CZ200426A3 - Název neuveden - Google Patents
Název neuveden Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200426A3 CZ200426A3 CZ200426A CZ200426A CZ200426A3 CZ 200426 A3 CZ200426 A3 CZ 200426A3 CZ 200426 A CZ200426 A CZ 200426A CZ 200426 A CZ200426 A CZ 200426A CZ 200426 A3 CZ200426 A3 CZ 200426A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- butyl
- cyanoindol
- carbamoylbenzofuran
- disorders
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 47
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 43
- RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N vilazodone hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 33
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000006651 lactation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 13
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- -1 5-cyanoindol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 172
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 111
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 49
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 39
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 12
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 12
- OQHFBKJOBNGOGN-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 OQHFBKJOBNGOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- APFGZVZRAJWVIF-UHFFFAOYSA-N CCCCN1CCN(CC1)c1ccc2oc(cc2c1)C(N)=O Chemical compound CCCCN1CCN(CC1)c1ccc2oc(cc2c1)C(N)=O APFGZVZRAJWVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHFMXUGKCZILJK-UHFFFAOYSA-N CO.Cl.N1CCNCC1 Chemical compound CO.Cl.N1CCNCC1 WHFMXUGKCZILJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- VKBJNABNNJYRTK-UHFFFAOYSA-N piperazine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1CNCCN1 VKBJNABNNJYRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 8
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 abstract description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 42
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 22
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 22
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 17
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLSXWSNOKQSYQL-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 WLSXWSNOKQSYQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOWCLTHDNADLPH-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 WOWCLTHDNADLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRGPXAUKQBMZBV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-butyl-3-(5-cyano-1H-indol-3-yl)piperazin-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.C(#N)C=1C=C2C(=CNC2=CC1)C1N(CCN(C1)C=1C=CC2=C(C=C(O2)C(N)=O)C1)CCCC HRGPXAUKQBMZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000008247 brain infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSXUEYFLDNUILS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-4-ium-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)O)=CNC2=C1 RSXUEYFLDNUILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXLMSXVNAARUMF-UHFFFAOYSA-N 5-[4-butyl-3-(5-cyano-1H-indol-3-yl)piperazin-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCN(CC1C2=CNC3=C2C=C(C=C3)C#N)C4=CC5=C(C=C4)OC(=C5)C(=O)N LXLMSXVNAARUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- UQFJDWJWUFLJQQ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC.Cl.C(#N)C=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCCCN1CCN(CC1)C=1C=CC2=C(C=C(O2)C(N)=O)C1 Chemical compound CCCCCCC.Cl.C(#N)C=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCCCN1CCN(CC1)C=1C=CC2=C(C=C(O2)C(N)=O)C1 UQFJDWJWUFLJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- HAJZCUANBCRZKE-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CN(CCCC)CCN1C1=CC=C(OC(=C2)C(N)=O)C2=C1 Chemical compound Cl.C1CN(CCCC)CCN1C1=CC=C(OC(=C2)C(N)=O)C2=C1 HAJZCUANBCRZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013980 Dyssomnias Diseases 0.000 description 1
- 101001080825 Homo sapiens PH and SEC7 domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027472 PH and SEC7 domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010042209 Stress Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- CBWUNQZJGJFJLZ-UHFFFAOYSA-N [Cl].Cl Chemical compound [Cl].Cl CBWUNQZJGJFJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 1
- 230000010363 phase shift Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- OEBIHOVSAMBXIB-SJKOYZFVSA-N selitrectinib Chemical compound C[C@@H]1CCC2=NC=C(F)C=C2[C@H]2CCCN2C2=NC3=C(C=NN3C=C2)C(=O)N1 OEBIHOVSAMBXIB-SJKOYZFVSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N trihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
Description
ptf ÍJDOΗ-<16 01-2452-03-Ma
Polymorfní fox^my l-[4-(5-kyanoindol-3-yl )butyll -4-(2-karbamoy1-benzof uran-5-yDpi perazi nhydroch1ar1du
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin, způsobu 'jejich přípravy a jejich použití k léčení medikamenty ošetřovatelných nemocí.
Dosavadní stav techniky
Jsou známy l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoyl-benzofuran-5-yl)piperazin, jeho fyziologicky přijatelné soli Camerický patentový spis číslo US 5 532241, sloupec 7 řádek 30 až 58), způsob jejich přípravy (americký patentový spis číslo US 5 532241, příklad 4) a jejich použití k léčení některých nemocí (americký patentový spis číslo US 5 532241 a světový patentový spis číslo ¥0 00/72832.
Americký patentový spis číslo US 5 532241, příklad 4, popisuje přípi^avu hydíOchloridu l-[4-(5-kyanoindol-3-yl >butyl] --4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yljpiperazinu reakcí l-C4-(5-kya-noindol-3-y 1 )butyll -4-(2-ka.rboxybenzof uran-5-y 1 )piperazinu napřed s 2-chlor-l-methylpyridiummethansulfonátem v N-metylpyr-rolídinu a pak se vysušeným amoniakem. Výsledkem obvyklého zpracování je volná zásada l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)buty13-4--(2-karboxybenzofuran-5-yl)piperazln. Rozpustí se 700 mg této zásady ve 30 ml 2-propanolu za ohřevu a zpracuje se 0,ln roztokem 2-propanolu v kyselině chlorovodíkové (Merck-Art. No. 1.00326) až do konce vysrážení hydrochloridu. Sraženina se odfiltruje, promyje se diethy1etherem a vysuší se při teplotě místnosti, čímž se získá l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2--karbamoylbenzof uran-5-yl )pipex-azinhydxOchlor id o teplotě tání 269 až 272 °C. V dokumentu není nikde zřetelný pokyn o nějaké 2 • · • · ♦ • · • · • · · · · alternativní cestě nebo modifikaci postupu, která by poskytovala nové krystalové modifikace l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)bu-ty11-4-(2-karbamoy1benzofuran-5-y1)piperazinhydrochloridu nebo nové solváty nebo hydráty l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2--karbamoylbenzofuran-5-yljpiperazinhydrochloridu v odlišných krystalových modifikacích. Původní 1-C 4-(5-kyano i ndo1-3-y1> bu ty13-4-(2-karbamoy1 ben -zofuran-5-y1jpiperazinhydrochlorid s teplotou tání 269 až 272 °C je směsí amorfního 1-[4-(5-kyanoindol-3-y1)butyl]-4-(2-karbamoy 1 benzof uran -5 -yl jpiperazinhydrochloridu, krystalického 1--C4-(5-kyanoindol-3-y1jbutyl3-4-(2-karbamoy1benzofuran-5-yl) -piperazinhydrochloridu a volné zásady l-[4-(5-kyanoindol-3--y1jbutyll-4-(2-karbamoy1benzofuran-5-yljpiperazinu. O některé krystalické, tedy morfologické formy farmaceutických sloučenin může být zájem pracovníků zabývajících se vývojem vhodných dávkovačích forem, jelikož pokud není morfo-logická forma udržována konstantní během klinických nebo sta-bilitních studií, nemusí být přesné použité nebo měřené dávkování porovnatelné mezi jednotlivými šaržemi. Jakmile je farmaceutický prostředek vyráběn k použití, je důležité rozpoznat morfologickou formu dodávanou v každé dávkovači formě k zajištění, že výrobní proces používá stejných forem, a že stejné množství drogy je obsaženo v každé dávce. Je proto rozhodující zajistit, aby v případě farmaceutického prostředku byla obsažena jak každá jednotlivá dávkovači forma tak několik známých kombinací morfologických forem. Kromě toho mohou určité morfo-logické formy vykazovat zvýšenou termodynamickou stabilitu a mohou být vhodnější než jiné morfologické formy pro začlenění do farmaceutických formulací.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je solvát l-C4-(5-kyanoindol-3-yl)bu- 3 ·· · · · · • · · · · ·
• · • · · · · « · • · · · · · · • · · · · ····· tyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y1)piperazinhydrochloridu ve své krystalické modifikaci -
Vynález je založen na tom, že byl vyvinut způsob přípravy čistých krystalů l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-(2-karbamo-ylbenzofuran-5-y1jpiperazinhydrochloridu. Kromě toho se s překvapením zjistilo, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl}butyl3-4-C2-kar-bamoylbenzofuran-5-yllpiperazindihydrochlorid vykazuje šest Čpět + dihydrochlorid XIII) nových forem l-[4-(5-kyanoindol-3--yl )but.yl 3 -4-C2-karbamoy lbenzof uran-5-y 1 jpiperazinhydrochlor i -du, tři nové formy hydrátů l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>butyl3-4--C2-karbamoylbenzofuran-5-yl>piperazinhydrochloridu, šest nových forem solvátů l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-karba-moylbenzofuran-5-yl)-piperazinhydrochloridu a čistý amorfní 1--[4-(5-kyanoindol-3-yl>butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl) -piperazinhydrochlorid podle způsobu jejich přípravy. Tyto formy se zde označují řimskými číslicemi I, IX, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV a XVI. Výraz "forma" se zde používá jako synonymum výrazu "modifikace” nebo "krystal i cká mod i f i kace".
Vynález se týká solvátů l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4--C2-karbamoylbenzofuran-5-yl>-piperazinhydrochloridu v krystalických modifikacích a jejich použití k léčení a prevenci poruch a stavů, jako jsou depresivní poruchy, úzkosti ivost, bi-polární poruchy, mánie, demence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy přjímání potravy, obezita, fibro-myalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, chronická bolest, akromegalie, hypogonadismus, sekundární ame-norhea, předmenstruační syndrom a nežádoucí puerperální lak-tace.
Vynález se dále týká hydrátů l-[4-(5-kyanoindol-3--y 1) buty13-4-(2-karbamoy1benzofuran - 5 -y 1 > p i peraz i nhydroch1or i- 4 • ··
du v krystalické modifikaci a jejich použití k léčení a prevenci poruch a stavů, jako jsou depresivní poruchy, úzkosti i -vost, bipolární poruchy, mánie, demence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy přjímání potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, chronická bolest, akromegalie, hypogonadis-mus, sekundární amenorhea, předmenstruačnf syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
Vynález se dále týká anhydrátů l-[4-C5-kyanoindol-3--yljbutyl]-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yl>piperazinhydrochlori -du v krystalické modifikaci a jejich použití k léčení a prevenci poruch a stavů, jako jsou depresivní poruchy, úzkostii-vost, bipolární poruchy, mánie, demence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy prjímání potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, chronická bolest, akromegalie, hypogonadis-mus, sekundární amenorhea, předmenstruačnf syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
Vynález se dále týká l-[4-C5-kyanoindol-3-yljbutyl]-4-C2-karbamoy1benzofuran-5-yl>píperazindihydrochloridu v krystalické modifikaci a jeho použití k léčení a prevenci poruch a stavů, jako jsou depresivní poi^uehy, úzkostiivost, bipolární poruchy , mánie, demence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy přjímání potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, chronická bolest, akromegalie, hypogonadismus, sekundární amenorhea, předmenstruační syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
Vynález se dále týká čistého amorfního l-[4-C5-kyanoindol-- 3 -y 1) buty 13 -4 - < 2-kax’bamoy 1 benzof uran -5 -y 1 > p i peraz i nhydroch 1 o- 5 ·«·« • · • · · ridu a jeho použití k léčení a prevenci poruch a stavfl, jako jsou depresivní poruchy, úzkosti ivost, bipolární poruchy, mánie, demence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy přjímání potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, chronická bolest, akromegalie, hypogonadismus, sekundární amenorhea, před-menstruační syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
Vynález blíže objasňuje následující podrobný popis s připojenými obrázky.
Seznam obrázků na výkresech
Na obr.l je IR absorpční spektrum formy I
Na obr.2 je IR absorpční spektrum formy II
Na obr.3 je IR absorpční spektrum formy XV
Na obx’.4 je IR absorpční spektrum formy XI
Na obr.5 je IR absorpční spektrum formy XIV
Na obr.6 je IR absorpční spektrum formy V
Na obr.7 je IR absorpční spektrum formy VI
Na obr.8 je IR absorpční spektrum formy VIII Na obr.9 je IR absorpční spektrum formy IV !
Na obr.10 je IR absorpční spektrum formy III Na obr.11 je IR absorpční spektrum formy VII Na obr. 1 až 11 je na ose x vždy číslo vlnové délky Ccm" i ) a na ose y jsou jednotky absorbance. Na obr.12 je rentgenový d i f raktogram formy I Na obr-13 je rentgenový d i f raktogram formy II Na obr-14 je rentgenový d i f raktogram formy XV Na obr.15 je rentgenový d i f raktogram formy X Na obr-16 je rentgenový d i f raktogram formy XI Na obr.17 je rentgenový d i f raktogram formy XIV Na obr.18 je rentgenový d i f raktogram formy V 6 ·· · • · · • · · » 1
Na obr.19 je rentgenový d i f raktogram formy VI Na obr.20 je rentgenový d i f raktogram formy VIII Na obr.21 je rentgenový d i f raktogram formy IV Na obr.22 je rentgenový d1fraktogram formy III Na obr.23 je rentgenový d1fraktogram formy VII Na obr.24 je rentgenový d i f raktogram formy IX Na obr.25 je rentgenový d i f raktogram formy XIII Na obr.26 je rentgenový d i f raktogram formy XVI Na obr. 12 až 26 je na ose x 2-theta stupnice a na ose y Lp (počet)-
Na obr- 27 je diagram energ i e/tep1ota forem III,IV Na ose x je teplota, na ose y f energie- Na obr.28 je diagram tepe1né analýzy formy I Na obr- 29 je diagram tepelné analýzy formy II Na obr.30 je diagram tepelné analýzy formy III Na obr.31 je diagram tepe1né analýzy formy IV Na obr.32 je diagram tepelné analýzy formy v Na obr - 33 je d i agram tepelné analýzy formy VI Na obr.34 je diagram tepelné analýzy formy VII Na obr.35 je d i agram tepelné analýzy formy VIII Na obr.36 je d i agram tepelné analýzy formy IX Na obr.37 je d i agram tepelné analýzy f orný XI Na obr·. 38 je diagram tepe1né analýzy formy XIV Na obr.39 je diagram tepe1né analýzy formy XV Na obr. 28 ! až 39 je na ose x teplota méřená podle
Universal V2.4F TA Instruments, na ose y v právo tepelný tok (W/g) v leva hmotnost (%).
Na obr. Na obr. Na obr. Na obr. Na obr. Na obr.
40 je Ramanovo spektrum formy XIV
41 je Ramanovo spektrum formy XI
42 je Ramanovo spektrum formy V
43 je Ramanovo spektrum formy IV
44 je Ramanovo spektrum formy III
45 je Ramanovo spektrum formy II 7 ·♦ ·♦·· • ·
Na obr. 46 je Ramanowo spektrum formy I Na obr. 40 až 46 je na ose x je vždy číslo vlnové délky (cm-1).
Zjistilo se, že l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karba-moylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid je schopen vytvářet solváty v krystalické modifikaci. Příkladem takových solvátů jsou solváty z vody; solváty z alkoholů, jako je methanol, et-hanol, propan-l-ol nebo propan-2-ol; solváty z organických es-terů, jako je ethylacetát; solváty z nitrilů, jako je aceto-nitril; solváty z ketonů, jako je aceton a butanon; solváty z etherů, jako je tetrahydrofuran; solváty z chlorovaných uhlovodíků, jako je chloroform; a solváty z uhlovodíků jako je n-heptan a toluen. Výhodné solváty jsou vytvářeny s polárními rozpouštědly, s výhodou s vodou, s alkoholy, s organickými estery, nitrily, ketony a ethery. S výhodou vytváří l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karb-amoylbenzofuran-5-y1jpiperazinhydrochlorid solváty s acetonem, s tetrahydrofuranem, s methanolem, s ethylacetátem, nebo s n--heptanem v krystalické modifikaci, což znamená, že se vytváří krystalická struktura vazby rozpouštědla s l-[4-C5-kyanoindol--3-y1)buty1]-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlo-ridem. Molární poměr rozpouštědla k l-[4-C5-kyanoindoI-3-yl>-butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yljpiperazinhydrochloridu by se mohl měnit, jak je pracovníkům v oboru známo. S výhodou je molární poměr' v rozmezí 0,25 = 1 do 2,5=1, výhodněji 0,5 = 1 do 1=1, nejvýhodněji 1=1 <n-heptan solvát 1/15=1).
Solváty podle vynálezu mohou obsahovat nevázanou vodu, tedy vodu, která je jiná než voda krystalická.
Jakožto výhodné formy solvátů l-[4-<5-kyanoindol-3-yl)bu-but-y 11-4- C2-karbamoy 1 benzof uran-5 -y 1)p i perazi nhydroch 1 oridu se uvádějí =
I 8 • ···· • · a) solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-(2-karbamoylbenzo-furan-5-yl)piperazinhydrochloridu s acetonem ve formě I (níže definovaný), b) solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyll-4-(2-karbamoylbenzo-furan-5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem ve formě II (níže definovaný), c) solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-(2-karbamoylbenzo-f uran-5-y 1 )piperaz.inhydrochloridu s tetrahydrof uranem ve formě XV (níže definovaný), d) solvát l-C4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzo-furan-5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem ve formě X (níže definovaný), e) solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-(2-karbamoylbenzo-furan-5-yl)piperazinhydrochloridu s methanolem ve formě XI (níže definovaný), f) solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyll-4-(2-karbamoylbenzo -furan-5-yl)piperazinhydrochloridu s n-heptanem ve formě XIV (níže definovaný).
Obecně mají specifické krystalické formy podle vynálezu některé přednosti oproti produktu získanému podle amerického patentového spisu číslo US 5 532241; jako nejvýraznější přednosti se uvádějí: snížená hygroskopičnost, lepší 1isovatelnost při tabletování, prodloužená životnost při skladování, lepší termodynamická stabilita, tedy stálost vfiči teplu a vlhkosti , lepší odolnost vfiči slunečnímu světlu, tedy UV-záření, zvýšená objemová hustotu, zlepšená rozpustnost, biologická dostupnost, která je stálá v jednotlivých šaržích, lepší tekutost a manipulační vlastnosti při tabletování, větší barevná stálost, lepší filtrační vlastnosti ve výrobním procesu.
Proto ie možno použitím krystalických forem podle vynálezu získat galenické formulace mající zlepšenou homogenitu, stabilitu, čistotu a stejnoměrnost v jednotlivých šaržích.
Forma I podle vynálezu má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr- 1 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 12- Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru CBruker AXS D50D0) v transmisním modu CCu Kal, PSD). IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm-1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 na"1. Vzorky se obecně připravují jako KBr disk. Spektra obsahují přídavný specifický acetonový absorpční pruh při 1709 cm-1 .
Forma I může být dále charakterizována termální analýzou o měřenou v oboru 30 až 350 C. Obr. 28 obsahuje měření přístroji DSC CTA Instruments DSC 2920) a TGA CTA Instruments TGA 2950). Forma I vykazuje desolvační proces mezi 50 až 180 C. Termograv i metr i c kou analýzou je zjištěno hmotnostně 10 až 11 ¾ acetonu (teoreticky 1=1 hmotnostně solvát 10,82¾). Cl nadále jsou procenta míněna vždy hmotnostně, pokud není vysloveně u-vedeno jinak.) Měření DSC ukazují fázový přechod k vytvoření formy VII v rozmezí teplot 200 až 260 C. Termoanalyticky vý- o sledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 C. Μοίέϊ'ηί poměr acetonu k 1-[4- C5-kyanoindol-3-y 1 )butyl] --4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu v uvedené krystalické modifikaci je 1=1, což znamená, že sloučeninou podle vynálezu v krystalické modifikaci formy I je l-C4-C5-ky-anoindol-3-yl)butyl]-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin -hydrách1ořidmonoacetonát.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy I podle vyná- 10 • · · · · · ·· I ·· · • · * ···· 9 · 9 ··· ♦ · · « I f * 9 99 99 9 9 99 99999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99 999 ·· ♦ lezu, při kterém^ 1) se disperguje l-[4-C5-kyanoindol-3-yllbutyl]-4-(2-karbamo-ylbenzofuran-5-ylJpiperazin v acetonu, 2) zásada l-[4-(5-kyanoindol-3-ylIbutyl]-4-C2-karbamoylbenzo-furan-5-y1)piperazinu se převádí přísadou 1N kyseliny chlorovodíkové na hydroch1oridovou sůl při teplotě mezi 30 °C a teplotou varu acetonu, s výhodou v rozmezí 40 až 50 °C, 31 vysráží se forma I při teplotě místnosti, 41 odfiltruje se vysrážený l-[4-<5-kyanoindol-3-ylIbutyl]-4--(2-karbamoy1benzofuran-5-y11p i peraz i nhydroch1or i dacetonát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Alternativně je možno formu I připravit způsobem, při kterém: 11 se suspenduje v acetonu forma III l-[4-C5-kyanoindol-3-yl1-buty11 -4-(2-karbamoy1benzofuran-5-y11p i peraz i nhydroch1or i -du, jak je popsáno podrobněji níže, 21 směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika hodin až dní, například 10 až 20 dní, 31 odfiltruje se vysrážený solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl>bu-tyll ]-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yllpiperazinhydrochlorid s tetrahydrofuranem a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti .
Forma II podle vynálezu má charakteristická IR absorpění spektra znázoi-něná na obr. 2 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 13. Obrazce XRD Jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktoraetru CBruker AXS D50001 v transmisním modu CCu K « 1, PSD1. IR absorpění spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm-1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm-1. Spektra znázorněná na obr. byla převedena na transmisi.
Forma II může být dále charakterizována termální analýzou - 11 ······ ·· · #· · • · · · · ·« · · · • ♦ 9 9 9 · ···· • 9 9 9 9 · · ·· ····· ··· ··· 9 9 9 99 · 99 999 99 · měřenou v oboru 30 až 350 C. Obr. 28 obsahuje měření přístroji DSC CTA Instruments DSC 2920) a TGA CTA instrumente TGA 2950). Forma II vykazuje desolvační proces mezi 120 až 180 °C. Termograviraetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně 13 až 14 % tetrahydrofuranu Cteoreticky 1:1 solvát 13,11¾). Měření DSC ukazují fázový přechod k vytvoření formy VII v rozmezí teplot o 200 až 260 C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
Molární poměr tetrahydrofuranu k l-[4-C5-kyanoindol-3--y 1) buty 13 -4- C 2-karbamoy 1 benzof uran-5 -y Dpi peraz i nhy droch 1 oř i -du v uvedené krystalické modifikaci je 1=1, což znamená, že sloučeninou podle vynálezu v krystalické modifikaci formy II je monosolvát l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-C2-karbamoyl-benzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem.
Vynález se týká také způsobu přípravy foi-my II podle vyná-1ezu, př i kterém = 1) se disperguje l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamo-ylbenzofuran-5-yl)piperazin v tetrahydrofuranu, 2) zásada l-C4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoyIbenzo~ furan-5-yl)piperazin se převádí přísadou 1N kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sfil při teplotě mezi ÍO a 60 C, s výhodou mezi 20 až 30 C, Ό 3) vysráží se forma II při teplotě v rozmezí -10 až ÍO C, 4) odfiltruje se vysrážený solvát l-C4-C5-kyanoindol-3-yl)bu-tyl]]-4-(2-karbamoy1benzofuran-5-y1)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti .
Alternativně je možno formu II připravit zpflsobem, při kterém: 1) se suspenduje forma III l-C4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4--(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, jak je popsáno podrobněji dále, v tetrahydrofuranu, - 12 + · ··** ·· · ·· » ·· · · · ·· « · · t f · · · · ···· ·«· ··· · · · t···· • t · · · · · ♦ · • t · ·· ··· ·· · 2) směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika hodin až dní, například 15 až 30 dní, 3) odfiltruje se vysrážený l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4--< 2-karbamoy1benzofuran-5-yl)pi peraz i nhydroch1or i dacetomát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Forma XV podle vynálezu má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr- 3 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 14. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru CBx^uker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD>. IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm-1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm-1. Spektra znázorněná na obr. byla převedena na transmisi-
Forma XV může být dále charakterizována termální analýzou o měřenou v oboru 30 až 350 C- Obr. 39 obsahuje měření přístroji DSC <TA instruments DSC 2920) a T6R CTA Instruments TGA 2950). Forma XV vykazuje desolvační proces mezi 75 až 180 C. Termogravimetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně 13 až 14 % tetrahydrofuranu <teoreticky 1=1 solvát 13,11%). Měření DSC ukazují fázový přechod k vytvoření formy VII v rozmezí teplot 200 až 260 C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 “c.
Molární poměr tetrahydrofuranu k l-[4-(5-kyanoindol-3--yl)butyl3-4-(2-karbamoy1benzofuran-5-yl)piperazinhydrochlori-du v uvedené krystalické modifikaci je 1=1, což znamená, že sloučeninou podle vynálezu v krystalické modifikací formy XV je monosolvát l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-karbamoy1-benzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy XV podle vynálezu, při kterém: 13 ·* ···· Μ · ·» » • · * · · ·· ··· • · I ·· ♦ · · · · • # · f · e t · · · ···· • · · ··· ··· ·· * M ·♦· M · 1) se disperguje l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbarao-ylbenzofuran-5-yl)piperazin v tetrahydrofuranu, 2) zásada l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzo-furan-5-yl)piperazin se převádí přísadou 1N kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sfil při tepláte mezi -10 a o ° 10 C, s výhodou mezi -5 až +5 C, 3) vysráží se forma XV při teplotě místnosti, 4) odfiltruje se vysx-ážený solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl )bu-tyl]]-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yl>piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti .
Forma X podle vynálezu má obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 15. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru CBruker AXS D5Q00) v transmisním modu CCu K ct 1, PSD).
Molární poměr tetrahydx-ofuranu k l-C4-(5-kyanoindol-3--y1)buty1]-4-(2-karbamoy1benzofuran-5-y1)p iperazi nhydroch1 oř i -du v uvedené krystalické modifikaci je 1:1, což znamená, že sloučeninou podle vynálezu v krystalické modifikaci formy X je hemisolvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-karbamoylben -zofuran-5-y1)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem-
Vynález se týká také způsobu přípravy formy X podle vynálezu, při kterém: 1) se disperguje l-C4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamo-y1benzofuran-5-y1)p i peraz i n v tetrahydrofuranu, 2) zásada l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbaraoylbenzo-furan-5-yllpiperazin se převádí přísadou 1N kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sfil při teplotě mezi 10 a 40 C, s výhodou mezi 20 až 30 C, 3) vysráží se forma X při teplotě místnosti, 4) odfiltruje se vysrážený solvát l-[4-(5-kyanoindoi-3-y1>bu-tyl]3-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y1jpiperazinhydrochloridu • · · · 14 • · . · · · · · ··· • · · · · · «««· • · · · · · · ·· ····· »·· · · · ··· ·· · ·· ··· »· · s tetrahydrofuranem a usuší se ve vakuu při teplotě maximálně 80 C.
Forma XI podle vynálezu má charakteristická IR absorpční spektx-a znázorněná na obr. 4 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 16. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru (Bruker ftXS D5000) v transmisním modu CCu Kal, PSD). IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm”1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm"1. Spektra znázorněná na obr. byla převedena na transmisi.
Forma XI mflže být dále charakterizována termální analýzou o měřenou v oboru 30 až 350 C. Obr. 37 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA instrumente TGA 2950). Forma XI vykazuje desolvační proces mezi 75 až 150 C. Termogravimetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně 6 až 7 % methanolu Cteoreticky 1 = 1 solvát. 6,28%). Měření DSC ukazují fázový přechod k vytvoření formy VII v rozmezí teplot 200 až o 260 C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
Molární poměr methanolu k l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl3--4-C2-karbamoylbenzofuran-5-y1)piperazinhydrochloridu v uvedené krystalické modifikaci je 1:1, což znamená, že sloučeninou podle vynálezu v krystalické modifikaci formy XI je monosolvát l-C4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4~(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazinhydrochloridu s methanolem.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy XI podle vynálezu, při kterém: 1) se suspenduje forma VI l-C4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4--C2-karbamoy lbenzof uran-5-yl jpipex^azinhydrochloridu, jak je podrobněji popsáno dále, v methanolu při teplotě v rozme- 15 15 ·· ··«· • · » · · · • * · ···· ·«· ··· · · · ···· ··· · · · ♦ · ♦ · ♦··· ··· · · · · · · ·· · ♦♦ ··· ·· · o zí 55 C až teplota varu methanolu, 2) reakční směs se ochladí na teplotu v rozmezí -40 až -10 C, s výhodou na teplotu -30 °C, 3) odfiltruje se vysrážený l-14-C5-kyanoindol-3-yl)butyll-4--C2-karbamoylbenzofuran-5-yljpiperazinhydrochloridmethano -lát při teplotě místnosti a usuší se ve vakuu pří teplotě místnosti.
Forma XIV podle vynálezu má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 5 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 17. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru CBruker AXS D5000) v transmisním modu CCu Kal, PSD). IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm-1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm-1. Spektra znázorněná na obr. byla převedena na transmisi.
Forma XIV může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 C. Obr. 38 obsahuje měření přístroji DSC CTA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950>. Termogravimetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně 1 až 3 ¾ n-heptanu (teoreticky 15 = 1 solvát 1,37¾. teorie 10--1 solvátu 2,05 %>
Molární poměr n-heptanu k l-C4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzof ux*an-5-yl >piperazinhydrochloridu v uvedené krystalické modifikaci je 1=10 a 1=15, což znamená, že sloučeninou podle vynálezu v krystalické modifikaci formy XIV je solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofu-ran-5-yl)piperazinhydrochloridu s n-heptanem. Měření DSC vykazuje fázové posuny mezi 80 až 120 C a mezi 200 až 260 "c. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání mezi 280 až 290 °C. • · · · t ·
16
• · · • · · • · · · • · · · · · • · 4
Vynález se týká také způsobu přípravy formy XIV podle vynálezu, při kterém: 1) se suspenduje v heptanu forma III l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)-butyl] -4 - ( 2 - kar bamoy 1 benzof uran-5 -y Dpi peraz 1 nhy droc h 1 oř i -du, jak je podrobněji popsáno níže, 2) reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika hodin až několika dní, s výhodou 15 až 30 dní, 3) odfiltruje se vysrážený solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)bu-tyl]]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y1jpiperazinhydrochloridu s n-heptanem a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Zjistilo se také, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y1jpiperazinhydrochlorid je schopen vytvářet hydráty v krystalické modifikaci. S výhodou je molár-ní poměr vody k l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamo-ylbenzofuran-5-yljpiperazinhydrochloridu 0,25=1 až 2,5=1, výhodněji 0,5=1 až 1=1, nejvýhoněji 1=1.
Hydi'áty podle vynálezu mohou obsahovat nevázanou vodu, tedy vodu, která je jiná než voda krystalická. Výhodnými formami hydrátů 1-C4-(5-kyanoindol-3-yljbutyll-4-(2-karbamoy1benzofuran-5-yl)pi peraz i nhydrochlori du j sou = a) l-[4-(5-kyanoindol-3-yljbutyll-4-(2-karbamoylbenzofuran-5--yDpiperazinhydrochloridmonohydrát ve formě V (níže de-def i nované>, b ) 1-C4-C 5-kyano i ndo1-3-y D buty1]-4-(2-karbamoy1benzof uran-5--yDpiperazinhydrochloridseskvihydrát ve formě VI (níže def ineváné), c) l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoy1benzofuran-5--yl)piperazinhydrochloridhemihydrát ve formě VIII (níže def inováné).
Forma V podle vynálezu má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 6 a obrazce rentgenové difrakce - 1?
·· «
• · ♦ • ···· znázorněné na obr. 18. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu CCu Kal, PSD). IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm-1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm-1. Vzorky se obecně připravují jako KBr disk.
Forma V může být dále charakterizována termální analýzou o měřenou v oboru 30 až 350 C. Obr. 32 obsahuje měření přístroji DSC CTft instruments DSC 2920) a TGA CTA instrumente TGA 2950). Forma V vykazuje dehydratační proces mezi 25 až 100 °C. Termogravimetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně 3 až 4 % methanolu Cteoreticky 1=1 solvát 3,63¾). Měření DSC ukazují fázový přechod k vytvoření formy VII v rozmezí teplot 200 až 260 C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
Forma V l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-karbamoylbenzo-furan-5-y 1 jpiperazinhydrochloi^idmonohydrátu podle vynálezu má překvapující přednosti pokud jde o stabilitu za podmínek vysoké vlhkosti. Forma V podle vynálezu se získá v podobě bezbarvé pevné látky ve formě dobře definovaných krystalů.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy V podle vyná-1ezu, př i kterém = 1) se disperguje l-C4-C5-kyanoindol-3-yl)butyll-4-C2-kai‘'bamo-ylbenzofuran-5-y1)piperazin v tetrahydrofuranu, 2) zásada l-H4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-karbamoylbenzo-furan-5-yl)piperazin se převádí přísadou vodné kyseliny chlorovodíkové na hydroehloridovou sůl, 3) vysráží se forma V při teplotě místnosti, 4) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butylI-4--C 2-karbamoy1benzof uran-5-y1)p i perazi nhydrochlori dmonohyd-rát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti. i - 18 ···· · · alternativně ie možno formu V připravit způsobem, při kterém = 1) se míchá forma IV l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-(2-kar-bamoylbenzofuran-5-yljpiperazinhydrochloridu, jak je popsáno podrobněji níže, ve vodě v množství 5 až 10-násobném o-proti formě IV. 3) odfiltruje se vysrážený l-t4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4--<2-karbamoylbenzofuran-5-y1jpiperazinhydrochloridmonohyd -rát a vysušením ve vakuu při teplotě místnosti až do vytvoření monohydrátu formy V bez přebytku vody.
Alternativně je možno formu V připravit způsobem, při kterém: 1) se míchá forma XIII l-£4-(5-kyanaindol-3-yl)butyl]-4-(2--karbamoylbenzofuran-5-yljpiperazindihydíOchloridu, jak je popsáno podrobněji níže, ve vodě, 3) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanoindol-3-yl>butyl]-4--(2-karbamoylbenzofuran-5-yljpiperazinhydrochloridmonohyd -rát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Forma VI podle vynálezu má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 7 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 19. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru CBruker flXS 05000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD>. IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm-1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm-1. Vzorky se obecně připravují jako KBr disk.
Forma VI může být dále charakterizována termální analýzou o
měřenou v oboru 30 až 350 C. Obr. 33 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA instruments TGA o 2950). Forma VI vykazuje dehydratační proces mezi 25 až 100 C. Termogravimetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně 6 až 7 % 19 • Φ ♦ · · Φ
Φ Φ Φ· Φ Φ · • t ♦ Φ · · ♦ • · · ·· * ·· · ♦ vody Cteoreticky 1=1,75 solvát 6,19¾). Měření DSC ukazují fázový přechod k vytvoření formy VII v rozmezí teplot 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy VI podle vynálezu, při kterém= 1) se míchá forma IV l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-kai'-bamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, Jak Je popsáno podrobněji níže, ve vodě, ve které Je poměr soli k vodě 1=5 až 1:10. 3) odfiltruje se vysrážený l-C4-C5-kyanoindol-3-yl)butyll-4--C 2-karbamoy1benzof uran-5-yl)pi perazi nhydroch1oř i dseskv i hyd-rát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Alternativně Je možno formu VI připravit způsobem, při kterém 1) se míchá forma II l-[4-(5-kyanoindol-3-ylJbutyll-4-C2-kar-bamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, Jak Je popsáno shora, ve vodě po dobu Jedné hodiny, 3) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanoindol-3~yl)butyl]-4--(2-karbamoy1benzofuran-5-y1)p iperaz i nhydroch1ori dseskv i hydrát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Forma VIII podle vynálezu má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 8 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 20. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru ÍBruker AXS D5000) v transmisním modu CCu Kal, PSD). IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm-1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm-1. Vzorky se obecně připravují jako KBr disk.
Forma VIII může být dále charakterizována termální analýzou o měřenou v oboru 30 až 350 C. Obr. 35 obsahuje měření přístroji DSC CTA Instruments DSC 2920) a TGA CTA instruments T6A 2950>. Forma VIII vykazuje dehydratační proces mezi 25 až 125 o C. Termogx^avimetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně i až 2 % vody Cteoreticky 1=0,1 solvát 1.85¾). Měření DSC ukazují teplotu tání rezultující formy IX přibližně 268 C. Termoana-lyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 C.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy VIII podle vynálezu, při ktex^ém: 1) se míchá forma VI l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-kar-bamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, jak je popsáno podrobněji níže, ve vodě po dobu delší než 12 hodin, 3) odfiltruje se vysx’ážený l-[4-C5-kyanoindol-3-yl )butyll -4--C2-karbamoy1benzofuran-5-y Dpi peraz i nhydroch1ori dhem i hyd -rát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Alternativně je možno formu VIII připx^avit způsobem, při kterém 1) se míchá forma II l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-kax’’-bamoylbenzofin?an-5-yl)piperazinhydrochloridu, jak je popsáno shora, ve vodě po dobu 12 hodin, 2) odfiltruje se vysrážený l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4--(2-karbaraoy1benzof uran-5-y1)p i peraz i nhydroch1or idhem i hyd -rát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti. Dále se zjistilo, že l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyll-4-C2--karbamoylbenzofuran-5-y1)piperazinhydrochlorid vytváří krystalické modifikace jakožto anhydráty.
Anhydráty podle vynálezu mohou obsahovat nevázanou vodu, tedy vodu, která je jiná než voda krystalická. Výhodnými formami anhydr-átů l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)bu-tyll-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazlnhydrochloridu jsou - 21 ······ ·· · ··· • · · ···· ·♦· • · * ··· ···· • · · · · · · * f · ·«·♦ • · · ··♦ ·♦# • · · · · · ·φ ·· · a? l-[4-(5-kyanoindol-3-yl ?butyl3 -4-(2-karbamoylbenzof uran--5-y1?piperazinhydrochlorid ve formě IV (níže definované?, b? l-[4-(5-kyanoindol-3-yl?butyl3-4-(2-karbamoylbenzofuran--5-y1)piperazinhydrochlorid ve formě III (níže definované?, c? l-[4-(5-kyanoindol -3-yl ?but.yll -4-(2-karbamoylbenzof uran--5-y1?piperazinhydrochlorid ve formě VII (níže definované?, d? l-[4-(5-kyanoindol-3-y1?butyl3-4-(2-karbamoylbenzofuran--5-yi?piperazinhydroehlorid ve formě IX (níže definované?,
Forma IV podle vynálezu má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 9 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 21. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru (Bruker AXS D5000? v transmisním modu (Cu K a 1, PSD?. IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm-1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm-1. Vzorky se obecně připravují jako KBr disk.
Forma IV může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 C. Obr. 31 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920? a TGA (TA Instruments TGA 2950?- Měření DSC ukazují fázový přechod k vytvoření formy VII v rozmezí teplot 200 až 260 C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 C.
Pro své krystalické vlastnosti má forma IV l-C4-(5-kyano-indol-3-yl?butyl3-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl?piperazinhyd -rochloridu podle vynálezu překvapivé vlastnosti se zřetelem na svoji rozpustnost a na farmaceutickou zpracovatelnost na pevné dávkovači formy. Rozpustnost formy IV ve vodě je 0,328 pg/ml-Forma IV podle vynálezu se získá jako bezbarvá pevná látka v podobě velmi dobře definovaných krystalů- Jak ukazuje obr. 27, je forma IV nejstabilnější formou při vyšších teplotách například při teplotě vyšší než 100 C. - 22 ·# f • · · • · t · • · · · t · ·♦ *
Vynález se týká také způsobu přípravy formy IV podle vynálezu, při kterém: 1) se disperguje l-[4-(5~kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamo-ylbenzofuran-5-y1>piperazin v tetrahydrofuranu, 2) zásada l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyll -4-C2-karbamoylbenzo-furan-5-y1)piperazin se převádí přísadou 1N kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sůl při teplotě v rozmezí 20 až 30 C, 3) vysráží se forma V při teplotě místnosti, 4) odfiltruje se vysrážený monohydrát i-[4-C5-kyanoindol-3--y 1) buty 13 -4 -C 2-karbamoy1benzofuran- 5 -y 1) p i peraz i nhydro-chloridu formy V, o 5) suší se forma V ve vakuu při teplotě v rozmezí 85 až 90 C za získání formy IV.
Alternativně je možno formu IV připravit způsobem, při kterém = 1) se suší forma XI l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-C2-karb-amoylbenzof uran-5-y1) p i peraz i nhydroch1or i dmonomethanolatu, jak je popsáno shora, při teplotě v rozmezí 55 až 65 C za získání formy IV.
Zvláštní polymorfní forma Czde označovaná jako forma IV) má lepší vlastnosti než jiné krystalické formy a je vhodnější pro inkluzi do farmaceutických prostředků.
Forma III podle vynálezu má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 10 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 22. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru CBruker AXS D50Q0) v transmisním modu (Cu K a 1. PSD). IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm"1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm-1- Vzorky se obecně připravují jako KBr disk. 23 ·· ··♦·
·· · ·* ·· ♦ * · ♦ · t t · • ···· • »
Forma III může být dále charaktex'izována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 °C. Obr. 30 obsahuje měření přístroji DSC (Tft instruments DSC 2920) a T6A (Tft Instruments TGft 2950). Měření DSC ukazují fázový přechod k vytvoření formy VII v rozmezí teplot 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
Pro své krystalické vlastnosti má forma III l-[4-C5-kyano-indol-3-yl)butyll-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhyd -rochloridu podle vynálezu nejstabilnější při teplotě místnosti, to znamená, že jse termodynamicky stabilní formou při teplotě místnosti <obr- 27). Forma III podle vynálezu se získá jako bezbarvá pevná látka v podobě velmi dobře definovaných krystalů.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy III podle vynálezu, při kterém: 1) se disperguje l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)buty13-4-(2-karbamo-ylbenzof uran-5-yl jpipex^azin v teti^ahydrof uranu, 2) zásada l-t4-(5-kyanoindol~3-yl)butyl3-4-(2-karbamoylbenzo-furan-5-y 1 jpipex^azin se převádí přísadou 1N kyseliny chlo-rovodíkové na hydí-ochloridovou sOl při teplotě v rozmezí 10 až 40 C, s výhodou v rozmezí 20 až 30 °C, 3) vysráží se forma II při teplotě místnosti, 4) odfiltruje se vysrážený solvát l-[4-(5-kyanaindol-3-yl)bu-tyl]1-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem, 5) suší se fox^ma II ve vakuu při teplotě alespoň 100 'c za získání formy III.
Forma VII podle vynálezu má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 11 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 23. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu CCu Kal, PSD). 24 • ·* 24 • ·* ·· ·«»· • · » t « · • · • · · • ···♦ IR absorpční spektra se měří ve spektrálními oboru 4000 až 400 cm-1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm-1. Vzorky se obecně připravují jako KBr disk.
Forma VII může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 °C. Obr. 34 obsahuje měření přístroji DSC CTA Instruments DSC 2920) a TGA CTA Instruments TGA 2950). Měření DSC ukazují teplotu tání formy VII přibližně 288 o C.
Forma VII je vysokoteplotní formou l-[4-(5-kyanoindol-3--y1)buty1]-4-( 2-karbamoy1benzof uran-5-yl)pi perazi nhydroch1 oř i -du podle vynálezu. Forma VII podle vynálezu se získá jako bezbarvá pevná látka v podobě velmi dobře definovaných krystalů.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy VII podle vynálezu, při kterém: 1) se temperuje forma IV l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2--karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, jako je popsáno shora, při teplotě alespoň 200 C, s výhodou 250 C po 30 minut.
Forma IX podle vynálezu má charakteristická obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 24. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktoraetru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
Forma IX může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 C. Obr. 36 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA CTA Instruments TGA 2950). Měření DSC ukazují teplotu tání formy IX 267 °C s následnou krystalizací na formu VII. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 C.
Forma IX podle vynálezu se získá jako bezbarvá pevná lát- 25 25 •t ··*·
• · • · · ka v podobě velmi dobře definovaných krystalů.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy IX podle vynálezu, při kterém: 1) se suší forma VII l-C4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-<2-kar-bamoylbenzofuran-5-yl>piperazinhydrochloridu, jako je popsáno shora, při teplotě v rozmezí 90 až 110 C za získání f ormy IX.
Zjistilo se také, že l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyll--4-C2-karbamoy1benzofuran-5-y1)p iperazi ndihydroch1orid vytvář í krystalické modifikace.
Dihydrochloridy podle vynálezu mohou obsahovat nevázanou vodu, tedy vodu, která je jiná než voda krystalická. Výhodnou formou 1-C4-(5-kyanoindol-3-y1)buty13-4-<2-karb-amoy lbenzof uran-5-yl jpipex^azindihydrochloridu je l-[4-C5-kya-noindol-3-y1>butyl3-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazindi-hydrochlorid ve formě XIII Czde definované).
Forma XIII Cdihydrochlorid) podle vynálezu má charakteristická obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 25-Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového di-fraktometru CBruker ftXS D5000) v transmisním modu CCu K <* 1, PSD) .
Forma XIII podle vynálezu se získá jako bezbarvá pevná látka v podobě velmi dobře definovaných kx^ystalů.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy XIII podle vynálezu, při kterém: 1) se disperguje l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-C2-karbamo-ylbenzofuran-5-yl)piperazin v organickém rozpouštědle ze souboru zahxmu j ícího teti^ahydrof uran, ethanol, isopropanol 26 ·· ··«· #· · • · · · · ·· ··· • t * ·«» t I · « • · · ·· · · «· ····« ··· ··· « · · ·· · ·« ··· ·· · a Jejich směsi s vodou, 2) zásada l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)buty1]-4-(2-karbamoylbenzo -f uran-5-yDpiperazin se převádí přísadou 2N nebo koncentro-rované kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sůl při teplotě v rozmezí 20 až 30 C, 3) vysráží se forma XIII při teplotě místnosti, 45 odfiltruje se vysrážený l-[4-<5-kyanoindol-3-yl5butyl]-4-- C2-karbamoy 1 benzofuran-5-yDpiperazindihydroch 1 ořid formy XIII. 5) suší se forma XIII ve vakuu při teplotě místnosti.
Solváty podle vynálezu jsou s výhodou ve formě husté krystalické struktury, která umožňuje snadnou formulaci suitových účinných složek do konečné dávkovači formy.
Byla také nalezena forma XVI l-[4-(5-kyanoindol-3-yl>bu~ ty 13 -4 - C 2 -karbamoy 1 benzof ura.n-5 -y Dpi peraz i nhydroch 1 or i du.
Forma XVI podle vynálezu má charakteristické obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 26. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru CBruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
Vynález se týká také způsobu přípravy formy XVI podle vynálezu, při kterém: 1) se rozpouští l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>butyl]-4-<2-kerbamo-ylbenzofuran-5-yDpiperazinhydrochlorid v systému aceton i t,-ril/voda v molárním poměru 1=1, 2> suší se vymrazováním nebo rozprašováním přes noc za získání forma XVI l-[4-C5-kyanoindol-3-yDbutyl]-4-C2-karbamoylbenzof uran-5-y15 p i peraz i nhydroch1or i du.
Podobně se sušení vymrazováním mfiže provádět v jiných směsích organických rozpouštědel mísitelných s vodou (tetrahydro-furan, alkoholy, N-methylpyrrolidon) a vody. - 27 99 9999 ** 9 99 9 t t 9 99 9· 999 99 9 99 9 9999 999 «99 9999 9999 999 999 999 99 9 ·9 999 99 9
Byla také nalezena čistá amorfní forma l-E4~C5-kyanoin-dol-3-yl )butyl] -4-(2-karbamoy 1 foenzofuran-5-y 1)piperazinhydro -chloridu.
Zjistilo se, že v důsledku rozpustnosti a bioalogické dostupnosti. jsou formy XI a VIII užitečné jako složky formulací s prodlouženým uvolňováním. Zejména forma II je vhodnou složkou formulací s prodlouženým uvolňováním. Těchto forem l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4~(2-karbamo-ylbenzofuran-5-yljpiperazinhydrochloridu nebo dihydrochloridu, označených jako formy I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV, a XVI, jež jsou všechny “produkty podle vynálezu", může být použito k léčení a prevenci nemocí a poruch jako jsou: depresivní poruchy včetně subtypových poruch hlavní depresivní poruchy a dysthimické poruchy, deprese nezletilých, úzkostii~ vost včetně subtypové úzkostné poruchy ze souboru zahrnujícího panický strach s případnou agorafobií, agorafobie, poruchy spektra nutkavého chování, sociální fóbie. specifická fóbie zahrnující neofobii, posttraumatickou stresovou poruchu, akutní stresový příznak, nebo obecnou úzkosti ivostní poruchu, bi-polární poruchy, mánie, demence, včetně fllzheiměrový nemoci a multi infarktu, na substanci závislá porucha, sexuální dysfunkce včetně předčasné ejakulace, poruchy přjímání potravy, včetně anorexia nervosa a bulimia nervosa a/nebo obezity, fibromy-algie, chronická bolest, porucha spánku včetně dyssomnie a narcolepsie, psychiatrické poruchy, jako jsou psychózy, schizofrenie nebo schizoafektivní porucha, mozkový infarkt, jako je mrtvice a mozková ischemie, poruchy centrálního nervového systému, jako je tense.
Hodí se také k léčení vedlejších účinků při léčení hypertenze, (například s α-methyldopa) a k profylaxi a léčení mozkových poruch, v endokrinologii a gynekologii, například k lé- - 28 ·* ···· ·· • • • · + • · *· • • • • · · • · • • • • * • · · * • · ♦ ··· · • · · • · • • • • ·« · ·· ·♦ • cení akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorhea, před-menstruačního syndromu a nežádoucí puerperální laktace.
Tyto poruchy jsou v dalším textu označovány jako "poruchy".
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků nebo léčiv obsahujících “produkt podle vynálezu". Farmaceutický prostředek může přídavné obsahovat obvyklé pomocné látky a/nebo nosiče.
Produkt podle vynálezu může být tedy formulován do obvyklých forem podání, včetně perorální a parenterální formy podání. Tablety nebo kapsle jsou výhodnými formulacemi. Mohou se vyrábět způsobmy obvyklého míchání a s použitím pomocných látek a nosičů, stejně jako pojiv, desintegrantů, ochucovacích a dalších činidel. Dávka odpovídá dávkování uvedenému v americkém patentovém spise číslo 5 532 241.
Vynález se také týká použití farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden produkt podle vynálezu k léčení poruch. Výhodné jsou následující prostředky:
Prostředek obsahující formu IV a formu V.
Prostředek obsahující formuIV a formu V v molárním poměru přibližně 100 ku 1 až 10 ku 1.
Farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku sestávající vpodstatě ze směsi formy IV a formy V. Farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku sestávající vpodstatě ze směsi formy IV a formy V v molárním poměru přibližně 100 ku 1 až 10 ku 1.
Formulace s prodlouženým uvolňováním obsahující formu I a formu III a/nebo formu VIII, které se dává také přednost.
Vynález se také týká produktů podle vynálezu k výrobé lé- 29 29 C* ··«« · 9« « I 9 9 9 9 99 ··· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 999 99999999 ··· 9 9 9 9 9 9 ·· · #· ·»· ·· * kfi k léčení a prevenci nemocí a poruch, jako jsou depresivní poruchy, deprese nezletilých, úzkost1ivost, bipolární poruchy, mánie, demence, na substanci závislá porucha, sexuální dysfunkce, poruchy přjímání potravy, obezita, fibromyalgie, chronická bolest, porucha spánku, psychiatrické poruchy, mozkový infarkt, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, aki’omegal ie, hypogonadismu, sekundární amenorhea, předmenstruační syndrom a nežádoucí puerperální laktace-
Vynález se týká dále způsobu léčení a/nebo prevence jedné nebo několika poruch podáváním účinného a/nebo profylaktického množství produktu podle vynálezu pacientům, kteří to potřebují Především patří k léčeným poruchám deprese, úzkostiivost, zvláště sociální úzkostiivost, panická porucha, obecná úzkost-1ivost, posttraumatický stres a/nebo nutkavá kompulsivní porucha.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících tuto polymorfní formu jako účinnou složku a použití této polymorfní formy a její formulace v léčení určitých poruch. K léčení některých stavů může být žádoucí použít specifické krystalové formy podle vynálezu spolu s jiným farmaceuticky účinným činidlem. Sloučenina podle vynálezu může být podávána spolu s jiným terapeutickým činidlem jako kombinovaný prostředek k společnému, oddělenému nebo následnému použití pro relief emese. Takové kombinované prostředky mohou být například ve dvoubalíčkové formě.
Bez dalšího osobního nasazení pracovník v oboru může použít předcházejícího popisu a využít vynálezu v jeho plném rozsahu. Výhodná specifická provedení a příklady, jsou míněny pouze pro další objasnění a v žádném případě jako jakékoliv o- 30
·· # ·· ···* ·· • • • • ·· • * • • • • • • • · • • • * · • ··♦· » · • • • • ·· ··· ·· • mezování vynálezu. Rovněž citovaná literatura včetně patentové dále objasňují vynález.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak. Příklady provedení Příklad 1 Příprava formy I l-C4-C5-kyanoindol-3-yljbutyll-4-C2-karba-moy1benzof uran-5-y 1) p i perazi nhydrochlori du
Způsob 1
Rozpustí se 1 g l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>butyll-4-(2-karb-amoylbenzof uran-5-y 1 jpiper-azinu v 80 ml acetonu. Teplota roz- o toku se nechá stoupnout 50 C a do reakční směsi se přidá 0,5 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Míchá se po dobu dvou až tří minut, reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nastane vy-srážení. Vysrážené krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá 1-Í4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-ylpipera-zinhydrochloridacetonát formy I.
Způsob 2
Disperguje se 2,25 g l-[4-C5-kyanoindol-3-ylJbuty13-4-C2--karbamoylbenzofuran-5-ylpiperazinhydrochloridu fonny III ve 200 ml acetonu. Míchá se po dobu 14 dnů, vysrážené krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l-C4-C5-kyanoindol-3-ylIbutyl]-4--C 2-karbamoy1benzofuran-5-y1p i peraz i nhydroch1ori dacetonát for-my I, který vykazuje IR absorpční spektra uvedená na obr. 1 a - 31 ···· ·· · |« · • · · · · · · · · • · · · · » · · · • · ·· · · « · ····· • · ··· ··· * ·· ··· ·· · spektrum rengenové difrakce uvedené na obr. 12. Příklad 2 Přípx^ava formy II l-E4-(5-kyanoindol-3-yDbutyl3-4-<2-karba-moyl benzof ui*an-5-yl )piperazinhydrochloridu
Způsob 1
Rozpustí se 1 g l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-karb-amoylbenzofuran-5-yl)piperazinu ve 46,6 g tetrahydrofuranu a do reakění směsi se přidali 2,2 g 1N kyseliny chlorovodíkové. Po vysrážení a míchání po dobu 30 se za odsávání odfiltrují vysrážené krystaly. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá monosolvát l-[4-C5-kyanoindol-3--y1> buty1]-4-C 2-karbamoy1benzofuran-5-y Dpi peraz i nhydroch1or i-du s tetrahydrofuranem formy II, která vykazuje IR absorpční spektra na obr'. 2 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 13.
Způsob 2
Dispergují se 3 g l-[4-(5-kyanoindal-3-yDbutyl]-4-(2--karbamoylbenzofuran-5-ylpiperazinhydrochloridu formy III ve 400 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 20 dnů, vysrážené krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá solvát l-[4-(5-kyanoindol-3--y D buty 1 ] -4- C 2-karbamoy 1 benzof ux^an-S -y lpi peraz i nhydroch 1 oř i du s tetrahydrofuranem formy II. Příklad 3 Přípr*ava formy XV l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>butyl3 -4-C2-karba-moy1benzofuran-5-y1> piperaz i nhydrochlorI du
Vnese se 10 ml 1N kyseliny chlorovodíkové do roztoku 1-C4- 32 • · • · · · · · • # · • ···« -C5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-ylpipe -raz i nhydroch1or i du v tetrahydrofuranu [200 ml3 Cmolární poměr zásady k tetrahydrofuranu = 1:48) při teplotě 0 C. Míchá se po dobu 30 minut, vysrážené krystaly se odfiltrují a sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá solvát l-[4-<5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-karbamoylbenzo-furan-5-ylpiperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem formy XV, který vykazuje IR absoi^pění spektra uvedená na obr. 3 a spektrum rengenové difrakce na obr. 14. Příklad 4 Příprava formy X l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-C2-karba-moy1benzof uran-5-y D p i peraz i nhydroch1oř i du
Rozpustí se 8,6 g 1-E4-<5-kyanoindol-3-yDbuty13-4-(2--karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu v tetrahydrofuranu a do tohoto roztoku se přidá během 30 minut 19,4 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 7,4 ml vody při teplotě v rozmezí 35 až 37 o C. Míchá se po dobu pěti hodin, přiřemž se produkt vysráží a odfiltruje se za odsávání. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá solvát l-[4-(5-kyanoin-dol-3-yl)butyl]-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yDpiperazinhydro -chlorid s tetrahydrofuranem formy X, která vykazuje spektrum rentgenové difrakce na obr. 15. Příklad 5 Příprava formy XI l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-karbamo-y1benzof uran-5-y Dpi peraz i nhydroch1oř i du
Dispergují se 3 g l-[4-C5-kyanoindol-3-yDbutyl3-4-<2-kar*b-amoy1benzofuran-5-yDpiperazinhydroch1ořidu formy IV v 500 ml ml methanolu při teplotě 60 °C. Reakění směs se ochladí na o teplotu -30 C a nastane vysrážení. Krystaly se odfiltrují za 33 ·# ♦··· ·· • · · · Φ Φ · · Φ Φ · · Φ odsávání při teplotě místnosti. Sušením ve vakuu do konstantní hmotnosti se získá konstantní hmotnosti se získá l-E4~<5-kya-noindol-3- yl)butyl]-4-<2-karbamoylbenzofuran-5-yl>piperazin -hydrochloridmetanolát formy XI, který vykazuje IR absorpční spektra na obr. 4 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 16. Příklad 6 Příprava formy XIV l-[4-(5-kyanoindol-3-yDbutyl]-4-<2-karba-moy1benzofuran- 5 -y D p i perazi nhydroch1oř i du
Disperguje se 3,6 g l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>butyl]-4--(2-karbamoylbenzofuran-5-yl>piperazinhydrochloridu formy III v 75 ml heptanu. Míchá se po dobu tři týdny při teplotě místnosti a za odsávání při teplotě místnosti se odfiltrují vysrá-žené krystaly. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá solvát l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>bu-tyl] -4-C2-karbamoylbenzof uran-5-ylIpipex^azinhydrochloridu s n--heptanem foxTniy XIV, který vykazuje IR absorpční spektra na obr. 5 a spektx^um rentgenové difrakce na obr. 17. Příklad 7 Příprava formy V l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)buty1]-4-C2-karba-moy1benzofuran-5-y1> p i peraz i nhydroch1or i du
Zpflsob 1
Do rozoku 1 g l-C4-C5-kyanoindol-3-yl>butyl]-4-<2-karba-moy1benzofuran-5-yl>piperazinu ve 32,6 g tetrahydrofuranu se přidá 2,1 g hmotnostně 37¾ kyseliny chlorovodíkové. Po míchání se za odsávání odfiltrují vysrážené krystaly. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá 1-[4--C5-kyanoindol-3-y Dbutyl3 -4-<2-karbamoylbenzofuran-5-yDpipe-x-azinhydx-ochloridhydx^át formy V, který vykazuje IR absorpční 34 • Μ • · · · • · · · · • · spektra na obr. 6 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 18. Zpfisob 2
Disperguje se 2,25 g l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-C2--karbamoy1benzofuran-5-y1p i perazi nhydroch1or idu formy IV v 10 až 20 g vody. Míchá se po dobu 24 až 48 hodin a krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2--karbamoy1benzof uran-5-y1p i peraz i nhydroch1oř i dhydrát formy V.
Zpfisob 3
Disperguje se 10 g l-t4-C5-kyanoindol-3-yl)butyll-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-ylpiperazindihydrochloridu formy XIII v 1 litru vody. Míchá se po dobu 48 hodin a vytvořené krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l-[4-<5-kyanoindol-3-yljbutyl]-4-(2-karbamoy1benzof uran-5-y1p iperaz i nhydroch1or idhydrát formy V. Příklad 8 Příprava formy VI l-[4-<5-kyanoindol~3-ylJbutyll-4-C2-karba-moy1benzof uran-5-y1p i peraz i nhydroch1or i du
Zpfisob 2
Dispex^guje se 10 g l-[4-<5~kyanoindol-3-yl)buty1]-4-C2--karbamoylbenzofuran-5-ylpiperazinhydrochlořidu formy II ve 100 ml vody. Míchá se po dobu jedné hodiny a vytvořené krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>butyl]--4- C 2-karbamoy 1 benzof ur-an-S -y 1 p i peraz i nhydroch lor i dhydrát. f ormy VI. 35 ·· ··· · • · • • • · · • · • · • • • • · · • · • • • • · • · * · • » • • · • MM • · · • · • • • • • · ♦ ·« • * · ·* t> Příklad 9 Přípr-ava formy VIII l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl] -4-C2-karb-amoy1benzof uran-5-ylpi perazi nhydroch1oř i du
Způsob 1
Disperguje se 1 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4~C2--karbamoylbenzofuran-5-yljpiperazinhydrochloridu formy VI v 10 ml vody. Míchá se po dobu 12 hodin a vytvořené krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-karba-moylbenzofuran-5-yljpiperazinhydrochloridhydrát formy VIII, která vykazuje IR absorpční spektra na obr. 8 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 20.
Způsob 2
Disperguje se 10 g l-t4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2--karbamoylbenzofuran-5-ylpiperazinhydrachloridu formy II v 10 až 20 g vody. Míchá se po dobu jedné hodiny a vytvořené krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoy1benzof uran-5-y1)p iperaz i nhydroch1or i dhydrát f or-my VIII. CPo přibližně jednohodinovéra míchání se objeví forma VI jako meziprodukt, který se pak převede na formu VIII). Příklad 10 Příprava formy IV l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-karba-moy1benzofuran-5-y1p i peraz i nhydroch1or i du
Způsob 1
Sušením formy V, připravené podle příkladu 7, ve vakuu do 36 36 • · · • · • · • · * • «·§· • · · · • · • · konstantní hmotnosti při teplotě 85 až 90 C, se získá 1-[4--C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-ylpipe -razinhydrochlorid formy IV, která vykazuje IR absorpční spektra na obr. 9 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 21.
Zpfisob 2
Sušením formy XI, připravené podle příkladu 5, ve vakuu do konstantní hmotnosti při teplotě 60 C, se získá l-[4-(5-kya-no i ndo1-3-y1)buty1]-4-C 2-karbamoy1benzofuran-5-ylpi perazi nhyd-rochlorid formy IV. Příklad 11 Příprava formy III l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-karba-moy1benzof uran-5-y1p i peraz i nhydroc h1oř i du
Sušením formy II, připravené podle příkladu 2, ve vakuu do konstantní hmotnosti při teplotě 100 až 110 °C, se získá l-[4--C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-ylpipe -razinhydrochlorid formy III, která vykazuje IR absorpční spektra na obr. 10 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 22- Příklad 12 Příprava formy VII l-[4-(5-kyanoindol-3-yljbutyl]-4-C2-karbamoyl benzof uran-5-ylpi peraz i nhydroch1or i du
Temperováním formy IV, připravené podle příkladu ÍO, 10 minut při teplotě 250 C se získá l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)bu-ty1]-4-C 2-karbamoy1benzofuran-5-ylpi peraz i nhydroch1or i d formy VII, která vykazuje IR absorpční spektra na obr. 11 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 23. 37 « · ·» · · · · * » « Μ • · · · · ·· · • · » · · « · · · · • ·· · t · · · · «···· • · · «·· ··· ♦ · « · * · · ♦ · · · Příklad 13 Příprava formy IX l-[4-(5-kyanoindol-3-ylIbutyl]-4-(2-karba-moy1benzof uran-5-y1p i peraz inhydroch1or i du
Sušením formy VIII, připlavené podle příkladu 9, ve vakuu do konstantní hmotnosti při teplotě 100 až 110 C, se získá 1-E4--C5-kyano i ndo1-3-y1>buty13-4-C 2-karbamoy1benzofuran-5-y1p i pe -raz i nhydroch1or i d formy IX» která vykazuje spektrum rentgenové difrakce na obr. 24. Příklad 14 Příprava formy XIII l-E4-<5-kyanoindol-3-ylJbutyl]-4-C2-karb-amoy1benzofuran-5-y 1 > p i perazi nd i hydroch1or i du
Rozpustí se 3 g l-[4-(5-kyanoindol-3-yl>butyl3-4-C2-karb-amoylbenzofuran-5-ylJpiperazinu ve 100 ml tetrahydrofuranu a v 10 ml 2N nebo koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Míchá se po dobu dvou až tří minut a vysrážené krystaly se odfiltrují za odsávání, Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l-[4-(5-kyanoindol-3-ylJbutyl]-4--C 2-karbamoy1benzof uran-5-y1> Ρ iperaz i nd i hydroeh1ori d formy XIII, která vykazuje spektrum rentgenové difrakce na obr. 25. Příklad 15 Příprava formy XVI l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-<2-karb-amoy1benzof uran-5-yl)pi peraz i nhydroch1or i du
Způsob 1- Sušení vymrazováním
Rozpustí se 500 mg l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)buty13-4-C2--karbamoylbenzofuran-5-yllpiperazinhydroch1ořidu forem IV, III, VII nebo IX se rozpustí ve směsi 100 ml acetonitrilu a - 38 - • · · «» · · · • · · · • · ·· · · • · · 100 ml vody. Roztok se suší vymrazováním přes noc, čímž se získá 500 mg bílého prášku, který vykazuje spektrum rentgenové difrakce na obr. 26 Výhoda'- l-[4-C5-kyanoindol-3-yl )butyll -4-C2-karbamoylbenzof u-ran-5-y1)piperazinhydrochlorid je lépe rozpustný ve směsi rozpouštědel než v každém rozpouštědle samotném. Podobně se může sušení vymrazováním provádět v jiných směsích organických rozpouštědel mísitelnýeh s vodou Cteti^ahydrtof uranu, alkoholy, N--methyIpyrrolidon) a vody.
Zpfisob 2 b) Sušení rozprašováním
Rozpustí se 500 mg l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyll-4-C2--karbamoy lbenzof uran-5-y 1 )piperazinhydrochloi'idu forem IV, III, VII nebo IX se rozpustí ve směsi 100 ml acetonitrilu a 100 ml vody. Roztok se suší rozprašováním za získání formy XVI. Příklad 16
Hodnoty rozpustnosti forem II, III, IV, V, VI a VIII se získají potenciometrickou titrací způsobem, který popsal Alex Avdeef a kol. CPharm. Pharmacol- Commun. 4, str. 165 až 178, 1998) a Alex Avdeef a kol. (Pharmaceutical Resarch 17, str. 85 až 89, 2000).
Profilovač rozpustnosti pSOLTM shromažďuje automaticky potenci ometr i cké hodnoty, vypočte profily pH rozpustnosti a tiskne hodnoty v 0,1 pH jednotkových intervalech. Mohou se stanovit vlastní rozpustnosti v mi 1 igramových, mikroramových a na-nogramových množstvích. Zároveň se připomínají dva koncepty, Flux Factor Profile a Dose Limit Profile. Oba koncepty se řídí 39 ♦ * · » · ·« « « * • * · · · · · · · « * · · ♦ · · * · · ····· • * · · · · · · · ·* *· ·· ·»· «· « postupem konsistentním s Bio Pharmaceutics Classification Scheme.
Tabnu1ka II
Hodnoty rozpustnosti
Forma I II III IV V VI VIII 0,08 0,03 0,12 0,33 0,18 0,23 0,10 Dále jsou uvedeny nejvýznamnějsi píky IR spektra jednotlivých forem.
Forma I 3459 (m), 3335 (w), 3271 (m), 3252 (w), 3202 (m), 3180 (m), 3148 (m), 3039 (w), 3009 (w), 2941 (m), 2868 (m), 2847 (m), 2660 (m), 2579 (m), 2487 (w), 2451 (m), 2212 (m), 1761 (w), 1711 (s), 1673 (s), 1617 (m), 1597 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1468 (m), 1444(m), 1423 (w), 1400 (m), 1364 (s), 1319 (w), 1302 (w), 1279 (w), 1265 (m), 1244 (w), 1225 (s), 1197 (w), 1184 (m), 1171 (m), 1136 (w), 1115 (m), 1100 (m), 1093 (sh), 1034 (w), 1013 . (w), 973 (w), 956 (m), 939 (m), 925 (w), 881 (m), 864 (m), 841 (w), 832 (w), 821 (m), 801 (m), 762 (m), 738 (m), 730 (w), 689 (sh), 673 (m), 644 (m), 622 (w), 607 (w), 580 (w), 543 (w), 534 (w), 508 (m), 500 (m), 491 (m), 471 (w), 454 (w). - 40 ·»»··· ·· · ··· ♦ · * ··«· *·· * · · · ♦ · »··« • · · ♦♦ · · · 9 ····· * · · · * · · · · 9« t · · «·· · · «
Forma II 3458 (m), 3424 (sh), 3348 (w), 3277 (w), 3204 (m), 3184 (m), 3036 (w), 3008 (w), 2972 (sh), 2938 (m), 2863 (m), 2659 (m), 2597 (m), 2579 (m), 2.556 (m), 2459 (m), 2210 (m), 1736 (w), 1677 (s), 1618 (m), 1601 (s), 1578 (m), 1552 (sh), 1474.(m), 1446 (m), 1402 (m), 1376 (m), 1368 (m), 1320 (m), 1302 (w), 1275 (w), 1262 (m), 1250 (m), 1221 (m), 1198 (w), 1186 (m), 1169 (m), 1156 (w), 1131 (w), 1116 (w), 1101 (w), 1065 (m), 1034 (w), 1011 (w), 974 (w), 955 (m), 941 (m), 925 (w), 913 (w), 881 (m), 859 (w), 833 (w), 817 (w), 809 (w), 800 (m), 762 (w), 739 (w), 694 (w), 676 (w), 640 (m), 607 (w), 583 (w), 542 (w), 506 (w), 495 (w), 455 (w).
Forma III 3460 (m), 3337 (w), 3269 (m), 3257 (m), 3177 (m), 3145 (m), 3061 (m), 3033 (m), 3001 (w), 2936 (m), 2922 (sh), 2865 (m), 2837 (w), 2787 (w), 2655 (m), 2591 (m), 2457 (m), 2218 (m), 1674 (s), 1618 (m), 1598 (s), 157J (m), 1473 (m), 1463 (tn), 1453 (sh), 1445 (m), 1402 (m), 1380 (m), 1368 (m), 1356 (m), 1329 (m), 1320 (m), 1304 (w), 1284 (w), 1265 (m), 1256 (m), 1240 (m), 1226 (m), 1215 (m), 1186 (m), 1172 (m), 1124 (m), 1097 (m), 1088 (sh), 1059 (w), 1035 (w), 987 (w), 955 (m), 941 (m), 924 (w), 918 (sh), 879 (m), 853 (w), 835 (w), 809 (m), 800 (m), 784 (w), 762 (m), 736 (w), 677 (wj, 659 (w), 629 (m), 608 (w), 581 (w), 544 (w), 495 (w), 478 (m), 454 (w).
Forma IV 3437 (m), 3328 (w),3273.(w), 3030 (m), 3006 (m), 2987 (m), 2938 (m), 2915 (m), 2875 (m), 2845 (m), 2660 (m), 2459 (m), 2222 (s), 1899 (w), 1670 (s), .1602 (s), 1577 (s), 1475 (m), 1444 (s), 1370 (s), 1320 (m), 1304 (m), 1281 (m), 1275 (m), 1249 (m), 1227 (s), 1186 (m), 1162 (m), 1141 (w), 1131 (w),. 1.112 (m), 1099 (w), 1082 (w), 1032 (w), 971 (w), 951 (m), 942 (m), 909 (w), 881 (m), 854 (w), 822 (m), 768 (w), 733 (w), 691 (w), 660 (w), 642 (w), 628 (w),.607 (w), 581 (w), 526 (m), 502 (w), 493 (w), 471 (w), 461 (w). .
Forma V 3483 (s), 3460 (s), 3222 (s), 3192 (m), 3007 (w), 2947 (m), 2864 (w), 2838 (w), 2784 (w), 2682 (m), 2606 (m), 2478 (w), 2461 (w), 2219 (m), 1669 (s), 1604 (s), 1575 (m), 1474 (m), 1461 (m), 1444 (m), 1402 (m), 1382 (m), - 41 ··♦·*· *· · ·· · • * * ···· f « · • * · * ♦ « f · · · • · ♦ · * * · ·♦ ····* * * · · · · « » « ·· · *-· ··· M « / 1371 (sh), 1362 (m), 1321 (w), 1304 (w), 1271 (m), 1263 (sh), 1247 (m), 1226 (m), 1165 (m), 1160 (m), 1137 (w), 1113 (m), 1101 (w), 1091 (w), 1082 (w), 1058 (w), 1048 (w), 1030 (w), 1008 (w), 972 (w), 954 (m), 942 (m), 917 (w), 883 (w), 857 (w), 822 (m), 815 (m), 767 (w), 739 (w), 682 (w), 661 (w), 641 (w), 624 (w), 591 (w), 583 (w), 529 (m), 499 (w).
Forma VI 3410 (s), 3334 (sh), 3271 (s), 3217 (s), 3188 (s), 3172 (s), 3032 (sh), 2938 (m), 2915 (m), 2846 (m), 2675 (m), 2581 (m), 2539 (sh), 2449 (m), 2216 (s), 1670 (s), 1603 (s), 1593 (s), 1577 (s), 1470 (m), 1444 (s), 1397 (m), 1381 (s), 1369 (sh), 1350 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1272 (m), 1247 (m), 1219 (s), 1187 (m), 1164 (m), 1132 (m), 1120 (m), 1099 (m), 1030 (w), 1008 (w), 983 (w), 960 (m), 942 (m), 920 (w), 887 (m), 854 (w), 838 (w), 815 (m), 776 (sh), 767 (w), 739 (w), 727 (sh), 677 (w), 655 (w), 635 (m), 607 (w), 542 (w), 530 (w), 499 (w), 472 (w), 426 (w).
Forma VII 3480 (sh), 3459 (s), 3166 (m), 3146 (m), 3031 (m), 3007 (m), 2926 (m), 2870 (sh), 2853 (m), 2664 (m), 2570 (m), 2540 (sh), 2460 (m), 2221 (m), 1673 (s), 1613 (sh), 1592 (s), 1578 (sh), 1552 (m), 1475 (m), 1445 (m), 1398 (m), 1366 (m), 1319 (m), 1303 (m), 1275 (m), 1248 (m), 1226 (m), 1187 (m), 1177 (m), 1161 (m), 1133 (w), 1114 (w), 1101 (w), 1033 (w), 1009 (w), 973 (w), 952 (m), 942 (m), 925 (w), 919 (w), 882 (m), 855 (w), 823 (m), 815 (m), 769 (w), 735 (w), 690 (w), 642 (m), 627 (w), 608 (w), 581 (w), 571 (w), 559. (w), 547 (w), 501 (w).
Forma VIII 3379 (m), 3342 (m), 3298 (m), 3234 (m), 3188 (s), 3141 (s), 3027 (w), 2938 (m), 2866 (w), 2844 (m), 2787 (w),2729 (w), 2679 (m), 2598 (m), 2210 (s), 1658 (s), 1611 (s), 1576 (w), 1556 (m),'l472 (m), 1464 (m), 1443 (s), 1404 (s), 1385 (sh), 1369 (m), 1331 (sh), 1321 (m), 1302 (w), 1286 (w), 1264 (w), 1249 (m), 1230 (s), 1177 (m), 1162 (m), 1128 (w)/U17 (w), 1099 (w), 1084 (w), 1033 (w), 1008 (w), 971 (w), 958 (m), 941 (m), 926 (w), 917 (w), 898 (w), 882 (w), 870 (w), 857 (w), 836 (w), 826 (w), 803 (s), 767 (w), 733 (w), 687 (m), 655 (w),: 641 (m), 618 (w), 599 (w), 554 (w), 535 (w), 503 (w), 493 (w), 470 (w), 439.(w). 42 42 • · ♦ · · · 9 * # * * f « · • · # · · · *· «·· ·* «
• « I ·* *
Forma XI 3415 (s), 3290 (m), 3232 (m), 3234 (s), 3196 (s), 3176 (s), 3005 (m), 2993 (m), 2938 (m), 2849 (m), 2678 (m), 2629 (m); 2592 (m), 2473 (m), 2457 (m), 2217 (s), 1680 (s), 1673 (s), 1608 (s), 1594 (sh), 1576 (s), 1474 (m), 1457 (sh), 1440 (s), 1427 (sh), 1401 (m), 1372 (m), 1365 (m), 1354 (m), 1321 (m), 1304 (sh), 1281 (m), 1263 (w), 1247 (m), 1236 (m), 1222 (s), 1185 '(m), 1175 (m), 1169 (m), 1160 (sh), 1128 (m), 1121 (m), 1100 (m), 1086 (m), 1032 (w), 1019 (w), 978 (w), 958 (m), 942 (m), 921 (w), 893 (w), 884 (m), 856 (m), 813 (m), 775 (w), 764 (w),.739 (w), 731 (w), 699 (w), 673 (m), 658 (w), 634 (m), 608 (m), 567 (m), 544 (m), 535 (w), 502 (w), 492 (w), 476 (w), 466 (w), 455 (w).
Forma XIV 3458 (s), 2923 (m), 2853 (m), 2696 (w), 2595 (w), 2456 (w), 2218 (m), 1674 (s), 1617 (m), 1598 (s), 1580 (sh), 1559 (sh), 1472 (m), 1445 (m), 1401 (m), 1383 (m), 1369 (m), 1321 (m), 1304 (w), 1263 (sh), 1240 (m), 1226 (m), 1216 (m), 1186 (m), 1169 (m), 1159 (m), 1123 (m), 1096 (m), 1057 (w), 1034 (w), 986 (w), 956.(m), 941 (m), 924 (w), 883 (w), 864 (w), 853 (m), 810 (m), 801 (m), 762 (m), 735 (m), 641 (w), 629 (m), 501 (m).
Forma XV 3458 (s), 3281 (m), 3227 (m), 3187 (sh), 2935 (m), 2925 (sh), 2866 (w), 2701 (w), 2594 (w), 2455 (w), 2217 (m), 1675 (s), 1617 (m), 1598 (m), 1578 (m)i 1472 (m), 1444 (m), 1401 (m), 1380 (m), 1369 (rn), 1357 (sh), 1320 (w), 1303 (w), 1265 (m), 1241 (m), 1227 (m), 1215 (m), 1203 (w), 1186 (w), 1172 (m), 1123 (w), 1097 (w), 1087 (w), 1032 (w), 986 (w), 956 (w), 941 (m), 924 (w), 882 (w), 853 (w), 835 (w), 812 (w), 802 (w), 762 (w), 736 (w), 676 (w), 641 (w), 630 (w).. Dále se uvádějí neirelevantnější píky Ramanova spektra jednotlivých forem se stanovenou přesností ± 5 cm-1.
Forma I 3 - 3128 (m), 3071 (m), 3044 (w), 3011 (w), 2993 (m),.2975 (m), 2956 (m), 2912 (m), 2868 (m), 2849 (m), 2214 (s), 1674 (m), 1618 (m), 1594 (s), 1578 (s), 1553 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1400 (w),.1367 (m), 1347 (m), 1337 (m), 43 43 • * * · ♦ ·
• ·· · • *· ♦ · · ♦ « f t · · * * * · ····· f · · · · 1322 (m)T 1303 (m), 1282 (m), 1267 (m), 1244 (s), 1229 (m), 1184 (m), 1174 (m), 1138 (m), 1097 (m), 1052 (m), 1033 (m), 1014 (m), 974 (w), 957 (w), 940 (m), 925 (w), 914 (w), 881 (m), 836 (w), 818 (m), 794 (w), 783 (w), 767 (w), 753 (w), 729 (w), 693 (w), 674 (w), 658 (w), 644 (w), 625 (w), 608 (w), 587 (w), 581 (w), 540 (w), 503 (w), 492 (w), 477 (w), 443 (w), 438 (w), 407 (w), 380 (w), 323 (w), 298 (w), 268 (w), 252 (w), 230-(w), 211 (w).
Forma II 3128 (w), 3113 (w), 3068 (m), 3040 (w), 3031 (w), 2992 (m), 2974 (m), 2957 (m), 2905 (m), 2865 (m), 2850 (m), 2222 (m), 2210 (s), 1679 (m), 1617. (m), 1603 (s), 1579 (s), 1552 (m), 1476 (w), 1447 (m), 1404 (w), 1369 (m), 1358 (m), 1347 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1277 (m), 1266 (m), 1245 (m), 1233 (w), 1220 (w), 1186 (m), 1176 (m), 1134 (w), 1102 (w), 1051 (m), 1033 (m), 1010 (w), 974 (w), 957 (w), 942 (m), 927 (w), 917 (w), 882 (m), 862 (w), 846 (w), 830 (m), 819 (m), 786 (w), 767 (w), 755 (w), 735 (w), 695 (w), 679 (w), 661 (w), 641 (w), 632 (w), 608 (w), 586 (w), 541 (w), 506 (w), 495 (w), 477 (w), 447 (w), 438 (w), 405 (w), 379 (w), 330 (w), 298 (w), 270 (w), 255 (w), 228 (w), 212 (m).
Forma III 3128 (w), 3087 (stí), 3061 (m), 2995 (m), 2984 (m), 2966 (m), 2957 (m), . 2939 (m), 2916 (m), 2867 (m), 2790 (w), 2220 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1595 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1476 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1376 (w), 1352 (m), 1328 (m), 1303 (m), 1285 (m), 1272 (m), 1266 <m), 1247 (s), 1228 (w), 1215 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 957 (m), 942 (m), 924 (m),-884 (m), 858 (w), 839 (m), 826 (m), 783 (w), 752 (w), 731 (w), 702 (w), 678 (w), 659 (w), 628 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 444 (w), 409 (m), 367 (w), 352 (w), 328 (w), 285 (w), 264 (w), 249 (w), 212 (m).
Forma IV 3160 (w), 3145 (w), 3109 (m), 3073 (m)f 3008(w), 2987 (m),.2973 (m), 2959 (w), 2936 (w), 2910 (m), 2870 (w),.2849 (m), 2797 (w), 2226 (s), 1665 (w), 1622 (m), 1588 .(s), 1549 (m), 1478- (m), 1445 (m), 1410 (w), 1355 (m), 1346 (m), 1322 (m), 1277 (m), 1252 (m), 1189 (m), 1144 (w), 1116 (m), 1049 (w), 1034 (w), 1005 (w), 973 (w), 943 (m), 927 (w), 916 (w), 883 (m), •I *♦*· 44 • * 9 · · * · · »· • · · ·♦« « II» • * ♦ * * * · # · · ···· • « ♦ · · * « t · • f ♦ · · ··· ·· · 831 (m), 817 (w), 770 (w), 757 (w), 736 (w), 695 (w), 685 (w), 661 (w), 642 (w), 628 (w), 610 (w), 587 (w), 536 (w), 504 (w), 493 (w), 475 (w), 460 (w), 439 (w), 409 (w), 390 (w), 344 (w), 317 (w), 277 (w), 248 (w), 223 (w).
Forma V 3112 (w), 3091 (m), 3074 (m), 3028 (w), 3004 (w), 2081 (m), 2933 (w), 2919 (m), 2866 (w), 2841 (w), 2787 (w), 2222 (s), 1663 (w), 1618 (m), 1607 (m), 1577 (s), 1552 (m), 1478 (m), 1440 (m), 1406 (w), 1381 (m), 1358 (m), 1342 (m), 1321 (m), 1307 (m), 1276 (m), 1252 (m), 1235 (m), 1189 (m), 1143 (w), 1105 (w), 1092 (w), 1052 (w), 1012 (w), 974 (w), 944 (m), 927 (w), 918 (w), 885 (m), 860 (w), 847 (w), 830 (m), 771 (m), 757 (w), 736 (w), 696 (w), 684 (w), 660 (w), 642 (w), 626 (w), 610 (w), 583 (w), 541 (m), 501 (w), 478 (w), 441 (w), 410 (w), 381 (w), 323 (w), 302 (w), 282 (w), 239 (w), 226 (w).
Forma XI 3133 (m), 3094 <w), 3078 (m), 3060 (m), 3004 (w), 2989 (m), 2968 (m), 2943 (m), 2923 (w), 2897 (m), 2871 (w), 2852 (w), 2835 (w), 2221 (s), 1676 (m), 1613 (s), 1578 (s), 1544 (m), 1473 (m), 1447 (m), 1424 (m), 1401 (w), 1375 (m), 1353 (m), 1342 (m), 1325 (m), 1302 (m), 1279 (m), 1264 (m), 1246 (m), 1233 (m), 1222 (w), 1197 (w), 1186 (w), 1171 (m), 1130 (w), 1102 (w), 1078 (m), 1049 (w), 1018 (w), 983 (w), 959 (w), 942 (m), 923 (m), 886 (m), 857 (w), 838 (m), 817 (m), 765 (w), 749 (w), 733 (w), 698 (w), 673 (w), 658 (w), 634 (w), 627 (w), 609 (w), 566 (w), 546 (w), 535 (w), 503 (w), 492 (w), 481 (w), 467 (w), 440 (w), 432 (w), 406 (m), 366 (w), 354 (w), 327 (w), '285 (w), 241 (w).
Forma XIV 3128 (w), 3061 (m), 3002 (m), 2995 (m), 2983 (w), 2966 (m), 2957 (m), 2938 (m), 2914 (m), 2867 (m), 2219 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1596 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1374 (w), 1352 (m), 1329 (w), 1322 (w), 1303 (m), 1285 (m), 1273 (m), 1265 (m), 1247 (m), 1228 (w), 1216 (w), 1204 (w), 1187.(w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), · 1034 (w), 989 (w)T 958 (w), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 840 (m), 825 (w), 782 (w), 752 (w), 732 (w), 701 (w), 678 (w), 657 (w), 629 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (W), 546 (w), 536 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 443 (w), 45 45 ·« «·«· · ♦ · » • * · · * ♦♦ · · · • · # · · · « « n « • · ♦ ♦ t f ··«# ···· • · · · · ♦ < « · ·· ♦ ·· »·· ♦ « · 409 (m), 397 (w), 367 (w), 328 (w), 319 (w), 286 (w), 265 (w), 248 (w), 212 (w).
Tabulka III
Hodnoty obrazců práškové rentgenové dlfrakce XRD polymorfnich forem (pro hodnocení se použilo 10 charakteristických píků každého polymorfu>- Přístrol XRD je nastaveno pro 2Theta ± 0,1)
Forma I
No. d(Á) 2Θ l/l« 1 8,501 . 10,40 21 2 7,898 11,19 17 3 6,606 13,39 31 4 6,532 13,54 25 5 6,416 13,79 26 6. 5,590 15,84 28 7 4,210 21,09 63 8 3,761 23,64 18 9 3,632 24,49 100 10 3,452 2579 26
Forma II
No. d(&) 2Θ l/I0 1 8,426 10,49 29 2 7,541 11,73 25 3 6,742 13,12 41 4 . 6,119 14,46 33 ' 5 .5,455 16,24 39 • 6 4,592 19,32 . 30 7 4,425 20,05 26 8 4,083 21,75 54 46 46 ·* ·«·» *· I ·· · • · · * · ·· ··* • · · ♦ ♦ · ···« • ·♦ ♦ · · · ·« ····· • · · · · · ·«· ·* · ·· *·· «« · 9 3,782 23,50 100 10 3,380 26,35 37
Forma III
No. d(A) 2Θ I/lo 1 15,165 5,82 32 2 8,034 11,00 27 3 5,944 14,89 27 4 5,224 16,96 23 5 5,089 17,41 . 15 6 4,932 17,97 18 7 4,195 21,16 23 8 4,029 22,05 35 9 3,520 25,28 100 10 3,181 28,03
Forma IV
No. d(Á) 2Θ l/lo 1 9,732 9,08 22 2 6,885 12,85 10 3 6,102 14,50 22 4 5,246 16,89 9 5 4,695 18,89 100 6 4,344 20,43 20 7 4,088 21,72 12 8 3,615 24,61 67 9 3,258 . 27,35 . 17 10 3,164 28,18 12 47 47 • · 9999 9 9 9 · • · * « · ·· t · · • · · · · # 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 9. 9 9 9 9 99 9 99 »·« ·· «
Forma V
No. d (Á) 2Θ · ' 1/I0 1 9,466 9,34 14 2 8,166 10,83 15 3 6,807 13,00 20 4 6,569 13,47 12 5 4,742 18,70 16 6 4,563 19,44 100 7 4,416 20,09 32 8 4,231 20,98 12 9 3,503 25,41 64 10 3,408 26,13 '14
Forma VI
No. d(A) 2Θ l/Io 1 9,762 9,05 29 2 8,841 10,00 17 3 6,780 13,05 52 4 4,250 20,89 42 5 4,177 21,26 100 6 3,888 22,85 37 . 7 3,846 23,11 20 8. 3,766 23,61 41 9 3,724 23,87 17 10 3,594 24,76 20
Forma VII
No. . i* 2Θ l/lo 1 8,472 '10,43 18 2 6,336 13,97 10 3 5,476 16,17 10 - 48 ·»·**· ·· * »· · • · · · « ·· ·»· • · · · · · « t « I • · · t · · ♦ · « · ···« • * · ··· · · · ·· ♦ *· »·· »* · 4 4,893 18,12 9 5 4,664 19,01 100 6 4,236 20,96 30 7 3,676 24,19 10 8 3,609 24,65 71 9 3,561 24,99 8 10 3,071 29,05 16
Forma VIII No. d(A) 2Θ l/lo • 1 7,656 11,55 18 2 6,672 13,26 34 3 6,538 13,53 20 4 5,721 15,48 20 5 5,244 16,89 54 6 4,700 18,87 25 7 4,475 19,82 45 8 4,330 20,49 34 9 3,745 23,74 100 10 3,240 27,50 20
Forma IX No. d(Á) 2Θ l/lo 1 7,044 12,56 .31 2 6,712 13,18 22 3 5,487. 16,14 40 4 5,218 16,98 30 5 - 4,897 18,10 '46 6 : 4,714 18,81 •42 7 4,445 19,96 67 8 3,554 25,04 100 49 ·♦ «·«« ·· · • · • · « • ···· • · 9 3,333 26,72 32 10 3,173 28,10 31
Forma X No. d(Á) 2Θ I/lo 1 15,817 5,58 31 2 9,123 9,69 23 3 8,280 10,68 27 4 . 7,953 11,12 28 5 6,561 13,48 42 6 6,440 13,74 36 7 5,507 16,08 35 8 4,167 21,30 98 9 4,132 21,49 49 10 3,576 24,88 100
Forma XI No. d(Á) 2Θ i/Io 1 10,348 8,54 39 2 7,077 12,50 25 3 6,717 13,17 28 4 4,778 18,56 23 5 4,599 19,28 34 6 4,490 19,76 100 7 4,239 20,94 51 8 4,186 21,21 18 9 3,504 25,40 66 10 3,391 26,26 69 50 ·· Μ·· ·· 9
Forma XIII No. díÁ) 2Θ I/lo 1 6,579 13,45 85 2 6,121 14,46 63 3 5,424 16,33 28 4 5,047 17,56 47 5 4,884 18,15 21 6 4,344 20,43 64 7 4,301 20,63 25 8 '4,181 - 21,24 100 9 ‘ 3,414 26,08 45 10 ' 3,145 " 28,36 23
Forma XIV, No. d (A) 2Θ !/l0 1 15,012 5,88 29 2 7,980 11,08 20 3 ’ 5,182 17,10 24 4 4,886 18,14 100 5 4,189 21,19 20 6 3,999 22,21 24 7 3,494 25,47 64 8* 9* . 10* χ další píky vykazují intenzity menší než 3x šum
Forma XV, No. d(Á) 2Θ I/Io 1 16,422 5,38 27 2 . 9,225 9,58 55 51 51 ·* ··«« ΦΦ * ·· # φ t · · · ·· ♦ · · Φ φ · · · · I I» · φ φ φ · · · · · · · ···· • · · *·· φ φ φ ·· # φφ φφφ φφ φ * 9 3 8,281 10,68 38 4 6,430 13,76 66 5 5,541 15,98 44 6 3,985 22,29 65 7 3,782 23,50 43 8 3,592 24,77 60 9 3,389 26,28 100 10 3,358 26,52 30 - i Forma XVI:
No. d(A) _ 2Θ l/lo i 11,249 7,85 36 2 10,139 8,71 46 . 3 8,348 10,59 100 4 4,555 19,47 31 5 4,201 21,13 51 6 . 3,955 - 22,46 50 7 . 3,749 23,72 40 8 3,629 24,51 87 9 3,325 26,79 44 10 2,817 31,74 44
PrQmvslová využitelnost.
Krystalické modifikace l-[4-C5-kyanoindol“3-yl>butyl3-4-C2-karbámoy1benzof uran-5-y1> p i peraz inhydroehloridu. krystalické modif ikace l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>butyl] -4-C2- kar bamoy 1 bertzo-furan-5-yl)piperazindihydrochloridu a amorfní 1-14-C5-kyanoindol -3-y 1 ) buty1]-4-C 2-karbamoy1benzofuran-5-y1)p iperazi nhydro-chlorid vhodné zvláště pro přípravu pevné formy léčiv.
Claims (55)
- 52 ·» ···· 4 * · · • · · • · · · ·· # • # · • · · · * # «···· • · · ·· · fV iCCty-db PATENTOVÉ NÁROKY 1- Sloučenina, kterou je solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl>bu-tyl]-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-ylDpiperazinhydrochloridu ve své krystalické modifikaci.
- 2. Solvát podle nároku 1, kterým je l-[4-C5-kyanoindol-3--yljbutyl]-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yl>piperazinhydrochlorid monoacetonát v krystalické modifikaci I.
- 3. Solvát podle nároku 1, kterým je l-[4-C5-kyanolndol-3--yljbutyl]-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-y1jpiperazinhydrochlorid jakožto monoasolvát s tetrahydrofuranem v krystalické modifikaci II.
- 4. Solvát podle nároku 1, kterým je l-[4-C5-kyanoindol-3--yljbutyll-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yljpiperazinhydrochlorid monosolvát s tetrahydrofuranem v krystalické modifikaci XV.
- 5. Solvát podle nároku 1, kterým je l-[4-(5-kyanoindol-3--yl)buty11-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yljpiperazinhydrochlorid hemisolvát s tetrahydrofuranem v krystalické modifikaci X.
- 6. Solvát podle nároku 1, kterým je l-[4-C5-kyanoindol-3--yljbutyl]-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-y1jpiperazinhydrochlorid monomethanolát v krystalické modifikaci XI.
- 7. Solvát podle nároku 1, kterým je l-[4-C5-kyanoindol-3--y1)buty1]-4-C 2-karbamoy1benzofuran-5-y Dpi perazi nhydroch1or i d monosolvát s n-heptanem v krystalické modifikaci XIV.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv nároku 1 až 7.
- 9. Použití sloučenin podle kteréhokoliv nároku 1 až 7 pro 53 • · • · · · · ···· ·· · výrobu léčiva k ošetřování a k prevenci poruch a stavů, jako jsou depresivní poruchy, úzkostiivost, bipolární poruchy, mánie, demence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy přjímání potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, chronická bolest, akromegalie, hypogonadismus, sekundární amenorhea. před-menstruační syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
- 10. Sloučenina, kterou je hydrát l-C4-C5-kyanoindol-3-y1>bu-tyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl>piperazinhydrochloridu ve své krystalické modifikaci.
- 11. Hydrát podle nároku 10, kterým je l-C4-C5-kyanoindol-3--yljbutyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y1jpiperazinhydrochlorid monohydrát v krystalické modifikaci V.
- 12. Hydrát podle nároku 10, kterým je l-t4-(5-kyanoindol-3--y 1) buty 1 ] -4 - < 2 -karbamoy1benzofuran-5-y Dpi perazi nhydroch1or i d seskvihydrát v krystalické modifikaci VI.
- 13. Hydrát podle nároku 10, kterým je l-[4-(5-kyanoindol-3--yl)butyl]-4-<2-karbamoylbenzofuran-5-yl)p i peraz i nhydroch1or i d hemihydrát v krystalické modifikaci VIII.
- 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv nároku ÍO až 13.
- 15. Použití sloučenin podle kteréhokoliv nároku 10 až 13 pro výrobu léčiva k ošetřování a k prevenci poruch a stavů, jako jsou depresivní poruchy, úzkostiivost, bipolární poruchy, mánie, demence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy přjímání potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší I - 54 ······ · · « ··· • · » · · · · ··· * I · # ♦ · ···· • · · ·· · · ·· ····· ··· ·♦· · · « ·· · ·· ·« · ·· · účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, chronická bolest. akromegalie, hypogonadismus. sekundární amenorhea, před-menstruační syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
- 16. Sloučenina, kterou Je anhydrát l-[4-(5-kyanoindol-3--yl)buty13-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yl>piperazinhydrochlo-ridu ve své krystalické modifikaci.
- 17. Sloučenina podle nároku 16 v krystalické modifikaci IV.
- 18. Sloučenina podle nároku 16 v krystalické modifikaci III.
- 19. Sloučenina podle nároku 16 v krystalické modifikaci VII-
- 20. Sloučenina podle nároku 16 v krystalické modifikaci IX.
- 21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv nároku 16 až 20.
- 22. Použití sloučenin podle kteréhokoliv nároku 16 až 20 pro výrobu léčiva k ošetřování a k prevenci poruch a stavů, jako jsou depresivní poruchy, úzkostiivost, bipolární poruchy, mánie, deraence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy prjímání potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, chronická bolest, akromegalie, hypogonadismus, sekundární amenorhea, před-menstruační syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
- 23. Sloučenina, kterou je l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>butyl3-4--C2-karbamoylbenzofuran-5-yl>piperazindihydrochlorid ve své krystalické modifikaci.
- 24. Dihydrochlorid podle nároku 23, kterým je l-[4-í5-kyano- I • · · · · · 0 0 550 0 0 0 0 0 9 • · 0 0 0 0 0000 • 0 indol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yljpiperazindi hydrochlorid ve krystalické modifikaci XIII.
- 25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í a, že obsahuje sloučeninu podle nároku 23 nebo 24.
- 26. Použití sloučenin podle kteréhokoliv nároku 23 nebo 24 pro výrobu léčiva k ošetřování a k prevenci poruch a stavů, jako jsou depresivní poruchy, úzkostiivost, bipolární poruchy, mánie, demence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy přjímání potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, chronická bolest, akromegalie, hypogonadismus, sekundární amenorhea, před-menstruační syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
- 27. Sloučenina, kterou je amorfní l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)~ buty1]-4-C 2-karbamoy1benzofuran-5-y Dpi peraz i nhydroch1or i d.
- 28. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 27-
- 29. Použití sloučenin podle nároku 27 pro výrobu léčiva k ošetřování a k prevenci poruch a stavů, jako jsou depresivní poruchy, úzkostlivost, bipolární poruchy, mánie, demence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy přjímá-ní potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, chronická bolest, akromegalie, hypogonadismus, sekundární amenorhea, předmenstruační syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
- 30- Způsob přípravy formy I podle nároku 2, v y z n a č u- jící se tím, že 1) se disperguje l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamo- 56 *· · • · • · • ···« ,· ϊ ylbenzof uran-5-yDpiperazin v acetonu, 2) zásada l-[4-(5-kyanoindol-3-yl jbutyl] -4-(2-karbamoylbenzo-f uran-5-yDpiperazinu se převádí přísadou 1N kyseliny chlo- e rovodíkové na hydrochloridovou sftl při teplotě mezi 30 C a O teplotou varu acetonu, s výhodou v rozmezí 40 až 50 C, 3) vysráží se forma I při teplotě místnosti, 4) odfiltruje se vysrážený l-I4-C5-kyanoíndol-3-yljbutyll-4--C 2-karbamoy1benzofuran-5-yl)pi peraz i nhydroch1or i dacetonát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
- 31. Zpflsob přípravy formy I podle nároku 2, vyznačující se tím, že 1) se suspenduje v acetonu forma III l-t4-C5-kyanoindol-3-yD-butyl]-4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yl>piperazinhydrochlori -du, 2) směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika hodin až dní, s výhodou 10 až 20 dní, 3) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanoindol-3-yDbutyl31-4--(2-karbamoy1benzofuran-5-y1)pi peraz i nhydrochlori dacetonát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
- 32. Zpflsob přípravy formy II podle nároku 3, vyznačující se tím, že 1) se disperguje l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>butyll-4-C2-karbamo-ylbenzofuran-5-yl)piperazin v tetrahydrofuranu, 2) zásada l-[4-C5-kyanoindol-3-yDbutyll-4-(2-karbamoylbenzo-furan-5-yDpiperazin se převádí přísadou 1N kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sfil při teplotě mezi 10 a 60 o C. 3) vysráží se forma II při teplotě místnost, 4) odfiltruje se vysrážený solvát l-[4-C5-kyanoindol-3-yDbu-tyl]]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yDpiperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti . - 57 ·· · ♦# · • · *· ♦ · · * * • · * • · * • · · · · · · • · I · · ·««·· • · · · * # »« M« «· ft
- 33. Způsob přípravy formy II podle nároku 3, vyznačující se tím, že 1) se suspenduje forma III l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>butyl]-4--C2-karbamoylbenzofuran-5-yl>piperazinhydrochloridu podle nároku 18 v tetrahydrofuranu, 2) směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika hodin až dní, s výhodou 15 až 30 dní, 3!) odfiltruje se vysrážený l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl3 -4--C 2-karbamoy1benzofuran-5-y 1) p i peraz i nhydroch1or idacetonát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
- 34. Způsob přípravy formy XV podle nároku 4, vyznačující se tím, že 1) se disperguje l-[4-C5-kyanoindol-3-y].)butyl]-4-<2-karbamo-ylbenzofuran-5-yl)piperazin v tetrahydrofuranu, 2) zásada 1-[4-C5-kyanoindol-3-y1>buty11-4-C2-karbamoylbenzo-furan-5-yljpiperazin se převádí přísadou 1N kyseliny chlorovodíkové na hydrách1ořidovou sůl při teplotě mezi -10 a 10 “c, 3) vysráží se forma XV při teplotě místnosti, 4) odfiltruje se vysrážený solvát l-[4-(5-kyanoindol-3-yl>bu-tyl]]-4-C2-karbaraoylbenzofuran-5-yljpiperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti .
- 35. Způsob přípravy formy X podle nároku 5, vyznačující se tím, že 1) se disperguje l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>butyl]-4-(2-karbamo-ylbenzof uran-5-yl jpiper-azin v tetrahydrof uranu, 2) zásada 1-C4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-C2-karbamoyIbenzo-furan-5-yljpiperazin se převádí přísadou 1N kyseliny chlo-rovodfkové na hydrochloridovou sůl při teplotě v rozmezí 10 až 40 "c. 3) vysráží se forma II při teplotě místnosti, 4) odfiltruje se vysrážený solvát l-C4-C5-kyanoindol-3-yl>bu- 58 • * ♦ · · · · · ♦ ♦ · • · · • · · ♦ * · »··· • · I ·· é tyl]]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yljpiperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem a usuší se ve vakuu při teplotě maximálně 80 C.
- 36. Způsob přípravy formy XI podle nároku 6* vyznačující se tím, že 1) se suspenduje forma VI l-C4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4- -C 2-karbamoy1benzofuran-5-y1> p i peraz i nhydroch1oř i du pod1e nároku 12 v methanolu při teplotě v rozmezí 55 C až teplota varu methanolu, 2) reakční směs se ochladí na teplotu v rozmezí -40 až -ÍO C, 3) odfiltruje se vysrážený l-C4-C5-kyanoindol-3-yljbutyl]-4-- C 2- kar bamoy 1 benzof ux^an-S -y 15pi per az i nhydroch 1 oř i dmethano -lát při teplotě místnosti a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
- 37- Způsob přípravy formy V podle nároku 11, v y z n a č u- jící se tím, že 1) se disperguje l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamo-ylbenzofuran-5-yljpiperazin v tetrahydrofuranu, 2) zásada l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzo-furan-5-yDpiperazin se převádí přísadou vodné kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sůl, 3> vysráží se forma V při teplotě místnosti, 4) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4--(2-karbamoy1benzofuran-5-y1}p iperaz i nhydroch1or idmonohyd-rát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti-
- 38. Způsob přípravy formy V podle nároku 11, vyznačující se tím, že 1) se míchá forma IV l-C4-(5-kyanoindol-3-yl>butyl]-4-(2-kar-bamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorIdu podle nároku 17 ve vodě v množství 5 až 10-násobném oproti formě IV. 3) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanoindol-3-yl5butyl3-4--(2-karbamoylbenzofuran-5-yljpiperazinhydrochloridmonohyd - * · • · · · #» ·· · 59 * · • · · · #» ·· · 59« · · • · · · * · *··· • · 9 c· * rát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti až do vytvoření monohydrátu formy V bez přebytku vody.
- 39. Způsob přípravy formy V podle nároku 11, vyznačující se tím, že 1) se míchá forma XIII l-C4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2--karbamoy1benzofuran-5-y1> p i perazi nd i hydrách1oř idu pod1e nároku 24 ve vodě, 3) odfiltruje se vysrážený l-C4-<5-kyanoindol-3-yl>butyl3-4--(2-karbamoylbenzofuran-5-y1Ipiperazinhydrochloridmonohyd -rát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti -
- 40. Způsob přípravy formy VI podle nároku 12, v y z n a-čující se tím, že 1) se míchá forma IV l-[4~<5-kyanoindol-3-ylIbutyll-4-C2-kar-bamoylbenzofuran-5-yl>piperazinhydrochloridu podle nároku 17 ve vodě, ve které je poměr soli k vodě 1=5 až 1=10, 3) odfiltruje se vysrážený l-[4-C5-kyanoindol-3-yljbutyll-4--C 2-karbamoy1benzof uran-5-yljpi peraz i nhydroch1oř i dseskv i hydrát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
- 41. Způsob přípravy formy VI podle nároku 12, vyznačující se tím, že 1) se míchá forma II l-[4-(5-kyanoindol-3-yl>butyl3-4-(2-kar-bamoy1benzofuran-5-y1>piperazinhydroch1ořidu podle nároku 2 ve vodě po dobu alespoň jedné hodiny, 3) odfiltruje se vysrážený l-[4-C5-kyanoindol-3-y1Ibuty13-4--< 2-karbamoy1benzof uran-5-yl)p iperaz i nhydroch1oř i dseskv i hyd-rát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
- 42. Způsob přípravy formy VIII podle nároku 13, vyznačující se tím, že 1> se míchá forma VI l-[4-(5-kyanoindol-3-yljbutyll-4-(2-kar-bamoy1benzofuran-5-yllpi peraz i nhydroch1oř i dseskv ihydrátu podle nároku 12 ve vodě pQ dobu delší než 12 hodin. 60« · · · · · C » 3) odfiltruje se vysrážený l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>butyl3-4--C2-karbamoylbenzofuran-5-y 1 jpiperazinhydrochloridhemihyd -rát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
- 43. Způsob přípravy formy VIII podle nároku 13, vyznačující se tím, že 1) se míchá forma II l-[4-(5-kyanoindal-3-yl)butyl3-4-C2-kar-bamoy1benzofuran-5-yl>Piperazinhydroch1ořidu podle nároku 2 ve vodě po dobu 12 hodin, 3) odfiltruje se vysrážený l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>butyll-4--C 2-karbamoy1benzof uran-5-y 1) p i peraz i nhydroch1or idhem i hyd -rát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
- 44. Způsob přípravy formy IV podle nároku 17, vyznačující se tím, že 1) se suší forma V podle nároku 11 ve vakuu při teplotě v rozmezí 85 až 90 C.
- 45. Způsob přípravy formy IV podle nároku 17, vyznačující se tím, že 1) se suší forma XI l-[4-C5-kyanoindol-3-yljbutyl]-4-C2-karba-amoy1benzofuran-5-y 1) P i peraz i nhydroch1or idmonomethano1átu podle nároku 6 při teplotě v rozmezí 55 až 65 C.
- 46. Způsob přípravy formy III podle nároku 18, vyznačující se tím, že 1) se suší forma II podle nároku 3 ve vakuu při teplotě alespoň 100 C.
- 47. Způsob přípravy formy VII podle nároku 19, vyznačující se tím, že 1) se temperuje forma IV l-t4-<5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-C2--karbamoy1benzofuran-5-y1)Ρ iperaz i nhydroch1or i du podle nároku 17 při teplotě alespoň 200 C- 61 61• · » * · • ·»·· • f
- 48. Způsob přípravy formy IX podle nároku 20, vyznačující se tím, že 1) se suší forma VIII l-[4-C5-kyanoindol-3-yl>butyl]-4-(2-kar-bamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu podle nároku 13 při teplotě v rozmezí 90 až 110 C.
- 49. Způsob přípravy formy XIII podle nároku 24, vyznačující se tím, že 1) se disperguje l-[4-C5-kyanoindol-3-ylJbutyll-4-<2-karbamo-ylbenzofuran-5-y1jpiperazin v organickém rozpouštědle ze souboru zahrnujícího tetrahydrofuran, ethanol, isopropanol a jejich směsi s vodou, 2) zásada l-C4-C5-kyanoindol-3-yl )butyl] -4-C2-kai'bamoy lbenzo -furan-5-yljpiperazin se převádí přísadou 2N nebo koncentro-rované kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sůl při o teplotě v rozmezí 20 až 30 C, 3) vysráží se forma XIII při teplotě místnosti, 4) odfiltruje se vysrážený l-E4~(5-kyanoindol-3-yl>butyl]-4--C 2-karbamoy1benzof uran-5-y1>p i peraz i nd i hydroch1orid formy XIII, 5) suší se forma XIII ve vakuu při teplotě místnosti -
- 50. Způsob přípravy formy XVI podle nároku 27, vyznačující se tím, že 1) se rozpouští l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl3-4-C2-karbarao-ylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid formy IV, II, VII nebo IX v systému acetonitri1/voda v molárním poměru 1=1, 2) suší se vymrazováním nebo rozprašováním přes noc za získání forma XVI l-[4-C5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzof uran-5-y1>p iperaz i nhydroch1or i du.
- 51. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje formu IV podle nároku 17 a formu V podle nároku 11. 52. Kompozice, vyznačuj ící s e tím, že obsa- « » · · · · * · ** I ·· ··· · - 62 • « * · ♦ • ···# huje formu IV podle nároku 17 a formu V podle nároku 11 v mo-lárním poměru přibližně 100=1 až 10=1.
- 53. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku v podstatě směs formy IV podle nároku 17 a formy V podle nároku 11-
- 54. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku v podstatě směs formy IV podle nároku 17 a formy V podle nároku 11 v molárním poměru přibližně 100=1 až 10=1.
- 55. Použití kompozice podle nároku 50 a/nebo 51 pro výrobu léčiva.
- 56. Formulace s prodlouženým uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje formu I podle nároku 2 a/ nebo formu III podle nároku 18 a/nebo formu VIII podle nároku 13.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01113647 | 2001-06-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200426A3 true CZ200426A3 (cs) | 2004-04-14 |
| CZ304471B6 CZ304471B6 (cs) | 2014-05-21 |
Family
ID=8177643
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-141A CZ305220B6 (cs) | 2001-06-19 | 2002-06-05 | 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid monohydrát v krystalické formě V, způsoby jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem |
| CZ2004-26A CZ304471B6 (cs) | 2001-06-19 | 2002-06-05 | 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid anhydrát v krystalické formě IV, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-141A CZ305220B6 (cs) | 2001-06-19 | 2002-06-05 | 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid monohydrát v krystalické formě V, způsoby jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (15) | US7381726B2 (cs) |
| EP (1) | EP1397357B9 (cs) |
| JP (3) | JP4624667B2 (cs) |
| KR (1) | KR20040012922A (cs) |
| CN (2) | CN100384841C (cs) |
| AR (1) | AR034595A1 (cs) |
| AT (1) | ATE437871T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002320822B2 (cs) |
| BR (1) | BR0210495A (cs) |
| CA (16) | CA2782862A1 (cs) |
| CY (1) | CY1109447T1 (cs) |
| CZ (2) | CZ305220B6 (cs) |
| DE (1) | DE60233133D1 (cs) |
| DK (1) | DK1397357T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP044943A (cs) |
| EE (1) | EE05454B1 (cs) |
| ES (1) | ES2330314T3 (cs) |
| HK (2) | HK1066003A1 (cs) |
| HU (1) | HU229601B1 (cs) |
| IL (2) | IL159426A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03011723A (cs) |
| MY (1) | MY151087A (cs) |
| NZ (1) | NZ530642A (cs) |
| PL (1) | PL208708B1 (cs) |
| PT (1) | PT1397357E (cs) |
| RU (1) | RU2303598C2 (cs) |
| SK (2) | SK288162B6 (cs) |
| UA (1) | UA76758C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002102794A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200400329B (cs) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA76758C2 (uk) | 2001-06-19 | 2006-09-15 | Мерк Патент Гмбх | Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину |
| DE10259244A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen |
| DE10326940A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
| DE10326939A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
| WO2012131706A1 (en) * | 2011-03-20 | 2012-10-04 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation |
| CN102219783B (zh) * | 2011-05-05 | 2013-07-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 盐酸维拉佐酮及其组合物 |
| WO2013078361A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride |
| AU2012354150A1 (en) | 2011-12-12 | 2014-07-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous vilazodone hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US9969721B2 (en) | 2012-04-12 | 2018-05-15 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form |
| US20150073148A1 (en) * | 2012-04-16 | 2015-03-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline vilazodone hydrochloride |
| WO2013164794A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride |
| US20150126525A1 (en) * | 2012-05-11 | 2015-05-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| WO2013175361A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| CN102702180A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-10-03 | 吉林三善恩科技开发有限公司 | 一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法 |
| US8835635B2 (en) * | 2012-06-05 | 2014-09-16 | Symed Labs Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms |
| WO2013182946A2 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| US9382233B2 (en) | 2012-06-13 | 2016-07-05 | Apotex Inc. | Forms of vilazodone and processes for the preparation thereof |
| WO2014028473A1 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Assia Chemical Industries Ltd. | New salts of vilazodone and solid state forms thereof |
| WO2014049609A2 (en) * | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
| EP2900658A4 (en) * | 2012-09-27 | 2016-07-13 | Msn Lab Ltd | METHOD AND POLYMORPH OF 5- [4- [4- (5-CYANO-1H-INDOL-3-YL) BUTYL] -1-PIPERAZINYL] -2-BENZOFURANCAR BOOXAMIDE AND ITS SALTS |
| WO2014064715A2 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof |
| CN103772367B (zh) * | 2012-10-24 | 2016-05-25 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 盐酸维拉佐酮v晶型的制备方法及其应用 |
| CN103772368B (zh) * | 2012-10-24 | 2016-08-03 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 盐酸维拉佐酮iv晶型的制备方法及其应用 |
| WO2014087428A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of vilazodone and intermediates thereof |
| CN102977083A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-03-20 | 南京海纳医药科技有限公司 | 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法 |
| WO2014178013A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Vilazodone impurities, process for their preparation, and their use as reference standards |
| IN2013MU02001A (cs) | 2013-06-12 | 2015-05-29 | Lupin Ltd | |
| EP2824104A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-14 | Sandoz AG | Process for the preparation of form III of Vilazodone hydrochloride |
| WO2015019256A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof |
| WO2015019237A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of vilazodone |
| WO2015037010A1 (en) * | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Symed Labs Limited | Preparation of vilazodone hydrochloride crystalline form iv |
| CN104610238A (zh) * | 2013-11-01 | 2015-05-13 | 北京英科博雅科技有限公司 | 一种维拉佐酮盐酸盐iii晶型新的制备方法 |
| ITMI20131839A1 (it) * | 2013-11-06 | 2015-05-07 | Dipharma Francis Srl | Co-cristallo di un farmaco antidepressivo |
| WO2015102019A2 (en) * | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of polymorphs of 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]-1-piperazinyl]-2-benzofuran carboxamide hydrochloride |
| CN105017233A (zh) * | 2014-04-23 | 2015-11-04 | 天津药物研究院 | 一种盐酸维拉佐酮晶体、其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN105820157B (zh) * | 2015-01-09 | 2021-05-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮晶型及其制备方法 |
| CN106518854A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮晶型ⅳ的制备方法 |
| TR201702103A2 (tr) | 2017-02-13 | 2018-08-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vilazodon hi̇droklorürün tablet formlari |
| TR201702104A2 (tr) | 2017-02-13 | 2018-08-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vi̇lazodon hi̇droklorür farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇ |
| CN107098889A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-08-29 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 盐酸维拉佐酮药物晶型ⅲ的制备方法 |
| CN109503560A (zh) * | 2017-09-14 | 2019-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 盐酸维拉佐酮ⅺ晶型的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US532241A (en) * | 1895-01-08 | Computing-machine | ||
| US1294526A (en) * | 1917-09-21 | 1919-02-18 | Gerhard Nicolaas Vis | Manufacture of sodium carbonate and ammonium sulfate from bisulfate of soda. |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| US5521241A (en) * | 1994-08-30 | 1996-05-28 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Styrene copolymer-based plastisol containing glycidyl methacrylate |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
| TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
| CA2415876A1 (en) | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Hydrogen Energy America Llc | Method and apparatus for controlled generation of hydrogen by dissociation of water |
| UA76758C2 (uk) | 2001-06-19 | 2006-09-15 | Мерк Патент Гмбх | Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину |
| US7384020B2 (en) * | 2006-06-30 | 2008-06-10 | Amtek System Co., Ltd. | Supporting frame structure |
-
2002
- 2002-05-06 UA UA2004010354A patent/UA76758C2/uk unknown
- 2002-06-05 SK SK16-2004A patent/SK288162B6/sk unknown
- 2002-06-05 BR BR0210495-4A patent/BR0210495A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-05 CA CA2782862A patent/CA2782862A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 RU RU2004100824/04A patent/RU2303598C2/ru active
- 2002-06-05 AT AT02754627T patent/ATE437871T1/de active
- 2002-06-05 SK SK5028-2012A patent/SK288334B6/sk unknown
- 2002-06-05 CZ CZ2013-141A patent/CZ305220B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 CA CA2782494A patent/CA2782494A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 US US10/481,270 patent/US7381726B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 IL IL15942602A patent/IL159426A0/xx unknown
- 2002-06-05 NZ NZ530642A patent/NZ530642A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 CA CA2782761A patent/CA2782761A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 EP EP02754627A patent/EP1397357B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 PT PT02754627T patent/PT1397357E/pt unknown
- 2002-06-05 CN CNB028122267A patent/CN100384841C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CZ CZ2004-26A patent/CZ304471B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 CA CA2782615A patent/CA2782615A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 WO PCT/EP2002/006153 patent/WO2002102794A2/en active Application Filing
- 2002-06-05 CA CA2782628A patent/CA2782628A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 DE DE60233133T patent/DE60233133D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 HU HU0400236A patent/HU229601B1/hu unknown
- 2002-06-05 DK DK02754627T patent/DK1397357T3/da active
- 2002-06-05 CA CA2782791A patent/CA2782791A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782519A patent/CA2782519A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782517A patent/CA2782517A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782865A patent/CA2782865A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782515A patent/CA2782515A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2451028A patent/CA2451028C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-05 AU AU2002320822A patent/AU2002320822B2/en not_active Expired
- 2002-06-05 EE EEP200400019A patent/EE05454B1/xx unknown
- 2002-06-05 CA CA2782857A patent/CA2782857A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782868A patent/CA2782868A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 ES ES02754627T patent/ES2330314T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CA CA2683040A patent/CA2683040C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-05 PL PL364576A patent/PL208708B1/pl unknown
- 2002-06-05 JP JP2003506267A patent/JP4624667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CA CA2782521A patent/CA2782521A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CN CN2007101802298A patent/CN101139345B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 MX MXPA03011723A patent/MXPA03011723A/es active IP Right Grant
- 2002-06-05 CA CA2782623A patent/CA2782623A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 KR KR10-2003-7016261A patent/KR20040012922A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 MY MYPI20022214 patent/MY151087A/en unknown
- 2002-06-19 AR ARP020102289A patent/AR034595A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-17 IL IL159426A patent/IL159426A/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-01-15 EC EC2004004943A patent/ECSP044943A/es unknown
- 2004-01-15 ZA ZA2004/00329A patent/ZA200400329B/en unknown
- 2004-11-10 HK HK04108857A patent/HK1066003A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-28 US US12/110,704 patent/US7834020B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-05-16 HK HK08105432.7A patent/HK1116165A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-25 US US12/566,835 patent/US7981894B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-30 CY CY20091101023T patent/CY1109447T1/el unknown
-
2010
- 2010-02-08 JP JP2010025038A patent/JP5411734B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-02-08 JP JP2010025039A patent/JP5714824B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-11-12 US US12/945,272 patent/US8193195B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2010-11-12 US US12/945,260 patent/US20110183994A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-12 US US13/085,117 patent/US8318744B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-05-04 US US13/100,948 patent/US8236804B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-05-04 US US13/100,911 patent/US20110294824A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-10-23 US US13/658,088 patent/US8927552B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-09-19 US US14/032,183 patent/US8673921B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-05-30 US US14/291,931 patent/US8921375B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-21 US US14/549,779 patent/US9624204B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-03-09 US US15/454,642 patent/US20170182037A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-03-18 US US16/355,982 patent/US20190343831A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-12-01 US US17/108,101 patent/US20210251986A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ200426A3 (cs) | Název neuveden | |
| AU2002320822A1 (en) | Polymorphic forms of 1-'4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220605 |