KR19980035178A - 신규 설포닐이미다졸론 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로서 함유하는 항암제 조성물 및 이의 제조방법에 있어서의 신규 중간체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R은 클로로아세틸, C1-C5의 알킬아미노아세틸, C1-C4의 알콕시 카보닐, 치환 또는 비치환된 벤조일, 퓨라노일과 치오페노일 등의 방향족 화합물, C1-C6의 알킬카바모일, 치환 또는 비치환된 페닐카바모일을 나타내고, R'는 수소 또는 C1-C4의 저급알킬을 나타낸다.
Description
본 발명은 항암작용을 갖는 신규 설포닐이미다졸론 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명을 하기 화학식 1로 표시되는 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로서 함유하는 항암제 조성물 및 이의 제조방법에 있어서의 신규 중간체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R은 클로로아세틸, C1-C5의 알킬아미노아세틸, C1-C4의 알콕시 카보닐, 치환 또는 비치환된 벤조일, 퓨라노일과 치오페노일 등의 방향족 화합물, C1-C6의 알킬카바모일, 치환 또는 비치환된 페닐카바모일을 나타내고, R'는 수소 또는 C1-C4의 저급알킬을 나타낸다.
본 발명은 또한 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 유도체를 제조하는 중간체로 유용한 하기 화학식 D의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 D]
상기식에서,
R'는 수소 또는 C1-C4의 저급알킬을 나타낸다.
현대의 난치병으로 취급되고 있는 암을 정복하기 위해 수많은 약물이 개발되고 있으나 현재까지 사용되고 있는 약물은 60 여종에 불과하다. 그중에서도 실제로 암의 90% 이상을 차지하고 있는 고형암에 대한 치료제는 드물다.
이러한 상황하에서 최근에 설포닐우레아 구조를 갖는 썰로페뉴어(Sulofenur)가 대장암, 난소암과 같은 고형암에 특히 탁월한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 썰로페뉴어는 그 작용기전이 DNA, RNA, 단백질 합성을 차단하지 않으므로 오심, 구토, 탈모 등의 부작용이 나타나지 않고 다만 과량 사용할 때 빈혈과 약한 신독성이 부작용으로 나타났다. 따라서 썰로페뉴어와 같이 설포닐우레아 구조를 기본으로 하는 항암제를 개발하고자 하는 시도가 다양하게 이루어 지고 있다.
이에 따라, 본 발명자들은 썰로페뉴어와 유사한 작용기전에 의해 항암작용을 나타내므로 독성이나 부작용이 없으면서도 항암효과는 썰로페뉴어보다 뛰어난 화합물을 개발하고자 광범위하고 지속적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 다양한 신규의 디아릴설포닐우레아 유도체를 발명하고 이미 4건의 특허를 출원한 바 있다(참조 : 한국특허원 제 93-937호, 95-29425호, 96-8823호, 96-34920호)
이에 본 발명자들은 좀 더 강력한 항암효과를 갖는 설포닐우레아계 화합물을 얻을 목적으로 4,5-디하이드로-2-이미다졸론 부분의 구조를 변화시키는 등 다양한 새로운 유도체를 제조하였으며, 그 결과 본 발명의 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 유도체의 화합물들 즉 이미다졸론환에 불포화 이중 결합을 가진 유도체들도 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 유도체의 화합물과 같이 썰로페뉴어보다 10배 내지 100배 이상 강력한 항암효과를 나타내며 안트라사이클린계 약물인 독소루비신 보다도 10배 이상 강력한 항암효과를 나타내는 것을 확인하였다. 또한 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 유도체의 화합물은 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 유도체와는 달리 4번 탄소 위치에 비대칭탄소 (chiral center)가 없으므로 이성질체를 분리해야 하는 문제점이 없어지므로 훨씬 합성이 간편하고 경제적이다. 이에 본 발명자들은 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 모핵에서 인돌린의 질소에 다양한 치환체를 도입시켜 그 항암효과를 확인하여 보았으며, 그 결과 인돌린에 치환체가 도입된 화합물들도 역시 썰로페뉴어나 독소루비신 보다 월등히 우수한 항암효과를 나타내는 것을 확인하였다. 특히 인돌린의 질소에 이소시나네이트를 사용하여 카바모일기가 도입된 화합물은 독소루비신 보다 월등히 우수한 항암효과를 나타내는 것으로 확인되었으며, 이러한 결과들에 따라 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1의 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서,
R은 클로로아세틸, C1-C5의 알킬아미노아세틸, C1-C4의 알콕시 카보닐, 치환 또는 비치환된 벤조일, 퓨라노일과 치오페노일 등의 방향족 화합물, C1-C6의 알킬카바모일, 치환 또는 비치환된 페닐카바모일을 나타내고 R'는 수소 또는 C1-C4의 저급알킬을 나타낸다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물중에서 바람직한 것은 R이 에틸카바모일, 프로필카바모일, 이소프로필카바모일, 4-니트로벤조일, 4-아미노벤조일, 니코티노일, 치오페노일, 4-클로로아세틸아미노벤조일, 알릴아미노아세틸, t-부틸아미노아세틸을 나타내는 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R이 이소프로필카바모일, 4-아미노벤조일, 알릴아미노아세틸이며 R'는 메틸을 나타내는 화학식 1의 화합물이다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 대표적인 예로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다:
- 4-페닐-1[N-(에톡시카르보닐)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-에틸카바모일인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-에틸카바모일-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-프로필카바모일-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-프로필카바모일인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-이소프로필카바모일인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-부틸카바모일인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-이소프로필카바모일-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(4-니트로벤조일)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(4-아미노벤조일)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(4-니트로벤조일)-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(4-아미노벤조일)-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-벤조일인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(4-에톡시벤조일)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(니코티노일)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(퓨라노일)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(치오페노일)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(4-클로로벤조일)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(4-클로로아세틸아미노벤조일)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(4-클로로아세틸아미노벤조일)-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(클로로아세틸)-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(알릴아미노아세틸)-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(이소부틸아미노아세틸)-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(이소프로필아미노아세틸)-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(메틸아미노아세틸)-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(이소부틸아미노아세틸)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(이소프로필아미노아세틸)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1[N-(t-부틸아미노아세틸)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론,
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물에서 R에 아미노기가 있는 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성할 수 있다. 그 예로는 염산, 황산, 초산, 염화브로모산, 메탄설폰산, 파라톨루엔설폰산 등을 사용할 수 있으며 특히 바람직하게는 염산염을 형성한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법을 반응도식으로 나타내면 다음 반응식 1 및 2 와 같다.
상기식에서, R 및 R'는 전술한 바와 같으며, X는 할로겐원자, 알킬설포닐, 치환 또는 비치환의 벤젠설포닐 또는 산무수물을 나타낸다.
본 발명은 또한 중간체로 유용한 상기 화학식 D의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법을 반응도식으로 나타내면 다음 반응식 3, 4와 같다.
상기식에서
R 및 R' 은 상기식에서 정의한 바와 같으며, M은 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리금속이다.
이하에서는 본 발명의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
반응식 1의 화합물 D를 사용하여 해당되는 관능기를 결합시키거나 반응식 2의 화합물 A와 B의 화합물을 결합시키면 화합물들이 얻어진다.
화합물 D에서 화학식 1의 화합물을 얻는 제조방법은 R이 카바모일 인돌린의 경우 (화합물 2,3,4,5,6,7,8)는 벤젠, 톨루엔 등의 용매가 사용될 수 있으며 반응온도는 50℃-80℃로 치환되는 관능기에 따라 8-12시간이 소요된다.
화학식 1의 화합물중 R이 치환 또는 비치환된 벤조일, 니코티노일, 퓨라노일, 치오페노일 인돌린의 경우(화합물 9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20)에 사용되는 용매의 예로는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 등이 언급될 수 있으며, 가장 바람직하게는 디클로로메탄을 사용한다. 또한 이 반응은 염기의 존재하에서 수행할 수 있는데, 예를 들면 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디에틸아민 등의 염기, 특히 바람직하게는 피리딘이 사용된다. 일반적으로 반응은 실온에서 5시간 내지 6시간 동안 수행하여 목적 화합물을 수득한다.
화학식 1의 화합물중 R이 에톡시카보닐, 클로로아세틸인 경우(1, 21)는 디클로로메탄을 용매로 하여 반응은 실온에서 1~2시간 수행하여 목적화합물을 수득한다.
화학식1의 화합물 중 알킬아미노 인돌린 화합물 (화합물 22,23,24,25,26,27,28)의 경우는 4-페닐-1-[N-(클로로아세틸)-인돌린-5-설포닐)]-2-이미다졸론 (화합물 21)을 중간체로 하여 각각의 해당하는 아민과 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등을 용매로 사용하여 실온에서 4-8시간 반응시켜 수득한다. 바람직하게는 테트라하이드로퓨란을 사용한다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 일반식 1의 목적화합물은 통상적인 후처리공정, 예를들면 크로마토그라피, 재결정 등과 같은 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명에 따르는 중간체인 화학식 D의 화합물은 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
2-브로모아세토페논을 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소 등의 용매하에서 헥사메틸렌테트라아민과 반응시켜서 얻어지는 2-아미노아세토페논을 염산 처리하여 염산염으로 결정 분리한다. 생성된 2-아미노아세토페논 염산염을 물이나 에탄올을 용매로 용해시켜서 반응액의 pH를 산성으로 유지하면서 포타시움시아네이트나 소디움시아네이트와 50℃-70℃에서 4-6시간 반응시키면 반응식 3의 화합물 A가 얻어진다.
기존의 제법(Journal of Heterocyclic Chemistry 32, 1197, 1995)은 물과 에탄올을 혼합용매로 하여 수율이 30%로 매우 낮았으나, 본 발명의 제법은 단일용매로 사용하여 수율이 72%로 매우 증가하였다.
인돌린이나 2-메틸인돌린을 메틸렌클로라이드나, 클로로포름, 또는 테트라하이드로퓨란 등의 용매에 용해하여 피리딘 또는 트리에틸아민 등의 염기 존재하에 트리플루오로아세틱안하이드라이드와 반응시켜서 인돌린이나 2-메틸인돌린의 질소를 트리플루오로아세테이트로 보호한 후, 클로로설폰산과 반응시키면 반응식 3의 화합물 B'가 얻어진다.
반응식 4에 표기된 바와 같이 반응식 3에서 얻어진 화합물 A와 화합물 B'의 반응에 사용되는 용매의 예로는 디메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드 등이 사용될 수 있으며, 가장 바람직하게는 디메틸포름아마이드를 사용한다. 또한 이 반응은 염기의 존재하에서 수행할 수 있는데, 예를 들면 포타시움카보네이트, 소디움카보네이트, 포타시움t-부톡사이드, 소디움하이드라이드 등의 염기, 특히 바람직하게는 소디움하이드라이드가 사용된다. 일반적으로 반응은 0℃나 실온에서 5시간 내지 6시간 동안 수행하여 목적화합물 C를 수득한다.
얻어진 화합물 C를 물과 메탄올의 혼합 용매에 현탁시켜서 포타시움카보네이트와 반응시키면 트리플루오로아세테이트기가 탈보호된다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 신규한 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 및 그의 유도체들은 폐암, 대장암, 림포암, 난소암 등에 대해 강력한 항암효과를 가지고 있어서 임상적으로 유용한 항암제로서 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 화학식 1의 디아릴설포닐우레아 유도체 및 그의 염을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 활성성분으로서 함유하는 항암제 조성물은 임상적으로 이용시에 약제학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제, 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 형태인 주사용 제제, 연고제, 크림제, 액제 등의 국소적용형 제제 등의 다양한 제제로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 담체는 약제학적 분야에서 통상적인 것으로, 예를들어 경구투여용 제제의 경우에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등이 있으며, 주사제의 경우에는 보존제, 무통화제, 가용화제, 안정화제 등이 있고, 국소투여용 제제의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등이 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로, 예를들면 정맥내, 피하, 복강내 또는 국소적용할 수 있다. 또한 경구투여시에 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나, 정제 등의 경구투여용 고형제제를 장용피로 피복된 제제로 제형화하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 신규 디아릴설포닐이미다졸론 유도체의 인체에 대한 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1일에 10내지 5000㎎, 바람직하게는 10내지 1000㎎ 의 양이 투여되도록 한다. 따라서 본 발명의 조성물은 단위투여형으로 제조시에 각각의 단위투여형은 상기 언급된 유효용량 범위를 고려하여 화학식 1의 화합물을 10내지 5000㎎, 바람직하게는 10 내지 1000㎎을 함유하도록 제형화시킬 수 있다. 이렇게 제형화된 단위투여형은 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나, 일정시간 간격으로 수회, 바람직하게는 1회 내지 6회 투여할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다. 다음의 실시예는 본 발명을 예시한 것으로 본 발명이 다음의 실시예에 국한되는 것은 아니다.
제조예 1 : 1,3-디하이드로-4페닐-2-이미다졸론(반응식3의 화합물A)
2-브로모아세토페논 18g(90mmol)을 클로로포름 900ml에 용해시키고 헥사메틸렌테트라아민 13.87g(99mmol)을 가하여 60℃에서 4시간 교반한다. 반응액을 실온으로 식힌 후 생성된 침전을 여과하여 건조하고 에탄올 180ml와 염산 90ml에 용해시켜서 실온에서 18시간 교반한다. 생성된 백색 침전을 여과하여 제거하고 여액을 완전 농축하여 얻어진 노란색의 침전을 메탄올과 에틸아세테이트를 이용하여 재결정하면 13g의 2-아미노아세토페논이 얻어진다.
수율 : 84%
1H NMR(DMSO-d6) : 4.45(s,2H), 7.5-7.8(m,4H), 8.64(brS,2H), 8.68(s,1H)
2-아미노아세토페논 5.6g(32.65mmol)을 온도계가 장착된 삼구 플라스크에서 물 200ml에 용해하여 70℃-80℃로 가열한다. 반응액의 pH를 진한염산을 적가하며 1로 유지하면서 포타시움시아네이트 2.9g(35.92mmol)을 여러번에 나누어 가한다. 포타시움시아네이트를 다 가한 후 반응액의 pH가 3-4로 되도록하여 70℃-80℃에서 4시간 교반한다. 4시간 교반 후 반응액을 실온에서 18시간 가량 방치해 놓아서 생성된 연갈색의 침전을 여과하면 원하는 목적화합물 3.7g이 수득된다.
수율 : 72%
1H NMR(DMSO-d6) : 6.90(s,1H),7.2-7.6(m,5H),10.02(s,1H),10.49(s,1H)
제조예 2 : 2-메틸-5-설포닐클로라이드-N-트리풀루오로아세테이트-인돌린(반응식 3의 화합물B')
2-메틸인돌린 10ml(76.8mmol)을 디클로로메탄 100ml에 용해시키고 0℃로 냉각한 후 피리딘 18.7ml(220.23mol)과 트리플루오로아세틱안하이드라이드 24ml(0.17mol)을 가한다. 반응액을 실온에서 6시간 교반하고 디클로로메탄 300ml로 희석하여 5% 염산 150ml로 두 번 세척한다. 디클로로메탄층을 무수망초로 건조하여 농축하면 2-메틸-N-트리풀로로아세테이트-인돌린 15g(수율:85%)이 얻어진다.
클로로설포닐산 25ml(0.37mol)을 온도계 장치된 삼구 플라스크에서 0℃로 냉각시킨후 2-메틸-N-트리풀로로아세테이트-인돌린 17g (74.23mmol)을 서서히 가하고 60℃에서 1시간 교반한 후 반응액을 얼음 200g에 서서히 적가한다. 이때 생성된 침전을 여과하여 건조하면 목적 화합물 9.2g에 얻어진다. 2-메틸인돌린 대신 인돌린을 출발물질로 사용하면 5-설포닐클로라이드-N-트리풀로로아세테이트-인돌린이 얻어진다.
수율 : 80%
1HNMR(DMSO-d6) : 1.20(d,J=3.97㎐,3H),2.75-2.79(m,1H),3.39-3.45(m,1H),4.81-4.84(m,1H)
제조예 3 : 4-페닐1-(N-트리풀루오로아세틸-2-메틸-인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 (반응식 4의 화합물C)
제조예 1에서 얻어진 화합물A, 1,3-디하이드로-4-페닐-2-이미다졸론(4g,24.84mmol)을 디메틸포름아마이드 30ml에 현탁시키고 0℃로 냉각 시킨다. 60% 소디움하이드라이드(1.09g,27.3mmol)을 가하고 0℃에서 현탁액인 반응액이 완전히 용해될 때 까지 교반한다. 대략 20-30분의 시간이 소요된다. 반응액에 제조예 2에서 얻어진 2-메틸-5-설포닐클로라이드-N-트리플로로아세테이트인돌린, 화합물B를 가하고 실온에서 4-5시간 교반한다. 반응액을 다시 0℃로 냉각시켜서 물 20-30ml를 조금씩 가하면 침전이 생성된다. 이 침전을 여과하여 건조하면 목적화합물 4-페닐-1-(N-트리풀루오로아세틸-2-메틸-인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 7.6g이 얻어진다.
수율 : 68%
융점 : 232.9-233.9℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.20(d,J=3.97㎐,3H),2.85-2.88(m,1H),3.49-3.55(m,1H),4.88-4.94(m,1H),7.22-8.32(m,8H),11.27(s,1H)
실시예 1 : 4-페닐-1-(2-메틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 (반응식 1의 화합물D)
4-페닐-1-(N-트리풀루오로아세테이트-2-메틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 (6g, 13.3mmol)을 물과 메탄올 각각 30ml의 혼합용액에 현탁시켜서 포타시움카보네이트 (3.7g,26.6mmol)을 가하고 실온에서 4시간 교반한다. 반응액의 용매를 반으로 농축시킨 후 디클로로메탄 200ml로 두 번 추출하여 무수망초로 건조 농축 시킨다. 생성된 조산물을 디클로로메탄과 메탄올 10:1의 혼합액을 전개용매로 하여 컬럼크로마토그라프하면 목적 화합물 4-페닐-1-(2-메틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 4.2g이 얻어진다. 2-메틸-인돌린 대신 인돌린을 사용하여 동일한 제조방법에 의해 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론이 제조될 수 있다.
수율 : 87%
1HNMR(DMSO-d6) : 1.13(t,J=5.3㎐,3H),2.49-2.54(m,1H),3.12-3.19(m,1H),3.98-4.04(m,1H),6.47(d,J=6.12㎐,1H),6.95(s,1H), 7.25-7.63(m,8H),11.09(s,1H)
실시예 2 : 4-페닐-1-(N-에톡시카보닐인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 (화합물 1)
실시예 1에서 제조한 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 (150㎎,0.44mmol)DMF 10ml의 디클로로메탄에 용해시키고 피리딘(39ul,0.484mmol)과 에틸클로로포메이트 (46ul,0.484mmol)를 가하여 실온에서 한시간 교반한다. 반응액을 디클로로메탄 30ml로 희석하여 물 10ml로 두 번 세척 후 무수망초로 건조하여 농축 시킨 후 디클로로메탄과 메탄올 15:1의 혼합액을 전개용매로 하여 컬럼크로마토그라프하여 정제하면 173mg의 목적화합물이 얻어진다.
수율 : 96%
융점 : 214-216℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.17(t,J=4.8㎐,3H),3.13-3.18(m,2H),3.98-4.03(m,2H),4.16-4.23(m,2H),7.19-7.84(m,8H),11.20(s,1H)
실시예 3 : 4-페닐-1-(N-에틸카바모일인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 (화합물D)
실시예 1에서 제조한 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 (100㎎,0.29mmol)을 톨루엔 10ml에 용해시키고 에틸이소시아네이트 (35ul,0.435mmol)를 가하여 80℃에서 8시간 교반한다. 톨루엔을 감압 농축시킨 후 생성된 조산물을 디클로로메탄 30ml에 용해시켜서 물 10ml로 두 번 세척한다. 디클로로메탄 층을 무수망초 건조하여 농축시킨 후 디클로로메탄과 메탄올 15:1의 혼합액을 전개용매로 하여 칼럼크로마토그라프하여 정제하면 113㎎의 목적화합물이 얻어진다. 동일한 방법에 의해 화합물 (3), (4), (5), (6), (7), (8)가 제조될 수 있다.
수율 : 95%
융점 : 234.1-234.8℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.06(t,J=3.98㎐,3H),3.23-3.28(m,2H),3.89-4.03(m,2H),6.93(s,1H),7.28-7.99(m,8H),11.16(s,1H)
화합물 3 : 4-페닐-1-(N-에틸카바모일-2-메틸-인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론
수율 : 92%
융점 : 239.8-241.4℃
1HNMR(DMSO-d6) :1.17(t,J=4.87㎐,3H),3.13-3.18(m,2H),3.98-4.03(m,2H),4.16-4.23(m,2H),7.19-7.84(m,8H),11.20(s,1H)
화합물 4 : 4-페닐-1-(N-프로필카바모일-2-메틸-인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론
수율 : 95%
융점 : 137.8-138.2℃
1HNMR(DMSO-d6) : 0.84(t,J=7.32㎐,3H), 1.15(d,J=5.88㎐,3H),1.45-1.51(m,2H),2.71-2.75(m,1H),3.0-3.38(m,2H),4.58-4.61(m,1H),7.05(s,1H),7.26-7.98(m,9H),11.2(s,1H)
화합물 5 : 4-페닐-1-(N-프로필카바모일인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론
수율 : 95%
융점 : 165-167℃
1HNMR(DMSO-d6) : 0.84(t,J=7.56㎐,3H),1.41-1.48(m,2H),3.03-3.33(m,4H),3.92-4.02(m,2H),6.95(s,1H),7.26-7.98(m,9H),11.18(s,1H)
화합물 6 : 4-페닐-1-(N-이소프로필카바모일인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론
수율 : 93%
융점 : 214-216.5℃
1HNMR(DMSO-d6):1.10-1.17(m,6H),3.14-3.18(m,2H),3.83-4.04(m,3H),6.60(d,J=7.8㎐,1H),7.27-7.98(m,9H),11.18(s,1H)
화합물 7 : 4-페닐-1-[(N-카르복시-(t-부틸카바모일)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론
수율 : 76%
융점 : 221.7-223℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.39(s,9H),2.62-2.80(m,2H),3.89-4.01(m,2H),6.12(s,1H),7.24-7.99(m,9H),11.25(s,1H)
화합물 8 : 4-페닐-1-(N-이소프로필카바모일-2-메틸-인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론
수율 : 93%
융점 : 154.3-156.5℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.10-1.19(m,9H),3.16-3.20(m,2H),3.83-4.04(m,3H),6.57(d,J=7.55㎐,1H),7.27-7.98(m,9H),11.20(s,1H)
실시예 4 : 4-페닐-1-[N-(4-니트로벤조일)-인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론 (화합물 9)
실시예 1에서 제조된 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐클로라이드)-2-이미다졸론 (300㎎,0.88mmol)을 디클로로메탄에 현탁시켜서 피리딘 (85ul,1.05mmol)과 4-니트로벤조일클로라이드 (163㎎,0.88mmol)를 가하고 실온에서 5시간 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여액을 농축하고 생성된 조산물을 디클로로메탄과 메탄올 15:1의 혼합액을 전개용매로 하여 칼럼크로마토그라프하여 정제하면 400㎎의 목적화합물이 얻어진다.
수율 : 92%
융점 :244.8-246.3℃
1H NMR(DMSO-d6) : 3.16-3.20(m,2H),4.00-4.04(m,2H),7.28-8.37(m,13H),11.22(s,1H)
동일한 방법에 의해 화합물 (10),(11),(12),(13),(14),(15),(16),(17),(18)가 제조될 수 있다.
화합물 10 : 4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론
수율 : 98%
융점 : 199-201℃
1HNMR(DMSO-d6) : 3.12-3.15(m,2H),4.00-4.17(m,2H),5.79-6.0(brS,2H),6.57(d,J=8.32㎐,2H),7.27-7.86(m,11H),11.21(s,1H)
화합물 11 : 4-페닐-1-[N-(4-니트로벤조일)-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론
수율 : 88%
융점 :168.5-171.8℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.04-1.16(m,3H),2.77-2.81(m,1H),3.49-3.53(m,1H),4.55-4.65(m,1H),7.28-8.58(m,13H),11.25(s,1H)
화합물 12 : 4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론
수율 : 68%
융점 : 189-190℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.06-1.21(d,J=4.99㎐,3H),2.74-2.78(m,1H),3.41-3.47(m,1H),4.73-4.77(m,1H),5.74-5.79(brS,1H),6.56(d,J=8.53㎐,2H),7.27-7.84(m,1H),11.22(s,1H)
화합물 13 : 4-페닐-1-[N-벤조일-인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론
수율 : 96%
융점 : 167.4-170℃
1H NMR(DMSO-d6) : 3.13-3.18(m,2H),4.03-4.07(m,2H),7.27-8.31(m,14H),11.24(s,1H)
화합물 14 : 4-페닐-1-[N-(에톡시벤조일)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론
수율 : 89%
융점 : 249-252.8℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.33(t,J=6.84㎐,3H),3.13-3.17(m,2H),4.05-4.13(m,4H),6.99-7.86(m,13H),11.23(s,1H)
화합물 15 : 4-페닐-1-[N-니코티노일인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론
수율 : 82%
융점 : 244-245.2℃
1H NMR(DMSO-d6) : 3.15-3.19(m,2H),4.06-4.10(m,2H),7.28-9.06(m,13H),11.24(s,1H)
화합물 16 : 4-페닐-1-[N-퓨라노일인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론
수율 : 85%
융점 : 255.5-257℃
1HNMR(DMSO-d6) : 3.26-3.28(m,2H),4.47-4.51(m,2H),6.73(s,1H),7.29-8.24(m,11H),11.23(s,1H)
화합물 17 : 4-페닐-1-[N-치오페노일인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론
수율 : 97%
융점 :258.2-259.5℃
1H NMR(DMSO-d6) : 3.25-3.29(m,2H),4.47-4.51(m,2H),7.21-8.20(m,12H),11.24(s,1H)
화합물 18 : 4-페닐-1-[N-(4-클로로벤조일)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론
수율 : 87%
융점 : 220.3-221.3℃
1H NMR(DMSO-d6) : 3.13-3.18(m,2H),4.00-4.07(m,2H),7.27-7.87(m,13H),11.24(s,1H)
실시예 5 : 4-페닐-1-[N-(4-클로로아세틸아미노벤조일)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론 (화합물 19)
실시예 4에서 제조한 4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론 (150㎎,0.3mmol)을 디클로로메탄 10ml에 용해시키고 피리딘 (73㎕,0.9mmol)과 클로로아세틸클로라이드 (36㎕,0.45mmol)를 가하고 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 디클로로메탄 30ml로 희석하여 물 10ml로 두 번 세척한 후 무수망초로 건조, 농축시킨다. 생성된 조산물은 디클로로메탄과 메탄올 10:1의 혼합용액을 전개용매로 하여 컬럼크로마토그라프하면 목적화합물 130㎎이 얻어진다.
수율 : 84%
융점 : 188-189℃
1HNMR(DMSO-d6) : 3.14-3.18(m,2H),4.08-4.12(m,2H),4.29(s,2H),7.27-7.86(m,13H),10.58(s,1H),11.24(s,1H)
동일한 제조 방법으로 4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론을 사용하여 화합물 20을 제조할 수 있다.
화합물 20 : 4-페닐-1-[N-(4-클로로아세틸아미노벤조일)-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론
수율 : 72%
융점 : 245.5-246.4℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.03(d,J=6.36㎐,3H),2.76-2.80(m,1H),3.45-3.51(m,1H),4.28(s,2H),4.69-4.71(m,1H),7.27-7.89(m,13H),10.56(s,1H),11.24(s,1H)
실시예 6 : 4-페닐-1-(N-클로로아세틸-2-메틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 (화합물 21)
실시예 4에서 제조된 4-페닐-1-(2-메틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 (300㎎,0.85mmol)을 디클로로메탄 10ml에 용해시키고 피리딘 (75㎕,0.93mmol)과 클로로아세틸클로라이드 (74㎕,0.93mmol)를 가하고 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 디클로로메탄 50ml로 희석하여 물 10ml로 두 번 세척한 후 무수망초로 건조, 농축시킨다. 생성된 조산물은 디클로로메탄과 메탄올 10:1의 혼합용액을 전개용매로 하여 컬럼크로마토그라프하면 목적화합물 342㎎이 얻어진다.
수율 : 94%
융점 : 157-159℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.22(d,J=6.36㎐,3H),2.78-2.83(m,1H),3.42-3.44(m,1H),4.58-4.62(m,1H),4.72-4.79(m,1H),7.27-8.56(m,9H),11.25(s,1H)
실시예 7 : 4-페닐-1-(N-알릴아미노아세틸-2-메틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론·염산염 (화합물 22)
실시예 6에서 제조한 4-페닐-1-(N-클로로아세틸-2-메틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 (120㎎,0.278mmol)을 아세톤 5ml에 용해시키고 소디움요오다이드(63㎎,0.42mmol)을 가하여 실온에서 두시간 교반한다. 아세톤을 감압 농축시키고 생성된 노란색의 침전을 테트라하이드로퓨란 10ml에 용해시키고 알릴아민(208㎕,2.78mmol)을 가하여 실온에서 다시 두시간 교반한다. 용매를 감압농축 시킨 후 디클로로메탄 20ml에 용해시켜서 물 10ml로 두 번 세척한다. 디클로로메탄층을 무수망초로 건조시킨 후 농축하여 얻어진 조산물을 디클로로메탄과 메탄올 10:1의 혼합용액을 전개용매로 하여 컬럼크로마토그라프하며 목적화합물 110㎎이 얻어진다. 수득된 4-페닐-1-(N-알릴아미노아세틸-2-메틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 110㎎에 25% HCLgas/메탄올 용액 5ml를 가하고 실온에서 3분간 교반 후 용매를 감압 농축한다. 농축물은 잉여의 염산 가스를 완전히 제거하기 위해 물 5ml가량에 용해시켜서 다시 물을 완전 감압 농축시키고 얻어진 물결은 완전히 건조시킨 후 메탄올과 에틸아세테이트로 재결정하면 4-페닐-1-(N-알릴아미노아세틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론·염산염 (100㎎)이 수득된다.
수율 : 85%
융점 : 220-222℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.23(d,J=6.36㎐,3H),2.82-2.86(m,1H),4.08-4.12(m,1H),4.31-4.35(m,1H),4.71-4.74(m,1H),5.39-5.49(m,2H),5.88-5.97(m,1H),7.27-8.19(m,9H),9.44(brS,2H)11.29(s,1H)
동일한 제조방법으로 화합물 (23),(24),(25),(26),(27),(28)가 제조될 수 있다.
화합물 23 : 4-페닐-1-(N-이소부틸아미노아세틸-2-메틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론·염산염
수율 : 84%
융점 : 197-199℃
1HNMR(DMSO-d6) : 0.89-0.95(m,6H),1.24(d,J=5.89㎐,3H),1.97-2.05(m,2H),2.84-2.88(m,3H),4.15-4.17(m,1H),4.34-4.40(m,1H),4.72-4.80(m,1H),7.28-8.18(m,9H),9.00(brS,2H),11.27(s,1H)
화합물 24 : 4-페닐-1-(N-이소부틸아미노아세틸-2-메틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론·염산염
수율 : 76%
융점 : 202-203.6℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.16-1.28(m,9H),2.84-2.89(m,1H),4.08-4.11(m,2H),4.37-4.39(m,2H),4.79-4.81(m,1H),7.28-8.17(m,9H),8.91(brS,1H),11.27(s,1H)
화합물 25 : 4-페닐-1-(N-메틸아미노아세틸-2-메틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론 ·염산염
수율 : 65%
융점 : 197-199℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.23-1.26(m,6H),2.84-2.89(m,1H),4.07-4.09(m,1H),4.33-4.35(m,2H),4.67-4.71(m,1H),7.36-8.17(m,9H),8.88(brS,1H),11.26(s,1H)
화합물 26 : 4-페닐-1-(N-이소부틸아미노아세틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론·염산염
수율 : 77%
융점 : 225℃
1HNMR(DMSO-d6) : 0.94-0.96(m,6H),2.02-2.03(m,1H),2.77-2.79(m,2H),3.32-3.34(m,2H),4.00-4.17(m,4H),7.29-8.23(m,9H),9.10(brS,1H),11.26(s,1H)
화합물 27 : 4-페닐-1-(N-이소프로필아미노아세틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론·염산염
수율 : 81%
융점 : 205-206℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.25-1.26(m,6H),4.17-4.21(m,4H),7.29-8.23(m,9H),9.00(brS,1H),11.26(s,1H)
화합물 28 : 4-페닐-1-[N-(t-부틸아미노아세틸)-2-메틸인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론·염산염
수율 : 65%
융점 : 227.2-230℃
1HNMR(DMSO-d6) : 1.31(s,9H),3.26-3.31(m,2H),4.11-4.13(m,2H),4.25-4.29(m,2H),7.28-8.22(m,9H),8.94(brS,1H),11.27(s,1H)
실험예 1 : 시험관 내 세포독성 실험
DSU(디아릴설포닐우레아) 유도체들의 시험관내 세포독성을 더블(double) 간격으로 암세포균주에 대하여 MTT 검색법으로 측정하였다. MTT 법은 생존세포의 미토콘드리아 석시네이트 디하이드로게나제에 의해 MTT 가 포르마잔 결정으로 환원되는 정도를 흡광도로 측정하여 이로 부터 항암제에 의해 세포가 사멸 또는 증식억제되는 정도를 결정하는 실험법으로, 암세포의 성장을 50% 억제하는 각 시험약물의 농도(IC50)를 구하여 독소루비신과 세포독성을 비교하였다.
각각의 시험약물을 DMSO (디메틸설폭사이드)에 20㎎/㎖ 의 농도로 용해시키고 0.22㎛ 필터로 여과한 후, RPMI 1640 배지를 사용하여 200㎍/㎖에서 0.0128㎍/㎖ 까지 공비를 5로 하여 적정농도로 희석하여 사용하였다.
본 시험에는 A549 인간폐암세포, KB 인간피부암세포, Colo205 인간대장암세포 및 SK-OV-3 인간난소암세포가 실험용 암세포로 사용되었다. RPMI 1640 배지에 현탁된 각각의 암세포의 현탁액 100㎍(10000 세포/웰)을 96 웰 마이크로플레이트에 접종하고 37℃, 5% CO2에 24시간 동안 배양한 후 각 웰에 상기에서 희석한 시험약물 100㎕를 최종 약물농도가 100㎍/㎖에서 0.0064㎍/㎖ 가 되도록 가하고 대조군에는 동량의 RPMI 배지를 접종하였다. 여기에서 세포배양에는 10%(v/v) 소태자혈청, 페니실린, 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640 배지를 사용하였다. 암세포를 72시간 동안 약물에 노출시킨 후 각 웰에 MTT 용액(2㎎/㎖ 식염수 용액) 25㎕씩을 첨가하고, 다시 4시간 동안 배양한 후 원심분리(1000 rpm, 10분) 하여 상등액을 제거하고 생성된 포르마잔 결정을 100㎕의 디메틸설폭사이드에 용해시켰다.
이를 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 540nm에서 흡광도를 측정하여 대조군에 비해 암세포의 성장을 50% 억제시키는 시험약물의 농도(IC50)를 계산하였다.
MTT 검색법에 의한 화합물들의 인체 암세포에 대한 세포독성의 실험결과는 다음 표 1에 기재하였다.
주 :
A549 : 인간폐암세포
KB : 인간피부암세포
Colo205 : 인간대장암세포
SK-OV-3 : 인간난소암세포
화합물 α= 선특허출원 제 93-937호의 35번 화합물 (=1-(p-클로로벤젠설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논)
화합물 β= 선특허출원 제 93-937호의 36번 화합물 (=(1-5-인단설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논)
상기 표 1에서 보는 바와 같이 본 발명의 화합물들은 시험한 네가지 암세포주에 대하여 대조약물인 썰로페뉴어보다 10 내지 100배 이상 강력한 세포독성을 나타내며, 선특허출원 제 93-937호의 화합물중 가장 우수한 35 및 36번 화합물보다도 월등히 우수한 세포독성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 썰로페뉴어 보다 더 강력한 항암제로 사용될 수 있음을 확인할 수 있다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1의 디아릴설포닐이미다졸론 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염[화학식 1]상기 식에서,R은 클로로아세틸, C1-C5의 알킬아미노아세틸, C1-C4의 알콕시 카보닐, 치환 또는 비치환된 벤조일, 퓨라노일과 치오페노일 등의 방향족 화합물, C1-C6의 알킬카바모일, 및 치환 또는 비치환된 페닐카바모일을 나타내고 R'는 수소 또는 C1-C4의 저급알킬을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서 R이 에틸카바모일, 프로필카바모일, 이소프로필카바모일, 4-니트로벤조일, 4-아미노벤조일, 니코티노일, 치오페노일, 4-클로로아세틸아미노벤조일, 알릴아미노아세틸, t-부틸아미노아세틸을 나타내고, R'는 수소 또는 C1-C4의 저급알킬을 나타내는 화학식 1의 화합물 및 그 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서 R이 이소프로필아미노아세틸, 이소부틸아미노아세틸, t-부틸아미노아세틸을 나타내고, R'가 수소 또는 C1-C4의 저급알킬메틸을 나타내는 화학식 1의 화합물 및 그 약제학적으로 허용되는 염.
- 4-페닐-1-(2-메틸인돌린-5-설포닐)-2-이미다졸론
- 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 제 1 항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항암제 조성물.
- 구조식 A의 화합물과 구조식 B의 화합물을 반응시켜서 구조식 1의 화합물 및 그 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.상기 식에서,R은 클로로아세틸, C1-C5의 알킬아미노아세틸, C1-C4의 알콕시 카보닐, 치환 또는 비치환된 벤조일, 퓨라노일과 티오페노일 등의 방향족 화합물, C1-C6의 알킬카바모일, 치환 또는 비치환된 페닐카바모일을 나타내고 R'는 수소 또는 C1-C4의 저급알킬을 나타낸다.
- 구조식 D의 화합물을 구조식 RX와 반응시켜서 구조식 1의 화합물 및 그 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.상기 식에서, R은 클로로아세틸, C1-C5의 알킬아미노아세틸, C1-C4의 알콕시 카보닐, 치환 또는 비치환된 벤조일, 퓨라노일과 티오페노일 등의 방향족 화합물, C1-C6의 알킬카바모일, 치환 또는 비치환의 페닐카바모일을 나타내고, R'는 수소 또는 C1-C4의 저급알킬을 나타내며, X는 할로겐원자, 알킬설포닐, 치환 또는 비치환의 벤젠설포닐 또는 산무수물을 나타낸다.
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