KR100437670B1 - (s)-이성체형태의인돌린설포닐우레아유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 (S)-4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기식에서
R 은 수소 또는 비극성 그룹을 갖는 아미노산의 잔기를 나타낸다.

Description

(S)-이성체 형태의 인돌린설포닐우레아 유도체
본 발명은 항암작용이 뛰어난 (S)-이성체 형태의 벤조일로 치환된 인돌린설포닐우레아 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 (S)-4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pat00002
상기식에서
R 은 수소 또는 비극성 그룹을 갖는 아미노산의 잔기를 나타낸다.
1970년 이래 암을 정복하기 위한 연구가 활발하게 진행된 결과, 암의 본질과치료방법에 대한 부분적 성과가 이루어졌으며 다양한 계열의 항암제들도 개발되었다. 따라서, 암을 조기에 발견하는 경우 그 치료의 가능성은 점점 높아지고 있으나 아직도 암은 사망원인 제 1 위를 기록하고 있을 뿐아니라 폐암, 난소암, 대장암 등 고형암의 경우에는 치료가 거의 불가능한 실정이다.
이러한 상황하에서 최근에 설포닐우레아계 화합물인 하기 화학식 2의 썰로페뉴어(Sulofenur)가 개발되었으며, 특히 이 설포닐우레아계 화합물은 난치성의 고형암에 대해 강력한 항암효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다(참조: J. Med. Chem. 1990, 33, 2393).
[화학식 2]
Figure pat00003
설포닐우레아계 화합물은 기존의 통상적인 항암제와 달리 DNA, RNA, 또는 단백질의 합성을 차단하는 반응기전에 의해 그 효과를 나타내는 것이 아니므로 오심, 구토, 탈모 등의 부작용이 나타나지 않고 다만 과량 사용할 때 빈혈과 약한 신독성이 나타난다. 따라서, 이와 같이 부작용이 거의 없다는 점에서 탁월한 효능을 갖는 설포닐우레아계 항암제로서 약리효과가 보다 개선된 화합물을 개발하고자 하는 시도가 다양하게 이루어지고 있으며, 이러한 시도의 일환으로 본 발명자들은 썰로페뉴어와 유사한 작용기전에 의해 항암작용을 나타냄으로써 독성이나 부작용이 없으면서도 항암효과는 오히려 썰로페뉴어보다 뛰어난 화합물을 개발하고자 광범위한 연구를 수행하였다. 그 결과 다양한 신규의 디아릴설포닐우레아 유도체를 발명하고 이미 6 건의 특허를 출원한 바 있다(참조: 대한민국 특허출원 제 93-937 호, 95-29425 호, 96-8823 호, 96-34920호, 96-51939호 및 제 96-53450호).
본 발명자들에 의해 선출원된 이들 화합물은 이미다졸론환의 4번 탄소가 비대칭탄소(chiral center)이므로 (R)-이성체, (S)-이성체 또는 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 이들 R 및 S 이성체를 분리하여 각각의 약효와 독성을 비교함으로써 약효 및 독성면에서 우수한 한가지 이성체만을 선택하고자 연구하였으며, 그 결과 상기 화학식 1의 (S) 이성체가 (R) 이성체 또는 라세미체에 비해 월등한 항암효과를 나타낼 뿐아니라, 특히 R 위치에 수소 대신에 비극성 그룹을 갖는 아미노산의 잔기가 도입된 화합물들의 경우에는 친유화성이 향상되어 생체내 흡수율이 증가됨을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 (S)-인돌린설포닐우레아 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 (S)-인돌린설포닐우레아 유도체를 제조하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 (S)-인돌린설포닐우레아 유도체를 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
이하, 본 발명의 구성을 자세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 (S)-4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pat00004
상기식에서
R 은 수소 또는 비극성 그룹을 갖는 아미노산의 잔기를 나타낸다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물 중에서 바람직한 것은 R이 수소인 화합물이며, 또한 비극성 그룹을 갖는 아미노산이 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 메티오닌, 프롤린 및 페닐알라닌 중에서 선택된 1 종인 화합물이다. 이중에서도 특히 바람직한 것은 R이 수소이거나 아미노산이 글리신, 알라닌 및 페닐알라닌 중에서 선택된 1 종인 화합물이다.
본 발명에 따르는 화학식 1 화합물의 대표적인 예로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다:
(S)-(+)-4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론(화합물 No.1),
(S)-(+)-4-페닐-1-[N-{4-(2-아미노프로파노일)아미노벤조일}-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론(화합물 No.2),
(S)-(+)-4-페닐-1-[N-{4-(2-아미노아세틸)아미노벤조일}-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론(화합물 No.3), 및
(S)-(-)-4-페닐-1-[N-{4-(2-아미노-3-페닐-프로파노일)아미노벤조일}-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론(화합물 No.4).
상기 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산부가염, 즉 염산염, 구연산염, 주석산염, 황산염, 초산염 등을 형성할 수 있으며, 특히 바람직하게는 염산염을 형성한다. 이들 산 부가염을 제조함에 있어서는 당해 기술분야의 통상적인 방법을 이용할 수 있는데, 예를들어 염산염을 제조하는 경우에는 화학식 1의 화합물을 메탄올용액중에서 5% 염산가스로 처리하는 방법을 이용할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따르면 화학식 1의 화합물중 R 이 수소인 하기 화학식 1a의 화합물은 광학활성을 갖는 하기 화학식 3의 (S)-4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-4,5-디하이드로-2-이미다졸론을 출발물질로하여 하기 화학식 4의 4-니트로벤조일클로라이드와 반응시킨 후 니트로기를 환원시킴을 특징으로하여 제조할 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00005
[화학식 4]
Figure pat00033
[화학식 1a]
Figure pat00034
상기 제조방법의 구체적인 반응조건에 대해서는 대한민국 특허출원 제 96-34920 호를 참조할 수 있으나, 단 출발물질로서 사용되는 화학식 3의 화합물을 (S)-이성체로 사용하여야 한다.
또한, 화학식 1의 화합물중 R 이 비극성 그룹을 갖는 아미노산의 잔기인 하기 화학식 1b 의 화합물은 상기 제조한 화학식 1a의 화합물을 아미노기가 t-부톡시카르보닐에 의해 보호된 아미노산과 축합반응시킨 후 탈보호기화 과정을 수행함으로써 제조할 수 있으며, 이때, 탈보호기화 공정은 축합산물을 트리플루오로아세트산(TFA) 및 p-크레졸의 존재하에 반응시켜 수행할 수 있다. 화학식 1b의 화합물을 제조하는 구체적인 반응조건은 문헌(참조: J. Med. Chem. 1996, 39, 3114-3122) 기재된 방법을 참고하여 조절할 수 있다. 단, 본 발명에서 아미노산으로는 통상적으로 생체내에 존재하는 형태인 L-아미노산을 이용한다.
[화학식 1b]
Figure pat00008
상기식에서
R' 는 비극성 그룹을 갖는 아미노산의 잔기를 나타낸다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 화학식 1의 목적화합물은 통상적인 후처리공정, 예를들면 크로마토그래피, 재결정 등과 같은 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
한편, 앞에서 화학식 1a의 화합물을 제조하기 위한 출발물질로 사용된 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 5의 (S)-페닐글리시놀을 페닐클로로포르메이트와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하고 이 화합물을 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조한 다음, 제조된 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 결합시키는 방법에 따라 제조할 수 있다.
[화학식 5]
Figure pat00009
[화학식 6]
Figure pat00010
[화학식 7]
Figure pat00011
[화학식 8]
Figure pat00035
특히, 화학식 7의 화합물과 화학식 8의 화합물을 결합시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법은 본 발명자들에 의해 새로이 발명된 것으로서 본 발명에 따른화학식 1a 화합물 제조방법의 특징을 이룬다. 상기 제조방법은 하기 반응식 1과 같이 요약하여 나타낼 수 있으며, 반응식 1을 중심으로하여 그 반응과정에 대해 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
[반응식 1]
Figure pat00013
먼저 시중에서 쉽게 구입할 수 있는 화학식 5의 (S)-2-페닐글리시놀을 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산포타슘 등과 함께 증류수에 용해시킨 후, 이 혼합물에 소량의 테트라하이드로푸란에 녹인 페닐클로로포르메이트를 천천히 적가한다. 1 시간동안 실온에서 반응을 진행시킨 후 에틸아세테이트로 추출하면 화학식 6의 (S)-2-N-페녹시카보닐아미노-2-페닐에탄올이 수득된다.
수득된 화학식 6의 화합물을 클로로포름, 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌클로라이드 용매중에 용해시키고 0℃로 냉각한 다음 피리딘 또는 트리에틸아민 염기 존재하에 메탄설포닐클로라이드와 반응시키면 화학식 7의 (S)-2-N-페녹시카보닐아미노-2-페닐에틸 메탄설포네이트를 수득한다.
마지막으로 상기 수득된 화학식 7의 화합물을 공지물질인 화학식 8의 N-트리플루오로아세틸-5-아미노설포닐-인돌린과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조한다. 여기서, 반응물질로서 사용한 화학식 8의 화합물은 공지물질인 N-트리플루오로아세틸-5-클로로설포닐-인돌린(참조: 대한민국 특허출원 제 96-8823호)을 메틸렌클로라이드에 용해시킨 후 암모니아 가스와 실온에서 한두시간 가량 반응시켜 제조한 것을 사용할 수 있다. 화학식 7 및 8 화합물의 반응에 사용할 수 있는 용매로는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 메틸에틸케톤 등, 바람직하게는 디메틸포름아미드를 언급할 수 있다. 또한 이 반응은 염기 존재하에서 수행할 수 있는데, 예를들어 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐하이드라이드 등을 사용할 수 있으며, 특히 소듐하이드라이드를 바람직하게 사용한다. 일반적으로 반응은 0℃ 내지 실온에서 5 내지 6 시간 동안 수행한다.
본 발명에서는 (S)-이성체를 목적으로 하기 때문에 상기 기술한 바와 같이 (S)-이성체 형태의 출발물질을 사용하고 있다. 그러나, (R)-이성체 형태의 화합물을 출발물질로서 사용하는 경우에는 물론 (R)-이성체 형태의 목적화합물을 수득할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1의 (S)-4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 유도체 및 그의 염을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 항암제 조성물은 임상적으로 이용시에 약제학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제, 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 즉시 사용할 수 있는 건조 분말 등의 형태인 주사용 제제, 연고제, 크림제, 액제 등의 국소적용형 제제 등의 다양한 제제로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 담체는 약제학적 분야에서 통상적인 것으로, 예를들어 경구투여용 제제의 경우에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등이 있으며, 주사제의 경우에는 보존제, 무통화제, 가용화제, 안정화제 등이 있고, 국소투여용 제제의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등이 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로, 예를들면 정맥내, 피하, 복강내 또는 국소적용할 수 있다. 또한 경구투여시에 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나, 정제 등의 경구투여용 고형제제를 장용피로 피복된 제제로 제형화하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 신규한 (S)-4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 유도체의 인체에 대한 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1 일에 10 내지 5000mg, 바람직하게는 10 내지 1000mg 의 양이 투여되도록 한다. 따라서 본발명의 조성물을 단위투여형으로 제조시에 각각의 단위투여형은 상기 언급된 유효 용량 범위를 고려하여 화학식 1 의 화합물을 10 내지 5000mg, 바람직하게는 10 내지 1000mg 을 함유하도록 제형화시킬 수 있다. 이렇게 제형화된 단위투여형은 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나, 일정시간 간격으로 수회, 바람직하게는 1 회 내지 6 회 투여할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명된다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: (S)-2-N-페녹시카보닐아미노-2-페닐에틸 메탄설포네이트(화학식 7의 화합물)의 제조
(S)-(+)-2-페닐글리시놀 1g (7.3mmol)과 소듐바이카보네이트 0.92g (10.95 mmol)을 물 20mℓ에 용해시킨 후, 여기에 테트라하이드로푸란 2mℓ에 용해시킨 페닐클로로포르메이트 0.92mℓ(7.66mmol)을 서서히 가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트 100mℓ로 추출하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 완전히 농축시킴으로써 백색결정의 (S)-2-N-페녹시카보닐아미노-2-페닐에탄올(화학식 6의 화합물) 1.72g (수율 91%)을 수득하였다.
수득된 (S)-2-N-페녹시카보닐아미노-2-페닐에탄올 2g (7.75mmol)을 메틸렌클로라이드 30mℓ에 용해시켜 0℃로 냉각시킨 후 트리에틸아민 3.24mℓ(33.25mmol)를 가하고 5분간 교반하였다. 동온도에서 반응액에 메탄설포닐클로라이드1.2mℓ(15.5mmol)를 서서히 적가하고 0℃에서 30분간, 실온에서 한시간동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌클로라이드 150mℓ로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과 농축시켰다. 잔류물을 소량의 메탄올과 에틸아세테이트를 사용하여 재결정하여 백색결정의 표제화합물 2.5g (수율 96%)을 수득하였다.
Figure pat00014
Figure pat00015
제조예 2: N-트리플루오로아세틸인돌린-5-설폰아미드(화학식 8의 화합물)의 제조
N-트리플루오로아세틸인돌린-5-설포닐클로라이드 4g (13.35mmol)을 메틸렌클로라이드 100mℓ에 용해시키고 실온에서 반응액중에 암모니아가스를 두시간동안 통과시켰다. 생성된 침전을 여과하고 건조시켜 백색 결정의 표제화합물 3.51g (수율 94%)을 수득하였다.
Figure pat00036
실시예 1 : (S)-(+)-4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-4,5-디하이드로-2-이미다졸론(화학식 3의 화합물)의 제조
소듐하이드라이드 475mg(60%,11.88mmol)을 디메틸포름아미드 15mℓ에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 여기에 제조예 2에서 수득한 화합물 0.832g (2.97mmol)을가하고 10분간 교반한 다음, 제조예 1에서 수득한 화합물 1.0g (2.97mmol)을 가하고 각각 0℃에서 3시간, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 다시 0℃로 냉각시키고 물 30mℓ가량을 서서히 적가하면 연갈색의 침전이 생성되었다. 생성된 침전을 여과하고 건조시켜 표제화합물 0.72g (수율 68%)을 수득하였다.
Figure pat00017
실시예 2: (S)-(+)-4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 ·염산염(화합물 No.1-1)의 합성
실시예 1 에서 수득한 (S)-(+)-4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 0.72g (2.09mmol)을 메틸렌클로라이드 20mℓ에 용해시키고 무수 피리딘 186㎕(2.23mmol)를 가하였다. 여기에 질소가스가 통과되도록한 후 0 내지 5℃ 에서 메틸렌클로라이드 1mℓ에 용해시킨 4-니트로벤조일클로라이드 413mg (2.23mg)을 10분 동안에 걸쳐 적가하였다. 반응혼합물을 5℃ 에서 2시간 동안 교반한 다음 실온에서 3 시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 물 10mℓ씩으로 2 회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(2/1, v/v)을 용출제로 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 (S)-(+)-4-페닐-1-[N-(4-니트로벤조일)-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 0.97g (수율 93%)을 수득하였다.
위에서 제조한 (S)-(+)-4-페닐-1-[N-(4-니트로벤조일)-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 100mg(0.2mmol)을 메탄올-디클로로메탄 혼합액(3/1, v/v) 20mℓ에 용해시키고 50% 라니니켈 1.5mℓ를 가하여 수소압(5bar)하에 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통하여 가압여과한 후 회전증발기를 사용하여 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올-디클로로메탄-아세톤 혼합액(1/20/1, v/v/v)으로 부터 재결정하여 흰색의 결정성 분말로서 (S)-(+)-4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 82mg(수율 87%)을 수득하였다. 이 화합물을 메탄올 5mℓ에 용해시키고 2.5mℓ의 5% HClgas/메탄올을 가하여 2-3분간 교반한 후 완전히 감압농축시켰다. 그 후, 잔류물중의 염산가스를 제거하기 위하여 물을 소량 가하고 다시 완전히 농축시킨 후 메탄올과 에틸아세테이트를 사용하여 재결정하여 정량적으로 표제화합물을 수득하였다.
Figure pat00018
실시예 3 : (S)-(+)-4-페닐-1-[N-{4-(2-아미노프로파노일)-아미노벤조일}-인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론 ·염산염 (화합물 No.2-1)의 합성
단계 1:
1,3-디사이클로헥실카르보디이미드 483mg (2.15mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸하이드레이트 291mg (2.15mmol)을 테트라하이드로푸란 10mℓ에 용해시켰다.여기에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌 352mg (1.86mmol), 4-디메틸아미노피리딘 50mg (0.41mmol) 및 실시예 2에서 수득한 (S)-(+)-4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 200mg (0.41mmol)을 가하고 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 후 생성된 침전을 여과하여 제거하고 여액을 에틸아세테이트로 희석하여 물로 두 번 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 (S)-(+)-4-페닐-1-[N-{4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로파노일)-아미노벤조일}-인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론 260mg(수율 96%)을 수득하였다.
Figure pat00019
단계 2:
단계 1에서 수득한 (S)-(+)-4-페닐-1-[N-{4-(2-t-부톡시카르보닐아미노프로파노일)-아미노벤조일}-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 140mg(0.22 mmol)과 4-크레졸 57㎕(0.55mmol)을 트리플루오로아세트산 5mℓ 및 물 0.5mℓ의 혼합 용액에 용해시키고 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 교반 후 반응액에 디에틸에테르 10mℓ를 가하면 침전이 생성되었다. 생성된 침전을 여과하여 물 20mℓ에 용해시키고 트리에틸아민을 사용하여 용액의 pH를 7-8 로 조정한 다음 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 추출액을 물로 2회 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압농축시켜 (S)-(+)-4-페닐-1-[N-{4-(2-아미노프로파노일)-아미노벤조일}-인돌린-5-설포닐]-2-이미다졸론을 110mg(수율 86%) 수득하였다. 이 화합물을 메탄올 5mℓ에 용해시키고 2.5mℓ의 5% HClgas/메탄올을 가하여 2-3분간 교반한 후 완전히 감압농축시켰다. 그 후, 잔류물중의 염산가스를 제거하기 위하여 물을 소량 가하고 다시 완전히 농축시킨 후 메탄올과 에틸아세테이트를 사용하여 재결정하여 정량적으로 표제화합물을 수득하였다.
Figure pat00020
N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-글리신 또는 N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌을 사용하는 점을 제외하고는 상기 실시예 3에서와 동일하게 실시하여 각각 화합물 No.3 및 4의 염산염인 화합물 No.3-1 및 4-1을 제조할 수 있으며, 이들 화합물의1H NMR 데이터는 다음과 같다.
화합물 No.3-1: (S)-(+)-4-페닐-1-[N-{4-(2-아미노아세틸)아미노벤조일}-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 ·염산염:
Figure pat00021
화합물 No.4-1 : (S)-(-)-4-페닐-1-[N-{4-(2-아미노-3-페닐-프로파노일)-아미노벤조일}-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 ·염산염:
Figure pat00022
[표 1]
화합물의 물리적 성상
Figure pat00023
실험예 1: 시험관내 세포독성 실험
본 발명에 따른 DSU(디아릴설포닐우레아) 유도체들의 시험관내 세포독성을 더블(double) 간격으로 암세포균주에 대하여 MTT 검색법으로 측정하였다. MTT법은 생존세포의 미토콘드리아 숙시네이트 디하이드로게나제에 의해 MTT가 포르마잔 결정으로 환원되는 정도를 흡광도로 측정하여 이로부터 항암제에 의해 세포가 사멸 또는 증식억제되는 정도를 결정하는 실험법으로서, 암세포의 성장을 50% 억제하는각 시험약물의 농도(IC50)를 구하여 독소루비신과 세포독성을 비교하였다.
각각의 시험약물을 DMSO(디메틸설폭사이드)에 20mg/mℓ의 농도로 용해시키고 0.22㎛ 필터로 여과한 후, RPMI 1640 배지를 사용하여 200㎍/mℓ에서 0.0128㎍/mℓ까지 공비를 5로 하여 적정농도로 희석하여 사용하였다.
본 시험에는 A549 인간폐암세포, K562 인간혈액암세포, COLO205 인간대장암 세포 및 SK-OV-3 인간난소암세포가 실험용 암세포로 사용되었다. RPMI 1640 배지에 현탁된 각각의 암세포의 현탁액 100㎍(10000 세포/웰)을 96웰 마이크로플레이트에 접종하고 37℃, 5% CO2조건에서 24 시간동안 배양한 후 각 웰에 상기에서 희석한 시험약물 100㎕를 최종 약물농도가 100㎍/mℓ에서 0.0064㎍/mℓ가 되도록 가하고 대조군에는 동량의 RPMI 배지를 접종하였다. 여기에서 세포배양에는 10%(v/v) 소태자혈청, 페니실린, 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640 배지를 사용하였다. 암세포를 72 시간동안 약물에 노출시킨후 각 웰에 MTT 용액(2mg/mℓ식염수용액) 25 ㎕ 씩을 첨가하고, 다시 4 시간동안 배양한 후 원심분리(1000 rpm, 10분)하여 상등액을 제거하고 생성된 포르마잔 결정을 100㎕ 의 디메틸설폭사이드에 용해시켰다.
이를 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 540nm 에서 흡광도를 측정하여 대조군에 비해 암세포의 성장을 50% 억제시키는 시험약물의 농도(IC50)를 계산하였다.
MTT 검색법에 의한 화합물들의 인체 암세포에 대한 세포독성의 실험결과는 다음 표 2 에 기재하였다.
Figure pat00024
상기 표 2 에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 (S) 이성체는 각 화합물의 라세미체에 비해 우수한 항암효과를 나타내고 있으며, (R) 이성체는 항암효과를 거의 나타내지 못함을 알 수 있다.
실험예 2 : 급성독성 실험
실험동물로서 체중 20 내지 40g 의 마우스를 각각의 시험화합물당 암수 각각 5 마리씩을 사용하여 본 발명에 따른 (S)-이성체 형태의 인돌린설포닐우레아 유도체의 급성독성을 측정하였다.
실험동물에 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물중 대표적인 화합물인 화합물 No.1을 최대 1.5g/kg 까지 생리식염수 1mℓ에 현탁시켜 경구투여한 후 14 일간 관찰한 결과, 사망예를 발견할 수 없었다. 따라서, 본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물은 약효용량에서는 실질적으로 독성을 나타내지 않음을 알 수 있었다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 (S)-4-페닐-1-[N-(4-아미노-벤조일)-인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 :
    화학식 1
    Figure pat00025
    상기식에서
    R 은 수소를 나타내거나, 아미드 결합을 통해 연결되고 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 메티오닌, 프롤린 및 페닐알라닌 중에서 선택된 아미노산의 잔기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R이 수소이거나, 아미노산이 글리신, 알라닌 및 페닐알라닌 중에서 선택된 1 종인 화합물.
  3. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 제 1 항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항암제 조성물.
  4. 광학활성을 갖는 하기 화학식 3의 (S)-4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-4,5-디하이드로-2-이미다졸론을 하기 화학식 4의 4-니트로벤조일클로라이드와 반응시킨 후 니트로기를 환원시켜 하기 화학식 1a 의 화합물을 제조함에 있어서, 화학식 3의 (S)-4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-4,5-디하이드로-2-이미다졸론이 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 결합시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 방법 :
    화학식 3
    Figure pat00026
    화학식 4
    Figure pat00027
    화학식 1a
    Figure pat00028
    화학식 7
    Figure pat00037
    화학식 8
    Figure pat00038
  5. 하기 화학식 1a 의 화합물을 아미노기가 t-부톡시카르보닐에 의해 보호된 아미노산과 축합반응시킨 후 탈보호기화 과정을 수행함을 특징으로 하여 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 1a
    Figure pat00031
    화학식 1b
    Figure pat00032
    상기식에서
    R' 는 아미드 결합을 통해 연결되고 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 메티오닌, 프롤린 및 페닐알라닌 중에서 선택된 아미노산의 잔기를 나타낸다.
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