RU2303598C2 - Полиморфные формы гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина - Google Patents
Полиморфные формы гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2303598C2 RU2303598C2 RU2004100824/04A RU2004100824A RU2303598C2 RU 2303598 C2 RU2303598 C2 RU 2303598C2 RU 2004100824/04 A RU2004100824/04 A RU 2004100824/04A RU 2004100824 A RU2004100824 A RU 2004100824A RU 2303598 C2 RU2303598 C2 RU 2303598C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- butyl
- carbamoylbenzofuran
- cyanoindol
- disorders
- accordance
- Prior art date
Links
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title description 12
- RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N vilazodone hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 105
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 31
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- WOWCLTHDNADLPH-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 WOWCLTHDNADLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 11
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000006651 lactation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 29
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 17
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 11
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 9
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 9
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 8
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 8
- ASQMKPSLFYKMMM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide methanol hydrochloride Chemical compound Cl.OC.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 ASQMKPSLFYKMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 abstract description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 201000008247 brain infarction Diseases 0.000 abstract 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 46
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 45
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 44
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 24
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 15
- -1 5-cyanoindol-3-yl Chemical group 0.000 description 14
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 9
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- WLSXWSNOKQSYQL-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 WLSXWSNOKQSYQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000000411 transmission spectrum Methods 0.000 description 4
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- SBDOSRWGEWIYEP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 SBDOSRWGEWIYEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSXUEYFLDNUILS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-4-ium-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)O)=CNC2=C1 RSXUEYFLDNUILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDTASEYRNDUTJV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 JDTASEYRNDUTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMUWHDVLRAINGJ-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C[N+]1=CC=CC=C1Cl MMUWHDVLRAINGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- YROCRHVBDOKWPJ-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C=1OC2=C(C1)C=C(C=C2)N2CCNCC2.O.Cl Chemical compound C(N)(=O)C=1OC2=C(C1)C=C(C=C2)N2CCNCC2.O.Cl YROCRHVBDOKWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYKRAAGLJQOF-UHFFFAOYSA-N O.O.Cl.C(#N)C=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCCCN1CCN(CC1)C=1C=CC2=C(C=C(O2)C(N)=O)C1 Chemical group O.O.Cl.C(#N)C=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCCCN1CCN(CC1)C=1C=CC2=C(C=C(O2)C(N)=O)C1 LPNYKRAAGLJQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000029076 Synovial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новьм кристаллическим модификациям гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, кристаллической модификации гидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина (формы V, VI, VIII) и ангидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина (формы IV, III, VII, IX), которые являются пригодными, в частности, для приготовления твердых форм лекарственных средств для лечения или профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации. Изобретение также относится к способам получения форм V и IV, а также к фармацевтическим композициям и фармацевтическому препарату на их основе. Технический результат - улучшенная растворимость, пониженная гигроскопичность, увеличенный срок хранения полученных соединений и препарата на его основе. 13 н.п. ф-лы, 46 ил., 2 табл.
Description
Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к способам их получения и к их применению для лечения заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
1-[4-(5-Цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазин, его физиологически приемлемые соли (патент US 5532241, колонка 7, строки 30-58), способ (патент US 5532241, пример 4), при помощи которого он/они могут быть получены и их применение для лечения определенных заболеваний известны из патента US 5532241 и заявки WO 00/72832.
В примере 4 патента US 5532241 описано приготовление гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем реакции 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)пиперазина сначала с метансульфонатом 2-хлор-1-метилпиридиния в N-метилпирролидине и затем с сухим NH3. При обычной обработке получали свободное основание 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)пиперазин. 700 мг основания растворяли в 30 мл 2-пропанола при нагревании и затем обрабатывали с 0,1н. 2-пропанольным HCl раствором (Merck-Арт. № 100326) до завершения осаждения гидрохлорида. Осадок отфильтровывали, промывали с диэтиловым эфиром и высушивали при комнатной температуре, получая гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, который имеет точку плавления 269-272°С. В этом документе нет никаких указаний относительно какого-нибудь альтернативного пути или модификации способа, которые могут приводить к образованию новых кристаллических модификаций гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина или новых сольватов или гидратов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в разных кристаллических модификациях.
Указанный выше гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, который имеет точку плавления 269-272°С, представляет собой смесь аморфного гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, кристаллизированного гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина и свободного основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.
Определенные кристаллические, например, морфологические формы фармацевтических соединений могут представлять интерес при разработке подходящих дозированных форм, в связи с тем, что если морфологическая форма не остается постоянной при клинических исследованиях и исследованиях стабильности, точная применяемая дозировка или измерение может не является сопоставимым для разных партий. Как только фармацевтическое соединение производится для использования, важным является идентифицирование морфологической формы, которая находится в каждой дозированной форме, для обеспечения того, что в способе получения используется одинаковая форма и что одинаковое количество лекарственного средства будет помещено в каждую дозированную единицу. Следовательно, обязательным является обеспечение того, что присутствуют любая единичная морфологическая форма или некоторые известные комбинации морфологических форм. Кроме того, определенные морфологические формы могут обладать повышенной термодинамической стабильностью и могут являться более подходящими по сравнению с другими морфологическими формами для включения в фармацевтические препараты.
Сущность изобретения
Сейчас обнаружены способы получения чистых кристаллов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина. Более того, неожиданно были обнаружены дигидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, шесть (пять+дигидрохлорид XIII) новых форм гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, три новые формы гидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, шесть новых форм сольватов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина и чистый аморфный гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, а также способы их получения. Эти формы далее в настоящем изобретении обозначаются как I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV и XVI соответственно. Для всего изобретения понятие "Форма" обычно используется как синоним понятия "модификация" или "кристаллическая модификация".
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает сольваты гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в кристаллических модификациях и их применение для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает гидраты гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в кристаллических модификациях и их применение для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.
Настоящее изобретение также обеспечивает ангидраты гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в кристаллических модификациях и их применение для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.
Настоящее изобретение относится дополнительно к дигидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в его кристаллической модификации и к его применению для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.
Настоящее изобретение относится дополнительно к чистому аморфному гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина и к его применению для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлен спектр ИК-поглощения Формы I
На фиг.2 представлен спектр ИК-поглощения Формы II
На фиг.3 представлен спектр ИК-поглощения Формы XV
На фиг.4 представлен спектр ИК-поглощения Формы XI
На фиг.5 представлен спектр ИК-поглощения Формы XIV
На фиг.6 представлен спектр ИК-поглощения Формы V
На фиг.7 представлен спектр ИК-поглощения Формы VI
На фиг.8 представлен спектр ИК-поглощения Формы VIII
На фиг.9 представлен спектр ИК-поглощения Формы IV
На фиг.10 представлен спектр ИК-поглощения Формы III
На фиг.11 представлен спектр ИК-поглощения Формы VII
На фиг.12 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы I
На фиг.13 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы II
На фиг.14 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XV
На фиг.15 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы Х
На фиг.16 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XI
На фиг.17 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XIV
На фиг.18 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы V
На фиг.19 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы VI
На фиг.20 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы VIII
На фиг.21 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы IV
На фиг.22 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы III
На фиг.23 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы VII
На фиг.24 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы IX
На фиг.25 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XIII
На фиг.26 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XVI
На фиг.27 представлена диаграмма энергии/температуры Форм III, IV и VII
На фиг.28 представлена диаграмма теплового анализа Формы I
На фиг.29 представлена диаграмма теплового анализа Формы II
На фиг.30 представлена диаграмма теплового анализа Формы III
На фиг.31 представлена диаграмма теплового анализа Формы IV
На фиг.32 представлена диаграмма теплового анализа Формы V
На фиг.33 представлена диаграмма теплового анализа Формы VI
На фиг.34 представлена диаграмма теплового анализа Формы VII
На фиг.35 представлена диаграмма теплового анализа Формы VIII
На фиг.36 представлена диаграмма теплового анализа Формы IX
На фиг.37 представлена диаграмма теплового анализа Формы XI
На фиг.38 представлена диаграмма теплового анализа Формы XIV
На фиг.39 представлена диаграмма теплового анализа Формы XV
На фиг.40 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы XIV
На фиг.41 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы XI
На фиг.42 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы V
На фиг.43 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы IV
На фиг.44 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы III
На фиг.45 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы II
На фиг.46 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы I
Подробное описание изобретения
Было обнаружено, что гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина способен образовывать сольваты в кристаллических модификациях. Примеры таких сольватов включают сольваты из воды, сольваты из спиртов, таких как метанол, этанол, пропан-1-ол или пропан-2-ол; сольваты из сложных органических эфиров, таких как этилацетат; сольваты из нитрилов, таких как ацетонитрил; сольваты из кетонов, таких как ацетон и бутанон; сольваты из простых эфиров, таких как тетрагидрофуран; сольваты из хлорированных углеводородов, таких как хлороформ, и сольваты углеводородов, таких как н-гептан или толуол. Предпочтительные сольваты образуются с полярными растворителями, предпочтительно водой, спиртами, сложными органическими эфирами, нитрилами, кетонами и простыми эфирами.
Предпочтительно гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина образует сольваты с ацетоном, тетрагидрофураном, метанолом, этилацетатом или н-гептаном в кристаллических модификациях, что подразумевает, что связывание растворителя вместе с гидрохлоридом 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина образует кристаллическую структуру. Молярное отношение растворителя к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина может быть разнообразным, что известно специалисту в данной отрасли. Предпочтительно молярное отношение находится в диапазоне от 0,25:1 до 2,5:1, более предпочтительно от 0,5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно 1:1 (сольват н-гептана 1/15:1).
Также понятно, что сольваты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать несвязанную воду, то есть воду, отличную от воды кристаллизации.
Предпочтительные формы сольватов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина включают:
a) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиидол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с ацетоном в Форме I (как определено ниже);
b) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном в Форме II (как определено ниже);
c) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном в Форме XV (как определено ниже);
d) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном в Форме X (как определено ниже);
e) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с метанолом в Форме XI (как определено ниже);
f) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном в Форме XIV (как определено ниже).
В целом, специфические кристаллические формы согласно настоящему изобретению обладают определенными преимуществами по сравнению с продуктом, полученным согласно патенту US 5532241.
Наиболее важными преимуществами, в частности, являются:
пониженная гигроскопичность,
лучшая сжимаемость при таблетировании,
увеличенный срок хранения,
улучшенная термодинамическая стабильность, например стабильность в отношении нагревания и влажности,
лучшая устойчивость к солнечному свету, например к ультрафиолету,
повышенная объемная плотность,
улучшенная растворимость,
характеристики биологической доступности остаются постоянными в различных партиях,
лучшие скользящие и технологические свойства при таблетировании,
улучшенная стабильность цвета,
улучшенные фильтрационные характеристики при получении.
Следовательно, при применении кристаллических форм по настоящему изобретению является возможным получать галеновые препараты, обладающие улучшенной гомогенностью, стабильностью, чистотой и однородностью в различных партиях.
Форма I в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг. 1, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг. 12. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска. Спектр дополнительно включал специфическую полосу поглощения ацетона при 1709 см-1.
Форма I может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.28 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма I обнаруживает десольватацию в интервале между 50 и 180°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 10 до 11 мас.% ацетона (теоретически 1:1 сольват 10,82 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.
Молярное отношение ацетона к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы I представляет собой моноацетонат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы I в соответствии с изобретением, который включает:
(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в ацетоне,
(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 30°С и точкой кипения ацетона, предпочтительно между 40 и 50°С,
(3) осаждение Формы I при комнатной температуре,
(4) восстановление осажденного ацетоната гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.
Альтернативно, Форма I может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:
(1) суспендирование Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в ацетоне,
(2) перемешивание при комнатной температуре на протяжении нескольких часов или дней, предпочтительно от 10 до 20 дней,
(3) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.
Форма II в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.2, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.13. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см-1. Спектр поглощения, как показано на чертежах, превращали в спектр пропускания.
Форма II может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.29 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма II обнаруживает десольватацию в интервале между 120 и 180°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 13 до 14 мас.% ТГФ (теоретически 1:1 сольват 13,11 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.
Молярное отношение тетрагидрофурана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы II представляет собой моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном.
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы II в соответствии с изобретением, который включает:
(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,
(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 10 и 60°С, предпочтительно между 20 и 30°С,
(3) осаждение Формы II между -10 и 10°С,
(4) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.
Альтернативно, Форма II может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:
(1) суспендирование Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в тетрагидрофуране,
(2) перемешивание при комнатной температуре на протяжении нескольких часов или дней, предпочтительно от 15 до 30 дней,
(3) восстановление осажденного ацетоната гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.
Форма XV в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.3, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.14. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см-1. Спектр поглощения, как показано на чертежах, превращали в спектр пропускания.
Форма XV может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.39 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма XV обнаруживает десольватацию в интервале между 75 и 180°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 13 до 14 мас.% ТГФ (теоретически 1:1 сольват 13,11 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С. Молярное отношение тетрагидрофурана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы XV представляет собой моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном.
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XV в соответствии с изобретением, который включает:
(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,
(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между -10 и 10°С, предпочтительно между -5 и +5°С,
(3) осаждение Формы XV при комнатной температуре,
(4) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.
Форма Х в соответствии с изобретением имеет характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.15. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Молярное отношение тетрагидрофурана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 0,5:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы Х представляет собой полусольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном.
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы Х в соответствии с изобретением, который включает:
(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,
(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 10 и 40°С, предпочтительно между 20 и 30°С,
(3) осаждение Формы Х при комнатной температуре,
(4) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание при температуре максимум до 80°С.
Форма XI в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.4, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.16. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см-1. Спектр поглощения, как показано на чертежах, превращали в спектр пропускания.
Форма XI может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30° до 350°С. На фиг.37 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма XI обнаруживает десольватацию в интервале между 75 и 150°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 6 до 7 мас.% метанола (теоретически 1:1 сольват 6,28 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.
Молярное отношение метанола к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы XI представляет собой моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с метанолом.
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XI в соответствии с изобретением, который включает:
(1) суспендирование Формы VI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в метаноле при температуре между 55°С и точкой кипения метанола,
(2) охлаждение реакционной смеси до температур между -40 и -10°С, предпочтительно до -30°С,
(3) восстановление осажденного метанолята гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации при комнатной температуре и высушивание в вакууме при комнатной температуре.
Форма XIV в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.5, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.17. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см-1. Спектр поглощения, как показано на чертежах, превращали в спектр пропускания.
Форма XIV может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 и 350°С. На фиг.38 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 1 до 3 мас.% н-гептана (теоретически 15:1 сольват 1,37 мас.%, теоретически 10:1 сольват 2,05 мас.%).
Молярное отношение н-гептана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет между 1:10 и 1:15, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы XIV представляет собой сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном. При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживаются фазовые превращения между 80 и 120°С и между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XIV в соответствии с изобретением, который включает:
(1) суспендирование Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в н-гептане,
(2) перемешивание при комнатной температуре на протяжении нескольких часов или дней, предпочтительно от 15 до 30 дней,
(3) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.
Кроме того, было обнаружено, что гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина способен образовывать гидраты в кристаллических модификациях. Предпочтительно молярное отношение воды к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина находится в интервале от 0,25:1 до 2,5:1, предпочтительно от 0,5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно 1:1.
Также понятно, что гидраты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать несвязанную воду, то есть воду, отличную от воды кристаллизации.
Предпочтительные формы гидратов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина включают:
a) моногидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме V (как определено ниже),
b) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме VI (как определено ниже),
c) полугидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме VIII (как определено ниже).
Форма V в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.6, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.18. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.
Форма V может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.32 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма V обнаруживает дегидратацию между 25 и 100°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 3 от 4 мас.% воды (теоретически 1:1 сольват 3,63 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.
Форма V моногидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает неожиданными преимуществами в отношении ее стабильности в условиях высокой влажности. Форма V в соответствии с изобретением была получена в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы V в соответствии с изобретением, который включает:
(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,
(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления водной соляной кислоты в хлористоводородную соль,
(3) осаждение Формы V при комнатной температуре,
(4) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.
Альтернативно, Форма V может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:
(1) перемешивание Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в воде, где количество воды в 5-10 раз больше по отношению к Форме IV,
(2) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре до образования моногидрата Формы V без избытка воды.
Альтернативно, Форма V может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:
(1) перемешивание Формы XIII дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в воде,
(2) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.
Форма VI в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.7, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.19. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.
Форма VI может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.33 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма VI обнаруживает дегидратацию между 25 и 100°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 6 до 7 мас.% воды (теоретически 1:1,75 сольват 6,19 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы VI в соответствии с изобретением, который включает:
(1) перемешивание Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в воде, где относительное соотношение соли к воде находится в интервале 1:5 и 1:10,
(2) восстановление осажденного полуторного гидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.
Альтернативно, Форма VI может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:
(1) перемешивание Формы II гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, в воде на протяжении одного часа,
(2) восстановление осажденного полуторного гидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.
Форма VIII в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.8, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.20. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.
Форма VIII может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.35 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма VIII обнаруживает дегидратацию между 25 и 125°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 1 до 2 мас.% воды (теоретически 1:0,5 сольват 1,85 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) обнаруживается плавление полученной формы IX около 268°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы VIII в соответствии с изобретением, который включает:
(1) перемешивание Формы VI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, в воде на протяжении свыше 12 часов,
(2) восстановление осажденного полугидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.
Альтернативно, Форма VIII может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:
(1) перемешивание Формы II гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, в воде на протяжении 12 часов,
(2) восстановление осажденного полугидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.
Дополнительно было обнаружено, что гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина образует кристаллические модификации в виде ангидратов.
Также понятно, что ангидраты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать несвязанную воду, то есть воду, отличную от воды кристаллизации.
Предпочтительные формы ангидратов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина включают:
a) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме IV (как определено ниже),
b) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме III (как определено ниже),
c) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме VII (как определено ниже),
d) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме IX (как определено ниже).
Форма IV в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.9, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.21. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.
Форма IV может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.31 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.
Благодаря своим кристаллическим свойствам Форма IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает неожиданными преимуществами в отношении своей растворимости и при фармацевтической переработке в твердые дозируемые формы. Растворимость Формы IV в воде составляет 0,328 мкг/мл. Форму IV в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов. Как показано на фиг.27, Форма IV является наиболее стабильной формой при высоких температурах, например >100°С.
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы IV в соответствии с изобретением, который включает:
(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,
(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления водной соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 20 и 30°С,
(3) осаждение Формы V при комнатной температуре,
(4) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы V при помощи фильтрации,
(5) высушивание Формы V в вакууме при температуре от 85 до 90°С с получением Формы IV.
Альтернативно, Форма IV может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:
(1) высушивание Формы XI монометанолята гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, при температуре между 55 и 65°С с получением Формы IV.
Эта конкретная полиморфная форма (обозначенная здесь как "Форма IV") имеет лучшие свойства по сравнению с другими кристаллическими формами и является более подходящей для включения в фармацевтические препараты.
Форма III в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.10, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.22. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.
Форма III может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.30 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналигически полученная форма VII плавится между 280 и 290°.
Благодаря своим кристаллическим свойствам Форма III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с изобретением является наиболее стабильной формой при комнатной температуре, что подразумевает термодинамически стабильную форму при комнатной температуре (фиг.27). Форму III в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы III в соответствии с изобретением, который включает:
(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,
(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 10 и 40°С, предпочтительно между 20 и 30°С,
(3) осаждение Формы II при комнатной температуре,
(4) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации,
(5) высушивание Формы II в вакууме при температуре по крайней мере 100°С с получением Формы III.
Форма VII в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.11, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.23. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.
Форма VII может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.34 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) обнаруживается точка плавления чистой Формы VII при 288°С.
Форма VII является высокотемпературной формой гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с изобретением. Форму VII в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы VII в соответствии с изобретением, который включает:
(1) отпуск термообработкой Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, при температуре по крайней мере 200°С, предпочтительно при 250°С, на протяжении 30 минут.
Форма IX в соответствии с изобретением имеет характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.24. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Форма IX может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.36 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) обнаруживается плавление формы IX при 267°С с последующей перекристаллизацией в форму VII. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.
Форму IX в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы IX в соответствии с изобретением, который включает:
(1) высушивание Формы VIII гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, при температуре между 90 и 110°С с получением Формы IX.
Дополнительно было обнаружено, что дигидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина образует кристаллические модификации.
Также понятно, что дигидрохлориды в соответствии с настоящим изобретением могут содержать несвязанную воду, то есть воду, отличную от воды кристаллизации.
Предпочтительной формой дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина является дигидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме XIII (как определено ниже).
Форма XIII (дигидрохлорид) в соответствии с изобретением имеет характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.25. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Форму XIII в соответствии с изобретением получают в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XIII в соответствии с изобретением, который включает:
(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в органическом растворителе, выбранном из группы, которая включает тетрагидрофуран, этанол, изопропанол или их смеси с водой,
(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 2н. или концентрированной соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 20 и 30°С,
(3) осаждение Формы XIII при комнатной температуре,
(4) восстановление осажденного дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы XIII при помощи фильтрации,
(5) высушивание Формы XIII в вакууме при комнатной температуре.
Предпочтительно сольваты в соответствии с настоящим изобретением представлены в форме, которая имеет плотную кристаллическую структуру, которая дает возможность необработанному активному компоненту легко превращаться в конечную дозированную форму.
Дополнительно была обнаружена Форма XVI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.
Форма XVI в соответствии с изобретением имеет характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.26. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).
Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XVI в соответствии с изобретением, который включает:
(1) растворение гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в ацетонитриле и воде при молярном отношении 1:1,
(2) сушку вымораживанием или распылительную сушку на протяжении ночи с получением Формы XVI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.
Подобным образом способ сушки вымораживанием может осуществляться в других смесях водных смешивающихся органических растворителей (тетрагидрофурана, спиртов, N-метилпирролидона) с водой.
Дополнительно была обнаружена чистая аморфная Форма гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.
Было обнаружено, что благодаря растворимости и свойствам биологической доступности Форма II и Форма VIII являются пригодными в качестве компонента лекарственных средств с замедленным высвобождением. Форма II является особенно пригодной в качестве компонента лекарственных средств с замедленным высвобождением.
Эти Формы гидрохлорида или дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которые обозначаются как Формы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV и XVI соответственно и все они в дальнейшем подпадают под понятие "продукты по изобретению", могут применятся для лечения и профилактики расстройств:
депрессивных расстройств, включая подтипы расстройств, основное депрессивное расстройство и дистимическое расстройство, подростковый депрессивный синдром, тревожных расстройств, включая подтипы тревожных расстройств, выбранные из подтипов панического расстройства с и/или без агорафобии, агорафобию, обсессивно-компульсивные расстройства, социальную фобию, специфическую фобию, включая неофобию, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство или распространенные тревожные расстройства, маниакально-депрессивные расстройства, маниакальный синдром, деменцию, включая болезнь Альцгеймера и множественный инфаркт, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, включая преждевременное семяизвержение, пищевые расстройства, включая нервную анорексию и нервную булимию и/или ожирение, фибромиалгии, хронической боли, расстройств сна, включая диссомнию и нарколепсию, психиатрические расстройства, такие как психозы, шизофрению или шизоаффективное расстройство, инфаркт головного мозга, такой как удар и церебральная ишемия, расстройства центральной нервной системы, такие как напряжение.
Они также пригодны для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии (например, с α-метилдопой) и для профилактики и лечения церебральных расстройств, в эндокринологии и гинекологии, например для лечения акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома или нежелательной послеродовой лактации.
Эти расстройства далее в настоящем изобретении называются "расстройствами".
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие продукт по изобретению. Фармацевтическая композиция может включать дополнительно один или более обычных вспомогательных веществ и/или носителей.
Таким образом, продукты по изобретению могут быть превращены в обычные формы для введения, включая формы для перорального и парентерального введения. Предпочтительными формами лекарственных средств являются таблетки или капсулы. Они могут быть получены при помощи обычных способов смешивания и с применением обычных вспомогательных веществ и наполнителей, а также связывающих веществ, дезинтеграторов, коригентов и подобных. Соответствующие дозы приведены в патенте US 5532241.
Дополнительно изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере один продукт по изобретению для лечения расстройств.
Предпочтительными являются следующие композиции:
композиция, содержащая Форму IV и Форму V,
композиция, содержащая Форму IV и Форму V при молярном отношении приблизительно от 100:1 до 10:1,
фармацевтический препарат, содержащий активный компонент, содержащий по существу смесь Формы IV и Формы V,
фармацевтический препарат, содержащий активный компонент, содержащий по существу смесь Формы IV и Формы V при молярном отношении приблизительно от 100:1 до 10:1.
Также предпочтительным является препарат с замедленным высвобождением, содержащий Форму I и/или Форму III, и/или Форму VIII.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению продуктов по изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения и профилактики расстройств, таких как депрессивные расстройства, подростковая депрессия, тревожные расстройства, маниакально-депрессивные расстройств, маниакальный синдром, деменция, расстройства, связанные с дефицитом субстратов, нарушения половой функции, пищевые расстройства, ожирение, фибромиалгия, хроническая боль, расстройства сна, психиатрические расстройства, инфаркт головного мозга, давление, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения и/или профилактики одного или более расстройств путем введения эффективного и/или профилактического количества продуктов по изобретению пациенту, который нуждается в этом.
Предпочтительно расстройства, при которых применяют лечение, представляют собой депрессию, тревожные расстройства, более предпочтительно социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, распространенное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, и/или обсессивно-компульсивное расстройство.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим эту полиморфную форму в качестве активного компонента, и к применению этой полиморфной формы и этих препаратов для лечения определенных расстройств.
Для лечения определенных состояний желательно применять специфические кристаллические формы по данному изобретению в сочетании с другим фармакологическим активным средством. Также является ценным то, что соединение по настоящему изобретению может быть представлено вместе с другим терапевтическим средством как комбинированный препарат для совместного, раздельного или последовательного применения для ослабления рвоты. Такие комбинированные препараты могут быть представлены, например, в форме сдвоенной упаковки.
Без дополнительного уточнения полагают, что специалист в данной области может, используя предшествующее описание, применять настоящее изобретение в наиболее широком объеме. Предпочтительные особые варианты осуществления изобретения и примеры, таким образом, приведены только с целью иллюстрации, и никоим образом не ограничивают раскрытое изобретение.
Все заявки, патенты и публикации, процитированные выше и ниже, полностью включены в данное изобретение в качестве ссылки.
Примеры
Пример 1
Получение Формы I гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
Способ 1
1 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина растворяли в 80 мл ацетона. Температуру раствора доводили до 50°С и к реакционной смеси добавляли 0,5 мл 1н. соляной кислоты. После перемешивания на протяжении 2-3 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпадал осадок. Осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов. При высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали ацетонат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы I.
Способ 2
2,25 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы III диспергировали в 200 мл ацетона. После перемешивания на протяжении 14 дней осажденные кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали ацетонат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы I, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.1 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.12.
Пример 2
Получение Формы II гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
Способ 1
1 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина растворяли в 46,6 г тетрагидрофурана и к реакционной смеси добавляли 2,2 г 1н. соляной кислоты. После осаждения и перемешивания на протяжении 30 минут осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном Формы II, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.2 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.13.
Способ 2
3 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы III диспергировали в 400 мл тетрагидрофурана. После перемешивания на протяжении 20 дней осажденные кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном Формы II.
Пример 3
Получение Формы XV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
10 мл 1н. соляной кислоты добавляли к раствору гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране [200 мл] (молярное отношение основания к тетрагидрофурану 1:48) при 0°С. После перемешивания на протяжении 30 минут осажденные кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном Формы XV, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.3 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.14.
Пример 4
Получение Формы Х гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
8,6 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина растворяли в тетрагидрофуране и к этому раствору добавляли 19,4 мл 1н. соляной кислоты и 7,4 мл воды в течении 30 минут при 35-37°С. После перемешивания на протяжении пяти часов выпадал осадок и осуществляли отсасывающую фильтрацию. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном Формы X, ее спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.15.
Пример 5
Получение Формы XI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
3 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV диспергировали в 500 мл метанола при 60°С. Реакционную смесь охлаждали до -30°С, выпадал осадок. Осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов при комнатной температуре. При высушивании в вакууме до постоянного веса получали метанолят гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы XI, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.4 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.16.
Пример 6
Получение Формы XIV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
3,6 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы III диспергировали в 75 мл н-гептана. После перемешивания на протяжении трех недель осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов при комнатной температуре. При высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном Формы XIV, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.5 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.17.
Пример 7
Получение Формы V гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
Способ 1
К раствору 1 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в 32,6 г тетрагидрофурана добавляли 2,1 г соляной кислоты (37 мас.%). После перемешивания осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов. При высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы V, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.6 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.18.
Способ 2
2,25 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV диспергировали в 10, еще раз в 20 г воды. После перемешивания на протяжении от 24 до 48 часов кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы V.
Способ 3
10 г дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы XIII диспергировали в 1 л воды. После перемешивания на протяжении 48 часов кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы V.
Пример 8
Получение Формы VI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
Способ 2
10 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы II диспергировали в 100 мл воды. После перемешивания на протяжении 1 часа кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VI.
Пример 9
Получение Формы VIII гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
Способ 1
1 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VI диспергировали в 10 мл воды. После перемешивания на протяжении 12 часов кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VIII, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.8 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.20.
Способ 2
10 г гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы II диспергировали в 10-20 г воды. После перемешивания на протяжении более 1 часа кристаллы восстанавливали при помощи фильтрации и при высушивании в вакууме до постоянного веса при комнатной температуре получали гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VIII. (После перемешивания на протяжении около 1 часа Форма VI находится в виде промежуточного продукта, который затем превращают в Форму VIII)
Пример 10
Получение Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
Способ 1
При высушивании Формы V, полученной в соответствии с примером 7, в вакууме до постоянного веса при температуре от 85 до 90°С, получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.9 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.21.
Способ 2
При высушивании Формы XI, полученной в соответствии с примером 5, в вакууме до постоянного веса при 60°С получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV.
Пример 11
Получение Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
При высушивании Формы II, полученной в соответствии с примером 2, в вакууме до постоянного веса при температуре от 100 до 110°С, получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы III, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.10 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.22.
Пример 12
Получение Формы VII гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
При отпуске термообработкой Формы IV, полученной в соответствии с примером 10, на протяжении 10 минут при 250°С получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы VII, ее спектр ИК-поглощения представлен на фиг.11 и спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.23.
Пример 13
Получение Формы IX гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
При высушивании Формы VIII, полученной в соответствии с примером 9, в вакууме до постоянного веса при температуре от 100 до 110°С получали гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IX, ее спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.24.
Пример 14
Получение Формы XIII дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
3 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина растворяли в 100 мл тетрагидрофурана и 10 мл 2н. или концентрированной соляной кислоты. После перемешивания на протяжении 2-3 минут осуществляли отсасывающую фильтрацию осажденных кристаллов. При высушивании в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса получали дигидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы XIII, ее характерный спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.25.
Пример 15
Получение Формы XVI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина
Способ 1
Сушка вымораживанием
500 мг гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV, III, VII или IX растворяли в смеси 100 мл ацетонитрила и 100 мл воды. Раствор высушивали вымораживанием на протяжении ночи, получая 500 мг белого порошка, чей характерный спектр дифракции рентгеновских лучей представлен на фиг.26.
Преимущество: гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина обладает лучшей растворимостью в смеси растворителей в сравнении с растворимостью в каждом отдельном растворителе. Подобным образом способ сушки вымораживанием может осуществляться в других смесях смешиваемых с водой органических растворителей (тетрагидрофуран, спирты, N-метилпирролидон) с водой.
Способ 2
b) Распылительная сушка
500 мг гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина Формы IV, III, VII или IX растворяли в смеси 100 мл ацетонитрила и 100 мл воды. Раствор подвергали распылительной сушке, получая Форму XVI.
Пример 16
Значения растворимости Формы II, III, IV, V, VI и VIII определяли в соответствии с Alex Avdeef и др., Pharm. Pharmacol. Commun. 1998, 4, 165-178, и Alex Avdeef и др., Pharmaceutical Research 2000, 17, 85-89, при помощи потенциометрического титрования.
Для профиля растворимости pSOLTM автоматически собирали потенциометрические данные, подсчитывали профили рН-растворимости и распечатывали значения при 0,1 рН единичном интервале. Могут быть определены уровни характерной растворимости в милли-, микро- и нанограмах. Также представлены две новые концепции, профиль фактора течения (Flux Factor Profile) и профиль ограничения дозы (Dose Limit Profile). Обе концепции сопровождаются пособием, согласующимся со схемой классификации биофармацевтических веществ (BioPharmaceutics Classification Scheme).
| Таблица I Значения растворимости в мкг/мл |
||||||
| Форма I | Форма II | Форма III | Форма IV | Форма V | Форма VI | Форма VIII |
| 0,08 | 0,03 | 0,12 | 0,33 | 0,18 | 0,23 | 0,10 |
Ниже приведены наиболее значимые пики ИК-спектра отдельных Форм.
Форма I
3459 (m), 3335 (w), 3271 (m), 3252 (w), 3202 (m), 3180 (m), 3148 (m), 3039 (w), 3009 (w), 2941 (m), 2868 (m), 2847 (m), 2660 (m), 2579 (m), 2487 (w), 2451 (m), 2212 (m), 1761 (w), 1711 (s), 1673 (s), 1617 (m), 1597 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1468 (m), 1444 (m), 1423 (w), 1400 (m), 1364 (s), 1319 (w), 1302 (w), 1279 (w), 1265 (m), 1244 (w), 1225 (s), 1197 (w), 1184 (m), 1171 (m), 1136 (w), 1115 (m), 1100 (m), 1093 (sh), 1034 (w), 1013 (w), 973 (w), 956 (m), 939 (m), 925 (w), 881 (m), 864 (m), 841 (w), 832 (w), 821 (m), 801 (m), 762 (m), 738 (m), 730 (w), 689 (sh), 673 (m), 644 (m), 622 (w), 607 (w), 580 (w), 543 (w), 534 (w), 508 (m), 500 (m), 491 (m), 471 (w), 454 (w).
Форма II
3458 (m), 3424 (sh), 3348 (w), 3277 (w), 3204 (m), 3184 (m), 3036 (w), 3008 (w), 2972 (sh), 2938 (m), 2863 (m), 2659 (m), 2597 (m), 2579 (m), 2556 (m), 2459 (m), 2210 (m), 1736 (w), 1677 (s), 1618 (m), 1601 (s), 1578 (m), 1552 (sh), 1474 (m), 1446 (m), 1402 (m), 1376 (m), 1368 (m), 1320 (m), 1302 (w), 1275 (w), 1262 (m), 1250 (m), 1221 (m), 1198 (w), 1186 (m), 1169 (m), 1156 (w), 1131 (w), 1116 (w), 1101 (w), 1065 (m), 1034 (w), 1011 (w), 974 (w), 955 (m), 941 (m), 925 (w), 913 (w), 881 (m), 859 (w), 833 (w), 817 (w), 809 (w), 800 (m), 762 (w), 739 (w), 694 (w), 676 (w), 640 (m), 607 (w), 583 (w), 542 (w), 506 (w), 495 (w), 455 (w).
Форма III
3460 (m), 3337 (w), 3269 (m), 3257 (m), 3177 (m), 3145 (m), 3061 (m), 3033 (m), 3001 (w), 2936 (m), 2922 (sh), 2865 (m), 2837 (w), 2787 (w), 2655 (m), 2591 (m), 2457 (m), 2218 (m), 1674 (s), 1618 (m), 1598 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1463 (m), 1453 (sh), 1445 (m), 1402 (m), 1380 (m), 1368 (m), 1356 (m), 1329 (m), 1320 (m), 1304 (w), 1284 (w), 1265 (m), 1256 (m), 1240 (m), 1226 (m), 1215 (m), 1186 (m), 1172 (m), 1124 (m), 1097 (m), 1088 (sh), 1059 (w), 1035 (w), 987 (w), 955 (m), 941 (m), 924 (w), 918 (sh), 879 (m), 853 (w), 835 (w), 809 (m), 800 (m), 784 (w), 762 (m), 736 (w), 677 (w), 659 (w), 629 (m), 608 (w), 581 (w), 544 (w), 495 (w), 478 (m), 454 (w).
Форма IV
3437 (m), 3328 (w), 3273 (w), 3030 (m), 3006 (m), 2987 (m), 2938 (m), 2915 (m), 2875 (m), 2845 (m), 2660 (m), 2459 (m), 2222 (s), 1899 (w), 1670 (s), 1602 (s), 1577 (s), 1475 (m), 1444 (s), 1370 (s), 1320 (m), 1304 (m), 1281 (m), 1275 (m), 1249 (m), 1227 (s), 1186 (m), 1162 (m), 1141 (w), 1131 (w), 1112 (m), 1099 (w), 1082 (w), 1032 (w), 971 (w), 951 (m), 942 (m), 909 (w), 881 (m), 854 (w), 822 (m), 768 (w), 733 (w), 691 (w), 660 (w), 642 (w), 628 (w), 607 (w), 581 (w), 526 (m), 502 (w), 493 (w), 471 (w), 461 (w).
Форма V
3483 (s), 3460 (s), 3222 (s), 3192 (m), 3007 (w), 2947 (m), 2864 (w), 2838 (w), 2784 (w), 2682 (m), 2606 (m), 2478 (w), 2461 (w), 2219 (m), 1669 (s), 1604 (s), 1575 (m), 1474 (m), 1461 (m), 1444 (m), 1402 (m), 1382 (m), 1371 (sh), 1362 (m), 1321 (w), 1304 (w), 1271 (m), 1263 (sh), 1247 (m), 1226 (m), 1185 (m), 1160 (m), 1137 (w), 1113 (m), 1101 (w), 1091 (w), 1082 (w), 1058 (w), 1048 (w), 1030 (w), 1008 (w), 972 (w), 954 (m), 942 (m), 917 (w), 883 (w), 857 (w), 822 (m), 815 (m), 767 (w), 739 (w), 682 (w), 661 (w), 641 (w), 624 (w), 591 (w), 583 (w), 529 (m), 499 (w).
Форма VI
3410 (s), 3334 (sh), 3271 (s), 3217 (s), 3188 (s), 3172 (s), 3032 (sh), 2938 (m), 2915 (m), 2846 (m), 2675 (m), 2581 (m), 2539 (sh), 2449 (m), 2216 (s), 1670 (s), 1603 (s), 1593 (s), 1577 (s), 1470 (m), 1444 (s), 1397 (m), 1381 (s), 1369 (sh), 1350 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1272 (m), 1247 (m), 1219 (s), 1187 (m), 1164 (m), 1132 (m), 1120 (m), 1099 (m), 1030 (w), 1008 (w), 983 (w), 960 (m), 942 (m), 920 (w), 887 (m), 854 (w), 838 (w), 815 (m), 776 (sh), 767 (w), 739 (w), 727 (sh), 677 (w), 655 (w), 635 (m), 607 (w), 542 (w), 530 (w), 499 (w), 472 (w), 426 (w).
Форма VII
3480 (sh), 3459 (s), 3166 (m), 3146 (m), 3031 (m), 3007 (m), 2926 (m), 2870 (sh), 2853 (m), 2664 (m), 2570 (m), 2540 (sh), 2460 (m), 2221 (m), 1673 (s), 1613 (sh), 1592 (s), 1578 (sh), 1552 (m), 1475 (m), 1445 (m), 1398 (m), 1366 (m), 1319 (m), 1303 (m), 1275 (m), 1248 (m), 1226 (m), 1187 (m), 1177 (m), 1161 (m), 1133 (w), 1114 (w), 1101 (w), 1033 (w), 1009 (w), 973 (w), 952 (m), 942 (m), 925 (w), 919 (w), 882 (m), 855 (w), 823 (m), 815 (m), 769 (w), 735 (w), 690 (w), 642 (m), 627 (w), 608 (w), 581 (w), 571 (w), 559 (w), 547 (w), 501 (w).
Форма VIII
3379 (m), 3342 (m), 3298 (m), 3234 (m), 3188 (s), 3141 (s), 3027 (w), 2938 (m), 2866 (w), 2844 (m), 2787 (w), 2729 (w), 2679 (m), 2598 (m), 2210 (s), 1658 (s), 1611 (s), 1576 (w), 1556 (m), 1472 (m), 1464 (m), 1443 (s), 1404 (s), 1385 (sh), 1369 (m), 1331 (sh), 1321 (m), 1302 (w), 1286 (w), 1264 (w), 1249 (m), 1230 (s), 1177 (m), 1162 (m), 1128 (w), 1117 (w), 1099 (w), 1084 (w), 1033 (w), 1008 (w), 971 (w), 958 (m), 941 (m), 926 (w), 917 (w), 898 (w), 882 (w), 870 (w), 857 (w), 836 (w), 826 (w), 803 (s), 767 (w), 733 (w), 687 (m), 655 (w), 641 (m), 618 (w), 599 (w), 554 (w), 535 (w), 503 (w), 493 (w), 470 (w), 439 (w).
Форма XI
3415 (s), 3290 (m), 3282 (m), 3234 (s), 3196 (s), 3176 (s), 3005 (m), 2993 (m), 2938 (m), 2849 (m), 2678 (m), 2629 (m), 2592 (m), 2473 (m), 2457 (m), 2217 (s), 1680 (s), 1673 (s), 1608 (s), 1594 (sh), 1576 (s), 1474 (m), 1457 (sh), 1440 (s), 1427 (sh), 1401 (m), 1372 (m), 1365 (m), 1354 (m), 1321 (m), 1304 (sh), 1281 (m), 1263 (w), 1247 (m), 1236 (m), 1222 (s), 1185 (m), 1175 (m), 1169 (m), 1160 (sh), 1128 (m), 1121 (m), 1100 (m), 1086 (m), 1032 (w), 1019 (w), 978 (w), 958 (m), 942 (m), 921 (w), 893 (w), 884 (m), 856 (m), 813 (m), 775 (w), 764 (w), 739 (w), 731 (w), 699 (w), 673 (m), 658 (w), 634 (m), 608 (m), 567 (m), 544 (m), 535 (w), 502 (w), 492 (w), 476 (w), 466 (w), 455 (w).
Форма XIV
3458 (s), 2923 (m). 2853 (m), 2696 (w), 2595 (w), 2456 (w), 2218 (m), 1674 (s), 1617 (m), 1598 (s), 1580 (sh), 1559 (sh), 1472 (m), 1445 (m), 1401 (m), 1383 (m), 1369 (m), 1321 (m), 1304 (w), 1263 (sh), 1240 (m), 1226 (m), 1216 (m), 1186 (m), 1169 (m), 1159 (m), 1123 (m), 1096 (m), 1057 (w), 1034 (w), 986 (w), 956 (m), 941 (m), 924 (w), 883 (w), 864 (w), 853 (m), 810 (m), 801 (m), 762 (m), 735 (m), 641 (w), 629 (m), 501 (m).
Форма XV
3458 (s), 3281 (m), 3227 (m), 3187 (sh), 2935 (m), 2925 (sh), 2866 (w), 2701 (w), 2594 (w), 2455 (w), 2217 (m), 1675 (s), 1617 (m), 1598 (m), 1578 (m), 1472 (m), 1444 (m), 1401 (m), 1380 (m), 1369 (m), 1357 (sh), 1320 (w), 1303 (w), 1265 (m), 1241 (m), 1227 (m), 1215 (m), 1203 (w), 1186 (w), 1172 (m), 1123 (w), 1097 (w), 1087 (w), 1032 (w), 986 (w), 956 (w), 941 (m), 924 (w), 882 (w), 853 (w), 835 (w), 812 (w), 802 (w), 762 (w), 736 (w), 676 (w), 641 (w), 630 (w).
Ниже приведены наиболее значимые пики спектра комбинационного рассеяния отдельных Форм с точностью оценки +/- 5 см-1.
Форма I
3128 (m), 3071 (m), 3044 (w), 3011 (w), 2993 (m), 2975 (m), 2956 (m), 2912 (m), 2868 (m), 2849 (m), 2214 (s), 1674 (m), 1618 (m), 1594 (s), 1578 (s), 1553 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1400 (w), 1367 (m), 1347 (m), 1337 (m), 1322 (m), 1303 (m), 1282 (m), 1267 (m), 1244 (s), 1229 (m), 1184 (m), 1174 (m), 1138 (m), 1097 (m), 1052 (m), 1033 (m), 1014 (m), 974 (w), 957 (w), 940 (m), 925 (w), 914 (w), 881 (m), 836 (w), 818 (m), 794 (w), 783 (w), 767 (w), 753 (w), 729 (w), 693 (w), 674 (w), 658 (w), 644 (w), 625 (w), 608 (w), 587 (w), 581 (w), 540 (w), 503 (w), 492 (w), 477 (w), 443 (w), 438 (w), 407 (w), 380 (w), 328 (w), 298 (w), 268 (w), 252 (w), 230 (w), 211 (w).
Форма II
3128 (w), 3113 (w), 3068 (m), 3040 (w), 3031 (w), 2992 (m), 2974 (m), 2957 (m), 2905 (m), 2865 (m), 2850 (m), 2222 (m), 2210 (s), 1679 (m), 1617 (m), 1603 (s), 1579 (s), 1552 (m), 1476 (w), 1447 (m), 1404 (w), 1369 (m), 1358 (m), 1347 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1277 (m), 1266 (m), 1245 (m), 1233 (w), 1220 (w), 1186 (m), 1176 (m), 1134 (w), 1102 (w), 1051 (m), 1033 (m), 1010 (w), 974 (w), 957 (w), 942 (m), 927 (w), 917 (w), 882 (m), 862 (w), 846 (w), 830 (m), 819 (m), 786 (w), 767 (w), 755 (w), 735 (w), 695 (w), 679 (w), 661 (w), 641 (w), 632 (w), 608 (w), 586 (w), 541 (w), 506 (w), 495 (w), 477 (w), 447 (w), 438 (w), 405 (w), 379 (w), 330 (w), 298 (w), 270 (w), 255 (w), 228 (w), 212 (m).
Форма III
3128 (w), 3087 (sh), 3061 (m), 2995 (m), 2984 (m), 2966 (m), 2957 (m), 2939 (m), 2916 (m), 2867 (m), 2790 (w), 2220 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1595 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1476 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1376 (w), 1352 (m), 1328 (m), 1303 (m), 1285 (m), 1272 (m), 1266 (m), 1247 (s), 1228 (w), 1215 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 957 (m), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 839 (m), 826 (m), 783 (w), 752 (w), 731 (w), 702 (w), 678 (w), 659 (w), 628 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 444 (w), 409 (m), 367 (w), 352 (w), 328 (w), 285 (w), 264 (w), 249 (w), 212 (m).
Форма IV
3160 (w), 3145 (w), 3109 (m), 3073 (m), 3008 (w), 2987 (m), 2973 (m), 2959 (w), 2936 (w), 2910 (m), 2870 (w), 2849 (m), 2797 (w), 2226 (s), 1665 (w), 1622 (m), 1588 (s), 1549 (m), 1478 (m), 1445 (m), 1410 (w), 1355 (m), 1346 (m), 1322 (m), 1277 (m), 1252 (m), 1189 (m), 1144 (w), 1116 (m), 1049 (w), 1034 (w), 1005 (w), 973 (w), 943 (m), 927 (w), 916 (w), 883 (m), 831 (m), 817 (w), 770 (w), 757 (w), 736 (w), 695 (w), 685 (w), 661 (w), 642 (w), 628 (w), 610 (w), 587 (w), 536 (w), 504 (w), 493 (w), 475 (w), 460 (w), 439 (w), 409 (w), 390 (w), 344 (w), 317 (w), 277 (w), 248 (w), 223 (w).
Форма V
3112 (w), 3091 (m), 3074 (m), 3028 (w), 3004 (w), 2081 (m), 2933 (w), 2919 (m), 2866 (w), 2841 (w), 2787 (w), 2222 (s), 1663 (w), 1618 (m), 1607 (m), 1577 (s), 1552 (m), 1478 (m), 1440 (m), 1406 (w), 1381 (m), 1358 (m), 1342 (m), 1321 (m), 1307 (m), 1276 (m), 1252 (m), 1235 (m), 1189 (m), 1143 (w), 1105 (w), 1092 (w), 1052 (w), 1012 (w), 974 (w), 944 (m), 927 (w), 918 (w), 885 (m), 860 (w), 847 (w), 830 (m), 771 (m), 757 (w), 736 (w), 696 (w), 684 (w), 660 (w), 642 (w), 626 (w), 610 (w), 583 (w), 541 (m), 501 (w), 478 (w), 441 (w), 410 (w), 381 (w), 323 (w), 302 (w), 282 (w), 239 (w), 226 (w).
Форма XI
3133 (m), 3094 (w), 3078 (m), 3060 (m), 3004 (w), 2989 (m), 2968 (m), 2943 (m), 2923 (w), 2897 (m), 2871 (w), 2852 (w), 2835 (w), 2221 (s), 1676 (m), 1613 (s), 1578 (s), 1544 (m), 1473 (m), 1447 (m), 1424 (m), 1401 (w), 1375 (m), 1353 (m), 1342 (m), 1325 (m), 1302 (m), 1279 (m), 1264 (m), 1246 (m), 1233 (m), 1222 (w), 1197 (w), 1186 (w), 1171 (m), 1130 (w), 1102 (w), 1078 (m), 1049 (w), 1018 (w), 983 (w), 959 (w), 942 (m), 923 (m), 886 (m), 857 (w), 838 (m), 817 (m), 765 (w), 749 (w), 733 (w), 698 (w), 673 (w), 658 (w), 634 (w), 627 (w), 609 (w), 566 (w), 546 (w), 535 (w), 503 (w), 492 (w), 481 (w), 467 (w), 440 (w), 432 (w), 406 (m), 366 (w), 354 (w), 327 (w), 285 (w), 241 (w).
Форма XIV
3128 (w), 3061 (m), 3002 (m), 2995 (m), 2983 (w), 2966 (m), 2957 (m), 2938 (m), 2914 (m), 2867 (m), 2219 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1596 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1374 (w), 1352 (m), 1329 (w), 1322 (w), 1303 (m), 1285 (m), 1273 (m), 1265 (m), 1247 (m), 1228 (w), 1216 (w), 1204 (w), 1187 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 958 (w), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 840 (m), 825 (w), 782 (w), 752 (w), 732 (w), 701 (w), 678 (w), 657 (w), 629 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 536 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 443 (w), 409 (m), 397 (w), 367 (w), 328 (w), 319 (w), 286 (w), 265 (w), 248 (w), 212 (w).
Таблица II
Данные порошковой рентгенограммы дифракции рентгеновских лучей (XRD) полиморфных форм. (Для оценки определялось 10 характерных пиков каждой полиморфной модификации.
Измерение XRD контролировалось по 2θ±0,1°).
| Форма I | ||||||
| №. | d (Å) | 2θ | l/l0 | |||
| 1 | 8,501 | 10,40 | 21 | |||
| 2 | 7,898 | 11,19 | 17 | |||
| 3 | 6,606 | 13,39 | 31 | |||
| 4 | 6,532 | 13,54 | 25 | |||
| 5 | 6,416 | 13,79 | 26 | |||
| 6 | 5,590 | 15,84 | 28 | |||
| 7 | 4,210 | 21,09 | 63 | |||
| 8 | 3,761 | 23,64 | 18 | |||
| 9 | 3,632 | 24,49 | 100 | |||
| 10 | 3,452 | 25,79 | 26 | |||
| Форма II | ||||||
| №. | d (Å) | 2θ | l/l0 | |||
| 1 | 8,426 | 10,49 | 29 | |||
| 2 | 7,541 | 11,73 | 25 | |||
| 3 | 6,742 | 13,12 | 41 | |||
| 4 | 6,119 | 14,46 | 33 | |||
| 5 | 5,455 | 16,24 | 39 | |||
| 6 | 4,592 | 19,32 | 30 | |||
| 7 | 4,425 | 20,05 | 26 | |||
| 8 | 4,083 | 21,75 | 54 | |||
| 9 | 3,782 | 23,50 | 100 | |||
| 10 | 3,380 | 26,35 | 37 | |||
| Форма III | ||||||
| №. | d (Å) | 2θ | l/l0 | |||
| 1 | 15,165 | 5,82 | 32 | |||
| 2 | 8,034 | 11,00 | 27 | |||
| 3 | 5,944 | 14,89 | 27 | |||
| 4 | 5,224 | 16,96 | 23 | |||
| 5 | 5,089 | 17,41 | 15 | |||
| 6 | 4,932 | 17,97 | 18 | |||
| 7 | 4,195 | 21,16 | 23 | |||
| 8 | 4,029 | 22,05 | 35 | |||
| 9 | 3,520 | 25,28 | 100 | |||
| 10 | 3,181 | 28,03 | 16 | |||
| Форма IV | ||||||
| №. | d(Å) | 2θ | l/l0 | |||
| 1 | 9,732 | 9,08 | 22 | |||
| 2 | 6,885 | 12,85 | 10 | |||
| 3 | 6,102 | 14,50 | 22 | |||
| 4 | 5,246 | 16,89 | 9 | |||
| 5 | 4,695 | 18,89 | 100 | |||
| 6 | 4,344 | 20,43 | 20 | |||
| 7 | 4,088 | 21,72 | 12 | |||
| 8 | 3,615 | 24,61 | 67 | |||
| 9 | 3,258 | 27,35 | 17 | |||
| 10 | 3,164 | 28,18 | 12 | |||
| Форма V | ||||||
| №. | d (Å) | 2θ | l/l0 | |||
| 1 | 9,466 | 9,34 | 14 | |||
| 2 | 8,166 | 10,83 | 15 | |||
| 3 | 6,807 | 13,00 | 20 | |||
| 4 | 6,569 | 13,47 | 12 | |||
| 5 | 4,742 | 18,70 | 16 | |||
| 6 | 4,563 | 19,44 | 100 | |||
| 7 | 4,416 | 20,09 | 32 | |||
| 8 | 4,231 | 20,98 | 12 | |||
| 9 | 3,503 | 25,41 | 64 | |||
| 10 | 3,408 | 26,13 | 14 | |||
| Форма VI | ||||||
| №. | d (Å) | 2θ | l/l0 | |||
| 1 | 9,762 | 9,05 | 29 | |||
| 2 | 8,841 | 10,00 | 17 | |||
| 3 | 6,780 | 13,05 | 52 | |||
| 4 | 4,250 | 20,89 | 42 | |||
| 5 | 4,177 | 21,26 | 100 | |||
| 6 | 3,888 | 22,85 | 37 | |||
| 7 | 3,846 | 23,11 | 20 | |||
| 8 | 3,766 | 23,61 | 41 | |||
| 9 | 3,724 | 23,87 | 17 | |||
| 10 | 3,594 | 24,76 | 20 | |||
| Форма VII | |||||
| №. | d (Å) | 2θ | l/l0 | ||
| 1 | 8,472 | 10,43 | 18 | ||
| 2 | 6,336 | 13,97 | 10 | ||
| 3 | 5,476 | 16,17 | 10 | ||
| 4 | 4,893 | 18,12 | 9 | ||
| 5 | 4,664 | 19,01 | 100 | ||
| 6 | 4,236 | 20,96 | 30 | ||
| 7 | 3,676 | 24,19 | 10 | ||
| 8 | 3,609 | 24,65 | 71 | ||
| 9 | 3,561 | 24,99 | 8 | ||
| 10 | 3,071 | 29,05 | 16 | ||
| Форма VIII | |||||
| №. | d (Å) | 2θ | l/l0 | ||
| 1 | 7,656 | 11,55 | 18 | ||
| 2 | 6,672 | 13,26 | 34 | ||
| 3 | 6,538 | 13,53 | 20 | ||
| 4 | 5,721 | 15,48 | 20 | ||
| 5 | 5,244 | 16,89 | 54 | ||
| 6 | 4,700 | 18,87 | 25 | ||
| 7 | 4,475 | 19,82 | 45 | ||
| 8 | 4,330 | 20,49 | 34 | ||
| 9 | 3,745 | 23,74 | 100 | ||
| 10 | 3,240 | 27,50 | 20 | ||
| Форма IX | |||||
| №. | d (Å) | 2θ | l/l0 | ||
| 1 | 7,044 | 12,56 | 31 | ||
| 2 | 6,712 | 13,18 | 22 | ||
| 3 | 5,487 | 16,14 | 40 | ||
| 4 | 5,218 | 16,98 | 30 | ||
| 5 | 4,897 | 18,10 | 46 | ||
| 6 | 4,714 | 18,81 | 42 | ||
| 7 | 4,445 | 19,96 | 67 | ||
| 8 | 3,554 | 25,04 | 100 | ||
| 9 | 3,333 | 26,72 | 32 | ||
| 10 | 3,173 | 28,10 | 31 | ||
| Форма X | |||||
| №. | d (Å) | 2θ | l/l0 | ||
| 1 | 15,817 | 5,58 | 31 | ||
| 2 | 9,123 | 9,69 | 23 | ||
| 3 | 8,280 | 10,68 | 27 | ||
| 4 | 7,953 | 11,12 | 28 | ||
| 5 | 6,561 | 13,48 | 42 | ||
| 6 | 6,440 | 13,74 | 36 | ||
| 7 | 5,507 | 16,08 | 35 | ||
| 8 | 4,167 | 21,30 | 98 | ||
| 9 | 4,132 | 21,49 | 49 | ||
| 10 | 3,576 | 24,88 | 100 | ||
| Форма XI | |||||
| №. | d (Å) | 2θ | l/l0 | ||
| 1 | 10,348 | 8,54 | 39 | ||
| 2 | 7,077 | 12,50 | 25 | ||
| 3 | 6,717 | 13,17 | 28 | ||
| 4 | 4,778 | 18,56 | 23 | ||
| 5 | 4,599 | 19,28 | 34 | ||
| 6 | 4,490 | 19,76 | 100 | ||
| 7 | 4,239 | 20,94 | 51 | ||
| 8 | 4,186 | 21,21 | 18 | ||
| 9 | 3,504 | 25,40 | 66 | ||
| 10 | 3,391 | 26,26 | 69 | ||
| Форма XIII | |||||
| №. | d (Å) | 2θ | l/l0 | ||
| 1 | 6,579 | 13,45 | 85 | ||
| 2 | 6,121 | 14,46 | 63 | ||
| 3 | 5,424 | 16,33 | 28 | ||
| 4 | 5,047 | 17,56 | 47 | ||
| 5 | 4,884 | 18,15 | 21 | ||
| 6 | 4,344 | 20,43 | 64 | ||
| 7 | 4,301 | 20,63 | 25 | ||
| 8 | 4,181 | 21,24 | 100 | ||
| 9 | 3,414 | 26,08 | 45 | ||
| 10 | 3,145 | 28,36 | 23 | ||
| Форма XIV | |||||
| №. | d (Å) | 2θ | l/l0 | ||
| 1 | 15,012 | 5,88 | 29 | ||
| 2 | 7,980 | 11,08 | 20 | ||
| 3 | 5,182 | 17,10 | 24 | ||
| 4 | 4,886 | 18,14 | 100 | ||
| 5 | 4,189 | 21,19 | 20 | ||
| 6 | 3,999 | 22,21 | 24 | ||
| 7 | 3,494 | 25,47 | 64 | ||
| 8* | |||||
| 9* | |||||
| 10* | |||||
Дальнейшие пики демонстрируют интенсивность <3* фона.
| Форма XV | ||||
| №. | d (Å) | 2θ | l/l0 | |
| 1 | 16,422 | 5,38 | 27 | |
| 2 | 9,225 | 9,58 | 55 | |
| 3 | 8,281 | 10,68 | 38 | |
| 4 | 6,430 | 13,76 | 66 | |
| 5 | 5,541 | 15,98 | 44 | |
| 6 | 3,985 | 22,29 | 65 | |
| 7 | 3,782 | 23,50 | 43 | |
| 8 | 3,592 | 24,77 | 60 | |
| 9 | 3,389 | 26,28 | 100 | |
| 10 | 3,358 | 26,52 | 30 | |
| Форма XVI | ||||
| №. | d (Å) | 2θ | l/l0 | |
| 1 | 11,249 | 7,85 | 36 | |
| 2 | 10,139 | 8,71 | 46 | |
| 3 | 8,348 | 10,59 | 100 | |
| 4 | 4,555 | 19,47 | 31 | |
| 5 | 4,201 | 21,13 | 51 | |
| 6 | 3,955 | 22,46 | 50 | |
| 7 | 3,749 | 23,72 | 40 | |
| 8 | 3,629 | 24,51 | 87 | |
| 9 | 3,325 | 26,79 | 44 | |
| 10 | 2,817 | 31,74 | 44 | |
Claims (13)
1. Соединение, которое представляет собой гидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в его кристаллических модификациях, представленных формами V (моногидрат), VI, VIII, характеризующихся следующим спектром дифракции рентгеновских лучей соответственно:
Форма V
Форма VI
Форма VIII
2. Фармацевтическая композиция для приготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения и профилактики расстройств ЦНС, содержащая соединение в соответствии с п.1.
3. Применение соединений в соответствии с п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.
4. Соединение, которое представляет собой ангидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина в его кристаллических модификациях, представленных формами IV, III, VII, IX, характеризующихся следующим спектром дифракции рентгеновских лучей соответственно:
Форма IV
Форма III
Форма VII
Форма IX
5. Фармацевтическая композиция для приготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения и профилактики расстройств ЦНС, содержащая соединение в соответствии с п.4.
6. Применение соединений в соответствии с п.4 для приготовления лекарственного средства для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.
7. Способ получения Формы V в соответствии с п.1, который включает
(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,
(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления водной соляной кислоты в хлористоводородную соль,
(3) осаждение Формы V при комнатной температуре,
(4) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации, и высушивание в вакууме при комнатной температуре.
8. Способ получения Формы V в соответствии с п.1, который включает
(1) перемешивание Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с п.4 в воде, где количество воды в 5-10 раз больше по отношению к Форме IV,
(3) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации, и высушивание в вакууме при комнатной температуре до образования моногидрата Формы V без избытка воды.
9. Способ получения Формы IV в соответствии с п.4, который включает
(1) высушивание Формы V в соответствии с п.1 в вакууме при температуре от 85° до 90°С.
10. Способ получения Формы IV в соответствии с п.4, который включает
(1) высушивание Формы XI монометанолята гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при температуре между 55 и 65°С.
11. Композиция, содержащая Форму IV в соответствии с п.4 и Форму V в соответствии с п.1.
12. Композиция, содержащая Форму IV в соответствии с п.4 и Форму V в соответствии с п.1 при молярном отношении приблизительно от 100 : 1 до 10 : 1.
13. Фармацевтический препарат, содержащий активный компонент, содержащий, по существу, смесь Формы IV в соответствии с п.4 и Формы V в соответствии с п.1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01113647.0 | 2001-06-19 | ||
| EP01113647 | 2001-06-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004100824A RU2004100824A (ru) | 2005-06-20 |
| RU2303598C2 true RU2303598C2 (ru) | 2007-07-27 |
Family
ID=8177643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004100824/04A RU2303598C2 (ru) | 2001-06-19 | 2002-06-05 | Полиморфные формы гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (15) | US7381726B2 (ru) |
| EP (1) | EP1397357B9 (ru) |
| JP (3) | JP4624667B2 (ru) |
| KR (1) | KR20040012922A (ru) |
| CN (2) | CN101139345B (ru) |
| AR (1) | AR034595A1 (ru) |
| AT (1) | ATE437871T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002320822B2 (ru) |
| BR (1) | BR0210495A (ru) |
| CA (16) | CA2782628A1 (ru) |
| CY (1) | CY1109447T1 (ru) |
| CZ (2) | CZ305220B6 (ru) |
| DE (1) | DE60233133D1 (ru) |
| DK (1) | DK1397357T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP044943A (ru) |
| EE (1) | EE05454B1 (ru) |
| ES (1) | ES2330314T3 (ru) |
| HK (2) | HK1066003A1 (ru) |
| HU (1) | HU229601B1 (ru) |
| IL (2) | IL159426A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03011723A (ru) |
| MY (1) | MY151087A (ru) |
| NZ (1) | NZ530642A (ru) |
| PL (1) | PL208708B1 (ru) |
| PT (1) | PT1397357E (ru) |
| RU (1) | RU2303598C2 (ru) |
| SK (2) | SK288162B6 (ru) |
| UA (1) | UA76758C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002102794A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200400329B (ru) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA76758C2 (ru) | 2001-06-19 | 2006-09-15 | Мерк Патент Гмбх | Полиморфные формы гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина |
| DE10259244A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen |
| DE10326939A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
| DE10326940A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
| WO2012131706A1 (en) * | 2011-03-20 | 2012-10-04 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation |
| CN102219783B (zh) * | 2011-05-05 | 2013-07-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 盐酸维拉佐酮及其组合物 |
| US9505744B2 (en) | 2011-11-23 | 2016-11-29 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride |
| EP2791131A1 (en) | 2011-12-12 | 2014-10-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous vilazodone hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US9969721B2 (en) | 2012-04-12 | 2018-05-15 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form |
| EP2838894A1 (en) * | 2012-04-16 | 2015-02-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline vilazodone hydrochloride |
| WO2013164794A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride |
| US20150126525A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-05-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| WO2013175361A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| CN102702180A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-10-03 | 吉林三善恩科技开发有限公司 | 一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法 |
| US8835635B2 (en) * | 2012-06-05 | 2014-09-16 | Symed Labs Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms |
| WO2013182946A2 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| US9382233B2 (en) | 2012-06-13 | 2016-07-05 | Apotex Inc. | Forms of vilazodone and processes for the preparation thereof |
| WO2014028473A1 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Assia Chemical Industries Ltd. | New salts of vilazodone and solid state forms thereof |
| WO2014049609A2 (en) * | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
| WO2014049612A2 (en) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Msn Laboratories Limited | Processes and polymorphs of 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl) butyl]-1-piperazinyl]-2-benzofuran carboxamide and its salts |
| WO2014064715A2 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof |
| CN103772367B (zh) * | 2012-10-24 | 2016-05-25 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 盐酸维拉佐酮v晶型的制备方法及其应用 |
| CN103772368B (zh) * | 2012-10-24 | 2016-08-03 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 盐酸维拉佐酮iv晶型的制备方法及其应用 |
| WO2014087428A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of vilazodone and intermediates thereof |
| CN102977083A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-03-20 | 南京海纳医药科技有限公司 | 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法 |
| WO2014178013A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Vilazodone impurities, process for their preparation, and their use as reference standards |
| IN2013MU02001A (ru) | 2013-06-12 | 2015-05-29 | Lupin Ltd | |
| EP2824104A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-14 | Sandoz AG | Process for the preparation of form III of Vilazodone hydrochloride |
| WO2015019256A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof |
| WO2015019237A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of vilazodone |
| WO2015037010A1 (en) * | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Symed Labs Limited | Preparation of vilazodone hydrochloride crystalline form iv |
| CN104610238A (zh) * | 2013-11-01 | 2015-05-13 | 北京英科博雅科技有限公司 | 一种维拉佐酮盐酸盐iii晶型新的制备方法 |
| ITMI20131839A1 (it) * | 2013-11-06 | 2015-05-07 | Dipharma Francis Srl | Co-cristallo di un farmaco antidepressivo |
| WO2015102019A2 (en) * | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of polymorphs of 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]-1-piperazinyl]-2-benzofuran carboxamide hydrochloride |
| CN105017233A (zh) * | 2014-04-23 | 2015-11-04 | 天津药物研究院 | 一种盐酸维拉佐酮晶体、其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN105820157B (zh) * | 2015-01-09 | 2021-05-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮晶型及其制备方法 |
| CN106518854A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮晶型ⅳ的制备方法 |
| TR201702103A2 (tr) | 2017-02-13 | 2018-08-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vilazodon hi̇droklorürün tablet formlari |
| TR201702104A2 (tr) | 2017-02-13 | 2018-08-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vi̇lazodon hi̇droklorür farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇ |
| CN107098889A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-08-29 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 盐酸维拉佐酮药物晶型ⅲ的制备方法 |
| CN109503560A (zh) * | 2017-09-14 | 2019-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 盐酸维拉佐酮ⅺ晶型的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US532241A (en) * | 1895-01-08 | Computing-machine | ||
| US1294526A (en) * | 1917-09-21 | 1919-02-18 | Gerhard Nicolaas Vis | Manufacture of sodium carbonate and ammonium sulfate from bisulfate of soda. |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| US5521241A (en) * | 1994-08-30 | 1996-05-28 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Styrene copolymer-based plastisol containing glycidyl methacrylate |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
| TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
| CA2415876A1 (en) | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Hydrogen Energy America Llc | Method and apparatus for controlled generation of hydrogen by dissociation of water |
| UA76758C2 (ru) * | 2001-06-19 | 2006-09-15 | Мерк Патент Гмбх | Полиморфные формы гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина |
| US7384020B2 (en) * | 2006-06-30 | 2008-06-10 | Amtek System Co., Ltd. | Supporting frame structure |
-
2002
- 2002-05-06 UA UA2004010354A patent/UA76758C2/ru unknown
- 2002-06-05 EE EEP200400019A patent/EE05454B1/xx unknown
- 2002-06-05 US US10/481,270 patent/US7381726B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CZ CZ2013-141A patent/CZ305220B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 WO PCT/EP2002/006153 patent/WO2002102794A2/en active Application Filing
- 2002-06-05 CA CA2782628A patent/CA2782628A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782521A patent/CA2782521A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 BR BR0210495-4A patent/BR0210495A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-05 CA CA2782519A patent/CA2782519A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 HU HU0400236A patent/HU229601B1/hu unknown
- 2002-06-05 DE DE60233133T patent/DE60233133D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 JP JP2003506267A patent/JP4624667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CA CA2782517A patent/CA2782517A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 MX MXPA03011723A patent/MXPA03011723A/es active IP Right Grant
- 2002-06-05 CA CA2782857A patent/CA2782857A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CZ CZ2004-26A patent/CZ304471B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 AT AT02754627T patent/ATE437871T1/de active
- 2002-06-05 SK SK16-2004A patent/SK288162B6/sk unknown
- 2002-06-05 PT PT02754627T patent/PT1397357E/pt unknown
- 2002-06-05 CA CA2782865A patent/CA2782865A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 DK DK02754627T patent/DK1397357T3/da active
- 2002-06-05 RU RU2004100824/04A patent/RU2303598C2/ru active
- 2002-06-05 CA CA2451028A patent/CA2451028C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-05 CA CA2683040A patent/CA2683040C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-05 CA CA2782862A patent/CA2782862A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782761A patent/CA2782761A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782615A patent/CA2782615A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CN CN2007101802298A patent/CN101139345B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 EP EP02754627A patent/EP1397357B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 AU AU2002320822A patent/AU2002320822B2/en not_active Expired
- 2002-06-05 ES ES02754627T patent/ES2330314T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CA CA2782515A patent/CA2782515A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782494A patent/CA2782494A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 NZ NZ530642A patent/NZ530642A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 PL PL364576A patent/PL208708B1/pl unknown
- 2002-06-05 CA CA2782623A patent/CA2782623A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 IL IL15942602A patent/IL159426A0/xx unknown
- 2002-06-05 SK SK5028-2012A patent/SK288334B6/sk unknown
- 2002-06-05 CN CNB028122267A patent/CN100384841C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CA CA2782868A patent/CA2782868A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 KR KR10-2003-7016261A patent/KR20040012922A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-05 CA CA2782791A patent/CA2782791A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-13 MY MYPI20022214 patent/MY151087A/en unknown
- 2002-06-19 AR ARP020102289A patent/AR034595A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-17 IL IL159426A patent/IL159426A/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-01-15 EC EC2004004943A patent/ECSP044943A/es unknown
- 2004-01-15 ZA ZA2004/00329A patent/ZA200400329B/en unknown
- 2004-11-10 HK HK04108857A patent/HK1066003A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-28 US US12/110,704 patent/US7834020B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-05-16 HK HK08105432.7A patent/HK1116165A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-25 US US12/566,835 patent/US7981894B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-30 CY CY20091101023T patent/CY1109447T1/el unknown
-
2010
- 2010-02-08 JP JP2010025039A patent/JP5714824B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-02-08 JP JP2010025038A patent/JP5411734B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-11-12 US US12/945,260 patent/US20110183994A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-12 US US12/945,272 patent/US8193195B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-04-12 US US13/085,117 patent/US8318744B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-05-04 US US13/100,911 patent/US20110294824A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-04 US US13/100,948 patent/US8236804B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-10-23 US US13/658,088 patent/US8927552B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-09-19 US US14/032,183 patent/US8673921B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-05-30 US US14/291,931 patent/US8921375B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-21 US US14/549,779 patent/US9624204B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-03-09 US US15/454,642 patent/US20170182037A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-03-18 US US16/355,982 patent/US20190343831A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-12-01 US US17/108,101 patent/US20210251986A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2303598C2 (ru) | Полиморфные формы гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина | |
| AU2002320822A1 (en) | Polymorphic forms of 1-'4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride |