KR20040012922A - １-＇４-(５-시아노인돌-３-일)부틸-４-(２-카르바모일벤조퓨란-５-일)피페라진 하이드로클로라이드의 다형태 - Google Patents

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안드레아스 바테
헬페르트베른트
노이엔펠트슈테펜
크니엘하이케
바르텔스마티아스
루돌프수산네
뵈트헤르헨닝
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은, 우울 장애, 불안 장애, 쌍극성 장애, 조증, 치매, 물질-관련 장애, 성기능부전, 섭식 장애, 비만, 섬유조직염, 수면 장애, 정신의학적 장애, 뇌경색, 긴장의 치료 및 예방용, 및 고혈압 치료 중의 부작용, 뇌 장애, 만성 동통, 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 및 원치않은 산욕기의 젖분비의 치료용 약제의 제조에 적합한, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진의 하이드로클로라이드의 신규한 결정질 변형체, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진의 디하이드로클로라이드의 결정질 변형체 및 비정질 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드에 관한 것이다.

Description

１-＇４-(５-시아노인돌-３-일)부틸-４-(２-카르바모일벤조퓨란-５-일)피페라진 하이드로클로라이드의 다형태{POLYMORPHIC FORMS OF 1-'4-(5-CYANOINDOL-3-YL)BUTYL-4-(2-CARBAMOYLBENZOFURAN-5-YL)PIPERAZINE HYDROCHLORIDE}
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진, 이의 생리학적으로 허용가능한 염(US 5,532,241, 7열, 30 내지 58행), 이를 제조할 수 있는 방법(US 5,532,241, 실시예 4) 및 특정 질병의 치료에서의 이의 용도는 미국 특허 US 5,532,241 및 WO 00/72832로부터 공지되어 있다. US 5,532,241의 실시예 4는, 먼저 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르복시벤조퓨란-5-일)-피페라진을 N-메틸피롤리딘 중에서 2-클로로-1-메틸피리디늄 메탄술포네이트와 반응시키고 나서 NH3로 건조시켜 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 제조하는 것을 기재한다. 통상의 반응 마무리를 하여 유리 염기 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르복시벤조퓨란-5-일)-피페라진을 생성한다. 상기 염기 700 mg을 가열하면서 2-프로판올 30 ㎖에 용해시키고 나서 하이드로클로라이드의 침전이 완료될 때까지 0.1n 2-프로판올성 HCL-용액(Merck-Art. No. 1.00326)으로 처리한다. 침전을 여과하고 디에틸에테르로 세척하고 실온에서 건조시켜 269-272℃의 융점을 갖는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 얻었다. 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 신규한 결정 변형체 또는 서로 다른 결정 변형체로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 신규한 용매화물 또는 하이드레이트를 생성하는 방법의 임의의 대체 경로 또는 변형법은 다른 문헌에서는 명확하게 교시되어 있지 않다. 전자인 269-272℃의 융점을 갖는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 비정질 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드, 결정화된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 및 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진의 유리 염기의 혼합물이었다.
특정 결정질, 즉, 약제학적 화합물의 형태학적 형태(morphological form)는 임상 및 안정성 연구 동안 형태학적 형태가 그대로 유지되지 않을 경우, 사용되거나 측정된 정확한 투여량이 1로트에서 다음 로트로 달라질 수 있기 때문에, 적합한 투여 형태의 개발에 관련된 사람들에게 관심의 대상이 될 수 있다. 일단 사용하기위해 약제학적 조성물을 제조할 경우, 각각의 투여 형태에 전달된 형태학적 형태를 인식하여 제조 방법이 동일한 형태를 사용하는지 및 각 투여량에 동량의 약물이 포함되는지를 확실히 하는 것이 중요하다. 따라서, 하나의 형태학적 형태가 존재하는지 또는 형태학적 형태의 몇 가지 공지된 조합물이 존재하는지를 확실히 해야 할 필요가 있다. 또한, 특정 형태학적 형태는 개선된 열역학적 안정성을 나타낼 수 있으며 다른 형태학적 형태보다 약제학적 조성물에 함유되기에 더 적합할 수 있다.
본 발명은 신규 화합물, 이의 제조 방법 및 질병의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
도 1은 형태 I의 IR 흡수 스펙트럼이다.
도 2는 형태 Ⅱ의 IR 흡수 스펙트럼이다.
도 3은 형태 XV의 IR 흡수 스펙트럼이다.
도 4는 형태 XI의 IR 흡수 스펙트럼이다.
도 5는 형태 XⅣ의 IR 흡수 스펙트럼이다.
도 6은 형태 V의 IR 흡수 스펙트럼이다.
도 7은 형태 Ⅵ의 IR 흡수 스펙트럼이다.
도 8은 형태 Ⅷ의 IR 흡수 스펙트럼이다.
도 9는 형태 Ⅳ의 IR 흡수 스펙트럼이다.
도 10은 형태 Ⅲ의 IR 흡수 스펙트럼이다.
도 11은 형태 Ⅶ의 IR 흡수 스펙트럼이다.
도 12는 형태 I의 x-선 회절패턴(diffractogram)이다.
도 13은 형태 Ⅱ의 x-선 회절패턴이다.
도 14는 형태 XV의 x-선 회절패턴이다.
도 15는 형태 X의 x-선 회절패턴이다.
도 16은 형태 XI의 x-선 회절패턴이다.
도 17은 형태 XⅣ의 x-선 회절패턴이다.
도 18은 형태 V의 x-선 회절패턴이다.
도 19는 형태 Ⅵ의 x-선 회절패턴이다.
도 20은 형태 Ⅷ의 x-선 회절패턴이다.
도 21은 형태 IV의 x-선 회절패턴이다.
도 22는 형태 Ⅲ의 x-선 회절패턴이다.
도 23은 형태 Ⅶ의 x-선 회절패턴이다.
도 24는 형태 Ⅸ의 x-선 회절패턴이다.
도 25는 형태 XⅢ의 x-선 회절패턴이다.
도 26은 형태 XⅥ의 x-선 회절패턴이다.
도 27은 형태 Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅶ의 에너지/온도도이다.
도 28은 형태 I의 열분석도이다.
도 29는 형태 Ⅱ의 열분석도이다.
도 30은 형태 Ⅲ의 열분석도이다.
도 31은 형태 Ⅳ의 열분석도이다.
도 32는 형태 V의 열분석도이다.
도 33은 형태 Ⅵ의 열분석도이다.
도 34는 형태 Ⅶ의 열분석도이다.
도 35는 형태 Ⅷ의 열분석도이다.
도 36은 형태 Ⅸ의 열분석도이다.
도 37은 형태 XI의 열분석도이다.
도 38은 형태 XIV의 열분석도이다.
도 39는 형태 XV의 열분석도이다.
도 40은 형태 XⅣ의 라만 스펙트럼이다.
도 41은 형태 XI의 라만 스펙트럼이다.
도 42는 형태 V의 라만 스펙트럼이다.
도 43은 형태 IV의 라만 스펙트럼이다.
도 44는 형태 Ⅲ의 라만 스펙트럼이다.
도 45는 형태 Ⅱ의 라만 스펙트럼이다.
도 46은 형태 I의 라만 스펙트럼이다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 순수한 결정을 제조하는 방법이 발견되었다. 또한, 놀랍게도, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 디하이드로클로라이드, 6가지(5가지+디하이드로클로라이드 XⅢ) 신규한 형태의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드, 3가지 신규한 형태의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 하이드레이트, 6가지 신규한 형태의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 용매화물 및 순수한 비정질 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드가 이의 제조 방법과 함께 발견되었다. 이러한 형태는 이하에 각각 I, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ, Ⅶ, Ⅷ, Ⅸ, X, XI, XⅢ, XⅣ, XV 및 XⅥ으로 나타낸다. 명세서 전체에서, "형태"라는 용어는 일반적으로 "변형체" 또는 "결정질 변형체"라는 용어와 동의어로 사용된다.
따라서, 본 발명은 결정질 변형체로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 용매화물 및 우울 장애, 불안 장애, 쌍극성 장애, 조증, 치매, 물질-관련 장애, 성기능부전, 섭식 장애, 비만, 섬유조직염, 수면 장애, 정신의학적 장애, 뇌경색, 긴장의 치료 및 예방, 및 고혈압 치료 중의 부작용, 뇌장애, 만성 동통, 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 및 원치 않은 산욕기의 젖분비의 치료를 위한 이의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 결정질 변형체로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 하이드레이트 및 우울 장애, 불안 장애, 쌍극성 장애, 조증, 치매, 물질-관련 장애, 성기능부전, 섭식 장애, 비만, 섬유조직염, 수면 장애, 정신의학적 장애, 뇌경색, 긴장의 치료 및 예방, 및 고혈압 치료 중의 부작용, 뇌장애, 만성 동통, 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 및 원치 않은 산욕기의 젖분비의 치료를 위한 이의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 결정질 변형체로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 무수화물 및 우울 장애, 불안 장애, 쌍극성 장애, 조증, 치매, 물질-관련 장애, 성기능부전, 섭식 장애, 비만, 섬유조직염, 수면 장애, 정신의학적 장애, 뇌경색, 긴장의 치료 및 예방, 및 고혈압 치료 중의 부작용, 뇌장애, 만성 동통, 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 및 원치 않은 산욕기의 젖분비의 치료를 위한이의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 결정질 변형체로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 디하이드로클로라이드 및 우울 장애, 불안 장애, 쌍극성 장애, 조증, 치매, 물질-관련 장애, 성기능부전, 섭식 장애, 비만, 섬유조직염, 수면 장애, 정신의학적 장애, 뇌경색, 긴장의 치료 및 예방, 및 고혈압 치료 중의 부작용, 뇌장애, 만성 동통, 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 및 원치 않은 산욕기의 젖분비의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 순수한 비정질 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 및 우울 장애, 불안 장애, 쌍극성 장애, 조증, 치매, 물질-관련 장애, 성기능부전, 섭식 장애, 비만, 섬유조직염, 수면 장애, 정신의학적 장애, 뇌경색, 긴장의 치료 및 예방, 및 고혈압 치료 중의 부작용, 뇌장애, 만성 동통, 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 및 원치 않은 산욕기의 젖분비의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 결정질 변형체로 존재하는 용매화물을 형성할 수 있음이 발견되었다. 이러한 용매화물의 예로는, 물로부터의 용매화물, 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올 또는 프로판-2-올과 같은 알콜로부터의 용매화물; 에틸 아세테이트와 같은 유기 에스테르로부터의 용매화물; 아세토니트릴과 같은 니트릴로부터의 용매화물; 아세톤 및 부타논과 같은 케톤으로부터의 용매화물; 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르로부터의 용매화물 및 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소로부터의 용매화물 및 n-헵탄 또는 톨루엔과 같은 탄화수소의 용매화물이 포함된다. 바람직한 용매화물은 극성 용매, 바람직하게는 물, 알콜, 유기 에스테르, 니트릴, 케톤 및 에테르를 사용하여 형성된다.
바람직하게, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 n-헵탄과의 용매화물을, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드와 함께 결합된 용매가 결정 구조를 생성함을 의미하는 결정질 변형체로 형성한다. 용매 대 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 몰비는 당업자에게 공지된 바와 같이 변화시킬 수 있다. 바람직하게, 몰비는 0.25:1 내지 2.5:1, 보다 바람직하게는 0.5:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 1:1이다(n-헵탄 용매화물 1/15:1).
본 발명의 용매화물은 비결합수(unbound water), 다시 말해 결정화된 물이 아닌 물을 함유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 용매화물의 바람직한 형태에는 하기의 것들이 포함된다:
a) 형태 I로 존재하는 아세톤과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 용매화물(이하에 정의되는 바와 같음);
b) 형태 Ⅱ로 존재하는 테트라하이드로퓨란과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 용매화물(이하에 정의되는 바와 같음);
c) 형태 XV로 존재하는 테트라하이드로퓨란과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 용매화물(이하에 정의되는 바와 같음);
d) 형태 X으로 존재하는 테트라하이드로퓨란과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 용매화물(이하에 정의되는 바와 같음);
e) 형태 XI로 존재하는 메탄올과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 용매화물(이하에 정의되는 바와 같음);
f) 형태 XIV로 존재하는 n-헵탄과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 용매화물(이하에 정의되는 바와 같음).
일반적으로, 본 발명의 특수한 결정질 형태는 US 5,532,241에 따라 얻어진 생성물보다 특정 이점을 가진다. 그 중에, 가장 중요한 이점은:
감소된 흡습성,
정제화 과정 동안의 보다 우수한 압축성,
연장된 저장 수명,
보다 우수한 열역학적 안정성, 즉, 열과 습도에 대한 안정성,
태양 광선, 즉, UV-광선에 대한 보다 우수한 내성,
증가된 벌크 밀도,
개선된 용해도,
한 배치(batch)부터 다른 배치까지 변하지 않는 생체이용가능성 특징,
정제화 과정에서의 보다 우수한 흐름 및 조작 특성,
개선된 색채 안정성,
제조 과정 중의 보다 우수한 여과 특성이다.
따라서, 본 발명의 결정질 형태를 사용함으로써, 한 배치부터 다른 배치까지 개선된 동질성(homogenecity), 안정성, 순도 및 균질성을 갖는 갈레노스(galenic) 조성물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 형태 I은 도 1에 나타난 바와 같은 특징적인 IR 흡수 스펙트럼 및 도 12에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절패턴을 갖는다. XRD 패턴은 x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D500)를 투광 모드(Cu K 알파 1, PSD)로 사용하여 기록하였다.
IR 흡수 스펙트럼은 Bruker IFS48을 사용하여 4000-400 ㎝-1의 스펙트럼 범위 내에서 측정하였다. 스펙트럼 분해능은 2 ㎝-1였다. 일반적으로 KBr 디스크로서 시료를 제조하였다. 스펙트럼은 추가로 1709 ㎝-1에서 특수한 아세톤 흡수대를 포함한다.
형태 I은 30℃ 내지 350℃의 범위에서 측정된 열분석으로 더 특징화될 수 있다. 도 28은 DSC(TA Instruments DSC 2920) 및 TGA(TA Instruments TGA 2950) 측정을 나타낸다. 형태 I은 50℃ 내지 180℃에서 용매제거(desolvation) 과정을 나타낸다. 열무게법(thermogravimetry)으로 분석한 결과 10 중량% 내지 11 중량%의 아세톤이 존재하는 것으로 나타났다(이론적으로는, 1:1 용매화물 10.82 중량%). DSC 측정하였더니 200℃ 내지 260℃에서 형태 Ⅶ로의 상 전이를 나타낸다. 열분석으로 얻어진 형태 Ⅶ은 280℃ 내지 290℃에서 용융된다.
상기 결정 변형체에서 아세톤 대 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 몰비는 1:1이며, 이는 형태 I의 결정 변형체로 존재하는 본 발명의 화합물이 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노아세토네이트라는 것을 의미한다.
본 발명은 또한,
(1) 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진을 아세톤에 분산시키는 단계;
(2) 30℃ 내지 아세톤의 끓는점, 바람직하게는 40℃ 내지 50℃의 온도에서 1N 염산을 하이드로클로라이드 염에 첨가하여 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 염기를 전환시키는 단계
(3) 실온에서 형태 I을 침전시키는 단계
(4) 침전된1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 아세토네이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 I의 제조 방법을 제공한다.
선택적으로,
(1) 이하에 상세히 설명되는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅲ을 아세톤에 현탁시키는 단계,
(2) 실온에서 수시간 내지 수일 동안, 바람직하게는 10일 내지 20일 동안 교반하는 단계,
(3) 침전된 테트라하이드로퓨란과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 용매화물을 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는 방법에 따라 형태 I을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 형태 Ⅱ는 도 2에 나타난 바와 같은 특징적인 IR 흡수 스펙트럼 및 도 13에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절 패턴을 가진다. XRD 패턴은 x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D5000)를 투광 모드(Cu K 알파 1, PSD)로 사용하여 기록하였다.
IR 흡수 스펙트럼은 Bruker IFS48을 사용하여 4000-400 ㎝-1의 스펙트럼 범위 내에서 측정하였다. 스펙트럼 분해능은 2 ㎝-1였다. 도면에 나타난 바와 같은 스펙트럼을 투광도로 전환하였다.
형태 Ⅱ는 또한 30℃ 내지 350℃의 범위에서 측정된 열분석으로 특징화될 수 있다. 도 29는 DSC(TA Instruments DSC 2920) 및 TGA(TA Instruments TGA 2950) 측정을 나타낸다. 형태 Ⅱ는 120℃ 내지 180℃에서의 용매제거 과정을 나타낸다. 열무게법으로 분석한 결과 13 중량% 내지 14 중량%의 THF가 존재하는 것으로 나타났다(이론적으로는, 1:1 용매화물 13.11 중량%). DSC 측정은 200℃ 내지 260℃에서의 형태 Ⅶ로의 상 전이를 나타낸다. 열분석으로 얻어진 형태 Ⅶ은 280℃ 내지 290℃에서 용융된다.
상기 결정 변형체에서 테트라하이드로퓨란 대 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 몰비는 1:1이며, 이는 형태 Ⅱ의 결정 변형체로 존재하는 본 발명의 화합물이 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 테트라하이드로퓨란과의 모노용매화물임을 의미한다.
본 발명은 또한,
(1) 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진을 테트라하이드로퓨란에 분산시키는 단계;
(2) 10℃ 내지 60℃, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 1N 염산을 하이드로클로라이드 염에 첨가하여 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 염기를 전환시키는 단계
(3) -10℃ 내지 10℃에서 형태 Ⅱ를 침전시키는 단계
(4) 침전된 테트라하이드로퓨란과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 용매화물을 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 Ⅱ의 제조 방법을 제공한다.
선택적으로,
(1) 이하에 상세히 설명되는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅲ을 테트라하이드로퓨란에 현탁시키는 단계,
(2) 실온에서 수시간 내지 수일 동안, 바람직하게는 15일 내지 30일 동안 교반하는 단계,
(3) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 아세토네이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는 방법에 따라 형태 Ⅱ를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 형태 XV는 도 3에 나타난 바와 같은 IR 흡수 스펙트럼 및 도14에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절 패턴을 가진다. x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D5000)를 투광 모드(Cu K 알파 1, PSD)로 사용하여 XRD 패턴을 기록하였다.
IR 흡수 스펙트럼은 Bruker IFS48을 사용하여 4000-400 ㎝-1의 스펙트럼범위 내에서 측정되었다. 스펙트럼 분해능은 2 ㎝-1였다. 도면에 나타난 바와 같은 스펙트럼을 투광도로 전환하였다.
형태 XV는 30℃ 내지 350℃의 범위에서 측정된 열분석으로 더 특징화될 수 있다. 도 39는 DSC(TA Instruments DSC 2920) 및 TGA(TA Instruments TGA 2950) 측정을 나타낸다. 형태 XV는 75℃ 내지 180℃에서 용매제거 과정을 나타낸다. 열무게법으로 분석한 결과 13 중량% 내지 14 중량%의 THF가 존재하는 것으로 나타났다(이론적으로는, 1:1 용매화물 13.11 중량%). DSC 측정은 200℃ 내지 260℃에서 형태 Ⅶ로의 상 전이를 나타낸다. 열분석으로 얻어진 형태 Ⅶ은 280℃ 내지 290℃에서 용융된다. 상기 결정 변형체에서 테트라하이드로퓨란 대 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 몰비는 1:1이며, 이는 형태 XV의 결정 변형체로 존재하는 본 발명의 화합물이 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 테트라하이드로퓨란과의 모노용매화물임을 의미한다.
본 발명은 또한,
(1) 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진을 테트라하이드로퓨란에 분산시키는 단계;
(2) -10℃ 내지 10℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 +5℃의 온도에서 1N 염산을 하이드로클로라이드 염에 첨가하여 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 염기를 전환시키는 단계
(3) 실온에서 형태 XV를 침전시키는 단계
(4) 침전된 테트라하이드로퓨란과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 용매화물을 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 XV의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 형태 X은 도 15에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절 패턴을 가진다. x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D5000)를 투광 모드(Cu K 알파 1, PSD)로 사용하여 XRD 패턴을 기록하였다.
상기 결정 변형체에서 테트라하이드로퓨란 대 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 몰비는 0.5:1이며, 이는 형태 X의 결정 변형체로 존재하는 본 발명의 화합물이 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 테트라하이드로퓨란과의 헤미용매화물임을 의미한다.
본 발명은 또한,
(1) 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진을 테트라하이드로퓨란에 분산시키는 단계
(2) 10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 1N 염산을 하이드로클로라이드 염에 첨가하여 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 염기를 전환시키는 단계
(3) 실온에서 형태 X을 침전시키는 단계
(4) 침전된 테트라하이드로퓨란과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 용매화물을 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 X의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 형태 XI는 도 4에 나타난 바와 같은 IR 흡수 스펙트럼 및 도 16에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절 패턴을 가진다. x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D5000)를 투광 모드(Cu K 알파 1, PSD)로 사용하여 XRD 패턴을 기록하였다.
IR 흡수 스펙트럼은 Bruker IFS48을 사용하여 4000-400 ㎝-1의 스펙트럼범위 내에서 측정되었다. 스펙트럼 분해능은 2 ㎝-1였다. 도면에 나타난 바와 같은 스펙트럼을 투광도로 전환하였다.
형태 XI는 30℃ 내지 350℃의 범위에서 측정된 열분석으로 더 특징화될 수 있다. 도 37은 DSC(TA Instruments DSC 2920) 및 TGA(TA Instruments TGA 2950) 측정을 나타낸다. 형태 XI는 75℃ 내지 150℃에서 용매제거 과정을 나타낸다. 열무게법으로 분석한 결과 6 중량% 내지 7 중량%의 메탄올이 존재하는 것으로 나타났다(이론적으로는, 1:1 용매화물 6.28 중량%). DSC 측정은 200℃ 내지 260℃에서 형태 Ⅶ로의 상 전이를 나타낸다. 열분석으로 얻어진 형태 Ⅶ은 280℃ 내지 290℃에서 용융된다.
상기 결정 변형체에서 메탄올 대 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 몰비는 1:1이며, 이는 형태 XI의 결정 변형체로 존재하는 본 발명의 화합물이 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 메탄올과의 모노용매화물임을 의미한다.
본 발명은 또한,
(1) 이하에 상세히 설명되는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅵ을 55℃ 내지 메탄올의 끓는점의 온도에서 메탄올에 현탁시키는 단계
(2) 반응 혼합물을 -40℃ 내지 -10℃, 바람직하게는 -30℃의 온도까지 냉각시키는 단계
(3) 침전된 테트라하이드로퓨란과 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 메탄올레이트를 실온에서 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 XI의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 형태 XIV는 도 5에 나타난 바와 같은 특징적인 IR 흡수 스펙트럼 및 도 17에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절 패턴을 가진다. XRD 패턴은 x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D5000)를 투광 모드(Cu K 알파 1, PSD)로 사용하여 기록하였다.
IR 흡수 스펙트럼은 Bruker IFS48을 사용하여 4000-400 ㎝-1의 스펙트럼범위 내에서 측정되었다. 스펙트럼 분해능은 2 ㎝-1였다. 도면에 나타난 바와 같은 스펙트럼을 투광도로 전환하였다.
형태 XIV는 30℃ 내지 350℃의 범위에서 측정된 열분석으로 더 특징화될 수 있다. 도 38은 DSC(TA Instruments DSC 2920) 및 TGA(TA Instruments TGA 2950) 측정을 나타낸다. 열무게법으로 분석한 결과 1 중량% 내지 3 중량%의 n-헵탄이 존재하는 것으로 나타났다(이론적으로, 15:1 용매화물 1.37 중량%, 이론적으로, 10:1 용매화물 2.05 중량%).
상기 결정 변형체에서 n-헵탄 대 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 몰비는 1:10 내지 1:15이며, 이는 형태 XIV의 결정 변형체로 존재하는 본 발명의 화합물이 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 n-헵탄과의 용매화물임을 의미한다.
본 발명은 또한,
(1) 이하에 상세히 설명되는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅲ을 n-헵탄에 현탁시키는 단계,
(2) 실온에서 수시간 내지 수일 동안, 바람직하게는 15일 내지 30일 동안 교반하는 단계,
(3) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 n-헵탄과의 용매화물을 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 XIV의 제조 방법을 제공한다.
또한, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 결정질 변형체로 존재하는 하이드레이트를 형성할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게, 물 대 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 몰비는 0.25:1 내지 2.5:1, 보다 바람직하게는 0.5:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 1:1이다.
본 발명의 하이드레이트는 비결합수, 다시 말해, 결정화된 물이 아닌 물을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 하이드레이트의 바람직한 형태에는,
a) 형태 V로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노하이드레이트; (이하에 정의되는 바와 같음)
b) 형태 VI로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드; (이하에 정의되는 바와 같음)
c) 형태 VⅢ로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트(이하에 정의되는 바와 같음)가 포함된다.
본 발명에 따른 형태 V는 도 6에 나타난 바와 같은 특징적인 IR 흡수 스펙트럼 및 도 18에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절 패턴을 가진다. XRD 패턴은 x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D5000)를 투광 모드(Cu K 알파 1, PSD)로 사용하여 기록하였다.
IR 흡수 스펙트럼은 Bruker IFS48을 사용하여 4000-400 ㎝-1의 스펙트럼 범위 내에서 측정하였다. 스펙트럼 분해능은 2 ㎝-1였다. 일반적으로 KBr 디스크로서 시료를 제조하였다.
형태 V는 또한 30℃ 내지 350℃의 범위에서 측정된 열분석으로 특징화될 수 있다. 도 32는 DSC(TA Instruments DSC 2920) 및 TGA(TA Instruments TGA 2950) 측정을 나타낸다. 형태 V는 25℃ 내지 100℃에서의 탈수 과정을 나타낸다. 열무게법으로 분석한 결과 3 중량% 내지 4 중량%의 물이 존재하는 것으로 나타났다(이론적으로는, 1:1 용매화물 3.63 중량%). DSC 측정은 200℃ 내지 260℃에서 형태 Ⅶ로의 상 전이를 나타낸다. 열분석으로 얻어진 형태 Ⅶ은 280℃ 내지 290℃에서 용융된다.
본 발명에 따른 형태 V의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 습도가 높은 조건 하에서 이의 안정성에 관해 놀라운 이점을 가진다. 본 발명에 따른 형태 V는 무색 고체 물질로서 잘 정제된 결정의 형태로 얻어진다.
본 발명은 또한,
(1) 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진을 테트라하이드로퓨란에 분산시키는 단계
(2) 염산 수용액을 하이드로클로라이드 염에 첨가하여, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 염기를 전환시키는 단계
(3) 실온에서 형태 V를 침전시키는 단계
(4) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 V의 제조 방법을 제공한다.
선택적으로,
(1) 이하에 상세히 설명되는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅳ를 형태 Ⅳ에 비해 5 내지 10배의 양의 물 속에서 교반하는 단계,
(2) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 여과하여 회수하고, 과량의 물 없이 형태 V의 모노하이드레이트가 형성될 때까지 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는 방법에 따라 형태 V를 제조할 수 있다.
선택적으로,
(1) 화학식 XⅢ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 디하이드로클로라이드를 물 속에서 교반하는 단계,
(3) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는 방법에 따라 형태 V를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 형태 VI은 도 7에 나타난 바와 같은 특징적인 IR 흡수 스펙트럼 및 도 19에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절 패턴을 가진다. XRD 패턴은 x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D5000)를 투광 모드(Cu K 알파 1, PSD)로 사용하여기록하였다.
IR 흡수 스펙트럼은 Bruker IFS48을 사용하여 4000-400 ㎝-1의 스펙트럼범위 내에서 측정되었다. 스펙트럼 분해능은 2 ㎝-1였다. 일반적으로 KBr 디스크로서 시료를 제조하였다.
형태 VI은 30℃ 내지 350℃의 범위에서 측정된 열분석으로 더 특징화될 수 있다. 도 33은 DSC(TA Instruments DSC 2920) 및 TGA(TA Instruments TGA 2950) 측정을 나타낸다. 형태 VI은 25℃ 내지 100℃에서 탈수 과정을 나타낸다. 열무게법으로 분석한 결과 6 중량% 내지 7 중량%의 물이 존재하는 것으로 나타났다(이론적으로는, 1:1.75 용매화물 6.19 중량%). DSC 측정은 200℃ 내지 260℃에서의 형태 Ⅶ로의 상 전이를 나타낸다. 열분석으로 얻어진 형태 Ⅶ은 280℃ 내지 290℃에서 용융된다.
본 발명은 또한,
(1) 이하에 상세히 설명되는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅳ를 염 대 물의 상대비가 1:5 내지 1:10인 물 속에서 교반하는 단계,
(3) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 세스퀴하이드레이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 Ⅵ의 제조 방법을 제공한다.
선택적으로,
(1) 상기와 같이, 형태 Ⅱ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 물 속에서 1시간 동안 교반하는 단계
(2) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 세스퀴하이드레이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는 방법에 따라 형태 Ⅵ을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 형태 Ⅷ은 도 8에 나타난 바와 같은 특징적인 IR 흡수 스펙트럼 및 도 20에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절 패턴을 가진다. XRD 패턴은 x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D5000)를 투광 모드(Cu K 알파 1, PSD)로 사용하여 기록하였다.
IR 흡수 스펙트럼은 Bruker IFS48을 사용하여 4000-400 ㎝-1의 스펙트럼 범위 내에서 측정하였다. 스펙트럼 분해능은 2 ㎝-1였다. 일반적으로 KBr 디스크로서 시료를 제조하였다.
형태 Ⅷ은 30℃ 내지 350℃의 범위에서 측정된 열분석으로 더 특징화될 수있다. 도 35는 DSC(TA Instruments DSC 2920) 및 TGA(TA Instruments TGA 2950) 측정을 나타낸다. 형태 Ⅷ은 25℃ 내지 125℃에서 탈수 과정을 나타낸다. 열무게법으로 분석한 결과 1 중량% 내지 2 중량%의 물이 존재하는 것으로 나타났다(이론적으로는, 1:0.5 용매화물 1.85 중량%). DSC 측정 결과 약 268℃에서 생성된 형태 Ⅸ가 용융된다. 열분석으로 얻어진 형태 Ⅶ은 280℃ 내지 290℃에서 용융된다.
본 발명은 또한,
(1) 상기한 바와 같이, 형태 VI의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 물 속에서 12시간 이상 교반하는 단계
(2) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 Ⅷ의 제조 방법을 제공한다.
선택적으로,
(1) 상기와 같이, 형태 Ⅱ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 물 속에서 12시간 이상 교반하는 단계
(2) 침전된1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는 방법에 따라 형태 Ⅷ을 제조할 수 있다.
또한, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 무수화물로서 결정질 변형체를 형성할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 무수화물은 비결합수, 다시 말해, 결정화된 물이 아닌 물을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 무수화물의 바람직한 형태에는
a) 형태 Ⅳ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드; (이하에 정의되는 바와 같음)
b) 형태 Ⅲ으로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드; (이하에 정의되는 바와 같음)
c) 형태 Ⅶ로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드; (이하에 정의되는 바와 같음)
d) 형태 Ⅸ로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드(이하에 정의되는 바와 같음)
가 포함된다.
본 발명에 따른 형태 Ⅳ는 도 9에 나타난 바와 같은 특징적인 IR 흡수 스펙트럼 및 도 21에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절 패턴을 가진다. XRD 패턴은 x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D5000)를 투광 모드(Cu K 알파 1, PSD)로 사용하여 기록하였다.
IR 흡수 스펙트럼은 Bruker IFS48을 사용하여 4000-400 ㎝-1의 스펙트럼범위 내에서 측정되었다. 스펙트럼 분해능은 2 ㎝-1였다. 일반적으로 KBr 디스크로서 시료를 제조하였다.
형태 Ⅳ는 30℃ 내지 350℃의 범위에서 측정된 열분석으로 더 특징화될 수 있다. 도 31은 DSC(TA Instruments DSC 2920) 및 TGA(TA Instruments TGA 2950) 측정을 나타낸다. DSC 측정은 200℃ 내지 260℃에서 형태 Ⅶ로의 상 전이를 나타낸다. 열분석으로 얻어진 형태 Ⅶ은 280℃ 내지 290℃에서 용융된다.
이의 결정질 특성으로 인해, 본 발명에 따른 형태 Ⅳ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 이의 용해도 및 고형 투여 형태로의 약제학적 가공성에 관해 놀라운 이점을 가진다. 형태 Ⅳ의 물에서의 용해도는 0.328μg/㎖이다. 본 발명에 따른 형태 Ⅳ는 무색 고체 물질로서 잘 정제된 결정의 형태로 얻어진다. 도 27에 나타난 바와 같이, 형태 Ⅳ는 고온, 예를 들어 > 100℃에서 가장 안정한 형태이다.
본 발명은 또한,
(1) 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진을 테트라하이드로퓨란에 분산시키는 단계
(2) 20℃ 내지 30℃의 온도에서 염산 수용액을 하이드로클로라이드 염에 첨가하여 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 염기를 전환시키는 단계
(3) 실온에서 형태 V를 침전시키는 단계
(4) 침전된 형태 V의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 여과하여 회수하는 단계
(5) 85℃ 내지 90℃의 온도에서 진공에서 형태 V를 건조시켜 형태 Ⅳ를 생성하는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 Ⅳ의 제조 방법을 제공한다.
선택적으로,
(1) 상기한 바와 같이, 55℃ 내지 65℃의 온도에서 형태 XI의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노메탄올레이트를 건조시켜 형태 Ⅳ를 생성하는 단계
를 포함하여 이루어지는 방법에 따라 형태 Ⅳ를 제조할 수 있다.
이러한 특수한 다형태(이하에 "형태 Ⅳ"로 명시됨)는 다른 결정질 형태보다 우수한 특성을 가지며 약제학적 조성물에 포함되기에 더 적절하다.
본 발명에 따른 형태 Ⅲ은 도 10에 나타난 바와 같은 특징적인 IR 흡수 스펙트럼 및 도 22에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절 패턴을 가진다. XRD 패턴은 x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D5000)를 투광 모드(Cu K 알파 1, PSD)로 사용하여 기록하였다.
IR 흡수 스펙트럼은 Bruker IFS48을 사용하여 4000-400 ㎝-1의 스펙트럼범위 내에서 측정되었다. 스펙트럼 분해능은 2 ㎝-1였다. 일반적으로 KBr 디스크로서 시료를 제조하였다.
형태 Ⅲ은 30℃ 내지 350℃의 범위에서 측정된 열분석으로 더 특징화될 수 있다. 도 30은 DSC(TA Instruments DSC 2920) 및 TGA(TA Instruments TGA 2950) 측정을 나타낸다. DSC 측정은 200℃ 내지 260℃에서 형태 Ⅶ로의 상 전이를 나타낸다. 열분석으로 얻어진 형태 Ⅶ은 280℃ 내지 290℃에서 용융된다.
이의 결정질 특성으로 인해, 본 발명에 따른 형태 Ⅲ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 실온에서 가장 안정하며, 이는 실온에서 열역학적으로 안정한 형태임을 의미한다(도 27). 본 발명에 따른 형태 Ⅲ은 무색 고체 물질로서 잘 정제된 결정의 형태로 얻어진다.
본 발명은 또한,
(1) 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진을 테트라하이드로퓨란에 분산시키는 단계
(2) 10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 1N 염산을 하이드로클로라이드 염에 첨가하여 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 염기를 전환시키는 단계
(3) 실온에서 형태 Ⅱ를 침전시키는 단계
(4) 침전된 테트라하이드로퓨란과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 용매화물을 여과하여 회수하는 단계
(5) 100℃ 이상의 온도에서 진공에서 형태 Ⅱ를 건조시켜 형태 Ⅲ을 생성하는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 Ⅲ의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 형태 Ⅶ은 도 11에 나타난 바와 같은 특징적인 IR 흡수 스펙트럼 및 도 23에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절 패턴을 가진다. XRD 패턴은 x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D5000)를 투광 모드(Cu K 알파 1, PSD)로 사용하여 기록하였다.
IR 흡수 스펙트럼은 Bruker IFS48을 사용하여 4000-400 ㎝-1의 스펙트럼범위 내에서 측정되었다. 스펙트럼 분해능은 2 ㎝-1였다. 일반적으로 KBr 디스크로서 시료를 제조하였다.
형태 Ⅶ은 30℃ 내지 350℃의 범위에서 측정된 열분석으로 더 특징화될 수 있다. 도 34는 DSC(TA Instruments DSC 2920) 및 TGA(TA Instruments TGA 2950) 측정을 나타낸다. DSC 측정은 288℃에서의 순수한 형태 Ⅶ의 융점을 나타낸다.
형태 Ⅶ은 본 발명에 따른 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 고온 형태이다. 본 발명에 따른 형태 Ⅶ은 무색 고체 물질로서 잘 정제된 결정의 형태로 얻어진다.
본 발명은 또한,
(1) 상기한 바와 같이, 형태 Ⅳ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 200℃ 이상, 바람직하게는 250℃의 온도에서 30분 동안 템퍼링(tempering)하는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 Ⅶ의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 형태 Ⅸ는 도 24에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절 패턴을 가진다. XRD 패턴은 x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D5000)를 투광 모드(Cu K 알파 1, PSD)로 사용하여 기록하였다.
형태 Ⅸ는 30℃ 내지 350℃의 범위에서 측정된 열분석으로 더 특징화될 수 있다. 도 36은 DSC(TA Instruments DSC 2920) 및 TGA(TA Instruments TGA 2950) 측정을 나타낸다. DSC 측정은 267℃에서 형태 Ⅸ가 용융된 후 재결정화하여 형태 Ⅶ을 형성하는 것을 나타낸다. 열분석으로 얻어진 형태 Ⅶ은 280℃ 내지 290℃에서 용융된다.
본 발명에 따른 형태 Ⅸ는 무색 고체 물질로서 잘 정제된 결정의 형태로 얻어진다.
본 발명은 또한,
(1) 상기한 바와 같이, 형태 Ⅷ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 90℃ 내지 110℃의 온도에서 건조시켜 형태 Ⅸ를 생성시키는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 Ⅸ의 제조 방법을 제공한다.
또한, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 디하이드로클로라이드는 결정질 변형체를 형성하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 디하이드로클로라이드는 비결합수, 다시 말해 결정화된 물이 아닌 물을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 디하이드로클로라이드의 바람직한 형태는, 형태 XⅢ으로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 디하이드로클로라이드이다; (이하에 정의되는 바와 같음).
본 발명에 따른 형태 XⅢ(디하이드로클로라이드)은 도 25에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절 패턴을 가진다. XRD 패턴은 x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D5000)를 투광 모드(Cu K 알파 1, PSD)로 사용하여 기록하였다.
본 발명에 따른 형태 XⅢ은 무색 고체 물질로서 잘 정제된 결정의 형태로 얻어진다.
본 발명은 또한,
(1) 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진을 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 이소프로판올 또는 물과 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 유기 용매에 분산시키는 단계
(2) 20℃ 내지 30℃의 온도에서 2N 또는 농축된 염산을 하이드로클로라이드 염에 첨가하여 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 염기를 전환시키는 단계
(3) 실온에서 형태 XⅢ을 침전시키는 단계
(4) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 디하이드로클로라이드 형태 XⅢ를 여과하여 회수하는 단계
(5) 실온에서 진공에서 형태 XⅢ을 건조시키는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 XⅢ의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게, 본 발명의 용매화물은 천연 그대로의(raw) 활성 성분을 용이하게 최종 투여 형태로 조성할 수 있게 하는 고밀도의 결정질 구조를 갖는 형태로 존재한다.
또한, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 XⅥ이 발견되었다.
본 발명에 따른 형태 XⅥ은 도 26에 나타난 바와 같은 특징적인 X-선 회절 패턴을 가진다. XRD 패턴은 x-선 분말 회절장치(Bruker AXS D5000)를 투광 모드(CuK 알파 1, PSD)로 사용하여 기록하였다.
본 발명은 또한,
(1) 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 아세토니트릴과 물에 몰비 1:1로 용해시키는 단계
(2) 밤새도록 동결건조시키거나 분무건조하여 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 XⅥ을 형성하는 단계
를 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 상기 형태 XⅥ의 제조 방법을 제공한다.
유사하게, 물과 물 혼화성 유기 용매(테트라하이드로퓨란, 알콜, N-메틸피롤리돈)의 다른 혼합물 중에서 동결건조 과정을 수행할 수 있다.
또한, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 순수한 비정질 형태가 발견되었다.
형태 Ⅱ 및 형태 Ⅷ은 용해도 및 생체이용가능성 특성으로 인해, 서방성 조성물의 성분으로 유용하다. 형태 Ⅱ는 서방성 조성물의 성분으로 특히 유용하다.
각각 형태 I, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, V, Ⅵ, Ⅶ, Ⅷ, Ⅸ, X, XI, XⅢ, XⅣ, XV 및 XⅥ으로 언급된 바와 같고 모두 이하에 "본 발명의 생성물"로 언급되는, 이러한 형태의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 또는 디하이드로클로라이드는 하기의 장애:
서브-타입 장애 주요 우울 장애 및 감정부전 장애, 청년기 우울증을 포함한우울 장애, 광장 공포증을 동반하거나 및/또는 동반하지 않은 서브-타입 공황 장애, 광장공포증, 강박적 범위 장애(obsessive-compulsive specteum disorder), 사회공포증, 신기공포증을 포함한 특수한 공포증, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 징후 또는 범불안장애(generalized anxiety disorder)로부터 선택된 서브-타입 불안 장애, 쌍극성 장애, 조증, 알츠하이머병 및 다중-경색(multi-infarct)을 포함한 치매, 물질 관련 장애, 조기 사정(premature ejaculation)을 포함한 성기능부전, 거식증 및 폭식증 및/또는 비만을 포함한 섭식 장애, 섬유조직염, 만성 동통, 수면이상(dyssomnias) 및 기면병(narcolepsy)을 포함한 수면 장애, 정신병, 정신분열증 또는 분열정동 장애와 같은 정신의학적 장애, 졸중 및 뇌허혈과 같은 뇌경색, 긴장과 같은 CNS 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
이들은 또한 고혈압의 치료(예를 들어, α-메틸도파를 사용함) 중의 부작용의 치료 및 뇌장애의 예방 및 치료를 위해, 내분비계 또는 부인과에서, 예를 들어 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 또는 원치않은 산욕기의 젖분비의 치료를 위해 사용될 수 있다.
이러한 장애들은 이하에 "상기 장애"라 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 생성물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물 또는 약제를 제공한다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 통상의 보조 물질 및/또는 담체를 추가로 포함하여 이루어질 수 있다.
따라서, 본 발명의 생성물은 경구 및 비경구적 투여 형태를 포함하는 통상적인 투여 형태로 조성될 수 있다. 정제 또는 캅셀이 바람직한 조성물이다. 이들은통상적인 혼합 방법에 의해 및 통상의 보조 물질 및 담체, 및 바인더, 붕괴제(disintegrant), 향미제 등을 사용하여 제조될 수 있다. 투여량은 US 5,532,241에 언급된 것에 대응한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 생성물을 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물의 상기 장애의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
하기의 조성물:
형태 Ⅳ 및 형태 V를 포함하여 이루어지는 조성물,
형태 Ⅳ 및 형태 V를 약 100 대 1 내지 10 대 1의 몰비로 포함하여 이루어지는 조성물,
필수적으로 형태 Ⅳ 및 형태 V의 혼합물로 구성된 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제,
필수적으로 형태 Ⅳ 및 형태 V의 혼합물이 약 100 대 1 내지 10 대 1의 몰비로 구성된 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제가 바람직하다.
또한, 형태 I 및/또는 형태 Ⅲ 및/또는 형태 Ⅷ을 포함하여 이루어지는 서방성 조성물도 바람직하다.
또한, 본 발명은 우울 장애, 청년기 우울증, 불안 장애, 쌍극성 장애, 조증, 치매, 물질-관련 장애, 성기능부전, 섭식 장애, 비만, 섬유조직염, 만성 동통, 수면 장애, 정신의학적 장애, 뇌경색, 긴장과 같은 상기 장애의 치료 및 예방용, 고혈압 치료 중의 부작용, 뇌장애, 만성 동통, 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 및 원치않은 산욕기의 젖분비의 치료용 약제의 제조를 위한, 본 발명의 생성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 생성물의 유효량 및/또는 예방량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 상기 장애들 중 하나 이상을 치료하거나 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
바람직하게, 치료될 상기 장애들은 우울증, 불안 장애, 보다 바람직하게는 사회적 불안 장애, 공황 장애, 범불안장애, 외상후 스트레스 장애 및/또는 강박 장애이다.
따라서, 본 발명은 또한 활성 성분으로 이러한 다형태를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물, 및 특정 장애의 치료에서의 이러한 다형태 및 이의 조성물의 용도에 관한 것이다.
특정 상태의 치료를 위해, 다른 약리학적 활성제와 함께 본 발명의 특수한 결정질 형태를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물은 구토의 경감을 위해 다른 치료제와 함께 동시, 개별 또는 연속적으로 사용하기 위한 조합 제제로 제시될 수 있는 것으로 생각될 것이다. 이러한 조합 제제는 예를 들어, 트윈 팩(twin pack)의 형태일 수 있다.
더 상술하지 않아도, 당업자들은 상기 기재내용을 이용하여 본 발명을 최대로 이용할 수 있을 것이다. 따라서, 바람직한 특정 실시형태 및 실시예는 단지 예시로 해석되어야 하며 어떠한 의미로든 상기 기재내용의 나머지 부분에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다.
상기 및 하기에 인용한 모든 출원, 특허, 및 공개문헌의 전체 개시내용은 본명세서에 참조병합된다.
실시예 1:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 I의 제조:
방법 1:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 1 g을 아세톤 80 ㎖에 용해시킨다. 이 용액의 온도가 50℃가 되게 하고 상기 반응 혼합물에 1N 염산 0.5 ㎖를 첨가한다. 2 내지 3분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전을 형성한다. 침전된 결정을 흡입 여과한다. 항량(constant weight)이 될 때까지 실온에서 진공에서 건조시켜 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 아세토네이트 형태 I을 얻는다.
방법 2:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 형태 Ⅲ 2.25 g을 아세톤 200 ㎖에 분산시킨다. 14일 동안 교반한 후, 침전된 결정을 여과하여 회수하고, 항량이 될 때까지 실온에서 진공에서 건조시켜 도 1의 IR 흡수 스펙트럼 및 도 12의 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 아세토네이트 형태 I을 얻는다.
실시예 2:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅱ의 제조
방법 1:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 1 g을 테트라하이드로퓨란 46.6 g에 용해시키고 1N 염산 2.2 g을 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 침전시키고 30분 동안 교반한 후, 침전된 결정을 흡입 여과한다. 항량이 될 때까지 실온에서 진공에서 건조시켜, 도 2의 IR 흡수 스펙트럼 및 도 13의 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는, 형태 Ⅱ의 테트라하이드로퓨란과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 모노용매화물을 얻는다.
방법 2:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진하이드로클로라이드 형태 Ⅲ 3 g을 테트라하이드로퓨란 400 ㎖에 분산시킨다. 20일 동안 교반한 후, 침전된 결정을 여과하여 회수한다. 항량이 될 때까지 실온에서 진공에서 건조시켜, 형태 Ⅱ의 테트라하이드로퓨란과 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 용매화물을 얻는다.
실시예 3:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 XV의 제조:
0℃에서 1N 염산 10 ㎖를 테트라하이드로퓨란[200 ㎖] 중의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 용액(염기 대 테트라하이드로퓨란 몰비 = 1:48)에 첨가한다. 30분 동안 교반한 후, 침전된 결정을 여과하여 회수한다. 항량이 될 때까지 실온에서 진공에서 건조시켜, 도 3의 IR 흡수 스펙트럼 및 도 14의 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는 형태 XV의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 테트라하이드로퓨란과의 용매화물을 얻는다.
실시예 4:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 X의 제조:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 8.6 g을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 30분 이내에 35-37℃에서 1N 염산 19.4㎖ 및 물 7.4 ㎖를 이 용액에 첨가한다. 5시간 동안 교반한 후, 침전이 생성되고 흡입 여과한다. 항량이 될 때까지 실온에서 진공에서 건조시켜, 도 15의 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는 형태 X의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 테트라하이드로퓨란과의 용매화물을 얻는다.
실시예 5:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 XI의 제조:
60℃에서 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 형태 Ⅳ 3 g을 메탄올 500 ㎖에 분산시킨다. 상기 반응 혼합물을 -30℃까지 냉각시켜 침전을 생성한다. 침전된 결정을 실온에서 흡입 여과한다. 항량이 될 때까지 진공에서 건조시켜 도 4의 IR 흡수 스펙트럼 및 도 16의 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는 형태 XI의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 메탄올레이트를 얻는다.
실시예 6:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 XIV의 제조:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 형태 Ⅲ 3.6 g을 n-헵탄 75 ㎖에 분산시킨다. 3주 동안 교반한후 침전된 결정을 실온에서 흡입 여과한다. 항량이 될 때까지 실온에서 진공에서 건조시켜 도 5의 IR 흡수 스펙트럼 및 도 17의 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는 형태 XⅣ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 n-헵탄과의 용매화물을 얻는다.
실시예 7:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 V의 제조:
방법 1:
테트라하이드로퓨란 32.6 g 중의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 1 g의 용액에 염산 2.1 g(37 중량%)을 첨가한다. 교반한 후, 침전된 결정을 흡입 여과한다. 항량이 될 때까지 실온에서 진공에서 건조시켜, 도 6의 IR 흡수 스펙트럼 및 도 18의 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는 형태 V의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 하이드레이트를 얻는다.
방법 2:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 형태 Ⅳ 2.25 g을 물 10 내지 20 g에 분산시킨다. 24 내지 48시간 동안 교반한 후 결정을 여과하여 회수하고, 항량이 될 때까지 실온에서 진공에서 건조시켜 형태 V의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 하이드레이트를 얻는다.
방법 3:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 디하이드로클로라이드 형태 XⅢ 10 g을 물 1 ℓ에 분산시킨다. 48시간 동안 교반한 후 결정을 여과하여 회수하고, 항량이 될 때까지 실온에서 진공에서 건조시켜 형태 V의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 하이드레이트를 얻는다.
실시예 8:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅵ의 제조:
방법 2:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 형태 Ⅱ 10 g을 물 100 ㎖에 분산시킨다. 1시간 동안 교반한 후 결정을 여과하여 회수하고, 항량이 될 때까지 실온에서 진공에서 건조시켜 형태 Ⅵ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 하이드레이트를 얻는다.
실시예 9:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅷ의 제조:
방법 1:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 형태 Ⅵ 1 g을 물 10 ㎖에 분산시킨다. 12시간 동안 교반한 후 결정을 여과하여 회수하고, 항량이 될 때까지 실온에서 진공에서 건조시켜, 도 8의 IR 흡수 스펙트럼 및 도 20의 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는 형태 Ⅷ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 하이드레이트를 얻는다.
방법 2:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 형태 Ⅱ 10 g을 물 10 내지 20 g에 분산시킨다. 1시간 이상 교반한 후 결정을 여과하여 회수하고, 항량이 될 때까지 실온에서 진공에서 건조시켜, 형태 Ⅷ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 하이드레이트를 얻는다(약 1시간 동안 교반한 후, 이어서 형태 Ⅷ로 전환되는 중간생성물로서 형태 Ⅵ이 생성됨).
실시예 10:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅳ의 제조:
방법 1:
실시예 7에 따라 제조된 형태 V를 항량이 될 때까지 85℃ 내지 90℃에서 진공에서 건조시켜, 도 9의 IR 흡수 스펙트럼 및 도 21의 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는 형태 Ⅳ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 얻는다.
방법 2:
실시예 5에 따라 제조된 형태 XI을 항량이 될 때까지 60℃에서 진공에서 건조시켜 형태 Ⅳ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 얻는다.
실시예 11:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅲ의 제조:
실시예 2에 따라 제조된 형태 Ⅱ를 항량이 될 때까지 100℃ 내지 110℃에서 진공에서 건조시켜, 도 10의 IR 흡수 스펙트럼 및 도 22의 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는 형태 Ⅲ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 얻는다.
실시예 12:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅶ의 제조:
실시예 10에 따라 제조된 형태 Ⅳ를 250℃에서 10분 동안 템퍼링하여, 도 11의 IR 흡수 스펙트럼 및 도 23의 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는 형태 Ⅶ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 얻는다.
실시예 13:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅸ의 제조:
실시예 9에 따라 제조된 형태 Ⅷ을 항량이 될 때까지 100℃ 내지 110℃에서 진공에서 건조시켜, 도 24의 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는 형태 Ⅸ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 얻는다.
실시예 14:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 디하이드로클로라이드의 형태 XⅢ의 제조:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 3 g을 테트라하이드로퓨란 100 ㎖ 및 2N 또는 농축된 염산 10 ㎖에 용해시킨다. 2 내지 3분 동안 교반한 후 침전된 결정을 흡입 여과한다. 항량이 될 때까지 실온에서 진공에서 건조시켜, 도 25의 특징적 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는 형태 XⅢ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 디하이드로클로라이드를 얻는다.
실시예 15:
1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 XⅥ의 제조:
방법 1: 동결-건조
형태 Ⅳ, Ⅲ, Ⅶ 또는 Ⅸ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 500 mg을 아세토니트릴 100 ㎖와 물 100 ㎖의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 밤새도록 동결건조시켜 도 26의 특징적인 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는 백색 분말 500 mg을 얻는다.
이점: 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드는 각 용매 단독에서보다 용매 혼합물에서 더 잘 용해된다. 이와 유사하게, 물과 물 혼화성 유기 용매(테트라하이드로퓨란, 알콜, N-메틸피롤리돈)의 다른 혼합물 중에서 동결-건조 과정을 수행한다.
방법 2:
b) 분무-건조
형태 Ⅳ, Ⅲ, Ⅶ 또는 Ⅸ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 500 mg을 아세토니트릴 100 ㎖와 물 100 ㎖의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 분무-건조시켜 형태 XⅥ을 얻는다.
실시예 16:
문헌(Alex Avdeef et al, Pharm. Pharmacol. Commun. 1998, 4, 165-178 and Alex Avdeef, et al, Pharmaceutical Research 2000, 17, 85-89)에 따라 전위차 적정(potentiometric titration)을 통해 형태 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, V, Ⅵ 및 Ⅷ의 용해도 데이터를 측정한다.
pSOLTM 용해도 측정기는 자동으로 전위차 데이터를 수집하고, pH-용해도 프로필을 계산하고, 0.1 pH 단위 간격으로 값을 인쇄한다. 고유의 용해도는 밀리-, 마이크로- 및 나노그램 수준으로 확인될 수 있다. 또한 두가지 신규한 개념, 플럭스 인자 프로파일(Flux Factor Profile)과 투여량 제한 프로파일(Dose Limit Profile)로 나타낼 수도 있다. 이 두가지 개념은 안내서(BioPharmaceutics Classification Scheme)에 따른 것이다.
용해도 데이터(㎍/㎖)
형태 I 형태 Ⅱ 형태 Ⅲ 형태 Ⅳ 형태 V 형태 Ⅵ 형태 Ⅷ
0.08 0.03 0.12 0.33 0.18 0.23 0.10
개별 형태의 IR-스펙트럼의 가장 적절한 피크가 하기에 주어진다:
+/- 5 ㎝-1의 추정된 정확도를 갖는 개별 형태의 라만-스펙트럼의 가장 적절한 피크가 하기에 주어진다:

Claims (56)

  1. 이의 결정질 변형체로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 용매화물인 화합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 용매화물이 결정질 변형체 I로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노아세토네이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 용매화물이 결정질 변형체 Ⅱ로 존재하는 테트라하이드로퓨란과의 모노용매화물로서의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 용매화물이 결정질 변형체 XV로 존재하는 테트라하이드로퓨란과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 용매화물이 결정질 변형체 X으로 존재하는 테트라하이드로퓨란과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 헤미용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 용매화물이 결정질 변형체 XI로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노메탄올레이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 용매화물이 결정질 변형체 XIV로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
  9. 우울 장애, 불안 장애, 쌍극성 장애, 조증, 치매, 물질-관련 장애, 성기능부전, 섭식 장애, 비만, 섬유조직염, 수면 장애, 정신의학적 장애, 뇌경색, 긴장의치료 및 예방용, 및 고혈압 치료 중의 부작용, 뇌 장애, 만성 동통, 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 및 원치않은 산욕기의 젖분비의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 이의 결정질 변형체로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 하이드레이트인 화합물.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 하이드레이트가 결정질 변형체 V로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 10항에 있어서,
    상기 하이드레이트가 결정질 변형체 Ⅵ으로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 세스퀴하이드레이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 10항에 있어서,
    상기 하이드레이트가 결정질 변형체 Ⅷ로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
  15. 우울 장애, 불안 장애, 쌍극성 장애, 조증, 치매, 물질-관련 장애, 성기능부전, 섭식 장애, 비만, 섬유조직염, 수면 장애, 정신의학적 장애, 뇌경색, 긴장의 치료 및 예방용, 및 고혈압 치료 중의 부작용, 뇌 장애, 만성 동통, 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 및 원치않은 산욕기의 젖분비의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 이의 결정질 변형체로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 무수화물인 화합물.
  17. 제 16항에 있어서,
    결정질 형태 Ⅳ로 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 16항에 있어서,
    결정질 형태 Ⅲ으로 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 16항에 있어서,
    결정질 형태 Ⅶ로 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 16항에 있어서,
    결정질 형태 Ⅸ로 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 16항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
  22. 우울 장애, 불안 장애, 쌍극성 장애, 조증, 치매, 물질-관련 장애, 성기능부전, 섭식 장애, 비만, 섬유조직염, 수면 장애, 정신의학적 장애, 뇌경색, 긴장의 치료 및 예방용, 및 고혈압 치료 중의 부작용, 뇌 장애, 만성 동통, 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 및 원치않은 산욕기의 젖분비의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 16항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 이의 결정질 변형체로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 디하이드로클로라이드인 화합물.
  24. 제 23항에 있어서,
    상기 디하이드로클로라이드가 결정질 변형체 XⅢ으로 존재하는 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 디하이드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 23항 또는 제 24항에 따른 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
  26. 우울 장애, 불안 장애, 쌍극성 장애, 조증, 치매, 물질-관련 장애, 성기능부전, 섭식 장애, 비만, 섬유조직염, 수면 장애, 정신의학적 장애, 뇌경색, 긴장의 치료 및 예방용, 및 고혈압 치료 중의 부작용, 뇌 장애, 만성 동통, 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 및 원치않은 산욕기의 젖분비의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 23항 또는 제 24항에 따른 화합물의 용도.
  27. 비정질 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드인 화합물.
  28. 제 27항에 따른 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
  29. 우울 장애, 불안 장애, 쌍극성 장애, 조증, 치매, 물질-관련 장애, 성기능부전, 섭식 장애, 비만, 섬유조직염, 수면 장애, 정신의학적 장애, 뇌경색, 긴장의 치료 및 예방용, 및 고혈압 치료 중의 부작용, 뇌 장애, 만성 동통, 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 및 원치않은 산욕기의 젖분비의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 27항에 따른 화합물의 용도.
  30. (1) 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진을 아세톤에 분산시키는 단계;
    (2) 30℃ 내지 아세톤의 끓는점, 바람직하게는 40℃ 내지 50℃의 온도에서 1N 염산을 하이드로클로라이드 염에 첨가하여 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 염기를 전환시키는 단계
    (3) 실온에서 형태 I을 침전시키는 단계
    (4) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 아세토네이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 2항에 따른 형태 I의 제조 방법.
  31. (1) 제 18항에 따른 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅲ을 아세톤에 현탁시키는 단계,
    (2) 실온에서 수시간 내지 수일 동안, 바람직하게는 10일 내지 20일 동안 교반하는 단계,
    (3) 침전된 테트라하이드로퓨란과의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 아세토네이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서서 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 2항에 따른 형태 I의 제조 방법.
  32. (1) 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진을 테트라하이드로퓨란에 분산시키는 단계;
    (2) 10℃ 내지 60℃의 온도에서 1N 염산을 하이드로클로라이드 염에 첨가하여 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 염기를 전환시키는 단계
    (3) 실온에서 형태 Ⅱ를 침전시키는 단계
    (4) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 테트라하이드로퓨란과의 용매화물을 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 3항에 따른 형태 Ⅱ의 제조 방법.
  33. (1) 제 18항에 따른 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅲ을 테트라하이드로퓨란에 현탁시키는 단계,
    (2) 실온에서 수시간 내지 수일 동안, 바람직하게는 15일 내지 30일 동안 교반하는 단계,
    (3) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 아세토네이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 3항에 따른 형태 Ⅱ의 제조 방법.
  34. (1) 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진을 테트라하이드로퓨란에 분산시키는 단계
    (2) -10℃ 내지 10℃의 온도에서 1N 염산을 하이드로클로라이드 염에 첨가하여 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 염기를 전환시키는 단계
    (3) 실온에서 형태 XV를 침전시키는 단계
    (4) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 테트라하이드로퓨란과의 용매화물을 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 4항에 따른 형태 XV의 제조 방법.
  35. (1) 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진을 테트라하이드로퓨란에 분산시키는 단계;
    (2) 10℃ 내지 40℃의 온도에서 1N 염산을 하이드로클로라이드 염에 첨가하여 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 염기를 전환시키는 단계
    (3) 실온에서 형태 Ⅱ를 침전시키는 단계
    (4) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 테트라하이드로퓨란과의 용매화물을 여과하여 회수하고, 최대 80℃ 이하의 온도에서 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 5항에 따른 형태 X의 제조 방법.
  36. (1) 제 12항에 따른 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅵ을 55℃ 내지 메탄올의 끓는점의 온도에서 메탄올에 현탁시키는 단계
    (2) 반응 혼합물을 -40℃ 내지 -10℃의 온도까지 냉각시키는 단계
    (3) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 메탄올레이트를 실온에서 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 6항에 따른 형태 XI의 제조 방법
  37. (1) 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진을 테트라하이드로퓨란에 분산시키는 단계
    (2) 염산 수용액을 하이드로클로라이드 염에 첨가하여, 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 염기를 전환시키는 단계
    (3) 실온에서 형태 V를 침전시키는 단계
    (4) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 11항에 따른 형태 V의 제조 방법.
  38. (1) 제 17항에 따른 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅳ를 형태 Ⅳ에 비해 5 내지 10배 이상인 양의 물 속에서 교반하는 단계
    (3) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 여과하여 회수하고, 과량의 물 없이 형태 V의 모노하이드레이트가 형성될 때까지 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 11항에 따른 형태 V의 제조 방법.
  39. (1) 제 24항에 따른 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 디하이드로클로라이드의 형태 XⅢ을 물 속에서 교반하는 단계,
    (3) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 11항에 따른 형태 V의 제조 방법.
  40. (1) 염 대 물의 상대비가 1:5 내지 1:10인 물 속에서 제 17항에 따른 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅳ를 교반하는 단계(이하에 상세히 기재됨),
    (3) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 세스퀴하이드레이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 12항에 따른 형태 Ⅵ의 제조 방법.
  41. (1) 제 2항에 따른 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅱ를 물 속에서 1시간 이상 교반하는 단계,
    (3) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 세스퀴하이드레이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 12항에 따른 형태 Ⅵ의 제조 방법.
  42. (1) 제 12항에 따른 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 세스퀴하이드레이트의 형태 Ⅵ을 물 속에서 12시간 이상 교반하는 단계
    (3) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 13항에 따른 형태 Ⅷ의 제조 방법.
  43. (1) 제 2항에 따른 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅱ를 물 속에서 12시간 이상 교반하는 단계
    (3) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트를 여과하여 회수하고, 실온에서 진공에서 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 13항에 따른 형태 Ⅷ의 제조 방법.
  44. (1) 85℃ 내지 90℃의 온도에서 진공에서 제 11항에 따른 형태 V를 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 17항에 따른 형태 Ⅳ의 제조 방법.
  45. (1) 55℃ 내지 65℃의 온도에서 제 6항에 따른 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드 모노메탄올레이트의 형태 XI를 건조시키는 단계
    포함하여 이루어지는, 제 17항에 따른 형태 Ⅳ의 제조 방법.
  46. (1) 200℃ 이상의 온도에서 제 17항에 따른 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅳ를 템퍼링하는 단계
    포함하여 이루어지는, 제 19항에 따른 형태 Ⅶ의 제조 방법.
  47. (1) 90℃ 내지 110℃의 온도에서 제 13항에 따른 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 Ⅷ을 건조시키는 단계
    포함하여 이루어지는, 제 20항에 따른 형태 Ⅸ의 제조 방법.
  48. (1) 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 물과의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 유기 용매에 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진을 분산시키는 단계
    (2) 20℃ 내지 30℃의 온도에서 2N 또는 농축된 염산을 하이드로클로라이드 염에 첨가하여 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 염기를 전환시키는 단계
    (3) 실온에서 형태 XⅢ을 침전시키는 단계
    (4) 침전된 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 디하이드로클로라이드의 형태 XⅢ을 여과하여 회수하는 단계
    (5) 실온에서 진공에서 형태 XⅢ을 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 24항에 따른 형태 XⅢ의 제조 방법.
  49. (1) 형태 Ⅳ, Ⅱ, Ⅶ, 또는 Ⅸ의 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드를 몰비 1:1인 아세토니트릴과 물에 용해시키는 단계
    (2) 밤새도록 동결건조하거나 분무건조하여 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 하이드로클로라이드의 형태 XⅥ를 형성하는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 27항에 따른 형태 XⅥ의 제조 방법.
  50. 제 17항에 따른 형태 Ⅳ 및 제 11항에 따른 형태 V를 포함하여 이루어지는 조성물.
  51. 제 17항에 따른 형태 Ⅳ 및 제 11항에 따른 형태 V를 약 100 대 1 내지 10 대 1의 몰비로 포함하여 이루어지는 조성물.
  52. 필수적으로 제 17항에 따른 형태 Ⅳ 및 제 11항에 따른 형태 V의 혼합물로 구성된 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제.
  53. 필수적으로 제 17항에 따른 형태 Ⅳ 및 제 11항에 따른 형태 V가 약 100 대 1 내지 10 대 1의 몰비로 구성된 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제.
  54. 제 50항 및/또는 제 51항에 따른 조성물의 약제의 제조를 위한 용도.
  55. 제 2항에 따른 형태 I 및/또는 제 18항에 따른 형태 Ⅲ 및/또는 제 13항에 따른 형태 Ⅷ을 포함하여 이루어지는 서방성 조성물.
  56. (1) 100℃ 이상의 온도에서 진공에서 제 3항에 따른 형태 Ⅱ를 건조시키는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 제 18항에 따른 형태 Ⅲ의 제조 방법.
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