KR100408909B1 - 신규펩티드유도체 - Google Patents

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KR100408909B1
KR100408909B1 KR1019970706606A KR19970706606A KR100408909B1 KR 100408909 B1 KR100408909 B1 KR 100408909B1 KR 1019970706606 A KR1019970706606 A KR 1019970706606A KR 19970706606 A KR19970706606 A KR 19970706606A KR 100408909 B1 KR100408909 B1 KR 100408909B1
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모또히로 고바야시
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Abstract

[화학식 I]
Figure pct00023
[식 중,
(a) Q1은 1-디메틸아미노-2-메틸프로필기를 나타내고, 그리고
Q2는 (R)- 또는 (S)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노기, 2-페닐시클로프로필아미노기 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일기를 나타내거나 또는
(b) Q1은 1-메틸-2-피롤리디닐기를 나타내고, 그리고
Q2 는
Figure pct00024
를 나타낸다]
로 표시되는 펩티드 유도체 또는 그 염은 돌라스타틴 10 보다도 강한 항종양 작용을 갖고 있어 항암, 항종양제로 유용하다.

Description

신규 펩티드 유도체
바다의 연체동물인 군소류 돌라벨라 아우리 쿨라리아 (Dolabella auri cularia) 로부터 세포 생장 억제작용 및 / 또는 항신생물 작용을 갖는 화합물의 단리 (單離) 는 지금까지 몇가지 이루어져 이들 화합물은 돌라스타틴 (dolastatin) 1 ∼ 15 로 칭해진다. 이 중, 돌라스타틴 10 은 1987 년 펩팃 등에 의해 인도 (indo) 양산 (洋産) 의 로부터 추출된 하기 구조식을 갖는 펜타펩티드로, 이미 공지된 화합물 중에 최강의 세포 생장 억제작용을 갖는 화합물로 알려져 있다 (펩팃 등, 저널·오브·디·아메리칸·케미컬·소사이어티, 109 권, 6883 페이지, 1987 년 및 아메리카 특허 제 4816444 호 명세서 참조).
[돌라스타틴 10]
Figure pct00005
또한, 그후, 돌라스타틴 10 의 전체 합성에 대해서도 보고되었다 (미국 특허 제 4978744 호 명세서 참조).
한편, 본 발명자들은 이미 어떤 종류의 돌라스타틴 10 유도체에 대해 개시하였다 (WO93 / 03054 호 및 WO95 / 09864 호 팜플렛 참조).
이번에 본 발명자들은 (a) 돌라스타틴 10 의 C 말단의 드래페닌 (α-(티아졸릴)페네틸아민) 을 다른 치환기로 대체한 어떤 종류의 돌라스타틴 10 유도체 및 (b) 돌라스타틴 10 의 N 말단의 드래발린 (N,N-디메틸발린) 을 N-메틸프롤린으로 대체한 어떤 종류의 돌라스타틴 10 유도체가 돌라스타틴 10 에 비해서는 매우 강한 항종양 작용을 갖는 것을 발견하였다.
본 발명은 항종양 작용을 갖는 신규 펩티드 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기 화학식
[화학식 I]
Figure pct00001
[식 중,
(a) Q1은 1-디메틸아미노-2-메틸프로필기를 나타내고, 그리고
Q2는 (R)- 또는 (S)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노기, 2-페닐시클로프로필아미노기 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일기를 나타내거나 또는
(b) Q1은 1-메틸-2-피롤리디닐기를 나타내고, 그리고
Q2는
Figure pct00002
를 나타내고, 여기에서
A 는 수소원자 또는
Figure pct00003
를 나타내고, 여기에서
Y 는 수소원자 또는 -COR1을 나타내고,
R1은 히드록시기, 저급알콕시기, 아랄킬옥시기 또는
Figure pct00004
(여기에서, R2및 R3는 동일하거나 상이하고, 각각 수소원자, 저급 알킬기, 페닐기 또는 S, O 및 N 에서 선택된 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4 ∼ 7 원의 복소환식 기를 나타내거나 또는 R2와 R3는 그들이 결합하는 질소원자와 함께 S, O 및 N 에서 선택된 1 개의 헤테로원자를 더 함유해도 되는 4 ∼ 7 원의 복소환식 환을 형성해도 된다)를 나타내고, B 는 경우에 따라 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환되어도 되는 페닐기를 나타낸다]
로 표시되는 펩티드 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.
본 명세서에서 「저급」이라는 용어는 이 용어가 붙여진 기 또는 화합물의 탄소원자수가 6 개 이하, 바람직하게는 4 개 이하인 것을 의미한다.
상기 화학식 I 에서, 「저급알킬기」로는 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-헥실기 등을 들 수 있고, 「저급알콕시기」로는 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시기 등을 들 수 있다. 또한, 「아랄킬옥시기」는 아릴-저급알킬옥시기를 의미하고, 예컨대 벤질옥시, 페네틸옥시기 등을 포함하고, 「할로겐원자」에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자가 포함된다.
R2또는 R3가 「S, O 및 N 에서 선택된 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 함유한 4 ∼ 7 원의 복소환식 기」를 나타내는 경우, 상기 복소환식 기의 예로는 아제티디닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피페리디닐, 아제피닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피리다디닐기 등을 들 수 있고, 한편 R2와 R3가 「그들이 결합하는 질소원자와 함께 S, O 및 N 에서 선택된 1 개의 헤테로원자를 더 함유해도 되는 4 ∼ 7 원의 복소환식 환」을 나타내는 경우, 상기 복소환식 환의 예로는 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 1-퍼히드로아제피닐, 피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노기 등을 들 수 있다.
그리하여
Figure pct00006
의 기의 예로는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 푸릴아미노, 피리딜아미노, 2-티아졸릴아미노, 이미다졸릴아미노, 피리미디닐아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노기 등을 들 수 있다.
기호(B)로 나타내는 「 경우에 따라 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환되어도 되는 페닐기」란, 미치환된 페닐기 또는 1 개의 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환되어도 되는 페닐기란 미치환된 페닐기 또는 1 개의 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환되는 페닐기를 의미하고, 예컨대 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-플루오로페닐, 3-요오드페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-에톡시페닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에서 바람직한 일군의 화합물은 Q1이 1-디메틸아미노-2-메틸프로필기를 나타내고, 그리고 Q2가 (R)- 또는 (S)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노기를 나타내는 경우의 상기 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 다른 일군의 화합물은 Q2가
Figure pct00007
를 나타내며, 여기에서 A 가 수소원자를 나타내며, 그리고 B 가 경우에 따라 할로겐원자, 특히 불소원자로 치환되어도 되는 페닐기를 나타내는 경우의 상기 화학식 I 의 화합물이다.
또한, 본 발명의 바람직한 또 다른 일군의 화합물은 Q2가
Figure pct00008
를 나타내며, 여기에서 A 가 경우에 따라 N-저급알킬카르바모일로 치환되어도 되는 2-티아졸릴기를 나타내고, 그리고 B 가 미치환된 페닐기를 나타내는 경우의 상기 화학식 I 의 화합물이다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 I 의 화합물에 있어서, 이소프로필기, sec-부틸기, 메톡시기 및 메틸기가 각각 결합되어 있는 탄소원자는 부정탄소 원자이므로, 이들은 임의로 (R)- 또는 (S)- 의 입체 배치를 갖을 수 있어 이들 모두는 본 발명 범위에 포함되지만, 약리활성이라는 점에서 보면 돌라스타틴 10 과 동일한 입체배치를 갖는 화합물이 바람직하다.
상기 화학식 I 의 펩티드 화합물은 또한 염으로 존재할 수 있으며, 그와 같은 염의 예로는 염산염, 브롬수소산염, 트리플루오로아세트산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염 등을 들 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 I 의 펩티드 화합물은 예컨대 펩티드 화학 분야에서 주지된 액상합성법 (이·슈레이더 및 케이·류브케 저 「저·펩타이즈」 제 1 권, 76 ∼ 136 페이지, 1965 년 아카데믹·프레스 발행 참조) 에 따라 각 아미노산 또는 펩디드프래그멘트를 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
예컨대 축합시, 라세미화를 피하기 위해서는 하기 화학식 Ⅱ
[화학식 Ⅱ]
Figure pct00009
[식중, Q1은 상기 의미를 갖는다]
의 트리펩티드프래그멘트와 하기 화학식 Ⅲ
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00010
[식중, Q2은 상기 의미를 갖는다]
의 프라그멘트를 축합시킴으로써 합성하는 것이 적합하다.
또한, 수많은 본 발명 화합물을 효율적으로 합성하는 데에는 하기 화학식 Ⅳ
[화학식 Ⅳ]
Figure pct00011
[식중, Q1은 상기 의미를 갖는다]
의 테트라펩티드프래그멘트와 하기 화학식 Ⅴ
[화학식 Ⅴ]
H-Q2
[식중, Q2은 상기 의미를 갖는다]
의 프래그멘트를 축합시킴으로써 행하는 것이 바람직하다.
축합반응은 일반적으로 불활성용매, 예컨대 클로로포름, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세트니트릴 등 중에, 필요에 따라 유기염기, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 등의 존재하에, 축합제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 시아놀린산디에틸 (DEPC), BOP 시약 등으로 처리함으로써 행할 수 있다.
반응온도는 통상 -10 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 0 ℃ 전후로, 화학식 Ⅱ 의 화합물에 대한 화학식 Ⅲ 의 화합물, 유기염기 및 축합제의 각각 사용비율은 화학식 Ⅱ 의 화합물 1 몰당, 화학식 Ⅲ 의 화합은 1 몰 이상, 바람직하게는 1.0 ∼ 1.1 몰 정도, 유기염기는 1 ∼ 2 몰 정도 그리고 축합제는 등 몰정도 사용하는 것이 유리하다.
또한, 화학식 Ⅳ 의 화합물과 화학식 Ⅴ 의 화합물의 반응도, 상기 화학식 Ⅱ 의 화합물과 화학식 Ⅲ 의 화합물의 반응과 동일한 조건하에서 행할 수 있다.
더구나, Y 가 카르복시기를 나타내는 경우의 화학식 Ⅰ 의 화합물은, Y 가 저급알콕시카르보닐기를 나타내는 경우의 화학식 Ⅰ 의 화합물을 알카리로 가수분해함으로써 제조할 수도 있다.
이렇게 해서 수득된 화학식 Ⅰ 의 펩티드 화합물의 반응혼합물로부터의 단리, 정제는 재결정, 이온 교환 크로마토그래피, 겔 여과, 고속 액체 크로마토그래피 등으로 행할 수 있다.
또한, 상기 반응에서 출발원료로 사용되는 상기 화학식 Ⅱ, (Ⅲ) 및 (Ⅳ) 의 화합물의 대부분은 종래 문헌에 기재되어 있지 않는 신규 화합물이지만, 그 구성성분인 각 아미노산을 액상합성법으로 축합함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 의 펩티드 화합물은 돌라스타틴 10 보다도 강한 항종양작용을 갖고 있으며, 또한 치료비도 크고, 예컨대 백혈병, 비소세포폐암, 소세포폐암, 대장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 위암, 방광암 등의 처치 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 의 화합물의 항종양 작용은 다음과 같이 해서 측정할 수 있다.
7 주된 CDF1 마우스의 복강내에 마우스 백혈병 P388 세포를 0.1 ㎖ (106개 세포 / 마우스) 씩 이식하였다. 이식한 첫번째날째 (이식 다음날) 및 5 일째에 약물을 복강내에 투여하고, 마우스의 생사를 60 일간 관찰한 결과, 하기 화학식으로 연명률 (ILS, %) 을 산출하였다. 또한, 하기 화학식중, T 는 약물투여군의 메디언 생존일수, C 는 콘트롤군의 메디언 생존일수를 의미하고 있다.
연명률 = (T - C) / C x 100
그 결과를 하기 표에 나타낸다. 또한, 항종양 작용은 돌라스타틴 10 의 연명률을 1 로 한 경우의 상대비로 나타냈다.
[표]
Figure pct00012
본 발명에 관한 화합물은 약제로 사용되는 경우, 그 용도에 따라 고체 형태 (예컨대 정제, 경캡슐제, 연캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 트로치정 등), 반고체 형태 (예컨대 좌제, 연고 등) 또는 액체 형태 (주사제, 유제, 현탁액, 로션, 스프레이 등) 중 하나의 제제형태로 조제해서 사용될 수 있다. 그리하여 상기 제제에 사용될 수 있는 무독성 첨가제로는, 예컨대 전분, 젤라틴, 포도당, 유당, 과당, 말토오스, 탄산마그네슘, 탈크, 스테아르산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 염, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, p-히드록시벤조산알킬에스테르, 시럽, 에탄올, 프로필렌글리콜, 우세린, 카아보왁스, 글리세린, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 시트르산 등을 들 수 있다. 상기 약제는 또한 치료학적으로 유용한 다른 약제를 함유할 수도 있다.
상기 약제중에 본 발명 화합물의 함유량은 그 제형에 따라 다르지만, 일반적으로 고체 및 반고체 형태의 경우에는 0.1 ∼ 50 중량% 농도로, 그리고 액체 형태의 경우에는 0.05 ∼ 10 중량% 의 농도로 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 투여량은 대상이 되는 인간을 비롯한 온혈동물의 종류, 투여경로, 증상의 경중, 질환의 진단 등으로 광범위하게 바꿀 수 있지만, 일반적으로 하루에 0.01 ∼ 50 mg/kg 정도로 할 수 있다. 그러나, 환자 증상의 경중, 의사 진단에 따라 상기 범위의 하한선보다도 작은 양 또는 상한선보다도 많은 양을 투여하는 것은 물론 가능하다. 상기 투여량은 하루에 한번 또는 몇번으로 나눠서 투여할 수 있다.
이하, 참고예 및 실시예로 본 발명을 더 설명한다.
또한, 참고예 및 실시예에서 사용되는 화합물 번호에 대응하는 화합물 구조에 대해서는 이하 반응식 1 ∼ 3 을 참조하고자 한다. 여기에서 But는 tert-부틸기, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기, Bzl 은 벤질기, Z 는 벤질옥시카르보닐기, Me 는 메틸기를 나타내고, Q2, B 및 Y 는 상기 의미를 갖는다.
[반응식 1]
Figure pct00013
[반응식 2]
Figure pct00014
Figure pct00015
[반응식 3]
Figure pct00016
참조예 1
화합물 1 830. 7 mg (1.71 밀리몰) 을 빙냉 하에서 50 % 트리플루오로아세트산 / 디클로르메탄 20 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 2 시간 교반한 후 감압 하 건조시키고, 잔류물을 디메틸포름아미드 (DMF) 5 ㎖ 에 용해시키고 빙냉 하 트리에틸아민 2.4 ㎖ 를 첨가시켜 감압 하 건조시킨다.
한편, 화합물 2 644.3 mg (1.71 밀리몰) 을 빙냉 하에서 4N 염화수소 / 디옥산 8.6 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 1.5 시간 교반한 후 감압 하 건조시킨다.
이 양쪽을 합해서 DMF 7 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭 교반하에서 시아노린산디에틸 (DEPC) 352 mg (2.16 밀리몰) 과 트리에틸아민 0.53 ㎖ (3.82 밀리몰) 를 첨가시키고, 0 ° 에서 실온으로 하룻밤 교반을 계속한다. 반응액을 아세트산에틸-벤젠 (4 : 1) 혼액으로 묽게 하고, 포화중조수 및 포화식염수로 세정하여 건조시킨다. 용매를 증류하고 남은 오일형 물질 1.35 g 를, 헥산-메탄올-디클로르메탄 (4 : 5 : 15) 을 용출액으로 하는 세파덱스 LH-20 의 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 3 을 무정형물로 수득하였다. 1.06 g (수율 89.7 %).
[α]28D - 48.2 ˚(c=0.375, MeOH)
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1.1(m), 1.27(3H, d, J=6.8Hz), 1.6-2.2(m), 2.25(6H, s), 2.3-2.6(m), 3.02(3H, s), 3.30(3H, s), 3.35(3H, s), 3.9-4.3(m), 4.80(1H, dd, J=9.2Hz, 6.4Hz), 5.13(2H, s), 6.86(1H, br. d), 7.34(5H, s).
참조예 2
화합물 3 688 mg (1.00 밀리몰) 을 t-부탄올-물 (9 : 1) 10 ㎖ 에 용해시키고, 5 % 파라듐 탄소 0.1 g 를 첨가시켜 수소 기류 하에서 5 시간 교반한다. 촉매를 여과 분리 세정하고, 여과 세정액을 감압 하 건조시켜 목적 화합물 4 를 무색 거품형 물질로 수득하였다. 590 mg (수율 98.7 %).
[α]26D - 57.3 ˚(c=0.955, MeOH)
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1.1(m), 1.17(3H, d, J=4.4Hz), 1.6-2.2(m), 2.54(6H, s), 3.04 및 3.08(3H, s), 3.27 및 3.31(3H, s), 3.36 및 3.43 (3H, s), 4.0-4.3(m), 4.6-5.0(m), 5.0-5.4(m), 6.97(1H, br. d).
실시예 1
화합물 4 30 mg (50 마이크로몰), (R)-2-히드록시-2-페닐에틸아민염산염 10 mg (58 마이크로몰) 을 DMF 0.5 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭 교반하에서 DEPC 9.5 mg (58 마이크로몰) 과 트리에틸아민 16 ㎕ (11.5 마이크로몰) 를 첨가시키고, 0 ° 에서 실온으로 하룻밤 교반을 계속한다. 반응액을 디클로르메탄으로 묽게 하고, 포화중조수 및 포화식염수로 세정 건조시키고, 용매를 증류하고 남은 잔류물을 분취 TLC (전개 용매 : 디클로르메탄-메탄올 (10 : 1)), 이어서 헥산-메탄올-디클로르메탄 (4 : 5 : 15) 을 용출액으로 하는 세파덱스 LH-20 의 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 5-A (화합물 5 에서 R 이 (R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노기인 화합물)을 무정형물로 수득하였다. 25.1 mg (수율 69.9 %).
[α]23D - 43.8 ˚(c=0.319, MeOH)
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1.1(m), 1.27(3H, d, J=7.0Hz), 1.6-2.2(m), 2.27(6H, s), 2.3-2.6(m), 3.02(3H, s), 3.32(3H, s), 3.43(3H, s), 3.82(1H, br. d), 4.0-4.2(m), 4.77(1H, dd, J=9.0Hz, 6.8Hz), 6.6-7.0(m), 7.2-7.5(5H, m).
실시예 2
실시예 1 과 동일하게 해서 화합물 4 와 (S)-2-히드록시-2-페닐에틸아민에서 화합물 5-B (화합물 5 에서 R 이 (S)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노기인 화합물) 를 수득하였다 (수율 79.1 %).
[α]28D - 44.5 ˚(c=0.330, MeOH)
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1.1(m), 1.26(3H, d, J=7.0Hz), 1.5-2.2(m), 2.65(6H, s), 3.02(3H, s), 3.32(3H, s), 3.40(3H, s), 3.85(1H, dd, J=9.5Hz, 1.5Hz), 4.0-4.2(m), 4.71(1H, dd, J=8.1Hz, 6.8Hz), 4.8-5.1(m), 6.7-6.9(m), 7.2-7.5(5H, m).
실시예 3
실시예 1 과 동일하게 해서 화합물 4 와 dl-trans-2-페닐시클로프로필아민에서 화합물 5-C (화합물 5 에서 R 이 2-페닐시클로프로필아미노기인 화합물)를 수득하였다 (수율 82.1 %).
[α]24D - 52.4 ˚(c=0.354, MeOH)
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1.2(m), 1.2-1.4(m), 1.6-2.2(m), 2.37(6H, s), 3.02(3H, s), 3.33 및 3.35(3H, s), 3.41(3H, s), 3.8-4.3(m), 4.76(1H, dd, J=8.7Hz, 6.9Hz), 7.26(5H, s).
실시예 4
실시예 1 과 동일하게 해서 화합물 4 와 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린에서 화합물 5-D (화합물 5 에서 R 이 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일기인 화합물) 를 수득하였다 (수율 66.2 %).
[α]23D - 48.2 ˚(c=0.320, MeOH)
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.6-1.1(m), 1.1-1.3(m), 1.5-2.2(m), 2.55(6H, s), 2.7-3.0(m), 3.00(3H, s), 3.30(3H, s), 3.44(3H, s), 3.55-4.0(m), 4.0-4.3(m), 4.5-5.0(m), 7.15 및 7.19(4H, s).
참고예 3
화합물 6 0.85 g (1.73 밀리몰) 을 t-부탄올-물 (9 : 1) 15 ㎖ 에 용해시키고, 5 % 파라듐 탄소 0.1 g 을 첨가시켜 수소 기류하에서 교반한다. 3 시간 반응시킨 후에 촉매를 여과 세정하고, 여과 세정액을 감압 하 건조시킨다. 잔류물을 벤젠 20 ㎖ 에 용해시키고 감압 하 건조시키고, 다시 이 조작을 한번 더 반복해서 오일형 물질을 수득한다. 이 오일형 물질을 Z-프롤린 0.48 g (1.93 밀리몰) 및 시아놀린산 디에틸 (DEPC) 0.31 g (1.90 밀리몰) 과 함께 디메틸포름아미드 (DMF) 10 ㎖에 용해시키고, 빙냉 교반하에서 트리에틸아민 0.19 g (1.88 밀리몰) 을 DMF 1 ㎖ 에 용해시킨 액을 적하시킨다.
그 후, 0 ° 에서 4 시간, 실온에서 하룻밤 교반을 계속한 후에 청명한 반응액을 아세트산에틸로 충분히 묽게 하고, 빙랭 2N 염산 및 포화중조수로 세정 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하여 오일형 물질 1.01 g 을 수득한다.
실리카겔의 칼럼크로마토그래피 (용출액 : 아세트산에틸-헥산 (2 : 1)) 로 정제하여 목적 화합물 7 을 무색 거품형 물질로 수득하였다. 0.97 g (수율 95.1 %).
[α]27D - 81.7 ˚(c=1.025, MeOH)
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.75-1.05(12H, m), 1.46(3H, s), 1.8-2.2(4H, m), 2.3-2.4(2H, m), 2.96(3H, s), 3.34(3H, s), 3.4-3.6(2H, m), 3.8-4.0(1H, m), 4.2-4.4(1H, m), 4.73(1H, dd, J=8.9Hz, 6.3Hz), 5.17(2H, be. s), 7.32(5H, s).
참고예 4
화합물 7 0.50 g (0.85 밀리몰) 을 메탄올 20 ㎖ 에 용해시키고, 37 % 포르말린 1.0 g 과 5 % 파라듐 탄소 0.4 g 를 첨가시켜 수소 기류 하에서 48 시간 교반을 계속한다. 촉매를 여과 분리하고 메탄올로 세정하여 여과 세정액을 감압 하 건조시켜 수득한 오일형 물질을 아세트산에틸-헥산 (1 : 1) 에 용해시키고 불용물을 여과 분리한다. 여과액을 감압 하 건조시키고, 잔류 오일형 물질을 실리카겔의 칼럼크로마토그래피 (용출액 : 아세트산에틸-헥산 (2 : 1)) 로 정제하여 목적 화합물8 을 무색 오일형 물질로 수득하였다. 0.36 g (수율 90.0 %).
[α]25D - 76.2 ˚(c=1.10, MeOH)
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1.05(12H, m), 1.46(9H, s), 1.6-1.9(4H, m), 2.31(3H, s), 2.3-2.45(2H, m), 2.99(3H, s), 3.36(3H, s), 3.75-4.0(1H, m), 4.73(1H, dd, J=9.8Hz, 7.1Hz), 7.81(2H, br. d).
참고예 5
화합물 8 310 mg (0.66 밀리몰) 을 0 ° 에서 50 % 트리플루오로아세트산/디클로르메탄에 용해시키고, 실온에서 1 시간 교반한 후에 감압 하 건조시킨다.
한편, 화합물 2 263 mg (0.70 밀리몰) 을 0 ° 에서 4N 염화수소/디옥산에 용해시키고, 실온에서 1 시간 교반한 후애 감압 하 건조시킨다. 잔류물을 DMF 3 ㎖ 에 용해시키고, 빙냉 하에서 트리에틸아민 0.9 ㎖ 를 첨가시킨 후에 감압 하 건조시킨다. 잔류물을 DMF 3 ㎖ 에 용해시키고, 빙냉 하에서 DEPC 136 mg (0.83 밀리몰) 과 트리에틸아민 0.11 ㎖ (0.79 밀리몰) 를 첨가시켜 그대로 하룻밤 교반을 계속한다.
반응액을 아세트산에틸-벤젠 (4 : 1) 혼액으로 묽게 하고, 포화중조수 및 포화식염수로 세정 건조시키고, 용매를 감압 하 증류하여 오일형 물질 449 mg 을 수득하였다. 이것을 실리카겔의 칼럼크로마토그래피 (용출액 : 디클로르메탄-메탄올 (30 : 1 → 10 : 1)) 로 정제하여 목적 화합물 9 를 무색 오일형 물질로 수득하였다. 185 mg (수율 41.5 %).
[α]Dn.d.
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1.1(m), 1.27(3H, d, J=7.0Hz), 1.5-2.3(m), 2.34(3H, s), 2.3-2.9(m), 3.00(3H, s), 3.30(3H, s), 3.35(3H, s), 3.85-4.3(m), 4.68(1H, dd, J=8.7Hz, 4.9Hz), 5.13(2H, s), 7.34(5H, s).
참고예 6
화합물 9 185 mg 을 t-부탄올-물 (9 : 1) 3 ㎖ 에 용해시키고, 5 % 파라듐 탄소 40 mg 를 첨가시켜 수소 기류 하에서 5 시간 교반한다. 촉매를 여과 세정하고 여과 세정액을 감압 하 건조시켜 목적 화합물 10 을 무색 오일형 물질로 수득하였다. 155 mg (수율 97.1 %).
[α]D- 83.3 ˚(c=0.365, MeOH)
실시예 5
화합물 10 23.4 mg (40 마이크로몰) 과 페네틸아민 12.1 mg (100 마이크로몰) 을 DMF 0.5 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭 교반하에서 DEPC 9.6 mg (59 마이크로몰) 과 트리에틸아민 8 ㎕ 를 첨가시켜 그대로 하룻밤 교반을 계속한다. 반응액을 디클로르메탄으로 묽게 하고, 포화중조수 및 포화식염수로 세정 건조시키고 용매를 증류하여 잔류물을 23.0 mg 를 수득한다. 이것을 세파덱스 LH-20 의 칼럼크로마토그래피 (용출액 : 헥산-메탄올-디클로르메탄 (4 : 5 : 15)) 로 정제하여 목적 화합물 11-A (화합물 11 에서 B 가 페닐기인 화합물)를 무색 왁스형물로 수득하였다. 18.8 mg (수율 68.6 %).
[α]28D - 61.0 ˚(c=0.39, MeOH)
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1.1(m), 1.21(3H, d, J=7.0Hz), 1.5-2.2(m), 2.38(3H, s), 2.83(2H, 5, J=7.0Hz), 3.01(3H, s), 3.32(3H, s), 3.36(3H, s), 3.2-3.6(m), 3.84(1H, dd, J=7.9Hz, 2.2Hz), 3.9-4.2(m), 4.71(1H, dd, J=9.2Hz, 7.0Hz), 6.3-6.6(1H, m), 7.23(5H, s), 7.7-8.1(1H, m).
실시예 5 와 동일하게 해서 화합물 10 과 페네틸아민 유도체를 반응시켜 실시예 6 ∼ 8 의 화합물을 수득하였다.
실시예 6
화합물 11-B (화합물 11 에서 B 가 2-플루오로페닐기인 화합물)
왁스형물 (수율 73.0 %)
[α]28D - 61.7 ˚(c=0.326, MeOH)
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1.1(m), 1.27(3H, d, J=7.1Hz), 1.2-2.3(m), 2.33(3H, s), 2.3-2.6(m), 2.88(2H, t, J=7.3Hz), 3.01(3H, s), 3.32(3H, s), 3.37(3H, s), 3.2-3.7(m), 3.84(1H, dd, J=8.0Hz, 2.5Hz), 3.9-4.2(br), 4.5-4.9(1H, m), 6.4-6.6(1H, m), 6.8-7.3(4H, m), 7.6-8.1(1H, m).
실시예 7
화합물 11-C (화합물 11 에서 B 가 3-플루오로페닐기인 화합물)
무정형 분말 (수율 70.9 %)
[α]28D - 56.4 ˚(c=0.287, MeOH)
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1.1(m), 1.22(3H, d, J=7.0Hz), 1.5-2.2(m), 2.34(3H, s), 2.3-2.7(m), 2.84(2H, t, J=6.8Hz), 3.02(3H, s), 3.32(3H, s), 3.36(3H, s), 3.2-3.6(m), 3.84(1H, dd, J=8.4Hz, 2.2Hz), 3.9-4.2(m), 4.5-4.9(m), 6.5-6.7(1H, m), 6.8-7.2(4H, m), 7.7-8.1(1H, m).
실시예 8
화합물 11-D (화합물 11 에서 B 가 4-플루오로페닐기인 화합물)
무정형 분말 (수율 72.7 %)
[α]28D - 55.9 ˚(c=0.285, MeOH)
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1.1(m), 1.22(3H, d, J=7.3Hz), 1.5-2.2(m), 2.34(3H, b4. s), 2.80(2H, t, J=6.8Hz), 3.02(3H, s), 3.32(3H, s), 3.36(3H, s), 3.3-3.6(m), 3.83(1H, dd, J=8.4Hz, 2.2Hz), 3.9-4.3(m), 4.5-4.9(m), 6.5-6.7(1H, m), 6.8-7.2(4H, m), 7.7-8.1(1H, m).
실시예 9
화합물 8 14.8 mg (32 마이크로몰) 에 빙냉 하 50 % 트리플루오로아세트산/디클로르메탄 0.4 ㎖ 를 첨가시키고, 실온에서 4 시간 교반한 후에 질소가스를 플래쉬해서 건조시킨다. 한편, 화합물 12-A (화합물 12 에서 Y 가 수소원자인 화합물) 14.3 mg (30 마이크로몰) 을 동일하게 56 % 트리플루오로아세트산/디클로르메탄 0.4 ㎖ 로 처리하고 이어서 건조시킨다. 양쪽을 합해서 DMF 1 ㎖ 에 용해시키고, 빙냉 하에서 트리에틸아민 85 ㎕ 를 첨가시킨 후에 감압 하 건조시킨다. 이것을 재차 DMF 0.4 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭 교반하에서 DEPC 6.7 mg (41 마이크로몰) 과 트리에틸아민 10 ㎕ (72 마이크로몰) 를 첨가시켜 그대로 하룻밤 교반을 계속한다.
반응액을 감압 하 건조시키고 잔류물을 디클로르메탄에 용해시켜 포화중조수 및 포화식염수로 세정 건조시킨다. 용매를 증류하고 수득한 잔류물을 분취 TLC (전개 용매 : 디클로르메탄-메탄올 (10 : 1)) 로 정제하여 목적 화합물 13-A (화합물 13 에서 Y 가 수소원자인 화합물) 를 백색분말로 수득하였다. 14.5 mg (수율 62.0 %).
[α]25D - 92.4 ˚(c=0.218, MeOH)
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1.2(m), 1.22(3H, d, J=7.0Hz), 1.5-2.0(m), 2.35(3H, s), 3.01(3H, s), 3.33 (3H, s), 3.36(3H, s), 3.89(1H, dd, J=7.0Hz, 2.2Hz), 4.0-4.3(m), 4.66(1H, dd, J=7.9Hz, 6.6Hz), 5.5-5.7(1H, m), 7.21(5H, s), 7.73(1H, d, J=3.3Hz).
실시예 10
실시예 9 와 동일하게 해서 화합물 8 과 화합물 12-B (화합물 12 에서 Y 가 메톡시카르보닐기인 화합물) 를 반응시켜 화합물 13-B (화합물 13 에서 Y 가 메톡시카르보닐기인 화합물) 를 무정형 고체로 수득하였다 (수율 78.2 %).
[α]Dn.d
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1.1(m), 1.11(3H, d, J=7.0Hz), 1.5-2.1(m), 2.34(3H, s), 3.02(3H, s), 3.32(3H, s), 3.33(3H, s), 3.95(3H, s), 3.8-4.3(m), 4.70(1H, dd, J=7.5Hz, 6.8hz), 5.4-5.8(1H, m), 7.23(5H, s), 8.05(1H, s).
실시예 11
화합물 13-B 38.7 mg (47 마이크로몰) 에 빙냉 하 70 % 에틸아민 수용액을 첨가시키고, 용해되었다면 실온에서 하룻밤 방치해두고, 이어서 감압 하 건조시킨다. 잔류물을 분취 TLC (전개 용매 : 디클로르메탄-메탄올 (10 : 1)), 이어서 헥산-메탄올-디클로르메탄 (4 : 5 : 15) 을 용출액으로 하는 세파덱스 LH-20 의 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 13-C (화합물 13 에서 Y 가 N-에틸카르바모일기인 화합물) 를 무정형 고체로 수득하였다. 34.8 mg (수율 88.5 %).
[α]28D - 81.4 ˚(c=0.309, MeOH)
1H-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1.1(m), 1.11(3H, d, J=7.3Hz), 1.26(3H, t, J=7.3Hz), 1.5-2.2(m), 2.36(3H, s), 3.02(3H, s), 3.33(6H, s), 3.2-3.7(m), 3.8-4.0(1H, br. dd). 4.0-4.3(m), 4.69(1H, dd, J=8.8Hz, 6.8Hz), 5.3-5.7(1H, m), 7.25(5H, s), 7.95(1H, s).

Claims (7)

  1. 하기 화학식
    [화학식 I]
    Figure pct00017
    [식 중,
    (a) Q1은 1-디메틸아미노-2-메틸프로필기를 나타내고, 그리고
    Q2는 (R)- 또는 (S)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노기, 2-페닐시클로프로필아미노기 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일기를 나타내거나 또는
    (b) Q1은 1-메틸-2-피롤리디닐기를 나타내고, 그리고
    Q2는
    Figure pct00018
    를 나타내고,
    여기에서 A 는 수소원자 또는
    Figure pct00019
    를 나타내고, 여기에서 Y 는 수소원자 또는 -COR1을 나타내고,
    R1은 히드록시기, 저급알콕시기, 아랄킬옥시기 또는
    Figure pct00020
    (여기에서, R2및 R3는 동일하거나 상이하고, 각각 수소원자, 저급알킬기, 페닐기 또는 S, O 및 N 에서 선택된 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4 ∼ 7 원의 복소환식 기를 나타내거나 또는 R2와 R3는 그들이 결합하는 질소원자와 함께 S, O 및 N 에서 선택된 1 개의 헤테로원자를 더 함유해도 되는 4 ∼ 7 원의 복소환식 환을 형성해도 된다) 를 나타내고, B 는 경우에 따라 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기로 치환되어도 되는 페닐기를 나타낸다]
    로 표시되는 펩티드 유도체 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서, Q1이 1-디메틸아미노-2-메틸프로필기를 나타내고, Q2가 (R)- 또는 (S)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노기를 나타내는 것을 특징으로 하는 펩티드 유도체 또는 그 염.
  3. 제 1 항에 있어서, Q1이 1-메틸-2-피롤리디닐기를 나타내고, Q2가
    Figure pct00021
    를 나타내며, 여기에서 A 가 수소원자를 나타내고, 그리고 B 가 경우에 따라 할로겐원자로 치환되어도 되는 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 펩티드 유도체 또는 그 염.
  4. 제 3 항에 있어서, 할로겐원자가 불소 원자인 것을 특징으로 하는 펩티드 유도체 또는 그 염.
  5. 제 1 항에 있어서, Q1이 1-메틸-2-피롤리디닐기를 나타내고, Q2가
    Figure pct00022
    를 나타내며, 여기에서 A 가 경우에 따라 N-저급알킬카르바모일기로 치환되어도 되는 2-티아졸릴기를 나타내고, 그리고 B 가 미치환된 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 펩티드 유도체 또는 그 염.
  6. 제 1 항에 기재된 펩티드 유도체 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 항종양제.
  7. 제 1 항에 기재된 유효량의 펩티드 유도체 또는 그 염 및 제약학적으로 허용할 수 있는 첨가제를 함유하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 항암 조성물.
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