JP3226100B2 - 抗腫瘍剤としてのアリールスルホニルイミダゾロン誘導体 - Google Patents

抗腫瘍剤としてのアリールスルホニルイミダゾロン誘導体

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JP3226100B2 JP51060898A JP51060898A JP3226100B2 JP 3226100 B2 JP3226100 B2 JP 3226100B2 JP 51060898 A JP51060898 A JP 51060898A JP 51060898 A JP51060898 A JP 51060898A JP 3226100 B2 JP3226100 B2 JP 3226100B2
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ハー チェー、チョン
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は強力な抗腫瘍（antineoplastic）作用を示す
新規なアリールスルホニルイミダゾロン誘導体に関する
ものである。さらに具体的には、本発明は公知のスルホ
ニルウレア抗腫瘍剤（antitumor agents）と比べて優れ
た抗腫瘍作用を示し、副作用が殆どない下記一般式
（Ｉ）： ［式中、 単結合または二重結合を表し、 R1は水素またはメチルを表し、 R2はクロロアセチル;C1−C5アルキルアミノアセチル；
アリルアミノアセチル;C1−C4アルコキシカルボニル；
ニコチニル；フラノイル；チオフェノイル；ハロゲン、
ニトロ、シアノ、非極性アミノ酸残基により置換されて
いてもよいアミノ、ヒドロキシ、互いに独立してハロゲ
ンにより置換されていてもよいメチルもしくはメトキ
シ、エトキシまたはクロロアセチルアミノにより置換さ
れていてもよいベンゾイル；あるいは （式中、Ｘは酸素または硫黄原子を表し、R3はC1−C4ア
ルキル、アリル、クロロアセチルもしくはシクロヘキシ
ル、またはメトキシ、フルオロ、メチル、アミノもしく
はメチルチオにより置換されていてもよいフェニルを表
す）を表す。］で示される新規なアリールスルホニルイ
ミダゾロン誘導体、その医薬上許容される塩または立体
異性体に関するものである。
本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法、
一般式（Ｉ）の目的化合物の製造に用いることができる
新規な中間体、及び一般式（Ｉ）の化合物を有効成分と
して含有する抗腫瘍性（antitumor composition）組成
物に関するものである。
背景技術 互いに異なる作用を示す多くのスルホニルウレア類が
当業界に知られている。これらのいくつかは低血糖作用
を有し、いくつかは除草作用を有し、いくつかは抗真菌
作用を有している。
最近、特定のジアリールスルホニルウレア類もまた抗
腫瘍作用を有することが幾つかの文献に報告されている
［参照：米国特許第4,845,128号（1989）；ヨーロッパ
特許公報第0222475号（1987.5.20発行）、ヨーロッパ特
許公報第0291269号（1988.11.17発行）、ヨーロッパ特
許公報第0467613号（1992.1.22発行）;Garindey,et a
l.,American Association of Cancer Research,27:277
（1986）;Houghton,et al.,Cancer Chemotherapy and P
harmacology,25:84−88（1989）］。
下記式（II）で表されるスロフェヌル（Sulofenur）
［Ｎ−（インダン−５−スルホニル）−Ｎ−（４−クロ
ロフェニル）ウレア;LY186641］が公知の抗腫瘍性ジア
リールスルホニルウレア化合物の代表的な例であり、第
一相臨床試験に進行している（参照:Cancer Res.,49,52
17−5220,1989］： 特に、この化合物は治療し難い固形腫瘍（tumor）に対
して強力な抗腫瘍作用（antitumor activity）を示すこ
とが報告されている（参照:J.Med.Chem.,1990,33,239
3）。この化合物の作用メカニズムはまだ知られていな
いが、固形腫瘍及びヒト腫瘍異種移植に対して例外的に
広範囲な活性スペクトルを有し、また幾つかの若干の他
の臨床作用も有する。さらに、スロフェヌルは、他の抗
腫瘍剤が用いられる場合に一般的に発生し得る骨髄抑圧
（myelosuppression）、悪心、嘔吐、脱毛症、粘膜炎
（mucositis）及び肝臓毒性を含む深刻な副作用を起こ
さないが、アニリン類の代謝物質から発生する貧血症ま
たはメトヘモグロビン血症のような若干の副作用を示
す。
発明の開示 上述のこれらの結果より、本発明者らは、スロフェヌ
ルより固形腫瘍に対して一層改善された抗腫瘍作用を有
し、かつ上述した副作用の原因となるアニリン類の代謝
物質を生成しない、新規なアリールスルホニルウレア誘
導体を研究した。その結果、本発明者らは上記で定義し
た一般式（Ｉ）のアリールスルホニルイミダソロン誘導
体がこのような目的を満足することを確認し、本発明を
完成した。
従って、本発明の目的は、下記一般式（Ｉ）： ［式中、 単結合または二重結合を表し、 R1は水素またはメチルを表し、 R2はクロロアセチル;C1−C5アルキルアミノアセチル；
アリルアミノアセチル;C1−C4アルコキシカルボニル；
ニコチニル；フラノイル；チオフェノイル；ハロゲン、
ニトロ、シアノ、非極性アミノ酸残基により置換されて
いてもよいアミノ、ヒドロキシ、互いに独立してハロゲ
ンにより置換されていてもよいメチルもしくはメトキ
シ、エトキシまたはクロロアセチルアミノにより置換さ
れていてもよいベンゾイル；あるいは （式中、Ｘは酸素または硫黄原子を表し、R2はC1−C4ア
ルキル、アリル、クロロアセチルもしくはシクロヘキシ
ル、またはメトキシ、フルオロ、メチル、アミノもしく
はメチルチオにより置換されていてもよいフェニルを表
す）を表す。］ で示される新規なアリールスルホニルイミダゾロン誘導
体、その医薬上許容される塩または立体異性体を提供す
ることである。
一般式（Ｉ）の化合物の置換基の定義において、用語
“アルキル”は単独でまたは“アルキルアミノアセチ
ル”のように複合用語の形で使用され、直鎖または分岐
鎖の飽和炭化水素、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはその
異性体などを意味し；用語“アルコキシ”は単独でまた
は“アルコキシカルボニル”のように複合用語の形で使
用され、直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、たとえばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシまたはそ
の異性体などを意味し；用語“ハロゲン”はフルオロま
たはクロロを意味する。加えて、用語“非極性アミノ酸
残基”は非極性側鎖を有するアミノ酸残基、たとえばア
ミノアセチル、２−アミノプロパノイル、２−アミノ−
３−メチルブチリル、２−アミノ−４−メチルペンタノ
イル、２−アミノ−４−メチルチオブチリル、ピロリジ
ン−２−イルカルボニル、２−アミノ−３−フェニルプ
ロパノイルなどを意味する。
本発明の別の目的は、一般式（Ｉ）の新規なアリール
スルホニルイミダゾロン誘導体またはその医薬上許容さ
れる塩または立体異性体の以下の製造方法を提供するこ
とである。即ち、 ａ）下記一般式（III）： で示される化合物を下記一般式（IV）： R2−Ｙ （IV） で示される化合物と反応させて、下記一般式（Ｉ）： で示される化合物を得る［上記式中、R1及びR2はそれぞ
れ前記と同義であり、Ｙは反応性離脱基を表す］；また
は ｂ）下記一般式（III）： で示される化合物またはその塩を下記一般式（Ｖ）： R3NC＝Ｘ （Ｖ） で示される化合物と反応させて、下記一般式（I a）： で示される化合物を得る［上記式中、R1、R2及びＸはそ
れぞれ前記と同義である］；または ｃ）インドリン基の１−位置にｐ−ニトロベンゾイル基
を有する下記一般式（I b）： で示される化合物を還元して、下記一般式（I c）： で示される化合物を得、製造された一般式（I c）の化
合物またはその塩を、アミノ基が下記一般式（VI）： R4−tBOC （VI） で示されるｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ
酸と縮合し、次いで脱保護して、下記一般式（I d）： で示される化合物を得る［上記式中、tBOCはｔ−ブトキ
シカルボニルを表し、R4は非極性アミノ酸残基を表
す］。
上記方法（ａ）及び（ｂ）で出発物質として使用され
る一般式（III）の化合物は新規な化合物である。従っ
て、一般式（III）の化合物をその製造方法と共に提供
することもまた本発明の別の目的である。
本発明のさらなる目的は、活性成分として、治療的に
有効量の上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を、医薬
上許容される担体と共に含有する抗腫瘍性組成物を提供
することである。
発明を実施するための最良の態様 本発明による一般式（Ｉ）の化合物中で好ましいもの
は、 ａ） 単結合または二重結合であり、R1が水素またはメチルで
あり、かつR2がクロロアセチル;C1−C5アルキルアミノ
アセチル；アリルアミノアセチル;C1−C4アルコキシカ
ルボニル；ニコチニル；フラノイル；チオフェノイル；
あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、互い
に独立してハロゲンにより置換されていてもよいメチル
もしくはメトキシ、エトキシまたはクロロアセチルアミ
ノにより置換されていてもよいベンゾイルである化合
物、 ｂ） 単結合または二重結合であり、R1が水素であり、かつR2
が （式中、Ｘは酸素または硫黄原子であり、R3はC1−C4ア
ルキル、アリル、クロロアセチルもしくはシクロヘキシ
ル、またはメトキシ、フルオロ、メチル、アミノもしく
はメチルチオにより置換されていてもよいフェニルであ
る）である化合物、および ｃ） 単結合であり、R1が水素であり、R2が （式中、R4は水素または非極性アミノ酸残基である）で
あり、かつフェニル基を有するイミダゾロン環の４位−
炭素に（Ｓ）−立体異性配置を有する化合物である。
一般式（Ｉ）で示される化合物の代表的な例としては
次のような化合物が挙げられる。
４−フェニル−１−（Ｎ−エトキシカルボニルインド
リン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−エチルカルバモイルインド
リン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−エチルカルバモイル−２−
メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロ
ン； ４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルカルバモイルイン
ドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルカルバモイル−２
−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾ
ロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル
インドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル
−２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミ
ダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルイ
ンドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロン・HC
l; ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）
−２−メチルインドリン−５−スルホニル］−２−イミ
ダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）
−２−メチルインドリン−５−スルホニル］−２−イミ
ダゾロン・HCl; ４−フェニル−１−（Ｎ−ベンゾイルインドリン−５
−スルホニル）−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−エトキシベンゾイ
ル）インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロ
ン； ４−フェニル−１−（Ｎ−ニコチニルインドリン−５
−スルホニル）−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−フラノイルインドリン−５
−スルホニル）−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−チオフェノイルインドリン
−５−スルホニル）−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロアセチルアミ
ノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２−イ
ミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロアセチルアミ
ノベンゾイル）−２−メチルインドリン−５−スルホニ
ル］−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−クロロアセチル−２−メチ
ルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−メチルアミノアセチル−２
−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾ
ロン・HCl; ４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルアミノアセチ
ル−２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イ
ミダゾロン・HCl; ４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルアミノアセチ
ルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン・
HCl; ４−フェニル−１−（Ｎ−イソブチルアミノアセチル
−２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミ
ダゾロン・HCl; ４−フェニル−１−（Ｎ−イソブチルアミノアセチル
インドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン・HC
l; ４−フェニル−１−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノアセチル
−２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミ
ダゾロン・HCl; ４−フェニル−１−（Ｎ−アリルアミノアセチル−２
−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾ
ロン・HCl; ４−フェニル−１−（Ｎ−エチルカルバモイルインド
リン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミダ
ゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルカルバモイルイン
ドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミ
ダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル
インドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−アリルカルバモイルインド
リン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミダ
ゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイ
ルインドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２
−イミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−フェニルカルバモイルイン
ドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミ
ダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノフェニル）カ
ルバモイルインドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒ
ドロ−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）
カルバモイルインドリン−５−スルホニル］−4,5−ジ
ヒドロ−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メチルチオフェニ
ル）カルバモイルインドリン−５−スルホニル］−4,5
−ジヒドロ−２−イミダゾロン； ４−スルホニル−１−（Ｎ−メチルチオカルバモイル
インドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−エチルチオカルバモイルイ
ンドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イ
ミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルチオカルバモイル
インドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−ブチルチオカルバモイルイ
ンドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イ
ミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−フェニルチオカルバモイル
インドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）
チオカルバモイルインドリン−５−スルホニル］−4,5
−ジヒドロ−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）
カルバモイルインドリン−５−スルホニル］−4,5−ジ
ヒドロ−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メチルフェニル）カ
ルバモイルインドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒ
ドロ−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）
チオカルバモイルインドリン−５−スルホニル］−4,5
−ジヒドロ−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−（Ｎ−ベンゾイルインドリン−５
−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイ
ル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−
２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メトキシベンゾイ
ル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−
２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（3,4−ジメトキシベンゾ
イル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ
−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−エトキシベンゾイ
ル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−
２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−フルオロベンゾイ
ル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−
２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロン・HCl; ４−フェニル−１−［Ｎ−（３−クロロベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（3,5−ジクロロベンゾイ
ル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−
２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（３−フルオロベンゾイ
ル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−
２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（2,4−ジフルオロベンゾ
イル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ
−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（３−トリフルオロメチル
ベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジ
ヒドロ−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（３−トリフルオロメトキ
シベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−
ジヒドロ−２−イミダゾロン； ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−トリフルオロメトキ
シベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−
ジヒドロ−２−イミダゾロン； （Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ア
ミノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−4,5
−ジヒドロ−２−イミダゾロン・HCl; （Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−
（２−アミノプロパノイル）アミノベンゾイル｝インド
リン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−イミダ
ゾロン・HCl; （Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−
（２−アミノアセチル）アミノベンゾイル｝インドリン
−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−イミダゾロ
ン・HCl; （Ｓ）−（−）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−
（２−アミノ−３−フェニル−プロパノイル）アミノベ
ンゾイル｝インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒ
ドロ−２−イミダゾロン・HCl。
上記例示の化合物の中で最も好ましい化合物は、４−
フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルインド
リン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン及び（Ｓ）
−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベン
ゾイル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒド
ロ−２−イミダゾロンである。
本発明化合物は、その構造、即ちフェニル基を有する
イミダゾロン環の４位−炭素原子において、非対称炭素
原子を有することができる。上記キラル中心は（Ｒ）ま
たは（Ｓ）配置、もしくは（Ｒ）と（Ｓ）の混合で存在
し得る。従って、本発明はまた、すべてのそれらの立体
異性体及びその混合物も含む。特に、本発明において、
より好ましい立体異性配置は（Ｓ）である。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、医薬上許容さ
れる塩を形成してもよい。本明細書において、用語“医
薬上許容される塩”は、“無毒性酸付加塩”を意味し、
かかる塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などの無機
酸との塩、酢酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、酒
石酸、アスコルビン酸などの有機酸との塩、及びイミダ
ゾリン系化合物の技術分野で一般的に知られ、通常使用
される他の酸との塩を意味する。これら酸付加塩は一般
式（Ｉ）の化合物の最終分離及び精製中に製造するか、
または通常の転換方法によって、遊離形態の化合物を対
応する酸と反応させて単独に製造することができる。
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の反
応図式（ａ）〜（ｃ）に示されるどの方法でも製造する
ことができる。それらを詳細に説明する。
反応図式（ａ） 上記反応図式（ａ）による、一般式（III）の化合物
と一般式（IV）の化合物との反応において、反応に悪影
響を及ぼさない限り、いかなる反応不活性有機溶媒も使
用することができる。この反応に好適な溶媒は、ベンゼ
ン、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、
クロロホルム、メタノール及びエタノールを含む。これ
らの中で、ジクロロメタン及びテトラヒドロフランが好
ましく使用できる。この反応はまた塩基の存在下で行う
こともできる。塩基としては、ピリジン、ジメチルアミ
ノピリジン、トリエチルアミンまたはジエチルアミン、
好ましくはピリジンが使用できる。反応温度及び時間は
特に制限されず、使用する出発物質によって決定するこ
とができる。一般的に、この反応は室温で１〜８時間行
うことができる。
反応図式（ｂ） 一般式（III）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物の反
応による、インドリン環の窒素がカルバモイルまたはチ
オカルバモイル基に置換された一般式（I a）の化合物
の製造は、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒とし
てはベンゼン、トルエンまたはジメチルホルムアミド、
好ましくはトルエンが使用できる。反応温度及び時間は
上記反応（ａ）のように特に制限されない。しかしこの
反応は一般的に50〜80℃で５〜18時間行うことができ
る。
反応図式（ｃ） 反応（ｃ）の第１ステップで、イミダゾロン環に非対
称中心を有し、即ち（Ｓ）−立体特異性を有する、一般
式（I b）の化合物のニトロ基をアミノ基に還元して一
般式（I c）の化合物を製造する。還元は、通常の還元
条件、たとえば鉄及びメタノール、ラネーニッケル（Ra
ney nickel）及び水素ガス、または水素化ホウ素ナトリ
ウム及びパラジウムの存在下で行うことができる。
反応（ｃ）の第２ステップで、一般式（I c）の化合
物を一般式（VI）の置換アミノ酸と反応させることによ
り得られた縮合生成物を、続いて脱保護し、（Ｓ）−立
体特異性を有する一般式（I d）の目的化合物を生成す
る。一般式（VI）の化合物として、人体で一般的に発生
する形態のＬ−型アミノ酸が使用することができる。保
護基を除去するための通常の反応条件を脱保護反応に使
用できる。たとえば、脱保護はトリフルオロ酢酸（TF
A）及びｐ−クレゾールの存在下で行うことができる。
この第２反応ステップは、J.Med.Chem.,1996,39,3114−
3122に開示の公知の方法によって容易に行うことができ
る。
（Ｓ）−立体異性配置を有する一般式（Ｉ）の化合物
を目的とする場合には（Ｓ）−立体異性の出発物質が使
用できる。
目的生成物が方法（ａ）〜（ｃ）によって得られた
後、必要に応じ、当業者の公知のいかなる方法、たとえ
ば濾過、クロマトグラフィーまたは結晶化によって回収
及び精製することができる。
一方、反応方法（ａ）及び（ｂ）で使用された一般式
（III）の出発物質は新規である。従って、本発明は化
合物（Ｉ）の製造に有用な中間体として化合物（III）
を提供する。
一般式（III）の化合物は、以下の方法（ｄ）〜
（ｆ）のいずれの方法によっても得ることができる。即
ち、 ｄ）下記一般式（VII a）： で示される化合物を下記一般式（VIII）： で示される化合物と反応させて、下記一般式（IX a）： で示される化合物を得、次いで一般式（IX a）の化合物
のアミノ保護基としてのトリフルオロアセチル基を除去
して、下記一般式（III a）： で示される化合物を製造する［上記式中、R1は前記と同
義である］；または ｅ）下記一般式（VII b）： で示される化合物を下記一般式（VIII）： で示される化合物と反応させて、下記一般式（IX b）： で示される化合物を得、次いで一般式（IX b）の化合物
のトリフルオロアセチル基を除去し、得られた生成物を
酸−加水分解して、下記一般式（III b）： で示される化合物を製造する［上記式中、R1は前記と同
義である］；または ｆ）下記一般式（Ｘ）： で示される（Ｓ）−フェニルグリシノールをフェニルク
ロロホルメート（ClCOOPh）と反応させて、下記一般式
（XI）： で示される化合物を得、これをメタンスルホニルクロリ
ド（CH3SO2Cl）と反応させて、下記一般式（XII）： で示される化合物を製造し、次いで得られた一般式（XI
I）の化合物を下記一般式（XIII）： で示される化合物と結合し、脱保護して、下記一般式
（III c）： で示される化合物を得る［上記式中、R1は前記と同義で
ある］。
化合物（III）を製造するための上記方法（ｄ）〜
（ｆ）は、それぞれ以下の反応図式（ｄ）〜（ｆ）とし
て示され、詳細に説明される。
反応図式（ｄ） 反応（ｄ）の第１ステップで、一般式（VII a）及び
（VIII）の化合物をカップリングして化合物（IX a）を
生成する。これら出発物質（VII a）及び（VIII）は当
業界の公知の通常の方法によって合成できる（参照:Dru
g Res.,42,pp592−594,1992;Chimie Therapeutique,6,p
p659−668,1973）。この反応は非プロトン性有機溶媒中
で塩基の存在下で行うことができる。この反応に好適に
使用できる溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
ピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、
ベンゼン、テトラヒドロフランなどを含む。ジメチルホ
ルムアミドが最も好ましい溶媒である。塩基としては、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなど、
好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。２つの反応
物は、１つが他に対して過剰に使用できるが、一般的
に、互いに同じモル量で使用される。またこの反応は０
℃〜反応混合物の沸点、好ましくは20〜30℃で行う。こ
の反応は少々発熱反応であり、通常５〜６時間以内に完
了する。
脱保護ステップで、トリフルオロアセチル基は、水と
メタノールの混合溶媒中で一般式（IX a）の化合物を懸
濁し、次いで懸濁液を炭酸カリウムと反応させることに
より除去されて、一般式（III a）の化合物を生成す
る。しかし、脱保護反応はまた当業界の公知の通常の方
法によって行うことができる（参照:J.Org.Chem.,53,31
08,1998;J.Am.Chem.Soc.,95,612,1973）。
反応図式（ｅ） 第１ステップで、当業界の公知の通常の方法（参照:
J.Am.Chem.Soc.,107,pp2931−2943,1992;Chimie Therap
eutique,6,pp659−668,1973）によって得られる出発化
合物（VII b）及び（VIII）をカップリングして化合物
（IX b）を生成する。この反応は、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化リチウムまたは重炭酸ナトリウム、
好ましくは重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、
テトラヒドロフランまたはアセトンのような水混和性不
活性溶媒中で行うことができる。２つの反応物は、他の
比率でも実施できるが、一般的に、互いに同モル量で使
用するか、化合物（VII b）に対して若干過剰モルの化
合物（VIII）が使用される。この反応は０〜80℃、好ま
しくは20〜30℃で行う。これらの好ましい温度で、反応
は通常約４時間以内に完了する。
脱保護反応は、方法（ｄ）に記述された同じ方法によ
って行うことができる。次いで酸−加水分解は当業界の
公知の通常の方法によって行う。
反応図式（ｆ） 第１ステップで、商業的に入手可能な（Ｓ）−２−フ
ェニルグリシノールを、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム及び重炭酸カリウムからなる群より選ばれる塩基と
共に、蒸留水に溶解し、次いでこの反応混合物に、少量
のテトラヒドロフラン中に溶解したフェニルクロロホル
メートを徐々に滴下する。反応を室温で１時間行った
後、生成物を酢酸エチルで抽出し、一般式（XI）の
（Ｓ）−２−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ−２−フ
ェニルエタノールを得る。
得られた化合物（XI）を、クロロホルム、テトラヒド
ロフランまたは塩化メチレンのような溶媒に溶解し、０
℃に冷却し、次いでピリジンまたはトリエチルアミンの
ような塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドと反応
させて、一般式（XII）の（Ｓ）−２−Ｎ−フェノキシ
カルボニルアミノ−２−フェニルエチルメタンスルホネ
ートを得る。
最後に、生成した化合物（XII）を一般式（XIII）の
公知のＮ−トリフルオロアセチル−５−のアミノスルホ
ニル−インドリンと反応させて、一般式（III c）の化
合物を製造する。この反応で反応物として使用した一般
式（XIII）の化合物は、公知の方法によって製造するこ
とができる（参照:Chimie Therapeutique,6,659−668,1
973）。化合物（XII）と（XIII）の反応に好適な溶媒と
しては、非プロトン性溶媒、たとえばベンゼン、クロロ
ホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトンなど、好
ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。若干の場
合には、適当な塩基、たとえば炭酸カリウム、ナトリウ
ムメトキシド、炭酸ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシ
ド、水素化ナトリウムなど、特に水素化ナトリウムの添
加が好適である。反応（ｄ）の第１ステップと同じ、反
応物の同モル比、反応温度及び時間がこの反応に適用す
ることができる。
本発明による一般式（Ｉ）の目的化合物は、その強力
な抗腫瘍作用の点から、投与目的で医薬組成物に剤形化
することができる。当該医薬組成物は新規なものとして
見なされ、結果として、本発明のさらなる態様を構成す
る。従って、本発明はまた医薬上許容される担体、及び
活性成分として、治療的に有効量の上記で定義した一般
式（Ｉ）の化合物を含有する抗腫瘍性組成物に関するも
のである。
本発明による医薬組成物は、感受性腫瘍の医療のため
に、経口的に、直腸内に、非経口的に（即ち、静脈内
に、筋肉内にまたは皮下に）、脳槽内に、膣内に、腹腔
内にまたは局所的に投与することができる。固形投与形
態の経口製剤としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤ま
たは顆粒剤が挙げられる。かかる経口投与用固形投与形
態において、一般式（Ｉ）の活性化合物は、少なくとも
一つの賦形剤、たとえば充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊
剤、溶液凝固遅延剤（solution retarders）、吸収促進
剤、湿潤剤、吸収剤または滑沢剤と混合される。液体投
与形態の経口製剤としては、医薬上許容される乳剤、液
剤、懸濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤が挙げられ
る。液体投与形態は、活性成分に加えて、当業界で通常
使用される不活性希釈剤、たとえば水、その他の溶媒、
可溶化剤、懸濁化剤または乳化剤を含んでもよい。非経
口投与用注射製剤は、水、水−ポリエチレングリコール
または水−プロピレングリコール溶液の形態であり得、
その等張性、pH、流動性などは生体の生理的条件に適す
るように調節することができる。注射製剤としては、滅
菌の水性または非水性液剤、分散剤、懸濁剤、乳剤及び
用時調製注射製剤が挙げられる。好適な水性または非水
性担体、希釈剤、溶剤または賦形剤の例としては、水、
エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、グリセロール、それらの適当な混合物、植物性
オイル（たとえばコーン油またはオリーブ油）及びオレ
イン酸エチルのような注射用有機エステルが挙げられ
る。好適な流動性は、たとえばレシチンのようなコーテ
ィング剤の使用により、分散剤の場合には、特定の粒子
サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維
持することができる。投与容易性及び用量の均一性のた
めの投与単位形態で、前述の医薬製剤を剤形化するのが
特に有利である。製剤の投与単位形態は、単一用量とし
て適した物理的に別個の単位をいい、それぞれの単位
は、目的の治療効果を得るために計算された所定量の活
性成分を含有する。かかる投与単位形態は、パッケージ
形態、たとえば錠剤、カプセル剤、あるいはバイアルま
たはアンプルに充填された粉末、あるいはチューブまた
はびんに充填された軟膏、ゲルまたはクリームであり得
る。
本発明の一般式（Ｉ）の活性化合物を、感受性腫瘍で
苦しむ患者に医薬として適用する場合、約10〜約5000m
g、好ましくは約10〜約1000mgの量で投与することが好
ましい。しかし、投与用量は、患者の要求、治療すべき
腫瘍の重症度、選択された化合物、投与経路、治療期間
などによって変わり得る。特定の条件に適した好ましい
用量は、通常の方法に従って、当業界により決定するこ
とができる。一般的に、治療は、活性化合物の最適用量
よりも少ない量から始め、投与用量は、最適治療効果が
得られるまで、少しずつ増加する。便宜上、１日総用量
は、いくつかに分けて、１日に数回、例えば１〜６回投
与することができる。
本発明の下記の実施例によってさらに具体的に説明す
る。しかし、次の製造例及び実施例は本発明を例示した
もので、本発明の範囲をいかなるようにも制限するもの
ではない。
製造例１ ４−フェニル−1,3−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合
成 ２−ブロモアセトフェノン（18g,90mmol）をクロロホ
ルム900mlに溶解した。ここにヘキサメチレンテトラア
ミン（13.87g,99mmol）を加え、反応混合物を60℃で４
時間攪拌した。攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、濾
過した後、収集した沈殿物をエタノール180mlに懸濁し
た。得られた懸濁液に濃HCl90mlを滴下して反応混合物
を室温で18時間攪拌した。次いで反応混合物を濾過して
白色沈殿物を除去し、濾液を減圧下で濃縮して黄色固体
を得た。この固体をメタノールと酢酸エチルの混合物
（1:50,v/v）から再結晶化して、黄色固体の２−アミノ
アセトフェノン13gを得た。
収率:84％ 1H NMR（DMSO−d6）:4.45（s,2H）,7.5−7.8（m,4
H）,8.64（brs,2H）,8.68（s,1H） ２−アミノアセトフェノン（5.6g,32.65mmol）を温度
計付の３頸フラスコ中で水200mlに溶解し、70℃に加熱
した。濃HClを連続的に添加することにより、反応溶液
のpHを１〜３の範囲に維持しながら、シアン酸カリウム
（2.9g,35.92mmol）を70℃で数回で加えた。シアン酸カ
リウムの添加が完了した後、反応混合物を70℃で４時間
攪拌して室温で一晩放置した。形成された褐色沈殿物を
濾過収集し、乾燥して、標題化合物3.7gを得た。
収率:72％ 1H NMR（DMSO−d6）:6.90（s,1H）,7.2−7.6（m,5
H）,10.02（s,1H）,10.49（s,1H） 製造例２ Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メチルインドリン−５
−スルホニルクロリドの合成 ２−メチルインドリン（10ml,76.8mmol）をジクロロ
メタン100mlに溶解し、次いで０℃に冷却した。この溶
液にピリジン（18.7ml,0.22mol）及びトリフルオロ酢酸
無水物（24ml,0.17mol）を加えた。反応混合物を室温で
６時間攪拌し、ジクロロメタン300mlで希釈した後、５
％HCl150mlで２回洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、Ｎ−トリフルオロ
アセチル−２−メチルインドリン15gを得た。
収率:85％ クロロスルホン酸（25ml,0.37mmol）を温度計付の３
頸フラスコの中で０℃に冷却した。ここにＮ−トリフル
オロアセチル−２−メチルインドリン（17g,74.23mmo
l）を数回で添加した。得られた混合物を60℃で１時間
攪拌した後、反応混合物を200mlの氷水に徐々に注い
だ。形成された沈殿物を濾過収集し、乾燥して、標題化
合物9.2gを得た。
収率:80％ 1H NMR（DMSO−d6）:1.20（d,J＝6.9Hz,3H）,2.75−
2.79（m,1H）,3.39−3.45（m,1H）,4.81−4.84（m,1
H）,7.48−7.58（m,2H）,7.95（d,J＝8.3Hz,1H） また出発物質として、２−メチルインドリンに代えて
インドリンを用いること以外は、同様の方法により、Ｎ
−トリフルオロアセチル−インドリン−５−スルホニル
クロリドを製造することもできる。
製造例３ ４−フェニル−１−（インドリン−５−スルホニル）−
２−イミダゾロンの合成 製造例１で製造した４−フェニル−2,3−ジヒドロ−1
H−２−イミダゾロン（4g,24.84mmol）をジメチルホル
ムアミド30mlに懸濁し、０℃に冷却した。水素化ナトリ
ウム（60％オイル状,1.09g,27.3mmol）を加えた後、得
られた混合物をきれいに溶液になるまで０℃で数分間攪
拌した。反応混合物に製造例２で製造したＮ−トリフル
オロアセチル−インドリン−５−スルホニルクロリド
（8.56g,27.32mmol）を０℃で少しずつ加えた。反応混
合物を室温で４時間攪拌し、再び０℃に冷却した後、沈
殿物が形成されるまで混合物に水を徐々に加えた。得ら
れた沈殿物を収集し水で洗浄した後、乾燥して、４−フ
ェニル−１−（Ｎ−トリフルオロアセチルインドリン−
５−スルホニル）−２−イミダゾロン7.6gを得た。
得られた４−フェニル−１−（Ｎ−トリフルオロアセ
チルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン
（6g,13.3mmol）を水とメタノール（1:1,v/v）の混合物
30mlに懸濁した。炭酸カリウム（3.7g,26.6mmol）を懸
濁液に加えて反応混合物を室温で４時間攪拌した。攪拌
後、反応混合物を半分の容積に濃縮した。得られた粗生
成物をジクロロメタン200mlで２回抽出し、塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、オイル状に濃縮し
た後、酢酸エチルから結晶化して、白色固体の標題化合
物4.08gを得た。
収率:87％ 1H NMR（DMSO−d6）:3.01（t,J＝8.76Hz,2H）,3.56
（t,J＝8.8Hz,2H）,6.47（d,J＝6.12Hz,1H）,6.95（s,1
H）,7.25−7.63（m,8H）,11.09（s,1H） またＮ−トリフルオロアセチル−インドリン−５−ス
ルホニルクロリドに代えて、Ｎ−トリフルオロアセチル
−２−メチルインドリン−５−スルホニルクロリドを反
応させること以外は、同様の方法により、４−フェニル
−１−（２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２
−イミダゾロンを製造することもできる。
製造例４ ２−メトキシ−４−フェニル−4,5−ジヒドロ−２−イ
ミダゾールの合成 Ｎ−ブロモスクシンイミド（10.68g,0.06mol）及びシ
アンアミド（4.2g,0.1mol）をジクロロメタン150mlに溶
解して混合物を５分間攪拌した。この混合物に滴下漏斗
を用いて、スチレン（5.2g,0.05mol）のジクロロメタン
20mlの溶液を１時間加えた。得られた反応混合物を室温
で12時間攪拌し、新たに製造した同量の５％チオ硫酸ナ
トリウム及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：酢酸エチル／トルエン＝1/20,v/v）で精製
して、２−ブロモ−１−フェニルエチルシアンアミド8.
98gを得た。
収率:64％ 得られた２−ブロモ−１−フェニルエチルシアンアミ
ド（4.5g,0.02mol）を７％（w/w）HCl−CH3OH溶液16ml
に溶解し、得られた混合物を35〜40℃で６時間攪拌し
た。反応混合物を室温に冷却した後、ここに炭酸ナトリ
ウム（5.3g,0.05mol）を加えて反応混合物を室温で一晩
攪拌した。次いで水（200ml）を加え、生成物をジクロ
ロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮した後、酢酸エチルから再結晶化により精製して、白
色固体の標題化合物2.6gを得た。
収率:74％ 1H NMR（CDCl3）:3.45（dd,1H,J＝7.9,10.8Hz）,3.90
（s,3H）,4.01（dd,1H,J＝9.2,10.8Hz）,4.93（dd,1H,J
＝7.9,9.2Hz）,7.71（s,5H） 製造例５ ４−フェニル−１−（インドリン−５−スルホニル）−
4,5−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成 製造例４で製造した２−メトキシ−４−フェニル−4,
5−ジヒドロ−２−イミダゾール（0.95g,5mmol）をアセ
トン20mlに溶解し、次いでここに、水20ml中の重炭酸ナ
トリウム（0.63g,7.5mmol）、製造例２で製造したＮ−
トリフルオロアセチル−インドリン−５−スルホニルク
ロリド（1.3g,5mmol）を順に加えた。反応混合物を室温
で１時間攪拌した後、粗生成物をジクロロメタン20mlで
４回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢
酸エチル〜ヘキサン＝1/2,v/v）で精製して、２−メト
キシ−４−フェニル−１−（Ｎ−トリフルオロアセチル
インドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾール1.01g（収率:49％）を得た。得られた化合
物を５％（w/w）HCl−CH3OH10mlで室温で３時間処理し
た。得られた沈殿物を収集し、メタノールで洗浄した
後、乾燥して、４−フェニル−１−（Ｎ−トリフルオロ
アセチルインドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒド
ロ−２−イミダゾロン0.8g（収率:75％）を得た。上記
化合物のトリフルオロアセチル基を製造例３と同様の方
法により脱保護して、白色固体の標題化合物を得た。
収率:72％ 1H NMR（DMSO−d6）:2.98（t,J＝8Hz,2H）,3.33−3.4
0（m,1H）,3.57（t,J＝8Hz,2H）,4.17（t,J＝8.8Hz,1
H）,4.74（t,J＝6.36Hz,1H）,6.49（d,J＝8.32Hz,1H）,
6.79（s,1H）,7.22−7.47（m,12H）,8.08（s,1H） 製造例６ （Ｓ）−２−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ−２−フ
ェニルエチルメタンスルホネートの合成 （Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール（1g,7.3
mmol）及び重炭酸ナトリウム（0.92g,10.95mmol）を水2
0mlに溶解した。ここに、THF2ml中のフェニルクロロホ
ルメート（0.92ml,7.66mmol）を徐々に加え、反応混合
物を室温で１時間攪拌した。得られた生成物を酢酸エチ
ル100mlで抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮して、白色固体の（Ｓ）−２−Ｎ
−フェノキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタノー
ル1.72g（収率:91％）を得た。
（Ｓ）−２−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ−２−
フェニルエタノール（2g,7.75mmol）をジクロロメタン3
0mlに溶解し、次いで０℃に冷却した。ここにトリエチ
ルアミン（3.24ml,33.25mmol）及びメタンスルホニルク
ロリド（1.2ml,15.5mmol）を０℃で順に加えた。反応混
合物全体を０℃で30分間攪拌した後、さらに室温で１時
間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン50mlで希釈
し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をメタノール及び酢酸エチルの混合
物（1/30,v/v）から再結晶化して、白色固体の標題化合
物2.5gを得た。
収率:96％ 1H NMR（DMSO−d6）:3.20（s,3H）,4.31−4.40（m,2
H）,4.96−5.14（m,1H）,6.97−7.46（m,10H）,8.63
（d,J＝8.76Hz） 製造例７ Ｎ−トリフルオロアセチルインドリン−５−スルホンア
ミドの合成 製造例２で製造したＮ−トリフルオロアセチル−イン
ドリン−５−スルホニルクロリド（4g,13.35mmol）をジ
クロロメタン100mlに溶解し、アンモニアガスを反応混
合物に２時間通過させた。形成された沈殿物を収集し、
乾燥して、標題化合物3.51gを得た。
収率:94％ 1H NMR（DMSO−d6）:3.32（t,J＝16Hz,2H）,4.33（t,
J＝16Hz,2H）,7.35（s,2H）,7.73−7.76（m,2H）,8.13
−8.15（m,1H） 製造例８ （Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−（インドリン−５
−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミダゾロンの
合成 水素化ナトリウム（60％，オイル状,475mg,11.88mmo
l）をジメチルホルムアミド15mlに懸濁し、０℃に冷却
した。懸濁液に、製造例７で製造したＮ−トリフルオロ
アセチル−インドリン−５−スルホンアミド（0.832g,
2.97mmol）を数回で加え、混合物を０℃で10分間攪拌し
た。次いでここに、製造例６で製造した（Ｓ）−２−Ｎ
−フェノキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチルメ
タンスルホネート（1.0g,2.97mmol）を加えた。反応混
合物を０℃で３時間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌し
た。TLCで反応完了を確認した後、反応混合物を氷30ml
に注いだ。得られた沈殿物を収集し、乾燥して、標題化
合物0.72gを得た。
収率:68％ 1H NMR（DMSO−d6）:2.98（t,J＝8Hz,2H）,3.33−3.4
0（m,1H）,3.57（t,J＝8Hz,2H）,4.17（t,J＝8.8Hz,1
H）,4.74（t,J＝6.36Hz,1H）,6.49（d,J＝8.32Hz,1H）,
6.79（s,1H）,7.22−7.47（m,12H）,8.08（s,1H） 実施例１ ４−フェニル−１−（Ｎ−エトキシカルボニルインドリ
ン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成 製造例３で製造した４−フェニル−１−（インドリン
−５−スルホニル）−２−イミダゾロン（150mg,0.44mm
ol）をジクロロメタン10mlに溶解し、次いでここに、ピ
リジン（39μl,0.484mmol）及びエチルクロロホルメー
ト（46μl,0.484mmol）を順に加えた。反応混合物を室
温で１時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、塩水
で２回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下でオイル状に濃縮した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン
／メタノール＝15/1,v/v）で精製し、白色固体の標題化
合物173mgを得た。
収率:96％ M.P.:214−216℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.17（t,J＝4.87Hz,3H）,3.13−
3.18（m,2H）,398−4.03（m,2H）,4.16−4.23（m,2H）,
7.19−7.84（m,8H）,11.20（s,1H） 実施例２ ４−フェニル−１−（Ｎ−エチルカルバモイルインドリ
ン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成 製造例３で製造した４−フェニル−１−（インドリン
−５−スルホニル）−２−イミダゾロン（100mg,0.29mm
ol）をトルエン10mlに溶解し、ここにエチルイソシアネ
ート（35μl,0.435mmol）を加えた。反応混合物を80℃
で８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をジ
クロロメタン30mlに溶解し、塩水で２回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、オイル状に濃縮した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメ
タン／メタノール＝15/1,v/v）で精製して、標題化合物
113mgを得た。
収率:95％ M.P.:234.1−234.8℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.06（t,J＝3.98Hz,3H）,3.23−
3.28（m,2H）,3.89−4.03（m,2H）,6.93（s,1H）,7.28
−7.99（m,8H）,11.16（s,1H） 実施例３ ４−フェニル−１−（Ｎ−エチルカルバモイル−２−メ
チルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン
の合成 実施例２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:92％ M.P.:239.8−241.4℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.17（t,J＝4.87Hz,3H）,3.13−
3.18（m,2H）,3.98−4.03（m,2H）,4.16−4.23（m,2
H）,7.19−7.84（m,8H）,11.20（s,1H） 実施例４ ４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルカルバモイルインド
リン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成 実施例２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:95％ M.P.:165−167℃ 1H NMR（DMSO−d6）:0.84（t,J＝7.56Hz,3H）,1.41−
1.48（m,2H）,3.03−3.33（m,4H）,3.92−4.02（m,2
H）,6.95（s,1H）,7.26−7.98（m,9H）,11.18（s,1H） 実施例５ ４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルカルバモイル−２−
メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロ
ンの合成 実施例２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:95％ M.P.:137.8−138.2℃ 1H NMR（DMSO−d6）:0.84（t,J＝7.32Hz,3H）,1.15
（d,J＝5.88Hz,3H）,1.45−1.51（m,2H）,2.71−2.75
（m,1H）,3.0−3.38（m,2H）,4.58−4.61（m,1H）,7.05
（s,1H）,7.26−7.98（m,9H）,11.2（s,1H） 実施例６ ４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルイ
ンドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成 実施例２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:93％ M.P.:214−216.5℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.10−1.17（m,6H）,3.14−3.18
（m,2H）,3.83−4.04（m,3H）,6.60（d,J＝7.8Hz,1H）,
7.27−7.98（m,9H）,11.18（s,1H） 実施例７ ４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル−
２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダ
ゾロンの合成 実施例２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:93％ M.P.:154.3−156.5℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.10−1.19（m,9H）,3.16−3.20
（m,2H）,3.83−4.04（m,3H）,6.57（d,J＝7.55Hz,1
H）,7.27−7.98（m,9H）,11.20（s,1H） 実施例８ ４−フェニル−１−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルイン
ドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成 実施例２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:76％ M.P.:221.7−223℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.39（s,9H）,2.62−2.80（m,2
H）,3.89−4.01（m,2H）,6.12（s,1H）,7.24−7.99（m,
9H）,11.25（s,1H） 実施例９ ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）イ
ンドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロンの合成 製造例３で製造した４−フェニル−１−（インドリン
−５−スルホニル）−２−イミダゾロン（300mg,0.88mm
ol）をジクロロメタン10mlに懸濁した。次いでここに、
ピリジン（85μl,1.05mmol）及び４−ニトロベンゾイル
クロリド（163mg,0.88mmol）を順に加えた。TLCで反応
をモニターしながら、得られた反応混合物を窒素気流下
で室温で５時間攪拌した。反応完了後、混合物全体をジ
クロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。最後にシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノー
ル＝15/1,v/v）で精製して、黄色固体の標題化合物400m
gを得た。
収率:92％ M.P.:244.8−246.3℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.16−3.20（m,2H）,4.00−4.04
（m,2H）,7.28−8.37（m,13H）,11.22（s,1H） 実施例10 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）イ
ンドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロン・HCl
の合成 実施例９で製造した４−フェニル−１−［Ｎ−（４−
ニトロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２
−イミダゾロン（100mg,0.2mmol）及び50％ラネー−Ni
1.5mlをメタノール20mlに懸濁した。反応混合物を水素
雰囲気（５バール）下で室温で４時間攪拌した。反応混
合物をセライトを通して濾過した後、濾液を濃縮した。
得られた残渣をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒
（1:40,v/v）から結晶化して、遊離塩基形態で標題化合
物を得、次いで20％（w/w）HCl−CH3OHと反応させて、
白色固体HCl塩の標題化合物92mgを得た。
収率:92％ M.P.:199−201℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.12−3.15（m,2H）,4.00−4.17
（m,2H）,5.79−6.0（brs,2H）,6.57（d,J＝8.32Hz,2
H）,7.27−7.86（m,11H）,11.21（s,1H） 実施例11 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−
２−メチルインドリン−５−スルホニル］−２−イミダ
ゾロンの合成 実施例９の実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:88％ M.P.:168.5−171.8℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.04−1.16（m,3H）,2.77−2.81
（m,1H）,3.49−3.53（m,1H）,4.55−4.65（m,1H）,7.2
8−8.58（m,13H）,11.25（s,1H） 実施例12 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−
２−メチルインドリン−５−スルホニル］−２−イミダ
ゾロン・HClの合成 実施例10と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:68％ M.P.:189−190℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.06−1.21（d,J＝4.99Hz,3H）,
2.74−2.78（m,1H）,3.41−3.47（m,1H）,4.73−4.77
（m,1H）,5.74−5.79（brs,1H）,6.56（d,J＝8.53Hz,2
H）,7.27−7.84（m,11H）,11.22（s,1H） 実施例13 ４−フェニル−１−（Ｎ−ベンゾイルインドリン−５−
スルホニル）−２−イミダゾロンの合成 実施例９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:96％ M.P.:167.4−170℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.13−3.18（m,2H）,4.03−4.07
（m,2H）,7.27−8.31（m,14H）,11.24（s,1H） 実施例14 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−エトキシベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロンの合
成 実施例９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:89％ M.P.:249−252.8℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.33（t,J＝6.84Hz,3H）,3.13−
3.17（m,2H）,4.05−4.13（m,4H）,6.99−7.86（m,13
H）,11.23（s,1H） 実施例15 ４−フェニル−１−（Ｎ−ニコチニルインドリン−５−
スルホニル）−２−イミダゾロンの合成 実施例９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:82％ M.P.:244−245.2℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.15−3.19（m,2H）,4.06−4.10
（m,2H）,7.28−9.06（m,13H）,11.24（s,1H） 実施例16 ４−フェニル−１−（Ｎ−フラノイルインドリン−５−
スルホニル）−２−イミダゾロンの合成 実施例９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:85％ M.P.:255.5−257℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.26−3.28（m,2H）,4.47−4.51
（m,2H）,6.73（s,1H）,7.29−8.24（m,11H）,11.23
（s,1H） 実施例17 ４−フェニル−１−（Ｎ−チオフェノイルインドリン−
５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成 実施例９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:97％ M.P.:258.2−259.5℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.25−3.29（m,2H）,4.47−4.51
（m,2H）,7.21−8.20（m,12H）,11.24（s,1H） 実施例18 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）イ
ンドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロンの合成 実施例９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:87％ M.P.:220.3−221.3℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.13−3.18（m,2H）,4.00−4.07
（m,2H）,7.27−7.87（m,13H）,11.24（s,1H） 実施例19 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロアセチルアミノ
ベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２−イミ
ダゾロンの合成 実施例10で製造した４−フェニル−１−［Ｎ−（４−
アミノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２
−イミダゾロン（150mg,0.3mmol）をジクロロメタン10m
lに溶解した。ここにピリジン（73μl,0.9mmol）及びク
ロロアセチルクロリド（36μl,0.45mmol）を順に加え、
次いで反応混合物を窒素気流下で室温で２時間攪拌し
た。攪拌後、反応混合物をジクロロメタン30mlで希釈
し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝10/1,v/v）
で精製して、白色固体の標題化合物130mgを得た。
収率:84％ M.P.:188−189℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.14−3.18（m.2H）,4.08−4.12
（m,2H）,4.29（s,2H）,7.27−7.86（m,13H）,10.58
（s,1H）,11.24（s,1H） 実施例20 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロアセチルアミノ
ベンゾイル）−２−メチルインドリン−５−スルホニ
ル］−２−イミダゾロンの合成 実施例19と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:72％ M.P.:245.5−246.4℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.03（d,J＝6.36Hz,3H）,2.76−
2.80（m,1H）,3.45−3.51（m,1H）,4.28（s,2H）,4.69
−4.71（m,1H）,7.27−7.89（m,13H）,10.56（s,1H）,1
1.24（s,1H） 実施例21 ４−フェニル−１−（Ｎ−クロロアセチル−２−メチル
インドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合
成 製造例３で製造した４−フェニル−１−（２−メチル
インドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン（30
0mg,0.85mmol）をジクロロメタン10mlに溶解した。ここ
にピリジン（75μl,0.93mmol）及びクロロアセチルクロ
リド（74μl,0.93mmol）を順に加え、次いで反応混合物
を窒素気流下で室温で２時間攪拌した。攪拌後、反応混
合物をジクロロメタン50mlで希釈し、水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロ
メタン／メタノール＝10/1,v/v）で精製して、白色固体
の標題化合物342mgを得た。
収率:94％ M.P.:157−159℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.22（d,J＝6.36Hz,3H）,2.78−
2.83（m,1H）,3.42−3.44（m,1H）,4.58−4.62（m,1
H）,4.72−4.79（m,1H）,7.27−8.56（m,9H）,11.25
（s,1H） 実施例22 ４−フェニル−１−（Ｎ−メチルアミノアセチル−２−
メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロ
ン・HClの合成 実施例21で製造した４−フェニル−１−（Ｎ−クロロ
アセチル−２−メチルインドリン−５−スルホニル）−
２−イミダゾロン（120mg,0.278mmol）をアセトン10ml
に溶解し、次いでここにヨウ化ナトリウム（63mg,0.42m
mol）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、溶
媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン10mlに溶解し
た。ここに40％メチルアミン（239μl,2.78mmol）を加
えた後、反応混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を減
圧下で留去し、次いで残渣をジクロロメタン50mlに溶解
し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：ジクロロメタン／メタノール＝15/1,v/v）で精製
して、遊離塩基形態で標題化合物を得、次いで20％（w/
w）HCl−CH3OHと反応させて、白色固体HCl塩の標題化合
物88mgを得た。
収率:65％ M.P.:197−199℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.23−1.26（m,6H）,2.84−2.89
（m,1H）,4.07−4.09（m,1H）,4.33−4.35（m,2H）,4.6
7−4.71（m,1H）,7.36−8.17（m,9H）,8.88（brs,1H）,
11.26（s,1H） 実施例23 ４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルアミノアセチル
−２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミ
ダゾロン・HClの合成 実施例22と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:76％ M.P.:202−203.6℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.16−1.28（m,9H）,2.84−2.89
（m,1H）,4.08−4.11（m,2H）,4.37−4.39（m,2H）,4.7
9−4.81（m,1H）,7.28−8.17（m,9H）,8.91（brs,1H）,
11.27（s,1H） 実施例24 ４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルアミノアセチル
インドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン・HC
lの合成 実施例22と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:81％ M.P.:205−206℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.25−1.26（m,6H）,4.17−4.21
（m,4H）,7.29−8.23（m,9H）,9.00（brs,1H）,11.26
（s,1H） 実施例25 ４−フェニル−１−（Ｎ−イソブチルアミノアセチル−
２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダ
ゾロン・HClの合成 実施例22と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:84％ M.P.:197−199℃ 1H NMR（DMSO−d6）:0.89−0.95（m,6H）,1.24（d,J
＝5.89Hz,3H）,1.97−2.05（m,2H）,2.84−2.88（m,3
H）,4.15−4.17（m,1H）,4.34−4.40（m,1H）,4.72−4.
80（m,1H）,7.28−8.18（m,9H）,9.00（brs,2H）,11.27
（s,1H） 実施例26 ４−フェニル−１−（Ｎ−イソブチルアミノアセチルイ
ンドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン・HCl
の合成 実施例22と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:77％ M.P.:225℃ 1H NMR（DMSO−d6）:0.94−0.96（m,6H）,2.02−2.03
（m,1H）,2.77−2.79（m,2H）,3.32−3.34（m,2H）,4.0
0−4.17（m,4H）,7.29−8.23（m,9H）,9.10（brs,1H）,
11.26（s,1H） 実施例27 ４−フェニル−１−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノアセチル−
２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダ
ゾロン・HClの合成 実施例22と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:65％ M.P.:227.2−230℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.31（s,9H）,3.26−3.31（m,2
H）,4.11−4.13（m,2H）,4.25−4.29（m,2H）,7.28−8.
22（m,9H）,8.94（brs,1H）,11.27（s,1H） 実施例28 ４−フェニル−１−（Ｎ−アリルアミノアセチル−２−
メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロ
ン・HClの合成 実施例22と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:85％ M.P.:220−222℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.23（d,J＝6.36Hz,3H）,2.82−
2.86（m,1H）,4.08−4.12（m,1H）,4.31−4.35（m,1
H）,4.71−4.74（m,1H）,5.39−5.49（m,2H）,5.88−5.
97（m,1H）,7.27−8.19（m,9H）9.44（brs,2H）,11.29
（s,1H） 実施例29 ４−フェニル−１−（Ｎ−エチルカルバモイルインドリ
ン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミダゾ
ロンの合成 製造例５で製造した４−フェニル−１−（インドリン
−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミダゾロ
ン（0.25g,0.73mmol）をトルエン10mlに溶解し、次いで
ここにエチルイソシアネート（0.1ml,1.09mmol）を加え
た。反応混合物を50−60℃で18時間攪拌した。溶媒を留
去した後、残渣をジクロロメタン50mlに溶解し、水で２
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝15
/1,v/v）で精製して、標題化合物0.22gを得た。
収率:90％ M.P.:127℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.07（t,3H,J＝6.9Hz）,6.92
（s,1H,J＝7.16Hz）,3.19−3.31（m,4H）,3.43−3.52
（m,1H）,3.94（t,2H,J＝8.7Hz）,4.22（t,1H,J＝8.99H
z）,4.76（t,1H,J＝7.79Hz）,6.92（s,1H）,7.19−7.35
（m,5H）,7.63−7.66（m,2H）,7.93−7.97（m,1H）,8.1
5（s,1H） 実施例30 ４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルカルバモイルインド
リン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミダ
ゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:92％ M.P.:197−198.6℃ 1H NMR（DMSO−d6）:0.86（t,1H,J＝4.62Hz）,1.48
（q,2H,J＝4.4Hz）,3.05−3.19（m,4H）,3.43−3.45
（m,1H）,3.96（t,2H,J＝5.57Hz）,4.22（t,1H,J＝5.55
Hz）,4.74−4.78（m,1H）,6.93（t,1H,J＝3.47Hz）,7.2
0−7.37（m,5H）,7.63−7.65（m,2H）,7.94−7.96（m,1
H）,8.16（s,1H） 実施例31 ４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルイ
ンドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イ
ミダゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:89％ M.P.:120−122℃ 1H NMR（DMSO−d6）:0.99−1.28（m,6H）,3.13−3.18
（m,2H）,3.34−3.45（m,1H）,3.84−3.99（m,3H）,4.2
0−4.24（m,1H）,4.74−4.78（m,1H）,6.58（d,1H,J＝
4.72Hz）,7.21−7.37（m,5H）,7.63−7.66（m,2H）,7.9
5（d,1H,J＝5.2Hz）,8.16（s,1H） 実施例32 ４−フェニル−１−（Ｎ−アリルカルバモイルインドリ
ン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミダゾ
ロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:69％ M.P.:217.3−218.7℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.16（t,2H,J＝8.62Hz）,3.4−
3.5（m,1H）,3.69−3.82（m,2H）,3.69（t,2H,J＝8.88H
z）,4.26（t,1H,J＝9.1Hz）,4.76（t,1H,J＝7.5Hz）,5.
03−5.21（m,2H）,5.79−6.0（m,1H）,7.1−7.42（m,5
H）,7.68−7.73（m,2H）,7.88−8.02（m,1H）,8.16（s,
1H） 実施例33 ４−フェニル−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル
インドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:82％ M.P.:272.9−274.8℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.15−1.95（m,10H）,3.18（t,2
H,J＝8.8Hz）,3.46（dd,1H,J＝6.6,7.7Hz）,7.20−8.05
（m,13H） 実施例34 ４−フェニル−１−（Ｎ−フェニルカルバモイルインド
リン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミダ
ゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:76％ M.P.:246.7−248.5℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.15−3.60（m,3H）,4.10−4.40
（m,3H）,4.80−4.90（m,2H）,7.00−8.30（m,13H） 実施例35 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノフェニル）カル
バモイルインドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒド
ロ−２−イミダゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:63％ M.P.:158−160℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.15−3.44（m,2H）,3.45−3.48
（m,1H）,4.12−4.26（m,3H）,4.75−4.79（m,1H）,4.8
7（brs,2H）,6.54（d,2H,J＝9.15Hz）,7.10−7.37（m,7
H）,7.66−7.70（m,2H）,7.95（d,1H,J＝5.85Hz）,8.15
（s,1H）,8.37（s,1H） 実施例36 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）カ
ルバモイルインドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒ
ドロ−２−イミダゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:68％ M.P.:267.7−269.6℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.20−3.68（m,3H）,3.75（s,3
H）,4.77（dd,1H,J＝6.5,7.1Hz）,6.85（d,2H,J＝8.9H
z）,7.30−7.75（m,7H）,7.73−7.75（m,2H）,8.08（s,
1H） 実施例37 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）
カルバモイルインドリン−５−スルホニル］−4,5−ジ
ヒドロ−２−イミダゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:88％ M.P.:260.1−261.3℃ 1H NMR（DMSO−d6）:2.45（s,3H）,3.17−3.62（m,3
H）,4.20−4.26（m,3H）,4.75（dd,1H,J＝6.2,7.9Hz）,
7.16−8.11（m,12H） 実施例38 ４−フェニル−１−（Ｎ−メチルチオカルバモイルイン
ドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミ
ダゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:75％ M.P.:217.4−219.2℃ 1H NMR（DMSO−d6）:2.98（d,3H,J＝3.92Hz）,3.15
（t,2H,J＝8.25Hz）,3.44−3.48（m,1H）,4.14−4.29
（m,2H）,4.78（t,1H,J＝6.53Hz）,7.21−7.39（m,5
H）,7.68−7.71（m,1H）,8.19（s,1H）,8.34−8.36（br
s,1H）,8.77（d,1H,J＝8.63Hz） 実施例39 ４−フェニル−１−（Ｎ−エチルチオカルバモイルイン
ドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミ
ダゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:86％ M.P.:223.1−224.5℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.67（t,3H,J＝7.09Hz）,3.08−
3.22（m,2H）,3.42−3.67（m,3H）,4.05−4.27（m,3
H）,4.72−4.86（m,1H）,7.13−7.43（m,5H）,7.62−7.
8（m,2H）,8.20（s,1H）,8.38（t,1H,J＝4.8Hz）,8.64
（d,1H,J＝8.29Hz） 実施例40 ４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルチオカルバモイルイ
ンドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イ
ミダゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:86％ M.P.:222.3−223.5℃ 1H NMR（DMSO−d6）:0.87（t,3H,J＝4.12Hz）,1.62
（q,2H,J＝4.57Hz）,3.15（t,2H,J＝5.2Hz）,3.45−3.5
4（m,3H）,4.78（t,1H,J＝4.42Hz）,7.21−7.36（m,5
H）,7.68−7.71（m,2H）,8.18（s,1H）,8.37（t,1H,J＝
4.11Hz）,8.63（d,1H,J＝5.47Hz） 実施例41 ４−フェニル−１−（Ｎ−ブチルチオカルバモイルイン
ドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミ
ダゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:93％ M.P.:186.3−187.7℃ 1H NMR（DMSO−d6）:0.91（t,3H,J＝7.27Hz）,1.28−
1.37（m,2H）,1.56−1.62（m,2H）,3.13（t,2H,J＝8.35
Hz）,3.39−3.61（m,3H）,4.13−4.29（m,3H）,4.75
（t,1H,J＝7.48）,7.22（d,2H,J＝6.17Hz）,7.29−7.42
（m,3H）,7.63−7.79（m,2H）,8.19（s,1H）,8.3−8.42
（brs,1H）,8.62（d,2H,J＝6.17Hz） 実施例42 ４−フェニル−１−（Ｎ−フェニルチオカルバモイルイ
ンドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イ
ミダゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:80％ M.P.:182−182.7℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.13−3.27（m,2H）,3.41−3.51
（m,1H）,4.12−4.3（m,3H）,4.78（t,1H,J＝7.66Hz）,
7.12−8.35（m,13H）,10.15（s,1H） 実施例43 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）チ
オカルバモイルインドリン−５−スルホニル］−4,5−
ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:89％ M.P.:181−183℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.18（t,2H,J＝8.32Hz）,3.43−
3.61（m,1H）,3.75（s,3H）,4.21−4.40（m,3H）,4.81
（t,1H,J＝7.45Hz）,6.95（d,2H,J＝8.93Hz）,7.23−7.
42（m,5H）,7.64−7.82（m,2H）,8.17（s,1H）,8.42
（d,2H,J＝8.67Hz）,9.96（s,1H） 実施例44 ４−フェニル−１−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）カ
ルバモイルインドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒ
ドロ−２−イミダゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:69％ M.P.:201.9−203.8℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.20−3.58（m,3H）,3.88（s,3
H）,4.25−4.35（m,3H）,4.74（dd,1H,J＝6.6,7.7Hz）,
7.05−8.20（m,13H） 実施例45 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メチルフェニル）カル
バモイルインドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒド
ロ−２−イミダゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:82％ M.P.:222.7−224.2℃ 1H NMR（DMSO−d6）:4.25−4.30（m,3H）,4.78−4.80
（m,1H）,7.00−8.20（m,12H） 実施例46 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）チ
オカルバモイルインドリン−５−スルホニル］−4,5−
ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成 実施例29と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:72％ M.P.:190.5−192.5℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.15−3.22（m.2H）,3.46−3.52
（m,1H）,4.23−4.38（m,3H）,4.79（t,1H,J＝7.32H
z）,7.16−7.44（m,7H）,7.69−7.86（m,2H）,8.19（s,
1H）,8.32−8.48（m,2H）,10.07（s,1H） 実施例47 ４−フェニル−１−（Ｎ−ベンゾイルインドリン−５−
スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合
成 製造例５で製造した４−フェニル−１−（インドリン
−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ−２−イミダゾロ
ン（0.20g,0.58mmol）をジクロロメタン12mlに溶解し
た。ピリジン（0.1ml,0.58mmol）及びベンゾイルクロリ
ド（0.1g,0.58mmol）を窒素気流下で０℃で順に滴下し
た。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、さらに室温で３
時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン20mlで希釈
し、水10mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝2/1,v/
v）で精製して標題化合物を得た。
収率:92％ M.P.:127℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.16（t,2H,J＝8.18Hz）,3.53−
3.46（dd,1H,J＝9.3,9.28Hz）,4.08（t,2H,J＝8.38H
z）,4.27（t,1H,J＝8.99Hz）,4.79（t,1H,J＝7.35Hz）,
7.25−7.22（m,2H）,7.38−7.31（m,3H）,7.53−7.50
（m,3H）,7.63−7.60（m,2H）,7.79（s,2H）,8.21（s,1
H） 実施例48 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）イ
ンドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−イ
ミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:68％ M.P.:125℃ 1H NMR（DMSO−d6）:2.50−2.47（m,3H）,3.15（t,2
H,J＝8.28Hz）,3.53−3.47（dd,1H,J＝9.48,9.26Hz）,
4.07（t,2H,J＝8.45Hz）,4.27（t,1H,J＝9.00Hz）,4.79
（t,1H,J＝7.43Hz）,7.42−7.22（m,10H）,7.79−7.75
（m,2H） 実施例49 ４−フェニル−１−［Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイ
ル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−
２−イミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:76％ M.P.:221℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.16−3.12（m,2H）,3.50−3.48
（m,1H）,3.96（bs,2H）,4.28−4.24（t,1H,J＝7.99H
z）,4.80−4.76（t,1H,J＝7.45Hz）,6.95−6.88（m,2
H）,7.76−7.21（m,8H）,8.21（s,1H）,8.30（s,1H） 実施例50 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:69％ M.P.:220−222℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.15（t,2H,J＝8.29Hz）,3.53−
3.36（dd,1H,J＝9.28,9.31Hz）,4.14（t,2H,J＝9.38H
z）,4.27（t,1H,J＝8.97Hz）,4.80（t,1H,J＝7.54Hz）,
7.05−7.02（d,2H,J＝8.77Hz）,7.40−7.22（m,5H）,7.
63−7.69（d,2H,J＝8.74Hz）,7.83−7.73（m,5H） 実施例51 ４−フェニル−１−［Ｎ−（3,4−ジメトキシベンゾイ
ル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−
２−イミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:60％ M.P.:178−179℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.15（t,2H,J＝8.26Hz）,3.52−
3.46（m,1H）,3.78（s,3H）,3.82（s,3H）,4.14（t,2H,
J＝8.41Hz）,4.27（t,1H,J＝9.0Hz）,4.79（t,1H,J＝7.
42Hz）,7.05（d,1H,J＝8.92Hz）,7.25−7.22（m,4H）,
7.37−7.31（m,3H）,7.82−7.74（m,3H） 実施例52 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−エトキシベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:62％ M.P.:216.5−217.5℃ 1H NMR（DMSO−d6）:1.34（t,3H,J＝6.94Hz）,3.15
（t,2H,J＝8.3Hz）,3.5（m,1H）,4.17−4.06（m,4H）,
4.27（t,1H,J＝8.96Hz）,4.79（t,1H,J＝7.36Hz）,7.37
−7.00（m,7H）,7.84−7.58（m,5H） 実施例53 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）イ
ンドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−イ
ミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:78％ M.P.:235.3℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.15（t,2H,J＝8.47Hz）,3.50
（dd,1H,J＝9.31,9.28Hz）,4.08（t,2H,J＝8.38Hz）,4.
27（t,1H,J＝9.0Hz）,4.79（t,1H,J＝7.38Hz）,7.25−
7.22（m,2H）,7.37−7.31（m,3H）,7.68−7.56（m,4
H）,7.80−7.77（m,2H）,7.91−8.05（bs,1H） 実施例54 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:67％ M.P.:134℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.15（t,2H,J＝8.33Hz）,3.53−
3.46（dd,1H,J＝9.3,9.28Hz）,4.08（t,2H,J＝8.38H
z）,4.27（t,1H,J＝8.99Hz）,4.79（t,1H,J＝7.35Hz）,
7.40−7.22（m,8H）,7.79−7.68（m,5H） 実施例55 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）イ
ンドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−イ
ミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:86％ M.P.:145℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.18（t,2H,J＝8.35Hz）,3.54−
3.47（dd,1H,J＝9.28,9.3Hz）,4.05−4.01（m,2H）,4.2
8（t,1H,J＝9.04Hz）,4.80（t,1H,J＝7.37Hz）,7.25−
7.22（m,2H）,7.38−7.31（m,3H）,7.92−7.82（m,5
H）,8.30−8.33（d,2H,J＝8.73Hz） 実施例56 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）イ
ンドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−イ
ミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:85％ M.P.:241−243℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.16（t,2H,J＝8.34Hz）,3.53−
3.41（m,1H）,4.03（t,2H,J＝8.15Hz）,4.27（t,1H,J＝
8.92Hz）,4.79（t,1H,J＝7.05Hz）,7.38−7.22（m,5
H）,7.82−7.80（m,4H）,8.02−7.98（d,2H,J＝7.99H
z）,8.21（s,1H） 実施例57 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）イ
ンドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−イ
ミダゾロン・HClの合成 実施例55で製造した４−フェニル−１−［Ｎ−（４−
ニトロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−4,
5−ジヒドロ−２−イミダゾロン（100mg,0.2mmol）及び
50％ラネーNi1.5mlを、メタノールとジクロロメタンを
含む混合溶媒（3/1,v/v）20mlに懸濁した。反応混合物
を水素雰囲気（５バール）下で室温で４時間攪拌した。
反応混合物をセライトを通して濾過し、次いで濾液で減
圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールとジクロロ
メタンの混合溶媒（1:40,v/v）から結晶化して、遊離塩
基形態で標題化合物を得、次いで5.7％（w/w）HCl−CH3
OH5mlと反応させて、白色固体HCl塩の標題化合物90mgを
得た。
収率:88％ M.P.:216−217℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.15（t,J＝8.3Hz,2H）,3.49（d
d,J＝9.3,9.3Hz,1H）,4.15（t,J＝8.3Hz,2H）,4.27（d
d,J＝9.0,9.0Hz,1H）,4.79（dd,J＝7.8,6.6Hz,1H）,6.9
5−6.97（m,2H）,7.20−7.40（m,5H）,7.52−7.54（m,2
H）,7.73−7.83（m,3H）,8.2（s,1H） 実施例58 ４−フェニル−１−［Ｎ−（３−クロロベンゾイル）イ
ンドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−イ
ミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:72％ M.P.:132−136℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.16（t,2H,J＝8.38Hz）,3.53−
3.47（dd,1H,J＝9.39,9.34Hz）,4.06（t,2H,J＝8.58H
z）,4.27（t,2H,J＝9.00Hz）,4.79（t,1H,J＝7.35Hz）,
7.22−7.41（m,5H）,7.80−7.53（m,6H）,8.01（bs,1
H）,8.21（s,1H） 実施例59 ４−フェニル−１−［Ｎ−（3,5−ジクロロベンゾイ
ル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−
２−イミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:79％ M.P.:235.8−236℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.19（t,2H,J＝8.32Hz）,3.53−
3.49（m,1H）,4.06（t,2H,J＝8.36Hz）,4.28（t,1H,J＝
9.00Hz）,4.81（t,1H,J＝8.34Hz）,7.25−7.22（m,2
H）,7.38−7.31（m,4H）,7.71−7.70（m,2H）,7.81−7.
80（m,3H） 実施例60 ４−フェニル−１−［Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:81％ M.P.:202.5℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.16（t,2H,J＝8.36Hz）,3.53−
3.47（dd,1H,J＝9.39,9.33Hz）,4.07（t,2H,J＝8.37H
z）,4.28（t,1H,J＝8.97Hz）,4.79（t,1H,J＝7.32Hz）,
7.58−7.22（m,9H）,7.81（m,1H）,8.2−7.8（bs,1H）,
8.21（s,1H） 実施例61 ４−フェニル−１−［Ｎ−（2,4−ジフルオロベンゾイ
ル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−
２−イミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:71％ M.P.:128℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.18（t,2H,J＝8.61Hz）,3.53−
3.47（dd,1H,J＝9.28,9.29Hz）,3.97−3.87（bs,2H）,
4.28（t,2H,J＝9.04Hz）,4.80（t,1H,J＝7.42Hz）,7.50
−7.22（m,8H）,7.81−7.65（m,3H）,8.22（s,1H） 実施例62 ４−フェニル−１−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルベ
ンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒ
ドロ−２−イミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:83％ M.P.:119.2−119.4℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.16（t,2H,J＝8.24Hz）,3.5−
3.47（m,1H）,4.07（t,2H,J＝8.34Hz）,4.28（t,1H,J＝
8.99Hz）,4.79（t,1H,J＝7.30Hz）,7.38−7.22（m,6
H）,7.82−7.73（m,3H）,7.99−7.90（m,3H） 実施例63 ４−フェニル−１−［Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ
ベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジ
ヒドロ−２−イミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:65％ M.P.:129−131℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.16（t,2H,J＝8.31Hz）,3.50
（m,1H）,4.07（t,2H,J＝8.36Hz）,4.27（t,1H,J＝8.98
Hz）,4.29（t,1H,J＝7.45Hz）,7.40−7.21（m,5H）,8.2
−7.7（m,7H） 実施例64 ４−フェニル−１−［Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ
ベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジ
ヒドロ−２−イミダゾロンの合成 実施例47と実質的に同じ方法により標題化合物を製造
した。
収率:71％ M.P.:180−181.5℃ 1H NMR（DMSO−d6）:3.15（t,2H,J＝8.34Hz）,3.50
（m,1H）,4.07（t,2H,J＝8.39Hz）,4.27（t,1H,J＝8.99
Hz）,4.79（t,1H,J＝7.39Hz）,7.5−7.2（m,7H）,7.8−
7.7（m,5H） 実施例65 （Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミ
ノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−4,5−
ジヒドロ−２−イミダゾロン・HClの合成 製造例８で製造した（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−
１−（インドリン−５−スルホニル）−4,5−ジヒドロ
−２−イミダゾロン（0.72g,2.09mmol）をジクロロメタ
ン20mlに溶解した。次いでここにピリジン（186μl,2.2
3mmol）及び４−ニトロベンゾイルクロリド（413mg,2.2
3mmol）を窒素気流下で０℃で順に加えた。反応混合物
を５℃で２時間攪拌し、さらに室温で３時間攪拌した。
反応混合物をジクロロメタン20mlで希釈し、水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、最後にシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチ
ル／ヘキサン＝2/1,v/v）で精製して、（Ｓ）−（＋）
−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）
インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−
イミダゾロン0.97g（収率:93％）を得た。
（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニ
トロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−4,5
−ジヒドロ−２−イミダゾロン（100mg,0.2mmol）をメ
タノールとジクロロメタンの混合溶媒（3/1,v/v）に溶
解した。次いでここに50％ラネーNiを加え、反応混合物
全体を水素雰囲気（５バール）下で室温で４時間攪拌し
た。反応混合物をセライトを通して濾過し、次いで濾液
を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールとジエ
チルエーテルの混合溶媒（1/40,v/v）から再結晶化する
ことにより精製して、遊離塩基形態で標題化合物を得、
次いで23％（w/w）HCl−CH3OHで処理して白色固体HCl塩
の標題化合物82mgを得た。
収率:87％ M.P.:216.0℃ ［α］Ｄ＝＋20.4゜（Ｃ＝0.98,MeOH） 1H NMR（DMSO−d6）:3.15（t,J＝8.3Hz,2H）,3.49（d
d,J＝9.3,9.3Hz,1H）,4.15（t,J＝8.3Hz,2H）,4.27（d
d,J＝9.0,9.0Hz,1H）,4.79（dd,J＝7.8,6.6Hz,1H）,6.9
5−6.97（m,2H）,7.20−7.40（m,5H）,7.52−7.54（m,2
H）,7.73−7.83（m,3H）,8.2（s,1H） 実施例66 （Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−（２
−アミノプロパノイル）アミノベンゾイル｝インドリン
−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−イミダゾロ
ン・HClの合成 1,3−ジシクロヘキシルカルボイミド（483mg,2.15mmo
l）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（291
mg,2.15mmol）のテトラヒドロフラン10mlの溶液に、Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（352mg,
1.86mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（50mg,0.4
1mmol）を順に加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌
した。次いで、ここに、実施例65で製造した（Ｓ）−
（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾ
イル）−インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒド
ロ−２−イミダゾロン（200mg,0.41mmol）を加え、混合
物全体を室温で24時間攪拌した。攪拌後、反応混合物を
濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝2/1.v/v）で精製し
て、（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミンプロパノイル）ア
ミノベンゾイル｝インドリン−５−スルホニル］−4,5
−ジヒドロ−２−イミダゾロン260mg（収率:96％）を得
た。
（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノイル）ア
ミノベンゾイル｝インドリン−５−スルホニル］−4,5
−ジヒドロ−２−イミダゾロン（140mg,0.22mmol）及び
ｐ−クレゾール（57μl,0.55mmol）を、トリフルオロ酢
酸と水の混合溶媒（5ml:0.5ml）に溶解した。反応混合
物を室温で３時間攪拌し、次いでここにジエチルエーテ
ル10mlを加えた。形成された沈殿物を収集し、水20mlに
溶解し、トリエチルアミンを用いて中和し、次いで酢酸
エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝10/1,v/v）で
精製して、遊離塩基形態で標題化合物を得、次いで5.7
％（w/w）HCl−CH3OHで処理して、白色固体HCl塩の標題
化合物110mgを得た。
収率:82％ M.P.:247.4℃ ［α］Ｄ＝＋34.5゜（Ｃ＝0.02,MeOH） 1H NMR（DMSO−d6）:1.47（d,J＝6.84Hz,3H）,3.13−
3.17（m,2H）,3.47−3.51（m,1H）,4.10−4.24（m,2
H）,4.24−4.29（m,1H）,4.77−4.81（m,1H）,7.22−8.
46（m,13H）,11.25（s,1H） 実施例67 （Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−（２
−アミノアセチル）アミノベンゾイル｝インドリン−５
−スルホニル］−4,5−ジヒドロ−２−イミダゾロン・H
Clの合成 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンに代
えてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グリシンを
用いたこと以外は、実施例66と実質的に同じ方法により
標題化合物を製造した。
収率:71％ M.P.:263.3℃ ［α］Ｄ＝＋35.6゜（Ｃ＝1.26,MeOH） 1H NMR（DMSO−d6）:3.13−3.17（m,2H）,3.47−3.49
（m,1H）,3.83（s,2H）,4.10−4.14（m,2H）,4.24−4.2
9（m,1H）,4.77−4.81（m,1H）,7.22−8.31（m,13H）,1
1.03（s,1H） 実施例68 （Ｓ）−（−）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−（２
−アミノ−３−フェニル−プロパノイル）アイノベンゾ
イル｝インドリン−５−スルホニル］−4,5−ジヒドロ
−２−イミダゾロン・HClの合成 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンに代
えてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルグ
リシンを用いたこと以外は、実施例66と実質的に同じ方
法により標題化合物を製造した。
収率:66％ M.P.:202.5℃ ［α］Ｄ＝−9.1゜（Ｃ＝2.76,MeOH） 1H NMR（DMSO−d6）:3.09−3.24（m,4H）,3.47−3.51
（m,1H）,4.09−4.14（m,2H）,4.25−4.29（m,2H）,4.7
7−4.81（m,1H）,7.22−8.47（m,18H）,11.07（s,1H） 以下、本発明による化合物（Ｉ）の抗腫瘍作用を試験
管内あるいは生体内で評価した。評価方法及びその結果
を以下の実験例１〜４に記述した。
実験例１ ヒト癌細胞系に対する試験管内抗腫瘍作用 本発明化合物の試験管内抗腫瘍作用を以下のヒト癌細
胞系に対してMTTアッセイ法で測定した。
A549（ATCC CCL 185）：ヒト肺癌 K562（ATCC CCL 243）：ヒト慢性骨髄性白血病 SK−OV−３（ATCC HTB 77）：ヒト卵巣腺癌 KB（ATCC CCL 17）：ヒト類表皮癌 Colo205（ATCC CCL 222）：ヒト大腸腺癌 この実験において、公知の抗腫瘍性化合物、ドキソル
ビシン（Doxorubicin）及びスロフェヌルを比較薬剤と
して用いた。
それぞれの腫瘍細胞を、10％牛胎児血清、100IU/mlペ
ニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンを含有するR
PMI1640培地で培養し、次いで0.05％トリプシン及び0.5
3mM EDTA・4Naを含有するトリプシン−EDTA溶液で一週
間に１回または２回定期的に継代培養した。得られたヒ
ト腫瘍細胞系（10,000細胞/100μｌ）を96−ウェルマイ
クロプレート上に入れ、次いで５％CO2インキュベータ
中で37℃で24時間培養した。試験化合物をDMSOに溶解
し、0.22μmPVDF濾過器で滅菌し、次いで連続して５倍
希釈して40μg/ml〜0.00256μg/mlとした。得られたサ
ンプル溶液100μｌ及びRPMI1640培地のみ（対照グルー
プ）を、それぞれヒト腫瘍細胞を含む96−ウェルマイク
ロプレートに添加した。試験化合物の最終濃度は20μg/
ml〜0.00128μg/mlの範囲であり、DMSOの濃度は0.5％未
満であった。細胞を５％CO2インキュベータ中で37℃で4
8時間培養した。MTT（３−（4,5−ジメチルチアゾール
−２−イル）−e,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマ
イド）を2mg/mlの濃度で生理食塩水で溶解し、得られた
溶液を0.22μmPTFE濾過器で濾過した。得られたMTT溶液
25μｌを96−ウェルマイクロプレートの各ウェルに添加
し、５％CO2インキュベータ中で37℃で４時間さらにイ
ンキュベートした。次いでマイクロプレートの内容物を
1000rpmで10分間遠心分離し、上澄み液を振り出して除
去した。ミトコンドリアコハク酸脱水素酵素によりMTT
から形成されたホルマザン（formazan）をDMSO100μｌ
に溶解した。各ウェルの吸光度をマイクロELISA判読器
で540nmで測定し、細胞毒性を試験グループの吸光度を
対照グループの吸光度で割ることにより算出した。算出
した細胞毒性（％）をプロットした後、50％腫瘍増殖抑
制濃度（IC50）をリニア−レグレション法（Linear−Re
gression method）で評価した。試験結果を以下の表１
〜５に記載する。
実験例２ P388マウス白血病細胞に対する生体内抗腫瘍作用 P388マウス白血病細胞をBDF1マウスに腹腔内注射して
腹膜腔で増殖させた。P388細胞を周期的に滲出させて
（exudated）、継代培養のために再びマウスに腹腔内注
射した。
細胞を滲出させ、洗浄し、塩水に再懸濁し（２×107
細胞/ml）、次いでBDF1マウスに再び腹腔内注射した
（２×106細胞/0.1ml）。
適当な賦形剤に溶解した試験化合物を、２日に１回の
頻度で10日間、P388マウス白血病腫瘍細胞を移植したマ
ウスに、腹腔内または経口投与した。賦形剤を対照グル
ープのマウスに投与した。次いで生存している動物の数
を毎日チェックし、半生存時間（MST）を測定した。
各試験化合物のT/C比（％）を以下の式により計算し
た。試験結果を表６に示す。
T/C(%)=(試験グループのMST÷対照グループのMST)×100 実験例３ コロン26マウス大腸癌細胞に対する生体内抗腫瘍作用 コロン26マウス癌細胞をBalb/Cマウスに皮内注射し、
マウス腹部表皮中、固形腫瘍になるまで増殖させた。コ
ロン26腫瘍をマウスから定期的に切取り、コラゲナーゼ
とDNアーゼを含有する酵素混合物で消化し、次いで継代
培養のためにマウスに再び皮内注射した。
細胞を洗浄し、食塩水に再懸濁し（５×106細胞/m
l）、毛を予め剃ったBalb/Cマウスの腹部に皮内接種し
た（５×105細胞/0.1ml）。各試験化合物を、30:20:50
の容積比の60％プロピレングリコール（PG）、40％クレ
モファー（cremophor）RH60（CP）及び蒸留水（DW）の
混合溶媒に溶解した。腫瘍のサイズが適当な水準に到達
した時、試験化合物を、２日に１回の頻度で10日間、コ
ロン26腫瘍細胞を移植したマウスに、経口投与した。賦
形剤も対照グループのマウスに投与した。各グループの
腫瘍の主軸及び副軸をベルニアカリパス（vernier cali
pers）で規則的に測定し、腫瘍体積の増加を評価した。
腫瘍体積を以下の式により計算した。
腫瘍体積（mm3）＝（1/2）×［主軸の長さ（mm）］×［副軸の長さ（mm）］２ 対照グループの腫瘍体積が約1500mm2に到達した時、
試験動物を頸部脱臼により生贄にし、腫瘍を注意して切
除し、秤量した。各試験化合物の腫瘍増殖抑制率（％）
を以下のように計算した。
腫瘍増殖抑制率（％）＝100×［１（試験グループの
腫瘍重量÷対照グループの腫瘍重量）］ 結果を以下の表７に示す。
実験例４ 急性毒性実験（LD50） 試験動物として雄ウィスターラット（Charles River
Japan,ca,6週齢）を用い、対照賦形剤としてナトリウム
−カルボキシメチルセルロース（Na−CMC,Sigma Chemic
al,U.S.A）を用いた。化合物57及び65をそれぞれ投与前
に、0.5％Na−CMCに懸濁した。試験化合物を400,550,70
0,850及び1000mg/kgの用量で胃洗浄により投与した。対
照グループは0.5％Na−CMCのみで処理した。各グループ
は５匹のラットから構成された。各試験化合物のLD50値
及び95％信頼区間をプロビット方法（probit method）
により計算した。得られた結果を以下の表８に記載する
（95％信頼区間はカッコ内に示す。）。
表８の結果からわかるように、本発明化合物（Ｉ）
は、ヒトを含む哺乳動物に対して殆ど急性毒性がないの
で、従って、抗腫瘍剤として安全に使用することができ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 409/14 409/14 (31)優先権主張番号 １９９６／５３４５０ (32)優先日 平成８年11月12日(1996．11．12) (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号 １９９７／１９３６５ (32)優先日 平成９年５月19日(1997．5．19) (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (72)発明者 イー、ムン ソン 大韓民国、キョンギ−ド 463―020、ソ ンナム、ブンダン―グ、スネ−ドン、パ ークタウン アパートメント ナンバー 110―301 (72)発明者 チェー、ドン ラク 大韓民国、キョンギ−ド 435―042、グ ンポ、サンボン イ−ドン、ジュゴン アパートメント ナンバー 107―504 (72)発明者 イー、ジョン アー 大韓民国、ソウル 151―014、カナ− ク、シンリム サ−ドン、477―16 (72)発明者 イー、ヒー スン 大韓民国、デジョン 301―151、ジュン ―グ、テピョン イル―ドン、338―37 (72)発明者 ユン、ヘー ラン 大韓民国、キョンギ−ド 427―030、ク ァチョン、ウォンムン―ドン、ジュゴン アパートメント ナンバー 267―105 (72)発明者 イー、トッ クン 大韓民国、キョンギ−ド 435―042、グ ンポ、サンボン イ−ドン、サムイク ウルチ アパートメント ナンバー 622―401 (72)発明者 ムン、ウン イー 大韓民国、キョンギ−ド 431―070、ア ンヤン、ドンアン―グ、ピョンチョン― ドン、クンマウル アパートメント ナ ンバー 607―105 (72)発明者 ファン、ヒョン スク 大韓民国、ソウル 133―050、ソンドン ―グ、マザン―ドン、462―１ (72)発明者 チェー、チョン ハー 大韓民国、ソウル 137―140、ソチョー ―グ、ウミョン―ドン、デリム アパー トメント ナンバー 103―403 (72)発明者 ジョン、サン ホン 大韓民国、デジョン 305―345、ユウソ ン―グ、シンソン―ドン、ドゥレ アパ ートメント ナンバー 102―804 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/14 C07D 403/12 C07D 405/14 C07D 409/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）： ［式中、 単結合または二重結合を表し、 R1は水素またはメチルを表し、 R2はクロロアセチル;C1−C5アルキルアミノアセチル；
    アリルアミノアセチル;C1−C4アルコキシカルボニル；
    ニコチニル；フラノイル；チオフェノイル；ハロゲン、
    ニトロ、シアノ、非極性アミノ酸残基により置換されて
    いてもよいアミノ、ヒドロキシ、互いに独立してハロゲ
    ンにより置換されていてもよいメチルもしくはメトキ
    シ、エトキシまたはクロロアセチルアミノにより置換さ
    れていてもよいベンゾイル；あるいは （式中、Ｘは酸素または硫黄原子を表し、R3はC1−C4ア
    ルキル、アリル、クロロアセチルもしくはシクロヘキシ
    ル、またはメトキシ、フルオロ、メチル、アミノもしく
    はメチルチオにより置換されていてもよいフェニルを表
    す）を表す。］ で示されるアリールスルホニルイミダゾロン誘導体、そ
    の医薬上許容される塩または立体異性体。
  2. 【請求項２】 単結合または二重結合であり、R1が水素またはメチルで
    あり、かつR2がクロロアセチル;C1−C5アルキルアミノ
    アセチル；アリルアミノアセチル;C1−C4アルコキシカ
    ルボニル；ニコチニル；フラノイル；チオフェノイル；
    あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、互い
    に独立してハロゲンにより置換されていてもよいメチル
    もしくはメトキシ、エトキシまたはクロロアセチルアミ
    ノにより置換されていてもよいベンゾイルである、請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 単結合または二重結合であり、R1が水素であり、かつR2
    が （式中、Ｘは酸素または硫黄原子であり、R3はC1−C4ア
    ルキル、アリル、クロロアセチルもしくはシクロヘキシ
    ル、またはメトキシ、フルオロ、メチル、アミノもしく
    はメチルチオにより置換されていてもよいフェニルであ
    る）である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 単結合であり、R1が水素であり、R2が （式中、R4は水素または非極性アミノ酸残基である）で
    あり、かつフェニル基を有するイミダゾロン環の４位−
    炭素に（Ｓ）−立体異性配置を有する、請求項１記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】下記一般式（III）： ［式中、R1は請求項１で定義した通りである］ で示される中間体。
  6. 【請求項６】有効成分として、治療的に有効量の請求項
    １で定義された一般式（Ｉ）の化合物を、医薬上許容さ
    れる担体と共に含有する抗腫瘍性組成物。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19919793A1 (de) 1999-04-30 2000-11-02 Bayer Ag Neue Sulfonamide
AU2001256733A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
KR20030082294A (ko) * 2002-04-17 2003-10-22 주식회사 엘지생명과학 신규한 아릴설포닐우레아 유도체, 그의 제조방법 및 그를함유하는 항암제 조성물
KR20030082292A (ko) * 2002-04-17 2003-10-22 주식회사 엘지생명과학 신규한 인돌린설포닐우레아 유도체 및 그를 함유하는항암제 조성물
US7091232B2 (en) * 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7323485B2 (en) * 2002-05-21 2008-01-29 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7358269B2 (en) 2002-05-21 2008-04-15 Allergan, Inc. 2-((2-Thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3,4-dihydronapthalen-1(2H)-one
GB0421525D0 (en) * 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses
TWI329102B (en) * 2006-08-15 2010-08-21 Nat Health Research Institutes Thiourea compounds and method for inhibiting hepatitis c virus infection
WO2008124300A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 National Health Research Institutes Hepatitis c virus inhibitors
TW200848016A (en) * 2007-06-08 2008-12-16 Nat Health Research Institutes Thiourea compound and composition of treating hepatitis C virus infection
KR100965247B1 (ko) * 2008-02-13 2010-06-22 일동제약주식회사 신규한 아릴설포닐이미다졸론 유도체 화합물 및 그화합물을 함유한 항암제 조성물
US8198284B2 (en) * 2008-04-30 2012-06-12 National Health Research Institutes Treatment of neurodegenerative disorders with thiourea compounds
KR101458494B1 (ko) * 2010-07-08 2014-11-07 충남대학교산학협력단 신규한 아릴설포닐이미다졸론 유도체 및 이를 함유하는 항암제 조성물
PL231063B1 (pl) * 2013-04-10 2019-01-31 Oncoarendi Therapeutics Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845128A (en) * 1984-06-27 1989-07-04 Eli Lilly And Company N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides
US5110830A (en) * 1984-06-27 1992-05-05 Eli Lilly And Company Benzenesulfonamides treatment of tumors susceptible to
IL80032A (en) * 1985-09-23 1992-07-15 Lilly Co Eli Anti-tumor phenyl-aminocarbonylsulfonamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5116874A (en) * 1985-09-23 1992-05-26 Eli Lilly And Company Anti-tumor method and compounds
US4677131A (en) * 1985-11-01 1987-06-30 Merck & Co., Inc. Cyclic ureas as dermal penetration enhancers
JP2764262B2 (ja) * 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
WO1990002126A1 (en) * 1988-08-24 1990-03-08 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivatives
ZA915371B (en) * 1990-07-17 1993-03-31 Lilly Co Eli Antitumor compositions and methods of treatment
US5254582A (en) * 1992-02-05 1993-10-19 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods
US5169860A (en) * 1992-03-13 1992-12-08 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
US5270329A (en) * 1992-12-10 1993-12-14 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
CA2110524A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-11 Gerald Burr Grindey Antitumor compositions and methods of treatment
ZA941500B (en) * 1993-03-10 1995-09-04 Lilly Co Eli Antitumor compositions and methods of treatment

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