CN116120300A - 一种含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物其制备方法和应用 - Google Patents
一种含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物其制备方法和应用，属于药物技术领域。含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将取代的2,4‑二氯嘧啶类化合物与氨基噻吩甲酯类化合物混合，进行亲核取代反应，得到化合物A；(2)将化合物A在酸性环境下与和不同取代的苯胺类化合物混合，进行亲核取代反应，得到化合物B；(3)将化合物B在碱性环境下与羟胺盐酸盐混合，进行亲核取代反应，得到含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物。本发明的含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物结构新颖、具有较好的水溶性，在制备抗非小细胞肺癌药物中具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别是涉及一种含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物其制备方法和应用。
背景技术
肺癌是一种常见的肺原发性恶性肿瘤，非小细胞肺癌(nonsmall-cell lungcancer，NSCLC)约占所有肺癌80～85％。多数患者被诊断出NSCLC时已处于中晚期，伴有局部或远处脏器转移，手术治疗后的5年生存率仅为10～15％。
表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种由HER1基因编码的细胞表面受体，属于酪氨酸激酶大家族中的受体酪氨酸激酶。研究发现大约10～50％的NSCLC患者发现EGFR激活突变，而19号外显子缺失(EGFR19del)或21号L858R单点突变(EGFRL858R)约占所有激活突变的90％。因此，开发靶向EGFR的小分子抑制剂是治疗NSCLC的一种十分有效的方法。已上市的EGFR抑制剂吉非替尼(Gefitinib)能够显著延长NSCLC患者生存期。然而药物治疗12个月后，大多数20号外显子790位的苏氨酸(T)会突变为蛋氨酸(M)，即发生获得性耐药T790M突变。因此，开发能够克服T790M突变的新型EGFR抑制剂对于抗NSCLC药物的研发具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物其制备方法和应用，以解决上述现有技术存在的问题，本发明制备的含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物可以用于缓解非小细胞肺癌细胞基因突变所造成的EGFR激酶抑制剂耐药问题。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明的技术方案之一：一种含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物，结构式如式(1)所示：
其中，R1选自H、Cl、Br、CF3和CH3中的任意一种；
R2选自以下结构中的任意一种：
R3选自以下结构中的任意一种：
更进一步地，所述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物的具体结构如下：
本发明的技术方案之二：一种上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将取代的2,4-二氯嘧啶类化合物与氨基噻吩甲酯类化合物混合，进行亲核取代反应，得到化合物A；
化合物A的结构式如式(2)、式(3)或式(4)所示：
(2)将化合物A在酸性环境下和不同取代的苯胺类化合物混合，进行亲核取代反应，得到化合物B；
不同取代的苯胺类化合物的结构式如式(5)所示：
化合物B的结构式如式(6)、式(7)或式(8)所示：
其中，R1选自H、Cl、Br、CF3和CH3中的任意一种；
R2选自以下结构中的任意一种：
(3)将化合物B在碱性环境下与羟胺盐酸盐混合，进行亲核取代反应，得到所述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物。
进一步地，步骤(1)具体为：将取代的2,4-二氯嘧啶类化合物、氨基噻吩甲酯类化合物和有机溶剂混合，然后加入碱，在保护气氛下进行亲核取代反应，重结晶纯化得到所述化合物A。
更进一步地，步骤(1)中，所述保护气氛为氮气和/或惰性气体(氩气)；所述有机溶剂选自DMF、乙腈、甲醇和乙醇中的任意一种；所述碱为氢化钠；所述亲核取代反应的温度为0～20℃，时间为0.5～2h；所述嘧啶类化合物、氨基噻吩甲酯类化合物和氢化钠的摩尔比为1：(1～2)：(1～5)。
更进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为DMF；所述亲核取代反应的温度为0℃，时间为0.5h；所述嘧啶类化合物、氨基噻吩甲酯类化合物和氢化钠的摩尔比为1：1.1：5。
进一步地，步骤(2)具体为：将化合物A、不同取代的苯胺类化合物、有机溶剂和酸混合，然后在保护气氛下进行亲核取代反应，硅胶柱分离得到所述化合物B。
更进一步地，步骤(2)中，所述保护气氛为氮气和/或惰性气体(氩气)；所述有机溶剂选自DMF、三氟乙醇、THF和正丁醇中的任意一种；所述酸为三氟乙酸；所述亲核取代反应的温度为60～100℃，时间为6～24h；所述化合物A、不同取代的苯胺类化合物和三氟乙酸的摩尔比为1：(1～2)：(1～4)。
更进一步地，步骤(2)中，所述有机溶剂为DMF；所述亲核取代反应的温度为80℃，时间为12h；所述化合物A、不同取代的苯胺类化合物和三氟乙酸的摩尔比为1：1.2：3。
进一步地，步骤(3)具体为：将化合物B、有机溶剂混合，然后加入碱混合均匀后加入羟胺盐酸盐，最后在保护气氛下进行亲核取代反应，硅胶柱分离得到所述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物。
更进一步地，步骤(3)中，所述保护气氛为氮气和/或惰性气体(氩气)；所述有机溶剂选自DMF、乙腈、甲醇和乙醇中的任意一种；所述碱为氢氧化钾；所述亲核取代反应的温度为60～100℃，时间为2～5h；所述化合物B、羟胺盐酸盐和氢氧化钾的摩尔比为1：(1～10)：(1～20)。
更进一步地，步骤(3)中，所述有机溶剂为甲醇；所述碱为氢氧化钾；所述亲核取代反应的温度为80℃，时间为3h；所述化合物B、羟胺盐酸盐和氢氧化钾的摩尔比为1：5：10。
更进一步地，所述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物的反应方程式如下：
本发明的技术方案之三：一种上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物在药学上可接受的盐；
本发明的技术方案之四：一种上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物或上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物在药学上可接受的盐的溶剂化合物。
本发明的技术方案之五：一种上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物的立体异构体。
立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和互变异构体中的一种或多种。
本发明的技术方案之六：一种药物组合物，包括上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物或上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物在药学上可接受的盐，上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物或上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物在药学上可接受的盐的溶剂化合物，上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物的立体异构体中的一种或多种。
更进一步地，含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物在药学上可接受的盐，包括含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物在醇溶液中与盐酸、醋酸和/或三氟乙酸(制备得到的相应盐酸盐、醋酸盐和/或三氟乙酸盐。
本发明的技术方案之七：一种上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物或上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物在药学上可接受的盐在抗肿瘤药物制备中的应用。
本发明的技术方案之八：一种上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物或上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物在药学上可接受的盐的溶剂化合物在抗肿瘤药物制备中的应用。
本发明的技术方案之九：一种上述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物的立体异构体在抗肿瘤药物制备中的应用。
异羟肟酸片段对NCI-H1975的细胞抑制活性非常好。
更进一步地，所述抗肿瘤药物为抗非小细胞肺癌药物。
本发明公开了以下技术效果：
本发明的含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物结构新颖、具有较好的水溶性、对肿瘤细胞均有较强的抑制作用，在制备抗非小细胞肺癌药物中具有很好的应用前景。
本发明制备的含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物可以用于缓解非小细胞肺癌药物细胞基因突变所造成的耐药问题。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
合成2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-噻吩-3-羧酸甲酯(1a)：将2,4-二氯-5-氯嘧啶(1.83g，10mmol)与2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(1.73g，11mmol)的混合物在DMF(15mL)中室温搅拌，随后在10℃下加入氢化钠(1.20g，50mmol)，然后在氩气保护下反应1h，TLC监测反应结束后，加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，石油醚和乙酸乙酯纯化得到相应的产物1a(1.11g)，白色固体，熔点为168.4～169.2℃，收率为36％。
实施例2
合成3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(1b)：将2,4-二氯-5-氯嘧啶(917.10mg，5mmol)与3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(864.55mg，5.5mmol)的混合物在DMF(10mL)中室温搅拌，随后在10℃下加入氢化钠(600mg，25mmol)，然后在氩气保护下反应0.5h，TLC监测反应结束后，加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯纯化得到相应的产物1b(719.43mg)，白色固体，熔点为173.0～174.8℃，收率为47％。
实施例3
合成2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)-噻吩-3-羧酸甲酯(1c)：将5-溴-2，4-二氯嘧啶(1.13g，5mmol)与2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(936.00mg，5.5mmol)的混合物在DMF(10mL)中室温搅拌，随后在15℃下加入氢化钠(600.00mg，25mmol)，然后在氩气保护下反应0.5h，TLC监测反应结束后，加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯纯化得到相应的产物1c(631.66mg)，白色固体，熔点为188.6～190.3℃，收率为36％。
实施例4
合成3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(1d)：将5-溴-2，4-二氯嘧啶(1.13g，5mmol)与3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(936.00mg，5.5mmol)的混合物在DMF(10mL)中室温搅拌，随后在10℃下加入氢化钠(600.00mg，25mmol)在氩气保护下反应0.5h，TLC监测反应结束后，加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯纯化得到相应的产物1d(683.25mg)，白色固体，熔点为144.9～146.8℃，收率为39％。
实施例5
合成3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1e)：将5-溴-2，4-二氯嘧啶(903.48mg，4mmol)与3-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(911.90mg，4.4mmol)的混合物在DMF(10mL)中室温搅拌，随后在20℃下加入氢化钠(480.00mg，20mmol)在氩气保护下反应2h，TLC监测反应结束后，加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，用乙酸乙酯纯化得到相应的产物1e(300.00mg)，类白色固体，熔点为236.9～238.0℃，收率为19％。
实施例6
合成2-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基)-噻吩-3-羧酸甲酯(1f)：将2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(863.80mg，4mmol)与2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(628.76mg，4.4mmol)的混合物在DMF(8mL)中室温搅拌，随后在0℃下加入氢化钠(480.00mg，20mmol)，然后在氩气保护下反应0.5h，TLC监测反应结束后，加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，用乙酸乙酯纯化得到相应的产物1f(480.00mg)，白色固体，熔点为226.6～228.6℃，收率为43％。
实施例7
合成2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻吩-3-羧酸甲酯(1g)：将2，4-二氯-5-甲基嘧啶(895.25mg，5mmol)与2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(858.00mg，5.5mmol)的混合物在DMF(9mL)中室温搅拌，随后在10℃下加入氢化钠(600.00mg，25mmol)，然后在氩气保护下反应1h，TLC监测反应结束后，加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，用乙酸乙酯纯化得到相应的产物1g(623.90mg)，白色固体，熔点为56.5～57.8℃，收率为44％。
实施例8
合成3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(1h)：将2，4-二氯-5-甲基嘧啶(895.25mg，5mmol)与3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(858.00mg，5.5mmol)的混合物在DMF(9mL)中室温搅拌，随后在0℃下加入氢化钠(600.00mg，25mmol)，然后在氩气保护下反应0.5h，TLC监测反应结束后，加入H2O(30mL)，反应混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，用乙酸乙酯纯化得到相应的产物1h(704.45mg)，白色固体，熔点为89.6～91.9℃，收率为47％。
化合物1a～1h结构与编号的对应关系如表1所示。
表1
实施例9
合成2-[5-氯-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酯(2a)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1a(200mg，0.66mmol)、4-吗啉-4-基苯胺(140.96mg，0.79mmol)、DMF(3mL)和三氟乙酸(225.72mg，1.98mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于100℃的油浴中进行24h取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2a(178.31mg)，类白色固体，熔点为201.2～202.1℃，收率为61％。化合物2a的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.31(s,1H),8.29(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝6.0Hz,1H),7.03(d,J＝6.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),3.88(s,3H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),3.07(t,J＝4.8Hz,4H)；ESI-HRMS C20H20ClN5O3S([M+H]+)calcd 446.1048,found 446.1030.
实施例10
合成2-[5-氯-2-(3-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酯(2b)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1a(303.17mg，1.00mmol)、3-吗啉-4-基苯胺(213.88mg，1.20mmol)、DMF(4mL)和三氟乙酸(342.06mg，3.00mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于60℃的油浴中6h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2b(200.00mg)，类白色固体，熔点为215.4～216.9℃，收率为45％。化合物2b的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.39(s,1H),8.35(s,1H),7.27–7.22(m,2H),7.18(d,J＝7.2Hz,2H),7.06(d,J＝6.0Hz,1H),6.64(dt,J＝6.8,2.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.73(dd,J＝6.0,3.6Hz,4H),3.12–3.04(m,4H)；ESI-HRMS C20H20ClN5O3S([M+H]+)calcd 446.1048,found 446.1047.
实施例11
合成2-[5-氯-2-(4-吗啉-4-基甲基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酯(2c)：
在50mL圆底烧瓶中加入化合物1a(939.32mg，3.00mmol)、4-吗啉-4-基甲基苯胺(692.14mg，3.60mmol)、DMF(10mL)和三氟乙酸(1.00g，9.00mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中6h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2c(354.00mg)，类白色固体，熔点为187.2～189.1℃，收率为26％。化合物2c的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.49(s,1H),8.33(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.28–7.16(m,3H),7.02(d,J＝6.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.58(t,J＝4.8Hz,4H),3.43(s,2H),2.35(t,J＝4.4Hz,4H)；ESI-HRMS C21H22ClN5O3S([M+H]+)calcd 460.1204,found 460.1195.
实施例12
合成2-[5-氯-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酯(2d)：
在50mL圆底烧瓶中加入化合物1a(303.17mg，1.00mmol)、3，4，5-三甲氧基苯胺(219.85mg，1.2mmol)、DMF(4mL)和三氟乙酸(342.06mg，3.00mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中24h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2d(170.34mg)，类白色固体，熔点为189.9～190.3℃，收率为38％。化合物2d的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.37(s,1H),8.35(s,1H),7.24(s,1H),7.12–7.00(m,3H),3.87(s,3H),3.75(s,6H),3.65(s,3H)；ESI-HRMS C19H19ClN4O5S([M+H]+)calcd 451.0837,found 451.0838.
实施例13
合成2-{5-氯-2-[4-(2-吗啉-4-乙基)苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-3-羧酸甲酯(2e)：
在50mL圆底烧瓶中加入化合物1a(939.32mg，3.00mmol)、4-(2-吗啉-4-基乙基)苯胺(742.61mg，3.60mmol)、DMF(10mL)和三氟乙酸(742.61mg，6.00mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于100℃的油浴中6h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2e(327.00mg)，类白色固体，熔点为183.2～184.7℃，收率为23％。化合物2e的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.43(s,1H),8.32(s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(d,J＝6.0Hz,1H),7.20–7.15(m,2H),7.04(d,J＝6.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.58(t,J＝4.8Hz,4H),2.70(dd,J＝9.6,6.4Hz,2H),2.52(d,J＝2.4Hz,2H),2.42(t,J＝4.8Hz,4H)；ESI-HRMSC22H24ClN5O3S([M+H]+)calcd 474.1361,found 474.1361.
实施例14
合成2-{5-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-3-羧酸甲酯(2f)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1a(800mg，2.55mmol)、4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯胺(631.22mg，3.06mmol)、DMF(8mL)和三氟乙酸(872.25mg，7.65mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中12h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2f(336.00mg)，类白色固体，熔点为176.5～177.8℃，收率为27％。化合物2f的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.34(s,1H),8.28(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.08–6.99(m,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.58(s,4H),2.68(d,J＝7.6Hz,2H),2.48(s,4H)；ESI-HRMS C22H24ClN5O4S([M+H]+)calcd 490.1310,found 490.1312.
实施例15
合成3-[5-氯-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(2g)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1b(200mg，0.66mmol)、4-吗啉-4-基苯胺(140.96mg，0.79mmol)、DMF(3mL)和三氟乙酸(225.72mg，1.98mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于90℃的油浴中12h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2g(176.27mg)，类白色固体，熔点为213.5～215.5℃，收率为60％。化合物2g的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.40(s,1H),8.48(s,1H),8.26(s,1H),7.95(d,J＝5.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),3.88(s,3H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),3.07(t,J＝4.8Hz,4H)；ESI-HRMS C20H20ClN5O3S([M+H]+)calcd 446.1048,found 446.1036.
实施例16
合成3-[5-氯-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(2h)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1b(450mg，1.48mmol)、3，4，5-三甲氧基苯胺(326.11mg，1.78mmol)、DMF(4mL)和三氟乙酸(506.25mg，4.44mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于90℃的油浴中10h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2h(176.27mg)，类白色固体，熔点为74.6～75.9℃，收率为20％。化合物2h的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.50(s,1H),8.54(s,1H),8.32(s,1H),7.95(d,J＝5.6Hz,1H),7.04(s,2H),3.88(s,3H),3.74(s,6H),3.64(s,3H)；ESI-HRMS C19H19ClN4O5S([M+H]+)calcd 451.0837,found 451.0839.
实施例17
合成3-[5-氯-2-(3-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(2i)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1b(450mg，1.48mmol)、3-吗啉-4-基苯胺(317.25mg，1.78mmol)、DMF(4mL)和三氟乙酸(506.25mg，4.44mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于90℃的油浴中12h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2i(120.00mg)，类白色固体，熔点为183.4～185.3℃，收率为18％。化合物2i的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.48(s,1H),8.52(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.95(d,J＝5.6Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,2H),6.67–6.58(m,1H),3.88(s,3H),3.73(s,4H),3.15–2.99(m,4H)；ESI-HRMS C20H20ClN5O3S([M+H]+)calcd 446.1048,found 446.1045.
实施例18
合成2-[5-溴-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酯(2j)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1c(250mg，0.72mmol)、4-吗啉-4-基苯胺(153.79mg，0.86mmol)、DMF(3mL)和三氟乙酸(342.06mg，2.16mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于90℃的油浴中24h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2j(180.25mg)，类白色固体，熔点为239.1～241.0℃，收率为37％。化合物2j的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),9.29(s,1H),8.34(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝5.6Hz,1H),7.02(d,J＝5.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),3.88(s,3H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),3.07(t,J＝4.8Hz,4H)；ESI-HRMS C20H20BrN5O3S([M+H]+)calcd 490.0543,found 490.0533.
实施例19
合成2-[2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酯(2k)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物2j(410.00mg，0.84mmol)、TEA(255.02mg，2.52mmol)、甲醇(4ml)、THF(3mL)和钯碳(273.34mg)，在氢气保护下，室温反应6h，将反应液在硅藻土上过滤，用甲醇洗涤，减压浓缩，硅胶柱分离得到相应的产物2k(120.00mg)，类白色固体，熔点为183.7～185.1℃，收率为35％。化合物2k的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.04(s,1H),8.15(d,J＝5.6Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,4.0Hz,2H),7.17(d,J＝5.6Hz,1H),6.98–6.85(m,3H),6.58(d,J＝5.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.75(dd,J＝6.0,3.6Hz,4H),3.12–3.03(m,4H)；ESI-HRMS C20H21N5O3S([M+H]+)calcd 412.1437,found 412.1432.
实施例20
合成2-[5-溴-2-(4-吗啉-4-基甲基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酯(2l)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1c(300.00mg，0.86mmol)、4-吗啉-4-基甲基苯胺(198.03mg，1.03mmol)、DMF(4mL)和三氟乙酸(294.17mg，2.58mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中12h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2l(127.00mg)，白色固体，熔点为216.8～218.3℃，收率为29％。化合物2l的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.49(s,1H),8.40(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(dd,J＝7.2,5.6Hz,3H),7.02(d,J＝6.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.58(d,J＝4.4Hz,4H),3.44(s,2H),2.36(s,4H)；ESI-HRMS C21H22BrN5O3S([M+H]+)calcd 504.0699,found 504.0677.
实施例21
合成2-{5-溴-2-[4-(2-吗啉-4-乙基)苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-3-羧酸甲酯(2m)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1c(530.00mg，1.53mmol)、4-(2-吗啉-4-基乙基)苯胺(379.56mg，1.84mmol)、DMF(6mL)和三氟乙酸(523.35mg，4.59mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于70℃的油浴中12h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2m(277.61mg)，类白色固体，熔点为52.9～54.7℃，收率为35％。化合物2m的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.41(s,1H),8.37(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(s,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,2H),7.03(s,1H),3.87(s,3H),3.58(s,4H),2.70(t,J＝8.0Hz,2H),2.50(s,2H),2.42(s,4H)；ESI-HRMS C22H24BrN5O3S([M+H]+)calcd 518.0856,found 518.0854.
实施例22
合成2-{5-溴-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-3-羧酸甲酯(2n)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1c(693.82mg，2.00mmol)、4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯胺(533.47mg，2.4mmol)、DMF(7mL)和三氟乙酸(684.12mg，6.00mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中20h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2n(430.00mg)，白色固体，熔点为151.8～153.1℃，收率为40％。化合物2n的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),12.41(s,1H),11.24(s,1H),9.26(s,1H),8.24(m,1H),7.53(t,J＝9.6Hz,2H),7.24(m,1H),7.01–6.72(m,3H),4.06(d,J＝6.0Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.48(s,4H)；ESI-HRMS C21H23BrN6O4S([M+H]+)calcd 535.0757,found535.0756.
实施例23
合成2-{5-溴-2-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-3-羧酸甲酯(2o)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1c(640.00mg，1.84mmol)、4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯胺(521.77mg，2.21mol)、DMF(7mL)和三氟乙酸(629.39mg，5.52mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中12h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2o(200.00mg)，白色固体，熔点为177.9～180.4℃，收率为20％。化合物2o的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),9.33(s,1H),8.35(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝5.6Hz,1H),7.02(d,J＝5.6Hz,1H),6.95–6.85(m,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(s,3H),3.58(t,J＝4.4Hz,4H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.38(d,J＝4.8Hz,4H),1.87(p,J＝6.8Hz,2H)；ESI-HRMS C23H26BrN5O4S([M+H]+)calcd 548.0961,found 548.0953.
实施例24
合成3-[5-溴-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(2p)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1d(693.82mg，2.00mmol)、4-吗啉-4-基苯胺(427.20mg，2.40mmol)、DMF(7mL)和三氟乙酸(684.12mg，6.00mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于90℃的油浴中24h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2p(390.10mg)，类白色固体，熔点为210.9～212.7℃，收率为40％。化合物2p的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.37(s,1H),8.47(s,1H),8.31(s,1H),7.92(d,J＝5.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝9.2Hz,2H),3.88(s,3H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),3.10–3.03(m,4H)；SI-HRMS C20H20BrN5O3S([M+H]+)calcd 490.0543,found 490.0523.
实施例25
合成3-[5-溴-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(2q)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1e(398.66mg，1.00mmol)、4-吗啉-4-基苯胺(213.60mg，1.20mmol)、DMF(4mL)和三氟乙酸(342.06mg，3.00mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于70℃的油浴中24h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2q(78.00mg)，类白色固体，熔点为65.7～67.9℃，收率为14％。化合物2q的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.91(d,J＝1.2Hz,1H),8.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(dt,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(s,2H),6.38(d,J＝7.6Hz,2H),3.80(d,J＝1.2Hz,3H),3.75–3.63(m,4H),2.94–2.79(m,4H)；ESI-HRMS C14H9BrClN3O2S([M+H]+)calcd 540.0699,found 540.0698.
实施例26
合成3-[5-溴-2-(3-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(2r)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1e(440.00mg，1.10mmol))、3-吗啉-4-基苯胺(235.26mg，1.32mmol))、DMF(5mL)和三氟乙酸(376.27mg，3.30mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于70℃的油浴中20h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2r(170.00mg)，白色固体，熔点为182.4～184.4℃，收率为29％。化合物2r的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.98(s,1H),8.29(s,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.63–7.52(m,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(t,J＝8.0Hz,1H),6.42–6.26(m,1H),3.80(s,3H),3.64(t,J＝4.8Hz,4H),2.82(t,J＝4.8Hz,4H)；ESI-HRMS C24H22BrN5O3S([M+H]+)calcd 540.0699,found 540.0694.
实施例27
合成2-[2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酯(2s)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1f(280.00mg，0.83mmol)、4-吗啉-4-基苯胺(178.11mg，1.00mmol)、DMF(3mL)和三氟乙酸(283.91mg，2.49mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于60℃的油浴中24h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2s(232.00mg)，白色固体，熔点为226.6～228.6℃，收率为43％。化合物2s的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),9.73(s,1H),8.50(s,1H),7.46(s,2H),7.21(s,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.76(t,J＝4.8Hz,4H),3.10(t,J＝4.8Hz,4H)；ESI-HRMS C21H20F3N5O3S([M+H]+)calcd480.1311,found 480.1298.
实施例28
合成2-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酯(2t)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1g(567.44mg，2.00mmol)、4-吗啉-4-基苯胺(427.20mg，2.40mmol)、DMF(6mL)和三氟乙酸(684.12mg，6.00mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于80℃的油浴中20h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2t(354.00mg)，黄色固体，熔点>250℃，收率为42％。化合物2t的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),11.17(s,1H),9.20(s,1H),8.81(s,1H),7.99(d,J＝4.6Hz,1H),7.59–7.53(m,2H),7.47–7.14(m,1H),6.99–6.86(m,3H),3.75(dd,J＝6.0,3.6Hz,4H),3.07–3.01(m,4H),2.12(s,3H)；ESI-HRMS C20H22N6O3S([M+H]+)calcd 427.1546,found 427.1544.
实施例29
合成3-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(2u)：在50mL圆底烧瓶中加入化合物1h(283.73mg，1.00mmol)、4-吗啉-4-基苯胺(213.00mg，1.20mmol)、DMF(3mL)和三氟乙酸(342.06mg，3.00mmol)，在氩气保护下，烧瓶置于70℃的油浴中24h进行取代反应，然后冷却到室温，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌，抽滤，滤饼烘干，硅胶柱分离得到相应的产物2u(244.60mg)，类白色固体，熔点为89.6～91.9℃，收率为58％。化合物2u的表征数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.03(s,1H),8.56(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(d,J＝0.8Hz,1H),7.92(d,J＝5.6Hz,1H),7.64–7.48(m,2H),6.97–6.82(m,2H),3.87(s,3H),3.74(d,J＝5.2Hz,4H),3.12–2.98(m,4H),2.12(d,J＝0.8Hz,3H)；ESI-HRMS C21H23N5O3S([M+H]+)calcd 426.1594,found426.1591.
化合物2a～2u结构与编号的对应关系如表2所示。
表2
实施例30
合成2-[5-氯-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸羟基酰胺(3a)：向100mL梨形烧瓶中添加化合物2a(150.00mg，0.34mmol)、甲醇(15mL)、盐酸羟胺(118.13mg，1.70mmol)和甲醇(15mL)，然后，添加氢氧化钾(200.97mg，3.40mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(14mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于80℃的油浴中3h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3a(58.00mg)，黄色固体，熔点>250℃，收率为58％。化合物3a的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),11.24(s,1H),9.25(s,1H),9.19(s,1H),8.22(s,1H),7.49(s,2H),7.32(s,1H),6.99(s,1H),6.91(s,2H),3.74(s,4H),3.05(s,4H)；ESI-HRMSC19H19ClN6O3S([M+H]+)calcd 447.1000,found 447.0991.
实施例31
合成2-[5-氯-2-(3-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸羟基酰胺(3b)：向100mL梨形烧瓶中添加化合物2b(150.00mg，0.34mmol)、甲醇(15mL)、盐酸羟胺(118.13mg，1.70mmol)和甲醇(15mL)，然后，添加氢氧化钾(200.97mg，3.40mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(14mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于60℃的油浴中5h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3b(52.70mg)，类白色固体，熔点>250℃，收率为35％。化合物3b的结构式如下：化合物3b的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),11.27(s,1H),9.16-9.02(m,2H),8.34–8.03(m,1H),7.34–7.26(m,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),3.73(s,4H),3.09(d,J＝4.8Hz,4H)；ESI-HRMSC19H19ClN6O3S([M+H]+)calcd 447.1000,found 446.0991.
实施例32
合成2-[5-氯-2-(4-吗啉-4-基甲基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸羟基酰胺(3c)：向250mL梨形烧瓶中添加化合物2c(300.00mg，0.65mmol)、甲醇(20mL)、盐酸羟胺(225.84mg，3.25mmol)和甲醇(20mL)，然后，添加氢氧化钾(384.22mg，6.50mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(20mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于100℃的油浴中2h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3c(52.70mg)，白色固体，熔点为213.5～215.2℃，收率为8％。化合物3c的氢谱数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),11.25(s,1H),9.39(s,1H),9.26(s,1H),8.27(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,2H),7.33(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(s,1H),3.57(s,4H),3.43(s,2H),2.35(s,4H)；ESI-HRMS C20H21ClN6O3S([M+H]+)calcd 461.1157,found461.1156.
实施例33
合成2-[5-氯-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸羟基酰胺(3d)：
向100mL梨形烧瓶中添加化合物2d(150.00mg，0.33mmol)、甲醇(15mL)、盐酸羟胺(114.66mg，1.65mmol)和甲醇(15mL)，然后，添加氢氧化钾(195.06mg，3.3mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(14mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于60℃的油浴中5h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3d(30.50mg)，类白色固体，熔点为199.1～201.4℃，收率为20％。化合物3d的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),11.27(s,1H),9.27(s,2H),8.29(s,1H),7.34(d,J＝6.0Hz,1H),7.07(s,3H),7.02(d,J＝6.0Hz,1H),3.75(s,6H),3.64(s,3H)；ESI-HRMSC18H18ClN5O5S([M+H]+)calcd 452.0789,found 452.0792.
实施例34
合成2-{5-氯-2-[4-(2-吗啉-4-乙基)苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-3-羧酸羟基酰胺(3e)：向250mL梨形烧瓶中添加化合物2e(300.00mg，0.63mmol)、甲醇(20mL)、盐酸羟胺(218.39mg，3.15mmol)和甲醇(20mL)，然后，添加氢氧化钾(372.39mg，6.30mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(20mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于80℃的油浴中3h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3e(78.00mg)，白色固体，熔点为197.1～198.6℃，收率为26％。化合物3e的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),11.26(s,1H),9.34(s,1H),9.28(s,1H),8.26(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝6.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝6.0Hz,1H),3.59(s,4H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.53(d,J＝10.8Hz,2H),2.46(s,4H)；ESI-HRMS C21H23ClN6O3S([M+H]+)calcd 475.1313,found 475.1314.
实施例35
合成2-{5-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-3-羧酸羟基酰胺(3f)：向250mL梨形烧瓶中添加化合物2f(300.00mg，0.61mmol)、甲醇(20mL)、盐酸羟胺(211.94mg，3.05mmol)和甲醇(20mL)，然后，添加氢氧化钾(360.57mg，6.10mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(20mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于80℃的油浴中3h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3f(106.00mg)，白色固体，熔点为160.4～161.8℃，收率为35％。化合物3f的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),11.25(s,1H),9.26(d,J＝4.4Hz,2H),8.23(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝6.0Hz,1H),7.01(d,J＝6.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.51(d,J＝2.8Hz,4H)；ESI-HRMS C21H23ClN6O4S([M+H]+)calcd 491.1262,found491.1265.
实施例36
合成3-[5-氯-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸羟基酰胺(3g)：向100mL梨形烧瓶中添加化合物2g(150.00mg，0.34mmol)、甲醇(15mL)、盐酸羟胺(118.13mg，1.70mmol)和甲醇(15mL)，然后，添加氢氧化钾(200.97mg，3.40mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(14mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于70℃的油浴中4h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3g(27.60mg)，类白色固体，熔点为234.1～236.0℃，收率为18％。化合物3g的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.33(s,1H),9.27(s,1H),8.65(s,1H),8.41(s,1H),8.18(s,1H),7.72(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),3.75(s,4H),3.06(s,4H)；ESI-HRMS C19H19ClN6O3S([M+H]+)calcd 447.1000,found447.0986.
实施例37
合成3-[5-氯-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸羟基酰胺(3h)：向100mL梨形烧瓶中添加化合物2h(120.00mg，0.27mmol)、甲醇(12mL)、盐酸羟胺(93.813mg，1.35mmol)和甲醇(12mL)，然后，添加氢氧化钾(159.60mg，2.70mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(11mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于80℃的油浴中3h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3h(30.20mg)，类白色固体，熔点为215.5～216.9℃，收率为25％。化合物3h的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),9.26(s,1H),8.34(s,1H),8.14(s,1H),7.39(s,1H),7.06(s,2H),3.73(s,6H),3.63(s,3H)；ESI-HRMS C18H18ClN5O5S([M+H]+)calcd474.0609,found 474.0603.
实施例38
合成3-[5-氯-2-(3-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸羟基酰胺(3i)：向100mL梨形烧瓶中添加化合物2i(100.00mg，0.22mmol)、甲醇(10mL)、盐酸羟胺(76.44mg，1.10mmol)和甲醇(10mL)，然后，添加氢氧化钾(130.04mg，2.20mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(9mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于60℃的油浴中4h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3i(20.00mg)，类白色固体，熔点为149.7～151.3℃，收率为19％。化合物3i的氢谱数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.40(s,1H),8.46(s,1H),8.25(s,1H),7.77(s,1H),7.23(s,1H),7.16(s,2H),6.61(s,1H),3.73(s,4H),3.18–2.96(m,4H)；ESI-HRMSC19H19ClN6O3S([M+H]+)calcd 447.1000,found 447.0991.
实施例39
合成2-[5-溴-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸羟基酰胺(3j)：向100mL梨形烧瓶中添加化合物2j(150.00mg，0.31mmol)、甲醇(15mL)、盐酸羟胺(107.70mg，1.55mmol)和甲醇(15mL)，然后，添加氢氧化钾(183.24mg，3.10mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(14mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于80℃的油浴中3h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3j(90.00mg)，黄色固体，熔点>250℃，收率为59％。化合物3j的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),11.82(s,1H),11.22(s,1H),9.31–9.12(m,1H),8.29(d,J＝6.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.18(m,1H),7.00-6.91(m,3H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),3.07(t,J＝4.8Hz,4H)；ESI-HRMS C19H19BrN6O3S([M+H]+)calcd 491.0495,found 491.0486.
实施例40
合成2-[2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸羟基酰胺(3k)：向100mL梨形烧瓶中添加化合物2k(100.00mg，0.24mmol)、甲醇(10mL)、盐酸羟(83.39mg，1.20mmol)和甲醇(10mL)，然后，添加氢氧化钾(141.87mg，2.4mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(10mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于70℃的油浴中3h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3k(40.00mg)，类白色固体，熔点为199.9～201.3℃，收率为40％。化合物3k的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),11.65(s,1H),11.08(s,1H),9.59–8.73(m,1H),8.07(m,1H),7.66–7.47(m,2H),7.35–7.12(m,1H),7.04–6.66(m,3H),6.47–6.12(m,1H),3.75(t,J＝4.4Hz,4H),3.12–2.97(m,4H)；ESI-HRMS C19H20N6O3S([M+H]+)calcd 413.1390,found 413.1389.
实施例41
合成2-[5-溴-2-(4-吗啉-4-基甲基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸羟基酰胺(3l)：向100mL梨形烧瓶中添加化合物2l(150.00mg，0.31mmol)、甲醇(15mL)、盐酸羟胺(107.70mg，1.55mmol)和甲醇(15mL)，然后，添加氢氧化钾(183.24mg，3.10mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(14mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于75℃的油浴中3h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3l(90.00mg)，类白色固体，熔点为243.8～244.6℃，收率为50％。化合物3l的氢谱数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),11.84(s,1H),11.24(s,1H),9.53–9.16(m,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,4.0Hz,2H),7.36–7.14(m,3H),7.04–6.88(m,1H),3.59(t,J＝4.8Hz,4H),3.47(s,2H),2.40(d,J＝5.6Hz,4H)；ESI-HRMS C20H21BrN6O3S([M+H]+)calcd505.0651,found 505.0644.
实施例42
合成2-{5-溴-2-[4-(2-吗啉-4-乙基)苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-3-羧酸羟基酰胺(3m)：向100mL梨形烧瓶中添加化合物2m(110.00mg，0.21mmol)、甲醇(11mL)、盐酸羟胺(72.96mg，1.05mmol)和甲醇(11mL)，然后，添加氢氧化钾(124.13mg，2.10mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(10mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于65℃的油浴中3h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3m(30.46mg)，类白色固体，熔点为89.7～91.6℃，收率为27％。化合物3m的氢谱数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),12.44(s,1H),11.24(s,1H),9.29(t,J＝14.8Hz,1H),8.31(s,1H),7.58(s,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,3H),7.05–6.85(m,1H),3.67–3.56(m,4H),2.71(s,2H),2.55(s,2H),2.46(s,4H)；ESI-HRMS C21H23BrN6O2S([M+H]+)calcd503.0859,found503.0867.
实施例43
合成2-{5-溴-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-3-羧酸羟基酰(3n)：向250mL梨形烧瓶中添加化合物2n(250.00mg，0.46mmol)、甲醇(20mL)、盐酸羟胺(159.83mg，2.30mmol)和甲醇(20mL)，然后，添加氢氧化钾(271.91mg，4.60mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(30mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于80℃的油浴中4h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3n(215.00mg)，类白色固体，熔点为151.8～153.1℃，收率为87％。化合物3n的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),12.41(s,1H),11.24(s,1H),9.26(s,1H),8.24(m,1H),7.53(t,J＝9.6Hz,2H),7.24(m,1H),7.01–6.72(m,3H),4.06(d,J＝6.0Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.48(s,4H)；ESI-HRMSC21H23BrN6O4S([M+H]+)calcd 535.0757,found 535.0756.
实施例44
合成2-{5-溴-2-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-3-羧酸羟基酰胺(3o)：向250mL梨形烧瓶中添加化合物2o(180.00mg，0.33mmol)、甲醇(15mL)、盐酸羟胺(114.66mg，1.65mmol)和甲醇(15mL)，然后，添加氢氧化钾(195.06mg，3.30mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(20mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于80℃的油浴中5h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3o(91.00mg)，黄色固体，熔点为125.1～127.1℃，收率为50％。化合物3o的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),11.25(s,1H),9.21(s,2H),8.27(s,1H),7.51(s,2H),7.25(m,1H),6.93(m,3H),3.97(s,2H),3.57(s,4H),2.48(s,4H),2.40(s,2H),1.86(s,2H)；ESI-HRMS C22H25BrN6O4S([M+H]+)calcd 549.0914,found 549.0910.
实施例45
合成3-[5-溴-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸羟基酰胺(3p)：向250mL梨形烧瓶中添加化合物2p(150.00mg，0.31mmol)、甲醇(15mL)、盐酸羟胺(114.66mg，1.65mmol)和甲醇(15mL)，然后，添加氢氧化钾(183.24mg，3.10mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(14mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于70℃的油浴中5h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3p(80.00mg)，黄色固体，熔点为242.5～243.2℃，收率为53％。化合物3p的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H),11.83–10.95(m,1H),10.64(s,1H),9.31(d,J＝20.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.26(d,J＝13.2Hz,1H),7.87–7.68(m,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(dd,J＝9.2,2.8Hz,2H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),3.06(t,J＝4.8Hz,1H)；ESI-HRMSC19H19BrN6O3S([M+H]+)calcd 491.0495,found 491.0475.
实施例46
合成3-[5-溴-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸羟基酰胺(3q)：向100mL梨形烧瓶中添加化合物2q(60.00mg，0.11mmol)、甲醇(6mL)、盐酸羟胺(38.22mg，0.55mmol)和甲醇(6mL)，然后，添加氢氧化钾(65.02mg，1.10mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(8mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于60℃的油浴中5h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3q(43.00mg)，黄色固体，熔点为184.0～184.9℃，收率为72％。化合物3q的氢谱数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.37(s,1H),9.02(s,1H),8.93(s,1H),8.22(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(s,2H),6.37(s,2H),3.78–3.53(m,4H),2.87(t,J＝4.6Hz,4H)；ESI-HRMSC23H21BrN6O3S([M+H]+)calcd 541.0651,found 541.0651.
实施例47
合成3-[5-溴-2-(3-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸羟基酰胺(3r)：向100mL梨形烧瓶中添加化合物2r(153.00mg，0.28mmol)、甲醇(15mL)、盐酸羟胺(97.29mg，1.40mmol)和甲醇(15mL)，然后，添加氢氧化钾(165.51mg，2.80mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(14mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于70℃的油浴中5h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3r(73.00mg)，类白色固体，熔点为180.3～181.7℃，收率为48％。化合物3r的氢谱数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,0H),8.27(s,4H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),6.83(s,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(t,J＝8.4Hz,1H),6.34(d,J＝8.0Hz,1H),3.65(t,J＝4.4Hz,4H),2.83(t,J＝4.8Hz,4H)；ESI-HRMS C23H21BrN6O3S([M+H]+)calcd 541.0651,found 541.0650.
实施例48
合成2-[2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸羟基酰胺(3s)：向250mL梨形烧瓶中添加化合物2s(170.00mg，0.35mmol)、甲醇(16mL)、盐酸羟胺(121.61mg，1.75mmol)和甲醇(16mL)，然后，添加氢氧化钾(206.89mg，3.50mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(16mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于80℃的油浴中2h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3s(30.00mg)，类白色固体，熔点为156.3～157.3℃，收率为18％。化合物3s的氢谱数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),10.91(s,1H),9.70(s,1H),9.00(m,1H),8.34(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝6.0Hz,1H),6.97–6.83(m,3H),3.75(dd,J＝6.0,3.6Hz,4H),3.10–3.02(m,4H)；ESI-HRMS C20H19F3N6O3S([M+H]+)calcd 481.1264,found481.1275.
实施例49
合成2-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸羟基酰胺(3t)：向100mL梨形烧瓶中添加化合物2t(150.00mg，0.35mmol)、甲醇(15mL)、盐酸羟胺(121.61mg，1.75mmol)和甲醇(15mL)，然后，添加氢氧化钾(206.89mg，3.50mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(14mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于80℃的油浴中3h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3t(53.70mg)，黄色固体，熔点>250℃，收率为36％。化合物3t的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),11.17(s,1H),9.20(s,1H),8.81(s,1H),7.99(d,J＝4.6Hz,1H),7.59–7.53(m,2H),7.47–7.14(m,1H),6.99–6.86(m,3H),3.75(dd,J＝6.0,3.6Hz,4H),3.07–3.01(m,4H),2.12(s,3H)；ESI-HRMS C20H22N6O3S([M+H]+)calcd427.1546,found 427.1544.
实施例50
合成3-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸羟基酰胺(3u)：向100mL梨形烧瓶中添加化合物2u(150.00mg，0.35mmol)、甲醇(15mL)、盐酸羟胺(121.61mg，1.75mmol)和甲醇(15mL)，然后，添加氢氧化钾(206.89mg，3.50mmol)并搅拌10分钟。最后，缓慢地逐滴添加50wt.％羟胺的水溶液(14mL)，并且在氩气保护下将烧瓶置于80℃的油浴中4h进行取代反应。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶柱分离得到相应的产物3u(45.80mg)，类白色固体，熔点为154.3～155.6℃，收率为31％。化合物3u的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,2H),9.28(s,1H),8.94(s,1H),8.55(s,1H),7.95(s,1H),7.74(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),3.04(t,J＝4.8Hz,4H),2.10(s,3H)；ESI-HRMS C20H22N6O3S([M+H]+)calcd 427.1546,found427.154.化合物3a～3u结构与编号的对应关系如表3所示。
效果例1
测定实施例30～50制备的含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物对NCI-H1975肿瘤细胞的活性，结果4见表。
NCI-H1975肿瘤细胞属于一种人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞，是具有T790M突变的吉非替尼(Gefitinib)耐药肺癌细胞。使用文献已报道的MTT法评估化合物对NCI-H1975肿瘤细胞的抑制作用。将NCI-H1975细胞在96孔板上以每孔5000个细胞的密度接种，每孔200μL，于37℃、5％ CO2条件下培养24h。将细胞暴露于不同浓度的药物中(10、1、0.1、0.01、0.003、0.001、0.0003、0.0001、0μM)，于37℃、5％ CO2条件下培养48h，在避光条件下向每孔加入20μL MTT(5mg/mL)溶液，37℃、5％ CO2孵育4h后弃去原有培养基，每孔加入150μLDMSO，在酶标仪(Tecan i-control infinite 200Pro，上海)上490nm处读取吸光度。IC50计算在GraphPad Prism 8上完成。结果见表4。
表4
从表4中可以看出，本发明制备的含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物对NCI-H1975肿瘤细胞具有较好的抑制作用。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (9)
1.一种含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物，其特征在于，结构式如式(1)所示：
其中，R1选自H、Cl、Br、CF3和CH3中的任意一种；
R2选自以下结构中的任意一种：
R3选自以下结构中的任意一种：
2.一种权利要求1所述的含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将取代的2,4-二氯嘧啶类化合物与氨基噻吩甲酯类化合物混合，进行亲核取代反应，得到化合物A；
化合物A的结构式如式(2)、式(3)或式(4)所示：
(2)将化合物A在酸性环境下和不同取代的苯胺类化合物混合，进行亲核取代反应，得到化合物B；
不同取代的苯胺类化合物的结构式如式(5)所示：
化合物B的结构式如式(6)、式(7)或式(8)所示：
其中，R1选自H、Cl、Br、CF3和CH3中的任意一种；
R2选自以下结构中的任意一种：
(3)将化合物B在碱性环境下与羟胺盐酸盐混合，进行亲核取代反应，得到所述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为：将取代的2,4-二氯嘧啶类化合物、氨基噻吩甲酯类化合物和有机溶剂混合，然后加入碱，在保护气氛下进行亲核取代反应，得到所述化合物A。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)具体为：将化合物A、不同取代的苯胺类化合物、有机溶剂和酸混合，然后在保护气氛下进行亲核取代反应，得到所述化合物B。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)具体为：将化合物B、有机溶剂混合，然后加入碱混合均匀后加入羟胺盐酸盐，最后在保护气氛下进行亲核取代反应，得到所述含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物。
6.一种权利要求1所述的含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物在药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物或权利要求6所述的含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物在药学上可接受的盐。
8.一种权利要求1所述的含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物或权利要求6所述的含异羟肟酸片段的嘧啶类化合物在药学上可接受的盐在抗肿瘤药物制备中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗非小细胞肺癌药物。
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