Ｎ，７．５０

【０１１８】実施例２４ 製剤例 ドラスタチンＨ、イソドラスタチンＨ、エピイソドラス
タチンＨもしくはエピイソドラスタチンＨ１武、ポリソ
ルベート８０を１部及びＤ−マンニトール２０部を注射
用蒸留水２０００部に溶解し、メンブランフィルターで
ろ過し後バイアルに分注して、常法により凍結乾燥しゴ
ム栓で密封して注射用製剤を得た。

【０１１９】

【発明の効果】本発明の式（２０）で表わされる化合物
又はその薬学的に許容される塩は特に抗腫瘍活性を有
し、この化合物を含む医薬は特に抗腫瘍剤として有用で
ある。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（２０） 【化１】 （式中、Ｍe はメチル基を示し、Ｘは下記基（Ｘ１）又
   は（Ｘ２）を示す。） 【化２】 で示されるペプチド誘導体又はその薬学的に許容される
   塩。
2. 【請求項２】ＸがＸ１を示す請求項１項記載のペプチド
   誘導体又はその薬学的に許容される塩。
3. 【請求項３】ＸがＸ２を示す請求項１項記載のペプチド
   誘導体又はその薬学的に許容される塩。
4. 【請求項４】次の物理化学的性質を有するドラスタチン
   Ｈ又はその薬学的に許容される塩。 （ａ）形状は無色無定形粉末で、メタノール、エタノー
   ル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
   ド、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、及びベ
   ンゼンに可溶であり、（ｂ）シリカゲル薄層クロマトグ
   ラフィー〔展開溶媒：ＣＨＣｌ₃ −ＣＨ₃ ＯＨ（１０：
   １）〕でＲｆ値０．６０を示し、（ｃ）高速液状クロマ
   トグラフィー〔Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ１０（２０
   ×２５０ｍｍ）、ＣＨ₃ ＣＮ−０．０１ＭＮＨ₄ ＯＣＯ
   ＣＨ₃ （７：３）、５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ（２１５ｎ
   ｍ）検出〕で保持時間４２分を示し（ｄ）比旋光度
   〔α〕²⁸ _D - ４８．０°（ｃ０．０６１４，ＣＨ₃ Ｏ
   Ｈ）を有し（ｅ）低分解能ＦＡＢ質量分析法により測定
   して、７４６の分子量（７６９（ＭＮａ⁺ ，１００），
   ６５７（１０），５５９（５），４２８（１２），１０
   ０（６２））を有し、（ｆ）３４３０（ｂｒ），１７３
   ０，１６６５，１６３５，１４９５，１４５５，１４１
   ０，１２５５，１０９５，１０６０ｃｍ^-1に主なピーク
   を示す赤外吸収スペクトル（クロロホルム溶液）を有
   し、（ｇ）メタノール溶液中で２０８ｎｍ（ε２３００
   ０）に紫外吸収極大値を示し、（ｈ）０．８６（３Ｈ，
   ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
   ７Ｈｚ）、０．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
   ０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０６（３
   Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．０６（１Ｈ，ｍ）、
   １．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２１（１
   Ｈ，ｍ）、１．２３（１Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，
   ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．４
   ８（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．６３（１
   Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．８６（１Ｈ，
   ｍ）１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．９１（１Ｈ，ｍ）、
   ２．０２（１Ｈ，ｍ）、２．１１（１Ｈ，ｍ）、２．１
   ９（６Ｈ，ｓ）、２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、
   ２．５７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．３，７．０Ｈｚ）、
   ２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ）、
   ２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
   ３．５，６．６Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ，ｍ）、３．０
   ０（１Ｈ，ｍ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．２７（３
   Ｈ，ｓ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．
   ９Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｄ
   ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．２，１．５Ｈｚ）、４．２９
   （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．５Ｈｚ）、４．３５
   （１Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，
   ９．５Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，
   ８．１Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ，ｍ）、５．２６（１
   Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
   ８．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．０９−７．
   ２１（４Ｈ，ｍ）にシグナルを示す重ベンゼン中の６０
   ０ＭＨｚのプロント核磁気共鳴スペクトルを有し、
   （ｉ）１１．０（ｑ）、１１．０（ｑ）、１４．９
   （ｑ）、１５．６（ｑ）、１６．１（ｑ）、１８．４
   （ｑ）、２０．３（ｑ）、２４．３（ｔ）、２５．０
   （ｔ）、２５．０（ｔ）、２６．１（ｔ）、２７．９
   （ｄ）、３２．０（ｑ）、３３．４（ｄ）、３７．７
   （ｄ）、３８．０（ｔ）、４０．１（ｔ）、４２．７
   （ｑ）、４５．５（ｄ）、４７．９（ｔ）、５３．１
   （ｄ）、５７．０（ｄ）、５７．７（ｑ）、６０．３
   （ｄ）、６１．１（ｑ）、６９．５（ｔ）、７０．２
   （ｄ）、７６．２（ｄ）、７８．８（ｄ）、８１．６
   （ｄ）、１２６．４（ｄ）、１２８．５（ｄ）、１２
   ９．８（ｄ）、１３８．９（ｓ）、１７０．７（ｓ）、
   １７１．１（ｓ）、１７３．４（ｓ）、１７４．０
   （ｓ）にシグナルを示す重ベンゼン中の１００ＭＨｚ炭
   素−１３核磁気共鳴スペクトルを有する。
5. 【請求項５】次の物理化学的性質を有するイソドラスタ
   チンＨ又はその薬学的に許容される塩。 （ａ）形状は無色プリズム状結晶（融点８４〜８５℃）
   で、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリ
   ル、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、クロロホル
   ム、塩化メチレン、及びベンゼンに可溶であり、（ｂ）
   シリカゲル薄層クロマトグラフィー〔展開溶媒：ＣＨＣ
   ｌ₃ −ＣＨ₃ ＯＨ（１０：１）〕でＲｆ値０．６０を示
   し、（ｃ）高速液体クロマトグラフィー〔Ｄｅｖｅｌｏ
   ｓｉｌ ＯＤＳ１０（２０×２５０ｍｍ）、ＣＨ₃ ＣＮ
   −０．０１ＭＮＨ₄ ＯＣＯＣＨ₃ （７：３）、５ｍＬ／
   ｍｉｎ、ＵＶ（２１５ｎｍ）検出〕で保持時間４６分を
   示し（ｄ）比旋光度〔α〕²⁸ _D −４７．６（ｃ０．０５
   １４，ＣＨ₃ ＯＨ）を有し、（ｅ）低分解能ＦＡＢ質量
   分析法により測定して、７４６の分子量（７６９（ＭＮ
   ａ⁺ ，１００），６５７（８），５５９（６），４２８
   （１１），１００（５０））を有し、（ｆ）３４３０
   （ｂｒ），１７２５，１６６５，１６３５，１４９５，
   １４５５，１４１０，１２５５，１０９５，１０６０ｃ
   ｍ^-1に主なピークを示す赤外吸収スペクトル（クロロホ
   ルム溶液）を有し、（ｇ）メタノール溶液中で２０８ｎ
   ｍ（ε２３０００）に紫外吸収極大値を示し、（ｈ）
   ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８７（３
   Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
   ７．０Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
   ｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．０
   ７（１Ｈ，ｍ）、１．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
   ｚ）、１．２０（１Ｈ，ｍ）、１．２２（１Ｈ，ｍ）、
   １．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４０（１
   Ｈ，ｍ）、１．４７（１Ｈ，ｍ）、１．６２（１Ｈ，
   ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、
   １．８６（１Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．９
   ２（１Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、２．１０（１
   Ｈ，ｍ）、２．１９（６Ｈ，ｓ）、２．２９（１Ｈ，
   ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１
   ０．６，７．０Ｈｚ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．７
   ７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．２Ｈｚ）、２．８
   ３（１Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
   ０，７．５Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．２６
   （３Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、３．８０（１
   Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．０，６．２Ｈｚ）、
   ３．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．５，２．
   ４Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，
   ｍ）、４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．１Ｈ
   ｚ）、４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈ
   ｚ）、４．９９（１Ｈ，ｍ）、５．２１（１Ｈ，ｄｄ，
   Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ，ｍ）、
   ６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０３（１
   Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｍ）７．１２（２Ｈ，ｍ）
   にシグナルを示す重ベンゼン中の６００ＭＨｚのプロン
   ト核磁気共鳴スペクトルを有し、（ｉ）１０．９
   （ｑ），１１．０（ｑ）、１４．８（ｑ）、１５．６
   （ｑ）、１６．１（ｑ）、１８．４（ｑ）、２０．３
   （ｑ）、２４．３（ｔ）、２５．０（ｔ）、２５．０
   （ｔ）、２６．１（ｔ）、２７．９（ｄ）、３２．０
   （ｑ）、３３．２（ｄ）、３７．１（ｄ）、３７．１
   （ｔ）、３７．９（ｔ）、４２．７（ｑ）、４６．２
   （ｄ）、４８．０（ｔ）、５３．１（ｄ）、５６．９
   （ｄ）、５７．８（ｑ）、６０．２（ｄ）、６１．２
   （ｑ）、６３．４（ｔ）、７６．１（ｄ）、７６．４
   （ｄ）、７９．０（ｄ）、８１．８（ｄ）、１２６．６
   （ｄ）、１２８．５（ｄ）、１２９．８（ｄ）、１３
   ７．７（ｓ）、１７０．７（ｓ）、１７１．１（ｓ）、
   １７２．９（ｓ）、１７４（ｓ）にシグナルを示す重ベ
   ンゼン中の１００ＭＨｚ炭素−１３核磁気共鳴スペクト
   ルを有する。
6. 【請求項６】次の物理化学的性質を有するエピドラスタ
   チンＨ又はその薬学的に許容される塩。 （ａ）形状は無色無定形粉末で、メタノール、エタノー
   ル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
   ド、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、及びベ
   ンゼンに可溶であり、（ｂ）比旋光度〔α〕²⁶ _D - ５
   ２．１°（ｃ０．０６４５，ＣＨ₃ ＯＨ）を有し、
   （ｃ）低分解能ＦＡＢ分析法により測定して、７４６の
   分子量（７６９（ＭＮａ⁺ ，３）、７４７（ＭＨ⁺ ，
   ５），１００（１００））を有し、（ｄ）３４３０（ｂ
   ｒ），１７３０，１６６５，１６３５，１４９５，１４
   ５５，１４１０，１２４５，１０９５，１０６０ｃｍ^-1
   に主なピークを示す赤外吸収スペクトル（クロロホルム
   溶液）を有し、（ｅ）０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５
   Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．
   ９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，
   ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０６（１Ｈ，ｍ），１．１
   ２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（２Ｈ，
   ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４
   ３（１Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５９（１
   Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，
   ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），
   ２．０２（１Ｈ，ｄｑｑ，Ｊ＝７．０，６．８，６．６
   Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，
   ｓ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５
   ８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．６，７．０Ｈｚ），２．７
   ２（３Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．
   ７，５．５Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．０１
   （１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，
   ８．１Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．２９（３
   Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．
   ４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，
   ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．１Ｈ
   ｚ），４．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈ
   ｚ），４．９８（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｍ），
   ５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．７２（１
   Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｍ），
   ７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ）にシグナ
   ルを示す重ベンゼン中の６００ＭＨｚのプロトン核磁気
   共鳴スペクトルを有し、（ｆ）１１．０（ｑ），１１．
   １（ｑ），１４．７（ｑ），１５．６（ｑ），１６．１
   （ｑ），１８．３（ｑ），２０．４（ｑ），２４．３
   （ｔ），２４．９（ｔ），２５．０（ｔ），２６．１
   （ｔ），２７．９（ｄ），３２．０（ｑ），３３．４
   （ｄ），３７．７（ｄ），３８．０（ｔ），４０．３
   （ｔ），４２．８（ｑ），４５．６（ｄ），４７．９
   （ｔ），５３．１（ｄ），５７．１（ｄ），５７．９
   （ｄ），６０．２（ｄ），６１．１（ｑ），６９．１
   （ｔ），７０．８（ｄ），７６．３（ｄ），７８．８
   （ｄ），８１．７（ｄ），１２６．４（ｄ），１２８．
   ５（ｄ），１２９．９（ｄ），１３９．３（ｓ），１７
   ０．３（ｓ），１７１．１（ｓ），１７３．４（ｓ），
   １７３．９（ｓ）にシグナルを示す重ベンゼン中の１０
   ０ＭＨｚ炭素−１３核磁気共鳴スペクトルを有する。
7. 【請求項７】次の物理化学的性質を有するエピイソドラ
   スタチンＨ又はその薬学的に許容される塩。 （ａ）形状は無色無定形粉末で、メタノール、エタノー
   ル、アセトン、アセトニトリル，ジメチルスルホキシ
   ド、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、及びベ
   ンゼンに可溶であり、（ｂ）比旋光度〔α〕²⁶ _D −５
   ３．８°（ｃ０．０５２０，ＣＨ₃ ＯＨ）を有し、
   （ｃ）低分解能ＦＡＢ質量分析法により測定して、７４
   ６の分子量（７４７（ＭＨ⁺ ，２０），１００（１０
   ０））を有し、（ｄ）３４３０（ｂｒ），１７２５，１
   ６６５，１６３５，１４９５，１４５５，１４１０，１
   ０９５ｃｍ^-1に主なピークを示す赤外吸収スペクトル
   （クロロホルム溶液）を有し、（ｅ）０．８８（６Ｈ，
   ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
   ０Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
   １．０７（１Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
   ０Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
   １．２５（１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
   ０Ｈｚ），１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，
   ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），
   １．７４（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８
   ９（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０４（１
   Ｈ，ｄｑｑ，Ｊ＝７．０，７．０，７．０Ｈｚ），２．
   ２１（６Ｈ，ｓ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３３
   （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄ
   ｑ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，
   ｓ），２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，
   Ｊ＝１３．５，７．７Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，
   Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｍ），
   ３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．６
   ４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．９Ｈｚ），３．９
   ２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ），４．１
   ０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），４．１６
   （１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，
   ４．０，２．０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｍ），５．０
   ２（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｍ），６．７９（１
   Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｍ），
   ７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ）にシグナ
   ルを示す重ベンゼン中の６００ＭＨｚのプロトン核磁気
   共鳴スペクトルを有し、（ｆ）１１．０（ｑ），１１．
   １（ｑ），１３．１（ｑ），１５．７（ｑ），１６．２
   （ｑ），１８．４（ｑ），２０．３（ｑ），２４．７
   （ｔ），２５．１（ｔ），２４．９（ｔ），２６．１
   （ｔ），２７．９（ｄ），３１．８（ｄ），３３．２
   （ｄ），３６．６（ｔ），３７．６（ｄ），３８．１
   （ｔ），４２．７（ｑ），４３．４（ｄ），４７．８
   （ｔ），５３．１（ｄ），５７．４（ｄ），５７．９
   （ｑ），６０．６（ｄ），６０．８（ｑ），６２．５
   （ｔ），７６．３（ｄ），７７．２（ｄ），７９．２
   （ｄ），８２．０（ｄ），１２６．７（ｄ），１２８．
   ７（ｄ），１２９．９（ｄ），１３７．９（ｓ），１７
   ０．３（ｓ），１７１．１（ｓ），１７３．８（ｓ），
   １７４．０（ｓ）にシグナルを示す重ベンゼン中の１０
   ０ＭＨｚ炭素−１３核磁気共鳴スペクトルを有する。
8. 【請求項８】請求項１，２，３，４，５，６又は７記載
   の物質を有効成分とする医薬。
9. 【請求項９】請求項１，２，３，４，５，６又は７記載
   の物質を有効成分とする抗腫瘍剤。