JP2010132687A - 1−4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル−4−(2−カルバモイルベンゾフラン−5−イル)ピペラジン塩酸塩の多形相 - Google Patents
1−4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル−4−(2−カルバモイルベンゾフラン−5−イル)ピペラジン塩酸塩の多形相 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩の新規な結晶変態、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン二塩酸塩の結晶変態、アモルファスである1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩の提供。
【選択図】なし
Description
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩の純粋な結晶を製造するための方法は知られている。さらに、驚くべきことに、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン二塩酸塩、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩の6つの新規な相(5+二塩酸塩XIII)、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩水和物の3つの新規な相、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩溶媒和物の6つの新規な相、および1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩の純粋なアモルファスが、それらを製造するための工程を有するとして見出された。これらの相は、以後それぞれI、II、III、IV、V、VI、Vll、VIII、IX、X、Xl、XIII、XIV、XVおよびXVIとしてあらわす。明細書中、“相”の用語は、一般的に“変態”または“結晶変態”の用語の同義語として用いられる。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩が、結晶変態の溶媒和物を形成することができることを見出した。そのような溶媒和物の例は、水からの溶媒和物;メタノール、エタノール、プロパン−1−オール、またはプロパン−2−オールなどのアルコールからの溶媒和物;酢酸エチルなどの有機エステルからの溶媒和物;アセトニトリルなどのニトリルからの溶媒和物;アセトンおよびブタノンなどのケトンからの溶媒和物;テトラヒドロフランなどのエーテルからの溶媒和物およびクロロホルムなどの塩素化炭化水素からの溶媒和物およびn−ヘプタンまたはトルエンなどの炭化水素の溶媒和物を含む。
好ましい溶媒和物は、極性溶媒、好ましくは水、アルコール、有機エステル、ニトリル、ケトンおよびエーテルを伴って形成する。
a)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩アセトン溶媒和物のI相;(後に定義する)
b)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物のII相;(後に定義する)
c)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物のXV相;(後に定義する)
d)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物のX相;(後に定義する)
e)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩メタノール溶媒和物のXI相;(後に定義する)
f)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩n−ヘプタン溶媒和物のXIV相;(後に定義する)
を含む。
他のものの中で、最も重要な利点は、
低下した吸湿性
錠剤化工程中の良好な圧縮性
延長された保存寿命
良好な熱力学的安定性、すなわち熱および湿度に対する安定性
良好な日光、すなわちUV−光に対する抵抗性
増大した体積密度
改善された溶解度、
一つのバッチから他のバッチまで一定の生物学的利用特性
錠剤化工程中の良好な流動性および操作性
改善された色彩安定性
製造工程における良好な濾過特性
である。
IR吸収スペクトルは、Bruker IFS48の4000〜400cm−1のスペクトル範囲で測定された。スペクトル分解能は、2cm−1である。サンプル調製は、一般的にKBrディスクとして実行された。付加的にスペクトルは、1709cm−1に特異的なアセトン吸収バンドを含む。
前記結晶変態中の1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩に対するアセトンのモル比は1:1であり、それはI相の結晶変態の本発明化合物は、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩モノアセテートであることを意味する。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンをアセトン中に分散させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩基を、30℃とアセトンの沸点との間の温度、好ましくは40℃と50℃の間の温度で、1N塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
(3)室温でのI相の沈殿
(4)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩アセトネートを濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩 III相を、詳細は後に記載するが、アセトン中に懸濁させること、
(2)数時間または数日、好ましくは10〜20日間、室温で攪拌すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む工程により、製造することができる。
II相は、さらに30〜350℃の範囲で測定される熱分析の補助で特徴付けることができる。図29は、DSC(TA Instruments DSC 2920)およびTGA(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。II相は120℃と180℃との間で脱溶媒工程を示す。熱重量分析的による分析は、13重量%〜14重量%(1:1の溶媒和物の理論値13.11重量%)のTHFの存在を示した。DSC測定は、200℃と260℃との間でVII相への相転移を与える。熱分析的に生成VII相は、280℃と290℃の間で融解する。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩基を、10℃と60℃との間の温度、好ましくは20℃と30℃との間の温度で、1N塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
(3)II相の−10℃と10℃の間での沈殿
(4)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥させること
を含む。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩III相を、後に詳細に記載するが、テトラヒドロフラン中に懸濁させること
(2)室温で数時間または数日、好ましくは20〜30日の間、攪拌すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩アセトネート塩酸塩を濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む。
XV相は、30〜350度の範囲で測定される熱分析の補助で、さらに特徴づけることができる。図39は、DSC(TA Instruments DSC 2920)およびTGA(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。XV相は、75℃と180℃の間で、脱溶媒工程を示す。熱重量分析による分析は、13重量%〜14重量%(1:1の溶媒和物の理論値10.82重量%)のTHFの存在を示す。DSC測定は、200℃と260℃との間に、VII相への相転移を与える。熱分析的に生成するVII相は、280℃と290℃の間で融解する。前記結晶形態でのテトラヒドロフランの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩に対するモル比は1:1であり、それはXV相の結晶変態である本発明化合物が、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩のテトラヒドロフランとの一溶媒和物であることを意味する。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイ−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩基を、−10℃と10℃、好ましくは−5℃と+5℃との間の温度で、1N塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
(3)室温でのXV相の沈殿
(4)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を室温で真空乾燥すること
を含む。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩基を、10℃と40℃との間、好ましくは20℃と30との間の温度で、1N塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
(3)室温でのX相の沈殿
(4)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を、濾過により回収し、最大80℃までの温度で乾燥すること
を含む。
XI相は、30〜350℃の範囲で測定される熱分析の補助でさらに特徴づけることができる。図37は、DSC(TA Instruments DSC 2920)およびTGA(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。XI相は、75℃と150℃との間で脱溶媒工程を示す。熱重量分析による分析は、6重量%〜7重量%(1:1の溶媒和物の理論値6.28重量%)のメタノールの存在を示す。DSC測定は、200℃と260℃との間に、VII相への相転移を与える。熱分析的に生成するVII相は、280℃と290℃の間で融解する。
前記結晶変態における、メタノールの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩に対するモル比は1:1であり、それはXI相の結晶変態における本発明化合物が、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩メタノール溶媒和物であることを意味する。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩のVI相を、後に詳細に記載するが、メタノール中に、55℃とメタノールの沸点との間の温度で懸濁させること
(2)反応混合物を−40℃と−10℃との間、好ましくは−30℃に冷却すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩メタノレートを、室温で濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む。
XIV相は、30℃〜350℃の範囲で測定される熱分析の補助で、さらに特徴付けることができる。図38は、DSC(TA Instruments DSC 2920)およびTGA(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。熱重量分析による分析は、1重量%〜3重量%(15:1の溶媒和物の理論値1.37重量%、10:1の溶媒和物の理論値2.05重量%)のn−ヘプタンの存在を示す。
前記結晶変態における、n−ヘプタンの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩に対するモル比は1:10と1:15の間であり、それはXIV相の結晶変態における本発明化合物が、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩n−ヘプタン溶媒和物であることを意味する。
DSC測定は、80℃と120℃との間、および200℃と260℃との間に相転移を与える。熱分析的に生成するVII相は、280℃と290℃の間で融解する。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩のIII相を、後に詳細に記載するが、n−ヘプタン中に懸濁させること(2)室温で、数時間または数日間、好ましくは15〜30日間攪拌すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩n−ヘプタン溶媒和物を濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む。
本発明の水和物は、ある結合していない水、すなわち結晶体の水以外の水を含むことができることを理解すべきである。
a)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩一水和物のV相(後に定義する)
b)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩のVI相(後に定義する)
c)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩半水和物のVIII相(後に定義する)
PSD)でのX線粉末回折回折装置(Bruker AXS D5000)を用いて記録した。
IR吸収スペクトルは、Bruker IFS48の4000〜400cm−1のスペクトル範囲で測定された。スペクトル分解能は2cm−1であった。サンプル調製は、一般的にKBrディスクとして実行された。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩一水和物のV相は、高湿度下での安定性に関して、驚くべき利点を有する。本発明によるV相は、明確な結晶の形態で無色固体物質として得られる。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩基を、塩化水素水溶液の添加により、塩酸塩に変換すること
(3)室温でのV相の沈殿
(4)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩一水和物を濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩IV相を、後に詳細に記載するが、IV相に関して5〜10倍の水中で攪拌すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩一水和物を濾過により回収し、過剰の水のないV相の一水和物が形成するまで、室温で真空乾燥すること
を含む工程により製造することができる。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン二塩酸塩XIII相を、後に詳細に記載するが、水中で攪拌すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン 塩酸塩一水和物を濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む工程により製造することができる。
IR吸収スペクトルは、Bruker IFS48の4000〜400cm−1のスペクトル範囲で測定した。スペクトル分解能は2cm−1であった。サンプル調製は、一般的にKBrディスクとして実行された。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩IV相を、後に詳細に記載するが、水中で攪拌し、ここで、水に対する塩の相対的割合は、1:5と1:10との間であり、
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2− カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩三二水和物を濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩II相を、上記したように、水中で1時間攪拌すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン 塩酸塩三二水和物を、濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む工程により製造することができる。
IR吸収スペクトルは、Bruker IFS48の4000〜400cm−1のスペクトル範囲で測定された。スペクトル分解能は2cm−1であった。サンプル調製は一般的にKBrディスクとして実行された。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩VI相を、上記したように、水中で12時間以上攪拌すること
(2)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩半水和物を濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩II相を、上記したように、水中で12時間攪拌すること
(2)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩半水和物を濾過により回収し、室温で真空乾燥すること
を含む工程により製造することができる。
a)IV相での1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩;(後に定義する)
b)III相での1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩;(後に定義する)
c)VII相での1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩;(後に定義する)
d)IX相での1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩;(後に定義する)
を含む。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩基を、塩化水素酸水溶液の添加により、20℃と30℃との間の温度で塩酸塩に変換すること
(3)室温でのV相の沈殿
(4)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩一水和物V相を濾過により回収すること
(5)IV相を得るために、85〜90℃の温度で真空でV相を乾燥すること
を含む。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩モノメタノレートXI相を、上記したように、55℃と65℃との間の温度で、IV相を与えるように乾燥すること
を含む工程に従って製造することができる。
本発明によるIII相は、図10に示される特徴的なIR吸収スペクトル、図22に示される特徴的なX線回折パターンを有する。XRDパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1,PSD)でのX線粉末回折装置(Bruker AXS D5000)を用いて記録した。
IR吸収スペクトルは、Bruker IFS48での4000〜400cm−1スペクトル範囲で測定した。スペクトル分解能は2cm−1であった。サンプル調製は、KBrディスクとして一般的に実行された。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩基を、1N塩酸の添加により、10℃と40℃との間、好ましくは20℃と30℃の間の温度で、塩酸塩に変換すること
(3)室温でのII相の沈殿
(4)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4− (2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を、濾過により回収すること
(5)少なくとも100℃の温度で、III相を与えるように、II相を真空乾燥すること
を含む。
IR吸収スペクトルは、Bruker IFS48の4000〜400cm−1のスペクトル範囲で測定した。スペクトル分解能は2cm−1であった。サンプル調整は一般的にKBrディスクとして実行された。
(1)上記したように、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩IV相を、少なくとも200℃、好ましくは250℃、30分間調節すること
を含む。
IX相は、30〜350℃の範囲で測定される熱分析の補助でさらに特徴づけることができ、図36は、DSC(TA Instruments DSC 2920)およびTGA(TA Instruments TGA 2950)測定を示す。DSC測定は、267℃でIX相が融解した後、VIIを形成させる再結晶を与える。熱分析的に生成するVII相は、280℃と290℃との間で融解する。
本発明はまた、本発明による上記IX相を製造するための工程を示し、それは
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩VIII相を、上記したように、IX相を与えるように90℃と110℃の間の温度で乾燥すること
を含む。
本発明の二塩酸塩は、ある結合していない水、すなわち結晶体の水以外の水を含むことができることを理解すべきである。
本発明はまた、本発明による上記XIII相を製造するための工程を提供し、それは
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンを、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、またはそれらの水との混合物からなる群から選択される有機溶媒に分散させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩基を、2N又は濃塩酸の添加により、20℃と30℃との間の温度で、塩酸塩に変換すること
(3)室温でのXIII相の沈殿
(4)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン二塩酸塩XIII相を濾過により回収すること
(5)室温で、XIII相を真空乾燥すること
を含む。
付加的に、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩XVI相が見出された。
本発明によるXVI相は、図26に示されるような特徴的なX線回折パターンを有する。XRDパターンは、伝送モード(Cu K alpha 1, PSD)でのX線粉末回折装置(Bruker AXS D5000)を用いて記録した。
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩をモル比1:1のアセトニトリルおよび水に溶解させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩XVI相を与えるように、一晩、凍結乾燥またはスプレー乾燥すること
を含む。
付加的に、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩の純粋なアモルファス形態が見出された。
その溶解性および生物的利用可能性により、II相およびVIII相は、徐放性製剤の原料として有用である。II相は、とりわけ徐放性製剤の原料として有用である。
特殊型疾患である大うつ病性障害、および気分変調性障害を含む抑うつ障害、青年期鬱病、広場恐怖症、広場恐怖症、強迫性残像(spectrum)、対人恐怖、新規恐怖症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス兆候、または全般性不安障害を含む特定の病的恐怖を伴って、および/または伴わない特殊型パニック障害から選択される特殊型不安障害を含む不安障害、双極性障害、熱狂、アルツハイマー病および多発脳梗塞を含む痴呆、物質放出疾患、早漏を含む性的機能不全、拒食症および多食症および/または肥満症を含む摂食障害、線維筋痛、慢性疼痛、睡眠異常症およびナルコレプシーを含む睡眠障害、精神病、統合失調症または統合失調性感情障害のような精神疾患、ストロークおよび脳虚血のような脳梗塞、緊張などのCNS疾患
を処置および予防するために用いることができる。
これらの障害は、後に“疾患”と証拠する。
本発明は、また、本発明の生成物を含む薬学的組成物または薬剤を提供する。薬学的組成物は、1種または2種以上の通常の補助的物質および/またはキャリアを付加的に含有することができる。
IV相およびV相が含む組成物
IV相およびV相をモル比が約100:1〜10:1で含む組成物
IV相およびV相の混合物から本質的になる活性原料を含む薬学的製剤
モル比が約100:1〜10:1であるIV相およびV相の混合物から本質的になる活性原料を含む薬学的製剤
I相および/またはIII相および/またはVIII相を含む徐放性製剤もまた好ましい。
好ましくは、処置される疾患は、憂鬱、不安障害、より好ましくは、社会不安障害、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、および/または強迫性障害である。
従って、本発明は、活性原料としてこの多形相を含む薬学的製剤、ならびにこの多形相およびある障害の処置におけるその製剤の使用に、さらに関係している。
本明細書中のすべての明細書、特許、および刊行物は、参考文献として組み込まれている。
例1:
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩のI相の製造:
方法1:
1gの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンを80mlのアセトンに溶解させる。溶液の温度を50℃にして、0.5mlの1N塩酸を反応混合物に加える。2〜3分間攪拌した後、反応混合物を室温に放冷すると沈殿が起こる。沈殿した結晶の吸引濾過が効果的である。室温で恒量まで真空乾燥すると1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩アセトネートI相をもたらす。
方法2:
2.25gの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩III相を200mlのアセトンに分散させる。14日間攪拌した後、沈殿結晶を濾過により回収し、室温で恒量まで真空乾燥すると1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩アセトネートI相をもたらし、それは図1のIR吸収スペクトルおよび図12のX線回折スペクトルを与える。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩のII相の製造:
方法1:
1gの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンを46.6gのテトラヒドロフラン中に溶解させ、2.2gの1N塩酸を反応混合物に加える。30分間攪拌して沈殿した後、沈殿結晶の吸引濾過が効果的である。室温で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン一溶媒和物II相をもたらし、それは図2のIR吸収スペクトルおよび図13のX線回折スペクトルを与える。
方法2:
3gの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩III相を、400mlのテトラヒドロフラン中に分散させる。20日間攪拌した後、沈殿結晶を濾過により回収する。室温で恒量まで真空乾燥すると1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物II相をもたらす。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩XV相の製造:
10mlの1N塩酸を、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩のテトラヒドロフラン溶液[200ml](テトラヒドロフランを基準にしたモル比=1:48)に0℃で加える。30分間攪拌した後、沈殿結晶を濾過により回収する。室温で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物XV相をもたらし、それは図3のIR吸収スペクトルおよび図14のX線回折スペクトルを与える。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩X相の製造:
8.6gの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に溶解させ、19.4mlの1N塩酸および7.4mlの水を35〜37℃で、この溶液に30分以内で加える。5時間攪拌した後、沈殿が起こり、吸引濾過が効果的である。室温で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物X相をもたらし、それは、図15のX線回折スペクトルを与える。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩XI相の製造:
3gの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩IV相を、500mlのメタノール中に60℃で分散させる。その反応混合物を−30℃に冷却すると沈殿が起こる。沈殿結晶の吸引濾過が室温で効果的である。室温で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩メタノレートのXI相をもたらし、それは図4のIR吸収スペクトルおよび図16のX線回折スペクトルを与える。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩XIV相の製造:
3.6gの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩III相を75mlのn−ヘプタン中に分散させる。3週間攪拌した後、室温での沈殿結晶の吸引濾過が効果的である。室温で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩n−ヘプタン溶媒和物XIV相をもたらし、それは図5のIR吸収スペクトルおよび図17のX線回折スペクトルを与える。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイルベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩V相の製造:
方法1:
1gの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンと32.6gのテトラヒドロフランとの溶液に、2.1gの塩酸(37重量%)を加える。攪拌後、沈殿結晶の吸引濾過が効果的である。室温で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩水和物V相をもたらし、それは図6のIR吸収スペクトルおよび図18のX線回折スペクトルを与える。
方法2:
2.25gの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン 塩酸塩IV相を、10g〜20gの水に分散させる。24〜48時間攪拌した後、結晶を濾過で回収し、室温で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩水和物のV相をもたらす。
方法3:
10gの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン二塩酸塩XIII相を、1lの水に分散させる。48時間攪拌した後、結晶を濾過で回収し、室温で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩水和物V相をもたらす。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩VI相の製造:
方法2:
10gの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩II相を、100mlの水に分散させる。1時間攪拌した後、結晶を濾過で回収し、室温で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩水和物VI相をもたらす。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩VIII相の製造:
方法1:
1gの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩 VI相を、10mlの水に分散させる。12時間攪拌した後、結晶を濾過で回収し、室温で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩水和物VIII相をもたらし、それは図8のIR吸収スペクトルおよび図20のX線回折スペクトルを与える。
方法2:
10gの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩II相を、10〜20gの水に分散させる。1時間以上攪拌した後、結晶を濾過で回収した後、室温で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩水和物VIII相をもたす。(約1時間攪拌すると、VI相が中間体として生成し、その後VIII相に変換される)
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩IV相の製造:
方法1:
例7に従って製造されたV相を、85〜95℃で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩IV相をもたらし、それは図9のIR吸収スペクトルおよび図21のX線回折スペクトルを与える。
方法2:
例5に従って製造されたXI相を、60℃で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩IV相をもたらす。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩III相の製造:
例2に従って製造されたII相を、100〜110℃で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩III相をもたらし、それは図10のIR吸収スペクトルおよび図22のX線回折スペクトルを与える。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩VII相の製造:
例10に従って製造されたIV相を、10分間250℃に調節すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩VII相をもたらし、それは図11のIR吸収スペクトルおよび図23のX線回折スペクトルを与える。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩IX相の製造:
例9に従って製造されたVIII相を、100〜110℃で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩IX相をもたらし、それは図24のX線回折スペクトルを与える。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン二塩酸塩XIII相の製造:
3gの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンを、100mlのテトラヒドロフランおよび2N塩酸または濃塩酸10mlに溶解させる。2〜3分攪拌した後の沈殿結晶を吸引濾過が効果的である。室温で恒量まで真空乾燥すると、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン二塩酸塩XIII相をもたらし、それは図25の特徴的なX線回折スペクトルを与える。
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩XVI相の製造:
方法1:凍結乾燥
500mgの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)ピペラジン塩酸塩IV、III、VIIまたはIX相を、100mlのアセトニトリルおよび100mlの水の混合物に溶解させる。その溶液を一晩、凍結乾燥すると、500mgの白色粉をもたらし、それは図26の特徴的なX線回折スペクトルを与える。
利点:
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩は、それぞれの溶媒単独よりも溶媒混合物の方が溶解性がよい。同様に凍結乾燥工程は、水混和性有機溶媒(テトラヒドロフラン、アルコール、N−メチルピロリドン)と水との他の混合物でも実行することができる
方法2:
b)スプレードライ
500mgの1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩IV、III、VIIまたはIX相を、100mlのアセトニトリルおよび100mlの水の混合物に溶解させる。その溶液をスプレードライすると、XVI相をもたらす。
Alex Avdeef et al, Pharm. Pharmacol. Commun. 1998,4,165-178およびAlex Avdeef et al, Pharmaceutical Research 2000,17,85-89に従い、電位差滴定法により、II、III、IV、V、VIおよびVIII相の溶解性データを測定する。
多形相の粉末XRDパターンのデータ
(それぞれの多形の10個の特徴的なピークを評価のために取り上げた。XRD装置は、2シータ±0.1°で制御される。)
Claims (56)
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩溶媒和物の結晶変態である化合物。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩モノアセトネートの結晶変態Iである、請求項1に記載の溶媒和物。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン一溶媒和物の、結晶変態IIである、請求項1に記載の溶媒和物。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン一溶媒和物の、結晶変態XVである、請求項1に記載の溶媒和物。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン半溶媒和物の、結晶変態Xである、請求項1に記載の溶媒和物。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩モノメタノレートの結晶変態XIである、請求項1に記載の溶媒和物。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩n−ヘプタン一溶媒和物の、結晶変態XIVである、請求項1に記載の溶媒和物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の化合物を含有する薬学的組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の化合物の使用であって、抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のための薬剤、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するための薬剤を、製造するための前記使用。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩水和物の結晶変態である化合物。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩一水和物の結晶変態Vである、請求項10に記載の水和物。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩三二水和物の結晶変態VIである、請求項10に記載の水和物。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩半水和物の結晶変態VIIIである、請求項10に記載の水和物。
- 請求項10〜13のいずれかに記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 請求項10〜13のいずれかに記載の化合物の使用であって、抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のための薬剤、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するための薬剤を、製造するための前記使用。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩無水物の結晶変態である、化合物。
- 結晶変態IVである、請求項16に記載の化合物。
- 結晶変態IIIである、請求項16に記載の化合物。
- 結晶変態VIIである、請求項16に記載の化合物。
- 結晶変態IXである、請求項16に記載の化合物。
- 請求項16〜20のいずれかに記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 請求項16〜20のいずれかに記載の化合物の使用であって、抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のための薬剤、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するための薬剤を、製造するための前記使用。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン二塩酸塩の結晶変態である、化合物。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン二塩酸塩であって、結晶変態XIIIである、請求項23に記載の二塩酸塩。
- 請求項23または24に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 請求項23または24に記載の化合物の使用であって、抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のための薬剤、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するための薬剤を、製造するための前記使用。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩のアモルファスである化合物。
- 請求項27に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 請求項27に記載の化合物の使用であって、抑うつ障害、不安障害、双極性障害、熱狂、痴呆、物質放出障害、性的機能不全、摂食障害、肥満症、線維筋痛、睡眠障害、精神障害、脳梗塞、緊張の処置および予防のための薬剤、高血圧、脳障害、慢性疼痛、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、および好ましくない産褥性乳汁分泌の処置における副作用を治療するための薬剤を、製造するための前記使用。
- 請求項2に記載のI相を製造する工程であって、
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンをアセトン中に分散させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩基を、30℃とアセトンの沸点との間の温度、好ましくは40℃と50℃との間の温度で、1Nの塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
(3)室温でのI相の沈殿
(4)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩アセトネートを濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項2に記載のI相を製造する工程であって、
(1)請求項18に記載の1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩III相をアセトン中に懸濁させること
(2)数時間または数日間、好ましくは10〜20日間、室温で攪拌すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩アセトネートを濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項3に記載のII相を製造する工程であって、
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩基を、10℃と60℃との間の温度で、1N塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
(3)室温でのII相の沈殿
(4)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項3に記載のII相を製造する工程であって、
(1)請求項18に記載の1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩III相をテトラヒドロフラン中に懸濁させること
(2)数時間または数日間、好ましくは15〜30日間、室温で攪拌すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩アセトネートを濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項4に記載のXV相を製造する工程であって、
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンをテトラヒドロフラン中に分散せること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩基を、−10℃と10℃との間の温度で1N塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
(3)室温でのXV相の沈殿
(4)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項5に記載のX相を製造する工程であって、
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンを、テトラヒドロフランに分散させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩基を、10℃と40℃の間の温度で、1N塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
(3)室温でのII相の沈殿
(4)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物を濾過により回収し、および最高80℃までの温度で乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項6に記載のXI相を製造する工程であって、
(1)請求項12に記載の1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩VI相を、55℃とメタノールの沸点との間の温度で、メタノール中に分散させること
(2)反応混合物を−40℃と−10℃との間の温度に冷却すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩メタノレートを、室温で濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項11に記載のV相を製造する工程であって、
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンを、テトラヒドロフラン中に分散させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩基を、塩酸水溶液の添加により、塩酸塩に変換すること
(3)室温でのV相の沈殿
(4)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩一水和物を、濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項11に記載のV相を製造する工程であって、
(1)請求項17に記載の1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩IV相を、IV相に関して5〜10倍量の水中に攪拌すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩一水和物を、濾過により回収し、および過剰な水のない一水和物V相の形成まで、室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項11に記載のV相を製造する工程であって、
(1)請求項24に記載の1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン二塩酸塩XIII相を水中で攪拌すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩一水和物を、濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項12に記載のVI相を製造する工程であって、
(1)請求項17に記載の1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩IV相を水中で攪拌すること、ここで塩の水に対する相対的割合が1:5と1:10との間であること、
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩三二水和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項12に記載のVI相を製造する工程であって、
(1)請求項2に記載の1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩II相を水中で、少なくとも1時間攪拌すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩三二水和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項13に記載のVIII相を製造する工程であって、
(1)請求項12に記載の1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩三二水和物VI相を、12時間以上水中で攪拌すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩半水和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項13に記載のVIII相を製造する工程であって、
(1)請求項2に記載した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩II相を、水中で12時間攪拌すること
(3)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩半水和物を濾過により回収し、および室温で真空乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項17に記載のIV相を製造する工程であって、
(1)請求項11に記載のV相を、85℃〜90℃の温度で真空乾燥することを含む前記工程。 - 請求項17に記載のIV相を製造する工程であって、
(1)請求項6に記載の1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩モノメタノレートXI相を、55℃と65℃との間の温度で乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項18に記載のIII相を製造する工程であって、
(1)請求項3に記載のII相を、少なくとも100℃の温度で真空乾燥させること
を含む前記工程。 - 請求項19に記載のVII相を製造する工程であって、
(1)請求項17に記載の1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩IV相を、少なくとも200℃の温度で調節すること
を含む前記工程。 - 請求項20に記載のIX相を製造する工程であって、
(1)請求項13に記載の1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩VIII相を、90℃と110℃との間の温度で乾燥させること
を含む前記工程。 - 請求項24に記載のXIII相を製造する工程であって、
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンを、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、またはそれらと水との混合物からなる群から選択される有機溶媒中に分散させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩基を、20℃と30℃との間の温度で、2N塩酸または濃塩酸の添加により、塩酸塩に変換すること
(3)室温でのXIII相の沈殿
(4)沈殿した1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン二塩酸塩XIII相を濾過により回収すること
(5)室温でXIII相を真空乾燥すること
を含む前記工程。 - 請求項27に記載のXVI相を製造する工程であって、
(1)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩 IV、II、VIIまたはIX相を、モル比1:1のアセトニトリルおよび水に溶解させること
(2)1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩 XVI相を与えるように、一晩、凍結乾燥またはスプレードライすること
を含む前記工程。 - 請求項17に記載のIV相および請求項11に記載のV相を含有する組成物。
- 請求項17に記載のIV相および請求項11に記載のV相を、約100:1〜10:1のモル比で含有する組成物。
- 請求項17に記載のIV相および請求項11に記載のV相の混合物から本質的になる活性成分を含有する薬学的製剤。
- 請求項17に記載のIV相および請求項11に記載のV相の混合物から本質的になる活性成分を、約100:1〜10:1のモル比で含有する薬学的製剤。
- 請求項51および/または52に記載の組成物の薬剤の製造のための使用。
- 請求項2に記載のI相、および/または請求項18に記載のIII相、および/または請求項13に記載のVIII相を含有する徐放性製剤。
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JP5714824B2 (ja) | 1−4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル−4−(2−カルバモイルベンゾフラン−5−イル)ピペラジン塩酸塩の多形相 | |
AU2002320822A1 (en) | Polymorphic forms of 1-'4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride |
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