KR19980015550A - 신규한 벤조일로 치환된 인돌린설포닐우레아 유도체 - Google Patents
신규한 벤조일로 치환된 인돌린설포닐우레아 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 4-페닐-1-(N-벤조일인돌린-5-설포닐)-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로서 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4 의 저급알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4 의 저급알콕시를 나타낸다.
Description
본 발명은 항암작용을 갖는 신규한 벤조일로 치환된 인돌린설포닐우레아 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 4-페닐-1-(N-벤조일인돌린-5-설포닐)-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로서 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
상기식에서
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4 의 저급알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4 의 저급알콕시를 나타낸다.
현대의 난치병으로 취급되고 있는 암을 정복하기 위해 수많은 약물이 개발되고 있으나 현재까지 임상적으로 이용되고 있는 약물은 60 여종에 불과하다. 그중에서도 실제로 암의 90% 이상을 차지하고 있는 고형암에 대한 치료제는 드문 실정이다.
이러한 상황하에서 최근에 설포닐우레아계 화합물인 하기 화학식 2 의 썰로페뉴어(Sulofenur)가 개발되고 이 화합물이 특히 고형암에 대하여 강력한 항암효과를 나타내는 것이 밝혀졌다.
상기 화학식 2 의 썰로페뉴어의 합성방법과 약리작용에 대하여는 이미 문헌에 보고되어 있다[참조 : J. Med. Chem. 1990, 33, 2393]. 대부분의 종래의 항암제들이 DNA 에 작용하여 항암효과를 나타내기 때문에 독성이 심각한 문제로 제기되고 있는데 반하여, 썰로페뉴어계 화합물들은 세포내에 존재하는 미토콘드리아에 작용함으로서 그의 항암효과를 나타내어 부작용이 적은 약제인 것으로 추정되고 있다. 따라서 썰로페뉴어와 같이 설포닐우레아 구조를 기본으로 하는 항암제를 개발하고자 하는 시도가 다양하게 이루어 지고 있다.
이에 따라, 본 발명자들은 썰로페뉴어와 유사한 작용기전에 의해 독성이나 부작용이 매우 적으면서도 항암효과는 오히려 썰로페뉴어보다 뛰어난 화합물을 개발하고자 광범하고 지속적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 다양한 신규의 디아릴설포닐우레아 유도체를 발명하고 이미 3 건의 특허를 출원한 바 있다(참조 : 한국특허원 제 93-937 호, 95-29425 호 및 96-8823 호).
이에 본 발명자들은 좀 더 강력한 항암효과를 갖는 설포닐우레아계 화합물의 유도체를 개발하기 위하여 집중적인 연구를 수행한 결과 4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 화합물에서 인돌린의 1 번 위치에 벤조일기를 도입시켜 형성되는 화합물이 썰로페뉴어보다 10 배 내지 100 배 이상 강력하고 독소루비신 보다도 10 배 이상 강력하거나 동등한 항암효과를 나타내는 것을 확인하였다. 또한 본 발명자들은 이 벤조일기에 다양한 치환체를 도입시켜 그 항암효과를 확인하여 보았으며, 그 결과 벤조일에 치환체가 도입된 화합물들도 역시 썰로페뉴어나 독소루비신 보다 월등히 우수한 항암효과를 나타내는 것을 확인하였다. 특히 벤조일의 4 위치에 아미노기가 도입된 화합물은 독소루비신 보다 체외뿐 아니라 체내 항균력면에서도 월등히 우수한 항암효과를 나타내는 것으로 확인되었으며, 이러한 결과들에 따라 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1 의 4-페닐-1-(N-벤조일인돌린-5-설포닐)- 4,5-디하이드로-2-이미다졸론 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4 의 저급알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4 의 저급알콕시를 나타낸다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물중에서 바람직한 것은 R1및 R2가 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, 아미노 또는 하이드록시를 나타내는 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R1이 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 하이드록시 또는 아미노를 나타내고, R2는 수소, 불소, 염소 또는 메톡시를 나타내는 화학식 1 의 화합물이다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물의 대표적인 예로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다:
- 4-페닐-1-[N-(4-에톡시벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1-[N-(4-클로로벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1-[N-(4-하이드록시벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1-(N-벤조일인돌린-5-설포닐)-4,5-디하이드로-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1-[N-(4-플루오로벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸
론,
- 4-페닐-1-[N-(3-클로로벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1-[N-(4-메톡시벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1-[N-(2,4-디플루오로벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1-[N-(4-메틸벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1-[N-(4-니트로벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1-[N-(4-시아노벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론,
- 4-페닐-1-[N-(3-플루오로벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸
론,
- 4-페닐-1-[N-(3,5-디클로로벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론,
-
- 4-페닐-1-[N-(3,4-디메톡시벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론,
- 및
-
본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물에서 R1또는 R2에 아미노기가 있는 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성할 수 있으며, 특히 바람직하게는 염산염을 형성한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1 의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따르면 화학식 1 의 화합물은 하기 화학식 3 의 화합물을 하기 화학식 4 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
이하에서는 본 발명의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 화학식 3 의 화합물은 공지의 화합물이며, 특허출원 제 96-8823 호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 3 의 화합물과 화학식 4 의 화합물의 반응에 바람직하게 사용되는 용매의 예로는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 등이 언급될 수 있으며, 가장 바람직하게는 디클로로메탄을 사용한다. 또한 이 반응은 염기의 존재하에서 수행할 수 있는데, 예를들면 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 등의 염기, 특히 바람직하게는 피리딘이 사용된다. 반응온도 및 시간은 특별히 제한되지는 않으며, 사용되는 출발물질이나 반응물 등에 적합하게 선택될 수 있다. 일반적으로 반응은 실온에서 5 시간 내지 6 시간 동안 수행하여 목적화합물을 수득한다.
또한 R1이 아미노이고 R2가 수소인 화학식 1 의 화합물(화합물 18)은 하기 반응식 1 에 도시된 바와 같이, 상기 방법에 따라 제조된 R1이 니트로이고 R2가 수소인 화학식 1 의 화합물(화합물 7)을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응도식 1 에서 니트로기를 아미노기로 환원시키는 반응은 통상적인 환원방법을 사용하여 수행할 수 있다. 예를들면 철과 메탄올, 라니니켈과 수소 또는 소디움보로하이드라이드와 팔라듐 등을 사용하여 니트로기를 아미노기로 환원시킨다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화학식 1 의 목적화합물은 통상적인 후처리공정, 예를들면 크로마토그라피, 재결정 등과 같은 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 신규한 4-페닐-1-(N-벤조일인돌린-5-설포닐)-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 및 그의 유도체들은 폐암, 대장암, 림포암, 난소암 등에 대해 강력한 항암효과를 가지고 있어서 임상적으로 유용한 항암제로서 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 화학식 1 의 디아릴설포닐우레아 유도체 및 그의 염을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 활성성분으로서 함유하는 항암제 조성물은 임상적으로 이용시에 약제학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제, 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 형태인 주사용 제제, 연고제, 크림제, 액제 등의 국소적용형 제제 등의 다양한 제제로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 담체는 약제학적 분야에서 통상적인 것으로, 예를들어 경구투여용 제제의 경우에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등이 있으며, 주사제의 경우에는 보존제, 무통화제, 가용화제, 안정화제 등이 있고, 국소투여용 제제의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등이 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로, 예를들면 정맥내, 피하, 복강내 또는 국소적용할 수 있다. 또한 경구투여시에 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나, 정제 등의 경구투여용 고형제제를 장용피로 피복된 제제로 제형화하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 신규한 디아릴설포닐우레아 유도체의 인체에 대한 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1 일에 10 내지 5000㎎, 바람직하게는 10 내지 1000㎎ 의 양이 투여되도록 한다. 따라서 본 발명의 조성물을 단위투여형으로 제조시에 각각의 단위투여형은 상기 언급된 유효용량 범위를 고려하여 화학식 1 의 화합물을 10 내지 5000㎎, 바람직하게는 10 내지 1000㎎ 을 함유하도록 제형화시킬 수 있다. 이렇게 제형화된 단위투여형은 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나, 일정시간 간격으로 수회, 바람직하게는 1 회 내지 6 회 투여할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다. 다음의 실시예는 본 발명을 예시한 것으로 본 발명이 다음의 실시예에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1] : 4-페닐-1-(N-벤조일인돌린-5-설포닐)-4,5-디하이드로-2-이미다졸론의 제조(화합물 (1))
4-페닐-1-(인돌린-5-설포닐)-4,5-디하이드로-2-이미다졸론 0.2g 을 메틸렌클로라이드 12㎖ 에 용해시키고 무수피리딘 0.1㎖ 를 가하였다. 질소가스를 흐르게 한후 0 내지 5℃ 에서 메틸렌클로라이드 0.4㎖ 에 용해시킨 벤조일클로라이드 0.1g 을 10 분 동안에 걸쳐 적가하였다. 반응혼합물을 5℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음 실온에서 3 시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 물 10㎖ 씩으로 2 회 세척하고 무수망초로 건조시킨 후 감압하에서 용매를 제거하고 생성물을 에틸아세테이트와 헥산(2:1)을 사용하여 칼럼크로마토그래피시켜 표제화합물 0.19g 을 수득하였다.
융점 : 127℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.16(t, 2H, J=8.18), 3.53-3.46(dd, 1H, J=9.3, 9.28), 4.08(t, 2H, J=8,38), 4.27(t, 1H, J= 8.99), 4.79(t, 1H, J=7,35), 7.25-7.22(m, 2H), 7.38-7.31(m, 3H), 7.53-7.50(m, 3H), 7.63-7,60 (m, 2H), 7.79(s, 2H), 8.21(s, 1H)
실시예 1 과 실질적으로 동일한 방법에 따라 하기 화합물 (2) 내지 화합물 (17) 을 제조하였다.
화합물 (2) : 4-페닐-1-[N-(4-플루오로벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론
수율 : 67%
융점 : 134℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.15(t, 2H, J=8.33), 3.53-3.46(dd, 1H, J=9.3, 9.28), 4.08(t, 2H, J=8.38), 4.27(t, 1H, J=8.99), 4.79(t, 1H, J=7.35), 7.40-7.22(m, J=7H), 7.79-7.68(m, 5H)
화합물 (3) : 4-페닐-1-[N-(3-클로로벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론
수율 : 72%
융점 : 132-136℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.16(t, 2H, J=8.38), 3.53-3.47(dd, 1H, J=9.39, 9.34), 4.06(t, 2H, J=8.58), 4.27(t, 2H, J=9.00), 4.79(t, 1H, J=7.35), 7.22-7.41(m, 5H), 7.80-7.53(m, 6H), 8.01(bs, 1H), 8.21(s, 1H)
화합물 (4) : 4-페닐-1-[N-(4-메톡시벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론
수율 : 69%
융점 : 220-222℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.15(t, 2H, J=8.29), 3.53-3.36(dd, 1H, J=9.28, 9.31), 4.14(t, 2H, J=9.38), 4.27(t, 1H, J=8.97), 4.80(t, 1H, J=7.54), 7.05-7.02(d, 2H, J=8.77), 7.40-7.22(m, 5H), 7.63-7.69(d, 2H, J=8.74), 7.83-7.73(m, 5H)
화합물 (5) : 4-페닐-1-[N-(2,4-디플루오로벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론
수율 : 71%
융점 : 128℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.18(t, 2H, J=8.61), 3.53-3.47(dd, 1H, J=9.28, 9.29), 3.97-3.87(bs, 2H), 4.28(t, 2H, J=9.04), 4.80(t, 1H, J=7.42), 7.50-7.22(m, 8H), 7.81- 7.65(m, 3H), 8.22(s, 1H)
화합물 (6) : 4-페닐-1-[N-(4-메틸벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론
수율 : 68%
융점 : 125℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
2.50-2.47(m, 3H), 3.15(t, 2H, J=8.28), 3.53-3.47 (dd, 1H, J=9.48, 9.26), 4.07(t, 2H, J=8.45), 4.27(t, 1H, J=9.00), 4.79(t, 1H, J=7.43), 7.42- 7.22(m, 10H), 7.79-7.75(m, 2H)
화합물 (7) : 4-페닐-1-[N-(4-니트로벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론
수율 : 86%
융점 : 145℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.18(t, 2H, J=8.35), 3.54-3.47(dd, 1H, J=9.28, 9.3), 4.05-4.01(m, 2H), 4.28(t, 1H, J=9.04), 4.80(t, 1H, J=7.37), 7.25-7.22(m, 2H), 7.38- 7.31(m, 3H), 7.92-7.82(m, 5H), 8.30-8.33(d, 2H, J=8.73)
화합물 (8) : 4-페닐-1-[N-(4-시아노벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론
수율 : 85%
융점 : 241-243℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.16(t, 2H, J=8.34), 3.53-3.41(m, 1H), 4.03(t, 2H, J=8.15), 4.27(t, 1H, J=8.92), 4.79(t, 1H, J=7.05), 7.38-7.22(m, 5H), 7.82-7.80(m, 4H), 8.02-7.98(d, 2H, J=7.99), 8.21(s, 1H)
화합물 (9) : 4-페닐-1-[N-(3-플루오로벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론
수율 : 81%
융점 : 202.5℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.16(t, 2H, J=8.36), 3.53-3.47(dd, 1H, J=9.39, 9.33), 4.07(t, 2H, J=8.37), 4.28(t, 1H, J= 8.97), 4.79(t, 1H, J=7.32), 7.58-7.22(m, 9H), 7.81(m, 1H), 8.2-7.8(bs, 1H), 8.21(s, 1H)
화합물 (10) : 4-페닐-1-[N-(4-클로로벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론
수율 : 78%
융점 : 235.3℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.15(t, 2H, J=8.47), 3.50(dd, 1H, J=9.31, 9.28), 4.08(t, 2H, J=8.38), 4.27(t, 1H, J=9.0), 4.79(t, 1H, J=7.38), 7.25-7.22(m, 2H), 7.37-7.31(m, 3H), 7.68-7.56(m, 4H), 7.80-7.77(m, 2H), 7.91-8.05 (bs, 1H)
화합물 (11) : 4-페닐-1-[N-(3,5-디클로로벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론
수율 : 79%
융점 : 235.8-236℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.19(t, 2H, J=8.32), 3.53-3.49(m, 1H), 4.06(t, 2H, J=8.36), 4.28(t, 1H, J=9.00), 4.81(t, 1H, J=8.34), 7.25-7.22(m, 2H), 7.38-7.31(m, 4H), 7.71-7.70(m, 2H), 7.81-7.80(m, 3H)
화합물 (12) :
수율 : 83%
융점 : 119.2-119.4℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.16(t, 2H, J=8.24), 3.5-3.47(m, 1H), 4.07(t, 2H, J=8.34), 4.28(t, 1H, J=8.99), 4.79(t, 1H, J=7.30), 7.38-7.22(m, 6H), 7.82-7.73(m, 3H), 7.99-7.90(m, 3H)
화합물 (13) : 4-페닐-1-[N-(3,4-디메톡시벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론
수율 : 60%
융점 : 178-179℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.15(t, 2H, J=8.26), 3.52-3.46(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.14(t, 2H, J=8.41), 4.27(t, 1H, J=9.0), 4.79(t, 1H, J=7.42), 7.05(d, 1H, J=8.92), 7.25-7.22(m, 4H), 7.37-7.31(m, 3H), 7.82-7,74(m, 3H)
화합물 (14) :
수율 :65%
융점 : 129-131℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.16(t, 2H, J=8.31), 3.50(m, 1H), 4.07(t, 2H, J=8.36), 4.27(t, 1H, J=8.98), 4.29(t, 1H, J=7,45), 7.40-7.21(m, 5H), 8.2-7.7(m, 7H)
화합물 (15) :
수율 : 71%
융점 : 180-181.5℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.15(t, 2H, 8.34), 3.50(m, 1H), 4.07(t, 2H, J=8.39), 4.27(t, 1H, J=8.99), 4.79(t, 1H, J=7.39), 7.5-7.2(m, 7H), 7.8-7.7(m, 5H)
화합물 (16) : 4-페닐-1-[N-(4-에톡시벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론
수율 : 62%
융점 : 216.5-217.5℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
1.34(t, 3H, J=6.94), 3.15(t, 2H, J=8.3), 3.5(m, 1H), 4.17-4.06(m, 4H), 4.27(t, 1H, J=8.96), 4.79(t, 1H, J=7.36), 7.37-7.00(m, 7H), 7.84- 7.58(m, 5H)
화합물 (17) : 4-페닐-1-[N-(2-하이드록시벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론
수율 :76%
융점 : 221℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.16-3.12(m, 2H), 3.50-3.48(m, 1H), 3.96(bs, 2H), 4.28-4.24(t, 1H, J=7.99), 4.80-4.76(t, 1H, J=7.45), 6.95-6.88(m, 2H), 7.76-7.21(m, 8H), 8.21(s, 1H), 8.30(s, 1H)
실시예 2 : 4-페닐-1-[N-(4-아미노벤조일)인돌린-5-설포닐]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론의 제조(화합물 (18))
실시예 1 에서 제조한 4-페닐-1-[N-(4-니트로벤조일)인돌린]-4,5-디하이드로-2-이미다졸론(화합물 (7)) 100㎎ 을 메탄올-디클로로메탄 혼합액(3:1) 20㎖ 에 용해시키고 50% 라니니켈 1.5㎖ 를 가하여 수소압(5 바아)하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트하에서 가압여과한 후 용매를 회전증발기를 이용하여 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 메탄올-디클로로메탄-아세톤 혼합액으로 부터 재결정화시켜 흰색의 결정성분말로서 표제화합물 82㎎ 을 수득하였다.
융점 : 216-217℃
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) :
3.15(m, 2H), 3.49(m, 1H), 4.13(m, 2H), 4.26(m, 1H), 4.79(t, 1H, J=7.27), 6.97(m, 2H), 7.40- 7.20(m, 5H), 7.54-7.52(m, 2H), 7.83-7.73(m, 3H), 8.2(s, 1H)
실험예 1 : 시험관내 세포독성 실험
DSU(디아릴설포닐우레아) 유도체들의 시험관내 세포독성을 더블(double) 간격으로 암세포균주에 대하여 MTT 검색법으로 측정하였다. MTT 법은 생존세포의 미토콘드리아 석시네이트 디하이드로게나제에 의해 MTT 가 포르마잔 결정으로 환원되는 정도를 흡광도로 측정하여 이로 부터 항암제에 의해 세포가 사멸 또는 증식억제되는 정도를 결정하는 실험법으로, 암세포의 성장을 50% 억제하는 각 시험약물의 농도(IC50)를 구하여 독소루비신과 세포독성을 비교하였다.
각각의 시험약물을 DMSO(디메틸설폭사이드)에 20㎎/㎖ 의 농도로 용해시키고 0.22㎛ 필터로 여과한 후, RPMI 1640 배지를 사용하여 200㎍/㎖ 에서 0.0128㎍/㎖ 까지 공비를 5 로 하여 적정농도로 희석하여 사용하였다.
본 시험에는 A549 인간폐암세포, K562 인간림포람세포 및 SK-OV-3 인간난소암세포가 실험용 암세포로 사용되었다. RPMI 1640 배지에 현탁된 각각의 암세포의 현탁액 100㎍(10000 세포/웰)을 96 웰 마이크로플레이트에 접종하고 37℃, 5% CO2에 24 시간 동안 배양한 후 각 웰에 상기에서 희석한 시험약물 100㎕ 를 최종 약물농도가 100㎍/㎖ 에서 0.0064㎍/㎖ 가 되도록 가하고 대조군에는 동량의 RPMI 배지를 접종하였다. 여기에서 세포배양에는 10%(v/v) 소태자혈청, 페니실린, 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640 배지를 사용하였다. 암세포를 72 시간 동안 약물에 노출시킨 후 각 웰에 MTT 용액(2㎎/㎖ 식염수 용액) 25㎕ 씩을 첨가하고, 다시 4 시간 동안 배양한 후 원심분리(1000 rpm, 10 분)하여 상등액을 제거하고 생성된 포르마잔 결정을 100㎕ 의 디메틸설폭사이드에 용해시켰다.
이를 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 540㎚ 에서 흡광도를 측정하여 대조군에 비해 암세포의 성장을 50% 억제시키는 시험약물의 농도(IC50)를 계산하였다.
MTT 검색법에 의한 화합물들의 인체 암세포에 대한 세포독성의 실험결과는 다음 표 1 에 기재하였다.
| 화 합 물 | R1 | R2 | A549인간폐암세포 | K562인간림포암세포 | SK-OV-3인간난소암세포 |
| 독소루비신 | 1.083 | 0.916 | 2.255 | ||
| 썰로페뉴어 | 12.783 | 17.572 | 78.2 | ||
| 화합물 A | 100 | 39.8 | 26.815 | ||
| 화합물 B | 0.378 | 42.478 | 4.835 | ||
| 화합물 (1) | H | H | 0.196 | 1.842 | 0.26 |
| 화합물 (2) | 4-F | H | 0.590 | 3.643 | 2.328 |
| 화합물 (3) | 3-Cl | H | 1.620 | 7.038 | 2.596 |
| 화합물 (4) | 4-OCH3 | H | 1.564 | 2.186 | 1.369 |
| 화합물 (5) | 2-F | 4-F | 1.937 | 5.664 | 1.520 |
| 화합물 (6) | 4-CH3 | H | 1.735 | 2.399 | 20 |
| 화합물 (7) | 4-NO2 | H | 1.699 | 8.876 | 2.088 |
| 화합물 (8) | 4-CN | H | 1.590 | 4.965 | 0.968 |
| 화합물 (9) | 3-F | H | 0.328 | 0.619 | 8.511 |
| 화합물 (10) | 4-Cl | H | 0.774 | 0.594 | 5.975 |
| 화합물 (11) | 3-Cl | 5-Cl | 2.024 | 1.882 | 16.531 |
| 화합물 (12) | 3-CF3 | H | 2.184 | 1.368 | 11.774 |
| 화합물 (13) | 3-OCH3 | 4-OCH3 | 1.652 | 0.218 | 12.112 |
| 화합물 (14) | 3-OCF3 | H | 2.739 | 11.349 | |
| 화합물 (15) | 4-OCF3 | H | 0.695 | 2.957 | |
| 화합물 (16) | 4-OCH2CH3 | H | 0.101 | 2.219 | |
| 화합물 (17) | 2-OH | H | 0.638 | 5.707 | 0.591 |
| 화합물 (18) | 4-NH2 | H | 0.090 | 0.203 | 0.572 |
주 :
화합물 A = 선특허출원 제 93-937 호의 35 번 화합물(=1-(p-클로로벤젠설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논)
화합물 B = 선특허출원 제 93-937 호의 36 번 화합물(=(1-5-인단설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논)
상기 표 1 에서 보는 바와 같이 본 발명의 화합물은 시험한 세가지 암세포주에 대하여 대조약물인 썰로페뉴어보다 10 내지 100 배 이상 강력한 세포독성을 나타내며, 선특허출원 제 93-937 호의 화합물중 가장 우수한 35 및 36 번 화합물보다도 월등히 우수한 세포독성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 썰포페뉴어 보다 더 강력한 항암제로 사용될 수 있음을 확인할 수 있다.
실험예 2 : 화합물 (18) 의 체내 항암효과실험[P388(혈액암세포)에 대한 항암효과]
CDFI 마우스(수컷, 20-25g)를 1 주간 순화시킨 후 실험에 사용하였으며 각군당 5 마리씩 배분하였다. 생체내에서 3 대 계대배양한 P388 세포를 1X107세포/㎖ 의 농도로 식염수에 희석하여 마우스당 0.1㎖ 씩 복강내로 이식하였다.
세포 이식 24 시간 후부터 9 일 동안 화합물 (18) 을 100㎎/㎏ 의 용량으로 복강내 투여하였다. 대조군에는 0.5% Na-CMC 용액만을 20㎖/㎏ 의 용량으로 복강내 투여하였다. 모든 마우스의 생존일자를 기록하였고 실험기간은 30 일로 하였으며 10 일 동안 체중을 측정하였다.
평가는 평균생존일을 이용하여 수명연장률을 계산하여 비교하였다. 수명연장률은 수명연장률(%) = (T/C) X 100 의 식에 의해 산출하였다. 여기서 T 는 실험군의 평균생존일이며 C 는 대조군의 평균생존일이다.
실험결과, 대조군의 평균생존일은 12 일, 실험군의 평균생존일은 20 일로 나타나 수명연장률은 167% 로 계산되었다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물 (18) 은 강력한 체내 항암효과를 가지는 것으로 확인되었다.
실험예 3 : 급성독성실험
실험동물로서 체중 20 내지 40g 의 마우스를 각각의 시험화합물당 암수 각각 5 마리씩을 사용하여 본 발명의 벤조일로 치환된 인돌린설포닐우레아 유도체의 급성독성을 측정하였다.
실험동물에게 본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물중의 대표적인 화합물인 화합물 (16) 및 (18) 을 최대 1.5g/㎏ 까지 생리식염수 1㎖ 에 현탁시켜 경구투여한 후 14 일간 관찰한 결과, 사망예를 발견할 수 없었다. 따라서, 본 발명에 따르는 화학식 1 의 신규한 벤조일로 치환된 인돌린설포닐우레아 유도체는 약효용량에서는 실질적으로 독성을 나타내지 않음을 알 수 있었다.
Claims (5)
- 하기 화학식 1 의 벤조일로 치환된 인돌린설포닐우레아 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 :[화학식 1]상기식에서R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4 의 저급알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4 의 저급알콕시를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, R1은 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 하이드록시 또는 아미노를 나타내고, R2는 수소, 불소, 염소 또는 메톡시를 나타내는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R1이 아미노를 나타내고 R2가 수소이며, 염산염 형태인 화합물.
- 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 제 1 항에 따르는 화학식 1 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 항암제 조성물.
- 하기 화학식 3 의 화합물과 화학식 4 의 화합물을 반응시켜 화학식 1 의 화합물을 제조하는 방법:[화학식 1][화학식 3][화학식 4]상기식에서R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4 의 저급알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4 의 저급알콕시를 나타낸다.
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